TY  - THES
A1  - Stapf, Julian
T1  - 'Salvage Surgery' bei Patienten mit Rezidivtumoren des Larynx und Hypopharynx nach organerhaltendem Behandlungsschema
T1  - ,Salvage Surgery´ at patients with recurrent carcinoma of the larynx and hypopharynx after an organ-sparing strategy
N2  - Die vorliegende Aufarbeitung der klinischen Daten von Patienten, die wegen eines histologisch gesicherten lokoregionären Rezidives eines fortgeschrittenen Karzinoms des Larynx oder Hypopharynx nach abgeschlossener Induktionschemotherapie mit Paclitaxel und Cisplastin sowie primärer Radiotherapie einer sogenannten Rettungschirurgie (‚Salvage Chirurgie’) unterzogen wurden, ergab ein ungünstiges onkologisches Ergebnis. Bei 16 von 20 Patienten mit histologisch gesicherten lokalen oder regionären Metastasen konnte keine lokoregionäre Tumorkontrolle erzielt werden. Nur zwei von 20 Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung tumorfrei und am Leben. Dieses Ergebnis widerspricht einigen in der Literatur angegebenen positiveren Resultaten von Rettungschirurgie wegen Rezidiven von Kehlkopftumoren, wobei sich diese in der Regel auf weniger fortgeschrittene initiale Tumorstadien beziehen, die bei einem primären Eingriff eine Laryngektomie nicht erforderlich gemacht hätten. Die durchgeführten Salvage Laryngektomien zeichneten sich durch eine hohe Morbidität aus, wobei die therapieresistente pharyngokutane Fistel mit 73,3% Inzidenz im Vordergrund stand. Diese hat neben der erheblichen Beeinträchtigung des Patienten auch zu einer erheblichen Verlängerung der Aufenthaltsdauer und Kosten im Vergleich mit denen einer primären Laryngektomie ohne Vorbehandlung geführt. Wir haben zurzeit keine Lösung für dieses Problem, zu dem in der Literatur ebenfalls unterschiedliche Angaben in sehr unterschiedlichen Patientenkollektiven gemacht werden. Eine ausgedehnte elektive Neck dissection im Rahmen der Laryngektomie bei initial (vor Radiochemotherapie) unauffälligen Lymphknoten ist insofern zu diskutieren, als dass sich ähnlich wie in vergleichbaren Studien auch bei uns histologisch keine Metastasen in der endgültigen histologischen Aufarbeitung nachweisen ließen. Eine Ausräumung der Halslymphknoten wegen persistierender zervikaler Raumforderungen ohne lokale Tumormanifestation kann wegen der geringen Komplikationsrate trotz des relevanten Anteils histologisch tumorfreier Resektate großzügiger indiziert werden. Allerdings zeigte sich bei Vorliegen von histologisch nachgewiesenen Restmetastasen ähnlich wie bei den lokalen Rezidiven ein ungünstiger onkologischer Verlauf. Die Patienten sollten aus unserer Sicht über diese Situation informiert werden, bevor sie sich hinsichtlich des initialen Therapieansatzes (primäre Laryngektomie versus Radiochemotherapie) entschließen. Die Möglichkeit einer Rettungschirurgie mag für die Patienten dabei psychologisch beruhigend wirken, da fälschlicherweise angenommen werden könnte, dass die chirurgische Behandlung durch einen vorangegangenen konservativen Therapieansatz nicht beeinträchtigt würde. Dies kann für unseren Behandlungsansatz allerdings nicht bestätigt werden.
N2  - Salvage surgery for local recurrences is of high morbidity and poor oncological and functional outcome also for this organ-sparing strategy as it is for others. Neck dissection for disease after radiochemotherapy risks to be an over-treatment and is burdened with a high risk of recurrences and distant metastases in presence of histologically confirmed persistent lymph node metastases. This must be considered when informing the patient about different therapeutic options.
KW  - Kehlkopf
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Rachen
KW  - Salvage Surgery
KW  - Larynx
KW  - Hypopharynx
KW  - Rezidivtumor
KW  - Induktionsradiochemotherapien
KW  - Salvage Surgery
KW  - larynx
KW  - hypopharynx
KW  - recurrent carcinoma
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34727
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hauff, Cornelia
T1  - Aspects of the mode of action of bispecific T cell engager (BiTE) antibodies
T1  - Wirkmechanismus eines bispezifischen T cell engager Antikörpers
N2  - Bispecific T cell engager (BiTE) display a novel design among the class of bispecific antibodies and hold great promise to fight diverse cancers. BiTE molecules consist of two different binding entities derived from two human IgG antibodies connected by a short peptide linker. Their binding arms are directed against the CD3e chain of the T cell receptor on T cells and against an antigen that is specific for (e.g., CD19 for lymphoma in MT103) or over-expressed on (e.g., EpCAM for epithelial cancer in MT110) tumor cells. Without requirement for pre- or co-stimulation, BiTE molecules efficiently redirect CD3+ T cells towards tumor cells expressing the relevant target antigen. Only a BiTE molecule simultaneously bound to both tumor cell and T cell activates the T cell to exert its cytolytic function resulting in tumor cell death. In T cells stimulated with both BiTE and target cells, elevated levels of caspase activation and increased expression of cytotoxic and signaling proteins are observed. These include cytolytic proteins granzyme B and perforin, activation markers CD69 and CD25 and adhesion molecules CD2 and LFA-1. Activated T cells secrete the usual mix of cytokines, among them pro-inflammatory cytokines IFN-g and TNF-a. The membrane of tumor cells expressing the relevant target antigen is perforated during the attack of BiTE-stimulated effector cells as can be concluded from adenylate kinase release from the cytosol of tumor cells. Ca2+-chelator EGTA completely blocked BiTE-mediated activation of caspases and tumor cell lysis. As perforin is strictly Ca2+-dependent, a major role for this pore-forming protein is assumed for the elimination of tumor cells via BiTE-stimulated T cells. Granzyme B and caspases are main players in BiTE-mediated elimination of tumor cells. Inhibitors of granzyme B or caspases reduce or block, respectively the activation of caspases. However, other signals of apoptosis (cleavage of PARP and fragmentation of DNA) were only reduced by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. Most interestingly, the lytic capacity of BiTE molecules was not impaired by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. It seems that there is no requirement for granzyme B and caspases to be present simultaneously. Instead the data presented provide evidence that they can be replaced one at a time by related proteins. Pre-incubation of effector cells with the glucocorticoids dexamethasone or methylprednisolone resulted in markedly decreased secretion of cytokines by T cells yet only a small reduction in the expression of activation markers and adhesion molecules on T cells and specific lysis of tumor cells upon BiTE stimulation. Soluble factors secreted in an undirected manner by BiTE-stimulated T cells do not mediate tumor cell death by themselves. Bystander cells negative for the antigen that is recognized by the BiTE molecule will not be compromised by BiTE activity. The cytokine TGF-b reduced proliferation as well as granzyme B and perforin expression of BiTE-stimulated T cells. Redirected lysis by BiTE-activated T cells was also decreased under the influence of TGF-b, however lysis was still performed at a reasonable rate (72 % of target cells). TGF-b does not exert a deleterious effect on lytic potential of BiTE-stimulated T cells. The minimal anticipated biological effect level for the BiTE MT110 was determined for the entry of MT110 into phase I clinical studies. Experiments analyzing redirected lysis of tumor cells, expression of activation marker CD25 and cytokine release by T cells revealed a MABEL value of 50 pg/ml for MT110.
N2  - Bispecific T cell engager stellen mit ihrem neuartigen Design eine eigene Gruppe unter den bispezifischen Antikörpern dar und zeigen sich vielversprechend im Kampf gegen unter-schiedliche Krebsarten. BiTE Moleküle bestehen aus zwei unterschiedlichen Bindungsstellen, die von zwei humanen IgG Antikörpern abgeleitet sind und durch einen kurzen Peptidlinker verbunden sind. Die Bindungsstellen sind gerichtet gegen die CD3e Kette des T-Zell-Rezeptors auf T-Zellen und gegen ein Antigen, das auf den Tumorzellen ausschließlich (CD19 bei Lymphomen in MT103) oder in erhöhtem Maße (EpCAM bei epithelialem Krebs in MT110) exprimiert wird. BiTE Moleküle richten CD3+ T-Zellen gegen Tumorzellen, die das relevante Zielantigen präsentieren. Dabei sind sie nicht auf Vor- oder Kostimulation angewiesen. Nur wenn das BiTE Molekül gleichzeitig an Tumorzelle und T-Zelle gebunden ist, aktiviert es die T-Zelle zytolytisch zu wirken und die Tumorzelle zu töten. T-Zellen, die mit BiTE und zugleich Targetzellen stimuliert wurden, zeigen erhöhte Raten von Caspaseaktivierung und vermehrte Expression von zytotoxischen und Signalproteinen. Diese beinhalten die zytolytischen Proteine Granzyme B und Perforin, die Aktivierungs-marker CD69 und CD25 und die Adhäsionsmoleküle CD2 und LFA-1. Aktivierte T-Zellen sezernieren die übliche Mischung an Zytokinen, darunter die pro-inflammatorischen Zytokine IFN-g und TNF-a. Die Freisetzung von Adenylatkinase aus dem Zytosol von Tumorzellen lässt darauf schließen, dass die Membran von Tumorzellen, die das relevante Zielantigen exprimieren, während dem Angriff von BiTE-stimulierten Effektorzellen durchlöchert wird. Der Ca2+ Chelator EGTA verhinderte die BiTE-vermittelte Aktivierung von Caspasen und Lyse von Tumorzellen vollständig. Da Perforin in Abhängigkeit von Ca2+ wirkt, wird für dieses porenbildende Protein eine entscheidende Rolle in der Beseitigung von Tumorzellen mittels BiTE-stimulierter T-Zellen angenommen. Granzyme B und Caspasen sind die Hauptakteure in der BiTE-vermittelten Beseitigung von Tumorzellen. Inhibitoren von Granzyme B oder den Caspasen vermindern bzw. hemmen die Aktivierung von Caspasen. Andere Apoptosesignale (PARP-Spaltung und DNA-Fragmentierung) werden von Granzyme B- oder Caspase-Inhibitoren jedoch lediglich reduziert. Bemerkenswerterweise wurde die lytische Kapazität von BiTE Molekülen durch einen Granzyme B- oder Caspase-Inhibitor nicht beeinträchtigt. Es scheint, dass keine Notwendigkeit für die gleichzeitige Anwesenheit von Granzyme B und Caspasen besteht. Stattdessen erbringen die vorgestellten Ergebnisse einen Hinweis dafür, dass diese Proteine jeweils einzeln durch verwandte Proteine ersetzt werden können. Präinkubation von Effektorzellen mit den Glucocorticoiden Dexamethason oder Methylpred-nisolon bewirkte eine deutlich verminderte Zytokinsekretion von T-Zellen, jedoch nur eine geringe Abnahme der Expression von Aktivierungsmarkern und Adhäsionsmolekülen auf T-Zellen und der spezifischen Lyse von Tumorzellen in Folge von BiTE-Stimulierung. Lösliche Faktoren, die von BiTE-stimulierten T-Zellen nicht zielgerichtet abgegeben werden, vermitteln keine Lyse von Tumorzellen. Zellen, die sich in der Nachbarschaft des Tumors befinden, aber das Antigen nicht exprimieren, das vom BiTE Moleküle erkannt wird, werden daher durch BiTE Aktivität nicht in Mitleidenschaft gezogen. Das Zytokin TGF-b verminderte die Proliferation von BiTE-stimulierten T-Zellen sowie deren Expression von Granzyme B und Perforin. Die gerichtete Lyse von BiTE-aktivierten T-Zellen war unter dem Einflusss von TGF-b ebenfalls vermindert. Trotzdem erreichten die Lysisraten Werte von 72 %. TGF-b übt keinen schädlichen Effekt auf das lytische Potential von BiTE-stimulierten T-Zellen aus. Die MT110-Konzentration, bei der der geringste biologische Effekt erwartet wird, wurde für den Eintritt von MT110 in klinische Studien der Phase I bestimmt. Auf Grundlage von Experimenten zur gerichteten Lyse von Tumorzellen, zur Expression des Aktivierungsmarker CD25 auf T-Zellen und zu Freisetzung von Zytokinen aus T-Zellen, ergab sich ein MABEL-Wert von 50 pg/ml für MT110.
KW  - Antikörper
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Therapie
KW  - T-Lymphozyt
KW  - bispezifische Antikörper
KW  - Krebstherapie
KW  - T cell
KW  - bispecific antibody
KW  - cancer therapy
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48369
ER  -