TY  - THES
A1  - Baur, Ramona
T1  - Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), Emotion Processing, and Emotion Regulation in Virtual Reality
T1  - Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter, Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation in virtueller Realität
N2  - Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by symptoms of inattentiveness and hyperactivity/impulsivity. Besides, increasing evidence points to ADHD patients showing emotional dysfunctions and concomitant problems in social life. However, systematic research on emotional dysfunctions in ADHD is still rare, and to date most studies lack conceptual differentiation between emotion processing and emotion regulation. The aim of this thesis was to systematically investigate emotion processing and emotion regulation in adult ADHD in a virtual reality paradigm implementing social interaction. Emotional reactions were assessed on experiential, physiological, and behavioral levels.
Experiment 1 was conducted to develop a virtual penalty kicking paradigm implying social feedback and to test it in a healthy sample. This paradigm should then be applied in ADHD patients later on. Pleasant and unpleasant trials in this paradigm consisted of hits respectively misses and subsequent feedback from a virtual coach. In neutral trials, participants were teleported to different spots of the virtual stadium. Results indicated increased positive affectivity (higher valence and arousal ratings, higher zygomaticus activations, and higher expression rates of positive emotional behavior) in response to pleasant compared to neutral trials. Reactions to unpleasant trials were contradictory, indicating increased levels of both positive and negative affectivity, compared to neutral trials. Unpleasant vs. neutral trials revealed lower valence ratings, higher arousal ratings, higher zygomaticus activations,  slightly lower corrugator activations, and higher expression rates of both positive and  negative emotional behavior. The intensity of emotional reactions correlated with experienced presence in the virtual reality.
To better understand the impact of hits or misses per se vs. hits or misses with coach feedback healthy participants’ emotional reactions, only 50% of all shots were followed by coach feedback in experiment 2. Neutral trials consisted of shots over the free soccer field which were followed by coach feedback in 50 % of all trials. Shots and feedback evoked more extreme valence and arousal ratings, higher zygomaticus activations, lower corrugator activations, and higher skin conductance responses than shots alone across emotional conditions. Again, results speak for the induction of positive emotions in pleasant trials whereas the induction of negative emotions in unpleasant trials seems ambiguous. Technical improvements of the virtual reality were reflected in higher presence ratings than in experiment 1.
Experiment 3 investigated emotional reactions of adult ADHD patients and healthy controls after emotion processing and response-focused emotion regulation. Participants   successively
 


went through an ostensible online ball-tossing game (cyber ball) inducing negative emotions, and an adapted version of the virtual penalty kicking game. Throughout cyber ball, participants were included or ostracized by two other players in different experimental blocks. Participants were instructed to explicitly show, not regulate, or hide their emotions in  different experimental blocks. Results provided some evidence for deficient processing of positive emotions in ADHD. Patients reported slightly lower positive affect than controls during cyber ball, gave lower valence ratings than controls in response to pleasant penalty kicking trials, and showed lower zygomaticus activations than controls especially during penalty kicking. Patients in comparison with controls showed slightly increased processing of unpleasant events during cyber ball (higher ratings of negative affect, especially in response  to ostracism), but not during penalty kicking. Patients showed lower baseline skin conductance levels than controls, and impaired skin conductance modulations. Compared to controls, patients showed slight over-expression of positive as well as negative emotional behavior. Emotion regulation analyses revealed no major difficulties of ADHD vs. controls in altering their emotional reactions through deliberate response modulation. Moreover, patients reported to habitually apply adaptive emotion regulation strategies even more frequently than controls. The analyses of genetic high-risk vs. low-risk groups for ADHD across the whole sample revealed similar results as analyses for patients vs. controls for zygomaticus modulations during emotion processing, and for modulations of emotional reactions due to emotion regulation.
To sum up, the virtual penalty kicking paradigm proved to be successful for the induction of positive, but not negative emotions. The importance of presence in virtual reality for the intensity of induced emotions could be replicated. ADHD patients showed impaired processing of primarily positive emotions. Aberrations in negative emotional responding were less clear and need further investigation. Results point to adult ADHD in comparison to healthy controls suffering from baseline deficits in autonomic arousal and deficits in arousal modulation. Deficits of ADHD in the deliberate application of response-focused emotion regulation could not be found.
N2  - Die Aufmerksamkeitsdefizit-/hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist gekennzeichnet durch Symptome der Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität. Zudem sprechen zunehmende Befunde für emotionale Defizite und damit einhergehende soziale Probleme bei ADHS. Bisher gibt es jedoch kaum systematische Untersuchungen zu emotionalen Defiziten bei ADHS, und die meisten bisherigen Studien trennen nicht klar zwischen den Konzepten  der Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation. Das Ziel dieser Arbeit war es, Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation bei erwachsenen ADHS Patienten in einem Paradigma in virtueller Realität mit sozialer Interaktion zu untersuchen. Emotionale Reaktionen wurden auf Erlebnisebene, physiologischer Ebene und Verhaltensebene erfasst.
In Experiment 1 wurde ein virtuelles Elfmeterparadigma mit sozialem Feedback entwickelt und an einer gesunden Stichprobe getestet. Dieses Paradigma sollte später mit ADHS Patienten verwendet werden. Angenehme und unangenehme Versuchsdurchgänge bestanden aus Treffern bzw. gehaltenen Torschüssen und einer darauffolgenden Rückmeldung von einem virtuellen Trainer. In neutralen Durchgängen wurden die Teilnehmer zu verschiedenen Punkten im virtuellen Stadion teleportiert. Die Ergebnisse sprechen für erhöhte positive Affektivität (höhere Valenz- und Arousalratings, höhere Zygomaticusaktivität, mehr positiver emotionaler Ausdruck) durch angenehme im Vergleich zu neutralen Durchgängen.  Reaktionen auf unangenehme im Vergleich zu neutralen Durchgängen waren widersprüchlich und sprechen für erhöhte positive und negative Affektivität. Unangenehme vs. neutrale Durchgänge führten zu niedrigeren Valenzratings, höheren Arousalratings, höherer Zygomaticusaktivität, etwas niedrigerer Corrugatoraktivität und mehr positivem und negativem emotionalen Ausdruck. Die Intensität emotionaler Reaktionen korrelierte mit dem Präsenzerleben in der virtuellen Realität.
Um den Einfluss von Torschüssen allein vs. Torschüssen mit Trainerrückmeldung auf emotionale Reaktionen bei Gesunden besser zu verstehen, folgte in Experiment 2 nur auf 50
% aller Schüsse eine Trainerrückmeldung. Neutrale Durchgänge bestanden aus freien Schüssen über das Fußballfeld, auf die zu 50 % eine Trainerrückmeldung folgte. Schüsse mit Rückmeldung führten durchgängig zu stärkeren Valenz- und Arousalratings, höherer Zygomaticusaktivität, niedrigerer Corrugatoraktivität, und höheren Hautleitfähigkeits- reaktionen als Schüsse allein. Auch diese Ergebnisse sprechen für die Induktion positiver Emotionen durch angenehme Durchgänge, während die Induktion negativer Emotionen durch unangenehme Durchgänge uneindeutig scheint. Technische Verbesserungen der virtuellen Realität schlugen sich in höherem Präsenzerleben als in Experiment 1 nieder.
 


Experiment 3 untersuchte emotionale Reaktionen von erwachsenen ADHS Patienten und gesunden Kontrollen nach Emotionsverarbeitung und reaktionsfokussierter Emotions- regulation. Versuchsteilnehmer absolvierten nacheinander ein vorgebliches Online-Ballspiel (Cyber Ball) welches negative Emotionen induzierte, und eine weiterentwickelte Version des virtuellen Elfmeterspiels. Während Cyber Ball wurden die Teilnehmer von zwei anderen Mitspielern in verschiedenen Versuchsblöcken entweder eingeschlossen oder ausgeschossen. Die Teilnehmer wurden in verschiedenen Versuchsblöcken instruiert, ihre Emotionen entweder deutlich zu zeigen, nicht zu regulieren, oder zu verbergen. Einige Ergebnisse sprechen für eine defizitäre Verarbeitung positiver Emotionen bei ADHS. Patienten berichteten niedrigeren positiven Affekt als Kontrollen während Cyber Ball, niedrigere Valenzratings als Kontrollen nach angenehmen Elfmeterdurchgängen, und zeigten niedrigere Zygomaticusaktivität als Kontrollen insbesondere während des Elfmeterschießens. Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Patienten eine leicht verstärkte Verarbeitung von unangenehmen Ereignissen beim Cyber Ball (höhere Ratings von negativem Affekt v.a. nach Ausschluss), aber nicht beim Elfmeterschießen. Patienten zeigten eine niedrigere Baseline- Hautleitfähigkeit als Kontrollen, sowie beeinträchtigte Hautleitfähigkeitsmodulationen. Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Patienten leicht erhöhten Ausdruck von positiven und negativen Emotionen. Emotionsregulationsanalysen zeigten keine bedeutenden Einschränkungen von ADHS vs. Kontrollen im Verändern ihrer emotionalen Reaktionen durch absichtliche reaktionsfokussierte Emotionsregulation. Außerdem gaben Patienten an, gewohnheitsmäßig sogar häufiger als Kontrollen adaptive Emotionsregulationsstrategien anzuwenden. Der Vergleich einer genetischen Hochrisikogruppe mit einer Niedrigrisikogruppe für ADHS über die gesamte Stichprobe zeigte ähnliche Ergebnisse wie die Analysen für Patienten vs. Kontrollen in der Modulation von Zygomaticusaktivität während der Emotionsverarbeitung, sowie in der Modulation emotionaler Reaktionen durch Emotionsregulation.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das virtuelle Elfmeterparadigma geeignet scheint, um positive, aber nicht negative Emotionen zu induzieren. Die Bedeutsamkeit von Präsenzerleben in einer virtuellen Realität für die Intensität von induzierten Emotionen konnte repliziert werden. ADHS Patienten zeigten Beeinträchtigungen v.a. in der Verarbeitung von positiven Emotionen. Abweichungen in der negativen emotionalen Reagibilität waren weniger  eindeutig und sollten weiter untersucht werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass erwachsene ADHS Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine niedrigere autonome Erregbarkeit bei Baseline und Defizite in der Erregbarkeitsmodulation zeigen. Es zeigten sich keine Defizite von ADHS in der absichtlichen Anwendung von ausdrucksfokussierter Emotionsregulation.
KW  - emotion processing
KW  - Emotionsverarbeitung
KW  - Emotionsregulation
KW  - ADHS
KW  - virtuelle Realität
KW  - virtual reality
KW  - adult ADHD
KW  - emotion regulation
KW  - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom
KW  - Erwachsener
KW  - Gefühl
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142064
ER  - 
TY  - THES
A1  - Pennington, Laura Sophie
T1  - The role of Cadherin-13 in serotonergic neurons during different murine developmental stages
T1  - Die Rolle von Cadherin-13 in serotonergen Neuronen während verschiedener Entwicklungsstadien in der Maus
N2  - Abstract
Background: Attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD) ranges among the most common neurodevelopmental disorders worldwide with a prevalence of 3-12% in childhood and 1-5% for adults. Over the last decade extensive genetic research has been conducted in order to determine its causative genetic factors. None of the so far identified susceptibility genes, however, could explain the estimated ADHD heritability of 76%. In this thesis one of the most promising candidates -Cadherin 13 (Cdh13) - was examined in terms of its influence on the central serotonergic (5-HT) system. In addition to that, the Cdh13 protein distribution pattern was analysed over time.
Methods: The developing serotonergic system was compared over three embryonic and postnatal stages (E13.5, E17.5 and P7) in different Cdh13 genotypes (WT, HZ and KO) using immunohistochemistry and various double staining protocols.
Results: The raphe nuclei of the 5-HT system develop in spite of Cdh13 absence and show a comparable mature constellation. The cells in the KO, however, are slightly more scattered than in the WT. Furthermore the dynamics of their formation is altered, with a transient delay in migration at E13.5. In early developmental stages the total amount of serotonergic cells is reduced in KO and HZ, though their proportional distribution to the raphe nuclei stays constant. Strikingly, at P7 the absolute numbers are comparable again.
Concerning the Cdh13 protein, it shows high concentrations on fibres running through hindbrain and midbrain areas at E13.5. This, however, changes over time, and it becomes more evenly spread until P7. Furthermore, its presence in serotonergic cells could be visualised using confocal microscopy. Since the described pattern is only in parts congruent to the localisation of serotonergic neurons, it is most likely that Cdh13 is present in other developing neurotransmitter systems, such as the dopaminergic one, as well.
Conclusion: It could be proven that Cdh13 is expressed in serotonergic cells and that its knockout does affect the developing serotonergic system to some degree. Its absence, however, only slightly and transiently affects the measured parameters of serotonergic system development, indicating a possible compensation of CDH13 function by other molecules in the case of Cdh13 deficiency. In addition further indicators could be found for an influence of Cdh13 on outgrowth and path finding of neuronal processes.
N2  - Zusammenfassung
Hintergrund: Das Aufmerksamkeits-Defizit/ Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) gehört zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen weltweit und betrifft 3- 12% aller Kinder und 1-5% der Erwachsenen. In den letzten Jahren wurde eine große Anzahl verschiedener genetischer Studien durchgeführt, um die zugrunde liegenden genetischen Ursachen genauer zu bestimmen. Von den vielen hundert bis dato gefundenen Kandidatengenen erreichte jedoch keines eine ausreichende statistische Signifikanz. Diese Arbeit befasst sich mit Cadherin 13, einem der vielversprechendsten Kandidatengene, und untersucht einen möglichen Zusammenhang mit der Entwicklung des serotonergen Systems. Zusätzlich wird das Cdh13 Verteilungsmuster im ZNS über die Zeit analysiert.
Methoden: Es wurden embryonale und postnatale Entwicklungsstadien des serotonergen Systems (E13.5, E17.5 und P7) in drei Cdh13 Genotypen mit (WT, HZ, KO) verglichen. Dabei kamen Methoden der Immunhistochemie und diverse Doppelfärbungsprotokolle zum Einsatz.
Ergebnisse: Die Raphe Kerne des serotonergen Systems entwickeln sich trotz fehlendem Cdh13 und zeigen im ausgereiften Zustand eine ähnliche Morphologie in allen Genotypen. Allerdings liegen die Neurone der Raphe Kerne im KO etwas weiter verstreut. Zudem hat es den Anschein als wäre die Dynamik ihrer Entwicklung beeinträchtigt. So liegt beispielsweise um E13.5 der KO im Vergleich zum WT vorübergehend etwas zurück. Außerdem weisen die frühen Entwicklungsstadien im KO und HZ deutlich reduzierte Zellzahlen auf, wobei deren anteilmäßige Verteilung zu den einzelnen Raphe Kernen zwischen den Genotypen unverändert ist. Überraschenderweise finden sich in P7 wieder vergleichbare Zellzahlen.
Was die Verteilung von Cdh13 betrifft, so liegt es ab E13.5 vor allem auf Fasern von Hirnstamm und Mittelhirn in hohen Konzentrationen vor. Im Laufe der Entwicklung verliert Cdh13 diese begrenzte Lokalisation und zeigt sich homogen in weiten Teilen des ZNS verteilt. Da sein Verteilungsmuster nur teilweise Ähnlichkeiten mit dem 5-HT System aufweist, muss davon ausgegangen werden, dass es noch in anderen Neurotransmittersystemen wie etwa dem dopaminergen System eine Rolle spielt.
Schlussfolgerung: Es ist gezeigt worden, dass Cdh13 in serotonergen Zellen exprimiert wird und seine Abwesenheit Einfluss auf die Entwicklung des serotonergen Systems nimmt. Angesichts seiner geringen Auswirkungen lässt sich allerdings vermuten, dass sein Fehlen teilweise von anderen Molekülen kompensiert wird. Darüber hinaus sind weitere Hinweise darauf gefunden worden, dass Cdh13 eine Rolle bei der Lenkung auswachsender neuronaler Fortsätze spielt.
KW  - Cadherine
KW  - Serotonerge Nervenzelle
KW  - Maus
KW  - Epigenetik
KW  - Cadherin 13
KW  - Raphe Kerne
KW  - ADHS
KW  - Neurodevelopment
KW  - Genetics
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161331
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lechermeier, Carina
T1  - Neuroanatomical and functional evaluation of ADHD candidate genes in the model organism zebrafish (\(Danio\) \(rerio\))
T1  - Neuroanatomische und funktionelle Auswertung von ADHS Kandidatengenen im Modellorganismus Zebrafisch (\(Danio\) \(rerio\))
N2  - Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent developmental disorders, affecting 5.9% children and adolescents and 2.5% adults worldwide. The core characteristics are age-inappropriate levels of hyperactivity, impulsivity and inattention, often accompanied by co-morbidities such as mood and conduct disorders as wells as learning deficits. In the majority of cases, ADHD is caused by an interplay of accumulated genetic and environmental risk factors. Twin studies report a very high heritability of 70–80%, however, common genetic variants in the population only explain a third of the heritability. The rest of the genetic predisposition is composed of rare copy number variations (CNVs) and gene x environment interactions including epigenetic alterations. Through genome wide association (GWAS) and linkage studies a number of likely candidate genes were identified. A handful of them play a role in dopamine or noradrenaline neurotransmitter systems, simultaneously those systems are the main targets of common drug treatment approaches. However, for the majority of candidates the biological function in relation to ADHD is unknown. It is crucial to identify those functions in order to gain a deeper understanding of the pathomechanism and genetic networks potentially responsible for the disorder. This work focuses on the three candidate genes GFOD1, SLC2A3 and LBX1 and their role in the healthy organism as well as in case of ADHD. The neuroanatomy was regarded through expression analysis and various behavioural assays of activity were performed to link alterations on the transcript level to phenotypes associated with the neurodevelopmental disorder. Zebrafish orthologues of the human risk genes were identified and extensive temporal and spacial expression characterisation performed via RNA in situ hybridisation. Through morpholino derived knock-down and mRNA overexpression zebrafish models with subsequent behavioural analysis, both hyper- and hypoactive phenotypes were discovered. Additional expression analysis through double in situ hybridisation revealed a co-localisation during zebrafish neurodevelopment of each gfod1 and slc2a3a together with gad1b, a marker for GABAergic neurons. Interestingly, both risk genes have previously been associated with glucose homeostasis and energy metabolism, which when disrupted could lead to alterations in signal transduction and neuron survival. Likewise, Lbx1 plays a pivotal role in GABAergic versus glutamatergic neuron specification during spinal cord and hindbrain development in mice and chicken. Preliminary results of this work suggest a similar role in zebrafish. Taken together, those findings on the one hand represent a sturdy basis to con- tinue studies of the function of the genes and on the other hand open up the opportunity to investigate novel aspects of ADHD research by exploring the role of the GABAergic neurotransmitter system or the connection between energy metabolism and psychiatric disorders.
N2  - Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der am weitesten verbreiteten Entwicklungsstörungen, davon sind 5,9% Kinder und Jugendliche und 2,5% Erwachsene weltweit betroffen. Die Kernsymptome sind altersunangemessene Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit, oft begleitet von Begleiterkrankungen wie emotionale Dysregulation oder Verhal- tensauffälligkeiten sowie Lerndefiziten. In den meisten Fällen wird ADHS durch ein Zusammenspiel von angehäuften genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren verursacht. Durch Zwillingsstudien gelang man zu einer errechneten Erblichkeit von 70–80%, jedoch erklären häufig auftretende genetische Varianten in der Bevölkerung nur ein Drittel der Erblichkeit. Der Rest der genetischen Veranlagung setzt sich aus seltenen Kopienzahlvariationen (CNV) und Interaktionen von Gen x Umwelt, einschließlich epigenetischer Veränderungen, zusammen. Durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Kopplungsanalysen wurden eine Reihe von wahrscheinlichen Kandidatengenen identifiziert. Eine Handvoll von ihnen spielen eine Rolle in den Dopamin oder Noradrenalin Neurotransmittersystemen. Diese Systeme sind gleichzeitig die Hauptangriffspunkte der gängigsten Medikamente, die zur Behandlung von ADHS eingesetzt werden. Allerdings ist für die Mehrheit der Kandidatengene die biologische Funktion in Bezug auf ADHS unbekannt. Es ist essentiell diese Funktionen zu identifizieren um ein tieferes Verständnis der Ätiopathogenese und der genetische Netzwerke, die möglicherweise für die Störung verantwortlich sind, zu erlangen. Diese Arbeit konzentriert sich auf die drei Kandidatengene GFOD1, SLC2A3 und LBX1 und ihre Rolle im gesunden Organismus sowie während ADHS. Die Neuroanatomie wurde durch Expressionsanalyse betrachtet und verschiedene aktivitätsbasierte Verhaltensessays wurden durchgeführt, um Veränderungen auf Transkriptebene mit den zugehörigen Phänotypen der neurologischen Entwick- lungsstörung in Verbindung zu bringen. Zebrafischorthologe der menschlichen Kandidatengene wurden identifiziert und umfangreiche zeitliche und räumli- che Expressionsanalysen via RNA in situ Hybridisierung durchgeführt. Durch Morpholino-Knockdown und mRNA-Überexpressions Zebrafischmodelle mit anschließender Verhaltensanalyse wurden sowohl hyper- als auch hypoaktive Phänotypen entdeckt. Eine zusätzliche Expressionsanalyse durch doppelte in situ Hybridisierung ergab eine Kolokalisierung während der Zebrafischneuroentwicklung von jeweils gfod1 und slc2a3a zusammen mit gad1b, einem Marker für GABAerge Neuronen. Interessanterweise wurden beide Risikogene zuvor mit der Glukosehomöostase und dem Energiestoffwechsel in Verbindung gebracht, die, wenn sie gestört werden, zu Veränderungen der Signalübertragung und der Lebensdauer von Neuronen führen können. Desgleichen spielt Lbx1 eine entscheidende Rolle bei der Spezifikation von GABAergen versus glutamatergenen Neuronen während der Entwicklung des Rückenmarks in der Wirbelsäule und im Hinterhirn von Mäusen und Hühnern. Vorläufige Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf eine ähnliche Rolle beim Zebrafisch hin. Zusammengenommen stellen diese Erkenntnisse einerseits eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen zur Funktion der Gene dar, andererseits eröffnet sich daraus die Möglichkeit neue Aspekte der ADHS-Forschung zu untersuchen, bei denen der Fokus auf der Rolle des GABAergen Neurotransmittersystems oder der Beziehung zwischen Energiestoffwechsel und psychiatrischen Erkrankungen liegt.
KW  - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom
KW  - Zebrabärbling
KW  - ADHD
KW  - zebrafish
KW  - genes
KW  - behaviour
KW  - ADHS
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-371084
ER  -