TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 03 - 22. Januar 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175841 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 03/2019 ER - TY - THES A1 - Schreiber, David Lukas T1 - CSF-1-Rezeptor Inhibitor als Therapieansatz in Mausmodellen für Charcot-Marie-Tooth Neuropathien Typ 1 T1 - CSF-1-Receptor Inhibitor as treatment approach in mouse models for Charcot-Marie-Tooth neuropathies typ 1 N2 - Charcot-Marie-Tooth Neuropathien sind die häufigsten hereditären Erkrankungen des peripheren Nervensystems und dennoch bis heute nicht therapierbar. Die Lebensqualität der Patienten ist durch motorische und sensorische Defizite der Extremitäten häufig stark eingeschränkt. Ursache können unter anderem Mutationen in Schwann-Zellen sein, die zu dem typischen Bild von Demyelinisierung und axonalem Schaden führen. In den letzten Jahren konnte in Mausmodellen das Immunsystem als wichtiger Mediator in der Pathogenese der CMT 1 Subtypen A, B und X identifiziert werden. Insbesondere Makrophagen spielen eine tragende Rolle bei dem Verlust der axonalen Integrität, bei der Schädigung der Myelinscheiden, sowie bei der Dedifferenzierung von Schwann-Zellen. Entscheidender Faktor für Proliferation und Aktivierung der Makrophagen ist hierbei das Zytokin CSF-1, dessen korrespondierender Rezeptor auf Makrophagen exprimiert wird. Der CSF-1/CSF1R Signalweg bietet somit einen vielversprechenden Angriffspunkt. In der vorliegenden Arbeit wurden Mausmodelle der CMT 1 Subtypen A, B und X mit einem niedermolekularen CSF-1-Rezeptor Inhibitor behandelt. Anschließend erfolgte eine funktionelle und strukturelle Auswertung der peripheren Nerven. Das beste Ansprechen auf die Therapie zeigten Cx32def Mutanten. Strukturell fielen ein verringerter axonaler Schaden und eine verbesserte axonale Regenerationsfähigkeit sowie erhaltene neuromuskuläre Synapsen auf. Funktionell äußerte sich dies in verbesserten elektrophysiologischen Parametern und einem Krafterhalt, welcher als klinischer Parameter die größte Relevanz für betroffene Patienten hat und somit besonders hervorzuheben ist. Auch P0het Mutanten zeigten Verbesserungen nach der CSF1RI Behandlung. Anders als bei Cx32def Tieren zeigte sich hier jedoch vor allem ein Erhalt der Myelinintegrität. Weiterhin wirkte sich die Therapie positiv auf elektrophysiologische Parameter und Krafttests aus. Vor allem besonders stark betroffene Individuen schienen hierbei von der CSF1RI Behandlung zu profitieren. Bei PMP22tg Mutanten hingegen konnten keine positiven Effekte der CSF1RI Behandlung nachgewiesen werden. Strukturelle und funktionelle Parameter behandelter Tiere unterschieden sich nicht von unbehandelten. Diese Ergebnisse unterstreichen die Relevanz der sekundären Entzündungsreaktion in CMT 1 Neuropathien als wichtigen Mediator in der Pathogenese. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Intervention im CSF-1/CSF1R Signalweg einen vielversprechenden möglichen Ansatz für die Therapie der bisher nicht behandelbaren CMT 1 Subypen X und B darstellt. Unausweichlich ist hierbei ein möglichst früher Therapiestart vor Ausprägung der ersten molekularen und histologischen Veränderungen. Im Hinblick auf die nicht die Lebenserwartung reduzierende Erkrankung muss ferner eine Minimierung der Nebenwirkungen der Therapie gewährleistet sein. Besonders hervorzuheben ist hier die Verwendung eines Inhibitors, welcher nicht in das zentrale Nervensystem vordringen kann und somit die Funktion der Mikroglia nicht beeinträchtigt. N2 - Charcot-Marie-Tooth neuropathies are the most abundant inherited disorders of the peripheral nervous system, caused by a various number of mutations in schwann cell proteins which lead to the typical outcome with demyelination and axonal damage. Affected Patients suffer from motor and sensory deficits of the upper and lower extremities. To this day there is no specific therapy available. Within the last years the immune system has been identified as a mediator in the pathogenesis oft the CMT 1 subtypes A, B and X. It was shown that macrophages play a crucial role in demyelination, loss of axonal integrity and schwann cell dedifferentiation. As main factor for macrophage proliferation and differentiation cytokine CSF-1 has been identified which corresponding receptor is expressed on the outer surface oft he macrophages. Hence the CSF-1/CSF1R signalling pathway represent a promising target for pharmacological approaches. In this study we treated mouse models of CMT 1 subtypes A, B and X with a small-molecule CSF-1-receptor inhibitor, followed by histological and functional evaluation of peripheral nerves and muscles. The best response to the treatment was observed in Cx32def mutants. The treatment resulted in reduced axonal damage, improved axonal regeneration and preserved neuromuscular junctions. In addition we found improved functional parameters in grip strength testing and in electrophysiological studies. In contrast to Cx32def mutants, the characteristic feature observed in P0het mutants after CSF-1-receptor inhibitor treatment was preserved myelin integrity. Especially strongly affected individuals seemed to benefit from the treatment. PMP22tg mutants did not respond to CSF-1-receptor inhibitor treatment. The results of this study emphaize the importance of low-grade secondary inflammation as a desease amplifier in CMT 1 neuropathies. Furthermore we could show that targeting the CSF-1/CSF1RI signalling pathway might represent a promising treatment approach for CMT 1 subtypes X and B. It should be started preferably in early childhood before the developement of the typical histopathological alterations. KW - CSF-1 KW - Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Syndrom KW - Makrophage KW - Immunsystem KW - CSF-1 KW - Makrophagen KW - Charcot-Marie-Tooth Neuropathie KW - Heriditäre sensomotorische Neuropathie KW - CSF-1 Rezeptor Inhibitor KW - Macrophage KW - Charcot-Marie-Tooth Neuropathy KW - Heriditary sensor and motor neuropathy KW - CSF-1 receptor inhibitor Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174931 ER - TY - THES A1 - Wunderle, Tobias T1 - Die „Turnhallenkonzerte“ in der Fürstlich Waldeckischen Residenzstadt Arolsen unter der Leitung des Militärkapellmeisters Hugo Rothe (1864–1934). Ein Beitrag zur Erforschung der Verbindung von Militärmusik und musikalischer Volksbildung im Deutschen Kaiserreich T1 - The "Gymnasium Concerts" in the Princely Waldeck residence town of Arolsen under the direction of the military band master Hugo Rothe (1864-1934) N2 - Die Konzertlandschaft im Deutschen Kaiserreich wurde neben den zahlreichen Opern- und Sinfonieorchestern vor allem durch die vielseitigen Darbietungen der Militärkapellen bei verschiedensten Anlässen geprägt. Dabei zeigten sich die Musikkorps als vielseitig einsetzbare Formationen und konnten einen spezifischen Beitrag zur Musikkultur leisten. Die Militärorchester hatten durch ihr konzertantes Wirken die Möglichkeit, großen Einfluss auf das musikkulturelle Profil innerhalb einer Region zu nehmen. Diese und andere Aspekte können am Beispiel der „Turnhallenkonzerte“ zu Arolsen aufgezeigt werden. Militärkapellmeister Hugo Rothe konnte sich bei diesen Konzerten sowohl durch seine Programmauswahl als auch durch die Zusammenarbeit mit vielen nationalen und internationalen Gastsolisten auszeichnen. Diese Ergänzung zum militärmusikalischen Tagesgeschäft (Paraden, Zeremonielle) war eine notwendige Facette, die sich besonders aus einem eigenen künstlerischen Ehrgeiz heraus zur musikalischen Selbstverwirklichung – sowohl für den Dirigenten als auch für die Orchestermusiker – entwickelte. Auf diese Weise konnte musikalische Volksbildung durch Popularisierung verschiedenster Werke sowie durch ein speziell zusammengestelltes Repertoire erfolgen, was sich anhand des umfangreichen Nachlassmaterials von Militärkapellmeister Hugo Rothe veranschaulichen lässt. N2 - Apart from numerous opera and symphony orchestras the concert scene in the German Empire was characterized above all by the wide-ranging performances of the military bands for various occasions. In this context military bands were variedly useable formations and made a specific contribution to musical culture. Through such musical activities it was possible, that military bands had a big influence on the profile of musical culture. These and other aspects can be illustrated by the „Turnhallenkonzerte“ of Arolsen. At these concerts military bandmaster Hugo Rothe distinguished himself by both his program selection and the cooperation with many national and international guest soloists. This supplement to the everyday business (parades, ceremonies) was a necessary facet, which was particularly developed from an own artistic ambition for musical self-realization – both for the conductor and the musicians. In this way musical national education was possible by the popularization of various works and by a specially composed repertoire, which can be exemplified by the extensive material of military bandmaster Hugo Rothe. KW - Turnhallenkonzerte KW - military music KW - bandmaster KW - Militärmusik KW - Deutsches Kaiserreich KW - Hugo Rothe KW - Arolsen KW - Militärkapellmeister Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174491 N1 - die gedruckte Ausgabe enthält 2 CDs: "Konzertprogramme" und "Dokumentation des Nachlassmaterials" ER - TY - THES A1 - Judith [geb. Eichhorn], Claudia T1 - Klinische Qualitätsindikatoren für die Versorgung von Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Kopf- Hals- Tumoren am Lebensende T1 - Quality Indicators for the Care of Patients with advanced and metastatic Head and Neck Cancer at the End of Life N2 - Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die von Earle et. al im Jahr 2005 aufgestellten Qualitätsindikatoren für die Versorgung am Lebensende bei Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Kopf- Hals- Tumoren nach Inbetriebnahme der Palliativstation am UKW im November 2009 zu überprüfen. Es wurden klinische retrospektive Daten derjenigen Patienten analysiert, bei denen in der ersten Jahreshälfte von 2008- 2011 ein fortgeschrittener oder rezidivierender bzw. metastasierender KHT diagnostiziert worden war. Die Verläufe von 208 Patienten wurden ausgewertet.Im Vergleich der beiden Gruppen zeigte sich nach Eröffnung der Palliativstation im November 2009 keine Veränderungen in der Rate der Patienten mit Tumortherapie in den letzten 2 Lebenswochen (14% präPF vs. 16% postPF, p=0,707; 8,7% präRM vs. 21,4% postRM, p=0,201). Ein ähnliches Bild zeigte die Analyse der Therapieumstellungen im letzten Lebensmonat (10% präPF vs. 8% postPF, p=0,828; 4,3% präRM vs. 9% postRM, p=0,485). Der Anteil der Patienten, die im letzten Lebensmonat in einer Notaufnahme vorstellig wurden, änderte sich nicht signifikant (22% präPF vs. 29% postPF, p=0,087; 34,8% präRM vs. 34% postRM, p=0,986) wie auch der Anteil Patienten, die im letzten Lebensmonat auf einer Intensivstation behandelt wurden (12% präPF vs. 16,5% postPF, p=0,479; 8,7% präRM vs. 16% postRM, p=0,485). Im Kohortenvergleich hatte der Anteil der Erkrankten mit einem fortgeschrittenen KHT mit Palliativkontakt nach Inbetriebnahme der Palliativstation nicht zugenommen (30% präPF vs. 34% postPF, p=0,622). Der Anteil der Patienten mit Rezidiven oder Metastasen mit Palliativkontakt hatte signifikant zugenommen (39% präRM vs. 59% postRM, p=0.05). Diese retrospektive Studie ist als erster Schritt zu werten, die Auswirkungen des Ein-bezugs der spezialisierten Palliativversorgung bei fortgeschrittenen Kopf- Hals- Tumoren darzustellen. Insgesamt ist die Integration der Palliativmedizin insbesondere bei den primär metastasierten Patienten noch verbesserungswürdig. N2 - The aim of this study was to review the quality indicators for end- of- life care provided by Earle et. al 2005 in patients with advanced and metastatic head and neck cancer. The analysis is based on retrospective clinical routine data from patients with recurrent or newly diagnosed head and neck cancer treated at the University Hospital Würzburg. 208 patients were included in this study. The patients were separated in two groups. In the comparison of the two groups, after the opening of the palliative care unit there were no changes in the tumor therapy performed during the last two weeks of life (14% präPF vs. 16% postPF, p=0,707; 8,7% präRM vs. 21,4% postRM, p=0,201). A new tumorspecific therapy in the last 30 days of life had a similar proportion of patients (10% präPF vs. 8% postPF, p=0,828; 4,3% präRM vs. 9% postRM, p=0,485). There was no significant change in the presentations in the emergency department during the last 30 days of life (22% präPF vs. 29% postPF, p=0,087; 34,8% präRM vs. 34% postRM, p=0,986). There was also no significant change in the proportion of patients treated in the last month of life in an intensive care unit (12% präPF vs. 16,5% postPF, p=0,479; 8,7% präRM vs. 16% postRM, p=0,485). The study shows that the proportions of patients with recurrent or metastases head and neck cancer with palliative contact had increased significantly (39% präRm vs. 59% postRM, p=0,05). This retrospective study is the first step in assessing the impact of specialized palliative care on advanced head- and neck tumors. Overall, the integration of palliative care, especially in advanced tumor patients, still needs improvement. KW - Tumor KW - Tumortherapie KW - Versorgungsqualität KW - End- of- Life- Care KW - Tumorerkrankungen Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175559 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 02 - 15. Januar 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175255 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 02/2019 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 01 - 08. Januar 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175221 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 01/2019 ER - TY - THES A1 - Pomper [geb. Müller], Laura Dorothea T1 - Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz T1 - Differences in Frontal Lobe Oxygenation in Two Risk Groups for Alzheimer's Disease N2 - Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden. Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte. Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint. Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert. N2 - Due to the improved medical care, the life expectancy of the society steadily rises. Consequently, the socioeconomic relevance of neurodegenerative disorders increases. In order to treat the Alzheimer’s Disease (AD), as the most frequent cause, disease-modulating treatment options are desperately awaited. The extensive preclinical phase of the disease has the potential for gaining new insights for the development of effective treatment strategies. The investigation of risk groups for AD is of great importance for the identification of preclinical prediction markers for the manifestation of a subsequent AD. Especially the presence of genetic risk factors like the Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-allele and cognitive risk factors such as the “mild cognitive impairment” (MCI) are being discussed in this context. Differences in brain activation patterns of risk groups based on functional brain imaging methods have been shown to be beneficial as potential biomarkers for early AD detection. As such, the prefrontal cortex (PFC) which is important for executive control mechanisms has been identified as a key structure of interest. However, many of the involved processes are still not sufficiently understood since most imaging methods are time-consuming and rather expensive. The aim of the present dissertation was to identify differences in PFC oxygenation in two different risk groups for AD by applying a cost-effective and easy-conductible imaging method, the functional Nearinfrared Spectroscopy (fNIRS). In a first step, the Trailmaking Test (TMT), which is a commonly used neuropsychological test for the investigation of executive functioning, was implemented for fNIRS. The neural subtracts were investigated as a basis for the subsequent examination of pre-pathological processes. Besides the usability of the suggested TMT implementation for fNIRS, the comparison of young and elderly subjects (n = 20 per group) showed a specific bilateral PFC oxygenation pattern which was right lateralized for the young group. Elderly adults on the other hand showed a decreased lateralization and more significant channels, pointing towards a need for additional resources in healthy aging. Subsequently the main study examined 604 elderly subjects aged between 70 and 76 years divided in two risk groups (APOE, MCI). In the first step, the genetic risk group of the Ɛ4-allele carriers (n = 78) was compared with the neutral Ɛ3-allele carriers (n = 216) and the carriers of the possibly protective Ɛ2-allele (n = 50). Thereby a reduced oxygenation of the risk group at low task difficulty has been shown, while a raised level of oxygenation increase in the medial PFC was found with growing task difficulty. This points towards a higher demand for neuronal control mechanisms in the genetic risk group in order to keep the performance level stable while task difficulty is increased. The protective group however showed a higher oxygenation in the ventral PFC with increasing task difficulty, which could indicate a higher cognitive reserve. In the second step, the MCI patients were compared with matched healthy control subjects (n = 57 per group). The result showed a reduced increase of oxygenation with increasing task difficulty limited to specific channels mostly within the central PFC while the performance was stable. This reduction could be a sign for the limit of the cognitive reserve, which becomes apparent before the decline of the cognitive performance. The characteristic differences of frontal oxygenation patterns in risk groups (APOE, MCI) could possibly serve as biomarkers for the early AD detection even before task performance declines. The investigation of neural oxygenation with fNIRS during the completion of the TMT has been shown to be suitable as a potential early diagnosis method in the preclinical phase of AD. The results are embedded in the scientific context and implications for future research as well as the clinical applicability are being discussed. KW - Alzheimerkrankheit KW - Apolipoprotein E KW - Leichte kognitive Beeinträchtigung KW - NIR-Spektroskopie KW - Präfrontaler Cortex KW - Trailmaking Test Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156757 ER - TY - THES A1 - König, Eva-Maria T1 - Pathogenese von Kraniosynostosen T1 - Pathogenesis of Craniosynostoses N2 - Das humane Schädeldach besteht aus fünf Schädelplatten, die durch intramembranöse Ossifikation entstehen. Wenn diese in der Embryonalentwicklung aufeinandertreffen, bilden sich Schädelnähte aus, die eine Fusion der Schädelplatten verhindern und damit ein Schädelwachstum parallel zu Gehirnentwicklung ermöglichen. Für diesen Prozess ist eine Balance aus Zellproliferation und Differenzierung nötig, deren Aufrechterhaltung wiederum durch eine komplexe Regulation von verschiedenen Signalwegen gewährleistet wird. Störungen in diesem regulatorischen System können zu einer vorzeitigen Fusion der Schädelplatten, Kraniosynostose genannt, führen. Die Kraniosynostose ist eine der häufigsten kraniofazialen Fehlbildungen beim Menschen. Durch kompensatorisches Wachstum an den nicht fusionierten Suturen entstehen charakteristische Schädeldeformationen, die sekundär einen erhöhten intrakranialen Druck zur Folge haben können. Eine vorzeitige Fusion der Suturen kann sowohl isoliert als auch syndromal zusammen mit weiteren klinischen Auffälligkeiten vorliegen. Bisher sind über 150 verschiedene Kraniosynostose Syndrome beschrieben und insgesamt 25-30% aller Kraniosynostose Patienten sind von einer syndromalen Form betroffen. Da die klinischen Merkmale der Kraniosynostose Syndrome variabel sind und zum Teil überlappen, ist eine klare klinische Diagnose häufig erschwert. Sowohl Umwelteinflüsse als auch genetische Veränderungen können die Ursache für Kraniosynostosen sein. Vor allem bei syndromalen Kraniosynostosen wurden genetische Veränderungen, wie beispielsweise Mutationen in den Genen FGFR2, FGFR3, TWIST1 und EFNB1, identifiziert. Darüber hinaus wurden chromosomale Veränderungen wie partielle Monosomien von 7p, 9p oder 11p sowie partielle Trisomien von 5q, 13q oder 15q mit Kraniosynostose assoziiert. Trotzdem ist in über 50% der Fälle die genetische Ursache unbekannt und die Pathogenese von Kraniosynostosen noch nicht vollständig geklärt. Ziel dieser Arbeit war es neue genetische Ursachen bei Kraniosynostose Patienten zu identifizieren und so zur Aufklärung der Pathogenese beizutragen. Es wurde die genomische DNA von 83 Patienten molekulargenetisch durch Mikroarray basierte vergleichende Genomhybridisierung (Array-CGH) oder durch ein speziell entworfenes Next Generation Sequencing (NGS) Genpanel untersucht. Bei 30% der Patienten konnte eine potentiell pathogene Veränderung identifiziert werden. Davon waren 23% chromosomale Aberrationen wie unbalancierte Translokationen, isolierte interstitielle Verluste und ein Zugewinn an genomischen Material. Bei zwei Patienten wurden unbalancierte Translokationen mit partieller 5q Trisomie nachgewiesen. Das Gen MSX2 liegt innerhalb des duplizierten Bereichs, sodass möglicherweise eine MSX2 Überexpression vorliegt. Für ein normales Schädelwachstum ist jedoch die richtige Menge an MSX2 kritisch. Des Weiteren wurde eine partielle Deletion von TCF12 detektiert, die in einer Haploinsuffizienz von TCF12 resultiert. TCF12 Mutationen sind mit Koronarnahtsynosten assoziiert. In einem anderen Fall lag das Gen FGF10 innerhalb der duplizierten 5p15.1-p12 Region. Das Gen kodiert für einen Liganden des FGF Signalwegs und wurde bisher noch nicht mit Kraniosynostose assoziiert. Aufgrund dessen wurden Analysen im Tiermodell Danio rerio durchgeführt. Eine simulierte Überexpression durch Injektion der fgf10a mRNA in das 1-Zell Stadium führte zu schweren Gehirn-, Herz- und Augendefekten. Mittels NGS wurden 77% der potentiell pathogenen genetischen Veränderungen identifiziert. Hierfür wurde in dieser Arbeit ein Genpanel erstellt, das 68 Gene umfasst. Es wurden sowohl bekannte Kraniosynostose- als auch Kandidaten-Gene sowie Gene, die mit der Ossifikation assoziiert sind, in die Analyse eingeschlossen. Das Genpanel wurde durch die Sequenzierung von fünf Kontrollproben mit bekannten Mutationen erfolgreich validiert. Anschließend wurde die genomische DNA von 66 Patienten analysiert. Es konnten 20 (potentiell) pathogene Varianten identifiziert werden. Neben bereits bekannten Mutationen in den Genen FGFR1, FGFR2, FGFR3 und TWIST1, konnten zusätzlich 8 neue, potentiell pathogene Varianten in den Genen ERF, MEGF8, MSX2, PTCH1 und TCF12 identifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen dazu bei das Mutationsspektrum dieser Gene zu erweitern. Bei zwei der Varianten handelte es sich um potentielle Spleißvarianten. Für diese konnte in einem in vitro Spleißsystem gezeigt werden, dass sie eine Änderung des Spleißmusters bewirken. Der Nachweis von zwei seltenen Varianten in den Genen FGFR2 und HUWE1 hat außerdem dazu beigetragen die Pathogenität dieser spezifischen Varianten zu bekräftigen. Eine Variante in POR, die aufgrund bioinformatischer Analysen als potentiell pathogen bewertet wurde, wurde nach der Segregationsanalyse als wahrscheinlich benigne eingestuft. Zusammenfassend konnten bei etwa einem Drittel der Patienten, die mit dem NGS Genpanel analysiert wurden, eine genetische Ursache identifiziert werden. Dieses Genpanel stellt somit ein effizientes diagnostisches Tool dar, das zukünftig in der genetischen Routine-Diagnostik von Kraniosynostose-Patienten eingesetzt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl eine Untersuchung auf CNVs als auch auf Sequenzänderungen bei Kraniosynostose Patienten sinnvoll ist. N2 - Cranial bones are formed by intramembranous ossification. During development, the cranial bones are separated by fibrous sutures, which function as bone growth sites and therefore, the cranial sutures need to remain patent to allow the expansion of the skull during brain development. Thus, there must be a balance of cell proliferation and differentiation within the suture. This complex process requires a tight regulation of gene expression and interacting signal pathways. Imbalances or dysfunction of the involved factors can result in abnormal skull growth. One of the most common congenital craniofacial disorders by affecting approximately one in 2500 newborns is craniosynostosis. It is defined as the premature ossification of one or more calvarial sutures. Compensatory growth of the skull leads to a characteristic dysmorphic cranial vault and facial asymmetry. Premature ossification of the cranial sutures can occur either as isolated malformation or as part of a syndrome. Isolated craniosynostoses are more frequent, nevertheless, 25-30% of all cases are syndromic craniosynostoses with more than 150 syndromes reported. There is a high intra- and interfamilial variability and clinical overlap of the different syndromes. Environmental influences as well as genetic defects like mutations and chromosomal aberrations are known to cause craniosynostosis. So far genetic causes have been identified mainly for syndromic craniosynostoses, i.e. mutations in FGFR2, FGFR3, TWIST1, and EFNB1. Furthermore, chromosomal rearrangements like i.e. partial monosomy of 7p, 9p, and 11p as well as partial trisomy of 5q, 13q, and 15q, have been reported in 11-15% of the syndromic craniosynostosis cases. However, in more than 50% of the cases the underlying genetic cause remains unknown. Furthermore, the pathogenesis of craniosynostoses is still not fully understood. In this project 83 craniosynostosis patients were analysed either by microarray-based comparative genomic hybridisation (array-CGH) or gene panel based next generation sequencing (NGS) to further investigate the pathogenesis of craniosynostosis. In a total of 30% of the patients a potential genetic cause was identified. Among those 23% had chromosomal rearrangements which are likely to cause the observed phenotypes, i.e. unbalanced translocations affecting several genes as well as interstitial deletions and an isolated duplication have been detected. Two patients had unbalanced translocations with partial 5q trisomies encompassing MSX2. MSX2 gene dosage is critical for normal growth of the cranial bone plates as loss-of-function mutations lead to delayed and incomplete ossification of the parietal bones. Furthermore, we identified a partial TCF12 deletion which is likely to result in TCF12 haploinsufficiency. TCF12 mutations frequently lead to premature fusion of the coronal sutures, although its pathogenesis is still not fully understood. In another case isolated duplication of 5p15.1-p12 includes FGF10 which is a known ligand of the FGF signalling pathway. So far, no association of FGF10 with craniosynostosis has been made. To investigate its potential role during development and in the pathogenesis of craniosynostosis functional experiments were performed in Danio rerio, an animal model for craniosynostosis. Simulation of fgf10a overexpression by injection of fgf10a RNA at 1-cell stage resulted in severe anomalies of the brain, heart and eyes. In addition, 77% of the identified genetic causes were detected by NGS. For this study a gene panel was designed comprising 68 genes of known and candidate craniosynostosis genes as well as genes associated with bone development. Performance of the NGS gene panel was validated by sequencing five control patients with known mutations. Subsequently, genomic DNA of 66 patients was analysed by the designed craniosynostosis panel. 20 (potential) pathogenic variants were detected. Although, in most of the cases hot spot sequencing of one or more common craniosynostosis genes was performed prior to including the patients in the study, we determined 9 known mutations in the genes FGFR1, FGFR2, FGFR3, and TWIST1. In addition, 8 novel, potentially disease-causing variants in the genes ERF, MEGF8, MSX2, PTCH1, and TCF12 were identified. This work contributed to extend the mutational spectrum within those genes. Two of those variants were predicted to affect splice sites. Analysis by an in vitro splice assay revealed that those variants result in aberrant splicing. Furthermore, the detection of two rare variants of FGFR2 and HUWE1 adds support to their pathogenicity. An additional variant within POR had to be classified as likely benign after segregation analysis. Overall, in nearly one third of the analysed cases an underlying genetic cause could be identified by the designed gene panel. Thus, the NGS panel presents as an efficient tool for genetic diagnostics of craniosynostoses. The data of this work clearly show both copy number variant and single nucleotide variant analysis should be considered in genetic diagnostics of craniosynostosis patients. KW - Kraniosynostose KW - Genetik KW - Next Generation Sequencing (NGS) KW - Mikroarray basierte vergleichende Genomhybridisierung (Array-CGH) Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175181 ER - TY - THES A1 - Walter, Sebastian T1 - Das hellenistische Hohelied T1 - The hellenistic Song of Songs N2 - Diese Magisterarbeit vergleicht Motive des Hld mit verwandten Motiven in griechischer Literatur und jüdischen Texten hellenistischer Zeit, um von hier aus einige neue Vorschläge zur Deutung einzelner Lieder des Hld zu machen. N2 - This master's thesis compares motives of SoS with related motives in greek / hellenistic literature for the purpose of making some new proposals about the meaning of some of the songs in SoS. KW - Bibel. Hoheslied KW - Hellenistisch-jüdische Literatur KW - literarische Motive KW - Liebe Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174975 ER - TY - THES A1 - Kusche-Tekin, Burak Baris T1 - Entwicklung einer fokalen Dystonie durch periphere Nervenschädigung bei \(Tor1a\) +/- Mäusen T1 - Focal dystonia manifests in \(Tor1a\) +/- mice via a striatal dopaminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury N2 - Focal dystonia manifests in Tor1a+/- mice via a striatal dopaminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury Chi Wang Ip, Ioannis U. Isaias, Burak B. Kusche - Tekin, Dennis Klein, Janos Groh, Aet O’Leary, Susanne Knorr, Takahiro Higuchi, James B. Koprich, Jonathan M. Brotchie, Klaus V. Toyka, Andreas Reif, Jens Volkmann Abstract Isolated generalized dystonia is a central motor network disorder characterized by twisted movements or postures. The most frequent genetic cause is a GAG deletion in the Tor1a (DYT1) gene encoding torsinA with a reduced penetrance of 30-40 % suggesting additional genetic or environmental modifiers. Development of dystonia-like movements after a standardized peripheral nerve crush lesion in wild type (wt) and Tor1a+/- mice, that express 50 % torsinA only, was assessed by scoring of hindlimb movements during tail suspension, by rotarod testing and by computer-assisted gait analysis. Western blot analysis was performed for dopamine transporter (DAT), D1 and D2 receptors from striatal and quantitative RT-PCR analysis for DAT from midbrain dissections. Autoradiography was used to assess the functional DAT binding in striatum. Striatal dopamine and its metabolites were analyzed by high performance liquid chromatography. After nerve crush injury, we found abnormal posturing in the lesioned hindlimb of both mutant and wt mice indicating the profound influence of the nerve lesion (15x vs. 12x relative to control) resembling human peripheral pseudodystonia. In mutant mice the phenotypic abnormalities were increased by about 40 % (p < 0.05). This was accompanied by complex alterations of striatal dopamine homeostasis. Pharmacological blockade of dopamine synthesis reduced severity of dystonia-like movements, whereas treatment with L-Dopa aggravated these but only in mutant mice suggesting a DYT1 related central component relevant to the development of abnormal involuntary movements. Our findings suggest that upon peripheral nerve injury reduced torsinA concentration and environmental stressors may act in concert in causing the central motor network dysfunction of DYT1 dystonia. N2 - Hintergrund dieser Doktorarbeit ist die ungeklärte Pathophysiologie der idiopathischen Dystonie. Die DYT1 Dystonie ist die häufigste hereditäre Dystonie und weist eine Mutation im Tor1a-Gen auf, welches das Protein TorsinA kodiert. Diese DYT1 Dystonie besitzt interessanterweise lediglich eine Penetranz von 30%. Ein gutes Nagermodell mit einem klinisch dystonen Phänotyp existiert bislang nicht. Diese Dissertation adressiert die Frage, ob sich eine Dystonie bei DYT1 relevanter genetischer Prädisposition durch peripheren Stress („second-hit“) manifestiert. Bei Tor1a +/- Mäusen (50% TorsinA Expression, Tor1a +/-), die im naiven Zustand keinen dystonen Phänotyp haben, sowie bei Wildtyp (wt) Kontrolltieren im Alter von vier Monaten wurde eine rechtsseitige reversible N. ischiadicus Quetschläsion durchgeführt. Die Tiere wurden daraufhin in einem Beobachtungszeitraum von acht Wochen nach dem Trauma verhaltensanalytisch und morphologisch untersucht. Folgende Ergebnisse wurden hierbei erzielt: Im „Tail-suspension-Test“ zeigte sich bereits ein Tag nach der Quetschläsion des N. ischiadicus eine passagere Parese des betroffenen rechten Hinterbeins bei wt und Tor1a +/- Mäusen. Die fokale Dystonie entwickelte sich ab der vierten Woche bei Tor1a +/- Mäusen stärker als bei den wt Kontrolltieren. Durch das computergestützte Ganganalysesystem (Catwalk™ XT 10.0) konnte bei wt und Tor1a +/- Tieren eine Woche nach der Quetschläsion eine Veränderung der Schrittfolgemuster mit einer Reduktion des Schrittfolge-Regularitäts-Index festgestellt werden. Die abnormale Schrittfolge beim Laufen führte bei Tor1a +/- Mäusen zu einer progredienten Abnahme des Schrittfolge-Regularitäts-Index, während sich wt Mäuse nach fünf Wochen aber wieder erholten. Bei der Überprüfung der Koordinationsfähigkeit beider Genotypen durch den Rotarod Test konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Immunhistochemische Färbungen des N. ischiadicus auf den Myelinmarker Myelinprotein Zero MPZ, den axonalen Marker Neurofilament und Makrophagen Marker F4/80+ vor der Nervenläsion und acht Wochen nach der Nervenläsion zeigten ebenso keine signifikanten Unterschiede zwischen wt und Tor1a +/- Tieren. Die Anzahl Nissl+ Neurone im lumbalen Rückenmark (L2-4), Striatum und zerebralen Kortex und zudem die Anzahl CD11b positiver Mikroglia im lumbalen Rückenmark (L2-4) wiesen ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im Vergleich der beiden Genotypen nach Nervenläsion auf. Abschließend wurden noch verschiedene Behandlungsexperimente durchgeführt, um zu klären, ob die gefundenen Unterschiede zwischen Tor1a +/- und Tor1a +/+ Mäusen dopaminerg verursacht sind. Hierfür wurden sowohl genetisch mutierte Tor1a +/- Mäuse als auch wt Mäuse nach der Quetschläsion entweder mit einem Kombinationspräparat aus L-Dopa und Benserazid oder mit AMPT acht Wochen lang behandelt. Folgende Ergebnisse wurden hierbei ermittelt: Die Schrittfolgeregularität beim Catwalk™ XT 10.0 zeigte bei genetisch mutierten Mäusen eine deutliche Auswirkung der Medikation. Tor1a +/- AMPT Mäuse wiesen nach der Läsion eine progrediente Zunahme der Schrittfolgeregularität auf das Ausgangsniveau auf, Tor1a + /- L-Dopa Mäuse hingegen entwickelten auf die Läsion hin eine kontinuierliche Abnahme der Schrittfolgeregularität und konnten sich nicht auf ihr Ausgangsniveau erholen. Die Ergebnisse beim „Tail-suspension-Test“ zeigten ähnliche Resultate: Tor1a +/- Mäuse wiesen nach der Quetschläsion auf die Verabreichung von AMPT hin eine Reduktion der fokalen Dystonie auf, wohingegen die Behandlung mit L-Dopa bei Mutanten zu einer Verschlechterung der Dystonie führte. Schlussfolgernd zeigt die vorliegende Dissertation, dass ein peripheres Trauma bei genetisch prädispositionierten Mäusen im Sinne eines „second-hits“ zur klinischen Ausprägung einer DYT1 Dystonie führt. Die verstärkte fokale Dystonie in Tor1a +/- Mäusen ist nicht durch ein unterschiedliches Ausmaß an Nervenschädigung nach N. ischiadicus Quetschläsion oder durch morphologische Veränderungen der Tor1a +/- Mäuse im Bereich des N. ischiadicus, Rückenmarks, Striatums oder des Kortex zu begründen. KW - Focal dystonie KW - DYT1 KW - Tor1a KW - peripheral nerve injury KW - striatal dopaminergic dysregulation Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175161 N1 - siehe auch: Acta Neuropathologica Communications, Biomed Central London, Jahrgang 4 Ausgabe 108, 14 Seiten ER -