TY  - THES
A1  - Abbas, Eid Nagy Eid
T1  - Demotic Texts from Medinet Habu (Philological, Paleographical, and Cultural Study)
T1  - Demotische Texte aus Medinet Habu (Philologische, paläographische und kulturelle Studie)
N2  - The current study presents a new a group of Demotic ostraca in the belongings of the Cairo Museum. A large part of this group stem from Medinet Habu in the western bank of modern Luxor in Upper Egypt and was discovered in the beginning of the thirties of the last century by the Chicago Oriental Institute (recently renamed as Institute for the Study of Ancient Cultures ‘ISAC’). A small portion of the collection under consideration come from other Upper Egyptian provenances including Gebelein, Edfu, Kom Ombo, and possibly elsewhere in Thebes. The main goal of the present dissertation is to decipher, translate, and provide a philological, paleographical, and cultural analysis of the group of texts in question. The results of this study are spread over two main parts, the first of which is dedicated to the main and largest part of the collection, i.e. ostraca from Medinet Habu, while the second is concerned with ostraca from other places. The first part comprises of five sections beginning with receipts of money and in-kind payments including some receipts for the payments of the different capitation charges in the Ptolemaic and Roman Periods, a few for land-related payments, as well as others related to different Ptolemaic monopolies or trades such as a receipt for the price of oil, one for the linen tax, in addition to a unique receipt for the rarely attested fish tax. The second section includes accounts and lists of different kinds be it monetary, in-kind, agriculture, or any other type of lists or accounts that record different everyday transactions. The following section presents a relatively different type of lists, namely lists of personal names. The fourth section incorporates a variety of texts of different concerns, e.g. texts of religious nature, letters, temples oaths, or other private documents. Unidentified texts occupy the fifth and final section of the first part. The second part of the study, which comprises texts that originate from different Upper Egyptian localities, includes three sections, i.e. receipts, accounts, and lists of names.
N2  - Die aktuelle Studie stellt eine neue Gruppe demotischer Ostraka im Bestand des Kairoer Museums vor. Ein großer Teil dieser Gruppe stammt aus Medinet Habu am Westufer des heutigen Luxor in Oberägypten und wurde Anfang der dreißiger Jahre des letzten Jahrhunderts vom Chicago Oriental Institute (kürzlich in Institute for the Study of Ancient Cultures „ISAC“ umbenannt) entdeckt. Ein kleiner Teil der untersuchten Sammlung stammt aus anderen oberägyptischen Provenienzen, darunter Gebelein, Edfu, Kom Ombo und möglicherweise anderswo in Theben. Das Hauptziel der vorliegenden Dissertation ist die Entzifferung, Übersetzung und Bereitstellung einer philologischen, paläographischen und kulturellen Analyse der betreffenden Textgruppe. Die Ergebnisse dieser Studie verteilen sich auf zwei Hauptteile, von denen der erste dem Haupt und größten Teil der Sammlung, d.h. Ostraka aus Medinet Habu, gewidmet ist, während sich der zweite mit Ostraka aus anderen oberägyptischen Orten befasst. Der erste Teil besteht aus fünf Abschnitten, beginnend mit Quittungen in Geld oder Naturalien, darunter einige Zahlungsquittungen für die verschiedenen Kopfsteuern in der ptolemäischen und römischen Zeit, einige für landbezogene Zahlungen sowie Zahlungusquittungen über verschiedene ptolemäische Monopole oder Gewerben wie z.B. ein Quittung für den Preis des Öls, eine über Leinensteuer sowie eine einzigartige Quittung über die selten belegete Fischsteuer. Der zweite Abschnitt umfasst Listen und Abrechnungen unterschiedlicher Art, sei es über Geld, Natur, Landwirtschaft, oder jede andere Art, die verschiedene alltägliche Transaktionen aufzeichnen. Im folgenden Abschnitt wird eine andere Art von Listen vorgestellt, nämlich Namenlisten. Der vierte Abschnitt enthält eine Vielzahl von Texten zu unterschiedlichen Themen, wie z.B. Texte religiöser Natur, Briefe, Tempeleide oder andere private Dokumente. Nicht identifizierte Texte belegen den fünften und letzten Abschnitt des ersten Teils der Studie. Der zweite Teil dieser Studie, der Texte umfasst, die aus verschiedenen oberägyptischen Fundorten stammen, enthält drei Abschnitte: Quittungen, Abrechnungen  sowie Namenlisten.
KW  - Demotic
KW  - Ostraca
KW  - Medinet Habu
KW  - Tax Receipts
KW  - Accounts
KW  - Lists
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352653
ER  - 
TY  - THES
A1  - Abdel Rahman, Faisal Mirghani
T1  - Systematic analysis of genes expressed in the retinal pigment epithelium (RPE) and identification of candidates for genetic susceptibility to age-related macular degeneration (AMD)
N2  - Age related macular degeneration (AMD) is the leading cause of visual impairment in the elderly and the major cause of blindness in the developed world. To date, the molecular mechanisms underlying the disease are not well understood although in recent years a primary involvement of the retinal pigment epithelium (RPE) has become evident. The aim of the present study is to systematically analyse genes which are differentially expressed in the RPE, and to assess their possible association with mechanisms and pathways likely to be related to retinal disease, in particular AMD. Towards this goal, 2379 expressed sequence tags (ESTs) were established from an inhouse generated RPE cDNA library. This library was constructed by using the suppression subtraction hybridization (SSH) technique which normalises redundant sequences and ensures enrichment of rare transcripts. In a first phase, 1002 ESTs were sequenced and subjected to comprehensive alignment with public nucleotide and protein databases. A search of the 1002 ESTs against the human genome draft sequence yielded 168 known genes, 51 predicted genes, 15 unknown transcripts and 41 clones with no significant similarity. Reverse Northern blot hybridization was performed for 318 EST clusters to identify abundantly expressed genes in the RPE and to prioritize subsequent analyses. Representative clones were spotted onto a nylon membrane and hybridized with cDNA probes of driver (heart and liver) and tester (RPE) used in the cDNA library construction. Subsequently, 107 EST clusters were subjected to Northern blot hybridizations. These analyses identified 7 RPE-specific, 3 retina-specific, 7 RPE/retina-specific, and 7 tissue restricted transcripts, while 29 EST clusters were ubiquitously expressed, and evaluation was not possible for another 54 EST clusters. Of the 24 transcripts with specific or restricted expression, 16 clones were selected for further characterization. The predicted gene MGC2477 and 2 novel isoforms of the human transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 3 (TRPM3) were cloned and further described in detail. In addition, polymorphic variations for these 2 genes as well as for the human MT-Protocadherin gene were determined. For MGC2477, 15 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified, with 13 having a frequency of the minor allele greater than 20%. 10 of the 15 SNPs have not been reported in so far in public SNP repertoires. Partial assessment of the TRPM3 gene yielded 35 SNPs. Of these, 30 (85.7%) were highly frequent (0.17-0.5%), and 14 (40%) were novel. The MT-Protocadherin gene revealed 35 SNPs, including 28 (80%) with high frequency of the minor allele. 23 (65.7%) were novel SNPs. These SNPs will be used to construct the most common haplotypes. These will be used in case/control association studies in 400 AMD patients and 200 ethnically and aged matched controls to assess a possible contribution of these genes in the etiology of AMD.
N2  - Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache von gravierenden Einschränkungen des Sehvermögens im fortgeschrittenen Lebensalter. In den Industriestaaten ist die AMD zudem die Hauptursache für Altersblindheit. Die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung der AMD führen, sind bisher nur unzureichend bekannt. In den letzten Jahren hat es sich jedoch herausgestellt, dass das retinale Pigmentepithel (RPE) eine primäre Rolle in der Pathogenese der AMD spielt. Ziel dieser Arbeit war die systematische Analyse von Genen, welche im RPE differentiell exprimiert werden. Entsprechende Kandidatengene sollten auf deren mögliche Beteiligung an der Entstehung von Erkrankungen der Retina, insbesondere der AMD, untersucht werden. Zunächst wurden 2379 ESTs aus einer innerhalb der Arbeitsgruppe generierten RPE cDNA Bibliothek definiert. Die dazu verwendete cDNA Bibliothek wurde durch die Suppressions- Subtraktions Hybridisierungs-Technik (SSH) konstruiert. Diese Technik gestattet eine Normalisierung gegenüber redundanten Sequenzen und begünstigt gleichzeitig die Anreicherung von seltenen Transkripten. In einer ersten Phase wurden 1002 ESTs sequenziert und einer umfassenden bioinformatischen Analyse mit Hilfe der verfügbaren DNA- und Protein Datenbanken unterzogen. Der Vergleich der 1002 ESTs mit der Draft Sequenz des menschlichen Genoms ergab den Hinweis auf 168 bereits bekannte Gene, 51 mögliche Gene, 15 völlig unbekannte Transkripte und 41 nicht weiter zuordenbare cDNA Klone. 318 EST Cluster wurden einer reversen Northen-Blot Analyse unterzogen um hochexprimierte Gene zu identifizieren und damit Prioritäten für die weiteren Analysen zu setzen. Im Rahmen der Northern-Analyse wurden repräsentative Klone von 107 EST-Klustern mit cDNA Sonden der ursprünglichen cDNA-Bibliothek hybridisiert. Als Ergebnis dieser Analyse fanden sich 7 RPE-spezifische, 3 Retina-spezifische, 7 sowohl RPE- als auch Retinaspezifische sowie 7 auf einzelne Gewebe limitierte Transkripte. 29 EST Cluster erwiesen sich als ubiquitär exprimiert, und 54 Kluster konnten nicht näher zugeordnet werden. Von den 24 Transkripten mit spezifischer oder zumindest begrenzter Expression wurden 16 Klone zur weiteren Charakterisierung ausgewählt. Aus diesen Material wurden im Rahmen dieser Arbeit das Kandidatengen MGC2477 sowie 2 neue Isoformen des menschlichen TRPM3-Gens kloniert und näher charakterisiert. Weiterhin wurden polymorphe Varianten dieser beiden Isoformen und des menschlichen MTProtocadherin- Gens definiert. Im Gen MGC2477 wurden 15 SNPs identifiziert, wovon die Allelhäufigkeit des selteneren Allels bei 13 der SNPs über 20% lag. Für 10 der insgesamt 15 vii SNPs dieses Gens fanden sich bisher keine Einträge in den entprechenden Datenbanken. Die SNP-Suche wurde auch für das TRPM3-Gen durchgeführt und ergab 35 SNPs, wovon 30 (85,7%) als hochfrequent eingestuft werden konnten. 14 dieser 35 SNPs waren bisher nicht in den Datenbanken verzeichnet. Beim MT-Protocadherin-Gen fanden sich ebenfalls 35 SNPs, wobei 80% eine hohe Frequenz des selteneren Allels aufwiesen. In diesem Fall handelte es sich bei 23 der insgesamt 35 SNPs um bisher unbekannte Allele. Diese SNPs bilden den Ausgangspunkt zur Konstruktion der häufigsten Haplotypen der genannten Gene. Mit der Charakterisierung der Einzel-Nukleotid Polymorphismen der Kandidatengene wurde die Grundlage zur Durchführung von Fall/Kontrollstudien gelegt, in deren Rahmen die Bedeutung der jeweiligen Kandidatengene in der Pathogense der AMD untersucht werden kann.
KW  - Senile Makuladegeneration / Pigmentepithel / Genexpression
KW  - RPE
KW  - AMD
KW  - RPE specific genes
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7053
ER  - 
TY  - THES
A1  - Abdelmohsen, Usama Ramadan
T1  - Antimicrobial Activities from Plant Cell Cultures and Marine Sponge-Associated Actinomycetes
T1  - Antimikrobielle Aktivitäten aus Pflanzenzellkulturen und marinen Schwamm-assoziierten Actinomyceten
N2  - This thesis is divided into three parts with the main goal allocating novel antimicrobial compounds that could be used as future antibiotics. The first part aimed to evaluate the potential of plant suspension cultures for the production of antimicrobial proteins. The extracellular, intracellular and cell wall bound fractions of seven heterotrophic and photomixotrophic plant cell suspension cultures treated with nine different elicitors were tested for the elicitor dependent production of antimicrobial proteins. Bioactivities were tested against a selected panel of human isolates including Gram-positive and Gram-negative bacteria as well as fungi using the disc diffusion assay. The intracellular fractions of elicited cell cultures were more active than extracellular fractions while the cell wall bound fractions showed lowest activities. Among the 21 fractions tested, the intracellular fraction of Lavendula angustifolia elicited with DC3000 was most active against Candida maltosa. The second most active fraction was the intracellular fraction of Arabidopsis thaliana elicited with salicylic acid which was moreover active against all test strains. The antimicrobial activity of elicited Arabidopsis thaliana cell cultures was tested by bioautography to locate the antimicrobial proteins in the crude extract. The intracellular fraction of photomixotrophic Arabidopsis thaliana cells elicited with salicylic acid was selected for further gel filtration chromatography on S-200 column leading to the purification of one 19 kDa antimicrobially active protein, designated, AtAMP. Our findings suggest that elicited plant cell cultures may present a new promising alternative source of antimicrobial proteins. The second part comprises the isolation of actinomycetes associated with marine sponges and testing the bioactivities of new species for further investigations. Actinobacterial communities of eleven taxonomically different sponges that had been collected from offshore Ras Mohamed (Egypt) and from Rovinj (Croatia) were investigated by a culture-based approach using different standard media for isolation of actinomycetes and media enriched with aqueous sponge extract to target rare and new actinomycete species. Phylogenetic characterization of 52 representative isolates out of 90 based on almost complete sequences of genes encoding 16S rRNA supported their assignment to 18 different actinomycete genera. Altogether 14 putatively new species were identified based on sequence similarity values below 98.2% to other strains in the NCBI database. The use of M1 agar amended with aqueous sponge extract yielded a putative new genus related to Rubrobacter which highlighting the need for innovative cultivation protocols. Biological activity testing showed that five isolates were active against Gram-positives only, one isolate was active against Candida albicans only and one isolate showed activity against both groups of pathogens. Moreover, the antiparasistic activity was documented for four isolates. These results showed a high diversity of actinomycetes associated with marine sponges as well as highlighted their potential to produce anti-infective agents. The third part of the thesis focused on the isolation and structure elucidation of new bioactive compounds. Streptomyces strain RV15 recovered from sponge Dysidea tupha, was selected for further chemical analysis by virtue of the fact that it exhibited the greatest antimicrobial potential against Staphylococcus aureus as well as Candida albicans among the all tested strains. Moreover, members of the genus Streptomyces are well known as prolific producers of interesting pharmacologically active metabolites. Chemical analysis of the methanolic crude extract using different chromatographic tools yielded four new compounds. The structures of the new compounds were spectroscopically elucidated to be four new cyclic peptides, namely, cyclodysidins A-D. Their bioactivity was tested against different proteases, bacteria and Candida as well as tumor cell lines. The compounds did not show any significant activities at this point.
N2  - Die hier vorliegende Dissertation ist in drei Kapitel gegliedert und hatte die Bereitstellung neuer antimikrobieller Substanzen, die zukünftig als Antibiotika genutzt werden könnten, zum Hauptziel. Das erste Kapitel befasst sich mit dem Potenzial von Pflanzen zur Produktion von Proteinen mit antimikrobieller Wirkung. Pflanzenzellkulturen wurden mit neun verschiedenen Induktoren stimuliert und anschließend auf die Produktion von Proteinen mit antimikrobieller Wirkung hin untersucht. Dafür wurden die extra-, intrazellulären sowie die membrangebundenen Proteinfraktionen von sieben heterotrophen und photomixotrophen Pflanzenzellkulturen extrahiert. Mittels Diffusionstests wurden die Wirkung der Proteine gegen eine Sammlung menschlicher Pathogene inklusive Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien, sowie Pilze getestet. Die intrazellulären Fraktionen zeigten dabei höhere Aktivitäten als die extrazellulären, wohingegen die membrangebundenen Proteine die geringsten Aktivitäten aufwiesen. Von den insgesamt 21 getesteten Proteinfraktionen wies die mit DC3000 induzierte intrazelluläre Fraktion von Lavendula angustifolia die größte Wirkung gegen Candida maltosa auf. Die mit Salicylsäure induzierte intrazelluläre Proteinfraktion von Arabidopsis thaliana zeigte eine Hemmung aller getesteten pathogenen Stämme. Die antimikrobielle Aktivität der induzierten Arabidopsis thaliana-Zellkultur wurde mittels Bioautography weiter untersucht, um das wirksame Protein im Gesamt-(Roh-) extrakt einzugrenzen. Die intrazelluläre Fraktion der photomixotrophen Arabidopsis thaliana-Zellkultur wurde ausgewählt, um ein 19 kDa Protein mit antimikrobieller Wirkung, genannt AtAMP, mittels Gelfitrationschromatography über eine S-200 Säule aufzureinigen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass induzierte Pflanzenzellkulturen zukünftig als aussichtsreiche alternative Quelle für antimikrobiell wirksame Proteine herangezogen werden können. Der zweite Teil dieser Dissertation beinhaltet die Isolation von mit marinen Schwämmen assoziierten Actinomyceten und deren Testung auf Bioaktivität. Aus 11 taxonomisch verschiedenen, an den Küsten von Ras Mohamed (Ägypten) und Rovinj (Kroatien) gesammelten Schwammspezies, wurden Actinobakterien auf verschiedenen Standardmedien kultiviert. Um seltene, neue Stämme zu isolieren, wurden diese Medien mit wässrigen Schwammextrakten angereichert. Die auf der 16S rRNA-Gensequenz basierenden phylogenetischen Charakterisierung von 52 der insgesamt 90 Isolate, zeigte die Zugehörigkeit zu 18 verschiedenen Actinomyceten-Gattungen. Die 16S rRNA-Gene von 14 Isolaten zeigten Homologien von weniger als 98,2% zu denen anderer in Datenbanken abgelegten Bakterien und stellen somit vermutlich neue Arten dar. Die Verwendung von mit Schwammextrakt angereichertem M1-Agar resultierte in der Kultivierung einer mutmaßlich neuen, mit Rubrobacter verwandten Gattung und bestätigt die Notwendigkeit der Entwicklung neuer innovativer Kultivierungsprotokolle. Aktivitätstests von fünf Isolaten zeigten deren hemmende Wirkung nur gegen Gram-positive Bakterien, ein Isolat zeigte Aktivität nur gegen Candida albicans und ein Isolat war wirksam gegen beide genannten Pathogengruppen. Desweiteren konnten antiparasitäre Wirkungen von vier Isolaten dokumentiert werden. Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen die große Diversität von mit Schwämmen assoziierten Actinomyceten und deren Potential Antiinfektiva zu produzieren. Der dritte Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf die Isolation und Strukturaufklärung neuer bioaktiver Substanzen. Streptomyceten sind bekannt für die Produktion von interessanten, pharmakologisch aktiven Metaboliten. Der aus dem Schwamm Dysidea tupha isolierte Stamm Streptomyces RV 15 zeigte eine hohe Aktivität gegen Staphylococcus aureus und C. albicans und wurde deshalb für nähere Untersuchungen ausgewählt. Die chemische Analyse des Methanol-Rohextrakts unter der Verwendung verschiedener Chromatographie-Verfahren resultierte in der Isolation von vier Substanzen. Die spektroskopische Analyse zeigte, dass diese neuen Substanzen zyklische Peptidstrukturen aufweisen und wurden daraufhin als Cyclodysidin A-D benannt. Die Bioaktivitäten dieser Substanzen wurden gegen verschiedene Proteasen, Bakterien und Candida sowie gegen verschiedene Tumorzelllinien getestet. Bis zum jetzigen Zeitpunkt zeigte keine der getesteten Peptide eine aussagekräftige Wirkung.
KW  - Antimikrobieller Wirkstoff
KW  - Pflanzenzelle
KW  - Zellkultur
KW  - Antimikrobielle Aktivitäten
KW  - Pflanzenzellkulturen
KW  - Proteinen mit antimikrobieller Wirkung
KW  - Actinomyceten
KW  - zyklische Peptide
KW  - Antimicrobial activities
KW  - Plant cell cultures
KW  - Antimicrobial proteins
KW  - Actinomycetes
KW  - Cyclic peptides
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51483
ER  - 
TY  - THES
A1  - Aboagye, Benjamin
T1  - Behavioral and physiologic consequences of inducible inactivation of the \(Tryptophan\) \(hydroxylase\) 2 gene in interaction with early-life adversity
T1  - Verhaltens- und physiologische Konsequenzen einer induzierbaren Inaktivierung des \(Tryptophan\) \(hydroxylase\) 2-Gens Interaktion mit frühkindlichen Stresses
N2  - Disruptions in brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) signaling pathways have been associated with etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders, but specific neural mechanisms of 5-HT function are yet to be fully elucidated. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) is the rate-limiting enzyme for brain 5-HT synthesis. Therefore, in this study a tamoxifen (Tam)-inducible cre-mediated conditional gene (Tph2) knockout in adult mouse brain (Tph2icKO) has been established to decipher the specific role of brain 5-HT in the regulation of behavior in adulthood.
Immunohistochemistry and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used first to test the efficacy of Tam-inducible inactivation of Tph2 and consequential reduction of 5-HT in adult mouse brain. Tam treatment resulted in ≥90% reduction in the number of 5-HT immuno-reactive cells in the anterior raphe nuclei. HPLC revealed a significant reduction in concentration of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) in selected brain regions of Tph2icKO, indicating the effectiveness of the protocol used.
Second, standard behavioral tests were used to assess whether reduced brain 5-HT concentrations could alter anxiety-, fear- and depressive-like behavior in mice. No altered anxiety- and depressive-like behaviors were observed in Tph2icKO compared to control mice (Tph2CON) in all indices measured, but Tph2icKO mice exhibited intense and sustained freezing during context-dependent fear memory retrieval. Tph2icKO mice also exhibited locomotor hyperactivity in the aversive environments, such as the open field, and consumed more food and fluid than Tph2CON mice. 
Lastly, the combined effect of maternal separation (MS) stress and adult brain 5-HT depletion on behavior was assessed in male and female mice. Here, MS stress, 5-HT depletion and their interaction elicited anxiety-like behavior in a sex-dependent manner. MS reduced exploratory behavior in both male and female mice. Reduced 5-HT enhanced anxiety in female, but not in male mice.
Furthermore, expression of genes related to the 5-HT system and emotionality (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa and Avpr1a) was assessed by performing a quantitative real-time PCR. In Tph2icKO mice there was a reduction in expression of Tph2 in the raphe nuclei of both male and female mice. Interaction between MS stress and 5-HT deficiency was detected showing increased Htr2a and Maoa expression in raphe and hippocampus respectively of female mice. In male mice, MS stress and 5-HT depletion interaction effects reduced Avpr1a expression in raphe, while the expression of Htr1a, Htr2a and Maoa was differentially altered by 5-HT depletion and MS in various brain regions.
N2  - Unterbrechungen der Serotonin-Stoffwechselwege (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) im Gehirn wurden mit der Ätiologie und der Pathogenese von verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert, wobei die neuronalen Mechanismen der 5-HT Funktionen noch vollständig entschlüsselt werden müssen. Die Tryptophan-Hydroxylase 2 (TPH2) ist das limitierende Enzym für die 5-HT Synthese im Gehirn, weshalb der durch Tamoxifen (Tam) induzierbare, cre-vermittelte Tph2 Gen-Knockout (Tph2icKO) im adulten Mausgehirn möglicherweise helfen könnte die spezifische Rolle von 5-HT im Gehirn in der Regulation von adultem Verhalten zu entschlüsseln. Zuerst wurden Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Immunhistochemische Analysen durchgeführt um die Effizienz der Tam induzierten Inaktivierung des Tph2 und die daraus folgende Reduktion von 5-HT im Gehirn zu überprüfen. Die Behandlung mit Tam  resultierte in einer ≥86% Reduktion der Anzahl von 5-HT immunoreaktiven Zellen in der anterioren Raphe im Gehirn. Die HPLC zeigte eine signifikante Reduktion der 5-HT Konzentration und dessen Stoffwechselprodukts 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIAA) in ausgewählten Gehirn regionen von Tph2icKO, was auf die Effektivität des benutzten Protokolls hindeutet.
Danach wurden standarisierte Verhaltens tests durchgeführt um festzustellen, ob eine reduzierte 5-HT Konzentrationen im Gehirn zu einer Veränderung in der Angstreaktion, Depression und im Furchtverhalten der Mäuse führt. Bei allen Tests konnte sowohl in den Tph2icKO-Mäusen als auch in den Kontrolltieren kein offensichtliches angstbezogenes und depressionsähnliches Verhalten festgestellt werden, wobei die Tph2icKO-Mäuse intensive und anhaltende Furcht im Kontext „dependent fear retrieval“ zeigten. Tph2icKO-Mäuse zeigten zudem lokomotorische Hyperaktivität und konsumierten mehr Futter und Flüssigkeit als die Kontrolltiere.
Zuletzt wurde der kombinierte Effekt von Stress durch mütterliche Trennung (MS) und adulter 5-HT Reduktion im Gehirn auf das Verhalten von männlichen und weiblichen Mäusen untersucht. Wieder rief nicht der depressionsähnliche Phänotyp, sondernder Stress durch die mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Verarmung und deren Interaktion ein angstähnliches Verhalten in Abhängigkeit vom Geschlecht hervor. Reduziertes 5-HT vergrößerte die Angst in weiblichen, aber nicht in männlichen Mäusen. Stress durch mütterliche Trennung (MS) reduzierte das explorative Verhalten sowohl in Männchen als auch in Weibchen. Die Expression von Genen, welche im Bezug zum 5-HT System stehen (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa und Avpr1a) wurden mit Hilfe von quantitativer Real-Time PCR untersucht. Die Tam Behandlung reduzierte dasTph2 Level in der Raphe bei beiden Geschlechtern signifikant. In weiblichen Mäusen steigertedie Interaktion zwischen Stress durch mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Verarmung das Htr2a und Maoa Expressions level in der Raphe und im Hippokampus. In männlichen Mäusen reduzierte die Interaktion von Stress durch mütterliche Trennung (MS) und 5-HT Reduktion die Avpr1a Expression in der Raphe. Die Expression von Htr1a, Htr2a und Maoa wurde in verschiedenen Gehirn regionen unterschiedlich von Tam und Mütterliche Trennung MS verändert. In der Amygdala wurde nur ein MS Effekt auf die Tph2 Expression in den Mäusen sichtbar.
KW  - Anxiety
KW  - Angst
KW  - Depression
KW  - Serotonin
KW  - Tamoxifen
KW  - Tryptophan hydroxylase
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173581
ER  - 
TY  - THES
A1  - Abt, Raimond
T1  - Implementing Aspects of Quantum Information into the AdS/CFT Correspondence
T1  - Aspekte der Quanteninformation in der AdS/CFT-Korrespondenz
N2  - In recent years many discoveries have been made that reveal a close relation between quantum information and geometry in the context of the AdS/CFT correspondence. In this duality between a conformal quantum field theory (CFT) and a theory of gravity on Anti-de Sitter spaces (AdS) quantum information quantities in CFT are associated with geometric objects in AdS. Subject of this thesis is the examination of this intriguing property of AdS/CFT. We study two central elements of quantum information: subregion complexity -- which is a measure for the effort required to construct a given reduced state -- and the modular Hamiltonian -- which is given by the logarithm of a considered reduced state.

While a clear definition for subregion complexity in terms of unitary gates exists for discrete systems, a rigorous formulation for quantum field theories is not known.
In AdS/CFT, subregion complexity is proposed to be related to certain codimension one regions on the AdS side.
The main focus of this thesis lies on the examination of such candidates for gravitational duals of subregion complexity.

We introduce the concept of \textit{topological complexity}, which considers subregion complexity to be given by the integral over the Ricci scalar of codimension one regions in AdS. The Gauss-Bonnet theorem provides very general expressions for the topological complexity of CFT\(_2\) states dual to global AdS\(_3\), BTZ black holes and conical defects. In particular, our calculations show that the topology of the considered codimension one bulk region plays an essential role for topological complexity.

Moreover, we study holographic subregion complexity (HSRC), which associates the volume of a particular codimension one bulk region with subregion complexity. We derive an explicit field theory expression for the HSRC of vacuum states. The formulation of HSRC in terms of field theory quantities may allow to investigate whether this bulk object indeed provides a concept of subregion complexity on the CFT side. In particular, if this turns out to be the case, our expression for HSRC may be seen as a field theory definition of subregion complexity. We extend our expression to states dual to BTZ black holes and conical defects.

A further focus of this thesis is the modular Hamiltonian of a family of states \(\rho_\lambda\) depending on a continuous parameter \(\lambda\). Here \(\lambda\) may be associated with the energy density or the temperature, for instance. 
The importance of the modular Hamiltonian for quantum information is due to its contribution to relative entropy -- one of the very few objects in quantum information with a rigorous definition for quantum field theories. 
The first order contribution in \(\tilde{\lambda}=\lambda-\lambda_0\) of the modular Hamiltonian to the relative entropy between \(\rho_\lambda\) and a reference state \(\rho_{\lambda_0}\) is provided by the first law of entanglement. We study under which circumstances higher order contributions in \(\tilde{\lambda}\) are to be expected.
We show that for states reduced to two entangling regions \(A\), \(B\) the modular Hamiltonian of at least one of these regions is expected to provide higher order contributions in \(\tilde{\lambda}\) to the relative entropy if \(A\) and \(B\) saturate the Araki-Lieb inequality. The statement of the Araki-Lieb inequality is that the difference between the entanglement entropies of \(A\) and \(B\) is always smaller or equal to the entanglement entropy of the union of \(A\) and \(B\).
Regions for which this inequality is saturated are referred to as entanglement plateaux. In AdS/CFT the relation between geometry and quantum information provides many examples for entanglement plateaux. We apply our result to several of them, including large intervals for states dual to BTZ black holes and annuli for states dual to black brane geometries.
N2  - In den letzten Jahren wurden viele Entdeckungen gemacht, welche eine enge Beziehung zwischen Quanteninformation und Geometrie im Kontext der AdS/CFT-Korrespondenz aufzeigen. In dieser Dualität zwischen einer konformen Quantenfeldtheorie (CFT) und einer Gravitationstheorie auf Anti-de-Sitter-Räumen (AdS) werden Quanteninformationsgrößen der CFT mit geometrischen Objekten in AdS assoziiert. In der vorliegenden Arbeit wird dieser faszinierende Aspekt von AdS/CFT untersucht. Wir studieren zwei Objekte welche eine zentrale Rolle in der Quanteninformation spielen: Die Teilregionkomplexität (subregion complexity) -- welche ein Maß für den nötigen Aufwand zur Konstruktion eines vorgegebenen reduzierten Zustandes ist -- und den modularen Hamiltonoperator -- welcher durch den Logarithmus eines reduzierten Zustandes gegeben ist.

Während eine klare Definition der Teilregionkomplexität mittels unitärer Gatter für diskrete Systeme angegeben werden kann, ist eine präzise Formulierung für Quantenfeldtheorien nicht bekannt. In der AdS/CFT-Korrespondenz wird angenommen, dass die Teilregionkomplexität mit bestimmten Regionen der Kodimension eins in AdS-Räumen in Beziehung stehen. Der Hauptfokus der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung derartiger Kandidaten für Gravitationsduale der Teilregionkomplexität.

Wir führen das Konzept der \textit{topologischen Komplexität} (topological complexity) ein, welches das Integral über den Ricci-Skalar bestimmter Teilregionen von AdS-Räumen als das Gravitationsdual der Teilregionkomplexität ansieht. Der Satz von Gauss-Bonnet erlaubt es uns sehr allgemeine Ausdrücke für die Teilregionkomplexität von CFT\(_2\)-Zuständen mit globalem AdS\(_3\), BTZ-Schwarzen-Löchern oder konischen Defekten als Gravitationsdual zu konstruieren. Unsere Berechnungen zeigen insbesondere, dass die Topologie der betrachteten Kodimension-Eins-Regionen eine große Rolle für die topologische Komplexität spielt.

Weiterhin befassen wir uns mit der holographischen Teilregionkomplexität (holographic subregion complexity, HSRC), welche annimmt, dass die Teilregionkomplexität durch das Volumen bestimmter Kodimension-Eins-Regionen in AdS-Räumen gegeben ist. Wir leiten einen expliziten Ausdruck für die HSRC von Vakuumzuständen in Größen der Feldtheorie her. Die Formulierung der HSRC in Feldtheoriegrößen könnte es ermöglichen zu untersuchen ob diese Größe tatsächlich als die Teilregionkomplexität der CFT interpretiert werden kann. Sollte sich dies bestätigen, kann unser Feldtheorieausdruck für HSRC als Definition für die Teilregionkomplexität der CFT angesehen werden.
Wir verallgemeinern unseren Ausdruck für HSRC dahingehend, dass er auch für Zustände dual zu BTZ-Schwarzen-Löchern und konischen Defekten gültig ist.

Ein weiterer Fokus der vorliegenden Arbeit ist der modulare Hamiltonoperator einer Familie von Zuständen \(\rho_\lambda\), welche von einem kontinuierlichen Parameter \(\lambda\) abhängen.
Hierbei kann \(\lambda\) beispielsweise der Energiedichte oder der Temperatur entsprechen.
Die Bedeutung des modularen Hamiltonoperator für die Quanteninformation ist auf seinen Beitrag zur relativen Entropie zurückzuführen -- eine der wenigen Größen der Quanteninformation für welche eine formale Definition für Quantenfeldtheorien bekannt ist. Der Beitrag erster Ordnung in \(\tilde{\lambda}=\lambda-\lambda_0\) des modularen Hamiltonoperators zur relativen Entropie zwischen \(\rho_\lambda\) und einem Referenzzustand \(\rho_{\lambda_0}\) ist gegeben durch den ersten Hauptsatz der Verschränkung (first law of entanglement). Wir untersuchen unter welchen Umständen Beiträge höherer Ordnung in \(\tilde{\lambda}\) zu erwarten sind.
Wir zeigen, dass für Zustände die auf zwei Teilregionen \(A\), \(B\) reduziert wurden in der Regel mindestens einer dieser Beiträge höherer Ordnung in \(\tilde{\lambda}\) zur relativen Entropie liefert, wenn \(A\) und \(B\) die Araki-Lieb-Ungleichung saturieren. Die Araki-Lieb-Ungleichung besagt, dass die Differenz der Verschränkungsentropien von \(A\) und \(B\) stets kleiner oder gleich der Verschränkungsentropie der Vereinigung von \(A\) und \(B\) ist. Regionen für welche die Araki-Lieb-Ungleichung saturiert ist werden als Verschränkungsplateaus (entanglement plateaux) bezeichnet. In der AdS/CFT-Korrespondenz gibt es aufgrund der Beziehung zwischen Quanteninformation und Geometrie viele Beispiele für derartige Plateaus. Wir wenden unser Resultat auf einige dieser an. Unter anderem diskutieren wir große Intervalle für Zustände dual zu BTZ-Schwarzen-Löchern und Annuli für Zustände dual zu schwarzen Branen.
KW  - AdS-CFT-Korrespondenz
KW  - AdS/CFT
KW  - Complexity
KW  - Quantum Information
KW  - Modular Hamiltonian
KW  - AdS/CFT
KW  - Komplexität
KW  - Quanteninformation
KW  - Modularer Hamiltonoperator
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188012
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adamek, Julian
T1  - Classical and Quantum Aspects of Anisotropic Cosmology
T1  - Klassische und Quantentheoretische Gesichtspunkte der Anisotropen Kosmologie
N2  - The idea that our observable Universe may have originated from a quantum tunneling event out of an eternally inflating false vacuum state is a cornerstone of the multiverse paradigm. Modern theories that are considered as an approach towards the ultraviolet-complete fundamental theory of particles and gravity, such as the various types of string theory, even suggest that a vast landscape of different vacuum configurations exists, and that gravitational tunneling is an important mechanism with which the Universe can explore this landscape. The tunneling scenario also presents a unique framework to address the initial conditions of our observable Universe. In particular, it allows to introduce deviations from the cosmological concordance model in a controlled and well-motivated way. These deviations are a central topic of this work. An important feature in most of the theories mentioned above is the presumed existence of additional space dimensions in excess of the three which we observe in our every-day experience. It was realized that these extra dimensions could avoid our detection if they are compactified to microscopic length scales far beyond the reach of current experiments. There also seem to be natural mechanisms available for dynamical compactification in those theories. These typically lead to a vast landscape of different vacuum configurations which also may differ in the number of macroscopic dimensions, only the total number of dimensions being determined by the theory. Transitions between these vacuum configurations may hence open up new directions which were previously compact, spontaneously compactify some previously macroscopic directions, or otherwise re-arrange the configuration of compact and macroscopic dimensions in a more general way. From within the bubble Universe, such a process may be perceived as an anisotropic background spacetime - intuitively, the dimensions which open up may give rise to preferred directions. If our 3+1 dimensional observable Universe was born in a process as described above, one may expect to find traces of a preferred direction in cosmological observations. For instance, two directions could be curved like on a sphere, while the third space direction is flat. Using a scenario of gravitational tunneling to fix the initial conditions, I show how the primordial signatures in such an anisotropic Universe can be obtained in principle and work out a particular example in more detail. A small deviation from isotropy also has phenomenological consequences for the later evolution of the Universe. I discuss the most important effects and show that backreaction can be dynamically important. In particular, under certain conditions, a buildup of anisotropic stress in different components of the cosmic fluid can lead to a dynamical isotropization of the total stress-energy tensor. The mechanism is again demonstrated with the help of a physical example.
N2  - Die Vorstellung von einem Multiversum baut unter anderem auf dem Gedanken auf, dass unser beobachtbares Universum in einem Tunnelprozess entstanden sein könnte. Demzufolge hätte es sich dabei von einem ewig währenden, inflationären Vakuumzustand abgekoppelt. Die so entstehende Blase gleicht einer bewohnbaren Insel inmitten eines gewaltigen Ozeans. Moderne Theorien, die als gute Ansätze bezüglich einer fundamentalen und ultraviolett-vollständigen Beschreibung von Elementarteilchen und Gravitation angesehen werden, wie etwa die verschiedenen Ausprägungen der Stringtheorie, legen sogar nahe, dass eine ganze "Landschaft" (im Englischen "landscape") verschiedener Vakuumzustände existiert, und dass Tunnelprozesse einen wichtigen Mechanismus darstellen, mit dem das Universum die Vielzahl an Möglichkeiten erforschen und realisieren kann. Das Tunnelszenario stellt auch einen einzigartigen Rahmen zur Verfügung, um die Anfangsbedingungen unseres beobachtbaren Universums zu untersuchen. Insbesondere besteht damit die Möglichkeit, geringfügige Abweichungen vom kosmologischen Standardmodell in kontrollierter und gut motivierter Art und Weise zu realisieren. Solche Abweichungen stellen eines der zentralen Themen dieser Arbeit dar. Eine wichtige Besonderheit der eben erwähnten Theorien ist die Annahme, dass neben den drei uns bekannten Raumdimensionen eine Vielzahl weiterer existieren könnte. Diese Zusatzdimensionen könnten vor uns verborgen sein, wenn sie kompakt sind und nur extrem mikroskopische Ausmaße haben, so dass sie sich weit unterhalb des Auflösungsvermögens heutiger Experimente befinden. Mechanismen, welche eine solche mikroskopische Gestalt dynamisch erklären könnten, sind in den gängigen Theorien auf ganz natürliche Weise verfügbar. Typischerweise ergibt sich daraus das eben gezeichnete Bild einer ausgedehnten "Landschaft" verschiedener Konfigurationen. Die Vakuumzustände können sich nun auch in der Anzahl und Gestalt der mikroskopischen Dimensionen unterscheiden, da nur die Gesamtzahl an Raumdimensionen von der Theorie vorgegeben wird. Übergänge zwischen diesen Zuständen können also dazu führen, dass neue Raumrichtungen entstehen, indem mikroskopische Dimensionen sich plötzlich aufblähen, alte Raumrichtungen verschwinden, indem sie sich spontan ins Mikroskopische zusammenziehen, oder dass die Konfiguration der Raumdimensionen auf eine noch kompliziertere Art und Weise verändert wird. Aus Sicht des neu entstehenden "Universums" in der Blase führt ein solcher Prozess effektiv zu einem anisotropen Hintergrund - vereinfacht ausgedrückt können die neu entstehenden Raumrichtungen eine Vorzugsrichtung ausweisen. Wenn unser 3+1 dimensionales beobachtbares Universum in einem solchen Prozess entstanden ist, kann man vermuten, dass sich in kosmologischen Beobachtungen Hinweise auf eine Vorzugsrichtung finden lassen müssten. Zum Beispiel könnten zwei Raumrichtungen gekrümmt wie eine Kugeloberfläche sein, während die dritte Richtung keinerlei Krümmung aufweist. Indem ich ein Tunnelszenario benutze, um die Anfangsbedingungen festzulegen, gelingt es mir zu zeigen wie die primordialen Spuren eines solchen anisotropen Universums prinzipiell auszusehen haben und führe eine Berechnung anhand eines speziellen Beispiels explizit vor. Eine geringfügige Abweichung von Isotropie hat ebenfalls phänomenologische Auswirkungen auf die spätere Entwicklung des Universums. Ich gehe auf die wichtigsten Effekte ein und zeige außerdem, dass Rückkopplung dynamisch relevant sein kann. Insbesondere kann sich unter gewissen Voraussetzungen ein Ungleichgewicht der Druckkräfte in verschiedenen Komponenten der "kosmischen Flüssigkeit" aufbauen, das insgesamt zu einer dynamischen Isotropisierung des kollektiven Energie-Impuls-Tensors führt. Dieser Mechanismus wird ebenfalls anhand eines konkreten Beispiels beleuchtet.
KW  - Kosmologie
KW  - Anisotropes Universum
KW  - Quantenkosmologie
KW  - Bianchi-Kosmologie
KW  - Anisotropic Universe
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65908
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adel Abdelrehim Mohamed Soliman, Hadya
T1  - Structural Equation Modeling of Factors Influencing EFL Reading comprehension: Comparative study between Egypt and Germany
T1  - Strukturgleichungsmodellierung von Faktoren, die das EFL-Leseverständnis beeinflussen: Vergleichende Studie zwischen Ägypten und Deutschland
N2  - In most foreign language learning contexts, there are only rare chance for contact with native speakers of the target language. In such a situation, reading plays an important role in language acquisition as well as in gaining cultural information about the target language and its speakers.
Previous research indicated that reading in foreign language is a complex process, which is influenced by various linguistic, cognitive and affective factors. The aim of the present study was to test two structural models of the relationship between reading comprehension in native language (L1), English language (L2) reading motivation, metacognitive awareness of L2 reading strategies, and reading comprehension of English as a foreign language among the two samples. Furthermore, the current study aimed to examine the differences between Egyptian and German students in their perceived usage of reading strategies during reading English texts, as well as to explore the pattern of their motivation toward reading English texts. For this purpose, 401 students were recruited from Germany (n=200) and Egypt (n=201) to participate in the current study. In order to have information about metacognitive awareness of reading strategies, a self-report questionnaire (SORS) developed by Moktari and Sheory (2002) was used. While the L2 reading motivation variable, was measured by a reading motivation survey (L2RMQ) which was based on reviewed reading motivation research. In addition, two reading tests were administrated one to measure reading comprehension for native language (German/Arabic) and the other to measure English reading comprehension.
To analyze the collected data, descriptive statistics and independent t-tests were performed. In addition, further analysis using structural equation modeling was applied to test the strength of relationships between the variables under study.
The results from the current research revealed that L1 reading comprehension, whether in a German or Arabic language, had the strongest relationship with L2 reading comprehension. However, the relationship between L2 intrinsic reading motivation was not proven to be significant in either the German or Egyptian models. On the other hand, the relationship between L2 extrinsic reading motivation, metacognitive awareness of reading strategies, and L2 reading comprehension was only proven significant in the German sample. The discussion of these results along with their pedagogical implications for education and practice will be illustrated in the following study.
N2  - In den meisten Kontexten des Fremdsprachenlernens gibt es nur selten eine Chance auf Kontakt mit Muttersprachlern der Zielsprache. In einer solchen Situation spielt das Lesen eine wichtige Rolle beim Spracherwerb sowie bei der Gewinnung kultureller Informationen über die Zielsprache und ihre Sprecher.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass das Lesen in der Fremdsprache ein komplexer Prozess ist, der von verschiedenen linguistischen, kognitiven und affektiven Faktoren beeinflusst wird.  Ziel der vorliegenden Studie war es, zwei Strukturmodelle der Beziehung zwischen Leseverständnis in der Muttersprache (L1), englischer Sprache (L2) Lesemotivation, metakognitivem Bewusstsein für L2-Lesestrategien und Leseverständnis von Englisch als Fremdsprache zwischen den beiden Stichproben zu testen. 
Zur Analyse der gesammelten Daten wurden deskriptive Statistiken und unabhängige t-Tests durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine weitere Analyse mit Hilfe der Strukturgleichungsmodellierung durchgeführt, um die Stärke der Beziehungen zwischen den untersuchten Variablen zu testen.
Die Ergebnisse der aktuellen Forschung zeigten, dass das L1-Leseverständnis, ob in deutscher oder arabischer Sprache, die stärkste Beziehung zum L2-Leseverständnis hatte. Der Zusammenhang zwischen L2 intrinsischer Lesemotivation wurde jedoch weder im deutschen noch im ägyptischen Modell nachgewiesen. Andererseits war der Zusammenhang zwischen L2 extrinsischer Lesemotivation, metakognitivem Bewusstsein für Lesestrategien und L2-Leseverständnis nur in der deutschen Stichprobe signifikant. Die Diskussion dieser Ergebnisse sowie ihre pädagogischen Implikationen für Bildung und Praxis werden in der folgenden Studie dargestellt.
KW  - L1 reading comprehension
KW  - metacognition
KW  - L2 reading motivation
KW  - L2 reading comprehension
KW  - Leseverstehen
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186957
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adenugba, Akinbami Raphael
T1  - Functional analysis of the gene organization of the pneumoviral attachment protein G
T1  - Funktionelle Analyse der Genorganisation des pneumoviralen Attachment-Protein G
N2  - The putative attachment protein G of pneumonia virus of mice (PVM), a member of the Pneumoviruses, is an important virulence factor with so far ambiguous function in a virus-cell as well as in virus-host context. The sequence of the corresponding G gene is characterized by significant heterogeneity between and even within strains, affecting the gene and possibly the protein structure. This accounts in particular for the PVM strain J3666 for which two differing G gene organizations have been described: a polymorphism in nucleotide 65 of the G gene results in the presence of an upstream open reading frame (uORF) that precedes the main ORF in frame (GJ366665A) or extension of the major G ORF for 18 codons (GJ366665U). Therefore, this study was designed to analyse the impact of the sequence variations in the respective G genes of PVM strains J3666 and the reference strain 15 on protein expression, replication and virulence.
First, the controversy regarding the consensus sequence of PVM J3666 was resolved. The analysis of 45 distinct cloned fragments showed that the strain separated into two distinct virus populations defined by the sequence and structure of the G gene. This division was further supported by nucleotide polymorphisms in the neighbouring M and SH genes. Sequential passage of this mixed strain in the cell line standardly used for propagation of virus stocks resulted in selection for the GJ366665A-containing population in one of two experiments pointing towards a moderate replicative advantage. The replacement of the G gene of the recombinant PVM 15 with GJ366665A or GJ366665U, respectively, using a reverse genetic approach indicated that the presence of uORF within the GJ366665A significantly reduced the expression of the main G ORF on translational level while the potential extension of the ORF in GJ366665U increased G protein expression. In comparison, the effect of the G gene-structure on virus replication was inconsistent and dependent on cell line and type. While the presence of uORF correlated with a replication advantage in the standardly used BHK-21 cells and primary murine embryonic fibroblasts, replication in the murine macrophage cell line RAW 264.7 did not. In comparison, the GJ366665U variant was not associated with any effect on replication in cultured cells at all. Nonetheless, in-vivo analysis of the recombinant viruses associated the GJ366665U gene variant, and hence an increased G expression, with higher virulence whereas the GJ366665A gene, and therefore an impaired G expression, conferred an attenuated phenotype to the virus.
To extend the study to other G gene organizations, a recombinant PVM expressing a G protein without the cytoplasmic domain and for comparison a G-deletion mutant, both known to be attenuated in vivo, were studied. Not noticed before, this structure of the G gene was associated with a 75% reduction in G protein expression and a significant attenuation of replication in macrophage-like cells. This attenuation was even more prominent for the virus lacking G. Taking into consideration the higher reduction in G protein levels compared to the GJ366665A variant indicates that a threshold amount of G is required for efficient replication in these cells.
In conclusion, the results gathered indicated that the expression levels of the G protein were modulated by the sequence of the 5’ untranslated region of the gene. At the same time the G protein levels modulated the virulence of PVM.
N2  - Das mutmaßliche „attachment“ Protein G des Pneumonievirus der Maus (PVM), einem Mitglied des Genus Pneumovirus, ist ein bedeutender Virulenzfaktor, mit allerdings noch nicht vollständig verstandener Funktion. Dabei zeichnet sich die Sequenz des G-Gens durch Nukleotid-Polymorphismen und damit verbundenen Variationen in der Genorganisation und möglicherweise der Proteinstruktur sowohl zwischen als auch innerhalb von PVM-Stämmen aus. Insbesondere für den PVM-Stamm J3666 wurden zwei verschiedene Organisationen des G-Gens beschrieben: ein Polymorphismus des Nukleotids 65 des G-Genes erzeugt einen neuen „upstream Open reading frame“ (uORF), der dem eigentlichen G-ORF vorausgeht (GJ366665A), oder führt zu einer Verlängerung des eigentlichen G-ORF von G um 18 Kodons (GJ366665U). Ziel dieser Studie war es deshalb, die Auswirkung dieser Sequenzvariabilitäten der für PVM J3666 beschriebenen G-Gene im Vergleich zu dem des Referenzstamms PVM 15 bezüglich Proteinexpression, der Virusreplikation und der Virulenz zu untersuchen.
Als erstes wurden die beschriebenen Sequenzunterschiede bezüglich des PVM-Stamms J3666 untersucht. Die Analyse von 45 verschiedenen klonierten Fragmenten von PVM J3666 zeigte, dass es sich bei diesem Stamm eigentlich um zwei separate Viruspopulationen handelt, die sich durch die Sequenz und Struktur des G-Genes definieren lassen. Diese Unterscheidung wird durch weitere Nukleotid-Polymorphismen in den benachbarten Genen, M und SH, gestärkt. Sequenzielle Passagierung dieses gemischten Stammes in der standardmäßig zur Virusanzucht verwendeten BHK-21-Zelllinie resultierte in einem von zwei Experimenten in der Selektion der GJ366665A-Population, das ein Hinweis auf einen moderaten Replikationsvorteil darstellt. Der Austausch des G-Gens des Referenzstamms PVM 15 durch GJ366665A oder GJ366665U mithilfe der Reversen Genetik, zeigte, dass der uORF innerhalb von GJ366665A zu einer deutlich reduzierten Expression des eigentlichen G-ORF führt. Andererseits führte die potenzielle Verlängerung des ORF in GJ366665U zu einer im gleichen Maße erhöhten Expression des G-Proteins. Dagegen war der Einfluss der G-Genorganisation auf die Virusvermehrung in Zellkultur in Abhängigkeit von Zelllinie und Zelltyp inkonsistent. Während ein uORF mit einem Replikationsvorteil in BHK-21-Zellen und primären murinen embryonen Fibroblasten korrelierte, war dies in der murinen Makrophagen-Zelllinie RAW 264.7 nicht zu beobachten. Im Vergleich dazu konnte die GJ366665U-Variante nicht mit einem Einfluss auf die Virusvermehrung in Verbindung gebracht werden. Nichtsdestotrotz, konnte die GJ366665U-Variante, und damit eine erhöhte Expression von G, mit einer gesteigerten Virulenz assoziiert werden, während die GJ366665A-Variante, d. h. eine verringerte G-Expression zur Attenuierung des Virus führte.
Die Untersuchungen wurden auf weitere G-Genstrukturen, d.h. ein rekombinantes PVM, rPVM-Gt, das ein N-terminal verkürztes G-Protein exprimiert, ausgeweitet. Zum Vergleich wurde eine Deletionsmutante des kompletten G-Gens, rPVM-ΔG, mit einbezogen. Von beiden Viren war bereits bekannt, dass sie in vivo attenuiert sind. Die Organisation des Gt-Gens war mit einer um 75 % verringerten Expression des entsprechenden Proteins assoziiert, was zuvor nicht beobachtet worden war. Zugleich zeigte rPVM-Gt eine deutliche Attenuierung der Replikation in RAW 264.7-Zellen und primären Mausmakrophagen, die von der G-Deletionsmutante noch übertroffen wurde. Die im Vergleich zu der GJ366665A-Variante deutlich höhere Reduktion der G-Expression dieser beiden G-Mutanten in Betracht ziehend, scheint dies darauf hinzuweisen, dass eine bestimmte Mindestexpression von G für eine effiziente Virusvermehrung in diesen Zellen benötigt wird.
Zusammenfassend deuten die erhaltenen Ergebnisse darauf hin, dass die Expression des G-Proteins durch die jeweiligen 5’ nicht-translatierte Region des Gens moduliert wird, was einen neuen Mechanismus für Negativstrang-RNA-Viren darstellt. Zugleich moduliert die Expressionsrate von G die Virulenz von PVM.
KW  - G glycoprotein
KW  - protein regulation and expression
KW  - Pneumoviruses
KW  - regulation
KW  - expression
KW  - replication
KW  - virulence
KW  - 5`-UTR
KW  - PVM
KW  - RSV
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128146
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adhikari, Bikash
T1  - Targeted degradation of Myc-interacting oncoproteins
T1  - Gezielte Degradation von mit Myc interagierenden Onkoproteinen
N2  - The hallmark oncoprotein Myc is a major driver of tumorigenesis in various human cancer entities. However, Myc’s structural features make it challenging to develop small molecules against it. A promising strategy to indirectly inhibit the function of Myc is by targeting its interactors. Many Myc-interacting proteins have reported scaffolding functions which are difficult to target using conventional occupancy- driven inhibitors. Thus, in this thesis, the proteolysis targeting chimera (PROTAC) approach was used to target two oncoproteins interacting with Myc which promote the oncogenicity of Myc, Aurora-A and WDR5. PROTACs are bifunctional small molecules that bind to the target protein with one ligand and recruit a cellular E3- ligase with the other ligand to induce target degradation via the ubiquitin- proteasome system. So far, the most widely used E3-ligases for PROTAC development are Cereblon (CRBN) and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL). Furthermore, there are cases of incompatibility between some E3-ligases and proteins to bring about degradation. Hence there is a need to explore new E3- ligases and a demand for a tool to predict degradative E3-ligases for the target protein in the PROTAC field.

In the first part, a highly specific mitotic kinase Aurora-A degrader, JB170, was developed. This compound utilized Aurora-A inhibitor alisertib as the target ligand and thalidomide as the E3-ligase CRBN harness. The specificity of JB170 and the ternary complex formation was supported by the interactions between Aurora-A and CRBN. The PROTAC-mediated degradation of Aurora-A induced a distinct S- phase defect rather than mitotic arrest, shown by its catalytic inhibition. The finding demonstrates that Aurora-A has a non-catalytic role in the S-phase. Furthermore, the degradation of Aurora-A led to apoptosis in various cancer cell lines.

In the second part, two different series of WDR5 PROTACs based on two protein- protein inhibitors of WDR5 were evaluated. The most efficient degraders from both series recruited VHL as a E3-ligase and showed partial degradation of WDR5. In addition, the degradation efficiency of the PROTACs was significantly affected by the linker nature and length, highlighting the importance of linker length and composition in PROTAC design. The degraders showed modest proliferation defects at best in cancer cell lines. However, overexpression of VHL increased the degradation efficiency and the antiproliferative effect of the PROTACs.

In the last part, a rapamycin-based assay was developed to predict the degradative E3-ligase for a target. The assay was validated using the WDR5/VHL and Aurora- A/CRBN pairs. The result that WDR5 is degraded by VHL but not CRBN and Aurora-A is degraded by CRBN, matches observations made with PROTACs. This technique will be used in the future to find effective tissue-specific and essential E3-ligases for targeted degradation of oncoproteins using PROTACs.
Collectively, the work presented here provides a strategy to improve PROTAC development and a starting point for developing Aurora-A and WDR5 PROTACs for cancer therapy.
N2  - Das Onkoprotein Myc ist ein wichtiger Faktor bei der Tumorentstehung in verschiedenen menschlichen Krebsarten. Die strukturellen Merkmale von Myc machen es jedoch schwierig, kleine Moleküle gegen dieses Protein zu entwickeln. Eine vielversprechende Strategie zur indirekten Hemmung der Funktion von Myc besteht darin, auf seine Interaktoren abzuzielen. Viele Proteine, die mit Myc interagieren, haben Gerüstfunktionen, die mit herkömmlichen Inhibitoren nur schwer zu hemmen sind. Daher wurde in dieser Arbeit der PROTAC-Ansatz (Proteolysis Targeting Chimera) verwendet, um zwei Onkoproteine, die mit Myc interagieren und die Onkogenität von Myc fördern, ins Visier zu nehmen: Aurora-A und WDR5. PROTACs sind bifunktionale kleine Moleküle, die mit einem Liganden an das Zielprotein binden und mit dem anderen Liganden eine zelluläre E3-Ligase rekrutieren, um den Abbau des Zielproteins über das Ubiquitin-Proteasom-System einzuleiten. Die bisher am häufigsten verwendeten E3-Ligasen für die Entwicklung von PROTACs sind Cereblon (CRBN) und der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (VHL). Außerdem gibt es Fälle von Inkompatibilität zwischen einigen E3-Ligasen und Proteinen, die abgebaut werden sollen. Daher besteht die Notwendigkeit, neue E3-Ligasen zu erforschen und Werkzeuge zur Vorhersage abbauender E3-Ligasen für das Zielprotein zu entwickeln.
Im ersten Teil wurde ein hochspezifischer Degrader der mitotischen Kinase Aurora-A, JB170, entwickelt. Bei dieser Verbindung wurde der Aurora-A-Inhibitor Alisertib als Zielligand und Thalidomid als Binder für die E3-Ligase CRBN verwendet. Die Spezifität von JB170 und die ternäre Komplexbildung wurden durch die Wechselwirkungen zwischen Aurora-A und CRBN unterstützt. Der durch PROTAC vermittelte Abbau von Aurora-A führte zu einem deutlichen Defekt in der S-Phase und nicht zu einem mitotischen Stillstand, wie es für dessen katalytische Hemmung beobachtet wurde. Dies zeigt, dass Aurora-A eine nicht-katalytische Funktion in der S-Phase hat. Außerdem führte der Abbau von Aurora-A in verschiedenen Krebszelllinien zur Apoptose.
Im zweiten Teil wurden zwei verschiedene Serien von WDR5 PROTACs auf der Grundlage von zwei Protein-Protein-Inhibitoren von WDR5 untersucht. Die effizientesten Degrader aus beiden Serien rekrutierten VHL als E3-Ligase und zeigten einen teilweisen Abbau von WDR5. Darüber hinaus wurde die Abbaueffizienz der PROTACs erheblich von der Art und Länge des Linkers beeinflusst, was die Bedeutung der Linkerlänge und -zusammensetzung bei der Entwicklung von PROTACs unterstreicht. Die Abbauprodukte zeigten bestenfalls bescheidene Proliferationsdefekte in Krebszelllinien. Eine Überexpression von VHL erhöhte jedoch die Abbaueffizienz und den antiproliferativen Effekt der PROTACs.
Im letzten Teil wurde ein auf Rapamycin basierender Assay entwickelt, um die abbauende E3-Ligase für ein Target vorherzusagen. Der Assay wurde anhand der Paare WDR5/VHL und Aurora-A/CRBN validiert. Das Ergebnis, dass WDR5 von VHL, aber nicht von CRBN abgebaut wird und Aurora-A von CRBN abgebaut wird, stimmt mit den Beobachtungen überein, die mit PROTACs gemacht wurden. Diese Technik wird in Zukunft eingesetzt werden, um wirksame gewebespezifische und essentielle E3-Ligasen für den gezielten Abbau von Onkoproteinen mit Hilfe von PROTACs zu finden.
Insgesamt bieten die hier vorgestellten Arbeiten eine Strategie zur Verbesserung der PROTAC-Entwicklung und einen Ausgangspunkt für die Entwicklung von Aurora-A- und WDR5-PROTACs für die Krebstherapie.
KW  - Degradation
KW  - PROTACs
KW  - Oncoprotein
KW  - Cancer
KW  - Onkoprotein
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317326
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adler, Florian Rudolf
T1  - Electronic Correlations in Two-dimensional Triangular Adatom Lattices
T1  - Elektronische Korrelationen in zweidimensionalen Adatom-Dreiecksgittern
N2  - Two-dimensional triangular lattices of group IV adatoms on semiconductor substrates provide a rich playground for the investigation of Mott-Hubbard physics. The possibility to combine various types of adatoms and substrates makes members of this material class versatile model systems to study the influence of correlation strength, band filling and spin-orbit coupling on the electronic structure - both experimentally and with dedicated many-body calculation techniques. The latter predict exotic ground states such as chiral superconductivity or spin liquid behavior for these frustrated lattices, however, experimental confirmation is still lacking. In this work, three different systems, namely the \(\alpha\)-phases of Sn/SiC(0001), Pb/Si(111), and potassium-doped Sn/Si(111) are investigated with scanning tunneling microscopy and photoemission spectroscopy in this regard. The results are potentially relevant for spintronic applications or quantum computing.

For the novel group IV triangular lattice Sn/SiC(0001), a combined experimental and theoretical study reveals that the system features surprisingly strong electronic correlations because they are boosted by the substrate through its partly ionic character and weak screening capabilities. Interestingly, the spectral function, measured for the first time via angle-resolved photoemission, does not show any additional superstructure beyond the intrinsic \(\sqrt{3} \times \sqrt{3} R30^{\circ}\) reconstruction, thereby raising curiosity regarding the ground-state spin pattern.

For Pb/Si(111), preceding studies have noted a phase transition of the surface reconstruction from \(\sqrt{3} \times \sqrt{3} R30^{\circ}\) to \(3 \times 3\) at 86 K. In this thesis, investigations of the low-temperature phase with high-resolution scanning tunneling microscopy and spectroscopy unveil the formation of a charge-ordered ground state. It is disentangled from a concomitant structural rearrangement which is found to be 2-up/1-down, in contrast to previous predictions. Applying an extended variational cluster approach, a phase diagram of local and nonlocal Coulomb interactions is mapped out. Based on a comparison of theoretical spectral functions with scattering vectors found via quasiparticle interference, Pb/Si(111) is placed in said phase diagram and electronic correlations are found to be the driving force of the charge-ordered state.

In order to realize a doped Mott insulator in a frustrated geometry, potassium was evaporated onto the well-known correlated Sn/Si(111) system. Instead of the expected insulator-to-metal transition, scanning tunneling spectroscopy data indicates that the electronic structure of Sn/Si(111) is only affected locally around potassium atoms while a metallization is suppressed. The potassium atoms were found to be adsorbed on empty \(T_4\) sites of the substrate which eventually leads to the formation of two types of K-Sn alloys with a relative potassium content of 1/3 and 1/2, respectively. Complementary measurements of the spectral function via angle-resolved photoemission reveal that the lower Hubbard band of Sn/Si(111) gradually changes its shape upon potassium deposition. Once the tin and potassium portion on the surface are equal, this evolution is complete and the system can be described as a band insulator without the need to include Coulomb interactions.
N2  - Zweidimensionale Dreiecksgitter aus Adatomen der vierten Hauptgruppe auf Halbleitersubstraten bieten eine reichhaltige Spielwiese für die Untersuchung von Mott-Hubbard-Physik. Die Möglichkeit, verschiedene Adatomsorten und Substrate zu kombinieren, macht die Mitglieder dieser Materialklasse zu vielseitigen Modellsystemen, um den Einfluss von Korrelationsstärke, Bandfüllung und Spin-Bahn-Kopplung auf die elektronische Struktur zu untersuchen - sowohl im Experiment als auch mit Vielkörper-Rechnungen. Letztere prognostizieren exotische Grundzustände, wie z.B. chirale Supraleitung oder eine Spin-Flüssigkeit, wobei eine experimentelle Bestätigung jeweils noch aussteht. In dieser Dissertation werden drei derartige Systeme, nämlich die \(\alpha\)-Phasen von Sn/SiC(0001), Pb/Si(111) und kaliumdotiertem Sn/Si(111) mittels Rastertunnelmikroskopie und Photoemissionsspektroskopie diesbezüglich untersucht. Die Resultate sind potentiell relevant für Anwendungen im Bereich der Spintronik oder Quantencomputer.

Für das erst kürzlich realisierte Gruppe-IV-Dreiecksgitter Sn/SiC(0001) zeigt diese Studie, bei der experimentelle und theoretische Methoden kombiniert werden, dass das System unerwartet starke Korrelationen aufweist, weil sie durch den teilweise ionischen Charakter und das geringe Abschirmungsvermögen des Substrats verstärkt werden. Die Spektralfunktion, die erstmals mit winkelaufgelöster Photoemission gemessen wird, zeigt keine überstruktur außer der intrinsischen  \(\sqrt{3} \times \sqrt{3} R30^{\circ}\) Rekonstruktion des Gitters, was die Frage nach der Anordnung der Spins im Grundzustand aufwirft.

Bei Pb/Si(111) haben bereits frühere Veröffentlichungen einen Phasenübergang bei der Oberflächenrekonstruktion von \(\sqrt{3}\times\sqrt{3}R30^{\circ}\) auf \(3 \times 3\) bei 86 K festgestellt. In dieser Arbeit zeigen Untersuchungen der Niedrigtemperaturphase mit hochaufgelöster Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie die Entstehung eines ladungsgeordneten Zustands. Dieser wird von der begleitend auftretenden strukturellen Neuordnung getrennt, welche entgegen bisheriger Voraussagen eine 2-hoch/1-tief-Anordnung aufweist. Mit Hilfe einer neu entwickelten Cluster-Rechenmethode wird ein Phasendiagramm erstellt, in dem die lokale und nichtlokale Coulomb-Wechselwirkung gegeneinander aufgetragen sind. Durch einen Vergleich zwischen theoretischen Spektralfunktionen mit Streuvektoren, die mittels Quasiteilchen-Interferenz bestimmt werden, kann Pb/Si(111) in besagtem Phasendiagramm platziert werden. Dadurch stellt sich heraus, dass elektronische Korrelationen die treibende Kraft für den ladungsgeordneten Zustand in Pb/Si(111) sind.

Um einen dotierten Mott-Isolator in einem frustrierten System zu verwirklichen, wird Kalium auf das bekannte, korrelierte System Sn/Si(111) aufgebracht. Statt des erwarteten Isolator-Metall übergangs zeigen Messungen mit Rastertunnelspektroskopie, dass die elektronische Struktur von Sn/Si(111) nur lokal in der unmittelbaren Umgebung der Kaliumatome beeinflusst wird, ohne dass das System metallisch wird. Die Kaliumatome werden auf freien \(T_4\)-Plätzen des Substrats adsorbiert, was letztendlich zur Ausbildung von zwei unterschiedlichen Kalium-Zinn-Legierungen mit einem Kaliumanteil von 1/3 bzw. 1/2 führt. Komplementäre Messungen der Spektralfunktion mit winkelaufgelöster Photoemission zeigen, dass das untere Hubbardband von Sn/Si(111) durch die Kalium-Deposition allmählich seine Form verändert. Sobald Zinn und Kalium zu gleichen Teilen auf der Oberfläche vorliegen, ist diese Transformation beendet und das System kann als einfacher Bandisolator ohne die Notwendigkeit, elektronische Korrelationen zu berücksichtigen, beschrieben werden.
KW  - Rastertunnelmikroskopie
KW  - ARPES
KW  - Elektronenkorrelation
KW  - Oberflächenphysik
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241758
ER  -