TY  - THES
A1  - Nordblom, Noah Frieder
T1  - Synthese und Evaluation von Gephyrinsonden für hochauflösende Mikroskopieverfahren
T1  - Synthesis and Evaluation of Super Resolution Compatible Gephyrin Probes
N2  - This decade saw the development of new high-end light microscopy approaches. These technologies are increasingly used to expand our understanding of cellular function and the molecular mechanisms of life and disease. The precision of state-of-the-art super resolution microscopy is limited by the properties of the applied fluorescent label. Here I describe the synthesis and evaluation of new functional fluorescent probes that specifically stain gephyrin, universal marker of the neuronal inhibitory post-synapse. Selected probe precursor peptides were synthesised using solid phase peptide synthesis and conjugated with selected super resolution capable fluorescent dyes. Identity and purity were defined using chromatography and mass spectrometric methods. To probe the target specificity of the resulting probe variants in cellular context, a high-throughput assay was established. The established semi-automated and parallel workflow was used for the evaluation of three selected probes by defining their co-localization with the expressed fluorescent target protein. My work provided NN1Dc and established the probe as a visualisation tool for essentially background-free visualisation of the synaptic marker protein gephyrin in a cellular context. Furthermore, NN1DA became part of a toolbox for studying the inhibitory synapse ultrastructure and brain connectivity and turned out useful for the development of a label-free, high-throughput protein interaction quantification assay.
N2  - Neuentwickelte, hochauflösende Fluoreszenzmikroskopieverfahren sind prinzipiell geeignet, molekulare Mechanismen und zelluläre Vorgänge im niedrigen Nanometerbereich aufzulösen. Die maximal erreichbare Auflösung wird unter anderem von der eingesetzten Fluoreszenzmarkierung beeinflusst. In dieser Arbeit beschreibe ich die Synthese neuartiger, funktioneller, fluoreszierender Proben und evaluiere deren Eigenschaft Gephyrin, einen universalen Marker der neuronalen inhibitorischen Postsynapse, zu visualisieren. Hierzu wurden Peptide mittels Festphasenpeptidsyntese hergestellt und mit fluoreszierenden Farbstoffen konjugiert, die für hochauflösende Mikroskopieverfahren geeignet sind. Der Syntheseerfolg und die Reinheit der Stoffe wurde mittels massenspektrometrischer und chromatographischer Methoden bestimmt. In einem Hochdurchsatzverfahren wurden die Proben in einem zellulären Kontext untersucht, spezifisch Gephyrin zu markieren. In einem semi-automatisierten, parallelen Verfahren wurden drei ausgewählte Proben synthetisiert und deren Kolokalisation mit dem fluoreszierenden Zielprotein in transfizierten HEK-Zellen untersucht. Aus dieser Arbeit ist NN1DC hervorgegangen, eine peptidische Sonde zur Visualisierung von Gephyrin. Diese Probe weist verbesserte Färbeeigenschaften wie eine höhere Spezifität und Sensitivität, verglichen mit bisher bekannten peptidischen Gephyrinsonden, auf. Darüber hinaus kann NN1DA als hochaffiner Binder von Gephyrin zur Entwicklung neuer gephyrinbindender Moleküle in einem high-througput Verfahren genutzt werden.
KW  - Fluoreszenzmikroskopie
KW  - Peptidsynthese
KW  - Gephyrin
KW  - Inhibitorische Synapse
KW  - Fluorescence microscopy
KW  - Solid-phase peptide synthesis
KW  - Affinity probe
KW  - Inhibitory synapse
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302300
ER  - 
TY  - THES
A1  - Portmann, Johannes
T1  - Accelerated inversion recovery MRI of the myocardium using spiral acquisition
T1  - Beschleunigte Inversion-Recovery MR-Bildgebung des Myokards mit spiralen Auslesezügen
N2  - This work deals with the acceleration of cardiovascular MRI for the assessment
of functional information in steady-state contrast and for viability assessment
during the inversion recovery of the magnetization. Two approaches
are introduced and discussed in detail. MOCO-MAP uses an exponential
model to recover dynamic image data, IR-CRISPI, with its low-rank plus
sparse reconstruction, is related to compressed sensing.
MOCO-MAP is a successor to model-based acceleration of parametermapping
(MAP) for the application in the myocardial region. To this end, it
was augmented with a motion correction (MOCO) step to allow exponential
fitting the signal of a still object in temporal direction. Iteratively, this
introduction of prior physical knowledge together with the enforcement of
consistency with the measured data can be used to reconstruct an image
series from distinctly shorter sampling time than the standard exam (< 3 s
opposed to about 10 s). Results show feasibility of the method as well as
detectability of delayed enhancement in the myocardium, but also significant
discrepancies when imaging cardiac function and artifacts caused already by
minor inaccuracy of the motion correction.
IR-CRISPI was developed from CRISPI, which is a real-time protocol
specifically designed for functional evaluation of image data in steady-state
contrast. With a reconstruction based on the separate calculation of low-rank
and sparse part, it employs a softer constraint than the strict exponential
model, which was possible due to sufficient temporal sampling density via
spiral acquisition. The low-rank plus sparse reconstruction is fit for the use on
dynamic and on inversion recovery data. Thus, motion correction is rendered
unnecessary with it.
IR-CRISPI was equipped with noise suppression via spatial wavelet filtering.
A study comprising 10 patients with cardiac disease show medical
applicability. A comparison with performed traditional reference exams offer
insight into diagnostic benefits. Especially regarding patients with difficulty
to hold their breath, the real-time manner of the IR-CRISPI acquisition provides
a valuable alternative and an increase in robustness.
In conclusion, especially with IR-CRISPI in free breathing, a major acceleration
of the cardiovascular MR exam could be realized. In an acquisition
of less than 100 s, it not only includes the information of two traditional
protocols (cine and LGE), which take up more than 9.6 min, but also allows
adjustment of TI in retrospect and yields lower artifact level with similar
image quality.
N2  - Diese Arbeit behandelt die Beschleunigung der kardiovaskulären MRT zum
Erfassen funktioneller Information bei Steady-State-Kontrast und zur Unter-
suchung der Vitalität bei Wiederherstellung der Magnetisierung nach ihrer
Inversion. Zwei Ansätze werden eingeführt und im Detail diskutiert: MOCO-
MAP, welches ein exponentielles Modell nutzt, um dynamische Daten zu
rekonstruieren, und IR-CRISPI, welches mit seinem “low-rank plus sparse"-
Algorithmus mit Compressed Sensing verwandt ist.
MOCO-MAP ist der Nachfolger der modellbasierten Beschleunigung des
Parameter-Mappings (MAP) für die Anwendung im Bereich des Myokards.
Hierzu wurde es mit einer Bewegungskorrektur (MOCO) versehen, um expo-
nentielles Fitten eines unbewegten Objects in Zeitrichtung zu ermöglichen.
Das Einbringen dieses physikalischen Vorwissens zusammen mit dem Erzwin-
gen von Konsistenz mit den Messdaten wird dazu genutzt, iterativ eine
Bildfolge aus Daten einer deutlich kürzeren Messung als herkömmlich zu
rekonstruieren (< 3 s gegenüber ca. 10 s). Die Ergebnisse zeigen die Umsetz-
barkeit der Methode sowie die Nachweisbarkeit von Delayed Enhancements
im Myokard, aber deutliche funktionelle Abweichungen und Artefakte bereits
aufgrund von kleinen Ungenauigkeiten der Bewegungskorrektur.
IR-CRISPI geht aus CRISPI hervor, welches zur Auswertung von funk-
tionellen Echtzeitdaten bei konstantem Kontrast dient. Mit der Rekon-
struktion durch getrennte Berechnung von niedrigrangigem und dünnbe-
setztem Matrixanteil wird hier bei der Datenrekonstruktion weniger stark
eingeschränkt als bei einem strikten exponentiellen Modell. Die pirale Auf-
nahmeweise erlaubt hierzu ausreichend effiziente k-Raumabdeckung. Die
“low-rank plus sparse"-Rekonstruktion ist kompatibel mit dynamischen und
mit Inversion-Recovery-Daten. Eine Bewegungskorrektur ist folglich nicht
nötig.
IR-CRISPI wurde mit einer Rauschunterdrückung durch räumliche Wavelet-
Filterung versehen. Eine Studie, die 10 Patienten einschließt, zeigt die
Eignung für die medizinische Anwendung. Der Vergleich mit herkömm-
lichen Aufnahmetechniken lässt auf den gewonnenen diagnostischen Nutzen
schließen. Besonders für Patienten, die Schwierigkeiten mit dem Luftanhal-
ten haben, eröffnet diese Echtzeitaufnahmemethode eine wertvolle Alterna-
tive und erhöhte Stabilität.
Am Ende konnte gerade mittels IR-CRISPI eine bemerkenswerte Beschleu-
nigung der kardiovaskulären MR-Untersuchung verwirklicht werden. Trotz
der kurzen Aufnahmezeit von weniger als 100 s für den kompletten linken Ven-
trikel schließt es nicht nur die Information zweier herkömmlicher Protokolle
mit ein (Cine und LGE), die zusammen mehr als 9,6 min dauern, sondern es
erlaubt zusätzlich auch das Einstellen der TI-Zeit im Nachhinein und liefert
Ergebnisse mit geringerem Artefaktlevel bei ähnlicher Bildqualität
KW  - Kernspintomografie
KW  - Herzfunktion
KW  - Herzmuskel
KW  - Bildgebendes Verfahren
KW  - Echtzeit
KW  - cine loop
KW  - late enhancement
KW  - late gadolinium-enhancement
KW  - magnetic resonance imaging
KW  - real-time imaging
KW  - spiral trajectory
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302822
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fleischmann, Lorena
T1  - Talent Development in Academic Domains: A Follow-Up of Former Junior Students at Julius-Maximilians-Universität Würzburg
T1  - Talententwicklung in akademischen Domänen: Eine Nachbefragung ehemaliger Frühstudierender an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg
N2  - The field of giftedness and gifted education has long been characterized by internal fragmentation and inconsistent definitions of core concepts (e.g., Ambrose et al., 2010; Coleman, 2006; McBee et al., 2012). It was only in recent years that increased efforts have been made to organize available research findings and thereby bring back greater uniformity to the field of giftedness and gifted education. For example, Preckel et al.’s (2020) Talent Development in Achievement Domains (TAD) framework integrates theoretical perspectives and empirical knowledge from different parts of the field. It is general in concept and can be applied to a wide range of achievement domains. By specifically focusing on measurable psychological constructs as well as their relevance at different stages of the talent development process, Preckel et al.’s (2020) TAD framework is well suited as a starting point for generating more domain-specific talent development models.
The present thesis represents one of the first attempts to empirically test the validity of Preckel et al.’s (2020) TAD framework in academic domains using longitudinal data. The longitudinal data came from a sample of former junior students at Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg who showed high academic achievement potential.
There were two related research issues: Research Issue 1 first aimed to document in detail how the educational trajectories of former junior students unfold in the years following their Abitur. To this end, a follow-up was conducted among 208 young adults who had participated in the junior study program at JMU Würzburg between the winter semester of 2004/2005 and the summer semester of 2011. The design of the follow-up questionnaire was based on a series of research questions that had emerged from the relevant literature on junior study programs in Germany. The follow-up ran from October 2019 to February 2020. The data were analyzed descriptively and documented as a detailed report. The results of Research Issue 1 revealed that the former junior students continued to be academically (and later professionally) successful long after their school years. For example, at the time of the follow-up, almost all former junior students had earned a bachelor’s and a master’s degree, most often with notable academic successes (e.g., scholarships, awards/prizes). In addition, more than half of those who responded had begun or already completed a doctoral degree, also recording special academic accomplishments (e.g., scientific publications, scholarships). A significant proportion of the former junior students had already entered the workforce at the time of their response. A look at their current professional situation revealed an above-average expression of success indicators (e.g., income, professional status). The clear majority of the former junior students reported that, even in retrospect, they would choose to take part in the junior study program at JMU Würzburg again.
Research Issue 2 aimed to determine the extent to which the structure of Preckel et al.’s (2020) TAD framework could be empirically validated in academic domains. The educational trajectories of 84 former junior students at JMU Würzburg who had chosen a subject from the same subject field in their regular studies as in their junior studies served as the data basis. The educational trajectories were compiled from the former junior students’ follow-up data and from their data on the selection process for the junior study program at JMU Würzburg. Combining the structural assumptions of Preckel et al.’s (2020) TAD framework with relevant insights from individual academic disciplines made it possible to derive hypotheses regarding potential predictors and indicators of the talent development stages aptitude, competence, and expertise in academic domains. Structural equation models were used for data analysis. The results of Research Issue 2 suggested that the talent development stages aptitude, competence, and expertise, while being predictive of each other in their chronological order, could be satisfactorily modeled using framework-compliant indicators in academic domains. In comparison, the talent development stage transformational achievement could not (yet) be modeled based on the longitudinal data. Among the hypothesized predictors, former junior students’ investigative interests and their metacognitive abilities reliably determined the talent development stages competence and expertise, whereas the remaining predictors did not make significant contributions.
Taken together, the results of the present thesis suggest that the validity of Preckel et al.’s (2020) TAD framework can only be partially confirmed in academic domains. Unlike the postulated indicators, the predictors in Preckel et al.’s (2020) TAD framework do not seem to be easily generalizable to academic domains but to be highly specific with regard to the talent domain under consideration. Therefore, a natural progression of the present thesis would be to examine the structure of Preckel et al.’s (2020) TAD framework at the subordinate level of subject fields or even at the level of individual academic disciplines, for example.
N2  - Der Bereich der (Hoch-)Begabung und Begabtenförderung galt aufgrund inkonsistenter Definitionen von Kernkonzepten lange Zeit als intern zersplittert (z.B., Ambrose et al., 2010; Coleman, 2006; McBee et al., 2012). Erst in den letzten Jahren sind vermehrt Bemühungen entstanden, bestehende Forschungsbefunde zu ordnen und dem Bereich der (Hoch-)Begabung und Begabtenförderung wieder zu mehr Einheitlichkeit zu verhelfen. Das Integrative Talententwicklungsmodell von Preckel et al. (2020) vereint beispielsweise theoretische Perspektiven und empirisches Wissen aus verschiedenen Teilen des Forschungsbereichs. Es ist allgemein konzipiert und kann auf eine Vielzahl von Leistungsdomänen angewendet werden. Durch eine gezielte Konzentration auf messbare psychologische Konstrukte sowie deren Relevanz auf unterschiedlichen Stufen der Talententwicklung ist das Integrative Talententwicklungsmodell von Preckel et al. (2020) gut als Ausgangspunkt für die Generierung domänenspezifischer Talententwicklungsmodelle geeignet.
Die vorliegende Arbeit stellt einen der ersten Versuche dar, die Gültigkeit des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) in akademischen Domänen anhand längsschnittlicher Daten empirisch zu überprüfen. Die längsschnittlichen Daten stammten dabei aus einer Stichprobe ehemaliger Frühstudierender der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg, die nachweislich über eine hohe akademische Leistungsfähigkeit verfügten.
Es wurden zwei zusammenhängende Forschungsfragen betrachtet: Forschungsfrage 1 verfolgte zunächst das Ziel, die Bildungsverläufe ehemaliger Frühstudierender in den Jahren nach ihrem Abitur ausführlich zu dokumentieren. Dazu wurde eine Nachbefragung unter 208 jungen Erwachsenen durchgeführt, die im Zeitraum von Wintersemester 2004/2005 bis Sommersemester 2011 am Frühstudium der JMU Würzburg teilgenommen hatten. Die Gestaltung des Fragebogens für die Nachbefragung orientierte sich an einer Reihe von Fragestellungen, die sich aus der einschlägigen Literatur zum Frühstudium in Deutschland ergeben hatte. Der Erhebungszeitraum der Nachbefragung erstreckte sich von Oktober 2019 bis Februar 2020. Die Daten wurden in erster Linie deskriptiv ausgewertet und in Berichtsform dargestellt. Die Ergebnisse von Forschungsfrage 1 zeigten, dass die ehemaligen Frühstudierenden weit über ihre Schulzeit hinaus herausragende (akademische und berufliche) Leistungen erbrachten. So hatten zum Zeitpunkt der Nachbefragung beinahe alle Ehemaligen einen Bachelor- und Masterabschluss, meist mit beachtlichen akademischen Erfolgen (z.B. Stipendium, Auszeichnungen/Preise), erworben. Mehr als die Hälfte der ehemaligen Frühstudierenden hatte darüber hinaus eine Promotion begonnen oder bereits abgeschlossen und dabei ebenfalls außerordentliche akademische Erfolge (z.B. Publikationen, Stipendien) erzielt. Ein wesentlicher Teil der ehemaligen Frühstudierenden war zum Befragungszeitpunkt bereits ins Berufsleben eingetreten. Ein Blick auf ihre aktuelle berufliche Situation zeigte eine überdurchschnittliche Ausprägung von Erfolgsindikatoren (z.B. Einkommen, beruflicher Status). Die deutliche Mehrheit der ehemaligen Frühstudierenden gab an, dass sie sich auch rückblickend wieder für eine Teilnahme am Frühstudium der JMU Würzburg entscheiden würde. 
Forschungsfrage 2 untersuchte schließlich, inwieweit sich die Struktur des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) für akademische Domänen empirisch validieren lässt. Als Datengrundlage dienten die Bildungsverläufe von 84 ehemaligen Frühstudierenden der JMU Würzburg, die im Regelstudium ein Fach aus derselben Fächergruppe wie im Frühstudium belegt hatten. Die Bildungsverläufe wurden aus den Daten der Nachbefragung und aus den Daten des Auswahlverfahrens für das Frühstudium an der JMU Würzburg gewonnen. Eine Kombination der strukturellen Annahmen des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) mit relevanten Erkenntnissen aus der Talentforschung zu einzelnen Studienfächern machte es möglich, Hypothesen über potenzielle Prädiktoren und Indikatoren der Talententwicklungsstufen Begabung, Kompetenz und Expertise für akademische Domänen aufzustellen. Zur Datenanalyse wurden Strukturgleichungsmodelle herangezogen. Die Ergebnisse von Forschungsfrage 2 ließen darauf schließen, dass die Talententwicklungsstufen Begabung, Kompetenz und Expertise anhand modellkonformer Indikatoren in akademischen Domänen zufriedenstellend abgebildet werden können und sich in ihrer chronologischen Reihenfolge gegenseitig vorhersagen. Die Talententwicklungsstufe transformatorische Leistung konnte dagegen auf Basis der Daten (noch) nicht modelliert werden. Unter den potenziellen Prädiktoren sagten das forschungsbezogene Interesse sowie die metakognitiven Fähigkeiten der ehemaligen Frühstudierenden die Talententwicklungsstufen Kompetenz und Expertise verlässlich vorher. Die restlichen Prädiktoren leisteten keinen signifikanten Beitrag.
Insgesamt weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass sich die Gültigkeit des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) in akademischen Domänen nur zum Teil bestätigen lässt. Im Gegensatz zu den postulierten Indikatoren scheinen die Prädiktoren des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) nicht einfach auf akademische Domänen übertragbar zu sein, sondern unter Umständen eine hohe Spezifität in Bezug auf die betrachtete Domäne der Talententwicklung aufzuweisen. Eine sinnvolle Fortsetzung der vorliegenden Arbeit würde somit darin bestehen, die Struktur des Integrativen Talententwicklungsmodells von Preckel et al. (2020) beispielsweise auf der untergeordneten Ebene von Fächergruppen oder sogar auf der Ebene einzelner Studienfächer zu untersuchen.
KW  - Hochbegabung
KW  - Talententwicklung
KW  - talent development
KW  - Begabtenförderung
KW  - Leistungsentwicklung
KW  - akademische Domänen
KW  - Frühstudium
KW  - Nachbefragung
KW  - academic domains
KW  - junior studies
KW  - follow-up
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302814
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lüffe, Teresa Magdalena
T1  - Behavioral and pharmacological validation of genetic zebrafish models for ADHD
T1  - Pharmakologische und verhaltensbasierte Validierung genetischer Zebrafischmodelle für ADHS
N2  - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most prevalent neurodevelopmental disorder described in psychiatry today. ADHD arises during early childhood and is characterized by an age-inappropriate level of inattention, hyperactivity, impulsivity, and partially emotional dysregulation. Besides, substantial psychiatric comorbidity further broadens the symptomatic spectrum. Despite advances in ADHD research by genetic- and imaging studies, the etiopathogenesis of ADHD remains largely unclear. Twin studies suggest a heritability of 70-80 % that, based on genome-wide investigations, is assumed to be polygenic and a mixed composite of small and large, common and rare genetic variants. In recent years the number of genetic risk candidates is continuously increased. However, for most, a biological link to neuropathology and symptomatology of the patient is still missing. Uncovering this link is vital for a better understanding of the disorder, the identification of new treatment targets, and therefore the development of a more targeted and possibly personalized therapy. 
The present thesis addresses the issue for the ADHD risk candidates GRM8, FOXP2, and GAD1. By establishing loss of function zebrafish models, using CRISPR/Cas9 derived mutagenesis and antisense oligonucleotides, and studying them for morphological, functional, and behavioral alterations, it provides novel insights into the candidate's contribution to neuropathology and ADHD associated phenotypes. Using locomotor activity as behavioral read-out, the present work identified a genetic and functional implication of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in ADHD associated hyperactivity. Further, it provides substantial evidence that the function of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in activity regulation involves GABAergic signaling. Preliminary indications suggest that the three candidates interfere with GABAergic signaling in the ventral forebrain/striatum. However, according to present and previous data, via different biological mechanisms such as GABA synthesis, transmitter release regulation, synapse formation and/or transcriptional regulation of synaptic components. Intriguingly, this work further demonstrates that the activity regulating circuit, affected upon Foxp2 and Gad1b loss of function, is involved in the therapeutic effect mechanism of methylphenidate. Altogether, the present thesis identified altered GABAergic signaling in activity regulating circuits in, presumably, the ventral forebrain as neuropathological underpinning of ADHD associated hyperactivity. Further, it demonstrates altered GABAergic signaling as mechanistic link between the genetic disruption of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b and ADHD symptomatology like hyperactivity. Thus, this thesis highlights GABAergic signaling in activity regulating circuits and, in this context, Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b as exciting targets for future investigations on ADHD etiopathogenesis and the development of novel therapeutic interventions for ADHD related hyperactivity. Additionally, thigmotaxis measurements suggest Grm8a, Grm8b, and Gad1b as interesting candidates for prospective studies on comorbid anxiety in ADHD. Furthermore, expression analysis in foxp2 mutants demonstrates Foxp2 as regulator of ADHD associated gene sets and neurodevelopmental disorder (NDD) overarching genetic and functional networks with possible implications for ADHD polygenicity and comorbidity. Finally, with the characterization of gene expression patterns and the generation and validation of genetic zebrafish models for Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b, the present thesis laid the groundwork for future research efforts, for instance, the identification of the functional circuit(s) and biological mechanism(s) by which Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b loss of function interfere with GABAergic signaling and ultimately induce hyperactivity.
N2  - Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist mit einer weltweiten Prävalenz von rund 5 % die am häufigsten vorkommende Neuroentwicklungsstörung. Das Krankheitsbild, das zumeist im Kindesalter auftritt und bis ins Erwachsenenalter bestehen kann, zeigt sich im Wesentlichen durch eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der Aktivität, der Impuls-kontrolle und zum Teil durch emotionale Dysregulation. Darüber hinaus führt das vermehrte Auftreten von psychischen Begleiterkrankungen (so genannte Komorbiditäten) zu einer komplexen Symptomatik vieler Betroffener, die über die klassischen Merkmale von ADHS hinausgeht. Während das Krankheitsbild vielfach beschrieben wurde, ist die Ätiopathogenese trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen bis heute weitestgehend ungeklärt. Zwillingsstudien weisen darauf hin, dass ADHS zu 70-80 % erblich bedingt ist. Aufgrund mehrerer Genom-Studien wird vermutet, dass es sich dabei um eine polygene Vererbbarkeit handelt und sowohl kleine (SNPs), verhältnismäßig häufig auftretende, als auch große (CNVs) verhältnismäßig seltene Genpolymorphismen beteiligt sind. Die Anzahl der potenziellen Risikogene für ADHS ist in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen, jedoch ist es nach wie vor unklar, inwiefern und durch welche biologischen Prozesse die meisten zur Neuropathologie und Symptomatik von ADHS Patienten beitragen. Diese Prozesse zu identifizieren ist von zentraler Bedeutung für ein besseres Verständnis der Erkrankung, der Identifizierung neuer Angriffsziele und somit, der Entwicklung gezielterer und möglicherweise personalisierter Behandlungsmöglichkeiten. 
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit diesen Prozessen am Beispiel der potenziellen Risikogene GRM8, FOXP2 und GAD1. Durch die Etablierung und Validierung entsprechender (geneti-scher) Knockout und Knockdown Zebrafischmodelle und der anschließenden Untersuchung auf Verhaltens-, morphologische und funktionelle Veränderungen liefert die vorliegende Dissertation wichtige Erkenntnisse über die funktionelle Relevanz der einzelnen Kandidaten für die Neuropathologie und die Symptomatik von ADHS. Beispielsweise zeigen die erfassten Aktivitätsdaten von Knockdown und Knockout Larven, dass Grm8a, Grm8b, Foxp2 und Gad1b an der Regulation von Bewegungsaktivität beteiligt sind und dass dies, die korrekte Funktion GABAerger Prozesse bedarf. Des Weiteren liefert die Arbeit Hinweise, dass der Effekt im Subpallium/Striatum verankert ist. Jedoch ist aufgrund vorliegender und bereits publizierter Daten anzunehmen, dass im Falle der einzelnen Kandidaten, zum Teil unterschiedliche Me-chanismen wie die Transmittersynthese, die Transmitterfreisetzung, die Synapsenbildung und die Expression synaptischer Komponenten betroffen sind. Interessanterweise scheinen die durch die Kandidaten betroffenen Signalwege außerdem, laut erhobener Daten, am Wirkmechanismus von Methylphenidat beteiligt zu sein. Kurzum, die vorliegende Dissertation identifiziert die Beeinträchtigung GABAerger Signalübertragung eines, mutmaßlich subpallialen/striatalen aktivitäts-regulierenden neuronalen Netzwerks als neurobiologische Grundlage ADHS-assoziierter Hyperaktivität. Gleichzeitig präsentiert die Arbeit diese Prozesse als funktionelles Bindeglied zwischen der genetischen Veränderung von GRM8, FOXP2 und GAD1 und Hyperaktivität in ADHS. Folglich sind die entwicklungs- und neurobiologischen Mechanismen rund um die GABAerge Übertragung in diesem Netzwerk, und in diesem Zusammenhang die Funktion von Grm8a, (Grm8b), Foxp2 und Gad1b, spannende Ziele für zukünftige Projekte zur Erforschung der Ätiopathogenese und der Entwicklung neuer Therapien von Hyperakti-vität in ADHS. Neben der Rolle in ADHS-assoziierter Hyperaktivität, präsentieren die erhobenen Verhaltensdaten Grm8a, Grm8b und Gad1b außerdem, als interessante Kandidaten für die Erforschung komorbider Angststörung in ADHS. Foxp2 dagegen, wurde mit Hilfe einer Genexpressionsanalyse als Regulator zahlreicher ADHS Risikogene und Entwicklungsstörungs-übergreifenden genetischen und funktionellen Netzwerken, mit möglicher Relevanz für die Polygenie und Komorbidität von ADHS, identifiziert. Im Allgemeinen schafft die vorliegende Dissertation mit der Bestimmung der Genexpressionsmuster und Etablierung und Validierung der (genetischen) Zebrafischmodelle für Grm8a, Grm8b, Foxp2 und Gad1b die Grundlage, diese und weitere Aspekte in zukünftigen Forschungsprojekten zu untersuchen. Beispielsweise die Identifizierung der Netzwerke und Mechanismen, mit dessen Hilfe Grm8a, (Grm8b), Foxp2 und Gad1b in die GABAerge Signalübertragung eingreifen und so letztlich die Aktivität beeinflussen.
KW  - ADHD
KW  - Zebrafish
KW  - FOXP2
KW  - GRM8
KW  - GAD1
KW  - Genetic etiology
KW  - Animal model
KW  - Thigmotaxis
KW  - Locomotor activity
KW  - Hyperactivity
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-257168
ER  - 
TY  - THES
A1  - Deng, Chunchu
T1  - Dynamic remodeling of endoplasmic reticulum and ribosomes in axon terminals of wildtype and Spinal Muscular Atrophy motoneurons
T1  - Dynamische Reorganization des endoplasmatischen Retikulums und der Ribosomen in Axonterminalen von Wildtyp- und Spinaler Muskelatrophie Motoneuronen
N2  - In highly polarized neurons, endoplasmic reticulum (ER) forms a dynamic and continuous network in axons that plays important roles in lipid synthesis, Ca2+ homeostasis and the maintenance of synapses.  However, the mechanisms underlying the regulation of axonal ER dynamics and its function in regulation of local translation still remain elusive. In the course of my thesis, I investigated the fast dynamic movements of ER and ribosomes in the growth cone of wildtype motoneurons as well as motoneurons from a mouse model of Spinal Muscular Atrophy (SMA), in response to Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) stimulation. Live cell imaging data show that ER extends into axonal growth cone filopodia along actin filaments and disruption of actin cytoskeleton by cytochalasin D treatment impairs the dynamic movement of ER in the axonal filopodia. In contrast to filopodia, ER movements in the growth cone core seem to depend on coordinated actions of the actin and microtubule cytoskeleton. Myosin VI is especially required for ER movements into filopodia and drebrin A mediates actin/microtubule coordinated ER dynamics. Furthermore, we found that BDNF/TrkB signaling induces assembly of 80S ribosomes in growth cones on a time scale of seconds. Activated ribosomes relocate to the presynaptic ER and undergo local translation. These findings describe the dynamic interaction between ER and ribosomes during local translation and identify a novel potential function for the presynaptic ER in intra-axonal synthesis of transmembrane proteins such as the α-1β subunit of N-type Ca2+ channels in motoneurons. In addition, we demonstrate that in Smn-deficient motoneurons, ER dynamic movements are impaired in axonal growth cones that seems to be due to impaired actin cytoskeleton. Interestingly, ribosomes fail to undergo rapid structural changes in Smn-deficient growth cones and do not associate to ER in response to BDNF. Thus, aberrant ER dynamics and ribosome response to extracellular stimuli could affect axonal growth and presynaptic function and maintenance, thereby contributing to the pathology of SMA.
N2  - Das Endoplasmatische Retikulum (ER) bildet ein dynamisches und kontinuierliches Netzwerk in Axonen von stark polarisierten Neuronen und spielt dabei eine wichtige Rolle in der Lipidsynthese, dem Ca2+ Homöostase und der Aufrechterhaltung von Synapsen. Allerding sind die Mechanismen, die der Regulierung der axonalen ER-Dynamik und seiner Funktion bei der dynamischen Regulierung der lokalen Translation zugrunde liegen, nicht vollständig aufgeklärt. Im Rahmen meiner Dissertation habe ich die schnellen dynamischen Bewegungen des ERs und Ribosomen in Wachstumskegeln von Wildtyp- und Smn-defizienten Motoneuronen als Reaktion auf einen kurzen Puls von Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) untersucht. Daten der Bildgebung lebender Zellen zeigen, dass sich das ER in axonalen Filopodien des Wachstumskegels entlang von Aktin-Filamenten ausbreitet. Die Beeinträchtigung des Aktin-Zytoskeletts mittels Cytochalasin D Behandlung führt zu einer Einschränkung der dynamischen Bewegung des ERs in den axonalen Filopodien. Im Gegensatz zu den Filopodien scheinen die Bewegungen des ERs in Wachstumskegeln von einem koordinierten Zusammenspiel des Aktin- und Mikrotubuli- Zytoskeletts zu beruhen. Myosin VI ist insbesondere für die ER-Bewegungen in Filopodien erforderlich, während Drebrin A die Aktin/Mikrotubuli koordinierte ER-Dynamik vermittelt. Darüber hinaus zeigte sich, dass das BDNF/TrkB Signal die Bildung von 80S-Ribosomen in Wachstumskegeln in Sekundenschnelle auslöst. Aktivierte Ribosomen verlagern sich in das präsynaptische ER und vollziehen eine lokale Translation. Diese Ergebnisse beschreiben die dynamische Interaktion zwischen ER und Ribosomen während der lokalen Translation und zeigen eine neuartige potentielle Funktion des präsynaptischen ER bei der intra-axonalen Synthese von Transmembranproteinen wie die α-1β Untereinheit der N-Typ Ca2+ Kanäle in Motoneuronen auf. Darüber hinaus zeigen wir, dass in Smn-defizienten Motoneuronen die dynamischen ER-Bewegungen in axonalen Wachstumskegeln beeinträchtigt sind, was mit einer gestörten Polymerisation von Aktinfilamenten zusammenzuhängen scheint. Interessanterweise erfahren Ribosomen in Smn-defizienten Wachstumskegeln keine schnellen strukturellen Veränderungen und assoziieren nicht mit dem ER als Reaktion auf BDNF. Somit könnten eine abweichende ER-Dynamik und die Reaktion der Ribosomen auf extrazelluläre Reize das axonale Wachstum und die präsynaptische Funktion und Aufrechterhaltung beeinträchtigen und damit zur Pathologie von SMA beitragen.
KW  - Motoneuron
KW  - Endoplasmatisches Retikulum
KW  - Ribosom
KW  - Brain-derived neurotrophic factor
KW  - Spinale Muskelatrophie
KW  - ER dynamics in axon terminals
KW  - Dynamics of ribosome assembly
KW  - BDNF stimulation
KW  - Spinal Muscular Atrophy
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-264954
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sauer, Christian
T1  - Development, Simulation and Evaluation of Mobile Wireless Networks in Industrial Applications
T1  - Entwicklung, Simulation und Bewertung von Mobilen Kabellosen Netzwerken in Industriellen Anwendungen
N2  - Manyindustrialautomationsolutionsusewirelesscommunicationandrelyontheavail-
ability and quality of the wireless channel. At the same time the wireless medium is
highly congested and guaranteeing the availability of wireless channels is becoming
increasingly difficult. In this work we show, that ad-hoc networking solutions can be
used to provide new communication channels and improve the performance of mobile
automation systems. These ad-hoc networking solutions describe different communi-
cation strategies, but avoid relying on network infrastructure by utilizing the Peer-to-
Peer (P2P) channel between communicating entities.
This work is a step towards the effective implementation of low-range communication
technologies(e.g. VisibleLightCommunication(VLC), radarcommunication, mmWave
communication) to the industrial application. Implementing infrastructure networks
with these technologies is unrealistic, since the low communication range would neces-
sitate a high number of Access Points (APs) to yield full coverage. However, ad-hoc
networks do not require any network infrastructure. In this work different ad-hoc net-
working solutions for the industrial use case are presented and tools and models for
their examination are proposed.
The main use case investigated in this work are Automated Guided Vehicles (AGVs)
for industrial applications. These mobile devices drive throughout the factory trans-
porting crates, goods or tools or assisting workers. In most implementations they must
exchange data with a Central Control Unit (CCU) and between one another. Predicting
if a certain communication technology is suitable for an application is very challenging
since the applications and the resulting requirements are very heterogeneous.
The proposed models and simulation tools enable the simulation of the complex inter-
action of mobile robotic clients and a wireless communication network. The goal is to
predict the characteristics of a networked AGV fleet.
Theproposedtoolswereusedtoimplement, testandexaminedifferentad-hocnetwork-
ing solutions for industrial applications using AGVs. These communication solutions
handle time-critical and delay-tolerant communication. Additionally a control method
for the AGVs is proposed, which optimizes the communication and in turn increases the
transport performance of the AGV fleet. Therefore, this work provides not only tools
for the further research of industrial ad-hoc system, but also first implementations of
ad-hoc systems which address many of the most pressing issues in industrial applica-
tions.
N2  - Viele industrielle Automatisierungslösungen verwenden drahtlose Kommunikations-
systeme und sind daher auf die Verfügbarkeit und Qualität des drahtlosen Kanals an-
gewiesen. Gleichzeitig ist das drahtlose Medium stark belastet und die Gewährleis-
tung der Verfügbarkeit der drahtlosen Kanäle wird zunehmends herrausfordernder. In
dieser Arbeit wird gezeigt, dass Ad-hoc-Netzwerklösungen genutzt werden können,
um neue Kommunikationskanäle bereitzustellen und die Leistung von mobilen Au-
tomatisierungssystemen zu verbessern. Diese Ad-hoc-Netzwerklösungen können un-
terschiedliche Kommunikationsstrategien bezeichnen. In all diesen Strategien wird der
Peer-to-Peer (P2P)-Kanal zwischen zwei kommunizierenden Systemen verwendet statt
Netzwerk-Infrastruktur.
Diese Arbeit ist ein Schritt hin zur effektiven Implementierung von Kommunikations-
technologien mit geringer Reichweite (z.B. Visible Light Communication (VLC), Radar-
kommunikation, mmWave-Kommunikation) in der industriellen Anwendung. Die Im-
plementierung von Infrastrukturnetzen mit diesen Technologien ist unrealistisch, da
die geringe Kommunikationsreichweite eine hohe Anzahl von Access Points (APs) er-
fordern würde um eine flächendeckende Bereitstellung von Kommunikationskanälen
zu gewährleisten. Ad-hoc-Netzwerke hingegen benötigen keine Netzwerkinfrastruk-
tur. In dieser Arbeit werden verschiedene Ad-hoc-Netzwerklösungen für den industri-
ellenAnwendungsfallvorgestelltundWerkzeugeundModellefürderenUntersuchung
vorgeschlagen.
Der Hauptanwendungsfall, der in dieser Arbeit untersucht wird, sind Fahrerlose Trans-
portSysteme (FTS) (fortführend als Automated Guided Vehicles (AGVs)) für industri-
elle Anwendungen. Diese FTS fahren durch die Produktionsanlage um Kisten, Waren
oder Werkzeuge zu transportieren oder um Mitarbeitern zu assistieren. In den meisten
Implementierungen müssen sie Daten mit einer Central Control Unit (CCU) und unter-
einander austauschen. Die Vorhersage, ob eine bestimmte Kommunikationstechnologie
für eine Anwendung geeignet ist, ist sehr anspruchsvoll, da sowohl Anwendungen als
auch Anforderungen sehr heterogen sind.
Die präsentierten Modelle und Simulationswerkzeuge ermöglichen die Simulation der
komplexen Interaktion von mobilen Robotern und drahtlosen Kommunikationsnetz-
werken. Das Ziel ist die Vorhersage der Eigenschaften einer vernetzten FTS-Flotte.
Mit den vorgestellten Werkzeugen wurden verschiedene Ad-hoc-Netzwerklösungen
für industrielle Anwendungen mit FTS implementiert, getestet und untersucht. Die-
se Kommunikationssysteme übertragen zeitkritische und verzögerungstolerante Nach-
richten. Zusätzlich wird eine Steuerungsmethode für die FTS vorgeschlagen, die die
KommunikationoptimiertunddamiteinhergehenddieTransportleistungderFTS-Flotte
erhöht. Dieses Werk führt also nicht nur neue Werkzeuge ein um die Entwicklung in-
dustrieller Ad-hoc Systeme zu ermöglichen, sondern schlägt auch einige Systeme für
die kritischsten Kommunikationsprobleme industrieller Anwendungen vor.
KW  - Industrie
KW  - Routing
KW  - Funknetz
KW  - Autonomer Roboter
KW  - Drahtloses vermaschtes Netzwerk
KW  - Industrie-Roboter
KW  - Kabellose Netzwerke
KW  - Simulation
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299238
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hapke, Nils
T1  - Cardiac antigen derived T cell epitopes in the frame of myocardial infarction
T1  - T-Zell-Epitope von kardialen Antigenen im Kontext des Myokardinfarktes
N2  - Cardiovascular disease and the acute consequence of myocardial infarc- tion remain one of the most important causes of morbidity and mortality in all western societies. While much progress has been made in mitigating the acute, life-threatening ischemia caused by infarction, heart failure of the damaged my- ocardium remains prevalent. There is mounting evidence for the role of T cells in the healing process after myocardial infarction, but relevant autoantigens, which might trigger and regulate adaptive immune involvement have not been discov- ered in patients.
In this work, we discovered an autoantigenic epitope in the adrenergic receptor beta 1, which is highly expressed in the heart. This autoantigenic epitope causes a pro-inflammatory immune reaction in T cells isolated from pa- tients after myocardial infarction (MI) but not in control patients. This immune reaction was only observed in a subset of MI patients, which carry at least one allele of the HLA-DRB1*13 family. Interestingly, HLA-DRB1*13 was more com- monly expressed in patients in the MI group than in the control group.
Taken together, our data suggests antigen-specific priming of T cells in MI patients, which leads to a pro-inflammatory phenotype. The primed T cells react to a cardiac derived autoantigen ex vivo and are likely to exhibit a similar phenotype in vivo. This immune phenotype was only observed in a certain sub- set of patients sharing a common HLA-allele, which was more commonly ex- pressed in MI patients, suggesting a possible role as a risk factor for cardiovas- cular disease.
While our results are observational and do not have enough power to show strong clinical associations, our discoveries provide an essential tool to further our understanding of involvement of the immune system in cardiovascu- lar disease. We describe the first cardiac autoantigen in the clinical context of MI and provide an important basis for further translational and clinical research in cardiac autoimmunity.
N2  - Die koronare Herzerkrankung und die akute Konsequenz des Myokardin- farktes (MI) sind eine der häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität in unserer westlichen Gesellschaft. Obwohl es große Fortschritte in der Behand- lung von akut lebensbedrohlichen ischämischen Ereignissen gab, bleibt die re- sultierende Herzinsuffizienz nach Infarkt ein häufiges klinisches Problem. Immer mehr Evidenz weist auf eine wichtige Rolle von T-Zellen im Heilungsprozess nach MI hin, aber relevante Autoantigene, die adaptive Immunantworten auslö- sen und regulieren könnten, wurden in Patienten mit MI noch nicht entdeckt.
In dieser Arbeit beschreiben wir ein Epitop des Adrenergen Rezeptors Beta 1, der im Herz hoch exprimiert ist und als Autoantigen fungiert. Dieses Au- toantigen verursacht eine pro-inflammatorische Immunreaktion in T-Zellen, die von MI-Patienten isoliert wurden, aber nicht in Kontrollpatienten. Diese Immun- reaktion beobchten wir jedoch nur in einem Teil der Patienten, der ein Allel der Familie HLA-DRB1*13 trägt. Interessanterweise sind MI-Patienten häufiger Trä- ger eines solchen Allels als Kontroll-Patienten.
Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass T-Zellen in MI- Patienten antigen-spezifisch aktiviert werden und einen pro-inflammatorischen Phänotyp ausbilden. Die aktivierten T-Zellen reagieren ex vivo auf ein kardiales Autoantigen und entwickeln vermutlich in vivo einen ähnlichen Phänotyp. Dieser ist abhängig von einem HLA-Allel, welches in Infarkt-Patienten häufiger war als in der Kontrollgruppe, was eine mögliche Rolle als Risikofaktor für kardiovasku- läre Erkrankungen suggeriert.
Unsere Ergebnisse stellen eine wichtige Grundlage dar, um unser Ver- ständnis des Immunsystems in kardiovaskulären Erkrankungen zu vertiefen. Wir beschreiben in dieser Arbeit das erste kardiale Autoantigen, das im klinischen Kontext des Myokardinfarktes entdeckt wurde und bieten somit eine wichtige Grundlage für weitere translationale und klinische Forschung in der Immunkar- diologie.
KW  - Immunologie
KW  - Kardiologie
KW  - Immunkardiologie
KW  - Immunocardiology
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-301963
ER  - 
TY  - THES
A1  - Läsker, Katharina
T1  - The influence of the short-chain fatty acid butyrate on "Signal transducer and activator of transcription 3" (STAT3) and selected inflammatory genes in the colon carcinoma cell line CACO-2 cultured in 2D and 3D
T1  - Der Einfluss der kurzkettigen Fettsäure Butyrat auf "Signal Übermittler und Aktivator der Transkription 3" (STAT3) und ausgewählte an der Entzündung beteiligte Gene in der Dickdarmkrebszelllinie CACO-2 im 2D- und 3D Modell
N2  - A disturbance in the symbiotic mutualism between the intestinal microbiome and the human host’s organism (syn. dysbiosis) accompanies the development of a variety of inflammatory and metabolic diseases that comprise the Metabolic Syndrome, chronic inflammatory gut diseases like Crohn’s disease, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular diseases, among others. The changed uptake and effectiveness of short chain fatty acids (SCFAs) as well as an increase of the intestinal permeability are common, interdependent disease elements in this regard. Short chain fatty acids are end-products of intestinal bacterial fermentation and affect the mucosal barrier integrity via numerous molecular mechanisms.
There is evidence to suggest, that SCFAs have a modulating influence on Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in intestinal epithelial cells. STAT3 is a central gene-transcription factor in signaling pathways of proliferation and inflammation. It can be activated by growth factors and other intercellular signaling molecules like the cytokine Oncostatin M (OSM). The mode of STAT3’s activation exhibits, finally, a decisive influence on the immunological balance at the intestinal mucosa. Therefore, the posttranslational modification of STAT3 under the influence of SCFAs is likely to be a very important factor within the development and -progression of dysbiosis-associated diseases.
In this study, a clear positive in vitro-effect of the short chain fatty acid butyrate on the posttranslational serine727-phosphorylation of STAT3 and its total protein amount in the human adenocarcinoma cell line CACO2 is verified. Moreover, an increased gene expression of the OSM-receptor subunit OSMRβ can be observed after butyrate incubation. Histone deacetylase inhibition is shown to have a predominant role in these effects. Furthermore, a subsequent p38 MAPK-activation by Butyrate is found to be a key molecular mechanism regarding the STAT3-phosphorylation at serine727-residues. To consider the portion of butyrate receptor signaling in this context in future assays, a CACO-2 cell 3D-culture model is introduced in which an improvement of the GPR109A-receptor expression in CACO-2 cells is accomplished.
N2  - Eine Störung der symbiotischen Wechselbeziehung zwischen dem Darmmikrobiom und dem Wirtsorganismus (syn. Dysbiose) begleitet die Entwicklung vieler verschiedener entzündlicher und metabolischer Erkrankungen. Zu ihnen zählen unter anderem das Metabolische Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn, die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine veränderte Aufnahme und Wirkung von kurzkettigen Fettsäuren (Short-chain fatty acids = SCFAs) und eine Schwächung der Darmbarriere bedingen sich in diesem Zusammenhang gegenseitig. Kurzkettige Fettsäuren sind Endprodukte des bakteriellen Stoffwechsels und beeinflussen die Integrität der Darmbarriere über eine Vielzahl molekularer Mechanismen. 
Es gibt Hinweise darauf, dass kurzkettige Fettsäuren einen modulierenden Einfluss auf „Signal transducer and activator of transcription 3“ (STAT3) in intestinalen epithelialen Zellen ausüben. STAT3 ist hier ein zentraler Gentranskriptionsfaktor in proliferations- und entzündungsregulierenden Zellsignalwegen. Er kann durch Wachstumsfaktoren und andere interzelluläre Botenstoffe, wie beispielsweise das Zytokin Oncostatin M (OSM), aktiviert werden. Die Art der Aktivierung von STAT3 wirkt sich nicht zuletzt entscheidend auf die immunologische Balance an der Darmbarriere aus. Die Modifikation von STAT3 durch kurzkettige Fettsäuren ist aufgrund dessen mit hoher Wahrscheinlichkeit ein sehr wichtiger Faktor im Hinblick auf Entstehung und Progression der im Zusammenhang mit einer Dysbiose stehenden Erkrankungen.
In dieser Arbeit kann eine klare Steigerung der posttranslationalen Phosphorylierung von STAT3 an den Serin-Molekülendungen der Position 727 sowie eine Steigerung der Gesamtproteinmenge von STAT3 in der humanen Karzinomzellline CACO2 in vitro durch Butyrat-Inkubation gezeigt werden. Weiterhin wird unter Butyrat-Einfluss auch die Genexpression der OSM-Rezeptor-Untereinheit OSMRβ gesteigert. Diese Effekte können größtenteils auf den Mechanismus der Histondeacetylase-Hemmung durch Butyrat zurückgeführt werden. Die in der Folge erhöhte P38 MAPK-Phosphorylierung durch Butyrat ist in Bezug auf die Serin727-Phosphorylierung an STAT3 entscheidend beteiligt. Um in künftigen Assays auch den möglichen Einfluss der Butyrat-Rezeptor-Wirkung in diesem Zusammenhang besser zu erfassen, wird ein 3D-Zellkultur Ansatz getestet und in diesem eine verbesserte Expression des Butyrat-Rezeptors GPR109A in CACO-2-Zellen erreicht.
KW  - Butyrate <Buttersäuresalze>
KW  - Signaltransduktion
KW  - Darmepithel
KW  - Cytokine
KW  - MAP-Kinase
KW  - butyrate
KW  - signal transduction
KW  - p38 MAPK
KW  - STAT3
KW  - intestinal barrier
KW  - 3 dimensional cell culture model
KW  - CACO-2
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300389
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schardt, Simon
T1  - Agent-based modeling of cell differentiation in mouse ICM organoids
T1  - Agentenbasierte Modellierung von Maus ICM Organoiden
N2  - Mammalian embryonic development is subject to complex biological relationships that need to be understood. However, before the whole structure of development can be put together, the individual building blocks must first be understood in more detail. One of these building blocks is the second cell fate decision and describes the differentiation of cells of the inner cell mass of the embryo into epiblast and primitive endoderm cells. These cells then spatially segregate and form the subsequent bases for the embryo and yolk sac, respectively. In organoids of the inner cell mass, these two types of progenitor cells are also observed to form, and to some extent to spatially separate. This work has been devoted to these phenomena over the past three years. Plenty of studies already provide some insights into the basic mechanics of this cell differentiation, such that the first signs of epiblast and primitive endoderm differentiation, are the expression levels of transcription factors NANOG and GATA6. Here, cells with low expression of GATA6 and high expression of NANOG adopt the epiblast fate. If the expressions are reversed, a primitive endoderm cell is formed. Regarding the spatial segregation of the two cell types, it is not yet clear what mechanism leads to this. A common hypothesis suggests the differential adhesion of cell as the cause for the spatial rearrangement of cells. In this thesis however, the possibility of a global cell-cell communication is investigated. The approach chosen to study these phenomena follows the motto "mathematics is biology's next microscope". Mathematical modeling is used to transform the central gene regulatory network at the heart of this work into a system of equations that allows us to describe the temporal evolution of NANOG and GATA6 under the influence of an external signal. Special attention is paid to the derivation of new models using methods of statistical mechanics, as well as the comparison with existing models. After a detailed stability analysis the advantages of the derived model become clear by the fact that an exact relationship of the model parameters and the formation of heterogeneous mixtures of two cell types was found. Thus, the model can be easily controlled and the proportions of the resulting cell types can be estimated in advance. This mathematical model is also combined with a mechanism for global cell-cell communication, as well as a model for the growth of an organoid. It is shown that the global cell-cell communication is able to unify the formation of checkerboard patterns as well as engulfing patterns based on differently propagating signals. In addition, the influence of cell division and thus organoid growth on pattern formation is studied in detail. It is shown that this is able to contribute to the formation of clusters and, as a consequence, to breathe some randomness into otherwise perfectly sorted patterns.
N2  - Die embryonale Entwicklung von Säugetieren unterliegt komplexen biologischen Zusammenhängen, die es zu verstehen gilt. Bevor jedoch das gesamte Gebilde der Entwicklung zusammengesetzt werden kann, müssen zunächst die einzelnen Bausteine genauer verstanden werden. Einer dieser Bausteine ist die zweite Zellschicksalsentscheidung und beschreibt die Differenzierung von Zellen der inneren Zellmasse des Embryos hin zu Epiblast- und primitiven Endodermzellen. Diese Zellen teilen sich daraufhin räumlich auf und bilden die anschließend die Grundlagen für den Embryo und den Dottersack. In Organoiden der inneren Zellmasse wird ebenfalls beobachtet, wie sich diese zwei Typen von Vorläuferzellen bilden, und sich in gewissem Maße räumlich voneinander trennen. Diesem Phänomenen widmete sich diese Arbeit im Verlaufe der letzten drei Jahre. Über diese Zelldifferenzierung ist bereits bekannt, dass die ersten Anzeichen für Epiblast- und primitive Endodermdifferenzierung jeweils die Expressionslevel der Transkriptionsfaktoren NANOG und GATA6 sind. Dabei nehmen Zellen mit niedriger Expression an GATA6 und hoher Expression an NANOG das Epiblastschicksal an. Sind die Expressionen umgekehrt, so entsteht eine primitive Endodermzelle. Bei der räumlichen Aufteilung der beiden Zelltypen ist noch nicht eindeutig geklärt, welcher Mechanismus dazu führt. Eine gängige Hypothese besagt, dass die Ursache für die räumliche Umlagerung der Zellen in der unterschiedlichen Adhäsion der Zellen liegt. In dieser Arbeit wird jedoch die Möglichkeit einer globalen Zell-Zell-Kommunikation untersucht. Die gewählte Vorgehensweise bei der Untersuchung dieser Phänomene folgt dem Motto "Die Mathematik ist das nächste Mikroskop der Biologie". Mit Hilfe mathematischer Modellierung wird das zentrale genregulierende Netzwerk im Mittelpunkt dieser Arbeit in ein Gleichungssystem umgewandelt, welches es ermöglicht, die zeitliche Entwicklung von NANOG und GATA6 unter Einfluss eines externen Signals zu beschreiben. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Herleitung neuer Modelle mit Hilfe von Methoden der statistischen Mechanik, sowie dem Vergleich mit bestehenden Modellen. Nach einer ausführlichen Stabilitätsanalyse werden die Vorteile des hergeleiteten Modells dadurch deutlich, dass ein exakter Zusammenhang der Modellparameter und der Formierung von heterogenen Mischungen zweier Zelltypen gefunden wurde. Dadurch lässt sich das Modell einfach kontrollieren und die Proportionen der resultierenden Zelltypen bereits im Voraus abschätzen. Dieses mathematische Modell wird außerdem kombiniert mit einem Mechanismus zur globalen Zell-Zell Kommunikation, sowie einem Modell zum Wachstum eines Organoiden. Dabei wird gezeigt dass die globale Zell-Zell Kommunikation dazu in der Lage ist die Bildung von Schachbrettmustern, sowie auch umrandenden Muster anhand unterschiedlich ausbreitender Signale zu vereinen. Zusätzlich wird der Einfluss der Zellteilung und somit des Organoidwachstums auf die Musterbildung genauestens untersucht. Es wird gezeigt, dass dies zur Bildung von Clustern beiträgt und infolgedessen eine gewisse Zufälligkeit in ansonsten perfekt sortierte Muster einbringt.
KW  - Mathematische Modellierung
KW  - Embryonalentwicklung
KW  - Organoid
KW  - Differentialgleichung
KW  - Agentenbasierte Modellierung
KW  - Transkriptionelle Regulierung
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-301940
ER  - 
TY  - THES
A1  - Manthey, Laura
T1  - The Shape of the Frontal Bone
T1  - Die Form des Os frontale
N2  - The aim of this study was to provide a comprehensive overview of the frontal bone in the forensic context with special emphasis on its shape. Analyses on 19th and 20th century Euro-American and German crania were performed in terms of population differences, sexual dimorphism, secular change, and metopism.
It could clearly be seen that the frontal bone on its own already provides a lot of information toward the biological profile of an individual. Overall, using size and shape combined for analyses would always produce the best results, followed by shape only and then size only. Nevertheless, Log_Centroid_Size was the best sex-discriminating variable in the size-shape combined analyses for both populations. Population differences as well as sexual dimorphism could both be assessed (with varying accuracy) using size only and shape only respectively.
Very little secular change between the 19th and 20th century was found for the frontal in both groups respectively, with the secular change that could be seen mostly being shape variation.
Metopism analysis was only performed on German crania, because the presence or absence of a metopic suture was not documented for the Euro-American crania. Unfortunately, the results of these analyses were very limited due to too small sample sizes for the overall low percentage of metopism. The metopic frontal was once again found to be short in relation to its width and presenting a more rounded frontal curvature. The attempt of creating a formula to morphometrically assess the presence of metopism was not successful.
The results of this thesis suggest that forensic case work on skeletal remains would greatly benefit from a broader application of Geometric Morphometrics and consequently from larger databases containing shape data as well as more advanced and user-friendly software for this type of analyses.
N2  - Ziel dieser Arbeit war ein umfassender Überblick über die Nutzbarkeit von Form-Daten des Os frontale im forensischen Kontext. Hierzu wurden die Daten von euro-amerikanischen und deutschen Individuen (jeweils mit Geburtsjahren im 19. und 20. Jahrhundert) in Bezug auf Populationsunterschiede, Geschlechtsunterschiede, säkulare Veränderungen und das Auftreten einer Sutura metopica untersucht.
Es zeigte sich deutlich, dass das Os frontale allein eine Vielzahl an Informationen zur Erstellung des biologischen Profils eines Skelettfundes beinhaltet. Insgesamt erzielte die Nutzung von Form- und Größendaten gemeinsam in allen Untersuchungen die besten Ergebnisse, gefolgt von Form allein und Größe allein. Nichtsdestotrotz war die Größenvariable in beiden Populationen das einflussreichste Unterscheidungsmerkmal zwischen den Geschlechtern in der kombinierten Größen-Form-Analyse.
Das Os frontale zeigte in beiden Gruppen nur sehr wenige säkulare Veränderungen zwischen dem 19. und 20. Jahrhundert. Die vorhandenen Unterschiede fanden sich größtenteils in der Form.
Die Sutura metopica konnte wegen fehlender amerikanischer Daten nur für den deutschen Datensatz untersucht werden. Leider war auch der deutsche Datensatz im Verhältnis zum generell geringen Auftreten der Sutura metopica zu klein, um verlässliche Ergebnisse zu erzielen. Wie schon in früheren Studien zum Thema, war auch in dieser das Os frontale mit Sutura metopica relativ kurz in Relation zur Breite und die Form seiner Kurvatur runder als in Individuen ohne Sutura metopica. Der Versuch, eine Formel zur morphometrischen Bestimmung des Vorhandenseins einer Sutura metopica zu erstellen, scheiterte leider ebenso.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen deutlich, dass die forensische Analyse von Skelettfunden sehr von einer ausgedehnteren Einbeziehung von Form-Daten profitieren würde. Hierzu bräuchte es größere Datensätze, die Form-Daten beinhalten und bessere, nutzerfreundlichere Software für diese Art Untersuchungen. Die Grundvoraussetzungen sind bereits gegeben.
KW  - shape
KW  - forensic anthropology
KW  - frontal bone
KW  - geometric morphometrics
KW  - fordisc
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298986
ER  -