TY - THES A1 - Albert, Christian Robert T1 - N,C-verknüpfte Arylisochinoline: Synthese und Optimierung der biologischen Aktivitäten sowie Strukturaufklärung von Naturstoffen durch HPLC-NMR- und HPLC-MS/MS-Kopplung T1 - N,C-coupled arylisoquinolines: synthesis and optimization of the biological activities and structure elucidation of natural products using HPLC-NMR and HPLC-MS/MS N2 - Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erwärmung, aber auch von Versäumnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung für Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekundärstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verknüpfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivität gegen einen Erreger verbessern lässt. Zusätzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Darüber hinaus ermöglicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufklärung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivitäten der N,C-verknüpften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zusätzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgeklärt werden. N2 - Even in the 21st century still tropical infectious diseases like malaria, leishmaniasis or human African trypanosomiasis constitute a big threat for millions of people due to increasing resistances of the pathogens, global warming and failures in the past considering the continuing development of already existing and the research of new drugs. The search for new active agents and their further development to potential drugs is therefore still stringently required. Especially secondary metabolites like the alkaloids present important basics as well as lead structures for pharmaceutical drugs. One class of active plant-derived agents are the naphthylisoquinoline alkaloids bearing interesting structural properties and pharmacological activities. Some representatives show distinct in vitro activities against protozoan pathogens such as plasmodia, leishmania, and trypanosoma. In particular the novel type of ionic N,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids like ancistrocladinium A and ancistrocladinium B exhibit good antileishmanial activities. First structure-activity relationship studies (SAR studies) from previous work with simplified N,C-coupled arylisoquinolines showed that by changing particular structural parameters the activity against a given parasite was improved. Additionally, first investigations on the mode of action of these interesting compounds were started. Furthermore, the continuous improvement of analytical methods enables the fast and directed search for new compounds from natural sources. By the application of online analytical methods, e.g., the hyphenation of HPLC with NMR and MS, it is possible to elucidate the configuration of substances directly from extracts. The aim of the present work was the improvement of the biological activities of N,C-coupled arylisoquinolines by structural derivatization and contributions to the elucidation of the mode of action using labeled compounds. In addition, natural products were to be investigated and structurally elucidated by modern HPLC hyphenation techniques. KW - HPLC KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - HPLC-MS KW - Magnetische Kernresonanz KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien KW - Infektionskrankheiten KW - Bioaktive Verbindungen KW - Organische Synthese KW - structure-activity-relationship studies KW - infectious diseases KW - N KW - C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76537 ER - TY - THES A1 - Amslinger, Barbara T1 - Isolierung, Totalsynthese, Stereostruktur und -dynamik neuartiger mono- und dimerer Naphthylisochinoline T1 - Isolation, Total Synthesis, Stereostructures and -dynamics of Novel Mono- and Dimeric Naphthylisoquinolines N2 - Nach wie vor ist die Zahl der Malaria-Neuerkrankungen mit ca. 500 Millionen Menschen weltweit sehr besorgniserregend. Durch zunehmende Resistenzen der Erreger gegen zahlreiche Arzneimittel wird die Situation zusätzlich verschärft. Daher ist die Suche und Entwicklung neuartiger Medikamente wichtiger denn je. Die Natur ist immer noch das größte Reservoir an neuen Wirkstoffen, welche als Leitstrukturen für Arzneistoffe fungieren. In den letzten Jahren wurde eine große Zahl neuartiger, biologisch aktiver Naturstoffe identifiziert und hinsichtlich ihres Potenzials für eine pharmazeutische Weiterentwicklung analysiert. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide gehören zu solch einer vielversprechenden Wirkstoffklasse, da sie sich v.a. durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen. Kürzlich wurden die ersten N,C-gekuppelten Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloide, Ancistrocladinium A und B, entdeckt. Diese Verbindungen weisen als strukturelle Besonderheit eine außergewöhnliche Iminium-Aryl-Achse auf und besitzen zudem exzellente anti-infektive Aktivitäten, insbesondere gegen den Erreger der Orientbeule, Leishmania major. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Synthese neuartiger sterisch gehinderter und strukturell vereinfachter Naphthylisochinoline für weiterführende Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) und die stereochemische Analyse dieser Verbindungen. Zudem sollte eine Syntheseroute zu den neuartigen dimeren C,C-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden Shuangancistrotectorin A und B entwickelt werden. N2 - The number of malaria new affection with ca. 500 million people all over the world is still distressing. By the increasing resistance of the pathogens against numerous drugs the situation is tightened in addition. The search for novel lead structures is therefore more important than ever. Nature is still the largest reservoir of active agents which act as promising lead structures for drugs. During the past years a large number of novel biological active natural products have been discovered and analyzed concerning their potential for a further pharmaceutical development. The naphthylisoquinoline alkaloids are such a promising class of agents since they show pronounced pharmacological activities. Recently the first N,C-coupled naphthyldihydroisoquinoline alkaloids, ancistrocladinium A and B, have been discovered. These compounds possess as structural feature an unprecedented iminium-aryl axis and moreover they display excellent anti-infective activities, especially against the pathogen of the cutaneous leishmaniasis, Leishmania major. The aim of this thesis was the synthesis of novel sterically demanding and structurally simplified naphthylisoquinolines for ongoing structure-activity relationship studies (SAR studies) and their stereochemical analysis. In addition, a synthetic route to the novel dimeric C,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids shuangancistrotectorines A and B were to be developed. KW - Totalsynthese KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Isolierung KW - biologische Aktivitäten KW - biological activities Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76156 ER - TY - THES A1 - Büttner, Tobias T1 - Totalsynthese mono- und dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Isolierung acetogeniner Sekundärmetabolite aus Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum T1 - Total Synthesis of Mono- and Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids and Isolation of Acetogenic Secondary Metabolites from Root Cultures of Triphyophyllum peltatum N2 - Die paläotropischen Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae sind die bisher einzig bekannten Produzenten von Naphthylisochinolin-Alkaloiden. Diese spezielle Klasse acetogeniner Sekundärmetabolite weist durch die verschiedenen Kupplungspositionen der beiden namensgebenden Molekülbausteine eine breite strukturelle Diversität auf und zeichnet sich durch vielfältige pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. antiplasmodiale, antileishmaniale oder antitrypanosomale Aktivitäten, aus. Zur Synthese dieser Naturstoffe wurde im Arbeitskreis Bringmann eigens eine Methodik entwickelt, das Lacton -Konzept. Diese Methode erlaubt durch eine Vorfixierung der beiden Molekülhälften durch eine Esterbrücke, anschließender intramolekularer Kupplungsreaktion und der stereoselektiven Öffnung des erhaltenen Lactons den atropselektiven Aufbau der Naphthylisochinoline. Als Ziele dieser Arbeit ergaben sich somit die Synthese pharmakologisch und strukturell interessanter Naphthylisochinolin-Alkaloide mittels des Lacton-Konzepts sowie die Isolierung und Strukturaufklärung weiterer Sekundärmetabolite aus Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae), welche anschließend auf ihre Bioaktivität hin untersucht werden sollten, um potenziell neue Leitstrukturen für neue Wirkstoffe zu finden. N2 - The paleotropical plant families of the Dioncophyllaceae and Ancitrocladaceae are the only known producers of naphthylisoquinoline alkaloids. This special class of acetogenic secondary metabolites shows a broad structural diversity - due to the different coupling sites of their molecular building blocks - and displays multifaceted pharmacological properties, e.g. antiplasmodial, antileishmanial and antitrypanosomal activities. For the synthesis of these natural products, a special method was elaborated in the bringmann working group, the lactone concept. This method permits the atroposelective synthesis of naphthylisoquinolines by prefixation of the two molecular halves via an ester bridge, subsequent intramolecular coupling, and stereoselective opening of the resulting lactone. Therefore, the main goals of this thesis were the synthesis of pharmacologically and structurally interesting naphthylisoquinoline alkaloids by using the lactone concept as well as the isolation and structural elucidation of further secondary metabolites from Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae) and the investigation of their bioactivities to possibly find new lead structures for new active agents. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Sekundärmetabolit KW - Triphyophyllum peltatum KW - Naphthylisochinoline KW - Organische Synthese KW - Malaria KW - Strukturaufklärung KW - Naphthylisoquinolines KW - Organic Synthesis KW - Malaria KW - Structure Elucidation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77371 ER - TY - THES A1 - Dreyer, Michael T1 - Isolierung, Charakterisierung und stereochemische Analyse von Naphthylisochinolin-Alkaloiden und anderen Naturstoffen T1 - Isolation, characterization and stereochemical analysis of naphthylisoquinoline alkaloids and other natural products N2 - Naphthylisochinolin-Alkaloide stellen eine Klasse pharmakologisch, biogenetisch und chemotaxonomisch interessanter Sekundärmetabolite dar, die ausschließlich in den beiden tropischen Pflanzenfamilien Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae vorkommen. Diese Biarylnaturstoffe zeigen viel versprechende Wirksamkeiten gegen zahlreiche Pathogene und sind somit ein lohnendes Ziel zur Isolierung. In der vorliegenden Dissertation wurden zwei neue Ancistrocladus-Arten aus Ostafrika (A. tanzaniensis) und Malaysia (A. benomensis) sowie die bekannte indische Art Ancistrocladus heyneanus phytochemisch und chemotaxonomisch untersucht. Es wurden insgesamt zehn neue und fünf bekannte Naphthylisochinolin-Alkaloide isoliert, die einer breit angelegten biologischen Testung zugeführt wurden. Weitere Zielsetzungen bestanden in der stereochemischen Analyse von Naturstoffen unserer Kooperationspartner und in der methodischen Erweiterung der phytochemischen Analytik. N2 - Naphthylisoquinoline alkaloids represent a class of pharmacologically, biosynthetically, and chemotaxonomically exciting natural products, which occur in the two phylogenetically related plant families Ancistrocladaceae and Dioncophyllaceae. These exceptional biaryl products possess promising biological activities against different pathogens, which make them a worthwhile target for isolation. This thesis deals with the phytochemical and chemotaxonomical investigation of two new species of Ancistrocladus from East Africa and Malaysia. Furthermore, the leaves of the well- known liana A. heyneanus were analyzed for their alkaloid pattern for the first time. Thus, a total of ten new and five known naphthylisoquinoline alkaloids were isolated, structurally elucidated and tested for biological activity. Further aims were the stereochemical analysis of selected natural products for our cooperation partners and the development of methods for the phytochemical analysis established in our research group. KW - Ancistrocladaceae KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Isolierung KW - Stereochemie KW - Ancistrocladus benomensis KW - Ancistrocladus tanzaniensis KW - LC-CD KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Ancistrocladus benomensis KW - Ancistrocladus tanzaniensis KW - LC-CD KW - napthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11033 ER - TY - THES A1 - Faber, Johan Henrik T1 - Naphthylisoquinoline Alkaloids : Structural Elucidation, Metabolism and Functional Analysis of their Bioactivities T1 - Naphthylisochinolinalkaloide: Strukturaufklärung, Metabolismus und Untersuchungen zu Wirkmechanismen N2 - This thesis deals with the isolation and structural elucidation of bioactive naphthylisoquinoline alkaloids and related analogs. The mode of action of the antiplasmodial activity exhibited by the naphthylisoquinoline alkaloids was explored and compared to that of the antimalarial drug chloroquine. Furthermore, the phase 1 and 2 metabolism of dioncophyllines A and C and dioncopeltine A were investigated. In detail the following results have been obtained: • From the leaves of the recently discovered East African liana A. tanzaniensis six naphthylisoquinoline alkaloids were isolated. • The leaves of a botanical yet undescribed Ancistrocladus species, collected by Prof. Dr. V. Mudogo in the Democratic Republic of Congo in the habitat Yeteto near the town Ikela, were analyzed for naphthylisoquinoline alkaloids for the first time. The isolation work led to the first identification of an N,C-coupled naphthyldihydroisoquinoline alkaloid; ancistrocladinium B. Phytochemical investigation of the roots of the Congolese Ancistrocladus species (habitat Yeteto), , afforded five new derivatives of known naphthylisoquinoline alkaloids, namely 5'-O-demethylhamatine, 5'-O-demethylhamatinine, 6-O-demethylancistroealaine A, 6,5'-O,O-didemethylancistroealaine A, and 5-epi-6-O-methylancistrobertsonine A, along with six known naphthylisoquinoline alkaloids. • The antiplasmodial activity guided purification of 60Co irradiated samples containing commercially available naphthylisoquinoline related substances, afforded the isolation of the irradiation products 3,4-dihydro-1-isoquinolinone, 3,4-dihydro-1-isoquinolineamine, and 1,2,3,4-tetrahydro-1,2-diazirino-isoquinoline. The compounds were found to be more active than the starting material, although only exhibiting weak antiplasmodial activity against P. falciparum. • The effect on the absorption spectrum of FPIX due to complex formation with the naphthylisoquinoline alkaloids dioncophyllines A and C, dioncopeltine A korupensamine A, and ancistrocladine was examined by a titration study. Job's plot analyses by UV-spectroscopy determined the stoichiometry for the complex formation of FPIX and naphthylisoquinoline alkaloids to be 2:1. Furthermore, the dissociation constants for the complexation with FPIX were determined for each of the naphthylisoquinoline alkaloids investigated. Dioncophylline C and dioncopeltine A were found to possess dissociation constants, which are comparable to the one reported for the antimalarial drug chloroquine. The ability of ESI to transfer noncovalent solution-phase assemblies intact into the gas phase, was conducted on solution mixtures of naphthylisoquinoline alkaloid and FPIX, as well as on mixtures of chloroquine and FPIX. The mass spectrometry analyses revealed several peaks, which corresponded to the complex formation of FPIX to the respective ligands investigated. The most interesting results obtained were the detection of peaks corresponding to the complex formation between a chelated dimer of FPIX and dioncophylline Cand of peaks corresponding to a double protonated tetramer of FPIX – consisting of two chelated -oxo dimers of FPIX – in complex formation with two molecules of chloroquine. • Two phase 1 metabolism products of dioncophylline A were identified. Coelution in combination with HPLC-MS/MS, NMR, and CD investigations assigned the major metabolic product as 5'-O-demethyldioncophylline A. The minor metabolic product was only present in small amounts, which disabled an unambiguous structural characterization of the compound. However, as deduced from the mass spectrometry analyses and exclusion of a possible metabolic oxidation product by coelution with authentic reference material, the metabolite should possess a 4-hydroxylated isoquinoline portion and is assumed to be represented by structure. Dioncophylline C and dioncopeltine A were found to be stable to phase 1 metabolism reactions caused by rat liver microsomes. N2 - • Aus Blättern der ostafrikanischen Lianenart Ancistrocladus tanzaniensis wurden sechs Naphthylischinolin-Alkaloide isoliert, darunter Ancistrotectorilin die bereits aus A. tectorius isoliert wurde. Von einer botanisch bisher unbeschriebenen Ancistrocladus Art, gesammelt von Prof. Dr. V. Mudogo in der Demokratischen Republik Kongo bei Yeteto, in der Nähe der Stadt Ikela, wurden die Blätter i auf ihren Inhalt an Naphthylischinolin-Alkloiden phytochemisch untersucht. Dabei konnte das erste N,C gekuppelte Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloid, Ancistrocladinium B. • Die phytochemische Untersuchung der Wurzeln der Kongolesischen Ancistrocladus Art (Fundort Yeteto) wurde ausgeführt und ergab die Isolierung von fünf unbekannten Derivaten bereits bekannter Naphthylisochinolin-Alkaloide: 5'-O-Demethylhamatin , 5'-O-Demethylhamatinin, 6-O-Demethylancistroealain A, 6,5'-O,O-Didemethylancistroealain A und 5-epi-6-O-Methylancistrobertsonine A. Parallel dazu wurden sechs bereits bekannte Naphthylisochinolin-Alkaloide identifiziert. Die bioaktivitätsgeleitete Reinigung antiplasmodialer 60Co bestrahlter Proben –kommerziel verfügbarer Naphthylisochinolin abgeleiteter Substanzen – führte zur Isolierung verschiedener Bestrahlungs-Produkte, nämlich 3,4-Dihydro-1-Isochinolinon, 3,4-Dihydro-1-isochinolineamin, und 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2-Diazirino-Isochinolin. Die isolierten Substanzen waren jeweils aktiver als die Edukte, zeigten aber trotzdem nur antiplasmodiale Wirksamkeit im mittleren Berreich. • Die Auswirkung der Komplexbildung unterschiedlicher Naphthylisochinolin-Alkloide – Dioncophylline A und C, Dioncopeltin A, Korupensamin A, und Ancistrocladin – auf das Absorptions-Spektrum von FPIX wurde mittels eines Titrationsexperimentes, unter Anwendung von UV Spektroskopie, untersucht. Durch Job's Plot Analysen konnte so die Stöchiometrie der Komplex-Bildung zwischen FPIX und Naphthylisochinolin-Alkaloide zu 2:1 bestimmt werden. Weiterhin konnten die einzelnen Dissoziationskonstanten für die Komplexierung von FPIX mit den untersuchten Naphthylisochinolin-Alkaloiden errechnet werden. Die für Dioncophyllin C und Dioncopeltin A bestimmten Dissoziationskonstanten sind mit der in der Literatur für das antimalariale Arzneitmittel Chloroquine vergleichbar. Die Möglichkeit durch ESI nicht kovalent gelöste Komponenten intakt in die Gas-Phase zu transferieren, wurden auf Lösungs-Gemische von Naphthylischinolin-Alkaloiden und FPIX sowie auf Lösungs-Gemische von Chloroquine und FPIX angewandt. Die massenspektroskopischen Analysen ergaben mehrere Peaks, die der Komplex-Bildung von FPIX mit den einzeln untersuchten Liganden entsprachen. Die interessantesten Ergebnisse waren dabei die Entdeckung von Peaks, die die Komplex-Bildung zwischen einem chelatisierten Dimer von FPIX mit Dioncophyllin C, sowie zwischen einem doppelt protonierten Tetramer von FPIX – bestehend aus zwei chelatisierten -oxo Dimeren von FPIX – mit zwei Molkülen Chloroquine entsprachen. Zwei Phase 1 Metabolite von Dioncophyllin A konnten in Kooperation mit M. Sieber identifiziert werden. Die Struktur des Haupt-Metabolismus-Produktes konnte durch Koelution, HPLC-MS/MS, NMR und CD Untersuchungen als 5'-O-demethyldioncophyllin A bestätigt werden. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Strukturaufklärung KW - Naturstoffe KW - Naphthylisochinoline KW - Metabolismus KW - Strukturaufklärung KW - Wirkmechanismus KW - Natural products KW - naphthylisoquinoline alkaloids KW - metabolism KW - structural elucidation KW - mode of action Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22789 ER - TY - THES A1 - Irmer, Andreas T1 - Naturstoffe aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum, Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Kalluskulturen und Sekundärmetabolite aus Aloe saponaria T1 - Natural products from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum, experiments on the biosynthesis of naphthyl isoquinoline alkaloids and callus cultures and secondary metobolites from Aloe saponaria N2 - Beschrieben ist die Isolierung und Strukturaufklärung von Naturstoffen (Naphthochinone, dimere Naphthaline und Naphthylisochinolin-Alkaloide) aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum. Darüber hinaus wurden Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide mit 13C2-markierten Vorstufen durchgeführt. Ebenso Bestandteil der Arbeit war die Etablierung von Kalluskulturen von Aloe saponaria, aus der ebenfalls Sekundärmetabolite isoliert wurden. N2 - The isolation and structure elucidation of natural products (naphthoquinones, dimeric naphthalenes and naphthyl isoquinoline alkaloids) from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum is described. Furthermore, experiments on the biosyntheses of the naphthyl isoquinoline alkaloids using 13C2 labeled precursors are reported. Additionally, callus cultures of Aloe saponaria were established and secondary metabolites were isolated. KW - Triphyophyllum peltatum KW - Naphthochinone KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Zellkultur KW - Aloe KW - Calluskultur KW - Sekundärmetabolit KW - Triphyophyllum KW - Pflanzliche Zellkultur KW - Aloe saponaria KW - Naturstoffchemie KW - Biosynthese KW - Triphyophyllum KW - plant cell culture KW - Aloe saponaria KW - naphthoquinone KW - naphthyl isoquinoline alkaloids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73094 ER - TY - THES A1 - Kajahn, Inga T1 - Kopplungsmethoden in der Naturstoffanalytik : Untersuchungen an Arabidopsis thaliana und an Ancistrocladus-Pflanzen T1 - Hyphenation methods in the analysis of natural products : investigations on Arabidopsis thaliana and Ancistrocladus-plants N2 - Im Rahmen dieser Disseration wurden im Einzelnen folgende Ergebnisse erzielt: A. Isolierung und Strukturaufklärung von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus verschiedenen Ancistrocladus-Spezies: • Die bisher noch nicht phytochemisch untersuchten Rindenextrakte der vietnamesischen Unterart Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis wurden im Hinblick auf ihre Sekundärmetabolite analysiert. Dabei identifizierte man vier bereits bekannte und drei neuartige Naphthylisochinoline-Alkaloide. Die Strukturen dieser drei Metabolite wurden nach Isolierung unter Verwendung diverser 2D-NMR-Techniken aufgeklärt. Die entdeckten Substanzen – Ancistrocladinium A (30) und seine beiden O-Demethylderivate 31 und 32 – waren die drei ersten Vertreter des neuartigen N,8'-Naphthyldihydroisochinolin-Kupplungstyps. Diese Naturstoffe verfügen über vielversprechende pharmakologische Wirkungen – vor allem gegen den Erreger der Leishmaniose. • Die botanisch noch nicht vollständig charakterisierte Lianenart ''A. ikela'', die aus der Demokratischen Republik Kongo stammt, wurde im Laufe der Arbeit morphologisch und phytochemisch untersucht und beschrieben. Neben den beiden N,C-verknüpften Naphthylisochinolinen Ancistrocladinium A (30) und Ancistrocladinium B [(M/P)-39] wurde bei der phytochemischen Analyse ein neuartiges C,C-gekuppeltes Alkaloid – 8-O-Methylancistrogriffin C (40) – isoliert. Des weiteren wurde ein Gradient entwickelt, der die vollständige Trennung der beiden Atrop-Diastereomere von 39 und dadurch HPLC-NMR- und HPLC-CD-Analysen der einzelen Epimere ermöglichte, so dass die Rotationsbarriere der bei Raumtemperatur langsam drehenden Biarylachse bestimmt werden konnte. • Aus Blättern der bereits gut untersuchten indischen Ancistrocladus-Art A. heyneanus wurde mit 6-O-Methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladin (42) ein weiteres neues Naphthylisochinolin-Alkaloid isoliert. • Eine phytochemische Untersuchung der Familie der Ancistrocladaceae auf das Vorkommen von N,C-verküpften Naphtylisochinolinen ergab, dass diese strukturell außergewöhnlichen Alkaloide in diesen Lianen weit verbreitet sind. B: Die Rolle des Phloems bei der Pathogen-vermittelten Ausbreitung von Signalen: • Im Rahmen des Teilprojektes B8 des SFBs 567 wurden Untersuchungen zur Rolle des Phloems bei der Weiterleitung von Langstreckensignalen nach Infektion von Arabidopsis-thaliana-Pflanzen mit virulenten oder avirulenten Stämmen von Pseudomonas syringae pv. tomato durchgeführt. Zunächst wurde dazu eine im nL-Maßstab anwendbare Analysenmethode für die Hauptmetabolite von A. thaliana – die Glucosinolate – entwickelt. Mit Hilfe dieser empfindlichen Methode wurden in Pflanzenextrakten von A. thaliana viele bekannte und einige neue Glucosinolate (8-Methylsulfonyl-n-octyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl- und 4-Hydroxy- benzoyloxymethylglucosinolat) identifiziert. Des weiteren wurden MS/MS-Analysen der Glucosinolate durchgeführt, bei denen neben mehreren typischen Fragmenten für die Thiozucker-Einheit auch einige charakteristische Fragmente für die unterschiedlichen Seitenketten (z.B. Methylsulfinyl-n-alkyl- oder Methylthio-n-alkyl-Struktur) detektiert wurden. Leider ergaben vor allem die aromatischen und heteroaromatischen Seitenketten-Typen kein typisches Fragmentierungs-muster. • Bei der Analyse der Phloemexsudate konnte in Phloemsäften von unbehandelten Pflanzen neben Methoxyglucobrassicin (73) ein für Pflanzen neuartiges Phosphat 87 (1-Glycero-1-myo-inositolphosphat) identifiziert werden. In den Phloemsäften der unterschiedlich behandelten Pflanzen (infiltriert mit MgCl2, einem virulentem oder einem avirulentem Pseudomonas-Stamm) kamen sämtliche Hauptmetabolite der Blätter vor. Lediglich ein leichter, nicht signifikanter Konzentrationsanstieg von Methoxyglucobrassicin (73) wurde im Phloemsaft von mit avirulenten Pathogenen infizierten Pflanzen festgestellt. Dieser Anstieg muss aber kritisch betrachtet werden, da er auch ein Artefakt des starken mechanischen Reizes des Infiltrationsprozesses sein könnte. Andere kleine Konzentrationsänderungen könnten außerdem durch das starke ''Grundrauschen'' der Infiltration überlagert werden. C: Strukturaufklärung polyketidischer Sekundärmetabolite aus Mikroorganismen: • Zwei niedermolekulare Naturstoffe aus dem extremophilen Streptomyceten-Stamm KC 1030, die in der Arbeitsgruppe von Prof. H.-P. Fiedler (Universität Tübingen) isoliert worden waren, wurden strukturell aufgeklärt. Bei dem einen handelt es sich um das bereits bekannte Frigocyclinon (89), bei dem anderen um ein neues Angucyclinon 88 mit Fridamycin-E-Grundkörper. Darüber hinaus wurden aus einem weiteren Streptomyces-Stamm (AK 671) zwei neue (97, 98) und drei (96, 99, 100) bekannte biosynthetisch interessante Sekundärmetabolite isoliert. N2 - In detail, the following results were achieved during this doctoral thesis: A: Isolation and structural elucidation of naphthylisoquinoline alkaloids from Ancistrocladus species: • The not yet phytochemically investigated bark extracts of the Vietnamese subspecies Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis were analyzed. Four already known and three unknown naphthylisoquinoline alkaloids were identified. The three new metabolites were isolated and structurally elucidated by the use of different 2D NMR techniques. The defined structures – ancistrocladinium A (30) and its two O-demethyl derivatives 31 and 32 – are the first representatives of the new N,8'-naphthyl dihydroisoquinoline coupling type. These natural products exhibit promising biological activities – above all against the pathogen of leishmaniasis. • The botanically not yet fully characterized liana species ''A. ikela'', which was collected in the Congo Basin (Democratic Republic Congo), was morphologically and phytochemically investigated and described botanically. Besides the two N,C-coupled naphthylisoquinolines, ancistrocladinium A (30) and ancistrocladinium B [(M/P)-39], a new C,C-coupled alkaloid – 8-O-methylancistrogriffine C (40) – was isolated. Furthermore, by establishing a gradient system for the baseline separation of both atropodiastereomers of 39 HPLC-NMR and HPLC-CD analyses of the individual two purified epimers were performed to define the rotational barrier of the biaryl axis, which slowly rotates at room temperature. • From the leaves of the already well-investigated Indian Ancistrocladus species A. heyneanus, 6-O-methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladine (42), a hitherto unknown naphthylisoquinoline alkaloid, was isolated. • A phytochemical investigation of the plant family of the Ancistrocladaceae with respect to the occurrence of N,C-coupled naphtylisoquinolines proved that these structurally exceptional alkaloids are quite common in this liana family. B: The role of the phloem during the propagation of pathogen-mediated signals: • Within the scope of the project B8 of the SFB 567, investigations on the role of the phloem during the propagation of long-distance signals after infection of plants of Arabidopsis thaliana with virulental or avirulental strains of Pseudomonas syringae pv. tomato were carried out. For this purpose initially an analytical method for the main metabolites – the glucosinolates – of A. thaliana applicable at a nL-scale was developed. Using this sensitive method, many known but also some new glucosinolates (8-methylsulfonyl-n-octyl-, 2-hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl-, and 4-hydroxy-benzoyloxymethyl-glucosinolate) were identified in plant extracts of A. thaliana. Furthermore, MS/MS analyses of the glucosinolates were carried out to verify their structures. Next to some typical fragments of the thiosugar moiety a few characteristic fragments of the different side chain structures (e.g. methylsulfinyl-n-alkyl- or methylthio-n-alkyl structure) were detected. Unfortunately, not all of the different types of side chaines led to typical fragmentation pattern. • In the phloem sap of entirely untreated plants, only methoxyglucobrassicin (73) and a phosphate 87 (1-glycero-1-myo-inositolphosphate), which was not kown so far to be located in plants, were identified in the course of the analysis of the phloem exudates. In the phloem saps of all the differently treated plants (infiltrated with MgCl2, virulental or avirulental Pseudomonas strain) all of the main leaf metabolites occurred. Solely a slight but not significant increase of the concentration of methoxyglucobrassicin (73) was measured in the phloem exudates of plants infected with avirulental pathogens. One has to be extremely careful with respect to the observed increase since it is possible that the enhanced glucosinolate concentration was the result of the strong mechanical stimulus of the infiltration procedure. Furthermore, slight changes in the concentration of other metabolites could be superimposed by signals caused by the infiltration procedure. C: Structural elucidation of polyketidic secondary metabolites from microorganisms • The structures of two low-molecular natural products isolated in the working group of Prof. H.-P. Fiedler (University of Tübingen) from the extremophilic Streptomyces strain KC 1030 were elucidated. One of them was the already known frigocyclinone (89) and the other one was the new angucyclinone 88 with a fridamycine E core structure. Moreover, from the Streptomyces strain AK 671, two new (97, 98) and three known (96, 99, 100) biosynthetically interesting secondary metabolites were isolated. KW - CE-oTOF-MS KW - Arabidopsis thaliana KW - Glucosinolate KW - Ancistrocladaceae KW - Ancistrocladus cochinchinenesis KW - Ancistrocladinium A KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - CE-oTOF-MS KW - Arabidopsis thaliana KW - glucosinolates KW - Ancistrocladus cochinchinensis KW - ancistrocladinium A KW - naphthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27288 ER - TY - THES A1 - Kimbadi Lombe, Blaise T1 - Novel-Type Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids from Congolese Ancistrocladus Lianas: Isolation, Structural Elucidation, and Antiprotozoal and Anti-Tumoral Activities T1 - Dimere Naphthylisoquinolin-Alkaloide des neuen Typs aus kongolesischen Ancistrocladus-Lianen: Isolierung, Strukturaufklärung und antiprotozoale und antitumorale Aktivitäten N2 - Herein described is the discovery of three novel types of dimeric naphthylisoquinoline alkaloids, named mbandakamines, cyclombandakamines, and spirombandakamines. They were found in the leaves of a botanically as yet unidentified, potentially new Ancistrocladus species, collected in the rainforest of the Democratic Republic of the Congo (DRC). Mbandakamines showed an exceptional 6′,1′′-coupling, in the peri-position neighboring one of the outer axes, leading to an extremely high steric hindrance at the central axis, and to U-turn-like molecular shape, which – different from all other dimeric NIQs, whose basic structures are all quite linear – brings three of the four bicyclic ring systems in close proximity to each other. This created an unprecedented follow-up chemistry, involving ring closure reactions, leading to two further, structurally even more intriguing subclasses, the cyclo- and the spirombandakamines, displaying eight stereogenic elements (the highest total number ever found in naphthylisoquinoline alkaloids). The metabolites exhibited pronounced antiplasmodial and antitrypanosomal activities. Likewise reported in this doctoral thesis are the isolation and structural elucidation of naphthylisoquinoline alkaloids from two further potentially new Ancistrocladus species from DRC. Some of these metabolites have shown pronounced antiausterity activities against human pancreatic cancer PANC-1 cells. N2 - In dieser Arbeit wird die Entdeckung von drei neuen Typen von dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloiden (NIQs) beschrieben, die als Mbandakamine, Cyclombandakamine und Spirombandakamine bezeichnet werden. Sie wurden in den Blättern einer botanisch noch nicht identifizierten, möglicherweise neuen Ancistrocladus-Art gefunden, die im Regenwald der Demokratischen Republik Kongo (DR Kongo) gesammelt wurde. Mbandakamine zeigen eine außergewöhnliche 6',1''-Kupplung in der peri-Position neben einer der äußeren Achsen, was zu einer extrem hohen sterischen Hinderung an der zentralen Achse und zu einer U-förmigen Molekülform führt. Diese unterschiedet sich von allen anderen dimeren NIQs, deren Grundstrukturen alle ziemlich linear sind. Im Fall der Mbandakamine werden drei der vier bicyclischen Ringsysteme in enger Nachbarschaft zueinander gebracht. Dies führte zu einer beispiellosen Folgechemie mit Ringschlussreaktionen, die zu zwei weiteren, strukturell noch faszinierenderen Unterklassen führte, den Cyclo- und Spirombandakaminen, die acht stereogene Elemente aufweisen (die höchste Gesamtzahl, die jemals in Naphthylisochinolin-Alkaloiden gefunden wurde). Die Metaboliten zeigten ausgeprägte antiplasmodiale und antitrypanosomale Aktivitäten. Ebenfalls in dieser Dissertation wird über die Isolierung und Strukturaufklärung von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus zwei weiteren potentiell neuen Ancistrocladus-Arten aus der DR Kongo berichtet. Einige dieser Metaboliten zeigten ausgeprägte Antiaustizitäts-Aktivitäten gegen humane Pankreaskrebs-PANC-1-Zellen. KW - Isolation KW - Isolierung KW - Structural elucidation KW - Naphthylisoquinoline KW - Alkaloid KW - Dimer KW - Natural Products KW - Ancistrocladus KW - Congo KW - Pancreatic cancer KW - Antiausterity activity KW - Anti-infectious activity KW - Strukturaufklärung KW - Naphthylisoquinolin KW - Alkaloide KW - Dimere KW - Ancistrocladus KW - Kongo KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Ancistrocladaceae KW - Dimere KW - Isolierung KW - Strukturaufklärung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191789 ER - TY - THES A1 - Loedige, Melanie T1 - Synthese und Evaluierung neuartiger Wirkstoffklassen gegen Infektionskrankheiten : antimalariale Hybrid-Verbindungen bestehend aus etablierten Arzneistoffen sowie aus Nphthylisochinolin-Alkaloiden und bekannten Arzneistoffen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen der neuartigen, antileishmanial wirksamen tert-Butyloxycarbonylbenzylamino-Strukturelemente, Aminochinolinium-Verbindungen gegen binäre Toxine aus Bacillus anthracis, Clostridium perfringens und Clostridium botulinum T1 - Synthesis and Evaluation of Novel Drug Classes Against Infectious Diseases N2 - Infektionskrankheiten gehören weltweit immer noch zu den häufigsten Todesursachen, und auch wenn die Gefährdung in den Industriestaaten erheblich reduziert werden konnte, nimmt die Bedeutung von übertragbaren Krankheiten wieder zu. Verursacht wird dies zum einen durch die Fähigkeit der Keime gegen die eingesetzten Arzneistoffe verschiedenartige Resistenzmechanismen zu entwickeln, zum anderen auch dadurch, dass neuartige Infektionskrankheiten entstehen. Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung neuer Medikamente ein ständiger Wettlauf mit der Anpassungsfähigkeit der Infektionserreger, und gerade dies spielt eine große Rolle für vernachlässigte und armutsassoziierte Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS, die in den Entwicklungsländern große Krankheitslasten und so auch hohen volkswirtschaftlichen Schaden verursachen. Protozoische Parasiten wie die Erreger der Malaria und der Leishmaniose sind besonders trickreich, denn sie wechseln zwischen Vektor (z.B. Mücke) und Wirt (z.B. Mensch) und durchleben so verschiedene Stadien eines komplexen Entwicklungszyklus, von denen sich jedes einzelne Stadium wie ein 'anderer' Organismus verhält. Hierdurch ist die therapeutische Behandlung erschwert, und für die dauerhafte Eradikation der Parasiten und für die Hemmung ihrer Transmission, um letztlich eine Resistenzentwicklung der Medikamente zu verhindern, müssen Wirkstoffe möglichst gegen alle Stadien ähnlich gut wirken. Die Konzeptionierung solcher Verbindungen, ihr strukturelles Design und schließlich ihre Synthesen waren Ziel der hier vorliegenden Arbeit, um neue aktive Vertreter gegen protozoische und bakterielle Erreger und Toxine bereitzustellen. Die Konzeptionierung und Synthese von Hybridmolekülen aus bewährten Arzneistoffen wurde als innovativer Ansatz zur Behandlung der Malaria verfolgt. Eine strukturell neue Wirkstoffklasse mit sehr guten spezifischen Aktivitäten und interessanten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen gegen Promastigoten und gegen Amastigoten von L. major wurde entdeckt. Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die binäre Toxine von Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) und Clostridium botulinum C2-Toxin) hemmen können, wurden neben 4-Aminochinolin-Verbindungen neue Aminochinolinium-Salze konzipiert, synthetisiert und in Target-basierten Assays durch Titrationsexperimente und Stromfluktuationsanalysen bzw. in In-vitro-Experimenten auf ihre Wirksamkeit getestet. N2 - Infectious diseases still cause a great number of deaths worldwide. Although the risk in industrialized countries could be reduced significantly, the importance of those kinds of diseases demand again more and more attention. This tendency results from the fact that microorganisms are able to develop different mechanisms of resistance, and that new infectious diseases as, for example, avian influenza occur. Thus, it remains difficult for drug discovery to keep up with the adaptability of infectious agents, which is especially problematic in the case of neglected and poverty-related diseases like tuberculosis, malaria and HIV/AIDS all of which appear on a large scale in developing countries and cause ultimately severe economic loss. Protozoan parasites like the pathogens of malaria and leishmaniasis are very tricky because they are able to change between vector (e.g. mosquitoes) and host (e.g. humans) and exist in different biological stages of a complex life cycle. Hence, it seems to be the case that the parasite acts like a 'different organism' in each developmental stage of its life cycle. This fact complicates adequate treatment significantly. In order to reach a permanent eradication of parasites, to inhibit their transmission, and to avoid the development of resistance, drugs should act against all stages in a similar good way. The present thesis aims at the conceptual orientation of such drugs, their structural design as well as their synthesis in order to provide new representatives against protozoan and bacterial agents and toxins. The conceptual design and synthesis of hybrid molecules consisting of established drugs as innovative approaches for the treatment of malaria was realized. A structural new drug class with highly specific activities and rather interesting structure-activity-relationships against promastigotes and amastigotes of L. major was established. In search of new compounds for inhibiting binary toxins of Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) and Clostridium botulinum C2-Toxin), besides new 4-aminoquinoline compounds, novel aminoquinolinium salts were designed, synthesized and tested in target-based assays via titration experiments and current fluctuation analysis respectively in in vitro experiments. KW - Malaria KW - Antimalariamittel KW - Chloroquin KW - Primaquin KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Hybride KW - Infektionskrankheit KW - infectious disease KW - Leishmaniose KW - Bacillus anthracis KW - Clostridium botulin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76412 ER - TY - THES A1 - Messer, Kim Sven T1 - Isolierung, Strukturaufklärung und Beiträge zur Synthese von Naturstoffen aus tropischen Heilpflanzen sowie Etablierung chiraler On-line-Analytik T1 - Isolation, structural elucidation and contributions to the synthesis of natural products from tropical medical plants as well as establishment of chiral on-line analytics N2 - Die Natur eröffnet mit der strukturellen Vielfalt ihrer Sekundärmetaboliten einen nahezu unerschöpflichen Pool in der Leit- und Wirkstoffsuche nach pharmazeutisch wirksamen Substanzen. Insbesondere die Alkaloide zeichnen sich durch ihre biologischen Wirksamkeiten aus. Eine noch junge, sehr vielversprechende Substanzklasse stellen die sogenannten Naphthylisochinolin-Alkaloide dar, die bislang ausschließlich in den beiden Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae gefunden wurden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Extrakte von Ancistrocladus congolensis (A.c.), Triphyophyllum peltatum (T.p.) und Dioncophyllum thollonii (D.t.) untersucht. Hierbei gelang die Isolation und Strukturaufklärung des bereits bekannten Korupensamin A (A.c.) sowie von sechs bislang unbekannten Alkaloiden: Ancistrocongolin A-D (A.c.), Habropetalin A (T.p.) und Dioncophyllin E (D.t.). Zu dem letztgenannten wurde ein synthetischer Zugang evaluiert. Alle neu isolierten Naturstoffe wurden einer biologischen Aktivitätstestung zugeführt. Im analytischen Bereich der Arbeit gelang die vollständige Strukturzuordnung des bereits seit mehreren Jahren bekannten Tetralons Isoshinanolon, was somit nun ein einfache Analytik für die Bestimmung der absoluten Konfiguration an die Hand gibt. Des Weiteren wurde die HPLC-CD-Kopplung als schnelle und praktikable chirale on-line-Analytik an mehreren Beispielen (Phyllin, TaClo, Murrastifolin F, Cyclorocaglamid, Thalidomid) sowohl im phytochemischen als auch synthetischen Bereich eingeführt und etabliert. N2 - Nature with its wide structural diversity of its secondary metabolites offers an almost inexhaustible source of new structures in the search for pharmaceutical active substances. Especially the alkaloids show remarkable biological activity. A young and very promising substance class are the so-called naphthylisoquinoline alkaloids, which are so far exclusively found in the two plant families of the Ancistrocladaceae and Dioncophyllaceae. In this thesis the extracts of Ancistrocladus congolensis (A.c.), Triphyophyllum peltatum (T.p.) and Dioncophyllum thollonii (D.t.) were examined. Hereby the isolation and structural elucidation of the already known korupensamine A (A.c.) and of six so far unknown alkaloids succeeded: Ancistrocongoline A-D (A.c.), habropetaline A (T.p.) and dioncophylline E (D.t.). The synthetic access to the latter was evaluated. All isolated natural products were subjected to biological testing. Regarding the analytical field, the entire identification of the absolute configuration of the tetralone isoshinanolone was achieved, which gives a simple chiral analytical method at hand to determine the absolute configuration. Furthermore, the HPLC-CD coupling was successfully introduced to phytochemical as well as chemical analysis. This was demonstrated with several examples (phylline, TaClo, murrastifoline F, cycloracaglamide, thalidomide), establishing this technique as a fast and practicable chiral on-line analytic device. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Struktur KW - HPLC KW - Naturstoffisolation KW - Naphthylisochinolin-Alkaloid KW - Tetralon KW - HPLC-CD KW - Natural product isolation KW - Naphthylisoquinoline alkaloid KW - Tetralone KW - HPLC-CD Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-3774 ER -