TY - THES A1 - Kemmer, Luisa Diana T1 - Darstellung von Inflammation in Atherosklerose mit dem CXCR4-gerichteten PET-Tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor im Vergleich zur \(^{18}\)F-FDG-PET/CT T1 - Imaging inflammation in atherosclerosis with the CXCR4-targeted PET tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor compared to \(^{18}\)F-FDG-PET/CT N2 - Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein ihr zugrundeliegender pathologischer Prozess ist die Atherosklerose. Die Ruptur eines atheroskelrotischen Plaques kann lebensbedrohlich sein. Derzeit existieren weder ein evaluierter Biomarker noch eine Bildgebungstechnik, die das Risiko einer solchen Plaqueruptur und eines nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignisses vorhersagen können. Um die bildgebenden Verfahren zur Detektion der Atherosklerose zu optimieren, wurde in dieser Dissertationsarbeit untersucht, ob der PET/CT-Tracer 68Ga-Pentixafor im Vergleich zu 18F-FDG bessere Ergebnisse in der Diagnostik der Atherosklerose erzielen kann. Insgesamt wurden 144 onkologische Patienten in die Studie einbezogen, bei denen die 18F-FDG-PET/CT sowie 68Ga-Pentifaxor-PET/CT aus klinischen Gründen indiziert waren. Befunde, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung ohne physiologische Erklärung nachgewiesen werden konnte, wurden als positiv bewertet. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer Acht lassen zu können, wurde die target-to-background-ratio (TBR) berechnet. Zur Beschreibung der Speicherintensität einer Läsion wurde der standardized uptake value (SUV) bestimmt. Nach Auswertung der Daten zeigte sich eine mäßige Korrelation der Anzahl von 68Ga-Pentixafor-positiven Läsionen mit der Anzahl der 18F-FDG positiven Läsionen. Die CXCR4-gerichtete Bildgebung mit 68Ga-Pentixafor identifizierte mehr Läsionen als die 18F-FDG-PET/CT. Bezüglich ihres Verteilungsmusters wiesen die beiden Tracer eine geringe Korrelation auf. Die Aufnahmeintensität beider Tracer korrelierte umgekehrt mit dem Ausmaß der Verkalkung. Stark verkalkte Plaques zeigten die niedrigste Traceraufnahme für beide PET-Tracer. Weitere Studien zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und Quellen der CXCR4-Positivität sind in hohem Maße gerechtfertigt. N2 - Cardiovascular diseases are among the most common causes of death worldwide. A pathological process underlying these diseases is atherosclerosis. The rupture of an atherosclerotic plaque can be life-threatening. Currently, there is neither an evaluated biomarker nor an imaging technique that can predict the risk of such a plaque rupture and subsequent acute cardiovascular event. To optimize imaging methods for the detection of atherosclerosis, this dissertation investigated whether the PET/CT tracer 68Ga-Pentixafor can achieve better diagnostic results for atherosclerosis compared to 18F-FDG. A total of 144 oncological patients were included in the study, for whom 18F-FDG-PET/CT and 68Ga-Pentixafor-PET/CT were clinically indicated. Lesions showing increased uptake compared to the background without physiological explanation were rated as positive. To disregard differences between patients, the target-to-background ratio (TBR) was calculated. To describe the uptake intensity of a lesion, the standardized uptake value (SUV) was determined. After evaluating the data, a moderate correlation was observed between the number of 68Ga-Pentixafor-positive lesions and the number of 18F-FDG-positive lesions. CXCR4-targeted imaging with 68Ga-Pentixafor identified more lesions than 18F-FDG-PET/CT. Regarding their distribution patterns, the two tracers showed a low correlation. The uptake intensity of both tracers inversely correlated with the extent of calcification. Highly calcified plaques exhibited the lowest tracer uptake for both PET tracers. Further studies to elucidate the underlying biological mechanisms and sources of CXCR4 positivity are highly warranted. KW - Arteriosklerose KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Chemokinrezpetor KW - CXCR4 KW - \(^{68}\)Ga-Pentixafor KW - \(^{18}\)F-FDG Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360013 ER - TY - THES A1 - Stürzebecher, Paulina Elena T1 - Die Rolle von LASP1 in der Pathogenese der Atherosklerose im murinen Modell T1 - The role of LASP1 in the pathogenesis of atherosclerosis in mice N2 - Das regulatorische Gerüst-Protein LASP1, welches aus der Krebsforschung bekannt ist, wurde 2012 in humanen Makrophagen, den Protagonisten der Atherosklerose nachgewiesen. LASP1 ist durch seine Lokalisation an dynamischen Aktinskelettkonstruktionen (vgl. Invadopodien, Podosomen), nachweislich an Zellmigration, Proliferation und Invasionsfähigkeit bestimmter Tumorzellen beteiligt. Aufgrund einer großen Schnittmenge der Entstehungsmechanismen und zugrundeliegenden Signalwegen von Krebserkrankungen und Atherosklerose wurde LASP1 im Zusammenhang der Atherosklerose untersucht. In einem 16 Wochen Hochfettdiätversuch zeigten LASP1.Ldlr-/--Mäuse mehr atherosklerotische Läsionen in der Gesamtaorta als Ldlr-/--Tiere, was eine athero-protektive Rolle von LASP1 nahelegt. Passend hierzu führte Stimulation mit oxLDL in Makrophagen zu einer Hochregulation von LASP1. Zusätzlich internalisierten LASP1-/--Makrophagen signifikant mehr oxLDL im Vergleich zu LASP1-exprimierenden Zellen. Analog zu den Daten aus der Krebsforschung konnte eine reduzierte endotheliale Adhäsion sowie chemotaktische Migration von Ldlr.LASP1-/--Monozyten im Vergleich zu Ldlr-/-- Monozyten festgestellt werden. Dies ließe isoliert betrachtet eine pro-atherogene Rolle von LASP1 vermuten. Ein Nachweis von LASP1 im Zellkern von BMDMs konnte, zusätzlich zum fehlenden Shuttelproteinpartner ZO-2, nicht erbracht werden. Die Interaktion von LASP1 mit Transkriptionsfaktoren scheint daher unwahrscheinlich. Kongruent mit diesen Ergebnissen zeigte sich keine Veränderung der Transkription, der Proteinexpression sowie Sekretion von TNF! und ADAM17 durch den LASP1-KO. Insgesamt kommt LASP1 eine zweifellos komplexe Rolle in der Atherogenese zu. Die Ergebnisse der HFD-Versuche legen nahe, dass die primär anti-atherosklerotischen Einflüsse von LASP1 in vivo gegenüber den eher pro-atherosklerotischen Effekten des Proteins in vitro überwiegen. N2 - As of today, the regulatory scaffold protein LASP1 is mainly known from cancer research. Through its localization at dynamic actin skeletal constructs (cf. invadopodia, podosomes), LASP1 has been shown to be involved in cell migration, proliferation, and invasiveness of certain tumor cells. In 2012, LASP1 was detected in human macrophages, the protagonists of atherosclerosis. Because of a large intersection of mechanisms and signaling pathways of cancer and atherosclerosis, we further explored the role of LASP1 in the context of atherosclerosis. In a 16-week high-fat diet experiment, LASP1.Ldlr-/- mice showed more atherosclerotic lesions in the total aorta than Ldlr-/- animals, suggesting an athero-protective role of LASP1. In vitro, LASP1-/- macrophages internalized significantly more oxLDL than LASP1 positive cells. LASP1 did not shuttle in the nucleus of bone marrow derived macrophages. Thus, the interaction of LASP1 with transcription factors seems unlikely. Congruent with these results, LASP1-KO had no effects on the transcription, protein expression, or secretion of TNFα and ADAM17. In accordance with the data from cancer research, reduced endothelial adhesion as well as chemotactic migration of Ldlr.LASP1-/- monocytes was detected compared to Ldlr-/-- monocytes. These findings on the other hand would suggest a pro-atherogenic role of LASP1. Overall, LASP1 undoubtedly has a complex role in atherogenesis. The results of the HFD experiments suggest that the primarily anti-atherosclerotic influences of LASP1 in vivo predominate over the more pro-atherosclerotic effects of the protein in vitro. KW - Arteriosklerose KW - Schaumzelle KW - Maus KW - Monozyt KW - lasp Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239353 ER -