TY  - THES
A1  - Pausch, Jonas Franz
T1  - Präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von Ranvier'schen Schnürringen - Morphologische Analysen zur räumlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen für erbliche Neuropathien
T1  - Preferential localisation of macrophages near nodes of Ranvier - morpholocgical analyses in mose models for ihertited peripheral neuropathie
N2  - Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig. 
Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. 
In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar.
Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden.
N2  - The Charcot-Marie-Tooth neuropathies are a heterogenous group of inherited neuropathies oft he peripheral nervous system currenly incurable. Clinical symptoms vary from sensory loss, reduced tendon reflexes, muscular atrophy to progressive disability. According to different studies macrophages, as a part oft he innate immune system, play a crucial role in the pathogenesis of three different CMT-1 subtypes. Apart from morphological changes like dedifferentiation as well as hypo- and demyelination of diseased Schwann-cells, pathological alterations of nodes of Ranvier are also driven by activated marophages.

As already described for demyelinating disoders oft he CNS, as well as neruodegenerative disorders oft he PNS, we investigated the spatial association of macrophages with diseased nodes of Ranvier.

According to morphological analysis of peripheral nerve tissue this study is the first to describe an unexpected preferential spatial localization of macrophages near nodes of Ranvier in healthy nerves. Despite direct cell-cell interactions macrohages might play a functional role regarding the turnover of ECM and fibroblasts surrounding nodes of Ranvier, as well as the maintenance oft he architecture and electrophysiological features of peripheral nerve fibers.
KW  - Makrophagen
KW  - Erbliche Neuropathien
KW  - Charcot-Marie-Tooth
KW  - Ranvier'sche Schnürringe
KW  - CMT
KW  - Ranvier'sche Schnürringe
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gläser, Katharina
T1  - Einfluss hochfrequenter Felder des Mobilfunks auf das blutbildende System in vitro
T1  - Effects of radiofrequency radiation on the human hematopoietic system in vitro
N2  - Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G). 
Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet. 
Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft.
Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen.
Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
N2  - Electromagnetic fields (EMF) are ubiquitous in the human environment. By using different frequencies, they form a basis for numerous technologies and are present in multiple applications of our everyday life. One very important application of EMF is mobile communication, where the frequencies vary depending on the modulation standard. The most common standards are the second (2G) and the third (3G) generation standard GSM and UMTS, respectively. The latest modulation type is the fourth generation standard (4G) LTE.
Statistical data reveal that there are currently more than seven billion mobile phone subscriptions. With the widespread use of these technologies, many people, including an increasing number of children, are continuously exposed to EMF. Given its close proximity to the human body, the mobile phone is the main source of EMF exposure. A huge number of in vitro, in vivo and epidemiological studies have been performed in the past to investigate potential, non-thermal effects of mobile phone radiation on biological systems. However, no complete consensus has been reached, leading to ongoing concerns about the harmful potential of this type of non-ionizing radiation. Furthermore, two major concerns regarding long-term effects and children-specific effects were not thoroughly addressed so far. Children might react in a more sensitive way towards environmental influences and partially absorb more radiofrequency radiation than adults. This particularly applies to head regions where the active bone marrow, which is responsible for hematopoiesis, is located. 
The aim of the present study was to investigate effects of radiofrequency fields emitted by mobile phones on cells of the human hematopoietic system. The focus was on human hematopoietic stem cells which were exposed to modulated GSM (900 MHz), UMTS (1,950 MHz) and LTE (2,535 MHz) radiofrequency fields with SAR values ranging from 0 to 4 W/kg for short (4 h) and long (20 h) time periods. Comparative investigations were performed with cells of the promyelocytic cell line HL-60. Studied endpoints included apoptosis, oxidative stress, cell cycle, DNA damage and DNA repair, differentiation and epigenetics in terms of histone acetylation. In all but one of these end points, no clear effect of mobile phone radiation could be detected, neither in hematopoietic stem cells nor in HL-60 cells. The only alteration was observed when quantifying DNA damage. Compared to the sham exposure, a small but statistically significant decrease in DNA damage was found after exposure of hematopoietic stem cells to the GSM modulation for short time period. This observation could not be reproduced in subsequent replicate experiments, and was thus considered not biologically relevant. 
Overall, these investigations demonstrate that mobile phone radiation at frequencies used in the major technologies GSM, UMTS and LTE and with SAR values below and above the recommended safety limits did not induce effects in cells of the human hematopoietic system under the prevailing conditions. A particular focus was on the reproducibility of the results. Furthermore, for the first time human hematopoietic stem cells were subject for such investigations. This is of particular importance, since hematopoietic stem cells enable a broader analysis with respect to cancerogenesis and the immune system based on their multipotent characteristics. 
Moreover, in order to better characterize the hematopoietic stem cells as well as analyze the sensitivity of hematopoietic cells differing in their differentiation status, hematopoietic stem cells were compared to other cells of the hematopoietic system (i.e. undifferentiated and differentiated HL-60 cells and TK6 cells). Upon treatment with mutagenic substances, a clear distinction was observed between the stem cells and the other cell types for the majority of the investigated endpoints. Significant differences were revealed for oxidative stress, DNA repair and histone acetylation, whereas no difference was observed for DNA damage. A first interpretation of the results obtained can be made on the basis of the different characteristics of cells with a different differentiation status. However, in order to make a distinct statement, additional investigations need to be performed.
KW  - Mobilfunk
KW  - Elektromagnetische Felder
KW  - radiofrequency radiation
KW  - Nichtionisierende Strahlung
KW  - Hämatopoese
KW  - In vitro
KW  - Humane Hämatopoetische Stammzellen
KW  - Apoptose
KW  - Gentoxizität
KW  - Oxidativer Stress
KW  - Zellzyklus
KW  - Differenzierung
KW  - Epigenetik
KW  - human hematopoietic stem cells
KW  - apoptosis
KW  - genotoxicity
KW  - oxidative stress
KW  - differentiation
KW  - epigenetics
KW  - Hämatopoetische Stammzellen
KW  - Blutbildendes System
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145733
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bialas, David
T1  - Exciton Coupling in Homo- and Heterostacks of Merocyanine and Perylene Bisimide Dyes
T1  - Exzitonenkopplung in Homo- und Hererostapel von Merocyanin- und Perylenbisimidfarbstoffen
N2  - In the present thesis it could be demonstrated that strong exciton coupling does not only occur between same type of chromophores but also between chromophores with different excited state energies. The coupling significantly influences the optical absorption properties of the heterostacks comprising merocyanine and perylene bisimide dyes, respectively, and is an indication for coherent energy transfer between the chromophores. In addition, bis(merocyanine)-C60 conjugates have been synthesized, which self-assemble in non-polar solvents resulting in well-defined supramolecular p/n-heterojunctions in solution. These model systems enabled femtosecond transient absorption studies on the photoinduced electron transfer process, which is a key step for the formation of charge carriers in organic solar cells.
N2  - In der vorliegenden Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass eine starke Exzitonenkopplung nicht nur zwischen gleichen Chromophoren, sondern auch zwischen Chromophoren mit unterschiedlichen Energien der angeregten Zustände möglich ist. Diese beeinflusst maßgeblich die Absorptionsspektren der Heterostapel bestehend aus Merocyanin- bzw. Perylenbisimidfarbstoffen und deutet außerdem auf einen kohärenten Energientransfer zwischen den Chromophoren hin. Weiterhin wurden Bis(merocyanin)-C60-Konjugate synthetisiert, die in unpolaren Lösungsmitteln selbst assemblieren und auf diese Weise wohldefinierte supramolekulare p/n-Heterogrenzflächen gebildet werden. An diesen wurde mithilfe von femtosekundenaufgelöster transienter Absorptionsspektroskopie der photoinduzierte Elektronentransfer untersucht, was ein wichtiger Schritt bei der Erzeugung von Ladungsträgern in organischen Solarzellen darstellt.
KW  - Exziton
KW  - Supramolekulare Chemie
KW  - Perylenderivate
KW  - Exciton Coupling
KW  - Heteroaggregates
KW  - Supramolecular Chemistry
KW  - Merocyanine
KW  - Aggregat <Chemie>
KW  - Exzitonenkopplung
KW  - Heteroaggregate
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152418
ER  - 
TY  - THES
A1  - Konieczka, Szymon Zbigniew
T1  - Untersuchungen zu neuen polyhalogenierten Aminocarba-\(closo\)-dodecaboraten
T1  - Investigations of new polyhalogenated aminocarba-\(closo\)-dodecaborates
N2  - Die Arbeit umfasst zum einen Untersuchungen zu hochhalogenierten 1-Aminocarba-closo-dodecaboraten, zum anderen Untersuchungen zu hochfluorierten Aminocarba-closo-dodecaboraten mit einer an ein Boratom gebundenen Amino-Funktion. Außerdem wurden im diesem Zuge closo-Undecaborat-Cluster untersucht, da diese als interessante Ausgangsverbindungen für funktionalisierte {CB11}-Derivate eingesetzt werden können.
N2  - In this work a number of nido- and closo-undecaborates are presented that can be used as potential 
precursors for Aufbau reactions of {closo-1-CB11} derivatives. One part deals with derivatives 
having one or more cyano groups bound to boron, such as salts of [7-NC-nido-B11H12]2–,[58]  the synthesis of which was optimmized in this work. ...
KW  - carborane
KW  - borate
KW  - Halogenierte {CB11}-Cluster
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122548
ER  - 
TY  - THES
A1  - Nitsch [geb. Lube], Jörn S.
T1  - Struktur, Reaktivität und Photophysik von Kupfer(I)-Komplexen
T1  - Structure, Reactivity and Photophysics of Copper(I) complexes
N2  - In der Arbeit wurden die Strukturen, Reaktivitäten und die Photophysik von verschiedenen Kupfer(I)-Komplexen untersucht. Dazu wurden zunächst Kupfer(I)-Halogenid  und -Pseudohalogenid Verbindungen der Typen [CuX] und [Cu2I2] mit Phenanthrolin und dessen Derivaten sowohl strukturell als auch photophysikalisch detailliert charakterisiert. Diese Verbindungen weisen eine breite XMLCT-Absorption zwischen 450-600 nm und Emissionsbanden zwischen 550-850 nm im Festkörper auf. Es zeigte sich für diese strukturell einfachen Verbindungen ein komplexes und sehr unterschiedliches photophysikalisches Verhalten. Dabei wurde neben strukturellen Parametern, wie z.B. π-Wechselwirkungen, auch der Einfluss des Halogen  bzw. Pseudohalogenatoms untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens zwei angeregte Zustände an der Emission von [CuI(dtbphen)] (16) und [CuBr(dtbphen)] (17) im Feststoff beteiligt sind und es wurden mögliche Mechanismen wie TADF und die Beteiligung von zwei Triplett Zuständen diskutiert. Die Glasmatrixmessungen von 17 in 2-Methyltetrahydrofuran wie auch die temperaturabhängigen Messungen von [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) zeigen im Gegensatz dazu keinen Hinweis auf TADF. In der Summe zeichnet sich ein komplexes photophysikalisches Bild dieser Komplexe, in der neben molekularen Parametern auch Festkörpereffekte eine wichtige Rolle spielen und die eine einfache Zuordnung zu einem bestimmten Mechanismus schwierig machen. 
Neuartige Verbindungen mit einem Cuban-Strukturmotiv [L4Cu4X4] (X = Br (32) und Cl (33)), die von einem Phosphininliganden (L = 2,4-Diphenyl-5-methyl-6-(2,3-dimethylphenyl)-phosphinin, 31) koordiniert sind, wurden in einer weiteren Studie photophysikalisch untersucht. Im Gegensatz zu anderen Schweratomkomplexen des Phosphinins, wie z.B. [Ir(C^P)3] (mit C^P = cyclometalliertes 2,4,6-Triphenylphosphinin) zeigen die Cu(I)-Verbindungen bereits bei Raumtemperatur eine intensive Phosphoreszenz. Die LE-Emission kann auf der Grundlage von DFT-Rechnungen einem 3XMLCT Zustand zugeordnet werden. Im Kontrast zu strukturanalogen Pyridin Komplexen ist kein clusterzentrierter 3CC Übergang festzustellen, sondern eine schwache HE-Emissionsbande ist mit großer Wahrscheinlichkeit der Restfluoreszenz des Phosphininliganden 31 geschuldet. 
Eine weitere Ligandenmodifikation wurde mit der Einführung von NHCs als starke σ-Donor Liganden erreicht. 
Einerseits wurde die Photophysik von [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-Systemen (mit NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl) imidazolin 2 yliden) untersucht, die einen Hybridliganden mit Picolyl- und NHC Funktionalität beinhalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Verknüpfung eines starken σ-Donoren und eines π*-Akzeptors zu hohen Quantenausbeuten von bis zu 70% führen kann, wenn zusätzlich auch dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen vorhanden sind. Die Effizienz der Emission kann sich bei Anwesenheit dieser dispersiven Interaktionen im Gegensatz zu Systemen ohne kurze Cu-Cu-Abstände um den Faktor zwei erhöhen. Dinukleare Strukturen von Typ [Cu2Cl2(IMesPicR)2] wurden für die Komplexe 41-44 gefunden, die einen Donor-Substituenten in der para-Position der Picolyl-Funktionalität tragen. Für eine Nitro-Gruppe in der 4-Postion konnte der mononukleare Komplex [CuCl(IMesPicR)] (45) isoliert werden. Ferner können die Substituenten am NHC ebenfalls die Strukturen im Festkörper beeinflussen. So kann für 46 eine polymere Struktur [CuCl(IDippPic)]∞ festgestellt werden. Die Emission in diesen Systemen ist mit einer Elektronenumverteilung aus der Pyridin- und Carbenfunktionalität in das Kupfer- bzw. Chloridatom (LMXCT-Übergang) verbunden. Dabei zeigen die Komplexe [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) und [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) zusätzlich Anzeichen von TADF. 
Zum anderem sind NHC Liganden und dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen Gegenstand einer weiteren strukturellen und photophysikalischen Studie. In dieser wurden die Cu-Cu-Abstände in dinuklearen Kupfer(I)-Bis-NHC-Komplexen [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) durch die Einführung von Methylen, Ethylen  und Propylenbrückeneinheiten systematisch variiert. Die erhaltenen Komplexe wurden strukturell und photophysikalisch mit einem mononuklearen Komplex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53) verglichen. Dadurch konnte der Einfluss von kurzen Cu-Cu-Abständen auf die Emissionseigenschaften gezeigt werden, auch wenn der genaue Ursprung einer ebenfalls beobachteten Mechanochromie noch nicht gänzlich aufgeklärt ist. Möglich ist die Existenz verschiedener Konformere in den Pulverproben (Polymorphie), die das Entstehen niederenergetischer Banden in der zerriebenen, amorphen Pulverprobe von [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), aber auch die duale Emissionen von [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) und [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51) erklären könnten. Die hochenergetische Bande kann für alle Komplexe aufgrund von DFT-und TD-DFT-Rechnungen, 3LMCT Zuständen zugeordnet werden, während niederenergetische Emissionsbanden immer dann zu erwarten sind, wenn 3MC-Zustände populiert werden können, bzw. wenn dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen möglich sind. Der letzte Beweis steht jedoch mit der Isolation anderer polymorpher Phasen und derer photophysikalischen Charakterisierung noch aus. 
Im letzten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, wie die Deformations  und Interaktionsenergie das Koordinationsverhalten und die Reaktivität von d10 [M(NHC)n]-Komplexen beeinflussen können. Hierzu wurden die Bildung von d10-[M(NHC)n]-Komplexen (n = 1-4; mit M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) in der Gasphase und in polarer Lösung (DMSO) auf DFT-D3(BJ)-ZORA-BLYP/TZ2P-Niveau berechnet und die Bindungssituation der Metall-Carben-Bindung analysiert. Dabei zeigt sich, dass dikoordinierte Komplexe [M(NHC)2] für alle d10-Metalle thermodynamisch stabile Spezies darstellen, jedoch jede weitere höhere Koordination stark vom Metall bzw. von der Deformationsenergie abhängen. Hier konnte auf Grundlage einer quantitativen Kohn Sham-Molekülorbitalbetrachtung die Ursache für die unterschiedlich hohen Werte der Deformationsenergie (ΔEdef) in den NHC‒M‒NHC-Fragmenten aufgeklärt werden. Hohe Werte sind auf ein effektives sd-Mischen bzw. auf das σ-Bindungsgerüsts zurückzuführen, während niedrige bzw. negative Werte von ΔEdef mit einem signifikanten π-Rückbindungsanteil assoziiert sind. Zudem ist ein hoher elektrostatischer Anteil in der Interaktionsenergie ein wichtiger Faktor. So können trotz hoher berechneter Werte für die Deformationsenergien der Gruppe 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrakoordinierte Komplexe der Form [M(NHC)4] hohe thermodynamische Stabilität aufweisen. Diese allgemeinen Beobachtungen sollten nicht auf den NHC-Liganden beschränkt sein, und sind deswegen für Synthesen und Katalysezyklen von Bedeutung, in denen d10-MLn (n = 1-4) Komplexe Anwendung finden.
N2  - In this work, the structures, reactivities and photophysical properties of different copper(I) complexes were investigated. In the first part, copper(I) halide and pseudohalide complexes of [CuX] and [Cu2I2] with phenanthroline and its derivatives were structurally and photophysically characterized in detail. These complexes display a broad XMLCT absorption between 450-600 nm and an emission band between ca. 550-850 nm in the solid state. Despite their structural simplicity, these complexes show a complicated and quite diverse photophysical behavior. Therefore not only structural parameters, such as e.g., π-interactions were investigated, but also the influence of the halogen- and pseudohalogen atoms on the photophysics were studied. It has been shown that at least two excited states are involved in the emission of [CuI(dtbphen)] (16) and [CuBr(dtbphen)] (17) in the solid state. Possible mechanisms, such as TADF were discussed as well as the contribution of two triplet states. Measurements in a glassy matrix (2-Methyltetrahydrofuran) for 17 and temperature dependent measurements for [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) show in contrast no evidence for TADF. In summary, the photophysics of these complexes are influenced by molecular parameters, as well as solid state effects, which makes the assignment to one photophysical mechanism difficult.
Two hitherto unprecedented cubane-like structures [L4Cu4X4] (X = Br (32) and Cl (33)) with a phosphinine ligand were photophysically investigated in another study. In contrast to other heavy metal complexes bearing a phosphinine ligand, such as [Ir(C^P)3] (with C^P = cyclometalated 2,4,6-triphenylphosphinine), these Cu(I) compounds show even at room temperature an intense phosphorescence. According to DFT calculations, the LE emission band corresponds to a 3XMLCT state. No cluster centered 3CC transition, which is normally observed for structurally analogous Cu(I) cuban complexes with pyridine as the ligand, is found for 32 and 33. A weak HE emission band in the emission spectrum of 32 can most probably be assigned to residual fluorescence of the phosphinine ligand 31. 
Further ligand modification was achieved with the introduction of NHCs as strong σ-donors.
The photophysics of [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-systems (with NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl)-imidazoline-2-yliden), which bear hybrid ligands with an NHC and picolyl moiety, were investigated. It was shown that the combination of a strong σ-donor and π*-acceptor in a bridging ligand can lead to a high quantum yield of up to 70% in the solid state, if in addition dispersive Cu-Cu- interactions exist. Remarkably the efficiency of the emission is two times higher if these interactions are present in comparison to structures that have no short Cu-Cu-distances. The para-substituent of the picolyl arm determines whether a dinuclear structure is formed, as has been found for the complexes [Cu2Cl2(IMesPicR)2] (41-44) with donor substituents, or whether a mononuclear species [CuCl(IMesPicR)] is isolated, as in the case of the nitro compound 45. Furthermore, the substituent of the NHC also has an influence on the nuclearity of the complexes, leading to the polymeric arrangement of [CuCl(IDippPic)]∞ (46) in its crystal structure. The emission in these systems originates from a charge transfer from the pyridine and carbene moiety to the copper and chloride atom (LMXCT transition). In addition, the complexes [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) and [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) show signs of TADF.  
NHC ligands and dispersive Cu-Cu interaction were the subject of another structural and photophysical study. Here, the Cu-Cu distances in dinuclear copper(I) bis-NHC complexes [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) were systematically varied by the introduction of a methylene, ethylene and propylene bridging unit. The structures and photophysics of the resulting complexes were compared to a mononuclear complex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53). Thus, the influence of short Cu-Cu distances on the emission properties could be established, although the origins of an additional mechanochromic effect is only partially understood. It is feasible that this latter effect is caused by the existence of different conformers in the powder samples (polymorphism), which would explain the occurrence of a low energy emission band in the ground and amorphous powder sample of [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), but also the dual emission of [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) and [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51). Based on DFT and TD-DFT calculations, the high energy band for all complexes could be assigned to a 3LMCT transitions, whereas low energy bands are expected if population of 3MC states is possible, i.e. if dispersive Cu-Cu-interactions are present. However the ultimate proof of this assumption, i.e. the isolation and photophysical characterization of other polymorphs, has not yet been achieved. 
In the last part of this work, it was shown how deformation and interaction energy can influence the coordination and reactivity of d10-[M(NHC)n] complexes. For this, the formation of d10-[M(NHC)n] complexes (n = 1-4; M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) was calculated in the gas phase and in polar solution (DMSO), and the bonding situations were analyzed using DFT-D3(BJ) at ZORA-BLYP/TZ2P level. Although all investigated d10 metals form very stable, dicoordinated [M(NHC)2] species, the thermodynamics of further complexation strongly depend on the metal, i.e. on the deformation energy (ΔEdef). The origin for the different values for the deformation energies in NHC‒M‒NHC fragments could be established based on a quantitative Kohn-Sham molecular-orbital analysis. High values for deformation energies are caused by a high degree of s-d mixing, i.e. by the σ-bond framework, whereas low or even negative values of ΔEdef are associated with a strong π-backdonation in the metal carbene bond. Furthermore, a high electrostatic contribution to the interaction energy is also an important factor. Thus, despite high values for deformation energies found for the group 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrahedral complexes of the type [M(NHC)4] show high thermodynamic stability. These general findings are not restricted to NHC ligands, and thus should have wider implications for the synthesis of d10-MLn (n = 1-4) complexes and for understanding the catalytic cycles in which they are employed.
KW  - Kupferkomplexe
KW  - Photophysik
KW  - DFT
KW  - Copper complexes
KW  - photophysics
KW  - Fotophysik
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123787
ER  - 
TY  - THES
A1  - Dettmer, Isabel
T1  - HRM, Qualifizierung und Rekrutierung in China - das Mismatch-Problem dargestellt am Beispiel der Hotellerie
T1  - HRM, Recruitment and Qualification in China – the mismatch in the Chinese labor market
N2  - "China im Wandel" ist das Schlagwort, wenn es um das "Reich der Mitte" geht. Primär war damit das rapide wirtschaftliche Wachstum über die letzten Jahrzehnte gemeint, aber auch zunehmend die Veränderungen in politischen und sozialen Bereichen. Der ökonomische Transformationsprozess hat auch einen anhaltenden institutionellen Wandel in Wirtschaft und Gesellschaft hervorgerufen. Für diese wirtschaftliche Transformation werden in China vor allem mehr qualifizierte Fachkräfte benötigt, nach denen die ausländischen wie inländischen Unternehmen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt oft vergeblich suchen. Rekrutierung und Mitarbeiterbindung sowie die steigenden Lohnkosten stellen seit Jahren die größten Herausforderungen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt dar. Das Mismatch-Problem ist augenscheinlich. Um die Gründe für diese Verzerrungen zu eruieren, setzt die vorliegende Studie dort an, wo Bildungsmarkt und Arbeitsmarkt aufeinandertreffen, und zwar dem Human Resource Management (HRM) von Unternehmen in China. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur Diskussion über das Voranschreiten meritokratischer Verteilungsprozesse im Übergang von einer Plan- zur Marktwirtschaft in China zu leisten. Die Neue Institutionenökonomik (NIÖ) liefert mit der Signal- und Screeningtheorie (SST) Erklärungsansätze für solche personalökonomischen Probleme zwischen AG und AN. Mit Hilfe dieses auf China angewandten Ansatzes konnten die relevanten "Signale" beider Parteien im Rekrutierungsprozess sowie die Problemfelder Chinas Hotellerie identifiziert und analysiert werden. Somit richtet sich diese Studie nicht nur an Sinologen, sondern ebenso an Wirtschaftswissenschaftler und Praktiker mit Chinabezug.
N2  - "Changing China" is a major catch phrase when we talk about the "Middle Kingdom" today. Primarily, this refers to China’s tremendous economic growth over the past few decades, and secondly, how this economic drive has simultaneously led to continuous changes in political and social institutions. For this transition process, however, China still requires a skilled workforce, for which foreign and domestic companies are desperately searching. Recruitment and retention, as well as the rising costs of labor, represent the major challenges in the contemporary Chinese labor market. This market faces a clearly evident mismatch between the demand for, and the supply of, highly trained labor. In order to find the reasons for this imbalance, this study focuses on the interface of educational and labor market institutions, namely Human Resource Management (HRM), and aims to make a contribution to the discussion about evolving meritocratic distribution processes in the course of market transition in China. With the help of the New Institutional Economics Theory (NIET) and its embedded Signaling and Screening Theory (SST), which provides a solution design for HR-related asymmetric information problems between employer and employee, the significant "signals" between both parties are identified and analyzed. 
Therefore, this study not only addresses the interests of sinologists, but also of economists and practitioners, working in or in cooperation with China.
KW  - HRM
KW  - Rekrutierung
KW  - China
KW  - Neue Institutionenökonomie
KW  - Transformation
KW  - Signal- und Screeningtheorie
KW  - Recruitment
KW  - Qualification
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138955
SN  - 978-3-95826-046-7 (print)
SN  - 978-3-95826-047-4 (online)
N1  - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-046-7, 39,80 EUR
PB  - Würzburg University Press
CY  - Würzburg
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gutermuth, Timo
T1  - Identifizierung und Charakterisierung des Signalweges zur Aktivierung von Anionenkanälen während des Pollenschlauchwachstums
T1  - Identification and characterization of union channel activation during pollen tube growth
N2  - Pollenschläuche sind ein Modellsystem zur Untersuchung pflanzlicher Wachstumsprozesse. Zellwachstum in Pollenschläuchen zeichnet sich durch den gerichteten Transport und Fusion von Vesikeln mit der apikalen Zellmembran des Pollenschlauchs aus. Der Vesikeltransport erfolgt entlang des Pollenschlauchs durch Aktin-Filamente bis an die Organell- und Zytoskelett-freie apikale Zone, wo sich die Vesikel sammeln und in oszillierenden Wachstumsschüben mit der apikalen Zellmembran fusionieren (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2003; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Die polaren Wachstumsprozesse des Pollenschlauches sind an ein Ionenflussmuster gekoppelt, welches durch den Einsatz der Vibrating Probe-Technik zeitlich aufgelöst werden konnten. Es konnte ein zeitversetzter oszillierender Einstrom von Calcium, Kalium und Protonen sowie der zeitgleich mit den Wachstumsschüben auftretende oszillierende Ausstrom von Chlorid aus der Pollenschlauchspitze nachgewiesen werden (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Die Inhibierung des Chloridausstroms resultiert in einem sofortigen Wachstumsstopp und verdeutlicht die Notwendigkeit des Anionenausstroms für das polare Zellwachstum in Pollenschläuchen (Breygina et al., 2009). 
Durch die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnten die an dem Anionenausstrom beteiligten Anionenkanäle, sowie deren Ca2+-abhängigen regulatorischen Komponenten identifiziert und mit Hilfe der TEVC-Technik elektrophysiologisch an intakten Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen charakterisiert werden. Weiterhin konnte die physiologische Rolle der für den Anionenausstrom verantwortlichen Kanäle auf das polare Zellwachstum in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen nachgewiesen werden. 
Durch Transkriptionsanalysen wurde die Expression des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 sowie der R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen belegt und deren transkriptionelle Regulation durch die Anionenkonzentration und Komposition des Keimungsmediums nachgewiesen werden. Eine elektrophysiologische Charakterisierung an intakten Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte sowohl einen Anstieg der SLAH3 vermittelten S-Typ-Ströme, als auch ALMT12-, ALMT13- und ALMT14 vermittelte R Typ-Anionenströme bei steigenden Anionenkonzentrationen im Keimungsmedium nachweisen. Die Charakterisierung der Verlustmutanten von SLAH3, ALMT12, ALMT13 und ALMT14 resultierte in einer Abnahme des Anionenausstroms und einer Reduktion des Längenwachstums der getesteten Mutanten. Es konnten ebenfalls die regulatorischen Komponenten der Signalkette zur Anionenkanalaktivierung identifiziert werden. Die Aktivierung von SLAH3 und ALMT12 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 aus Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte mittels einer Kombination von elektrophysiologischen- und molekularbiologischen Techniken nachgewiesen werden. Somit wurden nicht nur die für den Anionenausstrom verantwortlichen Anionenkanäle identifiziert, sondern auch die Signalkette zu deren Aktivierung durch spitzenlokalisierte Calcium-abhängige Kinasen aufgeklärt werden. Diese Signalkaskade führt ebenfalls durch die artifizielle Erhöhung der zytoplasmatischen Calciumkonzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu einem Anstieg des S Typ- und R Typ Anionenkanalaktivität in Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen.
Eine intensivere Charakterisierung des entdeckten Calcium-vermittelten Anionenausstroms erfolgte am transgenen pLat52-Chlorid-Sensor bzw. an YC3.6 Tabak Pollenschläuchen durch die Kombination von TEVC-Technik und Fluoreszensmikroskopie. Dies ermöglichte die simultane Messung der zytoplasmatischen Calcium- bzw. Chloridkonzentration in Nicotiana tabacum Pollenschläuchen bei gleichzeitiger Ableitung der Ganzzellströme. Die elektrophysiologische und fluoreszenzmikroskopische Charakterisierung erbrachte erstmals den Nachweis für eine exklusive Lokalisation von hyperpolarisations-aktivierten Calciumkanälen in der Pollenschlauchspitze, welche sich durch die Verwendung der TEVC-Technik gezielt aktivieren ließen. Diese Aktivierung der spitzenlokalisierten Calciumkanäle induziert den Anionenausstrom durch den Anstieg der apikalen Calciumkonzentration. Die Inhibierung der Calciumkanäle durch den Calciumkanalblocker Lanthan führt zu einem vollständigen Verlust des Calciumeinstroms und des daraus resultierenden Anioneneinstroms. Durch die Inhibierung der Calciumkanäle kommt es gleichzeitig zu einer Akkumulation von Chlorid in der apikalen Zone, die zum Anschwellen der Pollenschlauchspitze führt. Die Inhibierung der Anionenkanäle durch Niflumsäure hat hingegen keinen Einfluss auf den spitzenlokalisierten Calciumeinstrom, sondern reduziert nur den gemessenen Anionenausstrom. Somit wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung der apikalen Ca2+-Konzentration und einer Anionenkanalaktivierung weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung der TEVC-Technik an intakten Pollenschläuchen konnten erstmals Aktionspotenzial ähnliche Depolarisierungstransienten, welche sich auf die apikale Zone des Pollenschlauchs beschränken und zeitgleich mit dem Anionenausstrom stattfinden, nachgewiesen werden. 
Durch diese Arbeit kann erstmals ein Modell des Calcium-vermittelten oszillierenden Anionenausstroms aus der Pollenschlauchspitze aufgestellt werden. Dieses verknüpft die Regulation der beteiligten R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 und des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 mit dem spitzenlokalisierten oszillierenden Calciumeinstrom. Das Modell verdeutlicht die physiologische Bedeutung des simultanen Ca2+-Ein- und Anionenausstroms für das polare Zellwachstum von Pollenschläuchen.
 
N2  - In this study pollen tubes were used as a model cell system to study plant polar growth. Polar cell growth is characterized by a vectorial transport of vesicles to the apical dome of pollen tubes. Vesicles fuse with the apical plasma membrane leading to a polar elongation of the tube tip. Vesicle transport to the clear zone is mediated by F actine bundles and these vesicles serve as a pool of membranes for the surface increase. In an oscillatory growth pulse the vesicle move from the clear zone to the apical plasma membrane in order to fuse with the plasma membrane (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2002; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Pollen tube elongation is associated with a distinct pattern of ion fluxes that cannot be uncoupled from the growth process. A tip localized influx of calcium, potassium and protons, as well as the simultaneous oscillatory apical efflux of chloride are features of growing pollen tubes (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Inhibition of apical chloride efflux leads to an instantaneous pollen tube growth arrest (Breygina et al., 2009) demonstrating the importance of the oscillatory apical chloride efflux for cell elongation.
Within the framework of this dissertation, I was able to identify the anion channels responsible for anion fluxes and to characterize the regulatory components for channel activation by using the TEVC technique in intact pollen tubes.
A quantitative analysis of ion channel transcripts in Arabidopsis thaliana pollen tubes via qRT-PCR demonstrated the expression of the S-type anion channel SLAH3, the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 as well as their transcriptional regulation by different anion concentrations. The electrophysiological characterization of the anion currents in intact pollen tubes revealed an anion concentration that depends on an increase in SLAH3 mediated S-type currents and ALMT12, ALMT13 and ALMT14 mediated R-type currents with rising anion concentrations in the germination medium. The electrophysiological characterization of slah3, almt12, almt12 x almt13 and almt12 x almt14 knock-out mutant pollen tubes resulted in decreased anion currents and a reduction in pollen tube length compared to the wild-type. An activation of SLAH3 and ALMT12 by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6 in Arabidopsis thaliana pollen tubes was proven with a combination of electrophysiological and molecular biology techniques. Strong evidence is presented here for the regulation of oscillatory anion efflux by simultaneous calcium influx at the pollen tube tip via calcium dependent kinases. An increase of the cytoplasmic calcium concentration by the calcium ionophore A23187 leads to an increase of S-type and R-Type anion channel current in Arabidopsis thaliana pollen tubes.
In order to substantiate the hypothesis of a Ca2+-dependent anion channel activation mechanism in pollen tubes a combination of TEVC technique and fluorescence microscopy was applied with transgenic tobacco pollen tubes expressing the genetically encoded anion- and Ca2+-reporters Cl--Sensor and YC3.6, respectively. This technique enabled the simultaneous measurement of the cytoplasmic calcium- or chloride concentration along with voltage-clamp experiments. The application of 1 sec lasting hyperpolarization pulses with the TEVC technique and simultaneous live-cell Ca2+- and anion imaging demonstrated the existence of hyperpolarization activated calcium channels in the pollen tube tip. The activation of the tip localized calcium channels by -200 mV pulses evoked a decrease in apical anion concentration depending on an elevation of the calcium concentration at the pollen tube tip. Inhibition of the calcium channels by lanthan abolished the calcium influx and subsequently the anion efflux. Inhibiting the Ca2+  channels resulted in an apical accumulation of the cytoplasmic anion concentration and led to pollen tube tip swelling. Anion channel inhibition by niflumic acid did not alter tip localized calcium influx providing sufficient evidence for a causal relationship between Ca2+- and anion channel activity. Furthermore, evidence is presented for the existence of membrane potential spikes in the pollen tube tip caused by the Ca2+-dependent anion channel activation that look very similar to action potentials and were located in the pollen tube tip. This local restriction of the Ca2+-dependent anion channel activation to the region of growth shows the necessity of the anion efflux for the pollen tube elongation.
On the basis of this dissertation I was able to propose a model of a calcium-dependent anion channel activation mechanism in the pollen tube tip, which involves the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 and the S-type anion channel SLAH3 being regulated by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6. The model highlights the physiological relevancy of the interplay between the tip focused anion efflux and Ca2+ influx for the pollen tube growth process.
 
KW  - Pollenschlauch
KW  - Pollenschlauch Calcium Anionen Kanal Kinase
KW  - pollen tube calcium anion channel kinase
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139232
ER  - 
TY  - THES
A1  - Zimnol, Anna
T1  - Relevance of angiotensin II type 1a receptor and NADPH oxidase for the formation of angiotensin II-mediated DNA damage
T1  - Relevanz des Angiotensin II Typ 1a-Rezeptors und der NADPH-Oxidase für die Entstehung Angiotensin II-vermittelter DNA-Schäden
N2  - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist. 
Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein. 
Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können.
N2  - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, electrolyte metabolism and water balance. The reactive peptide, Angiotensin II (AngII), of the RAAS causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Hypertensive patients have an increased risk to develop cancer, especially kidney cancer. We have shown in vivo, that AngII is capable to cause an elevation of blood pressure, as well as DNA damage dose-dependently via the AngII type 1 receptor (AT1R). A stimulated RAAS can further lead to oxidative stress by activating NADPH oxidases which are major enzymatic sources of reactive oxygen species (ROS) in the cell. On the one hand the aim of this work was to examine in vivo with the help of AT1aR-deficient mice whether the formation of ROS and DNA damage in the kidney and the heart occur independently of an increased blood pressure. On the other hand we wanted to investigate whether one or both of the two examined isoforms of the NADPH oxidase (Nox) is responsible for the triggering of oxidative stress in the kidney. 
For the purpose of the first experiment which examined the dependency of AngII-induced DNA damage on blood pressure, male C57BL/6-mice and AT1a-knockout (KO)-mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg x min during 28 days. Additionally, wild-type (WT) mice were treated with the AT1R antagonist candesartan (cand). Over the whole time period, frequent non-invasive blood pressure measurements were taken. In WT mice, AngII induced hypertension, an elevated urinary albumin level and formation of ROS in kidney and heart. Furthermore, genomic damage, in form of single- and double strand breaks, was augmented in this group. All these responses to AngII could be attenuated by concurrent administration of candesartan. AT1a-deficient mice had lower basal systolic pressures than WT mice and comparable urinary albumin levels. In AT1a-deficient mice treated with AngII, systolic pressure was not increased, and no effect on renal function could be detected. However, AngII led to an increase of ROS in kidney and heart in this group. In addition, genomic damage, especially in form of double strand breaks was significantly induced. Although AT1a-KO-mice, independent of an AngII-infusion, showed no renal impairment they had significant histopathological changes in glomeruli and tubules. This points to a special importance of AT1aR with regard to the embryonic development of the kidney. In summary our results clearly demonstrate that AngII-induced ROS production and DNA damage is independent of blood pressure. Since we found a significantly higher expression of the AT1bR in the AngII-treated AT1aR-KO-group and since blocking of both subtypes with cand resulted in a complete prevention of adverse AngII effects, the receptor responsible for the mediation of these effects seems to be AT1bR. 
The aim of the second experiment was to examine the contribution of Nox2 and Nox4 to oxidative DNA damage in vivo. Therefore male C57BL/6-mice and Nox2- or Nox4-deficient mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg × min during 28 days. In WT and in both strains of Nox-deficient mice, AngII induced hypertension, elevated urinary albumin levels and formation of ROS in the kidney. Furthermore, genomic damage, especially in form of double strand breaks were augmented in all of the AngII-treated groups. Also in the absence of AngII, Nox2- and Nox4-deficient mice exhibited a higher background of double strand breaks. Interestingly neither Nox2 nor Nox4 do not compensate for the deficiency of the other isoform on mRNA level. Due to these results we conclude that there is no isoform so far which is solely responsible for the generation of ROS in the kidney under AngII-treatment. Potentially there might also be a contribution of other enzymes like xanthine oxidase or nitric oxide synthase to the formation of ROS. Since genomic damage in kidneys of Nox2- and Nox4-deficient mice in the absence of AngII was higher as compared to the damages in WT control mice it might be that both isoforms could have a protective role in renal disease. But, since this is so far only described for Nox4 it is likely that the absence of one of the two isoforms rather has an influence on the embryonic development. To finally clarify this hypothesis it would be suggestive to work with inducible knockout mouse models where possible developmental effects can be minimized.
KW  - Angiotensin II
KW  - NADPH-Oxidase
KW  - DNS-Schädigung
KW  - Oxidativer Stress
KW  - Angiotensin II
KW  - NADPH oxidase
KW  - angiotensin II type 1a receptor
KW  - DNA damage
KW  - oxidative stress
KW  - Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137469
ER  - 
TY  - THES
A1  - Nashed, Alexander
T1  - Entwicklung spinnfähiger Precursorpolymere zur Herstellung nicht-oxidischer Keramikfasern
T1  - Development of spinnable precursor polymers for the production of non-oxide ceramic fibers
N2  - Ausgehend von chlorhaltigem Oligosilan, erhalten durch Disproportionierung der „Disilan-Fraktion“ der Müller-Rochow-Synthese, wurde mit verschiedenen Aminen dechloriert bzw. strukturell modifiziert. Die auf diese Weise in das Oligosilan eingeführten Baugruppen wurden spektroskopisch und durch Vergleich mit geeigneten Modellverbindungen identifiziert. Vernetzungsgrad und keramische Ausbeute der erzeugten Materialen wurden bestimmt.
					
Mit Ammoniak oder einwertigen Aminen wie Methylamin werden Produkte erhalten, die sich nicht zu Keramikfasern verarbeiten lassen. Letzteres scheitert daran, dass entweder keine signifikante Molekulargewichtserhöhung des Oligosilans erreicht wird, oder führt dazu, dass das Oligomer vergelt und damit in Toluol unlöslich wird.

Durch Umsetzung des Oligosilans mit zweiwertigen Aminen wie EDA oder TMDA als Vernetzungsreagenz gelang es, eine Syntheseroute zu entwickeln, die – anders als bei der am ISC etablierten Route – keinen thermischen Vernetzungsschritt erfordert, d.h. die gesamte Synthese findet bei Temperaturen ≤200 °C statt. Hierbei wird eine kontrollierbare Erhöhung des Molekulargewichts erreicht. Die Verwendung von TMDA hat gegenüber EDA den Vorteil, dass aufgrund des Ausbleibens von Ringbildung ein höher vernetztes Polymer erhalten wird. 

Darüber hinaus wurde gefunden, dass Grünfasern während der Pyrolyse durch radikalisch vernetzbare Gruppen (C=C-Doppelbindungen) im Polymer stabilisiert werden können. Diese Gruppen lassen sich entweder durch Dechlorierung mit Allylamin oder durch Umsetzung mit Vinyl-Grignard-Reagenzien einführen. Allylamin erwies sich hierbei als geeigneter, da es preiswerter und leichter handhabbar ist und außerdem – im Gegensatz zu Vinyl-Grignard-Reagenzien – eine vollständige Dechlorierung des Polymers gestattet.

Alle Polymere wurden auf ihre Verarbeitbarkeit zu Grün- und anschließend zu Keramikfasern untersucht. Hierbei wurde gefunden, dass die im Hinblick auf die Eigenschaften der resultierenden Keramikfasern günstigste Rezeptur in der Umsetzung eines zuvor mit DMA vollständig dechlorierten Oligosilans mit 18,2 mol-% TMDA und 40 mol-% Allylamin (bezogen auf NMe2-Gruppen) besteht. Die aus diesem Polymer erhaltenen Keramikfasern zeigen die für noch nicht technisch ausgereifte, im Stadium der Entwicklung befindliche Fasern typischen Festigkeiten und entsprechen damit denjenigen, die auf der am ISC bereits etablierten Route erhältlich sind. Dies macht sie zu aussichtsreichen Kandidaten für die weitere Optimierung.
N2  - Based on chlorine containing oligosilane which is synthesized via disproportionation of the “disilane fraction” of the Müller-Rochow synthesis, there have been dechlorinations respectively structural modifications with different amines. The structural components introduced into the oligosilane by this means were identified spectroscopically and by comparison with appropriate model compounds. The degree of crosslinking and the ceramic yield of the generated materials were detected.
By the use of ammonia or primary amines like methylamine products are generated which cannot be converted to ceramic fibers. The latter fails because either no significant increase of the molecular weight of the oligosilane is obtained or the oligosilane gels and becomes insoluble in toluene. 
By the reaction of oligosilane with secondary amines like EDA or TMDA as a crosslinking reagent it succeeded to develop a synthesis route which – different from the route established at the ISC – doesn’t require any thermic crosslinking step what means that the whole synthesis takes place at temperatures ≤200°C. In this connection a controllable increase of the molecular weight is reached. The use of TMDA has the advantage over EDA that due to the absence of ring formation a higher cross-linked polymer is obtained.
Furthermore it was found that green fibers can be stabilized during pyrolysis with radically curable groups (C=C double bonds) inside the polymer. These groups can be introduced either by dechlorination with allylamine or by reaction with vinyl Grignard reagents. Allylamine was proven to be more suitable because it is low-cost and easier to handle and besides – in comparison to vinyl Grignard reagents – it allows a complete dechlorination of the polymer. 
All polymers were analyzed concerning their processability to green and subsequent to ceramic fibers. Here it was found that the most favorable recipe with respect to the properties of the resulting ceramic fibers consists in the reaction of fully with DMA dechlorinated oligosilane with 18.2 mol-% TMDA and 40 mol-% allylamine (based on NMe2-groups). The ceramic fibers obtained from this polymer show typical stabilities as they are not yet technically mature and in the stage of development. For this reason they correlate with the ones which are already available by the established route at the ISC. This makes them to promising candidates for further optimization.
KW  - Keramikfaser
KW  - Polymerisation
KW  - Oligosilane
KW  - ceramic fibers
KW  - Precursorpolymer
KW  - SiC
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138517
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gabor, Sabine
T1  - Präklinische Evaluation von Aldosteronsynthaseinhibitoren als PET-Tracer für die Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus mit besonderem Fokus auf Cyanofluorphenylpyridinen und deren Derivate
T1  - Preclinical evaluation of aldosterone synthase inhibitors as PET tracers for the differential diagnosis of primary hyperaldosteronism with special focus on cyanofluorophenylpyrindines and derivates
N2  - Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern.
N2  - In this thesis 15 newly developed aldosterone synthase inhibitors were investigated for the selectivity and affinity for the human aldosterone synthase over the human 11β-hydroxylase. Different test systems were evaluated for this aim.
Testing all inhibitors for the inhibition of aldosterone synthase in a cell line expressing the human aldosterone synthase and 11β-hydroxylase, respectively, and in the NCI-h295 cell line expressing both enzymes and most other enzymes of the steroidogenesis is a suitable tool to identify potent aldosterone synthase inhibitors. 6 inhibitors were selected showing an affine and selective binding and inhibition of the aldosterone synthase.
By further investigation of the radiolabeled [18F] tracers one compound showed high and specific binding to human adrenocortical tissue and no unspecific binding to other human tissues. 
This is the requirement to proceed to in vivo studies using a humanized mouse model investigating the binding of the tracers in vivo.
The ex vivo experiments using the adrenals towards the aldosterone synthase humanised mice confirmed the results seen in vitro.
With the help of these testing systems more compounds can be investigated for the selectivity, affinity and specifity towards the inhibition of the aldosterone synthase in future.
This is the requirement for the evaluation of a PET tracer for the subtype differentiation of primary hyperaldosteronism.
KW  - Aldosteronsynthaseinhibitor
KW  - primärer Hyperaldosteronismus
KW  - PET-Tracer
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137096
ER  -