TY  - THES
A1  - Dreykluft, Angela
T1  - Charakterisierung immunmodulatorischer Effekte von Zellen monozytären Ursprungs : Bedeutung für die Hemmung ungewollter Immunantworten?
T1  - Characterisation of immunomodulatory effects of monocyte-derived cells: Relevance for suppressing unwanted immune responses?
N2  - Immunzellen mit hemmenden bzw. regulatorischen Eigenschaften erscheinen sehr attraktiv, um ungewollte Immunantworten, wie sie z.B. nach Transplan¬tationen auftreten, selektiv zu hemmen. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass sich mit GM-CSF und IL-4 immunregulatorische Dendritische Zellen (IL-4 DC) aus hämatopoetischen Vorläuferzellen des Knochenmarks der Lewis-Ratte generieren lassen. In der vorliegenden Arbeit wurden Makrophagen aus Knochenmarkvorläuferzellen mit M-CSF und IL-4 (IL-4 Makrophagen) generiert und mit den IL-4 DC hinsichtlich ihres Phänotyps und ihrer immunologischen Eigenschaften verglichen. M-CSF Makrophagen, die nur mit M-CSF generiert wurden, dienten hierbei als Kontrolle. Im Gegensatz zu reifen DC (mDC), die aus der Milz isoliert wurden, sind weder M-CSF Makrophagen noch IL-4 Makrophagen bzw. IL-4 DC in der Lage, naive T Lymphozyten in vitro zu aktivieren. Zudem wurde eine Zellzahl-abhängige Hemmung der mDC induzierten T Zell-Aktivierung beobachtet. So hemmten IL-4 Makrophagen die mDC-induzierte T-Zellproliferation nahezu vollständig (bis zu 96%), wenn sie in einem Zellverhältnis von 1:1 (IL-4 Makrophagen:mDC) als Kompetitorzellen eingesetzt wurden. Ähnliche Effekte waren auch für M-CSF Makrophagen und IL-4 DC zu beobachten. Zwar ist nicht geklärt, wie die Zellen diesen hemmenden Effekt vermitteln, doch lassen die Daten der vorliegenden Arbeit sowohl einen durch Oberflächenmoleküle als auch lösliche Mediatoren vermittelten Mechanismus für möglich erscheinen. Durchflusszytometrische Analysen, ergänzt durch Immunhistochemie und Real time PCR, zeigten für IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen einen Phänotyp, der gegenüber IL-4 DC, eine geringere Expression von CD80 und CD86 auf der Zelloberfläche aufwies. Die IL-4 DC wiesen ihrerseits eine geringe Expression von CD80 und CD86 in Vergleich zu mDC auf, wie in vorangegangenen Arbeiten gezeigt wurde. Alle drei Subpopulationen waren positiv für MHC I und CD40, während IL-4 Makrophagen und IL-4 DC zusätzlich positiv für MHC II waren. T Lymphozyten in Kokultur mit IL-4 Makrophagen bzw. mit M-CSF Makrophagen oder IL-4 DC wiesen nur eine geringe Proliferation auf, wenn sie anschließend mit mDC restimuliert wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC naive T-Lymphozyten dauerhaft in ihrer Restimulierung hemmen. Dieser anergische Zustand ist möglicherweise auf die unzureichende Kostimulation zurückzuführen. Zudem wurde bei den mit IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC kokultivierten T Lymphozyten eine geringfügig erhöhte Rate an apoptotischen Zellen gemessen als bei T Lymphozyten, die zuvor alleine oder mit mDC kultiviert wurden. Auch von IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC sezernierte lösliche Faktoren können eine Rolle bei der Hemmung der T-Zellaktivierung spielen. Überstände einer 24-stündigen Kultur mit einer Million IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC, hemmten die mDC-induzierte T-Zellaktivierung mit einer Suppressionsrate von 81-85%. Mit einer nahezu vollständigen Hemmung der T-Zellaktivierung war der Effekt von Überständen aus 48-stündigen Kulturen sogar noch stärker. Wie anhand von ELISA und real time PCR gezeigt wurde, exprimierten IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC das immuninhibitorische Zytokin TGF-Beta, das für die beobachtete Hemmung der T-Zellproliferation verantwortlich sein könnte. Die Ergebnisse zeigen somit, dass die aus Knochenmarkvorläuferzellen generierten IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten hemmen. Diese Eigenschaft teilen sie sich mit IL-4 DC trotz deutlicher Unterschiede bei den Phänotypen dieser Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen den Schluss zu, dass die aus hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks hergestellten Dendritische Zellen und Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten effektiv hemmen. Der Mechanismus, wie dieser hemmende Effekt vermittelt wird, ist zurzeit noch unbekannt und sollte in weiteren Arbeiten analysiert werden. Von grundlegender Bedeutung wäre der erfolgreiche Nachweis, dass diese Zellen ungewollte Immunantworten antigen¬spezifisch hemmen.
N2  - Immune cells with suppressive or regulatory properties appear very attractive for selective suppression of unwanted immune responses, occurring for example after transplantation. In previous studies, we showed that immunoregulatory dendritic cells can be generated from rat bone marrow haematopoietic precursor cells with GM-CSF and IL-4 (so-called IL-4 DC). In the present study, bone marrow derived macrophages generated in the presence of M-CSF plus IL-4 (IL-4 macrophages) were compared to IL-4 DC in view of their phenotype and immunological functions. M-CSF macrophages generated with M-CSF alone were used as controls. In contrast to mature splenic dendritic cells (mDC), M-CSF macrophages, IL-4 macrophages and IL-4 DC were not able to activate naïve T lymphocytes in vitro. Moreover, used as competitor cells, a dose-dependent suppression of mDC-stimulated allogeneic T cell activation was observed. At a cell ratio of 1:1 (IL-4 macrophages:mDC), IL-4 macrophages induced a suppression rate of 96%. M-CSF macrophages and IL-4 DC demonstrated similar effects at the same cell ratio. It is not clear how the cells mediated the suppressive effect, but this study presents evidence for both a cell surface mediated mechanism and a mechanism mediated by soluble factors. Flow cytometric, immunohistochemical and real time PCR analysis demonstrated a unique phenotype for IL-4 macrophages and M-CSF macrophages. Their surface expression of CD80 and CD86 was lower in comparison to the expression found on IL-4 DC whose surface expression of costimulatory molecules was reduced in comparison to mDC as shown in previous studies. Therefore, insufficient costimulation could be the reason for the observed inability of the three subsets to activate naïve T lymphocytes. All three subsets were positive for MHC I and CD40, and additionally, IL-4 macrophages and IL-4 DC were clearly positive for MHC II. T lymphocytes co-cultured with IL-4 macrophages, M-CSF macrophages or IL-4 DC, demonstrated a minimal proliferation when subsequently restimulated with mDC. This indicates that IL-4 macrophages, M-CSF macrophages and IL4-DC induced a stable hyporesponsiveness (anergy) in these T lymphocytes, which is probably due to the insufficient costimulation. Moreover, a marginally increased rate of apoptosis was detected in T lymphocytes collected from the competition assays with IL-4 macrophages, M-CSF macrophages and IL4-DC in contrast to T lymphocytes cultured alone or with mDC during the competition assays. Soluble inhibitory factors secreted by IL-4 macrophages, M-CSF macrophages or IL-4 DC could also play a role in T cell suppression. Supernatant of one million M-CSF macrophages, IL-4 macrophages and IL-4 DC collected after 24h of culture suppressed mDC-induced T cell proliferation with a suppression rate of 81-85%. The suppressive effect of the supernatant collected after 48h was even stronger with a suppression rate of 90-100%. As shown in ELISA and real time PCR analysis, IL-4 macrophages, M-CSF macrophages and IL4-DC expressed the immunoinhibitory cytokine TGF-beta that might be involved in T cell suppression. In conclusion, these results show that the bone-marrow derived IL-4 macrophages and M-CSF macrophages suppress the activation and proliferation of naïve T lymphocytes. They share this feature with the bone marrow derived IL-4 DC despite different phenotypes. The results of this study indicate that dendritic cells and macrophages derived from haematopoietic stem cells of the bone marrow share the same suppressive properties. The mechanism how these cells mediate their suppressive effect is still unknown and should be analysed in further studies. In this context, these cells should be able to suppress unwanted immune responses in an antigen specific manner.
KW  - Makrophage
KW  - Monozyten-Makrophagen-System
KW  - Immunmodulation
KW  - Macrophage
KW  - Moncyte
KW  - Immunomodulation
KW  - T-cell inhibition
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24779
ER  - 
TY  - THES
A1  - Eisoldt, Stefan
T1  - Additive Therapie der intraabdominellen Infektion - Ergebnisevaluierung einer deutschen Multicenterstudie
T1  - Additive therapy of intraabdominell infections - Evaluation of a german multicentre study
N2  - Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag üblichen Antibiotikatherapie intravenös verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Primäre Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores überprüft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den primären Endpunkten konnte eine Tendenz für die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem höheren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der Überprüfung der Verträglichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede.
N2  - The aim of the present clinical trial was to show a therapeutic effect of Pentaglobin® under concomitant administration of antibiotics in patients with beginning peritoneal infections. The study was conducted as a placebo-controlled, double-blind, multicentre and prospective trial of clinical phase IV. The patients were allocated to the two treatment groups (Pentaglobin®/placebo) by randomisation. The primary efficacy parameters were the post-operative cumulative sum score of the SIRS criteria according to Bone until Day 23 and the post-operative cumulative Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) sum score until Day 28. In total 260 patients with beginning intraabdominell infection in 16 study centres were included in the study. 258 patients were included in the safety analyses and 255 in the Intention-to-treat analyses. In conclusion, the efficacy results in this study showed a tendency in favour of Pentaglobin® compared to placebo regarding the primary efficacy parameters cumulative SIRS score and cumulative SOFA score that were lower in the Pentaglobin® group than in the placebo group, especially in patients with a more severe peritonitis. The differences between Pentaglobin® and placebo in SIRS and SOFA score were not statistically significant, but patients in the Pentaglobin® group had a lower mean TISS-28 score, a shorter duration of fever, a shorter duration of ICU treatment and artificial ventilation and the duration of treatment with catecholamines was significantly shorter in the Pentaglobin® group. Regarding laboratory parameters, the inflammatory parameters decreased more in the Pentaglobin® group than in the placebo group (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IL-2R and TNF-R1) while the significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG were mainly caused by the administration of the intravenous immunoglobulin preparation (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG). The safety data showed that Pentaglobin® and placebo were equally safe and well tolerated.
KW  - Randomisierung
KW  - Kontrollierte klinische Studie
KW  - Bauchfellentzündung
KW  - Sepsis
KW  - Pentaglobin
KW  - multizentrisch
KW  - doppel-blind
KW  - placebo-kontrolliert
KW  - SOFA
KW  - SIRS
KW  - peritonitis
KW  - sepsis
KW  - pentaglobin
KW  - randomised double-blind study
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24660
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schlosser, Stefan
T1  - Funktionsdiagnostik von Inselzellen des Schweins mit einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer
T1  - Physiological in vitro studies of microencapsulated porcine Islets of Langerhans with a new miniaturized perifusion system
N2  - Die Forschung um die Optimierung der Insel-Transplantation nimmt in der Behandlung des Typ I Diabetes eine Vorreiterstellung ein. Nachdem im Zeitraum von drei Jahrzehnten Fortschritte im Bereich der Insel-Isolierung und Immunosuppression gemacht wurden, stehen wir heute am Beginn des klinischen Einsatzes dieser Technik an ausgewählten Patientengruppen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die umfassende Funktionsdiagnostik isolierter porziner mikroverkapselter Inseln. Mit Hilfe einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer wurde der Einfluss des Kulturmediums, der IEQ-Zahl sowie der Mikroverkapselung auf die Insulinsekretion untersucht. Zusätzlich wurde die Insel-Vitalität den Perifusions- Parametern gegenübergestellt. Untersucht wurden zudem die dosisabhängige Stimulierbarkeit der Inseln mit Nährstoffen, Hormonen und Neuromediatoren unter normo- und hyperglykämischen Bedingungen und ihre Aktivierbarkeit bei anhaltender In-Vitro-Kultur.
N2  - The research towards an optimized transplantation of islet cells takes an outrider position in the future treatment of the typ I diabetes. After three decades of progress in the field of island isolation and immunosuppression, we face the beginning of the clinical application of this technology at selected groups of patients. A goal of this study was a comprehensive functional diagnostic of isolated microencapsulated porcine Islets of Langerhans. With a new miniaturized microperifusion chamber we studied the influence of the culture medium, IEQ numbers as well as the microencapsulation on the insulin secretion of the islet cells. Additionally the island vitality was correlated to functional parameters received during microperifusion. Besides this we qualitatively and quantitatively examined the dose-dependent stimulation of the islands with nutrients, hormones and neuromediators under normo and hyperglycaemic conditions as well as their function under prolonged in-vitro-culture.
KW  - Inselzelltransplantation
KW  - Mikroverkapselung
KW  - Xenogene Transplantation
KW  - Perfusion
KW  - Aktivierung <Physiologie>
KW  - Basale Stimulation
KW  - Adrenerge Stimu
KW  - Langerhans Inseln
KW  - xenogene Inselzelltransplantation
KW  - Mikroperifusion
KW  - Porcine
KW  - Islets of Langerhans
KW  - Perifusion
KW  - Xenogen Transplantation
KW  - Physiological studies
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24611
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TY  - THES
A1  - Fertinger, Julia
T1  - Untersuchungen zur Expression von Toll-like Rezeptoren im Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie im kolorektalen Karzinom
T1  - Investigation of Toll-like receptors in pancreatic cancer, renal cell carcinoma and colorectal carcinoma
N2  - Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-&#312;B führt zu einem inflammatorischen Reiz, der für die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabhängig für das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen können. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig berücksichtigte Kausalität hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine ähnliche Kausalität bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine mögliche mitbegründende Kausalität für die schlechte Prognose und rasche Progression dieses bösartigsten Tumors. Der chronische Entzündungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege für die Tumortherapie auf, einen chronischen Entzündungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit könnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung möglicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herkömmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabhängigen Vorgänge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellständiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antikörper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabhängiges Wirkprinzip dar. Das lässt auf eine effektivere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antikörpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herkömmlichen Behandlungsansätzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte Säule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele für eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antikörpern.
N2  - It is known, that inflammation and chronic infection are the most important epigenetic and environmental factors leading to tumorigenesis and tumor progression. Nuclear factor-kappaB (NF-&#954;B) appears as a key player for the synthesis of pro-inflammatory chemokines and cytokines. In this study the expression of Toll-like Receptor (TLR) in pancreas, renal cell, and colorectal carcinoma was analyzed dependent on the stage of the disease. This is the first study describing TLR expression within the pancreatic, renal cell and colorectal tumor. The TLR family is a family of receptors involved in microbial recognition by the innate immune system, which is thought to promote tumor growth through inflammation-dependent mechanisms. Recognition of bacterial and/or viral products by innate immune cells may induce an inflammatory response associated with tumor progression. We analyzed the gene and protein expression of the TLRs in pancreatic cancer, renal cell, and colorectal carcinoma and compared with normal tissues. An increased expression of TLR7, TLR8, and TLR9 was detected at later tumor stages (UICC III/IV). compared with early tumor stages (UICC I/II) Our data suggest that a targeted therapy using a blockade of TLRs might help tumor patients suffering from chronic infection and/or cancer disease with low prognose of convalescence.
KW  - Toll-like Rezeptoren
KW  - Pankreaskarzinom
KW  - Nierenzellkarzinom
KW  - Kolorektales Karzinom
KW  - Toll-like receptors
KW  - pancreatic cancer
KW  - renal cell carcinoma
KW  - colorectal carcinoma
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22952
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kerteß, Tünde
T1  - Biologie der Transplantatabstoßung : Nachweis antigenspezifischer T-Lymphozyten und Charakterisierung ihres T-Zellrezeptor-Repertoires
T1  - The immunobiology of allograft rejection: Detection of antigen-specific T lymphocytes and characterisation of their T cell receptor repertoire
N2  - Die Organtransplantation stellt ein therapeutisches Verfahren für Patienten mit irreversibel geschädigten Organen dar. Doch weist dieses Behandlungskonzept weiterhin einen wesentlichen Nachteil auf: noch immer wird der langfristige Erfolg der Therapie zu oft durch die so genannte Transplantatabstoßung gefährdet. Hierbei handelt sich um eine vom Organtransplantat ausgelöste Immunantwort, die zu dessen Zerstörung führt. Die derzeit einzige Möglichkeit eine Abstoßung zu verhindern, ist die Unterdrückung des Immunsystems mit so genannten Immunsuppressiva. Auch wenn diese erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts erfolgreich eingesetzten Medikamente ständig verbessert werden, bleiben die von ihnen ausgelösten Nebenwirkungen weiterhin ein ernstzunehmendes Problem. Sie unterdrücken die gesamte körpereigene Abwehr, was zum Schutz der Organtransplantate vor Abstoßung gewünscht ist, doch fördern sie hierdurch die Entstehung von Tumoren und Infektionen. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von CD4+ T-Lymphozyten ausgelöste Immunantwort. Diese Lymphozyten werden von allogenen Peptiden, die von Spender-MHC-Molekülen stammen, über den indirekten Weg der Alloantigenerkennung aktiviert. An der Transplantatabstoßung ist zwar eine Vielzahl von Alloantigenen beteiligt, doch ist es möglich, Peptidantigene zu identifizieren, die einen nachweisbaren Effekt auf die Transplantatabstoßung ausüben. So wurde in der eigenen Arbeitsgruppe die für die Abstoßung allogener Organtransplantate beteiligten MHC (RT1u)-Peptidantigene charakterisiert. Insbesondere die Bedeutung des aus 19 Aminosäuren bestehenden allogenen Peptids P1 für die Alloimmunantwort wurde intensiv untersucht. So weisen P1-spezifische T-Lymphozyten ein ausgeprägtes Th1-Cytokin-Muster auf und beschleunigen die Abstoßung von Wistar-Furth-Organtransplantaten in Lewis-Ratten. Das Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des T-Zellrezeptor Vb-Repertoires P1-spezifischer T-Lymphozyten mit der Methode des PCR-ELISA. In einem ersten Schritt wurden Thymozyten und T-Lymphozyten unterschiedlicher Lymphknotenstationen untersucht. Thymozyten exprimierten alle 22 TCR Vb-Elemente und einzig TCR Vb14 war überrepräsentiert. Die T-Lymphozyten der cervikalen, mesenterialen, iliakalen und poplitealen Lymphknoten zeigten ebenfalls eine charakteristische Überexpression bestimmter TCR Vb-Elemente. So exprimierten cervikale T-Lymphozyten bevorzugt die TCR Vb-Elemente 2, 6, 8.3 und 16, mesenteriale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4, und 8.1, illiakale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2 und 6 und popliteale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4 und 9. Die Immunisierung mit dem nicht-immunogenen Kontrollpeptid (Autoantigen) Ac führte zu einer leichten Veränderung des T-Zellrezeptor-Repertoires, bei der die TCR Vb-Elemente 14 und 16 überexprimiert waren. Das Adjuvant TiterMax beeinflusste kaum das TCR Vb-Repertoire. Die Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 führte zu einer eindeutigen Beeinflussung des T-Zellrezeptor-Repertoires. Popliteale T-Lymphozyten, die 7 Tage nach Immunisierung analysiert wurden, zeigten ein Repertoire, bei dem die TCR Vb-Elemente 15, 16, 17 und 20 überexprimiert waren. Dieses Repertoire war am Tag 3 nach Immunisierung noch nicht so ausgebildet. Wurden die antigenspezifischen T-Lymphozyten nach ihrer Isolierung mit P1 in vitro restimuliert, so waren in diesem T-Zellrezeptor-Repertoire die TCR Vb-Elemente 8.3, 15, 16 und 20 überexprimiert. Zum Vergleich: in naiven T-Lymphozyten waren die Vb-Elemente 2, 4 und 9 überexprimiert. Damit war es zu einer deutlichen Verschiebung im T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten gekommen, die auf das Peptidantigen P1 zurückzuführen ist. Mit der Methode des PCR-ELISA wurde das T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten bestimmt. Hiermit sind wesentliche Voraussetzungen geschaffen worden, um T-Zellklone zu etablieren und ihre Bedeutung für die Transplantatabstoßung genauer zu untersuchen.
N2  - Organ transplantation is an important medical therapy for patients with irreversibly damaged organs. However, this therapeutic intervention has a great disadvantage because the long-term success of organ allografts is still too often endangered by the so called allograft rejection, an immune response directed to the allograft and leading to its destruction. The major approach for the prevention and management of allograft rejection is to suppress the immune system with immunosuppressive agents. These agents were introduced into transplantation medicine in the 1960s and since that time they have been continually improved. However, their side effects remain a seriousness problem because the suppression of the immune defence inhibits the allograft rejection on the one hand but causes infections and increases tumour incidence on the other hand. The allograft rejection is mediated by CD4+ T lymphocytes and the responsible antigens recognized by them are allogenic peptides processed from donor MHC molecules. Although a large number of allgenenic peptides are involved in allograft rejection, it is possible to identify certain peptide antigens involved in allograft rejection. In our group allogeneic peptides from MHC class I molecules from Wistar Furth rats were investigated. The significance of the allogeneic peptide P1, consisting of 19 amino acids, in inducing allograft rejection was analysed in detail. P1-specific T lymphocytes demonstrated a Th1-cytokine dominated profile and accelerated the rejection of allografts in Lewis rats donated by Wistar Furth rats. The aim of this study was to characterise the T cell receptor (TCR) Vb repertoire of P1-specific T lymphocytes with the PCR-ELISA technique. First, thymocytes and T lymphocytes from different lymph nodes were analysed. Thymocytes expressed all 22 TCR Vb elements and only TCR Vb14 was overrepresented. The T lymphocytes of cervical, mesenteric, iliacal und popliteal lymph nodes also demonstrated a certain repertoire of overrepresented TCR Vb elements. In cervical T lymphocytes the expression levels of the TCR Vb elements 2, 6, 8.3 and 16 were increased; in mesenteric T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 8.1; in illiacal T lymphocytes the TCR Vb elements 2 and 6; and in popliteal T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 9. The immunisation with the autoantigen Ac led to a small variation of the TCR Vb repertoire and the TCR Vb elements 14 and 16 were overrepresented. The adjuvant TiterMax did not influence the TCR Vb repertoire. In contrast, the immunisation with the allogeneic peptide P1 clearly influenced the T cell receptor repertoire. Popliteal T lymphocytes analysed 7 days after immunisation demonstrated a TCR Vb repertoire where the TCR Vb elements 15, 16, 17 und 20 were overrepresented. On day 3 after immunisation this repertoire was not yet clearly developed. In P1-specific T lymphocytes restimulated in vitro the expression levels of the TCR Vb elements 8.3, 15, 16 and 20 were increased. In comparison, in naïve T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 9 were overrepresented. These results underline that the immunisation with peptide P1 induces a characteristic TCR Vb repertoire. The TCR Vb repertoire of P1-specific T lymphocytes was analysed with the PCR-ELISA technique. The determination of the T cell receptor repertoire is a prerequisite to establish T cell clones and to analyse their involvement in allograft rejection.
KW  - T-Lymphozyten-Rezeptor
KW  - Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion
KW  - Polymerase-Kettenreaktion
KW  - Enzyme-linked immunosorbent assay
KW  - CFDASE
KW  - PCR-ELISA
KW  - T-Zellrezeptor-Aufbau
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24217
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TY  - THES
A1  - Nichiporuk, Ekaterina
T1  - p33ING1b und p29ING4 Tumorsuppressorproteine beim Nierenzellkarzinom : Analyse T-Zell-vermittelter Tumorimmunantworten
T1  - p33ING1b and p29ING4 tumor suppressor proteins in patients with renal cell carcinoma: analysis of T cell mediated tumor immune responses
N2  - Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung gerückt. Zudem hat die Immunogenität des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung für die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. Häufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukleärer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde für frühe Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erhöhte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verstärkte Expression von Zytokinen wie IFN-&#947; und TNF-&#945; neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verstärkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies lässt eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten später Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabhängige Abschwächung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine Stärkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral überwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. Möglicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverhältnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegenüber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil für das weitere Tumorwachstum. So wäre eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieansätze stellen wegen der Möglichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40% der untersuchten Patienten früher wie auch später Stadien eine signifikante Überexpression des ING1b Gens und über 30% eine signifikante Überexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv überexprimierten Proteine könnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgeführten HLA-Analyse zeigte sich für die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der für verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molekülen auf der Tumorzelloberfläche stellt offensichtlich keine Allgemeingültigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten sämtliche Patienten früher Stadien und 75% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Moleküls für das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, für andere Tumorentitäten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen Überexpression könnte sich als ein Selektionsvorteil für den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindrücklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in frühen Tumoren größer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei könnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war für eine verstärkte Expression des IFN-&#947; in PBLs von Patienten früher Stadien bedeutsam. Sie löste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops für die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd wäre die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops für eine Immuntherapie klinisch zu überprüfen. Möglicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-&#945; und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-überexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept für die Zukunft dar.
N2  - The tumor suppressor proteins p33ING1b and p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) were originally identified as negative cell growth regulators due to the formation of a transcriptional complex with the tumor suppressor p53. ING1b and ING4 genes has been of interest in cancer research after the demonstration of high expression levels in various tumors. In addition, p33ING1b immunogenicity in patients with breast cancer has raised the potential value of p33ING1b in diagnosis and vaccine based treatment. Recent data show that the RCC is often infiltrated by a variable amount of cellular infiltrates composed of T cells, NK cells and macrophages. An increased expression of cytokines like IL-2 and its receptor IL-2R in the serum of the patients as demonstrated in this thesis points to an enhanced level of immunological activation during early stages of the tumor development. A significant increase in the expression of further cytokines like IFN-&#947; and TNF-&#945; together with IL-2 may support this hypothesis of early activation of T cells like T helper 1 (Th1) and cytotoxic Tc1 cells at early stages of the tumor development. As demonstrated in this thesis an increasing amount of tumor infiltrating T cells in early stages show significant in vitro reactivity against tumor antigen indicating a peripheral tumor immune response. However, conclusive data also show that in advanced tumor stages the type-1 response, indicative for tumor destruction, decreased whereas the type-2 response, indicative for regulatory or suppressive immune responses, increased. This suggests an increasingly ineffective tumor immune response during later stages of the disease. Indeed, the data presented in this thesis show a further diminished tumor immune response in RCC patients in advanced stages. CD4+ and CD8+ tumor-infiltrating cells, double positive for IL-10, as well as IL-2 expressing CD8+ T cells increased in later stages. This may be indicative for a shift from infiltrating cytotoxic and T helper cells in early stages to an increasing population of suppressive CD8+ T cells infiltrating the tumor in later stages. The change in the proportion of cytotoxic and helper T cells towards suppressive and/or regulatory T cells in the tumor may be responsible for the polarization from a Th1- to a Th2 type response. This may contribute to tumor growth and thus resemble an increasingly ineffective cytotoxic tumor immune response. The data presented in this thesis demonstrate for the first time heterogenic expression of the tumor suppressor genes ING1b and ING4 in patients at different stages of the RCC. Approximately 40% of renal cancers showed significant overexpression of the ING1b gene and more than 30% overexpressed the ING4 gene. Thus, a CD4+ and CD8+ T cell mediated tumor immune response against defined proteins may be an attractive therapeutical strategy. To characterize a common pattern of HLA class I and II gene expression for epidemiological reason it requires a significant population of tumor patients to compare with healthy subjects. The limited patient study group, which was investigated, demonstrated heterogenic HLA-A, -B, -C, -DRA and -DRB gene expression. The loss of HLA class I molecule expression on the surface of the tumor cell does not exhibit a common abnormality for the RCC and does not display an obligatory tumor escape mechanism. In addition, all patients in early stages and 75% of patients in advanced stages showed significant overexpression of the HLA-G gene. The specific role of the HLA-G molecule in the RCC as controversially also discussed for other malignancies, seems to be unknown and could turn out to be beneficial for tumor growth. This thesis demonstrates for the first time significant numbers of p29ING1b specific T cells in tumor-infiltrating lymphocytes and in PBLs. However, TILs show a decreased ratio of p29ING1b specific T cells in later stages of the RCC. Interestingly, in early stages there were more p29ING4 positive CD4+ lymphocytes than such CD8+ T cells within the tumor tissue. Moreover the p29ING4 sequence aa 149-158 was shown to induce a significant IFN-&#947; response but only a low IL-10 response in PBLs from RCC patients in early stages but not from healthy controls. The sequence p29ING4 aa 149-158 exclusively induced a significant IL-2 response. These data indicate a stimulating role of the sequence p29ING4 aa 149-158 for inducing a cytotoxic Tc1 and Th1 T cell mediated immune response in PBLs from RCC patients. In conclusion, the therapeutic efficiency of the epitope p29ING4 aa 149-158 should be further examined in in vivo studies. The results of this study may provide the basis for a combined immunotherapeutical strategy in particular with actually clinical relevant protocols with lymphocyte - (CTL) activating cytokines such as IFN-&#945; and IL-2 in patients with upregulated ING4 expression within their tumor.
KW  - Nierenzellkarzinom
KW  - Tumorimmunantwort
KW  - Tumorsuppressorgene
KW  - Inhibitor of Growth
KW  - T-Zell-Immunantwort
KW  - Human-Leukozyten-Antigen
KW  - Apoptose
KW  - Tumor suppressor genes
KW  - Inhibitor of Growth
KW  - T cell mediated immune response
KW  - Human Leukocyte antigen
KW  - apoptosis
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24376
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TY  - THES
A1  - Hilfinger, Ute
T1  - Einfluß der stadienorientierten Operation und Lymphknotendissektion auf das Follow-up von Schilddrüsenmalignomen
T1  - Influcence of the staging-oriented operation and lymphadenectomy on follow-up of thyroid malignomas
N2  - 169 Patienten mit Schilddrüsenmalignomen (65 männlich, 104 weiblich), im Erhebungszeitraum vom 01.01.1969 bis 01.07.1995, wurden retrospektiv bezüglich der verschiedenen Karzinomentitäten, der gewählten Operationsmethode und Operationsradikalität, sowie des postoperativen TNM- und UICC-Stadiums ausgewertet. Schwerpunkt der Auswertung lag auf Beobachtung von Überlebenszeit, Tumorletalität, Entstehung locoregionärer Rezidive (Lokalrezidive, Lymphknotenrezidive) rezidivfreie Zeit und Auftreten von Fernmetastasen im Vergleich niedriger zu höheren Tumorklassen. Die Resultate zeigten, daß papilläre Schilddrüsenkarzinome im Vergleich zu medullären und anaplastischen Karzinomen die beste, anaplastische Schilddrüsenkarzinome die schlechteste Prognose aufweisen. Rezidive traten bei allen Schilddrüsenmalignomen auf, jedoch fand sich ein Einfluß des histologischen Typ auf die Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit vom Stadium. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich im Vergleich R0- versus R1/R2-Resektion, so daß beim Schilddrüsenkarzinom unbedingt die vollständige Tumorentfernung angestrebt werden muß. Die Lymphadenektomie bietet beim differenzierten Karzinom im Stadium N0 keinen Vorteil, hingegen sollte im Stadium N1 Kompartment-orientiert vorgegangen werden. Aufgrund der frühen Metastasierung in die Lymphknoten ist beim medullären Schilddrüsenkarzinom eine Lymphknotendissektion der Kompartimente I – III unabhängig vom Stadium, sowohl bei Lymphknotenbefall, als auch Lymphknoten-negativen Patienten anzustreben, einschließlich der Ausräumung des Kompartment IV bei vorliegenden Lymphknotenfiliae im antero-superioren Mediastinum. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, daß Thyreoidektomie en Prinzip bei allen Malignomen erfolgen sollte, um okkulte Tumoranteile und eventuell vorliegende Mikrometastasen zu entfernen. Thyreoidektomie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, um die Möglichkeit der Radiojod-Therapie (RJT) zur Ablation des möglich verbliebenen Schilddrüsengewebes und möglicher bzw. vorhandener Filiae zu verbessern. Ausnahme ist ein, nach beidseitiger subtotaler Schilddrüsenresektion zufällig gefundenes solitäres okkultes papilläres Mikrokarzinom (pT1a), sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und Hinweise auf Lymphknotenfiliae fehlen. Selektive Lymphadenektomieverfahren werden nur beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom im Stadium I und II nach UICC angewandt. Durchführung einer modifiziert radikalen Neck-Dissektion ist bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen unabhängig vom Stadium, sowie bei papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom im Stadium III und IV indiziert. Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen erbringt die postoperative RJT einen signifikanten Vorteil in Rezidivrate und Prognose.
N2  - 169 patients with thyroid malignomas (65 male, 104 female), in the elevation period of 01/01/1969 to 07/01/1995 were retrospectively evaluated, referring to the different groups of thyroid carcinoma, the post-surgical TNM system (pTNM) and special attention to the stages I - IV of UICC. Main focus of the analysis lay on observation of the survival time, lethality of tumor, origin of loco regional recurrence (local recurrence, recurrence in the lymph nodes), recurrence-free time and appearance of distant metastases in comparison of lower to higher tumor classes. The results show that papillary thyroid carcinoma in comparison to medullary and anaplastic carcinomas have the best, anaplastic carcinomas the worst prognosis. Recurrence appeared for all thyroid malignomas, however, an influence of the histologic type on the frequency of recurrence was found as a function of stage. Statistically significant differences were found in the comparison of R0- versus R1/R2 resection, so that for the thyroid carcinoma absolutely the complete resection of the tumour must be aimed. The lymphadenectomie offers no advantage for the differentiated thyroid carcinomas in the stage N0, whereas lymphadenectomy should be carried out compartment-oriented in the stage N1. On account of the early metastasing in the lymph nodes for the medullary carcinoma, with lymph node maifestation, as well as lymph node-negative patients, a lymph node dissection of the compartment I - III independently of stage is necessary, including the removal of the compartment IV with present lymph node metastasis in the antero-superior mediastinum. From the results can be deduced that thyreoidectomy en principle should take place for all thyroid malignomas to remove occult tumor portions and possibly present micrometastases. Thyreoidektomie for the differentiated thyroid carcinoma to improve the possibility of the radio iodine therapy (RJT) for the ablation possibly remained thyroid tissue and possible or existing metastases. Exception is a solitary occult papillary microcarcinoma (pT1a) after subtotal thyroid resection on both sides, which was found accidental, if the tumour is removed in the healthy and an indication for lymph node metastases is absent. Selective procedures of lymph node dissection are used exclusively for differentiated thyroid carcinoma in the stage I and II of UICC. Implementation of a modified radical neck-dissektion is indicated for any medullary thyroid carcinoma independent of stage and for papillary and follicular thyroid carcinomas in the stage III and IV. For differentiated thyroid carcinomas the postoperative RJT produces a significant advantage in recurrence rate and prognosis.
KW  - Schilddrüsenkarzinom
KW  - selektive und systematische Lymphadenektomie
KW  - Radikalität
KW  - Therapieergebnisse
KW  - Überlebenswahrscheinlichkeit
KW  - Rezidivrate
KW  - Prognose
KW  - thyroid cancer
KW  - radicality
KW  - selective and systematic lymphadenectomy
KW  - outcome of therapy
KW  - survival rate
KW  - rate of recurrence
KW  - prognosis
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24251
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TY  - THES
A1  - Lehmann, Christiane
T1  - Analyse prädiktiver Biomarker für therapeutische Strategien bei kolorektalem Karzinom
T1  - Comparative Analysis of Predictive Biomarkers for Therapeutical Strategies in Colorectal Cancer
N2  - Ziel dieser Arbeit war es, prognoserelevante Faktoren für das kolorektale Karzinom anhand des eigenen Patientengutes zu untersuchen. Insbesondere sollte die prognostische Relevanz der Tumormarker CEA, CA 19-9 und p53 in Bezug auf tumorbedingtes Überleben und rezidivfreie Zeit analysiert werden, um anhand ihrer Ausprägung die Prognose eines Patienten nach primär chirurgischer Therapie besser definieren zu können. Dementsprechend sollte ein möglichst adäquates therapeutisches Vorgehen gewährleistet sein. Bezüglich des tumorbedingten Überlebens wurde anhand des Kaplan-Meier Verfahrens nachgewiesen, dass sowohl das UICC-Stadium als auch die Darmwandinfiltration (T-Status), Lymphknotenbefall (N-Status) und CEA im Serum als hochsignifikante Parameter dienen, wohingegen eine signifikante Einflussnahme für das Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Grading, CA 19-9 und p53 (Serummessung) auf das Überleben nicht festgestellt wurde. Bei näherem Betrachten der einzelnen UICC-Stadien in Abhängigkeit von CEA war dieser der aussagekräfitgste prognostische Tumormarker (Serummessung, cut-off point >= 5 ng/ml) für Patienten in höherem UICC-Stadium (UICC III). Bei weiterer Betrachtung der einzelnen Subgruppen des UICC III-Stadiums war CEA insbesondere für Patienten in UICC IIIA am relevantesten. Bezüglich der beiden anderen Tumormarker CA 19-9 und p53 konnte mittels der Serummessungen keine Korrelation mit dem UICC-Stadium bzw. auch keine signifikante Einflussnahme auf das tumorbedingte Überleben festgestellt werden. Für die rezidivfreie Zeit zeigten UICC-Stadium, T-Status, N-Status, CEA (Serummessung) und Tumorlokalisation (Kolon/Rektum) eine signifikante Einflussnahme. Tumoren des Rektums hatten ein höheres Risikoprofil als die des Kolons. Die immunhistologische und molekulargenetische Analyse bezüglich aller drei Tumormarker bestätigte das UICC Stadium III als ein Risikostadium. Dabei lies sich entgegen der Serummessungen auch für CA 19-9 und p53 eine stadienabhängige Risiko-Korrelation darstellen. Des Weiteren korrelierte das Auftreten p53 spezifischer IgG Antikörper stark mit der p53 Proteinexpression im Gewebe, was die Annahme eines Zusammenhangs zwischen intrazellulärer Ansammlung von p53 in Tumorzellen und einer humoralen Antwort auf p53 stützt. Mit Ausnahme von CEA, zeigten CA 19-9 und p53 für sich alleine keine Korrelation zwischen erhöhten Serumwerten und/oder der Expression im Tumor und dem postoperativen Auftreten von Rezidiven. Dahingegen wurde erstmals in dieser Arbeit festgestellt, dass Patienten, die mindestens drei erhöhte Parameter (CEA, CA 19-9 und p53) im Serum und/oder im Tumor (Protein- oder Genexpression) hatten, eine höhere Rezidivrate (Lokal-, Metastasen) während der Tumornachsorge (36±6,6 Monate) zeigten; dies unabhängig von ihrem UICC Stadium (UICC I-III). Speziell diese Risikogruppe könnte von einer adjuvanten Therapie profitieren.
N2  - Background: Prognostic information regarding the risk of postoperative tumor recurrence defined by a profile of serological, morphological and/or molecular markers can have potential value particularly for patients with colorectal carcinoma (CRC) of UICC stage II/III, who may benefit from adjuvant chemotherapy after surgery. Methods: A retrospective study of 783 patients with CRC (UICC I-III) including a subgroup analysis of 116 subjects was conducted to determine preoperative serum CEA, CA 19-9, and p53 serum levels. In addition, protein and gene expression of p53, CEA, and APC was assessed in the tumors of those patients. The values of all serological, morphological and molecular parameters were correlated with clinicopathological characteristics for their predictive value of tumor recurrence over a mean follow-up period of 32±6.2 months. Results: Serum CEA but not CA 19-9 or p53 was a significant prognostic factor for disease free survival along with UICC and T/N-stage. When comparing elevated CEA, CA 19-9, and p53 serum levels with expression of the markers in the tumors, their overall expression was found to be 61.3% in the serum versus 93.5% in the tumor in the analyzed patients (n=116). In particular, all patients in UICC stage I-III that demonstrated at least three elevated markers (CEA/CA19-9/p53) in serum and/or in the tumor presented with tumor recurrence/metastases. Conclusion: Overall increased p53, CEA, and CA 19-9 serum levels and their marker expression in the tumor may be used at the time of removal of the primary tumor for defining patients at risk for tumor recurrence.
KW  - Carcino-embryonales Antigen
KW  - Protein p53
KW  - Tumorantigen CA 19-9
KW  - Dickdarmkrebs
KW  - Prognosemarker
KW  - Prognostic marker
KW  - Colorectal carcinoma
KW  - p53
KW  - CEA
KW  - CA 19-9
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23950
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TY  - THES
A1  - Paul, Dietmar Nikolai Vincent
T1  - Funktionelle und radiologische Ergebnisse nach roboterassistierter Implantation zementfreier Hüfttotalendoprothesen mit dem System CASPAR
T1  - Clinical and Radiological Outcome Following Robotic Assisted Total Hip Replacement Surgery with the System CASPAR
N2  - In der Zeit von Juni 1999 bis März 2001 wurden an der Chirurgischen Klinik Rastatt bei 40 Patienten insgesamt 43 computer- und roboterunterstützte zementfreie Hüfttotalendoprothesen mit dem System CASPAR geplant und implantiert. Von den 43 geplanten Hüftprothesenimplantationen konnten alle 40 Patienten (100%) mit diesem Verfahren operiert werden. 3 Patienten erhielten jeweils im Abstand von 12 Monaten eine zementfreie Hüftprothese mittels CASPAR-Fräsung auf der Gegenseite. Einen Abbruch der Operation aufgrund technischer Probleme fand sich in keinem Fall. In einer mittelfristigen Nachuntersuchung aller Patienten wurden wichtige klinische Parameter wie Schmerzempfinden, Beweglichkeit im Hüftgelenk und Mobilität im täglichen Leben erhoben. Diese Parameter wurden im Harris Hip Score und im Index nach Merle d &#769;Aubigné zusammengefasst. Zudem erfolgten radiologische Vergleichsaufnahmen als Kontrolle zu den unmittelbar postoperativ erstellten Röntgenbildern. Zusammenfassend ergibt die Auswertung des Harris Hip Score eine Verteilung von 38 Patienten in der Kategorie „sehr gut“ und 2 Patienten in der Kategorie „gut“. In dem Index nach Merle d &#769;Aubigné zusammengefasst zeigten die Untersuchungen ebenfalls ausgesprochen gute Ergebnisse. Hier fanden sich 36 Patienten in der Kategorie „sehr gut“. Die restlichen 4 Patienten erfüllten die Kriterien für ein „gut“. Dieses hervorragende outcome schlug sich in der Patientenzufriedenheit nieder. Die Bewegungsausmaße der mittels roboterassistierten Hüfte zeigten sehr gute Werte. In diesem Zusammenhang konnte auch in keinem Fall eine Schädigung mit Beeinträchtigung der pelvitrochantären Muskulatur festgestellt werden. Ein positives Trendelenburg- Zeichen fand sich bei keinem von uns mit CASPAR operierten Patienten. Die radiologischen Ergebnisse der robotergefrästen zementfrei implantierten Hüfttotalendoprothesen ergaben sehr gute Ergebnisse. Eine Lockerung oder Schaftsinterung konnte ebenso wenig wie eine Fehlpositionierung des Prothesenschaftes festgestellt werden. Insgesamt erbringt die Nachuntersuchung unserer mittels CASPAR-assistierten Patienten weitaus weniger Komplikationen als zum Teil in der Literatur beschrieben. Insbesondere die häufig erwähnten Weichteilschäden und Bewegungseinschränkungen, die durch Roboter verursacht sind, können wir nicht nachvollziehen.
N2  - A total of 43 computer- and robot-assisted cementless total hip endoprostheses were implanted into 40 patients using the CASPAR system at the Surgical Clinic in Rastatt between June 1999 and March 2001. Of the 43 planned hip prosthesis implants, all 40 patients (100 %) could be operated on using this approach. After a 12 month interval, 3 of the patients also received a cementless hip prosthesis on the opposite side by CASPAR-milling. There were no cases of surgical failure due to technical problems. In a midterm postoperative follow-up of all patients, all important clinical parameters such as pain, hip joint flexibility, as well as general mobility were examined. These parameters were summarized in the Harris Hip score and in the scoring system according to Merle d’Aubigné and Postel. In addition, comparison radiographs served as controls to the immediately postoperative X-Rays. In summary, an analysis of the Harris Hip score showed a distribution of 38 patients in the category “very good” and 2 patients in the category “good”. The follow-up results were also markedly good according to the Merle d’Aubigné and Postel scoring system. Here, 36 patients were assigned to the category “very good”, while the other 4 patients satisfied the criteria for “good”. This outstanding outcome was reflected in patient satisfaction. The movement data of the robot-assisted hip were very good. In this context there were no cases of impairment of the musculature of the pelvis-trochanter. There were also no positive Trendelenburg’s signs found with any of our CASPAR operated patients. In conclusion, the robot-assisted cementless total hip arthroplasties yielded very good results. A stem loosening or subsidence or a false positioning of the stem shaft could also not be found. Altogether, the post-operative checkup of our CASPAR-assisted patients showed far fewer complications than is described in the literature. In particular, we could not retrace the robot-induced often mentioned soft tissue injuries and restrictions in mobility.
KW  - Implantation
KW  - Roboter
KW  - Hüftgelenkarthrose
KW  - Hüfttotalendoprothese
KW  - CASPAR
KW  - roboterassistierte Hüftprothetik
KW  - Harris Hip Score
KW  - Merle d´Aubigné Index
KW  - robot-assisted hip replacement surgery
KW  - follow-up
KW  - cementless total hip arthroplasties
KW  - Harris Hip Score
KW  - Trendelenburg´s sign
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24060
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TY  - THES
A1  - Mühlhoff, Aylin Julia Marie-Luise
T1  - Charakterisierung der Osteoporose in einer Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993-2002
T1  - Characterisation of osteoporosis in an german rehabilitation clinic from 1993 until 2002
N2  - In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten einer deutschen Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993 bis 2002 untersucht, die einer Knochendichtemessung während ihres stationären Aufenthaltes unterzogen wurden. Es wurden 795 Patienten erfasst, darunter 658 (82,8%) Frauen und 168 (17,2%) Männer. Bei 31% der Patienten wurde die Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik erwähnt. Die Alterspanne erstreckte sich von 35-88 Jahre, wobei 55% der Patienten älter als 60 Jahre waren. Bei 59% dieser Patienten mit der Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik lag messtechnisch nach WHO-Kriterien eine Osteoporose vor. Patienten mit Osteoporose hatten in der Anamnese deutlich häufiger Frakturen an typischer Lokalisation. Nach gesicherter Diagnose „Osteoporose“ entsprechend der Leitlinien, erhielten in der Rehabilitationsklinik 62% der Patienten eine medikamentöse Therapie im Vergleich zu nur 19% bei Einweisung. Bei genauerer Betrachtung entsprach die medikamentöse Therapie der Rehabilitationsklinik jedoch nicht den Leitlinien des DVO (Dachverband Osteologie) und stellte sich in 90% der Fälle als unzureichend dar. Der Schwerpunkt der medikamentösen Therapie konzentrierte sich mit 80% auf die Altersklasse der 61-70 jährigen Patienten. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Häufigkeit einer Osteoporosetherapie bestand nicht. 75% der Patienten mit zuvor bekannter Diagnose erhielten eine Therapie im Vergleich zu 57% mit neu gestellter Diagnose. Anamnestische Frakturen an typischer Lokalisation beeinflussten das Verschreibungsverhalten positiv. Der Frakturtyp spielte keine Rolle. In 63% der Fälle war auch hier die Therapie nicht leitlinienkonform und 30% der Patienten mit anamnestisch festgestellter Fraktur erhielten keine Therapie. Deutliche Defizite in der Versorgungssituation der Patienten lagen in der vorliegenden Untersuchung vor allem in der Umsetzung einer adäquaten Therapie nach Leitlinien entsprechender Diagnostik sowie in der primärärztlichen Versorgung. Die medikamentöse Versorgung konnte in der Rehabilitationsklinik um 200% gesteigert werden, wobei in nur 3% der Fälle eine leitliniengerechte Kombinationstherapie verordnet wurde. Es bleibt zu untersuchen, ob die Leitlinien des DVO in die Behandlung von Osteoporosepatienten in Zukunft integriert werden.
N2  - Osteoporosis is a major cause of morbidity. Treatment of osteoposrosis reduces the risk of fracture. The study population comprised 795 patients of a german rehabilitation clinic who had a bone mineral density measurement during the period 1993 until 2003. The treatment rate of newly treated patients and the change in treatment rate throughout the rehabilitation period where the outcome measures. The majority of these patients where woman (83%). After discharge osteoporosis was diagnosed in 31% of these patients. 55% of these patients were older than 60 years. Passing a correct diagnostical pathway 62% of the patients got a prescription of anti-osteoporotic drugs at discharge. The number of patients with treatment for osteoporosis increased in 43% with time in rehabilitation clinic. Unfortunately in 90% the treatment was not conform with the health guidelines for osteoprosis. The result of this study shows that despite the introducing of an osteoporosis treatment guideline in germany, patients with osteoporosis do not receive anti osteoporotic drugs as recommended. Osteoporsis remains under-treated despite availability of preventive drugs and osteoporosis guidelines.
KW  - Osteoporose
KW  - Versorgungsstudie
KW  - Unterversorgung
KW  - osteoporosis
KW  - undertreatment of osteoporosis
KW  - bsiphosphonate treatment
KW  - bone mineral density measurement
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23514
ER  -