TY - THES A1 - Treiber, Susanne T1 - Arzneimittelinteraktionen zwischen Lithium und Diuretika, ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidalen Antirheumatika T1 - Drug-drug interactions between lithium and diuretics, ACE-inhibitors, AT1-receptor-antagonists and non-steroidal anti-inflammatory drugs N2 - Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören. In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation. Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen. N2 - Lithium is still the gold standard in treating bipolar disorder and is indicated in the treatment of unipolar depression as well. Lithium has a narrow therapeutic range. Elevated lithium levels can lead to severe adverse effects and lethal intoxications. With increasing age, lithium clearance decreases. Somatic comorbidities can decrease lithium clearance as well. Moreover, there is a large number of drugs, which can affect lithium clearance. Among those are diuretics, ACE-inhibitors/AT1-receptor-antagonists and non-steroidal anti-inflammatory drugs. All of them belong to the most frequently prescribed drug. Retrospective data of lithium serum levels was analysed in 501 inpatients, who had been treated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy of the University Hospital of Würzburg (01/2008–12/2015). We wanted to investigate whether comedication of loop diuretics (Furosemide/Torasemide), thiaziddiuretics (Hydrochlorothizide) or potassium-sparing diuretics (Amiloride, Spironolactone, Triamterene), ACE-inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) or AT1-receptor-antagonists (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) or non-steroidal anti-inflammatory drugs (Acetylsalicylic acid, Diclofenac, Ibuprofen)affect the serum concentration of lithium. 92 inpatients (18.4 %) received one of the mentioned drugs, whereas 76 inpatients (15.1 %) received a combination of up to 5 drugs – thus a total of 33.5 % of the patients were treated with at least one potentially interacting drug. The control sample consisted of 333 inpatients whithout comedication of any interacting drug. Age intrinsic factors (p < 0.001; R2=0,289), gfr (p < 0.001; R2=0,377), and sex (p < 0.001; R2=0,406) had the greatest impact on serum lithium concentration (41%) whereas the effect of comedication was lower (4%). There is evidence that Diclofenac and Ibuprofen have a significant effect on dose related lithium concentration (p = 0.001). Possibly hydrochlorothiazide does so, too (p = 0.020). Moreover patients receiving Acetylsalicylic acid (p < 0.001) and Allopurinol (p = 0.003) are at higher risk for elevates lithium concentrations. Dose related lithium levels of the samples receiving an ACE-inhibitor/AT1-receptor-antagonist or loop diuretic did not significantly differ from the control sample without interacting comedication. A combination of potentially interacting drugs (p < 0.001) seems to be more critical than taking only one of the investigated drugs (p = 0.026) and thus the indication should be critically considered. An additional analysis of 32 cases with elevated lithium concentrations ≥ 1.3 mmol/l (1.3–4.1mmol/l) indicates, that most lithium intoxications could be avoided by regular measurements of lithium serum concentration and adaption of lithium dosage in regard of comedication, age and comorbidity if indicated and by patients´ psychoeducation. KW - Arzneimittelinteraktion KW - Lithium KW - Diuretikum KW - ACE-Hemmer KW - AT1-Rezeptor-Antagonist KW - NSAID KW - drug-drug interaction KW - lithium KW - ACE-inhibitor KW - diuretic KW - non-steroidal anti-inflammatory drug Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207915 ER - TY - THES A1 - Schildbach, Daniel T1 - Metallierte stereogene Kohlenstoff-Zentren: Beziehungen zwischen Struktur und Reaktivität spezieller Organometall-Verbindungen der Haupt- und Nebengruppen T1 - Metalated Stereogenic Carbon Centres: Correlations Between the Structure and Reactivity of Special Main Group- and Transition Organometallic Compounds N2 - Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag dar zum Verstaendnis der Synthese, der Eigenschaften und der Transformationen hochgradig diastereomerenangereicherter Lithiumalkyle. Dabei spielten vier Punkte eine grosse Rolle: die Aufklaerung der Struktur im Festkoerper, die Untersuchung der Reaktivitaet, die Bestimmung von Selektivitaeten sowie die Aufklaerung des stereochemischen Verlaufs der Transformationen dieser Alkyllithium-Verbindungen. In Ergaenzung zu den experimentellen Resultaten hatte das Wechselspiel zwischen Theorie und Experiment in Form quantenchemischer Studien der untersuchten Lithium-Verbindungen einen hohen Stellenwert. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen dabei lithiierte (Aminomethyl)benzylsilane. Am achiralen Benzyldimethyl(piperidinomethyl)silan Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) (CH2C5H10 = Piperidinomethyl) wurden Fragestellungen zur Regioselektivitaet beantwortet. Durch eine sukzessive zweifache Lithiierung von Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) konnte eine interessante 1,3-Dilithium-Verbindung dargestellt werden. Durch Lithiierung von enantiomerenreinem Me2Si(CH2Ph)(CH2SMP) [CH2SMP = (S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidinomethyl in n-Pentan in Gegenwart von TMEDA bzw. DABCO und das Zuechten von Einkristallen der resultierenden Lithium-Verbindungen konnten zwei Festkoerperstrukturen dieser Verbindung aus polarem Solvens erhalten werden. Sowohl das TMEDA- als auch das DABCO-Addukt liegen, wie das solvensfreie Lithiumalkyl, in der (R,S)-Konfiguration vor. In Umsetzungen der aus Toluol gewonnenen solvensfreien Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit elektrophilen Verbindungen, wie Methyliodid unter Bildung von Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP), wurden in Abfangreaktionen hohe Selektivitaeten mit einem d. r.-Wert zwischen 96:4 und 98:2 beobachtet. Gleiches wurde fuer Abfangreaktionen mit Chlortrimethylstannan beobachtet, die, wenn die Deprotonierung ohne Zusatz von THF ausgefuehrt wurde, ausschliesslich hohe Diastereoselektivitaeten zeigten. Durch die Ueberfuehrung des methylierten Silans Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) in ein einkristallines Ammoniumiodid konnte dessen absolute Konfiguration durch die Einkristall-Roentgenstrukturanalyse aufgeklaert werden. Durch die Silicium-Kohlenstoff-Bindungsspaltung (Tamao-Reaktion) an der Verbindung Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) konnte sehr selektiv chirales (S)-1-Phenylethanol in hoch enantiomerenangereicherter Form dargestellt werden. Der Transfer der "carbanionischen" Einheit des stereogenen metallierten Kohlenstoff-Zentrums der Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) auf Metallfragmente des Quecksilbers und des Palladiums mit dem Ziel, Verbindungen des Typs Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)MCl] (M = Hg, Pd) zu erhalten, wurde durchgefuehrt. Im Falle des Metalls Quecksilber gelang die Metathesereaktion mit verschiedenen Stereoselektivitaeten in Abhaengigkeit des gewaehlten Loesungsmittels. Die erhaltenen d. r.-Werte [(S,S):(R,S)] lagen dabei zwischen 59:41 und 90:10. Durch die Uebertragung des stereogenen Kohlenstoff-Zentrums auf das Metall Palladium konnten zwei interessante reaktive Palladiumalkyle vom Typ Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)PdCl] in hohen Diastereomerenverhaeltnissen isoliert werden, die ein stereogenes Kohlenstoff-Zentrum direkt benachbart zu einem reaktiven Palladium-Metallfragment tragen. Einige achirale (Aminomethyl)(chlorpalladiomethyl)silane vom Typ Ph2Si(CH2C5H10)[CH2PdCl] wurden dargestellt und im Festkoerper strukturell untersucht. Dabei konnte ebenfalls das vorherrschende Strukturprinzip des fuenfgliedrigen Palladacyclus beobachtet werden. Durch erste Untersuchungen dieser Verbindungen hinsichtlich Insertionsreaktionen von Isonitrilen in die Palladium-Kohlenstoff-Bindung wurde bereits ein interessantes Derivat erhalten. Der Quecksilber-Lithium-Austausch an definierten Diastereomerengemischen des (Aminomethyl)(chlormercuriomethyl)silans Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)HgCl] lieferte die Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) und Me2Si[(S)-CHLiPh](CH2SMP) in Diastereomerenverhaeltnissen, die sich unterschieden von denen der selektiven Deprotonierung, die ausschliesslich Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) erzeugt. Anhand von Abfangreaktionen mit verschiedenen Elektrophilen wurde unter verschiedenen Reaktionsbedingungen der Epimerisierungsprozess der Lithium-Verbindung beobachtet. Um einen Einblick in die Selektivitaet einer Deprotonierungsreaktion seitens der Alkyllithiumbase zu erhalten, wurde das hoch diastereomerenangereicherte lithiierte (Aminomethyl)benzylsilan Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit Methanol-d4 umgesetzt (stereochemische Sonde auf der Seite der Base). Dabei wurden in Abhaengigkeit des Loesungsmittels Diastereomerenverhaeltnisse zwischen 51:49 und 89:11 erreicht. Durch quantenchemische Studien am Lithiumalkyl Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) konnte ein Eindruck der relativen Energien der an der Bildung und der Epimerisierung beteiligten Grund- und Uebergangszustaende gewonnen werden. N2 - This work contributes to the understanding of the synthesis, the properties and the reactivity of highly diastereomerically enriched lithium alkyls. Four crucial points played an important role: the determination of the solid state structures, the examination of the reactivity, the determination of selectivities and the clarification of the stereochemical courses of the transformations of these alkyllithium compounds. In addition to the experimental results, quantum chemical studies on the observed lithium compounds also yielded important information. Lithiated (aminomethyl)(benzyl)silanes were the focus of interest in these studies. The regiochemistry was investigated with the non-chiral benzyldimethyl(piperidinomethyl)silane Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) (CH2C5H10 = piperidinomethyl). A twofold lithiation of Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) yielded an interesting 1,3-dilithiated compound. By lithiation of the enantiomerically pure (aminomethyl)benzylsilane Me2Si(CH2Ph)(CH2SMP) [CH2SMP = (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinomethyl] in n-pentane in the presence of TMEDA and DABCO and the growth of single-crystals of the resulting lithium compounds, two solid-state structures of the resulting lithium compound were obtained from polar solution. The TMEDA- as well as the DABCO adduct both displayed an (R) configuration at the stereogenic metalated carbon centre, just like the solvent free lithium compound. High stereoselectivities, with d. r. values between 96:4 and 98:2, were observed for the reactions of solvent free Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) (obtained from toluene) with electrophiles like iodomethane {yielding Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP)}. Trapping reactions with chlorotrimethylstannane also showed high d. r. values when done without the presence of THF. The absolute configuration of methylated silane Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) was determined by protonation with anhydrous HI, converting the compound into a tertiary ammonium iodide which could be crystallised and analysed by X-ray diffraction. By way of the silicon-carbon bond cleavage reaction (the Tamao reaction), the chiral benzyl alcohol (S)-1-phenylethanol could be obtained from Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) with a high enantiomeric ratio. The transfer of the "carbanionic" moiety of the stereogenic metalated carbon centre of the lithium compound Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) onto complex fragments of mercury and palladium to give the compounds Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)MCl] (M = Hg, Pd) was successfully effected. In the case of mercury, the metathesis reaction could be effected with different stereoselectivities, depending on the choice of solvent. The observed d. r. values [(S,S):(R,S)] were in the range of 59:41 and 90:10. By transferring the stereogenic carbon centre onto palladium, two interesting and reactive palladium compounds of the type Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)PdCl] could be produced and isolated in high diastereomeric ratios. In both compounds the active metal centre is directly bonded to the stereogenic carbon centre. Various non-chiral (aminomethyl)(chloropalladiomethyl)silanes of the type Ph2Si(CH2C5H10)(CH2PdCl) were synthesised and characterised in the solid state. The five-membered palladacycle was found as a common structural feature in these systems. Initial studies of these molecules with regard to isonitrile insertion into the palladium-carbon bond have already yielded an interesting derivative of the basic palladium compound Ph2Si(CH2C5H10)(CH2PdCl). The mercury-lithium exchange of defined diastereomeric mixtures of the (aminomethyl)(chloromercuriomethyl)silane Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)HgCl] yielded lithium compounds Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) and Me2Si[(S)-CHLiPh](CH2SMP) in diastereomeric ratios different from those obtained by the selective deprotonation reaction, which yields entirely Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP). The equilibration of both stereoisomers was investigated by way of trapping reactions with various electrophiles. To probe the stereochemical course of the reactions of Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) as a carbanionic base, it was treated with methanol-d4. Depending on the solvent used, diastereomeric ratios in the range of 51:49 and 89:11 were achieved. Quantum chemical studies of Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) gave insight into the relative energies of the ground and transition states of the deprotonation and epimerisation reactions. KW - lithium KW - silicium KW - carbanion KW - stereogen KW - diastereomer KW - lithium KW - silicon KW - carbanion KW - stereogenic KW - diastereomer Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5351 ER - TY - JOUR A1 - Reddy, C. E. A1 - Albanito, L. A1 - De Marco, P. A1 - Aiello, D. A1 - Maggiolini, M. A1 - Napoli, A. A1 - Musti, A. M. T1 - Multisite phosphorylation of c-Jun at threonine 91/93/95 triggers the onset of c-Jun pro-apoptotic activity in cerebellar granule neurons JF - Cell Death & Disease N2 - Cerebellar granule cell (CGC) apoptosis by trophic/potassium (TK) deprivation is a model of election to study the interplay of pro-apoptotic and pro-survival signaling pathways in neuronal cell death. In this model, the c-Jun N-terminal kinase (JNK) induces pro-apoptotic genes through the c-Jun/activator protein 1 (AP-1) transcription factor. On the other side, a survival pathway initiated by lithium leads to repression of pro-apoptotic c-Jun/AP-1 target genes without interfering with JNK activity. Yet, the mechanism by which lithium inhibits c-Jun activity remains to be elucidated. Here, we used this model system to study the regulation and function of site-specific c-Jun phosphorylation at the S63 and T91/T93 JNK sites in neuronal cell death. We found that TK-deprivation led to c-Jun multiphosphorylation at all three JNK sites. However, immunofluorescence analysis of c-Jun phosphorylation at single cell level revealed that the S63 site was phosphorylated in all c-Jun-expressing cells, whereas the response of T91/T93 phosphorylation was more sensitive, mirroring the switch-like apoptotic response of CGCs. Conversely, lithium prevented T91T93 phosphorylation and cell death without affecting the S63 site, suggesting that T91T93 phosphorylation triggers c-Jun pro-apoptotic activity. Accordingly, a c-Jun mutant lacking the T95 priming site for T91/93 phosphorylation protected CGCs from apoptosis, whereas it was able to induce neurite outgrowth in PC12 cells. Vice versa, a c-Jun mutant bearing aspartate substitution of T95 overwhelmed lithium-mediate protection of CGCs from TK-deprivation, validating that inhibition of T91/T93/T95 phosphorylation underlies the effect of lithium on cell death. Mass spectrometry analysis confirmed multiphosphorylation of c-Jun at T91/T93/T95 in cells. Moreover, JNK phosphorylated recombinant c-Jun at T91/T93 in a T95-dependent manner. On the basis of our results, we propose that T91/T93/T95 multiphosphorylation of c-Jun functions as a sensitivity amplifier of the JNK cascade, setting the threshold for c-Jun pro-apoptotic activity in neuronal cells. KW - c-Jun KW - JNK KW - cell death KW - neurons KW - trophic/potassium deprivation KW - lithium Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128793 VL - 4 IS - e852 ER - TY - THES A1 - Hörnig, Jan T1 - Lithiosilane und (Lithiomethyl)silane mit stereogenen Silicium-Zentren: Synthesen und stereochemische Reaktionsverläufe T1 - Lithiosilanes and (Lithiomethyl)silanes with Stereogenic Silicon Centres: Syntheses and Stereochemical Reaction Pathways N2 - Die Arbeit liefert einen Beitrag zum Themengebiet der Silyllithium- und Alkyllithium-Verbindungen – im Speziellen der Benzyllithium-Verbindungen. Im Mittelpunkt der Betrachtungen standen hierbei die Untersuchung der Reaktivität, die Bestimmung von Selektivitäten und die Untersuchung des stereochemischen Verlaufs der Transformationen dieser Verbindungen. Zur Unterstützung der experimentellen Studien wurden quantenchemische Berechnungen (DFT) mit einbezogen. Es konnte dabei zunächst eine geeignete Darstellungsmethode für Silyllithium-Verbindungen über den Weg der Si–C-Bindungsspaltung mit elementarem Lithium entwickelt werden, die einen alternativen Zugang zu aryl-substituierten und (aminomethyl)-funktionalisierten Silyllithium-Verbindungen durch Abspaltung von Lithiodiphenylmethan ermöglicht. Im Mittelpunkt der Arbeit standen Studien zum stereochemischen Reaktionsverlauf von hoch enantiomerenangereichertem Lithiomethylphenyl(piperidinomethyl)silan, das durch Si–Si-Bindungsspaltung von (S)-1,2-Dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilan zugänglich ist. Ein besonders interessantes Phänomen zeigt die enantiodivergente Umsetzung mit Benzylhalogeniden. Unter der Annahme, dass die Si–Si-Bindung von (S)-1,2-Dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilan unter Retention der Konfiguration gespalten wird, verläuft die Umsetzung von Lithiomethylphenyl(piperidinomethyl)silan mit Benzylchlorid unter Retention zu (S)-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan. Die analoge Umsetzung mit Benzylbromid ergibt hingegen unter Inversion das Benzylsilan (R)-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan. Die erhaltenen Enantiomerenverhältnisse von 6:94 im Falle von Benzylchlorid bzw. von 95:5 im Falle von Benzylbromid konnten mittels 1H-NMR-Spektroskopie nach Versetzen der Proben mit (S)-Mandelsäure bestimmt werden. Ausgehend von rac-Benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silan wurden Lithiierungsreaktionen mit tert-Butyllithium und anschließende Metathesereaktionen mit Chlortributylstannan und Chlortrimethylsilan durchgeführt. N2 - This work contributes to the understanding of silyllithium and alkyllithium – especially benzyllithium – compounds. Examination of the reactivity, determination of selectivities and clarification of the stereochemical courses of the reactions of these compounds were carried out. Quantum-chemical studies were also performed on these systems. A synthesis of silyllithium compounds by means of Si–C bond cleavage with lithium metal was developed, which allows an alternative route to aryl-substituted and (aminomethyl)-functionalised silyllithium compounds via elimination of lithiodiphenylmethane. The focus of interest of this work was the reaction stereochemistry of the highly enantiomerically enriched silyllithium compound lithiomethylphenyl(piperidinomethyl)silane, which is accessible through Si–Si bond cleavage of the relevant enantiomer of disilane (S)-1,2-dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilane. A striking example is the enantiodivergent reaction with benzyl halides. Assuming that the cleavage of (S)-1,2-dimethyl-1,2,2-triphenyl-1-(piperidinomethyl)disilane takes place with retention of configuration, the subsequent reaction with benzyl chloride, yielding the benzylsilane (S)-benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silane, also proceeds in retention, but the analogous reaction with benzyl bromide [giving (R)-benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silane] proceeds with inversion. The resulting enantiomeric ratios, of 6:94 in the case of benzyl chloride and 95:5 with benzyl bromide, were determined by 1H NMR spectroscopy after reaction of the probes with (S)-mandelic acid. Reactions with t-butyllithium and metathesis reactions with chlorotributylstannane and chlorotrimethylsilane of rac-benzylmethylphenyl(piperidinomethyl)silane were carried out to determine regioselectivity and stereoselectivity. KW - lithium KW - silicium KW - silyllithium KW - carbanion KW - stereogen KW - lithium KW - silicon KW - silyllithium KW - carbanion KW - stereogenic Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8451 ER - TY - JOUR A1 - Gehrmann, Andrea A1 - Fiedler, Katrin A1 - Leutritz, Anna Linda A1 - Koreny, Carolin A1 - Kittel-Schneider, Sarah T1 - Lithium medication in pregnancy and breastfeeding — a case series JF - Medicina N2 - Lithium salts are the first-line prophylaxis treatment for bipolar disorder in most guidelines. The majority of bipolar women are treated with mood stabilizers at the time they wish to get pregnant. One reason for this is the rising average age at first childbirth, at least in the high-income countries, which increases in general the likelihood of a medication with psychotropic drugs. Previously, lithium exposition during pregnancy was thought to strongly increase the risk of severe cardiac malformation. However, recent studies only point to a low teratogenic risk, so nowadays an increasing number of women are getting pregnant with ongoing lithium treatment. Regarding lithium medication during breastfeeding, there is evidence that lithium transfers to the breastmilk and can also be detected in the infants' serum. The influence on the infant is still a largely understudied topic. Regular monitoring of the infants' renal clearance, thyroid function, and lithium levels is warranted when breastfeeding under lithium exposure. In this case series, we present three case reports of bipolar mothers who were treated with lithium during pregnancy and breastfeeding to add to the scarce literature on this important topic. In short, we strengthen the importance of therapeutic drug monitoring due to fluctuating plasma levels during pregnancy and after birth, and we can report the birth and development of three healthy infants despite lithium medication during pregnancy and breastfeeding. KW - lithium KW - pregnancy KW - lactation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-285640 SN - 1648-9144 VL - 57 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Decloedt, Eric H. A1 - Freeman, Carla A1 - Howells, Fleur A1 - Casson-Crook, Martine A1 - Lesosky, Maia A1 - Koutsilieri, Eleni A1 - Lovestone, Simon A1 - Maartens, Gary A1 - Joska, John A. T1 - Moderate to severe HIV-associated neurocognitive impairment : A randomized placebo-controlled trial of lithium JF - Medicine N2 - Background: HIV-associated neurocognitive disorder (HAND) remains highly prevalent despite effective anti-retroviral therapy (ART). A number of adjunctive pharmacotherapies for HAND have been studied with disappointing results, but preliminary data suggest that lithium may provide clinical benefit. In addition, the low cost of lithium would facilitate access in low- and middle-income countries which carry the greatest burden of HIV. Methods: Our objective was to evaluate the 24-week efficacy and safety of lithium in patients with moderate to severe HAND. Our primary efficacy endpoint was the change in Global Deficit Score (GDS) from baseline to 24 weeks, whereas our secondary endpoint was the change in proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) brain metabolite concentrations. We conducted a 24-week randomized placebo-controlled trial of lithium as adjunctive pharmacotherapy. We enrolled participants with moderate to severe HAND, on ART for at least 6 months, with suppressed viral loads and attending public sector primary care clinics in Cape Town, South Africa. We randomized 66 participants to lithium (n = 32) or placebo (n = 34). Lithium or placebo was dosed 12-hourly and titrated to achieve the maintenance target plasma concentration of 0.6 to 1.0 mmol/L. Sham lithium concentrations were generated for participants receiving placebo. Results: Totally 61 participants completed the study (lithium arm = 30; placebo arm = 31). Participants at enrolment had a mean age of 40 years and a median CD4+ T-cell count of 500 cells/μL. The median change in GDS between baseline and week 24 for the lithium and placebo arms were –0.57 (95% confidence interval [CI] –0.77, –0.32) and –0.56 (–0.69, –0.34) respectively, with a mean difference of –0.054 (95% CI –0.26, 0.15); P = 0.716. The improvement remained similar when analyzed according to age, severity of impairment, CD4+ count, time on ART, and ART regimen. Standard 1H-MRS metabolite concentrations were similar between the treatment arms. The study drug was well tolerated in both study arms. Six serious adverse events occurred, but none were considered related to the study drug. Conclusion: Adjunctive lithium pharmacotherapy in patients on ART with HAND was well tolerated but had no additional benefit on neurocognitive impairment. KW - antiretroviral therapy KW - HIV KW - HIV neurocognitive impairment KW - lithium KW - Placebo KW - randomized controlled clinical trial KW - South Africa Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165838 VL - 95 IS - 46 ER - TY - THES A1 - Auer, Dominik T1 - Lithiosilane mit stereogenen Silicium-Zentren : Synthese, Struktur und Reaktionsverhalten T1 - Lithiosilanes with stereogenic silicon centres : synthesis, structure and reactivity N2 - Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Synthese und zum Reaktionsverhalten enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen. Dabei sind mehrere Punkte von Bedeutung: die Aufklärung der Struktur im Festkörper wie in Lösung, die Bestimmung der Selektivitäten und des stereochemischen Verlaufs hoch enantiomerenangereicherter polarer Silylmetallverbindungen in Umsetzungen mit Elektrophilen, die konfigurative Stabilität hoch enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen sowie die Aufklärung ungewöhlicher NMR-Verschiebungen. Im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte quantenchemische Berechnungen haben sich vor allem auf die beiden letzten Punkte konzentriert. Insgesamt wurden folgende Themenkomplexe bearbeitet: 1.) Synthese einer hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2.) Reaktionsverhalten der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 gegenüber Elektrophilen 3.) Konfigurative Stabilität der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 4.) Weitere Untersuchungen zur Darstellung von Silyllithiumverbindungen 5.) Untersuchungen zur Struktur von Silyllithiumverbindungen im Festkörper und in Lösung 6.) Quantenchemische Analysen der Ursachen der NMR-Verschiebungen von Disilenen und heteroatom-substituierten Silanen N2 - This work introduces syntheses and reactivity studies of enantiomerically enriched silyllithium and silylmagnesium compounds. The following main topics are of importance here: structure determination in the solid state and solution, evaluation of selectivities and stereochemical path in reactions of highly enantiomerically enriched polar silylmetallic compounds with electrophiles, the configurational stability of highly enantiomerically enriched silyllithium and silylmagnesium compounds and rationalisation of unexpected NMR-shifts. The quantum chemical calculations presented here focus mainly on the latter two topics. Alltogether this work focusses on the following fields: 1.) Synthesis of a highly enantiomerically enriched silyllithium compound 2.) Reactivity of the highly enantiomerically enriched silyllithium compound 2 with respect to electrophiles 3.) Configurational stability of the highly enantiomerically enriched silyllithium compound 2 4.) Further investigations concerning the preparation of silyllithium compounds 5.) Investigations regarding the structure of silyllithium compounds in the solid state and in solution 6.) Quantum chemical analyses of the cause of NMR-shifts of disilenes and heteroatom-substituted silanes KW - Lithiumorganische Verbindungen KW - Siliciumorganische Verbindungen KW - Stereochemie KW - Lithium KW - Silyllithium KW - stereogen KW - NMR KW - Quantenchemie KW - lithium KW - silyllithium KW - stereogenic KW - NMR KW - quantum chemistry Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11300 ER -