TY - THES A1 - Aljasem, Anwar T1 - Der Einfluss des Hepatocyte growth factors auf die PD-L1-Expression in Kopf-Hals-Karzinomen: Die Bedeutung des MAPK-, AKT- und STAT3-Signalwegs T1 - The impact of Hepatocyte growth factor (HGF) on PD-L1 expression in HNSCC: The meaning of MAPK, AKT, and STAT3 signaling pathways N2 - Die zielgerichtete Therapie und die Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Tumortherapie revolutioniert. Während erstere die Tumorzellen gezielt angreift, verhindern letztere die Hemmung des Immunsystems durch Immuncheckpoints, um eine robuste Immunantwort zu erreichen. Zusätzlich ist das Nebenwirkungsprofil bei direktem Vergleich mit der konventionellen Chemotherapie günstiger. Beim HNSCC werden beide Ansätze angewendet. Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen EGFR, welcher bei HNSCC überexprimiert ist, richtet. Nivolumab und Pembrolizumab richten sich gegen das Immuncheckpoint-Protein PD-1. Nach wie vor sind die Resistenzen, sowohl die initialen als auch die erworbenen, die größte zu überwindende Herausforderung. Aufbauend auf dem Ergebnis vorangegangener Arbeiten, die zeigen konnten, dass HGF über c-MET die Expression des Immuncheckpointliganden PD-L1 steigert, setzt sich diese Arbeit weiter mit den intrazellulären nachgeschalteten Signalwegen nach c-MET Aktivierung auseinander. Dies ist von besonderem Interesse, weil diese Signalwege ebenfalls für die Resistenzentwicklung verantwortlich sein können, zeitgleich können diese im Rahmen der zielgerichteten Therapie gezielt inhibiert werden. Um den HGF-Einfluss auf die intrazellulären Signalwege zu prüfen, wurden vier etablierte HNSCC-Zelllinien herangezogen. Im ersten Teil der Arbeit wurden die 4 HNSCC-abgeleitete Zelllinien mit HGF stimuliert und mittels Western Blot der PD-L1-Anstieg und die Phosphorylierungsänderung der Schlüsselproteine der einzelnen Signalwege nachgewiesen. Daraus ergab sich, dass HGF die MAPK- und PIK3/AKT-Signalwege aktiviert. Während eine kombinierte Blockade des MAPK-Signalwegs den PD-L1-Anstieg vollständig verhindern konnte, hemmte die PIK3/AKT-Blockade den PD-L1-Anstieg nur partiell. Im zweiten Teil wurde mit siRNA der hauptsächlich für den PD-L1-Anstieg zuständige MAPK-Signalweg unterbunden, was mittels quantitativer PCR auf der mRNA-Ebene nachgewiesen werden konnte. Mittels Western Blot konnte entsprechend gezeigt werden, dass der PD-L1-Anstieg trotz HGF-Stimulation bei nicht funktionsfähigem MAPK-Signalweg eingeschränkt war. Weiter wurde der Effekt mit dem Medikament Trametinib, das im Rahmen der zielgerichteten Therapie bei malignem Melanom und NSCLC für die MAPK-Signalweg-Hemmung zugelassen ist, evaluiert. Sowohl im Western Blot als auch in der Durchflusszytometrie konnte bestätigt werden, dass Trametinib den HGF-induzierten Anstieg von PD-L1 signifikant blockiert. Darüber hinaus konnte im Rahmen der Western Blot-Versuche gezeigt werden, dass die Signalwege und die PD-L1-Expression in den Zelllinien unterschiedlich aktiv bzw. hoch waren. Unter den vier Zelllinien zeigte die FaDu-Zelllinie eine erhöhte PI3K/AKT-Aktivität, Detroit562 und SCC9 eine erhöhte MAPK-Aktivität. Die PD-L1- Expression war in der SCC9-Zelllinie am höchsten. Die Arbeit zeigt eine einheitliche Reaktion der HNSCC-Zelllinien auf den Wachstumsfaktor HGF, welcher im Tumormilieu von HNSCC oft in hoher Konzentration vorhanden ist. Neben dem EGFR-Antikörper (Cetuximab) kann eine kombinierte Hemmung entweder von c-MET oder von den nachgeschalteten Signalwegen MAPK und PI3K/AKT bei Resistenzen, Progression oder Unverträglichkeiten eine Möglichkeit für eine wirksamere Therapie von HNSCC darstellen. Ein Screening der Signalwege und deren Aktivierungsmechanismen könnte bei Resistenzen oder bei einem Rezidiv/Progress dazu beitragen, gezielt die alternative Aktivierung zu hemmen und möglicherweise die Wirksamkeit einer Immuncheckpointblockade zu verbessern. N2 - Targeted therapy and immune checkpoint inhibitors have revolutionized tumor therapy. While the former specifically targets tumor cells, the latter prevents inhibitory immune responses via immune checkpoints to achieve a robust immune response. Additionally, the side effect profile is more favorable when directly compared to conventional chemotherapy. Both approaches are approved for the treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Cetuximab is a monoclonal antibody that targets EGFR, which is overexpressed in HNSCC. Nivolumab and Pembrolizumab target the immune checkpoint protein PD-1. Resistances, both initial and acquired, however, remain significant challenges to overcome. Building on a previous report that HGF upregulates the immune checkpoint ligand PD-L1 expression via the c-MET pathway, this study investigates the intracellular downstream signaling pathways activated by HGF. This is of particular interest because these signaling pathways contribute to resistance development, while at the same time, they can be specifically inhibited in the context of targeted therapy. To examine the influence of HGF on intracellular signaling pathways, four established HNSCC cell lines were utilized. In the first part of the study, the four HNSCC-derived cell lines were stimulated with HGF, and the increase in PD-L1 expression and changes in phosphorylation levels of key proteins in the individual signaling pathways were analyzed using Western Blots. It was found that HGF activates the MAPK and PI3K/AKT pathways. While MAPK inhibition completely blocked the PD-L1 increase, PI3K/AKT inhibition only partially did so after HGF stimulation. In the second part, the MAPK pathway, mainly responsible for the increase in PD-L1, was inhibited using siRNA. Quantitative PCR validated corresponding mRNA levels. Western Blots further showed that the increase in PD-L1 was reduced despite HGF stimulation when the MAPK pathway was non-functional. In line with previous results, inhibiting MAPKs with the drug Trametinib, which is approved as a targeted therapy for malignant melanoma and NSCLC, significantly blocks HGF-induced PD-L1 expression based on Western Blot and flow cytometry analysis. Notably, the activity of the different signaling pathways and the expression levels of PD-L1 vary among the different cell lines, as Western Blot analyses reveal. For instance, while the FaDu cell line manifested high activity in the PI3K/AKT pathway, Detroit562 and SCC9 showed increased MAPK activity. Nonetheless, the SCC9 cell line showed the highest PD-L1 expression level. This study demonstrated that HNSCC cell lines similarly respond to the growth factor HGF, which is frequently present in high concentrations in the tumor microenvironment of HNSCC. Additionally, the inhibition of c-MET and its downstream MAPK or PI3K/AKT pathways in combination with EGFR blockade by Cetuximab may offer a more effective treatment strategy for HNSCC patients in cases of therapeutic resistance, disease progression, or drug intolerance. Screening of the signaling pathways and their activation mechanisms could, in cases of resistance, recurrence, or progression, contribute to the specific inhibition of alternative activation and potentially improve the efficacy of immune checkpoint blockade. KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - MAP-Kinase KW - Plattenepithelcarcinom KW - PD-L1 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370358 ER - TY - THES A1 - Döhler, Ida T1 - Reduktion von Blutungskomplikationen bei Patientinnen und Patienten mit oraler Antikoagulation in der elektiven Allgemein- und Viszeralchirurgie durch individuelles Risiko-adjustiertes Bridging T1 - Reduction of bleeding complications in patients on oral anticoagulation in elective general and visceral surgery by individual risk-adjusted bridging N2 - Zahlreiche Studien zeigten, dass perioperatives Bridging der oralen Antikoagulation zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Ursache hierfür könnte eine zu aggressive Herangehensweise bezüglich der Dosierung des Bridgings sein. Daher war das Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob ein Risiko-adjustiertes Bridging-Schema in der elektiven Allgemein- und Viszeralchirurgie zu einem geringeren Auftreten von postoperativen Blutungsereignissen führt und ob trotzdem ein adäquater Schutz vor thromboembolischen Ereignissen gegeben ist. Hierfür wurde retrospektiv und monozentrisch das Auftreten der genannten postoperativen Ereignisse in zwei Zeiträumen untersucht. Das erste Studienintervall erstreckte sich von Januar 2011 bis Dezember 2014 und spiegelt die Ereignisraten vor der internen Leitlinienänderung wider. Es wurden 263 Personen eingeschlossen. Das zweite Intervall begann im Januar 2017 und endete im Dezember 2019, in diesem wurden 271 Personen untersucht. Zwischen diesen beiden Zeiträumen wurde eine überarbeitete klinikinterne Bridging-Leitlinie etabliert, welche an das individuelle thromboembolische Risiko, Alter, Gewicht und die Nierenfunktion der Patientinnen und Patienten angepasst war. Postoperative Major- (8.4% vs. 4.1%, p=0.039) und Minor-Blutungen (13.7% vs. 6.3%, p=0.004) nahmen im zweiten Intervall signifikant ab, während das thromboembolische Risiko weiterhin niedrig blieb (0.8% vs. 1.1%, p=1). Außerdem zeigte sich, dass es zu keiner signifikanten Zunahme der Mortalität, der Reoperationen, der Länge des postoperativen stationären Aufenthalts oder der Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen kam. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die differenzierte Bridging-Leitlinie für die Allgemein- und Viszeralchirurgie mit einer signifikant erniedrigten Blutungsrate assoziiert ist und eine Anpassung des Bridgings an die patientenspezifischen Risikofaktoren wichtig ist. N2 - Multiple studies have shown that perioperative bridging of oral anticoagulation leads to an increased risk of bleeding. This could be due to an overly aggressive approach to bridging dosing. Therefore, the aim of this study was to find out whether a risk-adjusted bridging regimen in elective general and visceral surgery leads to a lower incidence of postoperative bleeding events and whether adequate protection against thromboembolic events is still provided. For this purpose, the occurrence of the aforementioned postoperative events was examined retrospectively and monocentrically in two time periods. The first study interval extended from January 2011 to December 2014 and reflects the event rates before the internal guideline change. 263 people were included. The second interval began in January 2017 and ended in December 2019, in which 271 people were examined. Between these two periods, a revised internal clinical bridging guideline was established, which was adapted to the individual thromboembolic risk, age, weight and renal function of the patients. Postoperative major (8.4% vs. 4.1%, p=0.039) and minor bleeding complications (13.7% vs. 6.3%, p=0.004) decreased significantly in the second interval, while the thromboembolic risk remained low (0.8% vs. 1.1%, p=1). In addition, there was no significant increase in mortality, reoperations, length of postoperative hospital stay or red blood cell transfusions. The results of this study show that the differentiated bridging guideline for general and visceral surgery is associated with a significantly lower bleeding rate and that it is important to adapt bridging to patient-specific risk factors. KW - Heparin KW - Blutung KW - Chirurgie KW - Perioperatives Bridging KW - Risikoadjustiertes Bridging KW - Blutungskomplikationen KW - Allgemein-/Viszeralchirurgie Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370639 ER - TY - THES A1 - Polzin, Charlotte T1 - Entwicklung eines Screeningverfahrens für Linezolid-resistente Enterokokken und Aufnahme der Prävalenz T1 - Development of a screening method for linezolid-resistant enterococci and determination of prevalence N2 - Enterokokken gehören zu den bedeutendsten nosokomialen Keimen. Die Verbreitung von Multiresistenzen bei diesen Keimen stellt das deutsche Gesundheitssystem aufgrund von wenigen verbleibenden Therapieoptionen von Infektionen vor große Probleme. Die KRINKO des Robert-Koch-Instituts empfiehlt als mögliche Präventionsmaßnahme ein regelmäßiges Screening auf Enterokokken mit Vancomycin- bzw. Linezolid-Resistenzen. Ziel dieser Arbeit war es, ein kulturelles Screeningverfahren für Linezolid-resistente Enterokokken (LRE) zu entwickeln und dieses anschließend im Routinescreening des Universitätsklinikums Würzburg zu etablieren. Es wurde ein Verfahren entwickelt, welches sich aus einem Anreicherungsschritt mit 3 mg/l Linezolid versetzter selektiver Enterococcosel-Bouillon und einer anschließenden Subkultivierung auf Linezolid-Enterococcosel-Agar mit 4 mg/l Linezolid zusammensetzt. In einer Simulation von klinischen Bedingungen zeigte sich eine gute Sensitivität und Spezifität. Das entwickelte Screeningverfahren wurde mit einem geringen Sensitivitätsverlust und ohne zusätzliche Belastung für die Patienten in das bestehende Routinescreening für Vancomycin-resistente Enterokokken des Universitätsklinikums Würzburg eingegliedert. Die nachgewiesen LRE zeigten unterschiedliche Resistenzmechanismen, wobei bei dem Großteil der Isolate Resistenzgene nachgewiesen werden konnten. Des Weiteren zeigte sich ein breit gestreuter genetischer Hintergrund. Viele der Isolate gehörten genetischen Gruppen an, welche bisher kaum in hospitalisierten Patienten nachgewiesen wurden. Durch die labortechnische Weiterentwicklung von Screeningverfahren für LRE können diese möglicherweise bald routinemäßig in vielen Kliniken etabliert werden. N2 - Enterococci are one of the most important nosocomial pathogens. The spread of multiresistance in these pathogens poses a major problem for the German healthcare system due to the few remaining treatment options for infections. The Robert Koch Institute's KRINKO recommends regular screening for enterococci with vancomycin or linezolid resistance as a possible preventive measure. The aim of this work was to develop a cultural screening method for linezolid-resistant enterococci (LRE) and to establish it in routine screening at the University Hospital of Würzburg. A procedure was developed consisting of an enrichment step with 3 mg/l linezolid-added selective enterococcosel broth and a subsequent subcultivation on linezolid-enterococcosel agar with 4 mg/l linezolid. A simulation of clinical conditions showed good sensitivity and specificity. The developed screening method was integrated into the existing routine screening for vancomycin-resistant enterococci at the University Hospital of Würzburg with little loss of sensitivity and no additional burden for patients. The detected LRE showed different resistance mechanisms, with resistance genes being detected in the majority of isolates. In addition, a broad genetic background was found. Many of the isolates belonged to genetic groups that have rarely been detected in hospitalized patients. With further development of laboratory screening methods for LRE, it may soon be possible to establish them routinely in many hospitals. KW - Enterococcus KW - Linezolid KW - Multidrug-Resistenz KW - Linezolid-resistente Enterokokken KW - linezolid-resistant enterococci KW - Screeningverfahren KW - screening method KW - Screening Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370665 ER - TY - THES A1 - Engelbrecht, Elisabeth T1 - Retrospektive Auswertung des Therapieerfolges einer PTCD-Anlage bei Insuffizienz der Pankreatojejunostomie nach Pankreaskopfresektionen T1 - Retrospective evaluation of effective treatment of biliopancreatic fistulas due to leakage of the pancreatojejunostomy after pancreatic head resection by transhepatic biliary drainage N2 - Trotz stetiger Weiterentwicklung und Verbesserungen in chirurgischen Anastomosetechniken treten postoperative Pankreasfisteln (POPF) in 20 - 25 % der Patienten und Patientinnen als Komplikation nach partieller Pankreatikoduodenektomie (PPD) auf. Kommt es zu einer kombinierten Leckage aus Gallen- und Pankreassekret, wurde in dieser Arbeit die Definition einer komplizierten POPF (CPPF) eingeführt, welche eine seltene, aber schwerwiegende und gefährliche postoperative Komplikation darstellt. Neben einer Relaparotomie kann eine Restpankreatektomie als ultima ratio zur Beherrschung dieser schweren Komplikation notwendig werden, welche mit einer Mortalität von 50 % verbunden ist. Die Internationale Studiengruppe der Pankreaschirurgie (ISGPS) entwickelte ein Klassifikationssystem für POPF, welches auf Abweichungen der üblichen postoperativen Behandlungsstrategie beruht. Jedoch wurden keine spezifischen Behandlungsalgorithmen bzw. Therapiekonzepte, insbesondere im Falle einer CPPF, vorgeschlagen. In dieser Arbeit soll die therapeutische Effektivität einer perkutanen transhepatischen Cholangiodrainage (PTCD) bei Patienten und Patientinnen mit einer CPPF evaluiert werden. Dazu wurde eine retrospektive Analyse an Patienten und Patientinnen durchgeführt, welche eine CPPF nach PPD entwickelten. Die Patienten und Patientinnen wurden hinsichtlich der gewählten Behandlungsstrategie, des Outcomes, postoperativer Komplikationen nach Clavien-Dindo-Klassifikation, des CCI (Comprehensive Complication Index), der 30- und 90-Tage-Mortalität sowie Restpankreatektomie, postoperativer Arrosionsblutungen und der Hospitalisierungsdauer nach Behandlung einer CPPF analysiert. Zwischen 2007 und 2018 entwickelten 56 (19,1 %) von insgesamt 293 Patienten und Patientinnen eine relevante POPF (ISGPS Grad B/C) nach einer Pankreaskopfresektion. Darunter wurden 17 Patienten und Patientinnen mit einer komplizierten POPF (CPPF) identifiziert. 11 Patienten und Patientinnen erhielten als Behandlung eine PTCD und sechs Patienten und Patientinnen erhielten eine chirurgisch eingebrachte transhepatische Cholangiodrainage (CTCD) im Rahmen eines Revisionseingriffes. Es wurde keine Restpankreatektomie oder Reoperation nach einer initialen PTCD Therapie notwendig. In 4 von 17 Fällen kam es zu postoperativen Blutungen nach Einbringen einer transhepatischen Cholangiodrainage, der mediane CCI lag bei 44 ± 17,3, die mediane Hospitalisierungsdauer betrug 36 ± 19,2 Tage, die 30-Tage-Mortalität war 0 % und die 90-Tage-Mortalität 17,7 %. Es wurde kein Sterbefall in Verbindung mit einer PTCD beobachtet. Mit Hilfe dieser Studie kann gezeigt werden, dass eine PTCD eine praktikable, sichere und effektive Behandlungsoption für Patienten und Patientinnen mit einer CPPF bietet. Die Separierung von Galle und Pankreassaft stellt eine neuartige Behandlungsoption in ausgewählten Patienten und Patientinnen mit ausreichend drainierter CPPF nach PPD dar. N2 - Despite continuous advancements and improvements in surgical anastomosis techniques, postoperative pancreatic fistulas (POPF) occur as complications in 20-25 % of patients after partial pancreaticoduodenectomy (PPD). In cases of combined leakage of bile and pancreatic secretions, this work introduces the definition of a complicated POPF (CPPF), which is a rare but severe and dangerous postoperative complication. Besides a relaparotomy, a remaining pancreatectomy may be necessary as a last resort to control this severe complication, which is associated with a mortality rate of 50 %. The International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) developed a classification system for POPF based on deviations from the usual postoperative treatment strategy. However, no specific treatment algorithms or therapeutic concepts, especially in the case of a CPPF, have been proposed. This study aims to evaluate the therapeutic effectiveness of percutaneous transhepatic biliary drainage (PTCD) in patients with a CPPF. For this purpose, a retrospective analysis was conducted on patients who developed a CPPF after PPD. The patients were analyzed regarding the chosen treatment strategy, outcome, postoperative complications according to the Clavien-Dindo classification, the Comprehensive Complication Index (CCI), the 30- and 90-day mortality rates, as well as remaining pancreatectomy, postoperative erosive bleeding and hospitalization duration after treatment of a CPPF. Between 2007 and 2018, 56 (19.1%) out of a total of 293 patients developed a relevant POPF (ISGPS Grade B/C) after pancreatic head resection. Among them, 17 patients with a complicated POPF (CPPF) were identified. Eleven patients received PTCD as treatment, and six patients received surgically placed transhepatic biliary drainage (CTCD) as part of a revision procedure. No remaining pancreatectomy or reoperation was necessary after initial PTCD therapy. In 4 out of 17 cases, postoperative bleeding occurred after the introduction of a transhepatic biliary drainage; the median CCI was 44 ± 17.3, the median hospitalization duration was 36 ± 19.2 days, the 30-day mortality was 0%, and the 90-day mortality was 17.7%. No deaths associated with PTCD were observed. This study demonstrates that PTCD offers a feasible, safe and effective treatment option for patients with a CPPF. The separation of bile and pancreatic juice presents an innovative treatment option in selected patients with adequately drained CPPF after PPD. KW - Bauchspeicheldrüsenkrebs KW - Postoperative Komplikation KW - Pankreasfistel KW - PTCD KW - postoperative Pankreasfistel KW - Anastomoseninsuffizienz Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370395 ER - TY - THES A1 - Korte, Pamela T1 - Die funktionelle Bedeutung des Lipidstoffwechsels für die Stomataöffnung bei Hitzestress in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) T1 - The functional significance of lipid metabolism for stomatal opening during heat stress in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) N2 - Pflanzen sind verschiedenen Umweltbedingungen ausgesetzt, die zu suboptimalen Wachstumsbedingungen führen können. Dies gilt für eine Vielzahl von biotischen und abiotischen Faktoren. In der hier vorgelegten Arbeit wird der Effekt von erhöhten Temperaturen und Hitze genauer analysiert. Hitze ist einer der wichtigsten abiotischen Stressfaktoren, der das Pflanzenwachstum und die Reproduktion beeinflusst. Viele wichtige Kulturpflanzen zeigen immense Ertragseinbußen, die durch Hitze hervorgerufen werden. Durch den fortschreitenden Klimawandel werden jedoch Hitzeperioden immer häufiger und somit die Folgen für die Nahrungsproduktion immer gravierender. Zur Züchtung von Pflanzen die hitzetolerant sind und weniger hohe Ertragseinbußen unter diesem Stress aufweisen, ist es essenziell die grundlegenden molekularen Mechanismen der Hitzetoleranz zu verstehen. Es müssen die verschiedenen physiologischen und biochemischen Prozesse identifiziert werden, die es Pflanzen ermöglichen, sich anzupassen. Es ist bekannt, dass die Anpassungsmechanismen von Pflanzen komplex sind und sowohl Veränderungen auf zellulärer wie auch auf organismischer Ebene beinhalten. Ziel dieser Arbeit war es, weitere Erkenntnisse zu gewinnen, wie diese Anpassung vonstattengeht und welche molekularen Prozesse an ihr beteiligt sind. Ein Hauptaugenmerk lag dabei auf dem Einfluss des Lipidmetabolismus und den daran beteiligten Enzymen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Akkumulation von Triacylglycerolen bei hohen Temperaturen die basale Thermotoleranz bei Arabidopsis thaliana erhöht. Wie jedoch der genaue Mechanismus dieser durch Triacylglycerole vermittelten Thermotoleranz funktioniert, war bis dato nicht bekannt. Ich konnte zeigen, dass die angesammelten Triacylglycerole genutzt werden können, um die Stomata während des Hitzestress zu öffnen. Dies führt zu einer erhöhten Transpiration und somit einer Kühlung der Blätter. Der Abbau von Triacylglycerolen und Stärke am Morgen ist notwendig, um die Stomata zu öffnen. Zusätzlich dient der Abbau der Aufrechterhaltung des Citratzyklus und somit der Energieversorgung. In weiteren Experimenten konnte ich durch Fütterung mit stabil markierter Laurinsäure zeigen, dass die Triacylglycerole auch dem Aufbau neuer Aminosäuren unter Stressbedingungen dienen. Die hier vorgestellten Arbeiten bieten die Grundlage, um den Mechanismus der Thermotoleranz besser zu verstehen. Das Verständnis der in dieser Arbeit beschriebenen molekularen Signalwege und Enzyme kann langfristig dazu beitragen hitzeresistentere Nutzpflanzen zu züchten. N2 - Plants are exposed to various environmental conditions that can lead to suboptimal growth conditions. This applies to a variety of biotic and abiotic factors. In the work presented here, the effect of elevated temperatures and heat is analyzed in more detail. Heat is one of the most important abiotic stress factors affecting plant growth and reproduction. Many important crops show immense yield losses caused by heat. However, as climate change progresses, periods of heat are becoming more frequent and the consequences for food production are becoming increasingly serious. Understanding the basic molecular mechanisms of heat tolerance is essential to breed plants that are heat tolerant and show less yield loss under this stress. The various physiological and biochemical processes that enable plants to adapt need to be identified. It is known that the adaptation mechanisms of plants are complex and involve changes at both the cellular and organismal level. The aim of this work was to gain further insights into how this adaptation takes place and which molecular processes are involved. The main focus was on the influence of lipid metabolism and the enzymes involved. It has already been shown that the accumulation of triacylglycerols at high temperatures increases basal thermotolerance in Arabidopsis thaliana. However, the exact mechanism of this triacylglycerol mediated thermotolerance was not known until now. I was able to show that the accumulated triacylglycerols can be used to open the stomata during heat stress. This leads to increased transpiration and thus cooling of the leaves. The degradation of triacylglycerols and starch in the morning is necessary to open the stomata. In addition, the degradation serves to maintain the citrate cycle and thus the energy supply. In further experiments, I was able to show by feeding stably labeled lauric acid that the triacylglycerols also serve to build up new amino acids under stress conditions. The work presented here provides the basis for a better understanding of the mechanism of thermotolerance. Understanding the molecular signaling pathways and enzymes described in this work could - in the long term - contribute to breeding of more heat-resistant crops. KW - Hitzestress KW - Ackerschmalwand KW - Arabidopsis thaliana KW - Triacylglycerol Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370461 ER - TY - THES A1 - Danner, Elisabeth T1 - Systolische Ejektionszeit - Referenzwerte und Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren in einer populationsbasierten Kohortenstudie T1 - Systolic ejection time - Reference values and impact of cardiovascular risk factors in a population-based cohort study N2 - Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen. Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees). Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern. Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen. N2 - The systolic ejection time (SET) and the pre-ejection time (pET) are time intervals that can be reliably recorded using transthoracic echocardiography and represent important aspects in cardiac performance diagnostics. However, there are currently no standard values for these systolic time intervals. The present research paper analyzed echocardiographic data from 4965 subjects from the STAAB study, a comprehensively characterized population-based cohort study with the aim of establishing standard values for the systolic time intervals and identifying and quantifying their determinants using multivariable regression analyses. Due to the strong dependency of SET on heart rate, the heart rate-corrected SETc was introduced which was calculated based on the QTc-time according to Fridericia ("SET" /∛("RR-Intervall" )). The standard values were generated from the STAAB study based on the healthy subgroup (defined by the absence of cardiovascular risk factors or diseases; N=966). Regarding the strong influence of gender and age, specific reference values for SET, SETc and pET implying gender and age affection were calculated. SETc was strongly correlated with left ventricular ejection fraction as well as end-diastolic volume and stroke volume. In addition, there was a notable correlation between SETc and specific markers of afterload (Ea and Ees). The large list of clinical markers collected in STAAB resulted in a number of affecting factors. Significant determinants of the systolic time intervals were in particular the metabolic syndrome (and its components), smoking behavior and the use of β-blockers. The results show that the systolic time intervals, especially SETc, can provide reliable information about cardiac contraction. New classes of substances are currently being investigated, which are supposed to work, among other things, by modifying SET. In particular, myosin activators in heart failure with reduced ejection fraction such as Omecamtiv Mecarbil or myosin inhibitors in hypertrophic obstructive cardiomyopathy should be mentioned here. The current studies also consider the effects of these drugs on the systolic time intervals as important surrogates of the clinical effects and the prognosis. The standard values for these time intervals enable better classifiying and unterstanding pathologically changed values in these specific disease pattern and clinical studies. KW - Referenzwert KW - Herzinsuffizienz KW - Risikofaktor KW - Systolische Ejektionszeit KW - kardiovaskuläre Risikofaktoren Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370480 ER - TY - THES A1 - Dusel, Marco T1 - Exziton-Polariton-Kondensation in organischen Halbleiter-Mikrokavitäten mit hemisphärischen Potentiallandschaften T1 - Exciton-polariton condensation in organic semiconductor microcavities with hemispherical potential landscapes N2 - Exziton-Polaritonen sind hybride Quasiteilchen, die entstehen durch die starke Kopplung zwischen Halbleiter-Exzitonen und Mikrokavitätsphotonen in einem optischen Resonator. Aufgrund ihres bosonischen Charakters können die Polaritonen Kondensate ausbilden. In dieser Arbeit ist der emittierende organische Halbleiter das fluoreszierende Protein mCherry. Um einen räumlichen Einschluss zu generieren wurden hemisphärische Potentiale genutzt. Durch die Variation der Potentiallandschaft (Linse, Molekül, Kette, Su-Schrieffer-Heeger-Kette und Honigwaben-Gitter) konnten Eigenschaften wie beispielsweise topologisch nicht-triviale Defekte experimentell bei Umgebungstemperatur demonstriert werden. Zusammengefasst beschäftigt sich diese Arbeit mit der Exziton-Polartion Kondensation in unterschiedlichen Potentiallandschaften mit dem organischen Halbleiter mCherry. N2 - Exciton polaritons are hybrid quasiparticles that are created by the strong coupling between semiconductor excitons and microcavity photons in an optical cavity. Due to their bosonic character, the polaritons can form condensates. In this work, the emitting organic semiconductor is the fluorescent protein mCherry. Hemispherical potentials were used to create a spatial confinement. By varying the potential landscape (lens, molecule, chain, Su-Schrieffer-Heeger chain and honeycomb lattice), properties such as topological non-trivial defects were experimentally demonstrated at ambient temperature. In conclusion, this work deals with exciton-polarisation condensation in different potential landscapes with the organic semiconductor mCherry. KW - Exziton-Polariton KW - Kondensation KW - Organischer Halbleiter KW - Optischer Resonator KW - mCherry Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370554 ER - TY - THES A1 - Wagner, Alena T1 - Herstellung und Qualitätskontrolle einer vaskularisierten Trägerstruktur zur Blasenrekonstruktion T1 - Production and quality control of a vascularized structure for bladder reconstruction N2 - Die regenerative Medizin gewinnt heutzutage immer mehr an Bedeutung. Der klinische Ersatz der Harnblase nach Tumoren oder bei Fehlbildungen stellt bis heute einen komplexen Eingriff mit zahlreichen Langzeitkomplikationen dar. Trotz etlicher Behandlungsmöglichkeiten können die aktuellen therapeutischen Maßnahmen nicht als langfristige Heilung angesehen werden. Meine Arbeit ist Teil einer präklinischen Großtierstudie zur Entwicklung eines neuartigen Blasenersatzes auf der Basis eines vaskularisierten Tissue-Engineering-Konstruktes. Mit der Herstellung eines vaskularisierten Augmentats (UroVaSc) wird ein Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) für die Anwendung am Menschen entwickelt. Unter Zuhilfenahme fortschrittlicher Verfahren aus dem Bereich des Tissue Engineerings wird ein Gewebe hergestellt, welches im Empfänger die beiden kritischen Punkte der Vernarbung und insbesondere bei jungen Empfängern die Problematik eines nicht mitwachsenden Gewebes reduzieren oder verhindern soll. Als Ausgangsmaterialien dienen ein Abschnitt porcinen Jejunums und eine porcine Hautbiopsie. In der klinischen Anwendung wird die Hautbiopsie dem Empfänger des Augmentats entnommen. Aus den beiden Ausgangsmaterialien werden als Zwischenprodukte dezellularisiertes Jejunum (BioVaSc) und aus der Hautbiopsie eine primäre, mikrovaskuläre Endothelzellkultur (mvEC) hergestellt. Die mvEC besiedeln die Gefäße der Trägerstruktur BioVaSc in einem Bioreaktorsystem und führen zum vaskularisierten Endprodukt, der UroVaSc. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines dreidimensionalen, vaskularisierten Blasenaugmentats. Im Verlauf dieser Arbeit waren die Methoden der Isolation und Kultivierung der Zellen, die Rebesiedlung und Kultur des autologen Augmentats, als auch die Qualitätskontrolle unter den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis zu etablieren. Für die Isolierung der mvEC wurde ein Protokoll erarbeitet, mit dem sich die Zellen, trotz intraindividueller Unterschiede der Spendertiere, in ausreichender Zellzahl und Reinheit darstellen ließen. Des Weiteren wurde die endotheliale Rebesiedlung der Trägerstruktur erfolgreich durchgeführt und dies mit Hilfe zellbiologischer und immunhistologischer Methoden belegt. In der Risikobeurteilung des Herstellungsprozesses wurde die Überwachung des Inkubators als wichtigen Schritt zur Erhöhung der Produktqualität identifiziert, der in weiterführenden Arbeiten adressiert werden sollte. Auf Grundlage meiner Forschungsergebnisse und weiterer Forschungsarbeiten erfolgt derzeit die funktionale Testung des Endproduktes im Großtierversuch. Mit der erfolgreichen Herstellung eines vaskularisierten Blasenaugmentats wird betroffenen Patienten eine neuartige Therapieoption eröffnet, welche die Aussicht auf eine Heilung schwerer Erkrankungen an der Blase ermöglicht. N2 - Regenerative medicine is becoming increasingly important nowadays. The clinical replacement of the urinary bladder after tumors or in cases of malformations has so far been a serious procedure with many long-term problems. Although there are diverse treatment options, the current therapeutic measures cannot be considered a permanent cure. My work is part of a preclinical animal study to develop a novel bladder replacement based on a vascularized tissue-engineered construct. The manufacturing of a vascularized bladder replacement (UroVaSc) will develop a advanced therapy medical product (ATMP) for human use. Using innovative tissue engineering techniques, a tissue is produced that is intended to reduce or prevent the two critical points of scarring in the recipient and, especially in young recipients, the problem of tissue that does not grow with the recipient. The raw material is a section of porcine jejunum and a porcine skin biopsy. In clinical use, the skin biopsy is taken from the recipient. Out of the two starting materials, the intermediates vascularized porcine jejunum (BioVaSc) and a primary, microvascular endothelial cell culture (mvEC) isolated from the porcine skin biopsy are prepared. The mvEC colonize the vessels of the BioVaSc in a bioreactor system, leading to the final product, UroVaSc. The aim of the study was to create a three-dimensional vascularized bladder augmentation. In the course of this work, the methods of isolation and cultivation of the cells, the re-colonization and culture of the autologous augmentation product, as well as the quality control under the guidelines of Good Manufacturing Practice had to be established. For the isolation of the mvEC, a protocol was developed that, despite intra-individual differences of the donor animals, allows the reproduction of cells in sufficient cell count and purity. Furthermore, the endothelial recolonization of the carrier structure was successfully executed and this was proven with the help of cell biological and immunohistological methods. In the area of quality control, the monitoring of the incubator was identified as an important step to increase product quality, which should be addressed in further work. Based on my research results and further research work, the functional testing of the final product in animal experiments is currently being performed. The successfully produced vascularized bladder replacement introduces a novel therapeutic option for affected patients, offering the prospect of a cure for severe diseases of the bladder. KW - Augmentation KW - Endothelzelle KW - Harnblasenkrankheit KW - Tissue Engineering KW - Blasenerkrankung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370280 ER - TY - THES A1 - Koch, Hanna Ulrike T1 - Funktionelle Untersuchung von IGF1R Mutationen im Multiplen Myelom T1 - Functional Investigation of IGF1R Mutations in Multiple Myeloma N2 - Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bezüglich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als übergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ansätzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen über die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, nämlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-Überexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch veränderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schlüsse gezogen werden, was die Heterogenität der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht. N2 - Multiple myeloma (MM) is a malignant disease of the plasma cell and represents around 15% of all hematological neoplasms. There is a marked heterogeneity in terms of the severity of the disease, the progression and prognosis of the patients. This is also reflected in the underlying genetic heterogeneity. Genetic screenings at diagnosis and during the course of the disease are therefore essential. However, a better understanding of the pathogenesis of MM and the influence of individual genetic aberrations is essential to achieve improvements in personalized, targeted and, above all, risk-adapted therapy. The dysregulation of Receptor Tyrosine Kinases (RTKs), which significantly influences growth and progression, plays a decisive role in many types of cancer. Hence, RTKs also represent interesting target structures for cancer therapy. Specific RTK inhibitors have been a fixed element of oncological therapy in guidelines for many years with good therapeutic results, e. g. for breast, colon, or lung cancer. RTK signal transduction also plays an important role in MM. In a next generation sequencing study on a MM cohort, tumor-associated mutations were detected in RTK genes, which were associated with a significantly poorer prognosis. IGF1R was among the most frequently mutated RTKs in this. It has a decisive influence on e. g. cell proliferation of MM cells and therefore plays an important role in the pathogenesis of MM. Studies also suggest a connection between IGF1R overexpression and disease progression. IGF1R inhibitors were tested in clinical phase 1 studies as a monotherapy without significantly improved clinical response. However, in combination schemes with dexamethasone and bortezomib in patients with relapsed or refractory disease better results have been achieved. They cause manageable side effects and are promising concerning the length and depth of remission, especially in proteasome inhibitor refractory patients. Based on this information a project of the AG Leich aimed to study the influence of IGF1R and specifically IGF1R mutations in different HMCLs by means of functional analysis to identify patient cohorts, who might benefit from a therapy with IGF1R inhibitors. More specifically, the influence of two IGF1R mutations, namely D1146N (point mutation of IGF1R in the HMCL L-363) and N1129S (point mutation of IGF1R in a patient of the DSMM XI cohort), on proliferation and downstream signaling was to be investigated in IGF1R-overexpression models of the HMCLs AMO-1 and U-266 in this doctoral thesis. A protocol based on the Sleeping Beauty (SB) Transposase System was used for stable transfection of the HCMLs with IGF1RWT and the two IGF1R mutants. An increased expression or activation of downstream effectors could be detected in AMO-1. For example, the degree of phosphorylation of MEK and ERK in all three AMO-1 IGF1R overexpression cell lines (WT and two IGF1R mutant cell lines) under normal cell culture conditions seemed to be elevated in comparison to the empty vector control. However, no mutant specific differences could be detected even after stimulation with IGF1. Regarding IGF1R overexpression cell lines that were derived from U-266, expression and activation of IGF1R was especially pronounced for the IGF1R mutant IGF1RN1129S. In contrast, expression and activation of AKT, MEK and ERK in this IGF1R mutant overexpression cell line compared to the WT overexpression cell line, were not distinctively higher. Thus, it seems as if the role of IGF1R in different HMCLs varies, which could be also shown in other MM in vitro studies. The proliferation rate of the individual cell lines was not measured higher due to the overexpression of IGF1R, although important kinases such as AKT, MEK and ERK with their great importance concerning survival, growth and proliferation had been induced. Examinations with the IGF1R inhibitor Linsitinib on different HMCLs in subsequent studies of the AG Leich showed a reduction in metabolism in six out of seven cell lines, whereby the response was highly variable across cell lines and was independent of the IGF1R expression level or the IGF1R mutational status. Clear signs of apoptosis could be only detected in the HMCL MM1.S. An additive effect when combining Linsitinib with the proteasome inhibitor Carfilzomib, mostly used for therapy of refractory MM, was only detected in the IGF1R mutated HMCL L-363. Therefore, this combination might be a promising approach for patients with refractory MM, especially for patients with a IGF1R mutation. However, those compiled preliminary findings should be examined more closely in further in vitro and in vivo studies to determine the therapeutic potential of IGF1R inhibitors applied solely or in combination schemes with other specific inhibitors (e. g. iAKT or iMEK) or licensed standard drugs for patients with IGF1R mutations. KW - Plasmozytom KW - IGF1R Mutationen KW - Multiples Myelom KW - Funktionelle Untersuchung KW - Insulin-like Growth Factor I KW - IGF1 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370406 ER - TY - THES A1 - Woidich, Robert T1 - Einfluss von IL-17 auf die Stabilität und Funktion von regulatorischen T-Zellen T1 - Influence of IL-17 on the stability and function of regulatory T cells N2 - In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizität von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die möglicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen Überblick über die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren. In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivität und der bereits eingeleiteten medikamentösen Therapie festgestellt werden. Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erhöhte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der höheren Plastizität von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikamentösen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen. In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs. Ursächlich hierfür könnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegenüber den Tregs sein. Eine Veränderung der Suppression ergab sich für IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden. Insgesamt bestätigt die Arbeit eine Instabilität der Tregs bei PSO mit der Möglichkeit der Plastizität zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsfähigkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erhöhte Effektorresistenz. Für IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antikörper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden. N2 - In the pathogenesis of psoriasis IL 17 and the plasticity of Tregs to Th17 cells with the production of pro-inflammatory cytokines, as well as the possibly reduced suppressive function of Tregs, play a crucial role. Therefore we aimed to obtain an overview of the T cell distribution in peripheral blood in PSO and HC and to evaluate the response of the cells to IL 17, anti-IL 17, and Secukinumab, as well as a Th17-inducing milieu in comparison between PSO and HC. In the analysis of PBMCs from PSO and HC, fewer inflammatory markers were found in PSO, probably due to the low disease activity and the already initiated medical therapy. After isolating and culturing the Tregs, increased inflammatory markers were detected in PSO compared to HC. This may be due to the higher plasticity of Tregs in PSO ex vivo towards inflammatory cells without the influence of medical therapy. In the suppression assays, both PSO and HC showed reduced inhibition of PBMCs by autologous Tregs under Th17 milieu. This could be caused by a dysregulation of Tregs due to the Th17 milieu or an effect of the Th17-inducing cocktail on PBMCs in terms of effector resistance to Tregs. No change in suppression was observed for IL 17 or anti-IL 17. Co-cultivation with Secukinumab and a Th17-inducing cocktail did not show improved inhibition. Overall, the study confirms the instability of Tregs in PSO with the potential for plasticity to Th17 cells under pro-inflammatory milieu, as well as a loss of suppressive ability due to Treg dysfunction or increased effector resistance. No influence was observed for IL 17 or the blockade of IL 17 by monoclonal antibodies in our study. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Schuppenflechte KW - Interleukin 17 KW - Treg-Plastizität Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370199 ER -