TY  - THES
A1  - Kriegebaum, Claudia
T1  - Spatio-temporal Expression Patterns of the Serotonin Synthesis Enzymes TPH1 and TPH2 and Effects of Acute Stress
T1  - Regional-zeitliche Expressionsmuster der beiden Serotoninsynthese-Enzyme TPH1 und TPH2 und Effekte durch akuten Stress
N2  - Several lines of evidence implicate a dysregulation of tryptophan hydroxylase (TPH)-dependent serotonin (5-HT) synthesis in emotions and stress and point to their potential relevance to the etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders. However, the differential expression pattern of the two isoforms TPH1 and TPH2 which encode two forms of the rate-limiting enzyme of 5-HT synthesis is controversial. Here, a comprehensive spatio-temporal analysis clarifies TPH1 and TPH2 expression during pre- and postnatal development of the mouse brain and in adult human brain as well as in peripheral organs including the pineal gland. Four different methods (real time PCR, in situ hybridization, immunohistochemistry and Western blot analysis) were performed to systematically control for tissue-, species- and isoform-specific expression on both the pre- and posttranslational level. TPH2 expression was consistently detected in the raphe nuclei, as well as in fibres in the deep pineal gland and in the gastrointestinal tract. Although TPH1 expression was found in these peripheral tissues, no significant TPH1 expression was detected in the brain, neither during murine development, nor in mouse and human adult brain. Also under conditions like stress and clearing the tissue from blood cells, no changes in expression levels were detectable. Furthermore, the reuptake of 5-HT into the presynaptic neuron by the serotonin transporter (SERT) is the major mechanism terminating the neurotransmitter signal. Thus, mice with a deletion in the Sert gene (Sert KO mice) provide an adequate model for human affective disorders to study lifelong modified 5-HT homeostasis in interaction with stressful life events. To further explore the role of TPH isoforms, Tph1 and Tph2 expression was studied in the raphe nuclei of Sert deficient mice under normal conditions as well as following exposure to acute immobilization stress. Interestingly, no statistically significant changes in expression were detected. Moreover, in comparison to Tph2, no relevant Tph1 expression was detected in the brain independent from genotype, gender and treatment confirming expression in data from native animals. Raphe neurons of a brain-specific Tph2 conditional knockout (cKO) model were completely devoid of Tph2-positive neurons and consequently 5-HT in the brain, with no compensatory activation of Tph1 expression. In addition, a time-specific Tph2 inducible (i) KO mouse provides a brain-specific knockdown model during adult life, resulting in a highly reduced number of Tph2-positive cells and 5-HT in the brain. Intriguingly, expression studies detected no obvious alteration in expression of 5-HT system-associated genes in these brain-specific Tph2 knockout and knockdown models. The findings on the one hand confirm the specificity of Tph2 in brain 5-HT synthesis across the lifespan and on the other hand indicate that neither developmental nor adult Tph2-dependent 5-HT synthesis is required for normal formation of the serotonergic system, although Tph1 does not compensate for the lack of 5-HT in the brain of Tph2 KO models. A further aim of this thesis was to investigate the expression of the neuropeptide oxytocin, which is primarily produced in the hypothalamus and released for instance in response to stimulation of 5-HT and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Oxytocin acts as a neuromodulator within the central nervous system (CNS) and is critically involved in mediating pain modulation, anxiolytic-like effects and decrease of stress response, thereby reducing the risk for emotional disorders. In this study, the expression levels of oxytocin in different brain regions of interest (cortex, hippocampus, amygdala, hypothalamus and raphe nuclei) from female and male wildtype (WT) and Sert KO mice with or without exposure to acute immobilization stress were investigated. Results showed significantly higher expression levels of oxytocin in brain regions which are involved in the regulation of emotional stimuli (amygdala and hippocampus) of stressed male WT mice, whereas male Sert KO as well as female WT and Sert KO mice lack these stress-induced changes. These findings are in accordance with the hypothesis of oxytocin being necessary for protection against stress, depressive mood and anxiety but suggest gender-dependent differences. The lack of altered oxytocin expression in Sert KO mice also indicates a modulation of the oxytocin response by the serotonergic system and provides novel research perspectives with respect to altered response of Sert KO mice to stress and anxiety inducing stimuli.
N2  - Durch zahlreiche Untersuchungen ist belegt, dass eine gestörte Tryptophan-Hydroxylase (TPH)-abhängige Serotonin (5-HT)-Synthese an einer veränderten emotionalen Reaktion sowie einer veränderten Stress-Antwort beteiligt ist und damit auch in der Ätiologie und Pathogenese psychischer Erkrankungen eine Rolle spielt. Dennoch werden nach wie vor die unterschiedlichen Expressionsmuster der beiden Isoformen TPH1 und TPH2, die für zwei Formen des Schrittmacherenzyms der 5-HT-Synthese kodieren, kontrovers diskutiert. Zentrales Anliegen dieser Arbeit ist daher eine Klärung der TPH1- und TPH2-Expression während der prä- und postnatalen Entwicklung des murinen Gehirns, sowie im adulten humanen Gehirn und in einigen peripheren Organen und der Zirbeldrüse. Durch die Verwendung von vier verschiedenen Methoden (Real time-PCR, In situ-Hybridisierung, Immunhistochemie und Westernblot-Analysen) wurde systematisch die Gewebs- und Isoform-spezifische Expression in Maus und Mensch auf prä- und posttranslationaler Ebene nachgewiesen. TPH2-Expression wurde Spezies-übergreifend in den Raphe-Kernen des Hirnstamms wie auch in Fasern zur Zirbeldrüse und im Gastrointestinaltrakt detektiert. Auch TPH1 konnte in diesen peripheren Organen (die Zirbeldrüse eingeschlossen) nachgewiesen werden, jedoch fand sich keine signifikante TPH1-Expression im Gehirn, weder während der Entwicklung des Maus-Gehirns noch im humanen und murinen adulten Gehirn. Auch durch veränderte Bedingungen wie der Entfernung von Blutzellen aus dem Gewebe oder der Anwendung von akutem Immobilisierungsstress konnte keine Änderung der Expression gemessen werden. Sert Knockout-Mäuse, stellen ein geeignetes Tiermodell für affektive Erkrankungen dar, insbesondere um eine lebenslang veränderte 5-HT-Homöostase in Verbindung mit belastenden Lebensereignissen zu untersuchen. Um die Bedeutung der TPH-Isoformen und deren korrekte Expression weiter zu untersuchen, wurde die Tph1- und Tph2-Expression in den Raphe-Kernen von Sert Knockout (KO)-Mäusen unter normalen Bedingungen und nach akutem Stress getestet. Interessanterweise konnten keine statistisch signifikanten Expressionsänderungen entdeckt werden. Mehr noch, relativ zu Tph2 konnte unabhängig von Behandlung, Geschlecht oder Genotyp keine relevante Tph1-Expression im Gehirn gemessen werden, was wiederum die Expressionsdaten aus nativen Tieren unterstützt. Die Raphe-Neurone eines Gehirn-spezifischen konditionalen Tph2 KO-Modells zeigten weder Tph2-positive Zellen noch 5-HT, wiesen aber auch keine kompensatorische Aktivierung der Tph1-Expression im Gehirn auf. Zusätzlich repräsentiert eine zeit-spezifische, induzierbare KO-Maus ein Gehirn-spezifisches Tph2 Knockdown-Modell ab dem Erwachsenenalter, das eine stark reduzierte Anzahl an Tph2-positiven Zellen und 5-HT im Gehirn aufweist. Expressionsuntersuchungen zeigten interessanterweise, dass diese Gehirn-spezifischen Tph2 Knockout- und Knockdown-Modelle keine sichtliche Änderung in der Expression von 5-HT-System-assoziierten Genen aufweisen. Diese Ergebnisse bestätigen zum einen, dass die 5-HT-Synthese im murinen Gehirn während der kompletten Lebensspanne ausschließlich durch Tph2 katalysiert wird und weisen außerdem darauf hin, dass eine Tph2-abhängige 5-HT-Synthese weder während der Entwicklung noch im Erwachsenalter für die Ausbildung eines normalen serotonergen Systems benötigt wird, obwohl Tph1 den Verlust des 5-HT-Vorkommens im Gehirn der Tph2 KO-Mäuse nicht kompensiert. Weiterhin beschäftigt sich diese Arbeit mit der Expression von Oxytocin, das hauptsächlich im Hypothalamus produziert. Oxytocin ist maßgeblich bei Angst-lösenden Effekten sowie einer verringerten Stressantwort beteiligt. In dieser Studie wurde die Expression von Oxytocin in verschiedenen Gehirnregionen (Cortex, Hippocampus, Amygdala, Hypothalamus und Raphe Nuclei) von weiblichen und männlichen Wildtyp- (WT) und Sert KO-Mäusen getestet, die entweder unter normalen Bedingungen gehalten wurden oder eine Stunde lang akutem Immobilisierungsstress ausgesetzt waren. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Oxytocin-Expression in Gehirnregionen, die für die emotionale Reizverarbeitung zuständig sind (Amygdala und Hippocampus) in gestressten männlichen WT-Mäusen, während männliche Sert KO-Mäuse sowie weibliche WT- und Sert KO-Mäuse diese Stress-bedingten Unterschiede nicht aufwiesen. Diese Befunde sind im Einklang mit der Hypothese, dass Oxytocin eine schützende Rolle bei Stress, depressiver Stimmung und Angst übernimmt, weisen jedoch auf einen Geschlechterunterschied hin. Ferner legt das Fehlen einer veränderten Oxytocin-Expression in Sert KO-Mäusen eine Modulation der Oxytocin-Expression durch das serotonerge System nahe, was neue Forschungsperspektiven über eine veränderte Reaktion auf Stress und Angst-auslösende Reize in Sert KO-Mäusen eröffnet.
KW  - Serotonin
KW  - Neurotransmitter
KW  - Chemische Synthese
KW  - Stress
KW  - Enzym
KW  - Genexpression
KW  - Maus
KW  - serotonin
KW  - mouse
KW  - acute stress
KW  - gene expression
KW  - enzymatic synthesis
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-40839
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bernhard, Achim
T1  - Hirnphysiologische Korrelate der Verarbeitung interner und externer Fehler bei gesunden Versuchspersonen unter Berücksichtigung der ERN/Ne
T1  - Monitoring of Internal and External Error Signals
N2  - In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert.
N2  - In the present study, a modified version of the Eriksen Flanker Task has been used to study event-related potentials (ERPs) elicited by correct responses, response errors, and invalid negative response feedback following correct button presses ("PC-error trials"). Conventional error potentials (error-related negativity (ERN/Ne); error-positivity (Pe)) were generally observed after incorrect button presses but only partially after negative response feedback in PC-error trials. Furthermore, a late positive deflection occured specifically after PC-errors (late positivity (Pl)), which might reflect a conscious processing of these unexpected events. These results imply some restrictions for the notion that the ERN/Ne reflects the activity of a general and "generic" neural error-detection system in the human brain.
KW  - Elektroencephalographie
KW  - Fehlererkennung
KW  - Operante Konditionierung
KW  - Ereigniskorreliertes Potenzial
KW  - Präfrontaler Cortex
KW  - Zwangsstörung
KW  - Parkinson-Krankheit
KW  - Schizophrenie
KW  - Angststörung
KW  - Konflikterkennung
KW  - ERN/Ne
KW  - Pe
KW  - Fehlerbeobachtung
KW  - Anteriorer cingulärer Cortex
KW  - error-related negativity
KW  - error positivity
KW  - event-related potentials
KW  - Eriksen Flanker Task
KW  - reinforcement learning theory
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39804
ER  - 
TY  - THES
A1  - Markert, Christoph
T1  - Untersuchung von Tryptophanhydroxylase 2 Varianten an Patienten mit Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR
T1  - Tryptophan hydroxylase 2 variants in patients with personality disorders according to DSM-IV-TR
N2  - Variationen im Gen der Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2), das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert, wurden mit psychiatrischen Erkrankungen, die durch emotionale Dysregulation charakterisiert sind, in Verbindung gebracht. Die vorliegende Arbeit evaluierte die Rolle von TPH2 Varianten und Haplotypen bei Persönlichkeitsstörungen der Cluster B und C. Dazu wurden 420 Patienten mit Cluster B oder Cluster C Persönlichkeitsstörung (nach DSM-IV-TR) sowie 336 gesunde Probanden als Kontrollgruppe bezüglich TPH2 SNPs (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) genotypisiert. Die Persönlichkeitsstörungen wurden mit Hilfe des „Strukturierten Klinischen Interviews für DSM-IV-TR, Achse II“ (SKID-II) diagnostiziert und in die Cluster A, B und C eingeteilt. Die vorliegenden Resultate verknüpfen potentiell funktionelle TPH2 Varianten – insbesondere den rs4570625 SNP – mit Cluster B und Cluster C Persönlichkeitsstörungen. Für beide Patientengruppen zeigte sich eine signifikante globale Assoziation. Das T-Allel von rs4570625 war sowohl mit Cluster B als auch Cluster C Persönlichkeitsstörungen signifikant assoziiert. Diese Ergebnisse bestätigen TPH2 als ein Suszeptibilitäts- und/oder Modifier-Gen von affektiven Spektrumsstörungen. Die Relevanz für die Ätiologie von adulten ADHS und dramatisch-emotionalen Cluster B beziehungsweise ängstlich-furchtsamen Cluster C Persönlichkeitsstörungen muss durch weitere Studien untersucht werden.
N2  - Variation in the tryptophan hydroxylase-2 gene (TPH2) coding for the rate-limiting enzyme of serotonin (5-HT) synthesis in the brain has been linked to a spectrum of clinical populations characterized by emotional dysregulation. Here, a set of common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in and downstream of the transcriptional control region of TPH2 (rs4570625, rs11178997, rs4341581, rs4565946) was testet for association in two cohorts comprising of 336 healthy individuals and 420 patients with personality disorders. Personality disorders were diagnosed with the Structured Clinical Interview of DSM-IV and were allocated to clusters A, B, and C. Individual SNP and haplotype analyses revealed significant differences in genotype frequencies between controls and cluster B as well as cluster C patients, respectively. In both patient groups, overrepresentation of T allele carriers of a functional polymorphism in the upstream regulatory region of TPH2 (SNP G-703T, rs4570625) was observed. The results link potentially functional TPH2 variants to cluster B and cluster C personality disorders. These findings confirm TPH2 as a susceptibility and/or modifier gene of affective spectrum disorders. The relevance for the etiology of adult ADHD as well as Cluster B and Cluster C personality disorders needs further study.
KW  - Serotonin
KW  - Persönlichkeitsstörung
KW  - DSM-IV-TR
KW  - NEO PI-R
KW  - Tryptophanhydroxylase 2
KW  - TPQ
KW  - Tryptophan hydroxylase 2
KW  - personality disorder
KW  - DSM-IV-TR
KW  - NEO PI-R
KW  - TPQ
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39348
ER  - 
TY  - THES
A1  - Binder, Friederike Amrei
T1  - Formale Denkstörungen in der Normalbevölkerung : Prävalenz und Vergleich zu Angehörigen von Patienten mit Kataphasie
N2  - Die Dissertation hatte zum Ziel, die Häufigkeit formaler Denkstörungen in der Normalbevölkerung mit der Methodik der experimentellen Denkprüfung zu bestimmen. Die Störung des formalen Denkens ist ein Hauptsymptom der Kataphasie, die eine schizophrene Psychose aus dem Kreis der unsystematischen Schizophrenien in der Klassifikation nach Karl Leonhard darstellt. Basierend auf den Untersuchungen von Jabs (2005) wurde in der vorliegenden Dissertation eine Kontrollgruppe aus psychisch gesunden Probanden erstellt und das Denken untersucht. Es fanden sich in der Kontrollgruppe bei 17,1 % der Probanden kataphasie-typische Ergebnisse, im Vergleich zu 24,6% bei den Angehörigen von an Kataphasie Erkrankten. Der ausschlaggebendste Faktor bei der Zuordnung zu einer kataphasie-typischen Denkprüfung war die Zugehörigkeit zu einer Familie mit Kataphasie, auch hatte eine niedrige Schulbildung einen signifikanten Einfluss auf das Vorkommen formaler Denkstörungen. Hinsichtlich der Fehleranalyse zeigten sich semantische und logische Auffälligkeiten entscheidend für die Einstufung in die Gruppe der kataphasischen Denkprüfungen. Abschließend wurden mögliche Ursachen für das Auftreten der Störung in der Normalbevölkerung, sowie die Relevanz und Konsequenz der gefundenen Ergebnisse diskutiert.
KW  - Kataphasie
KW  - formale Denkstörung
KW  - Karl Leonhard
KW  - experimentelle Denkprüfung
KW  - formal thought disorder
KW  - cataphasia
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39108
ER  - 
TY  - THES
A1  - Siekiera, Markus
T1  - Systematische Mutationsanalyse der Kandidatengene MLC1/KIAA0027 und CERK1/KIAA1646 auf Chromosom 22q13.33 bei periodischer Katatonie
T1  - Systematic mutation screening of MLC1/KIAA0027 and CERK1/KIAA1646 gene at chromosome 22q13.33 in periodic catatonia
N2  - Die periodische Katatonie ist ein reliabel diagnostizierbarer Subtyp der unsystematischen Schizophrenien nach K. Leonhard. Das Morbiditätsrisiko für Verwandte ersten Grades von 25% weist auf einen Hauptgendefekt hin. In durchgeführten genomweiten Linkagestudien und Haplotypanalysen ist ein Hauptlokus auf Chromosom 15 und ein möglicher zweiter Lokus auf Chromosom 22 entdeckt worden.Im telomeren Bereich von Chromosom 22q standen unter den Kandidatengenen u.a. MLC1 und CERK1. Diese Gene sind systematisch auf ihren Zusammenhang mit dem Phänotyp der periodischen Katatonie untersucht worden.
N2  - Schizophrenia is a severe disorder, characterized by delusional beliefs, hallucinations, disordered speech and deficits in emotional and social behavior. Periodic catatonia is a familiar subtype of schizophrenia defined by Leonhard.It segregates within families in an autosomal dominant mode of transmission with a cumultative morbidity risk of 25% for first degree relatives. There is a major susceptibility locus mapped to chromosome 15 and a second suggestive locus mapped to chromosome 22 found in two independent linkage scans. Two positional brain expressed canditate genes known as MLC1 and CERK1 in this region are screened for variants.
KW  - MLC1
KW  - KIAA0027
KW  - CERK1
KW  - KIAA1646
KW  - periodische Katatonie
KW  - Siekiera
KW  - MLC1
KW  - KIAA0027
KW  - CERK1
KW  - KIAA1646
KW  - periodic catatonia
KW  - Siekiera
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38151
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kuhlemann, Julia
T1  - Expression von Monoamintransportern, NO-Synthase-III und Neurotrophin BDNF in Antidepressiva-stimulierten Astrozyten
T1  - Expression of monoamine transporters, nitric oxyde III and neurotrophin BDNF in antidepressant-stimulated astrocytes
N2  - Schwermut, Einsamkeit, Desinteresse: 2-7% der Weltbevölkerung werden von diesen Gefühlen bestimmt, sie sind an einer Depression erkrankt. In Deutschland leiden aktuell bis zu 4 Mio. Menschen an einer Depression. Zwei Drittel diese Kollektivs befinden sich in hausärztlicher Behandlung, aber nur etwa die Hälfte von diesen Patienten wird korrekt diagnostiziert und behandelt. Die Gründe hierfür sind auf der einen Seite die schwierige Diagnosefindung, auf der anderen die bisher nicht vollständig geklärte Ätiologie und die komplexen Wirkmechanismen der medikamentösen antidepressiven Therapieoptionen. Die Entstehung einer depressiven Episode ist multifaktoriell bedingt, wobei insbesondere genetischen Faktoren in der Pathogenese depressiver Erkrankungen eine wichtige Rolle zugeordnet wird. Neurobiologische Untersuchungen der molekularen und biochemischen Hintergründe von depressiven Episoden befassen sich zurzeit insbesondere mit drei Hypothesen: Diese sind die Neurotransmitter-Dysbalance-Hypothese (Monoaminhypothese), die Stressachsen-Hypothese (Hypothalamus-Hypophysen-Achse) und die Neurotrophin-Hypothese. Die Stressachsen-Hypothese befasst sich in diesem Zusammenhang mit der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, die bei depressiv erkrankten Patienten dysreguliert ist und mit einer erhöhten Kortisolsekretion einhergeht. Die Monoaminhypothese der Depression postuliert eine Dysfunktion serotonerger, noradrenerger und dopaminerger Systeme. Die Neurotrophinhypothese bezieht sich auf das Second Messenger-System des durch Antidepressiva aktivierten cyclischen Adenosin-Monophosphat (cAMP) Signalwegs. Cyclisches Adenosin-Monophosphat aktiviert die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA), die wiederum den Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) phosphoryliert und ihn somit stimuliert. Aktiviertes CREB verstärkt die Transkription zahlreicher Zielgene, inklusive die des brain-derived neurotrophic factor (BDNF), welcher unter anderem als Regulator von Neurotransmittern dient und Überleben, Differenzierung und Plastizität von Neuronen beeinflusst. Astrozyten gehören zur Gruppe der Makrogliazellen im zentralen Nervensystem (ZNS) und sind die größte Population der Gliazellen. Sie sind für die Kaliumhomöostase und ebenso für die Regulation der synaptischen Transmission und der neurovaskulären Koppelung zuständig. Des Weiteren scheinen Astrozyten eine wichtige Rolle für die Bildung glialer Narben, die Induktion der Blut-Hirn-Schranke und auch für das neuronale Überleben zu spielen. Bei der Analyse der Wirkmechanismen medikamentöser antidepressiver Therapien ist in der letzten Zeit die Rolle der Astrozyten in den Vordergrund gerückt, um deren Beitrag zu antidepressiven Therapien zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob in Astrozyten der Serotonin-Transporter (5-HT-Transporter, 5-HTT), der Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), der Dopamin-Transporter oder die Stickstoffmonoxyd-Synthase III (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, eNOS) gebildet werden und falls ja, ob sich deren Expression durch Applikation von Antidepressiva ändert. Die aus Rattenhirnen gewonnenen Astrozytenkulturen wurden hierfür entweder mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, dem selektiven Serotoninrückaufnahmeinhibitor Escitalopram oder zur Kontrolle mit Kochsalzlösung inkubiert. Nachdem die entsprechende mRNA aus den behandelten Astrozytenkulturen extrahiert wurde, ist sie in cDNA translatiert und mit Hilfe der quantitativen Real-Time PCR quantifiziert worden. Durch Vergleich der Expression des zu untersuchenden Gens mit der Expression der Housekeeping-Gene 18s-rRNA, Glycerinaldehyddehydrogenase (GAPDH) und Acidic ribosomal phosphoprotein (ARP) wurden Ungenauigkeiten bei der cDNA-Synthese ausgeglichen und die Daten normalisiert. Die rechnerische Auswertung der quantitativen Real-Time PCR erfolgte unter Verwendung der Ct-Werte unter Zuhilfenahme der geNORM Software. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant erhöhte BDNF-Expression nach Imipramingabe. Hierbei zeigen bei den getrennten Untersuchungen der jeweiligen mRNA Chargen die mit 100µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen stärker signifikante Ergebnisse, als die mit 50µM Imipramin behandelten Astrozytenkulturen. Werden alle Proben, die mit der jeweiligen Imipraminkonzentration 4 Stunden inkubiert wurden, zusammen analysiert und mit den jeweiligen Kontrollen verglichen, zeigt sich sowohl bei der Behandlung mit 50µM Imipramin als auch mit 100µM Imipramin eine signifikante Steigerung der BDNF Expression. Escitalopram stimulierte die BDNF-Expression zwar ebenfalls nominell, jedoch war der Effekt nicht signifikant. Des Weiteren konnte eine deutliche Expression von 5-HTT-mRNA in Astrozytenkulturen nachgewiesen werden. Jedoch hatte keines der Antidepressiva einen signifikanten Effekt auf die 5-HTT-Expression. Es konnten weder in den behandelten, noch in den unbehandelten Astrozytenkulturen DAT oder NOS-III nachgewiesen werden.
N2  - Melancholia, loneliness, lack of interest: 2-7% of world population are ruled by these feelings. In Germany, 4 million inhabitants suffer from depression. Two third of this population are under medical treatment, but only half of these patients are diagnosed and medicated correctly. Reasons are difficulties in finding the exact diagnosis on the one hand and the vague aetiology and complex effects of antidepressants on the other. The origin of a depressive episode has multiple reasons, especially genetic components are considered to play an important role. Neurobiological investigations of the molecular and biochemical backgrounds of depressive episodes centre on three hypotheses: The dysbalance hypothesis of neurotransmitters (monoamine hypothesis), the hypothesis of activated hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the neurotrophin hypothesis. In this context, the hypothesis of activated hypothalamus-pituitary-adrenal axis deals with the dysregulation and over-stimulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the following elevated cortisol-secretion. The monoamine hypothesis of depressive episodes postulates a dysfunction of serotonergic, noradrenergic and dopaminergic systems. The neurotrophin hypothesis refers to the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) second messenger system, activated by antidepressants. Cyclic adenosine monophosphate activates the cAMP dependent protein kinase (PKA) that phosphorylates and consequently stimulates the transcription factor cAMP response element binding protein (CREB). Activated CREB enhances the transcription of numerous genes, including the brain derived neurotrophic factor (BDNF) that is among others regulating neurotransmitters and influences neuronal survival, differentiation and plasticity. Astrocytes are part of the macroglia in central nervous system and form the major population of glial cells. They are considered to be responsible for homeostasis of potassium and the regulation of synaptic transmission and neurovascular linkage. Furthermore, astrocytes take part in forming glial cicatrixes, induction of blood-brain-barrier and neuronal survival. In the course of investigating the effects of antidepressants, the centre of interest has focused on astrocytes and their contribution to antidepressant therapy. The aim of this dissertation was to study, if the serotonin transporter (5-HTT), the brain derived neurotrophic factor (BDNF), the dopamin transporter or the nitric oxide synthase III (eNOS) is synthesised in astrocytes and in case of, if their expression is modulated by antidepressants. The astrocyte cultures, gained from rats’ brains, were incubated with the tricyclic antidepressant imipramine, the selective serotonin reuptake-inhibitor escitalopram or sodium chloride solution. After extracting the corresponding mRNA from the astrocyte cultures, it was translated to cDNA and quantified using the quantitative Real-Time PCR. Comparing the expression of the gene of interest with the expression of the housekeeping genes 18s-rRNA, glyceraldehydes phosphate dehydrogenase (GAPDH) and acidic ribosomal phosphoprotein (ARP), equated inexactness of cDNA synthesis and normalised the acquired data. The mathematical evaluation of the qRT-PCR based on the Ct-figures with the assistance of geNORM software. The results show a significantly elevated BDNF expression after imipramine administration. mRNA batches of astrocyte cultures incubated with 100µM imipramine presented more significant results than mRNA batches of astrocyte cultures incubated with 50µM imipramine. Analysing all samples incubated for four hours with the corresponding concentration of imipramine and compared with the sodium chloride solution controls, a significant elevation of BDNF expression is detected in 50µM imipramine samples as well as in 100µM imipramine samples. Escitalopram stimulates the expression of BDNF nominally without showing significant effects. Furthermore, a clear expression of 5-HTT-mRNA in astrocyte cultures could be detected, but none of the antidepressants induced a significant effect on 5-HTT expression. Neither in medicated nor in control samples DAT or NOS-III were detected.
KW  - BDNF Astrozyten depressive Episode
KW  - Brain-derived neurotrophic factor
KW  - Depression
KW  - Imipramin
KW  - Escitalopram
KW  - Astrozyten
KW  - astrocytes
KW  - bdnf
KW  - imipramine
KW  - escitalopram
KW  - depressive episode
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37457
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TY  - THES
A1  - Eujen, Andrea
T1  - Serotonerge Gene und NOS1 als Risikofaktoren für gewalttätiges Verhalten
T1  - Serotonergic Genes and NOS1 influence aggressive behaviour
N2  - Persönlichkeit im Allgemeinen wird, neben Umwelteinflüssen, durch genetische Komponenten beeinflusst. Bisher konnten jedoch nur wenige funktionelle Genvarianten mit Verhaltenszügen assoziiert werden. Aggressives Verhalten als spezifisches Verhaltensmuster wird durch eine Reihe von Genvariationen beeinflusst, die in serotonerge, dopaminerge und nitrinerge Regelkreise eingreifen. Neben der genetischen Komponente prädisponieren aber hier ganz erheblich auch äußere Faktoren in der Umwelt, wie z.B. das soziale Umfeld, in dem Kinder und Jugendliche aufwachsen, für die Entwicklung von gewalttätigem Verhalten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Einfluss von vier verschiedenen funktionellen Gen-Polymorphismen (MAOA-uVNTR, DAT-uVNTR, NOS1 Ex1f-uVNTR und NOS1 Ex1c-SNP) auf Gewalttätigkeit bzw. Aggressivität zu untersuchen. Außerdem wurden Gen x Umweltinteraktionen im Bezug auf ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit untersucht. Eine aus 184 Männern bestehende Stichprobe von Straffälligen wurde in eine Gruppe von gewalttätigen und eine Gruppe von nicht-gewalttätigen Straftätern unterteilt. Durch die logistische Regressionsanalyse konnte ermittelt werden, dass der MAO-A Genotyp, wie auch ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit, unabhängig voneinander für gewalttätiges Verhalten prädispositionieren. 45% der Gewalttätigen, aber nur 30% der nicht-gewalttätigen Studienteilnehmer sind Träger des niedrig-aktiven kurzen MAO-A Allels. Die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS-I) wurde, ebenso wie MAO-A, in Tierversuchen mit aggressiven Verhaltensweisen assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es auch einen Zusammenhang zwischen einem funktionellen Promotorpolymorphismus von NOS1 und menschlicher Aggressivität gibt. Im Gegensatz zu MAOA und NOS1 beeinflusst ein funktioneller Polymorphismus im DAT1-Gen Gewalttätigkeit nicht. Diese Ergebnisse legen komplexe Interaktionen zwischen genetischer Variation und Umweltfaktoren nahe und zeigen gleichzeitig, dass aggressives Verhalten nicht durch einfache Vererbungsmodi zu erklären ist.
N2  - Almost all domains of human behaviour show significant albeit varying genetic contribution. Molecular personality genetics explore how given candidate genes might influence behavioural traits. Only a few genetic variants have been associated with aggressive behaviour so far. Aggressive behaviour is thought to be critically modulated by serotonergic, nitrinergic and domapinergic function. Besides genetic aspects also early life experience contributes to behavioural traits. The present study aimed to investigate the contribution of four functional polymorphisms involved in serotonergic neurotransmission (MAOA-uVNTR, DAT-uVNTR, NOS1 Ex1f-uVNTR and NOS1 Ex1c-SNP) to the development of violence and to test for gene x environment interactions relating to adverse childhood environment. A cohort of 184 adult male volunteers referred for forensic assessment participated in the study. Each individual was assigned either to a violent or non-violent group. Logistic regression was performed and the best fitting model, with a predictive power of 74%, revealed independent effects of adverse childhood environment and MAOA genotype. High environmental adversity during childhood was significantly associated with violent behavior. 45% of violent, but only 30% of non-violent individuals carried the low-activity, short MAOA allele. Also the functional polymorphism of the neuronal NO Synthase (NOS1 Ex1fc) was significantly associated with the development of aggressive behaviour, whereas the dopamine transporter gene polymorphism (DAT-uVNTR) does not seem to contribute to aggressive behaviour. These findings indicate complex interactions between genetic variation of the serotonergic circuitry and environmental factors arguing against simplistic, mono-causal explanations of violent behavior.
KW  - Aggression
KW  - Monoaminoxidase
KW  - Gewalttätigkeit
KW  - Dopamin
KW  - neuronale NOS
KW  - serotonerge Gene
KW  - aggression
KW  - monoamine oxidase
KW  - violence
KW  - serotonin
KW  - dopamine
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36479
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schecklmann, Martin
T1  - Behavioraler und hirnphysiologischer Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei adulter Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
T1  - Behavioural and brain physiological association of working memory and response inhibition in adult Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder
N2  - Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten.
N2  - Objective: The highly heritable psychiatric disease Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by symptoms of hyperactivity, impulsivity, and inattention. The pathophysiology seems to involve alterations in the dopaminergic neurotransmitter system as well as changes in the prefrontal cortex. Working memory and response inhibition are two executive functions that have repeatedly been found to be deficient in ADHD patients, and have therefore been proposed as potential endophenotypes of the disease. Such so called intermediate phenotypes are thought to be more closely related to aetiopathogenetic factors than subtypes defined according to the classical diagnostic systems. Many studies have shown mean group differences for working memory and response inhibition in ADHD samples as compared to healthy control groups, both with respect to behavioural and brain imaging variables. A genetic polymorphism (Val158Met) in the gene coding for the enzyme catechol O methyltransferase (COMT) modulates working memory and response inhibition functions in controls and patients with ADHD. COMT catalyzes the degradation of prefrontal dopamine. The valine(val-)allele is associated with a low, the methionine(met-)allele with a high level of dopamine in cortical areas. The met-allele seems to be beneficial for prefrontal functions. Aim: It is an open question, if the two processes of working memory and response inhibition are associated, i. e. if they characterize the same endophenotype, and if a possible association of these processes is modulated by dopamine. The present work aims at (1) replicating previously shown mean group differences, (2) analyzing the association of working memory and response inhibition in a correlational analyses, (3) investigating the influence of COMT on working memory and response inhibition, and (4) measuring the influence of COMT on the strength of the correlations between the two processes of working memory and response inhibition. Questions 3 and 4 are indicated as exploratory analyses due to small sample sizes. Methods: 45 adult patients with ADHD und 41 healthy controls were included in the analyses. The two groups were comparable for age, gender, handedness, intelligence, education level, and head perimeter. Working memory and response inhibition were operationalized by an n-back and a stop signal task. Behavioural dependent variables were the number of correct answers, reaction times, and efficiency. Dependent physiological parameters were concentration changes of oxygenated (O2Hb) and deoxygenated haemoglobin (HHb) in prefrontal cortical areas as assessed by functional near-infrared spectroscopy. Correlations were calculated between control conditions (1-back und go-trials) and between the active conditions of the working memory and response inhibition tasks (2-back und successful stop signals). Results: Controls and patients showed task-specific significant activation patterns, for working memory over dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) and for response inhibition over inferior frontal cortex (IFC). Question 1: Compared to the control sample, patients had deficits in all behavioural parameters. They also showed significantly reduced increases in O2Hb in bilateral IFC for successful stop trials, and a statistical trend for a reduced increase in the left DLPFC for the 2-back condition. Furthermore, deficits were found in the simple control tasks (behavioural parameters and O2Hb during 1-back). After matching of the groups for differences in control tasks, group differences remained significant for tasks of working memory and response inhibition. Question 2: Significant positive associations were found only for the patients and only for behavioural variables. Efficiency during 1-back correlated with reaction time during go-trials, and efficiency during 2-back correlated with stop signal reaction time, with no statistical difference between the strength of these correlations. Only the correlation of the control tasks remained significant as a trend after matching of the groups for differences in the control tasks. The significant correlation of efficiency during 2-back und stop signal reaction time disappeared. Patients showed an elevated impulsivity (assessed by a questionnaire) correlating positively with behavioural measures of both tasks. Question 3: For the 1-back (O2Hb and right hemisphere) and 2-back condition (O2Hb and left hemisphere) COMT x group interactions were found as a statistical trend. For 1-back, controls with the val/val-genotype had higher oxygenation levels than controls with the met/met-genotype. Controls with val-alleles had higher O2Hb concentration changes than patients with val-alleles. Analysis of the behavioural data revealed higher efficiency for controls with met-alleles in contrast to patients with met-alleles. For 2-back, controls with the val/val-genotype showed higher oxygenation than val/val-allele carriers within the group of patients. Additionally, the met/met-genotype in the ADHD group had higher O2Hb changes than the val/val-genotype in the ADHD group. Behavioural analyses indicated higher efficiency in controls compared to patients for the groups with one or two val-alleles. For successful stop signals, significant COMT x group interactions were found for O2Hb in both hemispheres. Controls with the val/met-genotype had higher oxygenation than controls with the val/val- or met/met-genotype, and than patients with the val/met-genotype. Patients with the val/met-genotype had slower stop signal reaction times as compared to controls with the val/met-genotype. Question 4: Correlations showed differences in strength and direction depending on samples and COMT groups. Only for the patients and only for behavioral variables significant positive associations were found for all COMT groups, comparable to the results of question 2. Discussion: The behavioural and physiological differences observed between patients with ADHD and controls replicate previous findings. Considering differences in control tasks, it is an important issue for future research to investigate group differences in simple psychomotor tasks. The correlation for behavioural measures of working memory and response inhibition in the group of patients, which did not exceed the association of behavioural measures for the control tasks, and which disappeared after matching of groups for differences in control tasks, raises doubts regarding the hypothesis of a specific association of these two processes in ADHD. Considering the correlation of these processes (behavioural measures) with impulsivity (questionnaire), the question arises, whether impulsivity in terms of behavioural task measures reflects the same construct as impulsivity at a symptomatic level. One factor that might potentially influence correlations between tasks could be the level of extracellular prefrontal dopamine, as indicated by the COMT polymorphism in the present investigation. Results of the COMT x group interactions revealed an increased oxygenation and to some extent increased efficiency of the controls with val-allels for the n-back tasks and an increased oxygenation and to some extent a fastened stop signal reaction time of the controls with val/met-genotype. Our results do not correspond to the assumptions from literature indicating an association of the met allele with beneficial prefrontal functions. Differences in COMT x group interactions suggest that prefrontal functions depend on general dopaminergic level (patients vs. controls), on prefrontal dopaminergic level (COMT genotype), and on task type (working memory vs. response inhibition). This hypothesis is supported by the differences in correlations of both processes in dependence of sample and genotype group. Conclusion: Our findings do not directly support the assumption, that working memory and response inhibition are associated functions in patients with ADHD or controls, or that the executive phenotype is one integrative subtype of ADHD. Furthermore, a possible association of both functions seems to depend on several factors, e. g. dopaminergic level as shown in the current investigation. Future investigations should address the open questions as to which factors influence this association and what combinations of such factors might constitute a subgroup of patients with ADHD with an integrative executive endophenotype.
KW  - ADHS
KW  - fNIRS
KW  - Endophänotyp
KW  - exekutive Funktionen
KW  - präfrontaler Kortex
KW  - ADHS
KW  - fNIRS
KW  - Endophänotyp
KW  - exekutive Funktionen
KW  - präfrontaler Kortex
KW  - ADHD
KW  - fNIRS
KW  - endophenotype
KW  - executive functions
KW  - prefrontal Cortex
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36466
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hermann, Matthias R. M.
T1  - Untersuchungen zur Differenzierung neu gebildeter Zellen im Hippocampus von adulten Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen
T1  - Differentiation of newborn cells in the hippocampus of adult serotonin transporter deficient mice
N2  - Das Phänomen der adulten Neurogenese existiert auch bei Säugetieren während der gesamten Ontogenese. In den letzten Jahren wurden viele physiologische und pathologische Faktoren bestimmt, die einen Einfluss auf die adulte Neurogenese haben. Ein bedeutender Einfluss auf die adulte Neurogenese übt dabei der 5-HT-Spiegel aus. 5-HT reguliert nicht nur während der embryonalen Entwicklung die Zellproliferation, Migration und Differenzierung, sondern ist auch ein wichtiger Faktor bei der adulten Neurogenese. Dabei wirkt 5-HT über den 5-HT1A-Rezeptor positiv auf die Stammzellproliferation und die adulte Neurogenese. Durch eine Therapie mit Antidepressiva kommt es ebenfalls zu einer 5-HT-Erhöhung im Extrazellularraum, dessen anregende Wirkung auf die Proliferation adulter Stammzellen im Gehirn nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus spielt 5-HT auch eine große Rolle bei neurophysiologischen Vorgängen im ZNS, die im Zusammenhang mit Emotionen, Lernen und Motorik stehen. Eine wichtige Grundlage der Depressionsforschung ist die Monoamin-Mangel-Hypothese, welche niedrige 5-HT-Spiegel als Ursache der Depression ansieht. In dieser Arbeit sollte der Einfluss eines existenten lebenslang erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel auf die Neurogenese und vor allem auf die Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen untersucht werden. Als Modell wurde eine transgene Mauslinie verwendet, bei der durch Knockout des 5-HTT ein permanent erhöhter extrazellulärer 5-HT-Spiegel vorliegt. Die Stammzellproliferation konnte eindeutig durch eine Markierung sich teilender Zellen mit BrdU nachgewiesen werden. Kolokalisationsstudien mit Hilfe von Immunofluoreszenzfärbungen und der anschließenden Darstellung mit dem Konfokalen Lasermikroskop konnten die Neubildung von Neuronen und Gliazellen und deren Migration an ihren funktionellen Ort darstellen. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der Anzahl von im Hippocampus neu gebildeten Neuronen und Astrozyten zwischen Wildtyp- und 5-HTT-KO-Mäusen nachgewiesen werden. Auch die Lokalisation der neu entstandenen und 48 Tage nach BrdU-Applikation nachgewiesenen Zellen war bei den Wildtyp- und 5-HTT-KO-Tieren annähernd gleich. Die überwiegende Zahl mit 70% befand sich in der SGZ, 10 - 15% waren in der KZS lokalisiert und ein kleiner Teil befand sich im Hilus. Wir sind erst am Anfang des Verständnisses der exakten molekularen Mechanismen in der neuroendokrinen Interaktion zwischen Neuronen und deren Transmitter, vor allem dem an zentraler Stelle stehenden 5-HT. Neue Techniken, die nicht nur die morphologische, sondern auch die funktionelle Darstellung der neuronalen und neurophysiologische Tätigkeit liefern, werden in Zukunft neue Erkenntnisse bringen.
N2  - Serotonin (5-HT) is a regulator of morphogenetic activities during early brain development and neurogenesis, including cell proliferation, migration, differentiation, and synaptogenesis. The 5-HT transporter (5-HTT) mediates high-affinity reuptake of 5-HT into presynaptic terminals and thereby fine-tunes serotonergic neurotransmission. Inactivation of the 5-HTT gene in mice reduces 5-HT clearance resulting in persistently increased concentrations of synaptic 5-HT. In the present study the effects of elevated 5-HT levels on adult neurogenesis and the differentiation of the newborn cells in the hippocampus of 5-HTT deficient mice was investigated. Using an in vivo approach with BrDU and immunofluorescent technics and using a confocal laser microscope, we did not reveal significant changes in the survival of newborn cells in wildtype or 5-HTT knockout mice. We showed that the cellular fate of newly generated cells in 5-HTT knockout mice is not different with respect to the total number and percentage of neurons or glial cells from wildtype controls. Our findings indicate that elevated synaptic 5-HT concentration throughout early development and later life of 5-HTT deficient mice does not induce adult neurogenesis or change the cellular fate in adult mice.
KW  - Neurogenese
KW  - Hippocampus
KW  - Serotoninstoffwechsel
KW  - Serotonin-Transporter
KW  - Gliogenese
KW  - neurogenesis
KW  - serotonin-transporter
KW  - hippocampus
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36092
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kohlmann, Bernd
T1  - Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene für die periodische Katatonie
T1  - Mutation analysis of the genes KIAA0027/MLC1 and KIAA0767/DIP as candidate genes for periodic catatonia
N2  - In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.
N2  - The present dissertation has carried on the systematic screening for genes involved in periodic catatonia. The clinical definition and the familial clustering of this disorder were of statistical significance. Its vertical transmission and the occurrence across generations led to the conclusion of it being a major gene effect. Linkage scans discovered two linking regions on chromosome 15 and chromosome 22. Using haplotype analysis it was possible to restrict the candidate region on chromosome 22q13 to region of 5 Mbp. In the coding region of the MLC1 gene a variant (p.Leu309Met) segregated in the haplotype associated with periodic catatonia. As detailed descriptions of mutations in the MLC1 gene in connection with megalencephalic leucoencephalopathy already exist, for the present dissertation five patients with the aforesaid disorder were systematically screened for mutations in the coding regions of MLC1. This was followed by an analysis of the according gene in 140 patients with periodic catatonia, which substantiated a correlation between mutations in MLC1 and the occurrence of megalencephalic leucoencephalopathy, whereas the results definitely did not support an association with periodic catatonia. Additionally, a further brain-expressed candidate gene (KIAA0027/DIP) was screened in this dissertation discovering six single nucleotide polymorphisms in the intronic exon-near region and a variant in the exonic region (p.Glu156Asn). This is a rare normal variant, an association with periodic catatonia was excluded in a case-control study. Altogether the systematic mutation analysis enabled a further reduction of the candidate region on chromosome 22q13.3. The research results, which meet the criterion of validity, do not support a correlation between MLC1 and periodic catatonia.
KW  - Schizophrenie
KW  - Katatonie
KW  - SNP
KW  - Molekulargenetik
KW  - Internationale Wernicke-Kleist-Leonhard-Gesellschaft
KW  - Genmutation
KW  - Polymorphismus
KW  - RFLP
KW  - Leuk
KW  - schizophrenia
KW  - periodic catatonia
KW  - mutation analysis
KW  - megalencephalic leucoencephalopathy
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938
ER  -