TY - THES A1 - Heinrich, Christian T1 - Situative Entscheidung in Produktionsbetrieben durch integrierte Planung T1 - Integrated Business Planning - Decision-Making in Industry Companies N2 - Im Umfeld von Unternehmenssoftware, Planung und Entscheidung in Wertschöpfungsnetzen sind verschiedene Schlagwörter weit verbreitet. Technologisch getriebene Themen wie Real-Time-Enterprise-Management, Big Data, Business Intelligence, Corporate Performance Ma-nagement und die dazugehörige Software werden in diversen Anwendungskontexten verwen-det. In Unternehmen jedoch werden die klassischen betriebswirtschaftlichen Aufgaben wie Unternehmens-, Absatz- und Produktionsplanung rein methodisch und funktional durchge-führt. Eine abteilungsübergreifende Prozessbetrachtung kann nicht als gegeben betrachtet werden. Das Zusammentreffen von technologischem Fortschritt durch Standardanwendungs-software verbunden mit innovativen Datenspeicher- und Informationsverarbeitungsmethoden und den organisatorischen Strukturen in global agierenden Produktionsunternehmen, bewirkt einen nie da gewesenen Anstieg der Komplexität. Folglich müssen sich die Organisation und Informationssysteme im Sinne der Integration aneinander annähern, um Koordinations-schwierigkeiten bei bereichsübergreifenden Arbeitsabläufen und deren Informationsflüssen zu reduzieren. Die zunehmende Automatisierung inner- und zwischenbetrieblicher Planungsabläufe sowie der Anstieg der Informationsquellen für zukünftige Geschäftsentscheidungen hat eine große Datenmenge zur Folge. Um den unbestrittenen Mehrwert von richtiger Information am richti-gen Ort zur richtigen Zeit für Unternehmen nutzbar zu machen und die daraus abgeleiteten Entscheidungen umzusetzen, bedarf es einer präzisen Beschreibung der relevanten Geschäfts-prozesse und der spezifischen Informationen. Deshalb verändern sich die Planungs- und Ent-scheidungsprozesse durch die Konsolidierung moderner Informationstechnologie massiv. Hierfür wird ein innovativer und praxiserprobter Ansatz entwickelt: Unter integrierter Planung- und Entscheidung (IPE) ist die Standardisierung der dezentralen Entscheidungsfindung unter Einbeziehung aller relevanten Informationen im Absatz-, Pro-duktionsgrob- und Finanzplanungsprozess zu verstehen. Basis ist die zentrale Informations-administration. Der Autor entwickelt ein Vorgehensmodell zur Standardisierung des integrierten Planungs- und Entscheidungsprozesses, das alle wesentlichen Funktionen und Abteilungen eines produ-zierenden Unternehmens verbindet. Dabei werden die relevanten Informationen identifiziert und in ein ganzheitliches IPE-Rahmenwerk eingebettet. Dies zeigt das Zusammenspiel der allgemeinen informationstechnologischen und organisatorischen Anforderungen mit den auf-gabenbezogenen Zielsetzungen im taktischen Planungs- und Entscheidungsprozess auf. Das Modell löst die Planungsproblematik im Anwendungsfall eines multinationalen Unterneh-mens. Anwender erhalten mit der Arbeit einen praxisgerechten Leitfaden zur Einführung standardi-sierter Planungs- und Entscheidungsprozesse. Dabei wird die Automatisierung insofern be-rücksichtigt, dass das Vorgehensmodell auch für Unternehmen mit heterogenen Informations-systemlandschaften Nutzen stiftet. Darüber hinaus, kann das IPE-Modell für Software-Firmen als Ausgangspunkt zur Weiterentwicklung von Standardanwendungssoftware im taktischen Managementbereich dienen. N2 - There are many different terms in the field of enterprise software as well as in planning and decision-making in value networks. Technologically-driven issues such as real-time enterprise management, Big Data, Business Intelligence, Corporate Performance Management and the accompanying software are used in various application contexts. In companies, however, the traditional tasks such as business, sales and production planning are carried out purely methodical and functional. An interdepartmental process consideration can not be taken for granted. The combination of technological progress-step connected by standard application software with innovative data storage and information processing methods and organizational structures in globally-acting production companies, are causing an unprecedented increase in complexity. Consequently, the business processes and information systems must converge in the sense of integration to reduce coordination difficulties in cross-divisional working. Increasing automation within and between operational planning processes and the increase in information sources for future business decisions has a large amount of data as consequence. To use the indisputable added value of proper information on right place at the right time and implement the derived decisions in business, a precise description of the relevant business processes and the specific information is needed. Therefore, the planning and decision-making processes change significantly by the consolidation of modern information technology. For this purpose, an innovative and field-proven approach is developed: Integrated Planning and Decision-Making (IPD) comprises the standardization of decentralized decision-making involving all relevant information in sales, production and financial planning processes. Base is the central information administration. The author developed a procedure model for the standardization of integrated planning and decision-making process, which combines all the essential functions and departments of industrial companies. The relevant information is identified and embedded in a holistic IPD framework. This points to the interplay of the general information technology and organizational requirements with the related objectives in the planning and tactical decision-making process. The model solves the planning problem in the application of a multinational company. Practicioners get an applicable guideline for the implemenation of standardized planning and decision-making processes. The model can be implemeneted also from companies with heterogeneous information systems. In addition, the IPE model can provide a starting point for further development of standard application software in the tactical management area for software companies. KW - Entscheidungsunterstützungssystem KW - Produktionsplanung KW - Sales and Operations Planning KW - Business Planning KW - Absatz- und Produktionsplanung KW - Unternehmensplanung KW - Supply Chain Management KW - Absatzplanung KW - Business Intelligence Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114153 ER - TY - THES A1 - Grotz, Michael T1 - Synthese und Charakterisierung abiotischer Foldamere und ihrer Bausteine für die Nutzung in biologischen Systemen T1 - Synthesis and characterization of abiotic foldamers and their components for use in biological systems N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung und Untersuchung von Foldameren und ihren Untereinheiten im Rahmen des FOLDAPPI-Projekts (Foldamers against Protein-Protein Interaction). Des Weiteren wurden neuartig substituierte Chinoline dargestellt, um sie im Rahmen des SFB 630 auf ihre Hemmwirkung gegen Leishmanien und Trypanosomen zu untersuchen. Im ersten Projekt wurde ein neuartiges Monomer entwickelt, welches die Wasserlöslichkeit der Foldamere verbessern sollte. Zu diesem Zweck wurde eine zusätzliche, hoch polare Seitenkette in den Chinolingrundkörper eingeführt. Dieses modifizierte Monomer konnte erfolgreich synthetisiert werden. Um die Verbesserung der Wasserlöslichkeit gegenüber dem zuvor verwendeten Monomer zu testen, wurde erfolgreich ein Tetramer daraus aufgebaut. Das entschützte Tetramer konnte jedoch aufgrund seiner hohen Polarität nicht ausreichend gereinigt werden, um die abschließenden Löslichkeitsuntersuchungen durchzuführen. Um dieses Problem zu umgehen, wurde von der Umsetzung in Lösung auf Reaktionen an der Festphase gewechselt, was die Reinigung der Produkte wesentlich erleichtern sollte. Dabei wurde eine vom Arbeitskreis von I. Huc neu entwickelte mikrowellengestützte Methode verwendet. Das Referenzmolekül mit den bisher verwendeten Seitenketten konnte so ohne Probleme synthetisiert und seine Löslichkeit in Wasser bestimmt werden. Beim neu entwickelten Monomer kam es allerdings beim Aufbau des Tetrameres zu einer Zersetzungsreaktion, weshalb das abschließende Ziel nicht erreicht werden konnte. Im zweiten Projekt wurden zwei Ziele angestrebt: Zunächst sollte ein Weg gefunden werden, die Einführung der Seitenketten an den Chinolinen erst an der festen Phase vorzunehmen, wodurch viele Syntheseschritte bei der Vorbereitung der Monomere gespart werden könnten. Zusätzlich sollte eine neue Kupplungsreaktion entwickelt werden, wodurch der Entschützungsschritt des zu kuppelnden Amins an der Festphase eingespart werden kann. Dadurch würde vor allem bei großen Foldameren das Harz geschont und die Gefahr einer Degenerierung wesentlich verringert. Für die Kupplungsreaktion vorgesehen war ein azidfunktionalisiertes Monomer, das mittels Staudinger-Reaktion verknüpft werden sollte. Das entsprechende Monomer konnte erfolgreich synthetisiert werden. Auch das erste Ziel, die Einführung der Seitenkette an der Festphase, konnte erfolgreich durchgeführt werden. Leider war die Verwirklichung beider Ziele über die gleiche Syntheseroute nicht ohne weiteres möglich. Da das Monomer ohne die Seitenkette deutlich hydrophiler wurde, wäre eine Trocknungsmethode bei erhöhter Temperatur von Vorteil gewesen, um gebundenes Wasser vollständig zu entfernen. Da das Monomer allerdings auch eine Azidfunktion trägt und sich bei 130 °C explosionsartig zersetzt, war dies nicht möglich. Allerdings genügen bereits geringe Spuren von Feuchtigkeit, um die Staudinger-Reaktion zu beeinträchtigten. Deshalb konnte das zweite Projektziel nicht verwirklicht werden. Im dritten Projekt wurde die Herstellung einer großen Foldamer-Bibliothek für die Untersuchung der Bindungsaffinität gegenüber IL-4 angestrebt. Sie sollte aus 48 Hexameren bestehen, wobei an drei Monomeren die Seitenketten variiert werden sollten, um ein breites Spektum an verschiedenen Kombinationen von Wechselwirkungen abzudecken. Dazu wurden zunächst vier verschiedene Monomere synthetisiert, welche eine aromatisch, eine unpolare, eine anionische bzw. eine kationische Seitenkette enthielten. Für die Kupplung der Foldamere wurde eine an die Synthese von Aminosäuresequenzen angelehnte Methode entwickelt und erfolgreich angewandt. So konnten alle 48 Foldamere erfolgreich synthetisiert und 46 von ihnen in ausreichenden Mengen für die Untersuchung an IL-4 gereinigt werden. Leider liegen für diese Bibliothek bisher keine abschließenden Ergebnisse über die Inhibitionseigenschaften gegenüber IL-4 vor. Strukturell sehr ähnliche Foldamere zeigten jedoch in ersten Experimenten eine Inhibition von IL-4 was eine Wirksamkeit der neu erstellten Bibliothek vermuten lässt. Das vierte Projekt wurde im Rahmen des SFB 630 durchgeführt. Hierzu wurden einige der ursprünglich für andere Projekte hergestellten Foldamere ausgewählt, teilweise entschützt bzw. an der Nitrogruppe reduziert und anschließend auf Ihre Aktivität gegen Leishmanien und Trypanosomen getestet. Es zeigte sich, dass das verwendete Substitutionsmuster, in den gestesteten Konzentrationen nicht gegen Leishmanien und Trypanosomen wirksam ist. Es eignet sich also nicht für die Erstellung einer neuen Leitstruktur gegen diese beiden Erreger. Allerdings trat im untersuchten Konzentrationsbereich auch keine Zytotoxizität auf, was eine interessante Information für die Verwendung der Foldamere und ihrer Bausteine in biologischen Systemen darstellt. N2 - The present work deals with the synthesis, characterization and testing of foldamers and their sub-units within the FOLDAPPI-project (foldamer against protein-protein interaction). Furthermore, novel substituted quinolines were constructed to be tested in the SFB 630 for their inhibitory activity against Leishmania and Trypanosoma. Within the first project, a novel monomer was developed, in order to improve the water-solubility of the foldamers. For this purpose, an additional, highly polar side chain was introduced into the quinoline core-structure. This modified monomer was successfully synthesized. To test the improvement in water solubility compared to the previously used monomers, a tetramer was successfully constructed. However, the deprotected tetramer could not be sufficiently purified due to its high polarity; thus the final solubility studies could not be performed. In order to avoid this problem, the reaction-path was changed from reactions in solution to the solid phase, which should facilitate the purification of the products significantly. Here, a newly developed (group of I. Huc) microwave-assisted method was used. The reference molecule having the previously used side chains was synthesized without any problems and its solubility in water could be determined. The newly developed monomer, however, shows a decomposition reaction when forming the tetramere. Hence the final goal could not be achieved. In the second project, two objectives were pursued: first, it was aimed to find a method to introduce the side chains of the quinolines on solid phase, which could save many synthetic steps in the preparation of the monomers. Additionally, a new coupling reaction should be developed in order to save the deprotection-step of the amine at the coupling on solid phase. As a result, especially for large foldamers, this would substantially reduce the risk of degeneration of the resin. For this coupling-reaction the azid-funtionalized monomer should be linked via a Staudingerreaction. The corresponding monomer was successfully synthesized. Also the first goal, the introduction of the side chain on the solid phase was successfully performed. Unfortunately, the achievement of both goals on the same synthetic route was not readily available. The monomer having no side chain is much more hydrophilic, a method of drying at an elevated temperature would be beneficial, in order to remove bound water. However, since the monomer also carries an azide, it would explosively decomposes at 130 °C, so this was not possible. However, even small traces of moisture would affect the Staudinger-Reaction. Therefore, the second objective of the project could not be realized. In the third project, the preparation of a large foldamer library, for analysis of the binding affinity for IL-4 was performed. It should consist of 48 hexamers, wherein three monomers on the side chains should be varied to accommodate a wide variety of interactions. For this purpose, four different monomers were synthesized, which contained an aromatic, a polar, an anionic or a cationic sidechain. Similar to the synthesis of amino acid sequences a method has been developed and successfully applied for the coupling of the foldamers. Thus all 48 foldamers were successfully synthesized and 46 of them could be purified in sufficient quantities for the study on IL-4. However, no results on the inhibitory properties compared to IL -4 were known currently. Since structurally very similar foldamers have shown inhibition of IL -4, the newly created library is likely to be active. The fourth project was carried out within the framework of the SFB 630. Therefore some of the foldamers originally produced for other projects were selected, partially deprotected or reduced at the nitro group and then tested for their activity against Leishmania and Trypanosoma. These compounds were not effective against Leishmania and Trypanosoma which might be due to the substitution pattern of the quinolines. However, in the investigated concentration range, no cytotoxicity occurred, which is an interesting piece of information for the use of foldamers and their components in biological systems. KW - Foldamere KW - Interleukin KW - Foldamers KW - Foldamer KW - abiotische Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96486 ER - TY - THES A1 - Nowak, Eva T1 - Expression und Funktion von Integrin α-4 in humanen zerebralen Endothelzellen - Analysen unter Zuhilfenahme des therapeutisch eingesetzten Antikörpers Natalizumab T1 - Expression and function of integrin α-4 in human brain endothelial cells - analysis using theantibody Natalizumab N2 - Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenadhäsionsmolekül Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation über die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt über eine Blockade der Leukozytenadhäsion. In einigen Publikationen konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von Mäusen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten primären humanen zerebralen Endothelzellen untersucht. Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpräparationen durchgeführten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Ausprägung auf primären zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer Färbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granulären Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden. In Adhäsionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte Fähigkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellulären Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantikörpern zu beobachten war. In MS-Läsionen findet sich auch die lösliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die möglicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazelluläre Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges. Zusammenfassend wurde demonstriert, dass primäre humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur für die mechanische Verankerung in der Extrazellulärmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellulärer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen könnte. N2 - Expression and function of integrin α-4 in human brain endothelial cells - analysis using theantibody Natalizumab KW - Integrin KW - Endothelzelle KW - VCAM KW - Integrin alpha-4 KW - zerebrale Endothelzelle KW - Natalizumab KW - cerebral endothelial cell KW - vascular cell adhesion molecule-1 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-99300 ER - TY - THES A1 - Wick, Matthias Christian T1 - Einfluss des Multidrug Resistance Protein-1 auf die vaskuläre Funktion im Modell des Streptozotocin-induzierten Diabetes der Maus T1 - Role of multidrug resistance protein-1 on endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetes N2 - Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten. In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht. Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat. Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar. N2 - Vascular complications and atherosclerosis are common in patients with diabetes. An increased production of reactive oxygen species contributes to endothelial dysfunction in diabetes. A major cellular defense against reactive oxygen species is Glutathione. The multidrug resistance associated protein 1 is the main transporter of oxidized glutathione in endothelial cells. Blockade of MRP 1 prevents endothelial cell dysfunction induced by reactive oxygen species. Diabetes was induced in 12 week old male MRP 1-/- mice or corresponding FVB background wildtype mice by injection of streptozotocin. Eight weeks thereafter endothelium-dependent vasorelaxation was blunted in isolated thoracic aortae. In aortae from diabetic mice lacking MRP 1, endothelium-dependent vasorelaxation was only mildly impaired. STZ induced diabetes increased aortic superoxide and hydrogen peroxide production in wildtype animals, while in aortae from MRP 1-/- mice the reactive oxygen species production was nearly unchanged by diabetic conditions. Aortic levels of reduced glutathione were diminished in diabetic FVB. Glutathione levels did not change in diabetic MRP 1-/- mice. These data indicate that MRP 1 plays an important role for endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in diabetes and under conditions of high glucose. MRP 1 therefore may represent a therapeutic target in treatment of diabetes induced vascular dysfunction. KW - Endothelial dysfunction KW - Glutathion KW - Reactive Oxygen Species KW - Diabetes KW - Multidrug Resistance Protein-1 KW - Diabetes KW - Glutathion KW - Reaktive Sauerstoffspezies KW - Streptozotocin KW - Endotheliale Dysfunktion Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97473 ER - TY - THES A1 - Matz, Ferdinand T1 - Entwicklung von vif-Elongin-C-Interaktionsinhibitoren als neuartige HIV-Therapeutika T1 - Development of vif-Elongin-C-inhibitors as new HIV-therapeutic agents N2 - Weltweit sind über 34 Millionen Menschen mit dem HI-Virus infiziert, täglich steigt die Zahl weiter an. Es liegt auf der Hand, dass die Forschung zur Bekämpfung der Replikation des Virus stetig weiter geführt werden muss. In dieser Arbeit wurden die Grundlagen für einen neuartigen HIV-Therapieansatz geschaffen. Dabei steht nicht die Hemmung von Replikations-essentiellen Enzymen wie Protease, Reverse Transkriptase oder Integrase im Vordergrund, sondern die Aufrechterhaltung des humanen retroviralen Schutzes. Durch Hemmung der vif–Elongin-C-Interaktion mit Elongin-C-Inhibitoren bleibt der Organismus in der Lage, sich mithilfe von APOBEC3G auf natürlichem Wege vor dem HI-Virus zu schützen, unabhängig von viralen Mutationen. Aufgrund der Tatsachen, dass die Kristallstruktur von Elongin-C und der Bindemodus von vif in der essentiellen Bindetasche des Proteins aufgeklärt sind, konnten durch Docking-Berechnungen in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christoph Sotriffer in-silico Substanzen bestimmt werden, die theoretisch mit hoher Affinität in die Bindetasche binden und so vif aus dieser verdrängen. Basierend auf diesen Docking-Studien wurden im Rahmen dieser Arbeit ca. 50 potentielle Inhibitoren synthetisiert und weitere 27 Substanzen kommerziell erworben. Diese wurden anschließend zum größten Teil in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Axel Rethwilm in einer zellulären Testvariante auf Hemmung des APOBEC3G-Abbaus getestet. Dabei erwies sich die Substanz A19 (FM329, Abb. 7.1) als sehr effektiv. Zur Bestätigung dieses Testergebnisses wurde A19 weiterhin in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Jochen Bodem auf Hemmung der Replikation der Viren untersucht. Auch hier hemmt A19 die Replikation des Virus bei einer Konzentration von 30 µM zu 100%. Da allerdings die Hemmung des Abbaus von APOBEC3G bzw. der Replikation des Virus kein Nachweis auf die tatsächliche postulierte Interaktion zwischen dem Inhibitor und der Bindetasche des Proteins ist, wurde im weiteren Verlauf versucht diese Interaktion nachzuweisen. Dazu wurde zunächst unter Anleitung von Mitarbeitern des Arbeitskreises von Prof. Dr. Caroline Kisker das Targetprotein exprimiert und isoliert. Damit konnten erste Versuche zur Bindungsaufklärung durchgeführt werden. Diese beliefen sich auf Mikrokalorimetrie-Experimente und Surface-Plasmon-Resonance Untersuchungen. Erste Indizien für eine Wechselwirkung zwischen dem Inhibitor und dem Protein konnten damit bereits ermittelt werden, ein eindeutig positives Ergebnis wurde allerdings noch nicht erzielt. N2 - Worldwide, more than 34 million people are infected with the HI virus and this number is increasing more and more. Obviously, the scientific research needs to be continued to prevent the replication of this virus. This PhD thesis deals with the design of new therapeutics basics against HIV. In our case, the inhibition of essential enzymes like the HIV protease, reverse transcriptase or integrase do not play the main role. Our aim is the upkeep of the human retroviral protective mechanism. The inhibition of the interaction between vif and elongin C with elongin C inhibitors makes it possible for the human organism to defend itself from the virus by the assistance of APOBEC3G. Due to the knowledge about the crystal structure of elongin C and the binding mode of vif into the essential binding pocket of the protein, we were able to do in-silico calculations to identify compounds with potentially high affinities for the target binding pocket. Based on these docking calculations (done in the working group of Prof. Dr. Christoph Sotriffer), approximately 50 compounds were synthesized and further 27 were purchased. In the working group of Prof. Dr. Axel Rethwilm these substances were tested in a cell-mediated method for the inhibition of the reduction of APOBEC3G. One substance, in the following parts named A19, revealed as a very effective compound (see figure 8.1). ... ... KW - HIV KW - Arzneimittel KW - HIV KW - Therapeutikum KW - vif KW - Apobec Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97869 ER - TY - THES A1 - Kasang, Christa T1 - Untersuchung der Effekte von Prednisolon auf die HIV-Progression und Ermittlung der Medikamentenresistenz in antiretroviral-unbehandelten HIV-Patienten in Tansania T1 - Progression of HIV disease under corticosteroid treatment and occurrence of antiretroviral drug resistances in therapy naive HIV infected patients in Tanzania N2 - Die Progression der HIV Infektion ist vermutlich bedingt von einer unspezifischen generalisierten Immunaktivierung des Patienten (Sousa, Carneiro et al. 2002; Hazenberg, Otto et al. 2003). Somit könnte ein immunsuppressives Medikament wie das Kortisonpräparat Prednisolon die Progression der Erkrankung verlangsamen. Im Rahmen nicht-kontrollierter Studien konnte die Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozyten in HIV-Patienten durch den Einsatz von Kortison beobachtet werden (Andrieu, Lu et al. 1995; Lu, Salerno-Goncalves et al. 1995). Dieser Effekt konnte auch mit niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) nachgewiesen werden (Ulmer, Muller et al. 2005). Jedoch zeigen neuere Ergebnisse, dass der CD4+ T-Lymphozytenwert bei Studien zu Immunmodulatoren kein verlässlicher Surrogatmarker für die Progression ist (Abrams, Levy et al. 2009). In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob sich zum Einen der stabilisierende Effekt von niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg pro Tag) auf CD4+ T-Lymphozyten in einer kontrollierten Studie bestätigt, ob zum Zweiten die CD4+ T-Lymphozytenstabilisierung auf eine Senkung der Immunaktivierung zurückgeführt werden kann und ob zum Dritten die CD4+ TLymphozytenstabilisierung die klinische Krankheitsprogression verlangsamt. Im Rahmen der ProCort-Studie sollte außerdem eine Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei ART unbehandelten Patienten erfolgen. Hierbei wurden die WHO Kriterien überprüft, die als Einschlusskriterien für Patienten in Resistenz-Überwachungsstudien ein Höchstalter von 25 Jahren festgelegt hat. In unserer Untersuchung wurden demgegenüber Proben von Patienten mit höherem Alter und bereits therapierten Partnern analysiert.Methoden: Im Rahmen einer doppelblinden randomisierten klinischen Studie (ProCort1) im Bugando Medical Center (BMC) in Mwanza, Tansania, wurden 326 HIV-Patienten eingeschlossen, die zuvor noch nie mit ART behandelt wurden und einen CD4+ TLymphozytenwert von mindestens 300/μl aufwiesen. In 14 Visiten wurden, während einer zweijährigen Behandlungsdauer entweder mit 5mg Prednisolon täglich oder mit Placebo, die CD4+ T-Lymphozytenwerte und das Auftreten von Progression der HIV-Infektion bestimmt. Primärer Studienendpunkt war die Krankheitsprogression, definiert als ein Unterschreiten von 200 CD4-Zellen/μl oder dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen. Um die immunologische Wirkungsweise von Prednisolon in HIV-infizierten Patienten zu untersuchen wurden sowohl in den tansanischen Studienpatienten als auch in einer mit 5 mg Prednisolon behandelten deutschen Kohorte die Lymphozytenaktivierungsmarker CD38/HLADR auf CD3/CD8-Zellen, der Monozytenaktivierungsmarker sCD14 und der Entzündungsmarker suPAR bestimmt. Um die Prävalenz der HIV Medikamentenresistenz (HIVDR) in der ProCort Studienpopulation zu ermitteln wurden 88 Proben der ART unbehandelten Patienten sequenziert. Ergebnisse: Die Ergebnisse der ProCort Studie zeigten eine statistisch signifikante Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozytenwerte im Vergleich zum Ausgangswert durch Einsatz einer niedrig dosierten Prednisolonbehandlung (5 mg täglich). In der Intent to treat Analyse wurde ein Zugewinn von +20,1 Zellen/μl pro Jahr für den Prednisolonarm (p < 0.0001) im Vergleich zu -54,2 Zellen/μl pro Jahr für den Placeboarm (p < 0.0001) bestimmt. Die CD4+ T-Lymphozytenwerte zum Zeitpunkt der Startvisite waren im Prednisolonarm statistisch signifikant niedriger (Mean 512.14 Zellen/μl ± S.E.M. 13.39) als im Placeboarm (Mean 554.40 ± S.E.M 15.75; p = 0.042). Dies bedeutet eine schlechtere Ausgangslage für die mit Prednisolon behandelten Patienten. Trotzdem entwickelten nur vier Patienten mit Prednisolonbehandlung im Vergleich zu 11 Patienten mit Placebobehandlung AIDS, was eine statistisch signifikante Verringerung der Progressionsrate bedeutet (p=0.0196). In 16 Patienten versus 18 Patienten fielen die CD4+ T-Lymphozytenwerte unter die Werte von 200 Zellen/μl. Die Behandlung mit Prednisolon war nicht mit einer höheren Rate von unerwünschten Ereignissen oder höherer Viruslast assoziiert. N2 - Background: A combination-therapy approach with antiretroviral substances (ARVs), also called antiretroviral therapy (ART) is at present, the best and almost the only treatment option for HIV infected individuals. While combination ART is the best treatment to prevent the onset of AIDS in HIV infection, it is still not available for millions of patients in resourcelimited areas, despite the substantial improvements achieved in the past 10 years. There is a justified concern of the acceleration of HIV-drug-resistance (HIVDR) development caused by first-line ART medication available in countries with restricted resources, as the ART available often has low genetic barriers causing resistance mutations (Barth, Wensing et al. 2008). There is a strong need for treatment that is inexpensive and effective of delaying the progress of the illness in the asymptomatic phase. HIV-associated general immune activation is a strong predictor for HIV disease progression, suggesting that chronic immune activation may drive HIV pathogenesis (Sousa, Carneiro et al. 2002; Hazenberg, Otto et al. 2003). Therefore immunomodulating agents like the corticosteroid prednisolone may decelerate HIV disease progression. This is the rationale for the use of prednisolone in HIV therapy. In nonrandomised monocentric observational studies it was shown that certain corticosteroids has a stabilizing effect on the CD4+T-lymphocytes in HIV-infected patients (Andrieu, Lu et al. 1995; Lu, Salerno-Goncalves et al. 1995). This effect could also be proven with low dose prednisolone (5 mg daily) (Ulmer, Muller et al. 2005). However, recent studies demonstrate that the CD4+T-lymphocytes are not stable predicting markers for HIV progression (Abrams, Levy et al. 2009). This thesis examines, first if the CD4+T-lymphocytes stabilizing effect of 5 mg prednisolone can be proven in a double-blind controlled randomized clinical trial, second if this effect is dependent of the reducing generalized immune activation and third if the CD4+T-lymphocytes stabilizing effect reduces the clinical progression of HIV infection. A study to identify the prevalence of HIVDR was also conducted within the ProCort study. To validate the current WHO tHIVDR survey criteria, focused on patients age below 25 years, our study included also patients over 25 years with partners already on treatment as well. Methods:The ProCort Study (Progression of HIV-Disease under Low Dose Corticosteroids) was designed as a double blinded randomized clinical trial including 326 ART-naïve patients in Bugando Medical Centre in Mwanza, Tansania, with a minimum cell count of 300 CD4+Tlymphocytes per μl. Patients were treated with either 5mg prednisolone daily or with placebo for two years. The CD4+T-lymphocytes were measured in 14 visits and progression factors were evaluated. Progression was defined as qualifying for start of ART either due to CD4 Cell 11 count below 200 cells per μl or due to developing AIDS defining symptoms. Immune activation markers were determined both for the ProCort patients and for a German cohortstudy group receiving 5 mg Prednisolon. The lymphocyte activation marker CD3/CD8/CD38/HLADR, monocyte activation marker sCD14 and markers for inflammation suPAR was targeted during the study. To identify the HIVDR in the ProCort study population sequencing was conducted in 88 sequentially enrolled ART-naïve patients. Results:The results of the ProCort study showed a statistical significant stabilizing effect of CD4+T-lymphocyte count compared to baseline counts in 5 mg prednisolone treated patients. In an intent-to-treat analysis, average changes in CD4+T-lymphocyte counts versus baseline were +20,1 cells/μl per year for prednisolone (P = 0.0002) and -54,2 cells/μl per year for placebo (P = 0.0027). The Baseline CD4+T-lymphocyte count recovery were significantly lower in the prednisolone arm (mean 512.14 cells/μl ± S.E.M. 13.39) than in the placebo arm (554.40 ± 15.75 P = 0.042) which implies a disadvantage for this group. However, only four patients treated with prednisolone and 11 patients treated with placebo developed stage C opportunistic diseases (Kaplan Meyer analysis, p = 0.0196 Gehan-Breslow-Wilcoxon test). For the CD4+T-lymphocyte counts 16 patients, compared to 18 patients in the placebo group? fall under 200 cell/μl. Prednisolone treatment was not associated with an increase in adverse events or HIV viral load. A statistically significant reduction in immune activation markers were obtained by 5 mg prednisolone therapy in both the German and the Tanzanian study group. In the Tanzanian study group the lymphocyte activation change to baseline, determined by CD38/HLADR-expression on CD8+ T lymphocytes, showed a significantly reduction of activation in prednisolone-treated patients compared to an increase in the untreated patients (-4.101% compared to 2.637%, p = 0.0018). The analysis of the immune system activation markers for inflammation (suPAR) showed a significant reduced difference to baseline in prednisolone-treated patients compared to untreated patients (-0.147 ng/ml, compared to 0,325 ng/ml, p<0.0001). In the results for monocytes activation markers for soluble CD14 just failed the significant difference between prednisolone and placebo treated patients (4.030 ng/ml, vs. 3.513 ng/ml, p=0.062). In the German Study cohort lymphocyte activation determined by CD38-expression on CD8+ T lymphocytes was significantly lower in prednisolone-treated patients compared to untreated patients (55.40% versus 73.34%, p = 0.0011). Similarly, we detected for monocyte activation markers lower levels of sCD14 (3.6 ng/ml vs. 6.11 ng/ml, p = 0.0048), and of LBP (2.18 ng/ml compared to 3.45 ng/ml; p = 0.0386) and for inflammation markers suPAR antigen (2.17 ng/ml vs. 2.56 ng/ml, p = towards lower levels of sCD40L (2.70 pg/ml vs. 3.60 pg/ml, p = 0.0782). 12 Viral load in both groups were similar (0.8 x 105 copies/ml compared to 1.1 x 105 copies/ml, p = 0.3806) (Kasang, Ulmer et al. 2012). By sequencing the HIV samples of ProCort patients we identified the HIV-1 subtype frequency A1: 34%, A1D: 7%, C: 26%, CRF10_CD: 4%, D: 28%, B: 1%. Twenty patients of the 88 were aged <25 years (meeting the WHO-initiated transmitted HIVDR surveillance criteria) and 68 patients were aged 25–63 years. The frequency of HIVDR in the study population was 14.8% (95%; CI 0.072–0.223) and independent of NVP-resistance induced by prevention of mother-to-child transmission programs. Patients >25 years had a significantly higher HIVDR frequency than younger patients (19.1%, versus 0%, P = 0.0344). ART-naïve patients aged over 25 years exhibited significantly higher HIVDR than younger patients. Detection of traces of ARVs in individuals with HIVDR suggests that besides transmission, undisclosed misuse of ARVs may constitute a significant factor in the generation of the observed high HIVDR rate. Discussion: The results in the context of the ProCort Study showed that treatment with 5 mg per day prednisolone for two years in ART-naive HIV patients is safe in an African setting and was associated with a significant increase of CD4+T-lymphocyte counts compared to the placebo group. In addition, prednis olone-treated patients developed significantly fewer AIDSdefining conditions, indicating that prednisolone slows HIV disease progression. This can be explained by the justified reduction of general immune activation in low-dose prednisolone treated patients. We suggest low-dose prednisolone as a treatment option for asymptomatic HIV infection in resource-limited settings. Additionally it should be clarified if low-dose prednisolone therapy is also an option for an ART combined treatment. So far, the reported prevalence of HIVDR in eligible patient populations is below 5% across Sub-Saharan Africa (WHO 2012). Our study identified that patients over 25 years of age showed a significant higher prevalence of HIVDR than younger patients (p=0.0344). By phylogenetic alignment for two samples of treated partners and untreated patients we demonstrate a transmission of HIVDR probably achieved by treatment to the therapy naïve patient. Detection of traces of ARVs in some other individuals with HIVDR suggests that besides transmission, undisclosed misuse of ARVs may constitute a significant factor in the generation of the observed high HIVDR rate. The current WHO HIVDR survey that is solely focused on the transmission of HIVDR and that excludes patients over 25 years of age may therefore result in substantial underestimation of the prevalence of HIVDR in the therapynaïve population. A modification of WHO HIVDR survey criteria is strongly recommended KW - Retroviren KW - HIV KW - Tansania KW - Immunsystem KW - Resistenz KW - AIDS KW - Prednisolon KW - Glucocorticosteroide KW - Immunaktivierung KW - HIVDR KW - klinische Studie KW - Tanzania KW - HIV KW - Immunactivation KW - Resistances KW - Prednisolone Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85638 ER - TY - THES A1 - Zovko, Josip T1 - Die E3-Ubiquitinligase HectD1 reguliert die Stabilität des antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitglieds A1 T1 - The E3-Ubiquitinligase HectD1 regulates the stabiliy of the anti-apoptotic Bcl-2-protein A1 N2 - Die Bcl-2-Familienmitglieder A1 und sein humanes Homolog Bfl-1 gewährleisten das Überleben der Zelle. Gleichzeitig trägt eine Dysregulation der Expression von A1/ Bfl-1 zur Krebsentstehung bei. Die Stabilität von A1/ Bfl-1 wird durch deren Ubiquitinylierung sowie die anschließende proteosomale Degradation gesteuert. Mit Hilfe eines Yeast-Two-Hybrid-Screens wurde die E3-Ubiquitinligase HectD1 als potentieller Interaktionspartner von A1/ Bfl-1 identifiziert. Die Interaktion von A1 und HectD1 des Yeast-Two-Hybrid-Screens konnte in Säugerzellen bestätigt werden. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass lediglich 87 Aminosäuren für eine Interaktion von HectD1 und A1 nötig sind. Da membrangebundenes HectD1 zu einer Translokation von zytosolischem A1 an die Zellmembran führt, kann man davon ausgehen, dass beide Proteine auch in vivo miteinander interagieren. Eine dominant negative HectD1-Mutante schließlich beeinflusst die Ubiqutinylierung von A1 und führt somit zu dessen Stabilisierung. Diese Daten legen nahe, dass HectD1 ein wichtiger negativer Regulator von A1/ Bfl-1 ist und dass HectD1 für die Regulierung der A1/ Bfl-1-Proteinmenge in (Krebs)zellen sehr wichtig ist. N2 - The Bcl-2 family members A1 and its human orthologue Bfl-1 support survival of cells. Dysregulation of their expression contributes to cancer. Stability of A1/ Bfl-1 is controlled by ubiquitination followed by degradation via the proteasome. Using a yeast two-hybrid screen we identified the E3 ubiquitin-ligase HectD1 as potential A1/ Bfl-1-interacting partner. We confirmed interaction of these two proteins in mammalian cells. Only 87 amino acids of HectD1 are necessary for the interaction of the protein with A1. Membrane-bound HectD1 recruits A1 to the membranes further supporting the notion that the two proteins interact in vivo. Importantly, dominant negative versions of HectD1 interfered with ubiquitination of A1 stabilizing the protein. These findings indicate that HectD1 maybe an important negative regulator of the A1/ Bfl-1 anti-apoptotic protein, providing an important target for interfering with dysregulation of A1/ Bfl-1 in cancer. KW - Zelltod KW - Ubiquitinierung KW - Bcl-2 Familie KW - Bcl-2 family KW - Regeneration KW - Bcl-2-Proteinfamilie KW - Ubiquitination Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87922 ER - TY - THES A1 - Menger, Johannes T1 - Einfluss von Risikofaktoren auf den Behandlungserfolg von VEGF-Inhibitoren bei altersabhängiger Makuladegeneration T1 - Influence Of AMD-Risk Factors On The Effectiveness Of Anti-VEGF Therapy N2 - Hintergrund: In dieser retrospektiven Studie soll der Einfluss von Rauchen, Alter und systemischer Medikation auf den Behandlungserfolg einer Anti-VEGF Therapie bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) über einen Zeitraum von 24 Monaten untersucht werden. Patienten und Methode: 100 Patienten mit choroidalen Neovaskularisationen bei AMD wurden in die Studie eingeschlossen. Best korrigierter Visus (BV), Anzahl der Injektionen in 24 Monaten sowie Rauchgewohnheiten und systemische Medikation wurden für die Analysen berücksichtigt. Ausschlusskriterium war ein BV < 0,1 zu Beginn der Behandlung. Resultate: 42 Raucher (inkl. 31 Exraucher) mit 23,5 Packyears (Py) im Median wurden identifiziert. Je mehr Py ein Patient rauchte, umso niedriger war sein BV nach der letzten Injektion (p = 0,009). Je mehr Zigaretten pro Tag ein Raucher rauchte, umso mehr Injektionen erhielt er in 24 Monaten (p = 0,0042). Bluthochdruckpatienten hatten einen niedrigeren BV nach der letzten Injektion (p = 0,045). Schlussfolgerungen Rauchen ist nicht nur ein Risikofaktor für die Entwicklung einer AMD, sondern auch für die Effektivität der Anti-VEGF Therapie. Auch unter sozioökonomischen Gesichtspunkten ist dies ein weiterer Grund, Patienten zur Aufgabe des Rauchens aufzufordern. N2 - Background: To investigate the influence of smoking, age and systemic medication on the effectiveness of an anti-VEGF therapy in patients with exsudative age-related macular degeneration (AMD). Patients and methods: A total of 100 patients were included in the retrospective analysis. Data included best-corrected visual acuity (BCVA) and number of injections in 24 months. Subjects with BCVA < 0.1 at baseline were rejected. All patients were interviewed about smoking habits and current systemic medication. Results: The study comprised 42 smokers (including 31 past-smokers) with a median of 23.5 packyears (py). The more py a patient had smoked, the lower BCVA was after the last injection (p = 0.009). The more cigarettes per day a smoker had smoked the more injections he had received (p = 0.0042). Patients with arterial hypertension had a lower BCVA after the last injection (p = 0.045). Conclusions: Smoking is not only a risk factor for the development of AMD but also for the effectiveness of an anti-VEGF treatment. Also from a socio-economic point of view AMD patients should be instructed to quit smoking. KW - Augenheilkunde KW - Makuladegeneration KW - Vascular endothelial Growth Factor KW - Rauchen KW - Risikofaktor KW - PRN-Schema Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-110935 ER - TY - THES A1 - Choli, Morwan T1 - Hybridmethoden zur Reduzierung der spezifischen Absorptionsrate für neuroradiologische MRT-Untersuchungen an Hochfeldsystemen T1 - Hybrid methods for reducing specific Absorption rate in neuroradiologic MRI-examinations at high-field MR-systems N2 - Die klinische Magnetresonanztomografie (MRT) operiert meist bei einer Magnetfeldstärke von 1,5 Tesla (T). Es halten jedoch immer mehr 3T MRT-Systeme Einzug im klinischen Alltag und seit kurzem auch 7T Ganzkörper-MRT-Systeme in die Grundlagenforschung. Höhere Magnetfeldstärken führen grundsätzlich zum einem verbesserten Signal-zu-Rausch- Verhältnis, welches sich gewinnbringend in eine erhöhte Ortsauflösung oder schnellere Bildaufnahme äußert. Ein Nachteil ist aber die dabei im Patienten deponierte Hochfrequenz-Energie (HF-Energie), welche quadratisch mit ansteigender Feldstärke zusammenhängt. Charakterisiert wird diese durch die spezifische Absorptionsrate (SAR) und ist durch vorgegebene gesetzliche Grenzwerte beschränkt. Moderne, SAR-intensive MRT-Techniken (z.B. Multispinecho-Verfahren) sind bereits bei 1,5T nahe den zulässigen SAR-Grenzwerten und somit nicht unverändert auf Hochfeld-Systeme übertragbar. In dieser Arbeit soll das Potential modularer Hybrid-MRT-Techniken genutzt werden, um das SAR bei besonders SAR-intensiven MRT-Verfahren ohne signifikante Einbußen in der Bildqualität erheblich zu verringern. Die Hybrid-Techniken sollen in Verbindung mit zusätzlichen Methoden der SAR-Reduzierung den breiteren Einsatz SAR-intensiver MRT-Techniken an hohen Magnetfeldern ermöglichen. Ziel dieser Arbeit ist es, routinefähige und SAR-reduzierte MRT-Standard-Protokolle für neuroanatomische Humanuntersuchungen mit räumlicher Höchstauflösung bei Magnetfeldern von 3T und 7T zu etablieren. N2 - Spin echo based MRI sequences builds one of the main priorities in the medical/-morphological MRI imaging. Especially T2-weighted spin-echo sequences and the multi-spin-echo RARE imaging sequence represents one of the basic methods, which allows to minimize measurement times down to minutes or seconds. Modern MRI systems usually have a magnetic field strength beyond 1.5T. In order to acquire high resolution images with acceptable acquisition times, high RF power is needed. In many cases the intrinsic safety limits of the radiated power are already exeeded at field strengths of 3T. This leads often to restrictions for the full performance. In research systems of 7T and more T2-weighted images are only feasible with significant amount of time. Especially in RARE imaging methods, which require a large number of refocusing pulses, this is a significant restriction factor. Therefore, in recent years there were further development of hybrid sequences which combines different acquisition methods together into one, to exploit their fully advantages of the basic methods and to minimize ... KW - Kernspintomografie KW - spezifische Absorptionsrate KW - Magnetresonanztomografie KW - Hybridbildgebung KW - Absorption Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-100023 ER - TY - THES A1 - Schlembach, Jana T1 - Vergleichende Untersuchung zur Narkoseinduktion mit Propofol, Etomidat und Methohexital und deren Überwachung mittels CSM™ T1 - Rapid sequence induction – high demand on narcotics Comparison of depth of anesthesia from methohexital, propofol and edomidate with CSM™ N2 - Hintergrund: Bei der Einleitung einer Narkose eines nicht-nüchternen Patienten wird das Relaxanz in unmittelbarer Folge zum Induktionsmittel appliziert. Welches der Hypnotika Propofol, Etomidat oder Methohexital führt am schnellsten zur ausreichend tiefen Narkose? Material/Methoden: Standardisierte Narkoseinduktion, je 20 ASA1/2 Patienten pro Medikament. Bestimmung Schlaftiefe mittels CSI: 1. vor Beginn , nach Midazolamgabe, 2. zwei Min. nach Fentanylgabe, 3. direkt nach Gabe des Hypnotikum (Dauer Injektion 1Min.), 4. nach 1 Min. Propofol 3 mg/kg KG, Etomidat 0,3 mg/kg KG, Methohexital 1 mg/kg KG. Fentanyl 3 µg/kg KG, Midazolam 7,5mg Ergebnisse: CSI direkt nach Injektion bei Methohexital mit 70,80 (+/-13,93) niedriger (p=0,024) als bei Propofol mit 81,05 (+/-10,82) und als bei Etomidat (p=0,026) mit 81,45 (+/-12,04). Abnahme des CSI während der Injektion bei Methohexital mit -9,6 (+/-12,14) größer (p=0,006) als bei Propofol mit –0,1 (+/-8,31). CSI <60 direkt nach Injektion bei Propofol 2x, Etomidat 3x, Methohexital 4x , nach einer Minute Propofol 17x, Etomidat 10x, Methohexital 16x. Schlussfolgerung: Methohexital ermöglicht eine schnellere Narkoseinduktion als Etomidat und Propofol. N2 - Background: Relaxance has to inject close to the narcotics at induction of a patient without empty stomach. Which narcotic will reach the deepest anesthesia rapidly, methohexital, propofol or etomidate? Material/methods: Standard narcotic-induction of 20 ASA 1/2 patients each drug. Measuring the depth of anesthesia with CSI: 1. before starting, after application of midazolam , 2. 2 minutes after injection of fentanyl, 3. after injection of narcotics (injectionperiod 1 minute), 4.after 1 minute propofol 3mg/kg, etomidate 0,3 mg/kg , methohexital 1mg/kg, fentanyl 3 µg/kg, midazolam 7,5 mg Results: CSI after injection of methohexital 70,80 (+/-13,93) less than propofol (p=0,024) with 81,05 (+/-10,82) and etomidate (p=0,026) with 81,45 (+/-12,04).Decline of CSI while injection of methohexital was higher - 9,6 (+/-12,14), with p=0,006 than the decline of CSI while propofolinjection –0,1 (+/-8,31). Reaching CSI < 60 after injection: propofol 2x, etomidate 3x, methohexital 4x , after waiting1 minute: propofol 17x, etomidate 10x, methohexital 16x. Conclusion: Methohexital reaches a sufficient deep anesthesia before the other narcotics. KW - Narkoseinduktion KW - RSI KW - CSM KW - Methohexital KW - rapid sequence induction KW - Propofol KW - Etomidat KW - methohexital KW - propofol KW - etomidate Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111580 ER -