TY  - THES
A1  - Heimrich, Jutta
T1  - Charakterisierung des mitochondrialen Tumorsuppressorgens MTUS1
T1  - Characterisation of the mitochondrial tumor suppressor gene MTUS1
N2  - Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Veränderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese führen zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Veränderungen können so zu einer abnorm erhöhten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen führen. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren gehören, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor über die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer veränderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 führen könnte. Bei der Überprüfung hinsichtlich genetischer Veränderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn Änderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidveränderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Veränderungen der möglichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer veränderten Transkription des Gens führen können. Durch die Etablierung von Knock-out-Mäusen für MTUS1 entstand die Möglichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgeführt. Auch für die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren für die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die über die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese bestätigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion über eine Suppression des RTK-Signalwegs ausübt.
N2  - Carcinogenesis is characterized by an accumulation of genetic alterations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes via activation of proto-oncogenes to oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, which play an important role in regulation and control of proliferation and apoptosis. These alterations can be located in the promoter, in the sequence following the promoter, in coding and non-coding sequences. The genetic alterations can cause an enhanced proliferation and the development of malignant cells. Proliferation is regulated by growth factors that activate specific signal cascades, e.g. the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. On chromosome 8p21.3-22, the tumor suppressor gene MTUS 1 could be identified. It could be shown that the expression of MTUS 1 is lowered in colon cancer and not even detectable in the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2. MTUS 1 seems to play an important role in cell proliferation. Previous studies show a probable interaction of MTUS1 with AT2-receptor, which could lead to a down regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK cascade and inhibition of cell proliferation. The aim of this study was to further investigate the tumor suppressor character of MTUS1, based on the hypothesis, that MTUS1 inhibits cell proliferation via the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. To analyze whether the inactivation in MiaPaCa-2-cells respectively the increased expression of MTUS1 in colon cancer is caused by genetic alterations we analyzed the DNA sequence of MTUS1 in MiaPaCa-2-cells and in two colon cancers. The analysis of the coding sequence of MiaPaCa-2 did not reveal alterations that could cause an inactivation of MTUS1. The sequencing of cDNA of a colon cancer revealed a point mutation in the 5´ UTR that precedes exon 1 which could lead to an altered translation and the inactivation of MTUS1. The sequencing of the promoter and the non-coding sequence up to exon 1 of MiaPaCa-2 and the colon cancer DNA revealed 14 different genetic changes compared to the sequence of gene bank no. AF165145. 11 out of those 14 alterations could be found to be identical in MiaPaCa2-DNA and colon cancer DNA. These alterations can cause a shift in transcription factor binding sites, which could lead to a different level of transcription. By establishing a knock-out mouse model for MTUS1 we gained the possibility to investigate the interactions in vivo. Furthermore we gained insights into the role of MTUS1 in organogenesis, regulation of cell cycle control, differentiation and apoptosis. In order to detect the MTUS1 knock-out, we performed PCR with DNA of knock-out, wildtype and heterocygote mice. This was important for the correct further breeding and to generate an adequate number of homocygote, heterocygote and wildtype mice for further investigations. In addition, Western-Blot analysis with isolated proteins from homocygote and wildtype cells, which were treated with PDGF, EGF and insulin showed an increase of the expression of p-Erk in the homocygote cells after treatment with the entity of the examined growth factors in comparison to those of wildtype-cells. In addition to Nouet´s detected cooperation of the AT2-receptor in mediation the signals in the Ras/raf/MEK/ERK-pahtway we could establish that also proliferation transmitted via the mentioned growth factors is inhibited by MTUS1. We could confirm the hypothesis that MTUS1 inhibits proliferation through an inhibition of Erk phosphorylation. In summary, the hypothesis could be confirmed that MTUS1 is a tumor suppressor gene that is mediating his inhibiting influence through suppression of the Ras/raf/MEK/ERK-pathway.
KW  - Tumorsuppressor-Gen
KW  - MTUS1
KW  - Tumorsuppressorgen
KW  - MTUS1
KW  - tumor suppressor gene
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65432
ER  - 
TY  - THES
A1  - Boldt, Kristina
T1  - Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie)
T1  - Prognostic utility of BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in the assessment of patients with suspected heart failure in primary care: The Handheld-BNP-Study
N2  - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen.
N2  - Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk.
KW  - BNP
KW  - NT-proBNP
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Prognose
KW  - Hausarzt
KW  - BNP
KW  - NT-proBNP
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Hausarzt
KW  - Prognose
KW  - BNP
KW  - NT-proBNP
KW  - heart failure
KW  - primary care
KW  - prognosis
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088
ER  - 
TY  - THES
A1  - Stein, Sylvia
T1  - Hemmung der Mobilisation und Funktion humaner endothelialer Vorläuferzellen durch den endogenen NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) bei koronarer Herzkrankheit
T1  - Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine
N2  - Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der In­vitro­Versuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
N2  - Endothelial progenitor cells play a pivotal role in regeneration of injured endothelium, thereby limiting the formation of atherosclerotic lesions. Reduced numbers of EPCs may affect progression of coronary artery disease. Regulation of EPC mobilization and function is mediated in part by nitric oxide (NO). Endogenous inhibitors of NO synthases, such as ADMA, contribute to endothelial dysfunction and injury. We tested the hypothesis that asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be an endogenous inhibitor of endothelial progenitor cells (EPCs). We used flow cytometry and in vitro assays to investigate the relationship between EPC number and function with ADMA plasma levels in patients with stable angina. The plasma concentration of ADMA was related to the severity of coronary artery disease and correlated inversely with the number of circulating CD34+/CD133+ progenitor cells (r = -0.69; p < 0.0001) and endothelial colony forming units (CFUs) (r = -0.75; p < 0.0001). Adjusting for all patient characteristics, we confirmed these findings in multivariate regression analyses. In vitro differentiation of EPCs was repressed by ADMA in a concentration-dependent manner. Compared with untreated cells, ADMA reduced EPC incorporation into endothelial tube-like structures to 27 +/- 11% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine repressed the formation of CFUs from cultured peripheral blood mononuclear cells to 35 +/- 7% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine decreased endothelial nitric oxide synthase activity in EPCs to 64 +/- 6% (p < 0.05) when compared with controls. Co-incubation with the hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin abolished the detrimental effects of ADMA. CONCLUSIONS: Asymmetric dimethylarginine is an endogenous inhibitor of mobilization, differentiation, and function of EPCs. This contributes to the cardiovascular risk in patients with high ADMA levels and may explain low numbers and function of EPCs in patients with coronary artery disease.
KW  - endotheliale Vorläuferzellen
KW  - ADMA
KW  - NO-Synthase
KW  - asymmetrisches Dimethylarginin
KW  - koronare Herzkrankheit
KW  - asymmetric dimethylarginine
KW  - coronary artery disease
KW  - endothelial progenitor cells
KW  - nitric oxide synthase
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57317
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hackl, Andrea
T1  - Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen
T1  - Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration
N2  - Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender.
N2  - The elimination of protein-bound compounds into dialysate is predicted by the level of pre-treatment plasma concentrations and depends particularly on diffusion. Lacking enhanced removal in online post-dilution haemodiafiltration emphasizes the minor significance of convection for the clearance of these solutes. Compared to LMW proteins, the highly protein-bound toxins pCS and IS are less effectively eliminated with all treatment forms. For a sustained decrease of pCS and IS plasma levels, alternative strategies promise to be more efficient therapy forms.
KW  - Dialyse
KW  - Urämie
KW  - Urämietoxine
KW  - Dialysemembran
KW  - HD
KW  - HDF
KW  - dialysis
KW  - uremic toxin
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fiedler, Stefanie
T1  - Einfluss der Kurzzeittherapie mit dem Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes mellitus
T1  - The influence of the cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant on platelet activation and pro-inflammatory chemokines in Zucker rats
N2  - Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken.
N2  - We investigated the effect of rimonabant, an cannabinoid receptor-1 antagonist, on inflammation and enhanced platelet activity in type 2 diabetic zucker rats, an experimental model of impaired glucose tolerance and the metabolic syndrome. Rimonabant was fed for 2 weeks to 3-month-old male obese zucker rats. We found, that rimonabant slowed weight gain in in rats with the metabolic syndrome and neutrophiles and monocytes were lowered by rimonabant. Platelet-bound-fibrinogen was also reduced by rimonabant. Platelets from obese rats were more sensitive to thrombin-induced aggregation and adhesion to fibrinogen, wich were both attenuated by rimonabnt theraby. But rimonabant shows no effect on the pro-inflammatory chemokines RANTES and MCP-1. In conclusion, rimonabant demonstrates positive modulation of circulating neutrophil and monocyte numbers and reduces platelet activation, wich may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk.
KW  - Thrombozyten
KW  - Diabetes mellitus
KW  - Chemokine
KW  - Rimonabant
KW  - Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist
KW  - rimonabant
KW  - cannabinoid receptor-1 antagonist
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54621
ER  -