TY - THES A1 - Tränka, Christopher T1 - Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins“ (LASP-1) in Medulloblastomen T1 - Investigation of the expression and function of the "LIM and SH3 Domain Protein" LASP-1 in Medulloblastoma N2 - Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen. N2 - Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor. This WHO grade IV tumor is currently classified into four subgroups, based on the predominant molecular and cytogenetic changes in each tumor. Aberrations of the chromosomes 7 and 17 are most common in high-risk Medulloblastoma (group 3 and group 4 Medulloblastoma). The LIM- and SH3-domain protein "LASP-1" is ubiquitiously expressed in human tissue, but has been shown to be upregulated in several human cancers. Further, it has been identified as one of the most upregulated transcripts in Medulloblastoma harboring a 17q gain. This analysis identifies LASP-1 as an important regulator of cell migration, proliferation and cell adhesion in Medulloblastoma. Upon siRNA LASP-1-silencing in Medulloblastoma celllines, cell migration and proliferation were significantly inhibited, whereas cell adhesion was significantly increased. KW - Medulloblastom KW - LASP-1 KW - Medulloblastoma Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133207 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539 ER - TY - THES A1 - Tränka, Christopher T1 - Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins“ (LASP-1) in Medulloblastomen T1 - Investigation of the expression and function of the "LIM and SH3 Domain Protein" LASP-1 in Medulloblastoma N2 - Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen. N2 - Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor. This WHO grade IV tumor is currently classified into four subgroups, based on the predominant molecular and cytogenetic changes in each tumor. Aberrations of the chromosomes 7 and 17 are most common in high-risk Medulloblastoma (group 3 and group 4 Medulloblastoma). The LIM- and SH3-domain protein "LASP-1" is ubiquitiously expressed in human tissue, but has been shown to be upregulated in several human cancers. Further, it has been identified as one of the most upregulated transcripts in Medulloblastoma harboring a 17q gain. This analysis identifies LASP-1 as an important regulator of cell migration, proliferation and cell adhesion in Medulloblastoma. Upon siRNA LASP-1-silencing in Medulloblastoma celllines, cell migration and proliferation were significantly inhibited, whereas cell adhesion was significantly increased. KW - Medulloblastom KW - Medulloblastoma KW - LASP-1 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 13.05.2016 ER - TY - THES A1 - Blaßhofer, Sophia Katharina Charlotte T1 - Rezidivmuster bei Kindern mit Medulloblastom T1 - Recurrence Pattern in Children with Medulloblastoma N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Rezidivmuster der Medulloblastome aufzuzeigen. Die Bedeutung prognostischer Faktoren, wie Therapie oder initiale Erkrankungsausdehnung soll im Zusammenhang mit dem Auftreten eines Rezidivs oder einer Progression näher untersucht werden. Es handelt sich um ein Patientenkollektiv von 40 Kindern mit einem Rezidiv eines Medulloblastoms. Die Patienten sind Teil des HIT 2000 Kollektivs, ein Patient war Teil der HIT ´91 Studie, 7 waren Beobachtungspatienten. Die Altersverteilung der Rezidivpatienten unterschied sich von der Altersverteilung aller HIT 2000-Studienpatienten. Die Patienten in der Gruppe der unter Vierjährigen mit einem Rezidiv waren signifikant jünger als die des gesamten Kollektivs unter vier Jahren. Bei den älteren Kindern war der Unterschied nicht signifikant. Von insgesamt 40 Kindern fanden sich acht Patienten mit Lokalrezidiv (20%) und 32 Patienten mit einem Rezidiv in Form einer Meningeose (80%). Bei Patienten mit Lokalrezidiv zeigte ein postoperativ verbliebener Resttumor keinen Einfluß auf das Entstehen eines Lokalrezidivs. 100% der Patienten, die Angaben zu einem verbliebenen Resttumor hatten, waren S0 reseziert. Fünf der acht Kinder wurden aufgrund ihres jungen Alters nicht bestrahlt. 32 Patienten (80%) zeigten eine Meningeose als Rezidiv auf. 73,3% der Patienten wiesen bereits initial eine Disseminationen in den Meningen auf. 50% der Patienten (n=16) boten die Dissemination im frontalen oder frontobasalen Bereich. Alle lokal begrenzten, frontalen Meningeoseherde traten an einer vorher nicht betroffenen Stelle auf. Es ließen sich keine Hinweise auf eine Unterdosierung der Radiatio als Ursache finden. Ein Einfluß der Chemotherapie unter Berücksichtigung der durch die Liquorzirkulation bedingten Schwankungen in den Wirkspiegeln bleibt zu klären und wird Gegenstand weiterer Studien sein müssen. N2 - We have retrospectively analyzed 38 consecutive patients with a recurrence of medulloblastoma treated according to a national multicenter protocol. Two of 38 patients studied relapsed twice and were thus counted twice resulting in a total number of 40 patients. Most patients (n=32) were treated according to the current national treatment study for medulloblastomas (HIT 2000), one patient was treated according to the preceding trial Hit’91 and 7 children were observational patients of the HIT 2000 study. All patients with relapse younger than four years of age were significantely younger than all patients with medulloblastoma registered in HIT 2000. 38 children treated for medulloblastoma showed 40 events of recurrences. 8 patients relapsed with an isolated local recurrence of the tumour. We did not find any correlation to an incomplete surgical removal or a violation to the treatment protocol. 50% of these children were younger than 4 years at the time of initial presentation and thus were not treated primarily with radiotherapy. 32 events were recurrences with a meningeal dissemination. 50% of these recurrences were found in the frontal region and 25% as isolated nodular frontal and frontobasal meningeal disease. We could not find any correlation to possible treatment violations especially to a lower irradiation dose of the frontobasal region. Other explanations, e.g. reduced biodistribution of chemotherapeutic agents to these areas have to be sought for. KW - Rezidiv KW - Neuroblastom KW - Hirntumor KW - Kleinhirntumor KW - Medulloblastom KW - Rezidivmuster KW - recurrence KW - pattern KW - medulloblastoma Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38636 ER - TY - THES A1 - Wolfschmidt, Franziska T1 - Radio- und/oder Chemotherapie-induzierte Ototoxizität bei Kindern mit Medulloblastom im Alter von 4 bis 21 Jahren, die im Rahmen der Studie HIT 2000 - AB 4 mit postoperativer normofraktionierter bzw. hyperfraktionierter Bestrahlung und anschließender Erhaltungschemotherapie behandelt wurden T1 - Radiation and/or Chemotherapy induced Ototoxicity in Children with Medulloblastoma N2 - Radio- und/oder Chemotherapie-induzierte Ototoxizität bei Kindern mit Medulloblastom im Alter von 4 bis 21 Jahren, die im Rahmen der Studie HIT 2000 – AB 4 mit postoperativer normofraktionierter bzw. hyperfraktionierter Bestrahlung und anschließender Erhaltungschemotherapie behandelt wurden. N2 - Radiation and/or chemotherapy induced ototoxicity in children with medulloblastoma aged 4 to 21 years treated within the study HIT 2000 - AB 4 with postoperative normofractionated or hyperfractionated radiation and following maintenance chemotherapy. KW - Ototoxizität KW - Cisplatin KW - Ototoxizität KW - Cisplatin KW - Medulloblastom KW - HIT KW - Hörverlust KW - Radiotherapie KW - Ototoxicity KW - Medulloblastoma KW - Radiotherapy KW - HIT KW - Hearing Impairment KW - Cisplatin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73144 ER - TY - THES A1 - Schwinn, Stefanie T1 - Neue Behandlungsmöglichkeiten des Gruppe 3-Medulloblastoms im orthotopen Mausmodell T1 - New therapeutic options for Group 3-Medulloblastoma in an Orthotopic Mouse Model N2 - Das Medulloblastom ist der häufigste, maligne Hirntumor des Kindesalters. In den letzten Jahren ist es gelungen, molekularbiologisch definierte Subgruppen innerhalb dieser Tumorentität zu definieren, die sich durch ein unterschiedliches therapeutisches Ansprechen differenzieren lassen. Es werden vier Gruppen abgegrenzt: Tumore mit Aktivierung des WNT-Signalwegs, des SHH-Signalwegs, sowie der Gruppe 3, die sich vor allem durch eine Myc Amplifikation auszeichnen und Gruppe 4, in der MycN amplifiziert wird. Während Patienten mit SHH- und WNT-Tumoren eher eine günstige Prognose haben, ist der Bedarf an neuen Therapieansätzen für Patienten mit Gruppe 3- und Gruppe 4-Tumoren auf Grund der schlechten Prognose sehr hoch. Die aus einem malignen Pleuraerguss eines Gruppe 3-Medulloblastom Patienten gewonnenen Tumorzellen konnten erfolgreich als permanente Zelllinie etabliert sowie in vitro und in vivo charakterisiert werden. Dieses Tumormodell habe ich in meiner Dissertationsarbeit genutzt um die zytotoxische Wirkung neuer Zytostatika und Inhibitoren Kombinationen auf das Gruppe 3-Medulloblastom in vitro und im Tiermodell zu untersuchen. Bei der Auswahl neuer Therapieansätze galt die Maßgabe, Substanzen zu wählen, die für den klinischen Einsatz geeignet sind, neue gezielte zytostatische Mechanismen aufweisen und bei denen bereits publizierte Vorarbeiten nahelegen, dass diese das ZNS tatsächlich erreichen. In unserem in vitro Modell testeten wir 23 Substanzen und wählten dann die fünf vielversprechendsten für das subkutane Tumormausmodell aus. Als Vergleichsgruppen für das Therapieansprechen wählten wir die Kombination aus Cisplatin und Etoposid, die gerade bei den Patienten mit einem HochrisikoMedulloblastom die Therapie der Wahl ist. Im ersten Tierversuch konnte gezeigt werden, dass Gemcitabin als Monotherapie den gleichen zytotoxischen Therapieeffekt zeigt, wie Cisplatin und Etoposid in Kombination. Deshalb war nun das Ziel eine Substanz zu finden, welche dann in Kombination mit Gemcitabin einen besseres Therapieansprechen als die Standardtherapie zeigt. Bei der Tumorpräparation im initialen Tierversuch fiel auf, dass die Tumoren stark vaskularisiert sind. Nach dieser Beobachtung stellten wir uns die Fragen, ob die Inhibition des Vaskularisierungsvorgangs im Tumor einen additiven zytotoxischen Effekt auf das Tumorwachstum hat. Daraufhin erweiterten wir die Suche nach geeigneten Substanzen für das Gruppe 3-Medulloblastom um Multikinaseinhibitoren, die auch VEGF-Rezeptoren inhibieren. Überraschenderweise konnten wir zeigen das Gemcitabin in Kombination mit verschiedenen VEGF-Rezeptor-Inhibitoren in den Toxizitätsversuchen in vitro eine 10.000 fach niedrigere EC50 hat als die Kombination aus Cisplatin und Etoposid. Auch in den anschließenden Tierversuchen konnten wir zeigen, dass Gemcitabin in Kombination mit Axitinib einen besseren Therapieerfolg bezogen auf das Tumorwachstum zeigt, als die bisherige Standardtherapie. Darüber hinaus verloren die Tiere, die mit Gemcitabin und Axitinib behandelt wurden deutlich weniger an Gewicht, als die Tiere die die Standardtherapie erhielten. Zusammenfassend können wir zeigen, dass Axitinib, ein neuer pan-VEGF-Rezeptor-Inhibitor der bisher nur in anderen Tumorentitäten wie dem Nierenzellkarzinom zum Einsatz kommt, in Kombination mit Gemcitabin, einem Nukleosidanalogon, einen deutlichen zytotoxischen Effekt an Medulloblastom Zelllinien in vitro als auch im subkutanen und orthotopen Tiermodell hat. Diese Ergebnisse könnten die Basis sein für neue therapeutische Strategien gegen das Gruppe 3-Medulloblastom bei Kindern, die die bisherige Therapie nicht mehr tolerieren oder bereits irreversible Nebenwirkungen der Standardtherapie entwickelt haben N2 - Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in childhood. In the last few years, it could be successfully defined new molecular subgroups within this tumor entity, which also were defined through a different response to therapy. Four groups are delineated: tumors with activation of the WNT signaling pathway, the SHH signaling pathway, group 3, which are mainly characterizied by myc-c amplification and group 4, in which myc-n is amplified. While patients with SHH and WNT tumors tend to have a favorable prognosis, the need for new therapeutic approaches for patients with group 3 and group 4 tumors is very high due to the poor prognosis. ... KW - Neuroblastom KW - Xenograft KW - Gemcitabin KW - Medulloblastom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289196 ER - TY - THES A1 - Schlereth, Julia T1 - MR-Morphologie von Subentitäten des Medulloblastoms nach der neuen WHO-Klassifikation von 2007 T1 - MRI- morphology of subentities of medulloblastoma according to the new WHO- classification of 2007 N2 - Die neue WHO-Klassifikation führt eine neue Variante, das anaplastische Medulloblastom mit einer variablen Prognose. Die anderen Varianten sind das klassische, desmoplastische und großzellige Medulloblastom sowie das Medulloblastom mit extensiver Nodularität. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob sich die histopathologisch definierten Varianten auch bildmorphologisch unterscheiden lassen. Es wurden die Daten von 484 Patienten der HIT-2000- Datenbank des neuroradiologischen Referenzzentrums Würzburg reevaluiert. Zudem wurde auf spezifische bildmorphologische Kriterien hin untersucht. Dies waren ein noduläres oder tubuläres Enhancement, ein Honigwabenmuster sowie ein Milchglasaspekt im T2 - Bild. N2 - The new WHO-classification of Medulloblastomas lists one new entity of medulloblastoma, the anaplastic medulloblastoma with a variable prognosis. Other variants are the classic, the desmoplastic and the large-cell medulloblastoma as well as the medulloblastoma with extensive-nodularity. The intention of this work is to figure out if the histopathological defined entities can also be distinguished by morphological criteria on MRI. The data of 484 patients of the HIT-2000 data-base of the neuroradiological reference-center Würzburg were re-evaluated. Additionaly specific morphological criteria were checked. Those were a nodular or tubular enhancement, a honey-comb-like, reticular appearance and a milk-glass aspect on T2- images. KW - Medulloblastom KW - Medulloblastom KW - MR-Morphologie KW - WHO-Klassifikation 2007 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101265 ER - TY - THES A1 - Dietl, Sebastian T1 - Etablierung orthotoper Gehirntumor-Modelle in der Maus T1 - Establishment of orthotopic brain tumor models in mice N2 - Gehirntumore stellen die zweithäufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die Überlebenden leiden häufig unter geistigen und körperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entitäten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der pädiatrischen Onkologie zählen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu können, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell: GL261-FLuc Glioblastom-Modell: Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien könnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: Ähnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung geprägt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozytär differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation“ (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell für immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der Möglichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen. MB3W1 Medulloblastom-Modell: Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. Für Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergewöhnliche Fall eines zweijährigen Jungen, der an einem äußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, führte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraergüssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie für Stammzellen typisch in Form von Neurosphären und zeigen neben der Fähigkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivität. Die Expression typischer Oberflächenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv für Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenität von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten Mäusen (bereits 500 Zellen führten zu 100 % Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Primärtumors rekapitulierten und eine multilineäre Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Ergänzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit veröffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zusätzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring“, war optional und veränderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergewöhnlichen klinischen Verlaufs des Primärtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien für die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu können. N2 - Brain tumors are the second most common tumor entity in childhood. Despite of advances in treatment, one third of patients dies and survivors often suffer from severe side effects of therapy. Two (even today) challenging tumor entities are glioblastoma and medulloblastoma. For exploring these tumors and developing new treatment strategies, two orthotopic brain tumor models in mice should be established within this work: a syngenic gliblastoma model and a xenogenic medulloblastoma model: GL261-FLuc glioblastoma model: Glioblastoma is rare in childhood, but because of the devastating prognosis new treatment options are urgently needed. Immunotherapy seems to be a rational strategy. Within this work an orthotopic mouse model was established using lentiviral transduced GL261-FLuc cells and evaluated regarding to its biomorphological and immunological features: Like human glioblastoma GL261-FLuc cells show aggressive tumor growth with high proliferation and invasion. Histologically tumors are built of astrocytic differentiated tumor cells and typically exhibit necrosis and pathological vascularisation. Interestingly tumor growth is characterized through a typical phase of adaption during day 6-14, which seems to be of immunological nature. This and the facts that tumor growth takes place in an immunocompetent environment and that GL261-Fluc cells show expression of MHC I (stimulable with IFN γ) makes this model valuable for immunotherapy investigations. Taken together the GL261-FLuc model is not only good predictable and reproducible, it also reflects the immunological and biomorphological features of the human counterpart. The ability to visualize the tumor growth with BLI gives interesting insights in tumor behaviour within this model. MB3W1 medulloblastoma model: Medulloblastoma is the most frequent brain tumor in childhood. New gene expression studies now reveal four distinct molecular subgroups of medulloblastoma. For group 3 tumors, which by far have the worst prognosis, only limiting data exists, not least because of a lack of suitable tumor models. An extraordinary case of a two-year-old boy suffering from a highly aggressive anaplastic medulloblastoma led to the second tumor model within this work. With cells, isolated from malignant pleural effusions of this tumor (MB3W1 cells), an orthotopic xenograft model was established. Interestingly tumor cells not only exhibit signs of a group 3 medulloblastoma, but also of tumor stem cells: In vitro cultured cells show exponential longterm proliferation, formation of neurospheres and expression of several stem cell markers like CD15, CD133 and high ALDH activity. In vivo tumor cells typically are highly tumorigenic in immunocompromised mice leading to exact copies of the primary tumor and furthermore show the capacity of multilineage differentiation. The clinical course of the patient and the genetic profile of MB3W1 cells (MYC amplification, group 3 gene expression pattern, tetraploidy and gain of chromosome 17q) clearly classifies the tumor as group 3 medulloblastoma. Furthermore the established MB3W1 tumor model mimics the aggressive behaviour of the patient’s tumor by recapitulating its dissemination tendency. Xenotransplants not only show rapid in vivo proliferation, but also metastasize regularly into the cerebrospinal fluid and invade from there again into the cerebral parenchyma. This xenograftmodel is a valid and good reproducible medulloblastoma model, which exhibits not only tumor stem cell features, but also has a clear group 3 signature and therefore complements the only two at the moment published group 3 models. Especially in light of the extraordinary clinical course of the patient, this model will be an extreme valuable instrument to further investigate this aggressive subtype of medulloblastoma and to develop new treatment strategies. KW - Tumor KW - Maus KW - Modell KW - Glioblastom KW - Medulloblastom KW - orthotopes Gehirntumormodell KW - Mausmodell KW - Tumormodell KW - brain tumor model KW - mice Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160762 ER - TY - THES A1 - Trebin, Amelie T1 - Entwickelt sich eine Meningeose beim Medulloblastom gleichmäßig kranial und spinal? T1 - Is the development of meningeosis in medulloblastomas uniformly cranial and spinal? N2 - In der Nachsorge des Medulloblastoms wird standardmäßig auf die Bildgebung mittels Magnetresonanztomographie zurück gegriffen. Da die Erkrankung vor allem entlang der Liquorwege in Form einer kranialen oder spinalen Meningeose metastasiert, wurde anhand Daten der Therapieoptimierungsstudie "HIT 2000" verglichen, welche Lokalisation am häufigsten betroffen ist. Es zeigte sich, dass zu einem hohen Prozentanteil vor allem eine kombinierte Meningeose im Rezidiv oder Progress auftritt, gefolgt von einer kranialen Metastasierung. Dennoch gibt es eine Gruppe an Patienten, die eine isolierte spinale Meningeose entwickeln. N2 - In the follow-up of patients with medulloblastoma, the MRI has been established as standard procedure. The tumor most often spreads via the cerebrospinal fluid as cranial oder spinal meningeoses. We compared the frequency of progress or relapse in children undergoing treatment according to the "HIT 2000" protocol. There could be shown, that the most common localization of meningeosis is both cranial and spinal, followed by isolated cranial meningeosis. Nevertheless there is a group of patients, developing an isolated spinal meningeosis. KW - Kernspintomographie KW - Metastase KW - Hirntumor KW - Meningeose KW - Medulloblastom KW - kranial KW - Meningeosis KW - Medulloblastoma KW - cranial KW - spinal Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92226 ER - TY - THES A1 - Franz, Stefanie T1 - Die Expression von Matrix-Metalloproteasen in humanen Medulloblastomen T1 - Expression of matrix-metalloprtoteinases in human medulloblastoma N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde anhand von Tumorzelllilien und Nativ-Material untersucht, ob und in welchem Masse Medulloblastome verschiedene Matrix-Metalloproteasen exprimieren. Diese Enzyme spielen bei der Gewebeumstrukturierung und Neoangiogenese im Rahmen der Tumorinvasivität eine wesentliche Rolle. Über das Verteilungsmuster bei Medulloblastomen ist im Vergleich zu anderen Hirntumoren wie das Glioblastom bisher wenig bekannt. Dies ist ein erster Ansatz, um mittels Vergleich mit dem Vorkommen in Glioblastomen mehr über die MMP-Expression und -verteilung im MDB zu erfahren. Die Analyse erfolgte mittels PCR auf RNA-Ebene und über immunhistochemische Färbungen sowie Zymografie auf Proteinebene. N2 - In this essay was examined by the mean of tumor-cell-lines and native tumor tissue if and to what degree human medulloblastoma express matrix-metalloproteinases. These enzymes play an important role in tissue remodeling and neoangiogenesis concerning tumorinvasion. About the expression pattern in medulloblastoma - compared to other malignant braintumors - little is known so far. This is a first approach by comparing MMP-expression and distribution in glioblastomas to those in medulloblastomas. Analysis was realized by PCR, immunohistochemical staining and zymografie; KW - Matrix-Metalloprotease KW - Medulloblastom KW - Tumorinvasion KW - Neoangiogenese KW - matrix-metalloproteinase KW - medulloblastoma KW - tumor-invasion KW - neoangiogenesis Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-14546 ER - TY - THES A1 - Kuhn, Jochen T1 - Das Medulloblastom bei Erwachsenen : Prognostische Faktoren und histologische Besonderheiten einer seltenen Tumorentität : Vergleich einer adjuvanten mit einer neoadjuvanten Chemotherapie T1 - The Medulloblastoma in Adults. Prognostic factors of a rare tumorentity: Comparison of an adjuvant with a neoadjuvant chemotherapy N2 - In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden. KW - Medulloblastom KW - Erwachsene KW - Chemotherapie KW - Prognostische Faktoren KW - medulloblastoma KW - adults KW - chemotherapy KW - prognostic factors Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21060 ER -