TY - THES A1 - Lang, Konstantin T1 - SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen T1 - SLC6A2-regulating microRNAs in anxiety disorders: Genexpression and association studies N2 - Angsterkrankungen sind häufige Krankheitsbilder mit bislang nicht vollständig geklärter multifaktorieller Ätiologie. Neben Umwelt- und psychosozialen Faktoren zeigen Studien eine signifikante familiäre Häufung und lassen eine genetische Komponente mit einer Heritabilität in einem Bereich von 30-60 % vermuten. Da hierbei am ehesten von einem komplexen Zusammenspiel verschiedenster Gene mit unterschiedlicher Relevanz auszugehen ist, stellen miRNAs eine bedeutende Größe dar, da sie es vermögen auf transkriptioneller Ebene Einfluss auf die Regulierung einer Vielzahl von Genen zu nehmen. Verschiedene Aspekte liefern Hinweise darauf, dass eine Neurotransmitterdysregulation eine wichtige Komponente in der Pathogenese von Angsterkrankungen einnimmt – insbesondere veränderte noradrenerge Signalwege sind hierbei entscheidend beteiligt. Dies macht den Noradrenalin-Transporter bzw. SLC6A2 zu einem interessanten Kandidatengen, und stellt die Bezugsgröße der angestellten Untersuchungen in dieser Arbeit dar. miRNAs, welche die SLC6A2-Expression modulieren, können somit Einfluss auf zentrale Verarbeitungswege von Angst nehmen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden potentielle miRNA-Regulatoren von SLC6A2 in silico ermittelt und in einem weiteren Schritt in vitro überprüft. Zehn der miRNAs (hsa-miR-378g, hsa-miR-330-5p, hsa-miR-4781-5p, hsa-miR664b-3p, hsa-miR-4715-3p, hsa-miR-579-3p, hsa-miR-3921, hsa-miR-3622b-5p, hsa-miR-4773, hsa-miR-532-3p) zeigten hierbei eine relevante Abnahme der Luciferase-Aktivität als Hinweis auf ihre funktionelle Relevanz und stellen damit die Basis der nachfolgenden Untersuchungen dar. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Einzelbasenpolymorphismen im Bereich der zuvor ermittelten miRNA-Gene sowie eines SNP innerhalb der 3’-UTR von SLC6A2 mittels Fall-Kontroll-Studie in einer Population von Patienten mit Panikstörung und entsprechenden Kontrollen untersucht. Eine nominelle Assoziation ließ sich für das (minor) T-Allel von rs2910931 (stromaufwärts von MIR579) (p-allel = 0,004) sowie das (major) A-Allel von rs2582372 (p-allel = 0,023) feststellen. In Einklang hiermit ließ sich weiterhin für rs2910931 eine signifikante Assoziation zwischen der Anzahl der (minor) T-Allele und dem ASI-Wert (β = 0,371, p = 0,029, 95 %-CI 0,039-0,702) sowie dem ACQ-Wert (β = 0,012, p = 0,041, 95 %-CI 0,000-0,023) ermitteln. Somit zeigt sich eine Einflussnahme der genetischen Variante um MIR579 auf die Feinmodulation der Noradrenalin-Homöostase als möglichem ätiopathogenetischen Faktor von Angsterkrankungen. N2 - Anxiety disorders are common conditions with a multifactorial etiology that has not yet been fully understood. In addition to environmental and psychosocial factors, studies show a significant familial clustering and suggest a genetic component with a heritability in the range of 30-60%. Since a complex interaction of various genes with different relevance can be assumed, miRNAs are an important factor, since they are able to influence the regulation of a large number of genes at the transcriptional level. Various aspects provide evidence that neurotransmitter dysregulation is an important component in the pathogenesis of anxiety disorders - in particular, altered noradrenergic signaling pathways are crucially involved. This makes the norepinephrine transporter, or SLC6A2, an interesting candidate gene, and represents the reference parameter for the studies conducted in this work. miRNAs that modulate SLC6A2 expression can thus influence central processing pathways of anxiety. In the first part of the present work, potential miRNA regulators of SLC6A2 were identified in silico and, in a further step, tested in vitro. Ten of the miRNAs (hsa-miR-378g, hsa-miR-330-5p, hsa-miR-4781-5p, hsa-miR664b-3p, hsa-miR-4715-3p, hsa-miR-579-3p, hsa-miR-3921, hsa-miR-3622b-5p, hsa-miR-4773, hsa-miR-532-3p) here showed a relevant decrease in luciferase activity as an indication of their functional relevance and thus form the basis of subsequent studies. In the second part of the work, single base polymorphisms in the region of the previously identified miRNA genes as well as a SNP within the 3'-UTR of SLC6A2 were investigated by case-control study in a population of patients with panic disorder and corresponding controls. A nominal association could be detected for the (minor) T allele of rs2910931 (upstream of MIR579) (pallel = 0.004) as well as the (major) A allele of rs2582372 (pallel = 0.023). Consistent with this, a significant association between the number of (minor) T alleles and the ASI value (β = 0.371, p = 0.029, 95%-CI 0.039-0.702) as well as the ACQ value (β = 0.012, p = 0.041, 95%-CI 0.000-0.023) could further be determined for rs2910931. Thus, an influence of the genetic variant around MIR579 on the fine modulation of noradrenaline homeostasis as a possible etiopathogenetic factor of anxiety disorders is revealed. KW - Angsterkrankungen KW - Angstsyndrom KW - miRNS KW - Small RNA KW - Paniksyndrom KW - Panikstörung KW - Assoziationsuntersuchung KW - microRNA KW - anxiety Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230939 ER - TY - JOUR A1 - Popp, Sandy A1 - Schmitt-Böhrer, Angelika A1 - Langer, Simon A1 - Hofmann, Ulrich A1 - Hommers, Leif A1 - Schuh, Kai A1 - Frantz, Stefan A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Frey, Anna T1 - 5-HTT Deficiency in Male Mice Affects Healing and Behavior after Myocardial Infarction JF - Journal of Clinical Medicine N2 - Anxiety disorders and depression are common comorbidities in cardiac patients. Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT) exhibit increased anxiety-like behavior. However, the role of 5-HTT deficiency on cardiac aging, and on healing and remodeling processes after myocardial infarction (MI), remains unclear. Cardiological evaluation of experimentally naïve male mice revealed a mild cardiac dysfunction in ≥4-month-old 5-HTT knockout (−/−) animals. Following induction of chronic cardiac dysfunction (CCD) by MI vs. sham operation 5-HTT−/− mice with infarct sizes >30% experienced 100% mortality, while 50% of 5-HTT+/− and 37% of 5-HTT+/+ animals with large MI survived the 8-week observation period. Surviving (sham and MI < 30%) 5-HTT−/− mutants displayed reduced exploratory activity and increased anxiety-like behavior in different approach-avoidance tasks. However, CCD failed to provoke a depressive-like behavioral response in either 5-Htt genotype. Mechanistic analyses were performed on mice 3 days post-MI. Electrocardiography, histology and FACS of inflammatory cells revealed no abnormalities. However, gene expression of inflammation-related cytokines (TGF-β, TNF-α, IL-6) and MMP-2, a protein involved in the breakdown of extracellular matrix, was significantly increased in 5-HTT−/− mice after MI. This study shows that 5-HTT deficiency leads to age-dependent cardiac dysfunction and disrupted early healing after MI probably due to alterations of inflammatory processes in mice. KW - chronic heart failure KW - myocardial infarction KW - serotonin transporter deficient mice KW - anxiety KW - depression KW - behavior KW - inflammation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242739 SN - 2077-0383 VL - 10 IS - 14 ER -