TY  - THES
A1  - Weichhold, Jan Lukas
T1  - Injectable calcium phosphate-based bone replacement cements
T1  - Injizierbare calciumphosphat-basierte Knochenersatzzemente
N2  - The human body has very good self-healing capabilities for numerous different injuries to a variety of different tissues. This includes the main human mechanical framework, the skeleton. The skeleton is limited in its healing without additional aid by medicine mostly by the defect size. When the defect reaches a size above 2.5 cm the regeneration of the defect ends up faulty. Here is where implants, defect fillers and other support approaches developed in medicine can help the body to heal the big defect still successfully.
Usually sturdy implants (auto-/allo-/xenogenic) are implanted in the defect to bridge the distance, but for auto- and allogenic implants a suitable donor site must be found and for all sources the implant needs to be shaped into the defect specific site to ensure a perfect fit, the best support and good healing. This shaping is very time consuming and prone to error, already in the planning phase. The use of a material that is moldable and sets in the desired shape shortly after applying negates these disadvantages. Cementitious materials offer exactly this property by being in a pasty stage after the powder and liquid components have been mixed and the subsequently hardening to a solid implant. These properties also enable the extrusion, and therefore may also enable the injection, of the cement via a syringe in a minimal invasive approach.
To enable a good injection of the cement modifications are necessary. This work aimed to modify commonly used calcium phosphate-based cement systems based on α-TCP (apatitic) and β-TCP (brushitic). These have been modified with sodium phytate and phytic acid, respectively. Additionally, the α-TCP system has been modified with sodium pyrophosphate, in a second study, to create a storable aqueous paste that can be activated once needed with a highly concentrated sodium orthophosphate solution.
The powder phase of the α-TCP cement system consisted of nine parts α-TCP and one part CDHA. These were prepared to have different particle sizes and therefore enable a better powder flowability through the bimodal size distribution. α-TCP had a main particle size of 20 μm and CDHA of 2.6 μm. The modification with sodium phytate led to an adsorption of phytate ions on the surface of the α-TCP particles, where they started to form complexes with the Ca2+ ions in the solution. This adsorption had two effects. The first was to make the calcium ions unavailable, preventing supersaturation and ultimately the precipitation of CDHA what would lead to the cement hardening. The second was the increase of the absolute value of the surface charge, zeta potential, of the powder in the cement paste. Here a decrease from +3 mV to -40 mV could be measured. A strong value for the zeta potential leads to a higher repulsion of similarly charged particles and therefore prevents powder agglomeration and clogging on the nozzle during injection. These two modifications (bimodal particles size distribution and phytic acid) lead to a significant increase in the paste injectability. The unmodified paste was injectable for 30 % only, where all modified pastes were practically fully injectable ~90 % (the residual paste remained in the nozzle, while the syringe plunger already reached the end of the syringe).
A very similar observation could be made for the β-TCP system. This system was modified with phytic acid. The zeta potential was decreased even stronger from -10 ± 1.5 mV to -71.5 ± 12 mV. The adsorption of the phytate ions and subsequent formation of chelate complexes with the newly dissolved Ca2+ ions also showed a retarding effect in the cements setting reaction. Where the unmodified cement was not measurable in the rheometer, as the reaction was faster than the measurement setup (~1.5 min), the modified cements showed a transition through the gel point between 3-6 min. This means the pastes stayed between 2 and 4 times longer viscous than without the modification. Like with the first cement system also here the effects of the phytate addition showed its beneficial influence in the injectability measurement. The unmodified cement was not injectable at all, due to the same issue already encountered at the rheology measurements, but all modified pastes were fully injectable for at least 5 min (lowest phytate concentration) and at least 10 min (all other concentrations) after the mixing of powder and liquid.
The main goal of the last modification with sodium pyrophosphate was to create a paste that was stable in aqueous environment without setting until the activation takes place, but it should still show good injectability as this was the desired way of application after activation. Like before also the zeta potential changed after the addition of pyrophosphate. It could be lowered from -22 ± 2mV down to -61 to -68 ± 4mV (depending on the pyrophosphate concentration). The pastes were stored in airtight containers at room temperature and checked for their phase composition over 14 days. The unmodified paste showed a beginning phase conversion to hydroxyapatite between 7 and 14 days. All other pastes were still stable and unreacted. The pastes were activated with a high concentrated (30 wt%) sodium orthophosphate solution. After the activation the pastes were checked for their injectability and showed an increase from -57 ± 11% for the unmodified paste to -89 ± 3% (practically fully injectable as described earlier) for the best modified paste (PP005).
It can be concluded that the goal of enabling full injection of conventional calcium phosphate bone cement systems was reached. Additional work produced a storage stable paste that still ensures full injectability. Subsequent work already used the storable paste and modified it with hyaluronic acid to create an ink for 3D extrusion printing. The first two cement systems have also already been investigated in cell culture for their influence on osteoblasts and osteoclasts. The next steps would have to go more into the direction of translation. Figuring out what properties still need to be checked and where the modification needs adjustment to enable a clinical use of the presented systems.
N2  - Der menschliche Körper verfügt über sehr gute Selbstheilungsfähigkeiten für zahlreiche verschiedene Verletzungen in unterschiedlichen Geweben. Dazu gehört auch das wichtigste mechanische Gerüst des Menschen, das Skelett. Das Skelett ist in seiner Heilung ohne zusätzliche Hilfe durch die Medizin vor allem durch die Defektgröße begrenzt. Erreicht der Defekt eine Größe von mehr als 2,5 cm, ist die Regeneration des Defekts nicht mehr gewährleistet. Hier können Implantate, Defektfüller und andere in der Medizin entwickelte Unterstützungsansätze dem Körper helfen, den großen Defekt noch erfolgreich zu heilen.
In der Regel werden stabile Implantate (auto-/allo-/xenogen) in den Defekt eingesetzt, um den Abstand zu überbrücken. Für auto- und allogene Implantate muss jedoch eine geeignete Spenderstelle gefunden werden, und für alle Quellen muss das Implantat in die defektspezifische Stelle geformt werden, um eine perfekte Passform, den besten Halt und eine gute Heilung zu gewährleisten. Diese Formgebung ist sehr zeitaufwendig und fehleranfällig, schon in der Planungsphase. Die Verwendung eines Materials, das formbar ist und kurz nach dem Auftragen in der gewünschten Form aushärtet, negiert diese Nachteile. Zementartige Materialien bieten genau diese Eigenschaft, indem sie sich nach dem Vermischen von Pulver und flüssigen Komponenten in einem pastösen Stadium befinden und anschließend zu einem festen Implantat aushärten. Diese Eigenschaften ermöglichen auch die Extrusion und damit möglicherweise auch die Injektion des Zements über eine Spritze in einem minimalinvasiven Verfahren.
Um eine gute Injektion des Zements zu ermöglichen, sind Modifikationen erforderlich. Ziel dieser Arbeit war es, die gängigen Zementsysteme auf Kalziumphosphatbasis zu modifizieren, die auf α-TCP (apatitisch) und β-TCP (brushitisch) basieren. Diese wurden mit Natriumphytat bzw. Phytinsäure modifiziert. Zusätzlich wurde das α-TCP-System in einer zweiten Studie mit Natriumpyrophosphat modifiziert, um eine lagerfähige wasserbasierte Paste zu schaffen, die bei Bedarf mit einer hochkonzentrierten Natriumorthophosphatlösung aktiviert werden kann.
Die Pulverphase des α-TCP-Zementsystems bestand aus neun Teilen α-TCP und einem Teil CDHA. Diese wurden so aufbereitet, dass sie unterschiedliche Partikelgrößen aufweisen und somit eine bessere Fließfähigkeit des Pulvers durch die bimodale Größenverteilung ermöglichen. α-TCP hatte eine Hauptpartikelgröße von 20 μm und CDHA von 2,6 μm. Die Modifizierung mit Natriumphytat führte zu einer Adsorption von Phytat-Ionen an der Oberfläche der α-TCP-Partikel, wo sie Komplexe mit den Ca2+-Ionen in der Lösung zu bilden begannen. Diese Adsorption hatte zwei Auswirkungen. Die erste bestand darin, dass die Calciumionen nicht mehr verfügbar waren, wodurch die Übersättigung und letztlich die Ausfällung von CDHA verhindert wurde, was zur Erhärtung des Zements geführt hätte. Der zweite Effekt war die Erhöhung des Betrags der Oberflächenladung, des Zetapotenzials, des Pulvers in der Zementpaste. Hier konnte eine Abnahme von +3 mV auf -40 mV gemessen werden. Ein hoher Wert für das Zetapotenzial führt zu einer stärkeren Abstoßung ähnlich geladener Teilchen und verhindert somit die Agglomeration des Pulvers und das Verstopfen der Kanüle während der Injektion. Diese beiden Modifikationen (bimodale Partikelgrößenverteilung und Phytinsäure) führen zu einer deutlichen Verbesserung der Injektionsfähigkeit der Paste. Die unmodifizierte Paste war nur zu 30 % injizierbar, während alle modifizierten Pasten praktisch vollständig injizierbar waren ~90 %(die Restpaste blieb in der Kanüle, während der Spritzenkolben bereits das Ende der Spritze erreichte).
Eine sehr ähnliche Beobachtung konnte für das β-TCP-System gemacht werden. Dieses System wurde mit Phytinsäure modifiziert. Das Zetapotenzial sank noch stärker von -10 ± 1,5 mV auf -71,5 ± 12mV. Die Adsorption der Phytat-Ionen und die anschließende Bildung von Chelatkomplexen mit den neu gelösten Ca2+-Ionen zeigten ebenfalls eine verzögernde Wirkung bei der Abbindereaktion des Zements. Während der unmodifizierte Zement im Rheometer nicht messbar war, da die Reaktion schneller verlief als der Messaufbau (~1,5 min), zeigten die modifizierten Zemente einen Übergang durch den Gelpunkt zwischen 3-6 min. Dies bedeutet, dass die Pasten zwischen 2 und 4 mal länger viskos blieben als ohne die Modifikation. Wie beim ersten Zementsystem zeigte sich auch hier der positive Einfluss des Phytatzusatzes bei der Messung der Injektionsfähigkeit. Der unmodifizierte Zement war überhaupt nicht injizierbar,
was auf das gleiche Problem zurückzuführen ist, das bereits bei den rheologischen Messungen aufgetreten ist, aber alle modifizierten Pasten waren mindestens 5 min (niedrigste Phytatkonzentration) und mindestens 10 min (alle anderen Konzentrationen) nach dem Mischen von Pulver und Flüssigkeit vollständig injizierbar.
Das Hauptziel der letzten Modifikation mit Natriumpyrophosphat bestand darin, eine Paste zu schaffen, die in wässriger Umgebung stabil ist und bis zur Aktivierung nicht aushärtet, die aber dennoch eine gute Injektionsfähigkeit aufweisen sollte, da dies die gewünschte Art der Anwendung nach der Aktivierung war. Wie zuvor änderte sich auch das Zetapotenzial nach der Zugabe von Pyrophosphat. Es konnte von -22 ± 2mV auf -61 bis -68 ± 4mV (abhängig von der Pyrophosphatkonzentration) gesenkt werden. Die Pasten wurden in luftdichten Behältern bei Raumtemperatur gelagert und über 14 Tage auf ihre Phasenzusammensetzung untersucht. Die unmodifizierte Paste zeigte zwischen 7 und 14 Tagen eine beginnende Phasenumwandlung in Hydroxyapatit. Alle anderen Pasten waren noch stabil und nicht umgewandelt. Die Pasten wurden mit einer hochkonzentrierten (30 Gew.-%) Natriumorthophosphatlösung aktiviert. Nach der Aktivierung wurden die Pasten auf ihre Injektionsfähigkeit geprüft und zeigten einen Anstieg von -57 ± 11 % für die unmodifizierte Paste auf -89 ± 3 % (praktisch vollständig injizierbar, wie zuvor beschrieben) für die beste modifizierte Paste (PP005).
Daraus lässt sich schließen, dass das Ziel, die vollständige Injektion herkömmlicher Kalziumphosphat-Knochenzementsysteme zu ermöglichen, erreicht wurde. Weitere Arbeiten führten zu einer lagerstabilen Paste, die dennoch eine vollständige Injektionsfähigkeit gewährleistet. In nachfolgenden Arbeiten wurde die lagerfähige Paste bereits verwendet und mit Hyaluronsäure modifiziert, um eine Tinte für den 3D-Extrusionsdruck herzustellen. Die ersten beiden Zementsysteme wurden auch bereits in Zellkulturen auf ihren Einfluss auf Osteoblasten und Osteoklasten untersucht. Die nächsten Schritte müssten mehr in Richtung Translation gehen. Es gilt herauszufinden, welche Eigenschaften noch überprüft werden müssen und wo die Modifikation angepasst werden muss, um einen klinischen Einsatz der vorgestellten Systeme zu ermöglichen.
KW  - Calciumphosphat
KW  - Cement
KW  - Knochenersatz
KW  - Zement
KW  - Injectability
KW  - Bone-replacement
KW  - IP6
KW  - Modification
KW  - Rheology
KW  - Setting Control
KW  - Calcium Phosphate
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326616
ER  - 
TY  - THES
A1  - Rösch, Philipp A.
T1  - Einfluss von Aminosäuren und Proteinen auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Calcium-Phosphat-Zementen
T1  - Influence of amino acids and proteins on physical and chemical properties of calcium phosphate cements
N2  - Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Aminosäuren (AS) und Proteinen auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Calciumphosphat-Zement in Hinblick auf ihre klinische Verwendbarkeit zu untersuchen. Im Rahmen der Arbeit wurden ein zweikomponentiger Zement bestehend aus Tetracalciumphosphat (TTCP) und Calciumhydrogenphosphat (Monetit, DCPA), sowie zwei einkomponentige Zemente aus mechanisch aktiviertem alpha-Tricalciumphosphat (alpha-TCP) bzw. beta-Tricalciumphosphat (beta-TCP) verwendet. Die Zemente wurden mit verschiedenen Aminosäuren und Proteinen durch Zusatz zur flüssigen Zementphase modifiziert. Untersuchte Qualitätsparameter waren die Abbindezeit nach Gillmore, die mechanische Stabilität sowie die Phasenzusammensetzung nach Aushärtung und Änderungen der Oberflächenladung und des pH-Werts der Zementpartikel nach Modifikation. Die Abbindezeit wurde mittels der Gillmor-Nadel-Methode untersucht. Hierbei zeigten sich teilweise deutlich verlängerte Abbindephasen wie z.B mit Arginin (ST = 18 min) auf das Vierfache des Zementnormwertes. Eine Abhängigkeit der Abbindezeit von der Konzentration konnte nur für TTCP-DCPA-Zement mit Proteinen nachgewiesen werden. Untersuchungen der Partikelladung der Zementbestandteile über das Zeta-Potential ergaben für Arginin in Verbindung mit allen Zementen die höchsten Potentiale von bis zu -35,1 ± 1,1 mV, was über die verstärkten Abstoßungskräfte der CPC-Partikel die Verlängerung der Abbindezeiten erklärt. Die Bestimmung der pH-Werte der suspendierten Zementpartikel in Aminosäurelösungen ergab für alle Proben basischere pH-Werte als die jeweiligen isoelektrischen Punkte der Aminosäuren. Dies bedingt, dass alle Verbindungen in deprotonierter Form vorliegen. Die Ermittlung der Druck- und Zugfestigkeit der Zemente erfolgte im standardisierten Verfahren nach Verdichtung der Zementpaste. Die Druckfestigkeit (CS) der unmodifizierten Zemente lag bei 64,1 ± 3,0 MPa (alpha-TCP), 51,8 ± 4,1 MPa (beta-TCP) und 83 ± 10 MPa (TTCP-DCPA). Es zeigte sich, dass Albumin und Fibrinogen zu einer Verringerung der Zementstabilität führen. Die Zugabe von Aminosäuren zu alpha-und beta-TCP Zementen erbrachte gleichbleibende bzw. verringerte Festigkeiten. Bei TTCP-DCPA-Zement verursachte die Modifikation mit einigen Aminosäuren höhere Festigkeiten bis 133,4 ± 4,2 MPa (CS) durch 20% Glycin Zusatz, erklärbar durch eine höhere Dichte und damit geringere Porosität der Zementmatrix. Rasterlektronenmikroskopische Untersuchungen der TTCP-DCPA-Zementtextur zeigten zusätzlich eine Veränderung des mikrostrukuturellen Aufbaus der Zementmatrix. Durch infrarotspektrometrische Untersuchung der abgebundenen Zemente konnte gezeigte werden, dass alle Aminosäuren als chemisch nicht gebundene Additive in der Zementmatrix vorliegen und sich mit Wasser auswaschen lassen. Eine Umsetzung der Zementreaktanden zu nanokristallinem Hydroxylapatit konnte durch die röntgendiffraktometrische Untersuchung für alle Formulierungen gezeigt werden. Die Verbesserungen der Zementeigenschaften einiger Proben sind im Bezug auf den klinischen Einsatz interessant, da sich so die Indikationsbreite der verstärkten CPC erweitern ließe, beispielsweise auf gering kraft-belastete Defekte im Bereich der oberen Extremitäten oder der Halswirbelsäule. Weiterführende Untersuchungen müssten sich vor allem mit dem Mechanismus der beobachteten Zementverstärkung beschäftigen. Hierfür müssten oberflächensensitive Verfahren zur Charakterisierung der Wechselwirkung von Zementpartikel und Aminosäure, beispielsweise Festkörper -NMR, zum Einsatz kommen.
N2  - The aim of this work was to examine the effect of amino acids and proteins on the pysical and chemical properties of some calcium phosphate cements with regard to their clinical practicability. Within this work, a two component cement consisting of tetracalcium phosphate (TTCP) and dicalcium phosphate anhydrous (Monetit, DCPA) and two single component cements made from mechanical activated alpha-tricalcium phosphate (alpha-TCP) and beta- tricalcium phosphate (beta-TCP) were investigated. The cements were modified by adding various amino acids and proteins to the liquid phase cement phase. The investigated parameters were the setting time according to Gillmore, the mechanical performance, the phase composition of the cement after setting and changes of the surface charge and the pH-value of the cement particles after modification. The setting time was determined by the Gillmore needle test. Longer setting times were obtained for example with arginine (ST = 18 min) which increased fourfold compared to the reference value. A correlation of the setting time with the concentration could only be confirmed for the TTCP-DCPA-cement system in combination with proteins. Analysis of the surface charge of cement particles by measuring the zeta potential showed for arginine in combination with all cements the highest potentials of up to – 35.1 ± 1.1 mV, which explains the prolonged setting times due to an electrostatic mutual repulsion of the CPC particles. The determination of the pH value of the suspended cement particles in amino acid solutions of all specimens showed more alkaline values than the respective isoelectic points of the amino acids. This confirmed that all compounds were available in a deprotonated form. The diametral tensile strength and the compressive strength of the cements were determined by standard method after pre-compaction. The compressive strengths (CS) of the unmodified cements were in the range of 64.1 ± 3.0 MPa (alpha-TCP), 51.8 ± 4.1 MPa (beta-TCP) and 83 ± 10 MPa (TTCP-DCPA) cement. Albumin and fibrinogen resulted in a reduction of the cement stability. The addition of amino acid to alpha-/ and beta-TCP cement led to an equal or decreased stability. The modification of TTCP-DCPA cement with some amino acids caused a higher strength of up to 133.4 ± 4.2 MPa (CS) with 20% glycine as additive. This can be explained by a higher density and thus a reduced porosity of the cement matrix. In addition the examination of the TTCP-DCPA cement morphology by scanning electron microscopy showed a change of the microstructure of the cement matrix. The investigation of the hardened cements by infrared spectroscopy showed that all amino acid additives were chemically not bound to the particles and could be removed from the cements by washing with water. X-ray diffraction analysis showed for all cement formulations a conversion to nanocrystalline hydroxyapatite after setting. The improvement of the mechanical properties of some cement samples are of interest with regard to the clinical application to extend the indications for which the cements can be used to low load bearing defects in the upper extremities or in vertebroplasty.
KW  - Kalzium
KW  - Phosphate
KW  - Zement
KW  - Aminosäure
KW  - Protein
KW  - calcium
KW  - phosphate
KW  - cement
KW  - amono acind
KW  - protein
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18413
ER  - 
TY  - THES
A1  - Holzmeister, Ib
T1  - Branched silica precursors as additives for mineral bone cements
T1  - Verzweigte Silica-Vorläufer als Additive für mineralische Knochenzemente
N2  - Mineral biocements are brittle materials, which usually results in catastrophic failure during mechanical loading. Here, previous works demonstrated the feasibility of reducing brittleness by a dual-setting approach, in which a silica sol was simultaneously gelled during the setting of a brushite forming cement. The current thesis aimed at further improving this concept by both using a novel silicate based cement matrix for an enhanced bonding between cement and silica matrix as well as multifunctional silica precursors to increase the network density of the gel. Due to its well-known biocompatibility and osteogenic regeneration capacity, baghdadite was chosen as mineral component of such composites. This required in a first approach the conversion of baghdadite ceramics into self-setting cement formulations. This was investigated initially by using baghdadite as reactive filler in a brushite forming cement (Chapter 4). Here, the ß-TCP component in a equimolar mixture of ß-TCP and acidic monocalcium phosphate anhydrous was subsequently replaced by baghdadite at various concentrations (0, 5, 10, 20, 30, 50, and 100 wt%) to study the influence on physicochemical cement properties such as mechanical performance, radiopacity, phase composition and microstructure. X-ray diffraction profiles demonstrated the dissolution of baghdadite during the cement reaction without affecting the crystal structure of the precipitated brushite phase. In addition, EDX analysis showed that calcium is homogeneously distributed in the cement matrix, while zirconium and silicon form cluster-like aggregates ranging in size from a few micrometers to more than 50 µm. X-ray images and µ-CT analyses indicate improved X-ray visibility with increased incorporation of baghdadite in brushite cement, with an aluminum equivalent thickness nearly doubling at a baghdadite content of 50 wt%. At the same time, the compressive strength of brushite cement increased from 12.9 ± 3.1 MPa to 21.1 ± 4.1 MPa at a baghdadite content of 10 wt%. Cell culture medium conditioned with powdered brushite cement approached physiological pH values when increasing amounts of baghdadite were added to the cement (pH = 6.47 for pure brushite, pH = 7.02 for brushite with 20 wt% baghdadite substitution). Baghdadite substitution also affected the ion content in the culture medium and thus the proliferation activity of primary human osteoblasts in vitro. The results demonstrated for the first time the suitability of baghdadite as a reactive cement additive for improving the radiopacity, mechanical performance, and cytocompatibility of brushite cements.
A second approach (Chapter 5) aimed to produce single component baghdadite cements by an increase of baghdadite solubility to initiate a self-setting cement reaction. For this, the material was mechanically activated by longer grinding times of up to 24h leading to both a decrease in particle and crystallite size as well as a partial amorphization of baghdadite. Baghdadite cements were formed by adding water at a powder to liquid ratio of 2.0 g/ml. Maximum compressive strengths were determined to be ~2 MPa after 3 days of setting for a 24-hour ground material. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) measurements showed an incongruent dissolution profile of the set cements, with preferential dissolution of calcium and only minor release of zirconium ions. Cement formation occurs under alkaline conditions, with the unground raw powder resulting in a pH of 11.9 during setting, while prolonged grinding increases the pH to about 12.3.
Finally, mechanically activated baghdadite cements were combined with inorganic silica networks (Chapter 6) to create dual-setting cements with a further improvement of mechanical performance. While a modification of the cement pastes with a TEOS derived sol was already thought to improve strength, it was hypothesized that using multi-arm silica precursors can further enhance their mechanical performance due to a higher network density. In addition, this should also reduce pore size of both gels and cement and hence will be able to adjust the release kinetics of incorporated drugs. For this, multi-armed silica precursors were synthesized by the reaction of various multivalent alcohols (ethylene glycol, glycerine, pentaerythrit) with an isocyanate modified silica precursor. After hydrolysis under acidic conditions, the sols were mixed with baghdadite cement powders in order to allow a simultaneous gel formation and cement setting. Since the silica monomers have a high degree of linkage sites, this resulted in a branched network that interpenetrated with the growing cement crystals. In addition to minor changes in the crystalline phase composition as determined by X-ray diffraction, the novel composites exhibited improved mechanical properties with up to 20 times higher compressive strength and further benefit from an about 50% lower overall porosity than the reference pure baghdadite cement. In addition, the initial burst release of the model drug vancomycin was completely inhibited by the added silica matrix. This observation was verified by testing for the antimicrobial activity with Staphylococcus aureus by measuring the inhibition zones of selected samples after 24 h and 48 h, whereas the antimicrobial effectiveness of a constant vancomycin release could be demonstrated.
The current thesis clearly demonstrated the high potential of baghdadite as a cement formulation for medical application. The initially poor mechanical properties of such cements can be overcome by special processing techniques or by combination with silica networks. The achieved mechanical performance is > 10 MPa and hence suitable for bone replacement under non-load bearing conditions. The high intrinsic radiopacity as well as the alkaline pH during setting may open the way ahead to further dental applications, e.g. as root canal sealers or filler in dental composites. Here, the high pH is thought to lead to antimicrobial properties of such materials similar to commonly applied calcium hydroxide or calcium silicates, however combined with an intrinsic radiopacity for X-ray imaging. This would simplify such formulations to single component materials which are less susceptible to demixing processes during transport, storage or processing.
N2  - Mineralische Biozemente sind spröde Materialien, die bei mechanischer Belastung in der Regel ein katastrophales Versagen zeigen. In früheren Arbeiten konnte die Sprödigkeit durch einen dual-härtenden Materialansatz verringert werden, bei dem ein dem Zement zugesetztes Kieselsol während des Aushärtens eines Bruschit-bildenden Zements simultan geliert und so die Matrix verstärkt. Die vorliegende Arbeit zielte darauf ab, dieses Konzept weiter zu verbessern, indem sowohl eine neuartige Zementmatrix auf Silikatbasis für eine verbesserte Bindung zwischen Zement und Kieselsäurematrix als auch multifunktionale Kieselsäure Precursoren zur Erhöhung der Netzwerkdichte des Gels verwendet wurden. Aufgrund der nachgewiesenen Biokompatibilität und osteogenen Regenerationsfähigkeit wurde Baghdadit als mineralischer Bestandteil solcher Komposite gewählt. Dies erforderte in einem ersten Ansatz die Umwandlung von Baghdadit-Keramik in selbsthärtende Zementformulierungen. Dies wurde zunächst durch die Verwendung von Baghdadit als reaktiver Füllstoff in einem Bruschit-bildenden Zement untersucht (Kapitel 4). Dabei wurde die β-TCP-Komponente in einem äquimolaren Gemisch aus β-TCP und saurem Monocalciumphosphat sukzessive durch Baghdadit in verschiedenen Konzentrationen (0, 5, 10, 20, 30, 50 und 100 Gew.-%) ersetzt, um den Einfluss auf die physikalisch-chemischen Zementeigenschaften, wie mechanische Festigkeit, Röntgenopazität, Phasenzusammensetzung und Mikrostruktur zu untersuchen. Röntgenbeugungsprofile zeigten die Auflösung von Baghdadit während der Zementreaktion, ohne die Kristallstruktur der ausgefällten Bruschitphase zu beeinträchtigen. Darüber hinaus zeigte die EDX-Analyse, dass Calcium homogen in der Zementmatrix verteilt ist, während Zirkon und Silizium clusterartige Aggregate mit einer Größe von einigen Mikrometern bis zu mehr als 50 µm bilden. Röntgenbilder und µ-CT-Analysen zeigen eine verbesserte Röntgensichtbarkeit bei erhöhtem Baghdadit-Anteil im Bruschit-Zement, wobei sich die Aluminium-Äquivalentdicke bei einem Baghdadit-Gehalt von 50 Gew.-% nahezu verdoppelt. Gleichzeitig stieg die Druckfestigkeit von Bruschitzement von 12,9 ± 3,1 MPa auf 21,1 ± 4,1 MPa bei einem Baghdaditgehalt von 10 Gew.-%. Zellkulturmedium, das mit pulverförmigem Bruschitzement konditioniert wurde, näherte sich physiologischen pH-Werten an, wenn dem Zement steigende Mengen an Baghdadit zugesetzt wurden (pH = 6,47 für reinen Bruschitzement, pH = 7,02 für Bruschitzement mit 20 Gew.-% Baghdadit-Substitution). Die Baghdadit-Substitution wirkte sich auch auf den Ionengehalt im Kulturmedium und damit auf die Proliferationsaktivität von primären menschlichen Osteoblasten in vitro aus. Die Ergebnisse zeigten zum ersten Mal die Eignung von Baghdadit als reaktives Zementadditiv zur Verbesserung der Röntgenopazität, der mechanischen Eigenschaften und der Zytokompatibilität von Bruschitzementen.
Ein zweiter Ansatz (Kapitel 5) zielte auf die Herstellung einkomponentiger Baghdadit-Zemente durch eine Erhöhung der Baghdadit-Löslichkeit ab, um eine Zementreaktion zu initiieren. Dazu wurde das Material durch längere Mahlung von bis zu 24 Stunden mechanisch aktiviert, was sowohl zu einer Abnahme der Partikel- und Kristallitgröße, als auch zu einer teilweisen Amorphisierung von Baghdadit führte. Baghdadit-Zemente wurden durch Zugabe von Wasser bei einem Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit von 2,0 g/ml erhalten. Die maximalen Druckfestigkeiten wurden mit ~2 MPa nach 3 Tagen Aushärtung für ein 24 Stunden gemahlenes Material ermittelt. Massenspektrometrische Messungen mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) ergaben ein inkongruentes Auflösungsprofil der abgebundenen Zemente mit einer bevorzugten Auflösung von Calcium und einer nur geringen Freisetzung von Zirkonium-Ionen. Die Zementbildung erfolgt unter alkalischen Bedingungen, wobei das ungemahlene Rohpulver während des Abbindens einen pH-Wert von 11.9 aufweist, während ein längeres Mahlen den pH-Wert auf etwa 12.3 erhöht.
Abschließend wurden mechanisch aktivierte Baghdadit-Zemente mit anorganischen Silica-Netzwerken kombiniert (Kapitel 6), um dual härtende Zemente mit einer weiteren Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zu erhalten. Während eine Modifikation der Zementpasten mit einem TEOS-abgeleiteten Sol bereits die Festigkeit verbessern sollte, wurde angenommen, dass die Verwendung von mehrarmigen Kieselsäure-Precursoren die mechanische Festigkeit aufgrund einer höheren Netzwerkdichte weiter verbessern kann. Darüber hinaus sollte sich auch die Porengröße von Gelen und Zement verringern, so dass die Freisetzungskinetik von inkorporierten Wirkstoffen angepasst werden kann. Zu diesem Zweck wurden mehrarmige Kieselsäure-Precursoren durch die Reaktion verschiedener mehrwertiger Alkohole (Ethylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit) mit einem isocyanatmodifizierten Kieselsäure-Precursor synthetisiert. Nach der Hydrolyse unter sauren Bedingungen wurden die Sole mit Baghdadit-Zementpulvern gemischt, um eine gleichzeitige Gelbildung und Zementabbindung zu ermöglichen. Da die Kieselsäuremonomere einen hohen Grad an Verknüpfungsstellen aufweisen, führte dies zu einem verzweigten Netzwerk, das die ausfallenden Zementkristalle durchdrang. Neben geringfügigen Veränderungen in der Zusammensetzung der durch Röntgenbeugung bestimmten kristallinen Phasen, wiesen die neuartigen Komposite verbesserte mechanische Eigenschaften mit einer bis zu 20-fach höheren Druckfestigkeit auf und profitierten außerdem von einer um etwa 50 % geringeren Gesamtporosität als der reine Baghdadit-Referenzzement. Darüber hinaus wurde die anfängliche starke Freisetzung („burst release“) des Modellwirkstoffs Vancomycin durch die zugesetzte Silica-Matrix vollständig gehemmt. Diese Beobachtung wurde durch Prüfung der antimikrobiellen Aktivität mit Staphylococcus aureus durch Messung des Hemmhofs im Agar-Diffusionstest ausgewählter Proben nach 24 h und 48 h verifiziert, wobei die antimikrobielle Wirksamkeit einer konstanten Vancomycin-Freisetzung nachgewiesen werden konnte.
Die vorliegende Arbeit zeigte deutlich das hohe Potenzial von Baghdadit Zementformulierungen für medizinische Anwendungen. Die anfänglich schlechten mechanischen Eigenschaften solcher Zemente können durch spezielle Verarbeitungstechniken oder durch die Kombination mit Silicanetzwerken überwunden werden. Die erzielten mechanischen Eigenschaften liegen bei > 10 MPa und die Materialien eignen sich daher für den Knochenersatz unter nicht-lasttragenden Bedingungen. Die hohe intrinsische Röntgenopazität sowie der alkalische pH-Wert während der Aushärtung könnten den Weg für weitere dentale Anwendungen öffnen, z. B. als Wurzelkanal-Zemente oder Füllstoff in Dentalkompositen. Hier ist davon auszugehen, dass der hohe pH-Wert zu antimikrobiellen Eigenschaften solcher Materialien führt, ähnlich wie bei den üblicherweise verwendeten Calciumhydroxiden oder Calciumsilikaten, jedoch in Kombination mit einer intrinsischen Röntgenopazität. Dies würde solche Formulierungen zu einkomponentigen Systemen vereinfachen, die weniger anfällig für Entmischungsprozesse während Transport, Lagerung oder Verarbeitung sind.
KW  - Zement
KW  - Sol-gel
KW  - Baghdadite
KW  - Cement
KW  - Silica precursor
KW  - Dual-setting
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-275044
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bangert, Kerstin
T1  - Herstellung und Charakterisierung von Calciumorthophosphaten für die Anwendung als Knochenersatzwerkstoffe
T1  - Preparation and characterization of calcium orthophosphates for using as bone replacement materials
N2  - Eine Materialklasse, welche die Vorteile von freier Formbarkeit und Anpassungsfaehigkeit an Knochendefekte mit der exzellenten Biokompatibilitaet von Calciumphosphatverbindungen vereint, sind Calciumphosphatzemente(CPC). Aufgrund ihrer aehnlichen chemischen Zusammensetzung mit der anorganischen Komponente des Knochens werden Calciumphosphate vielfaeltig als Knochenersatzmaterialien eingesetzt. Sie besitzen eine hohe Osteokonduktivitaet und ermoeglichen so die Knochenbildung an der Oberflaeche des Materials. Trotz der grossen Bandbreite von Verbindungen finden nur zwei Hauptgruppen von Calciumphosphaten als Knochenersatz Verwendung: Hydroxylapatit und beta-Tricalciumphosphat. Ziel der voliegenden Arbeit war die Darstellung und Charakterisierung einer Reihe von Calciumorthophosphaten fuer die Anwendung in Knochenersatzwerkstoffen. Die Untersuchungen beschraenkten sich hierbei auf Calciumhydrogenphosphat(DCPA), Tetracalciumphosphat(TTCP), alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, die alleine bzw. in Mischung Bestandteile experimenteller und kommerzieller Knochenersatzwerkstoffe sind. Neben der phasenreinen Darstellung der Verbindungen war der Einfluss von Edukteigenschaften(Groessenverteilung) sowie Sinter- bzw. Mahlparametern auf Korngroesse und Verteilung der resultierenden Produkte Gegenstand der Arbeit.
N2  - A material class, which combines the andvantage of being freely mouldable and adaptable to bone defects with the excellent biocompatiblity of calcium phosphate compounds, are calcium phosphate cements(CPC). Due to their similar chemical composition to the inorganic phase of bone, calcium phosphates are widely used as bone replacement materials; they are osteoconductive and guide bone formation on the material surface. Despite the wide range of structures, only two major calcium phosphates are used as bone substitutes: hydroxyapatite and beta-tricalcium phophate. This work describes chemistry and preparation of calcium orthophosphates and their use as bone replacement materials. The studies confined to dicalcium phosphate anhydride(DCPA), tetracalcium phosphate(TTCP), alpha-tricalcium phosphate and beta-tricalcium phosphate. The calcium phosphate cement(CPC) used in this study was formed by combining equimolar amounts of tetracalcium phosphate(TTCP) and dicalcium phosphate anhydrous(DCPA). Properties such as setting time or quality of the cements appeared to be influenced markedly by the regulation of particle size of the reactants,sintering- and grindind-parameter and by impurity of the powder.
KW  - Calcium
KW  - Phosphat
KW  - Zement
KW  - Hydroxylapatit
KW  - calcium
KW  - phosphate
KW  - cement
KW  - hydroxyapatite
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18216
ER  -