TY  - THES
A1  - Sawatzky, Edgar
T1  - Design und Synthese selektiver Butyrylcholinesterase (BChE) Inhibitoren zur Entwicklung von Radiopharmazeutika zur Erforschung der Alzheimer Erkrankung
T1  - Design and Synthesis of Selective Butyrylcholinesterase (BChE) Inhibitors for the Development of Radiotracers to Investigate the Role of BChE in Alzheimer’s Disease
N2  - Although the physiological roles of BChE are not yet determined to date, the importance of this enzyme is continuously increasing as it was found to be associated with several disorders like diabetes mellitus type 2, cardiovascular diseases, obesity and especially with Alzheimer’s disease (AD). In consequence, for investigations of BChE’s pathological role in these diseases and to find new medication strategies, the development of selective and potent inhibitors is necessary. 
For this purpose, the current work progresses in five chapters on the exploration of the chemical, physical and biochemical properties of tetrahydroquinazoline based carbamates which were previously reported to be selective BChE inhibitors with potency in the low nanomolar range.

1) A Novel Way to Radiolabel Human Butyrylcholinesterase for PET through Irreversible Transfer of the Radiolabeled Moiety:
PET-radiotracers represent an innovative tool to determine the distribution and the expression of a biological target in vivo. BChE lacks to a large degree of such tracers with a few exceptions. In this work, methods were developed to incorporate the radioisotopes 11C and 18F into the carbamate moiety of an tetrahydroquinazoline based inhibitor. In contrast to reversibly acting PET-probes, the described radiotracers were proven by kinetic studies to transfer the radioisotope covalently onto the active site of BChE, thus labeling the enzyme directly and permanently. 

2) Discovery of Highly Selective and Nanomolar Carbamate-Based Butyrylcholinesterase Inhibitors by Rational Investigation into Their Inhibition Mode:
To investigate the role of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold on BChE inhibition, carbamate based inhibitors were synthesized. These compounds were successively used to perform kinetic investigations to determine their inhibition mode. Based on these data, a plausible binding model was postulated explaining the influence of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold for binding at BChE’s active site just before carbamate transfer takes place. Additionally, these compounds feature neuroprotective properties and prevent oxidative stress induced cell death in their carbamate form as well as after the release of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold.

3) Dual Addressing of Butyrylcholinesterase by Targeting the Catalytic Active Site (CAS) and the Peripheral Anionic Site (PAS):
Compounds which are dual-targeting the CAS and the PAS of BChE are the most potent and selective BChE inhibitors to date with inhibition values in the picomolar range. In this work, a strategy is described how to turn tetrahydroquinazoline based carbamates into dual binding BChE inhibitors. These inhibitors feature a carbamate moiety which is covalently transferred onto the CAS of BChE, and in addition provide a second pharmacophore connected via a linker to the carbamate moiety which is proposed to target the PAS. Preliminary results reveal a high tolerance of BChE towards different linker lengths without decrease in affinity. 
4) Investigation into Selective Debenzylation and Ring Cleavage of Quinazoline based Heterocycles:
The tetrahydroquinazoline system is well investigated in terms of its synthesis and its selective oxidation. To explore the reactivity of this system, a tetracyclic tetrahydroquinazoline was exposed to common reduction agents. These experiments revealed a high sensitivity of the tetrahydroquinazoline core towards several reduction conditions

5) Experimental and Theoretical Investigation into the Stability of Cyclic Aminals:
Tetrahydroquinazolines are known to degrade in acidic media through hydrolysis of their aminal system; but literature is lacking of a systematic investigation into this behavior. Therefore, different tetrahydroquinazolines were synthesized and exposed to phosphate buffered systems with defined pH-values. A clear increase of the hydrolysis rate of the aminal system was determined in dependency of an increasing acidic media. Computational studies predicted and experimental studies proved that hydrolysis takes place in an acidic environment while the condensation of this system is preferred in neutral or basic aqueous media.
N2  - Obwohl die physiologische Funktion der BChE zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht vollständig aufgeklärt ist, so ist die Bedeutung dieses Enzyms hinsichtlich seiner möglichen Involvierung bei Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskulären Erkrankungen, Übergewicht und der Alzheimer-Erkrankung stetig steigend. Die Entwicklung von selektiven und hochwirksamen Inhibitoren ist daher notwendig um die Rolle der BChE im pathologischen Verlauf dieser Erkrankungen beurteilen zu können und ggf. neue Therapiemöglichkeiten zu eröffnen.
In der hier durchgeführten Arbeit wurde in fünf Kapiteln die chemischen, physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften von Tetrahydrochinazolin basierten Carbamaten untersucht.
1) Eine neuartige Methode zur PET-Radiomarkierung der menschlichen BChE durch den irreversiblen Transfer eines radioaktiv markierten Carbamatrestes:
PET-Radiopharmaka (auch Radiotracer genannt) werden häufig verwendet, um die Verteilung biologischer Zielmoleküle in vivo bestimmen zu können. In der hier präsentierten Arbeit wurden Methoden entwickelt, um die beiden PET-Radioisotope 11C und 18F in den Carbamatrest eines Tetrahydrochinazolin basierten Inhibitors zu integrieren. Im Gegensatz zu herkömmlichen, reversibel agierenden PET-Radiotracern konnte bei den hier beschriebenen Radiotracern mittels kinetischer Untersuchungen gezeigt werden, dass sie den radioaktiv markierten Rest kovalent auf die BChE übertragen können, sodass das Enzym direkt und kontinuierlich radioaktiv markiert wird. 
2) Entwicklung hochselektiver Carbamat-basierter BChE Inhibitoren durch rationale Untersuchung ihres Bindemoduses: 
Um den Einflusses des Tetrahydrochinazolingerüstes zur Hemmung der BChE untersuchen zu können, wurden veschiedenartige Tetrahydrochinazolin basierete Inhibitoren synthetisiert. Der Bindemodus dieser Verbindungen wurde dabei eingehend mittels ihrer Inhibitionskinetik untersucht. Auf Grundlage der dabei erhaltenen Daten konnte mithilfe computergestützter Methoden ein Bindemodell entwickelt werden, welches den Einfluss des Tetrahydrochinazolingerüstes zur Bindung des gesamten Inhibitors in das aktive Zentrum der BChE qualitativ wiederspiegelt bevor die eigentliche Inhibition durch den Carbamattransfer auf das aktive Zentrum stattfindet. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die hier synthetisierten Verbindungen neuroprotektive Eigenschaften aufweisen, indem sie oxidativem Stress entgegenwirken.
3) Duale Adressierung des katalytisch aktivem Zentrums (CAS) und der peripheren anionischen Bindestelle (PAS) der Butyrylcholinesterase:
Verbindungen, welche sowohl die CAS als auch die PAS der BChE simultan adressieren, gehören zu den potentesten und selektivsten BChE Inhibitoren mit Inhibitionswerten im pikomolarem Bereich. In der hier vorliegenden Arbeit wurde eine Strategie entwickelt, wie Tetrahydrochinazolin basierte Inhibitoren so modifiziert werden müssen, damit diese ebenfalls als dual-aktive Inhibitoren wirksam werden. Diese Inhibitoren weisen eine Carbamatfunktionalität auf, welche kovalent auf die CAS der BChE übertragen wird, und besitzen darüber hinaus ein zweites Pharmakophor, welches über einen Linker mit dem Carbamatrest chemisch verknüpft ist und an die PAS bindet. 
4) Untersuchungen zur selektiven Debenzylierung und Ringspaltung von Chinazolin basierten Heterozyklen:
Das Tetrahydrochinazolinsystem ist in der Literatur ausgiebig hinsichtlich seiner Synthese und selektiven Oxidation beschrieben worden. Um den Einfluss reduktiver Bedingungen auf dieses System zu untersuchen, wurde ein tetrazyklisches Tetrahydrochinazolin gezielt mit verschiedenen Reduktionsmitteln umgesetzt. Informationen über die Reaktivität des Tetrahydrochinazolinsystems sind unumgänglich bei der Entwicklung neuer Verbindungen auf Grundlage dieses Systems, um Nebenreaktionen zu vermeiden. 
5) Experimentelle und Theoretische Untersuchungen zur Stabilität zyklischer Aminale:
Tetrahydrochinazoline weisen ein Aminalsystem auf, welches im sauren Milieu hydrolytisch gespalten werden kann. Um die Stabilität dieses Systems systematisch zu untersuchen, wurden Tetrahydrochinazoline synthetisiert und in einem wässrigen Phosphat-gepuffertem System mit definiertem pH-Wert inkubiert. Bei diesen Untersuchungen konnte ein klarer Zusammenhang zwischen einem sinkendem pH-Wert und einer beschleunigten Zersetzung der Testsubstanzen beobachtet werden. Außerdem konnte mittels quantenmechanischen Berechnungen und weiteren Experimenten gezeigt werden, dass diese Reaktion im alkalischen oder neutralem Milieu reversibel ist.
KW  - Cholinesterase
KW  - Butyrylcholinesterase
KW  - Tetrahydrochinazoline
KW  - Carbamate
KW  - Alzheimer
KW  - Radiopharmaka
KW  - Radioindikator
KW  - Inhibitor
KW  - Alzheimerkrankheit
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144037
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kesetovic, Diana
T1  - Synthesis and biological testing of potential anti-tuberculosis drugs targeting the β-ketoacyl ACP synthase
T1  - Synthese und biologische Untersuchung von β-ketoacyl-ACP-Synthase-Inhibitoren als potentielle Antituberkulotika
N2  - With 9.6 million new cases and 1.5 million deaths in 2014, tuberculosis (TB) is alongside with AIDS the most deadly infection.‎ Foremost, the increased prevalence of resistant strains of M. tuberculosis among the TB-infected population represents a serious thread. Hence, in the last decades, novel drug targets have been investigated worldwide. So far a relatively unexplored target is the cell wall enzyme β-ketoacyl-ACP-synthase “KasA”, which plays a crucial role in maintaining the membrane impermeability and hence the cell ability to resist to the immune response and drug therapy. KasA is a key enzyme in the fatty acid synthase “FAS-II” elongation cycle, responsible for the extension of the growing acyl chain within the biosynthesis of precursors for the most hydrophobic constituents of the cell wall – mycolic acids. Design of the novel KasA inhibitors, performed in the research group of Prof. Sotriffer by C. Topf and B. Schaefer, was based on the recently published crystal structure of KasA‎ in complex with its known inhibitor thiolactomycin (TLM). Considering the essential ligand-enzyme interactions, a pharmacophore model was built and applied in the virtual screening of a modified ZINC database. Selected hits with the best in silico affinity data have been reported by Topf‎ and Schaefer‎.

In this work, two of the obtained hits were synthesized and their structure was systematically varied. First, a virtual screening hit, chromone-2-carboxamide derivative GS-71, was modified in the amide part. Since the most of the products possessed a very low solubility in the aqueous buffer medium used in biological assays, polar groups (nitro, succinamidyl and trimethyl-amino substituent in position 6 of the chromone ring or hydroxyl group on the benzene ring in the amide part have been inserted to the molecule. Further variations yielded diaryl ketones, diaryl ketone bearing a succinamidyl substituent, carboxamide bearing a methylpiperazinyl-4-oxobutanamido group and methyl-malonyl ester amides. Basically, the essential structural features necessary for the ligand-enzyme interactions have been maintained. The latter virtual screening hit, a pyrimidinone derivative VS-8‎ was synthesized and the structure was modified by substitution in positions 2, 4, 5 and 6 of the pyrimidine ring. Due to autofluorescence, detected in most of the products, this model structure was not further varied. 

Simultaneously, experiments on solubilization of the first chromone-2-carboxamides with cyclodextrins, cyclic oligosacharides known to form water-soluble inclusion complexes, were performed. Although the assessed solubility of the chromone 3b/DIMEB (1:3) mixture exceeded 14-fold the intrinsic one, the achieved 100 µM solubility was still not sufficient to be used as a stock solution in the binding assay. The experiments with cyclodextrin in combination with DMSO were ineffective. Owing to high material costs necessary for the appropriate cyclodextrin amounts, the aim focused on structural modification of the hydrophobic products.

Precise structural data have been obtained from the solved crystal structures of three chromone derivatives: the screening hit GS-71 (3b), its trimethylammonium salt (18) and 6-nitro-substituted N-benzyl-N-methyl-chromone-2-carboxamide (9i). The first two compounds are nearly planar with an anti-/trans-rotamer configuration. In the latter structure, the carboxamide bridge is bent out of the chromone plane, showing an anti-rotamer, too. Considering the relatively low partition coefficient of compound 3b (cLogP = 2.32), the compound planarity and correlating tight molecular packing might be the factors significantly affecting its poor solubility. 
Regarding the biological results of the chromone-based compounds, similar structure-activity correlations could be drawn from the binding assay and the whole cell activity testing on M. tuberculosis. In both cases, the introduction of a nitro group to position 6 of the chromone ring and the presence of a flexible substituent in the amide part showed a positive effect. In the binding study, the nitro group at position 4 on the N-benzyl residue was of advantage, too. The highest enzyme affinity was observed for N-(4-nitrobenzyl)-chromone-2-carboxamide 4c (KD = 34 µM), 6-nitro substituted N-benzyl-chromone-2-carboxamide 9g (KD = 40 µM) and 6‑nitro-substituted N-(4-nitrobenzyl)-chromone-2-carboxamide 9j (KD = 31 µM), which could not be attributed to the fluorescence quenching potential of the nitro group. The assay interference potential of chromones, due to a covalent binding on the enzyme sulfhydryl groups, was found to be negligible at the assay conditions. Moderate in vivo activity was detected for 6‑nitro-substituted N-benzyl-chromone-2-carboxamide 9g and its N-benzyl-N-methyl-, N‑furylmethyl-, N-cyclohexyl- and N-cyclohexylmethyl derivatives 9i, 9d, 9e, 9f, for which MIC values 20 – 40 µM were assessed. Cytotoxicity was increased in the N‑cyclohexylmethyl derivative only. None of the pyrimidine-based compounds showed activity in vivo. The affinity of the model structure, VS-8, surpassed with KD = 97 µM the assessed affinity of TLM (KD = 142 µM). 

Since for the model chromone compound GS-71 no reliable KasA binding data could be obtained, a newly synthesized chromone derivative 9i was docked into the KasA binding site, in order to derive correlation between the in silico and in vitro assessed affinity. For the 6‑nitro-derivative 9i a moderate in vivo activity on M. tuberculosis was obtained. The in silico predicted pKi values for TLM and 9i were higher than the corresponding in vitro results, maintaining though a similar tendency, i.e., the both affinity values for compound 9i (pKi predicted = 6.64, pKD experimental = 4.02) surpassed those obtained for TLM (pKi predicted = 5.27, pKD experimental = 3.84). Nevertheless, the experimental pKD values are considered preliminary results. 

The binding assay method has been improved in order to acquire more accurate data. Owing to the method development, limited enzyme batches and solubility issues, only selected compounds could be evaluated. The best hits, together with the compounds active on the whole cells of M. tuberculosis, will be submitted to the kinetic enzyme assay, in order to confirm the TLM-like binding mechanism. Regarding the in vivo testing results, no correlations could be drawn between the predicted membrane permeability values and the experimental data, as for the most active compounds 9e  and 9f, a very low permeability was anticipated (0.4 and 0.7 %, respectively). Further biological tests would be required to investigate the action- or transport mode.
N2  - Mit 9.6 Millionen Neuerkrankungen und 1.5 Millionen Todesfällen im Jahr 2014 ist Tuberkulose (TB) neben AIDS die häufigste Todesursache unter Infektionskrankheiten.‎ Insbesondere die zunehmende Verbreitung resistenter Stämme von M. tuberculosis stellt eine ernste Gefahr dar. In den letzten Jahrzehnten wurde daher weltweit nach neuen möglichen Wirkstoff-Zielen gesucht. Bisher noch relativ unerforschtes Ziel ist das Zellwand-Enzym β Ketoacyl-ACP-Synthase "KasA", das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Membran-Dichtigkeit spielt, und somit den Zellen ermöglicht, gegen den Immunabwehr und Arzneimitteltherapie Resistenz zu zeigen. KasA ist ein Schlüsselenzym in der Fettsäure-Synthase-(FAS-II)-Elongationsrunde, die für die Erweiterung der wachsenden Acylkette während der Biosynthese der Vorstufen der hydrophobesten Zellwand-Bestandteilen – der Mykolsäuren, verantwortlich ist. Das Design der neuen KasA-Hemmer, das im Arbeitskreis von Prof. Sotriffer von C. Topf und B. Schäfer durchgeführt wurde, basiert auf der kürzlich veröffentlichten Kristallstruktur von KasA im Komplex mit seinem bekannten Inhibitor Thiolactomycin (TLM)‎. In Anbetracht der essentiellen Ligand-Enzym-Wechselwirkungen wurde ein Pharmakophor-Modell erstellt und im virtuellen Screening einer modifizierten ZINC-Datenbank angewendet. Die ausgewählten “Hits“ mit den besten In-silico-Affinitätsdaten wurden in den Doktorarbeiten von Topf‎ und Schaefer‎ veröffentlicht.

In Rahmen dieser Arbeit wurden zwei der erhaltenen “Hits“ synthetisiert und ihre Struktur systematisch variiert. Erste Modellstruktur, das Chromon-2-Carboxamid-Derivat GS-71‎. wurde zunächst in dem Amid-Rest modifiziert. Da die meisten Produkte (3a-p, 4a-k) eine sehr geringe Löslichkeit im wässrigen Puffermedium aufwiesen, wurden polare Gruppen in das Molekül eingefügt (Nitro, Succinamidyl- und Trimethyl-Amino-Substituenten in der 6 Stellung des Chromon-Rings, oder eine Hydroxyl-Gruppe am Benzolring im Amid-Teil. Weitere Variationen ergaben Diarylketone, ein Diarylketon mit der Succinamidyl Kette, ein Carboxamid mit dem Methylpiperazinyl-4-oxobutanamido-Substituenten und Methyl-Malonyl-Ester-Amide. Grundsätzlich wurden alle Strukturmerkmale notwendig für die Ligand-Enzym-Wechselwirkungen beibehalten. Die letztere Modellstruktur aus dem virtuellen Screening, das Pyrimidinon Derivat VS-8‎ wurde synthetisiert, und die Struktur wurde durch Substitution in den Positionen 2, 4, 5 und 6 des Pyrimidin-Rings modifiziert. Wegen Eigenfluoreszenz, detektiert in den meisten Produkten, wurde diese Modellstruktur nicht weiter variiert. 

Gleichzeitig wurden Experimente zur Solubilisierung der ersten Chromon-2-Carbonsäureamide mit Cyclodextrinen, cyclischen Oligosacchariden, die bekanntlich wasserlösliche Einschlusskomplexe bilden, durchgeführt. Obwohl die gemessene Löslichkeit des 3b/DIMEB (1:3)-Gemisches die intrinsische Löslichkeit um das 14-fache überschritt, war die erzielte Löslichkeit von 100 µM noch nicht ausreichend, um diese Lösung als Stammlösung im Assay zu verwenden. Die Experimente mit Cyclodextrin in Kombination mit DMSO waren unproduktiv. Aufgrund der hohen Materialkosten für die benötigten Cyclodextrinmengen wurden die Löslichkeit-Tests an dieser Stelle abgebrochen und eine strukturelle Modifizierung der hydrophoben Produkte stand in Vordergrund des Interesses.

Genaue Strukturdaten wurden aus den aufgeklärten Kristallstrukturen von drei Chromon-Derivaten, der Modellstruktur GS-71 (3b), seiner Trimethylammoniumsalz (18) und dem 6‑Nitro-substituierten N-Benzyl-N-methyl-Chromon-2-Carboxamid (9i), erhalten. Die ersten beiden Verbindungen sind mit einer anti-/trans-Rotamer Konfiguration fast planar. Die Carbonsäureamid-Brücke der letzteren Struktur, die ebenso ein anti-Rotamer darstellt, wird aus der Chromon Ebene gebogen. Angesichts des relativ geringen Verteilungskoeffizientes der Verbindung 3b (clogP = 2.32), die Ebenheit des Moleküls und das damit verbundene enge Molekülpackung könnten die wesentlich schlechtere Löslichkeit begründen. 
In Bezug auf die biologischen Ergebnisse der Chromon-basierten Verbindungen, ähnliche Struktur-Aktivitäts-Beziehungen können aus dem Bindungs-Assay, sowie aus dem Ganzzellaktivitätstests auf M. tuberculosis gezogen werden. In beiden Fällen zeigte die Einführung einer Nitrogruppe in die Position 6 des Chromon-Rings und das Vorhandensein eines flexiblen Substituents im Amidrest einen positiven Effekt. In dem Bindungs-Assay war die Nitrogruppe in Position 4 des N-Benzyl-Rests ebenso vorteilhaft. Die höchste Enzymaffinität wurde im Falle des N-(4-Nitrobenzyl)-Chromon-2-Carboxamid 4c (KD = 34 µM), des substituierten 6-nitro-N-Benzyl-Chromon-2-Carboxamid 9g (KD = 40 µM) und des 6-Nitro-substituierten N-(4-Nitrobenzyl)-Chromon-2-Carboxamid 9j (KD = 31 µM), beobachtet, allerdings konnte sie nicht dem Fluoreszenzlöschungspotenzial der Nitrogruppe zugeschrieben werden. Das Assay-Störpotential der Chromonverbindungen aufgrund einer kovalenten Bindung an die Sulfhydryl-Gruppen des Enzyms zeigte sich in den Assay-Bedingungen als vernachlässigbar. Moderate in vivo-Aktivitäten wurden für den 6-nitro substituierten N‑Benzyl-Chromon-2-Carboxamid 9g und dessen N-Benzyl-N-Methyl- (9i), N‑Furfurylmethyl-(9d), N-Cyclohexyl- (9e) und N-Cyclohexylmethyl- (9f) Derivate, für denen die MIC-Werte zwischen 20 und 40 µM erhalten wurden (siehe Tab. 17). Die Zytotoxizität wurde erhöht nur im Falle des N-Cyclohexylmethyl Derivates. Keine der Pyrimidin-basierten Verbindungen wies eine Aktivität in vivo auf. Die KasA-Affinität der Modellstruktur VS-8 übertraf mit KD = 97 µM die gemessene Affinität von TLM (KD = 142 µM).

Da für die Modell Chromon-Verbindung GS-71 keine zuverlässigen KasA Bindungsdaten erhalten werden konnten, ein neu-synthetisierte Chromon-Derivat 9i wurde in die KasA Bindungsstelle gedockt, um die Korrelation zwischen den In-silico- und In-vitro-Affinitätswerten abzuleiten. Für den 6-Nitroderivat 9i wurde eine mäßige Aktivität in vivo auf M. tuberculosis bestimmt. Die in silico-vorhergesagten pKi-Werte für TLM und 9i waren allgemein höher als die entsprechenden experimentellen Ergebnisse. Sie bewiesen allerdings eine ähnliche Tendenz, d.h. die beiden Affinitätswerte für die Verbindung 9i (pKi vorhergesagt = 6.64, pKD experimentell = 4.02) übertrafen die Werte von TLM (pKi vorhergesagt = 5.27, pKD experimentell = 3.84). Dennoch sind die experimentellen Affinitätsdaten nur als vorläufige Resultate zu betrachten, solange die Bindungsweise mittels des kinetischen Enzymassays verifiziert wird.

Die Assay-Methode wurde verbessert, um zuverlässigere Daten zu erhalten. Aufgrund der Verfahrensentwicklung, den limitierten Enzymchargen und Löslichkeitsprobleme konnten nur ausgewählte Verbindungen bewertet werden. Die besten “Hits“, zusammen mit den Verbindungen, die auf den ganzen Zellen von M. tuberculosis aktiv waren, werden dem kinetischen Enzymtest vorgelegt. In Bezug auf die In-vivo-Testergebnisse, es konnten keine Korrelationen zwischen den vorhergesagten Membranpermeabilität-Werten und den experimentellen Daten gezogen werden, da bei den wirksamsten Verbindungen 9e und 9f nur eine sehr geringe Permeabilität erwartet wurde (zu 0.4 und 0.7 %). Weitere biologische Tests wären erforderlich, um das Wirkungsmechanismus oder die Transportweise zu untersuchen.
KW  - Tuberkelbakterium
KW  - Inhibitor
KW  - Ketoacyl-ACP-Synthase <beta->
KW  - Arzneimitteldesign
KW  - Tuberculosis
KW  - Enzyme inhibitor
KW  - Synthesis
KW  - Ketoacyl-ACP-synthase
KW  - Chromone
KW  - Pyrimidinone
KW  - Tuberkulose
KW  - Synthese
KW  - Zellwand
KW  - Enzym
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131301
ER  -