TY - THES A1 - Weiß, Neele T1 - Bedeutung des MEK5/ERK5-Signalwegs in der zielgerichteten Melanomtherapie T1 - Function of the MEK5/ERK5-Pathway in the targeted Therapy of Melanoma N2 - In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen. Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms. Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft. N2 - In this thesis, targeting the MEK5/ERK5- pathway is identified as a possible treatment option for maligant melanoma in order to prevent the development of resistances against inhibitors of the MAPK- pathway. The malignant melanoma is a highly aggressive tumor with an increasing incidence. A rising amount of sun exposure due to climate change will lead to increasing skin damage among the population and thus the malignant melanoma may emerge as an important medical problem throughout the following decade. The activation of the MEK5/ERK5 pathway seems to be a cellular response to therapeutic stress. It therefore results in sustained proliferation and survival in melanoma cells and prevents an efficiant therapy in the longterm. ERK5 has influence on the cell cycle progression of melanoma cells and could be of utmost importance for the tumorigenesis in malignant melanoma. Patients suffering from NRAS- mutant melanoma benefit remarkably less from MAPK-pathway targeting regimens than those with BRAF- mutation. In these cases immunotharpy remains as the only valuable treatment option yet barely achieving a short progression free survival with severe side effects. The obstacle of effective therapy could be the frequently found occurrence of a basal ERK5- activity especially observed in NRAS- mutant melanoma cells. Our data imply that MEKi/ERK5i co-treatment could provide a new therapeutic approach as an adjunct to targeted therapy of malignant melanoma improving its overall effectiveness. This discovery does not only apply for NRAS- mutant melanoma but also for patients with BRAF- mutation. In 80% of malignant melanoma the driver mutation can be found in one of these two oncogenes suggesting the majoryty of melanoma patients might benefit from MEK5/ERK5- Inhibition. KW - Melanom KW - MAP-Kinase KW - MEK5/ERK5 KW - Therapieresistenz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219073 ER - TY - THES A1 - Raban, Rebecca Emmi Hildegard T1 - Sicherheit und Wirksamkeit von intrathekalem Triamcinolon bei Patienten mit chronisch-progredienter Multipler Sklerose : eine retrospektive Longitudinalstudie T1 - Safety and efficacy of intrathecal triamcinolone in chronic progressive multiple sclerosis - a retrospective longitudinal study N2 - Im Zeitraum von 2004 bis 2016 erhielten an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg Patienten mit einer chronisch progredienten Multiplen Sklerose insgesamt 595 Injektionen von intrathekalem Triamcinolonacetonid. Diese Arbeit befasst sich mit Sicherheit, Nebenwirkungen und Wirksamkeit der intrathekalen Therapieform. N2 - In the period from 2004 to 2016 patients with chronic progressive multiple sclerosis at the Neurological University Clinic Würzburg received a total of 595 injections of intrathecal triamcinolone acetonide. This work deals with safety, side effects and effectiveness of intrathecal therapy. KW - Intrathekale Applikation KW - Triamcinolon KW - Multiple Sklerose KW - intrathekal KW - intrathecal KW - Volon A KW - chronische Multiple Sklerose KW - triamcinolone acetonide KW - progressive multiple sclerosis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220478 ER - TY - THES A1 - Kempf, Bettina T1 - Interaktion ausgewählter Mechanismen der Pemphigus-Pathogenese T1 - Interaction of selected mechanisms of the pathogenesis of pemphigus N2 - Bei der Autoimmunerkrankung Pemphigus vulgaris führen Antikörper zur charakteristischen suprabasalen Akantholyse und Blasenbildung der Epidermis, indem sie an spezifische Antigene, Dsg3 (Desmoglein 3) und Dsg1 (Desmoglein 1), auf der Zelloberfläche der Keratinozyten binden. Die Art und Weise, wie die multiplen zellulären Pathomechanismen zusammenwirken und das potenziell tödliche Krankheitsbild hervorrufen, ist jedoch bislang noch weitgehend unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden entscheidende, durch die Autoantikörper hervorgerufene, pathologische intrazelluläre Prozesse genauer untersucht und deren Stellenwert beleuchtet. N2 - In the autoimmune disease Pemphigus autoantibodies lead to characteristic suprabasal acantholysis and blistering of the epidermis by binding to specific antigens, Dsg3 (desmoglein 3) and Dsg1 (desmoglein 1) on the surface of keratinocytes. The way, how multiple cellular pathomechanisms work together causing the potentially lethal clinical picture, is yet largely unknown. In this work, decisive pathologic intracellular processes, caused by the autoantibodies, were investigated more closely and their respective significance illuminated. KW - pemphigus KW - Pemphigus KW - Autoimmunerkrankung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220480 ER - TY - THES A1 - Leucht, Annalena T1 - Einfluss der mitochondrialen Ca\(^{2+}\)-Aufnahme auf die nukleäre Ca\(^{2+}\)-Konzentration in ventrikulären Kardiomyozyten der Maus T1 - The effect of mitochondrial Ca\(^{2+}\) uptake on the nuclear Ca\(^{2+}\) concentration in murine ventricular cardiomyocytes N2 - Nach Stimulierung mit einem IP3-Rezeptor Agonisten wird die mitochondriale Ca2+-Aufnahme stimuliert. Wenn diese mitochondriale Ca2+-Aufnahme durch Dantrolen oder Ru360 blockiert wird, dann steigt nachfolgend das zytosolische [Ca2+] an. Nach Blockierung des mRyR durch Dantrolen steigt zusätzlich durch die Beeinflussung der passiven Komponente des nukleären Ca2+-Transienten das nukleäre [Ca2+] an. Dieses erhöhte nukleäre [Ca2+] hat letztlich eine Hypertrophie zur Folge. Somit können Mitochondrien, die in ihrer Funktion gestört sind, zur Entwicklung der Hypertrophie beitragen. N2 - After treatment with an IP3-receptor agonist mitochondria takes up calcium. If this uptake is blocked by dantrolene or Ru 360 the cytosolic calcium increases. When the mRyR is blocked by dantrolene the nuclear calcium is additionally increased. KW - Mitochondrium KW - Herzinsuffizienz KW - Calcium-Aufnahme Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220289 ER - TY - THES A1 - von der Heide, Carolina T1 - Langzeitergebnisse der klinischen und röntgenologischen Qualität von Gold- und Keramikteilkronen im Vergleich 9 bis 25 Jahre nach Insertion T1 - Long-term results of the clinical and radiological quality of partial ceramic crowns and cast gold partial crowns 9 to 25 years after insertion N2 - In der vorliegenden klinischen retrospektiven Studie wurden 147 Goldteilkronen und 149 Keramikteilkronen an 296 Patienten nachuntersucht. Der Beobachtungszeitraum umfasste 9-25 Jahre nach Insertion (M = 14,28, SD = 3,59). Die systematische Bewertung der Restaurationsqualität beruhte auf modifizierten USPHS-Kriterien, klinischen Parametern sowie einer röntgenologischen Beurteilung anhand eines Zahnfilms. Die Goldteilkronen waren zu 68% (n = 100), Keramikteilkronen zu 75,2% (n = 112) in einem exzellenten bis akzeptablen Zustand. Eine Reparatur unter Erhalt der Restauration war bei 25,9% (n = 38) der Gold- und 20,8% (n = 31) der Keramikrestaurationen notwendig. Goldrestaurationen konnten in 6,1% der Fälle (n = 9) nicht erhalten werden, Keramikrestaurationen in 4% der Fälle (n = 6). Die Qualität der Keramikrestaurationen war hinsichtlich der Kriterien Randverfärbung, Oberflächendefekte/Retention, Randqualität und Karies niedriger als die der hochgold-haltigen Restaurationen. Die Gesamtqualität wies keine signifikanten Unterschiede zwischen den Restaurationsgruppen auf. Vorhandene Plaqueakkumulation, erhöhtes Kariesrisiko und steigendes Patientenalter wirkten sich qualitätsmindernd auf die indirekten Restaurationen aus. Gold- und Keramikteilkronen wiesen zufriedenstellende klinische Ergebnisse auf und können gleichermaßen als langfristige, hochqualitative Versorgung für ausgedehnte Defekte im Seitenzahnbereich angesehen werden. N2 - In this dissertation, 296 patients with either partial ceramic crowns (PCC) (n = 149) or cast gold partial crowns (CGPC) (n = 147) were assessed clinically and radiologically after 9-25 years (M = 14,28, SD = 3,59). To assess the quality of the indirect restorations, modified USPHS criteria were used. 68% (n = 100) of the CGPC and 75,2% (n = 112) of the PCC achieved acceptable up to excellent results. Reparation of the restoration was needed in 25,9% (n = 38) of the CGPC and 20,8% (n = 31) of the PCC. Nine CGPC (6,1%) and six PCC (4%) failed and had to be replaced. PCC showed lower quality in marginal staining, fracture/retention, marginal adaptation, and recurrence of caries compared to CGPC. The quality of the restorations in total did not depict any significant differences between the groups. Existing plaque, higher caries risk, and increasing patients age had an impact on the restorations quality. PCC and CGPC both revealed good results and can be recommended for the restoration of extended lesions in posterior teeth. KW - Dentalkeramik KW - Teilkrone KW - Zahnerhaltung KW - Restaurationsqualität KW - partial crown KW - long-term quality Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220498 ER - TY - THES A1 - Keß, Stefan T1 - Einfluss von Zahn- und Kieferfehlstellungen auf die Mundgesundheitsbezogene Lebensqualität von Kindern und Jugendlichen unter Berücksichtigung demographischer und psychologischer Einflussfaktoren T1 - Impact of malocclusion on the oral health-related quality of life in children and adolescents with regard to demographic and psychological factors N2 - Ziel der prospektiven, klinischen und multizentrischen Kohortenstudie war die Untersuchung des Einflusses demographischer (Alter, SÖS), psychologischer (KIDSCREEN-10, RSES, SDQ) und kieferorthopädischer Parameter auf die Mundgesundheitsbezogene Lebensqualität (COHIP-G19) von Kindern und Jugendlichen. Hierzu wurden 250 kieferorthopädische Patienten akquiriert. Die Ergebnisse zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen der Mundgesundheitsbezogenen Lebensqualität und: (1) dem Alter, (2) der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, (3) dem Selbstwertgefühl, (4) Verhaltensauffälligkeiten, (5) dem objektiven kieferorthopädischen Behandlungsbedarf, (6) spezifischen kieferorthopädischen Befunden. N2 - The aim of the prospective, clinical and multicentre cohort study was to investigate the impact of demographic (age, SES), psychological (KIDSCREEN-10, RSES, SDQ) and orthodontic parameters on the oral health-related quality of life (COHIP-G19) in children and adolescents. 250 orthodontic patients were acquired. The results showed significant relations between the oral health-related quality of life and: (1) age, (2) overall health-related quality of life, (3) self-esteem, (4) behavioral problems, (5) objective orthodontic treatment need, (6) specific orthodontic findings. KW - Kieferorthopädie KW - Mundgesundheitsbezogene Lebensqualität Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220240 ER - TY - THES A1 - Grän, Franziska T1 - Rezeptor-vermittelte Chemotherapie von ovarialen Karzinomzellen mit Disorazol-GnRH-Konjugaten T1 - Targeted therapy of ovarian cancer cells with GnRH-Disorazol conjugates N2 - Das Ovarialkarzinom stellt einen häufigen maligen Tumor der Frau dar, der meist spät diagnostiziert wird. Therapeutische Optionen sind nur eingeschränkt verfügbar und nebenwirkungsbehaftet. In der modernen Tumortherapie sind zielgerichtete medikamentöse Ansätze von immer größer Bedeutung und sind bei verschiedenen Entitäten bereits zugelassen. Da Ovarialkarzinome häufig GnRH-Rezeptoren exprimieren, stellt dies einen guten Angriffspunkt für mögliche Therapeutika dar. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Disorazol, einem potenten Zytotoxin, in Kopplung an GnRH auf Ovarialkarzinom-Zellen untersucht. Unter anderem wurden hierbei RT-PCR, Kristallviolettversuche, WST-Versuche und FACS-Analysen durchgeführt. Molekularbiologisch war eine deutliche Expression von GnRH-Rezeptoren auf ovarialen Karzinomzellen zu sehen. Es zeigte sich eine spezifische Toxizität von GnRH-Disorazol-Konjugaten auf Ovarialkarzinom-Zelllinien und andere GnRH-tragende Zellen. Lymphozyten aus dem peripheren Blut waren nicht im besonderen Maße anfällig für Disorazol. Verapamil konnte in einzelnen Zelllinien die Toxizität des Konjugats verstärken, eine Cisplatin-Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss darauf. Apoptose-inhibierende Substanzen wie zVAD verminderten den Anteil an toten Zellen, Necrostatin war dazu nicht in der Lage. Die spezifische Wirksamkeit von GnrH gekoppeltem Disorazol auf Ovarialkarzinomzellen bestätigt das ursprüngliche Therapiekonzept. Eine ausgeprägtere Hämatotoxizität konnte nicht nachgewiesen werden, was im Hinblick auf den klinischen Einsatz eine bedeutende Rolle spielt. Da einige weitere Entitäten wie das triple-negative Mamma-Karzinom GnRH-Rezeptor-exprimierende Zellen aufweisen, ist ein Einsatz auch in diesen Krankheitsbildern denkbar. N2 - Ovarian cancer is a frequent gynecological malignant disease with poor prognosis due to late diagnosis. Therapeutic options are limited. In modern oncologic treatment approaches, targeted therapy is a well-known therapeutic principle. Since ovarian cancer cells can express GnRH receptors, this can be used as a medical target. We investigated the toxic effect of conjugates consisting of Disorazol and GnRH on ovarian cancer cell lines. Among others RT-PCR, cristal violett assays, WST-assays and FACS-analysis were performed. RT-PCR revealed expression of the GnRH receptor in ovarian cancer cells. There was specific toxicity of GnRH-Disorazol-conjugates on cell lines representing ovarian cancer. In contrast, peripheral blood lymphocytes were not especially sensitive for Disorazol. Verapamil was able to enhance toxicity in distinct cell lines; Cisplatin resistant cell lines were sensitive for the conjugate too. Substances inhibiting apoptosis like z-VAD could decrease the amount of dead cells, whereas necrostatin had no effect. The specific toxicity of disorazol-GnRH-conjugates on ovarian cancer cells proofed the principle of this targeted therapy approach. Human lymphocytes were not especially sensitive to the toxin, which could play an important role with regard to the clinical use. Since other cancerous tissues like the triple negative breast cancer express GnRH receptors, this therapeutic approach could be reasonable in those entities. KW - Eierstockkrebs KW - Disorazole KW - Ovarialkarzinom KW - Disorazol KW - GnRH Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219957 ER - TY - THES A1 - Cronauer, Julian T1 - Die primäre Tele- und Brachytherapie des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms - Auswertung der Würzburger Daten T1 - The primary teletherapy and brachytherapy of locally advanced cervical cancer – an evaluation of the Würzburg data N2 - Strahlentherapie des Zervixkarzinoms untergliedert sich in die Teletherapie von extrakorporal und die Brachytherapie von intrauterin und intravaginal. Während in Bezug auf die Teletherapie international standardisierte Therapieschemata bestehen, fehlen diese bei der Brachytherapie. In Würzburg wurde ein Therapieregime von 3x8,5 Gy gewählt, während in anderen Therapierzentren mit z.B. 4x7 Gy oder 5x6 Gy bestrahlt wurde. Somit wurden in Würzburg deutlich höheren Einzeldosen appliziert. Ziel der Arbeit war es, das in Würzburg angewandte Fraktionierungsschema auf Verträglichkeit und Effektivität zu überprüfen. In die Studie eingeschlossen wurden 74 Patientinnen, die zwischen Februar 1999 und September 2014 bei gesichertem Zervixkarzinom einer primären Radiochemotherapie unterzogen wurden. In einem medianen Follow-Up von 48 Monaten wurden Nebenwirkungen an Blase und Rektum sowie lokale und regionäre Rezidive und Fernmetastasen erhoben. Bei neun Patientinnen (12,2%) wurde am Rektum eine Spätnebenwirkung vom Grad III oder IV nach CTCAE festgestellt, an der Blase wurde dies bei drei Patientinnen (4,8%) gefunden. Bei zwei (2,7%) Patientinnen fand sich ein lokaler, bei drei Patientinnen (4%) ein regionärer Progress. 19 Patientinnen (25,66%) entwickelten Fernmetastasen. Es zeigte sich zusammenfassend, dass es im Rahmen des angewandten Therapieschemas zu einer im internationalen Vergleich sehr guten lokalen Kontrolle kam bei vor allem am Rektum leicht erhöhten höhergradigen Nebenwirkungsraten. Mittels moderner bildgestützter IMRT- und Brachytherapie-Planung werden sich diese Toxizitäten in Zukunft weiter reduzieren lassen. N2 - Radiation therapy for cervical cancer is divided into external body radiation therapy (EBRT) and brachytherapy from intrauterine and intravaginal. While internationally standardized therapy schemes exist with regard to EBRT, these are absent with brachytherapy. In Würzburg, a therapy regimen of 3x8.5 Gy was chosen, while in other therapy centers the majority of patients were treated with z: b. 4x7 Gy or 5x6 Gy. This means that significantly higher single doses were applied in Würzburg. The aim of this study was to check the fractionation scheme used in Würzburg for compatibility and effectiveness. The study included 74 patients who had undergone primary chemoradiotherapy between February 1999 and September 2014 for confirmed cervical cancer. In a median follow-up of 48 months, side effects on the bladder and rectum as well as local and regional recurrences and distant metastases were recorded. In nine patients (12.2%) a late side effect of grade III or IV according to CTCAE was found on the rectum; this was found in the bladder in three patients (4.8%). Local progression was found in two (2.7%) patients and regional progression in three patients (4%). 19 patients (25.66%) developed distant metastases. In summary, it was shown that the applied therapy regimen resulted in a very good local control by international comparison with slightly increased higher-grade side effect rates, especially in the rectum. These toxicities can be further reduced in the future by means of modern image-guided IMRT and brachytherapy planning. KW - Gebärmutterhalskrebs KW - Brachytherapie KW - Effektivität KW - Nebenwirkungen Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216937 ER - TY - THES A1 - von der Assen [geb. Weiß], Katrin Barbara T1 - Markierung von humanen mesenchymalen Stammzellen mit für die Magnet-Partikel-Spektroskopie geeigneten Eisenoxidnanopartikeln, Untersuchung des Zellverhaltens in dreidimensionaler Umgebung und nicht-invasive Analyse mittels Raman-Spektroskopie T1 - Labeling of human mesenchymal stem cells using iron oxide nanoparticles which are traceable by magnetic particle spectroscopy, examination of cell behaviour in a 3D environment and non-invasive analysis using raman spectroscopy N2 - Stem cell research has already been challenged for years by the question how to design tissues or even whole organs in vitro. Human mesenchymal stem cells (hMSC) seem to be very promising for this task as they can be extracted in many cases directly from the recipient. Thus potential graft rejections are avoided. For further research on the behaviour of stem cells in vivo it is essential to be able to track them non-invasively. This is for example possible by Magnetic Particle Imaging (MPI). For this purpose stem cells have to be labelled with a suitable substance, for example with superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION). Presently there are no SPION approved by FDA or EMA that are able to enter hMSC without transfection agent (TA). Therefore the aim of this dissertation was to identify at least one SPION that possesses an optimal interaction with hMSC and can be tracked by MPI as well as by Raman-Spectroscopy. Furthermore the identified SPION should be detectable for a longer period of time and should not have any influence on hMSC. This dissertation was performed within the framework of the EU-wide `IDEA-project´. hMSC have been labelled with the iron oxide nanoparticles M4E, M4F, M4F2 and M3A-PDL in varying concentrations. For M3A-PDL and M4E examinations were done with concentrations of 0.5 mg/ml in standard cell culture as well as in a three-dimensional environment on a matrix of small intestinal submucosae (SIS-ser). Furthermore chondrogenic differentiation of M4E labelled hMSC was examined. Additionally Magnetic Particle Spectroscopy (MPS) and Raman-Spectroscopy were used as non-invasive detection systems. Histologically SPION uptake was proven by Prussian blue staining. Cell viability and proliferation were examined by Trypan blue staining and Ki67 antibody staining. In order to prove that also labelled cells proliferate, a special staining protocol combining Prussian blue and immunohistochemical stainings was established. The success of chondrogenic differentiation was histologically verified by Alcian blue staining, Aggrecan and Collagen II antibody staining. It could be demonstrated, that M4E has a very good cell-particle interaction when used for labelling hMSC. In contrast to M3A, which is only taken up into hMSC when covered by a TA, M4E can be used without TA. Both particles do not influence cell viability or proliferation. M4F and M4F2 are not suitable to lable hMSC. SPION could be detected at least for four weeks after labelling in a three-dimensional environment which is significantly longer than the maximum detection time of two weeks in cell culture. Chondrogenic differentiation is influenced by cell labelling with 0.5 mg/ml M4E. M3A-PDL can be detected by MPS. Raman-Spectroscopy is suitable to differentiate between M3A-PDL labelled and unlabelled hMSC. This dissertation has been able to identify an iron oxide nanoparticle with an excellent cell-particle interaction that allows intense cell labelling without TA and can be detected by MPS. In further studies at the institute it could already be shown that Raman-Spectroscopy can differentiate also between M4E labelled and unlabelled cells. However, chondrogenic differentiation of hMSC was inhibited in this dissertation. In literature several authors came to the conclusion that there is a dose-dependent inhibition of differentiation. Therefore further experiments are necessary to find out whether inhibition of differentiation might be less immanent when using smaller SPION concentrations. Additionally it should be evaluated if smaller SPION concentrations remain detectable by MPS for several weeks. Finally further studies should be done in testing systems that are more similar to the situation in vivo. Such systems are for example the dynamic environment of a BioVaSc-TERM®. This is important to make better predictions of the behaviour of labelled hMSC in vivo. N2 - Die Stammzellforschung beschäftigt sich bereits seit Jahren mit der Frage, wie Gewebe oder sogar Organe im Labor hergestellt werden können. Als besonders vielversprechend erscheinen hierfür humane Mesenchymale Stammzellen (hMSC), da diese in vielen Fällen direkt vom Empfänger gewonnen werden können und so keine Organ- oder Gewebeabstoßung durch Abwehrreaktionen zu erwarten ist. Für die weitere Erforschung des Verhaltens von Stammzellen in vivo ist es notwendig, diese nicht-invasiv darstellen zu können. Dies ist zum Beispiel mittels Magnetischer Partikel Bildgebung (MPI) möglich. Hierfür müssen die Stammzellen mit einer geeigneten Substanz markiert werden. Eine solche sind beispielsweise superparamagnetische Eisenoxidnanopartikel (SPION). Derzeit gibt es keine von den medizinischen Zulassungsbehörden zugelassenen SPION die ohne TA in hMSC aufgenommen werden. In der hier vorliegenden Arbeit sollte also im Rahmen des EU-weiten „IDEA-Projekts“ ein geeigneter SPION identifiziert werden, der eine optimale Zell-Partikel-Interaktion aufweist und sowohl mittels MPI als auch mit Raman-Spektroskopie nachweisbar ist. Zudem sollte die Nachweisbarkeit des SPION über einen längeren Zeitraum gegeben und kein Einfluss auf die hMSC feststellbar sein. Es wurden hMSC mit den Eisenoxidnanopartikeln M4E, M4F, M4F2 und M3A-PDL in unterschiedlichen Konzentrationen markiert. Für M3A-PDL und M4E erfolgten bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml Untersuchungen in Zellkultur sowie auf SIS-ser als Matrix im 3D-Modell. Desweiteren wurde das Differenzierungsverhalten der mit M4E markierten hMSC bei chondrogener Differenzierung untersucht. Außerdem kamen Magnetische Partikel Spektroskopie (MPS) und Raman-Spektroskopie als nicht-invasive Nachweisverfahren zum Einsatz. Der SPION-Nachweis erfolgte histologisch mittels Berliner Blau Färbung. Untersuchungen zu Zellviabilität und Proliferation erfolgten durch Trypanblau sowie Ki67-Antikörper-Färbung. Um Nachzuweisen ob auch markierte Zellen proliferieren wurde eigens ein kombiniertes Färbeprotokoll zur Kombination von Berliner Blau und immunhistochemischer Färbung etabliert. Der Erfolg der chrondrogenen Differenzierung wurde mittels Alcianblau, Aggrecan- und Kollagen-II-Antikörper Färbung überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass M4E bei der Markierung von hMSC eine sehr gute Zell-Partikel-Interaktion aufweist und im Gegensatz zu M3A auch ohne TA in die Zellen aufgenommen wird. Durch beide Partikel werden Zellviabilität und Proliferation nicht beeinflusst. M4F sowie M4F2 ist zur Markierung nicht geeignet. Die Markierung ließ sich im 3D-Modell mit vier Wochen deutlich länger nachweisen als in 2D Zellkultur mit maximal zwei Wochen. Die chondrogene Differenzierung wird durch die Markierung mit 0,5 mg/ml M4E beeinflusst. M3A-PDL sind durch MPS nachweisbar. Die Raman-Spektroskopie eignet sich zur Differenzierung zwischen mit M3A-PDL markierten und unmarkierten hMSC. Es ist im Rahmen dieser Arbeit gelungen, einen Eisenoxidnanopartikel mit hervorragender Zell-Partikel-Interaktion zu identifizieren, der ohne zusätzliches TA eine intensive Markierung der hMSC ermöglicht und mit MPS nachweisbar ist. Für M4E konnte in weiteren Arbeiten am Institut bereits gezeigt werden, dass auch eine Differenzierung zwischen markierten und unmarkierten Zellen mittels Raman-Spektroskopie möglich ist. Die chondrogene Differenzierung der hMSC wurde in der vorliegenden Arbeit allerdings beeinträchtigt. In der Literatur finden sich Hinweise auf eine dosisabhängige Inhibition der Differenzierung. Es sind daher weitere Versuche notwendig, um herauszufinden, ob die Inhibition der Differenzierung möglicherweise bei geringerer SPION-Konzentration weniger ausgeprägt ist. Zudem sollte untersucht werden, ob auch geringere Konzentrationen in den Zellen über mehrere Wochen mittels MPS nachweisbar bleiben. Desweiteren sollten Untersuchungen in, der in vivo Situation ähnlicheren, Systemen, wie dem dynamischen Umfeld einer BioVaSc-TERM® durchgeführt werden um bessere Vorhersagen zum Verhalten markierter hMSC in vivo treffen zu können. KW - Stammzellforschung KW - Eisenoxid-Nanopartikel KW - Magnet-Partikel-Spektroskopie KW - Raman-Spektroskopie KW - 3D-Kultur KW - humane mesenchymale Stammzellen Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219095 ER - TY - THES A1 - Ring, Markus T1 - Detektion sicherheitskritischer Ereignisse in Unternehmensnetzwerken mittels Data Mining T1 - Detection of security-critical events in company networks using data mining N2 - E-Mails, Online Banking und Videokonferenzen sind aus unserem heutigen Alltag nicht mehr wegzudenken. Bei all diesen Aktivitäten werden zahlreiche personenbezogene Informationen und vertrauenswürdige Daten digital übertragen und gespeichert. Zur Sicherstellung der digitalen Daten vor unbefugten Zugriffen und Manipulationen existieren verschiedenste Konzepte, Methoden und Verfahren, die sich unter dem Begriff IT-Sicherheit zusammenfassen lassen. Klassische Sicherheitslösungen aus dem Bereich IT-Sicherheit sind Firewalls und Virenscanner. Derartige Ansätze sind meist regelbasiert und prüfen Dateien beziehungsweise eingehenden Netzwerkverkehr anhand einer Liste bekannter Angriffssignaturen. Folglich können diese Systeme nur bereits bekannte Angriffsszenarien detektieren und bieten keinen Schutz vor neuartigen Angriffen. Somit entsteht im Bereich IT-Sicherheit ein Wettlauf zwischen Hackern und IT-Sicherheitsexperten, bei dem die Hacker stets nach neuen Mitteln und Wegen suchen, die existierenden Sicherheitslösungen zu überwinden, während IT-Sicherheitsexperten stetig ihre Schutzmechanismen verbessern. Die vorliegende Arbeit widmet sich der Detektion von Angriffsszenarien in Unternehmensnetzwerken mithilfe von Data Mining-Methoden. Diese Methoden sind in der Lage anhand von repräsentativen Daten die darin enthaltenen Strukturen zu erlernen und zu generalisieren. Folglich können sich Data Mining-Methoden grundsätzlich zur Detektion neuer Angriffsszenarien eignen, wenn diese Angriffsszenarien Überschneidungen mit bekannten Angriffsszenarien aufweisen oder sich wesentlich vom bekannten Normalverhalten unterscheiden. In dieser Arbeit werden netzwerkbasierte Daten im NetFlow Format analysiert, da diese einen aggregierten Überblick über das Geschehen im Netzwerk bieten. Häufig können Netzwerkdaten aufgrund datenschutzrechtlicher Bedenken nicht veröffentlicht werden, was für die Erzeugung synthetischer, aber realistischer Netzwerkdaten spricht. Des Weiteren führt die Beschaffenheit der Netzwerkdaten dazu, dass eine Kombination von kontinuierlichen und kategorischen Attributen analysiert werden muss, was vor allem das Vergleichen der Daten bezüglich ihrer Ähnlichkeit erschwert. Diese Arbeit liefert methodische Beiträge zu jeder der drei genannten Herausforderungen. Im Bereich der Abstandsberechnung kategorischer Werte werden mit ConDist und IP2Vec zwei unterschiedliche Ansätze entwickelt. ConDist ist ein universell einsetzbares Abstandsmaß zur Berechnung von Abständen zwischen Datenpunkten, die aus kontinuierlichen und kategorischen Attributen bestehen. IP2Vec ist auf Netzwerkdaten spezialisiert und transformiert kategorische Werte in kontinuierliche Vektoren. Im Bereich der Generierung realistischer Netzwerkdaten werden neben einer ausführlichen Literaturrecherche zwei unterschiedliche Ansätze vorgestellt. Zunächst wird ein auf Simulation basierter Ansatz zur Generierung flowbasierter Datensätze entwickelt. Dieser Ansatz basiert auf einer Testumgebung und simuliert typische Benutzeraktivitäten durch automatisierte Python Skripte. Parallel hierzu wird ein zweiter Ansatz zur synthetischen Generierung flowbasierter Netzwerkdaten durch Modellierung mithilfe von Generative Adversarial Networks entwickelt. Dieser Ansatz erlernt die zugrundeliegenden Eigenschaften der Netzwerkdaten und ist anschließend in der Lage, neue Netzwerkdaten mit gleichen Eigenschaften zu generieren.Während sich der erste Ansatz zur Erstellung neuer Datensätze eignet, kann der zweite Ansatz zur Anreicherung existierender Datensätze genutzt werden. Schließlich liefert diese Arbeit noch zwei Beiträge zur Detektion von Angriffsszenarien. Im ersten Beitrag wird ein Konzept zur Detektion von Angriffsszenarien entwickelt, welches sich an die typischen Phasen eines Angriffsszenarios orientiert. Im zweiten Beitrag werden eine überwachte und eine unüberwachte Methode zur Detektion von langsamen Port Scans vorgestellt. N2 - E-mails, online banking and video conferences have become an integral part of our daily lives. All these processes transmit confidential data and personal information over insecure lines. There are many concepts, methods and procedures to protect digital data against unauthorised access and manipulation which can be summarised under the term IT security. Typical security mechanisms are firewalls and virus scanners. Such approaches are usually rule-based and check files or incoming network traffic against a list of known attack signatures. Consequently, these approaches can only detect known signatures and do not offer protection against zero-day exploits. Generally, there is a race between IT security experts and hackers in which hackers try to find new ways and methods to trick existing security solutions while IT security experts try to improve their security mechanisms. This work aims at the detection of attack scenarios in company networks using data mining methods. Data mining methods are able to learn and generalise from representative training data. Consequently, these methods can be used to detect new attack scenarios if the new attack scenarios overlap with known attack scenarios or differ significantly from normal behaviour. This work focuses on the analysis of network-based data in NetFlow format, since this provides an aggregate view of what is going on in the network. Mostly, network-based data can not be shared due to privacy concerns which calls for the generation of synthetic, but realistic network data. Further, network-based data consists of continuous and categorical attributes which complicates their analysis, in particular comparing these data with respect to their (dis)similarity. This work provides methodological contributions to each of the three mentioned challenges above. The developed methods ConDist and IP2Vec are two different approaches for distance calculation between categorical values. ConDist is a generally usable distance measure for calculating distances between objects with continuous and categorical attributes. IP2Vec is specialised on network-based data and transforms categorical values into semantic-preserving continuous vectors. Further, this work provides an exhaustive overview about network-based data sets and pro-poses two new approaches for generating realistic network-based data. The first approach rebuilds company networks in a test environment and simulates typical user activities by automated Python scripts. The second approach is based on Generative Adversarial Networks and generates synthetic data. Generative Adversarial Networks learn the characteristics of network-based data and generate new data with the same underlying characteristics. While the first approach is able to create new data sets, the second approach can be used to enrich existing data sets with additional data. Finally, this work provides two contributions to the detection of attack scenarios. The first contribution provides a general concept for attack detection, which is oriented towards the typical phases of attack scenarios. The second contribution proposes an unsupervised and a supervised method for detecting slow port scans with high accuracy. KW - Data Mining KW - Corporate Network KW - Angriff KW - IT-Sicherheit KW - Netzwerkdaten KW - Intrusion Detection KW - Datensicherung KW - Neuronale Netze KW - Eindringerkennung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219561 ER -