TY  - THES
A1  - Schwarzmeier, Hanna
T1  - From fear extinction to exposure therapy: neural mechanisms and moderators of extinction
T1  - Von der Furchtextinktion zur Expositionstherapie: Neuronale Mechanismen und Moderatoren der Extinktion
N2  - Emotional-associative learning processes such as fear conditioning and extinction are highly relevant to not only the development and maintenance of anxiety disorders (ADs), but also to their treatment. Extinction, as the laboratory analogue to behavioral exposure, is assumed a core process underlying the treatment of ADs. Although exposure-based treatments are highly effective for the average patient suffering from an AD, there remains a gap in treatment efficacy with over one third of patients failing to achieve clinically significant symptom relief. There is ergo a pressing need for intensified research regarding the underlying neural mechanisms of aberrant emotional-associative learning processes and the neurobiological moderators of treatment (non-)response in ADs. 

The current thesis focuses on different applications of the fundamental principles of fear conditioning and extinction by using two example cases of ADs from two different multicenter trials. First, we targeted alterations in fear acquisition, extinction, and its recall as a function of psychopathology in panic disorder (PD) patients compared to healthy subjects using fMRI. Second, exposure-based therapy and pre-treatment patient characteristics exerting a moderating influence on this essential learning process later on (i.e. treatment outcome) were examined using multimodal functional and structural neuroimaging in spider phobia. 

We observed aberrations in emotional-associative learning processes in PD patients compared to healthy subjects indicated by an accelerated fear acquisition and an attenuated extinction recall. Furthermore, pre-treatment differences related to defensive, regulatory, attentional, and perceptual processes may exert a moderating influence on treatment outcome to behavioral exposure in spider phobia. Although the current results need further replication, on an integrative meta level, results point to a hyperactive defensive network system and deficient emotion regulation processes (including extinction processes) and top-down control in ADs. This speaks in favor of transdiagnostic deficits in important functional domains in ADs.

Deficits in transdiagnostic domains such as emotion regulation processes could be targeted by enhancing extinction learning or by means of promising tools like neurofeedback. The detection of pre-treatment clinical response moderators, for instance via machine learning frameworks, may help in supporting clinical decision making on individually tailored treatment approaches or, respectively, to avoid ineffective treatment and its related financial costs. In the long run, the identification of neurobiological markers which are capable of detecting non-responders a priori represents an ultimate goal.
N2  - Emotional-assoziative Lernprozesse wie Furchtkonditionierung und Extinktion sind für die Entstehung und Aufrechterhaltung, aber auch für die Behandlung von Angststörungen (AS) von hoher Relevanz. Extinktion, als Laboranalog der Verhaltensexposition, gilt als ein der Behandlung von AS zugrundeliegender Kernprozess. Obwohl expositionsbasierte Behandlungen für den durchschnittlichen Angstpatienten hoch wirksam sind, besteht weiterhin eine Behandlungslücke, da über ein Drittel der Patienten keine klinisch signifikante Verbesserung erzielt. Daher besteht ein dringender Bedarf an intensivierter Forschung hinsichtlich der neuronalen Grundlagen veränderter emotional-assoziativer Lernprozesse und der neurobiologischen Moderatoren des (Nicht-)Ansprechens bei der Behandlung von AS. 

Die vorliegende Arbeit konzentriert sich daher auf verschiedene Anwendungen des grundlegenden Prinzips der Furchtkonditionierung und Extinktion anhand zweier Anwendungsbeispiele aus zwei multizentrischen Studien. Zuerst wurden psychopathologisch bedingte Veränderungen der basalen Mechanismen des Furchtlernens, der Extinktion und des Extinktionsabrufs bei Patienten mit Panikstörung im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. Anschließend wurde mittels multimodaler funktioneller und struktureller Bildgebung der moderierende Einfluss von Patientencharakteristika vor der Behandlung auf das spätere Behandlungsergebnis bei Spinnenphobie untersucht.
 
Bei Panikpatienten wurden Abweichungen in emotional-assoziativen Lernprozessen im Sinne einer beschleunigten Furchtakquisition und eines abgeschwächten Extinktionsabrufs beobachtet. Bei Spinnenphobikern üben Unterschiede in Bezug auf Defensiv-, Regulations-, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsprozesse vor der Behandlung möglicherweise einen moderierenden Einfluss auf das Behandlungsergebnis einer Verhaltensexposition aus. Obwohl diese Ergebnisse noch weiterer Replikation bedürfen, weisen sie auf der transdiagnostischen Metaebene auf ein hyperaktives Defensivnetzwerk und mangelhafte Emotionsregulationsprozesse (einschließlich Extinktionsprozesse) sowie Top-Down-Kontrolle bei Angstpatienten hin. 

Defizite in transdiagnostischen Bereichen wie Emotionsregulationsprozessen könnten durch eine Verbesserung des Extinktionslernens oder durch vielversprechende Verfahren wie Neurofeedback angegangen werden. Die Identifizierung von Moderatoren und neurobiologischen Markern des Behandlungs(miss-)erfolgs bereits vor der Behandlung, z.B. durch maschinelles Lernen, könnte personalisierte Behandlungsansätze unterstützen bzw. ineffektive Behandlungen und damit verbundene Kosten ersparen und stellt somit ein Langzeitziel dar.
KW  - Extinktion
KW  - Angststörung
KW  - Funktionelle Kernspintomografie
KW  - Expositionstherapie
KW  - extinction
KW  - exposure therapy
KW  - anxiety disorders
KW  - fMRI
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223304
ER  - 
TY  - THES
A1  - Saulin, Anne Christin
T1  - Sustainability of empathy as driver for prosocial behavior and social closeness: insights from computational modelling and functional magnetic resonance imaging
T1  - Nachhaltigkeit von Empathie als Motiv für prosoziales Verhalten und soziale Nähe: Erkenntnisse auf Grundlage von computational modelling und funktioneller Magnetresonanztomographie
N2  - Empathy, the act of sharing another person’s affective state, is a ubiquitous driver for helping others and feeling close to them. These experiences are integral parts of human behavior and society. The studies presented in this dissertation aimed to investigate the sustainability and stability of social closeness and prosocial decision-making driven by empathy and other social motives. In this vein, four studies were conducted in which behavioral and neural indicators of empathy sustainability were identified using model-based functional magnetic resonance imaging (fMRI).
Applying reinforcement learning, drift-diffusion modelling (DDM), and fMRI, the first two studies were designed to investigate the formation and sustainability of empathy-related social closeness (study 1) and examined how sustainably empathy led to prosocial behavior (study 2). Using DDM and fMRI, the last two studies investigated how empathy combined with reciprocity, the social norm to return a favor, on the one hand and empathy combined with the motive of outcome maximization on the other hand altered the behavioral and neural social decision process.
The results showed that empathy-related social closeness and prosocial decision tendencies persisted even if empathy was rarely reinforced. The sustainability of these empathy effects was related to recalibration of the empathy-related social closeness learning signal (study 1) and the maintenance of a prosocial decision bias (study 2). The findings of study 3 showed that empathy boosted the processing of reciprocity-based social decisions, but not vice versa. Study 4 revealed that empathy-related decisions were modulated by the motive of outcome maximization, depending on individual differences in state empathy.
Together, the studies strongly support the concept of empathy as a sustainable driver of social closeness and prosocial behavior.
N2  - Empathie, das Teilen des Affekts einer anderen Person, ist eine allgegenwärtige Motivation, anderen Menschen zu helfen und sich ihnen nahe zu fühlen. Diese Erfahrungen sind wesentliche Bestandteile menschlichen Verhaltens und zentral für unsere Gesellschaft. Die vorliegende Dissertation setzte sich zum Ziel, die Nachhaltigkeit und Stabilität sozialer Nähe sowie prosozialem Entscheidungsverhalten basierend auf Empathie und anderen sozialen Motiven zu beleuchten. In den vier Studien wurden das Verhalten und neuronale Indikatoren für die Nachhaltigkeit von Empathie mit modellbasierter funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht.
 
 
Unter Verwendung von Verstärkungslernmodellen, Drift-Diffusionsmodellen (DDM) und fMRT untersuchten die ersten zwei Studien den zeitlichen Verlauf von empathiebasierter sozialer Nähe und prosozialem Verhalten. Mit Hilfe von DDM und fMRT wurde in den abschließenden Studien untersucht, wie Empathie in Kombination mit Reziprozität, der sozialen Norm, Gefallen zurückzuzahlen, und Empathie in Kombination mit dem Motiv der Gewinnmaximierung den verhaltensbezogenen und neuronalen sozialen Entscheidungsprozess verändert.
 
 
Die Ergebnisse zeigten, dass empathiebasierte soziale Nähe und prosoziale Entscheidungstendenzen selbst dann fortbestanden wenn Empathie nur noch selten verstärkt wurde. Die Nachhaltigkeit dieser Effekte hing mit der Rekalibrierung des empathiebasierten Lernsignals für soziale Nähe (Studie 1) und dem Aufrechterhalten eines prosozialen Entscheidungsbias zusammen (Studie 2). Die Ergebnisse von Studie 3 zeigten, dass Empathie reziprozitätsbasierte soziale Entscheidungen stärkt, aber nicht umgekehrt. Studie 4 zeigte, dass empathiebasierte soziale Entscheidungen durch das Motiv der Gewinnmaximierung vereinfacht werden können.
 
 
Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation nachdrücklich das Konzept von Empathie als nachhaltige Triebkraft für soziale Nähe und prosoziales Verhalten.
KW  - Einfühlung <Motiv>
KW  - Bestärkendes Lernen <Künstliche Intelligenz>
KW  - Modellierung
KW  - Funktionelle Kernspintomografie
KW  - Prosoziales Verhalten
KW  - drift-diffusion model
KW  - reciprocity
KW  - anterior insula
KW  - temporo-parietal junction
KW  - inferior frontal gyrus
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305550
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TY  - THES
A1  - Hamann, Catharina Sophia
T1  - Fear and anxiety disorders – interaction of AVP and OXT brain systems with the serotonergic system
T1  - Furcht und Angsterkrankungen – Interaktion von AVP und OXT Gehirnsystemen mit dem serotonergen System
N2  - Anxiety disorders pose a great burden onto society and economy and can have devastating consequences for affected individuals. Treatment options are still limited to psychopharmacotherapy originally developed for the treatment of depression and behavioral therapy. A combination of genetic traits together with aversive events is most likely the cause of these diseases. Gene x environment studies are trying to find a link between genetic traits and specific negative circumstances. In a first study, we focused on social anxiety disorder (SAD), which is the second most-common anxiety disorder after specific phobias. We used a social fear conditioning (SFC) paradigm, which is able to mimic the disease in a mouse model. We wanted to investigate protein levels, as well as mRNA expression of immediate early genes (IEGs), to determine brain areas affected by the paradigm. We also included genes of the vasopressin (AVP)-, oxytocin (OXT)-, neuropeptide Y (NPY)-, and the serotonin system, to investigate the effects of SFC on neurotransmitter gene expression levels in brain regions related to social as well as fear-related behavior. AVP and OXT regulate a lot of different social and anxiety-related behaviors, both positive and negative. Finding a link between different neurotransmitter systems in the development of anxiety disorders could help to identify potential targets for new treatment approaches, which are desperately needed, because the rate of patients not responding to available treatment is very high.
We were able to show altered gene expression of the IEGs cFos and Fosl2, as well as a change in number and density of cFOS-positive cells in the dorsal hippocampus, indicating an influence of SFC on neuronal activity. Our results reveal a possible involvement of anterior dentate gyrus (DG), as well as cornu ammonis area 1 (CA1) and CA3 in the dorsal hippocampus during the expression of social fear. Contrary to our hypothesis, we were not able to see changes in neuronal activity through expression changes of IEGs in the amygdala. Significant higher IEG immunoreactivity and gene expression in the dorsal hippocampus of animals without fear conditioning (SFC-), compared to animals with fear conditioning (SFC+), indicate an involvement of different hippocampal regions in two possible scenarios. Either as elevated gene expression in SFC- animals compared to SFC+ animals or as reduction in SFC+ animals compared to SFC- animals. However, this question cannot be answered without an additional control of basal IEG-activity without social interaction. The NPY system in general and the neuropeptide y receptor type 2 in particular seem to be involved in regulating the response to social fear, mostly through the septum region. In addition to that, a possible role for the induction of social fear response could be identified in the serotonergic system and especially the serotonin receptor 2a of the PVN. 

In a second study we focused on changes in the serotonergic system. A polymorphism in the human serotonin transporter (5-HTT) gene is associated with higher risks for the development of anxiety disorders. This makes the 5-HTT a widely used target to study possible causes and the development of anxiety disorders. In mice, a genetically induced knockout of the 5-Htt gene is associated with increased anxiety-like behavior. High amounts of stress during pregnancy, also known as prenatal stress, significantly increase the risk to develop psychiatric disorders for the unborn child. We utilized a prenatal stress paradigm in mice heterozygous for the 5-Htt gene. Some of the animals which had been subjected to prenatal stress showed noticeably “unsocial” interaction behavior towards conspecifics. Again, we were searching for links between the serotonergic system and AVP- and OXT systems. Through quantitative gene expression analysis, we were able to show that both AVP and OXT neuromodulator systems are affected through prenatal stress in female mice, but not in male mice. The 5-Htt genotype seems to be only slightly influential to AVP, OXT or any other neurotransmitter system investigated. Gene expression of AVP and OXT brain systems is highly influenced through the estrous cycle stages of female mice. Additionally, we analyzed the AVP and OXT neuropeptide levels of mice with different 5-Htt genotypes and in both sexes, in order to see whether the production of AVP and OXT is influenced by 5-Htt genotype. On neuropeptide level, we were able to identify a sex difference for vasopressin-immunoreactive (ir) cells in the PVN, with male mice harboring significantly more positive cells than female mice.
N2  - Angsterkrankungen sind eine große Belastung für Gesellschaft und Wirtschaft und können verheerende Folgen für Betroffene haben. Behandlungsmöglichkeiten sind nach wie vor auf Psychopharmakotherapie, welche ursprünglich für die Behandlung von Depressionen entwickelt wurde, und Verhaltenstherapie beschränkt. Eine Kombination aus bestimmten genetischen Eigenschaften zusammen mit aversiven Lebensereignissen sind die wahrscheinlichste Ursache für die Entstehung dieser Erkrankungen. Gen x Umweltstudien versuchen dabei, Verbindungen zwischen genetischen Merkmalen und spezifischen negativen Ereignissen zu finden. In einer ersten Studie haben wir uns auf die soziale Phobie konzentriert, welche die zweithäufigste Angsterkrankung nach spezifischen Phobien ist. Wir haben ein soziales Furchtkonditionierungs-Paradigma (social fear conditioning, SFC), verwendet, welches in der Lage ist, die soziale Phobie im Tiermodell nachzustellen. Wir haben nach einer Verbindung zwischen dem serotonergen System und den zwei Systemen der Neuromodulatoren Vasopressin (AVP) und Oxytocin (OXT) gesucht. Diese Neuropeptide beeinflussen im Gehirn als Neuromodulatoren das Verhalten, und regulieren sowohl positive als auch negative Aspekte des Sozial- und Angstverhaltens. Eine gegenseitige Beeinflussung dieser Neurotransmittersysteme bei der Entstehung von Angsterkrankungen zu identifizieren könnte dabei helfen, potentielle Ziele für neue Behandlungsansätze zu finden. Diese werden dringend benötigt, da der prozentuale Anteil der Patienten, für die es keine wirksame Behandlung gibt, hoch ist.
Wir haben Proteinebene und mRNA Expression von unmittelbar frühen Genen (immediate early genes, IEGs) analysiert, um zu ermitteln, in welchen Hirnregionen die neuronale Aktivität durch das Paradigma beeinflusst wird. Außerdem wurde in dieser Studie eine Untersuchung der Gene von AVP-, OXT-, Neuropeptid Y (NPY)-Systemen, sowie von Genen des serotonergen Transmissionssystems eingeschlossen. Damit sollten die Auswirkungen von SFC auf die Genexpression in Hirnregionen, die mit Sozial- sowie Angstverhalten in Verbindung stehen, ermittelt werden.
Wir konnten sowohl eine veränderte Genexpression von verschiedenen IEGs wie cFos und Fosl2, als auch Veränderungen in Zahl und Dichte von cFOS-positiven Zellen feststellen, was einen Einfluss von SFC auf neuronale Aktivität andeutet. Unsere Ergebnisse offenbaren eine mögliche Beteiligung des Gyrus dentatus (DG), sowie der Cornu ammonis area 1 (CA1) und CA3 im dorsalen Hippocampus bei der Expression von sozialer Angst. Entgegen unseren Vermutungen waren in der Amygdala keine Veränderungen der neuronalen Aktivität durch Expressionsänderungen der IEGs nachzuweisen. Signifikant höhere IEG-Immunreaktivität und -Genexpression im dorsalen Hippocampus von Tieren ohne Furchtkonditionierung (SFC-) im Vergleich zu Tieren mit Furchtkonditionierung (SFC+) weisen auf zwei mögliche Szenarien hin. Entweder handelt es sich um eine verstärkte Expression in SFC--Tieren im Vergleich zu SFC+-Tieren, oder die Expression in SFC+-Tieren ist im Vergleich zu SFC--Tieren erniedrigt. Ohne eine zusätzliche Kontrolle der basalen mRNA Konzentration und des Proteinvorkommens der IEGs in einer Kontrollgruppe ohne soziale Interaktionsmöglichkeit kann diese Frage allerdings nicht beantwortet werden. Das NPY-System generell und der NPY-Rezeptor 2 im Speziellen scheinen in die Regulation der Reaktion auf soziale Angst involviert zu sein,
 
und dies hauptsächlich im Septum. Zusätzlich konnte eine mögliche Rolle für das serotonerge System und insbesondere den Serotonin Rezeptor 2a im Nucleus paraventricularis (PVN) bei der Reaktion auf soziale Angst identifiziert werden.

In einer zweiten Studie haben wir uns auf Veränderungen des serotonergen Systems konzentriert. Ein Polymorphismus im humanen Serotonintransporter Gen (5-HTT) konnte mit einem höheren Risiko für Angsterkrankungen assoziiert werden. Dies macht den 5-HTT zu einem weit verbreiteten Ziel zur Erforschung von möglichen Ursachen und der Entwicklung von Angsterkrankungen. In Mäusen ist ein gentechnisch induzierter knockout des 5-Htt Gens mit erhöhtem Angstverhalten assoziiert. Ein hohes Stresslevel während der Schwangerschaft, auch als pränataler Stress bekannt, erhöht das Risiko für spätere psychiatrische Erkrankungen des noch ungeborenen Kindes signifikant. In unserer Studie haben wir ein pränatales Stress-Paradigma in Mäusen mit einer Defizienz des 5-Htt Gens verwendet. In einer vorangegangenen Studie hatten sich bereits einige der Tiere, die pränatalem Stress ausgesetzt waren, in der Interaktion mit anderen Tieren auffällig „unsozial“ verhalten, bzw. geringes Sozialverhalten gezeigt. Wir haben erneut mithilfe von Genexpressionsstudien nach einer Verbindung zwischen dem serotonergen System und den AVP- und OXT-Systemen gesucht. Zusätzlich haben wir AVP und OXT in Mäusen mit verschiedenen 5-Htt Genotypen und in beiden Geschlechtern auf Neuropeptidebene analysiert, um zu sehen, ob die Produktion von AVP und OXT durch den 5-Htt Genotyp und das Geschlecht beeinflusst ist.
Im Zuge der quantitativen Genexpressionsstudie konnten wir zeigen, dass die AVP- und OXT- Neuropeptidsysteme in weiblichen, aber nicht in männlichen Mäusen, durch Pränatalstress beeinflusst werden. Der 5-Htt Genotyp scheint AVP, OXT und andere untersuchte Neurotransmittersysteme nur geringfügig zu beeinflussen. In Weibchen ist die Genexpression von Oxt und Oxtr teilweise stark durch den Östruszyklus beeinflusst. Auf Neuropeptidebene konnten wir einen Geschlechterunterschied bzgl. der durchschnittlichen Anzahl AVP-positiver Zellen im PVN feststellen; männliche Tiere hatten signifikant mehr positive Zellen als weibliche Tiere.
KW  - Serotonin
KW  - Vasopressin
KW  - Oxytocin
KW  - Angststörung
KW  - Angsterkrankung
KW  - Anxiety disorders
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303338
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gründahl, Marthe Erda
T1  - From Lab to Life: Investigating the Role of Social Contact for Anxiety and Related Autonomic Responses
T1  - Vom Labor ins Leben: Die Erforschung der Rolle von sozialem Kontakt für Angst und damit verbundene autonome Reaktionen
N2  - Social contact is an integral part of daily life. Its health-enhancing effects include reduced negative affective experiences of fear and anxiety, a phenomenon called social buffering. This dissertation studied different forms of social contact and their anxiety-buffering effects with diverse methodologies.
The laboratory-based first study investigated minimal social contact in the context of pain relief learning. Results showed that the observed decreased autonomic and increased subjective fear responses following pain relief learning were independent of social influence. The minimalistic and controlled social setting may have prevented social buffering. Study 2 targeted social buffering in daily life using Ecological Momentary Assessment. We repeatedly assessed individuals’ state anxiety, related cardiovascular responses, and aspects of social interactions with smartphones and portable sensors on five days. Analyses of over 1,500 social contacts revealed gender-specific effects, e.g., heart rate-reducing effects of familiarity in women, but not men. Study 3 examined anxiety, loneliness, and related social factors in the absence of social contact due to social distancing. We constructed and validated a scale measuring state and trait loneliness and isolation, and analysed its link to mental health. Results include a social buffering-like relation of lower anxiety with more trait sociability and sense of belonging. 
In sum, the studies showed no fear reduction by minimal social contact, but buffering effects relating to social and personal factors in more complex social situations. Anxiety responses during daily social contacts were lower with more familiar or opposite-gender interaction partners. During limited social contact, lower anxiety related to inter-individual differences in sociability, social belonging, and loneliness. By taking research from lab to life, this dissertation underlined the diverse nature of social contact and its relevance to mental health.
N2  - Sozialer Kontakt ist ein wesentlicher Teil des Alltags. Zu seinen Effekten gehört die Minderung negativer affektiver Erfahrungen von Angst und Furcht („Social Buffering“). Diese Dissertation untersucht verschiedene Formen sozialen Kontakts und ihre angstmindernde Wirkung mit diversen Methoden.
Studie 1 untersuchte minimalen sozialen Kontakt im Kontext von Pain Relief Learning im Labor. Die verringerten autonomen und erhöhten subjektiven Furchtreaktionen nach dem Pain Relief Learning waren unabhängig vom sozialen Einfluss. Das minimalistische und kontrollierte soziale Setting könnte Social Buffering verhindert haben. Studie 2 erfasste Social Buffering im Alltag mit Ecological Momentary Assessment. An fünf Tagen wurden wiederholt State Angst und kardiovaskuläre Reaktionen der ProbandInnen sowie Merkmale ihrer sozialen Interaktionen mit Smartphones und tragbaren Sensoren gemessen. Die Analyse der über 1500 sozialen Kontakte ergab geschlechtsspezifische Effekte, z. B. eine herzratenmindernde Wirkung von Vertrautheit bei Frauen, aber nicht bei Männern. Studie 3 untersuchte Angst, Einsamkeit und weitere soziale Faktoren bei abwesendem sozialen Kontakt durch Social Distancing. Wir konstruierten und validierten eine Skala zur Messung von State- und Trait-Einsamkeit und Isolation und prüften ihren Zusammenhang mit psychischer Gesundheit. Weniger Angst ging mit mehr Trait-Geselligkeit und Zugehörigkeitsgefühl einher. 
Somit zeigte sich keine Furchtminderung bei minimalem sozialen Kontakt, aber Social Buffering in komplexeren sozialen Situationen bedingt durch soziale und persönliche Faktoren. Angstreaktionen waren in Alltagsinteraktionen mit vertrauteren oder gegengeschlechtlichen Personen geringer. Bei begrenztem sozialen Kontakt ging geringere Angst mit Unterschieden in Geselligkeit, sozialer Zugehörigkeit und Einsamkeit einher. Durch Forschung in Labor und Leben unterstreicht diese Dissertation die Vielfältigkeit sozialer Kontakte und ihre Relevanz für psychische Gesundheit.
KW  - Angst
KW  - Sozialer Kontakt
KW  - Herzfrequenz
KW  - Angst als Zustand
KW  - Einsamkeit
KW  - Social Buffering
KW  - Ecological Momentary Assessment
KW  - Hautleitfähigkeit
KW  - Social Distancing
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316859
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TY  - THES
A1  - Ettlinger [geb. Haberstumpf], Sophia
T1  - Pathological cognitive decline in the elderly participants of the Vogel Study
T1  - Pathologische kognitive Verschlechterung in den älteren Studienteilnehmern der Vogel Studie
N2  - Due to the global aging society and the enormous global incidence and prevalence rates that will result in the coming years, Alzheimer's Dementia (AD) represents a growing challenge for the health care system. The pathogenesis, which is unclear in parts, the chronic progression of AD, which often lasts for years, as well as insufficient diagnostic and therapeutic options complicate an adequate psychotherapeutic and medical approach to the disease. To date, AD is also considered an incurable disease. 
Therefore, it is essential to gain deeper insights into the early detection or even prevention of AD. Consideration of prodromal syndromes such as Mild Cognitive Impairment (MCI) can provide significant evidence about high-risk groups for AD progression and differentiate cognitively "normal" aging individuals from those with pathological cognitive decline. Thus, for example, functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) imaging helps identify early neurodegenerative processes. In contrast, potential risk factors and predictors of later-onset clinical symptoms of MCI and AD can most often be revealed and quantified via the use of neuropsychiatric test batteries.
The present thesis consists of four studies and aimed to assess and describe the pathological cognitive decline in a sample of elderly study participants (age: ≥ 70 years; N = 604 at baseline) of the longitudinal, observational, and prospective "Vogel Study" from Würzburg, Germany, who were primarily healthy at baseline, over two measurement time points approximately 3 years apart, to differentiate between healthy and diseased study participants and to define predictors of MCI/AD and longitudinal study dropout. 
Studies 1 and 2 differentiated healthy study participants from MCI patients based on the baseline hemodynamic response of the parietal cortex recorded by fNIRS during the processing of a paradigm (here: Angle Discrimination Task [ADT]) for visual-spatial processing performance. Neuronal hypoactivity was found in the MCI patients, with both healthy study participants and MCI patients showing higher superior and right hemispheric activation. MCI patients had more difficulty resolving the paradigm. Thus, no evidence of possible compensatory mechanisms was uncovered in the MCI patients.
Study 3 first defined the four latent factors declarative memory, working memory, attention, and visual-spatial processing based on structural equation model (SEM) calculations of the sample using adequate measurement (in-)variant confirmatory factor models from the baseline assessment to the first of a total of two follow-up assessments after approximately 3 years. This allowed a dimensional assessment of pathological cognitive decline versus classificatory-categorical assignment (healthy/diseased) of the sample. In addition, the superiority of the latent factor approach over a composite approach was demonstrated. Next, using a mixed-model approach, predictive analyses were calculated for the prediction of latent factors at first follow-up by baseline risk factors. The sex of study participants proved to be the best predictor of cognitive change in all the cognitive domains, with females performing better than men in the memory domains. Specifically, for declarative memory, older age predicted lower performance regardless of sex. Additional predictive evidence emerged for low serum levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) on lower attention performance and higher depression symptoms on lower visual-spatial processing performance.
Study 4 further reported baseline predictors of study dropout at first follow-up. Cognitive performance, as defined in Study 3 using the four latent cognitive factors, was a predictor of study dropout for cognitive decline in the domains of declarative memory, attention, and visual-spatial processing. Conspicuous dementia screening on the Mini-Mental Status Examination (MMSE) also predicted dropout.
Overall, both the use of fNIRS imaging to detect visual-spatial processing performance in the parietal cortex during applying ADT and the dimensional perspective of the neuropsychiatric test battery in the context of prediction and dropout analyses were found to be suitable for early detection research of MCI and AD. Finally, the results will be interpreted in the overall context and implications, limitations, and perspectives will be discussed.
N2  - Aufgrund der global alternden Gesellschaft und der damit auch in den nächsten Jahren einhergehenden enormen globalen Inzidenz- und Prävalenzraten stellt die Alzheimer-Demenz (AD) eine wachsende Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Die in Teilen unklare Pathogenese, die oft über Jahre bestehende, chronische Progression der AD sowie bislang unzureichende Diagnose- und Therapiemöglichkeiten erschweren einen adäquaten psychotherapeutischen und medizinischen Umgang mit der Erkrankung. Bis heute gilt die AD außerdem als unheilbare Erkrankung. 
Umso wichtiger ist es, tiefergehende Erkenntnisse zur Früherkennung oder gar Prävention der AD zu gewinnen. Insbesondere die Berücksichtigung von Prodromalsyndromen wie das Mild Cognitive Impairment (MCI) können wichtige Hinweise über Risikopersonengruppen für eine AD-Progression liefern und kognitiv „normal“ alternde Menschen von Menschen mit pathologischer kognitiver Verschlechterung differenzieren. Zur Identifikation früher neurodegenerativer Prozesse eignet sich z.B. die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS), während potenzielle Risikofaktoren und Prädiktoren für später auftretende, klinische Symptome der MCI und AD am häufigsten über die Anwendung neuropsychiatrischer Testbatterien aufgedeckt und quantifiziert werden können.
Die vorliegende Dissertation besteht aus vier Studien und verfolgte das Ziel, die pathologische kognitive Verschlechterung in einer zur Baseline-Erhebung größtenteils gesunden, älteren Stichprobe (Alter: ≥ 70 Jahre; N = 604 zur Baseline-Erhebung) der longitudinalen, beobachtenden und prospektiven „Vogel Studie“ aus Würzburg über zwei Messzeitpunkte im Abstand von ca. 3 Jahren zu erfassen und zu beschreiben, zwischen gesunden und erkrankten StudienteilnehmerInnen zu differenzieren und Prädiktoren der MCI/AD sowie des longitudinalen Studien-Dropouts zu definieren. 
Studien 1 und 2 differenzierten gesunde StudienteilnehmerInnen von MCI-PatientInnen anhand der über die fNIRS zur Baseline-Erhebung erfassten hämodynamischen Antwort des Parietalkortex während der Bearbeitung eines Paradigmas (hier: Winkeldiskriminationsaufgabe [ADT]) zur visuell-räumlichen Verarbeitungsleistung im Rahmen der Baseline-Erhebung. Es konnte eine neuronale Hypoaktivität bei den MCI-PatientInnen festgestellt werden, wobei sowohl gesunde StudienteilnehmerInnen als auch MCI-PatientInnen eine höhere superiore und rechts-hemisphärische Aktivierung zeigten. MCI-PatientInnen hatten mehr Schwierigkeiten, das Paradigma zu lösen. Dennoch konnten keine Hinweise auf Kompensationsmechanismen bei den MCI-PatientInnen aufgedeckt werden.
Studie 3 definierte zunächst die vier latenten Faktoren deklaratives Gedächtnis, Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit und visuell-räumliche Verarbeitung basierend auf Strukturgleichungsmodell-Berechnungen (SEM) der Stichprobe anhand von adäquat mess(in-)varianten konfirmatorischen Faktormodellen von der Baseline-Erhebung zum ersten von insgesamt zwei Follow-up-Erhebungen nach rund 3 Jahren. Dadurch wurde eine dimensionale Einschätzung pathologischer kognitiver Verschlechterung gegenüber klassifikatorisch-kategorialer Zuweisung (gesund/krank) der Stichprobe ermöglicht. Zusätzlich konnte die Überlegenheit des latenten Faktor-Ansatzes gegenüber eines Composite-Ansatzes gezeigt werden. Anschließend wurden anhand eines Mixed-Model-Ansatzes Prädiktionsanalysen zur Vorhersage der latenten Faktoren zum ersten Follow-up durch Risikofaktoren der Baseline-Erhebung berechnet. Das Geschlecht der StudienteilnehmerInnen erwies sich als bester Prädiktor für die kognitive Veränderung in allen kognitiven Domänen, wobei Frauen in Gedächtnis-Domänen eine bessere Leistung als Männer erzielten. Vor allem für das deklarative Gedächtnis sagte geschlechterunabhängig ein höheres Alter eine geringere Leistung vorher. Zusätzlich zeigten sich prädiktive Effekte eines geringeren Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Serum-Levels auf geringere Aufmerksamkeitsleistung und der erhöhten Depressivität auf geringere visuell-räumliche Verarbeitungskapazitäten.
Studie 4 berichtet darüber hinaus von Baseline-Prädiktoren des Studien-Dropouts zum ersten Follow-up. Die kognitive Leistung, wie in Studie 3 anhand der vier latenten kognitiven Faktoren definiert, stellte für eine kognitive Verschlechterung in den Domänen deklaratives Gedächtnis, Aufmerksamkeit und visuell-räumliche Verarbeitung einen Prädiktor für Studien-Dropout dar. Auch ein auffälliges Demenz-Screening im Mini-Mental Status Examination (MMSE) sagte Dropout vorher.
Insgesamt erwiesen sich sowohl die Anwendung des fNIRS-Bildgebungsverfahrens zur Erfassung visuell-räumlicher Verarbeitungsleistung im Parietalkortex während Bearbeitung der ADT als auch die dimensionale Betrachtung der neuropsychiatrischen Testbatterie im Rahmen prädiktiver und Dropout-Analysen als für die Früherkennungs-Forschung der MCI und AD geeignet. Die Ergebnisse werden abschließend im Gesamtkontext interpretiert und Implikationen, Limitation und Perspektiven diskutiert.
KW  - cognitive decline
KW  - mild cognitive impairment
KW  - Alzheimer's Dementia
KW  - early detection
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265582
ER  - 
TY  - THES
A1  - Seeger, Fabian Reinhard
T1  - Moderators of exposure-based treatment outcome in anxiety disorders: an fMRI approach
T1  - Moderatoren des Expositionserfolgs bei Angststörungen: ein fMRT-basierter Ansatz
N2  - Even though exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) constitutes a first-line treatment for anxiety disorders, a substantial proportion of patients does not respond in a clinically significant manner. The identification of pre-treatment patient characteristics that are associated with treatment outcome might aid in improving response rates. Therefore, the present doctoral thesis aimed at investigating moderators of treatment outcome in anxiety disorders: first, we investigated the neural correlates of comorbidity among primary panic disorder/agoraphobia (PD/AG) and secondary social anxiety disorder (SAD) moderating treatment outcome towards exposure-based CBT. Second, pre-treatment functional resting-state connectivity signatures of treatment response in specific phobia were studied. Within the first study, we compared PD/AG patients with or without secondary SAD regarding their clinical and neurofunctional outcome towards a manualized CBT treatment focusing on PD/AG symptoms. Prior to treatment, PD/AG+SAD compared to PD/AG-SAD patients exhibited a specific neural signature within the temporal lobe, which was attenuated to the level of PD/AG-SAD patients afterwards. CBT was equally effective in both groups. Thus, comorbidity among those two anxiety disorders did not alter treatment outcome substantially. This might be due to the high overlap of shared pathophysiological features within both disorders. In the second study, we assessed pre-treatment functional resting-state connectivity within a sample of spider phobic patients that were treated with massed in virtuo exposure. We found responders already prior to treatment to be characterized by stronger inhibitory frontolimbic connectivity as well as heightened connectivity between the amygdala and regions related to the ventral visual stream. Furthermore, patients demonstrating high within-session extinction exhibited pronounced intrinsic prefrontal connectivity. Our results point to responders exhibiting a brain prepared for the mechanism of action of exposure. Taken together, results highlight the major impact of pre-treatment characteristics on treatment outcome. Both, PD/AG+SAD patients as well as responders within the SpiderVR study exhibited heightened activation or connectivity within the ventral visual pathway and the amygdala. Pronounced visual processing together with enhanced executive control and emotion regulation seem to constitute a fruitful soil for successful exposure. The results provide starting points for personalized treatment approaches in order to improve treatment success in the anxiety disorders. Future studies are needed to investigate the benefit of neuroscientifically informed CBT augmentation strategies such as repetitive transcranial magnetic stimulation.
N2  - Obwohl expositionsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Angststörungen als Behandlungsmethode der Wahl gilt, profitieren viele Patient*innen nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Durch die Identifikation von Patient*innenmerkmalen mit Bezug zum Therapieerfolg bereits vor Behandlungsbeginn könnte das Therapieansprechen verbessert werden. Die vorliegende Arbeit hat sich daher die Identifikation von Moderatoren des Behandlungserfolgs zum Ziel gesetzt. Zunächst untersuchten wir die neuronalen Korrelate einer Komorbidität zwischen Panikstörung/Agoraphobie und sozialer Phobie (SAD) und deren moderierenden Einfluss auf den Behandlungserfolg. Daneben wurden Merkmale der funktionellen Ruhe-Konnektivität, die mit dem Therapieerfolg bei spezifischer Phobie in Zusammenhang stehen, untersucht. In der ersten Studie untersuchten wir Panikpatient*innen mit und ohne sekundäre SAD in Bezug auf ihr klinisches und neurofunktionelles Behandlungsergebnis unter Anwendung einer manualisierten KVT. Panikpatient*innen mit sekundärer SAD zeigten vor Therapiebeginn im Vergleich zu Panikpatient*innen ohne SAD ein spezifisches Aktivierungsmuster im Temporallappen, welches sich nach der Behandlung dem der Patient*innen ohne SAD anglich. Die KVT war in beiden Gruppen gleich erfolgreich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Komorbidität hier keinen substanziellen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Dies könnte in der überlappenden Pathophysiologie begründet sein. In der zweiten Studie untersuchten wir die funktionelle Ruhe-Konnektivität bei Spinnenphobiker* innen, die anschließend mit einer massierten Expositionstherapie in virtueller Realität behandelt wurden. Therapie-Responder waren hierbei durch eine verstärkte inhibitorische fronto-limbische Konnektivität vor Therapiebeginn sowie eine ebenfalls verstärkte Kopplung von Amygdala und Regionen des ventralen Objekterkennungspfades gekennzeichnet. Zugleich wiesen Patient*innen mit hoher within-session Extinktion eine verstärkte intrinsische präfrontale Konnektivität auf. Die Ergebnisse deuten auf eine verbesserte neuronale Vorbereitung auf inhibitorisches Lernen bei Patient*innen mit gutem Therapieansprechen hin. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Relevanz von Patient*inneneigenschaften für den Therapieerfolg. Sowohl Panikpatient*innen mit sekundärer SAD als auch die Responder der SpiderVR-Studie wiesen erhöhte Aktivierung bzw. Konnektivität zwischen der Amygdala und dem ventralem Objekterkennungspfad auf. Zusammen mit einer stärkeren exekutiven Kontrolle und Emotionsregulation scheint eine verstärkte visuelle Verarbeitung einem guten Therapieerfolg dienlich zu sein. Die Behandlungsergebnisse könnten auf Basis neurowissenschaftlicher Erkenntnisse durch den Einsatz zusätzlicher Methoden wie der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation verbessert werden.
KW  - Angststörung
KW  - Expositionstherapie
KW  - funktionelle Magnetresonanztomographie
KW  - fMRI
KW  - funktionelle Resting-State Konnektivität
KW  - Panikstörung
KW  - Agoraphobie
KW  - functional resting-state connectivity
KW  - Exposure treatment
KW  - spezifische Phobie
KW  - specific phobia
KW  - Komorbidität
KW  - Comorbidity
KW  - Habituationstraining
KW  - Funktionelle Kernspintomografie
KW  - Moderator
KW  - Sekundärkrankheit
KW  - Anxiety disorder
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214356
ER  - 
TY  - THES
A1  - Vitale, Maria Rosaria
T1  - Excitatory/inhibitory balance in iPSC-derived glutamatergic/GABAergic neuronal networks: differential Cadherin-13 genotype effects
T1  - Exzitatorisch/inhibitorisches Gleichgewicht in iPSC-abgeleiteten glutamaterg/GABAergen neuronalen Netzwerken: Differentielle Cadherin-13 Genotyp-Effekte
N2  - While the healthy brain works through balanced synaptic communication between 
glutamatergic and GABAergic neurons to coordinate excitation (E) and inhibition (I), disruption 
of E/I balance interferes with synaptic communication, information processing, and ultimately 
cognition. Multiple line of evidence indicates that E/I imbalance represents the 
pathophysiological basis of a wide spectrum of mental disorders. Genetic screening 
approaches have identified Cadherin-13 (CDH13). as a risk gene across neurodevelopmental 
and mental disorders. CDH13 regulates several cellular and synaptic processes in brain 
development and neuronal plasticity in adulthood. In addition to other functions, it is specifically 
localized at inhibitory synapses of parvalbumin- and somatostatin-expressing GABAergic 
neurons. In support of CDH13’s function in moderating E/I balance, electrophysiological 
recordings of hippocampal slices in a CDH13-deficient mouse model revealed an increase in 
basal inhibitory but not excitatory synaptic transmission. Moreover, the search for genetic 
variants impacting functional expression of the CDH13 gene identified SNP (single nucleotide 
polymorphism)) rs2199430 in intron 1 to be associated with differential mRNA concentrations 
in human post-mortem brain across the three genotypes CDH13G/G, CDH13A/G and CDH13A/A
. 
This work therefore aimed to further validate these findings in a complementary human model 
by using induced pluripotent stem cells (iPSCs). The application of human iPSCs in research 
has replaced the use of embryonic cells, resolving the ethical conflict of destructive usage of 
human embryos. Investigating CDH13’s mode of action in inhibitory synapses was predicted 
to facilitate mechanistic insight into the effects of CDH13 gene variants on E/I network activity, 
which can then be targeted to reinstate balance. 
Genome-wide association studies have identified rare copy number variants (CNVs) resulting 
in a deletion (or duplication) of CDH13. To reduce genetic background variance, a set of 
isogenic iPSC lines with a gene dose-dependent deficiency of CDH13 (CDH13-/- and CDH13+/-
) was generated by using the Clustered Regulatory Interspaced Short Palindromic 
Repeats/CRISPR-associated protein 9 (CRISPR/Cas9) system. These CRISPRed iPSCs 
carrying a single or two allele(s) with CDH13 inactivation facilitate investigation of CDH13
function in cellular processes, at inhibitory synapses and in neuronal network activity. In 
addition, iPSCs carrying allelic SNP rs2199430 variants were used to study the effects of 
common genetic variation of CDH13. These cell lines were differentiated into pure 
glutamatergic and GABAergic neurons and co-cultured to generate neuronal networks allowing 
its activity to be measured and correlated with electrophysiological signatures of differential 
CDH13 genotypes. The work towards assessment of neuronal network activity of the iPSC 
lines was subdivided into three major steps: first, generating rtTA/Ngn2 and rtTA/Ascl1-positive 
iPSCs via a lentivirus-mediated approach; second, differentiating pure glutamatergic and 
GABAergic neurons from the genetically transduced iPSCs and co-culturing of pure 
glutamatergic and GABAergic neurons in a pre-established ratio (65:35) by direct 
differentiation upon supplementation with doxycycline and forskolin on a microelectrode array 
(MEA) chip; and, finally, recording of neuronal network activity of iPSC lines after 49 days in 
vitro, followed by extraction and analyses of multiple MEA parameters. 
x 
Based on the MEA parameters, it was confirmed that complete CDH13 knockout as well as 
heterozygous deficiency influence E/I balance by increasing inhibition. It was further revealed 
that common SNP variation alters the signature of neuronal network activity. Specifically, 
CDH13 deficiency resulted in a significant reduction in network burst duration (NBD), reduced 
number of detected spikes within a network burst and reduction in network burst rate (NBR) 
compared to the control (CDH13G/G). CDH13A/G and CDH13A/A showed similarities with the 
CRISPRed CDH13-deficient networks by showing a significant reduction in the NBD and a 
reduced number of detected spikes within a network compared to CDH13G/G. Strikingly. there 
was a significant increase in the NBR of the CDH13A/G and CDH13A/A compared to CDH13G/G
networks. CDH13A/G networks exhibited significant differences in both parameters. At the 
cellular level, this indicates that signalling pathways which determine the length and frequency 
of network bursts differ among allelic variants of SNP rs2199430, thus confirming functional 
relevance of this intronic SNP. 
In summary, CDH13-deficient isogenic iPSC lines were generated using CRISPR/Cas9, iPSCs 
were genetically transduced via a lentivirus approach, direct differentiation of 
glutamatergic/GABAergic neurons derived from transduced iPSCs were used to establish a 
scalable co-culture system, and network activity was recorded by MEA using pre-established 
parameters to extract and analyze activity information. The results indicate that iPSC-derived 
neuronal networks following CRISPR/Cas9-facilitated CDH13 inactivation, as well as networks 
with allelic SNP variants of CDH13, moderate E/I balance, thus advancing understanding of 
CDH13 function at inhibitory synapses and elucidating the effects of rare and common CDH13
gene variation.
N2  - Während das gesunde Gehirn auf der Basis einer ausgewogenen synaptischen 
Kommunikation zwischen glutamatergen und GABAergen Neuronen arbeitet, um Exzitation 
(E) und Inhibition (I) zu koordinieren, beeinträchtigt eine Störung des E/I-Gleichgewichts die 
synaptische Kommunikation, die Informationsverarbeitung und letztlich die Kognition. 
Zahlreiche Hinweise deuten darauf, dass ein eingeschränktes E/I-Gleichgewicht die 
pathophysiologische Grundlage eines breiten Spektrums psychischer Erkrankungen darstellt. 
Genetische Screening-Ansätze haben Cadherin-13 (CDH13) als Risikogen für 
neuropsychiatrische Erkrankungen identifiziert. CDH13 reguliert mehrere zelluläre und 
synaptische Prozesse bei der Gehirnentwicklung und der neuronalen Plastizität im 
Erwachsenenalter. Neben anderen Funktionen ist es spezifisch an hemmenden Synapsen von 
Parvalbumin- und Somatostatin-exprimierenden GABAergen Neuronen lokalisiert. Als Hinweis 
für die Funktion von CDH13 bei der Regulierung des E/I-Gleichgewichts ergaben 
elektrophysiologische Ableitungen von Hippocampusschnitten in einem CDH13-defizienten 
Mausmodell einen Anstieg der basalen inhibitorischen, nicht aber der exzitatorischen 
synaptischen Übertragung. Darüber hinaus wurde bei der Suche nach genetischen Varianten 
die sich auf die funktionelle Expression des CDH13-Gens auswirken, der SNP (single 
nucleotide polymorphism, Einzelbasenpolymorphismus) rs2199430 im Intron 1 identifiziert, der 
mit den mRNA-Konzentrationen im menschlichen post-mortem Gehirn in einer vom Genotyp 
CDH13G/G
- CDH13A/G- und CDH13A/A-abhängigen Weise assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war 
es daher, diese Ergebnisse in einem komplementären menschlichen Modell unter 
Verwendung induzierter pluripotenter Stammzellen (induced pluripotent stem cells, iPSCs) zu 
bestätigen, und damit zu validieren. Die Anwendung menschlicher iPSCs in der Forschung hat 
embryonale Zellen ersetzt und den ethischen Konflikt aufgelöst, der im Zusammenhang mit 
der verbrauchenden Verwendung menschlicher Embryonen besteht. Die Untersuchung der 
Wirkungsweise von CDH13 in inhibitorischen Synapsen sollte einen mechanistischen Einblick 
in die Auswirkungen von CDH13-Genvarianten auf die Aktivität des E/I-Netzwerks 
ermöglichen, die dann gezielt zur Wiederherstellung des Gleichgewichts eingesetzt werden 
können. 
Genomweite Assoziationsstudien identifizierten seltene Kopienzahlvarianten (copy number 
variants, CNVs), die zu einer Deletion (oder Duplikation) des CDH13-Gens führen. Um die 
genetische Hintergrundsvarianz zu verringern, wurde mit Hilfe des CRISPR/Cas9-Systems 
(Clustered Regulatory Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9) 
eine Reihe isogener iPSC-Linien mit einem dosisabhängigen Mangel an CDH13-Gen (CDH13-
/- und CDH13+/-) erzeugt. Die CRISPR-modifizierten iPSCs, bei denen CDH13 auf einem 
einzelnen oder zwei Allel(en) inaktiviert wurde, ermöglichen die Untersuchung der CDH13-
Funktion in zellulären Prozessen, an hemmenden Synapsen und in der Aktivität neuronaler 
Netzwerke. Darüber hinaus wurden iPSCs, die die allelischen Varianten des SNP rs2199430 
tragen, verwendet, um die Auswirkungen der häufigen genetischen Variation des CDH13-
Gens zu untersuchen. Diese Zelllinien wurden zu reinen glutamatergen und GABAergen 
Neuronen differenziert und ko-kultiviert, um neuronale Netzwerke zu erzeugen, deren Aktivität 
gemessen und mit elektrophysiologischen Signaturen unterschiedlicher CDH13-Genotypen 
korreliert wurde. Die Arbeiten zur Bestimmung der neuronalen Netzwerkaktivität der iPSC� Linien wurden in drei Hauptschritte unterteilt: erstens die Erzeugung von rtTA/Ngn2- und 
xii 
rtTA/Ascl1-positiven iPSCs über einen Lentivirus-vermittelten Ansatz; zweitens die 
Differenzierung reiner glutamaterger und GABAerger Neuronen aus den genetisch 
transduzierten iPSCs und die Ko-Kultur reiner glutamaterger und GABAerger Neuronen in 
einem vorher festgelegtem Verhältnis (65: 35) durch direkte Differenzierung unter Zugabe von 
Doxycyclin und Forskolin auf einem Mikroelektroden-Array (MEA)-Chip; und schließlich die 
Aufzeichnung der neuronalen Netzwerkaktivität der iPSC-Linien nach 49 Tagen in vitro, gefolgt 
von der Extraktion und Analyse verschiedener MEA-Parameter. 
Anhand der MEA-Parameter wurde bestätigt, dass sowohl kompletter CDH13-Knockout als 
auch heterozygote Defizienz das E/I-Gleichgewicht durch verstärkte Inhibition beeinflussen. 
Darüber hinaus zeigte sich, dass häufige SNP-Variation die Signatur der neuronalen 
Netzwerkaktivität verändert. Insbesondere führte CDH13-Defizienz zu einer signifikanten 
Verringerung der Dauer der Netzwerk-Bursts (NBD), einer geringeren Anzahl von erkannten 
Spikes innerhalb eines Netzwerk-Bursts und einer signifikanten Verringerung der Netzwerk� Burst-Rate (NBR) im Vergleich zur Kontrolle (CDH13G/G). CDH13A/G und CDH13A/A wiesen 
Ähnlichkeiten mit den CRISPR-modifizierten CDH13-defizienten Netzwerken auf, indem sie im 
Vergleich zu CDH13G/G eine signifikante Verringerung der NBD und eine geringere Anzahl von 
erkannten Spikes innerhalb eines Netzwerks aufwiesen. Auffallend war eine signifikante 
Zunahme der NBR in den CDH13A/G- und CDH13A/A-Netzwerken im Vergleich zu den 
CDH13G/G-Netzwerken. CDH13A/G-Netzwerke wiesen bei beiden Parametern signifikante 
Unterschiede auf. Auf zellulärer Ebene deutet dies darauf hin, dass sich die Signalwege, die 
die Länge und Häufigkeit von Netzwerk-Bursts bestimmen, zwischen den allelischen Varianten 
des SNP rs2199430 unterscheiden, was die funktionelle Bedeutung dieses intronischen SNP 
bestätigt. 
Zusammenfassend wurden CDH13-defiziente isogene iPSC-Linien mit CRISPR/Cas9 
erzeugt, iPSCs wurden mit Hilfe eines Lentivirus-Ansatzes genetisch transduziert, direkte 
Differenzierung von glutamatergen/ GABAergen Neuronen, die von transduzierten iPSCs 
abgeleitet wurden, wurden verwendet, um ein skalierbares Ko-Kultursystem zu etablieren. Die 
Netzwerkaktivität wurde mit MEA aufgezeichnet, wobei zuvor festgelegte Parameter 
verwendet wurden, um Aktivitätsinformationen zu extrahieren. Die Ergebnisse zeigen, dass 
iPSC-abgeleitete neuronale Netzwerke nach CRISPR/Cas9-vermittelten CDH13-Inaktivierung 
sowie Netzwerke mit allelischen SNP-Varianten von CDH13 das E/I-Gleichgewicht 
beeinflussen, was das Verständnis der CDH13-Funktion an hemmenden Synapsen fördert und 
die Auswirkungen seltener und häufiger CDH13-Genvariationen aufklärt.
KW  - Induzierte pluripotente Stammzelle
KW  - iPSCs
KW  - Excitatory/inhibitory imbalance
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287895
ER  - 
TY  - THES
A1  - Siminski, Niklas
T1  - Temporal predictability of threat: Evaluation of differential involvement of amygdala and BNST, and relevance for therapy response prediction in spider phobia
T1  - Zeitliche Vorhersagbarkeit von Bedrohung: Evaluation der unterschiedlichen Aktivierung von Amygdala und BNST sowie die Relevanz für die Vorhersagbarkeit von Therapieerfolg bei der Spinnenphobie
N2  - Predictability of threat is one of the key modulators of neural activity in fear and anxiety-related threat processes and there is a considerable number of studies focusing on the exact contribution of centromedial amygdala and Bed nucleus of stria terminalis (BNST) in animals as well as in humans. In this research field, some studies already investigated the differential involvement of both areas during temporally predictable and unpredictable threat processes in humans. However, these studies showed several limitations e.g. small sample size, no predictable threat conditions, no separation of anticipation and confrontation processes, which should be addressed in future studies. Furthermore, evidence for group-based inter-individual differences of amygdala and BNST activity during predictable and unpredictable threat processes have not been studied extensively.
Several studies suggest a relevant role of the amygdala and BNST activity in phobic processes in patients with specific phobia, but no study so far has investigated the exact contribution of centromedial amygdala (CM) and BNST during temporally predictable and unpredictable threat processes in specific phobia.
This thesis consisted of three studies and aimed to evaluate the exact contribution of CM and BNST during temporally predictable and unpredictable threat anticipation and confrontation with the use of an optimized functional magnetic resonance imaging (fMRI) paradigm, which aimed to solve methodological limitations of recent studies. Study 1 used a large sample of healthy participants who were grouped based on NPSR1 genotype, and study 2 and study 3 used a sample of patients with spider phobia. In sum, the results of all three studies indicated, that BNST is more relevant for anticipation processes as compared to the CM. Contrary, during the confrontation phase the CM displays a greater relevance for threat confrontation processes.
In recent years, various studies have investigated the extent to which treatment success can be predicted in patients with anxiety disorders based on pre-treatment fMRI activity. Therefore, this was investigated for the first time in study 3 in patients with spider phobia during temporally predictable and unpredictable threat processes. Results indicated that independent of temporal predictability lower anterior cingulate cortex (ACC) activity during threat anticipation and engaged BNST during threat confrontation might be benefitting factors for successful therapy response in spider phobia.
N2  - Die Vorhersagbarkeit der Bedrohung ist einer der wichtigsten Modulatoren der neuronalen Aktivität bei angst- und furchtbezogenen Bedrohungsprozessen, und es gibt eine beträchtliche Anzahl von Studien, die sich mit der unterschiedlichen Beteiligung der zentromedialen Amygdala (CM) und des Bed nucleus of stria terminalis (BNST) während dieser Prozesse sowohl bei Tieren als auch beim Menschen beschäftigen. In diesem Forschungsfeld untersuchten bereits einige Studien die exakte Beteiligung beider Areale während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsprozesse beim Menschen. Diese Studien wiesen jedoch einige Limitationen auf (z.B. geringe Stichprobengröße, keine vorhersagbaren Bedrohungsbedingungen, gemeinsame Analyse der Aktivierung über Antizipations- und Konfrontationsphasen hinweg), die in zukünftigen Studien verbessert werden sollten. 
Zudem gibt es bisher wenige Studien, welche die unterschiedliche Beteiligung der Amygdala und des BNST während Bedrohungsprozessen auf Grundlage gruppenbasierter inter-individueller Unterschiede untersucht haben. Mehrere Studien deuten auf eine erhöhte Aktivierung sowohl der Amygdala als auch des BNST während phobischer Angstprozesse bei Patient*Innen mit einer spezifischen Phobie hin. Allerdings hat bisher jedoch noch keine Studie die Aktivierung der CM und des BNST während zeitlich vorhersagbarer und unvorhersagbarer phobischer Bedrohungsprozesse bei Patient*Innen direkt verglichen. 
Unter Verwendung eines optimierten funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Paradigmas, das darauf abzielte, methodische Probleme der bisherigen Studien zu lösen, wurde in dieser Arbeit die unterschiedliche Aktivierung von CM und BNST während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsantizipation und -konfrontation in einer großen Stichprobe gesunder Teilnehmer, die anhand des NPSR1-Genotyps gruppiert wurden (Studie 1), und Patient*Innen mit einer Spinnenphobie untersucht (Studie 2 und Studie 3). In Summe zeigten die Ergebnisse aller drei Studien, dass im Vergleich zur CM der BNST für Antizipationsprozesse relevanter ist. Hingegen zeigte die CM in der Konfrontationsphase mit einer Bedrohung eine größere Aktivierung als der BNST. 
In den letzten Jahren haben verschiedene Studien untersucht, inwieweit der Behandlungserfolg bei Patient*Innen mit einer Angststörung anhand der fMRT-Aktivität vor der Behandlung vorhergesagt werden kann. Daher wurde in Studie 3 dies erstmals bei Patient*Innen mit einer Spinnenphobie während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsprozesse untersucht. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine geringere Aktivität im anterioren cingulären Cortex (ACC) während phobischen Antizipationsprozessen und eine höhere Aktivierung im BNST während der Konfrontation mit phobischen Stimuli günstige Faktoren für den Therapieerfolg bei Spinnenphobie sein könnten.
KW  - Amygdala
KW  - fMRI
KW  - Angststörung
KW  - Temporal predictability
KW  - fmri activity
KW  - amygdala
KW  - Bed nucleus of stria terminalis
KW  - spider phobia
KW  - Corpus amygdaloideum
KW  - Funktionelle Kernspintomografie
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246643
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Gorlova, Anna
A1  - Svirin, Evgeniy
A1  - Pavlov, Dmitrii
A1  - Cespuglio, Raymond
A1  - Proshin, Andrey
A1  - Schroeter, Careen A.
A1  - Lesch, Klaus-Peter
A1  - Strekalova, Tatyana
T1  - Understanding the role of oxidative stress, neuroinflammation and abnormal myelination in excessive aggression associated with depression: recent input from mechanistic studies
JF  - International Journal of Molecular Sciences
N2  - Aggression and deficient cognitive control problems are widespread in psychiatric disorders, including major depressive disorder (MDD). These abnormalities are known to contribute significantly to the accompanying functional impairment and the global burden of disease. Progress in the development of targeted treatments of excessive aggression and accompanying symptoms has been limited, and there exists a major unmet need to develop more efficacious treatments for depressed patients. Due to the complex nature and the clinical heterogeneity of MDD and the lack of precise knowledge regarding its pathophysiology, effective management is challenging. Nonetheless, the aetiology and pathophysiology of MDD has been the subject of extensive research and there is a vast body of the latest literature that points to new mechanisms for this disorder. Here, we overview the key mechanisms, which include neuroinflammation, oxidative stress, insulin receptor signalling and abnormal myelination. We discuss the hypotheses that have been proposed to unify these processes, as many of these pathways are integrated for the neurobiology of MDD. We also describe the current translational approaches in modelling depression, including the recent advances in stress models of MDD, and emerging novel therapies, including novel approaches to management of excessive aggression, such as anti-diabetic drugs, antioxidant treatment and herbal compositions.
KW  - major depressive disorder (MDD)
KW  - aggression
KW  - neuroinflammation
KW  - oxidative stress
KW  - insulin receptor
KW  - myelination
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304917
SN  - 1422-0067
VL  - 24
IS  - 2
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Leutritz, Anna Linda
A1  - van Braam, Lara
A1  - Preis, Katharina
A1  - Gehrmann, Andrea
A1  - Scherf-Clavel, Maike
A1  - Fiedler, Katrin
A1  - Unterecker, Stefan
A1  - Kittel-Schneider, Sarah
T1  - Psychotropic medication in pregnancy and lactation and early development of exposed children
JF  - British Journal of Clinical Pharmacology
N2  - There is still limited knowledge about alterations of blood concentrations of psychotropic drugs during pregnancy, the transfer of psychotropic drugs into breastmilk and the effects on exposed children. We investigated changes in concentrations of psychopharmacological medication during pregnancy and lactation in serum and breastmilk at different time points in a naturalistic sample of 60 mothers and observed the development of the exposed children in the first 12 months. We found a decrease in serum concentrations from the first to the second trimester of amitriptyline, duloxetine, escitalopram, quetiapine and sertraline. Citalopram stayed rather stable during pregnancy, sertraline levels interestingly increased again from the second to the third trimester. High concentration-by-dose ratios in breastmilk were found for venlafaxine as well as lamotrigine, low for quetiapine and clomipramine. Similarly, clomipramine and quetiapine showed low milk/serum–penetration ratios. Regarding the birth outcome measures in children, we found no significant differences between in utero exposed compared to nonexposed newborns. There were no significant differences in the development in the first 12 months. Psychotropic medication in the peripartum needs a balancing of risks and benefits and a continuous therapeutic drug monitoring can be a guidance for clinicians to monitor drug alteration patterns, which are likely to occur due to physiological pregnancy-associated changes in pharmacokinetics. Accordingly, therapeutic drug monitoring can optimize a medication in pregnancy and lactation with the lowest effective dose.
KW  - antidepressants
KW  - psychotropic medication
KW  - pregnancy
KW  - peripartum
KW  - mental disorders
KW  - lactation
KW  - child development
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318954
VL  - 89
IS  - 2
SP  - 737
EP  - 750
ER  -