TY - THES A1 - Kranz, Stefanie T1 - Morbidität von Nebennieren-Inzidentalomen mit (möglicher) autonomer Cortisol-Sekretion – Eine retro- und prospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg von 1998 bis 2017 T1 - Morbidity of adrenal incidentalomas with (possible) autonomous cortisol secretion – A retro- and prospective study with the patient collective of the University Hospital Würzburg from 1998 to 2017 N2 - Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Schnittbildgebungen werden immer mehr Nebennieren-Raumforderungen zufällig entdeckt. Häufig ist bei diesen Zufallsbefunden („Inzidentalome“) laborchemisch eine „autonome Cortisol-Sekretion“ auffällig, ohne dass jedoch klinische Zeichen eines Glukokortikoid-Exzesses sichtbar wären. Ein florides Cushing-Syndrom führt bekanntermaßen zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Ziel unserer Untersuchung war es, die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Ereignisse bei Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom zu ermitteln. Hierbei wurden die Adenome hinsichtlich ihrer sekretorischen Aktivität in drei Subgruppen eingeteilt („nicht-funktionell“, „mögliche autonome Cortisol-Sekretion“ und „autonome Cortisol-Sekretion“) und getrennt voneinander betrachtet. Die vorliegende Einzelzenter-Studie umfasst einen Zeitraum von 20 Jahren und beinhaltet sowohl retro- als auch prospektive Elemente. Insgesamt konnten 260 Patienten mit einem Nachsorgeintervall von durchschnittlich fast 9 Jahren inkludiert werden. Die Raten von arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Dyslipidämie stiegen mit zunehmender Cortisol-Sekretion an; dies war sowohl bei der Erstdiagnose als auch bei der letzten erfassten Nachsorge zu beobachten. Patienten mit einem nicht-funktionellen Adenom wiesen nach der Erstdiagnose eine signifikant geringere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse auf als Patienten mit einer autonomen Cortisol-Sekretion. Mittels einer multivariaten Cox-Regression wurden die Höhe des Serumcortisols im Dexamethason-Suppressionstest und eine positive Eigenanamnese als signifikante Einflussfaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse ermittelt. Eine klinisch unterschwellige, jedoch chronische Cortisol-Exposition im Sinne einer autonomen Cortisol-Sekretion erhöht demnach das Risiko der betroffenen Patienten für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. N2 - Due to the increased use of cross-sectional imaging, more and more adrenal masses are discovered incidentally. Frequently, these incidental findings ("incidentalomas") reveal "autonomic cortisol secretion" by laboratory tests, but without clinical signs of glucocorticoid excess. Florid Cushing's syndrome is known to lead to increased cardiovascular morbidity and mortality. The aim of our study was to determine the prevalence of cardiovascular risk factors and events in patients with adrenal incidentaloma. For this purpose, the adenomas were divided into three subgroups ("nonfunctional", "possible autonomous cortisol secretion" and "autonomous cortisol secretion") with respect to their secretory activity and are considered separately. The present single-center study covers a 20-year period and includes both retrospective and prospective elements. A total of 260 patients with an average follow-up period of almost 9 years were included. Rates of arterial hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia increased with an elevated cortisol secretion; this was detected both at initial diagnosis and at the last follow-up. Patients with nonfunctional adenoma had a significantly lower incidence of cardiovascular events after initial diagnosis than patients with autonomic cortisol secretion. Using multivariate Cox regression, the level of serum cortisol in the dexamethasone suppression test and a positive self-reported history of cardiovascular events were found to be significant factors influencing the occurrence of cardiovascular events. Subclinical but chronic cortisol exposure in the sense of autonomic cortisol secretion thus increases the risk of affected patients for the development of cardiovascular diseases. KW - Nebenniere KW - Morbidität KW - Nebenniereninzidentalom KW - Incidentaloma KW - Inzidentalom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252987 ER - TY - THES A1 - Other, Katharina T1 - Expression des Chemokinrezeptors CCR7 in normalen, benignen und malignen Nebennierengeweben und seine Auswirkung auf den Krankheitsverlauf beim Nebennierenkarzinom T1 - Expression of the chemokine receptor CCR7 in normal adrenal gland and benign and malignant adrenal tumors and its correlation with clinical outcome in adrenocortical carcinoma N2 - Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamtüberleben ist für verschiedene Tumor-Entitäten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht. Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer Färbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien Überleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert. Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den äußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant höhere CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante höhere CCR7-Expression als APA (p<0.005). Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Primärtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise für eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgröße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Primärtumoren signifikant höhere CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie Überleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen früheren Tumorprogress. Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell kürzerer progressionsfreier Zeit und einer frühen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu klären, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig. N2 - The chemokine receptor CCR7 and its ligands CCL19 and CCL21 are involved in the chemotaxis of cells of the immune system to and within lymphoid organs and CCR7 has been reported as a key factor of survival of cells and regulation of migratory speed. Correlations between lymph node metastasis, overall survival and CCR7 expression in different types of cancer are well documented. No data exist on CCR7 expression and its influence on adrenocortical carcinomas (ACC). Methods: CCR7 expression was investigated by qRT-PCR and immunohistochemistry in 252 tissues of adrenal gland (ACC n=128, metastases of ACC n=61, adrenocortical adenomas (ACA) n=59, normal adrenal glands n=4). The relationships between the CCR7 expression levels and clinical/histopathological parameters (i.e. ENSAT tumor stage, Ki67 index, Weiss score, metastasis status, progression free and overall survival) were investigated. Results: CCR7 was expressed in all investigated samples and it is highly expressed in the medulla and outer adrenocortical zones. Aldosterone-producing adenomas showed significantly lower CCR7 protein levels (H-score 1.3) compared to non-functioning (H-score 2.4) and cortisol-producing adenomas (H-score 2.3), whereas protein expression was variable in ACC. In ACC, CCR7 protein expression was significantly higher in lymph node metastases (H-score 2.5) compared to primary tumors (H-score 1.8), local recurrences (H-Score 1.6) or lung metastases (H-score 1.7). No significant correlation was seen for tumor size, hormone production or known prognostic factors (ENSAT tumor stage, Ki67 or Weiss score). Patients with lymph node metastasis at primary diagnosis have significant higher CCR7 expression in their primary tumor than patients without lymph node metastasis (2.1 vs. 1.7; p=0.02). In contrast to other tumor entities, CCR7 expression had no significant impact on patients’ survival but patients with higher CCR7 expression showed a trend towards shorter progression free survival. Conclusion: CCR7 is expressed on mRNA and protein level across normal adrenals, benign adrenocortical tumors, as well as ACCs. Patients with higher CCR7 expression showed a trend towards shorter progression free survival and early lymph node metastasis. CCR7 could play a role in adrenocortical homeostasis. KW - Nebenniere KW - Nebennierentumor KW - Chemokinrezpetor KW - CCR7 KW - C-C Chemokinrezeptor 7 KW - Nebennierenkarzinom KW - Nebennierengewebe KW - adrenocortical carcinoma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251934 ER - TY - THES A1 - Cairns, Tereza T1 - Nierenfunktion bei Morbus Fabry unter Therapie mit Migalastat T1 - Renal Function in Fabry Disease Patients Treated with Migalastat N2 - Seit 2016 ist das orale Chaperonmolekül für Therapie von bestimmten Formen von Morbus Fabry zugelassen. In dieser Arbeit wurden Daten bis 3 Jahre Nachverfolgung mit besonderer Hinsicht auf Nierenfunktion unter Therapie mit dem neuen Medikament ausgewertet. N2 - The oral chaperone migalastat has been approved for use in certain forms of Morbus Fabry in 2016. In this study we evaluated up to 3 years follow up in patients taking the drug, particularly in regard to their renal function. KW - Fabry-Krankheit KW - Morbus Fabry KW - Nierenfunktion KW - Cystatin C KW - Fabry disease KW - renal function KW - cystatin c Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252669 ER - TY - THES A1 - Demirbas, Senem T1 - Prognostischer Wert neuer laborchemischer Biomarker bei diagnostisch naiven Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz - Follow-Up-II-Untersuchung zur randomisierten klinischen Studie „Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest“ (Handheld-BNP-Studie) T1 - Prognostic significance of modern cardiac biomarkers in diagnostically naive patients with suspected heart failure N2 - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung im hohen Lebensalter mit zudem signifikant hoher Mortalität - vergleichbar mit der Mortalität häufiger Krebsarten. Biomarker wie die natriuretischen Peptide sind von großer Wichtigkeit hinsichtlich der Diagnosestellung und Prognoseabschätzung. Auch inflammatorische Marker, Copeptin sowie Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM) haben eine wichtige Rolle sowohl in der Diagnosestellung der Herzinsuffizienz als auch in der Prognoseabschätzung eingenommen. Die Aussagekraft der Biomarker in einem diagnostisch naiven Kollektiv mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist jedoch bisher kaum untersucht worden. Die Handheld-BNP-Studie schloss diagnostisch naive Patienten ein, die sich mit Symptomen passend zu einer Herzinsuffizienz beim Hausarzt vorstellten. Binnen 14 Tagen erfolgte die Referenzdiagnose durch einen niedergelassenen Kardiologen. Ziel war es, die diagnostische Aussagekraft von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie im primärärztlichen Bereich zu überprüfen. Die vorliegenden Follow-Up-II-Untersuchung untersuchte die prognostische Aussagekraft moderner Biomarker (N-terminales B-natriuretisches Peptid (NT-proBNP), Mid-regionales atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM), Copeptin, Tumornekrosefaktor Alpha (TNF- α) und hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP)). Die Endpunkte waren Tod jeder Ursache sowie kardiovaskulärer Tod. Insgesamt traten in unseren Analysen die natriuretischen Peptide mit ihrer prognostischen Aussagekraft hervor. In den univariaten Analysen zeigte sich das NT-proBNP als wichtigster Biomarker und in den multivariaten Analysen das MR-proANP. Bei diagnostisch naiven Patienten, die sich mit Herzinsuffizienzsymptomen bei ihrem Hausarzt vorstellen, besteht ein hohes Mortalitätsrisiko. Um diese Patienten adäquat zu selektieren, eine leitliniengerechte Therapie einzuleiten und um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten, ist eine frühzeitige Diagnosestellung beim Kardiologen wichtig. Natriuretische Peptide sind prädiktiv, jedoch stellt das MR-proANP aufgrund fehlender generalisierter Verfügbarkeit keine realistische Option im primärärztlichen Bereich dar. Das NT-proBNP hat eine flächendeckende Verfügbarkeit und wird mittlerweile in den Herzinsuffizienz-Leitlinien der ESC bei der Verdachtsdiagnose Herzinsuffizienz standardmäßig empfohlen. N2 - Heart failure (HF) is a common burden in elderly patients and is associated with a significantly higher mortality - comparable to the mortality of common cancers. Natriuretic peptides are well-established and easily obtainable biomarkers serving in both daily clinical diagnostics and long-term prognostic evaluation in patients with HF. Furthermore, inflammatory markers, copeptin and mid-regional pro-adrenomedulline (MR-proADM) play a key role in the diagnostic and prognostic assessment of HF. However, little is known about the prognostic significance of modern cardiac biomarkers in diagnostically naive patients who present to their general practitioner (GP) with symptoms and signs potentially indicative of HF. The Handheld-BNP study evaluated diagnostically naive patients who attended their GP with suspected HF. Within 14 days, reference diagnosis was made by a cardiologist. The study examined the diagnostic and prognostic value of B-type NP measurements and the use of portable echocardiography in primary care. The Follow-Up-Study II investigated the prognostic relevance of modern cardiac biomarkers [N-terminal B-natriuretic peptide (NT-proBNP), mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM), copeptin, tumor necrosis factor alpha (TNF- α) and highly sensitive C-reactive protein (hsCRP)]. Endpoint analysis focused on all-cause mortality and cardiovascular mortality. Overall, natriuretic peptides showed the highest prognostic power (NT-proBNP in univariate and MR-proANP in multivariate analysis) and are therefore valuable tools in daily clinical care of HF-naive patients presenting with HF-associated symptoms to their GP. KW - Biomarker KW - Prognostische Bedeutung KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Prognose KW - Natriuretisches Hormon KW - Inflammationsmarker KW - Neurohormone Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-281622 ER - TY - THES A1 - Daniels [geb. Ertel], Babett T1 - „Blinde“ Perikardiozentese: Ein Vergleich verschiedener Stichrichtungen T1 - “Blind” pericardiocentesis: a comparison of different puncture directions N2 - Hintergrund: Eine „blinde“ Perikardiozentese ist bei hämodynamisch instabilen Patienten in akuten Notfallsituationen Standard, wenn eine bildmorphologische Darstellung nicht verfügbar ist. In diesen Fällen orientiert man sich für den Ausgangspunkt der Punktion und die Stichrichtung an bestimmten anatomischen Landmarken. In der Literatur werden verschiedene Perikardpunktions-Techniken im Hinblick auf deren Ausgangspunkt und Stichrichtung für eine „blinde“ Perikardiozentese beschrieben. Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Erfolgs- und Komplikationsrate von 13 verschiedenen simulierten Stichrichtungen für eine Perikardiozentese zu vergleichen. Methodik: Für die Simulation der Perikardpunktionen wurden 150 CT-Bilder von Patienten mit einem Perikarderguss von > 1 cm (Distanz zwischen Epi- und Perikard) benutzt. Es wurden 13 verschiedene Perikardpunktionen simuliert, die sich in ihrem Ausgangspunkt der Punktion, der Stichrichtung und dem Winkel zur Transversalebene unterschieden. Insgesamt wurden 1.950 Simulationen durchgeführt. Eine Perikardiozentese wurde als „erfolgreich“ gewertet, wenn der Perikarderguss getroffen wurde und die Saumbreite an der Punktionsstelle > 0,5 cm war. Im Falle einer „nicht erfolgreichen“ Punktion konnte der Erguss nicht getroffen werden und/ oder die Saumbreite an der Punktionsstelle war < 0,5 cm. Sowohl eine „erfolgreiche“ als auch eine „nicht erfolgreiche“ Punktion konnte mit Komplikationen verbunden sein. Die Fehlpunktion von Leber, Lunge, A. thoracica interna, RIVA, Colon oder Magen wurde als Komplikation gewertet. Ergebnisse: Die besten Ergebnisse konnten mit der Perikardpunktion von subxiphoidal ausgehend Richtung linke Medioclavicularlinie in einem Winkel von 30° zur Transversalebene erzielt werden: Die Erfolgsrate betrug 87 %. Diese simulierte Perikardiozentese hatte auch die niedrigste Komplikationsrate (5 %): Leber (n = 3; 2 %), Lunge (n = 2; 1,3 %), RIVA (n = 1; 0,7 %) und Colon (n = 1; 0,7 %). Die mittlere Distanz von der Punktionsstelle bis zum Perikarderguss betrug 5,5 cm. Schlussfolgerung: Im Rahmen dieser CT-basierten Studie bei 150 Patienten mit einem relevanten Perikarderguss (Distanz zwischen Epi- und Perikard > 1 cm) konnte mittels Simulation gezeigt werden, dass eine von subxiphoidal ausgehende „blinde“ Perikardiozentese in Richtung auf die linke MCL in einem Winkel von 30° zur Transversalebene mit 87 % die höchste Erfolgsrate und mit 5 % die niedrigste Komplikationsrate hat. Insgesamt variierte die Komplikationsrate je nach Stichrichtung zwischen 5 % und 32 %. Dies bestätigt, dass eine Perikardiozentese wenn möglich immer mithilfe bildmorphologischer Darstellung durchgeführt werden sollte, um Komplikationen auf ein Minimum zu reduzieren. Die „blinde“ Perikardpunktion sollte ausschließlich in äußersten Notfällen zum Einsatz kommen, wenn eine Bildgebung nicht oder nicht schnell genug zur Verfügung steht. N2 - Background: “Blind” pericardiocentesis is the standard procedure for emergency pericardial drainage when ultrasound guidance is unavailable. Under these circumstances puncture site and needle direction are exclusively oriented according to certain anatomic landmarks. In the literature, different techniques for the “blind” method have been described. The Goal of this retrospective study was to compare the potential success and complication rate of 13 simulated puncture directions. Methods: Simulated pericardiocentesis was performed in 150 CT scans from patients with moderate to severe pericardial effusions (greater than 1 cm distance between epi- and pericardium). Thirteen different puncture techniques with varying puncture sites, direction of the puncture and the angle (relative to the anatomical transverse plane) were compared. A simulated pericardiocentesis was classified as “successful” when the effusion was reached, it measured more than 0,5 cm between the epicardium and pericardium at the location where the needle entered the pericardium. An attempt was declared as “unsuccessful” when the pericardial effusion was not reached at all, or the reached effusion measured less than 0,5 cm between the epicardium and pericardium at the location where the needle entered the pericardium. Complications in successful and unsuccessful treatments were registered in case of penetration of adjacent structures (lung, liver, internal thoracic artery, LAD, colon and stomach). Results The subxiphoid approach with a needle direction to the left midclavicular point with a 30° angle relative to the anatomical transverse plane resulted in the highest success rate (131 of 150 cases = 87%). In adition the lowest complication rate (7 of 150 = 5%) was found using this technique, as well (n=3: lung; n=2: liver; n=1: colon; n=1: LAD). The mean distance from the puncture site to the entrance point of the pericardial effusion was 5,5 cm for this approach. Conclusion This CT-based simulation study revealed that "blind" pericardiocentesis guided by anatomical landmarks only is best performed in a subxiphoid approach with a needle direction to the left midclavicular point with a 30° angle relative to the anatomical transverse plane. The success rate was 87 %. Nevertheless, injury of adjacent structures occurred frequently (complication rate 5%) even when applying this puncture technique. Thus, blind pericardiocentesis can be performed with a high success rate and seems adequate to be performed under emergency conditions. However, planned procedures should be performed under image guidance. KW - Herzbeutel KW - Perikarderguss KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Notfall KW - Punktion KW - Blinde Perikardiozentese KW - Blind Pericardiocentesis KW - Perikardtamponade KW - cardiac tamponade Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293218 ER - TY - THES A1 - März, Juliane Elisabeth T1 - Targeted Metabolomics mit Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie zur Untersuchung von Stoffwechselveränderungen bei Phäochromozytomen und Paragangliomen T1 - Targeted metabolomics using liquid chromatography-mass spectrometry to study metabolic changes in pheochromocytomas and paragangliomas N2 - Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind seltene, katecholaminproduzierendeTumore des chromaffinen Gewebes. Die Erkrankung ist durch die Überproduktion von Katecholaminen gekennzeichnet und kann lebensbedrohliche Folgen haben. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Studie untersuchte die interindividuellen Unterschiede im Metabolitenprofil bei Patient*innen mit PPGL im Vergleich zu Kontrollen mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie und einem Targeted Metabolomic Ansatz. Targeted Metabolomics beschreibt die Messung und Quantifizierung von im Voraus definierten Metaboliten in einer Probe. Von den 188 gemessenen Metaboliten zeigten vier Metabolite eine signifikanten Veränderung zwischen den Gruppen (Histidin, Threonin, LysoPC a C28:0 und Summe der Hexosen). Für alle vier Metabolite wurde ein Zusammenhang mit Katecholaminen im Urin beziehungsweise Metanephrinen im Plasma nachgewiesen. Subgruppenanalysen zeigten weitere Hinweise auf geschlechts- und phänotypspezifische Unterschiede im Metabolitenprofil zwischen Patient*innen mit PPGL und Kontrollen. N2 - Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL) are rare, catecholamine-producing tumors arising from chromaffin cells. The disease is characterized by the overproduction of catecholamines and can have life-threatening consequences. The study on which this work is based investigated the interindividual differences in metabolite profiles in patients with PPGL compared to controls using liquid chromatography-mass spectrometry and a targeted metabolomics approach. Targeted metabolomics describes the measurement and quantification of predefined metabolites. Of the 188 metabolites measured, four metabolites showed a significant change between groups (histidine, threonine, LysoPC a C28:0 and sum of hexoses). A significant correlation with urinary catecholamines and/ or plasma metanephrines was identified for this metabolites. Subgroup analyses showed further evidence of sex- and phenotype-specific differences in metabolite profiles between patients with PPGL and controls. KW - Phäochromozytom KW - Paragangliom KW - Metabolomik KW - LC/MS KW - Catecholamine KW - Targeted Metabolomics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290614 ER - TY - THES A1 - Beck, Wiebke T1 - Effektivität einer Mitotanemonotherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Effectiveness of mitotanemonotherapy in patients with advanced adrenocortical carcionoma N2 - Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikamentösen Tumortherapie ein. Obwohl es seit über 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivität einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamtüberleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Darüber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Prädiktoren für ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie Überleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabhängige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 Läsionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer höheren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR:0,51; 95%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamtüberlebens (HR:0,59; 95%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Spätrezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR: 0,35; 95%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamtüberleben (HR: 0,34; 95%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l günstig auf ein verbessertes Gesamtüberleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit größte zu diesem Thema durchgeführte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen führen kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem späten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet für diese Therapiemodalität zu sein, während man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt. N2 - The advanced adrenocortical carcinoma is a very rare and aggressive disease with dismal prognosis. For over 60 years Mitotane plays a key role in therapy and is the only approved drug in advanced adrenocortical carcinoma. Nevertheless, data on monotherapy with mitotane in non-completely resectable adrenocortical carcinoma are scarce. Therefore, we analyzed 127 patients from the German ACC Registry with first or recurrent diagnosis of advanced adrenocortical carcinoma who underwent mitotane monotherapy. Based on this cohort, we analyzed response rates, progression free survival (PFS) and overall survival (OS) with the kaplan meier analysis. We also examined and defined several potential risk factors with cox regression models. 49 patients (38.6%) showed advanced stages of the disease at initial diagnosis and 78 patients (61.4%) started mitotane monotherapy after getting the diagnosis of an unresectable disease. We were able to detect a response in 26 patients (20.5%). 23 Patients showed a stable disease. The median progression free survival was 4.1 months, the overall survival in median was 18.5 months. The uni- and multivariate cox regression analysis showed two potential risk factors: patients with a lower tumor burden (< 10 tumor lesions) exhibited a significant longer progression free survival (HR:0.51; 95%-CI: 0.33-0.79; p=0.02) and overall survival (HR:0.59; 95%-CI: 0.30-0.91; p=0.017) than patients with a high tumor burden. Interestingly, patients who started mitotane at the time of late recurrence (>360 days after initial diagnosis) showed a better response rate than patients who started earlier: the progression free survival (HR: 0.35; 95%-CI: 0.23-0.55; p=0.001) and overall survival (HR: 0.34; 95%-CI: 0.22-0.52; p=0.001) was significantly longer. Moreover, a mitotane blood level > 14mg/l seems to have a favorable effect on overall survival. In the current worldwide biggest study of mitotane monotherapy in advanced adrenocortical carcinoma we demonstrated that mitotane can achieve a clinical benefit in patients. The study suggests that patients who have a low tumor burden and started mitotane therapy after late recurrence benefit from mitotane monotherapy, whereas patients with a high tumor burden in initial diagnosis are more suitable candidates for starting with mitotane in combination with cytotoxic chemotherapy. KW - Nebennierenrinde KW - Nebennierenrindencarcinom KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Nebennierentumor KW - Nebennierenkrankheit KW - Mitotane KW - Nebennierenkarzinom KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Advanced Adrenocortical Carcinoma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289493 ER - TY - THES A1 - Morell, Sarah T1 - Klinische Charakteristika und Mortalität von Nebennieren-Inzidentalomen mit Fokus auf Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome: eine retrospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg von 1998 bis 2017 T1 - Clinical characteristics and mortality of adrenal incidentalomas focussing on non-aldosterone-producing adrenocortical adenomas: a retrospective study with the patient collective of the University Hospital Würzburg from 1998 to 2017 N2 - Nebennieren-Inzidentalome werden durch den zunehmenden Einsatz von bildgebenden Methoden immer häufiger zufällig entdeckt. Hierbei liegen vorrangig klinisch unauffällige Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome (NAPACA) vor, wobei Nicht-funktionelle Adenome (NFA) von Tumoren mit (möglicher) autonomen Cortisol-Sekretion (MACS und ACS) zu differenzieren sind. Der Verlauf und die Prognose dieser Patienten werden teilweise noch kontrovers diskutiert. Die wesentlichen Fragestellungen dieser Arbeit lauteten, welche Dynamik Nebennieren-Inzidentalome (und hierbei insbesondere die NAPACA) hinsichtlich Hormonsekretion und Malignitätspotential aufweisen und welchen Einfluss sie auf das Gesamtüberleben der Betroffenen ausüben. In dieser Studie wurde hierfür das Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg zwischen 1998 und 2017 retrospektiv untersucht. Die Zuordnung zu Entitäten und die Interpretation der Daten erfolgte dabei anhand der Empfehlungen der aktuellen Europäischen Leitlinie zum Management von Nebennieren-Inzidentalomen. Für diese Arbeit wurden 357 Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom identifiziert, von denen 263 (73,7 %) der NAPACA-Gruppe zuzuordnen waren. Im Verlauf kam es bei 39 (10,9 %) der Patienten zu relevanten Veränderungen der endokrinen Aktivität und bei 4 (1,1 %) auch der Dignität, wodurch die Zuordnung zu einer anderen Tumorentität notwendig wurde. In den Mortalitätsanalysen stellten Hormonaktivität und Malignität relevante prognostische Einflüsse bei Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom dar. Speziell Patienten mit MACS und ACS wiesen eine höhere Gesamtmortalität auf als solche mit NFA, wobei das Serumcortisol im Dexamethason-Suppressionstest für die multivariaten Cox-Regressionsanalysen als kontinuierliche und nicht kategoriale Variable betrachtet wurde. NAPACA-Patienten starben vorrangig an malignen, kardiovaskulären und infektiösen Ursachen. Zusammenfassend weisen Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom im Allgemeinen und mit NAPACA im Speziellen im Verlauf eine geringe endokrinologische und maligne Dynamik auf. Ihr Gesamtüberleben wird maßgeblich von Hormonaktivität und Dignität bzw. von der Höhe des Serumcortisols im Dexamethason-Hemmtest beeinflusst. N2 - Incidental discoveries of adrenal tumors are increasing due to the rising use of imaging. Clinically inapparent non-aldosterone-producing adrenocortical adenomas (NAPACA) are most common, although non-functional adenomas (NFA) should be differentiated from tumors with (possible) autonomous cortisol secretion (MACS and ACS). To what extent the prognosis of patients with adrenal incidentaloma is affected is still a controversial matter. The main questions addressed were the dynamics of adrenal incidentalomas (and in particular NAPACA) with regard to hormone secretion and malignancy potential and what influence they have on the overall survival of those affected. In this study, patients of the University Hospital of Würzburg were retrospectively examined between 1998 and 2017. The workup and interpretation of data was based on the recommendations of the current European guidelines for the management of adrenal incidentalomas. For this work, 357 patients with an adrenal incidentaloma were identified, of which 263 (73.7%) were assigned to the NAPACA group. During the study, relevant changes in endocrine activity occurred in 39 (10.9%) patients and in dignity in 4 (1.1%) patients, which made assignment to a different tumor entity necessary. In the mortality analyses, hormone activity and malignancy were relevant prognostic influences in patients with adrenal incidentaloma. Patients with MACS and ACS in particular had a higher overall mortality than those with NFA, when the serum cortisol in the dexamethasone suppression test was examined as a continuous variable in the multivariate Cox regression analysis. NAPACA patients died primarily from malignant, cardiovascular, and infectious causes. In summary, patients with adrenal incidentaloma in general and with NAPACA in particular show little endocrinological and malignant potentials over the course of the disease. The overall survival is significantly influenced by hormone activity and malignancy or in NAPACA by the level of serum cortisol in the dexamethasone suppression test. KW - Nebenniere KW - Sterblichkeit KW - Tumor KW - Inzidentalom KW - Mortalität KW - Incidentaloma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291784 ER - TY - THES A1 - Engbers, Sarah T1 - Krankheitslast und Auftreten erkrankungsassoziierter Komplikationen bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus - Patienten-Survey T1 - Disease burden and occurence of disease-associated complications in patients with chronic hypoparathyroidism - patient survey N2 - Objective: To investigate general morbidity, hypocalcemic events, Subjective Health Status (SHS) and daily life performance in patients with chronic hypoparathyroidism (HPT). Methods: Patients with chronic HPT and pseudo-HPT (n=412) from several German Centers were contacted. 215 subjects responded (response rate 52%) and 205 were included. Patients received a disease specific questionnaire asking for SHS, interference of HPT with daily life and work life, disease associated morbidity and emergency events. SHS was assessed by SF-36. Data was compared to sex- and age-matched controls. Results: SF-36 values indicated significantly impaired SHS in HPT patients compared to the general population. Rating of general health was significantly worse in HPT compared to controls. Lifetime prevalence of depression, anxiety and renal insufficiency was higher in patients with HPT (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, respectively, all p<0.01). Significantly more patients received antihypertensive treatment or antiepileptic agents (44% vs. 34%, p=0.003; 5% vs. 2%, p=0.01, respectively). Prevalence of cataract, cardiac arrhythmia, renal stones and nephrocalcinosis was 18%, 16%, 8% and 6%, respectively. 37% reported impaired work life and more HPT patients retired at age <65y (21% vs. 10%, p<0.001). HPT patients more frequently indicated impairment of daily life activities for health reasons (58% vs. 32%, p<0.001). Since primary diagnosis 36% of patients had presented at least once at an emergency department or were admitted to hospital because of HPT. Overall frequency of hypocalcemic emergencies requiring i.v. calcium was 14.7 events per 100 patient years. Hospitalization rate within the previous 12 months was, however, not significantly different from controls. Conclusion: Despite established treatment, chronic HPT is associated with a significantly reduced subjective health status, a variety of complications and an impairment of daily life performance. N2 - Ziel: Erfassung von Morbidität, hypokalzämischen Ereignissen, subjektiver Lebensqualität (QoL) und Leistungsfähigkeit im täglichen Leben bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus (HPT). Methoden: Kontaktierung von Patienten mit chronischem HPT und Pseudo-HPT (n=412) aus mehreren deutschen Zentren mit Antwort von 215 (Rücklaufquote 52%) und Einschluss von 205 Probanden. Die Patienten erhielten einen krankheitsspezifischen Fragebogen. Die Bewertung der subjektiven QoL erfolgte mit dem SF-36-Fragebogen. Die Daten wurden mit geschlechts- und altersangepassten Kontrollen verglichen. Ergebnisse: SF-36-Werte zeigten bei HPT-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine signifikant beeinträchtigte QoL. Die Lebenszeitprävalenz von Depressionen, Angstzuständen und Niereninsuffizienz war bei HPT-Patienten höher (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, alle p<0,01). Signifikant mehr Patienten erhielten Antihypertensiva oder Antiepileptika (44% vs. 34%, p=0,003; 5% vs. 2%, p=0,01). Die Prävalenz von Katarakt, Herzrhythmusstörungen, Nierensteinen und Nephrokalzinose betrug 18%, 16%, 8% bzw. 6%. 37% berichteten über Einschränkungen im Beruf und mehr HPT-Patienten waren im Alter von <65 Jahren berentet verglichen zu Kontrollen (21% vs. 10%, p<0,001). HPT-Patienten gaben häufiger Beeinträchtigungen von Alltagsaktivitäten aus gesundheitlichen Gründen an (58% vs. 32%, p<0,001). Seit der Erstdiagnose waren 36% der Patienten mind. einmal in einer Notaufnahme vorstellig oder wegen HPT ins Krankenhaus eingeliefert worden. Die Gesamthäufigkeit von hypokalzämischen Notfällen mit notwendiger i.v. Calciumgabe betrug 14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Hospitalisierungsrate innerhalb der letzten 12 Monate unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Schlussfolgerung: Trotz etablierter Therapie ist ein chronischer HPT mit einer reduzierten subjektiven QoL, einer Vielzahl von Komplikationen und einer Beeinträchtigung des Alltags- und Berufslebens assoziiert. KW - Hypoparathyreoidismus Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290739 ER - TY - THES A1 - Jung, Maria Jasmin T1 - Schilddrüsenfunktionsstörungen unter Therapie mit Mitotane T1 - Changes of thyroid function in mitotane-treated adrenocortical carcinoma patients N2 - Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist die Veränderung des Schilddrüsenstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des veränderten Schilddrüsenstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddrüsenmedikation und mit Medikation untersucht und ein möglicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr häufig auftritt (Gruppe ohne Schilddrüsen-Medikamente 60 %; Gruppe mit Schilddrüsenmedikamenten 57 %). Bei Auswertung der fT4-Werte war auffällig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddrüsenmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddrüsenmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer Änderung des Schilddrüsenstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4“. TSH und fT3 zeigten keine signifikante Veränderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektstärke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der Höhe der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgeführte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelmäßiger Kontrolle der Schilddrüsenparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddrüsenfunktionsstoffwechsels in 71 % erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abhängig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung führt, nicht vollständig geklärt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschränkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die Häufigkeit und Art und Weise der Veränderungen von Schilddrüsenfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und ermöglicht so bei behandelnden Ärzten eine genauere Einschätzung der Relevanz dieser Nebenwirkung. N2 - Adrenal carcinoma is a very rare tumor. Mitotane is currently the only approved drug for the adjuvant and palliative treatment of affected patients. A frequently observed side effect is the change in thyroid metabolism. With the help of the adrenal cancer registry ENSAT, 129 patients were included in the present work and their patient data retrospectively evaluated. Thus, in particular, the question of altered thyroid metabolism in the patient groups without thyroid medication and with medication could be investigated and a possible influence of taking levothyroxine answered. The analysis of the patient data showed that isolated fT4 lowering occurs very frequently in both patient groups (group without thyroid drugs 60%; group with thyroid medication 57%). When evaluating the fT4 values, it was striking that patients with a decreased fT4 metabolic status under mitotane therapy had significantly lower baseline values even before the start of therapy (patient group with thyroid medication 18.3 pmol/l vs. 15.65 pmol/l; patient group without thyroid medication 17.3 pmol/l vs. 14.75 pmol/l). However, there was not always a change in thyroid metabolism with the metabolic state "decreased fT4". TSH and fT3 showed no significant change in either patient population on mitotane therapy. Since the mitotane level correlated with the fT4 value only with little or no effect size, no definitive prediction of the development of the fT4 value can be made using the level of the mitotane plasma concentration. With the help of an in vitro experiment, it was possible to refute that isolated decreased fT4 occurs due to a metrological error in the laboratory. Controlled levothyroxine administration in patients with decreased fT4 metabolism showed that with regular monitoring of thyroid parameters and individual levothyroxine dose adjustment, normalization of thyroid function metabolism could be achieved in 71%. A general standard of care could not be identified because the need for levothyroxine varied widely. An initial dose of 50 μg seems recommended and should then be adjusted depending on the laboratory values in the follow-ups. The pathomechanism leading to isolated fT4 degradation is still not fully understood. Most likely, an induction of TBG by mitotane appears. Overall, this work shows for the first time in a large cohort, albeit with limited significance due to the retrospective survey, the frequency and manner of changes in thyroid function tests under mitotane therapy and thus enables treating physicians to assess the relevance of this side effect. KW - Carcinom KW - Schilddrüse KW - Nebenniere KW - Nebennierenkarzinom KW - Mitotane Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291529 ER -