TY - THES A1 - Liedl, Eva-Kristina T1 - Auswirkung der hochenergetischen, fokussierten extrakorporalen Stoßwellentherapie (ESWT) auf Knochenheilungsstörungen an Unterarm und Hand T1 - High-energy, focused extracorporeal shock wave therapy (ESWT) for bone healing disorders of the forearm and the hand N2 - Die ESWT ist eine nichtoperative Option, kann aber auch ergänzend zur operativen Therapie zur Behandlung von verzögerter (Knochen-)Heilung (VH) und Pseudarthrosen (PA) eingesetzt werden. Ihre Wertigkeit sowie beeinflussende Faktoren wurden an der oberen Extremität bisher nicht ausreichend quantifiziert. Sechzig Patienten wurden retrospektiv nach Anwendung einer ESWT hinsichtlich Ausheilungsrate und Konsolidierungszeit untersucht. Bei 70 % der Patienten kam es zur Ausheilung. Das Durchschnittsalter der Geheilten und Nichtgeheilten unterschied sich nicht signifikant. Das Rauchverhalten und die Zeit zwischen Trauma/OP und ESWT war bei Geheilten und Nichtgeheilten ohne signifikanten Unterschied. Die Ausheilungsrate war am höchsten an Mittelhandknochen/Finger/Daumen (91 %), gefolgt von Unterarmschaft (88 %), Epi-/Metaphyse des Unterarms (67 %) und zuletzt Handwurzelknochen (59 %). Nach konservativer Vorbehandlung heilten 55 %, bei > 2 Voroperationen 67 %, ohne Vorbehandlung 73 % und nach 1 Voroperation 75 %. Die weitere Analyse hinsichtlich der operativen Vorversorgung ergab nach alleiniger ORIF 85 %, ohne Voroperation 64 % und nach ORIF mit Knochenanfrischung/-transplantation 57 % Heilungsrate. Bei intraoperativer ESWT kombiniert mit Knochendebridement/-transplantation + ORIF heilten 67 %, kombiniert mit einer alleinigen ORIF 86 %. Bei alleiniger ESWT oder mit nur minimalen Maßnahmen konsolidierten 70 %. Die ESWT ist in jedem Stadium der Knochenheilungsstörung gleich wirksam. Die Prinzipien von Stabilität und Auffüllung bei vorhandenen Knochendefekten müssen auch bei der Anwendung der ESWT berücksichtigt werden, dann wirkt die ESWT alleinig oder kombiniert mit einer Operation gleichermaßen. Der negative Einfluss von Knochendefekten/-resorption ist auch mit ESWT noch nachweisbar. Ebenso ist die Behandlung des Kahnbeins problematischer als übrige Lokalisationen. Eine vorangegangene Operation stellt keinen negativen Faktor dar, auch wenn Fremdmaterial einliegt. N2 - ESWT is a nonoperative option, but can also be used in addition to surgical therapy for the treatment of delayed bone healing (DBH) and non-union (NU). Their value as well as influencing factors of the upper extremity have not been adequately quantified so far. Sixty patients were retrospectively studied after application of ESWT with regard to healing rate and consolidation time. In 70 % of the patients, healing occurred. The median age of healed and non-healed did not differ significantly. Smoking behavior and the time between trauma/surgery and ESWT was in healed and in nonhealed without significant difference. The healing rate was highest at metacarpal/finger/thumb (91 %), followed by forearm shaft (88 %), epiphysis/metaphysis of the forearm (67 %), and lastly carpal bones (59 %). After conservative pre-treatment 55 % healed, with > 2 previous surgeries 67 % healed, without any pre-treatment 73 % healed, and after 1 previous surgery, 75 % healed. Further analysis of surgical pre-treatment showed 85 % healing after ORIF alone, 64 % without previous operation, and 57 % healing after ORIF with bone grafting/debridement. Intraoperative ESWT combined with bone debridement/transplantation + ORIF resulted in 67 % healing, and combined with ORIF alone resulted in 86 % healing. ESWT alone or with only minimal measures 70% consolidated. ESWT is equally effective at any stage of bone healing disorder. The principles of stability and filling of bone defects must also be taken into account when using ESWT, then ESWT alone or combined with surgery is equally effective. The negative influence of bone defects/resorption is still detectable even with ESWT. Furthermore, treatment of the scaphoid is more problematic than other localizations. Previous surgery is not a negative factor, even with osteosynthesis material in situ. KW - Pseudarthrose KW - Hochenergetische, fokussierte extrakorporale Stoßwellentherapie KW - ESWT KW - verzögerte Heilung KW - obere Extremität KW - High energy, focused extracorporeal shock wave therapy KW - non-union KW - delayed bone healing KW - upper extremity Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346839 ER - TY - THES A1 - Lindström, Sarah Ingrid T1 - Evaluation von Analysemethoden zur Validierung der Effektivität alltagstauglicher Trainingsmethoden bei älteren Männern mit osteoporotischen Veränderungen T1 - Evaluation of analysis methods for validating the effectiveness of everyday applicable training methods in older men with osteoporotic changes N2 - Aufgrund der immer älterwerdenden Bevölkerung kommt der Prävention von altersbedingten muskuloskelettalen Erkrankungen wie der Osteoporose und der Sarkopenie eine herausragende Bedeutung zu. Insbesondere für die Sarkopenie gibt es heute und auf absehbare Zeit keine kausale medikamentöse Therapie. Somit stellt der Erhalt einer intakten Muskulatur durch körperliche Aktivität die zentrale Säule für eine langfristig muskuloskelettale Gesundheit dar. Die aktuelle, wissenschaftliche Datenlage zeigt hierbei für progressives Krafttraining im Alter valide Ergebnisse. Durch die gezielte Beanspruchung der Muskulatur kann bis ins hohe Alter dem natürlichen Verlust der Muskelmasse und -qualität entgegengewirkt werden. Ein gezieltes Training der Wirbelsäule-umgebenden Muskulatur ist vor allem bei Menschen mit Osteoporose sinnvoll. Durch starke Rückenmuskeln werden wichtige Alltagsbewegungen unterstützt und das Sturzrisiko kann reduziert werden. Ein klassisches progressives Krafttraining ist jedoch bei älteren Menschen nicht immer durchführbar, da diese oft an zusätzlichen Erkrankungen leiden, welche ein intensives Krafttraining verbieten, oder allgemein zu schwach für eine solche Trainingsmodalität sind. Ziel dieser Studie war zusätzlich zum Krafttraining alternative Trainingsmethoden zu testen, welche einfach und sicher im Alter integrierbar sind und keine sportlichen Vorkenntnisse der Teilnehmer erfordern. Im Fokus stand dabei die Kräftigung der Rumpfmuskulatur. Alternativ zum klassischen, progressivem Krafttraining (KT) wurden daher sogenannte Low-Impact-Methoden getestet, konkret handelte es sich dabei um Ganzkörpervibrationstraining (WBV), das tägliche Tragen einer federnden Rückenorthese (OT) und Qi Gong (QG) als atmungs- und bewegungsorientiertes Konzept. Das Krafttraining zeigte dabei die größten Verbesserungen in der Rumpfkraft, dem primären Endpunkt der Studie. Bei der Extensionskraft zeigte sich eine Zunahme von 28,0%. (p=0,008) und bei der Flexionskraft von 17,2% (p=0,008). Doch auch das WBV-Training und das Tragen der Rückenorthese zeigten Verbesserungen der Rumpfkraft. Das QG-Training zeigte kaum Veränderungen der Rumpfkraft. Im Gruppenvergleich war die KT-Gruppe der QG-Gruppe in der Entwicklung der Extensionskraft signifikant überlegen. Auch wenn die alternativen Trainingsmethoden keine signifikanten Ergebnisse im primären Endpunkt dieser Studie zeigten, kam es zu signifikanten Verbesserungen in den sekundären Endpunkten. In der WBV-Gruppe kam es zu einem signifikanten Anstieg der Handkraft (p=0,023) und im CRT (p=0,007). In der OT-Gruppe war der CRT signifikant besser geworden (p=0,003). In der QG-Gruppe kam es zu tendenziellen Verbesserungen einiger Leistungsparameter, jedoch waren diese statistisch überwiegend nicht signifikant. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war jedoch, dass unabhängig von der jeweiligen Trainingsmodalität, vor allem die Teilnehmer, die ein erhöhtes Risiko für muskuläre Defizite hatten, also Probanden ≥80 Jahre, Menschen mit präsarkopenem Muskelstatus, oder multimorbide Teilnehmer, am meisten von den Trainingsinterventionen profitierten. Hier fiel vor allem die signifikante Zunahme der Rumpfflexion in allen drei Subgruppen auf. Bei den Probanden ≥80 Jahren kam es in der Rumpfflexion zu einer Zunahme von 10,3% (p=0,017), bei den präsarkopenen Probanden von 2,9% (p=0,035) und bei den Multimorbiden von 16,3% (p=0,001). Eine starke Rumpfvorderseite führt zu einer aufrechten Haltung, ermöglicht Alltagsaktivitäten wie Treppensteigen oder das Aufstehen von einem Stuhl und kann durch eine verbesserte Balance das Sturzrisiko vermindern. Bedeutsam ist auch, dass die Muskelmasse bei den präsarkopenen Probanden, unabhängig vom Training, signifikant gestiegen war und somit Sport auch bei einer reduzierten Muskelmasse sehr effektiv sein kann. Zudem verbesserte sich der CRT bei den präsarkopenen und multimorbiden Probanden signifikant, was umso erfreulicher ist, bedenkt man die Assoziation mit einer reduzierten Fähigkeit von einem Stuhl aufzustehen und einer erhöhten Mortalität. Schlussendlich zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass Trainingsmodalitäten, die gezielt die Rumpfmuskulatur adressieren, wie z.B. ein speziell zusammengestelltes Krafttraining, auch in höherem Alter und bei Vorliegen eines erhöhten Frakturrisikos positive Effekte erzielen und zu signifikanten Verbesserungen der Rumpfkraft führen können. Allerdings zeigen auch weniger spezifische low-impact Trainingskonzepte durchaus positive Entwicklungen und stellen vor allem eine sichere Alternative mit nur geringem Anforderungsprofil dar. Besonders erfreulich scheint vor allem die Verbesserung der Parameter der Probanden mit einem erhöhten Risiko für muskuläre Defizite unabhängig von der zugelosten Trainingsintervention. Diese Ergebnisse stellen eine wertvolle Grundlage für zukünftige Forschungsvorhaben dar, welchen unter Berücksichtigung der globalen demographischen Entwicklungen sicherlich erhebliche Bedeutung zukommen wird. N2 - Due to the increasingly aging population, the prevention of age-related musculoskeletal conditions such as osteoporosis and sarcopenia holds significant importance. Particularly for sarcopenia, there is currently no causal medication-based therapy available. The preservation of healthy musculature through physical activity is a central pillar for long-term musculoskeletal health. Current scientific evidence highlights valid outcomes for progressive strength training in older adults. Targeted muscle engagement through such training can counteract the natural loss of muscle mass and quality that occurs with age. Specific training of the muscles surrounding the spine is especially beneficial for individuals with osteoporosis. Strong back muscles support essential everyday movements and can reduce the risk of falls. However, traditional progressive strength training might not always be feasible for older adults, as they often have additional health conditions that prohibit intensive strength training or are generally too weak for such modalities. The aim of this study was to explore alternative training methods that are easily and safely integrable in old age and do not require participants to have prior athletic knowledge. The focus of this study was on strengthening the core muscles. In addition to traditional progressive strength training (KT), low-impact methods were tested, specifically whole-body vibration training (WBV), daily use of a flexible back orthosis (OT), and Qi Gong (QG) as a breath and movement-oriented concept. The strength training showed the greatest improvements in core strength, the primary endpoint of the study. Extension strength increased by 28.0% (p=0.008) and flexion strength by 17.2% (p=0.008). However, WBV training and using the back orthosis also showed improvements in core strength. QG training resulted in minimal changes in core strength. In the group comparison, the strength training (KT) group outperformed the Qi Gong (QG) group in the development of extension strength. Although the alternative training methods didn't yield significant results in the primary endpoint of this study, there were significant improvements in secondary endpoints. The WBV group showed a significant increase in hand strength (p=0.023) and in the chair rising test (CRT) (p=0.007). The OT group significantly improved in CRT (p=0.003). The QG group exhibited tendencies of improvement in some performance parameters, though these were mostly not statistically significant. A key aspect of this work was that irrespective of the specific training modality, participants with an elevated risk of muscular deficits, such as those aged ≥80 years, individuals with pre-sarcopenic muscle status, or those with multiple health conditions, benefited the most from the training interventions. Notably, there was a significant increase in trunk flexion across all three subgroups. In participants aged ≥80 years, trunk flexion increased by 10.3% (p=0.017), by 2.9% in pre-sarcopenic participants (p=0.035), and by 16.3% in multimorbid participants (p=0.001). A strong anterior core contributes to an upright posture, aids in daily activities like climbing stairs or rising from a chair, and can reduce fall risk through improved balance. Significantly, pre-sarcopenic participants experienced a significant increase in muscle mass regardless of the training, suggesting that exercise can be highly effective even with reduced muscle mass. Additionally, CRT significantly improved in pre-sarcopenic and multimorbid participants, which is particularly significant considering its association with reduced ability to rise from a chair and increased mortality. In conclusion, the results of this study demonstrate that training modalities specifically targeting the core muscles, such as a specially designed strength training program, can yield positive effects in older age and for those with an elevated fracture risk, leading to significant improvements in core strength. However, less specific low-impact training concepts also show positive developments and provide a safe alternative with minimal requirements. Particularly encouraging is the enhancement of parameters in participants at risk of muscular deficits, regardless of the assigned training intervention. These findings provide a valuable foundation for future research endeavors, which, considering global demographic trends, will undoubtedly hold substantial importance. KW - Osteoporose KW - Sarkopenie KW - Osteoporosis KW - Muskelatrophie KW - Krafttraining KW - Vibrationstraining KW - Orthese KW - Ch'i-kung KW - Ganzkörpervibrationstraining KW - Rückenorthese KW - Qi Gong KW - Sarcopenia KW - Resistance training KW - Whole Body Vibration KW - Spinal Orthosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346431 ER - TY - THES A1 - Maier, Claudia T1 - Untersuchungen zu neuen potenziellen N-Glykosylierungsmotiven in t(14;18)-positiven und t(14;18)-negativen follikulären Lymphomen T1 - Investigations about novel potential N-glycosylation sites in t(14;18)-positive and t(14;18)-negative follicular lymphoma N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in t(14;18)-positiven und -negativen FL der lokalisierten (FL I/II) und fortgeschrittenen Stadien (FL III/IV), sowie zum Zeitpunkt der Primärdiagnose und des Rezidivs untersucht. Dabei wurde der jeweilige Haupttumorklon mit Hilfe von „Next Generation Sequencing“ und unter Verwendung des „LymphoTrack® Assays“ in einer Serie von 68 kryoasservierten FL identifiziert 36 t(14;18)-negative und 32 t(14;18)-positive FL. Die Frequenz neu erworbener N-Glykosylierungsmotive unterschied sich signifikant zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL III/IV, während man zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL I/II keinen Unterschied beobachten konnte. Des Weiteren zeigten t(14;18)-negative PD/R-FL I-IV im Vergleich zu t(14;18)-positiven PD/R-FL I-IV signifikant häufiger einen Zugewinn neuer N-Glykosylierungsmotive in der FR3 Region des BCL2 Gens, sowie eine vermehrte Nutzung des IGHV4-34 Keimbahngens. Interessanterweise beschränkte sich die Nutzung des IGHV4-34 Gens auf PD-FL und konnte in R-FL nicht nachgewiesen werden. Da sowohl das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in FR3 als auch die Nutzung von IGHV4-34 im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen beschrieben wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Subgruppe der t(14;18)-negativen FL im pathologischen Prozess der Onkogenese mehr auf die Stimulation durch (Auto)-Antigene als durch die Stimulation des B-Zell Rezeptors mit Lektinen (DC-SIGN) angewiesen sein könnte. N2 - This study investigated the occurrence of newly acquired n-glycosylation motifs (NANGS) in a cohort of t(14;18)-positive and t(14;18)-negative FL, including early (I/II) and advanced (III/IV) stage treatment-naive and relapsed tumors. The clonotype was determined by using a next generation sequencing approach in a series of 68 FL with fresh frozen material [36 t(14;18) positive and 32 t(14;18) negative]. The frequency of NANGS differed considerably between t(14;18)-positive and t(14;18)-negative FL stage III/IV, but no difference was observed among t(14;18)-positive and t(14;18)-negative FL stage I/II. The introduction of NANGS in all t(14;18)- negative clinical subgroups occurred significantly more often in the FR3 region. Moreover, t(14;18)-negative treatment-naive FL, specifically those with NANGS, showed a strong bias for IGHV4-34 usage compared with t(14;18)-positive treatment-naive cases with NANGS; IGHV4-34 usage was never recorded in relapsed FL. In conclusion, subgroups of t(14;18)- negative FL might use different mechanisms of B-cell receptor stimulation compared with the lectin-mediated binding described in t(14;18)-positive FL, including responsiveness to autoantigens as indicated by biased IGHV4-34 usage and strong NANGS enrichment in FR3. KW - Glykosylierung KW - Non-Hodgkin-Lymphom KW - B-Zell-Lymphom KW - N-Glykosylierungsmotive KW - N-glycosylation sites KW - Follikuläres Lymphom KW - follicular lymphoma KW - t(14;18)-negative follikuläre Lymphome KW - t(14;18)-negative follicular lymphoma Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330261 ER - TY - THES A1 - Vogt, Fabian T1 - Elektrochemisch abgeschiedenes Calciumhydroxid Ca(OH)\(_2\) als antibakterielle, antiinflammatorische und proosseointegrative Titanimplantat-Oberflächen-Modifikation im In vivo Versuch T1 - Electrochemically deposited calcium hydroxide Ca(OH)\(_2\) as an antibacterial, anti-inflammatory and proosseointegrative titanium implant surface modification in an in vivo experiment N2 - Das Ziel der experimentellen Studie war die Erprobung der (bereits in vitro erfolgreich getesteten) Ca(OH)2-Beschichtung In vivo unter dem Aspekt, ob und inwieweit die antibakteriellen und somit auch antiinflammatorischen bzw. entzündungsmoderierenden Eigenschaften der Ca(OH)2-Beschichtung eine sinnvolle und effektive Ergänzung zu den bisher erfolgreich eingesetzten Calciumphosphat(CaP)-Beschichtungen mit bewiesenen, guten proosseointegrativen Eigenschaften bei lasttragenden Implantaten sein können. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Ergebnisse der In vitro Untersuchung durch die In vivo Versuche in den Bereichen 0-100 KBE grundsätzlich als gestützt gelten können. Die Zuverlässigkeit der Wirkung durch Ca(OH)2 nimmt jedoch mit steigender KBE-Zahl ab, sodass weitere Testreihen sinnvoll sind. N2 - The aim of the experimental study was to test the Ca(OH)2-coating (which has already been successfully tested in vitro) in vivo under the aspect of whether and to what extent the antibacterial and thus also anti-inflammatory or inflammation-moderating properties of the Ca(OH)2-coating can be a useful and effective addition to the common successfully used calcium phosphate (CaP)-coatings with proven, good proosseointegrative properties in load-bearing implants. In summary, it can be stated that the results of the in vitro investigation can generally be considered supported through the in vivo tests in the range of 0 -100 CFU. However, the reliability of the effect caused by Ca(OH)2 decreases as the CFU number increases, so further series of tests make sense. KW - Calciumhydroxid KW - Implantat KW - In vivo KW - antibakteriell KW - antiinflammatorisch KW - proosseointegrativ KW - S.aureus KW - Tierversuch KW - Titan Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346343 ER - TY - THES A1 - Kannapin, Felix T1 - Untersuchungen zur Bedeutung des neurotrophen Faktors GDNF für die Interaktion zwischen enterischen Gliazellen und Enterozyten für die Regulation der Darmbarriere T1 - Studies on the importance of the neurotrophic factor GDNF for the interaction between enteric glial cells and enterocytes for the regulation of the intestinal barrier N2 - In der vorliegenden Dissertation wurde das Zusammenspiel von enterischen Gliazellen (EGC) und Darmepithelzellen (Caco-2) thematisiert, wobei der Fokus auf der Bedeu-tung des neurotrophen Faktors GDNF für die Interaktion zwischen den beiden genann-ten Zelltypen lag. Weiterhin wurde evaluiert, ob die Tyrosinkinase RET auch in Darme-pithelzellen für die GDNF-Signaltransduktion unter Ruhebedingungen und bei Entzün-dungen verantwortlich ist. Als Grundlage diente ein Ko-Kultur-Modell mit Caco-2 und EGC. Durch Permeabili-täts- und Widerstandsmessungen wurden die Auswirkungen von GDNF auf Zell-Monolayer ermittelt. Effekte auf die Barrieredifferenzierung wurden anhand subkon-fluenter Zell-Monolayer charakterisiert, wohingegen die Auswirkungen auf Entzün-dungsstimuli an konfluenten Zellen untersucht wurden. Veränderungen von Junktions-proteinen wurden mit Immunfluoreszenzfärbungen und Western-Blot-Analysen aufge-zeigt. Abschließend erfolgte eine Analyse humaner Gewebeproben von Patienten mit und ohne chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in Bezug auf deren GDNF-Expression. Die verwendeten intestinalen Epithelzellen exprimieren die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2, GFRα3 und RET. Nach Etablierung des Kultursystems zeigten Permeabilitäts-messungen, Messungen des Epithelwiderstandes sowie Immunfluoreszenz-Färbungen, dass die Differenzierung der Darmepithelzellen in der Ko-Kultur mit EGC durch GDNF vermittelt wird. Zudem war eine GDNF-abhängige, barrierestabilisierende Wirkung in einem Inflammationsmodell zu beobachten. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass GDNF-Effekte auf Enterozyten auch im Darmepithel über die RET-Tyrosinkinase mit nachfolgender Hemmung des p38-MAPK-Signalwegs bedingt werden. Eine Stimulation der EGC mit Zytokinen bestätigte eine Hochregulation der GDNF-Expression und Sek-retion. In humanen Proben war intestinales GDNF bei schwerer Entzündung reduziert. Zusammenfassend wurde erstmalig der Nachweis erbracht, dass von EGC sezerniertes GDNF die Differenzierung der Barriere in Darmepithelzellen induziert und diese gegen einen Zytokin-vermittelten Zusammenbruch schützt. Dies wird über eine RET-abhängige Regulation der p38-MAPK vermittelt. Die Reduktion der GDNF-Konzentration in transmuralen Gewebeproben von Patienten mit CED trägt möglicher-weise zur Pathogenese der CED bei. N2 - The present thesis adresses the interaction of enteric glial cells (EGC) and intestinal epithelial cells (Caco-2), focusing on the importance of the neurotrophic factor GDNF for the interaction between the two cell types. Furthermore, it was evaluated whether the tyrosine kinase RET is also responsible for GDNF signal transduction in intestinal epithelial cells under resting conditions and during inflammation. A co-culture model with Caco-2 and EGC served as the base for further investigations. Permeability and resistance measurements were used to determine the effects of GDNF on cell monolayers. Effects on barrier differentiation were characterized using subconfluent cell monolayers, whereas effects on inflammatory stimuli were investigated in confluent cells. Changes in junctional proteins were revealed by immunofluorescence staining and Western blot analysis. Finally, human tissue samples from patients with and without chronic inflammatory bowel disease (IBD) were analyzed with regard to their GDNF expression. The intestinal epithelial cells used, express the GDNF receptors GFRα1, GFRα2, GFRα3 and RET. After establishment of the culture system, permeability measurements, epithelial resistance measurements and immunofluorescence staining showed that the differentiation of intestinal epithelial cells in co-culture with EGC is mediated by GDNF. Additionally, a GDNF-dependent, barrier-stabilizing effect was observed in an inflammation model. Furthermore, it was shown that GDNF effects on enterocytes are also caused in the intestinal epithelium via RET tyrosine kinase with subsequent inhibition of the p38 MAPK signaling pathway. Stimulation of EGC with cytokines confirmed an upregulation of GDNF expression and secretion. In human samples, intestinal GDNF was reduced in severe inflammation. In summary, it was demonstrated for the first time that GDNF secreted by EGC induces barrier differentiation in intestinal epithelial cells and protects them against cytokine-mediated breakdown. This is mediated via RET-dependent regulation of p38 MAPK. The reduction of GDNF levels in transmural tissue samples from patients with IBD may contribute to the pathogenesis of IBD. KW - Crohn-Krankheit KW - GDNF KW - Neurotrophe Faktoren KW - CED Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344719 ER - TY - THES A1 - Rief, Tabea T1 - Schulbegleitung als Maßnahme zur Umsetzung schulischer Inklusion - Eine fallrekonstruktive Analyse zu einer professionalisierungsbedürftigen Praxis T1 - Teaching assistance as a measure for implementation of school inclusion in Germany. A reconstructive analysis of a practice in need of professionalisation N2 - 2009 ratifizierte Deutschland die UN-Behindertenrechtskonvention (UN-BRK) und verpflichtete sich damit gesetzlich zur Umsetzung von Inklusion in allen Lebensbereichen. In der aktuellen gesellschaftspolitischen Debatte liegt ein besonderer Fokus auf dem Bereich der Bildung, wobei die Maßnahme Schulbegleitung maßgeblich zur Teilhabe von Kindern und Jugendlichen mit sogenanntem sonderpädagogischem Förderbedarf an Bildung beiträgt. Ziel der vorliegen-den Arbeit ist es, die aktuelle Umsetzung schulischer Inklusion in Deutschland kritisch einzuordnen, die Maßnahme Schulbegleitung differenziert darzustellen sowie Strukturen und Dynamiken der professionalisierungsbedürftigen Praxis von Schulbegleitung sowohl theoretisch als auch empirisch zu untersuchen. Ausgehend von einer rekonstruktiven Sozialforschung (Videographische Aufzeichnung | Sequenzanalytische Auswertung) sollen die vorliegenden Forschungsergebnisse den aktuellen wissenschaftlichen sowie bildungspolitischen Diskurs hinsichtlich schulischer Inklusion im Allgemeinen und der Maßnahme Schulbegleitung im Besonderen erweitern. N2 - In 2009, the german government ratified the Convention of the United Nations on the Rights of Persons with Disabilities and thus legally committed itself to implementing inclusion in all areas of life. In the current german socio-political debate, there is a particular focus on the area of education, with paraprofessionals/teaching assistants making a significant contribution to the participation of children and young people with so-called special educational needs. The aim of this thesis is to critically classify the current implementation of school inclusion in Germany, to present the practice of paraprofessionals/teaching assistants in a differentiated manner and to examine structures and dynamics of the professionalization practice of paraprofessionals/teaching assistants, both theoretically and empirically. Based on reconstructive social research (videographic recording | sequence analytical evaluation), the established and portrayed research results are intended to expand the current scientific and educational policy discourse with regard to school inclusion in general and the paraprofessionals/teaching assistants in particular. KW - Schulbegleiter KW - Schulbegleitung KW - Schulische Inklusion KW - Integrationshilfe KW - Schulassistenz KW - Integrationskräfte KW - Schulische Integration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322302 SN - 978-3-95826-222-5 SN - 978-3-95826-223-2 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-222-5, 29,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Hochmann-Glattmann, Amanda T1 - Autonome technische (Pflege-)Systeme und die Menschenwürde T1 - Autonomous Technical (Care) Systems and Human Dignity N2 - Seit jeher üben Roboter eine Faszination auf den Menschen aus. Es ist die Ähnlichkeit zum Menschen, die technische Systeme, die mit einer höheren Intelligenz ausgestattet sind, gleichermaßen faszinierend wie erschreckend erscheinen lässt. Der Gedanke daran, technische Kreaturen zu erschaffen, die uns erhabenen menschlichen Wesen „das Wasser reichen“ oder uns gar übertreffen können, lässt uns nicht mehr los. Die Erkenntnis von dem Nutzen, den uns derartige Wesen in allen denkbaren Bereichen bringen könnten, mündet jedoch sehr schnell in eine Skepsis im Hinblick auf eine Entmündigung und Entwertung des Menschen. Denn schon heute, obgleich die Forschung in vielen Bereichen noch in den Kinderschuhen steckt, geraten wir in zahlreichen Lebensbereichen in Kontakt mit technischen Systemen, die eine starke Wirkung auf uns ausüben und viele grundlegende Fragen aufwerfen. Die Arbeit widmet sich der ethischen Dimension autonomer (Pflege-)Systeme und thematisiert zu diesem Zweck konkrete Anwendungsszenarien. Dabei geht es nicht um allgemeine ethische Fragen, sondern konkret um den Aspekt der Vereinbarkeit autonomer technischer Systeme mit der Menschenwürde ihrer Nutzer. Auch der Gesichtspunkt des Einflusses von autonomen technischen Innovationen auf das Selbstverständnis des Menschen (Menschenbild) ist Teil der Arbeit. Als Maßstab für moderne technische Entwicklungen dient der Würdegrundsatz aufgrund seiner enormen Bedeutung für das Recht sowie für das zugrundeliegende und allgemeine Menschenbild. Im Rahmen einer an einem humanistischen Weltbild orientierten Gesellschaft steht die Menschenwürde als oberster Wert, dem moralische und rechtliche Entwicklungen gerecht werden müssen, über allem. Daher gilt es, moderne Entwicklungen immer auch im Hinblick auf ihre Vereinbarkeit mit der Menschenwürde zu überprüfen. So lässt sich feststellen, ob ein Regulierungsbedarf besteht und wie Regulierungen im Einzelnen auszugestalten sind. Gleichzeitig muss aber auch die Menschenwürde gesellschaftlichen Entwicklungen gerecht werden. Demgemäß wird sie vom Bundesverfassungsgericht als Grundsatz, der sich aktuellen Herausforderungen stellt und zur Erzwingung eines gesellschaftlichen Diskurses führt, angesehen. Die hiesige Arbeit soll einen Beitrag zu der bereits angestoßenen gesellschaftlichen Debatte rund um den technischen Fortschritt und konkret um die Probleme, die mit der zunehmenden Autonomie technischer Systeme einhergehen, leisten. N2 - Robots have always fascinated people. It is the similarity to humans that makes technical systems equipped with a higher intelligence seem both fascinating and frightening. The thought of creating technical creatures that can "hold a candle" to us sublime human beings, or even surpass us, never leaves us. However, the realization of the benefits that such beings could bring us in all conceivable areas quickly leads to scepticism with regard to the incapacitation and devaluation of humans. Even today, although research in many areas is still in its infancy, we come into contact with technical systems in numerous areas of life that have a strong effect on us and raise many fundamental questions. The thesis is dedicated to the ethical aspects of autonomous (care) systems and addresses specific application scenarios and their ethical implications. This thesis is less about general ethical questions, but rather attempts to analyse their compatibility with user dignity. This includes the influence of autonomous technical innovations on the self-image of man. The principle of dignity serves as a standard for modern technical developments, due to its significant importance in law and the underlying and general view of man‘s self-image. In the context of a society based on a humanistic worldview, human dignity stands above all else, serving as the highest value that moral and legal developments must do justice to. It is, therefore, paramount to always examine modern developments with regards to human dignity. This makes it possible to determine whether there is a need for regulation and how regulations should be designed in detail. Simultaneously, human dignity must also reflect social developments. Accordingly, it is viewed by the (German) Federal Constitutional Court as a principle that addresses current challenges and promotes the enforcement of social discourse. This thesis intends to contribute to the ongoing social debate around technical progress and, specifically, the problems associated with the increasing autonomy of technical systems. After examining the concept of technical autonomy and its manifestations, human dignity is reviewed contextually. The Federal Constitutional Court's concept of human dignity was chosen for this purpose, being particularly suitable for examining specific application scenarios of autonomous technical systems. The reasons for this are explained in detail within the thesis. The self-image of man is closely linked to the principle of human dignity. A reflection on this and in particular the question of the compatibility of this term with modern developments is therefore inevitable. In the course of introductory explanations, the events that contributed to relationships between people and technical systems / robots, thus, making human dignity violations possible in the first place, are described. A detailed presentation of technical autonomy scenarios and their review against select dignity concepts further explores where violations of human dignity become relevant. The identification of possible dignity violations is carried out using technical systems in the care sector, as the focus here is particularly human-centric, given that the definition of humanity itself, is or should be the de facto guiding principle for care measures. Simply put, this human-centric area allows for a particularly clear representation of all aspects that are relevant to violations of human dignity. Lastly, the thesis concludes with a discussion of how violations of human dignity can be avoided in the future. Options for defusing conflicts with human dignity are provided and discussed. The thesis finally ends with an overall summary of the findings, research perspectives, and an outlook. KW - Robotik KW - Menschenwürde KW - Autonome technische Systeme KW - Pflegeroboter Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329970 ER - TY - THES A1 - Widmaier, Louis T1 - Die Regulation des Chemokinrezeptors CXCR4 durch Chemotherapeutika in Myelomzelllinien T1 - The regulation of chemokinreceptor CXCR4 by chemotherapeutics in myeloma cell lines N2 - Untersucht wurde der Einfluss mehrerer Chemotherapeutika auf den Chemokinrezeptor CXCR4 in Myelomzelllinien auf Ebene des Promotors, der mRNA und der Rezeptorverteilung, wobei drei Substanzen (Etoposid, Bortezomib und Dexamethason) als potenzielle Suppressoren des Promotors ausgemacht werden konnten. Abhängig vom Myelom-Zelltyp und der Dosierung können so evtl. Rückschlüsse auf die beobachtete Suppression von CXCR4 bei erkrankten Patienten mit hoher CXCR4-Aktivität (hier: Malignes Myelom) durch die begleitende Chemotherapie gezogen werden, welche eine Diagnostik und Therapie bei diesen Patienten erschwert. Hintergrund: Hintergrund für diese Arbeit waren Beobachtungen in klinischen Fallstudien von Lapa et al. am Universitätsklinikum Würzburg, die sich auf CXCR4 bezogen, welches u.a. bei Patienten mit Multiplem Myelom überexprimiert wird und dadurch bereits als Target für Diagnostik und Therapie in der Klinik Anwendung findet. Dabei konnte bei PET-CT Untersuchungen in der Nuklearmedizin beobachtet werden, dass es durch die begleitende Chemotherapie der Patienten zu einer Suppression des markierten CXCR4-Signals kam, so dass es nicht mehr zur Verlaufsbeobachtung und vor allem nicht mehr zur Radiotherapie und Therapiekontrolle verwendet werden konnte. Um den Einfluss und mögliche Interaktionen der Chemotherapeutika auf CXCR4 zu untersuchen, war es Ziel dieser Arbeit, ein vergleichbares Szenario in-vitro nachzustellen und Einflüsse messbar zu machen, um so mögliche Ansätze und Verbesserungsvorschläge für die klinische Anwendung zu liefern. Methoden/Ergebnisse: Hierfür wurden im ersten Teil INA-6 (Myelomzellen) und Mesenchymale Stammzellen (MSC) kultiviert, in Ko-Kultur gebracht und nach einer bestimmten Zeit wieder getrennt, um anschließend den gegenseitigen Einfluss in Bezug auf CXCR4 zu messen. Zudem wurde der Einfluss von Dexamethason untersucht. Es zeigte sich eine enge Bindung zwischen INA-6 und MSC sowie eine hohe CXCR4-Aktivität bei INA-6, jedoch konnte keine Induktion der CXCR4-Aktivität in MSC durch INA-6-Kontakt oder Dexamethason quantifiziert werden. Die Immunzytologie erwies sich aufgrund einer schweren Anfärbbarkeit von CXCR4 – auch mit verschiedensten Antikörpern und sogar Liganden-gekoppeltem Farbstoff– als kaum auswertbar, wobei eine Darstellung von CXCR4 generell aber gelang. Der CXCR4-Promotor wurde mittels Software genauer analysiert, wobei einige relevante Bindestellen, u.a. für Glukokortikoide und NFkB gefunden wurden. Die Herstellung eines CXCR4- pGl4.14-Promotor-Konstrukts war erfolgreich, ebenso dessen Einschleusung in Myelomzellen. Auch gelang die Herstellung stabiler transfizierter INA-6, sodass mit diesen anschließend konstantere Ergebnisse erzielt werden konnten. Im größten Teil der Arbeit wurden geeignete Chemotherapeutika-Konzentrationen ermittelt und in Viabilitäts- und Apoptose-Versuchen überprüft. Die Stimulationsversuche mit diesen zeigten variable Effekte abhängig vom Zelltyp (INA-6, MM1S), jedoch konnten Bortezomib, Etoposid und Dexamethason konzentrationsabhängig als starke Suppressoren der CXCR4-Aktivität ausgemacht werden, was sich v.a. auf Ebene der Promotoraktivität – gemessen mittels Luciferase - zeigte. Interpretation: In-vitro konnten somit drei potenzielle Suppressoren der CXCR4-Aktivität ausgemacht werden: Etoposid, Bortezomib und Dexamethason. Zumindest beim INA-6-Zelltyp fiel dieser Effekt deutlich aus, wobei in der Klinik der entsprechende Zelltyp sowie die Dosierung der Medikamente berücksichtigt werden müssen. Hinzu kommen weitere Einflussfaktoren des menschlichen Körpers, die nicht berücksichtig werden konnten. Die genauen Mechanismen der Suppression könnten sich aus den Bindestellen des Promotors erklären, die von uns analysiert wurden, aber auf die in weiteren Arbeiten noch näher eingegangen werden muss. N2 - The influence of several chemotherapeutic agents on the chemokine receptor CXCR4 in myeloma cell lines at the level of the promoter, the mRNA and the receptor distribution was examined, whereby three substances (etoposide, bortezomib and dexamethasone) could be identified as potential suppressors of the promoter. Depending on the cell type and the dosage, conclusions can be drawn about the observed suppression of CXCR4 in patients with diseases with high CXCR4 activity (here: multiple myeloma) due to the accompanying chemotherapy, which impairs theranostic applications like diagnostic imaging using PET/CT and may in particular abolish the chances of radiotherapeutic intervention in these patients. Background: The background for this work were observations in clinical case studies by Lapa et al. at the University Hospital Würzburg, which referred to CXCR4, which is overexpressed in patients with multiple myeloma and is therefore already used as a target for diagnostics and therapy in the clinic. During PET-CT examinations in nuclear medicine, it could be observed that the accompanying chemotherapy of the patients led to a suppression of the marked CXCR4 signal, which is why it could no longer be used for monitoring the follow-up, but also was lost as a radiotherapeutic target. In order to investigate the influence and possible interactions of chemotherapeutic agents on CXCR4, the aim of this work was to simulate a comparable scenario in vitro and to make influences measurable in order to provide possible approaches and suggestions for improvement for clinical application. Methods/Conclusions: For this purpose, INA-6 (myeloma cells) and mesenchymal stem cells (MSC) were cultivated in the first part, brought into co-culture and separated again after a certain time in order to then measure the mutual influence with regard to CXCR4 expression. The influence of dexamethasone was also examined. There were intensive contacts between INA-6 and MSC and high CXCR4 activity in INA-6, but no induction of CXCR4 activity in MSC by INA-6 or dexamethasone could be quantified. The immunocytology turned out to be difficult due to the difficulty of staining CXCR4 - even with a wide variety of antibodies and ligand-coupled dyes - although CXCR4 was generally able to be represented. The CXCR4 promoter was analyzed in more detail using the Genomatix software, and some relevant binding sites, including response elements for glucocorticoids and NFkB, were found. The production of a CXCR4-pGl4.14 luciferase-reporter construct was successful, as was its introduction into myeloma cells. The production of stably transfected INA-6 was also successful, so that more constant results could then be achieved. In a large part of the work, suitable chemotherapeutic concentrations were determined and checked in viability and apoptosis tests. The stimulation experiments with these showed variable effects depending on the cell type (INA-6, MM1S). However, depending on the concentration, bortezomib, etoposide and dexamethasone could be identified as strong suppressors of CXCR4 activity, which was particularly evident at the level of activity of our luciferase-reporter construct. Interpretation: Overall, three potential suppressors of CXCR4 activity could be identified in-vitro: etoposide, bortezomib and dexamethasone. At least with the INA-6 cell type, this effect was clear, although the corresponding cell type and the dosage of the medication must be taken into account in the clinic. In addition, there may be other influencing factors of the human organism in vivo that could not be considered. The exact mechanisms of suppression could be explained by the binding sites of the promoter, which we analyzed, but which will have to be discussed in more detail in further work. KW - Bortezomib KW - Plasmozytom KW - Chemokin CXCL12 KW - Multiples Myelom KW - Chemotherapie KW - Promotor KW - CXCR4 KW - Stimulationsversuche Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345682 ER - TY - THES A1 - Häbich, Hannes Jan T1 - Die kardialen Auswirkungen einer SPRED2-Defizienz im Mausmodell T1 - The cardiac effects of a SPRED2 deficiency in the mouse model N2 - SPRED 2 wirkt inhibitorisch auf den Ras/ERK-MAPK-Signalweg. Im Knockout Mausmodell zeigen sich einige schwerwiegende phänotypische Eigenschaften, unter anderem zeigen sich ein genereller Minderwuchs, veränderte hormonelle Regelkreise, neurologische Auffälligkeiten, eine deutlich verringerte Lebenserwartung, sowie kardiale Veränderungen. Besonders schwerwiegende SPRED 2 KO typische Ausprägungen im Herzen sind hierbei eine myokardiale Fibrosierung, eine myokardiale Hypertrophie und Herzrhythmusstörungen. In dieser Arbeit wurden insbesondere kardiale Veränderungen auf Zell- und Proteinebene untersucht. Zur Proteinanalyse der Kardiomyozyten wurden Western Blots und eine Schnittbildgebung angefertigt. Für eine funktionelle Untersuchung wurden isolierte vitale Kardiomyozyten mittels Fluoreszenzfarbstoffen untersucht und unter elektrischer Stimulation beobachtet. Desweiteren wurden isolierte Mitochondrien auf ihren Stoffwechsel und eventuelle Defekte hin analysiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass junge SPRED2 KO Mäuse keine wesentlichen hämodynamischen Einschränkungen aufweisen und eine gute Kompensationsfähigkeit gegenüber einer Nachlaststeigerung aufweisen. Auch gezeigt werden konnte, dass Veränderungen im Rahmen der Zellkontraktion beim Kalziumhaushalt und Membranpotential existieren und im Zusammenhang mit einer verminderten Expression von SERCA und CaV1.2 stehen. Bei der Untersuchung von Mitochondrien konnten keine wesentlichen Defizite der mitochondrialen Funktion der SPRED 2 KO Mäuse gefunden werden. In diesem Zusammenhang ist die bekannte Störung der Autophagie am ehesten Ursache für eine gesteigerte Fibrosierung, sowie der gesteigerten Apoptose der Kardiomyozyten. In Folge dessen könnten die oben beschriebenen Veränderungen des Kalziumhaushaltes der Kardiomyozyten stehen und letztendlich über maligne Herzrhythmusstörungen zum vorzeitigen Versterben führen. N2 - SPRED 2 has an inhibitory effect on the Ras/ERK-MAPK signaling pathway. In the knockout mouse model, some severe phenotypic features are shown, among others a general short stature, altered hormonal regulatory circuits, neurological abnormalities, a significantly reduced life expectancy, and cardiac changes. Especially severe SPRED 2 KO typical manifestations in the heart are myocardial fibrosis, myocardial hypertrophy and cardiac arrhythmias. In this work, cardiac changes at the cellular and protein levels were studied in particular. For protein analysis of the cardiomyocytes, Western blots and cross-sectional imaging were performed. For a functional study, isolated vital cardiomyocytes were examined by fluorescent dyes and observed under electrical stimulation. Furthermore, isolated mitochondria were analyzed for metabolism and possible defects. It was shown that young SPRED2 KO mice do not exhibit significant hemodynamic limitations and show a good ability to compensate for the increase in afterload. Moreover, it was shown that alterations in cell contraction exist in calcium balance and membrane potential and are associated with decreased expression of SERCA and CaV1.2. When mitochondria were examined, no significant deficits in mitochondrial function were found in SPRED 2 KO mice. In this context, the known disruption of autophagy is most likely the cause of increased fibrosis, as well as increased apoptosis of cardiomyocytes. As a consequence, the above calcium balance of the cardiomyocytes ultimately lead to premature death via malignant cardiac arrhythmias. KW - Spred-Proteine KW - Herzinsuffizienz KW - TAC KW - Noonan-Syndrom KW - Maus KW - Herz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346286 ER - TY - THES A1 - Clad, Fabian T1 - Melodisch-prosodische Eigenschaften von Vokanten bei normalhörenden und hochgradig sensorineural hörgestörten Säuglingen im Alter von 3-6 Monaten T1 - Melodic-prosodic properties of vocants in normal hearing and highly sensorineurally impaired infants at the age of 3-6 months N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden spontane Lautäußerungen (Komfortlaute) von normalhörenden Säuglingen und Säuglinge mit einer hochgradig sensorineuralen Hörstörung untersucht. Dabei handelte es sich um Teilnehmer und Teilnehmerinnen einer Kohortenstudie, die gemeinsam vom Comprehensive Hearing Center (CHC) und dem Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörung (ZVES) durchgeführt wurde. Ziel der Arbeit war es die einfachsten Vokalisationstypen aus dem Komfortlautrepertoire zu analysieren, um der Frage nachzugehen, ob es bereits bei rein phonatorisch erzeugten Vokalisationen Unterschiede zwischen den Säuglingen beider Gruppen geben könnte. In der Stichprobe von 8 sensorineural hörgestörten und 18 normalhörenden Säuglingen und insgesamt 1236 Vokanten fanden sich statistisch signifikante Unterschiede in der Melodiekontur. Die normalhörenden Säuglinge wiesen einen signifikant höheren Anteil an komplexen Melodiestrukturen im Vergleich zu den hochgradig hörgeschädigten Säuglingen auf. Keine inhaltlich bedeutsamen Unterschiede fanden sich in der Vokalisationslänge der Vokanten. Allerdings zeigte eine einfache rhythmische Analyse doppelbögiger Vokanten in beiden Gruppen, dass die fehlende auditorische Erfahrung in der hörgestörten Gruppe zu einer von dem Rhythmus der normalhörenden Säuglinge geäußerten Vokanten abwich. Insgesamt hat die vorliegende Untersuchung gezeigt, dass es bereits in einem sehr frühen Alter und bei sehr einfachen Lautäußerungen zu Unterschieden in Vokalisationseigenschaften kommt. N2 - In the present study, spontaneous vocalisations (comfort sounds) of infants with normal hearing and infants with a severe sensorineural hearing impairment were examined. The participants were part of a cohort study conducted jointly by the Comprehensive Hearing Centre (CHC) and the Centre for Pre-linguistic Development and Developmental Disorders (ZVES). The aim of the study was to analyse the simplest vocalisation types from the comfort sound repertoire in order to investigate the question of whether there could already be differences between the infants of the two groups in purely phonatory vocalisations. In the sample of 8 infants with sensorineural hearing impairment and 18 infants with normal hearing and a total of 1236 vocalisations, statistically significant differences were found in the melodic contour. The infants with normal hearing had a significantly higher proportion of complex melodic structures compared to the severely hearing-impaired infants. No significant differences were found in the vocalisation length. However, a simple rhythmic analysis of double-arched vocants in both groups showed that the lack of auditory experience in the hearing-impaired group led to a deviation in the rhythm of the vowels uttered by infants with normal hearing. Overall, the present study has shown that differences in vocalisation characteristics already occur at a very early age and with very simple sounds. KW - Sprachentwicklung KW - Vokant KW - Hörstörung KW - Prosodie KW - Melodiestruktur KW - Komfortlaut Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345975 ER - TY - THES A1 - Steeg, Felix Leonard T1 - Kinematische und histomorphologische Charakterisierung des DYT1 Knock-in Mausmodells mit Trauma-induzierter Dystonie T1 - Kinematic and histomorphological characterization of the DYT1 knock-in mouse model with trauma-induced dystonia N2 - Die dem Formenkreis der Dystonien zugrundeliegenden, pathophysiologischen Grundlagen sind bislang nicht abschließend geklärt. Für die DYT-TOR1A Dystonie ist bekannt, dass eine 3-bp Deletion eines GAG-Codons im TOR1A-Gen auf Chromosom 9 einen Funktionsverlust des Proteins TorsinA bewirkt. Dieser Funktionsverlust wird als auslösender Faktor für die Entstehung der DYT-TOR1A Dystonie angenommen. Nichtsdestotrotz entwickeln lediglich circa 30% der Mutationsträger eine dystone Bewegungsstörung. Als Grund dafür wird eine Two-hit Hypothese diskutiert, die zusätzlich zur genetischen Prädisposition einen Umweltfaktor wie ein peripheres Trauma für die Entstehung von Symptomen postuliert. Durch eine standardisierte Quetschläsion des N. ischiadicus konnte mit dieser Arbeit bei DYT1KI Mäusen, die die ∆GAG-Mutation im endogenen Genom tragen, ein dystoner Phänotyp hervorgerufen werden. Mit den Aufzeichnungen der Mäuse im TST wurde ein neuronales Netzwerk mittels der Software „DeepLabCut“ trainiert, sodass die Dystonie-ähnlichen Bewegungen automatisiert erfasst und ausgewertet werden konnten. Das Netzwerk trägt dazu bei, dem vorwiegend klinischen Syndrom der Dystonie eine objektive kinematische Charakterisierung zu bieten und kann auf andere TSTs anderer Nagermodelle übertragen werden. Ferner wurde überprüft, ob die beobachteten Bewegungen durch Unterschiede in der Regeneration nach der Nervenquetschung zustande kamen. Elektroneurographien zeigten jedoch diesbezüglich keine Unterschiede zwischen wt und DYT1KI Tieren. Darüber hinaus sind mikromorphologische Prozesse im zentralen und peripheren Nervensystem Gegenstand dieser Studie. Einerseits konnten wir mittels Immunzellfärbungen von T-, B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia feststellen, dass sowohl zentral als auch peripher kein Anhalt darauf besteht, dass die beim DYT1KI Mausmodell entstandenen Dystonie-ähnlichen Bewegungen auf einer Dysfunktion oder Aktivierung des Immunsystems, wie es bei anderen neurologischen Erkrankungen bereits nachgewiesen wurde, eine Rolle spielt. Andererseits konnte anhand stereologischer Messungen gezeigt werden, dass bei den naiven DYT1KI Tieren im Vergleich zu wt Tieren dopaminerge Neurone der SN in der Anzahl verringert und im Volumen vergrößert sind, was auf einen Endophänotypen hinweist. Bei den symptomatischen, nervengequetschten DYT1KI Mäusen zeigte sich wiederum eine weitere, signifikante Zunahme der Hypertrophie der dopaminergen Neurone als Hinweis auf eine unmittelbar mit dem dystonen Phänotypen in Zusammenhang stehende Veränderung. Zusammenfassend konnte ein symptomatisches Mausmodell von hoher translationaler Bedeutung etabliert werden, in dem sich Hinweise für eine dopaminerge Dysregulation ergaben und welches für weitere Studien, insbesondere therapeutischer Art, eingesetzt werden könnte. N2 - The pathophysiological principles underlying the types of dystonia have not yet been conclusively clarified. For DYT-TOR1A dystonia, it is known that a 3-bp deletion of a GAG codon in the TOR1A gene on chromosome 9 causes a loss of function of the protein TorsinA. This loss of function is believed to be a triggering factor for the development of DYT-TOR1A dystonia. Nevertheless, only around 30% of mutation carriers develop a dystonic movement disorder. The reason for this is believed to be a two-hit hypothesis, which postulates an environmental factor such as a peripheral trauma for the development of symptoms in addition to the genetic predisposition. In this work, we were able to induce a dystonic phenotype in DYT1KI mice that carry the ∆GAG mutation in their endogenous genome by a standardized crush lesion of the sciatic nerve. With recordings of the mice in the TST, a deep neural network was trained using the software “DeepLabCut” so that the dystonia-like movements could be automatically recorded and evaluated. The network contributes to providing an objective kinematic characterization of the predominantly clinical syndrome of dystonia and can be transferred to other TSTs from other rodent models. It was also checked whether the observed movements were caused by differences in regeneration after the nerve crush. However, electroneurography showed no differences between wt and DYT1KI animals in this regard. In addition, micromorphological processes in the central and peripheral nervous system are subject of this study. On the one hand, using immune cell staining of T cells, B cells, macrophages and microglia, we were able to determine that there is no evidence, both centrally and peripherally, that the dystonia-like movements developed in the DYT1KI mouse model are due to a dysfunction or activation of the immune system, as it has already been proven to play a role in other neurologic diseases. On the other hand, stereological measurements showed that dopaminergic neurons in the SN were reduced in number and increased in volume in naive DYT1KI animals compared to wt animals, indicating an endophenotype. In the symptomatic, nerve-crushed DYT1KI mice, there was again a further, significant increase in the hypertrophy of the dopaminergic neurons, indicating a change directly related to the dystonic phenotype. In summary, a symptomatic mouse model of high translational importance was established, in which there was evidence of dopaminergic dysregulation and which could be used for further studies, particularly of a therapeutic nature. KW - Dystonie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345805 ER - TY - THES A1 - Trella, Stefanie Heike T1 - Immunzytochemische Bestimmung der TMEM119-positiven Mikroglia-Profildichte im postmortalen Liquor cerebrospinalis - ein Parameter zur Beurteilung neuropathologischer Prozesse T1 - Immunocytochemical analysis of the density of TMEM119-positive microglia cell profiles in postmortem cerebrospinal fluid - a parameter for assessing neuropathological processes N2 - Die dieser Arbeit zugrundliegenden Untersuchungen am postmortalen Hirngewebe und an den korrespondierenden Proben postmortalen Liquor cerebrospinalis (CSF) konnten einen Zusammenhang der Dichte der parenchymalen TMEM119-positiven Mikroglia und der der CSF belegen. Innerhalb der analysierten Kompartimente bestehend aus Kortex, Marklager und CSF ergaben sich weit gefächerte Messwerte zur jeweiligen Dichte der immuno-positiven Mikroglia. Die Ergebnisse implizierten eine schnelle Reaktion der Mikroglia im Hirngewebe und einen zeitverzögerten Nachweis von immuno-positiven Mikroglia in der CSF. Signifikante Effekte von Alter, Geschlecht, Hirngewicht und insbesondere einem steigenden Postmortalintervall konnten als potenzielle Einflussfaktoren hinsichtlich der CSF-Intensität ausgeschlossen werden. Eine positive Korrelation ergab sich hingegen zwischen der Mikroglia-Dichte der CSF und den Angaben bezüglich erfolgter Reanimationsmaßnahmen der eingeschlossenen Sterbefälle als Hinweis auf einen relevanten Zusammenhang mit dem zerebralen Blutfluss. Neben dem ursprünglich angestrebten isolierten Vergleich zwischen der TMEM119-positiven Mikroglia-Profildichte der CSF, des Kortex und der des Markraums ergaben sich nach Analyse weiterhin morphologische Auffälligkeiten der identifizierten Mikroglia und teils spezifische Verteilungsmuster. Die abschnittsweise laminäre Anordnung der Zellen in den kortikalen Gewebeanteilen wies insbesondere in den supragranulären Schichten nahe der Hirnoberfläche strukturell auffällige Mikroglia-Profile mit annähernd rundem Zellkörper und wenigen bis keinen Zellfortsätzen auf. Ein annähernd identisches Bild konnte im perivaskulären Marklager festgestellt werden und wies auf einen Zusammenhang zum Übertritt der Mikroglia in die CSF sowie eine Assoziation zu den medullären Gefäßen hin. Der erstmalige Nachweis des aktiven Übertritts der TMEM119-positiven Mikroglia durch die weiche Hirnhaut implizierte einen aktiven Zugangsweg der Zellen in die CSF unter Ausbildung eines amöboid erscheinenden Phänotyps neben einem lediglich diffusen und passiven Übertritt der Zellen unter pathologischen Bedingungen. Die durchgeführten Untersuchungen belegen das enorme Potenzial der postmortalen CSF als Untersuchungsmedium insbesondere im Hinblick auf die Erhebung der Mikroglia-Dichte und die Analyse der Mikroglia-Morphologie in Bezug auf neuropathologische Beteiligung im ZNS und damit verbundenen Fragestellungen. N2 - This study on postmortem brain tissue and the corresponding samples of postmortem cerebrospinal fluid (CSF) was able to demonstrate a correlation between the density of parenchymal TMEM119-positive microglia cell profiles and that of CSF. Within the analyzed cortex, medulla and CSF, there was a wide range of measured values for the respective density of immuno-positive microglia cell profiles. The results implied a rapid response of microglia in the brain tissue and a time-delayed detection of immuno-positive microglia in the CSF. Significant effects of age, gender, brain weight and especially an increasing postmortem interval could be excluded as potential influencing factors regarding CSF intensity. However, a positive correlation was found between the microglia density of the CSF and cardiopulmonary resuscitation measures performed in the included deaths as an indication of a relevant connection with cerebral blood flow. In addition to the originally intended comparison between the TMEM119-positive microglia cell profile density of the CSF, the cortex and the medulla, the analysis also revealed morphological abnormalities of the identified microglia and in some cases specific distribution patterns. The laminar arrangement of the cells in the cortical tissue showed structurally conspicuous microglia profiles with almost round cell bodies and few to no cell processes, especially in the supragranular layers near the brain surface. An almost identical impression was observed in the perivascular medullary layer and indicated a transition of the microglia into the CSF as well as an association with the medullary vessels. The first demonstration of the active crossing of TMEM119-positive microglia through the soft meninges implied an active access pathway of the cells into the CSF with the formation of an amoeboid phenotype in addition to a merely diffuse and passive passage of the cells under pathological conditions. The investigations demonstrate the enormous potential of postmortem CSF as an examination medium, particularly with regard to the analysis of microglia density and the analysis of microglia morphology in relation to neuropathological involvement in the CNS and related issues. KW - Mikroglia KW - Liquordiagnostik KW - Rechtsmedizin KW - Immuncytochemie KW - Neuropathologie KW - TMEM119 KW - Immunhistochemie KW - Postmortale Liquordiagnostik Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345817 ER - TY - THES A1 - Fey, Philipp T1 - KI-gestützte MR-Klassifizierung von Zellen und zellulärer Differenzierung T1 - AI-assisted MR classification of cells and cellular differentiation N2 - Für die Verwendung von zellbasierten Therapeutika ist vor allem die korrekt Identifikation sowohl vom Ausgangsmaterial wie auch dem produziertem Material von zentraler Wichtigkeit. In dieser Arbeit wurde eine Methodik entwickelt, welche eine nicht-invasive Klassifizierung von Zellen und zellulärer Entwicklung aufgrund ihrer zweidimensionalen Magnetresonanz-Korrelationsspektren ermöglichte. Hierzu wurde ein mobiler MR-Scanner mit einer Feldstärke von 0.5T und einem Isozentrum von 1 cm3 verwendet. Aufgrund der kompakten und leichten Bauweise war es möglich, das System in normalen Zellkulturlaboren zu verwenden. Von den Proben wurde ein zweidimensionales T1/T2 -Korrelationsspektrum aufgenommen, anhand dessen die Zellen klassifiziert werden sollten. Mithilfe von Agarose-Dotagraf® -Zell- Phantomen konnte die Stabilität und Reproduzierbarkeit des Messsystems und der verwendeten Sequenz validiert werden. Aufgrund der unter Umständen recht langen Messzeiten der MR-Technologie war auch die Handhabung und Kultur der Zellproben während des Messprozesses von großer Bedeutung. Um hierfür den Durchsatz an Proben zu erhöhen, wurde eine kostengünstige und ebenfalls mobile Robotikanlage entwickelt. Diese basierte auf dem kommerziell erhältlichen Roboterarm Braccio, welcher durch einen Arduino Mega Mikrocontroller gesteuert wurde. Mit bis zu 24 Proben pro Tag konnte durch die Automatisierung der Durchsatz an Proben um den Faktor 3 – 4 gesteigert werden. Durch den entwickelten Prozess war es möglich, eine umfangreiche Datenbank – bestehend aus 362 unabhängigen Messungen (biologische Replikate) – aufzubauen. Die Datenbank enthielt Messungen von zehn unterschiedlichen Zelllinien. Zusätzlich wurden T1/T2 -Korrelationsspektren von mesenchymalen Stromazellen (MSCs) vor und nach deren Differenzierung zu Adipocyten aufgenommen, um ihre zelluläre Entwicklung nicht-invasiv charakterisieren zu können. Die aufgenommenen Daten wurden mithilfe einer geeigneten Support Vector Machine wie auch angepassten künstlichen neuronalen Netzwerken klassifiziert. Mithilfe dieser Methoden konnten die Zelllinien und MSCs anhand ihrer aufgenommenen Korrelationsspektren mit einer Genauigkeit von bis zu 98% klassifiziert werden. Diese hohe Treffsicherheit legte den Schluss nahe, dass die Kombination aus nichtinvasiver, zweidimensionaler T1/T2 -MR-Relaxometrie und der Verwendung von geeigneten Methoden des machine learning und der künstlichen Intelligenz eine effiziente Methodik für die nicht-invasive Klassifizierung von Zellen sowie zellulärer Entwicklung darstellt. N2 - For the use of cell-based therapeutics, the correct identification of both the starting material and the produced material is of central importance. In this work, a methodology was developed that allowed non-invasive classification of cells and cellular development based on their two-dimensional magnetic resonance correlation spectra. For this purpose, a mobile MR scanner with a field strength of 0.5T and an isocenter of 1 cm3 was used. Due to its compact and lightweight design, it was possible to use the system in normal cell culture laboratories. A two-dimensional T1/T2 - correlation spectrum was recorded from the samples, which was used to classify the cells. Agarose-Dotagraf® cell phantoms were used to validate the stability and reproducibility of the measurement system and the sequence used. Due to the possibly quite long measurement times of the MR technology, the handling and culture of the cell samples during the measurement process was also of great importance. To increase the throughput of samples for this purpose, a low-cost and also mobile robotic system was developed. This was based on the commercially available Braccio robotic arm, which was controlled by an Arduino Mega microcontroller. With up to 24 samples per day, the automation increased the throughput of samples by a factor of 3 - 4. Through the developed process it was possible to build an extensive database – consisting of 362 independent measurements (biological replicates) . The database contained measurements from ten different cell lines. In addition, T1/T2 -correlation spectra of mesenchymal stromal cells (MSCs) before and after their differentiation into adipocytes were recorded to characterize their cellular development non-invasively. The recorded data were classified using an appropriate Support Vector Machine as well as adapted artificial neural networks. Using these methods, the cell lines and MSCs could be classified based on their recorded correlation spectra with an accuracy of up to 98 %. This high accuracy suggested that the combination of non-invasive, two-dimensional T1/T2 -MR relaxometry and the use of appropriate machine learning and artificial intelligence methods is an efficient methodology for the non-invasive classification of cells as well as cellular development. KW - MRT KW - NMR KW - Künstliche Ingelligenz KW - Kernspintomografie KW - Stammzelle Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345164 ER - TY - THES A1 - Föhrenbacher, Steffen Albert T1 - Tris(pentafluorethyl)difluorphosphoran als \(Lewis\)-saure Komponente von Frustrierten \(Lewis\)-Paaren und als Fluorid-Akzeptor in der Übergangsmetallchemie T1 - Tris(pentafluoroethyl)difluorophosphorane as \(Lewis\) acidic component of Frustrated \(Lewis\) Pairs and as fluoride acceptor in transition metal chemistry N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Reaktivität des Phosphorans (C2F5)3PF2 gegenüber Lewis-Basen (N-heterozyklische Carbene und Phosphane) und gegenüber verschiedenen Übergangsmetall-Fluoridokomplexen untersucht. Im ersten Teil werden die Lewis-Säure/Base-Addukte zwischen (C2F5)3PF2 und verschiedenen N-heterozyklischen Carbenen (NHCs) beschrieben. Der Fokus des zweiten Teils der Arbeit liegt auf der Darstellung kationischer Komplexe ausgehend von neutralen d-Block-Metallfluoriden, welche durch Fluorid-Transfer auf das Lewis-acide (C2F5)3PF2 erfolgt. Hierbei wurden Komplexe verschiedener Übergangsmetalle (Ti, Ni, Cu) verwendet, wodurch der Fluorid-Transfer auf das Phosphoran quer über die 3d-Reihe untersucht wurde. Im letzten Kapitel dieser Arbeit wurden die Synthese und die Anwendung von Kationen des Typs [(NHC)Cu]+ eingehender untersucht. Dazu wurde zunächst die Synthese der Ausgangsverbindungen [(NHC)Cu(F)] modifiziert. Anschließend wurden diese Fluorido-Komplexe auf deren Reaktivität gegenüber (C2F5)3PF2 untersucht. Nachfolgend wurden die Reaktivität von [(Dipp2Im)Cu(C6Me6)]FAP in Ligandenaustauschreaktionen bzw. die Synthese von Komplexen [(Dipp2Im)Cu(LB)]FAP (LB = Lewis-Base) eingehender untersucht. N2 - In the course of this work, the reactivity of the phosphorane (C2F5)3PF2 towards Lewis bases (N-heterocyclic carbenes and phosphines) and various transition-metal fluorido complexes was investigated. In the first part, Lewis acid/base adducts of (C2F5)3PF2 and several N-heterocyclic carbenes (NHCs) are described. The focus of the second part of the work is on the synthesis of cationic complexes starting from neutral d-block metal fluorides, which takes place via fluoride transfer to the Lewis acidic (C2F5)3PF2. Complexes of several transition metals (Ti, Ni, Cu) were applied, whereby the fluoride transfer to the phosphorane was investigated across the 3d row. In the last part of this work the synthesis and application of cations of the type [(NHC)Cu]+ were examined in more detail. First, the synthesis of the starting materials [(NHC)Cu(F)] was modified. Subsequently the reactivity of these fluorido complexes towards (C2F5)3PF2 was investigated. The reactivity of [(Dipp2Im)Cu(C6Me6)]FAP in ligand exchange reactions and the synthesis of complexes [(Dipp2Im)Cu(LB)]FAP (LB = Lewis base) was subsequently studied in more detail. KW - Phosphorane KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Addukt KW - Kupfer KW - N-heterozyklische Carbene KW - Frustrierte Lewis-Paare KW - Schwach koordinierende Anionen KW - Fluor(perfluoralkyl)phosphorane KW - N-Heterocyclic Carbenes KW - Frustrated Lewis Pairs KW - Fluoro(perfluoroalkyl)phosphoranes KW - Weakly Coordinating Anions Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251602 ER - TY - THES A1 - Zink, Christoph T1 - Biochemische und strukturbiologische Charakterisierung der Inhibition der Pyridoxal 5´-Phosphat Phosphatase durch 7,8-Dihydroxyflavon T1 - Biochemical and structural characterization of pyridoxal 5´-phosphate phosphatase inhibitor 7,8-dihydroxyflavone N2 - Die Pyridoxal-5‘-Phosphat Phosphatase (PDXP), auch bekannt als Chronophin (CIN), ist eine HAD-Phosphatase, die beim Menschen ubiquitär exprimiert wird und eine entscheidende Rolle im zellulären Vitamin-B6-Metabolismus einnimmt. PDXP ist in der Lage Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), die co-enzymatisch aktive Form von Vitamin B6, zu dephosphorylieren. In-vivo Studien mit Mäusen zeigten, dass die Abwesenheit von PDXP mit verbesserten kognitiven Leistungen und einem verringerten Wachstum von Hirntumoren assoziiert ist. Dies begründet die gezielte Suche nach einem pharmakologischen Inhibitor für PDXP. Ein Hochdurchsatz-Screen legte nahe, dass 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) hierfür ein potenzieller Kandidat ist. Zahlreiche Studien beschreiben bereits vielfältige positive neurologische Effekte nach in-vivo Administration von 7,8-DHF, allerdings bleibt der genaue Wirkmechanismus umstritten und wird bis dato nicht mit PDXP in Zusammenhang gebracht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Inhibition von PDXP durch 7,8-DHF näher zu charakterisieren und damit einen Beitrag zur Beantwortung der Frage zu leisten, ob PDXP an den 7,8-DHF-induzierten Effekten beteiligt ist. Hierzu wurde der Effekt von 7,8-DHF auf die enzymatische Aktivität von rekombinant hergestelltem, gereinigtem PDXP in in-vitro Phosphatase-Assays charakterisiert. Um die Selektivität von 7,8-DHF gegenüber PDXP zu untersuchen, wurden fünf weitere HAD-Phosphatasen getestet. Unter den analysierten Phosphatasen zeigte einzig die dem PDXP nah verwandte Phosphoglykolat Phosphatase (PGP) eine geringer ausgeprägte Sensitivität gegen 7,8-DHF. Ein Vergleich von 7,8-DHF mit sechs strukturell verwandten, hydroxylierten Flavonen zeigte, dass 7,8-DHF unter den getesteten Substanzen die höchste Potenz und Effektivität aufwies. Außerdem wurde eine Co-Kristallisation von PDXP mit 7,8-DHF durchgeführt, deren Struktur bis zu einer Auflösung von 2,0 Å verfeinert werden konnte. Die in der Kristallstruktur identifizierte Bindungsstelle von 7,8-DHF an PDXP wurde mittels verschiedener, neu generierter PDXP-Mutanten enzymkinetisch bestätigt. Zusammenfassend zeigen die hier beschriebenen Ergebnisse, dass 7,8-DHF ein direkter, selektiver und vorwiegend kompetitiver Inhibitor der PDXP-Aktivität ist, mit einer IC50 im submikromolaren Bereich. Die Ergebnisse dieser in-vitro Untersuchungen motivieren zu weiterer Forschung bezüglich der 7,8-DHF-vermittelten Inhibition der PDXP-Aktivität in Zellen, um die Frage beantworten zu können, ob PDXP auch in-vivo ein relevantes Target für 7,8-DHF darstellt. N2 - Pyridoxal 5'-phosphate phosphatase (PDXP, also known as chronophin, CIN), is a ubiquitously expressed HAD-phosphatase. PDXP is known to dephosphorylate pyridoxal-5'-phosphate (PLP), the biologically active form of vitamin B6 that is one of the most versatile cofactors found in nature. In-vivo studies revealed improved cognition and impaired glial tumor growth with mice absent of PDXP, and caused the search for a pharmacological inhibitor of PDXP. The result of a high-throughput screen suggested that 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) is a suitable candidate for this. Interestingly, numerous scientific studies highlighted diverse positive neurological effects after administration of 7,8-DHF to mice, however, the precise mode of action remains disputed, and at this date is unrelated to PDXP. The aim of this work is to characterize the inhibition of PDXP by 7,8-DHF. This approach is a first step to determine whether 7,8-DHF may indeed exert some of its neurological effects via PDXP inhibition. For this purpose, the effect of 7,8-DHF on the enzymatic activity of recombinantly expressed and purified PDXP was characterized in in-vitro phosphatase assays. To investigate the selectivity of 7,8-DHF on PDXP, five additional HAD phosphatases were tested. Among the phosphatases analyzed, only the phosphoglycolate phosphatase (PGP), closely related to PDXP, showed a less pronounced sensitivity to 7,8-DHF. A comparison of 7,8-DHF with six structurally related, hydroxylated flavones showed that 7,8-DHF had the highest potency and effectiveness among the substances tested. In addition, a co-crystallization of PDXP with 7,8-DHF was carried out. The resulting co-crystal structure could be resolved and refined to a resolution of 2.0 Å. The binding site of the ligand to the enzyme identified in the crystal structure was confirmed via activity-based assays using various newly generated PDXP mutants. In summary, the results described here show that 7,8-DHF is a direct, selective, and predominantly competitive inhibitor of PDXP activity with an IC50 in the submicromolar range. The results of these in-vitro studies motivate further research into the 7,8-DHF-mediated inhibition of PDXP activity in cells to be able to answer the question of whether PDXP is also a relevant target for 7,8-DHF in-vivo. KW - Pyridoxalphosphat KW - Pyridoxalphosphat Phosphatase KW - PDXP KW - 7,8-Dihydroxyflavon KW - 7,8-dihydroxyflavone KW - Chronophin KW - Pyridoxal phosphate phosphatase Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251511 ER - TY - THES A1 - Linsner, Thorsten T1 - "Höre knarren schon die Tür" – Technische, typologische und kulturhistorische Untersuchungen zu griechischen Türen T1 - “I can hear the door creaking” – technical, typological and cultural-historical studies on Greek doors N2 - Das Ziel der Arbeit ist die Erfassung und Analyse sakraler sowie profaner Gebäudetüren des griechischen Mutterlandes von der archaischen bis in die hellenistische Zeit. Im Vordergrund stehen hierbei vor allem Bau- und Gestaltungsfragen der zwar nicht mehr erhaltenen Türflügel, hinsichtlich derer sich jedoch anhand in situ befindlicher Schwellen sowie gefundener Beschläge Rückschlüsse ziehen lassen. Können somit unter anderem Aussagen bezüglich Ausmaß, Flügelanzahl sowie Befestigungstechnik der Türverschlüsse getroffen werden, sind Material- und Gestaltungsfragen oftmals nur mit Hilfe der erhaltenen Darstellungen auf Bildträgern sowie Schriftquellen zu beantworten. Da das Gros der auf Bildträgern in Erscheinung tretenden Türen des untersuchten zeitlichen Rahmens hauptsächlich auf der bemalten Keramik zu finden ist, wird unter dem Aspekt der Darstellungsweisen und bildlichen Semantik auf diese Abbildungen ein weiteres Hauptaugenmerk gelegt. N2 - The aim of the work is to record and analyze sacred and profane building doors in the Greek motherland from the Archaic to the Hellenistic period. The focus here is primarily on construction and design questions regarding the door wings, which are no longer preserved, but conclusions can be drawn about them based on thresholds in situ and fittings found. If statements can be made regarding, among other things, the size, number of leaves and fastening technology of the door locks, questions about materials and design can often only be answered with the help of the surviving representations on image carriers and written sources. Since the majority of the doors appearing on image carriers in the period examined can be found primarily on painted ceramics, further focus is placed on these images from the aspect of representation and pictorial semantics. KW - Tür KW - Schloss KW - Schlüssel KW - Schwelle KW - door KW - key KW - lock KW - threshold Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344743 ER - TY - THES A1 - Gegg, Tanja Susanne T1 - In Vitro Toxizität der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid für die Medikamentenapplikation T1 - In vitro toxicity of the nanoparticles Graphene and Silicon dioxide for drug targeting N2 - Graphen und Siliciumdioxid Nanopartikel sind als Trägersubstanz für Medikamente beim Drug Targeting von Interesse. Diese Arbeit ist eine toxikologische Untersuchung der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid im Zellmodell. Dabei wurden Graphen Nanopartikel mit einer Dicke von 6 bis 8 nm und einer Breite von 15 µm verwendet. Die verwendeten Siliciumdioxid Nanopartikel waren kugelförmig und porös mit einer Partikel-Größe von 5 bis 20 nm. Die dosisabhängige Toxizität (Konzentrationen 0,01 mg/ml, 0,1 mg/ml und 1 mg/ml, Inkubation über 24 Stunden) gegenüber 5 verschiedenen Zelllinien (cerebEND, Caco-2, Hep G2, HEK-293, H441) wurde geprüft. Dabei kamen Zellviabilitätstests (CellTiter-Glo Assay, EZ4U-Test) zum Einsatz. Zudem wurde mit den Apoptose-Markern Bax und Caspase-3 auf Gen- und Proteinebene (Polymerasekettenreaktion und Western Blot) überprüft, ob eine Apoptose eingeleitet wurde. Zur Untersuchung der Zellviabilität wurde der CellTiter-Glo Assay verwendet. Für Graphen Nanopartikel zeigte sich ab einer Konzentration von 1 mg/ml bei den Zelllinien HEK-293 und H441 ein statistisch signifikanter Abfall der Zellviabilität. CerebEND und Hep G2 Zellen reagierten auf Graphen Nanopartikel ab einer Konzentration von 1 mg/ml ebenfalls mit einem deutlichen Abfall der Zellviabilität, diese Ergebnisse waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Zelllinie Caco-2 zeigte sich von den Graphen Nanopartikeln unbeeindruckt, es kam zu keiner statistisch signifikanten Veränderung der Zellviabilität. Siliciumdioxid Nanopartikel bewirkten ab einer Konzentration von 1 mg/ml einen statistisch signifikanten Abfall der Zellviabilität bei den Zelllinien cerebEND, HEK-293 und H441. HepG2 Zellen zeigten bei 1 mg/ml Siliciumdioxid einen deutlichen aber statistisch nicht signifikanten Abfall der Zellviabilität. Die Zelllinie Caco-2 erwies sich auch bei Siliciumdioxid Nanopartikel als äußerst robust und zeigte keine statistisch signifikanten Veränderungen der Zellviabilität. Messungen der Zellviabilität auf Grundlage von Adsorptionsmessung, wie beim EZ4U-Test, hatten sich als ungeeignet erwiesen, da die Eigenfarbe der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid mit dieser Messung interferierte. Zudem wurde geprüft, ob die bei einem Teil der Zelllinien eingetretene toxische Wirkung der Nanopartikel ab einer Konzentration von 1 mg/ml durch Nekrose oder durch Apoptose zustande kam. Die Polymerasekettenreaktion zeigte mit einer einzigen Ausnahme keine statistisch signifikante Erhöhung der Genexpression für Bax und Caspase-3 und gab somit auch keine Hinweise auf die Einleitung einer Apoptose. Im Western Blot zeigte sich keine statistisch signifikante Erhöhung der Proteinexpression von Bax und Caspase-3. Zudem konnte im Western Blot auch keine aktivierte Caspase-3 nachgewiesen werden. Somit lagen auf Grundlage von Polymerasekettenreaktion und Western Blot keine Hinweise auf das Eintreten einer Apoptose vor. Die toxische Wirkung der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid, die bei einem Teil der Zelllinien ab einer Konzentration von 1 mg/ml nachgewiesen werden konnte, beruhte demnach auf Nekrose. N2 - Graphene and silicon dioxide nanoparticles are of interest as drug carriers for controlled drug delivery systems. This thesis is an evaluation of the toxic properties of the nanoparticles Graphene and Silicon dioxide based on tests on cell culture. The Graphene nanoplatelets were 6 to 8 nm thick and 15 µm wide. The Silicon dioxide nanoparticles were spherical and porous with a particle size of 5 to 20 nm. The dose dependent toxicity (concentrations 0,01 mg/ml, 0,1 mg/ml und 1 mg/ml, incubation over 24 hours) was tested on 5 different cell lines (cerebEND, Caco-2, Hep G2, HEK-293, H441). I used cell viability test (CellTiter-Glo Assay, EZ4U-test). In addition, I used PCR (Polymerase chain reaction) and western blot to detect the apoptosis markers Bax and Caspase-3, to see if the nanoparticles cause an apoptosis or a necrosis. For investigating the cell viability, I used the CellTiter-Glo Assay. Graphene nanoplatelets showed from a concentration of 1 mg/ml for the cell lines HEK-293 und H441 a statistically significant decrease of cell viability. CerebEND and Hep G2 cells reacted on Graphene nanoplatelets from a concentration of 1 mg/ml with a clearly decrease in cell viability, but these results were not statistically significant. The cell line Coco-2 showed no decrease in cell viability after the incubation with Graphene nanoplatelets. Silicon dioxide nanoparticles showed from a concentration of 1 mg/ml a statistic significant decrease of cell viability in the cell lines cerebEND, HEK-293 and H441. The Hep G2 cells showed a decrease in cell viability as well, but the results were not statistically significant. The cell line Caco-2 showed no decrease in cell viability after the incubation with Silicon dioxide nanoparticles. Cell viability tests based on the messurement of adsorption like the EZ4U-test, proved not suitable for this setting, because the own color of the nanoparticles interfered with the measurement. In addition, I tested if the nanoparticles caused an apoptosis or a necrosis. The PCR showed with one exception no statistically significant increase in the gene expression of Bax and Caspase-3 and therefore no proof of apoptosis. The western blot showed no statistically significant increase in the protein expression of Bax and Caspase-3. And it detected no activated Caspase-3. There was based on PCR and western blot no sign for the cells to enter in apoptosis. The toxic properties of the nanoparticles Graphene and Silicon dioxide, that was shown in a part of the cell lines from a concentration of 1 mg/ml, was therefore based on necrosis. KW - Nanopartikel KW - Toxizität KW - Graphen KW - Siliciumdioxid KW - Drug Targeting KW - Targeted drug delivery KW - Zellkultur Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330562 ER - TY - THES A1 - Müller-Zentis, Ariane T1 - Auswirkungen von Distress auf den Transplantationsverlauf bei Patienten mit Multiplen Myelom während der autologen Stammzelltransplantation. Subanalyse von Zusammenhängen zwischen posttraumatischen Symptomen und klinischen Variablen T1 - Impacts of distress on the transplantation course in patients with multiple myeloma during autologous stem cell transplantation. Subanalysis of correlations between post-traumatic symptoms and clinical variables N2 - Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss psychosozialer Belastungsfaktoren auf den Verlauf einer Stammzelltransplantation zu untersuchen. Die primäre Fragestellung war, ob sich das Vorliegen einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) auf die Dauer der Immunrekonstitution, gemessen an der Aplasiezeit, auswirkt. Der Untersuchung liegen Daten aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg zugrunde, die im Rahmen einer monozentrischen Querschnittsstudie erhoben wurden. An der Studie nahmen 50 Patienten mit der Diagnose eines Multiplen Myeloms teil, die am Tag ihrer ersten autologen Stammzelltransplantation befragt wurden. Anhand von Fragebögen konnten die Patienten Angaben zu ihrer individuellen psychischen Belastung machen. Für die statistische Auswertung wurden die Angaben aus dem NCCN-Distress-Thermometer und dem PCL-C ausgewertet. N2 - The aim of this study was to investigate the influence of psychosocial stress factors on the course of stem cell transplantation. The primary research question was whether the presence of post-traumatic stress disorder (PTSD) affects the duration of immune reconstitution, measured by the aplasia period. The study is based on data from the Medical Clinic and Polyclinic II of the University Hospital Würzburg, collected as part of a monocentric cross-sectional study. Fifty patients diagnosed with multiple myeloma, who were interviewed on the day of their first autologous stem cell transplantation, participated in the study. Using questionnaires, patients provided information about their individual psychological stress. The data from the NCCN Distress Thermometer and the PCL-C were analyzed for statistical evaluation KW - Distress KW - Psychoneuroimmunologie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345032 ER - TY - THES A1 - Linsmeier, Eva Marie T1 - Untersuchung der HER2-Konversion vom primären zum fernmetastasierten Mammakarzinom T1 - Analysis of HER2 Conversion from Primary to Distant Metastatic Breast Cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 Fällen eines fortgeschrit- tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli 1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Ausprägung und deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert für jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH- Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für HER2-low Patientinnen (91). Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 % im Primärtumor, bei 47,7 % im ersten Rezidiv und bei 47,8 % in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergrößerte sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver- kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p < 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden. HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me- tastasierung zu (56,7 % - 64,1 % - 75,6 %). Der Anteil der HER2-low-Expression im Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 % und vergrößerte sich konstant (48,2 % - 50 %). Ein Verlust der HER2-Ausprägung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi- fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95%-KI[0,316, 0,898], p = .018). Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schwächeren Ausprägung wies im di- rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer stärkeren Ausprägung ein 21,0 Monate längeres Überleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi- tiven Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95%-KI[0,17, 0.874], p = .023), eine Veränderung von einem HER2-0 Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei- bende Veränderung eines HER2-low Primärtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra- tio 0,169, 95%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi- ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage darüber treffen, ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das OS verbessert. N2 - In the present study, data from 321 cases of advanced breast carcinoma were retrospectively analyzed. Observational data were available up to July 1998. A focal point of this study was the trichotomy of HER2 expression and its prognostic value in the course of metastatic breast cancer. In a recent development, HER2-low was established as nomenclature for a subgroup of breast carcinomas defined as IHC 1+ or IHC 2+ with a negative ISH result. New study findings indicated a significant clinical advantage of therapy using HER2-based antibody-drug conjugates for HER2-low patients (91). The proportion of HER2-low breast carcinomas steadily increased during advanced breast cancer, reaching 39.3% in the primary tumor, 47.7% in the first recurrence, and 47.8% in a second distant metastasis. Concurrently, the HER2-positive subgroup expanded, leading to a reduction in the HER2-negative cohort. Consistent with current literature (117,156), an association (p < 0.001) between the HER2-low subtype and HR-positive breast carcinomas was demonstrated. HER2-low prevalence increased during metastasis in HR-positive/HER2-negative breast carcinomas (56.7% - 64.1% - 75.6%). The proportion of HER2-low expression in the triple-negative subtype initially stood at 14.6% and steadily increased (48.2% - 50%). A loss of HER2 expression during the course of the disease significantly correlated with improved overall survival (Hazard Ratio 0.533, 95% CI [0.316, 0.898], p = .018). The group with a conversion to a weaker HER2 expression had a 21.0 months longer survival compared to the group with a conversion to a stronger expression (p = 0.177). The transition from a HER2-positive primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.385, 95% CI [0.17, 0.874], p = .023), a change from a HER2-0 primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.124, 95% CI [0.023, 0.655], p = .014), and the absence of transition from a HER2-low primary tumor to a distant metastasis (Hazard Ratio 0.169, 95% CI [0.035, 0.813], p = .027) were identified as additional protective factors in this analysis. No clinical-pathological or therapeutic factor was identified as a significant influencing factor on a receptor conversion in HER2. The results of this study do not provide a clear statement on whether adapting tumor-specific therapy after a receptor conversion improves overall survival. KW - Mammakarzinom KW - Rezeptorkonversion KW - Brustkrebs KW - Gynäkologie KW - HER2-Rezeptor KW - Anitkörpertherapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344734 ER - TY - THES A1 - Mangold, Katharina Julia T1 - Einfluss von Rehabilitationsmaßnahmen auf die kognitive Leistungsfähigkeit nach Resektion eines intrakraniellen Meningeoms T1 - Influence of rehabilitation on cognitive functions after resection of an intracranial meningioma N2 - Im Rahmen dieser Dissertation wurde geprüft, welchen Verlauf die kognitiven Leistungen von Patienten nach der operativen Resektion eines intrakraniellen Meningeoms nahmen und ob hierbei Unterschiede zwischen den Personen bestanden, die eine anschließende Rehabilitation absolvierten, sowie jenen, die keine weiteren Maßnahmen erhielten. Mit der ersten Hypothese wurde angenommen, dass Patienten ohne Rehabilitation drei Monate nach der Operation ihre kognitiven Fähigkeiten im Vergleich zu einer Woche nach dem Eingriff verbessern. Dies konnte nicht eindeutig bestätigt werden, da eine Steigerung der Leistungen in dieser Patientengruppe nur in fünf der sechzehn Teilgebiete erreicht wurde. Die zweite Hypothese basierte auf der Annahme, dass Patienten mit einer Rehabilitationsmaßnahme Leistungssteigerungen in den getesteten Gebieten zeigten. Der Vergleich fand eine Woche nach dem operativen Eingriff und drei Monate nach der Operation statt. Diese Hypothese kann durch die vorliegenden Ergebnisse im Rahmen der Konzentrationsleistung zumindest eingeschränkt bejaht werden. Es ließen sich zwei signifikante Unterschiede der Ergebnisse der Patienten mit anschließender Rehabilitation beobachten. Hier konnte im ergänzend zur ANOVA berechneten t-Test ein signifikanter Unterschied bei der Leistungssteigerung der Patienten mit anschließender Rehabilitation nachgewiesen werden. Des Weiteren kam es in dieser Patientengruppe zu gesteigerten Leistungen in vierzehn von sechzehn Teilgebieten. Im Falle der dritten Hypothese sollte exploriert werden, ob die Patientengruppe mit anschließender Rehabilitationsmaßnahme im Vergleich zur Patientengruppe ohne weitere Maßnahmen eine größere Leistungssteigerung erfuhr. Dabei konnte eine leichte Tendenz beobachtet werden. Es wurden Verbesserungen der Patientengruppe mit Rehabilitation gegenüber den Patienten ohne weitere Maßnahmen in neun von sechzehn Kategorien beobachtet. Somit lässt sich die Annahme stützen, dass eine postoperative Rehabilitationsmaßnahme sich positiv auf die kognitiven Leistungen bei Meningeom-Patienten auswirkt. N2 - This dissertation examined the course of the cognitive performance in patients after surgical treatment of an intracranial meningioma. Further should be examined if there are differences between patients with subsequent rehabilitation and the patients without. The first hypothesis assumed that patients without rehabilitation would improve their cognitive abilities three months after surgery compared to one week after surgery. This could not clearly be confirmed, as an increase in performance in this patient group was only achieved in five of sixteen categories. The second hypothesis was based on the assumption that patients who underwent rehabilitation also showed improvements of their cognitive functions. This hypothesis can be confirmed at least to a limited extend by the results of concentration performance. Two significant results were found in the group with further rehabilitation. The ANOVA and the additional calculated t-test demonstrated a significant difference in performance of the patients with subsequent rehabilitation. Furthermore, these patient group showed increased cognitive functions in fourteen of sixteen categories. In the third hypothesis should be explored whether the patient group with rehabilitation reached a higher increase in performance compared to the patient group without further treatment. In this case a slight trend could be observed. The patient group with rehabilitation showed greater improvements in nine of sixteen categories compared to those patients without rehabilitation. This supports the assumption that postoperative rehabilitation has a positive effect on cognitive performance in patients with intracranial meningioma. KW - Meningeom KW - Rehabilitation KW - Kognition KW - Resektion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330618 ER - TY - THES A1 - Mayer, Debora T1 - Untersuchung des Publikationsbias im Rahmen des Cochrane-Reviews „Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta-analysis“ T1 - Examination of publication bias in the Cochrane-Review „Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta-analysis“ N2 - PONV ist eine häufige und für Patient*innen belastende Nebenwirkung nach einer Allgemeinanästhesie. Trotz der Vielzahl an Studien zu den zahlreichen antiemetischen Medikamenten gibt es bisher keinen Überblick über die Effizienz und Sicherheit all dieser Medikamente. Im Rahmen des Cochrane-Reviews „Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta-analysis“ wurden RCTs zur Prävention von PONV nach Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen gesucht. Zu den primären Endpunkten gehörten Erbrechen 0-24 Stunden, schwere unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, zu den sekundären Endpunkten Substanz-spezifische Nebenwirkungen, frühes und spätes postoperatives Erbrechen, Übelkeit und vollständiger Behandlungserfolg. In dieser Dissertation wurden die Vergleiche mit mindestens zehn Studien auf das Vorliegen eines Publikationsbias überprüft. Die Beurteilung des Publikationsbias erfolgte unter Anwendung verschiedener Tests (Funnel Plots, contour-enhanced Funnel Plot, Arcsine Test, Trim-and-Fill-Methode). Bei sieben von den 64 analysierten Vergleichen wurde der Verdacht auf einen Publikationsbias gestellt. Für den primären Endpunkt Erbrechen 0-24 Stunden wurde bei zwei Vergleichen (Droperidol vs. Placebo und Metoclopramid vs. Ondansetron) ein Publikationsbias vermutet, für die sekundären Endpunkte Übelkeit bei drei Vergleichen (Tropisetron vs. Placebo, Dexamethason-Ondansetron vs. Dexamethason, Dexamethason-Ondansetron vs. Ondansetron) und für den vollständigen Behandlungserfolg bei zwei Vergleichen (Droperidol vs. Placebo, Ondansetron vs. Placebo). Die Effektschätzer der restlichen 54 Vergleiche sind hinsichtlich der klinischen Relevanz robust und eine Verzerrung durch einen Publikationsbias wurde nicht vermutet. N2 - PONV is a common adverse event after general anaesthesia with a high impact on patients satisfaction in the postoperative period. There are many antiemetic drugs and a lot of trials on this topic, but there is no comparative ranking of efficiency and safety of all these drugs. This is the aim of the Cochrane-Review „Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta- analysis“. We searched for RCTs comparing the effectiveness and safety of antiemetic drugs. Primary outcomes were vomiting 0-24 hours, severe adverse events and any adverse events. Secondary outcomes were drug class-specific side effects, mortality, early and late vomiting, nausea, and complete response. In this dissertation publication bias was explored in pairwise meta-analysis of comparisons with at least 10 RCTs using different tests (funnel plots, contour-enhanced funnel plots, arcsine test and trim and fill sensitivity analysis). Publication bias was assessed in 64 comparisons. In seven comparisons publication bias was suspected. For the primary outcome vomiting 0-24 hours, there were two comparisons with suspected publication bias (droperidol to placebo and metoclopramide to ondansetrone). For secondary outcomes nausea and complete response, there were three comparisons (tropisetrone to placebo, dexamethasone-ondansetrone to dexamethasone, dexamethasone-ondansetrone to ondansetrone) and two comparisons respectively (droperidol-placebo, ondansetrone- placebo) with suspected publication bias. The effects of these seven comparisons are overestimated and the evidence for an effect is unreliable. For the other 54 comparisons publication bias was not suspected. KW - Publikationsbias KW - publication bias KW - Übelkeit KW - Erbrechen KW - Cochrane Review KW - PONV KW - Nausea KW - Vomiting KW - postoperative Nausea Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345070 ER - TY - THES A1 - Langsch, Philippa T1 - Effektivität von antiviralen Substanzen auf virale Infektionen T1 - Effect of antiviral substances against viral infections N2 - Der Weg von der Entwicklung bis zur Zulassung neuer Virostatika ist bis heute mit hohen Kosten und einem großen Zeitaufwand verbunden. Sollten jedoch bereits zugelassene antivirale Medikamente eine Wirkung auf andere virale Infektionen zeigen, könnte dieser Prozess stark verkürzt werden. Daher war es Ziel dieser Arbeit, den Effekt von zugelassenen Medikamenten, gegen HSV-1, mCMV, hCMV, RSV, Parainfluenzavirus-3, DENV-2, CHIKV, Poliovirus, Masernvirus und HIV-1 zu evaluieren. Getestet wurden die Polymeraseinhibitoren ACV, GCV, CDV, sowie das neuere Medikament T-705 und die reversen Transkriptase-Inhibitoren TDF, 3TC, AZT und ABC. Außerdem die Proteaseinhibitoren SMV, GRV, DCV, LDV, ELB, VEL, SOF und DSV. TDF senkte in einer Konzentration von 10 µM die Infektiosität von HSV-1 und mCMV bis zu 1 Größenordnung. Auch ABC senkte die Infektiosität von HSV-1 und mCMV in einer Konzentration von 30 µM um 0,4 bzw. 0,6 Größenordnungen. AZT und ELB senkten die Infektiosität bei Infektionen mit HSV-1 in einer Konzentration von 30 µM um 0,4 Größenordnungen. VEL senkte die Infektiosität von mCMV bis zu einer Konzentration von 2 µM um 0,7 Größenordnungen. Durch die Substanzen ELB und LDV konnte die Replikation von DENV-2 bei einer Konzentration von 10 µM um 0,6 bzw. 0,8 Größenordnungen gesenkt werden. Die Substanzen zeigten jedoch keinen Effekt auf Infektionen mit CHIKV und Poliovirus, sodass für beide Substanzen ein virusspezifischer Effekt anzunehmen ist. Es wurde keine Wirkung der Substanzen gegen Infektionen mit Masernvirus, RSV oder Parainfluenzavirus-3 in den Versuchen beobachtet. Es wurde gezeigt, dass die verwendeten Methoden eine schnelle und effektive Möglichkeit darstellen, neue direkt-antivirale Medikamente zu etablieren. Zudem stellen die gefundenen Wirkstoffe eine gute Grundlage als Leitsubstanzen zur Entwicklung neuer Wirkstoffe dar. Weitere Versuche mit Kombinationen der wirksamen Substanzen sollten zur weiteren Therapiefindung durchgeführt werden. Damit hat die vorgelegte Arbeit eine hohe Relevanz für die weitere Forschung. N2 - To this day, the process from development to approval of new antivirals is associated with high costs and a great deal of time. This process could be greatly shortened, if an effect of approved antiviral drugs on other viral infections could be shown. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of approved drugs against infections with HSV-1, mCMV, hCMV, RSV, parainfluenza virus-3, DENV-2, CHIKV, poliovirus, measles virus and HIV-1. The polymerase inhibitors ACV, GCV, CDV, as well as the newer drug T-705 and the reverse transcriptase inhibitors TDF, 3TC, AZT and ABC were tested. In addition, the protease inhibitors SMV, GRV, DCV, LDV, ELB, VEL, SOF and DSV were included. TDF reduced the infectivity of HSV-1 and mCMV by up to 1 order of magnitude at a concentration of 10 μM. ABC also reduced the infectivity of HSV-1 and mCMV by 0.4 and 0.6 orders of magnitude, respectively, at a concentration of 30 μM. AZT and ELB reduced infectivity by 0.4 orders of magnitude in HSV-1 infections at a concentration of 30 μM. VEL reduced the infectivity of mCMV by 0.7 orders of magnitude up to a concentration of 2 μM. The substances ELB and LDV reduced the replication of DENV-2 by 0.6 and 0.8 orders of magnitude, respectively, at a concentration of 10 μM. However, the substances had no effect on CHIKV and poliovirus infections, and it was assumed that both substances had a virus-specific effect. No effect of the substances against infections with measles virus, RSV or parainfluenza virus-3 was observed in the trials. The methods used proved to be a fast and effective way to establish new direct antiviral drugs. In addition, the used drugs provide a good basis as lead substances for the development of new antiviral drugs. Further experiments with combinations of the active substances should be carried out in order to find further antiviral therapies. Thus, the submitted work has a high relevance for further research. KW - Effektivität KW - Infektion KW - Virostatikum KW - Off-Label-Use KW - Zellkultur KW - antivirale Substanzen KW - Infektionen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330597 ER - TY - THES A1 - Dümpert, Maximilian T1 - Die simultane Versorgung von Traumapatienten in einem Doppel-Ganzkörper-CT-Schockraum: Eine retrospektive Beobachtungsstudie am Universitätsklinikum Würzburg T1 - The simultaneous treatment of trauma patients in a dual-room whole-body CT trauma suite: A retrospective observational study at the university hospital Würzburg N2 - Hintergrund Die Versorgung Schwerverletzter setzt das zügige Erkennen lebensbedrohlicher Verletzungen und deren Priorisierung voraus. Hierzu verfügt das Universitätsklinikum Würzburg seit 2018 über ein Doppelschockraumkonzept mit Ganzkörper-CT, fahrbarer CT-Gantry und einer mobilen Schutzwand, wodurch zwei Personen nahezu simultan behandelt werden können. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zum Einen mögliche Spezifika von simultan versorgten Patienten und Patientinnen zu identifizieren und zum Anderen die Evaluation möglicher Unterschiede in der Qualität der Versorgung in einem Doppel- und einem Einzelschockraum, insbesondere der Zeit bis zur CT-Bildgebung und bis zum Beginn operativer Maßnahmen. Methodik Im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung wurden die Patientendaten aller Schockraumaufnahmen des Universitätsklinikums Würzburg vom 1. Mai 2019 bis zum 29. April 2020 analysiert. Die Datensätze wurden bei einer simultanen Versorgung im Schockraum der Doppelschockraumgruppe (Gruppe 1) und bei einer alleinigen Versorgung der Einzelschockraumgruppe (Gruppe 2) zugeordnet. Ergebnisse 10,9 % aller Schockraumaufnahmen wurden simultan im Schockraum versorgt (46 von 423). Personen aus Gruppe 1 verunglückten häufiger bei PKW-Unfällen (47,8 % vs. 19,6 %; p < 0,05). Keine Unterschiede fanden sich bezüglich Alter, Geschlecht, ASA, ISS und präklinischer Versorgung. Die Klinik bei der Aufnahme unterschied sich nicht bezüglich A-, B-, C- und D-Problemen, allerdings litten Personen aus Gruppe 1 häufiger unter Schmerzen (hier als E-Problem nach ATLS klassifiziert) (45,7 % vs. 29,2 %; p < 0,05). Die Versorgung im Schockraum (Instrumentierung, Medikamentenapplikation, Transfusion) ergab keine relevanten Unterschiede. Insbesondere zeigte sich keine klinisch relevante Verzögerung bei simultan versorgten Patienten und Patientinnen bis zur CT-Bildgebung oder dem Beginn operativer Maßnahmen (tCT: 8 vs. 6 min (Gruppe 1 vs. Gruppe 2), p < 0,05; tOP: 99 vs. 90 min (Gruppe 1 vs. Gruppe 2), p < 0,05). Auch das Outcome in beiden Gruppen war vergleichbar. Diskussion Die simultane Versorgung zweier Schwerverletzter stellt hohe Anforderungen an Personal, Ausstattung und Organisation. Das in dieser Arbeit untersuchte Doppelschockraumkonzept kann auch bei simultan versorgten Patienten und Patientinnen eine bestmögliche Versorgung auf individualmedizinischem Niveau gewährleistet werden. N2 - Background The treatment of seriously injured patients requires a fast diagnosis of life-threatening injuries and their prioritization. Therefore, the university hospital Würzburg has a dual-room trauma suite concept with whole-body CT, a movable CT gantry and a mobile X-ray protection wall since 2018, which allows the simultaneous treatment of two patients. The aim of the present study was to identify the specifics of simultaneously treated patients and to evaluate differences in the quality of treatment between a dual and a single trauma suit treatment, especially in the time until CT diagnosis and the time until the beginning of surgical procedures. Methods The data of all trauma suite administrations between January 5, 2019 and April 29, 2020 was analyzed as an observational study. The data were assigned to a dual trauma suite treatment group (group 1) if two patients were treated simultaneously and to a single trauma suite group (group 2) if patients were treated solo. Results 10.9 % of all trauma room administrations were treated simultaneously (46 out of 423). There were more car accidents in patients in group 1 (47.8 % vs. 19.6 %; p< 0.05). There were no differences in age, sex, ASA, ISS and preclinical treatment. There were no differences in the clinical status at the administration regarding A-, B-, C- and D-problems, but patients in group 1 suffered more often from pain (classified as an E-problem) (45.7 % vs. 29.2 %; p < 0.05). There were no differences in the treatment in the trauma suite (catheters, medication or transfusion). There was no clinically relevant delay until the CT diagnosis and the beginning of surgical procedures. (tCT: 8 vs. 6 min) (group 1 vs. group 2), p < 0.05; tOR: 99 min vs. 90 min (group 1 vs. group 2; p < 0.05). The outcome in both groups was comparable. Discussion The simultaneous treatment of two seriously injured patients makes high demands on personnel, equipment and organization. The examined dual trauma suite concept may ensure the best possible treatment at the highest standards for single-treated patients as well as for simultaneously treated ones. KW - Schockraummanagement KW - Notfallmedizin KW - Traumatologie KW - Schockraumbehandlung KW - Doppel-Ganzkörper-CT-Schockraum Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345213 ER - TY - THES A1 - Nürnberg, Sebastian T1 - Invasive \(Haemophilus\) \(influenzae\)-Isolate in Deutschland: Methodenvalidierung des VITEK MS IVD MALDI-TOF-MS und Untersuchung von Resistenzen gegen Imipenem und Cefotaxim T1 - Invasive \(Haemophilus\) \(influenzae\) Isolates in Germany: Method Validation of the VITEK MS IVD MALDI-TOF-MS and Investigation of Imipenem and Cefotaxime Resistance N2 - Die Inzidenz invasiver H. influenzae-Infektionen in Deutschland steigt seit Jahren an. Die akkurate Identifizierung und Resistenztestung dieses Erregers sind von großer klinischer und epidemiologischer Bedeutung. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit umfangreiche Untersuchungen zur Diagnostik und zur Epidemiologie von Antibiotikaresistenzen bei H. influenzae durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die in der Routinediagnostik mittlerweile weit verbreitete MALDI-TOF-MS-Diagnostik durch das VITEK MS IVD nur eingeschränkt zur sicheren Unterscheidung von H. influenzae und H. haemolyticus einsetzbar ist. H. influenzae-Isolate erkannte das System mit einer Genauigkeit von 100 %. Bei H. haemolyticus-Isolaten wurden dagegen 42 % der untersuchten Stämme fälschlicherweise als H. influenzae erkannt. Dieser Fragestellung wurde mit der bisher umfangreichsten molekularbiologisch charakterisierten Studienpopulation beider Bakterienspezies nachgegangen. Die kalkulierte antibiotische Therapie einer Sepsis oder Meningitis erfolgt häufig mit Carbapenemen, die leitliniengerechte Therapie invasiver H. influenzae-Infektionen mit Drittgenerations-Cephalosporinen. Imipenem und Cefotaxim gehören zu den Hauptvertretern dieser Gruppen. Bezüglich der Antibiotikaresistenztestung wurde erstmalig für H. influenzae herausgefunden, dass die routinemäßig verwendete Gradientenagardiffusion (GAD) bei der Testung von Cefotaxim im Vergleich zum Goldstandard Bouillon-Mikrodilution gleichwertig und bei Imipenem sogar sensitiver in der Detektion von Heteroresistenzen ist. Die Epidemiologie dieser Resistenzen wurde in dieser Arbeit erstmalig für Deutschland systematisch erfasst, indem alle verfügbaren invasiven Isolate gemeldeter H. influenzae-Infektionen der Jahre 2016 (Imipenem) beziehungsweise 2016-2019 (Cefotaxim) untersucht wurden. Es wurde eine hohe Prävalenz einer Imipenem-Resistenz von 13,5 % festgestellt. Die Prävalenz einer Cefotaxim-Resistenz lag bei 0,9 %. Zur molekularen Typisierung wurde bei den Imipenem-resistenten Isolaten eine Multilocus-Sequenztypisierung, bei den Cefotaxim-resistenten Stämmen eine Sequenzierung des vollständigen Genoms durchgeführt. Hierbei wurde eine hohe genetische Diversität der Stämme festgestellt, was die Schlussfolgerung zulässt, dass resistente Mutanten sporadisch entstehen. Die Untersuchung möglicher spatio-temporaler Cluster führte zum Nachweis einer sehr selten vorkommenden Übertragung eines Imipenem-resistenten Stamms. Durch die Sequenzierung von Resistenzgenen wurde die Epidemiologie und Relevanz bekannter Aminosäuresubstitutionen beleuchtet. Unter anderem wurde für die PBP3-Substitutionen L389F und Y557H eine hochsignifikante Korrelation mit dem Auftreten von Cefotaxim-Resistenzen nachgewiesen. Die gewonnenen Genomdaten bieten die Grundlage für die Forschung an weiteren Antibiotikaresistenzdeterminanten von H. influenzae. N2 - Haemophilus influenzae is a fastidious, facultative anaerobic, Gram-negative bacillus that colonizes the respiratory tract and can cause respiratory and invasive infection such as meningitis and sepsis. Invasive H. influenzae infections are potentially life-threatening and incidence rates have been increasing for years. Therefore, fast and accurate diagnostics, reliable testing of antibiotic resistance and a successful antibiotic treatment is of great importance. Therefore, the objective of the first part of this thesis was to evaluate the diagnostic and discriminative potential of the MALDI-TOF-MS system VITEK® MS regarding H. influenzae and H. haemolyticus. H. influenzae can cause invasive infections, whereas H. haemolyticus is mostly apathogenic. The system showed excellent accuracy for the identification of H. influenzae isolates, as 100 % of the 236 isolates were correctly identified. When testing 50 H. haemolyticus strains, however, the system showed significant limitations, since 42 % of these strains were misidentified as H. influenzae. According to the current German guidelines for the treatment of sepsis and meningitis, treatment of invasive H. influenzae infections is carried out using carbapenems, such as imipenem, or third-generation cephalosporins, such as cefotaxime. Therefore, the prevalence of antibiotic resistances to these substances was investigated and possible resistance mechanisms were examined. The two antibiotic susceptibility testing methods Gradient agar diffusion (GAD) and broth microdilution (BMD) were compared. As a result, for the determination of the cefotaxime MIC, the two methods showed an excellent correlation, whereas for imipenem there were significant differences in the measured MIC values. Since strains tested by GAD often showed double or fuzzy inhibition zones, heteroresistances may be more apparent using this method and GAD may be more sensitive at detecting imipenem resistance. The prevalence of imipenem resistance was determined for the year 2016. The analysis of 474 different invasive isolates showed a high prevalence of 5.5 %. If including all resistant isolates according to GAD, the prevalence would be even as high as 13.5 %. MLST was performed on all isolates to investigate the genetic relationship. As a result, however, some sequence types were observed more frequently, it revealed a significant diversity. Both the analysis of ftsI and acrR showed previously described amino acid substitutions. Cefotaxime resistance was investigated for all 2432 invasive H. influenzae for the years 2016-2019. The low prevalence of 0.9 % shows that cefotaxime is still well suited for the treatment of invasive H. influenzae infections. For the investigation of the genetic relationship and possible causes of cefotaxime resistance whole genome sequencing (WGS) was performed on all resistant isolates. The strains showed high genetic diversity and the geographic analysis also showed that the resistant strains were evenly spread throughout the population in Germany. This led to the conclusion that cefotaxime resistance is more likely caused by sporadic mutation events rather than by specific clones spreading in certain areas. The analysis of the ftsI gene showed that the amino acid substitutions L389F and Y557H are significantly associated with elevated cefotaxime MICs. This dissertation provides comprehensive data regarding diagnostics, antimicrobial susceptibility testing and the epidemiology of antibiotic resistances of invasive H. influenzae. It could be shown that the VITEK MS IVD, although established in the routine diagnostics, can only be used to a limited extent for reliably differentiating H. influenzae and H. haemolyticus isolates. Regarding antibiotic susceptibility testing, it was found that GAD showed similar results compared to the gold standard BMD when testing cefotaxime. When testing imipenem, this method was even more sensitive in detecting heteroresistances compared to the gold standard. For the first time, the epidemiology of antibiotic resistance against cefotaxime and imipenem was carried out using a large set of precisely defined invasive H. influenzae isolates to obtain representative data for the prevalence of imipenem and cefotaxime resistance in Germany. By investigating amino acid substitutions in the ftsI and acrR gene the epidemiology and relevance of these substitutions could be shown. A well-founded statement on the relationship of the resistant strains could be made using the state-of-the-art typing methods MLST and whole genome sequencing. The genome data also offers the possibility of examining other genes of these strains in more detail. KW - Haemophilus influenzae KW - MALDI-MS KW - Antibiotikum KW - Cefotaxim KW - Imipenem KW - Haemophilus haemolyticus KW - MALDI-TOF-MS KW - Antibiotikaresistenzen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345067 ER - TY - THES A1 - Ertl [geb. Wild], Elisabeth T1 - Leonhard Hurter und die Akademisierung der Chirurgie – ein Student zwischen Medizin und Handwerk – T1 - Leonhard Hurter and the academic professionalization of surgery – a student between medicine and craft N2 - Gegenstand des Promotionsprojekts ist die Übersetzung einer frühneuzeitlichen Dissertationsschrift mit anschließendem Kommentar. Leonhard Hurters Theses inaugurales medico-chirurgicae stammen aus dem 18. Jahrhundert, einer Zeit, zu der sich die Chirurgie noch nicht im Curriculum der medizinischen Fakultäten des Alten Reichs etabliert hatte. Im Vergleich zur akademischen Medizin, die an den Universitäten gelehrt und praktiziert wurde, war die Chirurgie deutlich weniger angesehen. Gegen Ende des 17./ Anfang des 18. Jahrhunderts begannen vereinzelte Chirurgen, sich selbstständig gemäß italienischem Vorbild akademische Bildung anzueignen und sich somit Zugang zu den Universitäten und damit der Möglichkeit nach politischer Einflussnahme zu verschaffen. Hurters Disputation repräsentiert zusammen mit einer weiteren Promotion das dieser Akademisierungsbewegung entsprechende Konzept einer Universalis Medicina an der Universität Tübingen. Ein Ankündigungsschreiben als Kontextquelle ermöglicht, die Bedeutung der beiden Disputationen für die Akademisierungsbewegung der Chirurgie zu analysieren. Auf diese Weise wird nicht nur der in der medizinhistorischen Forschung oft vernachlässigten Thematik Chirurgie Beachtung geschenkt. Auch das Potential frühneuzeitlicher Disputationen als Textgattung wird durch die detaillierte Einzelfallstudie erkenntlich. N2 - The subject of this doctorate project is the translation of Leonhard Hurter’s Theses inaugurales medico-chirurgicae and a subsequent comment on Hurter’s early modern dissertation. When Hurter obtained his doctorate in the 18th century, surgery had not yet become firmly established in the medical curricula in the Holy Roman Empire. While academic medicine was taught and practiced at universities, the reputation of surgery was significantly lower. Taking Italy as a role model, a couple of surgeons began to acquire academic knowledge towards the end of the 17th and at the beginning of the 18th century, which would grant them access to the universities and therefore provide the opportunity to gain political influence. Hurter’s dissertation represents the concept of an Universalis Medicina at the University of Tübingen and follows the trail blazed by early academic surgeons in Italy. A letter of announcement serves as a contextual source and helps to both analyze and emphasize the significance Hurter’s dissertation bears for the academic professionalization of surgery, a field frequently neglected in historical medical research. Moreover, the detailed examination of an early modern disputatio illustrates the potential of this text genre. KW - Chirurgie KW - Akademisierung KW - Neuzeit KW - Eberhard Karls Universität Tübingen KW - Frühe Neuzeit KW - Hurter KW - Akademische Medizin KW - Thesen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330277 ER - TY - THES A1 - Gärtner, Annalena T1 - Synthese und Reaktivität niedervalenter Borverbindungen T1 - Synthesis and reactivity of low-valent boron compounds N2 - Die Dissertation befasst sich mit der Synthese und Reaktivität verschiedener niedervalenter Borverbindungen. In dem ersten Kapitel der Arbeit wurde das CAAC-stabilisierte Cyano(hydro)borylanion auf seine Bor- sowie Stickstoff-zentrierte Nucleophilie hin untersucht. Das ambidente Reaktionsverhalten der Verbindung konnte gegenüber verschiedenen Kohlenstoffelektrophilen sowie Monohalogenboranen nachgewiesen werden. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Aktivierung, Fixierung und Verkettung von Distickstoff durch Borylene. Es gelang den Mechanismus experimentell sowie quantenchemisch aufzuklären. Das Folgeprodukt der Protonierung, welches ein Bisborylhydrazindiradikal darstellt, wurde weitergehend auf seine Reaktivität als Reduktionsmittel untersucht und konnte selektiv einfach sowie zweifach oxidiert werden. Das dritte Kapitel beschreibt die Synthese eines neuartigen, vollständig ungesättigten 1,2-Diboretdiradikals, welches durch die schrittweise Reduktion des 2,3-[(CAAC)BBr2]2-Naphthalins erhalten wurde. Anfängliche Reaktivitätsstudien zu dem 1,2-Diboretdiradikal zeigen zudem, dass die Verbindung als Bor-Bor-Mehrfachbindung gegenüber einem Azid reagiert, jedoch durch die Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid auch zu einem Bisborylen gespalten werden kann. N2 - The dissertation deals with the synthesis and reactivity of various low-valent boron compounds. The first chapter of the thesis discusses the boron- and nitrogen-centred nucleophilicity of the CAAC-stabilised cyano(hydro)borylanion. The ambivalent reaction behaviour of the compound was demonstrated by reacting it with various carbon electrophiles as well as monohalogen boranes. The second part of the work deals with the activation, fixation and reductive coupling of dinitrogen by borylenes. The mechanism was elucidated experimentally and quantum-chemically. The protonation product, a bisboryl hydrazine diradical, was further investigated for its reactivity as a reducing agent and could be selectively oxidized. The third chapter describes the synthesis of a novel, fully unsaturated 1,2-diborete biradicaloid obtained by the stepwise reduction of 2,3-[(CAAC)BBr2]2 naphthalene. Initial reactivity studies on the 1,2-diborete biradicaloid also show that the compound reacts either as a boron-boron multiple bond towards azides, but can also be cleaved to a bisborylene by reaction with carbon monoxide. KW - Borylene KW - Stickstofffixierung KW - Borylierung KW - Borylanion KW - Diboret KW - Borylen KW - Niedervalentes Bor KW - Niedervalente Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292771 ER - TY - THES A1 - Feldman, Maria T1 - Gesundheitssystem und Gesundheitsreform in Deutschland: Eine Simulationsstudie T1 - Healthcare System and Healthcare Reform in Germany: A Simulation Study N2 - Diese Arbeit präsentiert ein stochastisches Überlappungsmodell von Generationen mit endogenen Gesundheitsinvestitionen und endogenem Mortalitätsrisiko. Dieses Modell ermöglicht es, makroökonomische und Auswirkungen von Gesundheitsreformen in Deutschland zu quantifizieren. Zusätzlich werden Wohlfahrtsaspekte solcher Reformen beleuchtet. Zu Beginn der Arbeit wird ein Ausgangsgleichgewicht dargestellt, welches die Situation in Deutschland im Jahr 2020 abbildet. Hierbei sind Individuen entweder gesetzlich oder privat krankenversichert. Die Versicherungen unterscheiden sich hinsichtlich der Finanzierung sowie der Behandlungskosten und -qualität. Die Arbeit untersucht den Übergang zu einem einheitlichen System, welches entweder umlagefinanziert ist oder mit dem Kapitaldeckungsverfahren arbeitet. Die Simulationsergebnisse deuten darauf hin, dass die gesetzliche Krankenversicherung und somit einkommensabhängige Beiträge mit besseren Versicherungseigenschaften verbunden sind, die die Verzerrungen bei der Arbeitsangebotsmenge kompensieren können, jedoch auf Kosten eines höheren moralischen Risikos gehen. Prämienmodelle hingegen führen zu einem höheren Arbeitsangebot und besserem Vorsorge-Verhalten in Form von Ersparnissen oder Gesundheitsinvestitionen. Ich stellen auch fest, dass obligatorische Selbstbehalte das aggregierte Wohlergehen in Deutschland verringern würden, obwohl sie das moralische Risiko reduzieren und private Gesundheitsinvestitionen erhöhen. Schließlich ist der Übergang zu einer reinen privat Versicherung für Übergangskohorten kostspielig, was auf eine Präferenz für kostengünstigere umlagefinanzierte Prämien aufgrund von Effizienzüberlegungen hinweist. N2 - This book presents a stochastic overlapping generations model with endogenous health investments and endogenous mortality risk. This model allows for quantifying the macroeconomic impacts of healthcare reforms in Germany. Additionally, the welfare aspects of such reforms are examined. The present book aims to evaluate these reform proposals concerning their induced intra- and intergenerational income redistribution, as well as the implied overall efficiency effects. Starting from an initial long-run equilibrium that features the existing healthcare system, reforms are introduced without announcement, and the full transition path to the new steady state is computed together with the individual welfare changes and an aggregated welfare measure. My simulation results indicate that universal payroll financing would provide better insurance, which may even compensate for the induced labor supply distortions. However, this comes at the expense of higher moral hazard costs and a loss in life expectancy for those previously privately insured due to the lower treatment quality. The latter also applies to universal premium financing, although it would induce greater individual health investment. Universal-funded private insurance provides better treatment quality, which leads to higher life expectancies, but the higher costs induce an overall welfare loss. Finally, we find that compulsory deductibles would reduce aggregate welfare in Germany, although they increase private health investment. Overall, the results of the model provide valuable insights into the trade-offs as well as the potential distributional and welfare consequences of various healthcare reform proposals. KW - Private Krankenversicherung KW - Gesetzliche Krankenversicherung KW - Allgemeines Gleichgewichtsmodell KW - Reform der deutschen Krankenversicherung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330837 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Adrian T1 - Endogene Rentenentscheidungen mit Gesundheitsschocks in einem OLG-Modell T1 - Endogenous pension decisions with health shocks in an an OLG model N2 - Der demografische Wandel im Zusammenhang mit einer alternden Bevölkerung sorgt dafür, dass Regierungen weltweit zur Reformierung ihrer Rentensysteme gezwungen werden. Ein beliebtes Mittel hierbei ist die Anhebung der Regelaltersgrenze. Diese Maßnahme ist jedoch in der Bevölkerung unbeliebt, weshalb hier nach alternativen Wegen gesucht wird, um frühzeitig in den Ruhestand einzutreten. Eine Möglichkeit, solchen angepassten Altersrentenregelungen zu entgehen, ist der Bezug einer Erwerbsminderungsrente. Deutschland schuf hier neue Anreize, in die Erwerbsminderung einzutreten, indem es die erwarteten Rentenzahlbeträge anhob. Dies ist der Ausgangspunkt der vorliegenden Arbeit, in der das Renteneintrittsverhalten und die daraus resultierenden makroökonomischen Effekte von Rentenreformen unter Verwendung eines allgemeinen Gleichgewichtsmodells untersucht werden. In diesem können Haushalte sowohl über den Zeitpunkt als auch die Art ihres Renteneintritts entscheiden, wobei sie zwischen einer Erwerbsminderungs- und einer Altersrente wählen können. Bei der Bewertung der tatsächlich realisierten Rentenreformen von 2007 und 2018 wird ersichtlich, dass die Anhebung der Regelaltersgrenze zu positiven Effekten sowohl mit Blick auf die Tragfähigkeit des Rentensystems als auch die gesamtwirtschaftliche Wohlfahrt geführt hätte. Die Realisierung dieser Gewinne wird jedoch durch die 2018 realisierte Anhebung der Zurechnungszeiten beinahe komplett zunichte gemacht. Allein die fiskalischen Auswirkungen, bei denen von Verhaltensreaktionen von Seiten der Haushalte abgesehen wird, würden fiskalische Kosten erzeugen, die ungefähr ein Drittel der zuvor generierten positiven Effekte eliminieren. Können die Haushalte komplett frei über ihre Ruhestandsentscheidung verfügen, verschwinden die zuvor generierten Wohlfahrtsgewinne sogar beinahe vollständig, und das Rentensystem sowie die makroökonomischen Größen befinden sich auf einem Niveau, das vergleichbar mit dem des Ausgangsgleichgewichts ist. Alternative Rentenreformen, basierend auf der Gesetzeslage von 2018, verdeutlichen, dass effektive Rentenpolitik nur dann funktionieren kann, wenn Alters- und Erwerbsminderungsrente als Gesamtpaket betrachtet werden. Hierdurch werden Erkenntnisse für die Gestaltung zukünftiger Rentenreformen gewonnen und die Bedeutung eines ganzheitlichen Ansatzes betont, der die verschiedenen Aspekte des Rentensystems berücksichtigt. N2 - Demographic change in connection with an ageing population is forcing governments around the world to reform their pension systems. A popular way of doing this is to raise the standard retirement age. However, this measure is unpopular with the population, which is why alternative ways of retiring early are being sought. One way of avoiding such adjusted old-age pension regulations is to draw a reduced earning capacity pension. Germany created new incentives to enter reduced earning capacity by increasing the expected pension payment amounts. This is the starting point of the present study, in which the retirement behaviour and the resulting macroeconomic effects of pension reforms are examined using a general equilibrium model. In this model, households can decide on both the time and the type of their retirement, whereby they can choose between a reduced earning capacity pension and an old-age pension. When evaluating the pension reforms actually implemented in 2007 and 2018, it becomes clear that raising the standard retirement age would have led to positive effects in terms of both the sustainability of the pension system and overall economic welfare. However, the realisation of these gains will be almost completely wiped out by the increase in the qualifying periods implemented in 2018. The fiscal effects alone, excluding behavioural reactions on the part of households, would generate fiscal costs that would eliminate around a third of the previously generated positive effects. If households are completely free to make their own retirement decisions, the previously generated welfare gains disappear almost completely and the pension system and macroeconomic variables are at a level comparable to that of the initial equilibrium. Alternative pension reforms based on the legal situation in 2018 make it clear that effective pension policy can only work if old-age and disability pensions are considered as a complete package. This provides insights for the design of future pension reforms and emphasises the importance of a holistic approach that takes into account the various aspects of the pension system. KW - Erwerbsminderungsrente KW - Allgemeines Gleichgewichtsmodell KW - Rentenreform KW - Altersrente KW - Altersruhegeld Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330827 ER - TY - THES A1 - De Graaf [verh. Weinke], Karlijn T1 - Analyse des postoperativen Offsets nach Hüftprothesenwechsel T1 - Analysis of postoperative offset following revision total hip arthroplasty N2 - Die Rekonstruktion der Anatomie einer nativen Hüfte sowie deren natürlichen Biomechanik ist eine essenzielle Voraussetzung für eine zufriedenstellende Funktion einer Hüftprothese. Diese Studie beschäftigte sich mit dem Zusammenhang der Veränderung des Femoralen Offsets (FO) und dem klinischen Outcome der Patienten nach Hüftprothesenwechsel. 88 Patienten, welche sich einem Hüftprothesenwechsel unterzogen, wurden untersucht. Es wurden in prä- und postoperativen Beckenübersichtsaufnahmen das Femorale Offset, sowie weitere statische Parameter gemessen und verglichen. Die Ergebnisse wurden mit dem klinischen Outcome korreliert. Dies erfolgte anhand des Harris Hip Score (HHS), der Visuellen Analogskala (VAS) und des Merle d’Aubigne und Postel Score (MdAS). Bezüglich der Rekonstruktion des FO kam es zu einem zufriedenstellenden Ergebnis. In 22,6% konnte ein gleichgroßes, in 54% ein vergrößertes und in 22% ein verkleiner- tes FO gemessen werden. Das klinische Outcome ergab durchschnittlich ein gutes bis sehr gutes klnisches Ergebnis in allen erhobenen Scores (Gesamtpunktzahl: HHS 75,09; MdAS 14,36; VAS 0,71). Ein signifikant besseres Ergebnis hinsichtlich der Beweglichkeit und Funktionalität wurde bei gleichbleibendem und vergrößertem FO in allen klinischen Tests (VAS, HHS, MdAS) erzielt. Bei verkleinertem FO traten jedoch weniger Schmerzen auf. Die Rekonstruktion des FO ist nachweislich von Bedeutung für das klinische Outcome nach Hüftprothesenwechsel. Sie beeinflusst den Hebelarm der Muskulatur, was bei einem vergrößertem FO zu einer verbesserten Beweglichkeit und Funktionalität des Gelenkes führt, jedoch auch aufgrund der Dehnung des Bandapparats und der Muskulatur eine vermehrte Schmerzsymptomatik verursachen kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit decken sich mit ähnlichen Studien, welche das FO bei primärer H-TEP- Implantation untersuchten. N2 - The reconstruction of the anatomy of a native hip, as well as its natural biomechanics, is an essential prerequisite for the adequate function of a hip prosthesis. This study examined the relationship between the change in Femoral Offset (FO) and the clinical outcomes of patients undergoing hip prosthesis replacement. A total of 88 patients who underwent hip prosthesis replacement were investigated. Pre- and postoperative pelvic radiographs were used to measure and compare the Femoral Offset, as well as other static parameters. The results were correlated with the clinical outcomes and assessed using the Harrison Hip Score (HHS), Visual Analog Scale (VAS) and the Merle d'Aubigné and Postel Score (MdAS). Regarding the reconstruction of FO, the results were satisfactory. In 22.6% of cases, the FO remained unchanged, while it increased in 54% of cases and decreased in 22% of cases. The clinical outcomes, on average, indicated good to very good clinical results in all the scores obtained (Total score: HHS 75.09; MdAS 14.36; VAS 0.71). A significantly better outcome in terms of mobility and functionality was achieved with either an unchanged or increased FO in all clinical tests (VAS, HHS, MdAS). However, a reduced FO was associated with less pain. The reconstruction of FO has been demonstrated to be of significance for the clinical outcomes following hip prosthesis replacement. It influences the lever arm of the abductor muscles, leading to improved joint mobility and functionality with an increased FO, while it can also result in increased pain symptoms due to excessive abductor muscle tension. The findings of this study align with similar studies that examined FO in primary THA implantation. KW - Postoperatives Offset KW - Offset Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329104 ER - TY - THES A1 - Knop, Juna-Lisa T1 - Untersuchungen zur Bedeutung von Spaltprodukten des vaskulär endothelialen (VE-) Cadherin als Auslöser für die Schrankenstörung des Gefäßendothels T1 - Characterisation of the endothelial barrier-disruptive effects of soluble vascular endothelial (sVE-) cadherin N2 - Ein Schlüsselereignis, welches dem prognosebestimmenden Organversagen bei systemi-schen Entzündungsprozessen und Sepsis vorangeht, ist die Entwicklung einer mikrovas-kulären endothelialen Schrankenstörung. Das vaskuläre endotheliale (VE-) Cadherin als mechanischer Stabilisator der Endothelbarriere spielt dabei eine wichtige Rolle. In der Inflammation werden Spaltprodukte von VE-Cadherin (sVE-Cadherin) gebildet. Ge-genstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Hypothese ob diese Spalt-produkte selbst an der Störung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt sind. Es wurde hierfür humanes sVE-Cadherin bestehend aus den extrazellulären Domänen EC1-5 (sVE-CadherinEC1-5) generiert. In Messungen des transendothelialen elektrischen Widerstands (TER), mit Immunfluoreszenzfärbungen und Western Blot Analysen wird gezeigt, dass sVE-Cadherin dosisabhängig die Barriere Integrität in primären humanen dermalen Endothelzellen stört. Dies führt zu einer Reduktion von VE-Cadherin und den assoziierten Proteinen α-, γ- und δ-Catenin und ZO-1, die nach der Applikation von sVE-Cadherin an den Zellgrenzen reduziert sind. Die Interaktion zwischen VE-PTP und VE-Cadherin wird durch sVE-CadherinEC1-5 reduziert. Durch pharmakologische Hem-mung der Phosphataseaktivität von VE-PTP mittels AKB9778 wird der durch sVE-CadherinEC1-5-induzierte Verlust der Endothelbarriere aufgehoben. Dagegen zeigt die direkte Aktivierung von Tie-2 mittels Angiopoetin-1 keinen protektiven Effekt auf die durch sVE-CadherinEC1-5 gestörte Endothelbarriere. Weitere Analysen zeigen eine erhöh-te Expression von GEF-H1 durch sVE-CadherinEC1-5. Diese ist ebenfalls durch AKB9778 hemmbar. Zusätzlich zu diesen Untersuchungen wurden die Konstrukte EC1-4 und EC3-5 in ver-schiedene Vektoren kloniert, um zu bestimmen, ob die extrazelluläre Domäne 5 von VE-Cadherin die dominante Rolle bei den sVE-Cadherin-vermittelten Effekten spielt. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen zum ersten Mal, dass sVE-CadherinEC1-5 unabhängig von proinflammatorischen Auslösern über die Aktivierung des VE-PTP/RhoA-Signalweges den Zusammenbruch der Endothelbarriere mitversursacht. Dies stellt einen neuen pathophysiologischer Mechanismus dar, der zum Gesamtverständnis der entzündungsinduzierten Barriereveränderungen des Endothels beiträgt. N2 - A key prognostic event preceding organ failure in sepsis and systemic inflammatory pro-cesses is dysfunction of the microvascular endothelial barrier. The transmembrane pro-tein vascular endothelial (VE-) cadherin is an important prerequisite to stabilize endothe-lial barrier. VE-cadherin is cleaved under inflammatory conditions which results in the release of soluble VE-cadherin (sVE-cadherin). The main hypothesis of this thesis is to investigate whether sVE-cadherin itself directly disrupts the endothelial barrier in the absence of proinflammatory stimuli. Human sVE-cadherin consisting of extracellular domains EC1-5 (sVE-cadherinEC1-5) was generated and applied onto primary human dermal endothelial cells (HDMECs) for structural and functional analysis. Measurements of transendothelial electrical resistance (TER) and 4 kDa FITC-dectran flux revealed that sVE-cadherinEC1-5 dose-dependently disrupts endothelial barrier integrity. This was confirmed by immunostaining and im-munoblotting analysis which showed that sVE-cadherinEC1-5 treatment reduced overall levels of VE-cadherin and the associated proteins α-, γ- and δ-catenin and ZO-1 as well as their distribution at the cell border of HDMECs. sVE-cadherinEC1-5 treatment reduced the interaction between the phosphatase VE-PTP and VE-cadherin. Accordingly, phar-macological inhibition of VE-PTP using AKB9778 reversed sVE-cadherinEC1-5-induced endothelial barrier loss. Further analysis showed that the increased expression of GEF-H1 by sVE-cadherinEC1-5 is also attenuated by AKB9778. In addition to these studies, the constructs EC1-4 and EC3-5 were cloned into different vectors to determine wheth-er the extracellular domain 5 of VE-cadherin plays the dominant role in sVE-cadherin-mediated effects. In summary, these studies show for the first time that sVE-cadherinEC1-5 actively con-tributes to breakdown of the endothelial barrier independently of proinflammatory stim-uli via activation of the VE-PTP/RhoA signaling pathway. This represents a new patho-physiological mechanism that adds to the understanding of inflammation-induced endo-thelial barrier changes. KW - Endothel KW - Sepsis KW - Cadherine KW - Proteintyrosinphosphatase KW - Rho-Kinasen KW - VE-Cadherin KW - VE-PTP KW - RhoA KW - ve-cadherin Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344687 ER - TY - THES A1 - Meyer, Nils T1 - Das Institut für Hochschulkunde 1919–1982. Geschichte und Legitimation eines Fachs und seiner Institutionen zwischen Weimar, Nationalsozialismus und Bundesrepublik T1 - The Institut für Hochschulkunde 1919–1982: History and Legitimation of an academic discipline and its institutions during the Weimar Republic, National Socialism and the Federal Republic of Germany N2 - Die Geschichte des Würzburger Instituts für Hochschulkunde setzt sich zusammen aus den Einzelgeschichten von vier unterschiedlichen Einrichtungen: Dem Hochschularchiv der Deutschen Studentenschaft in Göttingen, der Hochschulkundlichen Sammlung in Frankfurt am Main, dem nationalsozialistischen Institut für deutsche Studentengeschichte auf dem Marienberg in Würzburg und dem heutigen Würzburger Institut für Hochschulkunde der Nachkriegszeit. Alle vier Einrichtungen hatten entsprechend ihrem zeitgenössischen Hochschul- und Wissenschaftsverständnis und abhängig von ihren jeweiligen Trägern und Stakeholdern unterschiedliche inhaltliche Konzeptionen, unterschiedliche wissenschaftliche Strahlkraft und unterschiedliche Strategien, die eigene Existenz zu legitimieren. Die vier unterschiedlichen, nur in einem losen Zusammenhang stehenden Einrichtungen, die alle ein gemeinsames Thema bedienen, zeigen den Wandel der Wissenschaftslandschaft im 20. Jahrhundert und die Strategien eines kleinen Fachs und seiner Institutionen, in dieser sich wandelnden Landschaft zu überleben. N2 - The history of the Institut für Hochschulkunde in Würzburg consists of the individual histories of four different institutions: The Hochschularchiv of the Deutsche Studentenschaft in Göttingen, the Hochschulkundliche Sammlung in Frankfurt on the Main, the National Socialist Institut für Deutsche Studentengeschichte on the Marienberg in Würzburg, and the still existing Institut für Hochschulkunde in Würzburg in the post-war period. All four institutions faced a very different contemporary understanding of scholarship, different sponsors and stakeholders. Therefore, they all had different concepts of the academic discipline of Hochschulkunde (university studies), a different appeal and presence in their respective academic worlds and different approaches for legitimizing their own existence, all depending on their individual context. The four only loosely connected institutions illustrate aspects of the transformation of the academic landscape taking place in the 20th century, as well as the strategies of a minor discipline and its institutions to survive in a changing environment. KW - Institut für Hochschulkunde Würzburg KW - Universitätsgeschichte KW - Studentenverbindung KW - Deutsche Gesellschaft für Hochschulkunde KW - Institut für Deutsche Studentengeschichte Würzburg KW - Hochschulkunde KW - Wissenschaftsgeschichte KW - Studentengeschichte KW - Deutsche Studentenschaft KW - Verband Alter Corpsstudenten KW - Deutsche Burschenschaft KW - Nationalsozialistischer Deutscher Studentenbund KW - Reichsstudentenführung KW - Students History KW - History of Science Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322216 SN - 978-3-95826-220-1 SN - 978-3-95826-221-8 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-220-1, 31,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Bräunling [verh. Riegel], Lisa-Marie T1 - Durchführung und Evaluation einer psychiatrischen Kurz-Psychotherapie zur Behandlung von depressiven Patienten in der hausärztlichen Praxis: eine Machbarkeitsstudie T1 - Implementation and evaluation of a psychiatric short-term psychotherapy for the treatment of depressed patients in general practice: a feasibility study N2 - Der Weg von der Diagnose einer Depression, bis hin zu einer adäquaten Therapie, ist oft eine langer. Der Hausarzt ist dabei zumeist der erste Ansprechpartner. Sulz & Deckert (2012) haben zur Durchführung einer psychiatrischen Kurz-Psychotherapie Psychotherapiekarten zur Anwendung durch Ärzte in ihrer Sprechstunde entwickelt. Ihre Wirksamkeit wurde in der ambulanten Psychotherapie bereits bestätigt, jedoch die Möglichkeit ihrer Anwendung im hausärztlichen Bereich bislang noch nicht untersucht. Diese Dissertation soll prüfen, ob sich die Sprechstundenkarten, im hausärztlichen Setting, effektiv einsetzen lassen und ob generell der Bedarf an einer solchen Methodik seitens der Hausärzte besteht. N2 - The journey from diagnosis of depression to adequate treatment is often a long one. The general practitioner is usually the first point of contact. Sulz & Deckert (2012) developed psychotherapy cards for use by physicians in their consultation hours to perform a psychiatric short-term psychotherapy. Its effectiveness has already been confirmed in outpatient psychotherapy, but the possibility of its use in general medicine has not yet been investigated. The aim of this dissertation is to examine whether the consultation cards can be used effectively in the general practitioner setting and whether there is a general need for such a methodology on the part of general practitioners. KW - Kurzpsychotherapie KW - Depression Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330248 ER - TY - THES A1 - Sevgin, Semanur T1 - Inadäquate Sinustachykardie: Kardiovaskuläre Risikostratifizierung und Therapiekontrolle mittels Langzeit-EKG Daten von Jugendlichen T1 - Diagnosis and management of an inappropriate sinus tachycardia in adolescence based upon a Holter ECG: A retrospective analysis of 479 patients N2 - Inappropriate sinus tachycardia (IST) is a common disease of the autonomic nervous system in children and adults. Diagnosis and treatment of IST in adolescents is not well defined. In this retrospective study, we tested our hypothesis regarding autonomic dysfunction in childhood by analyzing 24-h heart rate variability (HRV) in 479 children, with a mean age of 13.7 ± 2.1 years, who were referred to the outpatient clinic in the Pediatrics Department within the last 15 years. Seventy-four adolescents with a mean 24-h heart rate ≥ 95 bpm (our cut-off for an IST based upon 66 healthy controls) were deemed to have IST. We found the risk of IST to be high in adolescents with attention deficit disorder (OR = 3.5,p<0.001), pre-hypertension (OR = 2.5, p = 0.043) and hypertension (OR = 2.1,p = 0.02); insignificantly enhanced in children with short stature (OR = 1.9,p = 0.19), surgically-treated congenital heart disease (OR = 1.4,p = 0.51) and obesity without hypertension (OR = 1.4;p = 0.25); and negligible in adolescents with anorexia nervosa (OR = 0.3, p = 0.26) and constitutional thinness (OR = 0.9,p = 0.89). IST was associated with a significant decrease in global HRV and elevated blood pressures, indicating an enhanced cardiovascular risk. Methylphenidate did not increase 24-h heart rates, whereas omega-3 fatty acid supplementation significantly decreased elevated heart rates and increased HRV in adolescents with IST. In this retrospective analysis, 15.4% of adolescents suffered from IST with a 24-h heart rate ≥ 95 bpm, predominately due to attention deficit disorder and hypertension. N2 - Die Inadäquate Sinustachykardie (IST) ist eine häufige Erkrankung des autonomen Nervensystems bei Kindern und Erwachsenen. Die Diagnose und Therapie einer IST bei Jugendlichen ist bisher nicht genau definiert. In dieser retrospektiven Studie haben wir unsere Hypothese bezüglich autonomer Dysfunktion im Kindesalter durch die Analyse von 24-h Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei 479 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 13,7 ± 2,1 Jahren, die innerhalb der letzten 15 Jahre an die pädiatrische Ambulanz überwiesen wurden, untersucht. 74 Jugendliche hatten eine mittlere Herzfrequenz ≥95/min (Cut-off Werte für eine IST basieren auf der gesunden Kontrollgruppe) und hatten damit eine IST. Wir stellten fest, dass das Risiko einer IST bei Jugendlichen mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (OR = 3,5, p < 0,001), Prä-Hypertonie (OR = 2,5, p = 0,043) und Hypertonie (OR = 2,1, p = 0,02) hoch ist; nicht signifikant erhöht bei Kindern mit Kleinwuchs (OR = 1,9, p = 0,19), chirurgisch behandelte angeborene Herzkrankheit (OR = 1,4). ,p = 0,51) und Adipositas ohne Bluthochdruck (OR = 1,4; p = 0,25); und unbedeutsam bei Jugendlichen mit Anorexia nervosa (OR = 0,3, p = 0,26) und konstitutioneller Dünnheit (OR = 0,9, p = 0,89). Eine IST war mit signifikant reduzierten HRV-Werten und erhöhten Blutdrücken assoziiert, was auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hindeutet. In dieser retrospektiven Analyse litten 15,4 % der Jugendlichen an einer IST mit einer 24h HF ≥ 95 bpm hauptsächlich aufgrund einer ADHS und Hypertonie. KW - HRV KW - Omega-3-Fettsäuren KW - Kinder KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Herzfrequenz KW - Kind KW - IST Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330148 ER - TY - THES A1 - Scheller, Lukas T1 - Migrationsfördernde Faktoren im intestinalen T-Zell-Homing während der akuten Graft-versus-Host Erkrankung T1 - Migration-promoting factors in the intestinal T-cell homing during acute graft-versus-host disease N2 - Die akute Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), insbesondere die Darm GvHD, stellt weiterhin eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität nach allogener SZT dar. Aktivierte, alloreaktive Spender T-Zellen infiltrieren dabei über die Blutbahn die intestinale Lamina Propria. Erst kürzlich konnten wir zeigen, dass neben der vaskulären Migration ein Teil der Spender T-Zellen auch direkt aus den PP in die angrenzende Lamina Propria migrieren. Um Faktoren, die diese direkte Migration fördern, zu untersuchen und die direkt migrierenden T-Zellen genauer zu charakterisieren, verwendeten wir ein MHC-inkompatibles Mausmodell zur Induktion einer akuten GvHD. Durch RNA Sequenzierung und Massenspektrometrie lasermikrodissezierter Darmschleimhautproben konnte eine starke Expression der Chemokine CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL3, CCL4 und CCL5 während der akuten intestinalen GvHD aufgezeigt werden. Neben CCL4 und XCL1 wiesen verschiedene Faktoren der T-Zellaktivierung, wie CD3ζ, LAT, Lck und ZAP70, sowie Faktoren der zytoskelettalen Reorganisation, wie Dock2, Coro1α und Parvin-γ, eine vermehrte Expression insbesondere nahe der PP auf. Die Expression der migrationsfördernden Faktoren Coro1α und Parvin-γ in Spender T-Zellen nahe der PP konnte anschließend mittels histologischen Immunfluoreszenzfärbungen bestätigt werden. Durchflusszytometrische Analysen konnten weiterhin eine vermehrte Expression von CCR5, CCR9 und Intgerin α4β7 auf den vornehmlich Tbet+ Spender T-Zellen nahe der PP nachweisen. Funktionelle in vitro Migrationsversuche zeigten abschließend, dass in vivo aktivierte Spender T-Zellen eine gerichtete Migration in Richtung auf CXCL11 und zu späterem Zeitpunkt auch auf CCL4 vollziehen können. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die Bedeutung zahlreicher Chemokine für das sequenzielle T-Zell-Homing während der akuten intestinalen GvHD. Neben der insbesondere durch Faktoren der zytosekeletalen Reorganisation vermittelten amoeboiden Migration kann auch eine mesenchymale Fortbewegung über Faktoren wie CCR5, CCR9 und Integrin α4β7 die direkte Migration der T-Zellen fördern. Den direkt migrierenden vornehmlich TH1 polarisierten Zellen folgen weitere, CD27 und Integrin αLβ2 exprimierende, zytotoxische T-Zellen aus der Blutbahn. Die direkt migrierenden Zellen könnten als Initiator und Potentiator der intestinalen T-Zell Infiltration wirken und müssen für zukünftige therapeutische Strategien nicht nur der Darm GvHD, sondern der intestinalen Inflammation im Allgemeinen mitberücksichtigt werden. N2 - Acute graft-verus-host disease (GvHD), especially intestinal GvHD, remains one of the main causes of mortality and morbidity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. In this process activated alloreactive donor T cells infiltrate the intestinal lamina propria via the bloodstream. Our group could recently show that besides the vascular migration route some donor T cells migrate directly from the Peyer’s patches into the adjacent lamina propria. To investigate factors that could promote such a direct migration, and to characterize these direct migrating T cells we applied a major mismatch mouse model to induce acute GvHD. Using RNA sequencing and mass spectrometry of lasermicrodissected lamina propria samples, we detected a strong upregulation of the chemokines CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL3, CCL4 and CCL5 during acute intestinal GvHD. Alongside CCL4 and XCL1, several factors of T cell activation, such as CD3ζ, LAT, Lck und ZAP70, as well as factors of cytoskeletal reorganization, such as Dock2, Coro1α und Parvin-γ, showed higher expression near the Peyer’s patches. Subsequently, we validated the expression of Coro1α and Parvin-γ on donor T cells near the Peyer’s patches with histological immunofluorescence stainings. Flow cytometry analysis further revealed high expression of CCR5, CCR9 and Intgerin α4β7 on the predominantly Tbet+ donor T cells near the Peyer’s patches. Conclusively, in vitro migration assays showed that in vivo activated donor T cells can directly migrate towards CXCL11 and subsequently also towards CCL4. The present study shows the relevance of several chemokines for the sequential T-cell homing during acute intestinal GvHD. Besides the amoeboid migration mode, which is particularly driven by cytoskeletal reorganization, a mesenchymal movement using factors, such as CCR5, CCR9 and Integrin α4β7, can promote the direct migration of donor T cells. The directly migrating cells, which are predominantly of a TH1 phenotype, are followed by cytotoxic T cells, expressing CD27 and Integrin αLβ2 (LFA-1), from the systemic circulation. Thus, these directly migrating cells may act like an initiator and potentiator for the intestinal T cell infiltration and must be considered for new therapeutic strategies not only of GvHD but of intestinal inflammation in general KW - T-Lymphozyt KW - Graft-versus-host-disease KW - Zellmigration KW - Peyersche Plaques KW - T-Zellmigration KW - Transplantat-Wirt-Reaktion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292909 ER - TY - THES A1 - Moser, Nicola T1 - Körperliche Leistungsfähigkeit gemessen anhand der Sechs-Minuten-Gehstrecke in der Normalbevölkerung – Determinanten, Referenzperzentile und Zusammenhang mit der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit und Gesundheit in der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie T1 - Physical performance measured by the Six-Minute Walk Distance in the general population – determinants, reference percentiles, and association with self-reported physical performance and self-reported health in the population-based STAAB cohort study N2 - Der Sechs-Minuten-Gehtest (6-MGT) stellt eine einfache Methode zur Abschätzung der funktionellen Kapazität bei Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen dar. Um das Ausmaß der Belastungseinschränkung von Patienten angemessen beurteilen zu können, benötigt man populationsspezifische Referenzwerte der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MGSTR), welche bisher nur unzureichend vorliegen. Zudem müssen bei der Interpretation der 6-MGSTR von der jeweiligen Erkrankung unabhängige Einflussfaktoren berücksichtigt werden. Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Ermittlung klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Einflussfaktoren auf die 6-MGSTR in der Normalbevölkerung, das Erstellen von in Deutschland anwendbaren Referenzperzentilen der 6-MGSTR an Gesunden und die Untersuchung des Zusammenhangs des selbstberichteten Gesundheitszustands bzw. der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit erhoben anhand des SF-12 (Short Form 12) Fragebogens mit der objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit gemessen anhand der 6-MGSTR in der Normalbevölkerung. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen deutliche Zusammenhänge der 6-MGSTR mit objektiven und subjektiven Merkmalen des Gesundheitszustands. Außerdem wurden alters- und größenspezifische Referenzperzentile der 6-MGSTR ermittelt. Es handelt sich hierbei um die ersten in Deutschland anwendbaren Referenzperzentile der 6-MGSTR an gesunden Erwachsenen. N2 - The Six-Minute Walk Test (6MWT) represents a simple method for assessing functional capacity in patients with heart and lung diseases. In order to adequately assess the extent of the patient's exercise limitation, population-specific reference values of the Six-Minute Walk Distance (6MWD) are required, which have so far been insufficient. Furthermore, when interpreting the 6MWD, factors independent of the respective disease must be taken into account. The aims of the present study were to determine clinical, laboratory, and echocardiographic factors influencing the 6MWD in the general population, to establish reference percentiles of the 6MWD applicable in Germany in healthy individuals, and to examine the association of self-reported health status and self-reported physical performance assessed by the SF-12 (Short Form 12) questionnaire with the objective physical performance measured by the 6MWD in the general population. The results of the study demonstrate clear associations of the 6MWD with objective and subjective health status characteristics. Additionally, age- and height-specific reference percentiles of the 6MWD were determined. These represent the first reference percentiles of the 6MWD applicable in Germany for healthy adults. KW - Herzinsuffizienz KW - Körperliche Leistungsfähigkeit KW - Sechs-Minuten-Gehstrecke KW - Referenzperzentile KW - Einflussfaktoren Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329583 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Katrin T1 - Katholische Kirche zwischen Ost und West - Das Bischöfliche Kommissariat Meiningen von 1949 bis 1961 T1 - Catholic Church between East and West Germany – The Bischöfliches Kommissariat Meiningen from 1949 to 1961 N2 - Im Fokus der Arbeit „Katholische Kirche zwischen Ost und West – Das Bischöfliche Kommissariat Meiningen von 1949 bis 1961“ stehen die deutsch-deutschen Beziehungen auf der Ebene des Bistums Würzburg. Das Bistum besaß mit dem Bischöflichen Kommissariat Meiningen ein Gebiet, in dem die Katholiken seit der Reformation in einer Minderheit lebten, das seit 1949 auf dem Gebiet der ehemaligen DDR lag und folglich durch die innerdeutsche Grenze vom Mutterbistum im Westen Deutschlands getrennt war. Als im Jahr 1973 die Organisation der katholischen Kirche in der DDR an die bestehenden politischen Grenzen angepasst und das Kommissariat Meiningen unter die Verwaltung des Apostolischen Administrators von Erfurt gestellt wurde, wurde von Seiten der Priester um ihre Stellung als Würzburger Kleriker, die Selbstständigkeit des Gebiets und der bestehenden kirchlichen Strukturen gerungen. Was nach gut zwei Jahrzehnten deutsche Teilung genau unter dieser Selbstständigkeit im Kommissariat Meiningen zu verstehen war, wird anhand von drei Themenschwerpunkten untersucht. Dabei wird zunächst der Aufbau und die Funktion der kirchlichen Strukturen in den Blick genommen, die für die katholische Kirche in einer doppelten Diaspora, d.h. von einem Minderheitenstatus und einem diktatorischen Weltanschauungsstaat bestimmt, als existenzielle Rahmenbedingungen vorausgesetzt werden. Einen zweiten Schwerpunkt bilden die grenzübergreifenden Kontakte und Beziehungen zwischen dem ost- und westdeutschen Anteil des Bistums Würzburg. Teil drei spürt der Selbstständigkeit im Zusammenhang mit dem kirchlichen Alltag nach, der Ebene, auf der in einer Diktatur am deutlichsten autonomes und widerständiges Handeln angenommen werden kann. Dabei steht die Personengruppe der Priester als prägende gesellschaftliche Elite und tragende Säule der katholischen Kirche in den 1950er Jahren im Mittelpunkt. N2 - The PhD thesis “Catholic Church between East and West Germany – The Bischöfliches Kommissariat Meiningen from 1949 to 1961” focuses on the German-German relations in the Diocese of Würzburg. With the Kommissariat Meiningen the Diocese owned a region where the Catholics lived as a minority. It had been part of the former GDR since 1949 and therefore was separated from the mother diocese in West Germany by the inner German border. When in 1973 the organisation of the Catholic Church in the GDR was adapted to the existing political borders and the Kommissariat Meiningen fell under administration of the Apostolischen Administrator of Erfurt, the priests wrestled for their positions as priests in Würzburg, the autonomy of the region and the existing ecclesiastical structures. What that autonomy means after two decades of the German division is analysed in three main topics. In this context the focus will first be on the construction and the function of the ecclesiastical structures which are classified as basic conditions for the Catholic Church in a double diaspora dictated by the status as a minority group and by the dictatorial ideology of the GDR. A second main topic covers the transboundary contacts and relations between East and West Germany in the Diocese of Würzburg. The third part of the study examines the autonomy in the daily life of the church, as most of the autonomous and resistant action inside a dictatorship can be assumed here. In this respect, the role of priests as an influential social elite and mainstay of the Catholic Church in the 1950s plays a central role. KW - Katholische Kirche KW - Diktatur Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329124 ER - TY - THES A1 - Niebuhr, Frances Anke T1 - Dhāri Devī, Goddess of the Floods : Development, Disaster and the Transitions of a Place of Worship N2 - Der Werdegang des Dhārī Devī Tempels versinnbildlicht die Vorstellung von Katastrophen als Wendepunkte. Insbesondere Flutdesaster begleiteten Transformationsprozesse des Ortes am Fluss Alaknanda im indischen Himalaya. Bereits eine Sturzflut im Jahre 1894 prägte maßgeblich den Platz und die Identität der Gottheit. Lokale Flutlegenden bekamen neue Aktualität mit der Planung eines Wasserkraftwerks in der näheren Umgebung. Sie wurden Teil der Debatten rund um das Bauprojekt, das eine Verlegung der sakralen Stätte erforderte. Vorliegende Fallstudie beleuchtet Flut-Diskurse und veranschaulicht ihren Einfluss auf ein Entwicklungsprojekt. Dazu belegt sie, wie vorangegangene Kontroversen die öffentliche Deutung zweier Flutdesaster in 2012 und speziell des „Himalaya Tsunamis“ in 2013 formten. Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330402 SN - 978-3-948791-49-0 (print) SN - 978-3-948791-48-3 (pdf) N1 - erscheint auch als gedruckte Ausgabe im Verlag: Heidelberg Asian Studies Publishing PB - Heidelberg Asian Studies Publishing CY - Heidelberg ER - TY - THES A1 - Ehmann, Tamara T1 - Gelingensbedingungen pädagogischer Integrationsförderung : eine Längsschnittstudie zur Arbeit mit geflüchteten Heranwachsenden N2 - How can integration of children and young people with refugee background succeed in educational and pedagogical institutions? The aim of this book is to identify conditions that promote a successful integration in the context of non-formal education on the basis of a quantitative and qualitative longitudinal data. This book gives evidence, that integration can be promoted by several conditions and it provides a first typology of different types of institutional actions. N2 - Wie kann pädagogische Integrationsförderung von Heranwachsenden mit Fluchterfahrung gelingen? Ziel des Buches ist es, auf Basis einer quantitativen und qualitativen Längsschnittstudie Gelingensbedingungen pädagogischer Integrationsförderung im Kontext außerschulischer Bildungsangebote zu identifizieren. Eine integrationsfördernde Wirkung wird für einzelne Gelingensbedingungen nachgewiesen und eine erste Typologie institutioneller Handlungslogiken aufgestellt. Bislang sind nur wenige Studien zu verzeichnen, die sich mit dem integrationsfördernden Potenzial außerschulischer Bildungsangebote für Heranwachsende mit Fluchterfahrung auseinandersetzen. An diesem Punkt setzt die vorliegende Studie an und erörtert den Effekt von Gelingensbedingungen für eine pädagogische Integrationsförderung auf Grundlage einer quantitativen sowie qualitativen Längsschnittstudie. Eine Identifikation dieser integrationsfördernden Gelingensbedingungen erfolgt auf den Ebenen des Individuums, der Interaktion sowie der Institution. KW - Akkulturation KW - Formative Evaluation KW - Handlungslogik KW - Integration KW - Jugend KW - außerschulische Bildungsangebote KW - Erleichterungsfaktoren KW - Fluchterfahrung KW - Jugendliche KW - minderjährige Geflüchtete Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330385 SN - 978-3-96665-032-8 (print) SN - 978-3-96665-968-0 (online) N1 - erscheint auch als gedruckte Ausgabe im Verlag: Budrich Academic Press PB - Budrich Academic Press CY - Opladen - Berlin - Toronto ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Ebert, Verena T1 - Koloniale Straßennamen : Benennungspraktiken im Kontext kolonialer Raumaneignung in der deutschen Metropole von 1884 bis 1945 T1 - Colonial Street Names : Naming Practices in the Context of the Colonial Appropriation of Space in the German Metropolis, 1884 to 1945 N2 - Während für koloniale Straßennamen im heutigen deutschsprachigen Raum ein reges Interesse zu verzeichnen ist, das vorrangig an Diskussionen einer etwaigen Notwendigkeit ihrer Umbenennung in einzelnen Städten anknüpft, sind die sprachhistorischen Benennungen in ortsübergreifender Perspektive in Bezug auf Kolonialismus und koloniale Themen unerforscht. Die Arbeit geht den linguistischen Praktiken solcher toponymischer Namenvergabeprozesse vom Beginn der faktischen Kolonialzeit bis zur Endphase der nationalsozialistischen Herrschaft nach. Sie erhebt und analysiert strukturbezogen-funktionale Muster sowie diskursive Argumentationszusammenhänge hinsichtlich der damit versprachlichten kolonisatorischen Gewissheiten. Der umfangreiche Datenbestand (über 500 Straßennamen), deren koloniale Benennungsmotivik anhand zahlreicher Quellen und Quellengattungen bis 1945 nachgewiesen werden kann, zeigt, dass die Bedeutung kolonialtoponomastischer Raumaneignung bzw. -besetzung in erheblichem Ausmaß auch auf das Deutsche Reich zurückwirkte. In der Verbindung innovativer Onomastik und Diskurslinguistik werden die globalen Verflechtungsgeschichten erstmalig anhand der Benennung des öffentlichen Raumes in der deutschen Metropole umfassend erfasst und erläutert. N2 - This study examines colonially motivated street naming processes during the German Reich. It collects and analyses name structures and discursive functions in terms of the colonizing certainties that they verbalised. By combining innovative onomastics and discourse linguistics, this volume is the first to record and discuss global histories of entanglement using the example of the naming of public space in the German metropolis. Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330368 SN - 978-3-11-071813-3 (pdf) SN - 978-3-11-071814-0 (epub) SN - 978-3-11-071812-6 (print) N1 - erscheint auch als gedruckte Ausgabe im de Gruyter Verlag PB - de Gruyter CY - Berlin/Boston ER - TY - THES A1 - Müller, Erich-Engelbert T1 - Der Einfluss des Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) auf die mikroskopische Anatomie des Sehnervs und der Retina im Mausmodell T1 - The influence of Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) on the microscopic anatomy of the optic nerve and retina in the mouse model N2 - Der Einfluss des Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) auf die mikroskopische Anatomie des Sehnervs und der Retina wurde im Mausmodell untersucht. Unter Verwendung von Immunhistochemie, konfokaler Lasermikroskopie und Elektronenmikroskopie wurde untersucht, inwieweit eine CNTF-Defizienz zu degenerativen Veränderungen in Sehnerv und Retina von insbesondere adulten Mäusen führt. Hinsichtlich der verschiedenen untersuchten Parameter, einschließlich der Myelinisierung des Sehnervs und der retinalen Schichtung, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen CNTF-defizienten und Wild-Typ-Mäusen festgestellt werden. N2 - The influence of Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) on the microscopic anatomy of the optic nerve and retina had been investigated in a mouse model. Using immunohistochemistry, confocal laser microscopy und electron microscopy, it had been studied whether CNTF-deficiency leads to degenerative alterations in the optic nerve and retina of particularly adult mice. Regarding the various analyzed parameters, including myelinisation of the optic nerve und retinal layering, no significant differences were found between CNTF-deficient and wild-type mice. KW - Sehnerv KW - CNTF Sehnerv Retina Degeneration KW - CNTF optic nerve retina degeneration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330108 ER - TY - THES A1 - Palm, Nicole T1 - Sensitivität von benignen und malignen Zellen gegenüber dem mitochondrialen Entkoppler 2,4-Dinitrophenol, gemessen mittels Mikrokalorimetrie und LDH-Aktivität T1 - Sensitivity of benign and malignant cells to the mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol measured by microcalorimetry and LDH activity N2 - Die mitochondriale Entkopplung ist ein effektiver Weg, um die Thermogenese und basale metabolische Rate einer Zelle anzuheben. Im Versuchsaufbau mit malignen Zellen führte dies zu einer Apoptose. 2,4-DNP als spezifischer Entkoppler der Atmungskette zeigte in diesem Zusammenhang mittels LDH-Analysen an HACAT-, PA1-, BT20 und MDA-MB 231- Zellen eine dosisabhängige Wirkung auf die Zellproliferation in allen verwendeten Zelllinien, unter den verwendeten Tumorzellen am eindrucksvollsten bei den Ovarialkarzinom Zellen. Allen Zellarten gemeinsam war dabei eine Wachstumshemmung abhängig von der Länge der Inkubationszeit. Die mikrokalorimetrischen Analysen wurden an HACAT-, BT20- und MDA-MB 231- Zellen durchgeführt. Eine höhere 2,4-DNP-Konzentration führte dabei ebenfalls zu einer gesteigerten Wärmefreisetzung, wobei eine positive Korrelation zwischen Einwirkdauer und Wärmefreisetzung bestand. Eine signifikante Zytotoxizität ließ sich bei hohen DNP-Konzentrationen und bei langer Inkubationszeit in den PA1- und MDA-MB 231- Zelllinien nachweisen. MDA-MB 231- Zellen reagierten dabei besonders sensibel. In der aktuellen Tumortherapie bietet die Kombination von Alterationen der mitochondrialen und glykolytischen Abläufen neben den gängigen Behandlungsoptionen einen vielversprechenden Therapieansatz (8, 28). Durch den Einsatz von mitochondrialen Entkopplern als Ergänzung zu den herkömmlichen Therapieschemata könnte effektiv in den metabolischen Stoffwechsel der Zellen eingegriffen und neben der Tumorzellproliferation auch die Regression positiv beeinflusst werden. Das Ziel wäre, eine kontrollierte Apoptose bei möglichst wenigen systemischen Nebenwirkungen auszulösen. Hierzu werden im Rahmen der optimalen Dosisfindung für den Einsatz von 2,4-DNP jedoch weitere Versuchsansätze mit Inkubationszeiten von mindestens 48h benötigt. N2 - Mitochondrial uncoupling is an effective way to raise the thermogenesis and basal metabolic rate of a cell. In the experimental setup with malignant cells, this led to apoptosis. In this context 2,4-DNP as a specific uncoupler of the respiratory chain showed a dose-dependent effect on cell proliferation in all cell lines used by means of LDH analyses on HACAT, PA1, BT20 and MDA-MB 231 cells. Among the used tumor cells this effect was most impressively documented in ovarian carcinoma cells. Common to all cell types was a growth inhibition dependent on the length of the incubation period. Microcalorimetric analyses were performed on HACAT, BT20, and MDA-MB 231 cells. A higher 2,4-DNP concentration also resulted in increased heat release, with a positive correlation between exposure time and heat release. Significant cytotoxicity was detected at high DNP concentrations and with long incubation times in the PA1 and MDA-MB 231 cell lines. MDA-MB 231 cells reacted particularly sensitively. In current tumor therapy, the combination of alterations of mitochondrial and glycolytic pathways offers a promising therapeutic approach in addition to current treatment options (8, 28). The use of mitochondrial uncouplers as an adjunct to conventional therapeutic regimens could effectively interfere with cell metabolism and positively influence regression in addition to tumor cell proliferation. The goal would be to induce controlled apoptosis with as few systemic side effects as possible. For this, however, further experimental approaches with incubation times of at least 48h are needed in the context of optimal dose finding for the use of 2,4-DNP. KW - Dinitrophenol <2,4-> KW - Hyperthermie KW - Oxidative Phosphorylierung KW - Entkoppler KW - 2,4 DNP KW - Mammacarzinom KW - Dinitrophenole KW - Atmungskette KW - Brustkrebs KW - DNP Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330089 ER - TY - THES A1 - Münsterer, Sascha Ottmar T1 - Prognostische Wertigkeit der Herzfrequenz in Abhängigkeit von implantierten Devices bei akuter Herzinsuffizienz: Ergebnisse des prospektiven AHF-Registers Würzburg T1 - Prognostic value of heart rate depending on cardiovascular implantable electronic devices in acute heart failure: results from the prospective AHF-Register Würzburg N2 - Aims This study investigated, whether an activated R-mode, a surrogate of chronotropic incompetence in patients carrying a cardiovascular implantable electronic device (CIED), is associated with worse prognosis during and after an episode of acutely decompensated heart failure (AHF). Methods and Results Six hundred and twenty-three patients participating in an ongoing prospective cohort study that phenotypes and follows patients admitted for AHF were studied. We compared CIED carriers with R-mode stimulation (n=37) to CIED carriers not in R-mode (n=64) and patients without CIEDs (n=511). Mean heart rate on admission was significantly lower in R-mode patients vs. patients with CIED but without R-mode or patients withour CIED. In-hospital mortality was similar across groups, but age- and sex-adjusted 12-month mortality risk was higher in R-mode group. These effects persisted after multivariable adjustment for comorbidity burden. Conclusion In patients admitted for AHF, R-mode stimulation was associated with a significantly increased 12-month mortality risk. Our findings suggest that chronotropic incompetence per se mediates an adverse outcome and may not be adequately treated through accelerometer-based R-mode stimulation during and after an episode of AHF. N2 - Ziele Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist. Methoden und Ergebnisse 623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen. Schlussfolgerung Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird. KW - Herzschrittmacher KW - Beschleunigungssensor KW - Herzfrequenz KW - akute Herzinsuffizienz KW - Chronotrope Inkompetenz KW - cardiovascular implantable electronic device KW - chronotropic incompetence KW - accelerometer-sensor KW - heart rate KW - acute heart failure KW - cardiac device Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330293 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 19.10.2022 ER - TY - THES A1 - Kränzlein, Dirk T1 - Innovation in Bayern : die Rezeption und Adaption technischer Innovationen in der bayerischen Armee (1835–1866) Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330206 SN - 978-3-658-39560-5 (Print) SN - 978-3-658-39561-2 (online) N1 - erscheint auch als gedruckte Ausgabe im Springer-Verlag PB - Springer VS CY - Wiesbaden ER - TY - THES A1 - Herbinger, Anna Maria T1 - Wirkungsverstärkung von Vincristin und Paclitaxel auf Glioblastomzellen durch TTFields T1 - Enhancement of effect of vincristine and paclitaxel on glioblastoma cells by TTFields N2 - Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne primäre Hirntumor im Erwachsenenalter und geht mit einer infausten Prognose einher. Die Standardtherapie bei Erstdiagnose besteht aus Tumorresektion gefolgt von kombinierter Radiochemotherapie mit Temozolomid nach Stupp-Schema. Eine neue Therapieoption stellen die Tumor Treating Fields (TTFields) in Form lokal applizierter elektrischer Wechselfelder dar. Mit dem Einsatz der TTFields kann durch Störung der mitotischen Abläufe die Zellproliferation von Tumorzellen gehemmt und dadurch das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie nachweislich deutlich verlängert werden. Auch verschiedene Chemotherapeutika, die bereits klinisch eingesetzt werden, greifen in den Ablauf der Mitose ein. So auch die Zytostatika Vincristin (VIN) und Paclitaxel (PTX), die durch einen gegensätzlichen Mechanismus durch Destabilisierung bzw. Stabilisierung von Mikrotubulistrukturen ihre Wirkung entfalten. Die Frage, ob eine Verstärkung dieser Wirkung durch den kombinierten Einsatz mit TTFields erreicht werden kann, wurde in dieser Arbeit an den beiden GBM-Zelllinien U87 und GaMG untersucht. Zunächst wurde mit dem xCELLigence-Systems über eine Real-Time-Impedanzmessung für diese beiden Chemotherapeutika jeweils die mittlere effektive Dosis (EC50-Wert), bei der ein halbmaximaler Effekt auftritt, spezifisch für jede Zelllinie bestimmt. Diese betrug bei VIN durchschnittlich 200nM für die Zelllinie U87 bzw. 20nM für die Zelllinie GaMG und lag für PTX bei 60nM für beide Zelllinien. Mit diesen Dosierungen wurden die beiden Zelllinien allein und in Kombination mit TTFields über 72h behandelt. Anschließend wurde die Zellproliferation analysiert und mit unbehandelten Tumorzellen verglichen. Während jeder Behandlungsarm einzeln eine signifikante Wirkung gegenüber der unbehandelten Vergleichsgruppe zeigte, hatte weder die Kombination von TTFields mit VIN noch mit PTX in den untersuchten Dosierungen einen zusätzlichen signifikanten Nutzen. Es besteht weiterer Forschungsbedarf zum kombinierten Einsatz von TTFields mit anderen Therapieformen. N2 - Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor in adults and is associated with an infavorable prognosis. Standard therapy at initial diagnosis consists of tumor resection followed by combined radiochemotherapy with temozolomide according to the Stupp regimen. Tumor Treating Fields (TTFields) in the form of locally applied alternating electric fields represent a new therapeutic option. With the use of TTFields, cell proliferation of tumor cells can be inhibited by interfering with mitotic processes, which has been shown to significantly prolong overall survival compared to radiochemotherapy alone. Various chemotherapeutic treatments already in clinical use also interfere with mitotic processes. This is also the case with the cytostatic drugs vincristine (VIN) and paclitaxel (PTX), which exert their effects by an opposing mechanism through destabilization and stabilization of microtubule structures. The question whether an enhancement of this effect can be achieved by combined use with TTFields was investigated in this work using the two GBM cell lines U87 and GaMG. First, using the xCELLigence system via real-time impedance measurement, the mean effective dose (EC50-value) at which a half-maximal effect occurs was determined for each of these two chemotherapeutic agents specifically for each cell line. This was averaged 200nM for VIN for the U87 cell line and 20nM for the GaMG cell line, and was 60nM for PTX for both cell lines. The two cell lines were treated with these doses alone and in combination with TTFields for 72h. Cell proliferation was then analyzed and compared to untreated tumor cells. While each treatment individually showed a significant effect compared with the untreated control group, neither the combination of TTFields with VIN nor with PTX had any additional significant benefit at the doses studied. Further research is needed on the combined use of TTFields with other therapies. KW - Tumortherapiefelder KW - Vincristin KW - Taxol KW - TTFields KW - Paclitaxel KW - glioblastoma KW - tumor treating fields KW - vincristine KW - paclitaxel KW - Glioblastom Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329836 ER - TY - THES A1 - Schmidt [geb. Schmid], Freia Florina T1 - Ein dreidimensionales kutanes Melanommodell für den Einsatz in der präklinischen Testung T1 - A three-dimensional cutaneous melanoma model for use in preclinical testing N2 - Das maligne Melanom nimmt als Tumorerkrankung mit hoher Metastasierungsrate und steigenden Inzidenzraten bei höchster Mortalität aller Hauttumoren eine zunehmende Bedeutung in der modernen Onkologie ein. Frühzeitige Diagnosemöglichkeiten und moderne Behandlungen konnten das Überleben der Patienten bereits erheblich verbessern. Jedoch besteht nach wie vor Bedarf an geeigneten Modellen, um die Melanomprogression vollständig zu verstehen und neue wirksame Therapien zu entwickeln. Hierfür werden häufig Tiermodelle verwendet, diese spiegeln jedoch nicht die menschliche Mikroumgebung wider. Zweidimensionalen Zellkulturen fehlen dagegen entscheidende Elemente der Tumormikroumgebung. Daher wurde in dieser Arbeit ein dreidimensionales epidermales Tumormodell des malignen Melanoms, welches aus primären humanen Keratinozyten und verschiedenen Melanomzelllinien besteht, entwickelt. Die eingesetzten Melanomzelllinien variieren in ihren Treibermutationen, wodurch das Modell in der Lage ist, Wirkstoffe zu untersuchen, die spezifisch auf diese Mutationen wirken. Mit Techniken des Tissue Engineerings konnte ein dreidimensionales Hautmodell aufgebaut werden, das alle charakteristischen Schichten der Epidermis aufweist und im Bereich des stratum basale Melanomcluster ausbildet. Diese reichen je nach Größe und Ausdehnung bis in suprabasale Epidermisschichten hinein. Die Tumor-Histopathologie, der Tumorstoffwechsel sowie tumorassoziierte Proteinsekretionen ließen sich im in vitro Modell nachweisen. Darüber hinaus konnte ein Protokoll entwickelt werden, mit dem einzelne Zellen aus den Modellen reisoliert werden können. Dies ermöglichte es, den Proliferationszustand innerhalb des jeweiligen Modells zu charakterisieren und die Wirkung von Antitumortherapien gezielt zu bewerten. Die Anwendbarkeit als Testsystem im Bereich der Tumortherapeutika wurde mit dem in der Klinik häufig verwendeten v-raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog B (BRAF)-Inhibitor Vemurafenib demonstriert. Der selektive BRAF-Inhibitor reduzierte erfolgreich das Tumorwachstum in den Modellen mit BRAF-mutierten Melanomzellen, was durch eine Verringerung der metabolischen Aktivität, der proliferierenden Zellen und des Glukoseverbrauchs gezeigt wurde. Für die Implementierung des Modells in die präklinische Therapieentwicklung wurde B-B-Dimethylacrylshikonin, ein vielversprechender Wirkstoffkandidat, welcher einen Zellzyklusarrest mit anschließender Apoptose bewirkt, im Modell getestet. Bei einer Anwendung der Modelle im Bereich der Testung topischer Behandlungen ist eine Barrierefunktion der Modelle notwendig, die der in vivo Situation nahe kommt. Die Barriereeigenschaften der Hautäquivalente wurden durch die Melanomzellen nachweislich nicht beeinflusst, sind aber im Vergleich zur in vivo Situation noch unzureichend. Eine signifikante Steigerung der Hautbarriere konnte durch die Bereitstellung von Lipiden und die Anregung hauteigener Regenerationsprozesse erreicht werden. Über den Nachweis des transepidermalen Wasserverlusts konnte eine Messmethode zur nicht-invasiven Bestimmung der Hautbarriere etabliert und über den Vergleich zur Impedanzspektroskopie validiert werden. Hierbei gelang es, erstmals die Korrelation der Hautmodelle zur in vivo Situation über ein solches Verfahren zu zeigen. Das entwickelte epidermale Modell konnte durch die Integration eines dermalen Anteils und einer Endothelzellschicht noch weiter an die komplexe Struktur und Physiologie der Haut angepasst werden um Untersuchungen, die mit der Metastierung und Invasion zusammenhängen, zu ermöglichen. Die artifizielle Dermis basiert auf einem Kollagen-Hydrogel mit primären Fibroblasten. Eine dezellularisierte Schweinedarmmatrix ließ sich zur Erweiterung des Modells um eine Endothelzellschicht nutzen. Dabei wanderten die primären Fibroblasten apikal in die natürliche Schweindarmmatrix ein, während die Endothelzellen basolateral eine geschlossene Schicht bildeten. Die in dieser Arbeit entwickelten Gewebemodelle sind in der Lage, die Vorhersagekraft der in vitro Modelle und die in vitro - in vivo Korrelation zu verbessern. Durch die Kombination des Melanommodells mit einer darauf abgestimmten Analytik wurde ein neuartiges Werkzeug für die präklinische Forschung zur Testung von pharmazeutischen Wirkstoffen geschaffen. N2 - Malignant melanoma, as a tumor disease with a high metastasis rate and rising incidence rates with the highest mortality of all skin tumors, is assuming increasing importance in modern oncology. Early diagnosis and modern treatments significantly improved patient survival. There is still an unmet need for appropriate models to fully understand melanoma progression and to develop new effective therapies. Animal models are widely used but do not reflect the human microenvironment, while two-dimensional cell cultures lack crucial elements of this tumor microenvironment. Therefore, a three-dimensional epidermal tumor model of malignant melanoma consisting of primary human keratinocytes and various melanoma cell lines was developed in this work. The melanoma cell lines vary in their driver mutations, enabling the model to investigate compounds specifically designed to target one mutation. Tissue engineering techniques were used to generate a three-dimensional skin model that shows all characteristic layers of the epidermis and forms melanoma clusters in the stratum basale. Depending on size and extension, these extend into suprabasal epidermal layers. Tumor histopathology, tumor metabolism, and tumor-associated protein secretions could be demonstrated in the in vitro model. In addition, a protocol could be developed to reisolate single cells from the models. This made it possible to characterize the proliferation state within the respective model and to specifically evaluate the effect of antitumor therapies. Applicability as a test system in the field of tumor therapeutics was demonstrated with the v-raf mouse sarcoma virus oncogene homolog B (BRAF) inhibitor commonly used in the clinic. This selective BRAF inhibitor successfully reduced tumor growth in models with BRAF-mutated melanoma cells, indicated by a reduction in metabolic activity, proliferating cells, and glucose consumption. For the implementation of the model in preclinical development, B-B-dimethylacrylshikonin, a promising drug candidate, which induces cell cycle arrest followed by apoptosis, was tested in the model. An application of the models in the field of testing topical treatments requires a barrier function of the models close to the in vivo situation. The barrier properties of the skin equivalents were demonstrably not influenced by the melanoma cells, but are still insufficient compared to the in vivo situation. A significant increase in the skin barrier could be achieved by providing lipids and stimulating the skin's own regeneration processes. A measurement method for the non-invasive determination of the skin barrier was established by detection of transepidermal water loss and validated by comparison with impedance spectroscopy. For the first time, the correlation of the skin models to the in vivo situation was demonstrated by such a method. The developed epidermal model could be further adapted to the complex structure and physiology of the skin by integrating a dermal portion and an endothelial cell layer to allow studies related to metastasis and invasion. The artificial dermis is based on a collagen hydrogel with primary fibroblasts. A decellularized porcine intestinal matrix could be used to extend the model with an endothelial cell layer. Here, the primary fibroblasts migrated apically into the natural porcine intestinal matrix, while the endothelial cells formed a closed layer basolaterally. The tissue models developed in this work are able to improve the predictive power of the in vitro models and the in vitro - in vivo correlation. By combining the melanoma model with matched analytics, a novel tool for preclinical research for testing of pharmaceutical agents was established. KW - Tissue Engineering KW - Melanom KW - Hautmodell KW - Alternative zum Tierversuch Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329255 ER - TY - THES A1 - Nees, Samuel T1 - Synthese und Reaktivität von niedervalenten Aluminium-Phosphor-Verbindungen T1 - Synthesis and reactivity of low-valent aluminum-phosphorus-compounds N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Darstellung und Reaktivität von Cp substituierten Aluminium(I)-Verbindungen. Außerdem konnten die ersten Vertreter für planare Cyclopenten-4-yl-Kationen dargestellt werden. Die Reaktivität von Cp3tAl(I), [AlCp*]4 und DipNacNacAl wurde gegenüber Cyclotriphosphiranen untersucht. In Abhängigkeit vom sterischen Anspruch der Substituenten am Phosphor- und Aluminiumatom wurden hierbei verschiedenartige AlP-Ringsysteme erhalten. Desweiteren wurden Phospha-Wittig-Reagenzien als Phosphinidenquelle für die Umsetzung mit Aluminium(I)-Spezies getestet, wobei verschiedene 3- und 4 gliedrige Strukturmotive erhalten werden konnten. Bei Erhöhung der Sterik am Phospha-Wittig-Reagenz zu einem DipTer-Substituenten konnte im Fall der Umsetzung mit [AlCp*]4 der ersten Vertreter eines Phosphaalumens dagestellt werden. In ersten Reaktivitätsstudien mit ungesättigten Substraten konnten für Doppelbindungssysteme charakteristische Additionsreaktionen nachgewiesen werden. N2 - The present work deals with the preparation and reactivity of Cp substituted aluminum(I) compounds. In addition, the first representatives for planar cyclopenten-4-yl cations could be presented. The reactivity of Cp3tAl(I), [AlCp*]4 and DipNacNacAl was investigated towards cyclotriphosphiranes. Depending on the steric demand of the substituents on the phosphorus and aluminum atom, different AlP ring systems were obtained. Furthermore, phospha-Wittig reagents were tested as a phosphinide source for the reaction with aluminum(I) species, and various 3- and 4-membered structural motifs were obtained. Upon increasing the steric on the phospha-Wittig reagent to a DipTer substituent, the first representative of a phosphaalumene was digested in the case of the reaction with [AlCp*]4. In first reactivity studies with unsaturated substrates, addition reactions characteristic for double bond systems could be detected. KW - Niedervalente Verbindungen KW - Aluminium KW - Phosphor KW - Mehrfachbindung KW - Cyclische Verbindungen KW - Cyclopenten-4-yl-Kationen KW - Aluminium(I)-Verbindungen KW - Cyclotriphosphiran KW - Phospha-Wittig-Reagenz KW - Koordinativ ungesättigte Verbindungen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292848 ER - TY - THES A1 - Morper, Lorenz T1 - Phänotypische Wirkung von PGE2 auf die TLR-vermittelte Ausreifung in-vitro-generierter monozytenderivierter dendritischer Zellen T1 - Phenotypical effects of PGE2 on the TLR-mediated maturation of in-vitro-generated monocyte-derived dendritic cells N2 - Dendritische Zellen (DC) spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Sie dienen als professionelle antigenpräsentierende Zellen und können eine antigenspezifische Immunantwort initiieren, indem sie naive T-Zellen primen. DC können auch verwendet werden, um T-Zellen im Kontext der onkologischen Immuntherapie zu stimulieren. In vitro können sie leicht aus Monozyten differenziert werden. Die daraus resultierenden unreifen DC können bereits Antigene phagozytieren und präsentieren, sie aktivieren jedoch noch keine Immunantwort solange keines der aufgenommenen Antigene als pathogen erkannt wird. Die Ausreifung einer unreifen, tolerogenen DC zu einer immunogenen reifen DC kann, neben anderen Methoden, durch einen Cocktail aus TLR-Liganden oder Zytokinen erreicht werden. Die Auswahl der Substanzen in diesem Cocktail bestimmt den Phänotyp und die funktionellen Eigenschaften der resultierenden reifen DC. Einige der benötigten Fähigkeiten der DC in der Tumorimmuntherapie, wo sie aus Patientenmonozyten generiert, mit Tumorantigen beladen und dem Patienten wieder zugeführt werden sollen, umfassen die Migration zu den T-Zell-Zonen der Lymphknoten, Antigenpräsentation auf sowohl MHC-I- als auch MHC-II-Molekülen, Zytokinproduktion für die Direktion der T-Zell-Antwort wie IL-12p70, und die Expression von Oberflächenmarkern wie der kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86. In der Vergangenheit wurde gezeigt, dass durch Zugabe von Prostaglandin E2 (PGE2) zu einem Cocktail mit dem synthetischen TLR3-Liganden poly-I:C und dem TLR7/8-Liganden R848 (Resiquimod) sowohl eine gute migratorische Fähigkeit als auch eine erhöhte IL-12p70-Produktion erreicht werden kann, während etwa die Fähigkeit zur Antigen-Kreuzpräsentation reduziert erschien. Anhand von Monozyten anonymer gesunder Spender beleuchtet diese Arbeit daher den Effekt von PGE2 auf monozytenderivierte DC näher, indem seine konzentrationsabhängige Wirkung auf deren Phänotyp untersucht wird. In den durchgeführten Versuchen wurde dabei die Expressionsdichte der Oberflächenmarker CD83, CD80 und CD86, HLA-DR und CCR7 sowie der monozytäre Marker CD14 durchflusszytometrisch analysiert. Die Ergebnisse zeigen bei Exposition mit PGE2 dosisabhängig eine Heraufregulation von CD80, CD83, CD86 und CCR7 in der Population reifer DC, deren Maximum in unteren mikromolaren Konzentrationen erreicht wird. Gleichzeitig induzierte PGE2 dosisabhängig auch die Entstehung einer zweiten Zellpopulation mit anderen Eigenschaften, die stattdessen den monozytären Marker CD14 re-exprimierte. Dies ist für künftige Studien eine interessante Beobachtung, da sie eine differenzierte Betrachtung beider resultierender Subpopulationen anregt. N2 - Dendritic cells (DC) play a key role in the immune system. They serve as professional antigen presenting cells and can initiate an antigen-specific immune response by priming naive T cells. DC can also be used to stimulate T cells in the context of tumor immunotherapy. In vitro, they can easily be differentiated from monocytes. The resulting immature DC are capable of antigen phagocytosis and presentation, but do not yet activate an immune response as long as none of the uptaken antigens is recognized as pathogenic. The process of converting an immature, tolerogenic DC to an immunogenic mature DC can, among other methods, be achieved by using a cocktail of toll-like receptor (TLR) ligands and cytokines. The choice of the substances included into this cocktail later determines the phenotype and capabilities of the resulting mature dendritic cells. Some of the required DCs' capabilities in the field of cancer immunotherapy, where they are to be generated from patient monocytes, loaded with tumor antigen and re-transferred into the patient, include migration to the T cell areas of lymph nodes, antigen presentation on both MHC-I and MHC-II molecules, cytokine production for shaping the T cell response such as IL-12p70, and the expression of surface markers such as the costimulatory molecules CD80 and CD86. Adding Prostaglandin E2 (PGE2) to a cocktail of the TLR3 ligand poly(I:C) and the TLR7/8 ligand R848 (Resiquimod) has been shown to result in a good migratory capacity as well as an elevated IL-12p70 production. In earlier research, the capability of antigen cross-presentation however appeared to be reduced when PGE2 was added. Hence, using anonymous healthy donor monocytes, this work was designed to further investigate the effects of PGE2 on DC dose-dependently by studying their phenotype. Particularly, the density of the cell surface markers CD83, CD80 and CD86, HLA-DR and CCR7 as well as the monocyte marker CD14 have been studied in flow cytometry. The results suggest a dose-dependent up-regulation by PGE2 of CD80, CD83, CD86 and CCR7 in the population of mature DC reaching its maximum at low µM concentrations. Simultaneously, PGE2 also dose-dependently induced the generation of a second cell population, which instead re-expressed the monocyte marker CD14. This is an interesting finding as well as it encourages a differential look at both resulting subpopulations in future analyses. KW - Prostaglandin E2 KW - Dendritische Zelle KW - Dendritische Zellen KW - monozytenderivierte dendritische Zellen KW - PGE2 KW - dendritic cells KW - monocyte-derived dendritic cells Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329647 ER - TY - THES A1 - Idris, Raja T1 - Untersuchung der Rolle von GFAP-Autoantikörpern bei der Pathogenese von HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen T1 - Investigation of the role of GFAP autoantibodies in the pathogenesis of HIV-associated neurological diseases N2 - Zusammenfassung Hintergrund: Das saure Gliafaserprotein (GFAP) kommt im ZNS vor allem in Astrozyten vor und spielt eine Rolle bei der Astrozytose, die wiederum ist ein pathogenetisches Merkmal von HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen (HAND). In dieser Arbeit wird das Vorkommen von GFAP-Autoantikörpern bei PLWH und deren Bedeutung bei der Entstehung von HAND untersucht. Außerdem wird eruiert, ob GFAP-Autoantikörper als Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND in Frage kommen. Methoden: Homogenisiert Gewebeschnitte von verschiedenen Gehirnareale wurden mittels SDS-Gelelektrophorese und Western Blot auf Membranen übertragen. Diese Membranen wurden mit Blutproben aus der HAND-1 Studie inkubiert. Der Nachweis von GFAP-Antikörpern erfolgte indirekt mittels eines IgG-Antikörpers. Die Anti-GFAP Signalintensitäten wurden semiquantitativ ausgewertet und mit den Daten der neurokognitiven Test der HAND-1 Studie korreliert. Egebnisse: Die GFAP-Autoantikörper Signalintensität unterscheidet sich je nach Gehirnareal (p < 0,0001). Insbesondere die DM-Signale sind signifikant stärker als die der anderen Areale (p < 0,01). Es lässt sich insgesamt kein signifikanter Unterschied in der Signalstärke zwischen Menschen mit HIV und Kontrollen feststellen (p = 0,1742). Bei der HIV-Gruppe zeigt das Gesamtergebnis des MMS einen signifikanten, negativen und starken Zusammenhang mit der GFAP- Antikörpersignalintensität der Areale DM (p = 0,004), ST (p = 0,011), MC (p = 0,007) und FC (p = 0,002). Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen den CD4-Zellzahlen und den Anti-GFAP Signalintensitäten festgestellt werden. Bei der Kontrollgruppe fanden sich lediglich vereinzelt signifikante Korrelationen. Diskussion: Diese Promotion ist die bis dato erste Veröffentlichung, in der GFAP-Autoantikörper bei Menschen mit HIV gemessen wurden. Dass kein Unterschied im Vorkommen von GFAP-Ak bei PLWH und der Kontrollgruppe gefunden wurde, könnte an der geringen Teilnehmendenzahl oder am Mangel von Teilnehmenden mit HAD liegen. Andererseits könnte es auch dafür sprechen, dass anti-GFAP nicht obligat pathogen ist, sondern erst nach Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke pathologische Folgen hat. Für diese Hypothese spricht die Erkenntnis, dass eine höhere Menge von GFAP-Ak mit einem schlechteren Abschneiden bei neurokognitiven Tests korreliert. Demnach könnten sich GFAP-Autoantikörper als diagnostische und möglicherweise prognostische Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND eignen. N2 - Abstract Background: The glial fibrillary acidic protein (GFAP) is the most important structural protein of astrocytes. It plays a role in the process of astrocytosis, which is a response of astrocytes to injury that is pathogenetic for HIV associated neurological diseases (HAND). This dissertation aims to examine the presence of GFAP autoantibodies in people living with HIV (PLWH) and the antibodies’ role in the development of HAND. Methods: Tissue sections of different brain areas were homogenized. Using SDS-Gelelectrophoresis and Western Blotting the proteins were then transferred onto membranes. Those membranes were incubated with blood samples from the HAND-1 study. A specific IgG antibody was used to detect GFAP antibodies. The anti-GFAP signals were evaluated with a semiquantitative method and correlated with data from neurocognitive tests done for the HAND-1 study. Results: Overall, there was no significant difference in anti-GFAP signal strength between PLWH and members of the control group (p = 0,1742). The intensity of the GFAP autoantibody signal differed depending on the brain area (p < 0,0001). The signals from the medulla oblongata region were significantly stronger that those from other areas (p < 0,01). There was a significant and strong negative correlation between the results of the neurocognitive tests and the intensity of the GFAP autoantibody signal. There was no significant correlation between the CD4 cell count and the GFAP antibody signal level. Discussion: To the best of our knowledge, this is the first time anti-GFAP was measured in PLWH. There was no significant difference in the amount of anti-GFAP found in PLWH and members of the control group. This could be due to the limited number of study participants or participants with HIV associated dementia (HAD). However, we hypothesize that GFAP autoantibodies are not intrinsically toxic but that they could have pathologic effects once they cross the blood brain barrier. The finding that the amount of GFAP antibodies correlates with the severity of the neurocognitive deficit supports this hypothesis. Due to this correlation GFAP antibodies are worth considering as a diagnostic and prognostic biomarker of neurocognitive deficits in people with HAND. KW - HIV KW - Autoantikörper KW - anti-GFAP KW - GFAP-Antikörper KW - HAND KW - HIV-assoziierte neurologische Erkrankungen KW - HIV-associated neurological disorders KW - GFAP-antibodies Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328311 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Fabian Toni T1 - Computergestützte Entfernung von Glasfaserstiften: Substanzverlust und Komplikationen – eine ex-vivo-Vergleichsstudie T1 - Removal of fibre posts using guided endodontics and conventional technique: a comparative study on dentin loss and complications N2 - Einleitung: Ziel dieser ex-vivo-Studie war der Vergleich von zweier Techniken zur Entfernung von Glasfaserstiften aus Wurzelkanälen im Hinblick auf Dentinverlust, verbliebenes Befestigungsmaterial, Komplikationen und Behandlungsdauer. Die Entfernung des Stiftes erfolgte sowohl mit einer konventionellen als auch mit einer schablonengeführten Methode. Material und Methoden: Neunzig humane mittlere Schneidezähne wurden endodontisch behandelt, wurzelgefüllt und mittels Mikro-Computertomographie Aufnahmen angefertigt. Die Zähne wurden mit Glasfaserstiften und Komposit restauriert und anschließend in Oberkiefermodelle eingebettet. Alle Zähne wurden homogen auf drei Gruppen verteilt. Unter simulierten klinischen Bedingungen wurde die konventionelle Methode von zwei Behandlern mit unterschiedlichem Erfahrungsstand und die schablonengeführte Methode von nur einem Behandler durchgeführt (30 Zähne pro Behandler und Technik). Postoperativ wurden erneute Mikro-CT-Aufnahmen angefertigt und ausgewertet. Die statistische Signifikanz wurde durch eine einfaktorielle Varianzanalyse und anschließende Post-hoc-Vergleiche mit Tukey's HSD-Test und dem Pearson-Chi-Quadrat-Test auf Unabhängigkeit geprüft. Ergebnisse: Beide Techniken führten zu Dentinverlust und verbliebenen Befestigungsmaterial. Der erfahrene Behandler entfernte mit der konventionellen Technik mehr Dentin und hinterließ weniger Befestigungsmaterial als die anderen Gruppen. Viae falsae traten in allen Gruppen auf. Bei der schablonengeführten Methode gab es keine Perforation und die Arbeitszeit war am geringsten. Schlussfolgerung: Die schablonengeführte Methode ermöglicht eine zeitsparende und sichere Entfernung des Glasfaserstifts. Es kam zu deutlich geringerem radikulärem Dentinverlust als bei der konventionellen Methode. Darüber hinaus wurden keine Perforation und nur wenige Viae falsae verzeichnet. N2 - Introduction: The aim of this ex-vivo study was to compare retreated root canals in root-filled teeth restored with fibre posts in terms of dentin loss, remaining luting agent, complications and working time. Removal of the post was performed by using conventional technique or a guided endodontics approach. Methods: Ninety human central incisor were endodontically treated, root-filled and scanned by micro-computed tomography (CT). The teeth were restored with fibre posts and composite. Twenty-four sets of up to four human central incisors as part of an upper jaw model were produced. All teeth were homogeneously distributed among three groups. Under simulated clinical conditions, conventional technique was performed by two operators with different levels of experience and guided endodontics by one operator (30 teeth per operator and technique). Root canal cavities were volumetrically assessed on postoperative CT scans. Statistical significance was tested by examining one-way analysis of variance followed by post hoc comparisons with Tukey’s HSD test and the pearson chi-square test for independence. Results: Both techniques led on to dentin loss and remaining luting agent. The experienced operator removed more dentin und left less luting agent using conventional technique compared to the other groups. Viae falsae occurred in all groups. There were no perforation and the shortest working time using guided endodontics. Conclusions: Guided endodontics enables a time-efficient and safe removal of a fibre post. The guided technique resulted in significantly less radicular dentin loss than the conventional freehand technique. Moreover, no perforation and only a few viae falsae were observed. KW - Endodontie KW - Guided Endodontics KW - Wurzelkanalrevision KW - Glasfaserstift KW - Substanzverlust KW - Komplikationen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328293 ER - TY - THES A1 - Noyalet, Laurent T1 - Untersuchung der "Vestibular aqueduct" Morphologie bei Patienten mit Hörminderung und Morbus Menière am Würzburger Patientenkollektiv T1 - Investigation of the "Vestibular aqueduct" Morphology in Patients with Hearing Loss and Meniere's Disease in the Wuerzburg Patient Collective N2 - Trotz langjähriger klinischer Erfahrung, vielen Untersuchungen und Studien, ist die korrekte Diagnosestellung eines Morbus Menière immer noch schwierig. Diagnostische Mittel sind vor allem eine ausführliche Anamnese, die ECOG, Tonaudiogramm und der Ausschluss anderer Innenohrerkrankungen. Betroffene erleiden häufig Schwindelanfälle, Tinnitus, Ohrdruck und verlieren an Hörvermögen. Der progressive Verlauf dieser Erkrankung lässt sich meist nur verlangsamen. Häufig startet die Therapie funktionserhaltend-medikamentös mit Betahistin und Antiemetika, im weiteren Verlauf sind meist operative Eingriffe wie die Saccotomie nötig. Dabei wird der Saccus endolymphaticus aufgesucht, geschlitzt und mittels Silikondreieck offengehalten, um damit eine Entlastung des endolymphatischen Systems zu schaffen. Zeigt sich nur wenig Besserung kann destruierend fortgefahren werden. Hierbei sind vor allem die Gentamycin-Therapie und die Neurektomie oder Labyrinthektomie Mittel der Wahl. Diese Untersuchung hatte das Ziel eine weitere diagnostische Methode zu finden, um die MM-Diagnose zu sichern und eine Prognose in Bezug auf die Therapie mittels Saccotomie zu liefern. Im Fokus stand hierbei der vestibuläre Aquädukt, welcher bereits in vielen Arbeiten auffällig in Form und Lage bei MM-Patienten gewesen war. Vor allem der Bezug des Aquäduktes zu den Bogengängen und dessen Länge wurden in der vorliegenden Studie genauer betrachtet. Dies geschah durch Messungen anhand von CT-Bildern. Der Winkel zwischen den Bogengängen und dem VA und die Länge des VA wurde gemessen und ausgewertet. Dies wurde zur Bestätigung der Methode, sowohl an menschlichen Felsenbeinpräparaten mit qualitativ unterschiedlichen CT-Aufnahmen als auch an Patienten durchgeführt. Dabei konnte man keine signifikanten Unterschiede innerhalb der verschiedenen CT-Aufnahmen der Felsenbeinpräparate feststellen. Mit Bestätigung der Reliabilität dieser Methode wurden dann Patienten untersucht. Dabei wurden zwei Gruppen gebildet, Nicht-MM- und MM-Patienten. Die Nicht-MM bestanden aus Patienten mit einem Akustikusneurinom der Gegenseite oder einem Cochlea-Implantat, welche keinen MM aufwiesen. Die MM-Patienten wurden alle mit einer Saccotomie behandelt und hatten damit einen gesicherten MM. Die Auswertung der Messergebnisse stellte dar, dass bei MM-Betroffenen die Länge mit durchschnittlich 7,9 mm im Vergleich mit Nicht-Betroffenen-VA (9,5 mm), signifikant reduziert war. Auch die Ergebnisse der Winkelmessung zeigte bei allen Bogengängen signifikante Unterschiede. Um die Ergebnisse der Winkelmessung besser zu kategorisieren, wurde der VA-Score erstellt. Dieser vereinigt die Ergebnisse der drei Bogengänge zu einem Wert von 1 bis 8. Auch hier erwiesen sich die MM-Patienten als auffällig, da sich diese im VA-Score 2 mit 44% häuften. Im Gegensatz dazu waren die Ergebnisse der nicht Erkrankten breiter verteilt. Zur weiteren Auswertung zählten außerdem die anamnestischen Daten und der Verlauf der Saccotomie. Dadurch konnte der Erfolg der Behandlung bestimmt und diese mit den Untersuchungen des VA des jeweiligen Patienten korreliert werden. Dabei stellte sich heraus, dass vor allem bei VA mit hohen Winkeln und sehr kurzen VA die Erfolgsquote geringer war. Damit könnte also ein Zusammenhang zwischen Form und Lage des VA und Therapie bestehen. Um dies sicher zu bestätigen, braucht es noch mehr Patienten und eine klinisch zugelassene Software, die diese Messungen durchführen kann. Hierbei ist vor allem eine gute Bildgebung des Innenohrs wichtig, um den VA optimal messen zu können. Um die Messungen schnell und zuverlässig durchführen zu können, wäre eine Software, welche die Messungen automatisch durchführen kann, ein möglicher Ansatz. Die ausführliche Voruntersuchung wird jedoch weiterhin notwendig sein, um MM sicher zu diagnostizieren. N2 - Despite many years of clinical experience, many examinations and studies, the correct diagnosis of Meniere's disease is still difficult. Diagnostic tools are mainly a detailed medical history, the ECOG, tonal audiogram and the exclusion of other inner ear diseases. Affected individuals frequently experience vertigo, tinnitus, ear pressure, and loss of hearing. The progressive course of this disease can usually only be slowed down. Frequently, therapy starts with function-preserving drugs such as betahistine and antiemetics; in the further course, surgical interventions such as saccotomy are usually necessary. In this procedure, the saccus endolymphaticus is located, slit and held open by means of a silicone triangle in order to relieve the endolymphatic system. If there is only little improvement, destructive procedures can be continued. Gentamycin therapy and neurectomy or labyrinthectomy are the main methods of choice. The aim of this study was to find another diagnostic method to confirm the diagnosis of MD and to provide a prognosis regarding the therapy by saccotomy. The focus was on the vestibular aqueduct, which had already been shown in many studies to be conspicuous in shape and position in MD patients. Especially the relation of the aqueduct to the semicircular canals and its length were investigated in the present study. This was done by measurements based on CT images. The angle between the semicircular canals and the VA and the length of the VA were measured and evaluated. This was done to confirm the method, both on human petrous bone specimens with qualitatively different CT images and on patients. No significant differences were found within the different CT images of the petrous bone preparations. With confirmation of the reliability of this method, patients were then studied. Two groups were formed, non-MD and MD patients. The non-MM consisted of patients with an acoustic neuroma of the opposite side or a cochlear implant who did not have MD. The MD patients were all treated with saccotomy and thus had confirmed MD. The evaluation of the measurement results showed that the length was significantly reduced in MD patients with an average of 7.9 mm compared to non-affected VA (9.5 mm). The results of angle measurement also showed significant differences in all semicircular canals. To better categorize the results of the angle measurement, the VA score was created. This combines the results of the three semicircular canals into a score of 1 to 8. Again, the MD patients proved to be conspicuous, as they clustered in VA score 2 with 44%. In contrast, the results of the non-sufferers were more widely distributed. Further evaluation also included the anamnestic data and the outcome of the saccotomy. This made it possible to determine the success of the treatment and to correlate this with the examinations of the VA of the respective patient. It was found that especially VA with high angles and very short VA had a lower success rate. Thus, there could be a correlation between the shape and position of the VA and therapy. To confirm this for sure, more patients and clinically approved software that can perform these measurements are needed. Here, good imaging of the inner ear is especially important to be able to measure the VA optimally. To be able to perform the measurements quickly and reliably, software that can perform the measurements automatically would be a possible approach. However, the detailed preliminary examination will still be necessary to diagnose MD with certainty. KW - Menière-Krankheit KW - Morbus Menière KW - Schwindel KW - Innenohrkrankheit KW - vestibulärer Aquädukt KW - vestibular aqueduct KW - Saccotomie KW - Saccotomy KW - Vestibulärer-Aquädukt-Score Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329423 ER - TY - THES A1 - Schneider, Nicole T1 - Untersuchung der Expression von SET7 und anderer epigenetischer Enzyme in vitro und vivo im Modell der Atherosklerose T1 - Analysis of the expression of SET7 and other epigenetic enzymes in vitro and vivo in a model of atherosclerosis N2 - Bei der Atherosklerose handelt es sich um eine chronische inflammatorische Erkrankung, die sich an der arteriellen Gefäßinnenwand abspielt. Ihre Haupt-Manifestationsformen Schlaganfall und Herzinfarkt zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Eine chronische Endothelbelastung und -funktionsstörung, beeinflusst durch Risikofaktoren wie Diabetes, arterieller Bluthochdruck, Rauchen und Entzündungszustände, führen zur Permeabilitätserhöhung des Endothels, zur Zelleinwanderung, subendothelialen Lipidanreicherung, Migration glatter Muskelzellen und der Ausbildung atherosklerotischer Läsionen. Es kommt zu Aktivierung des Immunsystems und fortschreitender Entzündungsreaktion, schließlich zur Ausbildung eines nekrotischen Kerns und zunehmender Vulnerabilität des Plaques. Epigenetische Veränderungen betreffen klassischerweise das Chromatingerüst. Durch DNA-Methylierung und -Demethylierung sowie verschiedene Modifikationen der Histon-Proteine kann die DNA in ihrer Zugänglichkeit verändert werden. So kann die Transkription eines bestimmten Genes direkt und potenziell längerfristig beeinflusst werden, ohne dass Alterationen der DNA-Basenfolge selbst stattfinden. Das Enzym SET7 nimmt hierbei eine Sonderrolle ein, da es neben einer Methylierung von Histon 3 auch verschiedene zelluläre Zielstrukturen posttranslational direkt methylieren kann. Epigenetische Veränderungen im Kontext der Atherosklerose sind bereits vereinzelt beschrieben. Auch sind sie relevant in der Reaktion auf Umwelteinflüsse und bei inflammatorischen Vorgängen. Der Frage, ob epigenetische Mechanismen im atherosklerotischen Geschehen eine Rolle spielen, sollte in dieser Arbeit nachgegangen werden. Dazu wurde in Zellkulturversuchen für Makrophagen und glatte Muskelzellen geprüft, ob die einzelnen pro-atherosklerotischen Stimuli oxLDL, IL-1β, TNFα und LPS bereits zu relevanten Veränderungen epigenetischer Enzyme führen. Dies erfolgte über Vergleich der entsprechenden mRNA mittels qPCR. Zur Untersuchung der genaueren Dynamik wurde für die Enzyme SET7 und DNMT1 der zeitliche Ablauf dieser Reaktion auf TNFα-Stimulation in Makrophagen genauer betrachtet. Unter gleichen Versuchsbedingungen wurde außerdem die Änderung der mRNA-Expression einiger Matrixmetalloproteasen, TIMP-Enzyme, Zytokine und Transkriptionsfaktoren analysiert,um zukünftig kausale Zusammenhänge weiter aufdecken zu können. Auch die Frage nach Veränderungen epigenetischer Enzyme in der Ldlr-/--Maus nach fettreicher Diät im Vergleich zu Ldlr-/--Mäusen ohne Diät sollte hier beantwortet werden. Dazu wurde die mRNA der Zellsuspensionen aus Milz, Aortenwurzel und gesamter Aorta der Tiere mithilfe der qPCR verglichen. Schließlich sollte ein effizienter Weg für einen individuellen und flexiblen SET7 knock-out etabliert werden, um weitere Studien dieses Enzyms zu ermöglichen. Hierzu wurde die Methode des CRISPR/Cas9 Systems gewählt und abschließend die Funktionalität des Systems überprüft. N2 - Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease which occurs at the inner layer of the artery wall. Its two main manifestations are stroke and myocardial infarction, which are two of the most common causes of death worldwide. Chronical endothelial stress and endothelial dysfunction, affected by different risk factors such as hypertension, diabetes mellitus, smoking, and an inflammatory state, lead to an increased permeability, cell accumulation, subendothelial lipid accumulation and migration of smooth muscle cells, causing immune system activation, a subsequent inflammatory reaction, and the formation of atherosclerotic lesions. Finally, the development of a necrotic core occurs, accompanied by a progressive plaque vulnerability. Epigenetic mechanisms affect the chromatin structure. Therefore, the accessibility of the DNA can be altered by DNA methylation, -demethylation and different modifications of histone proteins. This can directly affect the transcription of a certain gene in a potentially long-lasting way without altering the DNA base sequence itself. The enzyme SET7 is noteworthy because of its ability of direct methylation of different cellular targets in addition to its function as a histone 3 methyltransferase. Some epigenetic alterations in the context of atherosclerosis have already been described. Epigenetic changes also play a role in the reaction to environmental signals and in processes caused by inflammation. The aim of this study was to clarify whether epigenetic mechanisms play a role in atherosclerosis. Therefore, epigenetic alterations in macrophages and smooth muscle cells after pro-atherosclerotic stimulation with oxLDL, IL-1β, TNFα and LPS were tested in cell culture experiments and their mRNA expression was compared via qPCR. Regarding the dynamics, the temporal SET7 and DNMT1 expression after stimulation was investigated for macrophages in detail. Furthermore, changes of mRNA expression for certain matrix-metalloproteases, TIMP-enzymes, cytokines, and transcription factors could be detected under constant experimental conditions. By this, the detection of causal dependencies between individual changes could be facilitated in the future. To answer the question of relevant changes in epigenetic enzyme expression in Ldlr-/--mice after high-fat diet compared to mice without any diet, mRNA expression of cell suspension gained from the mice spleen, aortic sinus and total aorta were compared by using qPCR. Finally, an efficient way of knocking down SET7 was established by the usage of the CRISPR/Cas9 method, and functionality of this approach was demonstrated in this study. KW - Arteriosklerose KW - Epigenetik KW - Atherogenese KW - Atherosklerose KW - Atherosclerosis KW - epigenetics KW - SET7 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328952 ER - TY - THES A1 - Hunsmann, Esther L. T1 - Sprachverstehen im Störlärm mit dem Hochmair-Schulz-Moser (HSM)-Satztest : audiometrische Normwerte junger Erwachsener bei binaural alternierender Sprachdarbietung mit Einsteckhörern T1 - Analysis of understanding speech in background noise with the Hochmair-Schulz-Moser (HSM)-sentence test- audiometric reference values of young adults determined by binaurally alternating speech presented through inserted ear phones N2 - Sprachaudiometrische Untersuchungen sind Voraussetzung für die korrekte Verordnung und Anpassung von Hörgeräten und Cochlea-Implantaten sowie der arbeitsmedizinischen Begutachtung von Minderungen der Erwerbsfähigkeit. Um das Kommunikationsvermögen im lärmbelasteten Alltag zu prüfen, eignen sich Sprachverständlichkeitsmessungen im Störschall. In dieser Arbeit sollten mit dem HSM-Satztest Normwerte zum Sprachverstehen im Störlärm an jungen Erwachsenen für Messungen an Hörgeschädigten ermittelt werden. Junge Erwachsene sind i.d.R. maximal konzentrations- und leistungsfähig sowie normal hörend. Ferner wurde überprüft, inwiefern sich das individuelle Antwortverhalten der Probanden und die Position der Satzgruppe auf das Sprachverstehen auswirken. Dreißig Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 20 bis 29 Jahren wurden zwischen beiden Ohren wechselnd digital aufgezeichnete, sinnvolle Sätze in Störschallpegeln von 60 und 80 dB dargeboten. Die getrennte Betrachtung der Ergebnisse bei 60 und 80 dB Störschall zeigte für den Bereich der Sprachverständlichkeitsschwelle ein signifikant besseres Sprachverstehen bei 80 dB Störschall. Hier war ein geringerer Sprachschallpegel zum fünfzigprozentigen Sprachverständnis erforderlich. Außerdem war bei gleichem Signal- Rausch-Abstand das prozentuale Verständnis höher. Die Befunde mit der binaural alternierenden Darbietung des HSM-Tests bestätigen entsprechende Vermutungen früherer Untersuchungen von Hörgeräteträgern und älteren Normalhörenden. Daher wurde nicht ein Artefakt des hier verwendeten Versuchsaufbaus gemessen. Forsches Antwortverhalten zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante Tendenz zu besser bewertetem Sprachverständnis. Unterschiede im Sprachverständnis in Abhängigkeit von der Position der Satzgruppe konnten nicht festegestellt werden. Die Definition der Norm mit diesem Testansatz, der Alltagsbedingungen im Labor simuliert, ist eine wesentliche Voraussetzung für präzise Diagnostik von Hörstörungen und ihre optimierte Behandlung. N2 - Speech audiometric examinations are a prerequisite in order to correctly prescribe and fit hearing aids and cochlea implants as well as to assess diminished earning power in industrial medicine. Speech audiometric tests in background noise allow to examine the ability to communicate in a noisy environment of everyday life. The HSM-test for sentence understanding was employed to standardize the hearing in background noise of young adults. Generally young adults are able to concentrate well and hear normally. These results should be the baseline for future applications of the HSM-test to hearing-impaired persons. Another objective was to examine whether the responding pattern of a person and the position of the sentence group within the entire test influence the comprehension of speech. Thirty test persons of both sexes between 20 and 29 years old were presented digitally recorded coherent sentences. These were offered to the right and to the left ear in background noise levels of 60 or 80 dB. Speech dicrimination near the speech reception threshold was significantly better at a background noise level of 80 dB than at 60 dB. At 80 dB a lower speech sound level was needed to understand 50% of the speech presented. Moreover the percentage of correctly understood speech was the same in a higher signal-to-noise ratio. These findings with the binaurally alternating application of the HSM-test confirm earlier results obtained with hearing-impaired and older persons of normal hearing. This confirms, that the observed differences at both noise levels are not an artefact of the experimental set-up. Boldly responding persons could comprehend speech slightly better, but this difference was not significant. The position of the sentence group within the test did not influence its comprehension. The HSM-test simulates situations of everyday life in the laboratory. The results obtained help to define precise standards for this test essential for diagnostics of hearing disorders and their optimum treatment. KW - Sprachaudiometrie KW - HSM-Satztest KW - binaural alternierende Sprachdarbietung nach Bocca und Calearo KW - Störlärm KW - Antwortverhalten KW - speech audiometry KW - HSM-sentence test KW - binaurally alternated speech presentation according to Bocca and Calearo KW - background noise KW - responding pattern Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329327 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Versöffentlichung war am 31.05.2005 ER - TY - THES A1 - Eppli, Nenad T1 - Untersuchung des Einflusses der ERK1/2-Autophosphorylierung an Threonin 188 auf Mausherzen mittels transgener Mäuse mit ubiquitärer Überexpression von ERK2\(^{T188D}\) T1 - Study on the effects of autophosphorylation of ERK1/2 at threonine 188 on murine hearts by means of transgenic mice ubiquitiously overexpressing ERK2\(^{T188D}\) N2 - Die ERK2Thr188-Autophosphoylierung stellt einen regulatorischen Signalweg dar, der infolge einer hypertrophen Stimulation die kardiale Hypertrophie begünstigt. Eine Hemmung dieser Phosphorylierung in Kardiomyozyten verhindert die Ausbildung der kardialen Hypertrophie ohne Beeinflussung der kardioprotektiven Funktionen von ERK1/2. Demgegenüber führt die dauerhafte Simulation zu einem gain-of-function-Phänotypen mit ausgeprägter Hypertophie, Fibrose und einer reduzierten Herzfunktion. In dieser Arbeit wurde die dauerhafte Simulation ERK2Thr188-Phosphorylierung (T188D) in einem Mausmodell mit ubiquitärer Expression dieser Mutation untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich nach Stimulation durch TAC in diesen Tieren ein etwas stärkerer hypertropher Phänotyp mit vergrößerten Kardiomyozyten, gesteigerter interstitieller Fibrosierung und reduzierter Herzfunktion ausbildet als in Mäusen mit kardiomyozyten-spezifischer Überexpression diese Mutante. In Fibroblasten- und VSMC-Zelllinien wurde eine gesteigerte Proliferation der T188D-überexprimierenden Zellen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Somit scheint die ERK2Thr188-Phosphorylierung auch in kardialen Nicht-Myozyten einen maladaptiven Einfluss auf das Herz auszuüben. N2 - Autophosphorylation of ERK2 on threonine 188 is a regulatory signaling pathway facilitating cardiac hypertrophy due to a hypertrophic stimulation. The formation of cardiac hypertrophy can be impaired by inhibition of the phosphorylation without interfering with the cardioprotective functions of ERK1/2. In contrast, permanent stimulation of ERK2Thr188 phosphorylation leads to a gain-of-function phenotype with distinct hypertrophy fibrosis and a reduced cardiac function. Here, we examined a murine model with ubiquitous overexpression of ERK2Thr188 phosphorylation (T188D). We point out that mice showed an increased hypertrophic phenotype with augmented cardiomyocytes, enhanced interstitial fibrosis and reduced cardiac function in response to TAC compared to mice with overexpression of this mutant limited to cardiomyocytes. Fibroblasts and vascular smooth muscle cells overexpressing T188D showed an enhanced proliferation compared to controls. Taken together, the phosphorylation of ERK2 on threonine 188 exerts a maladaptive influence on non-myocytes in the heart as well. KW - Herzhypertrophie KW - cardiac hypertrophy KW - ERK1/2-Autophosphorylierung KW - autophosphorylation of ERK1/2 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216558 ER - TY - THES A1 - Wiebecke, Sophie Karolina T1 - Einfluss mikrobieller Substanzen von Parodontitis-assoziierten Bakterien auf die Funktion humaner Thrombozyten T1 - The influence of bacterial substances from periodontitis-associated bacteria on the function of human platelets N2 - Diese Arbeit untersuchte die Wirkung von bakteriellen Substanzen auf essenzielle thrombozytäre Funktionen. Bei den Substanzen handelte es sich um Toxine von Bakterien, die mutmaßlich zur Pathogenese der Parodontitis beitragen. Während LTX von Bakterium A. actinomycetemcomitans und C14 von F. nucleatum zur Hemmung der Aggregation und zur Stimulation inhibitorischer Systeme beiträgt, induziert LPS von P. gingivalis eine leichte Aktivierung der Thrombozyten, gekennzeichnet durch eine gering verstärkte P-Selektin-Expression. N2 - In this doctoral thesis the effect of bacterial substances on essential platelet functions was investigated. The substances were toxins from bacteria that contribute to the pathogenesis of the periodontitis. LTX from A.actinomycetem comitans and C14 fom F.nucleatum cause the inhibition of the aggregation and the stimulation of inhibitory systems. LPS from P.gingivalis induces a slight activation of platelets, characterized by an increased P-selectin expression KW - Parodontitis KW - Thrombozytenfunktion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329038 ER - TY - THES A1 - Willmann, Lukas T1 - Altersabhängige Makuladegeneration - Regeneration des retinalen Pigmentepithels durch Anregung zur Proliferation durch den Transkriptionsfaktor E2F2 T1 - Age-related macular degeneration - regeneration of retinal pigment epithelium by stimulation of proliferation by transcription factor E2F2 N2 - Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist weltweit die häufigste Ursache von irreversibler Erblindung des alternden Menschen. Mit der anti-VEGF-Behandlung steht für die deutlich seltenere feuchte AMD eine zugelassene Therapie bereit, die deutlich häufigere trockene AMD entzieht sich aktuell jedoch jeglicher Therapie. Ein zentraler Pathomechanismus der AMD ist der progrediente Untergang des retinalen Pigmentepithels (RPE). Die Rarifizierung und letztendlich Atrophie des RPEs führt zum Untergang der funktionellen Einheit aus RPE, Photorezeptoren und Bruch’scher Membran und somit zum irreversiblen Funktionsverlust. Ein möglicher therapeutischer Ansatz, der progredienten Atrophie des RPEs entgegenzuwirken, ist, das prinzipiell post- mitotischen RPE zur Proliferation anzuregen. Grundlage unserer in vitro Untersuchungen ist das ARPE-19 Zellmodell. Um die Proliferation anzuregen wurden die RPE-Zellen mit E2F2, einem Zellzyklus- regulierendem Transkriptionsfaktor, transfiziert. Zunächst wurde ein nicht-proliferatives RPE-Zellmodell mit spontanem Wachstumsarrest etabliert. Innerhalb von zwei Wochen konnte die Ausbildung von Zonulae occludentes als Zeichen der Integrität des adhärenten Zellmonolayers beobachtet werden. Die chemische Transfektion von E2F2 unter einem CMV-Promoter führte zur Überexpression von E2F2-Protein. Der proliferationssteigernde Effekt von E2F2 konnte durch die Proliferationsmarker Cyclin D1 sowie Ki67, dem Anstieg der BrdU-Aufnahme und der nach Transfektion mit E2F2 zunehmenden Gesamtzellzahl nachgewiesen werden. Der Zellzahlerhöhung standen jedoch potentiell qualitative und funktionelle Einbußen entgegen. So zeigten sich nach Behandlung mit E2F2 die Zellviabilität reduziert und die Apoptoserate sowie die Permeabilität des Epithels erhöht. Diese Einschränkungen waren jedoch nur passager bis 7 Tage nach Transfektion sichtbar und reversibel. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass diese Defizite nicht durch E2F2 selbst, sondern durch das Transfektionsreagenz PEI bedingt waren. Weitere funktionelle Defizite könnten durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) verursacht werden. Hier zeigte sich durch E2F2 keine De-Differenzierung im Sinne einer typischen EMT-Marker- Expression. Die vorliegende Arbeit zeigt in einem in vitro Zellmodell die Grundlagen eines vielversprechenden Ansatzes zur Therapie der trockenen AMD: Durch Überexpression eines den Zellzyklus regulierenden Gens (hier E2F2) wurde die RPE-Regeneration angeregt. Analog zur schon zugelassenen Gentherapie des RPEs bei RPE65-assoziierten Netzhautdystrophien durch den Transfer von funktionstüchtigem RPE65-Gen mittels Adeno-assoziierten Viren könnte mittels E2F2, übertragen mit einem lentiviralen Verktor, eine Stimulation des RPEs zur Proliferation möglich sein. Entscheidend ist der möglichst gute Struktur- und Funktionserhalt des Photorezeptor-Bruch-Membran-RPE Komplexes. Eine Therapie sollte daher in frühen Krankheitsstadien erfolgen, um die Progression zu fortgeschrittenen Erkrankungsstadien mit irreversiblem Funktionsverlust zu verzögern oder zu verhindern. N2 - Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of irreversible blindness in the ageing population worldwide. While for wet AMD an approved therapy is available in form of anti-VEGF treatment, the by far more common dry AMD is currently outside the scope of any therapy. A central pathomechanism of AMD is the progressive degeneration of the retinal pigment epithelium (RPE). Rarefication and finally atrophy of the RPE leads to the collapse of the functional unit consisting of RPE, photoreceptors and Bruch’s membrane, resulting in irreversible loss of function. A possible therapeutic strategy to prevent RPE atrophy is to stimulate the post-mitotic RPE to proliferate. The basis of our in vitro investigations is an ARPE-19 cell culture model. To stimulate proliferation, the RPE cells were transfected with E2F2, a cell cycle regulating transcription factor. First, a non-proliferative RPE cell model with spontaneous growth arrest was established. Within two weeks, the formation of zonulae occludentes was observed as a sign of the integrity of the adherent cell monolayer. Chemical transfection of E2F2 under a CMV promoter led to overexpression of E2F2 protein. The proliferation enhancing effect of E2F2 was demonstrated by proliferation markers cyclin D1 and Ki67, the increase in BrdU uptake, and the increase in total cell number after transfection with E2F2. However, the increase in cell proliferation was potentially offset by qualitative and functional losses. After treatment with E2F2, cell viability was reduced, and apoptosis rate and permeability of the epithelium were increased. These shortcomings were only temporarily detectable up to 7 days after transfection and were reversible. Our results suggest that these deficits were not caused by E2F2 itself, but by the transfection reagent PEI. Further functional deficits could be caused by epithelial-mesenchymal transition (EMT). Here, E2F2 did not show any de-differentiation in the form of typical EMT marker expression. The present study shows the basics of a promising approach for the therapy of dry AMD in an in vitro cell model: RPE regeneration was stimulated by overexpression of a gene regulating the cell cycle (here E2F2). Analogous to approved gene therapy of the RPE for RPE65-associated retinal dystrophies through transfer of functional RPE gene by adeno-associated viruses, a lentiviral vector delivering E2F2 could stimulate the RPE to proliferate. It is essential to preserve the structure and function of the photoreceptor-Bruch's membrane-RPE complex. Therapy therefore needs to take place in early stages of the disease to prevent or slow down progression to advanced stages with irreversible loss of function. KW - Netzhaut KW - Senile Makuladegeneration KW - In vitro KW - Regeneration KW - Makuladegeneration KW - E2F2 KW - transcription factor KW - RPE KW - retinal pigment epithelium KW - retina KW - Transkriptionsfaktor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291833 ER - TY - THES A1 - Weickert, Anastasia T1 - Theoretische Untersuchungen zur Aufklärung der reversiblen Hemmung durch kovalente Inhibitoren der Enzyme Golgi-alpha-Mannosidase und Rhodesain T1 - Theoretical studies to elucidate reversible inhibition by covalent inhibitors of the enzymes Golgi-alpha-mannosidase and rhodesain N2 - Die Entwicklung maßgeschneiderter Proteinliganden ist ein integraler Bestandteil unterschiedlicher wissenschaftlicher Disziplinen, wie z.B. Wirkstoffentwicklung. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der reversiblen Inhibition in Form von kovalent gebundenen Enzym-Inhibitor-Komplexen der humanen Golgi-alpha-Mannosidase II (GM II) und der Cysteinprotease Rhodesain. Beide Enzyme sind erfolgversprechende Targets in der Bekämpfung von zwei sehr unterschiedlichen Erkrankungen. Einerseits die Golgi-alpha-Mannosidase bei der Behandlung der Tumorprogression und andererseits die Cysteinprotease Rhodesain bei der Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit. Die Arbeit an den zwei Enzymen unterteilt sich in zwei Teilprojekte. Die Entwicklung von maßgeschneiderten kovalent-reversiblen Inhibitoren für die genannten Enzyme wurde im Rahmen eines in-house entwickeltes Protokolls zwecks des rationalen Designs kovalenter Inhibitoren, durchgeführt. Dieses Protokoll basiert auf einer sich gegenseitig unterstützenden Zusammenarbeit zwischen Theorie und Experiment. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den theoretischen Untersuchungen mit Hilfe der quantenmechanischen (QM) als auch mit Hilfe der kombinierten quantenmechanisch/molekülmechanischen (QM/MM) Methoden zu den genannten Enzymen. In einem ersten Schritt des Protokolls geht es um die Anwendung von Screeningverfahren. In einem Screening werden Leitstrukturen, zunächst in Lösung (Schritt I), für eine weitere Untersuchung im Enzym (Schritt II) evaluiert. So können die Inhibitoren, für die experimentelle Mess- oder theoretische Dockingdaten vorhanden sind, als eine Leitstruktur betrachtet werden. Durch das Screening unter Verwendung der quantenmechanischen (QM-Modell) Methode kann eine Reihe von Inhibitoren nach einem sich konsistent veränderndem Muster erstellt werden und auf Bindungsparameter hin untersucht werden (Schritt I). Diese Parameter sind Reaktionsenergien und Höhen der Reaktionsbarriere einer Inhibitionsreaktion. Reaktionsenergien werden in dieser Betrachtung quantenmechanisch innerhalb der Born-Oppenheimer-(BO)-Näherung und im Rahmen des Konzeptes der Potentialhyperflächen (PES) als relative Energien zwischen den optimierten Geometrien der Produkte und der Edukte auf einer Potentialhyperfläche für die Inhibitionsreaktion ermittelt. Die Höhen der Reaktionsbarrieren werden durch die relativen Energien zwischen den Geometrien der Edukte und der Zwischenstufen oder Übergangszustände abgeschätzt. Unter Inhibitionsreaktion wird eine chemische Reaktion verstanden, bei der eine kovalente Bindung zwischen dem Inhibitormolekül und den Aminosäuren in der aktiven Tasche eines Enzyms ausgebildet wird. Für den Schritt I werden die Aminosäuren der aktiven Tasche durch kleine Moleküle, wie Essigsäure und Methanthiol, angenähert. Die kovalent-reversiblen Inhibitoren sollten in dieser Betrachtung nur leicht exotherme Reaktionen mit den relativen Energien im Bereich -5 bis -10 kcal/mol aufweisen. Der experimentelle Teil liefert währenddessen die Synthese der neuen Inhibitoren und die Nachweise zur kovalenten Bindung mit Hilfe massenspektrometrischer Messungen (Schritt I). Die passenden Kandidaten aus dem ersten Schritt des Protokolls, d.h. Inhibitoren mit gewünschten Bindungsparametern, werden durch die QM/MM-Berechnungen im Enzym (Schritt II) und durch die experimentellen Messungen an den Enzym-Inhibitor-Komplexen in Assays (Schritt II) analysiert. Die Untersuchungen für die Stufe II des Protokolls umfassen die Berechnungen der Reaktionsprofile und Minimumenergiereaktionspfade für die chemischen Reaktionen von Inhibitoren im Zielenzym. Ein Pfad minimaler potentieller Energie, der zwei Minima (hier Edukt und Produkt) verbindet, stellt ein Reaktionsprofil für eine chemische Reaktion dar. In der vorliegenden Arbeit wird dies auch als Minimumenergiepfad (MEP) bezeichnet. Der Letztere lässt sich durch die Nudged Elastic Band (NEB)-Methode und mittels Potentialhyperflächen darstellen. Die Reversibilität der Inhibitoren wurde anhand der berechneten chemischen Reaktionen in Form von erstellten Reaktionsprofilen analysiert und diskutiert. Durch Protein-Ligand Docking (Schritt III) wird ein Screening von variierbaren Erkennungseinheiten der neuen Inhibitoren durchgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchungen aus dem dritten Schritt liefern Hinweise zur Weiterentwicklung der ausgewählten Inhibitoren. Die letzte Stufe des in-house Protokolls besteht in der erneuten Untersuchung der optimierten Inhibitoren mit Hilfe von Theorie und Experiment (Schritt IV). Die theoretische Untersuchung anhand von QM/MM-Berechnungen überprüft, ob die Inhibitionsreaktion der reaktiven Kopfgruppe nach der Änderung der Erkennungseinheit des Inhibitors weiterhin effektiv und nach dem gleichen Mechanismus mit der aktiven Seite des Enzyms ablaufen kann. Die experimentelle Untersuchung liefert, ähnlich wie im Schritt II, die messbaren Ergebnisse der Inhibition in Hinblick auf die Bindungseigenschaften und die Entstehung der Nebenprodukte. Die Untersuchungen am System Mannosidase GM II wurden in Zusammenarbeit mit den Arbeitskreisen von Prof.Dr. J. Seibel und Prof.Dr. T. Schirmeister durchgeführt. Die Leitstruktur zur Entwicklung des kovalent-reversiblen Inhibitors stellt der cyclische O,O-Acetal-Inhibitor (bestimmt anhand von Dockingexperimenten an der beta-L-Anhydrogulose durch Arbeitskreis Prof.Dr. J. Seibel) dar. Die Ergebnisse der theoretischen Studie liefern für den ersten Schritt im Rahmen des Protokolls den geeigneten Kandidaten aus einer Menge von insgesamt 22 modellierten Inhibitoren für die reversible Inhibition der Mannosidase GM II durch die Ausbildung einer kovalenten Bindung. Hierzu zählen zunächst die thermodynamischen Modellberechnungen der Inhibitionsreaktion, welche die Reaktionsenergien für alle Kandidaten des Screenings liefern. Die Inhibitionsreaktion wird in diesem Schritt als Additionsreaktion von Essigsäure an den Inhibitor-Kandidaten modelliert. Für die Leitstruktur resultiert eine thermoneutrale Beschreibung der Reaktion mit Essigsäure und dient im Weiteren als Referenz. Der Inhibitor Nr.7 (der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor) zeigt mit -7,7 kcal/mol eine leicht exotherme Reaktion und somit eine bessere Triebkraft der untersuchten Reaktion im Vergleich zur Referenz. Die beiden Inhibitoren wurden dann für Stufe 2 des Protokolls untersucht, in der eine Analyse der Reaktionsprofile im Enzym mit Hilfe der QM/MM-Methodik durchgeführt wurde. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Studie zeigen, dass der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor eine deutlich bessere Affinität zur aktiven Seite der GM II im Vergleich zu seiner Leitstruktur aufweisen sollte. Dies zeigt sich auch in der deutlich höheren Triebkraft der Inhibitionsreaktion von ca. -13 kcal/mol. Dieser Energiebeitrag ist klein genug, um eine Reversibilität der Inhibitionsreaktion gewährleisten zu können. Das bedeutet auch, dass der N,O-Acetal-Inhibitor im Vergleich zur Referenzstruktur eine deutlich stärkere Inhibition bedingen sollte. Berücksichtigt man dann noch, dass die Reaktion laut Berechnungen nur leicht exotherm sein sollte, erhält man die Möglichkeit einer reversibel stattfinden kovalenten Hemmung. Zusammenfassend liefert dieser Teil der Arbeit, der mit Hilfe der QM- und QM/MM-Berechnungen durchgeführt wurde, ein reaktives molekulares Gerüst mit den gewünschten Eigenschaften. Durch die theoretischen Untersuchungen (MD-Simulationen am Enzym-Inhibitor-Komplex) konnte außerdem eine zur Komplexbildung geeignete Konformation der Leitstruktur sowie des neuen Inhibitors gefunden werden. Die reversibel agierenden Acetal-Inhibitoren befinden sich in der aktiven Tasche in einer energetisch höher liegenden Twist-Boot-Konformation und begünstigen mit zwei entstehenden Bindungen zum Zn2+-Ion die oktaedrische Koordination im Enzym. Als Teil dieser Arbeit wurden NEB-Berechnungen zur Bestimmung von Minimumenergiepfadendurchgeführt. Dies lieferte erweiterte Einblicke in der Berechnung von Reaktionsmechanismen jeweils auch in Kombination von 2- bzw. 3-dimensionalen Scans. Auch in der Beschreibung von Protonenübertragungsreaktionen nach Grotthus, die einem Umklappen der kovalenten Bindungen entsprechen, erhält man hier Geometrien für die Teilschritte und somit eine detaillierte Beschreibung des Vorgangs. Der Mechanismus der Inhibition von GM II durch die Leitstruktur beinhaltet einen Wasser-katalysierten (oder auch Wasser-vermittelten) Ringöffnungsschritt in der Tasche des Enzyms. Die Testrechnungen zum Protontransfer haben gezeigt, dass der Protontransfer über ein oder mehrere Wassermoleküle unter Verwendung von Standard-PES-Berechnungen nicht spontan stattfindet. Die Berechnung des MEP durch das Erstellen einer 3-dimensionalen Potentialhyperfläche kann nur dann sinnvolle Ergebnisse liefern, wenn der Protontransfer vom Aspartat Asp341 zum Inhibitor über zwei Wassermoleküle explizit berücksichtigt wird. In diesem Fall ist die Berechnung der PES kein Standard und erfordert eine zusätzliche Variation der Bindungsabstände O-H der beteiligten Moleküle des Protontransfers. Die Details für die zusätzliche Variation der Bindungsabstände O-H bei der Berechnung der 3-dimensionalen PES haben die NEB-Berechnungen geliefert. Der NEB-Formalismus hat sich in der Beschreibung dieser komplexen Reaktionskoordinaten als besser geeignet erwiesen und wurde in dieser Arbeit aus diesem Grund hauptsächlich verwendet. Die Berechnung des Protonentransfers während einer Hemmungsreaktion durch zwei Wassermoleküle mit der NEB-Methode hat den MEP ermittelt, welcher zunächst nicht auf der Grundlage eines 3-dimensionalen Scans ermittelt werden konnte. Solche QM/MM-Rechnungen wurden im Rahmen des in-house Protokolls zum ersten Mal durchgeführt. Dieser Protontransfer ist mit dem Grotthus-Mechanismus konform und kann plausibel anhand einer Klapp-Mechanismus-Betrachtung nachvollzogen werden. Mit Hilfe der NEB-Methode ist es möglich MEPs effektiv und relativ schnell zu ermitteln. Es werden sowohl die Geometrien entlang des Pfades wie auch die einzelnen relativen Energien erhalten. Zur Überprüfung der gefundenen Übergangszustände wurden die einzelnen Strukturen mit Hilfe der Normalmodenanalyse weiter untersucht und konnten verifiziert werden. Die MEP-Berechnungen für den Inhibitor Nr.1 ermöglichen die Etablierung eines Protokolls zur Berechnung eines Reaktionspfades über mehrere Moleküle, welches anschließend zur Berechnung des MEP für den Inhibitor Nr.7 angewendet wird. Das Protokoll beinhaltet in seiner einfachen Form die Ermittlung der Two-End-Komponenten einer chemischen Reaktion - Geometrien von Reaktant und Produkt. Betrifft dies eine Reaktion, die über mehrere Moleküle, z.B. Wassermoleküle oder deren Netzwerk, stattfindet, wird die Aufgabe komplexer. In diesem Fall ist eine Berechnung mit Hilfe des NEB-Moduls wesentlich produktiver als die Charakterisierung mit Hilfe der 3-dimensionalen PES. Der Vorteil liegt in der kollektiven Beschreibung der Reaktionskoordinaten, sodass die entscheidenden Reaktionskoordinaten und Variablen für die Durchführung von Scans nicht einzeln bestimmt werden müssen. Dennoch kann es hier bei komplexen Reaktionskoordinaten auch zu Konvergenzproblemen bzw. zu langwierigen Optimierungszyklen kommen. Als weiteres Resultat liefern die durchgeführten MEP-Berechnungen Einblicke in die katalytischen Eigenschaften der Wassermoleküle für den Protonübertragungsmechanismus nach Grotthus. Die Daten zeigen, dass die Barriere am niedrigsten wird, wenn zwei Wassermoleküle beim Protontransfer beteiligt sind. Wenn nur ein oder gar kein Wassermolekül die Ringöffnung katalysiert, steigt die Barriere auf 12 und 17 kcal/mol. Die Untersuchung in diesem Teil der Arbeit lässt zudem Einblicke in die nukleophile Substitution der Vollacetale in der Enzym-Tasche der GM II erlangen. Die Rechnungen deuten darauf hin, dass die Vollacetal-Inhibitoren durch Wassermoleküle in der Tasche aktiviert werden. Die ausgebildeten Wasserstoffbrückenbindungen begünstigen die Geometrie des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dies befördert die Ringöffnungreaktion gleichzeitig mit dem nucleophilen Angriff des Aspartatrestes an dem C1-Atom des Inhibitors. Im Falle des gemischten Acetal-Inhibitors hingegen wird die Treibkraft bereits durch die Einführung des Stickstoffatoms deutlich erhöht. Durch die richtig angeordneten Grotthus-Wassermoleküle ist in diesem Fall die Barriere der Protonübertragung durch das Aspartat-Aspartat-System der GM II (Asp341/Asp240) sekundär. Betrachtet man die Schwingungsbewegung entlang der imaginären Moden der Übergangszustände, sind diese in beiden E-I-Komplexen ähnlich. Hierbei wird eine synergistische Bewegung der Bindungsabstände OD2-C1-O6 (Inhibitor Nr.1) bzw. OD2-C1-N (Inhibitor Nr.7) beobachtet. Die Entwicklung der kovalent-reversiblen Inhibitoren für das Enzym Rhodesain wurde in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Prof.Dr. T. Schirmeister durchgeführt. Als Leitstruktur zur Entwicklung des neuen kovalent-reversiblen Vinylsulfon-Inhibitors 4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-alpha-Fluor-Phenylvinylsulfon dient in diesem Projekt der kovalent-irreversibel bindende Inhibitor K777, für den kristallographische Daten bekannt sind. Im Rahmen des Protokolls wurde eine Reihe von Inhibitoren untersucht, in denen ein alpha-H-Atom der Vinylsulfon-Einheit (im Weiteren VS für Vinylsulfon) durch verschiedene Gruppen X substituiert wurde. Für den zunächst vorgeschlagenen Cyano-Substituent (CN) in einem VS-Inhibitor ergab sich bei Berechnungen in einem polaren Lösungsmittel eine relativ niedrige Reaktionsenergie, d.h. es wurde eine reversible Reaktion vorhergesagt. Dies wurde experimentell bestätigt. Die theoretischen und experimentellen Ergebnisse von Schritt II widersprechen sich aber. Während experimentell eine schwache reversible Hemmung gefunden wurde, sagten die Berechnungen keine Hemmung voraus. Tatsächlich zeigte sich im Nachhinein, dass die experimentell gefundene Hemmung nicht-kompetitiv ist, d.h. nicht in der aktiven Tasche stattfindet. Im Rahmen des Protokolls werden dagegen nur die kompetitiv interagierenden Inhibitoren ausgewertet. An dieser Stelle lassen sich die anhand theoretischen Methoden erhaltenen Daten über die Reversibilität der Hemmung (Reaktion im aktiven Zentrum) mit den Ergebnissen aus den experimentellen Untersuchungen (Reaktion außerhalb des aktiven Zentrums) nicht vergleichen. Durch den Wechsel von CN zu Halogenen wurde schließlich eine neue Reihe von Inhibitoren auf VS-Basis entwickelt. Die Berechnungen von Reaktionsenergien in Lösung und im Enzym haben für diese Inhibitoren eine reversible Hemmung vorhergesagt. Allerdings findet man eine einfache Additionsreaktion an der Doppelbindung der Vinylsulfon-Gruppe. Für X=CN wurde von einer SN2-Reaktion ausgegangen. Für X=Br fand man, dass sich nach der Addition ein HBr-Molekül abspaltet, sodass die Hemmung insgesamt irreversibel ist. Da die Substitutionsreaktion ein irreversibler Prozess ist und die Freisetzung von Bromwasserstoff durch die experimentellen Untersuchungen bestätigt werden konnte, scheint Fluor ein geeigneter Substituent zu sein (X=F). Hier konnte man auch experimentell eine deutlich bessere Hemmung messen. Es wurden daher die Berechnungen im Enzym für Systeme mit den Inhibitoren K777-X mit X=F und X=H (K777-F- und K777-H-Inhibitor) durchgeführt und analysiert. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht, die Reversibilität des K777-F-Inhibitors gegen die Irreversibilität des K777-H-Inhibitors durch die quantenmechanischen Berechnungen im Rahmen des Protokolls darzulegen. Die QM/MM-Berechnungen unterteilen sich in zwei Bereiche. Zunächst wurde das Reaktionsprofil (auch Reaktionspfad) der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors an die aktive Tasche von Rhodesain ausgehend von der vorhandenen Kristallstruktur (PDB-Datei) berechnet. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als XP-Berechnung (im Weiteren XP für X-ray-Pfad) bezeichnet. Alle vier PES (X=H, F, Br und Cl) weisen prinzipiell die gleiche Form auf. Es ergeben sich aber Unterschiede in den berechneten Reaktionsenergien der Additionsreaktion (-20, -16, -10 und -11 kcal/mol). Die Reaktionsenergien der Substituenten Brom und Chlor entsprechen dem Bereich für reversible Reaktionen (ca. -10 kcal/mol), wobei Fluor mit -16 kcal/mol einen Grenzfall darstellt. Die Konturen der beiden PES (X=H vs. X=F) sind allerdings sehr ähnlich: In beiden Fällen findet sich für das anionische Intermediat kein Minimum. In der Potentialhyperfläche für X=F steigt die Barriere der Rückreaktion zwischen dem Intermediat und dem nicht-kovalenten Komplex auf etwa 5 kcal/mol an, die Rückreaktion ist im Vergleich zu dem X=H mit ca. 1,5 kcal/mol leicht exotherm. Das veränderte Verhältnis zwischen der Höhe der Reaktionsbarriere und dem Betrag der Reaktionsenergie (der Übergang von der endothermen zur exothermen Reaktion) auf diesem Abschnitt der PES könnte dazu beitragen, dass die Gesamtreaktion insgesamt reversibel ablaufen kann. Die Reversibilität des Inhibitors mit dem Substituenten Fluor lässt sich auf diesem Schritt der Untersuchung durch die Absenkung der Reaktionsenergie der Additionsreaktion auf etwa 16 kcal/mol erklären, denn die irreversible Reaktionen wurden bisher mit deutlich höheren Reaktionsenergien assoziiert. Die erhaltenen nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnungen wurden in einem zweiten Teilergebnis weiter verwendet, indem der Reaktionspfad der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors vom nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex zum kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex hin berechnet wurde. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als NP-Berechnung (NP für Nicht-kovalente-Pfad) bezeichnet. Die Berechnung der Reaktionsprofile der Additionsreaktion des VS-Inhibitors für X=H und X=F am alpha-Kohlenstoffatom der VS-Kopfgruppe lieferte konsistente Ergebnisse in Bezug auf die Reaktionsenergien. Ähnlich den XP-Berechnungen, wurde ebenfalls die Tendenz der Absenkung der Reaktionsenergie von -7 kcal/mol (X=H) auf -4,3 (X=F) und -0,9 kcal/mol (X=Br) beobachtet. Die Thermodynamik der Additionsreaktion wurde durch einen Wechsel des Substituenten X von H nach F in der VS-Kopfgruppe des K777-X Inhibitors beeinflusst, indem die niedrigere Energiedifferenz zwischen den Edukten und den Produkten erzielt werden konnte. Für beide Teile der Arbeit (XP- und NP-Berechnungen) implizierte dies einen Wechsel von einem irreversiblen zum einem reversiblen Verlauf in der Beschreibung der Reaktionsprofile. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Arbeit (NP-Berechnungen) liefern nicht nur die konsistent geringeren Reaktionsenergien (Thermodynamik) sondern auch die höheren Reaktionsbarrieren der Additionsreaktion im Vergleich zu den Ergebnissen der XP-Berechnungen. Die Änderungen der Reaktionsbarrieren im NP-Ansatz weisen zusätzliche Diskrepanzen auf, wenn diese jeweils mittels der PES-Scan- und CI-NEB-Dimer-Methodik berechnet werden. Während die Barriere des irreversiblen Inhibitors K11777 mit dem NEB-Ansatz ca. 11 kcal/mol beträgt und durch den PES-Scan nur um 4 kcal/mol höher liegt, ergibt sich eine umgekehrte Situation beim Übergang zu Fluor als Substituent: Durch die NEB-Berechnung liegt die Barriere bei ca. 18 kcal/mol und durch den PES-Scan ergibt sich eine um 4 kcal/mol niedrig liegende Barriere. Um die Ergebnisse der NP-Berechnungen zu überprüfen, wurden diese QM/MM-Rechnungen wiederholt durchgeführt. In den beiden neu durchgeführten Berechnungen für die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F wurden nur sehr kleine Abweichungen gefunden, die kleiner als die Fehler der Berechnung sind. Die Startstrukturen für die Berechnung des MEP stammten aus der erneut durchgeführten MD-Simulation an der Geometrie des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, welche die XP-Berechnung resultierte. Die Gesamtdauer der MD-Simulation wurde zu einem Wert von 9 ns gewählt, welche insgesamt 900 Startstrukturen entlang der Simulation lieferte. Die Berechnung ergab die Reaktionsenergie von -8,4 kcal/mol (-7,0 kcal/mol als erstes Ergebnis) und die relative Energie des Int-Komplexes von 13,2 kcal/mol. Somit beträgt die Barriere der Rückreaktion zur Freisetzung des Inhibitors K11777 (X=H) in Form von einem nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex einen Wert von 21,6 kcal/mol. In analoger Vorgehensweise wurde die Evaluierung der NP-Berechnung für den Inhibitor K777-X mit X=F durchgeführt. Die Reaktionsenergien in den beiden Berechnungen unterscheiden sich in einem marginalen Abstieg zu den Werten von -2,9 kcal/mol und -3,3 kcal/mol (-4,3 kcal/mol als erstes Ergebnis). Beide Berechnungen liefern zudem die relativ kleinen Anstiege der Reaktionsbarriere zu den Werten von 19,8 kcal/mol und 20,9 kcal/mol. Für die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F entsprechen die gefundenen Barrieren einer verzerrten Konformation des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, die als eine bioaktive Konformation bezeichnet werden kann. Der anionische Übergangszustand Int*, der oft in der Literatur als ein anionisches Intermediat der Additionsreaktion bezeichnet wird, wurde nur für den Inhibitor mit dem Substituenten Brom (K777-X mit X=Br) identifiziert. Da der Übergangszustand (Int* mit der relativen Energie von 11,1 kcal/mol) nur 1,5 kcal/mol über der bioaktiven Konformation (Int mit der relativen Energie von 12,6 kcal/mol) liegt und die NEB-Reaktionspfade alleine die Barrieren überschätzen, besitzen die anionischen Übergangszustände der Additionsreaktion der Inhibitoren mit X=H und X=F eine geschätzte relative Energie mit vergleichbaren Abweichungen von ca. 2 kcal/mol zu den identifizierten Int-Geometrien. Die durchgeführten Berechnungen zeigen, dass die Substituenten X=H und X=F im Vergleich zum Brom die anionischen Geometrien der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe jedoch mangelhaft bis ausreichend stabilisieren können. Zusätzlich liegt die geschätzte Energiedifferenz zwischen den Geometrien Int* und Int unter der möglichen Fehlergrenze der Berechnungen (ca. 3-4 kcal/mol). Aus diesem Grund misslang die Optimierung in Richtung der metastabilen anionischen Geometrien Int* mit Hilfe der CI-NEB-Dimer-Methodik im Fall der VS-Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F. Der direkte Vergleich der geometrischen Parameter der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe für den Inhibitor K777-F aus den XP-Berechnungen mit solchen aus den NP-Berechnungen lässt darauf schließen, dass die Geometrien der Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnung nur die lokalen Minima mit der verzerrten Geometrie des Inhibitors auf der PES darstellen und die Gesamtinformation über die Barrieren der Reaktion durch die Ergebnisse aus der NP-Berechnung ergänzt werden sollten. Zusammenfassend sagen die Berechnungen für die reaktiven Kopfgruppen der Substanzklasse der halogenierten Vinylsulfone K777-X (X=Br, Cl und F) im Vergleich zur Leitstruktur des Vinylsulfon-Inhibitors K11777 deutlich geringere exotherme Additionsreaktionen im aktiven Zentrum von Rhodesain voraus. Darüberhinaus konnte anhand der QM/MM-Berechnungen ein experimentell gemessenen verlangsamten Verlauf der reversiblen Inhibition im Falle von X=F (Inhibitor K777-X) durch die relativ erhöhte Reaktionsbarriere im Vergleich zur Leitstruktur erklärt werden. Dieser Inhibitor dient zunächst als ein erfolgreich selektiertes reaktives Gerüst des neuen Inhibitors K777-X-S3 mit X=F und S3=4-Pyridyl (K777-F-Pyr), welcher mit Hilfe des Docking-Experiments (Schritt III durch die Arbeitsgruppe Prof.Dr. T. Schirmeister) deutlich verbessert werden konnte. Die Affinität des durch Docking verbesserten VS-Inhibitors mit Fluor als Substituent durch die eingeführte Seitenkette S3=4-Pyridyl (4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-(Phenyl)-alpha-F-Vinylsulfon) stieg im Rhodesain von 190 nM zu 32 nM (Schritt IV, experimenteller Teil). Gleichzeitig konnte durch die QM/MM-Berechnungen in Schritt IV gezeigt werden, dass die Reaktion der reaktiven Kopfgruppe im neuen Inhibitor immer noch eine kovalent-reversible Hemmung von Rhodesain darstellt, auch wenn die Erkennungseinheit geändert wurde. Hierfür kann man die beiden Reaktionsprofile der NP-Berechnungen vergleichen. Die beiden fluorierten VS-Inhibitoren weisen eine Ähnlichkeit bezüglich der Barrierenhöhe und der Reaktionsenergie auf. Der fluorierte Vinylsulfon-Inhibitor K777-F wurde somit als ein neuer kovalent-reversibler Vinylsulfon-Inhibitor der Cysteinprotease Rhodesain erfolgreich eingefügt. N2 - The development of tailored protein ligands is an integral part of different scientific disciplines, such as drug development. The present thesis is concerned with the reversible inhibition in the form of covalently bound enzyme-inhibitor complexes of the human Golgi alpha-mannosidase II (GM II) and the cysteine protease rhodesain. Both enzymes are promising targets in the fight against two very different diseases. On the one hand the Golgi-alpha-mannosidase in the treatment of tumor progression and on the other hand the cysteine protease rhodesain in the treatment of African sleeping sickness. The work on the two enzymes is divided into two sub-projects. The development of tailor-made covalent-reversible inhibitors for the mentioned enzymes was carried out within the framework of an in-house developed protocol for the rational design of covalent inhibitors. This protocol is based on a mutually supportive collaboration between theory and experiment. The present work deals with the theoretical investigations using the quantum mechanical (QM) as well as the combined quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) methods for the mentioned enzymes. In a first step of the protocol, screening procedures are applied. In a screening, lead structures are evaluated, initially in solution (Step I), for further investigation in the enzyme (Step II). Thus, the inhibitors for which the experimental measurement or theoretical docking data are available can be considered as a lead structure. By screening using the quantum mechanical (QM model) method, a series of inhibitors can be designed according to a consistently changing pattern and analyzed for binding parameters (Step I). These parameters are reaction energies and reaction barrier heights of an inhibition reaction. In this consideration, reaction energies are determined quantum mechanically in the Born-Oppenheimer (BO) approximation and within the framework of the concept of potential energy surfaces (PES) as relative energies between the optimized geometries of the products and the reactants on a potential energy surface for the inhibition reaction. The reaction barrier heights are estimated by the relative energies between the geometries of the reactants and the intermediates or transition states. The inhibition reaction is understood as meaning a chemical reaction involving the formation of a covalent bond between the inhibitor molecule and the amino acids in the active pocket of an enzyme. For Step I, the active site amino acids are approximated by small molecules such as acetic acid and methanethiol. In this consideration, the covalently reversible inhibitors should only exhibit slightly exothermic reactions with relative energies in the range -5 to -10 kcal/mol. Meanwhile, the experimental part provides the synthesis of the new inhibitors and evidence of the covalent bond using mass spectrometric measurements (Step I). The suitable candidates from the first step of the protocol, i.e. inhibitors with desired binding parameters, are analyzed by the QM/MM calculations in the enzyme (Step II) and by the experimental measurements on the enzyme-inhibitor complexes in assays (Step II). The studies for stage II of the protocol include the calculations of reaction profiles and minimum energy reaction pathways for the chemical reactions of inhibitors in the target enzyme. A path of minimum potential energy connecting two minima (here reactant and product) represents a reaction profile for a chemical reaction. In the present work, this is also referred to as a minimum energy pathway (MEP). The latter can be represented by the Nudged Elastic Band (NEB) method and with the help of potential energy surfaces. The reversibility of the inhibitors was analysed and discussed on the basis of the calculated chemical reactions in the form of created reaction profiles. Protein-ligand docking (Step III) is used to screen variable recognition units of the new inhibitors. The results of the investigations from the third step provide information on the further development of the selected inhibitors. The final stage of the in-house protocol is reexamination of the optimized inhibitors using theory and experiment (Step IV). The theoretical investigation using QM/MM calculations verifies whether the inhibition reaction of the reactive head group after changing the recognition unit of the inhibitor can still proceed effectively and according to the same mechanism with the active site of the enzyme. Similar to Step II, the experimental investigation provides measurable results of the inhibition with regard to the binding properties and the formation of the by-products. The investigations on the Mannosidase GM II system were carried out in cooperation with the working groups of Prof.Dr. J. Seibel and Prof.Dr. T. Schirmeister. The lead structure for the development of the covalently reversible inhibitor is the cyclic O,O-acetal inhibitor (determined by the working group of Prof.Dr. J. Seibel using docking experiments on the beta-L-anhydrogulose). For the first step in the protocol, the results of the theoretical study provide the suitable candidate from a total of 22 modeled inhibitors for the reversible inhibition of mannosidase GM II by the formation of a covalent bond. These include the thermodynamic model calculations of the inhibition reaction, which provide the reaction energies for all screening candidates. The inhibition reaction is modeled in this step as the addition reaction of an acetic acid to the inhibitor candidate molecule. A thermoneutral description of the reaction with acetic acid results for the lead structure and serves as a reference in the following. The inhibitor No.7 (the cyclic N,O-acetal inhibitor) shows a slightly exothermic reaction with -7.7 kcal/mol and thus a better driving force of the investigated reaction compared to the reference. The two inhibitors were then examined for Step II of the protocol, in which an analysis of the reaction profiles in the enzyme was performed using the QM/MM methodology. The results of the second part of the study show that the cyclic N,O-acetal inhibitor should have a significantly better affinity for the active side of the GM II compared to its lead structure. This is also reflected in the significantly higher driving force of the inhibition reaction of approx. -13 kcal/mol. This energy contribution is small enough to ensure the reversibility of the inhibition reaction. This also means that the N,O-acetal inhibitor should cause a significantly stronger inhibition compared to the reference structure. Taking into account that the reactions should only be slightly exothermic according to calculation, the possibility of a reversible covalent inhibition is obtained. In summary, this part of the work, which was carried out by the QM- and QM/MM calculations, provides a reactive molecular scaffold with the desired properties. The theoretical investigations (MD simulations on the enzyme-inhibitor complex) also enabled the lead structure and the new inhibitor to be found in a conformation suitable for complex formation. The reversibly acting acetal inhibitors are located in the active side in an energetically higher twist-boat conformation and, with two bonds formed to the structural Zn2+ ion, favor the octahedral coordination in the enzyme. As part of this work, NEB calculations were performed to determine minimum energy paths. This provided additional insights into the calculation of reaction mechanisms with 2- and 3-dimensional scans. Also in the description of proton transfer reactions according to Grotthuss, which correspond to a reversal of the covalent bonds, geometries for the individual steps are obtained here and thus a detailed description of the process. The mechanism of inhibition of GM II by the lead structure involves a water-catalyzed (or water-mediated) ring-opening step in the pocket of the enzyme. The proton transfer test calculations have shown that proton transfer across one or more water molecules does not occur spontaneously using standard PES calculations. The calculation of the MEP by creating a 3-dimensional potential energy surface can only provide meaningful results if the proton transfer from the aspartate Asp341 to the inhibitor via two water moelcules is explicitly taken into account. In this case, the calculation of the PES is not standard and requires an additional variation of the O-H bond distances of the molecules involved in the proton transfer. The details for the additional variation of the bond distances O-H in the calculation of the 3-dimensional PES have been provided by the NEB calculations. The NEB formalism turned out to be more suitable for the description of these complex reaction coordinates and was mainly used in this work for this reason. The calculation of the proton transfer during an inhibition reaction by two water molecules with the NEB method has determined the MEP, which initially could not be determined on the basis of a 3-dimensional scan. Such QM/MM calculations were carried out for the first time within the framework of the in-house protocol. This proton transfer is consistent with the Grotthus mechanism and can be plausibly understood from a folding mechanism approach. With the help of the NEB method, it is possible to determine MEPs effectively and relatively fast. Both the geometries along the path and the individual relative energies are obtained. In order to verify the found transition states, the individual structures were further investigated with the help of normal mode analysis and could be confirmed. The MEP calculations for inhibitor No.1 allow the establishment of a protocol for the calculation a reaction pathway over several molecules, which is subsequently applied to calculate the MEP for inhibitor No.7. In its simple form, the protocol involves determining the two-end components of a chemical reaction - geometries of reactant and product. If this concerns a reaction that takes place over several molecules, e.g. water molecules or their network, the task becomes more complex. In this case, a calculation using the NEB module is much more productive than characterization using the 3-dimensional PES. The advantage lies in the collective description of the reaction coordinates, so the decisive reaction coordinates and variables for carrying out scans do not have to be determined individually. Nevertheless, complex reaction coordinates can also lead to convergence problems or lengthy optimisation cycles. As a further result, the MEP calculations performed provide insights into the catalytic properties of the water molecules for the proton transfer mechanism according to Grotthus. The data show that the barrier becomes lowest when two water molecules are involved in the proton transfer. When only one or no water molecule catalyses the ring opening, the barrier increases to 12 and 17 kcal/mol. The investigation in this part of the work also provides insights into the nucleophilic substitution of the full acetals in the enzyme pocket of GM II. The calculations indicate that the full acetal inhibitors are activated by water molecules in the pocket. The formed hydrogen bonds favour the geometry of the enzyme-inhibitor complex. This promotes the ring opening reaction simultaneously with the nucleophilic attack of the aspartate residue on the C1 atom of the inhibitor. In the case of the mixed acetal inhibitor, on the other hand, the driving force is already significantly increased by the introduction of the nitrogen atom. Due to the properly arranged Grotthus water molecules, the barrier of proton transfer through the aspartate-aspartate system of the GM II (Asp341/Asp240) is secondary in this case. If one considers the vibrational motion along the imaginary modes of the transition states, these are similar in both E-I complexes. Here, a synergistic movement of the bond distances OD2-C1-O6 (inhibitor No.1) and OD2-C1-N (inhibitor No.7), respectively, is observed. The development of the covalent-reversible inhibitors for the enzyme rhodesain was carried out in cooperation with the working group Prof.Dr. T. Schirmeister. The lead structure for the development of the new covalent-reversible vinylsulfone inhibitor 4-pyridyl-phenylalanyl-homophenylalanyl-alpha-fluoro-phenylvinyl sulfone in this project is the covalent-irreversible binding inhibitor K777, for which crystallographic data are known. In the protocol, a series of inhibitors (K777-X) were investigated in which a alpha-H atom of the vinyl sulfone unit (hereafter VS for vinyl sulfone) was substituted by various groups X. For the initially proposed cyano substituent (CN) in a VS inhibitor, calculations in a polar solvent revealed a relatively low reaction energy, i.e. a reversible reaction was predicted. This was confirmed experimentally. However, the theoretical and experimental results of Step II (reaction with enzyme) contradict each other. While weak reversible inhibition was found experimentally, the calculations did not predict any inhibition. In fact, it was subsequently shown that the inhibition found experimentally is non-competitive, i.e. does not take place in the active pocket. Within the framework of the protocol, however, only the competitively interacting inhibitors are evaluated. At this point, the data on the reversibility of the inhibition (reaction in the active site) obtained using theoretical methods cannot be compared with the results from the experimental investigations (reaction outside the active site). The switch from CN to halogens finally led to the development of a new range of VS-based inhibitors. The calculations of reaction energies in solution and in the enzyme have predicted reversible inhibition for these inhibitors. However, a simple addition reaction is found at the double bond of the vinyl sulfone group. For X=CN, a SN2 reaction was assumed. For X=Br, it was found that an HBr molecule splits off after the addition, so that the inhibition is irreversible in totall. Since the substitution reaction is an irreversible process and the release of hydrogen bromide could be confirmed by the experimental investigations, fluorine seems to be a suitable substituent (X=F). Here, a clearly better inhibition could also be measured experimentally. Therefore, the calculations in the enzyme were carried out and analysed for systems with the inhibitors K777-X with X=F and X=H (K777-F and K777-H inhibitor). In the present work, an attempt was made to demonstrate the reversibility of the K777-F inhibitor against the irreversibility of the K777-H inhibitor through the quantum mechanical calculations within the protocol. The QM/MM calculations are divided into two areas. First, the reaction profile (also reaction path) of the addition reaction of the K777-X inhibitor to the active pocket of Rhodesain was calculated starting from the existing crystal structure (PDB-file). In the following, this partial result is referred to as XP calculation (hereafter XP for X-ray path). All four PES (X=H, F, Br and Cl) have in principle the same shape. However, there are differences in the calculated reaction energies of the addition reaction (-20, -16, -10 and -11 kcal/mol). The reaction energies of the substituents bromine and chlorine correspond to the range for reversible reactions (approx. -10 kcal/mol), whereby fluorine with -16 kcal/mol represents a borderline case. But in spite of that, the contours of the two PES (X=H vs. X=F) are very similar: in both cases, no minimum is found for the anionic intermediate. In the potential hyperplane for X=F, the barrier of the back reaction between the intermediate and the non-covalent complex increases to about 5 kcal/mol, and the back reaction is slightly exothermic compared to the X=H with about 1.5 kcal/mol. The altered relationship between the height of the reaction barrier and the amount of reaction energy (the transition from endothermic to the exothermic reaction) on this section of the PES could contribute to the overall reversibility of the reaction. The reversibility of the inhibitor with the substituent fluorine can be explained at this step of the investigation by lowering the reaction energy of the addition reaction to about 16 kcal/mol, because irreversible reactions were previously associated with much higher reaction energies. The obtained non-covalent enzyme-inhibitor complexes of the XP calculations were further used in a second partial result by calculating the reaction path of the addition reaction of the K777-X inhibitor from the non-covalent enzyme-inhibitor complex towards the covalent enzyme-inhibitor complex. In the following, this partial result is referred to as NP calculation (NP for non-covalent pathway). Calculation of the reaction profiles of the addition reaction of the VS inhibitor for X=H and X=F at the alpha carbon atom of the VS head group gave consistent results in terms of the reaction energies. Similar to the XP calculations, the tendency of lowering the reaction energy from -7 kcal/mol (X=H) to -4.3 (X=F) and -0.9 kcal/mol (X=Br) was also observed. The thermodynamics of the addition reaction was affected by changing the substituent X from H to F in the VS head group of the K777-X inhibitor by obtaining the lower energy difference between the reactants and the products. For both parts of the work (XP and NP calculations), this implied a change from an irreversible to a reversible course in the description of the reaction profiles. The results of the second part of the paper (NP calculations) provide not only the consistently lower reaction energies (thermodynamics) but also the higher reaction barriers of the addition reaction compared to the results of the XP calculations. The changes in the reaction barriers in the NP approach show additional discrepancies when calculated and compared using the PES scan and CI-NEB dimer methodologies, respectively. While the barrier of the irreversible inhibitor K11777 is approx. 11 kcal/mol with the NEB approach and is only 4 kcal/mol higher by the PES scan, the situation is reversed for the transition to fluorine as substituent: by the NEB calculation, the barrier is approx. 18 kcal/mol and by the PES scan, the barrier is 4 kcal/mol lower. To examine the results of the NP calculations, these QM/MM calculations were carried out repeatedly. In the two newly performed calculations for the inhibitors K777-X with X=H and X=F, only very small deviations were found, which are smaller than the errors of the calculation. The starting structures for the calculation of the MEP came from the MD simulation performed again on the geometry of the non-covalent enzyme-inhibitor complex, which resulted in the XP calculation. The total duration of the MD simulation was chosen to be 9 ns, which provided a total of 900 start structures along the simulation. The calculation gave the reaction energy of -8.4 kcal/mol (-7.0 kcal/mol as the first result) and the relative energy of the Int complex of 13.2 kcal/mol. Thus, the barrier of the back reaction to release the inhibitor K11777 (X=H) in the form of a non-covalent enzyme-inhibitor complex is a value of 21.6 kcal/mol. In an analogous procedure, the evaluation of the NP calculation for the inhibitor K777-X with X=F was carried out. The reaction energies in the two calculations differ in a marginal decrease to the values of -2.9 kcal/mol and -3.3 kcal/mol (-4.3 kcal/mol as the first result). Both calculations also provide the relatively small increases in the reaction barrier to the values of 19.8 kcal/mol and 20.9 kcal/mol. For the inhibitors K777-X with X=H and X=F, the barriers found correspond to a distorted conformation of the non-covalent enzyme-inhibitor complex, which can be described as a bioactive conformation. The anionic transition state Int *, often referred to in the literature as an anionic intermediate of the addition reaction, was identified only for the inhibitor with the bromine substituent (K777-X with X=Br). Since the transition state (Int* with the relative energy of 11.1 kcal/mol) is only 1.5 kcal/mol above the bioactive conformation (Int with the relative energy of 12.6 kcal/mol) and the NEB reaction pathways alone overestimate the barriers, the anionic transition states of the addition reaction of the inhibitors with X=H and X=F have an estimated relative energy with comparable deviations of ca. 2 kcal/mol to the identified Int geometries. The calculations carried out showed that the substituents X=H and X=F can, however, stabilise the anionic geometries of the non-covalent enzyme-inhibitor complexes poorly to sufficiently compared to the bromide. In addition, the estimated energy difference between the Int* and Int geometries is below the possible error limit of the calculations (about 3-4 kcal/mol). For this reason, the optimisation towards the metastable anionic geometries Int* using the CI-NEB dimer methodology failed in the case of the VS inhibitors K777-X with X=H and X=F. The direct comparison of the geometrical parameters of the non-covalent enzyme-inhibitor complexes from the XP calculations with those from the NP calculations suggests that the geometries of the enzyme-inhibitor complexes of the XP calculation represent only the local minima with the distorted geometry of the inhibitor on the PES and the overall information about the barriers of the reaction should be complemented by the results from the NP calculation. In summary, the calculations for the reactive head groups of the substance class of halogenated vinyl sulfones K777-X (X=Br, Cl and F) predict a significantly lower exothermic addition reaction in the active site of rhodesain compared to the lead structure of the vinyl sulfone inhibitor K11777. Furthermore, based on the QM/MM calculations, an experimentally measured slowed course of reversible inhibition in the case of X=F (inhibitor K777-X) could be explained by the relatively increased reaction barrier compared to the lead structure. This inhibitor initially serves as a successfully selected reactive scaffold of the new inhibitor K777-X-S3 with X=F and S3=4-Pyridyl (K777-F-Pyr), which could be significantly improved by means of the docking experiment (Step III by the working group of Prof.Dr. T. Schirmeister). The affinity of the docking-improved VS inhibitor with fluorine as substituent by the introduced side chain S3=4-pyridyl (4-pyridyl-phenylalanyl-homophenylalanyl-(phenyl)-alpha-F-vinylsulfone) increased in rhodesain from 190 nM to 32 nM (Step IV, experimental part). At the same time, the QM/MM calculations in Step IV showed that the reaction of the reactive head group in the new inhibitor still represents a covalent-reversible inhibition of rhodesain, even if the recognition unit was changed. For this, one can compare the two reaction profiles of the NP calculations. The two fluorinated VS inhibitors show similarity in terms of barrier height and reaction energy. The fluorinated vinyl sulfone inhibitor K777-F was thus successfully introduced as a new covalent-reversible vinyl sulfone inhibitor of the cysteine protease rhodesain. KW - Computational Chemistry KW - Theoretische Chemie KW - Enzyminhibitor KW - Molekulardesign KW - kovalent-reversible Inhibitoren KW - QM KW - QM/MM KW - kovalente und nicht-kovalente Enzym-Inhibitor-Komplexe KW - kovalent-reversible Hemmung KW - Enzym KW - Chemische Bindung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328181 ER - TY - THES A1 - Ilgen, Lukas T1 - Ermittlung cochleärer Längen- und Winkelmaße mittels Flachdetektor-Volumen-Computertomographie - Evaluation der Anwendung sekundärer Rekonstruktionen T1 - Analysis of the cochlear duct and angular length by flat-panel volume computed tomography - Evaluation of the use of secondary reconstructions N2 - Für die Cochlea-Implantat-Versorgung ist die Kenntnis der individuellen Anatomie der Hörschnecke im perioperativen Kontext essenziell, um ein suffizientes audiologisches Resultat sicherzustellen. Ein akkurates Verfahren hierfür stellt die 3D multiplanare Rekonstruktion (3D-curved MPR) in Schnittbildgebung dar. Notwendige Voraussetzung ist jedoch eine hinreichende Bildqualität. In dieser Arbeit wurde das Augenmerk auf die sekundäre Rekonstruktion von Primärdatensätzen der Flachdetektor-Volumen-Computertomographie (fpVCTSECO) gerichtet. Diese bietet nämlich die Möglichkeit, die Bildqualität zu steigern, ohne jedoch eine als kritisch einzuschätzende Dosissteigerung in Kauf nehmen zu müssen. Es konnte gezeigt werden, dass es für die Messung der Länge von 2 Schneckenwindungen (2TL), der gesamten cochleären Länge (CDL) und dem Winkelmaß (AL) mittels 3D-curved MPR in der fpVCT keinen signifikanten Unterschied gegenüber der Mehrschicht-CT gibt. In beiden Modalitäten wurden alle drei Parameter gegenüber der Referenzbildgebung micro-CT deutlich unterschätzt. Durch die fpVCTSECO war es möglich, die Genauigkeit der Messungen zu steigern und den Werten der Referenz anzunähern. Lediglich für AL muss eine geringfügige systematische Unterschätzung beachtet werden. Postoperativ zeigte sich mit einliegendem Elektrodenträger für 2TL eine ebenso präzise Messung wie präoperativ ohne. Jedoch wurde die CDL um circa 0,5 - 0,7 mm unterschätzt. Ursächlich hierfür dürften vor allem Metallartefakte gewesen sein. Auch wenn die 3D-curved MPR in Kombination mit der fpVCTSECO postoperativ zur Visualisierung der räumlichen Beziehung von Elektrodenträger, Modiolus und ossärer lateraler Wand sehr gut geeignet war, so muss sich der Einfluss dieser Diskrepanz für die audiologische Anpassung in Zukunft erst noch zeigen. N2 - Knowledge of the individual anatomy of the cochlea is essential for optimal hearing perception outcomes in cochlear implantation. 3D-curved multiplanar reconstruction (3D-curved MPR) in cross-sectional imaging is a very precise method. But for this purpose, high-resolution quality is an indispensable requirement. In this study, special attention was turned to secondary reconstruction of primary data of flat-panel volume computed tomography (fpVCTSECO). This postprocessing application provides an opportunity to increase image quality. Beneficially, there is no need of applying additional radiation dose, which should always be regarded critically. For the cochlear duct length (CDL), the two-turn length (2TL) and the angular length (AL), there were no statistically significant differences between fpVCT and multislice computed tomography applying 3D-curved MPR. In contrast to reference imaging modality micro-CT, a clinically relevant underestimation of all three parameters was evident. Using fpVCTSECO, precision of measurements could be increased significantly. It was possible to reach the accuracy of the reference. Only concerning AL, a slight and systematic underestimation must be considered. Postoperatively, after insertion of the electrode into the cochlea, measurement of 2TL was as precise as the preoperative one. For CDL, an underestimation of approximately 0.5 - 0.7 mm was evident. Most likely, this fact was linked to postoperative metal artifacts. Even though 3D-curved MPR in combination with fpVCTSECO is a great possibility to visualize the spatial relation of electrode, modiolus and bony lateral wall, the influence of this difference on audiological fitting procedures has still to be investigated in future studies. KW - Cochlea KW - Anatomie KW - Computertomografie KW - Cochlear-Implantat KW - Dreidimensionale Rekonstruktion KW - cochlear duct length KW - CDL KW - MSCT KW - fpVCT KW - CI Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327945 ER - TY - THES A1 - Balonov, Ilja T1 - Untersuchung des Metaboloms von Patienten mit Adipositas III° vor und nach chirurgischer bzw. konservativer Therapie (Würzburg Adipositas Studie) sowie im Tiermodell T1 - Investigation of the metabolome in patients with obesity III° before and after surgical or conservative therapy (Würzburg Adipositas Studie) and in the rodent model N2 - Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind. N2 - The effects of surgical and conservative obesity therapy on the metabolome have not been clearly elucidated. Alteration of certain metabolites, including branched-chain amino acids (BCAA) and long-chain phosphatidylcholines (PC) and lecithins, respectively, is thought to play a supporting role in sugar and lipid metabolism. A survey of metabolomic profiles and their functional partitioning into amino acid and lipid profiles offers a new way to characterize metabolism. Compared to conservative therapy, a significant increase in lecithins as well as a significant decrease in BCAA were found after RYGB surgery, which were shown to be possible biomarkers of sugar and lipid metabolism. In synopsis of the results, it can be assumed that surgical therapy is superior to conservative therapy, as performed in WAS, in terms of weight loss and improvement of sugar and lipid metabolism. The metabolome survey provides a new opportunity to map differences in metabolism after obesity therapy and to identify metabolites associated with sugar and lipid metabolism. KW - Adipositas KW - Metabolom KW - Metabolome KW - Metabolomics KW - Obesity KW - Endocrinology KW - Endokrinologie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328286 ER - TY - THES A1 - Ege, Carolin T1 - Einfluss der Phosphodiesterase 10A auf cAMP-abhängige Signalwege und deren Effekt auf osteogene Differenzierung und Mechanotransduktion von mesenchymalen Stromazellen T1 - Influence of phosphodiesterase 10A on cAMP-dependent signaling pathways and their effect on osteogenic differentiation and mechanotransduction of mesenchymal stromal cells N2 - Humane mesenchymale Stromazellen sind in der Lage in osteogene Zellen zu differenzieren, und für diese osteogene Differenzierung ist mechanische Belastung ein relevanter Kostimulus. Mechanotransduktion hat zur Folge, dass second messenger wie cAMP und cGMP gebildet werden und sich die Ca2+-Konzentration erhöht, welche wiederum Transkriptionsfaktoren aktivieren, die die Regulation von Genen osteogener Marker vermitteln. Die second messenger cAMP und cGMP werden abgebaut durch Phosphodiesterasen, jedoch ist die Rolle dieser Phosphodiesterasen während der osteogenen Differenzierung oder Mechanotransduktion weiterhin unklar. Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, inwieweit im Besonderen die Phosphodiesterase 10A einen Einfluss nimmt auf die osteogene Differenzierung und die Mechanotransduktion von mesenchymalen Stromazellen und inwiefern sie dabei die cAMP-abhängigen Signalwege moduliert. Langfristig soll hiermit herausgefunden wer-den, welche Bedeutung die PDE10A auf altersinduzierte Krankheiten hat, wobei der Fokus zunächst auf der Osteoporose liegen soll. Um dies zu erreichen, wurden experimentelle Versuche zunächst mit HEK293- und hMSC-TERT-Zellen als Modell für mesenchymale Stromazellen durchgeführt, dann auch mit den mesenchymalen Stromazellen selbst. Untersucht wurde der Einfluss des PDE10A-Inhibitors Papaverin auf die Zellen und auf deren mechanische Induzierbarkeit, sowieso auf die osteogene Differenzierung der hMSC. Außerdem wurden weitere mechanische Versuche durchgeführt, zur Überprüfung des Effekts der Phosphodiesterase 10A. Es wurde beobachtet, dass die Inhibierung von PDE10A mit Papaverin die osteogene Differenzierung und Mineralisierung vermindert. Außerdem gab es einen ersten Hinweis, dass eine Überexpression von PDE10A schwächenden Einfluss nimmt auf die Expression mechanoresponsiver Gene. Nachfolgend auf diese Arbeit wurde erkannt, dass die Expression von mechanoresponsiven Genen durch die PDE10A-Inhibition unterdrückt wird. N2 - Human mesenchymal stromal cells are able to differentiate into osteogenic cells, and for this osteogenic differentiation mechanical stress is a relevant costimulus. Mechanotransduction results in the formation of second messengers such as cAMP and cGMP and an increase in Ca2+ concentration, which in turn activate transcription factors that mediate the regulation of osteogenic marker genes. The second messengers cAMP and cGMP are degraded by phosphodiesterases, but the role of these phosphodiesterases during osteogenic differentiation or mechanotransduction remains unclear. The aim of this work was to determine to what extent phosphodiesterase 10A in particular influences osteogenic differentiation and mechanotransduction of mesenchymal stromal cells and to what extent it modulates cAMP-dependent signaling pathways. In the long term, the aim is to find out what role PDE10A plays in age-related diseases, with an initial focus on osteoporosis. To achieve this, experimental trials were first performed using HEK293 and hMSC-TERT cells as a model for mesenchymal stromal cells, and then also using the mesenchymal stromal cells themselves. The influence of the PDE10A inhibitor papaverine on the cells and on their mechanical inducibility, as well as on the osteogenic differentiation of hMSC was investigated. In addition, further mechanical experiments were performed, to verify the effect of phosphodiesterase 10A. It was observed that inhibition of PDE10A with papaverine decreased osteogenic differentiation and mineralization. In addition, there was initial evidence that overexpression of PDE10A has a debilitating effect on the expression of mechanoresponsive genes. Subsequent to this work, it was recognized that the expression of mechanoresponsive genes is suppressed by PDE10A inhibition. KW - Mesenchymzelle KW - Osteoporose KW - Cyclisches Nucleotid Phosphodiesterase <3,5-> KW - Papaverin KW - Mechanotransduktion KW - Phosphodiesterase 10A KW - cAMP KW - MSC KW - Mesenchymale Stromazellen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328327 ER - TY - THES A1 - Quilitzsch, Anika T1 - Charakterisierung der diastolischen Dysfunktion bei Schlaganfallpatienten T1 - Characterisation of diastolic dysfunction in stroke patients N2 - Wenige Publikationen beschäftigen sich mit der diastolischen Dysfunktion (DD) bei Schlaganfallpatienten. Um diese Datenlücke zu bearbeiten, wurden, im Rahmen der SICFAIL-Kohortenstudie, Schlaganfallpatienten hinsichtlich des Vorhandenseins einer diastolischen Funktionsstörung in Anlehnung an, zum Zeitpunkt des Verfassens dieser Arbeit, aktuelle Empfehlungen anhand echokardiographischer Parameter eingeteilt und charakterisiert. Zudem konnten Erkenntnisse über Einflussfaktoren gewonnen werden, die mit einer DD assoziiert sind. Dabei zeigte sich, dass Schlaganfallpatienten mit einer diastolischen Funktionsstörung älter sind als Schlaganfallpatienten ohne DD und dass mit steigendem Lebensalter auch die Chance für eine DD ansteigt. Zudem bestand häufiger eine medikamentös behandelte aber auch eine unbehandelte arterielle Hypertonie, die mit dem Auftreten einer DD assoziiert ist. Diese Erkenntnisse decken sich mit den Ergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen, die sich mit dem Vorkommen der DD in der Allgemeinbevölkerung beschäftigt haben. Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelte Prävalenz der diastolischen Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten ist deutlich niedriger als diejenige, die in anderen Forschungsarbeiten herausgefunden wurde. Unterschiedliche Definitionen der DD können ein Grund dafür sein. Es bedarf aber weitere Forschungsarbeit in diese Richtung genauso wie eine stärkere Etablierung der aktuellen Definitionsgrundlagen der DD um umfassende und einheitliche Erkenntnisse über die diastolische Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten und auch in der Allgemeinbevölkerung zu erlangen. Zudem sollte ein weiteres Forschungsziel sein, mögliche Einflüsse der DD auf das Outcome der Patienten nach ischämischem Schlaganfall zu identifizieren, um diese gezielt in die Erarbeitung von Präventionsmaßnahmen aufzunehmen. N2 - Few studies have been published on diastolic dysfunction (DD) in stroke patients. To address this data gap, the SICFAIL cohort study classified and characterised stroke patients for the presence of diastolic dysfunction based on echocardiographic parameters according to current recommendations at the time of writing. In addition, insights into influencing factors associated with DD could be gained. This showed that stroke patients with diastolic dysfunction are older than stroke patients without DD and that the chance to obtain DD increases with age. In addition, drug-treated but also untreated arterial hypertension was more frequently associated with the occurrence of DD. These findings are in line with the results of various research groups that have studied the occurence of DD in the general population. The prevalence of diastolic dysfunction in stroke patients found in this academic work is significantly lower than that found in other studies. Different definitions of DD may be one reason. However, further research is needed in this direction as well as a stronger establishment of the current definition of DD in order to obtain comprehensive knowledge about diastolic dysfunction in stroke patients and also in the general population. In addition, another research objective should be to identify possible effects of DD on the outcome of patients after ischaemic stroke, so that these can be specifically included in the development of preventive measures. KW - Herzinsuffizienz KW - Schlaganfall KW - Diastolische Dysfunktion KW - Ischämischer Schlaganfall KW - Diastolic Dysfunction KW - Heart failure KW - Ischaemic Stroke Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328597 ER - TY - THES A1 - Löffler, Miriam T1 - Bestimmung der optimalen Positionierung eines Kirschner-Drahtes zur temporären Transfixation des AC-Gelenks bei der operativen Behandlung der AC-Sprengung T1 - Determination of the optimal positioning of a Kirschner wire for temporary transfixation of the AC joint in the surgical treatment of AC joint dislocation N2 - Die AC-Sprengung ist eine weit verbreitete Verletzung des Schultergürtels und am häufigsten auf einen Sportunfall vorwiegend junger Männer zurückzuführen. Die optimale Therapie wird kontrovers diskutiert, keine der rund 150 OP-Methoden hat sich bisher als den anderen überlegen erwiesen. Allerdings gelten Operationen, bei denen das AC-Gelenk temporär durch eine intramedulläre Schienung per Kirschner-Draht ruhiggestellt wird, als sehr zuverlässig. Sie sind aufgrund einer sehr variablen Anatomie jedoch auch für erfahrene Operateure technisch anspruchsvoll. Ziel dieser Arbeit ist es daher, mithilfe der gewonnenen Kenntnisse zur idealen Lage eines K-Drahtes das operative Vorgehen zur temporären Transfixation des ACGs künftig durch eine gezieltere Platzierung zu erleichtern, somit die Operationsmethode zu optimieren und folglich das Outcome zu verbessern. Für diese Arbeit wurden bereits vorliegende anonymisierte computertomographische Daten gesunder AC-Gelenke nach ihrer physiologischen Anatomie sowie der Lage eines virtuell ideal platzierten transartikulären K-Drahtes ausgewertet. Hierfür wurden CT-Daten von insgesamt 66 Schultern herangezogen, der Epidemiologie der AC-Sprengung entsprechend waren hiervon 59 Patienten und 7 Patientinnen zuzuordnen. Die erhobenen Daten zeigen, dass die Lage des Eintrittspunktes idealerweise durch den orthogonalen Abstand des Drahtes zur Acromionspitze definiert wird und durchschnittlich 12,89 mm beträgt. Er ist primär abhängig von der Körpergröße und kann daher präoperativ anhand einer Regressionsgeraden individuell für jeden Patienten bestimmt werden. Der Drahtverlauf sollte primär durch Zielen auf den markierten Austrittspunkt definiert werden. Das Abschätzen der Bohrrichtung anhand von Winkeln erscheint nahezu unmöglich. Die Drahtlänge beläuft sich im Mittel auf 58,06 mm. Je kleiner der AC-Winkel ist, desto steiler und auch kürzer zeigt sich der Drahtverlauf. Die Lage des Austrittspunktes korreliert ebenfalls signifikant mit dem AC-Winkel und kann daher nach erfolgter Winkelmessung im Röntgenbild anhand einer Regressionsgeraden abgelesen werden. Der mithilfe der Daten ermittelte Austrittspunkt eines ideal platzierten K-Drahtes befindet sich durchschnittlich auf Höhe des lateralen Claviculawinkels und somit auf Höhe der CC-Bänder. Bei der nur geringen Fallzahl weiblicher Patienten besteht eine noch eingeschränkte Aussagekraft bezüglich geschlechtsabhängiger Lageunterschiede. Nach bisher vorliegenden Daten kann eine geschlechtsunabhängige OP-Planung erfolgen. Relevante ACG-Typ abhängige Lageunterschiede konnten ebenfalls nicht festgestellt werden, eine präoperative Bestimmung des anatomischen ACG-Typs ist daher nicht erforderlich. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die ideale Drahtplatzierung unter Einhaltung aller Drahtlagekriterien nicht immer möglich ist. Betroffen sind kleine Patienten (Grenzwert: 158,6 cm Körpergröße), bei denen der Mindestabstand zur Acromionspitze nicht sichergestellt werden kann. Zudem besteht bei Patienten mit einem kleinen AC-Winkel (Grenzwert: 156,2°) das Risiko, die Mindestdrahtlänge innerhalb der Clavicula zu unterschreiten. In diesen Fällen muss entweder dezent von der idealen Drahtlage abgewichen oder auf ein alternatives OP-Verfahren ausgewichen werden. N2 - The dislocation of the acromioclavicular joint is a common shoulder injury which mainly affects young men due to sports injuries. The therapy is highly controversial since none of the 150 different surgery methods seems to achieve significantly better results than the others. Nevertheless, surgery aiming at stabilising the AC joint by using an intramedullary Kirschner wire has proved to be a reliable method. Due to the very variable anatomy of the AC joint, placing the wire is challenging even for very experienced surgeons. Therefore, the aim of this study is to optimise the placement of the wire by defining the ideal location. This approach optimises the outcome of the AC joint stabilisation using a K-wire. For this study we used available anonymised computer tomographic data of intact AC joints and examined them with regard to physiological anatomy and the location of a virtually ideally placed K-wire. In total 66 CTs were examined belonging to 59 male and 7 female patients, the proportion representing the epidemiology of the injury. The data collected show that the entry point of the average K-wire is ideally located 12,89 mm dorsal of the acromion apex. It was shown to depend on the patient’s height and therefore can be determined individually by using a regression line. The placement of the wire should be determined by aiming at the exit point instead of trying to orientate towards angles which seems to be nearly impossible. The average length of the wire was 58,06 mm. The smaller the AC angle the shorter was the resulting length of the wire. The position of the exit point also correlates significantly with the AC angle and can be read off from a regression line after the angle has been measured in the X-ray image. The average ideal K-wire left the clavicle at the hight of the lateral clavicle angle where the insertion of the CC ligaments is located. As only few data of female patients were included, the findings concerning differences between the location of the wire for male and female patients are of limited validity only. So far it seems to be reasonable to place the wire without paying particular respect to peculiarities of gender. In addition it is obsolete to determine the anatomical AC joint type preoperatively because of a lack of differing wire locations. Data show that there are two types of patients where placing a wire in the perfect location might not always be successful. These are patients smaller than 158,6 cm because in this case the minimum distance between the wire and the acromion apex will most likely not be met. Also, patients with an AC angle lower than 156,2° may suffer the risk of too short wire sections within the clavicle. In these two cases it is recommended to either slightly diverge from the ideal wire location or to fall back on a different type of surgery without a K-wire. KW - Akromioklavikulargelenk KW - Acromioclavicular Joint KW - Schultereckgelenk KW - Kirschner-Draht KW - Acromioclaviculargelenkssprengung KW - Acromioclavicular joint dislocation KW - Schultereckgelenkssprengung KW - AC-Stabilisierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328742 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Sonja T1 - Synthese und Reaktivität von anellierten Borolen und Diboramakrocyclen T1 - Synthesis and reactivity of fused borols and diboramacrocycles N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese neuer anellierter Borole und Boramakrocyclen, so wie deren Reaktivitäten und Eigenschaften. N2 - This work deals with the synthesis of new fused boroles and boron macrocycles, as well as their reactivity and properties. KW - Borole KW - Borheterocyclen KW - Makrocyclische Verbindungen KW - Diboramakrocyclus Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289460 ER - TY - THES A1 - Mittmann, Silvia T1 - Etablierung von Hydroxylapatit-Prüfkörpern zur in-vitro Qualifizierung von Knochenklebern T1 - Establishment of hydroxyapatite test specimens for in vitro qualification of bone adhesives N2 - Im Rahmen dieser Arbeit sollte herausgefunden werden, inwiefern Calciumorthophosphatzemente (CPC) dafür geeignet sind, um als Prüfkörper zur Qualifizierung von Knochenklebern zu dienen, und worin ihre Limitationen bestehen. Dazu sollte nicht nur ein materieller Vergleich verschiedener hydroxylapatitbildender Zemente mit Knochen erfolgen. Es sollte auch das Adhäsionsverhalten neuartiger Knochenkleber auf den verschiedenen Prüfkörpermaterialien verglichen werden, um mögliche Rückschlüsse für die Eignung als standardisierbares in-vitro Prüfkörpermaterial ziehen zu können. Gegenstand der Untersuchung war ein α-Tricalciumphosphat (α-TCP)-System und ein Tetracalciumphosphat (TTCP)-System welche im Rahmen einer Zement-Abbindereaktion calciumdefizitären Hydroxylapatit (CDHA) bzw. stöchiometrischen Hydroxylapatit (HA) bilden. Die Materialien wurden dazu verwendet Prüfkörperteile in Form von Zylindern (5 x 5 mm) und Plättchen (20 x 10 x 5 mm) herzustellen, die dann mit verschiedenen Knochenklebern verklebt werden konnten. Der stärkste der verwendeten Kleber war ein Cyanoacrylat-Kleber (Truglue®). Er erzielte auf Prüfkörpern aus Knochen nach 24-stündiger Lagerung in PBS mittlere Abscherfestigkeiten von ca. 4,22 ± 1,92 MPa. Als zweitstärkster Kleber erwies sich ein neuartiger zementbasierter Kleber, der aus wärmebehandeltem Trimagnesiumphosphat-Hydrat und Phosphoserin bestand. Dieser Kleber erzielte unter den gleichen Umständen mittlere Abscherfestigkeiten von ca. 1,89 ± 0,29 MPa. Etwas schwächer schnitt ein ebenfalls neuartiger zementbasierter Kleber ab, der aus dem Magnesiumphosphat Farringtonit, sowie aus Magnesiumoxid und 25 % Phytinsäure bestand. Dieser Kleber erzielte mittlere Abscherfestigkeiten von ca. 0,51 ± 0,16 MPa. Insgesamt haben die Untersuchungen gezeigt, dass die in-vitro Qualifizierung von Knochenklebern unter Verwendung von Prüfkörpern aus Zement möglich wäre. Die Prüfkörper aus CDHA vereinten die meisten Vorteile und wären für Klebesysteme mit Abscherfestigkeiten von bis zu 2 MPa geeignet. Dabei erzeugten die Knochenkleber auf CDHA zwar abweichende Abscherfestigkeiten als auf Knochen, doch ließ sich ein vergleichbarer Trend bei stets reduzierten Varianzen erkennen. Durch die gute Konsistenz der Zementpaste war die Herstellung homogener Prüfkörper möglich. Aufgrund der Stabilität von CDHA unter wässrigen Bedingungen konnten Langzeitversuche ohne Einschränkungen vorgenommen werden. Die Limitationen der Prüfkörper aus CDHA bestanden allerdings darin, dass sie nicht für Abscherversuche von stärkeren Klebern geeignet waren. In solchen Fällen versagten die Prüfkörper noch bevor die maximale Abscherfestigkeit des jeweiligen Klebers gemessen werden konnte. N2 - Until now, in vitro qualification of bone adhesives was mostly performed on bone test specimens of animal origin. The work dealt with the question to what extent test specimens made of synthetic hydroxyapatite would be suitable for the in vitro qualification of bone adhesives. For this purpose, test specimens were prepared from an a-TCP cement system and a TTCP cement system and compared with each other. The shear strengths of various novel bone adhesives were tested on the synthetic test specimens after different time intervals. KW - Knochenersatz KW - Knochenkleber Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299140 ER - TY - THES A1 - Münch, Luca T1 - Die Rolle transposabler Elemente in der Genese des malignen Melanom im Fischmodell Xiphophorus T1 - The role of transposable elements in malignant melanoma development in the Xiphophorus fish model N2 - Der Name der transposablen Elemente beruht auf ihrer Fähigkeit, ihre genomische Position verändern zu können. Durch Chromosomenaberrationen, Insertionen oder Deletionen können ihre genomischen Transpositionen genetische Instabilität verursachen. Inwieweit sie darüber hinaus regulatorischen Einfluss auf Zellfunktionen besitzen, ist Gegenstand aktueller Forschung ebenso wie die daraus resultierende Frage nach der Gesamtheit ihrer biologischen Signifikanz. Die Weiterführung experimenteller Forschung ist unabdingbar, um weiterhin offenen Fragen nachzugehen. Das Xiphophorus-Melanom-Modell stellt hierbei eines der ältesten Tiermodelle zur Erforschung des malignen Melanoms dar. Durch den klar definierten genetischen Hintergrund eignet es sich hervorragend zur Erforschung des bösartigen schwarzen Hautkrebses, welcher nach wie vor die tödlichste aller bekannten Hautkrebsformen darstellt. Die hier vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle transposabler Elemente in der malignen Melanomgenese von Xiphophorus. N2 - The term “transposable elements” (TEs) is based on their ability to change their genomic position. Through insertions, deletions or chromosomal aberrations, their genomic mobility can cause genetic instability. The extent to which they further exert regulatory influence on cellular functions is the subject of current research, as is the resulting question of their overall biological significance. To further pursue these questions the continuation of experimental research is indispensable. In this regard, the Xiphophorus- melanoma-model represents one of the oldest animal models for the study of malignant melanoma. Thanks to its clearly defined genetic background, it is excellently suited for research into melanoma, which continues to be the most lethal of all known forms of skin cancer. The work presented here investigated the role of transposable elements in malignant melanomagenesis of Xiphophorus. KW - Transposon KW - Platy KW - Melanom KW - Überexpression KW - Schwertkärpfling KW - Expression KW - expression KW - Xiphophorus KW - xiphophorus Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289228 ER - TY - THES A1 - Hädrich, Dustin T1 - Schädeldachplastiken: Ein Vergleich zwischen freihand-modellierten- (Palacos®) und computer-assistiert hergestellten (CAD-CAM) - PMMA Implantaten T1 - Cranioplasty: A comparison between intraoperative-moulded (Palacos®) and computer-assisted manufactured (CAD-CAM) PMMA implants N2 - Einführung Die Kranioplastik (KP) nach Kraniektomie dient der Wiederherstellung der Funktionalität und Ästhetik des Schädels. Obwohl es sich um einen Routineeingriff handelt, wurden hohe Komplikationsraten beschrieben, die zum Teil auf die unterschiedlichen Arten des verwendeten Implantatmaterials zurückzuführen sind. Wir haben diese Studie durchgeführt, um intraoperativ-geformte (Palacos®) und CAD-CAM-PMMA-Implantate bei Patienten/-innen nach Kraniektomie hinsichtlich perioperativer Modalitäten, kurz- und langfristiger Komplikationsraten und ästhetischer Ergebnisse zu vergleichen. Methoden Diese retrospektive Single-Center-Analyse wurde an 350 Patienten mit 359 Kranioplastiken durchgeführt, die sich in 133 Palacos®-Fälle (01/2005-12/2012) und 226 CAD-CAM-Fälle (01/2010-12/2018) aufteilten. Postoperative Komplikationen wurden in kurzfristige (≤ 30 Tage) und langfristige (> 30 Tage) unterteilt. Die ästhetischen Ergebnisse wurden per Telefoninterview erhoben und auf einer 5-Punkte-Skala bewertet. Ergebnisse CAD-CAM-Patienten hatten eine kürzere Operationszeit (p < 0.001), einen geringeren intraoperativen Blutverlust (p < 0.001) und einen kürzeren postoperativen Krankenhausaufenthalt (p < 0.005) als Palacos®-Patienten. Operative Revisionen nach CP mussten bei 12,8 % der Patienten durchgeführt werden. Implantatinfektionen traten bei 3,8 % der Palacos®-Fälle und 1,8 % der CAD-CAM-Fälle auf. Wundheilungsstörungen traten bei CAD-CAM-Patienten häufiger auf, was mit einer höheren Anzahl an kraniellen Vor-Operationen und Vorinfektionen einherging. Palacos®-Patienten hatten signifikant mehr Implantatdislokationen (p < 0.05). CAD-CAM-Patienten berichteten von einem besseren ästhetischen Ergebnis im Vergleich zu Palacos®-Patienten. Fazit Diese Studie zeigt eine Überlegenheit der CAD-CAM-PMMA-Implantate im Vergleich zu Palacos®-Implantaten hinsichtlich peri- und postoperativer Faktoren, sowie dem ästhetischen Ergebnis. CAD-CAM-Implantate haben geringere Komplikations- und Infektionsraten als Palacos®-Implantate und zeigten positive Wirkungen, wenn sie in vorinfiziertes Gewebe implantiert wurden. Die langfristigen Komplikationsraten von CAD-CAM-Implantaten müssen weiter evaluiert werden. N2 - Introduction Cranioplasty (CP) after craniectomy restores the functionality and aesthetic of the patient’s cranial vault. Although it is a routine procedure, high complication rates have been described, partly related to the different type of implant material used. We conducted this study to compare intraoperative-moulded (Palacos®) and CAD-CAM-PMMA implants in patients underwent craniectomy regarding perioperative modalities, short- and long-term complication rates and aesthetic results. Methods This retrospective single-center-analysis was conducted on 350 patients with 359 cranioplasties, dividing into 133 Palacos® cases (01/2005-12/2012) and 226 CAD-CAM cases (01/2010-12/2018). Postoperative complications were divided into short-term (> 30 days) and long-term (< 30 days). Aesthetic results were evaluated via telephone interview on a 5-item scale. Results CAD-CAM patients had a shorter surgery time (p < 0.001), a lower intraoperative blood loss (p < 0.001) and shorter postoperative hospitalization (p < 0.005) than Palacos® patients. Operative revisions after CP had to be carried out at 12.8% of patients. Implant infections occurred in 3.8% of Palacos® cases and 1.8% of CAD-CAM cases. Wound healing disorders occurred more frequently in CAD-CAM patients, which was associated with higher cranial pre-operation and pre-infection rates. Palacos® patients had significantly more implant dislocations (p < 0.05). CAD-CAM patients reported a better aesthetic result compared to Palacos® patients. Conclusion This study shows superior peri-, postoperative and aesthetic results for CAD-CAM-implants compared to Palacos®. CAD-CAM implants have lower complication and infection rates than Palacos® implants and showed positive effects when implanted in pre-infected tissue. Long-term complication rates of CAD-CAM implant need to be further evaluated. KW - Schädelchirurgie KW - Trepanation KW - Polymethylmethacrylate KW - Kranioplastik KW - Komplikationen KW - PMMA KW - ästhetische Ergebnisse KW - cranioplasty KW - aesthetic results KW - complications KW - CAD-CAM KW - Komplikation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289899 ER - TY - THES A1 - Ullmann, Monika Anna T1 - Clostridioides difficile Infektionen im Klinikum Aschaffenburg-Alzenau - Retrospektive Analyse des Zeitraums 01/2013-05/2015 - T1 - Clostridioides difficile infections at the Aschaffenburg-Alzenau Hospital - Retrospective analysis of the period 01/2013-05/2015 - N2 - Die CDI ist weltweit die häufigste Ursache der antibiotikaassoziierten nosokomialen Diarrhoe. Sie geht mit steigender Inzidenz, Hospitalisierung und hohen Behandlungskosten in Milliardenhöhe einher. Auch im ambulanten Sektor werden steigende Infektionszahlen gemeldet, die nicht nur ein Problem für die Krankenhäuser, sondern auch für die Pflegeeinrichtungen darstellen. Ziel dieser Arbeit war es, retrospektiv die CDI-Fälle des Klinikums Aschaffenburg-Alzenau (ausgenommen Kinderklinik) im Zeitraum 01.01.2013 - 25.05.2015 zu erfassen und die antibiotische Initialtherapie zu ermitteln. Für die Diagnose einer CDI wurde ein positiver Toxinnachweis in der Stuhlkultur vorausgesetzt. Im weiteren Fokus standen die Rezidivhäufigkeit, die antibiotische Folgetherapie, die Komplikationen bis hin zu den Todesursachen sowie Präventionsmaßnahmen. Im o.g. Zeitraum waren 299 Patienten und Patientinnen mit einer CDI hospitalisiert. Das mittlere Alter lag bei 73,8 Jahren. Es handelte sich in der Mehrzahl um multimorbide und immunsupprimierte Patienten und Patientinnen. 61% waren antibiotisch vorbehandelt. Am häufigsten verwendet wurden Breitbandpenicilline (36%), Cephalosporine der 3. Generation (12%) und Fluorchinolone (10%). Über 1/3 der Patienten und Patientinnen wurde mit Mehrfachkombinationen behandelt und bei 2% war eine zytostatische Behandlung vorausgegangen. In der Initialtherapie der CDI kam bei fast der Hälfte Erkrankten (47%) Metronidazol zur Anwendung. Die Rezidivrate lag bei 20%, Mehrfachrezidive traten bei 5,7% auf. Die antibiotische Folgetherapie der CDI erfolgte bei 39% der Patienten und Patientinnen mit Vancomycin oder Fidaxomicin entsprechend den damals geltenden Empfehlungen leitlinienkonform. Rund ¼ aller Erkrankten verstarben, davon 17% CDI-assoziiert. Der fäkale Stuhltransfer, der ab dem 2. Rezidiv empfohlen wird, und die Genotypisierung bei Mehrfachrezidiven wurde in keinem Fall durchgeführt. 2021 wurde die CDI-Behandlungsleitlinie der ESCMID aktualisiert. Statt dem Einsatz von Metronidazol werden nun Fidaxomicin oder Vancomycin, in Rezidivsituationen die Standardantibiose um den Antikörper Bezlotoxumab ergänzt. 06/2023 erschien die Konsultationsfassung der S2k-Leitlinie “Gastrointestinale Infektionen und Morbus Whipple” der DGVS. Die Empfehlungen gleichen sich. Es kann festgehalten werden, dass die CDI auch im Klinikum Aschaffenburg-Alzenau ein ernstes Problem darstellt, das Präventionsmaßnahmen bedarf. Die Rezidiv- und Todesraten sind hoch. In dieser Arbeit konnte bestätigt werden, dass der unbedachte Einsatz von Antibiotika ein wichtiger Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer CDI ist. Daher sollte die Indikation für eine antibiotische Therapie streng gestellt werden. Die Daten zeigen ferner, dass die Umsetzung aktueller Leitlinienempfehlungen nicht oder zeitlich verzögert erfolgte. Seit der Etablierung und Umsetzung des ABS 2017 am Klinikum Aschaffenburg-Alzenau konnte ein Rückgang der CDI um 21% verzeichnet werden. Ein ABS ist eine Möglichkeit die konsequente Anwendung aktueller Empfehlungen im klinischen Alltag umzusetzen und so zu einer höheren Erfolgsrate der Behandlung und einer niedrigeren Rezidivrate beizutragen. Die Umsetzung einer gezielten frühen Diagnostik, Schutz- und Isoliermaßnahmen, Surveillance und regelmäßige Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter*innen sind weitere wichtige Bausteine, die zur Prävention der CDI beitragen. N2 - CDI is the most common cause of antibiotic-associated nosocomial diarrhea worldwide. It is accompanied by rising incidence, hospitalization and high treatment costs in the billions. Rising numbers of infections are also reported in the outpatient sector, posing a problem not only for hospitals, but also for care facilities. The aim of this study was to retrospectively record the CDI cases of the Aschaffenburg-Alzenau Hospital (except for the Children's Hospital) in the period 01.01.2013 - 25.05.2015 and to determine the initial antibiotic therapy. For the diagnosis of CDI, a positive toxin detection in the stool culture was required. The focus was also on the frequency of recurrence, antibiotic follow-up therapy, complications and causes of death, and preventive measures. In the above-mentioned period, 299 patients with CDI were hospitalized. The median age was 73.8 years. The majority of them were multimorbid and immunosuppressed patients. 61% were pre-treated with antibiotics. The most commonly used antibiotics were broad-spectrum penicillins (36%), 3rd generation cephalosporins (12%) and fluoroquinolones (10%). In the initial therapy of CDI, metronidazole was used in almost half of the patients (47%). The recurrence rate was 20%, multiple recurrences occurred at 5.7%. Follow-up antibiotic therapy of CDI was carried out in 39% of patients with vancomycin or fidaxomicin in accordance with the guidelines in force at the time. About 1/4 of all patients died, 17% of them CDI-associated. Fecal microbiota transplantation, which is recommended from the 2nd recurrence, and genotyping in case of multiple recurrences was not performed in any case. In 2021, ESCMID's CDI treatment guideline, was updated. Instead of the use of metronidazole, fidaxomicin or vancomycin are now supplemented, and in relapse situations, the standard antibiosis is supplemented by the antibody bezlotoxumab. 06/2023, the consultation version of the S2k guideline "Gastrointestinal Infections and Whipple's Disease" of the DGVS was published. The recommendations are similar. It can be stated that CDI is also a serious problem at the Aschaffenburg-Alzenau Hospital, which requires preventive measures. The recurrence and Death rates are high. This study confirmed that the careless use of antibiotics is an important main risk factor for the development of CDI. Therefore, the indication for antibiotic therapy should be set strictly. The data also show that the implementation of current guideline recommendations did not take place or was delayed. Since the establishment and implementation of the ABS in 2017 at the Aschaffenburg-Alzenau Hospital, a 21% decline in CDI has been recorded. An ABS is a way to implement the consistent application of current recommendations in everyday clinical practice and thus contribute to a higher success rate of treatment and a lower recurrence rate. The implementation of targeted early diagnostics, protective and isolation measures, surveillance and regular further education and training of employees are further important building blocks that contribute to the prevention of CDI. KW - Clostridium-difficile-Infektion KW - CDI KW - Rezidiv KW - Antibiotic stewardship Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328085 ER - TY - THES A1 - Mai, Sandra T1 - Beeinflussung des oralen Entzündungsstatus und der Stickstoffmonoxid-Produktion bei nitratreicher Ernährung während kieferorthopädischer Behandlung T1 - Influence of nitrate-rich diet on oral inflammatory status and nitric oxide production during orthodontic treatment N2 - Während der Behandlung mit festsitzenden kieferorthopädischen Multibracket-Apparaturen sind gingivale Entzündungen, Plaque und Karies häufig beobachtete Beeinträchtigungen der oralen Gesundheit. Diese sind häufig auf Biofilme zurückführbar, welche sich durch Eingliederung von Multibracket-Apparaturen auf zusätzlichen Oberflächen und Nischen etablieren können. Ziel dieser klinischen Studie war es, zu evaluieren, ob der 14-tägige Verzehr eines nitratreichen Gemüsesafts bei Kindern und Jugendlichen mit Multibracket-Apparaturen zu einer Beeinflussung des oralen Entzündungsstatus und der Stickstoffmonoxid-Produktion führen kann. Es zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung des Plaque Control Record bei Patienten/innen, welche der Saftgruppe zugeteilt waren, jedoch erreichte diese Änderung nicht das Signifikanzniveau. Der Gingiva Index reduzierte sich nach der Safteinnahme signifikant, wohingegen er in der Kontrollgruppe im Studienverlauf anstieg. Die Messung des Stickstoffmonoxid-Gehalts zeigte in keiner der Studiengruppen signifikante Erkenntnisse. Nach der Safteinnahme konnte die Anzahl an kariogener Laktobazillen signifikant verringert werden. Die Messung der tiefen Taschen und der Blutung auf Sondierung (BoP) kam zu dem Ergebnis, dass in der Saftgruppe von Termin 1 zu 2 (Zeitpunkt der Safteinnahme) im Bereich der Frontzähne, Eckzähne und Prämolaren beide Parameter signifikant reduziert werden konnten. Im Bereich der Molaren kam es zu einer nicht signifikanten Reduktion. In der Kontrollgruppe hingegen stieg der BoP-Wert im Studienverlauf an und die tiefen Taschen zeigten keine signifikanten Änderungen. Die Daten dieser klinischen Studie legen nahe, dass der Konsum eines Gemüsesafts mit erhöhtem Gehalt an Nitrat bei Kindern mit festsitzenden kieferorthopädischen Multibracket-Apparaturen zu einer Reduktion von Gingivitis, Plaque, erhöhten Taschentiefen und Blutung auf Sondierung führen kann. Die erhobenen Daten stellen daher eine Grundlage für zukünftige Studien zur Optimierung der klinischen Behandlung von Patienten/innen mit Multibracket-Apparatur-induzierten Entzündungen dar. N2 - During treatment with fixed orthodontic multibracket appliances gingival inflammation, plaque and caries are frequently observed impairments of oral health. These are often due to biofilms, which can be established on additional surfaces and niches. The aim of this clinical study was to evaluate whether the 14-day consumption of a nitrate-rich vegetable juice in children and adolescents with multibracket appliances can lead to an influence on oral inflammatory status and nitric oxide production. There was a trend toward improvement in the Plaque Control Record in patients assigned to the juice group, but this change did not reach the significance level. The Gingiva Index decreased significantly after juice intake, whereas it increased in the control group during the course of the study. Measurement of nitric oxide levels showed no significant findings in any of the study groups. There was a significant reduction in the number of cariogenic lactobacilli after juice ingestion. Measurement of deep pockets and Bleeding on Probing (BoP) concluded that both parameters were significantly reduced in the juice group from date 1 to 2 (time of juice intake) in the anterior, canine and premolar regions. In the molar region, there was a non-significant reduction. In the control group, however, the BoP increased over the course of the study and the deep pockets showed no significant changes. The data from this clinical study suggest that the consumption of a vegetable juice with an increased nitrate level may lead to a reduction of gingivitis, plaque, increased pocket depths, and Bleeding on Probing in children with fixed orthodontic multibracket appliances. The data collected therefore provide a basis for future studies to optimize the clinical management of patients with multibracket appliance-induced inflammation. KW - Gingivitis KW - oraler Entzündungsstatus KW - Zahnfleischentzündung KW - Gemüsesaft KW - Stickstoffmonoxid KW - Multibracket-Apparatur Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328029 ER - TY - THES A1 - Leopold, Natalia T1 - Einfluss der peripheren Entzündung auf die Permeabilität des Perineuriums im \({N.}\) \(ischiadicus\) sowie auf das lokale Hinterpfotengewebe im FCA-Entzündungsmodell T1 - Influence of a peripheral inflammation on the permeability of the perineurium in the sciatic nerve as well as on the local hind paw tissue in the FCA inflammation model N2 - In früheren Studien wurde gezeigt, dass durch eine mit FCA-induzierte Pfotenentzündung die Permeabilität für hydrophile Analgetika der kleinen Nerven am Entzündungsort zunimmt. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifische Veränderungen von Barriereproteinen des Perineuriums und der Schwannschen Zellen und ihren Regulatoren nach intraplantarer Injektion von FCA lokal in die Hinterpfote und proximal am N. ischiadicus untersucht. Aus früheren Studien ist bekannt, dass vor allem Claudin-1 das Perineurium abdichtet. Daher konzentrierte sich die Arbeit auf Claudin-1 und einen möglichen Einfluss von Claudin-19 aus Schwannschen Zellen. Alle Untersuchungen erfolgten an Wister-Ratten. Zwei Stunden bis 96 Stunden nach der FCA-Injektion in die Hinterpfote waren die Expression sowie die Immunreaktivität von Claudin-1 und die Expression von Claudin-19 im ipsilateralen proximalen Ischiasnerv unverändert. Zudem wurde keine Penetration des Farbstoffes EBA in das Endoneurium und in den Ischiasnerv nach ex vivo Applikation nachgewiesen, was auf eine gute Abdichtung des Perineuriums hinweist. In der entzündeten Pfote selbst allerdings nahm die Expression von Claudin-1 und Claudin-19 ab. Parallel dazu kam es zu einer starken Abnahme des Co-Transkriptionsfaktors β-Catenin in der Pfote, aber nicht im Nerven. β-Catenin steuert die Expression von Claudin-1. Die Behandlung mit einem GSK3 β-Inhibitor bremste die Herunterregulation von Claudin-1 24 Stunden nach der intraplantaren Injektion von FCA ins Hinterpfotengewebe und führte zu einem Wiederanstieg der Konzentration. Daher kann abschließend festgehalten werden, dass eine periphere Entzündung zwar wie erwartet lokal die Barriere öffnet, es aber proximal nicht zu einer Barrierestörung kommt. Dies ist bei der Blut-Hirn-Schranke anders. Diese wird vermutlich über lösliche Faktoren bei Entzündung oder bei Nervenschäden, bei denen sich auch die Barriere im Spinalganglion verändert, durchlässiger. N2 - Previous studies have shown that FCA-induced paw inflammation increases the permeability to hydrophilic analgesics of the small nerves at the site of inflammation. In the present study, specific changes in barrier proteins of the perineurium and Schwann cells and their regulators were investigated following intra-plantar injection of FCA locally into the hind paw and proximally at the sciatic nerve (N. ischiadicus). It is known from previous studies that primarily claudin-1 seals the perineurium. Therefore, the study focused on claudin-1 and a possible influence of claudin-19 from Schwann cells. All examinations were carried out on Wister rats. Two hours to 96 hours after FCA injection into the hind paw, the expression as well as the immunoreactivity of claudin-1 and the expression of claudin-19 in the ipsilateral proximal sciatic nerve were unchanged. In addition, no penetration of the dye EBA intothe endoneurium and sciatic nerve was detected after ex vivo application, indicating a good seal of the perineurium. In the inflamed paw itself, however, the expression of claudin-1 and claudin-19 decreased. In parallel, there was a strong decrease in the co-transcription factor β-catenin in the paw, but not in the nerve. β-catenin controls the expression of claudin-1. Treatment with a GSK3 β inhibitor slowed down the down-regulation of claudin-1 24 hours after intra-plantar injection of FCA into the hind-paw tissue and resulted in a renewed rise in the concentration. Therefore, it can be concluded that although peripheral inflammation opens the barrier locally, as expected, there is no barrier disruption proximally. This is different for the blood-brain barrier. This probably becomes more permeable via soluble factors in the case of inflammation or nerve damage, in which the barrier in the spinal ganglion also changes. KW - perineurium KW - claudin 1 KW - Entzündungsmodell Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322273 ER - TY - THES A1 - Ludwig, Elena Maria T1 - Eine retrospektive Analyse laryngealer Vorläuferläsionen sowie deren Verlauf und Progressionsrisiko T1 - A retrospective analysis of laryngeal precursor lesions, their development and risk to progression N2 - Hinter dem makroskopischen Bild einer Leukoplakie der Stimmlippen können sich verschiedene histopathologische Diagnosen, wie Hyper- oder Parakeratosen, unterschiedliche Dysplasieschweregrade oder ein invasives Karzinom, verbergen. Die Diagnose wird durch Exzision und histopathologische Beurteilung gestellt, gefolgt von einer Einteilung je nach Klassifikationssystem. Die existierenden Klassifikationssysteme sind in ihrer Aussagekraft bezüglich des Progressionsrisikos der verschiedenen Vorläuferläsionen und der daraus resultierenden Behandlungsempfehlung eingeschränkt. Die neue Einteilung der WHO aus dem Jahr 2017 unterscheidet „low-grade“ Dysplasien (ehemals Epithelhyperplasien und leichte Dysplasie) von „high-grade“ Dysplasien (ehemals mäßige- und schwergradige Dysplasien einschließlich des Carcinoma in situ). In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 392 Patienten mit laryngealen Vorläuferläsionen aus der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Würzburg untersucht. Es waren insbesondere Männer im Durchschnittsalter von 59,9 Jahren betroffen. Zudem wird ein Raucheranteil von 85,1 % beschrieben. Im Verlauf entwickelten 57 Patienten (14,5%) ein invasives Karzinom. Mit steigendem Dysplasieschweregrad konnte eine zunehmende Entartungstendenz beobachtet werden. Patienten mit der initialen Diagnose einer Hyper- oder Parakeratose ohne Dysplasie (5,6%) bzw. einer leichtgradigen Dysplasie (8,9%) wiesen ein signifikant geringeres Entartungsrisiko auf als Patienten mit höhergradigen dysplastischen Veränderungen (p<0,001). Mäßiggradige (41%) und schwergradige Dysplasien (43,5%) bzw. Carcinomata in situ (54,5%) wiesen ein vergleichbar hohes Progressionsrisiko auf. Mäßige Dysplasien wurden in bisherigen Arbeiten bezüglich ihres Entartungsrisikos eher unterschätzt und oftmals mit den leichtgradigen Dysplasien in einer Gruppe zusammengefasst. Die aktuell erhobenen Daten weisen jedoch auf ein höher als ursprünglich angenommenes Entartungsrisiko hin, sodass aufgrund des hohen Progressionsrisikos die Aufnahme in die Kategorie der „high-grade“ Dysplasien gerechtfertigt scheint. Es lässt sich zudem beobachten, dass der Zeitraum in dem sich aus einer schwergradigen Dysplasie (45 Wochen) bzw. einem Carcinoma in situ (66,2 Wochen) ein Larynxkarzinom entwickelt, kürzer ist als der der mäßigen Dysplasien (117,1 Woche). Weitere Studien sind erforderlich, um die neu gewonnen Erkenntnisse zu validieren, das neue Klassifikationssystem der WHO 2017 in die klinische Praxis zu integrieren und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen zu entwickeln. N2 - Behind the macroscopic appearance of vocal cord leucoplakia, many histopathological diagnoses can be hidden. Ranging from squamous cell hyperplasia to invasive carcinoma. These macroscopic features must always be determined by histological analysis and classified by a grading system. The existing classification systems used for laryngeal precursor lesions aren’t very promising concerning the validity of the risk of progression and the appropriate choice of treatment. The new WHO 2017 Classification distinguishes between low-grade (mild dysplasia) and high-grade dysplasia (moderate and server dysplasia / carcinoma in situ). For the present study a total of 392 patients were identified with laryngeal precursor lesions in the Ear, Nose & Throat Clinic of the University Hospital Würzburg. Especially men, with a mean age of 59,9 years, were affected. Additionally there were numerous smokers among the patients (85,1%). 57 patients (14,5%) developed invasive carcinoma. The rate of malignant transformation increased with the grade of dysplasia. Analysing the different groups of dysplasia, we found a significant lower risk of progression between patients with the initial diagnosis of hyper- or parakeratosis (5,6%) or mild dysplasia (8,9%) and patients with higher grades of dysplastic changes (p <0,001). Moderate dysplasia (41%), severe dysplasia (43,5%) and carcinoma in situ (54,5%) had similar progression rates. The group of moderate dysplasia has usually been underrated in former studies concerning the risk of progression. Mild and moderate dysplasia have often been considered as one group. The present data indicates a higher risk of the moderate dysplasia than initially suggested. It seems reasonable to subsume them in the group of high-grade dysplasia. The mean time interval between the diagnosis of severe dysplasia (45 weeks) or carcinoma in situ (66,2 weeks) and the development of laryngeal carcinoma is shorter than in patients with moderate dysplasia (117,1 week). Further studies are required to validate the reported results, to integrate the WHO 2017 Classification into clinical practice and to reach more awareness of the underlying pathological mechanisms. KW - Laryngeale Vorläuferläsionen KW - Kehlkopf KW - Tumor KW - Larynxkarzinom KW - Progressionsrisiko KW - Larynx Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327966 ER - TY - THES A1 - Schüpferling, Anne Marie Heidi T1 - Der Einfluss der Proteasomhemmung durch Bortezomib auf die Aktivierbarkeit humaner Thrombozyten T1 - The role of proteasom activity for activating signaling in human platelets N2 - Bortezomib, ein selektiver und potenter Proteasominhibitor, wird experimentell in der Tumorzellforschung sowie therapeutisch in der Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzt. Die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion war bislang unzureichend untersucht. Daher evaluiert diese Studie die dosisabhängige Wirkung von Bortezomib auf die Viabilität, die Aggregation von gewaschenen Thrombozyten und auf aktivierende Signalwege in gewaschenen Thrombozyten. Die Thrombozytenviabilität war bei hohen Bortezomibkonzentrationen von 100 - 200 µM vermindert. Passend dazu verminderten 100 - 200 µM Bortezomib die Phosphorylierung der ERK1/2 und der Akt/PKB in humanen Thrombozyten. Im Gegensatz dazu hatten diese hohen Bortezomibkonzentrationen keinen Einfluss auf das Niveau der p38 MAP Kinase-Phosphorylierung in aktivierten Thrombozyten. Die Thrombozytenaggregation, induziert durch hohe Konzentrationen von Kollagen oder TRAP-6, blieb unter 0,1 nM - 200 µM Bortezomib unverändert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bortezomib weder die essenziellen, aktivierenden Signalwege noch die Initialisierung der Aggregation relevant beeinflusst. Das zeigt, dass diese Prozesse in Thrombozyten nicht abhängig von der Proteasomaktivität sind. Supramaximale Inhibierung des Proteasomsystems mit Bortezomibkonzentrationen von 100 µM oder mehr führen möglicherweise zu veränderter Thrombozytenreaktionsfähigkeit, welche unter Umständen durch unspezifische und potenziell toxische Effekte mit erniedrigter Zellviabilität verursacht werden. N2 - Bortezomib, a selective and potent proteasome inhibitor, is used experimentally in tumor cell research and therapeutically in the treatment of multiple myeloma. Its effect on platelet function has been insufficiently studied. Therefore, this study evaluates the dose-dependent effects of bortezomib on viability, aggregation of washed platelets and activating signaling pathways in washed platelets. Platelet viability was tampered after incubation with high bortezomib concentrations of 100 - 200 µM. Fittingly, 100 - 200 µM bortezomib decreased phosphorylation of ERK1/2 and Akt/PKB in human platelets. In contrast, these high concentrations of bortezomib had no effect on the level of p38 MAP kinase phosphorylation in activated platelets. Furthermore platelet aggregation induced by high concentrations of collagen or TRAP-6 remained unchanged under the influence 0.1 nM - 200 µM bortezomib. In conclusion, bortezomib does not relevantly affect essential activating signaling pathways or the initialization of aggregation. This indicates that these processes in platelets are not dependent on proteasome activity. Supramaximal inhibition of the proteasome system with bortezomib concentrations of 100 µM or above may lead to altered platelet responsiveness, which may be accompanied by nonspecific and potentially toxic effects associated with decreasing cell viability. KW - Thrombozyt KW - Proteasom KW - Bortezomib KW - Thrombozytenaggregation KW - Thrombozyten KW - Proteasomsystem KW - Thrombozytenaktivierung KW - Viabilität KW - Proteasomhemmung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327551 ER - TY - THES A1 - Parisi, Sandra T1 - Wissensstand, Präventionsbereitschaft und Prioritäten der Bevölkerung zur nachhaltigen Schistosomiasiskontrolle auf der Insel Ijinga, Mwanza, Tansania T1 - Knowledge, priorities and intention to participate in sustainable schistosomiasis control among community members of Ijinga Island, Mwanza, Tanzania N2 - Die Schistosomiasisprävalenz und Krankheitslast in der Region Mwanza ist trotz staatlicher Maßnahmen anhaltend hoch. Zur Vorbereitung einer integralen Eliminationsstudie auf der Insel Ijinga sollte erfasst werden, ob die Bevölkerung über relevante Kenntnisse und Motivation verfügt, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Zudem sollten lokal priorisierte Maßnahmen, sowie hemmende und unterstützende Faktoren identifiziert werden, um geplante Maßnahmen bestmöglich an die lokalen Begebenheiten anzupassen. Von Februar bis März 2016 wurde eine quantitative Befragung von 356 Schulkindern, sowie 393 Erwachsenen durchgeführt. Anhand logistischer Regression wurden Faktoren ermittelt die mit einem relevanten Kenntnisstand assoziiert sind. Unter Schulkindern wurden des Weiteren Faktoren bestimmt, die mit einer hohen Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen, einhergehen. Nur ein geringer Teil der Bevölkerung (17% der Kinder und 48% der Erwachsenen) verfügte über ein Mindestmaß an relevantem Wissen, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Assoziierte Faktoren waren bei den Kindern die Informationsquelle Schule, der Besuch der 6. und 7. Klassen und eine zurückliegende Diagnose. Bei Erwachsenen bestand ein Zusammenhang zu verschiedenen Informationsquellen (Schule, Gesundheitswesen, lokale Medien), zum Alter, Bildungsstand und zur Präsenz von Symptomen. Nur 40% der Kinder hatten eine hohe Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen. Assoziierte Faktoren waren die wahrgenommene eigene Vulnerabilität und Schwere der Erkrankung, eine zurückliegende Diagnose, sowie eine erwartete Heilung durch Praziquantel. Die aktuelle Wissensvermittlung in der 6. und 7. Schulklasse erfolgt zu spät und zu punktuell, um über einen theoretischen Kenntnisstand hinaus zur Verhaltensänderung zu führen. Eine systematische Aufnahme von Schistosomiasis in verschiedene Sektoren könnte das Bewusstsein in der Bevölkerung stärken. Zur nachhaltigen Einbindung der Bevölkerung ist ein partizipativer Ansatz, priorisierte WASH Interventionen und eine Stärkung des dezentralen Gesundheitssystems zur frühen Fallfindung und Therapie sinnvoll. N2 - Despite ongoing national control measures, the prevalence and disease burden of schistosomiasis remains high in Mwanza region. A study was conducted on Ijinga Island to determine whether the population has enough relevant knowledge and motivation to engage in sustainable schistosomiasis control. We furthermore wanted to explore the local communities` priorities. The results of the study were used to inform integral control interventions. From February to March 2016, a quantitative survey was conducted among 356 school children and 393 adults. Logistic regression was used to determine factors associated with relevant knowledge. Among schoolchildren, we furthermore determined associated factors with a high intention to participate in mass drug administration programs of praziquantel, the backbone of the national control strategy. Only a small proportion of the population (17% of children and 48% of adults) had a minimum level of relevant knowledge to engage in sustainable schistosomiasis control. Associated factors among children were having heard about schistosomiasis at school, being enrolled in 6th or 7th grade and a previous own diagnosis of schistosomiasis. In adults, relevant knowledge was associated to several sources of information (school, healthcare, local media), age, a high level of education and the own presence of symptoms. Only 40% of the children demonstrated high intention to participate in treatment campaigns. Factors associated were previous diagnosis, perceived general risk of disease transmission by lake water, perceived own vulnerability of getting infected, perceived danger of the disease and the perceived effectiveness of medicaments to cure the disease. The current education on schistosomiasis in the 6th and 7th grades occurs too late and too punctual to change behavior beyond a theoretical level of knowledge. In general, practical knowledge on preventive measures such as taking anti-schistosomiasis drug need to be impacted in schoolchildren to increase their participation in the control program. A systematic uptake of schistosomiasis into different sectors could raise awareness among the population. Participatory approaches, locally prioritized interventions such as water, sanitation and hygiene provision and the strengthening of decentralized early diagnosis and treatment could contribute to engage the communities in sustainable schistosomiasis control. KW - Schistosomiasis KW - Tansania KW - Knowledge attitudes practices survey KW - Präventionsmotivation KW - Wissensstand KW - Bilharziose Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328217 ER - TY - THES A1 - George, Enrico T1 - Temporäre Hemiepiphyseodese bei idiopathischen Beinachsenfehlstellungen - klinische und radiologische Gegenüberstellung der VaWiKo® EPI-PLATTE und PediatrOS™ FlexTack™ - eine retrospektive Studie T1 - Temporary hemiepiphysiodesis with idiopathic leg axis malalignment - clinical and radiological comparison of the VaWiKo® EPI-PLATTE and PediatrOS™ FlexTack™ - a retrospective study N2 - Beinachsenfehlstellungen im Kindesalter zählen zu den häufigsten Wachstums- und Entwicklungsstörungen der unteren Extremitäten. Eine daraus resultierende Prädisposition für degenerative Erkrankungen begründet die Bedeutung der operativen Korrektur bei noch geöffneten Wachstumsfugen mittels temporärer Hemiepiphyseodese. Zur Beurteilung des Therapieerfolges wurden insgesamt 140 Beinachsen mit idiopathischen Achsfehlstellungen retrospektiv betrachtet. In den Jahren 2017 bis 2021 wurden mit der VaWiKo® EPI-PLATTE und der PediatrOS™ FlexTack™ zwei unterschiedliche Implantate zur temporären Hemiepiphyseodese in der kinderorthopädischen Klinik des Marienstift Arnstadt verwendet. Entsprechend der verwendeten Implantate erfolgte die Einteilung in zwei Patientengruppen, die sowohl klinisch als auch radiologisch jeweils prä- und postoperativ gegenübergestellt wurden. Bei Patienten/-innen mit einer Beinachsenkorrektur durch die VaWiKo® EPI-PLATTE ergab sich durchschnittlich eine signifikant kürzere Explantationsdauer (EP 26,05 min; FT 35,60 min) sowie eine kürzere Durchleuchtungszeit in Winkelminuten (EP 0,03; FT 0,07) im Rahmen der Explantation. Dem gegenüber steht die signifikant kürzere stationäre Aufenthaltsdauer in Tagen bei der Im- und Explantation der PediatrOS™ FlexTack™. (EP 5,43/ 3,73; FT 4,52/ 3,35). In Bezug auf die zur Wachstumskorrektur benötigten Zeit in Tagen resultiert in der Varus-Gruppe ein signifikanter Unterschied zugunsten der PediatrOS™ FlexTack™, (EP 517; FT 299) wohingegen sich in der Valgus-Gruppe kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Implantaten zeigte (EP 343; FT 334). Zusammenfassend traten zwei Komplikationen auf, die jeweils Kinder aus der PediatrOS™ FlexTack™-Gruppe betrafen. Sowohl die PediatrOS™ FlexTack™ als auch die VaWiKo® EPI-PLATTE konnten die gewünschte Beinachsenkorrektur erzielen. Die in der Literatur mit der PediatrOS™ FlexTack™ in Verbindung gebrachten kürzeren Implantations- und Durchleuchtungszeiten sowie die kürzeren Therapiedauern des Genu valgum konnten im Vergleich zur VaWiKo® EPI-PLATTE nicht bestätigt werden. N2 - In the study, the VaWiKo® EPI-PLATTE (EP) and PediatrOS™ FlexTack™ (FT) were opposed as implants for temporary hemiepiphysiodesis to establish a direct comparability and therefore being able to show possible therapeutic consequences. The aim of the study was to make a prospectively preoperative statement on the selection of the implant to be chosen in view of the co-factors. In the years from 2017 to 2021, a total of eighty children with idiopathic leg axis malpositions were surgically treated in the Department of Paediatric Orthopaedics at Marienstift Arnstadt. According to the implants used, the patients were divided into two groups of 40 children each. To evaluate the success of the therapy, the resulting 140 leg axes were examined retrospectively. To verify the leg axis malalignment, the intermalleolar distance was used clinically on the one hand and the MAD/mLDFW/mMPTW and aFTW were used radiologically with full length x-rays taken pre- and postoperatively on the other. Of the 80 patients, 29 (36.25%) were female and 51 (63.75%) male. A total of 140 leg axis malpositions were corrected, 12 (8.57%) were varus and 128 (91.43%) valgus axes. The average age at the time of surgery was 12.74 years. The mean preoperative intermalleolar distance of 11.83 cm in the 55 patients with bilateral valgus deformity showed no significant difference between the two groups (p=0.294). The mean MAD in the valgus group was -16.52 mm preoperatively (p=0.966) and 3.60 mm postoperatively (p=0.125). The preoperatively measured mLDFW, mMPTW and aFTW did not show any significant difference in the comparison of the VaWiKo® EPI-PLATTE and PediatrOS™ FlexTack™, so that a homogeneous patient population was there. Patients with leg axis correction using the VaWiKo® EPI-PLATTE had a significantly shorter explantation time (p=0,006) and a shorter fluoroscopy time in angular minutes (p=0,005) during explantation. These contrasts with the significantly shorter inpatient length of stay in days during implantation and explantation of the PediatrOS™ FlexTack™. (EP 5.43/ 3.73; FT 4.52/ 3.35). In relation to the time required for growth correction in days, there was a significant difference in favour of the PediatrOS™ FlexTack™ in the varus group (EP 517; FT 299), whereas there was no significant difference between the two implants in the valgus group (EP 343; FT 334). Two complications occurred, each affecting children in the PediatrOS™ FlexTack™ group. Both the PediatrOS™ FlexTack™ and the VaWiKo® EPI-PLATTE were able to achieve the desired leg axis correction. The VaWiKo® EPI-PLATTE was more convincing with shorter explantation times and fluoroscopy times an no documented complications compared to the PediatrOS™ FlexTack™. The PediatrOS™ FlexTack™ impressed with a shorter therapy duration in the correction of varus deformities. KW - Epiphyseodese KW - Temporäre Hemiepiphyseodese Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327338 ER - TY - THES A1 - Tröster, Tobias T1 - Darstellung und Reaktivität von Beryllolen sowie Dibenzoberyllolen T1 - Synthesis and Reactivity of berylloles as well as dibenzoberylloles N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnte zunächst die Reaktivität des CAAC-substituierten 2,3,4,5-Tetraphenylberyllols gegenüber häufig verwendeten Substraten für Ringerweiterungsreaktionen und Cycloadditionen untersucht werden. Weiterhin wurde die Darstellung eines neuen monocyclischen Beryllols beschrieben, welches aufgrund seines veränderten Rückgrats eine erhöhte Reaktivität verspricht. In einem weiteren Teil dieser Arbeit wurde die Verbindungsklasse der Dibenzoberyllole erstmals zugänglich gemacht. Zusätzlich wurde deren Reduktionsverhalten und thermische Zersetzung beispielhaft anhand eines CAAC-substituierten Dibenzoberyllols aufgeklärt. Im letzten Teil erfolgte die Untersuchung der Reaktivität dieser neuen Verbindungsklasse gegenüber Lewisbasen und typischen Substraten für Ringerweiterungsreaktionen. Weiterhin wurde die Möglichkeit, Dibenzoberyllole als Transferreagenzien für das Biphenylrückgrat zu nutzen, ermittelt. N2 - Within this thesis, the reactivity of the CAAC-substituted 2,3,4,5-tetraphenyl beryllole towards frequently used substrates for ring extension reactions and cycloadditions could first be investigated. Furthermore, the preparation of a new monocyclic beryllole was described, which promises increased reactivity due to its modified backbone. In another part of this work, the compound class of dibenzoberylloles was made accessible for the first time. In addition, their reduction behaviour and thermal decomposition were elucidated using a CAAC-substituted dibenzoberyllole as an example. In the last part, the reactivity of this new class of compounds towards Lewis bases and typical substrates for ring extension reactions was investigated. Furthermore, the possibility of using dibenzoberylloles as transfer reagents for the biphenyl backbone was determined. KW - Beryllium KW - Heterocyclische Verbindungen KW - Beryllole KW - Dibenzoberyllole KW - Beryllafluorene Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289117 ER - TY - THES A1 - Michelbach, Peter T1 - Struktur und 3D-Organisation der Kapillarwand-assoziierten Zellen im murinen Myokard T1 - Structure and 3D-organization of capillary wall-associated cells in the murine myocardium N2 - Herzkreislauferkrankungen sind weit verbreitet und nicht nur eine große Belastung für die Betroffenen, sondern auch für das Gesundheitssystem. Die Folgen von Herzkreislauferkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt und koronare Herzkrankheit stellen weltweit die häufigste Todesursache dar. Prävention, frühzeitige Erkennung und konsequente Behandlung sind daher von großer Bedeutung. Um das Verständnis für die Pathophysiologie zu fördern und ferner Therapieansätze ausfindig zu machen, ist es notwendig, nicht nur die Herzmuskelzellen im Blick zu haben, sondern auch die Komponenten des Herzmuskelstromas, die deren Funktion beeinflussen können. Das Verständnis und die Rekonstruktion des kardialen Gewebes auf ultrastruktureller Ebene, sowie die Charakterisierung und Wechselwirkungen der verschiedenen Zellen des Herzens haben deshalb das Interesse vieler Forschergruppen geweckt. Das Ziel dieser Arbeit war die detaillierte ultrastrukturelle Analyse kardialer Perizyten, Endothelzellen sowie Kapillarwand-assoziierter Zellen und deren Kontakte im Arbeitsmyokard der Maus mittels verschiedener elektronenmikroskopischer Methoden. Zu Beginn der Arbeit wurde die transmissionselektronenmikroskopische Probenaufbereitung optimiert und ein modifiziertes Protokoll zur hervorragenden Kontrastierung der biologischen Membranen und zum bestmöglichen Erhalt der Ultrastruktur etabliert. Die optimierte Probenaufbereitung bot dann die ideale Grundlage für die Generierung elektronenmikroskopischer Datensätze mittels serieller Block-Face Rasterelektronenmikroskopie (SBF-SEM) und anschließender Erzeugung dreidimensionaler Modelle der Mikrovaskulatur des Arbeitsmyokards der Maus. Die detaillierte ultrastrukturelle Analyse in drei Dimensionen offenbart neue morphologische Merkmale der kardialen Mikrovaskulatur und zeigt, dass die kardialen Perizyten vereinzelt Fortsätze abgeben, die mit den Endothelzellen assoziiert sind. Dadurch entsteht nicht nur eine perizytäre-endotheliale Einheit, die von derselben Basallamina umschlossen wird. Die Rekonstruktion zeigt ebenfalls, dass die Kapillarwand-assoziierten Zellen sehr groß und weit verzweigt sind und nicht von der die Perizyten und Endothelzellen umgebenden Basallamina umschlossen werden. Sie stehen an vereinzelten Stellen in direktem Kontakt mit den Endothelzellen. Immunelektronenmikroskopische Analysen zeigen, dass die Kapillarwand-assoziierten Zellen sowohl CD34-positiv als auch CD44-positiv sind. Größer angelegte Studien zur weiteren dreidimensionalen Analyse z.B. in der Intima einer Arteriole könnten zur weiteren Charakterisierung der Perizyten und der Kapillarwand-assoziierten Zellen beitragen und sogar eine Einteilung möglich machen. Eine Beteiligung von Perizyten im Rahmen des kardialen Remodeling nach einem Myokardinfarkt wurde bereits nachgewiesen. Außerdem spielen die Membranproteine CD34 und CD44 eine wichtige Rolle in der Hämatopoese und auch der Angiogenese. In Zukunft könnten sich auch daraus interessante neue Ansätze für gezielte Therapien nach einem Myokardinfarkt ergeben. N2 - Cardiovascular diseases are prevalent, placing substantial stress both on affected individuals and on the healthcare system. The outcomes of cardiovascular diseases, including myocardial infarction and coronary heart disease, represent the leading cause of death globally. Consequently, emphasis on prevention, early identification, and sustained treatment is crucial. To enhance understanding of pathophysiology and pinpoint therapeutic strategies, it's imperative to concentrate not solely on the cardiac muscle cells, but also on the elements of the cardiac muscle stroma that can affect their function. The understanding and reconstruction of cardiac tissue at the ultrastructural level, as well as the characterization and interactions of the various cells of the heart have aroused the interest of many research groups. The primary goals of this paper were to conduct a detailed ultrastructural analysis of cardiac pericytes, endothelial cells, and cells associated with the capillary wall, as well as to examine their contacts in the working murine myocardium through various electron microscopic techniques. Initially, the sample preparation for transmission electron microscopy was optimized and a modified protocol to improve the contrast of biological membranes and ensure optimal preservation of the ultrastructure was set up. This refined sample preparation then served as the foundation for producing electron microscopic data sets with serial block-face scanning electron microscopy (SBF-SEM). This facilitated the creation of three-dimensional models of the microvasculature in the murine working myocardium. Detailed ultrastructural analysis in three dimensions revealed new morphological features of the cardiac microvasculature and showed that the cardiac pericytes sporadically give off processes that are associated with the endothelial cells. This not only creates a pericytic-endothelial unit that is surrounded by the same basal lamina, but the reconstruction also showed that the capillary wall-associated cells are very large and widely branched and are not enclosed by the basal lamina surrounding the pericytes and endothelial cells. In isolated cases, they are in direct contact with the endothelial cells. Immunoelectron microscopic analyses reveal that the cells associated with the capillary wall are positive for both CD34 and CD44. Larger-scale studies for further three-dimensional analysis, e.g., in the intima of an arteriole, could contribute to the further characterization of the pericytes and the capillary wall-associated cells and even make a classification possible. The involvement of pericytes in cardiac remodeling after myocardial infarction has already been demonstrated. Moreover, the membrane proteins CD34 and CD44 hold significant importance in hematopoiesis and angiogenesis. In the future, this could pave the way for innovative approaches for targeted therapies following a myocardial infarction. KW - Perizyt KW - Elektronenmikroskopie KW - Kapillare KW - Herz KW - Kapillarwand-assoziierte Zellen KW - serielle Rasterelektronenmikroskopie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327634 ER - TY - THES A1 - Klein, Andreas T1 - Der altersabhängige Verlust der Geschlechtschromosomen beim Menschen unter Einwirkung von 5-Azadeoxycytidin T1 - Age related loss of human sex chromosomes induced by 5-azadeoxycytidine N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht, ob mit zunehmendem Alter während der Mitose häufiger Geschlechtschromsomen verlorengehen. Die Beobachtungen erfolgten an Lymphozytenkulturen gesunder weiblicher und männlicher Probanden aus drei verschiedenen Altersgruppen. Unter Zugabe von 5-Azadeoxycytidin, einem Nukleosidanalogon, ergab sich in den höheren Altersgruppen ein verstärktes Auftreten von Mikronuklei. Mikronuklei enthalten Chromosomen oder -bruchstücke, die während der Mitose nicht in die Tochterzellkerne integriert wurden. Mittels in situ Hybridisierung konnte in den Mikronuklei der Frauen zu 5,5 Prozent ein X-Chromosom, bei den Männern mit 10,7 Prozent überzufällig häufig ein Y-Chromosom nachgewiesen werden. Zwischen den einzelnen Altersstufen änderte sich dieser Anteil nicht wesentlich. 5-Azadeoxycytidin wird als Nukleosidanalogon während der Replikation in die DNA eingebaut und verhindert die Methylierung des Tochterstrangs, da ein Kohlenstoffatom im Pyrimidinrings durch ein Stickstoffatom substituiert ist. Wahrscheinlich resultiert aus der Hyomethylierung eine falsche "Verpackung" des Gonosoms während der Mitose, dadurch erfolgt eine fehlerhafte Aufteilung des Chromosoms mit Bildung eines Mikronukleus. N2 - In lymphocyte cultures, the number of aneuploid cell nuclei increases with age. A preferential loss of sex chromosomes is supected. Lymphocyte cultures of female and male probands were treated with 5-azadeoxycytidine and an increased frequency of micronuclei in relation to age was observed. In situ hybridizations with X-specific and Y-specific DNA probes were carried out, and 5.5 per cent of female and 10.7 per cent of male micronuclei contained a sex chromosom. 5-azadeoxycytidine induces hypomethylation of the DNA and undercondensation in the heterochromatic regions of chromosomes 1, 9, 15, 16, and Y. The results suggest that in 5-azadeoxycytidine-treated cultures the Y-chromosome is lagged during mitosis, with subsequent chromosome loss via micronucleus formation. This mechanism may explain hypoploidy of sex chromosomes with ageing. KW - Altern KW - Geschlechtschromosomen KW - Chromosomenverlust KW - 5-Azadeoxycytidin KW - Mikronukleus KW - ageing KW - sex chromosomes KW - chromosome loss KW - 5-azadeoxycytidine micronucleus Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327714 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 12.08.2002 ER - TY - THES A1 - Kristen, Alexander Kurt T1 - Effekt von β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat auf die Proliferationsaktivität und die Strahlensensibilität von Kolonkarzinomzellen mit unterschiedlichem p53-Status T1 - Effect of β-hydroxybutyrate and acetoacetate on proliferation activity and radio sensitivity on colon carcinoma cell lines with different p53-status N2 - Die ketogene Diät besitzt ein breites mögliches therapeutisches Spektrum und aufgrund der induzierten Ketonkörper in der Theorie auch antiproliferative sowie antiinflammatorische Wirkmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung der Ketonkörper β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat auf Kolonkarzinomzellen in vitro zu untersuchen. Hierfür wurden Proliferation, Koloniebildung, Gen- und Proteinexpression von drei verschiedenen Zelllinien analysiert. Um einen möglichen Zusammenhang der Ketonkörperwirkung und dem p53-Status zu prüfen, wurden Zelllinien mit unterschiedlichem p53-Status eingesetzt. Etwaige Effekte der Ketonkörper auf die Strahlensensibilität der Zellen wurden ebenfalls untersucht. Um möglichst tumorphysiologische Bedingungen herzustellen, wurden die Versuche nicht nur unter normoxischen Bedingungen (21 % Sauerstoff), sondern parallel unter 1,5 % Sauerstoffkonzentration durchgeführt. In den Tests zur Proteinexpression konnte festgestellt werden, dass die Expression von p53 nicht durch die Zugabe von Ketonkörpern beeinflusst wird. Die Proteinexpression von p21 und p27 war unabhängig von der Expression von p53. Die Analyse der Genexpression beweist, dass die untersuchten Zelllinien sowohl die Monocarboxylattransporter (MCTs) exprimieren, über welche die Ketonkörper aufgenommen werden können, als auch die G-Protein- gekoppelten Rezeptoren, über welche die Ketonkörper auf die Signalketten wirken können. Ein hemmender Einfluss der Ketonkörper auf die Zellproliferation ließ sich im WST-8-Test für die Zelllinie HT-29 unter Zugabe von 3-OHB in Kombination mit LiAcAc nachweisen. Nach Strahlenbehandlung stellten sich die Zelllinien CaCo-2 und HT-29 bei Betrachtung der Kurzzeitproliferation weitgehend strahlenresistent dar. Bei Untersuchung der Langzeitproliferation mittels Koloniebildungstest zeigte sich jedoch auch hier eine zytotoxische Wirkung der ionisierenden Strahlung. Für die Zelllinie CaCo2 konnte zudem durch Zugabe von LiAcAc allein und in Kombination mit 3-OHB eine signifikante Reduktion der Koloniebildung nach Bestrahlung mit 2 Gy festgestellt werden. Zusammenfassend weisen die durchgeführten Versuche darauf hin, dass die Ketonkörper unabhängig vom p53-Status in alle untersuchten Kolonkarzinomzellen aufgenommen und verwertet werden können. Ein allgemein synergistischer Effekt zwischen ionisierender Strahlung und den Ketonkörpern konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die Zugabe der Ketonkörper führte weder zu einer Proliferationsanregung noch zur Reduktion der Strahlensensitivität, so dass hier von einer klinischen Unbedenklichkeit ausgegangen werden kann. Fortführende klinische Studien sind notwendig, um die in vivo Effekte zu untersuchen. N2 - The ketogenic diet has a wide possible therapeutic spectrum and due to the ketone bodies, it also has possible antiproliferative and anti-inflammatory effects. The aim of this work was to investigate the effect of the ketone bodies β-hydroxybutyrate and acetoacetate on colon carcinoma cells in vitro. For this purpose, proliferation, colony formation, gene expression and protein expression of three different cell lines were analyzed. In order to investigate a possible correlation between the ketone body effect and p53 status, cell lines with different p53 status were used. Effects of the ketone bodies on radio sensitivity were also investigated. In order to create tumor-physiological conditions, the experiments were not only performed at normoxic (21% oxygen), but also at hypoxic conditions (1.5 % oxygen). In the protein expression assays, it was found that the expression of p53 was not affected by the addition of ketone bodies. The protein expression of p21 and p27 was independent of the expression of p53. The analysis of gene expression proves that the cell lines express both the monocarboxylate transporters (MCTs) through which ketone bodies can be taken up into the cells, as well as the G protein-coupled receptors through which the ketone bodies can act on the signaling chains. An inhibitory effect of the ketone bodies on cell proliferation could be detected in the WST-8 assay for the HT-29 cell line with the addition of 3-OHB in combination with LiAcAc. The cell lines CaCo-2 and HT-29 were largely resistant to radiation in terms of short-time proliferation. In the Colony-Forming-Assay, however, we also observed a cytotoxic effect of ionizing radiation on those cell lines. For the cell line CaCo2 the addition of LiAcAc alone and in combination with 3-OHB resulted in a significant reduction of colonies after irradiation with 2 Gy. In summary, the experiments performed indicate that the ketone bodies can be taken up and utilized in all colon carcinoma cells examined, irrespective of the p53 status. A general synergistic effect between irradiation and ketone bodies could not be clearly demonstrated. The addition of the ketone bodies did not lead to either a stimulation of proliferation or reduction of radio sensitivity, so that clinical safety can be assumed. Further clinical studies are necessary to investigate the in vivo effects. KW - Ketonkörper KW - Acetessigester KW - Hydroxybutyrat <3-> KW - Colonkrebs KW - Protein p53 KW - Ketonkörper KW - Beta-Hydroxybutyrat KW - Acetoacetat KW - Kolonkarzinom KW - HCT-116 KW - HT-29 KW - CaCo-2 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327068 ER - TY - THES A1 - Peschka, Melissa Edith Renate T1 - Der Einfluss der Wnt-Modulatoren Quercetin und Lithiumchlorid auf die Expression von Somatostatinrezeptoren und CXCR4 in Zelllinien neuroendokriner Tumoren T1 - The influence of wnt-signaling modulators quercetin and lithiumchloride on the expression of somatostatin receptors and cxcr4 in cell lines of neuroendocrine tumors N2 - In den letzten Jahrzehnten haben Inzidenz und Prävalenz von GEP NET deutlich zugenommen (Yao et al. 2008). Den SSTR kommt eine entscheidende Rolle bei zahlreichen etablierten Therapieverfahren zu. Allerdings stoßen die meisten Therapien bei G3 Tumoren oder bei langfristigem Einsatz an ihre Grenzen, was die Etablierung neuer, molekular zielgerichteter Therapien notwendig macht. Die Inhibition des Wnt-Signalweges stellt einen möglichen Ansatzpunkt für Therapien dar. Ziel dieser Arbeit war es die Wirkung der Wnt-Modulatoren Quercetin und Lithiumchlorid auf die Wnt-Aktivität sowie die Expression von Somatostatinrezeptoren und CXCR4 in den neuroendokrinen Tumorzelllinien QGP-1 und BON-1 zu untersuchen. Durch Real-Time PCR, Western Blots und Immunhistochemie wurden die Effekte auf RNA-, und Proteinebene sowie morphologisch analysiert und ausgewertet. An den verwendeten Zelllinien konnte gezeigt werden, dass Quercetin die Wnt-Signalgebung inhibierte, die SSTR-Expression steigerte und die CXCR4-Expression senkte. Lithiumchlorid bewirkte eine Wnt-Aktivierung und konnte über diesen Weg eine gesteigerte Expression von CXCR4 erzielen. Es konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen der Aktivität des Wnt- Signalwegs und der Befähigung der GEP-NET Zelllinien zur SSTR- und CXCR4-Expression bestand. Die Wnt-Inhibierung kann über den Effekt der Steigerung von SSTR Teil neuer Therapiestrategien sein. So ist z.B. eine „add-on“ Therapie von Wnt-Inhibitoren wie Quercetin zusammen mit der PRRT denkbar. N2 - In the last few centuries there is a rising incidence and prevalence on GEP NET noticed (Yao et al. 2008). SSTR are important for established therapy procedures. But there is limitation for most therapies among G3 tumors and in long-term use. So new therapy strategies are needed. Wnt-signaling inhibitors are a potential agent. Aim of this work was to investigate the influence of wnt-signaling modulators quercetin and lithiumchloride on the expression of SSTR and CXCR4 in neuroendocrine tumor cell lines QGP-1 and BON-1. A real-time PCR, western blot and immunohistochemistry were performed. The used cell lines showed that quercetin inhibits wnt-signaling, increases SSTR expression and decreases CXCR4 expression. Lithiumchloride activated Wnt signalling and increased CXCR4 expression. It was shown that there is an association between activated wnt-signaling and the ability of GEP NET cell lines to express SSTR and CXCR4. Wnt inhibition could be part of new strategies for therapy by the effect of increased SSTR expression. For example, an “add on” therapy with wnt inhibitor quercetin in PRRT is a opportunity. KW - Quercetin KW - Neuroendokriner Tumor KW - Wnt KW - GEP-NET Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327386 ER - TY - THES A1 - Lippert, Juliane T1 - Die molekulargenetische Charakterisierung von Nebennierenrindenkarzinomen als Schritt in Richtung personalisierter Medizin T1 - Molecular Characterisation of Adrenocortical Carcinomas as a Step towards Personalized Medicine N2 - Nebennierenrindenkarzinome (NNR-Ca; engl. adrenocortical carcinoma (ACC)) zählen zu den sehr seltenen Tumorentitäten. Die Prognose für die Patient*innen ist insgesamt eher schlecht, kann aber, im Einzelnen betrachtet, sehr heterogen sein. Eine zuverlässige Prognose anhand klinischer und histopathologischer Marker – wie dem Tumorstadium bei Diagnose, dem Resektionsstatus und dem Proliferationsindex Ki-67 –, die routinemäßig erhoben werden, ist nicht für alle Erkrankten möglich. Außerdem wird deren Behandlung dadurch erschwert, dass Therapeutika fehlen, von denen ein Großteil der Patient*innen profitiert. Umfassende Multi-Omics-Studien aus den letzten Jahren halfen nicht nur das Wissen über Pathomechanismen in NNR-Cas zu erweitern, es konnte auch gezeigt werden, dass sich Patient*innen anhand molekularer Marker in Subgruppen mit jeweils unterschiedlicher Prognose einteilen lassen. Mit molekulargenetischen Untersuchungen wurden außerdem potentielle neue Therapieziele gefunden. Diese Erkenntnisse finden bisher jedoch keine oder kaum Anwendung, da die Analysen den zeitlichen und finanziellen Rahmen, der für den routinemäßigen Einsatz im Klinikalltag zu erfüllen wäre, deutlich überschreiten. Ziel dieser Arbeit war es, eine Strategie zur verbesserten Patientenversorgung der NNR-CaPatient*innen zu etablieren. Dafür sollte geklärt werden, ob ausgewählte molekulare prognostische Marker mit Methoden, die theoretisch einfach in den Klinikalltag zu implementieren wären, gefunden werden können. Außerdem sollte nach prädiktiven Markern gesucht werden, die helfen, NNR-Ca-Patient*innen zielgerichtet zu therapieren. Statt exom- oder genomweite Analysen durchzuführen wurden gezielt krebs- beziehungsweise NNR-Ca-assoziierte Gene mittels NGS (Next-Generation Sequencing) oder SangerSequenzierung (zusammen 161 Gene) und Pyrosequenzierung (4 Gene) auf somatische Veränderungen hin untersucht. Die Analysen wurden an DNA (Desoxyribonukleinsäure) durchgeführt, die aus FFPE (mit Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet)-Gewebe isoliert worden war, welches standardmäßig nach Tumoroperationen in Pathologien für Untersuchungen zur Verfügung steht. Durch Analyse der Sequenzierergebnisse von insgesamt 157 Patient*innen aus einem retrospektiven (107 Patient*innen) und einem prospektiven Studienteil (50 Patient*innen) konnten in NNR-Cas bereits beschriebene Veränderungen von Genen und Signalwegen sowie Methylierungsunterschiede gefunden werden. Anhand der Sequenzierdaten der retrospektiven Studie wurden molekulare prognostische Marker (Anzahl an proteinverändernden Varianten pro Tumorprobe, Veränderungen im P53/Rb- und/oder dem Wnt/ß-Catenin-Signalweg und dem Methylierungsstatus von CpG-Inseln von vier 2 Tumorsuppressorgenen (GSTP1, PAX5, PAX6 und PYCARD)) definiert und für jeden einzelnen Marker ein signifikanter Zusammenhang zur Länge des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Patient*innen gefunden. Durch die Kombination der molekularen Marker mit den klinischen und histopathologischen Markern war es zudem möglich, einen COMBI-Score zu bilden, der, verglichen mit den klinischen und histopathologischen Markern, eine spezifischere und sensitivere Aussage darüber erlaubt, ob Patient*innen innerhalb von 2 Jahren ein Fortschreiten der Tumorerkrankung erfahren. Mit Hilfe der Sequenzierdaten wurden in beiden Kohorten außerdem Veränderungen gefunden, die als prädiktive Marker zum Einsatz von zielgerichteten Therapien vewendet werden könnten. Als vielversprechendstes Therapieziel wurde – bei 46 Tumoren in der retrospektiven und 7 Tumoren in der prospektiven Studie – CDK4 identifiziert. CDK4/CDK6-Inhibitoren sind für die Behandlung von fortgeschrittenem und metastasiertem Brustkrebs von der Lebensmittel- überwachungs- und Arzneimittelbehörde (FDA; engl. Food and Drug Administration) zugelassene Therapeutika und bei anderen soliden Tumoren Gegenstand von Studien. Im Rahmen der Arbeit konnten außerdem von 12 Patient*innen jeweils zwei Tumoren molekulargenetisch untersucht und die Ergebnisse verglichen werden. Die Analyse zeigte, dass der Methylierungsstatus – im Vergleich zu Veränderungen in der DNA-Sequenz – der stabilere prognostische Marker ist. Mit dieser Arbeit wurde gezeigt, dass molekulare prognostische und prädiktive Marker für den Einsatz zielgerichteter Therapien mit Methoden identifiziert werden können, die sich im klinischen Alltag bei der Behandlung von NNR-Ca-Patient*innen implementieren lassen. Um einen allgemein anerkannten Leitfaden zu etablieren, fehlen allerdings noch die Ergebnisse weiterer – vor allem prospektiver – Studien zur Validierung der hier präsentierten Ergebnisse. Die gewonnenen Erkenntnisse sind jedoch als wichtiger Schritt in Richtung personalisierter Medizin bei Nebennierenrindenkarzinomen anzusehen. N2 - Adrenocortical carcinomas (ACC) are among the very rare tumor entities. Altogether prognosis for the patients is poor, though regarding individuals the outcome can be heterogenous. Prognostic stratification on the basis of clinical and histopathological markers – for example tumor stage at diagnosis, resection status and proliferation index Ki-67 – is not reliable for all patients. This fact and the lack off effective pharmacological therapies, makes the patient care challenging. In the last years comprehensive multi omics studies helped to increase the knowledge about pathogenetic mechanisms in ACC. With those data, scientists were also able to identify molecular markers useful to distinguish subgroups of patients with distinct clinical outcome. With molecular analysis also new potential drug targets for targeted therapies were identified. Till now these findings have not been transferred into the clinical routine care of ACC patients, mostly due to the time consuming and expensive methods required for the multi omics studies. The aim of this study was to establish a strategy for improved patient care of ACC patients. We chose methods theoretically applicable in a clinical routine workflow to analyze selected prognostic molecular markers, already correlated to outcome. Moreover it was searched for predictive markers for targeted therapy of ACC patients. Instead of comprehensive analysis a targeted approach via NGS (Next Generation Sequencing) or Sanger Sequencing (161 genes in total) and pyrosequencing (4 genes ) was conducted to find somatic variants in genes associated with cancer in general or particularly with ACC. For the analysis, DNA (deoxyribonucleic acid) was isolated from FFPE (formalin fixad and paraffin embedded) tissue which is routinely prepared and available in pathological institutions after tumor resections. Sequencing results of 157 patients in total, gained from a retrospective part of the study (107 patients) and a prospective part (50 patients), were in accordance to already published data concerning somatic variants in genes and signaling pathways and differences in the methylation patterns of particular genes. Molecular prognostic markers (number of protein changing variants per tumor sample, variants in P53/Rb- and/or Wnt/ß-Catenin signaling pathway and methylation pattern of CpG islands of four tumor suppressor genes (GSTP1, PAX5, PAX6 und PYCARD)) were defined with the data of the retrospective study. A significant prognostic role for progression free survival (PFS) was found for all of them. With the COMBI-Score – a combination of the molecular prognostic markers and the clinical and histopathological prognostic markers – it was possible to even better predict the progress of the disease within two years. Moreover variants reported to be predictive markers for the use of targeted therapies were identified in both cohorts. Most promising drug target seems to be CDK4 which was found to be amplified in 46 and 7 tumors in the retrospective and prospective study, respectively. CDK4/CDK6 inhibitors are drugs already approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of advanced or metastatic breast cancer and under investigation in other solid tumors. Within this study it was also possible to compare molecular data from 12 tumor pairs, what means two tumors gained from one patient. It seems as if the methylation pattern is a more consistent prognostic marker than the changes detected on DNA sequence level. In conclusion, we demonstrated that molecular prognostic markers and predictive markers for targeted therapy can be identified using methods easily applicable in a clinical routine workflow for patients with ACC. Before implementing our strategy into a guideline that is commonly approved, further prospective studies are needed for the validation of the presented results. However our strategy can be regarded as an important step towards personalized medicine in adrenocortical carcinoma. KW - Nebennierentumor KW - Nebenniererindenkarzinom KW - molekulargenetische Charakterisierung KW - personalisierte Medizin Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247172 ER - TY - THES A1 - Plugaru, Karina-Anatolia T1 - Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei therapienaiven Patienten am Lighthouse Hospital in Lilongwe, Malawi T1 - Prevalence of drug resistant HIV-Infections in nontreated Patients at the Lighthouse Hospital in Lilongwe, Malawi N2 - Im Jahr 2015 wurde Plasmaproben von 161 HIV-positive Menschen auf HIV-Drug-Resistance untersucht. Die Patienten waren therapienaiv und wurde am Lighthouse-Hospital in Lilongwe, die Hauptstadt Malawis behandelt. Es zeigte sich eine HIVDR von insgesamt 17% welche aus mehreren Gesichtspunkte dargestellt worden sind, um zu zeigen ob 20105 in Malawi eingesetzte first-line Therapieregime eine gute Wirksamkeit zeigte. N2 - The thesis investigates the prevalence of drug resistant HIV-Infections in non-treated patients in 2015 at the Lighthouse Hospital in Lilongwe, the capital city of Malawi. 161 plasma samples have been collected and analyzed to look into the rates of HIVDR in the collective and examine how this can be related to national HIVDR levels, the WHO guidelines and put in perspective how the results may have had an impact in the evolution of ART in Africa, but also worldwide. Firstly HIV-RNA was isolated from the plasma samples. The HIV-RNA was then transcribed in DNA and afterwards amplified to collect multiple copies of the gag-pol area of the genome, which contains the genetic information for the HIV Reverse Transcriptase (RT) and Protease (P). The experiments concluded with sequencing the gag-pol area of the HIV-DNA and entering the sequences in the Databank of the Stanford University to establish the HIV-Subtype and detect HIVDR and its severity in the drug classes of Protease Inhibitors (PI) as well as Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI) and Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI). HIV RNA was isolated in 100 samples and were successfully sequenced. An overall rate of 17% mutations associated with HIVDR was found. Some samples showed multiple mutations, 13 % in the class of NNRTI, 8 in the class of PI and 1% in the class of NRTI. A further examination showed the severity of the HIVDR mutations in these drug classes and some particular substances that were recommended as first-line therapy regime by national guidelines in Malawi. In 2015 TLE (ART consisting of Tenofovir and Lamivudine, two NRTIs as well as Efavirenz, an NNRTI) was recommended as first-line regime by nationals guidelines. 13% high- and intermediate-level HIVDR was found for Efavirenz. There was a significant higher probability for a Patient in the group to show an HIVDR for Efavirenz in comparison to other substances of the first-line drug regime. The TLE Regime which has been used in 2015 at the Lighthouse Hospital in Lilongwe had an overall good effect in the therapy of HIV-Infections. Still the results show that 12% of the patients may suffer from poor response due to HIVDR. In these cases a transmitted HIVDR maybe assumed in these non treated patients. These may seem alarming, but it is not sure if the patients were forward about their therapy, or if maybe drug sharing or self therapy with drugs from black market could have been an issue. In conclusion these high rates of HIVDR in the drug class of NNRTI was also seen world wide in other examinations. As a response, the WHO updated Guidelines recommend since 2018 other ART regimes consisting of a combination with Integrase Inhibitors (INI) when available. Studies show that INI are less susceptible to develop an HIVDR due to a high resistance barrier. Still this medication is expensive an not always available in poor countries. The annual reports of UNAIDS give a positive development in the fight to contain HIV world-wide. KW - HIV-Infektion KW - HIV KW - HIVDR KW - Malawi Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322781 ER - TY - THES A1 - Söllner, Katalin T1 - Die Klitika in den Dialekten Frankens T1 - Clitics in the Dialects of Franconia N2 - Eine eingehende Untersuchung der Klitika in den Dialekten Frankens gibt es bis dato nicht. Im Rahmen meines Forschungsvorhabens möchte ich auf Basis des Materials aus dem Bayerischen Sprachatlas die Verwendung, Häufigkeit und die Eigenschaften von Klitika in den Dialekten Frankens beschreiben und vergleichen. Mein Augenmerk gilt v.a. den Verschmelzungen von Verb und Personalpronomen. Gefragt wird, ob sich regionale Unterschiede aufzeigen lassen und ob diese bisher bekannte Dialekträume bestätigen oder neue Markierungen aufzeigen. Das Untersuchungsmaterial bilden die Fragebücher der drei Sprachatlanten: Sprachatlas von Oberfranken, Sprachatlas von Mittelfranken, Sprachatlas von Unterfranken. Als Erstes werden die Fragen ausgesucht, in denen die Konstellation Verb + Personalpronomen vorkommen. Die Forschungsfragen werden dann auf Häufigkeit, Eigenschaften, Verhalten, Vorkommen – sowie auf semantischen, formalen, phonologischen und syntaktischen Ebenen – ausgewertet. N2 - Until now, there has not been an in-depth study of the clitics in the Franconian dialects. As part of my research project, I would like to describe and compare the use, frequency and properties of Klitika in the Franconian dialects based on the material from the Bavarian Language Atlas. My focus is on the amalgamation of verbs and personal pronouns or prepositions and certain articles. The question is whether regional differences can be shown and whether these confirm previously known dialect areas or show new markings. The research material is made up of the questionnaires of the three language atlases: Upper Franconia, Middle Franconia, Lower Franconia. First, the questions are selected in which the constellation verb + personal pronoun occurs. The research questions are then evaluated for frequency, properties, behavior, occurrence - as well as on semantic, formal, phonological, and syntactic levels. The selected contributions are then evaluated in the new context. New maps are then created based on these results. KW - Clitics KW - Klitisierung KW - Klise KW - Klitikon KW - Franken Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327185 ER - TY - THES A1 - Fink, Julian T1 - Synthese von molekularen Werkzeugen zur Visualisierung und Untersuchung des Sphingolipidmetabolismus und weiterer biologischer Prozesse T1 - Synthesis of molecular tools to visualize and study sphingolipid metabolism and other biological processes N2 - Die Zelle stellt die kleinste Einheit des Lebens dar und zeichnet sich durch die hoch koordinierte Anordnung von mehreren Millionen (Bio-)Molekülen zu einem mikrometergroßen Objekt aus. Als struktureller Bestandteil der Lipiddoppelschicht eukaryotischer Zellen spielt neben Sterolen und Glycerolipiden die Verbindungsklasse der Sphingolipide eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Membranintegrität.[472] Darüber hinaus sind bioaktive Sphingolipide bei vielen grundlegenden zellulären Prozessen wie Apoptose, Wachstum, Differenzierung, Migration und Adhäsion entscheidend beteiligt.[87,120] Ein gestörtes Gleichgewicht des Sphingolipidmetabolismus und Defekte der entsprechenden Stoffwechselwege stehen im Zusammenhang mit vielen Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Adipositas, Arteriosklerose, chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen sowie viraler und bakterieller Pathogenese.[22,143,473,474] Die Entwicklung und Anwendung von Sphingolipidanaloga als potenzielle Wirkstoffe rückten in den letzten Jahren immer weiter in den Fokus der interdisziplinären Forschung von Biologen, Chemikern und Medizinern. Als bekanntestes Beispiel ist Fingolimod (FTY720) zu nennen, das als Sphingosin-1-phosphat-Mimetikum heute unter dem Markennamen Gilenya® erfolgreich als Arzneistoff zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt wird.[475] Es besteht jedoch die Gefahr, dass Fingolimod zur Schädigung anderer Zellfunktionen und zu gravierenden Nebeneffekten wie Bradykardie führen kann.[476] Da Sphingolipide ebenfalls in der Kontrolle von bakteriellen und viralen Infektionen essentiell beteiligt sind, spielen Sphingolipide und deren synthetisch dargestellte Derivate vermehrt eine Rolle in der Wirkstoffentwicklung im Kampf gegen pathogene Krankheitserreger.[175,477-479] Die Wirkweise von antimikrobiellen Sphingolipiden ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. Für eine Weiterentwicklung von bekannten Medikamenten gegen verschiedene Krankheiten oder für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gegen Erreger ist eine umfassende Untersuchung der zugrundeliegenden zellulären Mechanismen auf molekularer Ebene entscheidend. Hierfür finden aufgrund der relativ einfachen Detektion mittels Fluoreszenzmikroskopie häufig fluoreszenzmarkierte Sphingolipidderivate breite Anwendung.[480] Die kovalent gebundene Farbstoffeinheit bringt jedoch wesentliche Nachteile mit sich, da sich die Biomoleküle durch die veränderte Struktur und Polarität in ihren biologischen Eigenschaften von den natürlichen Substraten unterscheiden können. Die Verwendung von bioorthogonal funktionalisierten Biomolekülen umgeht dieses Problem, da die strukturellen Änderungen minimal gehalten werden. Nach dem zellulären Einbau dieser Derivate ist eine schnelle und spezifische Konjugation mit einem komplementären Fluorophor zu einem gewünschten Zeitpunkt durch sogenannte Click-Reaktionen wie CuAAC oder SPAAC möglich.[12,46] Das Prinzip der Click-Chemie wurde bereits auf eine Vielzahl an Biomolekülen wie Sphingolipide, Fettsäuren, Aminosäuren, Proteine, Kohlenhydrate, Nukleoside oder Nukleinsäuren (DNA und RNA) übertragen.[47,280] Jedoch bedarf es weiterer spezifisch modifizierter Verbindungen, die vielfältige bioorthogonale Reaktionen für die Untersuchung von Zellprozessen zulassen ‒ sowohl in vitro als auch in vivo. Um neue Therapieansätze gegen verschiedene Krankheiten zu entwickeln und schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, ist die detaillierte Erforschung hochkomplexer Zellvorgänge auf molekularer Ebene von entscheidender Bedeutung. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Synthese und Charakterisierung von molekularen Werkzeugen, die in Kombination mit verschiedenen aktuellen Mikroskopie- und Massenspektrometriemethoden die Visualisierung und Untersuchung des Sphingolipidmetabolismus und weiterer biologischer Prozesse ermöglichen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit eine Vielzahl an Sphingolipiden und deren bioorthogonal funktionalisierte Analoga ausgehend von der Aminosäure L-Serin erfolgreich synthetisiert. Die vorgestellten Verbindungen eignen sich in Kombination mit Massenspektrometrie und Fluoreszenz- oder Elektronenmikroskopie als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung des komplexen Sphingolipidmetabolismus sowie des Einbaus und der Dynamik von Sphingolipiden in Modell- und Zellmembranen. Sowohl in humanen und tierischen Zellen als auch in Bakterien wurden die azidmodifizierten Sphingolipide durch Click-Reaktionen visualisiert, um ein verbessertes Verständnis von bakteriellen und viralen Infektionsprozessen zu erhalten. Der modulare Ansatz der Click-Chemie ermöglicht die Verwendung verschiedener komplementär funktionalisierter Farbstoffe, die unterschiedliche Eigenschaften bezüglich der Membrandurchgängigkeit oder Absorptions- und Emissionswellenlängen besitzen und somit je nach biologischer Fragestellung gezielt eingesetzt werden können. Alles in allem tragen die in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen dazu bei, die Rolle von Sphingolipiden bei Infektionsprozessen und Krankheitsverläufen auf subzellulärer Ebene aufzuklären. Dadurch wird ein entscheidender Beitrag für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gegen bakterielle oder virale Erreger sowie innovativer Therapien gegen verschiedene humane Krankheiten geliefert. N2 - The cell represents the smallest unit of life and is characterized by the highly coordinated arrangement of several million (bio)molecules to form a micrometer-sized object. As a structural component of the lipid bilayer of eukaryotic cells, in addition to sterols and glycerophospholipids, the compound class of sphingolipids plays a central role in maintaining membrane integrity.[472] In addition, bioactive sphingolipids are critically involved in many basic cellular processes such as apoptosis, growth, differentiation, migration and adhesion.[87,120] A disturbed balance of the sphingolipid metabolism and defects in the corresponding metabolic pathways are associated with many diseases such as cancer, diabetes, obesity, arteriosclerosis, chronic inflammation and autoimmune diseases as well as viral and bacterial pathogenesis.[22,143,473,474] The development and application of sphingolipid analogues as potential active ingredients have moved more and more into the focus of interdisciplinary research by biologists, chemists and medical professionals in recent years. The best-known example is fingolimod (FTY720), which is now successfully used as a sphingosine-1-phosphate mimetic under the brand name Gilenya® as a drug for the treatment of multiple sclerosis.[475] However, there is a risk that fingolimod can damage other cell functions and lead to serious side effects such as bradycardia.[476] Since sphingolipids are also essential for the control of bacterial and viral infections, sphingolipids and their synthetically produced derivatives are playing an increasing a role in the development of active ingredients in the fight against pathogenic germs.[175,477-479] The mode of action of antimicrobial sphingolipids has not yet been fully elucidated. A comprehensive investigation of the underlying cellular mechanisms at the molecular level is crucial for further development of known drugs against various diseases or for the development of novel active substances against pathogens. Due to the relatively easy detection by fluorescence microscopy, fluorescence-labeled sphingolipid derivatives are widely used for this purpose.[480] However, the covalently bonded dye unit has significant disadvantages since the biological properties of the biomolecules can differ from the natural substrates concerning structure and polarity changes. The usage of bioorthogonally functionalized biomolecules avoids this problem because the structural changes are kept to a minimum. After the cellular incorporation of these derivatives, rapid and specific conjugation with a complementary fluorophore at a desired point of time is possible by so-called click reactions such as CuAAC or SPAAC.[12,46] The concept of click chemistry has already been applied to a large number of biomolecules such as sphingolipids, fatty acids, amino acids, proteins, carbohydrates, nucleosides or nucleic acids (DNA and RNA).[47,280] However, further specifically modified compounds are required, allowing diverse bioorthogonal reactions for the investigation of cell processes – both in vitro and in vivo. In order to develop new therapeutic approaches against numerous diseases and to avoid serious side effects, detailed research into highly complex cell processes at the molecular level is of crucial importance. Therefore, the aim of this work was the synthesis and characterization of molecular tools which, in combination with several current microscopy and mass spectrometry methods, enable the visualization and investigation of the sphingolipid metabolism and other biological processes. In summary, a variety of sphingolipids and their bioorthogonally functionalized analogues were successfully synthesized in this work starting from the amino acid L-serine. In combination with mass spectrometry and fluorescence or electron microscopy, the presented compounds are suitable as molecular tools for the investigation of the complex sphingolipid metabolism as well as the incorporation and dynamics of sphingolipids in model and cell membranes. The azide-modified sphingolipids were visualized by click reactions in human and animal cells as well as in bacteria to gain a better understanding of bacterial and viral infection processes. The modular approach of click chemistry enables the use of different complementarily functionalized dyes that have different properties in terms of membrane permeability or absorption and emission wavelengths and can therefore be used in a targeted manner depending on the biological issue. All in all, the compounds synthesized in this work help to elucidate the role of sphingolipids in infection processes and disease progression at subcellular level. This makes a decisive contribution to the development of novel active substances against bacterial or viral pathogens as well as of innovative therapies against various human diseases. KW - Chemische Synthese KW - Sphingolipide KW - Click-Chemie KW - Organische Synthese KW - Sphingolipidderivate KW - bioorthogonale Markierung KW - Wirkstoffentwicklung KW - Infektionsprozesse KW - Sphingolipidanaloga KW - Sphingolipidstoffwechsel Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-286992 ER - TY - THES A1 - Geis, Maria T1 - Identifizierung von Zielmolekülen und Herstellung zweigeteilter trivalenter T-Zell-aktivierender Antikörperderivate zur immuntherapeutischen Behandlung von Multiplen Myelom T1 - Target identification and generation of trivalent T-cell activating antibody derivatives for multiple myeloma immunotherapy N2 - T-Zell-aktivierende Formate, wie BiTE (bispecific T-cell engagers) Antikörper und CAR T Zellen haben in den vergangen Jahren die Therapiemöglichkeiten für Tumorpatienten erweitert. Diese Therapeutika verknüpfen T-Zellen mit malignen Zellen über je ein spezifisches Oberflächenmolekül und initiieren, über eine T-Zell-vermittelte Immunantwort, die Lyse der Tumorzelle. Tumorspezifische Antigene sind jedoch selten. Häufig werden Proteine adressiert, die neben den Tumorzellen auch auf gesunden Zellen exprimiert werden. Die Folgen sind toxische Effekte abseits der Tumorzellen auf Antigen-positiven gesunden Zellen (on target/off tumor), welche nicht nur die Dosis des Therapeutikums und dessen Effektivität limitieren, sondern zu geringen bis letalen Begleiterscheinungen führen können. Der Bedarf an effektiven Therapieformen mit geringen Nebenwirkungen ist folglich immer noch sehr hoch. Diese Lücke soll durch ein neues Antikörperformat, sogenannten Hemibodies, geschlossen werden. Hemibodies sind eine neue Klasse von T-Zell-aktivierenden Antikörpern, die sich gegen eine Antigenkombination und nicht einzelne Antigene auf Tumorzellen richten. Sie bestehen aus zwei komplementären Molekülen mit je einer Antigen-bindenden Sequenz, die entweder mit der leichten (VL) oder der schweren (VH) Kette eines T-Zell-aktivierenden anti CD3 Antikörpers fusioniert ist. Nur wenn beide Hemibody-Fragmente gleichzeitig in unmittelbarer Nähe an ihr jeweiliges Antigenepitop auf der Tumorzelle binden, komplementieren die beiden Antikörperkonstrukte über das geteilte anti-CD3 und bilden einen trivalenten T Zell aktivierenden Komplex aus. Diese funktionale Einheit rekrutiert T-Zellen zur Tumorzelle und induzierte die T-Zell-vermittelte Lyse der malignen Zelle. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden geeignete Antigenkombinationen identifiziert und die erste effektive und spezifische Hemibody-basierte Immuntherapie gegen das Multiple Myelom (MM), ohne Nebenwirkungen auf Antigen-einfach-positiven gesunden Zellen, entwickelt. Basierend auf einer umfangreichen Analyse von Kandidaten-Antigenen wurden Kombinationen aus bekannten MM Zielmolekülen, wie BCMA, CD38, CD138, CD229 und SLAMF7, und für das MM unbekannte Oberflächenmolekülen, wie CHRM5 und LAX1, untersucht. Gegen die vielversprechendsten Antigene wurden Hemibodies entwickelt und produziert. Im Zusammenhang mit Analysen zur Produzierbarkeit sowie biochemischen und funktionalen Charakterisierungen, konnte aus 75 initialen Hemibody-Kombinationen drei Kombinationen mit geeigneten Eigenschaften identifiziert werden. Die Bindung von zwei Hemibody-Partnern auf der Oberfläche der MM Zelle führte zur Ausbildung eines trivalenten T-Zell-rekrutierenden Komplexes. Dieser initiierte nachfolgend über eine T-Zell-vermittelte Immunantwort die spezifische Lyse der malignen Zellen, ohne die Viabilität von Antigen-einfach-positiven gesunden Körper- oder Effektor-Zellen zu beeinflussen. Zusätzlich führte eine Hemibody-Therapie in vivo in einem NOD SCID MM-Mausmodel innerhalb von 7 Tagen zur kompletten Remission der MM Zellen. Diese Daten zeigten Hemibodies als ein neues, sehr vielversprechendes Antikörperformat für eine effektive und tumorspezifische Immuntherapie mit potentiell geringen Nebenwirkungen. N2 - T-cell activating therapies such as BiTEs (bispecific T-cell engagers) and CAR-T-cells have broadened the treatment options for cancer patients in the past years. These therapeutics induce a T-cell mediated immune response by linking T-cells with malignant cells by a specific target on the tumor cell. Tumor-specific antigens are rare and often antigens expressed on malignant and healthy tissues are addressed. Consequently, dosage and efficacy are limited by on-target/off-tumor toxicities, which can cause severe side effects. Efficient therapies with no side effects are still needed. To overcome these limitations and fill the gap of existing cancer immunotherapies, our novel strategy, coined hemibodies, targets an aberrant antigen signature uniquely expressed on tumor cells. Hemibodies are a new class of T-cell engaging antibodies consisting of two complementing molecules. Each hemibody molecule can bind one specific target on a tumor cell using a scFv fused to either the variable heavy (VH) or light (VL) chain domain of a T-cell activating anti-CD3 antibody. When both hemibodies simultaneously bind their specific target, the VL- and the VH-domain reconstitute and form a functional anti-CD3 domain, enabling T-cell recruitment for tumor cell lysis. This way, hemibodies form a trivalent protein complex only on tumor cells for safe cancer immunotherapy. The following work presents target combinations and the first hemibody-based immunotherapy for a precise multiple myeloma (MM) treatment, without side effects, on target-single-positiv cells. Besides combinations of known and often reported MM targets like CD138, CD38, BCMA and SLAMF7, new targets including CHRM5 and LAX1 are described. Moreover, three hemibody combinations out of 75 promising target combinations were identified that displayed favorable production and purification data as well as biochemical and functional characteristics. We demonstrated that hemibodies are able to recognize and bind MM cells on their specific targets and form a functional trivalent T-cell activating complex for tumor cell lysis. In contrast to BiTE antibodies, hemibody-fragments alone and in combination had no/low effects on the viability of target-single positive cells or on T-cells in the absence of tumor cells. Only in the presence of MM cells, hemibodies recruit T-cells to the tumor site and induce tumor specific lysis. In addition, human T-lymphocytes rejected MM cells after treatment with a hemibody combination for seven days in a murine NOD SCID model. In aggregate, the data reported here identified hemibodies as a promising therapeutic protein format for effective and safe cancer immunotherapy. KW - zweigeteilte trivalente T-Zell-aktivierende Antikörperderivate KW - Hemibodies Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186906 ER - TY - THES A1 - Kern [verh. Bischof], Melanie T1 - Effekte von Acylcarnitinen auf die Funktion kardialer Mausherzmitochondrien T1 - Effects of acylcarnitines on the function of cardiac mouse heart mitochondria N2 - Langkettige Acylcarnitine wie Oleoylcarnitn sind arrhythmogen wirkende Metaboliten, deren Rolle im Zusammenhang mit Vorhofflimmern noch unvollständig erforscht sind. Ziel dieser Dissertation war es, dazu beizutragen, den Einfluss langkettiger Acylcarnitine auf den kardialen Metabolismus besser zu verstehen. Dabei wurden für die Daten aktuelle Studien genutzt, welche sich mit dem Einfluss von Acylcarnitinen auf kardiales Gewebe bzw. kardial vorerkrankten Patienten beschäftigten. Hierzu zählten unter anderem die Daten einer Kohorten-Studie mit 9660 Probanden von Professor Dr. rer. nat. Tanja Zeller in Hamburg. Diese Daten zeigten, dass Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte Acylcarnitin-Blutplasma-Werte aufwiesen. Bei den Acylcarnitinen handelt es sich um Fettsäuren mit 18 Kohlenstoff- (C-) Atomen und einer Doppelbindung. Der Hauptvertreter dieser Fettsäuren ist Oleoylcarnitin. Dass Oleoylcarnitin eine besondere Rolle bei der Entwicklung von Arrhythmien zufällt, konnten andere Studien bestätigen. Auf Grund dieser Grundlage wurden initiale Experimente durchgeführt. Für alle Experimente wurde Oleoylcarnitin mit 18 C-Atomen und einer Doppelbindung bzw. Stearoylcarnitin mit 18 C-Atomen ohne Doppelbindung in verschiedenen Konzentrationen verwendet. Um den Einfluss der Acylcarnitine auf den kardialen Metabolismus bestimmen zu können, wurden aus C57BL/6N Mäusen kardiale Mitochondrien isoliert und deren Respiration (Sauerstoffverbrauch) als Ausdruck der metabolischen Leistung und damit der Vitalität der Mitochondrien mit Hilfe der Clark Elektrode bestimmt. Die Mitochondrien wurden mit verschiedenen Substraten, d.h., mit Pyruvat/Malat (Komplex 1 Substrat), Glutamat/Malat (Komplex 1 Substrat nach Anaplerose) oder Palmitoyl-CoA (β-Oxidations-Substrat) und unterschiedlichen Konzentrationen von Acylcarnitinen behandelt und die Respiration gemessen. Im Gegensatz zur Pyruvat/Malat-gestützten Respiration, die durch den Einfluss von hohen (bis 25 µM) Oleoylcarnitin Konzentrationen vermindert bis inhibiert wurde, steigerte zumindest zeitweise Oleoylcarnitin die PalmitoylCoA- sowie die Glutamat/Malat-gestützte Respiration. Wobei kritisch zu betrachten ist, dass die Respirationslevel einer Glutamat/Malat-gestützten Respiration insgesamt auf einem niedrigeren Level sind als mit Pyruvat/Malat als Substrat. Der inhibierende Acylcarnitin-Effekt auf die Pyruvat/Malat-Atmung konnte nicht mit Etomoxir, einem Inhibitor der Carnitin Palmitoyl-Transferase 1 (CPT1), beeinflusst werden, aber als CPT1-Inhibitor konnte Etomoxir die auf PalmitoylCoA gestützte Respiration konzentrationsabhängig reduzieren. Die inhibierenden Effekte der Acylcarnitine waren zudem reversibel und verursachten somit keine irreversiblen Schäden an den Mitochondrien. Es wird geschlussfolgert, dass die hier getesteten Oleoyl- und Stearoylcarnitine eine regulierende Funktion auf die flexible Substratverarbeitung des Herzens haben. Sie können den Abbau der Glycolyse-Endprodukte inhibieren, gleichzeitig die Fettsäure-Respiration unterstützen und somit mit einem Substratswitch den Stoffwechsel der Mitochondrien beeinflussen. Gleichzeitig könnte es bei Situationen mit gestörtem oxidativem Stoffwechsel, z.B. während Myokardischämie zur Überlastung des Metabolismus oder sogar Blockade der Respiration kommen. Diese Respirationsblockade könnte ein Auslöser für Arrhythmien und Vorhofflimmern sein. N2 - Long-chain acylcarnitines such as oleoylcarnitine are arrhythmogenic metabolites whose role in connection with atrial fibrillation is still incompletely researched. The aim of this dissertation was to contribute to a better understanding of the influence of long-chain acylcarnitines on cardiac metabolism. Current studies were used for the data, which dealt with the influence of acylcarnitines on cardiac tissue or patients with previous cardiac disease. This included, among other things, the data from a cohort study with 9,660 test subjects by Professor Dr. rer. nat. Tanja Zeller in Hamburg. These data showed that patients with atrial fibrillation had elevated plasma acylcarnitine levels. Acylcarnitines are fatty acids with 18 carbon (c) atoms and one double bond. The main representative of these fatty acids is oleoylcarnitine. Other studies have confirmed that oleoylcarnitine plays a special role in the development of arrhythmias. On this basis, initial experiments were carried out. For all experiments, oleoylcarnitine with 18 carbon atoms and one double bond or stearoylcarnitine with 18 carbon atoms without a double bond was used in various concentrations. In order to determine the influence of acylcarnitines on cardiac metabolism, cardiac mitochondria were isolated from C57BL/6N mice and their respiration (oxygen consumption) as an expression of the metabolic performance and thus the vitality of the mitochondria was determined using the Clark electrode. The mitochondria were treated with different substrates, i.e. with pyruvate/malate (complex 1 substrate), glutamate/malate (complex 1 substrate) or palmitoyl-CoA (β-oxidation substrate) and different concentrations of acylcarnitines, and respiration was measured . In contrast to pyruvate/malate-assisted respiration, which was reduced or even inhibited by the influence of high (up to 25 µM) oleoylcarnitine concentrations, oleoylcarnitine at least temporarily increased palmitoylCoA- and glutamate/malate-assisted respiration. It should be considered critically that the respiration levels of glutamate/malate-supported respiration are overall at a lower level than with pyruvate/malate as a substrate. The inhibitory acylcarnitine effect on pyruvate/malate respiration could not be influenced with etomoxir, an inhibitor of carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT1), but as a CPT1 inhibitor, etomoxir could reduce palmitoylCoA-assisted respiration in a concentration-dependent manner. The inhibitory effects of acylcarnitines were also reversible and therefore did not cause irreversible damage to the mitochondria. It is concluded that the oleoyl and stearoyl carnitines tested here have a regulatory function on the flexible substrate processing of the heart. They can inhibit the breakdown of glycolysis end products, at the same time support fatty acid respiration and thus influence the metabolism of the mitochondria with a substrate switch. At the same time, in situations with disturbed oxidative metabolism, e.g. during myocardial ischemia, overloading of the metabolism or even blocking of respiration could occur. This respiratory blockage could be a trigger for arrhythmias and atrial fibrillation. KW - Acylcarnitin Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322773 ER - TY - THES A1 - Kloos, Kerstin T1 - Über die Effekte von Hyperthermie und Zytostatika auf die Tumorzellproliferation, Apoptose und Expression von Heat Shock Proteinen im Kolonkarzinom T1 - Effects of hyperthermia and cytostatic drugs on tumor cell proliferation, apoptosis and expression of heat shock proteins in colon carcinoma N2 - Die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und einer anschließenden hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion (HIPEC) stellt sich als vielversprechende Therapiestrategie bei ausgesuchten Patienten mit Peritonealkarzinose, z. B. des kolorektalen Karzinoms, dar. Die intraperitoneale Chemoperfusion kombiniert eine lokale Hochdosis-Chemotherapie mit einer Hyperthermie. Hitzeschockproteinen (HSP) kommt dabei eine bedeutende Rolle zu, da sie infolge von zellulären Stressfaktoren wie Hitze oder Zytostatika-bedingter Chemotoxizität induziert werden. HSPs setzen Reparatur- und Zellschutzmechanismen in Gang und vermindern so in einzelnen überlebenden Tumorzellen möglicherweise den gewünschten Therapieerfolg der HIPEC. Ziel der Arbeit war es, mithilfe eines bereits etablierten in vitro HIPEC-Modells die Auswirkungen der äußeren Stressoren Hyperthermie und Zytostatika auf die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP27, HSP70 und HSP90) in drei humanen Kolonkarzinomzelllinien zu untersuchen. Dazu wurden die Zelllinien HT29, SW480 und SW620 jeweils mit und ohne Zytostatika (Mitomycin C, MMC und Oxaliplatin, OXA) für eine Stunde drei verschiedenen Temperaturstufen von 37°C als Normothermie, 41°C und 43°C als Hyperthermie ausgesetzt und nach einer Regenerationszeit von 30 min, 24 h, 48 h und 72 h mit Hilfe von RT-qPCR-Analysen und Western Blots untersucht. Zudem wurden nach gleichem Ablauf Effekte der HIPEC auf die Tumorzellproliferation und Apoptose mittels Proliferationsmarkern Ki-67, PCNA und MTS-Tests sowie dem antiapoptotischen Protein Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Patientenproben vor und nach HIPEC analysiert. Sowohl die einstündige Chemotherapie mit Mitomycin C oder Oxaliplatin unter hyperthermen Bedingungen als auch die isolierte Hyperthermiebehandlung führte im Vergleich zu normothermen Kontrollbedingungen bei 37°C zu einer signifikanten Überexpression der untersuchten HSPs in RTq-PCR-Analysenaller drei Kolonkarzinomzelllinien. Interessanterweise wurden vermehrte HSP Genexpressionsmuster noch drei Tage nach Behandlung beobachtet. Eine verstärkte Proteinexpression zeigte sich bestätigend insbesondere für HSP27 und HSP70 unter zytostatischer Behandlung mit MMC oder OXA und führte zu einer bis zu 3-fachen Expressionssteigerung wenn die Zellen hyperthermen Bedingungen ausgesetzt waren. Tumorzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden, zeigten interessanterweise zudem proliferative anstelle von anti-proliferativen Effekten. In durchgeführten MTS-Tests führte sowohl die Hyperthermie allein als auch die zusätzliche Zytostatikagabe zu einer deutlich erhöhten Zellviabilität im Vergleich zu normothermer Chemotherapie im Modellansatz. Übereinstimmend mit den Ergebnissen der MTS-Tests konnte eine Induktion der Proliferationsmarker PCNA und Ki-67 durch Hyperthermie und Chemotherapie auf Gen- und Proteinebene beobachtet werden. Im Falle von PCNA ließ sich eine verstärkte Proteinexpression in ex vivo Proben von Patienten nach klinisch durchgeführter HIPEC bestätigen. Zusätzliche Untersuchungen des anti-apoptotisch wirkenden Regulatorproteins Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Proben von Patienten nach hyperthermer Chemotherapie, zeigten zudem eine deutlich gesteigerte Proteinexpression unter alleiniger Hyperthermie sowie insbesondere in Kombination mit Zytostatika. Durch die Induktion von HSP27, HSP70 und HSP90 infolge von hyperthermem und zytotoxischem Stress werden in überlebenden Zellen nach hyperthermer Chemotherapie, unerwünschte antiapopotische sowie proliferative Effekte im Sinne von Reparatur- und Zellschutzmechanismen induziert und nehmen negativen Einfluss auf den Therapieerfolg der HIPEC. Schlussfolgernd wäre der Einsatz von HSP-Inhibitoren um die beschriebenen, unerwünschten Zellmechanismen zu verhindern, zu überprüfen. Diese bieten eine interessante Möglichkeit die Effizienz der im klinischen Einsatz gängigen Zytostatika zu steigern und somit einen positiven Einfluss auf den Erfolg der Therapie und die Überlebenszeit von Patienten mit Peritonealkarzinose zu nehmen. Weiterführende Studien der eigenen Arbeitsgruppe mit kombinierten HSP70/HSP90-Inhibitoren zeigten bereits eine signifikant reduzierte Zellviabilität in Kolonkarzinomzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden. N2 - The combination of cytoreductive surgery followed by hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) emerges as a promising therapeutic strategy in selected patients with peritoneal carcinomatosis, such as colorectal carcinoma. Intraperitoneal chemoperfusion combines local high-dose chemotherapy with hyperthermia. Heat shock proteins (HSPs) play an important role in this process, as they are induced as a result of cellular stress factors such as heat or cytostatic drug-induced chemotoxicity. HSPs induce repair and cell protection mechanisms and thus possibly reduce the desired therapeutic success of HIPEC in individual surviving tumor cells. The aim of this work was to investigate the effects of the external stressors hyperthermia and cytostatic drugs on the expression of heat shock proteins (HSP27, HSP70 and HSP90) in three human colon carcinoma cell lines using an already established in vitro HIPEC model. For this purpose, cell lines HT29, SW480, and SW620 were each exposed to three different temperature levels of 37°C as normothermia, 41°C, and 43°C as hyperthermia for one hour with and without cytostatic drugs (mitomycin C, MMC, and oxaliplatin, OXA). After a regeneration period of 30 min, 24 h, 48 h, and 72 h they were examined by RT-qPCR analysis and Western blots. In addition, following the same procedure, effects of HIPEC on tumor cell proliferation and apoptosis were analyzed using proliferation markers Ki-67, PCNA and MTS assays, and the anti-apoptotic protein Bcl-xL in in vitro tumor cell mounts as well as in ex vivo patient samples before and after HIPEC. Both, one-hour chemotherapy with mitomycin C or oxaliplatin under hyperthermic conditions and isolated hyperthermia treatment resulted in significant overexpression of the HSPs in RTq-PCR analyses of all three colon carcinoma cell lines compared with normothermic control conditions at 37°C. Interestingly, increased HSP gene expression patterns were still observed three days after treatment. Increased protein expression was confirmatory especially for HSP27 and HSP70 under cytostatic treatment with MMC or OXA and resulted in up to a 3-fold increase in expression when cells were exposed to hyperthermic conditions. Tumor cells previously subjected to hyperthermic chemotherapy also interestingly showed proliferative instead of anti-proliferative effects. In MTS assays performed, both hyperthermia alone and additional cytostatic administration resulted in significantly increased cell viability compared to normothermic chemotherapy in the model approach. Consistent with the results of the MTS assays, induction of the proliferation markers PCNA and Ki-67 by hyperthermia and chemotherapy was observed at the gene and protein levels. In the case of PCNA, increased protein expression could be confirmed in ex vivo samples from patients after clinically performed HIPEC. Additional investigations of the anti-apoptotic regulator protein Bcl-xL in in vitro tumor cell preparations as well as in ex vivo samples from patients after hyperthermic chemotherapy, also showed a significantly increased protein expression under hyperthermia alone as well as especially in combination with cytostatic drugs. The induction of HSP27, HSP70 and HSP90 as a result of hyperthermic and cytotoxic stress induces undesired anti-apopotic and proliferative effects in surviving cells after hyperthermic chemotherapy in terms of repair and cell protection mechanisms and has a negative impact on the therapeutic success of HIPEC. In conclusion, the use of HSP inhibitors to prevent the described undesired cellular mechanisms should be investigated. These offer an interesting opportunity to increase the efficiency of cytostatic drugs commonly used in clinical practice and thus have a positive influence on the success of therapy and survival time of patients with peritoneal carcinomatosis. Further studies of the own research group with combined HSP70/HSP90 inhibitors already showed a significantly reduced cell viability in colon carcinoma cells previously subjected to hyperthermic chemotherapy. KW - Dickdarmkrebs KW - Colonkrebs KW - Peritonealkarzinose KW - HIPEC KW - Kolonkarzinom KW - Hitzeschock-Proteine KW - Hypertherme Chemotherapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327101 ER - TY - THES A1 - Eiter [verh. Seidl], Rafael T1 - Untersuchungen zum Einfluss von Wundsekret auf Zellvermehrung, Chemoresistenzentwicklung, Zellzyklus und die Induktion einer Epithelial-mesenchymalen Transition in Tumorzellen von Kopf und Hals T1 - Studies on the influence of wound fluid on cell proliferation, development of chemoresistance, cell cycle and the induction of an epithelial-mesenchymal transition in head and neck tumor cells N2 - Tumore von Kopf und Hals gehen weiterhin mit einer schlechten Prognose einher. Im Rahmen einer operativen Therapie tritt Wundsekret (WS) aus, welches der Wundheilung dient. Dieses kann in Kontakt mit Tumorzellen bzw. Resttumor in der Wunde kommen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Frage nach dem Einfluss von Wundsekret auf Zellvermehrung, Chemoresistenzentwicklung, den Zellzyklus und die Induktion einer Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) in Tumorzellen von Kopf und Hals gestellt. Hierfür wurde das WS von Tag1 und das WS von Tag 2 im Dotblot auf seine Zytokinzusammensetzung analysiert. Zwei Tumorzelllinien von Kopf und Hals, FaDu und HlaC78, wurden mit WSTag1 und WSTag2 behandelt und untersucht, welche Effekte das WS auf die Zellen hat. Verwendet wurden ein Proliferationsassay, eine Zellzyklusuntersuchung und Apoptosetestung mittels FACS, eine PCR, ein Spheroidmodell und die Lichtmikroskopie. Im WS wurden erhöhte Konzentrationen verschiedener Zytokine, insbesondere von IL-6, nachgewiesen. Gezeigt werden konnte eine gesteigerte Proliferationsrate der Tumorzellen unter WS-Behandlung, jedoch keine veränderte Verteilung der Zellzyklusphasen. In HlaC78-Zellen konnte eine vermehrte Vitalität nach Cisplatinbehandlung nachgewiesen werden. In beiden Tumorzelllinien fand sich eine vermehrte Exprimierung von Snail 1, Snail 2 und Vimentin. E-Cadherin wurde vermindert exprimiert. Twist und N-Cadherin wiesen keine Veränderungen auf. Es zeigte sich eine vermehrte Migration der Tumorzellen in die Umgebung. Die Zellen wiesen nach Behandlung mit WS vermehrt mesenchymale Zeichen auf. Es konnte kein Unterschied der Auswirkungen einer Behandlung mit WSTag1 im Vergleich zu einer Behandlung mit WSTag2 festgestellt werden. Insgesamt scheint WS in Tumorzellen von Kopf und Hals einen EMT-artigen Prozess in Gang zu setzen, also eine partial EMT (pEMT). Als mögliche Auslöser dieser Veränderungen kommen die im WS nachgewiesenen Zytokine und v. a. IL-6 in Frage. N2 - Tumors of the head and neck continue to be associated with a poor prognosis. In the course of surgical therapy, wound fluid (WF) may come into contact with tumor cells or residual tumor in the wound. In this study, the influence of wound fluid on cell proliferation, development of chemoresistance, the cell cycle and the induction of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) in tumor cells of the head and neck was investigated. Therefore, WF from day 1 and WF from day 2 were analyzed for their cytokine composition by Dotblot. The effects of WF from day 1 and WF from day 2 on two tumor cell lines of the head and neck, FaDu and HlaC78, were investigated using a proliferation assay, a cell cycle assay and an apoptosis assay via FACS, PCR, a spheroid model and light microscopy. Increased concentrations of various cytokines, especially IL-6, were detected in the WF. An increased proliferation rate of tumor cells under WF treatment could be shown. There was no alteration in the distribution of cell cycle phases, however. In HlaC78 cells an increased vitality after cisplatin treatment could be proven. Increased expression of Snail 1, Snail 2, and Vimentin was found in both tumor cell lines. The expression of E-cadherin was decreased. Twist and N-cadherin showed no changes. Increased migration of tumor cells to the surrounding area could be seen. Cells showed more mesenchymal signs after treatment with WF. No difference in the effects of treatment with WF from day 1 compared to treatment with WF from day 2 was observed. Overall, WF appears to initiate an EMT-like process in tumor cells of the head and neck, this is called partial EMT (pEMT). Possible inducers of these changes are the cytokines and in particular IL-6 that have been found in WF. KW - Wundheilung KW - Hals-Nasen-Ohren-Tumor KW - Cytokine KW - Zellzyklus KW - Cisplatin KW - Epithelial-mesenchymale Transition KW - Wundsekret KW - IL-6 KW - Zellvermehrung KW - in vitro Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326782 ER - TY - THES A1 - Vince, Monika T1 - Lichtbilder – Textbilder – Lebensbilder : Zur Funktionalität der Photographie in den Texten Wilhelm Raabes T1 - Images of light - images of text - images of life : about the functionality of photography in the works of Wilhelm Raabe N2 - Die beginnende Photographie als neues Medium war Gegenstand der Kunstdiskussion im 19. Jahrhundert und nahm Einfluss auf die Wahrnehmung der Wirklichkeit. Im Schatten dieser Entwicklungen begann man jedoch auch, sie als zunehmend alltäglich wahrzunehmen und über sie zu schreiben. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der besonderen Funktionalität der Photographie in den Texten von Wilhelm Raabe, einem Autor, der das neue Medium tatsächlich mehrfach in seinem Gesamtwerk thematisiert hat. Seine Texte vermögen ein Licht auf grundlegende Bedingungen für den Umgang des Menschen mit Medien zu werfen und dabei Reibungspunkte zu beleuchten, vor allem solche, die den Übergang von einem Medium in ein anderes kennzeichnen. Die Untersuchung gründet sich sowohl auf erzähltheoretische als auch medientheoretische Basisbetrachtungen und bietet dann, ausgehend davon, einige Deutungsansätze hinsichtlich der Produktivität der Photographie in literarischen Texten. Es wird deutlich, dass bei Raabe die Photographie als Medium der Erinnerung fungieren kann, welches Vergangenes in Überdeutlichkeit fixiert. An anderen Stellen zeigt sie sich andererseits immer wieder als Medium, welches Krisen und psychologische Ausnahmesituationen der Protagonisten deutlich macht, indem sie bei diesen eine Wahrnehmungsveränderung bewirkt. Nicht zuletzt kann sie – in ihrer Vermittlung durch die Literatur - als Ansatzpunkt für einen poetologischen und kunsttheoretischen Diskurs und zugleich als Grundlage für Überlegungen in Bezug auf die Produktionsbedingungen von Kunst aller Art im 19. Jahrhundert dienen. N2 - The beginning photography as a new medium was the subject of discussions about art in the 19th century and influenced the perception of reality. In the shadow of these developments, however, people began to perceive it as increasingly commonplace and started to write about it. This dissertation deals with the special functionality of photography in the texts of Wilhelm Raabe, an author who has addressed the new medium several times in his work. His texts are able to shed a light on the basic conditions for dealing with the new medium and to highlight points of friction, especially those that mark the transition from one medium to another. The fundament of this research consists of basic considerations regarding narratology and media theory. Proceeding from this, it offers some interpretative approaches with regard to the productivity of photography in literary texts. It becomes clear that in Raabe’s texts photography can function as a medium of remembrance, which fixates the past in a way that makes the observer hyperaware of what it shows. In other texts, on the other hand, it repeatedly shows itself as a medium that reveals the protagonists' crises and exceptional psychological situations by causing changes in their perception. Finally, it can serve - in its mediation through literature - as a starting point for a poetological and aesthetical discourse and at the same time as a basis for considerations regarding the conditions for the production of different types of art in the 19th century. KW - Fotographie KW - Literatur KW - Realismus KW - Wilhelm Raabe Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323354 ER - TY - THES A1 - Reck, Alexander Reiner T1 - Die operative Korrektur der Madelung'schen Deformität T1 - Surgical correction of Madelung's deformity N2 - Im Rahmen dieser retrospektiven Studie zur Madelung-Deformität wurden 23 Hände von 16 Patienten, welche in einem Zeitraum von 17,5 Jahren mit einer Radiuskorrekturosteotomie (RKO) oder eine Physiolyse mit Vickers-Band-Entfernung (PHY) behandelt wurden, nachuntersucht und bezüglich des OP-Outcomes verglichen. Die Gruppe RKO umfasste 14 Hände mit einem Durchschnittsalter von 22 Jahren und einer durchschnittlichen Follow-Up-Zeitraum von 7 Jahren. Die Gruppe PHY bestand aus 9 Händen mit einem Durchschnittsalter von 13 Jahren und einem mittleren Follow-Up-Zeitraum von 5 Jahren. In unserem Kollektiv konnte die Radiuskorrektur eine Verbesserung bezüglich der Schmerzen, des subjektiven Gesundheitsstatus, der Beweglichkeit und der radiologischen Ausprägung der Deformität herbeiführen. Die vorliegenden Ergebnisse stützen damit die aus der bisherigen Literatur ableitbare Vermutung, dass dieses Verfahren zur Therapie der Madelung-Deformität geeignet ist. Die Physiolyse mit Vickers-Band-Entfernung konnte die Progredienz der Erkrankung in unserer Stichprobe nicht suffizient aufhalten, wie es anhand der bisherigen Literatur allerdings zu erwarten gewesen wäre. Infolgedessen kam es in der Gruppe PHY zu einer Zunahme der Schmerzen und der Ausprägung der Deformität sowie einer Verschlechterung des Gesundheitsstatus. Der Grund hierfür lag wahrscheinlich im, verglichen mit der bisherigen Literatur, relativ hohen Durchschnittsalter der Gruppe. Es lässt sich schlussfolgern, dass die Physiolyse mit Vickers-Band-Entfernung ihre Wirkung vor allem im Kindesalter voll entfaltet. Im Einklang mit der bisherigen Literatur konnte keine Korrelation zwischen den aktuellen radiologischen und klinischen Befunden beobachtet werden. Jedoch zeigte sich ein augenscheinlicher Zusammenhang zwischen der Veränderung der radiologischen Parameter und der Veränderung des klinischen Befindens, was einen Nutzen der McCarroll-Parameter im Rahmen der OP-Planung nahelegt. N2 - In this retrospective study, 23 hands of 16 patients suffering from Madelung's deformity that were treated with radius corrective osteotomy (RKO) or physiolysis with removal of the Vickers-ligament(PHY) over a period of 17.5 years were followed up for comparison of the surgical outcome of these two groups. The RKO group included 14 hands with an average age of 22 years and an average follow-up period of 7 years. The PHY group consisted of 9 hands with a mean age of 13 years and a mean follow-up period of 5 years. In our collective, radius corrective osteotomy was able to bring about an improvement in terms of pain, subjective health status, mobility, and radiological severity of the deformity. The present results thus support the assumption derivable from the previous literature that this procedure is suitable for the therapy of the Madelung deformity. Physiolysis with Vickers ligament removal was not able to sufficiently halt the progression of the disease in our sample, although this would have been expected from the previous literature. As a result, there was an increase in pain and severity of deformity and a worsening of health status in the PHY group. The reason for this was probably the relatively high average age of our sample compared to the previous literature. This leads to the conclusion that physiolysis with Vickers ligament excision is most effective in children. Consistent with previous literature, no correlation was observed between the current radiological and clinical findings. However, there appeared to be a correlation between the alteration of radiological characteristics and the alteration of clinical outcomes, pointing to the usefulness of McCarroll's parameters for surgical planning. KW - Handdeformität KW - Operation KW - Korrektur KW - Handgelenk KW - Madelung-Deformität KW - Madelung KW - Radiuskorrekturosteotomie KW - Vickers-Band KW - Physiolyse KW - Madelung's deformity KW - Madelung deformity KW - osteotomy KW - physiolysis KW - surgical correction KW - Madelung, Otto Wilhelm Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326604 ER - TY - THES A1 - Lucius, Leonie Johanna T1 - Die endovaskuläre Therapie der malignen unteren Einflussstauung mit dem Sinus-XL® Stent T1 - Endovascular therapy of malignant obstruction of the inferior vena cava with the Sinus-XL® stent system N2 - Die interventionelle Radiologie hat sich in den letzten Jahrzehnten zunehmend auf palliativmedizinische sowie onkologische Bereiche ausgeweitet und kann durch minimal-invasive Therapieoptionen gerade in vulnerablen Patientenkollektiven attraktive Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stellen. Die tumorbedingte untere Einflussstauung ist ein seltenes Krankheitsbild und stellt eine schwere symptomatische Komplikation einer malignen Grunderkrankung dar. Dabei kommt es im Rahmen dieser Grunderkrankung durch die Primärtumormasse oder Metastasen zu extrinsischer Kompression der Vena cava inferior (VCI), Gefäßinvasion oder Thrombusbildung. Ziel der Dissertationsarbeit ist es, den technischen und klinischen Erfolg der Sinus-XL ® Stentimplantation in die Vena cava inferior bei einer tumorbedingten unteren Einflussstauung zu untersuchen. Als technischer Erfolg wurde dabei die problemlose Stentimplantation mit anschließender Aufhebung der VCI-Stenose/Okklusion und Revaskularisation der VCI definiert. Bezüglich des klinischen Erfolges wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Stentimplantation die typischen Symptome einer unteren Einflussstauung (Ödeme der unteren Extremität, Aszites und Anasarka) lindern und bestenfalls eliminieren kann. In der vorliegenden Arbeit sind dazu retrospektiv die Daten von insgesamt 21 Patienten (11 Frauen, 10 Männer) mit einem medianen Alter von 61 Jahren (19-92 Jahre), die zwischen Oktober 2010 und Januar 2021 aufgrund einer tumorbedingten unteren Einflussstauung mit einem Sinus-XL ® Stent endovaskulär versorgt wurden, ausgewertet worden. Zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik wurde für das jeweilige Symptom ein Scoring-System entwickelt bzw. modifiziert. Der technische Erfolg belief sich auf 100% (21/21). Postinterventionell konnte zudem eine signifikante Reduktion des transstenotischen Druckgradienten (p = 0,008) und eine signifikante Aufweitung des Stenosendiameters (p < 0,001) erreicht werden. Die primäre und primär-assistierte Stentoffenheit betrug 92,9 % (13/14) und 100% (14/14), die anatomische Stentoffenheit (< 50% Restenose) belief sich auf 53,3 % (8/15). Die Reinterventionsrate lag bei 4,8 % (1/21). Schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf. Der klinische Erfolg bezüglich der Ödeme der unteren Extremität belief sich auf 82,4 % (14/17), 93,8 % (15/16) sowie auf 85,7 % (18/21) und zeigte in allen betrachteten Zeitintervallen eine signifikante Scorewertreduktion (p < 0,001). Das klinische Outcome bezüglich der Ödeme war bei kürzeren Stenosen/Obstruktionen signifikant besser (p = 0,025). Bezüglich einer intrahepatischen Segmentbeteiligung, der transstenotischen Druckgradienten, der absoluten Gradientenreduktion sowie der Überlebenszeit nach der Intervention zeigten sich hingegen keine als klinisch relevant einzustufende Ergebnisse. Ein eindeutiger Effekt der Intervention auf die Symptome Anasarka und Aszites konnte nicht nachgewiesen werden. Diesbezüglich zeigten sich klinische Erfolgsraten von 42,9 % (6/14) und 5,3 % (1/19). Im postinterventionellen Verlauf konnten außerdem signifikante Reduktionen der präinterventionellen Harnstoffwerte sowie des Körpergewichtes der Patienten verzeichnet werden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Sinus-XL ® Stentimplantation geeignet ist, eine tumorbedingte Vena cava inferior-Stenose/Obstruktion aufzuheben und eine Revaskularisation der VCI zu erreichen. Die klinischen Symptome einer unteren Einflussstauung – insbesondere bezogen auf die Ödeme der unteren Extremität und mit Einschränkungen bezogen auf die Symptome Aszites und Anasarka – können ebenfalls durch die Stentimplantation gelindert und teilweise sogar langanhaltend eliminiert werden. Die Sinus-XL ® Stentimplantation sollte daher stets als Therapieoption bei tumorbedingten unteren Einflussstauungen in Erwägung gezogen werden. Nicht zuletzt stellt die Stentimplantation auch eine sichere und komplikationsarme Intervention dar. Weitere Studien, bestenfalls multizentrische Studien, sind jedoch notwendig, um die dargestellten Ergebnisse weiter zu untermauern. N2 - In recent decades interventional radiology has increasingly expanded into palliative as well as oncologic settings and can provide attractive treatment options through minimal-invasive therapies, especially in vulnerable patient populations. Malignant obstruction of the inferior vena cava (IVC) is a rare clinical condition and represents a severe symptomatic complication of an underlying malignant disease. Extrinsic compression of the inferior vena cava, vascular invasion or thrombus formation occur as part of the underlying disease. The aim of this work is to investigate the technical and clinical success of Sinus-XL ® stent implantation into the inferior vena cava in case of malignant obstruction of the inferior vena cava. Technical success was defined as the successful stent implantation with subsequent resolution of the stenosis/occlusion and revascularization of the IVC. Regarding clinical success, the question was addressed to what extent stent implantation can alleviate and, at best, eliminate the typical symptoms of malignant IVC obstruction (lower extremity edema, ascites and anasarca). Therefore data from a total of 21 patients (11 women, 10 men) with a median age of 61 years (19-92 years) who underwent endovascular treatment with a Sinus-XL ® stent for malignant IVC obstruction between October 2010 and January 2021 was retrospectively analyzed. In order to quantify the extent of the clinical symptoms a scoring system was developed or modified for each symptom. The technical success was 100% (21/21). After the intervention a significant reduction of the transstenotic pressure gradient (p = 0.008) and a significant widening of the stenotic diameter (p < 0.001) were achieved. Primary and primary-assisted stent patency were 92.9% (13/14) and 100% (14/14), anatomic stent patency (< 50% restenosis) was 53.3% (8/15). The reintervention rate was 4.8% (1/21). No major complications occurred. The clinical outcome regarding lower extremity edema was 82.4% (14/17), 93.8% (15/16), and 85.7% (18/21), showing a significant score reduction in all time intervals considered (p < 0.001). Clinical outcome regarding edema was significantly better with shorter stenosis/obstruction (p = 0.025). In contrast, with regard to intrahepatic segment involvement, transstenotic pressure gradients, absolute gradient reduction, and survival time after the intervention, there were no results that could be classified as clinically relevant. A clear effect of the intervention on the symptoms of anasarca and ascites could not be demonstrated. In this regard, clinical success rates of 42.9% (6/14) and 5.3% (1/19) were shown. In the post-interventional course, significant reductions of the pre-interventional urea levels as well as of the patients´ body weight could also be recorded. In conclusion, the present work shows that Sinus-XL ® stent implantation is suitable to resolve malignant IVC obstruction and to achieve revascularization of the IVC. The clinical symptoms - especially related to lower extremity edema and with limitations related to the symptoms of ascites and anasarca - can be alleviated by stent implantation and in some cases even eliminated. Sinus-XL ® stent implantation should therefore always be considered as a therapeutic option for malignant IVC obstruction. Last but not least, stent implantation also represents a safe and low-complication intervention. However, further studies, at best multicenter studies, are necessary to further substantiate the presented results. KW - Vena cava inferior KW - Stent KW - Interventionsradiologie KW - Onkologie KW - maligne untere Einflussstauung KW - endovaskuläre Therapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326691 ER - TY - THES A1 - Scheffold, Clara Theresa T1 - Der Einfluss rechtsventrikulärer Dysfunktion auf das Gesamtüberleben bei herzinsuffizienten Patient.innen mit mittlerer Ejektionsfraktion - mit und ohne chronisch respiratorische Insuffizienz T1 - The impact of right ventricular dysfunction on overall survival in heart failure patients with intermediate ejection fraction ejection fraction - with and without chronic respiratory failure. N2 - Die Arbeit umfasst die Prüfung prognostischer Determinanten aus der transthorakalen Echokardiographie und wendet diese als prädikative Faktoren für Patient.innen mit und ohne chronische respiratorischer Insuffizienz bei einer chronischen Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktion an. N2 - The object of this work is to extract predictive factors from transthroacic echocardiography and to verify them as independent determinants in patients with and without chronic respiratory determinants in the total population of patients with chronic heart failure with intermediate ejection fraction. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322533 ER - TY - THES A1 - Majewski, Lisa T1 - Input-Output-Analyse zur Ermittlung der regionalökonomischen Effekte des Tourismus in Schutzgebieten : Eine Adaption der Methodik an internationale Standards am Fallbeispiel Biosphärengebiet Schwarzwald T1 - Input-output analysis to estimate the regional economic effects of tourism in protected areas. An adaptation of the methodology towards international standards using the case of Black Forest Biosphere Reserve N2 - Schutzgebiete gelten laut der Convention on Biological Diversity als Flächeninstrument zum Schutz der Biodiversität. Menschen profitieren davon unter anderem durch die Nutzung als touristische Attraktion. Schätzungen zufolge werden weltweit etwa acht Mrd. Besuche zur Wahrnehmung des Naturerlebnisangebots der Schutzgebiete erreicht, woraus direkte Besucherausgaben in Höhe von 600 Mrd. US-$ resultieren. Schutzgebiete sind damit auch bedeutende Wirtschaftsmotoren der regionalen Ökonomien. Deutschlands Nationalparks zählen jährlich etwa 53 Mio. Besuchstage, deren tägliche Ausgaben vor Ort einen Bruttoumsatz in Höhe von 2,78 Mrd. € generieren. Die touristische Wertschöpfung beträgt 1,45 Mrd. €. Die weiteren 65 Mio. Besuchstage in deutschen Biosphärenreservaten erwirtschaften einen Bruttoumsatz in Höhe von 2,94 Mrd. €. Das Einkommen von 172.000 Personen ist vom Tourismus in deutschen Nationalparken und Biosphärenreservaten abhängig. Im Rahmen einer ersten Studie zu den regionalökonomischen Effekten des Nationalparks Berchtesgaden im Jahr 2002 wurde die touristische Wertschöpfungsanalyse als Standardmethode der deutschen Schutzgebietsforschung etabliert. Im Laufe der Jahre wurde sie dahingehend modifiziert, ein vergleichbares, weil standardisiertes Vorgehen anwenden zu können. Die internationale Forschung manifestiert mit der Herausgabe eines Leitfadens einen anderen Standard zur regionalökonomischen Wirkungsanalyse des Tourismus in Schutzgebieten: die Input-Output-Analyse. Schutzgebietsverwaltungen in den USA, Kanada, Brasilien, Namibia, Südafrika und Finnland führen für ihr Besuchermonitoring Input-Output-Analysen durch. Diese sind im Vergleich zur Wertschöpfungsanalyse als der validiere Ansatz einzustufen, weil damit ein Rechenwerk gegeben ist, womit indirekte Vorleistungs- und induzierte Konsumwirkungen zuverlässig quantifiziert werden können. Die Wertschöpfungsanalyse arbeitet hingegen mit pauschalen Wertschöpfungsquoten für alle touristischen Wirtschaftszweige und auf jeder Maßstabsebene. Aufgrund der fehlenden Datenverfügbarkeit konnte die Input-Output-Analyse in Deutschland bisher nicht angewandt werden. Eine potenzielle Datenquelle eröffnete sich durch das US-amerikanische Modellierungsunternehmen IMPLAN, welches Input-Output-Tabellen für die regionale Ebene der EU anbot. IMPLAN-Daten werden auch vom US-amerikanischen National Park Service verwendet. Die vorliegende Arbeit versteht sich als methodische Weiterentwicklung regionalökonomischer Wirkungsanalysen in Deutschlands Schutzgebieten zur Adaption an internationale Standards. Dazu erfolgt die Applikation der Input-Output-Analyse für das Fallbeispiel des Biosphärengebiets Schwarzwald, dessen Regionalökonomie einen überschaubaren Analyserahmen bietet. Der Nationalpark Schwarzwald wurde als Vergleichsregion zur Validierung der Ergebnisse untersucht. Für eine erweiterte Einordnung der touristischen Multiplikatorwirkung in der Schwarzwaldregion wurde eine multiregionale Input-Output-Analyse durchgeführt, die sich auf die Gebietsabgrenzung der beiden Naturparke Schwarzwald Mitte/Nord und Südschwarzwald bezieht. Zur Quantifizierung der direkten Wirkungsebene wurden touristische Kenngrößen der amtlichen Statistik entnommen. Die Berechnung von direkten Wertschöpfungsquoten erfolgte gemäß ihrer Definition als die in der Region verbleibende Wertschöpfung am touristischen Produktionswert. Mittels der Input-Output-Analyse wurden die indirekten und induzierten Effekte des Tourismus im Biosphärengebiet Schwarzwald ermittelt. Aus den regionalen Input-Output-Tabellen wurden inverse Koeffizienten abgeleitet, welche die regionalökonomischen Multiplikatoren anzeigen. Zwei Multiplikatortypen wurden für die touristischen Kenngrößen Output, Wertschöpfung und Beschäftigung berechnet: Typ I-Multiplikatoren bemessen die indirekten Vorleistungseffekte touristischer Ausgaben. Typ II-Multiplikatoren inkludieren auch die induzierten Konsumeffekte. In einem mehrstufigen Prozess der Analyse von weiteren Fallbeispielen können regionalökonomische Multiplikatoren für verschiedene Gebietseinheiten validiert und so ganzheitlich abgestimmt für das deutsche Schutzgebietssystem adaptiert werden. Dadurch könnte die Input-Output-Analyse als neue Standardmethode für ein dauerhaftes regionalökonomisches Monitoring in deutschen Schutzgebieten etabliert werden. N2 - According to the Convention on Biological Diversity, protected areas are a spatial instrument for the protection of biodiversity. People benefit from protected areas, among other things, by using it as a tourist attraction. An estimated eight billion visits per year benefit from the nature experience offered by protected areas, resulting in a direct spending of US-$ 600 billion worldwide. Protected areas are thus important economic drivers of regional economies. In Germany, annually 53 million visitor days are registered in the countries national parks. Their daily expenditures generate an estimated gross sales of € 2.78 billion. The tourism value added amounts to € 1.45 billion. Another 65 million visitor days to German biosphere reserves generate a gross sales of € 2.94 billion. The income of 172,000 people depends on tourism in German national parks and biosphere reserves. In a first study on the regional economic effects of the Berchtesgaden National Park in 2002, the tourism value added analysis was established as a standard method in German protected area research. Over the years, it was modified to be able to apply a comparable, standardized procedure. International research manifests another standard for regional economic impact analysis of tourism in protected areas using economic input-output analysis. Protected area administrations in the USA, Canada, Brazil, Namibia, South Africa, and Finland conduct input-output analyses for their visitor monitoring. Compared to the value added analysis, the input-output approach can be considered the more valid approach because it provides a calculation framework with which indirect, intermediate, and induced consumption effects can be reliably quantified. The value added analysis, on the other hand, works with value added ratios that are generalized across all tourism economic sectors and for every geographic scale. Due to the lack of available data, the input-output approach has not been applied in Germany so far. A potential data source was opened by the US modelling company IMPLAN, which offered input-output tables for the regional level of the EU. IMPLAN data is also used by the US National Park Service. The present study is intended to further develop Germany’s protected areas regional economic impact analysis methodologies for adaptation to international standards. For this purpose, the input-output analysis is applied to the case study of the Black Forest Biosphere Reserve, whose regional economy offers a manageable analytical framework. The Black Forest National Park was examined as a comparative region to validate the results. For an extended classification of the tourism multiplier effect in the Black Forest region, a multi-regional input-output analysis was carried out, which refers to the area delineations of the two Nature Parks Black Forest Central/North and Southern Black Forest. To quantify the direct effects, tourism measures were taken from official statistics. Direct value added ratios were calculated according to their definition as spending remaining in the region as value added. The indirect and induced effects of tourism in the Black Forest Biosphere Reserve region were determined by the input-output analysis. Inverse coefficients were derived from the regional input-output tables, which indicate the regional economic multipliers. Two types of multipliers (Type I and Type II) were derived for the tourism parameters output, value added and employment: Type I multipliers measure the indirect effects of tourism expenditure; Type II multipliers also include the induced effects. In a multi-stage process of applying the input-output method to further case studies, it is possible to validate the multipliers for different spatial levels and thus establish it as a new standard method for the permanent regional economic monitoring in German protected areas. N2 - Die einzigartigen Natur- und Kulturlandschaften von Schutzgebieten sind weltweit bedeutende Destinationen für Tages- und Übernachtungsgäste. Die Ausgaben von Besuchern erzeugen ökonomische Effekte und sichern so regionale Wertschöpfung und Beschäftigung. Zur Analyse dieser regionalökonomischen Effekte des Tourismus in Schutzgebieten stehen heute verschiedene Methoden zur Verfügung. International ist die Input-Output-Analyse das etablierte Standardverfahren in mehreren Monitoringsystemen. Die Schutzgebietsforschung in Deutschland hat sich hingegen auf die Wertschöpfungsanalyse spezialisiert und geht dabei von generellen Annahmen der touristischen Multiplikatorwirkung aus. Vor dem Hintergrund einer Adaption an internationale Standards wird erstmals eine Input-Output-Analyse der regionalökonomischen Effekte des Tourismus in deutschen Schutzgebieten durchgeführt. Berechnungen auf Grundlage eines Input-Output-Modells liefern für das Fallbeispiel Biosphärengebiet Schwarzwald regionale und branchenspezifsche Multiplikatoren. Die Ergebnisse werden zum einen mit einer Input-Output-Analyse des Nationalparks Schwarzwald und zum anderen mit einer klassischen Wertschöpfungsanalyse verglichen. Darüber hinaus ermöglicht die Anwendung eines multiregionalen Ansatzes die Analyse der touristischen Multiplikatorwirkung in der gesamten Naturparkregion Schwarzwald Mitte/Nord und Südschwarzwald. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 126 KW - Schutzgebiete KW - Tourismus KW - Regionalökonomie KW - Input-Output-Analyse KW - Wirkungsanalyse Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316545 SN - 978-3-95826-216-4 SN - 978-3-95826-217-1 SN - 0510-9833 SN - 2194-3656 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-216-4, 37,80 Euro PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Klemmt, Chantal T1 - Lerntransfer in der Medizindidaktik. Eine qualitative Panelerhebung T1 - Learning transfer in medical education. A qualitative panel survey N2 - In der vorliegenden Arbeit wird der Frage nachgegangen wie sich der Lerntransfer in der Medizindidaktik gestaltet und welche Aspekte diesen beeinflussen können. Als Untersuchungskontext dient die medizindidaktische Qualifizierung der Grundstufe, die am Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung in Würzburg durchgeführt wurde. Diese kann als eine berufliche Weiterbildung für die in dieser Studie interviewten Ärzt*innen angesehen werden. Lerntransfer stellt eine erwünschte und mögliche Wirkung einer Weiterbildung dar, wobei auch nicht intendierte Transferprozesse berücksichtig werden. Zur Bearbeitung der Forschungsfrage wurde eine qualitative Panelerhebung zu zwei Erhebungszeitpunkten durchgeführt. Basierend auf fokussierten Interviews wurde eine qualitative Inhaltsanalyse in Anlehnung an Gläser und Laudel sowie Kuckartz mit einem deduktiven-induktiven Vorgehen anhand eines 9-Schritte Plans angewandt. Lerntransfer kann unter anderem als eine Identifikation von Weiterentwicklungspotentialen in der Lehre, Veränderungen im Verhalten der Teilnehmenden sowie eine Reflexion der Lehre nach der Weiterbildungsteilnahme angesehen werden. In diesem Zusammenhang können die Lehre im Krankenhaus, die Eigenverantwortlichkeit in der Lehrgestaltung und der Handlungsmodus der Ärzt*innen als beeinflussende Aspekte herausgearbeitet werden. Die Erkenntnisse dieser Arbeit können bei zukünftiger Ausgestaltung, Angebots- und Programmplanung berücksichtigt werden sowie dazu beitragen neues Wissen zu dem spezifischen Feld der medizindidaktischen Qualifizierungen und den Bedingungen der medizinischen Lehre zu generieren. N2 - This thesis investigates the question of how the learning transfer in medical education is structured and which aspects can influence it. The medical education qualification of the basic level, which was carried out at the Institute for Medical Education and Research in Würzburg, serves as the context of the investigation. This can be seen as professional training for the doctors interviewed in this study. Learning transfer represents a desired and possible effect of further training, whereby unintended transfer processes are also taken into account. To process the research question, a qualitative panel survey was carried out at two survey times. Based on focused interviews, a qualitative content analysis based on Gläser and Laudel as well as Kuckartz was applied with a deductive-inductive approach based on a 9-step plan. Learning transfer can be seen, among other things, as an identification of potential for further development in teaching, changes in the behavior of the participants and a reflection on teaching after participation in further education. In this context, teaching in the hospital, personal responsibility in the design of teaching and the mode of action of the doctors can be worked out as influencing aspects. The findings of this work can be taken into account in future design, offer and program planning and contribute to generating new knowledge about the specific field of medical education qualifications and the conditions of medical teaching. KW - Transfer KW - Qualitative Inhaltsanalyse KW - Medizindidaktik KW - Medical Education KW - Further Education KW - Medizinunterricht KW - Weiterbildung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326259 ER - TY - THES A1 - Koller, Veronika T1 - Geburtshilfe des frühen 19. Jahrhunderts in Praxis und Lehre. Kommentierte Edition der 1829 von Leonhard von Muralt (1806-1891) protokollierten Würzburger Vorlesung Professor Joseph Servatius d’Outreponts (1775-1845) T1 - Practiced and taught obestrics of the early 19th century. A annotated edition of the protocol by Leonhard von Muralt (1806-1891) on the lecture held by Professor Joseph Servatius d´Outreponts (1775-1845) in Würzburg N2 - Kommentierte Edition der Vorlesungsmitschrift Leonhard von Muralts aus dem Jahr 1829. Behandelt werden Themen der Geburtshilfe, wie beispielsweise Dammschutz, Wendungen, Kaiserschnitt, Perforation etc. N2 - A commented edition of Leonhard von Muralts protocol (1829) on Joseph d´Outreponts lecture about various topics of obestrics including manual perineal protection, abdominal version, caesarean section and perforation. KW - Geburtshilfe KW - Joseph d'Outrepont Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323769 ER - TY - THES A1 - Lindl, Felix T1 - Synthese und Reaktivität spezieller Borheterocyclen T1 - Synthesis and reactivity of special boron heterocycles N2 - Die Dissertationsschrift befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung sowie Reaktivität spezieller Borheterocyclen und lässt sich in drei Themengebiete gliedern. Der erste Teil behandelt die Reaktivität des elektronisch stabilisierten 1-Ferrocenyl-2,3,4,5-tetraphenylborols gegenüber klassischen Substraten für Ringerweiterungsreaktionen von Borolen. Der zweite Abschnitt beschreibt post-synthetische Funktionalisierungen von 1,2-Azaborininen. Dargestellte Boryl-substituierte 1,2-Azaborinine konnten in BN-analoge Verbindungen von Borafluorenen überführt werden. Ferner gelang die Isolierung eines zweifach BN-substituierten Phenanthrenderivats. Im dritten Teil erfolgt eine kritische Auseinandersetzung mit anerkannten Zusammenhängen der Reaktionen von B-funktionalisierten 2,3,4,5-Tetraphenylborolen gegenüber Diphenylacetylen. N2 - Three topics were addressed in the present work. The first part focused on the reactivity of the electronically stabilized 1-ferrocenyl-2,3,4,5-tetraphenylborole towards typical substrates for ring expansion reactions of boroles. In the second part, post-synthetic functionalizations of 1,2-azaborinines were described, and in the third part, a critical discussion of generally recognized interrelationships of the reactions of B-functionalized 2,3,4,5-tetraphenylboroles with diphenylacetylene was undertaken. KW - Borheterocyclen KW - Borole KW - Boron heterocycles KW - 1,2-Azaborinine KW - Ringerweiterungsreaktionen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246929 ER - TY - THES A1 - Werner, Jana Sophia T1 - Frequenzabhängigkeit der IP3-induzierten Calciumregulation in murinen ventrikulären Kardiomyozyten T1 - Frequency dependence of IP3-induced calcium regulation in murine ventricular cardiomyocytes N2 - In Kardiomyozyten ist Calcium (Ca2+) ein wichtiges Signalmolekül und eine präzise Regulation der Ca2+ Konzentration in den Zellkompartimenten erforderlich. Ca2+ wird Angiotensin II-induziert und vom Botenstoff IP3 vermittelt aus IP3 Rezeptoren des Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freigesetzt, was zur mitochondrialen Ca2+ Aufnahme führt. Diese Kommunikationswege zwischen SR und Mitochondrium sind u.a. bei der Herzinsuffizienz durch pathologische Umbauprozesse gestört. Zudem zirkulieren bei Herzinsuffizienz vermehrt Hormone wie AngII, welches u.a. die intrazelluläre IP3 Konzentration steigert und als Hypertrophie Signal wirkt. Dieser Arbeit geht die Vermutung voraus, dass eine gestörte mitochondriale Ca2+ Aufnahme durch Veränderung des nukleären Ca2+ Transienten die hypertrophe Genexpression beeinflussen kann. Es wurde an ventrikulären Kardiomyozyten von adulten Mäusen mit kardiospezifischem MCU Knock out oder MCU Wildtyp untersucht, wie sich Ca2+ Transienten in Zytosol und Nukleus bei AngII-Stimulation und Störung der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme durch Blockade des mRyR1 oder des MCU verändern. Zum Vergleich wurde der Effekt des β adrenerg vermittelten, IP3 unabhängigen Ca2+ Anstiegs beobachtet. Zur Untersuchung der Frequenzabhängigkeit der Effekte wurde die elektrische Stimulation wurde variiert. Die Arbeit zeigt, dass sich die Blockade der mitochondrialen Ca2+ Aufnahme unterschiedlich auf den nukleären Ca2+ Transienten auswirkt: Bei AngII-Stimulation kam es in Folge der Blockade des mRyR1, nicht aber des MCU, zur Steigerung des nukleären Ca2+ Transienten. Dieser Effekt war bei 1 Hz Stimulationsfrequenz, nicht aber nach einer Steigerung auf 4 Hz zu beobachten. Bei β adrenerger Stimulation hingegen veränderte die Blockade des MCU oder des mRyR1 die Ca2+ Transienten im Kern nicht signifikant. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung der IP3 vermittelten Ca2+ Freisetzung für die Kontrolle der Ca2+ Konzentrationen in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten. N2 - Calcium (Ca2+) serves as a critical signaling molecule within cardiomyocytes, necessitating precise regulation of Ca2+ concentrations across cellular compartments. Angiotensin II (AngII) triggers Ca2+ release through inositol trisphosphate (IP3) receptors located on the sarcoplasmic reticulum (SR), a process mediated by the secondary messenger IP3, resulting in mitochondrial Ca2+ uptake. Perturbations in these communication pathways have been implicated in heart failure due to pathological remodeling processes. Additionally, in heart failure elevated levels of hormones like AngII have been observed, which increases intracellular IP3 concentration, thereby acting as a signal for hypertrophy. This work is based on the assumption that impaired mitochondrial Ca2+ uptake can influence hypertrophic gene expression by altering the nuclear Ca2+ transient. The investigation was conducted using ventricular cardiomyocytes obtained from adult mice with cardiac-specific MCU (mitochondrial calcium uniporter) knockout and MCU wildtype, analyzing alterations in cytosolic and nuclear Ca2+ transients upon AngII stimulation and impairment of mitochondrial Ca2+ uptake by blocking mRyR1 (ryanodine receptor) or MCU. Additionally, the impact of β-adrenergic mediated IP3-independent Ca2+ elevation was assessed, with varying electrical stimulation frequencies to explore frequency-dependent effects. The findings reveal distinct effects of mitochondrial Ca2+ uptake blockade on nuclear Ca2+ transients. While mRyR1 blockade, but not MCU blockade, augmented nuclear Ca2+ transients during AngII stimulation, this effect was evident at 1 Hz stimulation frequency and not after increase to 4 Hz. Conversely, β-adrenergic stimulation yielded no significant changes in nuclear Ca2+ transients upon MCU or mRyR1 blockade. This work underscores the significance of IP3-mediated Ca2+ release in controlling Ca2+ concentrations across diverse cellular compartments. KW - Calciumtransport KW - Herzinsuffizienz KW - Angiotensin II KW - Mitochondrium KW - Inositoltrisphosphat KW - mitochondrialer Ryanodin-Rezeptor (mRyR1) KW - calcium signaling KW - Excitation-Transcription-Coupling KW - IP3 signaling KW - Mitochondrialer Uniporter (MCU) KW - Mitochondrialer Uniporter Knock out (MCU-KO) Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323158 ER - TY - THES A1 - Sitter, Magdalena Maria T1 - Intensivmedizinische Behandlungen bei SARS-CoV-2 in der Schwangerschaft - Daten aus dem CRONOS-Register T1 - Intensive Care Treatment at SARS-CoV-2 Infection during Pregnancy — First Data from the CRONOS-Registry N2 - Mit dem Auftreten des SARS-CoV-2 Virus im Jahr 2020 war der Informationsgewinn für vulnerable Patientengruppen essentiell. Ziel dieser Arbeit war es maternale Charakteristika und das klinische Bild SARS-CoV-2 positiver Frauen mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung während der Schwangerschaft und postpartal darzustellen, und diese Kohorte mit den SARS-CoV-2 positiven Schwangeren ohne intensivmedizinischen Handlungsbedarf zu vergleichen. Die Daten stammten aus dem deutschen CRONOS-Register, einem prospektiven, multizentrischen Register für SARS-CoV-2 positive schwangere Frauen. Eingeschlossen wurden alle schwangeren und postpartalen Frauen, die während ihrer SARS-CoV-2 Infektion auf eine ITS aufgenommen wurden. Diese wurden hinsichtlich maternaler Charakteristika, Krankheitsverlauf, sowie Outcomes verglichen. In 101 von 2650 Fällen (4%) der Patientinnen des CRONOS-Registers, kam es zu einer Aufnahme auf die ITS. Als invasivste Form der COVID-19 Behandlung war bei 6 Patientinnen nur eine Überwachung notwendig, 30 Patientinnen benötigten eine Sauerstoffinsufflation, 22 wurden nicht-invasiv beatmet, 28 erhielten eine invasive Beatmung und bei 15 Frauen wurde die Behandlung zur ECMO-Therapie eskaliert. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen gefunden, die unterschiedliche Behandlungsformen benötigten. Die Gruppe der ITS und Non-ITS Patientinnen unterschied sich statistisch signifikant beim Einfluss von Alter, BMI bei Einschluss und der Herkunft. Die Prävalenz der Frühgeburtlichkeit war unter den invasiv behandelten Patientinnen signifikant höher und auch im Vergleich der ITS mit den Non-ITS Patientinnen zeigte sich ein signifikanter Unterschied. Vier Frauen verstarben an COVID-19 und sechs Feten der ITS-Gruppe waren Totgeburten. Diese Kohorte zeigt, dass schwere COVID-19 Erkrankung bei schwangeren Frauen und Wöchnerinnen selten sind. Die Frühgeburtenrate ist hoch und COVID-19 mit Notwendigkeit einer Atemunterstützung erhöht das Risiko für ein schlechtes maternales und neonatales Outcome. Unter anderem ein höheres Alter und BMI sind mit einem höheren Risiko für eine ITS-Aufnahme verbunden. N2 - With the spreading of the SARS-CoV-2 virus in the year 2020, gain of information regarding vulnerable groups of patients was essential. We aimed to describe maternal characteristics and clinical presentation of SARS-CoV-2 positive women requiring intensive care treatment for COVID-19 during pregnancy and postpartum period, based on data of a comprehensive German surveillance system in obstetric patients. Data from COVID-19 Related Obstetric and Neonatal Outcome Study (CRONOS), a prospective multicenter registry for SARS-CoV-2 positive pregnant women, was analyzed with respect to ICU treatment. All women requiring intensive care treatment for COVID-19 were included and compared regarding maternal characteristics, course of disease, as well as maternal and neonatal outcomes. Also the ICU-cohort was compared to the cohort of pregnant and postpartum women not requiring intensive care treatment searching for characteristics and risk factors. Of 2650 cases in CRONOS, 101 women (4%) had a documented ICU stay. As the most invasive form of COVID-19 treatment interventions, patients received either continuous monitoring of vital signs without further treatment requirement (n = 6), insufflation of oxygen (n = 30), non-invasive ventilation (n = 22), invasive ventilation (n = 28), or escalation to extracorporeal membrane oxygenation (n = 15). No significant clinical differences were identified between patients receiving different forms of ventilatory support for COVID-19. Prevalence of preterm delivery was significantly higher in women receiving invasive respiratory treatments as well as in women receiving intensive care treatment in general. Four women died of COVID-19 and six fetuses were stillborn. Our cohort shows that progression of COVID-19 in pregnant and postpartum women with admission to ICU is rare. Preterm birth rate is high and COVID-19 requiring respiratory support increases the risk of poor maternal and neonatal outcome. Admission to ICU in this cohort was associated with a higher maternal age and maternal BMI before pregnancy. KW - Schwangerschaft KW - Intensivmedizin KW - COVID-19 KW - SARS-CoV-2 KW - Pregnancy KW - Critical Care Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325462 ER - TY - THES A1 - Hüttl, Fabian T1 - Motorische Fertigkeiten von Kindern und Jugendlichen mit psychischen Störungen – eine retrospektive Analyse T1 - Motor skills of children and adolescents with psychiatric disorders - a retrospective analysis N2 - Durch die vorliegende Arbeit konnte störungsübergreifend ein Zusammenhang zwischen dem Tag der Motorik-Testung und dem IQ einerseits und den Testbefunden zur Motorik andererseits gezeigt werden. Es gelang nicht, den vermuteten negativen Einfluss von psychosozialen Faktoren auf motorische Fähigkeiten zu demonstrieren. Bezüglich der ADHS-Medikation konnte aufgrund des Studiendesigns als Querschnittstudie keine klare Aussage getroffen werden, ob ein positiver Einfluss auf motorische Fähigkeiten vorliegt. Bei den Patient-/innen mit Hyperkinetischer Störung des Sozialverhaltens (F90.1) fanden sich zwar bei bestehender ADHS-Medikation signifikant bessere Testbefunde der Balance, es konnte jedoch nicht geklärt werden, warum der positive Effekt der ADHS-Medikation nur auf diese Störungsgruppe und den Balance-Untertest der M-ABC II begrenzt war. Im Gruppenvergleich konnten signifikant bessere motorische Fähigkeiten der Patient-/innen mit internalisierender Störung als jener mit externalisierender Störung festgestellt werden. Damit kongruent kam die Diagnose einer UEMF (F82) in der Gruppe der externalisierenden Störungen häufiger vor. Da ein Großteil der Patient-/innen der externalisierenden Störungsgruppe an Defiziten der Aufmerksamkeit, Impulskontrolle und der Motivation litt, ist davon auszugehen, dass diese Symptome zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen der motorischen Fähigkeiten und damit auch zu weiteren Problemen im Alltag oder bei der Schullaufbahn führen. Innerhalb der Gruppe der externalisierenden Störungen konnte hinsichtlich der motorischen Fähigkeiten kein Unterschied zwischen Patient-/innen mit Hyperkinetischen Störungen (F90.-) und solchen mit Störung des Sozialverhaltens (F91) gefunden werden. Ein solcher Unterschied hätte einen Hinweis geben können, ob eher Defizite der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle oder ein Motivationsdefizit mit motorischen Einschränkungen verbunden sind. Hierbei ist anzumerken, dass die Gruppengrößen für einen validen Vergleich dieser Störungsgruppen nicht ausreichend waren. Der Vergleich motorischer Fähigkeiten sowie der Häufigkeit einer UEMF (F82) zwischen Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsstörung des Sprechens und der Sprache (F80) einerseits und Patient-/innen mit umschriebener Entwicklungsstörung der schulischen Fertigkeiten (F81) andererseits bestätigte die Vermutung, dass bei Patient-/innen der Störungsgruppe F80 schlechtere motorische Fähigkeiten und signifikant mehr motorische Defizite vorlagen. Ein Teil dieses Unterschieds lässt sich jedoch durch den signifikant niedrigeren IQ der Störungsgruppe F80 erklären. Es muss darüber hinaus berücksichtigt werden, dass bei den umschriebenen Entwicklungsstörungen F80 und F81 eine häufige Komorbidität mit externalisierenden Störungen bestand, sodass motorische Defizite auch durch ein ursächliches Defizit der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle erklärt werden könnten. N2 - The findings of this dissertation showed a connection between the IQ and the timing of motor function testing with test results in a group of children and adolescents afflicted with a psychiatric disorder. Furthermore differences in motor test results between several diagnostic groups were identified allowing for an insight into the pathogenesis of motor function deficiencies. KW - Motorische Fähigkeit KW - Psychische Störung KW - Motorische Fertigkeiten Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321905 ER - TY - THES A1 - Maukner, Alfred T1 - Individualisierte Chemotherapie mit Streptozotocin beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - Personalized chemotherapy with streptozotocin for adrenocortical carcinoma N2 - Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein. N2 - The cytotoxic treatment of adrenocortical carcinoma (ACC) is challenging, and only a few prognostic indicators are available. One of the established cytotoxic treatments involves the use of streptozotocin (STZ). STZ is an alkylating agent that methylates guanine to form methylguanine. Another treatment option consists of etoposide, doxorubicin, and platin (EDP). The FIRM ACT Study was the first international randomized study to compare these therapeutic regimes in combination with mitotane (M). The results of the FIRM ACT Study revealed a significantly longer progression-free survival (PFS) in the EDP + M treatment group (5 months) compared to the STZ + M group (2,1 months). Additionally, a higher rate of objective tumor response (ORR) was achieved in the EDP + M group (35 out of 151 patients) compared to the STZ + M group (14 out of 152 patients). As a conclusion of the study, EDP + M was recommended in therapy guidelines as first-line therapy in the cytotoxic treatment of ACC. Overall, however, the study results also indicate, especially due to no statistically significant differences in overall survival (OS), that there are indeed patients who benefit from therapy with STZ + M. To identify patients who might benefit from STZ + M treatment, the methylation status of the methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter was examined. MGMT is a protein responsible for repairing methylguanine to guanine. Hypermethylation of the MGMT gene leads to reduced production of MGMT and a decreased capacity to repair methylguanine. This in turn may result in a better response to alkylating cytotoxic treatment, potentially leading to longer PFS and OS. Within the examined cohort, two regions of the MGMT gene showed significantly higher methylation in patients who responded to STZ therapy compared to the non-responder group. Furthermore, the expression of GLUT-2 (a glucose transporter) was assessed using immunohistochemical staining of the tumor cells. GLUT-2 enables the transport of STZ into the cells. In the analyzed cohort, four patients showed no GLUT-2 staining, and all of them were non-responder. This suggests that GLUT-2 plays a crucial role in STZ treatment. Based on the examination results, the presence of GLUT-2 is a primary requirement to predict a potential response to STZ. The subsequent step involves assessing the promoter methylation status of MGMT, which serves as a prognostic factor in deciding the treatment approach for ACC with STZ. This could mark the initial steps in the process of personalizing and stratifying cytotoxic treatment for ACC using STZ. KW - Streptozocin KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Streptozotocin KW - Chemotherapie KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - adrenocortical carcinoma Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325675 ER - TY - THES A1 - Popp, Maximilian Harry T1 - Quantitative Dimensionsveränderung des Kieferkamms nach Socket-Preservation und Implantation T1 - Dimensional change of the alveolar ridge after socket preservation and implantation N2 - Ziel der vorliegenden Studie war es, durch Nachuntersuchung von Patienten, die nach erfolgter ARP oder spontaner Abheilung ein Implantat erhielten, einen Unterschied beider Techniken zu eruieren. Dabei sollte geprüft werden, inwieweit sich anfänglich gemessene Volumina im Lauf der Jahre unterschieden. Zu diesem Zweck wurden 30 Implantate von 23 Patienten aufgeteilt in eine Test- (ARP) und eine Kontrollgruppe (spontane Ausheilung), nachuntersucht und volumetrisch vermessen. Es zeigte sich, dass keine Gruppe der anderen im Knochenerhalt zur Ausgangssituation überlegen war. Einzelne positive oder negative Ergebnisse konnten nie ausschließlich der Test- oder Kontrollgruppe zugeschrieben werden. Einzig beim bukkalen Volumen schnitt die Testgruppe durchweg, wenn auch nur minimal, besser ab als die Kontrollgruppe. N2 - This study tried to compare the dimension of the alvoelar ridge in two types of tooth extractions (natural healing and socket preservation) after many month of healing. It shows that none of the methods was superior to the other. 30 implants with 23 patients were part of this study. KW - Alveolarkamm KW - Alveolar-ridge-preservation KW - Allogenes Knochenersatzmaterial Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325596 ER - TY - THES A1 - Wirthensohn, Raphael Sebastian T1 - Metallvermittelte Perfluoralkylierungen und die elektrochemische Fluorierung zu Perfluoralkylverbindungen T1 - Metal-mediated perfluoroalkylations and the electrochemical fluorination to perfluoroalkyl compounds N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von mehrfach perfluoralkylierten Verbindungen. Das erste Kapitel behandelt die Kupfer-vermittelte mehrfache Pentafluorethylierung von aromatischen Systemen, sowie die Untersuchung deren Folgechemie. Dabei wurden iodierte Aryl-Derivate mit dem Kupferorganyl CuC2F5 umgesetzt. Mit dieser Methode konnten symmetrisch und unsymmetrisch pentafluorethylierte Anilin- und Phenol-Derivate dargestellt werden. Die Anilin-Derivate wurden zu den entsprechenden Diazoniumsalzen umgesetzt, welche zunächst vollständig charakterisiert und anschließend deren Folgechemie untersucht wurde. Das zweite Kapitel behandelt die Darstellung von Bis(trifluormethyl)sulfon durch elektrochemische Fluorierung mittels des Simons-Prozesses. Dabei wurde der Umsatz der Reaktion durch Verwendung der teilfluorierten Verbindung (Trifluormethyl)methylsulfon als Startmaterial optimiert. N2 - Within this thesis multiple perfluoroalkylated compounds were synthesized and characterized. The first chapter deals with the copper-mediated multiple pentafluoroethylation of aromatic systems, and the investigation of their further reactivity. In this work, iodinated aryl derivatives were reacted with the copper organyl CuC2F5. Symmetrically and asymmetrically pentafluoroethylated aniline and phenol derivatives were prepared via this method. The aniline derivatives were reacted to give the corresponding diazonium salts, which were first fully characterized and then their further reactivities were investigated. The second chapter deals with the preparation of bis(trifluoromethyl)sulfone by electrochemical fluorination using the Simons process. Here, the conversion of the reaction was optimized by using the partially fluorinated compound (trifluoromethyl)methyl sulfone as starting material. KW - Perfluoralkylierung KW - Diazoniumverbindungen KW - Fluorierung KW - elektrochemische Fluorierung KW - Diazoniumsalze KW - Pentafluorethylierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-286640 ER - TY - THES A1 - Franke, Christian T1 - Gelenkknorpelintegration im Tissue Engineering: Untersuchung von Polyethylenglykol- und Hyaluronsäure-Komponenten für ein Adhäsivum und Etablierung eines biomechanischen Versuchsmodells T1 - Articular cartilage integration in tissue engineering: Investigation of polyethylene glycol and hyaluronic acid components for an adhesive and establishment of a biomechanical test model N2 - Gelenkknorpel besitzt aufgrund seiner avaskulären Natur und der fehlenden mitotischen Aktivität der Chondrozyten bei Schäden kaum Potential zur Selbstheilung. Traumatische Läsionen und degenerative Veränderungen münden im Krankheitsbild der Osteoarthrose, welches mit dem Untergang des Gelenkknorpels einhergeht. Ein neuerer Therapieansatz ist das Tissue Engineering von Gelenkknorpel, wobei jedoch die laterale Integration der Implantate mit dem nativen Knorpelgewebe problematisch bleibt. Ein Adhäsivum kann neben einer adäquaten Sofortadhäsion die Langzeitintegration fördern. In dieser Arbeit wurden verschiedene Polyethylenglykol (PEG)-basierte Zweikomponentenkleber, ausgehend vom kommerziell erhältlichen Gewebekleber CoSeal™, auf ihre Eignung für Gelenkknorpel untersucht. Dabei wurde Hyaluronsäure (HA) als physiologischer Bestandteil von Gelenkknorpel in thiolierter Form (HA-SH) als Komponente verwendet und auf seine prointegrativen Eigenschaften untersucht. Der den CoSeal™-Komponenten entsprechende 4-Succinimidyl-Glutarat/4-Thiol-PEG (4SG/4T-PEG)-Kleber hatte sich trotz seiner hohen Sofortadhäsionskraft auch nach der Substitution des 4T-PEG mit HA-SH als zu schnell in flüssiger Umgebung degradierend gezeigt, um eine suffiziente Langzeitintegration zu erreichen. Durch die Verwendung der langsamer degradierenden funktionellen 4-Succinimidyl-Carbonat-PEG (4C-PEG)-Komponente konnte die Langzeitadhäsionskraft in Kombination mit 4-Amin-PEG (4A-PEG) durch die stabilere Amid-Bindung zum einen und in Kombination mit HA-SH zum anderen signifikant gesteigert werden. Immunhistochemisch konnten bei beiden HA-haltigen Klebern Zeichen von Knorpelintegration nachgewiesen werden, während der 4C/4A-PEG-Kleber keine Integrationszeichen aufwies. Im 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Bromid (MTT)-Assay war bei keinem Adhäsivum eine zytotoxische Wirkung zu erkennen. Insgesamt bieten die untersuchten PEG-basierten Adhäsiva im Vergleich zu den weitverbreiteten Fibrinklebern eine deutlich höhere Sofortadhäsion, welche vergleichbar mit glutaraldehydbasierten Klebern ist. Allerdings können die initialen adhäsiven Kräfte, trotz histologisch nachweisbaren Integrationszeichen bei Inkorporation von HA, nicht langfristig aufrechterhalten werden, so dass Fibrinkleber weiterhin die Spitzengruppe in Sachen Langzeitadhäsion bilden. Da PEG eine ausgezeichnete Biokompatibilität, einfache Anwendbarkeit und zahlreiche weitere chemische Anpassungsmöglichkeiten zur Feinabstimmung der Degradationseigenschaften bietet, ist in Zukunft ein erfolgreicher Einsatz auch im Bereich von Gelenkknorpel denkbar. Für die experimentelle Untersuchung von Adhäsiva und Gelenkknorpel werden biomechanische Versuchsmodelle benötigt. Der Tensile-Test des Sandwich-Modells konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich etabliert und ein Protokoll festgelegt werden. In einem vergleichenden Versuch mit dem Push-Out-Test des Disc-Ring-Modells, welches als Referenzmodell dient, konnte in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und Qualität der Messergebnisse die Gleichwertigkeit gezeigt werden. Insgesamt bietet er eine gute Alternative zum Push-Out-Test, um weiterführende Fragestellung, wie z.B. extrinsische Kraftwirkungen auf das Konstrukt, zu untersuchen. N2 - Articular cartilage has little potential for self-healing due to its avascular nature and the lack of mitotic activity of chondrocytes in case of damage. Traumatic injuries and degenerative changes lead to the development of osteoarthritis, which is characterized by the destruction of articular cartilage. A more recent therapeutic approach is tissue engineering of articular cartilage, but the lateral integration of implants with native cartilage tissue remains problematic. An adhesive can promote long-term integration in addition to adequate immediate adhesion. In this thesis, various polyethylene glycol (PEG)-based two-component adhesives, derived from the commercially available tissue adhesive CoSeal™, were investigated for their suitability for articular cartilage. Hyaluronic acid (HA), a physiological component of articular cartilage, was used as a component in its thiolated form (HA-SH) and examined for its pro-integrative properties. Despite its high immediate adhesive strength, the 4-succinimidyl-glutarate/4-thiol-PEG (4SG/4T-PEG) adhesive, whose components correspond to the CoSeal™ components, showed rapid degradation in a liquid environment even after substituting the 4T-PEG-component with HA-SH, which hindered sufficient long-term integration. By using the slower degrading functional 4-succinimidyl-carbonate-PEG (4C-PEG) component, the long-term adhesive strength was significantly increased in combination with 4-amine-PEG (4A-PEG) due to the resulting more stable amide bond an in combination with HA-SH. Immunohistochemical analysis showed signs of cartilage integration for both HA-containing adhesives, while the 4C/4A-PEG-adhesive showed no signs of integration. In the 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay, none of the adhesives exhibited cytotoxic effects. Overall, the investigated PEG-based adhesives offer a significantly higher immediate adhesive strength compared to the widely used fibrin glues, which is comparable to glutaraldehyde-based adhesives. However, despite histologically detectable signs of integration when HA was incorporated, the initial adhesive forces cannot be maintained in the long term, so fibrin glue continues to be at the forefront in terms of long-term adhesion. Since PEG offers excellent biocompatibility, easy applicability, and numerous other chemical customization options for fine-tuning degradation properties, successful use in the field of articular cartilage is conceivable in the future. For the experimental investigation of adhesives and articular cartilage, biomechanical test models are required. The tensile test of the sandwich model including a corresponding protocol was successfully established in this thesis. In a comparative experiment with the push-out test of the disc-ring model, which serves as a reference model, equivalence was demonstrated in terms of reproducibility and quality of test results. Overall, it provides a good alternative to the push-out test for investigating further questions, such as extrinsic force effects on the construct. KW - Knorpel KW - Hyaluronsäure KW - Gewebekleber KW - Polyethylenglykol KW - Knorpelintegration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323375 ER -