TY  - THES
A1  - Karcher, Jan Christoph
T1  - Die Bedeutung von Endocannabinoiden im kardiogenen Schock und bei der Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz
T1  - The importance of the CB1 receptor after experimental myocardial infarction under acute and chronic conditions
N2  - Es konnte gezeigt werden, dass die in Monozyten und in Thrombozyten produzierten Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol zur Blutdruckernierdrigung nach akutem Myokradinfarkt der Ratte beitragen. Durch CB1-Rezeptor-Blockade wurde der Abfall des arteriellen Mitteldruckes verhindert, aber die Mortaliät zwei Stunden nach MI erhöht. Dies geschieht möglicherweise durch Beeinträchtigung der endothelialen Funktion. Durch chronische CB1-Rezeptorstimulation konnte bei Ratten mit grossen Infarkten trotz erhöhtem LVEDP der Abfall des linksventrikulären systolischen Drucks und des arteriellen Mitteldrucks vermindert und das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion verhindert werden. Bei Ratten mit kleinen Infarkten wurde durch Verabreichung von HU-210 der Herzindex verbessert und der totale periphere Widerstand vermindert. Die linksventrikuläre CB1-Rezeptorexpression war bei Ratten mit grossen Infarkten im Vergleich zu nicht-infarzierten Tieren unverändert. Durch CB1-Rezeptorantagonisierung wurde die maximale Druckentwicklungskapazität weiter vermindert, die Druck-Volumen-Kurve weiter nach rechts verschoben und das Arbeitsvolumen von Ratten mit grossen Infarkten vermindert.
N2  - Endogenous Cannabinoids mediate hypotension during experimental myokardial infarction. Blockade of the CB1-receptor lead to a relatively increased MAP, but as well to an increased mortality. This might be caused by an impaired endothelial function. Chronic stimulation of the CB1-receptor lead to an increased LVSP and MAP in rats with large myocardial infarction, in spite of an increased LVEDP. Enothelial dysfunction could be prevented. In rats with small infarcts, HU-210 improved the cardiac index and reduced the TPRI. Left ventricular CB1-receptor- expression was unchanged in rats with large infarcts compared animals without infarction. Antagonism of the CB-1-receptor lead to a further reduced developed pressure in the left ventricle, pressure-volume-relation was shifted to the right and the operating volume in rats with large infarction was reduced.
KW  - Cannabinoide
KW  - Kardiogener Schock
KW  - Blutdruck
KW  - CB1-Rezeptor
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - cannabinoids
KW  - cardiogenic shock
KW  - blood pressure
KW  - CB1-Receptor
KW  - congestive heart failure
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11112
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wolf, Jürgen
T1  - Hämodynamische Auswirkungen synthetischer, pflanzlicher und endogener Cannabinoide im Modell der isolierten Kaninchenlunge
T1  - Hemodynamic effects of synthetic, plant-derived and endogenous cannabinoids in the model of an isolated rabbit lung
N2  - Cannabinoide zeigen komplexe kardiovaskuläre Effekte. Das endogene Cannabinoid Anandamid (Arachidonylethanolamid) induziert in verschiedenen Organsystemen eine hauptsächlich über periphere CB1-Rezeptoren vermittelte Vasodilatation. Der Einfluss von Cannabinoiden auf die pulmonale Strombahn ist jedoch unklar. Am Modell einer isolierten, perfundierten und ventilierten Kaninchenlunge konnte gezeigt werden, dass die endogenen Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) dosisabhängig den pulmonalarteriellen Druck erhöhen. Cannabinoide, die abweichend zu Anandamid und 2-AG keine Arachidonsäurestruktur haben, z.B. das synthetische HU-210 oder das pflanzliche Δ9-THC, erhöhen den pulmonalarteriellen Druck nicht. Im Gegensatz zu Anandamid und 2-AG führen die stoffwechselstabilen, gegen enzymatischen Abbau geschützten Analoga von Anandamid und 2-AG, R-Methanandamid und Noladinäther, zu keinem Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes. Blockade des CB1-Rezeptors durch den spezifischen Antagonisten AM-251 verhindert die pulmonalarterielle Druckerhöhung nach Anandamidgabe nicht. Wir folgern daraus, dass Abbauprodukte von Anandamid und 2-AG für die Druckerhöhung verantwortlich sind. Erstmalig konnten wir quantitativ Anandamid und 2-AG mittels Flüssigkeitschromatographie / Massenspektrometrie in der Kaninchenlunge nachweisen. Dies legt eine physiologische Relevanz der beiden Endocannabinoide bei der Tonus-Regulation des Lungenkreislaufes nahe.
N2  - Cannabionoids show complex cardiovascular actions. The endogenous cannabinoid anandamide (arachidonyl ethanolamide) induces vasodilation mainly via CB1 receptors in several organ systems. However the effect of cannabinoids on the pulmonary circulation is unclear. In an isolated, buffer-perfused and ventilated rabbit lung it could be shown that the endogenous cannabinoids anandamide and 2-arachidonylglycerol (2-AG) increase dose-dependently pulmonary arterial pressure. Cannabinoids with a chemical structure different from anandamide and 2-AG, e.g. the synthetic HU-210 and the plant-derived Δ9-THC, do not increase pulmonary arterial pressure. In sharp contrast to anandamide and 2-AG, the metabolically stable analogues R-methanandamide and noladin ether were without effect. The specific CB1-receptor antagonist AM-251 failed to prevent the increase of pulmonary arterial pressure following anandamide. We conclude that breakdown products of anandamide and 2-AG are responsible for the pulmonary vasoconstriction. Finally, we found anandamide and 2-AG, as detected by liquid chromatography / mass spectrometry, in native rabbit lung tissue. This finding suggests a physiological relevance of both endogenous cannabinoids in the regulation of pulmonary-arterial vascular tone.
KW  - Cannabinoide
KW  - Anandamid
KW  - pulmonalarterieller Druck
KW  - isolierte Kaninchenlunge
KW  - CB1 Rezeptor
KW  - cannabinoids
KW  - anandamide
KW  - pulmonary arterial pressure
KW  - isolated rabbit lung
KW  - CB1 receptor
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15858
ER  - 
TY  - THES
A1  - Götz, Marcus Rudolf
T1  - Effiziente Synthese von Dronabinol und weiterer cannabinoider Derivate und deren pharmakologische Charakterisierung
T1  - An efficient synthesis of Dronabinol and further cannabinoid derivatives and their pharmacological characterization
N2  - In dieser Arbeit wurde ein Verfahren zur effizienten Herstellung von (−)-trans-Cannabidiol (CBD, 10), (−)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (Dronabinol, 21) und (−)-trans-Cannabidivarin (CBDV, 30) durch kontinuierliche Synthese untersucht und entwickelt. 
CBD konnte durch kontinuierliche Synthese in drei Schritten aus Olivetolcarbonsäuremethylester (OM, 6) und Menthadienol G (3) mit einer Ausbeute von 41 % synthetisiert werden. Bei optimierten Bedingungen betrug die Reinheit nach Kristallisation > 99 %. Die Stereochemie konnte durch Röntgenstrukturanalyse eindeutig als 1R,6R bestimmt werden. Vorteilhaft war dabei, dass Toluol anstatt eines chlorierten Lösungsmittels verwendet werden konnte. Weitere Vorteile waren die kurze Reaktionszeit und die Tatsache, dass die Synthese bei Raumtemperatur durchgeführt werden konnte. Es konnten fünf Nebenprodukte detektiert und identifiziert werden, wovon eines Dronabinol war.
Bei optimierten Reaktionsparametern konnte eine Ausbeute an Dronabinol von 64,5 % erreicht werden. Durch Simulated Moving Bed (SMB)-Chromatographie konnte Dronabinol kontinuierlich mit einem Gehalt von > 95 % hergestellt werden. Nach der Synthese waren vier Verunreinigungen detektierbar, und zwar Olivetol (17), CBD, Exo-Tetrahydrocannabinol (Exo-THC, 23) und Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC, 22). Durch die SMB-Aufreinigung konnten alle Verunreinigungen auf einen monographiekonformen (USP 37) Gehalt abgereichert werden. Nach der finalen destillativen Aufarbeitung trat eine noch nicht identifizierte Verunreinigung in einem Gehalt von ca. 0,4 Flächen-% auf.
CBDV konnte durch kontinuierliche Synthese in drei Schritten aus Divarincarbonsäuremethylester (DM, 25) und Menthadienol G synthetisiert werden. Die Ausbeute betrug ca. 30 %, die Reinheit nach Kristallisation > 99 %. Es konnten fünf Nebenprodukte detektiert werden, die im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter charakterisiert wurden.
Der Syntheseweg bietet durch Modifikation der Seitengruppen an Position 6 (R1) und Position 5 (R2) der Alkylbenzol-Gruppe Zugang zu synthetischen Cannabinoiden mit einem CBD- oder CBDV-Grundgerüst. Es wurden neun neue Cannabinoide hergestellt: 2-Hydroxyethylcannabidiolat (2-HEC, 31), 2-Hydroxypentylcannabidiolat (2 HPC, 32), Glycerylcannabidiolat (GCBD, 33), Cyclohexylcannabidiolat (CHC, 34), Hexylcannabidiolat (HC, 35), N-Methylsulfonylcannabidiolat (NMSC, 36), 2 Hydroxyethylcannabidivarinolat (2-HECBDV, 37), Cyclohexylcannabidivarinolat (CHCBDV, 38) und Hexylcannabidivarinolat (HCBDV, 39).
Die Bindungsaffinität wurde in Cannabinoid-Rezeptor-transfizierten HEK293EBNA-Zellen untersucht, die intrinsische Aktivität in CHO-Zellen, die Induktion von NF-κB (nuclear factor kappa B) sowie von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in Jurkat-T Zellen, die Induktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine (Interleukin(IL)-6, IL-1β, CC Chemokinligand 2' (CCL2) und Tumornekrosefaktor(TNF)-α) auf mRNA-Ebene in RAW264.7-Makrophagen und die Expression von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) und Prostaglandin E2 (PGE2) auf Proteinebene in primären humanen Monozyten. 
Die CBD-Derivate zeigten eine höhere Selektivität für CB2-Rezeptoren. Die CBDV-Derivate HCBDV und CHCBDV zeigten eine spezifische Bindung an CB1- und CB2-Rezeptoren im nanomolaren Bereich. 2-HEC, 2-HPC, GCBD und NMSC wirkten als Agonisten an CB2- und als Antagonisten am CB1-Rezeptor. CHC band an CB1 und CB2 im submikromolaren Bereich und schien ein Agonist für beide Rezeptoren zu sein. 2- HECBD wirkte als Agonist auf CB2-Rezeptoren und als Antagonist auf CB1-Rezeptoren. In Jurkat-T Zellen hemmte NMSC dosisabhängig die Aktivität von NF-κB sowie von NFAT. 2-HEC, 2-HPC und GCBD hemmten die Expression von NFAT ebenfalls dosisabhängig. CHC und HC reduzierten dosisabhängig die Expression von IL-1β- und CCL2-mRNA in RAW264.7-Makrophagen. NMSC hemmte in geringeren Dosen IL-1β, CCL2 sowie TNF-α und induzierte in höheren Dosen einen starken Anstieg der IL-6-mRNA. In primären humanen Monozyten hemmten 2 HEC und GCBD konzentrationsabhängig die Synthese von IL-1β, IL-6 und TNF-α. 2-HPC hemmte dosisabhängig die Bildung von TNF-α und IL-6. HC verminderte dosisabhängig die Freisetzung von TNF-α und IL-6. NMSC steigerte die durch LPS erhöhte Freisetzung von IL-1β noch weiter, hemmte aber TNF-α, IL-8 und PGE2.
Die hier untersuchten CBD- und CBDV-Derivate sind geeignet, gezielt an Cannabinoid-Rezeptoren zu wirken. Einige der Derivate könnten als selektive CB2-Agonisten genutzt werden. Die Länge des aliphatischen Rests an R2 von CBD (Pentyl-Cannabinoiden) und CBDV (Propyl-Cannabinoiden) korrelierte nicht mit der Bindungsaffinität. Eine höhere Polarität an R1 (2-HECBDV > NMSC > GCBD > 2-HEC) schien demgegenüber die agonistische Aktivität an CB2 zu begünstigen. Um den Ergebnissen zur Beziehung zwischen Struktur und Wirkung noch mehr Bedeutung zu geben, wären weitere synthetische Derivate und deren Testung notwendig.
N2  - In this thesis a process for the efficient production of (−)-trans-cannabidiol (CBD, 10), (−)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol (dronabinol, 21) und (−)-trans-cannabidivarin (CBDV, 30) by means of continuous synthesis was researched and developed.
CBD was synthesized in three steps using a continuous synthesis process from olivetol-carboxylic acid methyl ester (OM, 6) and Menthadienol G (3) with a yield of 41%. With optimized conditions, the purity after crystallization was >99%. The stereochemistry was distinctly determined as 1R,6R by X-ray crystal analysis. Beneficial was the fact that toluene was used instead of a chlorinated solvent. Further advantages comprised a short reaction time and the fact that the synthesis can be carried out at room temperature. Five by-products were detected and identified, one of them being dronabinol.
With optimized reaction parameters, a yield of up to 64.5% of dronabinol was achieved. By simulated moving bed (SMB) chromatography, dronabinol was produced repeatedly with a purity of >95%. After the synthesis process, four impurities were detectable, namely olivetol (17), CBD, exo-tetrahydrocannabinol (exo-THC, 23) and Δ8-tetrahydrocannabinol (Δ8-THC, 22). All impurities were depleted to a monograph (USP 37) conforming level through SMB purification. After the final distillation, one further unidentified impurity occurred with a content of about 0.4 area%.
CBDV was synthesized through continuous synthesis in three steps from divarin-carboxylic acid methyl ester (DM, 25) und Menthadienol G. The yield was approximately 30%, the purity after crystallization >99%. Five by-products were detected which were not further characterized within the scope of this thesis.
Through modification of the side groups at position 6 (R1) and position 5 (R2) of the alkyl benzene moiety, the synthesis route offers access to synthetic cannabinoids with a CBD or CBDV scaffold. Nine new cannabinoids have been produced: 2-hydroxyethyl cannabidiolate (2-HEC, 31), 2-hydroxypentyl cannabidiolate (2-HPC, 32), glyceryl cannabidiolate (GCBD, 33), cyclohexyl cannabidiolate (CHC, 34), hexyl cannabidiolate (HC, 35), N-methyl-sulfonyl cannabidiolate (NMSC, 36), 2-hydroxyethyl cannabidivarinolate (2-HECBDV, 37), cyclohexyl cannabidivarinolate (CHCBDV, 38), hexyl cannabidivarinolate (HCBDV, 39). 
Binding affinity was studied in CB receptor-transfected HEK293EBNA cells, the intrinsic activity in CHO cells, the induction of nuclear factor kappa B (NF-κB) and nuclear factor of activated T cells (NFAT) in Jurkat T cells, the induction of pro-inflammatory cytokines and chemokines (interleukin (IL)-6, IL 1β, CC chemokine ligand 2 (CCL2) and tumor necrosis factor (TNF)-α) on the mRNA level in RAW264.7 macrophages and the expression of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) and prostaglandin E2 (PGE2) on the protein level in primary human monocytes.
The CBD derivatives showed higher selectivity for CB2. The CBDV derivatives HCBDV and CHCBDV showed specific binding at CB1 and CB2 receptors in the nanomolar range. 2-HEC, 2-HPC, GCBD and NMSC acted as agonists at CB2 and as antagonists at CB1 receptors. CHC bound CB1 and CB2 at the submicromolar range, and acted as an agonist for both receptors. 2-HECBDV was demonstrated to be an agonist at CB2 and an agonist at CB1. In Jurkat T cells, NMSC inhibited both NF-κB and NFAT activity in a dose-dependent fashion. 2-HEC, 2-HPC and GCBD inhibited the expression of NFAT, also in a dose-dependent manner. CHC and HC dose-dependently reduced the expression of IL-1β and CCL2 mRNA in RAW264.7 macrophages. NMSC inhibited at lower doses IL-1β, CCL2 and TNF-α and at higher doses induced a pronounced increase in IL-6 mRNA. In human primary monocytes, 2-HEC and GCBD inhibited IL-1β, IL-6 and TNF-α synthesis in a dose-dependent fashion. 2-HPC dose-dependently prevented the expression of TNF-α and IL-6 in high concentrations. HC decreased TNF-α and IL-6 release in a dose-dependent fashion. NMSC further increased LPS-elevated IL-1β release but inhibited TNF-α, IL-8 und PGE2. 
The CBD and CBDV derivatives studied here are suitable for targeting CB receptors. Some of the derivatives might be used as selective CB2 agonists. The length of the aliphatic rest at R2 of CBD (pentyl) and CBDV (propyl) did not correlate with binding affinity. Higher polarity at R1 (2-HECBDV > NMSC > GCBD > 2 HEC) however appeared to favor the agonistic activity at CB2 receptors. To give the results on the relationship between structure and effect more significance, further synthetic derivatives and their testing would be necessary.
KW  - Dronabinol
KW  - Cannabinoide
KW  - Cannabidiol
KW  - Cannabidivarin
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166625
ER  -