TY - THES A1 - Münsterer, Sascha Ottmar T1 - Prognostische Wertigkeit der Herzfrequenz in Abhängigkeit von implantierten Devices bei akuter Herzinsuffizienz: Ergebnisse des prospektiven AHF-Registers Würzburg T1 - Prognostic value of heart rate depending on cardiovascular implantable electronic devices in acute heart failure: results from the prospective AHF-Register Würzburg N2 - Aims This study investigated, whether an activated R-mode, a surrogate of chronotropic incompetence in patients carrying a cardiovascular implantable electronic device (CIED), is associated with worse prognosis during and after an episode of acutely decompensated heart failure (AHF). Methods and Results Six hundred and twenty-three patients participating in an ongoing prospective cohort study that phenotypes and follows patients admitted for AHF were studied. We compared CIED carriers with R-mode stimulation (n=37) to CIED carriers not in R-mode (n=64) and patients without CIEDs (n=511). Mean heart rate on admission was significantly lower in R-mode patients vs. patients with CIED but without R-mode or patients withour CIED. In-hospital mortality was similar across groups, but age- and sex-adjusted 12-month mortality risk was higher in R-mode group. These effects persisted after multivariable adjustment for comorbidity burden. Conclusion In patients admitted for AHF, R-mode stimulation was associated with a significantly increased 12-month mortality risk. Our findings suggest that chronotropic incompetence per se mediates an adverse outcome and may not be adequately treated through accelerometer-based R-mode stimulation during and after an episode of AHF. N2 - Ziele Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist. Methoden und Ergebnisse 623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen. Schlussfolgerung Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird. KW - akute Herzinsuffizienz KW - Herzschrittmacher KW - Chronotrope Inkompetenz KW - Beschleunigungssensor KW - Herzfrequenz KW - cardiovascular implantable electronic device KW - chronotropic incompetence KW - accelerometer-sensor KW - heart rate KW - acute heart failure KW - cardiac device Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287755 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-33029 ER - TY - THES A1 - Soliman, Alexander T1 - Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adipösen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie T1 - Influence of bariatric surgery induced weight loss on oxidative stress and DNA damage in obese patients N2 - Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adipösen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erhöhtes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbiditäten mit weitreichenden Folgen für die Gesundheit adipöser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erhöhter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Schädigung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adipösen Patient*innen anhand von Blutproben präoperativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsfähigkeit als Maß für antioxidative Kapazität sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker für das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine rückläufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adipöse Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren könnten. N2 - Obesity is a disease that is linked with a higher risk of cancer among other comorbidities of obese patients. Especially oxidative stress and DNA damage have been shown to play a major role in the pathogenesis of obesity associated cancers. Therefore the aim of this study was to examine the effect of a massive weight loss induced by bariatric surgery on oxidative stress and DNA damage in whole blood samples of obese patients at 6 and 12 month after bariatric surgery. In a subpopulation of the study population a tending decrease in DNA damage in peripheral lymphocytes could be observed. Concerning oxidative stress parameters, determination of ferric-reducing antioxidative power and malondialdehyde levels as a marker for lipidperoxidation were carried out on plasma samples. Furthermore total and oxidised glutathione levels were determined in erythrocytes of patients. In synopsis oxidative stress parameters indicated a initial increase in oxidative stress 6 month after bariatric surgery and a decreasing trend at the end of the study. These findings give hope that obese patients may benefit from a reduced cancer risk through bariatric surgery induced weight loss. KW - Magenchirurgie KW - Oxidativer Stress KW - DNS-Schädigung KW - bariatrische Chirurgie KW - DNS-Schaden KW - Adipositas KW - bariatric surgery KW - DNA damage KW - oxidative stress Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259737 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-27835 ER - TY - THES A1 - Georgakopoulos, Dimos T1 - Einfluss der N-Glykosylierung von HIV-Env auf die Krankheitsprogression der HIV-Infektion T1 - Influence on disease progress by HIV-env's glycosylation density in HIV infected persons N2 - N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Phänomen“ zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antikörper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren können, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt über MHC Klasse II zu einer erhöhten Produktion von Antikörpern führen kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als mögliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antikörper möglich ist. Die glykosylierten Zielepitope können eine große Hilfe sein für das Aussehen eines späteren Impfstoffs. N2 - Predicted N-linked glycosylations loom large in env-gene of hiv and do not only function as an escape mechanism to avoid elimination of hiv by neutralising antibodies. Some people can become infected with hiv and never require antiretroviral medication and also never develop an AIDS-related disease. These people are the so called elite controler. Their immune system can dam the viral load of the virus in low-level (< 50 copies/ml). The aim of this thesis ist o show how predicted n-linked glycosylation influence the genesis of an elite controler and how glycosylation density is crucial for their development. One can show that there is also an immunological controll on the human B cell line. The low glycosylation density in CD4 binding site and MPER affects indirectly the higher concentration of neutralising antibodies by major histocompatibility complex type II. Previously the immunological control in elite controler was described by the T cell line but this thesis gives directions that an immunological control can be done also by antibodies. The env´s parts whith lower glycyosylation can be an instrument fort he later development of a vaccine. KW - HIV-Infektion KW - Elite Controller Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217023 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-30362 ER - TY - THES A1 - Akhrif, Atae T1 - The BOLD Signal is more than a Brain Activation Index T1 - Das BOLD Signal ist mehr als ein Maß für Hirnaktivierung N2 - In the recent years, translational studies comparing imaging data of animals and humans have gained increasing scientific interests with crucial findings stemming from both, human and animal work. In order to harmonize statistical analyses of data from different species and to optimize the transfer of knowledge between them, shared data acquisition protocols and combined statistical approaches have to be identified. Following this idea, methods of data analysis, which have until now mainly been used to model neural responses of electrophysiological recordings from rodent data, were applied on human hemodynamic responses (i.e. Blood-Oxygen-Level-Dependent BOLD signal) as measured via functional magnetic resonance imaging (fMRI). At the example of two attention and impulsivity networks, timing dynamics and amplitude of the fMRI signal were determined (study 1). Study 2 described the same parameters frequency-specifically, and in study 3, the complexity of neural processing was quantified in terms of fractality. Determined parameters were compared with regard to the subjects’ task performance / impulsivity to validate findings with regard to reports of the current scientific debate. In a general discussion, overlapping as well as additional information of methodological approaches were discussed with regard to its potential for biomarkers in the context of neuropsychiatric disorders. N2 - In den letzten Jahren haben translationale Studien, in denen Befunde von Tieren und Menschen direkt verglichen werden, zunehmend an wissenschaftlichem Interesse gewonnen. Um statistische Analysen von Daten verschiedener Spezies zu harmonisieren und somit den Wissenstransfer zu optimieren, müssen gemeinsame Datenerfassungsprotokolle sowie kombinierte statistische Ansätze identifiziert werden. Diesem Gedanken folgend werden in dieser Arbeit Methoden der Datenanalyse, die bisher hauptsächlich zur Modellierung neuronaler Antworten aus elektrophysiologischer Aufzeichnungen bei Nagetierdaten verwendet wurden, auf hämodynamische Antworten (d.h. Blood-Oxygen-Level-Dependent BOLD-Signal), welche mittels funktionaler Magnetresonanztomo-graphie (fMRT) gemessen werden, im Menschen angewendet. Am Beispiel zweier Aufmerksamkeits- und Impulsivitätsnetzwerke wurden der zeitliche Verlauf und Amplitude des fMRI-Signals bestimmt (Studie 1). In Studie 2 wurden die gleichen Parameter frequenzspezifisch ausgewertet, und in Studie 3 wurde die Komplexität neuronaler Verarbeitung anhand von Fraktalität quantifiziert. Die ermittelten Parameter wurden hinsichtlich der Task Performance / Impulsivität der Probanden verglichen, um die Ergebnisse im Kontext von Befunden aus der aktuellen wissenschaftlichen Debatte zu validieren. In einer allgemeinen Diskussion wurden sowohl überlappende als auch zusätzliche Informationen zu methodischen Ansätzen hinsichtlich ihres Potenzials für Biomarker im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Erkrankungen diskutiert. KW - funktionelle Kernspintomographie KW - BOLD signal KW - fMRI time series Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207299 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-32287 ER - TY - THES A1 - von Ehrlich-Treuenstätt, Viktor Heinrich T1 - Die Einflüsse des Ionenkanals Transient Receptor Potential Canonical 4 (TRPC4) auf die Kalzium-Homöostase in Kardiomyozyten T1 - The influence of Transient Receptor Potential Canonical 4 channel (TRPC4) on the calcium homeostasis in cardiomyocytes N2 - Kationenkanäle der Canonical Transient Receptor (TRPC)-Familie spielen eine wichtige Rolle in der pathologischen Herzhypertrophie. Neben anderen Isoformen besitzt TRPC4 die Potenz, den strukturellen und funktionellen Umbau des Herzens im Rahmen der pathologischen Hypertrophie über Ca2+-Transienten zu bestärken. TRPC4-Kanäle sind nicht-selektive Kationenkanäle, die für Na+ und Ca2+ durchlässig sind. Sie setzen sich in der Plasmamembran zu Homo- oder Heterotetrameren zusammen. Die TRPC4-Kanalaktivität wird durch die Stimulation von Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) reguliert und führt zu einem Ca2+-Einstrom, der für die Aktivierung von Calcineurin und des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) notwendig ist. Eine weitere Aktivierungsform lässt sich über die Entleerung von intrazellulären Ca2+-Speichern (SOCE) aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) nachweisen. Die funktionelle Wirkung des TRPC4 ist von der Expression der beiden Splice-Varianten TRPC4α und TRPC4β abhängig. Um diese funktionelle Abhängigkeit der Splice-Variante C4β genauer zu charakterisieren, wurden in der vorliegenden Studie zytosolische Ca2+-Signale und deren Aktivierungsmechanismen analysiert. Für die Untersuchungen wurden neonatale Rattenkardiomyozyten (NRC) verwendet, die mit adenoviralen Vektoren infiziert wurden und TRPC4beta (Ad-TRPC4β), TRPC4alpha (Ad-TRPC4α) und beta-Galaktosidase (Ad-ßgal) als Kontrolle exprimierten. Es erfolgte eine Auswertung der Ca2+-Transienten, in der gezeigt werden konnte, dass TRPC4β den Ca2+-Einstrom in schlagenden Kardiomyozyten beeinflusst. Dies machte sich in einer erhöhten Ca2+-Amplitude unter basalen Bedingungen bemerkbar. Ebenfalls konnte deutlich gemacht werden, dass eine Ca2+-Entleerung des SR TRPC4β als sogenannten SOC (speicher-regulierten Kanal, store-operated channel) aktiviert. Außerdem reagierten TRPC4β-infizierte NRCs mit einem gesteigerten Ca2+-Maximalspitzenwert (peak) unter Stimulation mit dem GPCR-Agonisten Angiotensin II. Die Amplitude der Ca2+-Transienten bei Überexpression von Ad-TRPC4β war im Vergleich zur Ad-ßgal-Kontrollgruppe deutlich gesteigert. Darüber hinaus war der Abfall der Ca2+-Transienten der TRPC4β-exprimierenden Zellen beschleunigt. Dies lässt einen kompensatorischen Mechanismus vermuten, mit dem Ziel, einer Ca2+-Überladung der Zelle durch den TRPC4β-induzierten Ca2+-Einstrom entgegenzuwirken. In zusätzlichen Experimenten zeigte sich TRPC4β ebenfalls deutlich sensitiver gegenüber der Angiotensin II-Stimulation als TRPC4α. Weiterführende Untersuchungen ließen erkennen, dass TRPC4β, im Gegensatz zu anderen TRPC-Isoformen, keinen pro-hypertrophen, sondern vielmehr einen pro-apoptotischen Einfluss auf Kardiomyozyten ausübt. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass eine erhöhte Aktivität der Splice-Variante TRPC4β mit kritischen Veränderungen zytosolischer Ca2+-Signale verbunden ist und somit ein entscheidender Faktor für die Entstehung und Progression kardialer Pathologien sein könnte. N2 - The Transient Receptor Potential Channel Subunit 4 (TRPC4) has been considered as a crucial Ca2+ component in cardiomyocytes promoting structural and functional remodeling in the course of pathological cardiac hypertrophy. Functional properties of TRPC4 are also based on the expression of the TRPC4 splice variants TRPC4α and TRPC4β. Aim of the present study was to analyze cytosolic Ca2+ signals, signaling, hypertrophy and vitality of cardiomyocytes in dependence on the expression level of either TRPC4α or TRPC4β. KW - Herzhypertrophie KW - TRP-Kanäle KW - Natrium-Calcium-Austauscher KW - Fluoreszenz KW - TRPC4 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186806 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-20276 ER - TY - THES A1 - Saleh, Ahmed T1 - The emerging role of stress speckle tracking in viability world T1 - Die aufkommende Rolle des Belastungs-Speckletrackings in der Vitalitätswelt N2 - Introduction: Speckle-tracking echocardiography has recently emerged as a quantitative ultrasound technique for accurately evaluating myocardial function by analyzing the motion of speckles identified. Speckle-tracking obtained under stress may offer an opportunity to improve the detection of dynamic regional abnormalities and myocardial viability. Objective: To evaluate stress speckle tracking as tool to detect myocardial viability in comparison to cardiac MRI in post-STEMI patients. Methods: 49 patients were prospectively enrolled in our 18-month’s study. Dobutamin stress echocardiography was performed 4 days post-infarction accompanied with automated functional imaging (Speckle tracking) analysis of left ventricle during rest and then during low dose stress. All patients underwent a follow up stress echocardiography at 6 weeks with speckle tracking analysis. Cardiac MRI took place concomitantly at 4 days post-infarction and 6 weeks. We carried out an assessment of re-admission with acute coronary syndrome (ACS) after one year of enrollment. Results: Investigating strain rate obtained with stress speckle tracking after revascularization predicted the extent of myocardial scar, determined by contrast-enhanced magnetic resonance imaging. A good correlation was found between the global strain and total infarct size (R 0.75, p< 0.001). Furthermore, a clear inverse relationship was found between the segmental strain and the transmural extent of infarction in each segment. (R -0.69, p<0.01). Meanwhile it provided 81.82% sensitivity and 82.6% specificity to detect transmural from non-transmural infarction at a cut-off value of -10.15. Global stress strain rate showed 80% sensitivity and 77.5% specificity at a cut-off value of -9.1 to predict hospital re-admission with ACS. A cut-off value of -8.4 had shown a 69.23% sensitivity and 73.5% specificity to predict the re-admission related to other cardiac symptoms. Conclusion: Strain rate obtained from speckle tracking during stress is a novel method of detecting myocardial viability after STEMI .Moreover it carries a promising role in post-myocardial infarction risk stratification with a reasonable prediction of reversible cardiac-related hospital re-admission. N2 - Das Strainrate unter Belastung ist eine effektive Methode zum Nachweis der Myokardviabilität nach STEMI. Darüber hinaus spielt es eine vielversprechende Rolle bei der Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt mit einer vernünftigen Vorhersage einer reversiblen kardialen Krankenhaus-Wiederaufnahme. KW - strain rate KW - Speckle tracking KW - viability KW - echocardiography Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180536 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-22344 ER - TY - THES A1 - Cherpokova, Deya T1 - Studies on modulators of platelet (hem)ITAM signaling and platelet production in genetically modified mice T1 - Untersuchungen an Modulatoren des thrombozytären (hem)ITAM-Signalwegs und der Thrombozytenbildung in genetisch veränderten Mäusen N2 - Summary Platelet activation and aggregation at sites of vascular injury is critical to prevent excessive blood loss, but may also lead to life-threatening ischemic disease states, such as myocardial infarction and stroke. Glycoprotein (GP) VI and C type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) are essential platelet activating receptors in hemostasis and thrombo-inflammatory disease which signal through a (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-dependent pathway. The adapter molecules Src-like adapter protein (SLAP) and SLAP2 are involved in the regulation of immune cell receptor surface expression and signaling, but their function in platelets is unknown. As revealed in this thesis, single deficiency of SLAP or SLAP2 in mice had only moderate effects on platelet function, while SLAP/SLAP2 double deficiency resulted in markedly increased signal transduction, integrin activation, granule release, aggregation, procoagulant activity and thrombin generation following (hem)ITAM-coupled, but not G protein-coupled receptor activation. Slap-/-/Slap2-/- mice displayed accelerated occlusive arterial thrombus formation and a dramatically worsened outcome after focal cerebral ischemia. These results establish SLAP and SLAP2 as critical inhibitors of platelet (hem)ITAM signaling in the setting of arterial thrombosis and ischemic stroke. GPVI has emerged as a promising novel pharmacological target for treatment of thrombotic and inflammatory disease states, but the exact mechanisms of its immunodepletion in vivo are incompletely understood. It was hypothesized that SLAP and SLAP2 may be involved in the control of GPVI down-regulation because of their role in the internalization of immune cell receptors. As demonstrated in the second part of the thesis, SLAP and SLAP2 were dispensable for antibody-induced GPVI down-regulation, but anti-GPVI treatment resulted in prolonged strong thrombocytopenia in Slap-/-/Slap2-/- mice. The profound thrombocytopenia likely resulted from the powerful platelet activation which the anti-GPVI antibody induced in Slap-/-/Slap2-/- platelets, but importantly, not in wild-type platelets. These data indicate that the expression and activation state of key modulators of the GPVI signaling cascade may have important implications for the safety profile and efficacy of anti-GPVI agents. Small GTPases of the Rho family, such as RhoA and Cdc42, are critically involved in the regulation of cytoskeletal rearrangements during platelet activation, but little is known about the specific roles and functional redundancy of both proteins in platelet biogenesis. As shown in the final part of the thesis, combined deficiency of RhoA and Cdc42 led to marked alterations in megakaryocyte morphology and the generation of platelets of heterogeneous size and granule content. Despite severe hemostatic defects and profound thrombo¬cytopenia, circulating RhoA-/-/Cdc42-/- platelets were still capable of granule secretion and the formation of occlusive thrombi. These results implicate the existence of both distinct and overlapping roles of RhoA and Cdc42 in platelet production and function. N2 - Zusammenfassung Die Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten nach einer Gefäßverletzung ist entscheidend, um einen starken Blutverlust zu vermeiden. Diese Prozesse können aber auch zu lebensbedrohlichen ischämischen Erkrankungen führen, wie beispielsweise Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die aktivatorischen Thrombozytenrezeptoren Glykoprotein (GP) VI und C type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) spielen eine wichtige Rolle im Prozess der Hämostase und Thrombo-Inflammation. Die Aktivierung beider Rezeptoren leitet eine (hem)immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-abhängige Signalkaskade ein. Die Adapterproteine Src-like adapter protein (SLAP) und SLAP2 sind an der Regulation der Oberflächenexpression von Immunzellrezeptoren und der Steuerung nachgeschalteter Signalwege beteiligt, aber ihre Funktion in Thrombozyten ist unbekannt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die Einzeldefizienz von SLAP oder SLAP2 in Mäusen einen milden Effekt auf die Thrombozytenfunktion hatte. Hingegen führte das Fehlen beider Proteine zu deutlich verstärkter Signaltransduktion, Integrinaktivierung, Freisetzung von Granula, Aggregation, prokoagulatorischer Aktivität und Thrombingenerierung nach (hem)ITAM-abhängiger, aber nicht G Protein-gekoppelter Rezeptoraktivierung. Die SLAP/SLAP2-Doppeldefizienz ging mit beschleunigter Bildung okklusiver arterieller Thromben und dramatisch verschlechtertem Zustand nach fokaler zerebraler Ischämie einher. Diese Ergebnisse etablieren SLAP und SLAP2 als essentielle Inhibitoren des (hem)ITAM-Signalwegs in arterieller Thrombose und im ischämischen Schlaganfall. GPVI wird zunehmend als vielversprechender neuer pharmakologischer Angriffspunkt für die Behandlung von thrombotischen und entzündlichen Erkrankungen betrachtet. Die genauen Mechanismen der Herabregulierung von GPVI nach Antikörper-Gabe in vivo sind jedoch unvollständig aufgeklärt. Im Hinblick auf die Rolle von SLAP und SLAP2 in der Internalisierung von Immunzellrezeptoren wurde die Hypothese aufgestellt, dass beide Adapterproteine entscheidend an der Herabregulierung von GPVI beteiligt sein könnten. Im zweiten Teil dieser Dissertation wurde aber gezeigt, dass SLAP und SLAP2 nicht erforderlich sind für die Depletion von GPVI. Dagegen ging die Antikörper-induzierte Herabregulierung von GPVI mit lang anhaltender starker Thrombozytopenie in Slap-/-/Slap2-/- Mäusen einher. Der anti-GPVI-Antikörper induzierte eine starke Aktivierung von Slap-/-/Slap2-/- Thrombo¬zyten, nicht aber von Wildtypthrombozyten, was eine mögliche Erklärung für die schwere Thrombozytopenie lieferte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Expression und der Aktivierungszustand von Molekülen, die die Feinregulierung der GPVI-Signalkaskade steuern, wichtige Auswirkungen auf das Sicherheitsprofil und die Wirksamkeit von an GPVI angreifenden Substanzen haben könnten. Kleine GTPasen der Rho-Proteinfamilie, wie z.B. RhoA und Cdc42, sind maßgeblich an der Regulation von Umstrukturierungen des Zytoskeletts während der Aktivierung von Thrombozyten beteiligt. Dennoch ist wenig über spezifische und überlappende Funktionen von RhoA und Cdc42 während der Thrombozyten-Biogenese bekannt. Der letzte Teil der Arbeit befasste sich mit den Auswirkungen einer Doppeldefizienz von RhoA und Cdc42 in Megakaryozyten. Das Fehlen beider Proteine führte zu einer dramatisch veränderten Megakaryozyten¬morphologie und zur Produktion von Thrombozyten heterogener Größe und Granulainhaltes. Trotz markanter Thrombozytopenie und stark beeinträchtigter Hämostase in den RhoA-/-/Cdc42-/- Mäusen waren zirkulierende Thrombozyten in der Lage, ihre Granula freizusetzen, und die Bildung okklusiver Thromben war weitestgehend unverändert. Diese Ergebnisse implizieren, dass RhoA und Cdc42 sowohl unterschiedliche als auch überlappende Rollen in der Produktion und Funktion von Thrombozyten spielen. KW - Thrombozyt KW - Platelets KW - Thrombozytenaggregation KW - platelet aggregation KW - megakaryocyte Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120068 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-30377 ER - TY - THES A1 - Tränka, Christopher T1 - Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins“ (LASP-1) in Medulloblastomen T1 - Investigation of the expression and function of the "LIM and SH3 Domain Protein" LASP-1 in Medulloblastoma N2 - Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen. N2 - Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor. This WHO grade IV tumor is currently classified into four subgroups, based on the predominant molecular and cytogenetic changes in each tumor. Aberrations of the chromosomes 7 and 17 are most common in high-risk Medulloblastoma (group 3 and group 4 Medulloblastoma). The LIM- and SH3-domain protein "LASP-1" is ubiquitiously expressed in human tissue, but has been shown to be upregulated in several human cancers. Further, it has been identified as one of the most upregulated transcripts in Medulloblastoma harboring a 17q gain. This analysis identifies LASP-1 as an important regulator of cell migration, proliferation and cell adhesion in Medulloblastoma. Upon siRNA LASP-1-silencing in Medulloblastoma celllines, cell migration and proliferation were significantly inhibited, whereas cell adhesion was significantly increased. KW - Medulloblastom KW - LASP-1 KW - Medulloblastoma Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133207 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539 ER - TY - THES A1 - Herber, Kristina T1 - Auslöser und Modifikation emotionalen Essverhaltens - Feldstudien zum emotionalen Essverhalten und seiner Veränderung durch ein achtsamkeitsbasiertes Training T1 - Antecedents and modification of emotional eating – Field studies on emotional eating and its modification through a mindfulness-based training N2 - Emotionale Esser neigen dazu, in emotional belastenden Situationen überwiegend süße und fettreiche Nahrung häufig in Abwesenheit von Hunger zu essen, um negative Gefühle zu bewältigen. In unangenehmen emotionalen Zuständen setzen sie sich kaum mit den Emotionen auseinander und essen stattdessen. Es fällt ihnen oft schwer, ihren Emotionen, aber auch ihren Hunger- und Sättigungsgefühlen Aufmerksamkeit zu schenken und diese zu erkennen. Emotionales Essverhalten kann Betroffene davon abhalten, einen konstruktiven Umgang mit den emotionalen Belastungen zu erlernen, und kann zu Übergewicht, den mit Übergewicht einhergehenden ernährungsbedingten Erkrankungen oder gar zu Essstörungen führen. Um diese langfristigen Folgen gar nicht erst entstehen zu lassen, ist es von zentraler Bedeutung, problematischen Formen des emotionalen Essverhaltens vorzubeugen oder sie zu verändern. Die vorliegende Dissertation umfasst 3 empirische Studien, in denen anhand von standardisierten und selbst entwickelten Fragebögen sowie mithilfe der Experience-Sampling-Methode die Auslöser und die Modifikation emotionalen Essverhaltens untersucht wurden. Die Experience-Sampling-Methode basiert auf alltagsnahen, zeitlich präzisen, multiplen Messungen im Feld. In der 1. Studie wurde bei gesunden Personen die Wirkung der negativen Gefühle als Auslöser des emotionalen Essverhaltens im Alltag beobachtet. Die Befunde deuten darauf hin, dass keine bestimmten negativen Emotionen zu existieren scheinen, die einen stärkeren Einfluss auf das emotionale Essverhalten haben als andere, und dass alle negativen Gefühle nahezu gleichermaßen das Potenzial bergen, emotionales Essverhalten hervorzurufen. Diese Erkenntnis ist in die Konzeption eines Trainingsprogramms zur Veränderung des emotionalen Essverhaltens für emotionale Esser eingeflossen, das achtsamkeitsbasierte Konzepte mit verhaltenstherapeutischen Behandlungsmethoden kombiniert. Die 2. und die 3. Studie überprüften mit einem randomisierten, kontrollierten Design die Machbarkeit und die Wirksamkeit des Gruppentrainings im ambulanten und klinischen Setting. Das Training ließ sich ambulant und in einer Klinik sehr gut umsetzen und wurde von den Teilnehmern weitgehend positiv bewertet. Im Anschluss an das Training aßen emotionale Esser weniger emotional, indem sie durch die achtsame Selbstbeobachtung lernten, die Essauslöser besser zu erkennen und sie von den körperlichen Hungerempfindungen zu unterscheiden. Vielmehr fingen sie bis zu einem gewissen Grad an, achtsamer zu essen und das Essen zu genießen. Die Emotionsregulation verbesserte sich ebenfalls in vielen Aspekten. Die Trainingsteilnehmer entwickelten die Kompetenzen oder tendierten dazu, ihre Gefühle aufmerksamer wahrzunehmen, klarer zu erkennen und zu benennen, sie stärker positiv zu beeinflussen und sie leichter zu akzeptieren, wenn sie im Augenblick nicht verändert werden konnten. Somit konnten die Machbarkeit und die Wirksamkeit des entwickelten Trainingsprogramms sowohl im ambulanten Setting als auch in den bedeutendsten Aspekten im klinischen Kontext als Teil eines breiter angelegten Therapiekonzepts nachgewiesen werden. Die drei vorgelegten Arbeiten liefern einen Beitrag zum Verständnis und zur Veränderung des emotionalen Essverhaltens. Weitergehende Untersuchungen sollten die Merkmale der äußeren Situation als Risikofaktoren für das emotionale Essverhalten analysieren sowie die zeitliche Stabilität der Trainingseffekte testen, die außerhalb einer Katamnese von 3 Monaten liegt. Die Wirksamkeit des Trainingsprogramms könnte ferner gegenüber anderen Therapieverfahren und multizentrisch in unterschiedlichen Kliniken unter zahlreichen Rahmenbedingungen geprüft werden. N2 - The first study examined using experience sampling in everyday life if different negative emotions have different effects on emotional eating. The objectives of randomized controlled trials in the 2nd and 3rd study were to investigate the feasibility and efficacy of a newly developed mindfulness-based training to modify emotional eating in an outpatient and clinical Setting. KW - Essgewohnheit KW - Achtsamkeit KW - Achtsamkeitsbasiertes Training KW - Emotionales Essverhalten KW - Essverhalten Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112312 N1 - Aus urheberrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine neue Version ist erhältlich unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138799 ER - TY - THES A1 - von Rottkay, Eberhard T1 - Aktivität und Funktionalität nach Hüfttotalendoprothese über einen direkten anterioren Zugang verglichen mit einem gesunden Bevölkerungskollektiv T1 - Activity and functionality after total hip arthroplasty via direct anterior approach compared to a healthy population N2 - Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden. N2 - Background: The aim of this prospectve study was to evaluate the clinical results one year after total hip arthroplasty performed through a minimally invasive direct anterior approach versus a healthy volunteer group. Methods: 77 patients and 59 probands have been evaltuated applying the Stepwatch activity monitor (SAM), the Harris hip score (HHS), the SF 36, a daliy activity questionnaire (DAQ) and the XSFMA. Results: The average SAM showed significant differences of 5658 steps (patients) compared to 6417 steps (proband) (p=0,011). The same routcome can be seen in the DAQ with 4226 (patients) and 4686 (proband) cycles (p=0,327) respectively. No significant difference occured by using the average HHS reflecting an equal outcome of 90,7 points in the patient group compared to 90.8 points in the proband group (p=0,022). In contrast tot he afore-mentioned HHS, was a significant increase of the XSFMA reported with 10,9 (patients) and 5.0 (proband) (p=0,001). The SF -36 physical component scores were 45.8 (patients) and 50.6 (proband) while the psychometric properties added up to 56.6 (patients) and 55.9 (proband). While the physical component scores (p=0,001) showed a significant difference this couldnt be observed for the psychometric properties (p=0,511). Conclusion: In our study, good results have been obtained after the first year of the total hip arthroplasty, however these are not as beneficial as the outcomes in the healthy volunteer group. KW - AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison KW - AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123448 N1 - Aus urheberrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine neue Version ist erhältlich unter: urn:nbn:de:bvb:20-opus-178206 ER -