TY - THES A1 - Müller, Annika Wiebke T1 - Funktionalität eines \(Stathmin\)-Promotor-Polymorphismus T1 - Functionality of a \(stathmin\) promoter polymorphism N2 - Bereits in vorausgegangenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass das Stathmin-Gen eine entscheidende Rolle im Hinblick auf erlernte und angeborene Angstreaktionen spielt. So konnte Frau Dr. Julia Katharina Heupel in ihrer Arbeit aus dem Jahr 2013 eine Assoziation eines (TAA)n-Polymorphismus, welcher sich ca. 2 kb upstream des ersten Exons des Stathmin-Gens und ca. 4 kb upstream des Translationsstarts befindet, mit Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen belegen. Sie vermutete, dass eine Hochregulation der Expression des Stathmin-Gens ein Risikofaktor für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen darstellen könnte. Da sich der beschriebene Polymorphismus in der Promotor-Region des Stathmin-Gens befindet, ist eine allelspezifische Auswirkung auf die Genexpression vorstellbar. Um diese Vermutung zu stützen, wurde in dieser Arbeit die Auswirkung zweier Allele des STR-Polymorphismus im Bereich der Promotorregion des Stathmin-Gens im Hinblick auf die Promotoraktivität untersucht. Hierzu wurde die zu untersuchende Sequenz zunächst mittels Polymerase-Ketten-Reaktion vervielfältigt und anschließend in einen pGL4.23.Vektor kloniert. Im Anschluss daran erfolgte die Untersuchung der Promotoraktivität mittels eines Luciferase-Assays in der humanen Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y. Nach statischer Auswertung der Messreihen zeigte sich eine signifikant höhere Luciferase-Aktivität des STR-Polymorphismus (TAA)12 im Vergleich zu dem STR-Polymorphismus (TAA)13. Hierdurch kann von einer höheren Promotoraktivität bei dem Genotyp (TAA)12 gegenüber dem Genotyp (TAA)13 ausgegangen werden. Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse dieser Arbeit die These, dass es sich bei dem Stathmin-Gen um ein Suszeptibilitätsgen für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen handeln könnte. N2 - Previous studies have shown that the stathmin gene plays a crucial role in both learned and innate fear. In 2013 Dr. Julia Katharina Heupel suggested an association between a (TAA)n-polymorphism - which is located around 2 kb upstream of the first exon of the stathmin gene and around 4 kb upstream of the translation start site – with Cluster C personality disorders. She assumed that the upregulation of the stathmin gene expression constitutes a risk factor for the development of Cluster C personality disorders. Since the polymorphism described is located in the promoter region of the stathmin gene, an allele-specific effect on gene expression is conceivable. To support this premise, the impact on promoter activity of two alleles of the STR polymorphism located in the promoter region of the stathmin gene was investigated. First the sequence was amplified using polymerase chain reaction and then cloned into a pGL4.23 vector. Subsequently, the promoter activity was analyzed using a luciferase assay in the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y. After statistical evaluation a significantly higher luciferase activity of the STR polymorphism (TAA)12 was shown in comparison to the STR polymorphism (TAA)13. As a result, it can be assumed that the genotype (TAA)12 has a higher promoter activity than the genotype (TAA)13. In summary, the results of this work support the thesis that the stathmin gene could be a susceptibility gene for the development of Cluster C personality disorders. KW - Persönlichkeitsstörung KW - Stathmin KW - Cluster C Persönlichkeitsstörungen KW - Promotorpolymorphismus KW - Cluster C personality disorders KW - promoter polymorphism Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318120 ER - TY - THES A1 - Hartmannsgruber, Johann T1 - Erfassung und Nutzen von Frailty in der Routine der Radioonkologie T1 - Routine Assessment and Use of Frailty in Radiation Oncology N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Frailty-Screening mittels Clinical Frailty Scale (CFS) bei 246 Patienten im Alter ≥70 Jahren in die klinische Routine der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburg eingeführt. Die prospektive Erhebung der CFS erfolgte nach entsprechender Schulung innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten im Rahmen des Erstgespräches vor fraktioniert perkutaner Radiatio. In einem sekundären Projektabschnitt wurden innerhalb eines Nachbeobachtungszeitraumes von insgesamt 365 Tagen nach Bestrahlungsbeginn Komplikationen retrospektiv erfasst. Nach entsprechender Mitarbeiterschulung wurde eine erfolgreiche Implementierung des Frailty-Screenings in die klinische Routine erzielt. In der schließenden statistischen Auswertung zeigte sich ein höheres Ausmaß an Frailty prädiktiv für einen komplikationsreichen Therapieverlauf. Dabei wurden akute Toxizität, Therapieabbrüche, stationäre Notaufnahmen, sowie ein Versterben analysiert. Abschließend wurde analysiert, ob sich innerhalb des ECOG Performance Status Subgruppen mittels Frailty identifizieren ließen. Dabei wurde ein besonderes Augenmerk auf das Vorliegen gebrechlicher Patienten innerhalb der Patientengruppen mit verhältnismäßig guter Funktion (ECOG 0 bzw. 1) gelegt. In Zusammenschau der Befunde des PS (ECOG) und CFS zeigten sich innerhalb der ECOG Grad 0 und Grad 1 eine heterogene Aufteilung „fitter“ bis „gebrechlicher" Patienten. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Frailty-Screening mittels CFS nach entsprechender Schulung im radioonkologischen Alltag umsetzbar ist und in ein Gesamtkonzept eingebettet werden sollte. Aufgrund des prädiktiven Wertes in Bezug auf ein negatives Outcome und dem Vorliegen von Gebrechlichkeit auch bei Patienten mit verhältnismäßig gutem PS (ECOG 0, 1), könnten ältere Patienten von einem zusätzlichen Frailty-Screening profitieren, dies insbesondere im Hinblick auf die zunehmende Inanspruchnahme radioonkologischer Therapien. N2 - In this study, a frailty screening was implemented into the initial clinical outpatient examination at the Department of Radiation Oncology at the University Hospital in Würzburg using the Clinical Frailty Scale (CFS). Within a period of 6 months, 246 patients over the age of 70 were prospectively assessed prior to percutaneous fractionated radiotherapy. Up to 365 days after therapy, complications were retrospectively analyzed. After multiple training sessions, frailty screening was accurate. Statistical analysis indicated that frailty was a predictor of radiotherapy-associated complications, including acute toxicity, treatment interruption, emergency hospital admittance and death. Furthermore, subgroups were displayed within performance status (ECOG) using the CFS and frail patients were identified within those with better performance status (ECOG 0 and ECOG 1). This study succeeded in demonstrating successful implementation of frailty screening after training and underlines the predictive value of using frailty to identify patients with risk higher risk of negative outcome in radiotherapy. As frail patients may be concealed within groups with better performance status, patients may benefit from additional screening, especially when taking the rising age of patients undergoing radiotherapy into account. KW - Frailty KW - Gebrechlichkeit KW - Strahlentherapie KW - Radiation Oncology KW - Radioonkologie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319298 ER - TY - THES A1 - Straub, Anton T1 - Wertigkeit der Digitalen Volumentomographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie in der Diagnostik einer Knocheninfiltration beim oralen Plattenepithelkarzinom T1 - Performance of cone beam computed tomo-graphy (CBCT) in comparison to conventional computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) for the detection of bone invasion in oral squamous cell cancer (OSCC) N2 - Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) ist eine Krebserkrankung des Menschen mit insgesamt schlechter Prognose. Die häufigsten Risikofaktoren für das Entstehen eines OSCCs sind dabei Alkohol- und Nikotinabusus. Die Vorstellung der Patient*innen erfolgt häufig erst in fortgeschrittenen Stadien, was lokale Destruktionen wie die Infiltration von Kieferknochen (kAD) bedingt. Für die Festlegung des Tumorausmaßes und der Operationsplanung kommt daher der Detektion solch einer kAD eine besondere Bedeutung im Rahmen der Staginguntersuchungen beim OSCC zu. Die Güte der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) bezüglich der Detektion einer kAD sind gut untersucht. Anders sieht es bei der Digitalen Volumentomographie (CBCT) aus. Sie scheint aufgrund des hohen Auflösungsvermögens prima vista gut geeignet für die Detektion einer kAD beim OSCC zu sein, bisher fehlen jedoch Studien, die den Nutzen der CBCT bei der Detektion einer kAD belegen. Es ist daher Ziel vorliegender Arbeit, zu zeigen, dass die CBCT der CT und MRT bei der Detektion einer kAD nicht unterlegen ist. Im Rahmen vorliegender Arbeit wurden daher die CBCT-, CT- und MRT-Aufnahmen von 153 Patient*innen, die an einem OSCC erkrankt sind, mit einem 3-Punkte System (0 = keine kAD, 1 = knöcherne Arrosion und 2 = knöcherne Destruktion) nachuntersucht. Zur Überprüfung der bildgebenden Verfahren wurde die histologische Untersuchung als Goldstandard oder ein Follow-Up über mindestens sechs Monate herangezogen. Das Ergebnis ergab für die CBCT eine Sensitivität von 95,6 %, eine Spezifität von 87,0 % und eine Accuracy von 89,5 %. Für die CT lagen diese Werte bei 84,4 %, 91,7 % und 89,0 % und für die MRT bei 88,9 %, 91,7 % und 90,8 %. Es konnte damit gezeigt werden, dass alle drei bildgebenden Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität eine kAD detektieren können. Kein Verfahren war einem anderen über- oder unterlegen. Die Haupthypothese vorliegender Arbeit, dass die CBCT weder der CT noch der MRT bei der Detektion einer kAD unterlegen ist, wurde bestätigt und angenommen. Die Daten sprechen weiter dafür, dass die CBCT routinemäßig zur Detektion einer kAD herangezogen werden kann. Dies ist besonders zu unterstützen, da die CBCT frühzeitig, im besten Fall bei Erstvorstellung der Patient*innen, durchgeführt werden und Aufschluss über das operative Ausmaß geben kann. N2 - Oral squamous carcinoma (OSCC) is often diagnosed at late stages, which causes local destruction such as bone erosion or invasion of the jawbone. The detection of that bone affection is normally performed with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), which are known to have high diagnostic accuracy. Until now several studies investigated the impact of cone-beam CT (CBCT) in the detection of bone affection in patients suffering from oral cancer. However, existing data is weak, so no clear recommendation on the impact of CBCT can be given. Therefore, we designed a study with 153 patients with diagnosed OSCC, who undergo surgery. Every patient received a CBCT, CT, and MRI scan as a staging examination. Imaging modalities were evaluated by specialists for oral and maxillofacial surgery (CBCT) and specialists for radiology (CT and MRI), whether a bone affection is present or not. Histological examination or a follow-up served to calculate the sensitivity, specificity, and accuracy of that imaging modalities. Our results revealed high diagnostic accuracy for CBCT, CT, and MRI (89.5%, 89,5%, and 90,8%). Therefore, our data support the routine use of CBCT in the diagnosis of bone erosion or invasion in patients with oral cancer. KW - Plattenepithelcarcinom KW - Volumentomografie KW - Orales Plattenepithelkarzinom KW - Knocheninfiltration KW - Digitale Computertomographie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319318 ER - TY - THES A1 - Reiser, Pia T1 - Das Adverse Outcome Pathway (AOP) – Konzept als Grundlage für die Entwicklung mechanistischer tierversuchsfreier Ansätze: Eine Fallstudie über Nephrotoxizität initiiert durch rezeptorvermittelte Endozytose und lysosomalen Overload T1 - The Adverse Outcome Pathway (AOP) concept as a framework for the development of mechanistic non-animal approaches: a case study of nephrotoxicity initiated by receptor-mediated endocytosis and lysosomal overload N2 - Zur Verbesserung der Prüfung und Risikobewertung der zunehmenden Menge von Chemikalien und Arzneimitteln, gilt es neue Alternativen in Form von in vitro Prüfmethoden mit mechanistisch relevanten Endpunkten zu finden. Einen solchen Rahmen bietet das konzeptionelle Konstrukt des Adverse Outcome Pathway (AOP)- Konzepts. Es erzeugt auf der Basis bestehenden Wissens einen mechanistischen und kausalen Zusammenhang mit Hilfe von mehreren Schlüsselereignissen (Key Event [KE]) zwischen einem initierenden molekularen Ereignis (Molecular Initiating Event [MIE]) und einem adversen Effekt (Adverse Outcome [AO]) auf biologischer Ebene. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der AOP „Rezeptorvermittelte Endozytose und lysosomaler Overload führen zu Nephrotoxizität“ am Zellkulturmodell proximaler Nierentubuluszellen weiterentwickelt. Es wurden in vitro Assays für die Zelllinien RPTEC/TERT1 (Mensch) und NRK-52 E (Ratte) für jedes KE etabliert. In dem AOP wird die Initiierung der Schädigung des Nierengewebes durch rezeptorvermittelte Endozytose der Substanzen (MIE) mit folgendem lysosomalem Overload (KE 1) und der lysosomalen Membranruptur (KE 2) beschrieben. Es kommt zur Zellschädigung (KE 3) und endet mit einem Schaden auf Organebene (AO). Für KE 1 erfolgte die Visualisierung des lysosomal-assoziierten Membranproteins (lysosomal-associated Membranprotein [LAMP]) und in KE 2 die Darstellung der Protease Cathepsin D (CTSD) mittels Immunfluoreszenz. Für KE 3 wurden spezifische Toxizitätsdaten der Testsubstanzen mit dem CellTiter-Glo® Lumineszenz-Zellviabilitätstest generiert. Gewählte Stressoren für den AOP war die Gruppe der Polymyxin-Antibiotika (Polymyxin B, Colistin, Polymyxin B Nonapeptid), das Aminoglykosid Gentamicin, das Glykopeptid Vancomycin sowie Cadmiumchlorid. In Zusammenschau der Ergebnisse der drei KEs war die Rangfolge der Auswirkungen der drei Polymyxin-Derivate über alle KEs konsistent. Polymyxin B erwies sich als aktivste Substanz, während Polymyxin B Nonapeptid die geringsten Auswirkungen zeigte. Als Ausblick in weiterführenden Analysen der Arbeitsgruppe konnten bei Cadmiumchlorid trotz einer signifikanten Zytotoxizität (KE 3) nur geringe Auswirkungen in der LAMPExpression (KE 1) aufgezeigt werden. Des Weiteren erfolgte die Erstellung von Response-Response-Analysen, um mittels vorgeschalteter Schlüsselereignisse nachfolgende Effekte vorhersagen zu können. Projektpartner der Universität Utrecht entwickelten darüber hinaus eine quantitative in vitro in vivo Extrapolation (QIVIVE) mittels eines physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modells. N2 - To improve testing and risk assessment of the increasing amount of chemicals and drugs, new alternatives of in vitro testing methods with mechanistically relevant endpoints need to be found. The conceptual construct of the Adverse Outcome Pathway (AOP) concept provides such a framework. It generates a mechanistic and causal relationship based on existing knowledge using multiple key events (KE) between an initiating molecular event (MIE) and an adverse outcome (AO) at a biological level. In this work, the AOP "Receptor-mediated endocytosis and lysosomal overload lead to nephrotoxicity" was further developed using a cell culture model of proximal renal tubular cells. In vitro assays were established for the RPTEC/TERT1 (human) and NRK-52E (rat) cell lines for each KE. In the AOP, initiation of renal tissue damage by receptor-mediated endocytosis of substances (MIE) with subsequent lysosomal overload (KE 1) and lysosomal membrane rupture (KE 2) is described. Cell damage occurs (KE 3) and ends with organ damage (AO). For KE 1, visualization of lysosomal-associated membrane protein (LAMP), and for KE 2, visualization of protease cathepsin D (CTSD) was used by immunofluorescence. For KE 3, specific test substance toxicity data were generated using the CellTiter-Glo® luminescence cell viability assay. Selected stressors for the AOP were polymyxin antibiotics (polymyxin B, colistin, polymyxin B nonapeptide), the aminoglycoside gentamicin, the glycopeptide vancomycin, and cadmium chloride. All results of the three KEs combined, the ranking of the effects of the three polymyxin derivatives was consistent across all KEs. Polymyxin B proved to be the most active compound, while polymyxin B nonapeptide showed the lowest effects. In further analyses of the working group, only minor effects in LAMP expression (KE 1) could be shown with cadmium chloride despite a significant cytotoxicity (KE 3). Furthermore, response-response analyses were performed to predict upstream effects by downstream key events. Project partners from Utrecht University also developed a quantitative in vitro to in vivo extrapolation (QIVIVE) using a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model. KW - Nephrotoxizität KW - Lysosom KW - Endozytose KW - Adverse Outcome Pathway KW - rezeptorvermittelte Endozytose KW - lysosomaler Overload KW - tierversuchsfrei Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318046 ER - TY - THES A1 - Stößel, Anna T1 - Auswirkungen zerebellärer Gleichstromstimulation auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden T1 - Effects of cerebellar anodal transcranial direct current stimulation on motor learning in healthy older adults N2 - Sowohl neurologische Erkrankungen als auch der natürliche Alterungsprozess gehen regelhaft mit einem Untergang von Neuronen einher und bedingen neurologische Funktionsverluste. Diese mit Hilfe nicht-invasiver Techniken, beispielsweise tDCS, zu reduzieren, stellt ein wichtiges Ziel der neurowissenschaftlichen Forschung dar. Neben Arbeiten, die tDCS-Effekte auf das motorische Lernen bei Stimulation des motorischen Kortex nachweisen konnten, gibt es auch Hinweise für solche Effekte bei Stimulation des Kleinhirns. Allerdings besteht derzeit noch eine hohe Variabilität und damit einhergehend eine schlechte Vergleichbarkeit der Studien bezüglich ihrer Stimulationsbedingungen. Das Ansprechen unterschiedlicher Altersgruppen bleibt unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte zerebellärer a-tDCS auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden untersucht. Im Cross-over-Design wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor bzw. nach der motorischen Aufgabe) stimuliert und im 24-Stunden-Verlauf die Langzeitwirkung evaluiert. Gruppe A erhielt vor einer motorischen Übungsaufgabe eine zerebelläre Stimulation, entweder als a-tDCS oder Scheinstimulation, Gruppe B nach der Übungsaufgabe. Zur Überprüfung der Effekte auf das Sequenzlernen diente der Finger-Tapping-Task. Der Lernerfolg wurde anhand der Genauigkeit, der Sequenzdauer und des Skill-Index gemessen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zerebelläre a-tDCS vor einer Übungsaufgabe zu einer Verbesserung der Konsolidierung der Fähigkeit, eine Zahlenfolge möglichst schnell und gleichzeitig genau einzutippen, führt, während die Stimulation nach einer Übungsaufgabe das motorische Lernen nicht zu beeinflussen scheint. Insgesamt stützen die Ergebnisse zum Teil die bisherigen Hinweise, dass eine zerebellär applizierte a-tDCS das motorische Lernen verbessern kann. Aufgrund einiger Limitationen, besonders der geringen Gruppengröße, verbleibt dieses Ergebnis jedoch vorläufig und bedarf einer Bestätigung in größeren Probandengruppen. Es bleibt von hohem Interesse, die optimalen Bedingungen für die Anwendung von tDCS am Kleinhirn zu definieren, um motorische Lernprozesse positiv zu beeinflussen. Dies ist die Voraussetzung dafür, zerebelläre tDCS mittelfristig auch zu therapeutischen Zwecken anwenden zu können. N2 - Neurological diseases as well as the natural aging process are regularly accompanied by a loss of neurons resulting into a loss of neurological function. Reducing these impactswith the help of non-invasive techniques, such as transcranial direct current stiumulation (tDCS), is an important goal of neuroscientific research. In addition to studies successfully providing evidence that tDCS is impacting motor learning when stimulating the motor cortex, indication of similar effects exist when stimulating the cerebellum. Unfortunately studies today only provide poor comparability given the underlying inconsistency in stimulation conditions and consequentially yielded results. The response of different age groups remains unclear. The following study explores the effects of cerebellar anodal transranial direct current simulation (a-tDSC) on healthy elderly subjects. Using a crossover design, patience were stimulated at different times (before or after the motor task) and long-term effects were evaluated over a 24-hour period. Group A received cerebellar stimulation prior to a motor exercise in form of an actual a-tDCS or sham stimulation, Group B received treatment after the exercise. The finger tapping task was used to verify the effects on sequence learning. Learning success was measured by accuracy, sequence duration, and skill index. The results indicate that cerebellar a-tDCS prior to the exercise task leads to enhanced consolidation of the ability to type a sequence of numbers quickly and accurately at the same time, whereas stimulation after the exercise task does not seem to affect motor learning. Overall, the results partially support previous evidence that cerebellar applied a-tDCS can improve motor learning. Due to some limitations, in particular the small sample size, results are preliminary and require confirmation across a larger population. Defining the optimal conditions for the application of tDCS to the cerebellum to positively influence motor learning processes remains of high interest. It is the prerequisite to enable application of cerebellar tDCS for therapeutic purposes in the medium term. KW - Motorisches Lernen KW - Kleinhirn KW - transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) KW - finger-tapping task (FTT) KW - zerebelläre Gleichstromstimulation KW - motor learning KW - tDCS Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317930 ER - TY - THES A1 - Ebner, Sebastian Manfred T1 - Antimykotikaresistenzen bei deutschen \(Candida\) \(auris\) Isolaten T1 - Antimycotic resistance in German \(Candida\) \(auris\) isolates N2 - Bei dem 2009 erstbeschriebenen Hefepilz C. auris handelt es sich um einen Keim, welcher aufgrund von nosokomialen Ausbrüchen und hohen Antimykotikaresistenzen Aufmerksamkeit erregte. Ziel dieser Arbeit war es in Deutschland gesammelte Isolate bezüglich vorhandener Resistenzen und Mutationen in Resistenzregionen zu testen und das epidemiologische Geschehen hierzulande mit dem globalen Auftreten des Keims zu vergleichen. Bezüglich der durchgeführten Resistenztestungen wiesen die CLSI-konformen Testarten (YO-Platten und E-Test-Verfahren) meist vergleichbare Ergebnisse auf. Für das EUCAST-konforme Mikrodilutionstestverfahren kann aufgrund eines stark ausgeprägten paradoxen Wachstumseffekts nur Anidulafungin, nicht jedoch Caspofungin, zur Testung empfohlen werden. Insgesamt erwiesen sich 25 % der Isolate als Caspofungin-resistent. Zwei Isolate zeigten eine Resistenz gegenüber allen getesteten Echinocandinen (16,7 %). Die höchsten Resistenzraten wurden gegenüber Fluconazol (92 %) beobachtet. Zwei der Isolate zeigten sich gegenüber Voriconazol resistent (16,7 %). Für Amphotericin B konnte eine Resistenzrate von 33,3 % festgestellt werden. Für die Wirkstoffe Posaconazol und Itraconazol erwiesen sich alle untersuchten Isolate als sensitiv. Dies konnte auch mit Ausnahme eines Isolates für 5-Flucytosin beobachtet werden. Die durch eine Sanger-Sequenzierung erhaltenen Sequenzen der Gene FKS1 und ERG11 wurden auf Mutationen untersucht, welche zu Aminosäuresubstitutionen im Gesamtprotein führten. Hierbei ergaben sich für zwei Isolate (16,7 %) Mutationen im FKS1-Hot Spot 1 (Typ S639F und S639Y). Beide Isolate zeigten sich in den AFST Echinocandin-resistent. Bei allen untersuchten Isolaten lagen Mutationen im ERG11 Gen vor. So fand sich in 8 Fällen eine Mutation des Typen Y132F (66,7 %), in 3 Fällen der Typ K143R (25 %) und in einem Fall der Typ F126L (8,3 %). Im Rahmen eines anderen Projekts wurde mit den hier gewonnenen PCR-Produkten ein WGS durchgeführt, um die Isolate durch SNPs-Vergleich mit Referenzstämmen phylogenetischen Clades zuzuordnen. Dabei konnten 91,7 % der Isolate dem südasiatischen Clade I und ein Isolat dem südafrikanischen Clade III zugeordnet werden. Aufgrund der geringen epidemiologischen Fallzahlen in Deutschland scheint gegenwärtig keine Bedrohung von C. auris auszugehen. Berichte aus anderen Ländern konnten allerdings eine rasche, ausbruchartige Zunahme von C. auris Fällen nachweisen. So kann nur angeraten werden das infektiologische Geschehen in Deutschland weiterhin zu beobachten. N2 - The fungus C. auris was first described in the year 2009. Because of a high number of nosocomial outbrakes and high antimycotic resistance rates the fungus attracted great media attention. The aim of this dissertion was to test German isolates for antimycotic resistance and mutations in resistance genes. Additionally, the epidemiological occurrence in Germany was compared to the global outspread. In this context CLSI-conform methods for resistance testing (YO-Plates and E-Test-Plates) generated comparable results. The testing of EUCAST-conform microdilution plates showed a strong paradoxical growth for Caspofungin. Because of this only Anidulafungin can be recommended for testing. In summary 25 % of the isolates were resistant against Caspofungin. Two isolates showed resistance against all tested Echinocandines (16,7 %). The highest rates were detected for Fluconazol (92 %). Furthermore, two of the isolates (16,7 %) showed resistance against Voriconazol. There was a resistance rate of 33,3 % to Amphotericin B. No isolate showed resistance against Posaconazol or Itraconazol. And only one isolate was resistant against 5-Flucytosin. Sanger-Sequencing was used to detect mutations in resistance genes FKS1 und ERG11, which could lead to a substitution of amino acids in the protein. There were two isolates (16,7 %) with mutations in FKS1-Hot Spot 1 (type S639F and S639Y). Both isolates showed a Echinocandin resistance in AFST. All tested isolates showed a mutation in ERG11. There were eight cases of type Y132F (66,7 %), three cases of K143R (25 %) and in one case type F126L (8,3 %). The PCR products of this study were used in a different project for WSG. This made it possible to group the isolates into phylogenetic clades. In summary 91,7 % of the isolates were related to Clade I (South Asia) and one isolate was related to Clade III (South Africa). Because of low epidemiologic occurence in Germany, there is little threat of servere health care issues at the moment. Reports from diffferent countries all over the world however, showed a quick, outbrake-like increase of C. auris cases. Therefore, further observation of German epidemiology is highly recommended. KW - Candida KW - Resistenz KW - Wirkstoff KW - Behandlung KW - Antimykotikaresistenz KW - Candida auris KW - Resistance mechanism C. auris KW - Mutation FKS Hot Spot 1/ERG11 KW - Nosokomiale Infektion KW - E-Test KW - Mikrodilutionstest KW - Hospitalismus KW - Pilz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318068 ER - TY - THES A1 - Alban, Eva Nicole T1 - Ergebnisse der intraoperativen Boost-Bestrahlung (IORT) des Tumorbettes gefolgt von perkutaner Ganzbrustbestrahlung (WBRT) bei Mammakarzinompatientinnen T1 - Results of intraoperative boost radiotherapy (IORT) of the tumour bed followed by percutaneous whole breast radiotherapy (WBRT) in breast cancer patients N2 - In dieser Arbeit wird die intraoperative Boost-Bestrahlung mit 9 oder 20 Gy bei Mammakarzinompatientinnen evaluiert. Es werden das onkologische Ergebnis, die bestrahlungsassoziierte Toxizität, das kosmetische Therapieergebnis und die Lebensqualität ausgewertet. Die Analyse bezieht sich auf 124 Fälle im frühen Brustkrebsstadium. N2 - This paper evaluates the use of intraoperative boost irradiation with 9 or 20 Gy in breast cancer patients. The study assesses the oncological outcome, radiation-associated toxicity, cosmetic therapeutic outcome and quality of life. The analysis refers to 124 cases of early-stage breast cancer. KW - Intraoperative Strahlentherapie KW - Brustkrebs KW - Toxizität KW - Lebensqualität KW - intraoperative Boostbestrahlung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317888 ER - TY - THES A1 - Deutschmann, Sally T1 - Prävalenz und Epidemiologie von Infektionen mit \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und deren Resistenzlage gegenüber Cephalosporinen der dritten Generation bei tansanischen Patientinnen und Patienten mit bestehender HIV-Infektion eines Referenzkrankenhauses im Nordwesten Tansanias T1 - Prevalence and epidemiology of \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) infections and their resistance status to third-generation cephalosporins in Tanzanian patients with existing HIV infection at a reference hospital in northwestern Tanzania N2 - Die Prävalenz von Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae (NG) bei HIV-positiven Patientinnen und Patienten einer auf HIV-Infektionen spezialisierten Klinik in Mwanza im Nordwesten Tansani- as erwies sich mit 0,4% bei Männern und 3,9% bei Frauen als relativ niedrig. In dieser aktuellen Studie gab es unter Verwendung molekularer Antibiotikaresistenz(AMR)-Tests keine Hinweise auf eine Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation. Weitere Kontrollen und Entwicklungen von NG- und AMR-Tests müssen implementiert werden. Molekulare Diagnoseverfahren auf der Basis von Urinproben als diagnostisches Material zum Nachweis von NG weisen wesentliche Vorteile für das Screening auf. Die Durchführung eines Urinstreifentests hatte keinen positiven Vorhersagewert bezüglich einer Infektion mit NG oder einer AMR. Künftige Untersuchungen sind anzuregen, um einerseits eine exaktere Angabe der Prävalenzraten und Risikofaktoren von Infektionen mit NG sowie deren Resistenzlage zu ermöglichen und andererseits eine effizientere Versorgung bzw. Behandlung der Gonorrhoe gewährleisten zu können. N2 - The prevalence of Neisseria gonorrhoeae (NG) infections in HIV-positive patients at a clinic specializing in HIV infection in Mwanza, northwestern Tanzania, was found to be relatively low, 0.4% in men and 3.9% in women. In this current study, using molecular antibiotic resistance testing, there was no evidence of resistance to third-generation cephalosporins. Future studies should be encouraged, both to provide a more accurate indication of the prevalence rates and risk factors of infections with NG and their resistance status, and to ensure more effective treatment of gonorrhea. KW - HIV KW - Cephalosporine KW - Tripper KW - Neisseria gonorrhoeae KW - Gonorrhoe KW - Tansania KW - Antimikrobielle Resistenz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317735 ER - TY - THES A1 - Viering, Oliver T1 - \(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose- und \(^{11}\)C-Methionin-PET/CT bei Patient/-innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom: Ein Vergleich volumenbasierter PET-Biomarker T1 - \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose and \(^{11}\)C-methionine PET/CT in patients with newly diagnosed multiple myeloma: A comparison of volume-based PET biomarkers N2 - 11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Frühe Daten legen eine höhere Sensitivität und Spezifität als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume“ (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake“ (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In früheren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter für die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende Überlegenheit von 11C-MET für das Staging des MM zu überprüfen und seine Eignung für die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen. Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universitätsklinikums Würzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenzärztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universitätsklinikums Würzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht. Hierfür wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software ermöglichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (Hämoglobin, Calcium, Kreatinin, CRP, β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in früheren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren. Bei elf der 22 Patient/-innen (50 %) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale Läsionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer größeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant höher als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05). In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich für 11C-MET häufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als für 18F-FDG. Bei TMTV konnten für die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen für β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-Hämoglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation für β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041). Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekräftigt auch diese Studie in Übereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker für die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein könnte. Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamtüberleben im Zuge der primären Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenität der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht möglich und muss im Rahmen zukünftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden. N2 - 11C-methionine (11C-MET) is an alternative radiopharmaceutical for positron emission tomography / computed tomography (PET/CT) to assess disease activity in patients with multiple myeloma (MM). Early data suggest a higher sensitivity and specificity than with the previous standard tracer 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG). However, studies that include the new parameters "metabolic tumour volume" (MTV) and "total lesion glycolysis / total lesion methionine uptake" (TLG/TLMU) are still lacking in this comparison. Previous studies have already shown a prognostic significance of these new imaging parameters for 18F-FDG-PET/CT. The aim of this bicentre study was to test the apparent superiority of 11C-MET for the staging of MM in the context of previous study results and to investigate its suitability for the assessment of metabolic imaging parameters in comparison to 18F-FDG. Twenty-two patients with newly diagnosed untreated MM, including 15 patients from the University Hospital of Würzburg and seven patients from the Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, who had received double PET/CT imaging using the two tracers 11C-MET and 18F-FDG within a maximum period of 14 days, were retrospectively evaluated. For this purpose, the 18F-FDG and 11C-MET PET/CT images were analysed by using the "PET/CT Viewer Beth Israel for FIJI". This open source software enabled the calculation of SUVmean, SUVmax and SUVpeak as well as the new imaging biomarkers MTV and TLG/TLMU. These PET parameters were correlated with clinical and laboratory parameters (haemoglobin, calcium, creatinine, CRP, β2-microglobulin, albumin, M-gradient/M-protein, bone marrow infiltration, LDH, free light chain ratio, R-ISS, cytogenetic risk), which had been identified as prognostically relevant parameters of myeloma disease in previous studies. In eleven of the 22 patients 11C-MET detected more focal lesions than 18F-FDG (p < 0.01) and a larger number of diffuse bone marrow infiltration by malignant plasma cells was identified (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Both the SUV parameters (SUVmean, SUVmax and SUVpeak) and the new imaging parameters (TMTV and TLG/TLMU) were significantly higher in 11C-MET than in 18F-FDG PET/CT (p < 0.05). With regard to the new imaging parameters, significant correlations with the prognostically relevant clinical and laboratory parameters were shown more frequently for 11C-MET than for 18F-FDG. In TMTV, significant correlations were found for 11C-MET PET/CT for β2-microglobulin (p = 0.006), the M-component (p = 0.003), the level of bone marrow infiltration (p = 0.007) and serum haemoglobin (p = 0.016), whereas 18F-FDG only showed a significant correlation for β2-microglobulin (p = 0.044). With regard to TLG/TLMU, no significant correlations between TLG and the clinical and laboratory parameters could be demonstrated for 18F-FDG. In contrast, 11C-MET showed significant correlations between TLMU and serum calcium concentration (p = 0.028), β2-microglobulin (p = 0.047), M-component (p = 0.033) and the level of bone marrow infiltration (p = 0.041). Despite numerous limitations of this work, such as the small number of patients and the retrospective analysis, this study also confirms that 11C-MET could be a more sensitive marker for the assessment of MM compared to 18F-FDG. An investigation of the prognostic significance of 11C-MET with regard to progression-free and overall survival in the course of primary imaging was not possible due to the short follow-up period and the heterogeneity of the treatment the patients received following PET/CT imaging and therefore must be investigated in the context of future studies. KW - Plasmozytom KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - PET/CT KW - Multiples Myelom KW - \(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose KW - \(^{11}\)C-Methionin Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318032 ER - TY - THES A1 - Keppner, Fabian T1 - closo-Borcluster-oberflächenmodifizierte Chromatographiematerialien -sowie- Trialkylammonium-Salze von polyhalogenierten und nicht-halogenierten 1-Amino-carba-closo-dodecaboraten T1 - closo-boron cluster modified chromatography materials -and- trialkylammonium salts of polyhalogenated and non-halogenated 1-amino-carba-closo-dodecaborates N2 - Auf Grund der hohen Affinität von closo-Borclustern zu Proteinen, stellen mit closo-Borclustern modifizierte Chromatographiematerialien mögliche neuartige Chromatographiematerialien in der biologischen und pharmazeutischen Chemie dar. Im Zuge dieser Arbeit sollen Synthesen von Amin- und Allyl-funktionalisierten closo-Borclustern (Dicarba-closo-dodecaborane, Carba-closo-dodecaborat-, closo-Dodecaborat- und closo-Decaborat-Anionen) entwickelt werden, die sich für eine anschließende Oberflächenmodifikation eignen. Als Vergleichsverbindung mit einem organischen Grundgerüst dienen Amantadin und Allyl-funktionalisierte Adamantan-Derivate. Diese Verbindungen sollen auf die Oberfläche von Materialien aufgebracht und diese anschließend charakterisiert werden. Besonders die Untersuchung bezüglich ihrer Fähigkeit der dynamischen Bindungskapazität gegenüber Bovin-Albumin-Serum Fraktion V ist ein Schwerpunkt dieser Arbeit. Hierbei wird vor allem der Vergleich zu dem käuflich erwerblichen CaptoTM Blue gezogen. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Trialkylammonium-Salzen von halogenierten und nicht halogenierten 1-Amino-carba-closo-dodecaborat-Anionen. Hierbei steht vor allem die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Kationen und dem Anion im Fokus. Zu diesem Zweck wurden Synthesen hinführend zu den jeweiligen Salzen entwickelt und die erhaltenen Produkte umfassend charakterisiert. N2 - Due to the high affinity of closo-boron clusters for proteins, chromatography materials modified with closo-boron clusters are possible new types of chromatography materials in biological and pharmaceutical chemistry -dodecaborane, carba-closo-dodecaborate, closo-dodecaborate and closo-decaborate anions), which are suitable for a subsequent surface modification. Amantadine and allyl-functionalized adamantane derivatives serve as comparison compounds with an organic backbone. These compounds should be applied to the surface of materials and then characterized. A particular focus of this work is the investigation regarding their ability of the dynamic binding capacity against Bovin-Albumin-Serum fraction V. Above all, the comparison is made to the commercially available CaptoTM Blue. The second part of this thesis deals with the synthesis of trialkylammonium salts of halogenated and non-halogenated 1-amino-carba-closo-dodecaborate anions. The main focus here is on the interaction between the different cations and the anion. For this purpose, syntheses leading to the respective salts were developed and the products obtained were comprehensively characterized. KW - Chromatographie KW - Borcluster Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205763 ER - TY - THES A1 - Nüsslein, Nicolai T1 - Mobile Inlay versus Fixed Inlay: Ein Vergleich kurz- und mittelfristiger radiologischer Ergebnisse nach Prothesenimplantation im oberen Sprunggelenk T1 - Mobile Inlay versus Fixed Inlay: A comparison of radiological short- and mid-term results after total ankle replacement N2 - Prothesennahe osteolytische Läsionen in Form von Lysesäumen und Zysten sind wegen des Risikos einer aseptischen Lockerung mitunter die häufigsten Gründe für ein Prothesenversagen in der Sprunggelenkendoprothetik. Die Genese dieser osteolytischen Läsionen ist aktuell noch nicht abschließend geklärt, bei weitestgehender Übereinstimmung in der Literatur jedoch multifaktoriell. Die Dissertation befasst sich mit dem Vergleich des kurz- bis mittelfristigen radiologischen Outcomes zweier unterschiedlicher Spunggelenkendoprothesen, welche jedoch - bis auf die Befestigungsart des Inlays - nahezu baugleich sind. Dabei wurde überprüft, ob die Befestigungsart des Inlays (mobil oder fixiert) einen Einfluss auf die Ausbildung periprothetischer Lysesäume und Zysten im Nachbeobachtungszeitraum hat. Es erfolgte zudem ein Vergleich der Survival Rates beider Gruppen. Zu den jährlichen Nachbeobachtungszeiträumen wurden die angefertigten Röntgenbilder auf die Ausbildung von relevanten prothesennahen Zysten und Lysesäumen hin untersucht. Zusammenfassend ergab sich zwischen den beiden Gruppen in Hinsicht auf die Entstehung prothesennaher Zysten sowohl bezüglich der Gesamtzahl sowie des betroffenen Knochens kein signifikanter Unterschied, obwohl Zysten in der Gruppe mit mobilem Inlay insgesamt häufiger auftraten. Auch in Hinsicht auf die Entstehung von Lysesäumen gab es bezüglich der Gesamtzahl keinen signifikanten Unterschied. In der Gruppe mit fixiertem Inlay kamen allerdings prothesennahe Lysesäume in der Tibia signifikant häufiger vor als in der Gruppe mit mobilem Inlay. In Hinsicht auf die Survival Rates zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Weitere prospektive, randomisierte Studien mit größeren Patientenkollektiven und längerem Followup werden nötig sein, um im Verlauf einen zu erwartenden signifikanten Unterschied zwischen beiden Prothesengruppen bezüglich der Entstehung prothesennaher osteolytischer Läsionen und ein konsekutives Prothesenversagen feststellen zu können. N2 - Osteolytic lesions in periprosthetic bone tissue – in the shape of radiolucent lines or cysts – are one of the greatest risks for overall survival in total ankle arthroplasty because they can lead to aseptic loosening in the long run. The genesis of such lesions is still not entirely clear but has been described as multifactorial in current literature. This dissertation aims to compare the short- to mid-term radiological results of two total ankle prostheses of nearly identical design except for the bearing of the inlay (mobile versus fixed). The main goal was to find out if the type of bearing has an influence on the formation of periprosthetic osteolytic lesions. Moreover, a survival rate analysis was performed. For the annual follow-up, x-rays were analyzed to detect above mentioned osteolytic lesions. In summary, there was no statistically significant difference between the two patient groups in terms of cyst formation regarding the total number and affected bone, although cyst formation in the mobile bearing group was more prevalent. There was no statistically significant difference between the two groups concerning the overall number of radiolucent lines, however they were significantly more frequent in the tibial bone in the fixed bearing group. There was also no statistically significant difference concerning the overall survival rates. Further randomized prospective studies with greater patient numbers and longer follow-up will be necessary to detect a significant difference concerning the formation of osteolytic lesions and overall survival in the two patient groups in the future. KW - Prothetik KW - Spunggelenkendoprothetik KW - Periprothetische Zyste KW - Periprothetischer Lysesaum KW - periprosthetic osteolysis KW - total ankle arthroplasty KW - total ankle replacement KW - Osteolyse Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317496 ER - TY - THES A1 - Hartleb, Annika T1 - Auswirkungen eines Tandem-Peptids auf den intrazellulären Kalziumhaushalt und Arrhythmien von humanen iPS-Kardiomyozyten mit Mutationen in desmosomalen Proteinen T1 - Effects of a tandem peptide on intracellular calcium cycling and arrhythmias of human iPSC cardiomyocytes with mutations in desmosomal proteins N2 - Die arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch den fett- und bindegewebigen Umbau von Herzmuskelgewebe charakterisiert ist. Klinisch treten häufig ventrikuläre Herzrhythmusstörungen auf, teilweise bis hin zum plötzlichen Herztod. ACM ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch Mutationen in desmosomalen Proteinen, wie Plakophilin-2 (PKP2) und Desmoglein-2 (DSG2), entsteht. Die molekularen Mechanismen sind nur teilweise verstanden und aktuell gibt es keine spezifischen Therapiemöglichkeiten. Ziel der Arbeit war es, die therapeutische Wirkung eines DSG2-spezifischen Tandem-Peptids (TP) durch desmosomale Stabilisierung an humanen Kardiomyozyten (KM) in einem ACM-Modell zu untersuchen. KM wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS) einer PKP2-Knockout- (PKP2-KO), DSG2-Knockout- (DSG2-KO) und deren isogener Kontrollzelllinie differenziert. Zunächst wurden verschiedene Methoden der beschleunigten Zellreifung getestet. Dann wurden die PKP2- und DSG2-KO-KM anhand von intrazellulären Kalzium-Messungen und Arrhythmie-Analysen phänotypisch charakterisiert. Letztlich wurde die Wirkung des TPs, das an die DSG2 der geschwächten Zellbindungen von PKP2-KO-KM binden sollte, im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Matrigel-Mattress-Kultivierung und einer Hormonbehandlung elektrisch stimulierbare hiPS-KM mit reifen Eigenschaften hergestellt werden konnten. Der Phänotyp der mutationstragenden PKP2-KO-KM und DSG2-KO-KM zeichnete sich durch erhöhte diastolische Kalzium-Konzentrationen und erniedrigte Kalzium-Amplituden sowie durch beschleunigte Kalzium-Kinetik im Sinne der Relaxationszeiten aus. Weiterhin war bei den PKP2-KO-KM die Häufigkeit der Arrhythmien erhöht, die unter beta-adrenerger Stimulation nachließen. Insgesamt konnte keine eindeutige Wirkung des TPs im ACM-Modell gezeigt werden. Das TP hatte nur auf die diastolischen Kalzium-Konzentrationen der PKP2-KO-KM einen therapeutischen Einfluss, allerdings auch auf DSG2-KO-KM, weshalb der Hinweis auf eine fehlende DSG2-Spezifität des TPs entstand. Schlussfolgernd wurde bestätigt, dass sich reife hiPS-KM mit genetischen Veränderungen als Modell zur Untersuchung der Kalziumhomöostase und von Arrhythmien bei der ACM eignen. Sie können grundsätzlich zum Test von therapeutischen Anwendungen genutzt werden. Die Wirksamkeit und Spezifität des getesteten TPs sollte zukünftig weiter überprüft werden. N2 - Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is a myocardial disease characterized by fibrofatty remodeling of myocardial tissue. Clinically, ventricular arrhythmias occur, sometimes leading to sudden cardiac death. ACM is a genetic disease that results from desmosomal mutations, such as plakophilin-2 (PKP2) and desmoglein-2 (DSG2). The molecular mechanisms are only partially understood and currently there are no specific therapeutic options. The aim of this work was to investigate the therapeutic effect of a DSG2-specific tandem peptide (TP) by desmosomal stabilization on human cardiomyocytes (CMs) in an ACM model. CMs were differentiated from human induced pluripotent stem cells (hiPSC) of a PKP2 knockout (PKP2-KO), DSG2 knockout (DSG2-KO) and their isogenic control cell line. First, methods of accelerated cell maturation were tested. Then, PKP2- and DSG2-KO-CMs were phenotypically characterized by using intracellular calcium measurements and arrhythmia analyses. Finally, the effect of a TP designed to bind to DSG2 of the weakened cell binding of PKP2-KO-CMs was examined in comparison with corresponding controls. The results show that matrigel mattress cultivation and hormone treatment were able to produce electrically stimulable hiPSC-CMs with mature characteristics. The phenotype of mutant PKP2-KO-CMs and DSG2-KO-CMs was characterized by increased diastolic calcium concentrations and decreased calcium amplitudes, as well as accelerated calcium kinetics in terms of relaxation times. Furthermore, the frequency of arrhythmias was increased in PKP2-KO-CMs and decreased under beta-adrenergic stimulation. Overall, no clear effect of TP was demonstrated in the ACM model. TP only had a therapeutic effect on diastolic calcium concentrations of PKP2-KO-CMs, although it also had an effect on DSG2-KO-CMs, thus suggesting a lack of DSG2 specificity of TP. In conclusion, it was confirmed that mature hiPSC-CMs with genetic alterations are suitable as a model to study calcium cycling and arrhythmias in ACM. In principle, they can be used to test therapeutic applications. The efficacy and specificity of the tested TP should be further evaluated in the future. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Arrhythmie KW - Mutation KW - Calcium KW - Induzierte pluripotente Stammzelle KW - Arrhythmogene Kardiomyopathie KW - Tandem-Peptid KW - PKP2 KW - DSG2 KW - Arrhythmogenic cardiomyopathy KW - desmosomal mutations KW - human induced pluripotent stem cells (hiPSC) KW - calcium cycling KW - arrhythmia KW - tandem peptide Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316579 ER - TY - THES A1 - Herterich, Theresia Margarete Barbara T1 - Die Wertigkeit der PET/CT in der Detektion zervikaler Lymphknotenmetastasen beim oralen Plattenepithelkarzinom T1 - The value of PET/CT in the detection of cervical lymph node metastases in oral squamous cell carcinoma N2 - Das orale Plattenepithelkarzinom zählt zu den häufigen Krebserkrankungen in Deutschland. Das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasen ist dabei einer der wichtigsten prognostischen Faktoren. Für die Therapieplanung ist eine zuverlässige präoperative Diagnostik unerlässlich. Etablierte bildgebende Stagingverfahren (Sonographie, MRT, CT) orientieren sich allein an morphologischen Kriterien. Die PET/CT verspricht durch die Kombination funktioneller und morphologischer Verfahren die Detektion lymphoregionärer Metastasen. Ein weiterer Vorteil scheint der Nachweis simultaner Zweitmalignome und Fernmetastasen zu sein. 135 Patienten mit einem primären oralen Plattenepithelkarzinom erhielten im Rahmen der präoperativen Staginguntersuchungen eine PET/CT-Untersuchung. Untersucht wurde der korrekte Nachweis (Sensitivität) bzw. Ausschluss (Spezifität) zervikaler Lymphknotenmetastasen sowie die Detektion (Trefferquote) von simultanen Zweitmalignomen durch die PET/CT. Die PET/CT zeigte eine Sensitivität von 82,9 % und eine Spezifität von 84 %. Simultane Zweitmalignome wurden mit einer Trefferquote von 62,5 % durch die PET/CT erkannt. Das diagnostische Potenzial konnte in unserer Studie bestätigt werden. Vergleichende Studien zu den etablierten bildgebenden Verfahren wären wünschenswert. N2 - Oral squamous cell carcinoma is one of the most common cancers in Germany. The presence of cervical lymph node metastases is one of the most important prognostic factors. Reliable preoperative diagnostics are essential for therapy planning. Established imaging staging methods (sonography, MRI, CT) are based solely on morphological criteria. PET/CT promises the detection of lymphoregional metastases by combining functional and morphological methods. Another advantage seems to be the detection of simultaneous secondary malignancies and distant metastases. 135 patients with primary oral squamous cell carcinoma received a PET/CT scan as part of the preoperative staging examinations. The correct detection (sensitivity) or exclusion (specificity) of cervical lymph node metastases as well as the detection (hit rate) of simultaneous second malignancies by PET/CT were investigated. PET/CT showed a sensitivity of 82.9% and a specificity of 84%. Simultaneous second malignancies were detected by PET/CT with a hit rate of 62.5%. The diagnostic potential was confirmed in our study. Comparative studies on the established imaging techniques would be desirable. KW - Emissions-Computertomographie KW - Lymphknotenmetastase KW - PET/CT KW - zervikale Lymphknotenmetastasen KW - orales Plattenepithelkarzinom KW - Mundhöhlenkrebs KW - Mundhöhlenkarzinom KW - PET Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314021 ER - TY - THES A1 - Steinacker, Valentin Carl T1 - Analyse von ABC-Transportern im Zusammenhang mit Multidrug-Resistance in Zelllinien des Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle T1 - Analysis of ABC transporters associated with multidrug-resistance in oral squamous cell carcinoma cell lines N2 - ABC-Transporter sind ein wichtiger Aspekt bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika. Ziel dieser Studie war es, die Resistenzentwicklung in HNSCC-Zelllinien im Zusammenhang mit verschiedenen Cisplatinkozentrationen und Inkubationszeiten zu analysieren, sowie die Expression von ABC-Transportern via semi-quantitativer RT-PCR in diesen Zellen zu untersuchen. Die Zellen zeigten dabei keine relevante Resistenzentwick-lung im Sinne eines Anstiegs der IC50. Bei drei der Zelllinien konnte jedoch eine hohe intrin-sische Cisplatinresistenz beobachtet werden. Diese resistenten Zelllinien wiesen nach Inku-bation mit Cisplatin deutlich höhere Expressionswerte für TAP1, TAP2, ABCG2 sowie die ABCC-Transporterfamilie auf. Dabei zeigte sich, dass die Expression der ABCC-Familie mit zunehmender Inkubationsdauer abnahm. TAP1 in PCI-9 und PCI-68 war auch noch nach vierwöchiger Inkubation stark überexprimiert. Die initiale IC50 dieser Zelllinien lag dabei deutlich über der Plasmakonzentration von Pati-enten mit Hochdosis-Chemotherapie. Die Expression der Transporter aus der ABCC-Familie ließ die Vermutung zu, dass diese Transporter initial zur Resistenz gegen Cisplatin beitrugen, allerdings mit zunehmender Inkubationsdauer an Bedeutung verloren. Diese Annahme wurde dadurch gestützt, dass die HNSCC-Zelllinien nach einem inkubationsfreien Intervall von vier Wochen im Anschluss an die Inkubation mit Cisplatin deutliche Überexpressionen der ABCC-Transporterfamilie zeigten. Auch für Transporter (ABCG2 und TAP-Transporter), die keine Effluxfunktion für Cisplatin besitzen, konnte ein Zusammenhang der Expression mit der Resistenz der HNSCC-Zellen beobachtet werden. Der Beitrag dieser Transporter zur Resistenz von Tumorzellen könnte über deren Funktionen im Metabolismus von Tumorzel-len, deren Fähigkeiten Tumorstammzellen zu bilden und dem Efflux endogener Zellstress verursachender Substrate erklärt werden. Allerdings werden diese Transporter erst seit kur-zem mit Resistenzen gegen Cisplatin in Verbindung gebracht. Aufbauend auf diese Studie wäre eine Verifizierung der Kausalität des Resistenzmechanismus durch knock-down und Inhibition der von uns untersuchten Transporter sinnvoll. N2 - ABC transporters are an important aspect in the development of resistance to chemotherapeutic agents. The aim of this study was to analyse the development of resistance in HNSCC cell lines in connection with different cisplatin concentrations and incubation times, as well as to investigate the expression of ABC transporters in these cells via semi-quantitative RT-PCR. The cells did not show any relevant development of resistance in the sense of an increase in the IC50. However, a high intrinsic cisplatin resistance was observed in three of the cell lines. These resistant cell lines showed significantly higher expression values for TAP1, TAP2, ABCG2 and the ABCC transporter family after incubation with cisplatin. It was shown that the expression of the ABCC family decreased with increasing incubation time. In PCI-9 and PCI-68 TAP1 was still strongly overexpressed after four weeks of incubation. The initial IC50 of these cell lines was significantly higher than the plasma concentration of patients with high-dose chemotherapy. The expression of transporters from the ABCC family led to the assumption that these transporters initially contributed to resistance to cisplatin, but lost importance with increasing incubation time. This assumption was supported by the fact that the HNSCC cell lines showed clear overexpression of the ABCC transporter family after an incubation-free interval of four weeks following incubation with cisplatin. For transporters (ABCG2 and TAP transporters) that do not have an efflux function for cisplatin, a correlation of expression with the resistance of HNSCC cells was also observed. The contribution of these transporters to the resistance of tumour cells could be explained by their functions in the metabolism of tumour cells, their ability to form tumour stem cells and the efflux of endogenous cell stress-causing substrates. However, these transporters have only recently been linked to resistance to cisplatin. Building on this study, it would be useful to verify the causality of the resistance mechanism by knocking down and inhibiting the transporters we studied. KW - ABC-Transporter KW - Plattenepithelcarcinom KW - Multidrug-Resistenz KW - Tumor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314202 ER - TY - THES A1 - Dittmar, Eva Elisabeth T1 - Beleibtheit als Gegenstand von Karikaturen in der Weimarer Republik T1 - Obesity as the Subject of Caricatures in the Weimar Republic N2 - Die Wahrnehmung und Darstellung der Korpulenz in der westlichen Welt ist von einer Vielfalt von Bildern, Assoziationen und Wertungen geprägt. Werden Menschen auf Bildern mit einem dicken Bauch gezeigt, so kann dieser als Zeichen für Prestige, Wohlstand, Macht, Stärke und Respektabilität fungieren. Der dicke Bauch kann jedoch auch auf Unmoral und Schwäche verweisen und in ästhetischer Hinsicht als abstoßend empfunden werden. In dieser Arbeit soll untersucht werden, wie Beleibtheit in Karikaturen der Weimarer Zeit dargestellt wird, welche Bilder, Assoziationen und Werturteile in ihnen zum Ausdruck kommen. Es werden verschiedene Typen von beleibten Menschen herausgearbeitet, die in den Karikaturen dargestellt werden. Diese Typologie verweist auf eine Fülle von Bedeutungen, mit denen Korpulenz zur Zeit der Weimarer Republik aufgeladen war. Diese sollen mithilfe der Forschungsliteratur zur Weimarer Zeit in den zeitgenössischen Kontext eingebettet werden. Auf diese Weise soll zugleich herausgearbeitet werden, welche Topoi mehr oder weniger spezifisch für die Weimarer Zeit waren und welche auf ältere, in die Zeit der Aufklärung oder sogar in die Antike zurückreichende Traditionen verweisen. Die Vorstellungen von Korpulenz wurden in der Weimarer Republik auch durch die zeitgenössische Medizin geprägt. Es gab damals bereits eine intensive medizinische Debatte über die Beleibtheit und ihre Gefahren. Ärzte und Wissenschaftler versuchten, den Ursachen, den Folgeerscheinungen und der Behandlung von Fettsucht auf den Grund zu gehen. Es stellt sich damit auch die Frage, inwieweit die Wahrnehmung der Beleibtheit in der Gesellschaft – wie sie in den Karikaturen zum Ausdruck kam – und die medizinische Debatte sich wechselseitig beeinflussten. N2 - The perception and portrayal of obesity in the West has been informed by a variety of images, associations and value judgements. Depictions of a bulging stomach can function as a symbol of prestige, prosperity, power, strength and respectability. Yet the same bulging stomach can conversely imply immorality, weakness and be perceived as aesthetically repulsive. This paper examines the portrayal of obesity in cartoons of the Weimar-period and the images, associations, and value judgements expressed by these depictions. Through an examination of the varying types of obese bodies depicted I establish a typology that demonstrates the extent to which obesity was charged with meaning during the Weimar-period. Supported by secondary literature on the Weimar-period I consider these connotations from a present day perspective in order to make possible a distinction between those topoi specific to the Weimar-period and those whose roots lie further back, in the Enlightenment or even antiquity. Weimar-period ideas about obesity were shaped by the medical beliefs of the day. Already at the time there was an intense debate about the potential dangers of obesity. Doctors and scientists of the period conducted research into root causes, consequences and possible treatments of obesity. The question that arises is: to what extent did Weimar society's perception of obesity, as expressed in cartoons, and contemporary medical discourse interact? KW - Karikatur KW - Fettleibigkeit KW - Weimarer Republik KW - Beleibtheit KW - Fettsucht Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313379 ER - TY - THES A1 - Fischer, Julia Katrin T1 - Evaluation der Lebensqualität von Patienten mit Multiplem Myelom mittels standardisierter Fragebögen der EORTC T1 - Evaluation of health-related quality of life in patients with multiple myeloma by using standardized questionnaires of the EORTC N2 - Im Rahmen dieser Studie wurde die Lebensqualität (QoL) von Patienten mit Multiplem Myelom zu verschiedenen Therapiezeitpunkten untersucht. Dabei erwies sich die erstmals im Rahmen einer Studie mit Myelompatienten angewandte Kombination aus PHQ-4, EORTC QLQ-C30 und dem spezifischen -MY20 Fragebogen als geeignetes Instrument zur validen Erfassung von Ängstlichkeit/Depressivität und Lebensqualität. Insgesamt schätzten Erstlinienpatienten, Männer und jüngere Patienten vor, während und nach der Therapie ihre Lebensqualität positiver ein, sodass insbesondere Rezidivpatienten, Frauen und ältere Patienten von einer intensivierten therapiebegleitenden supportiven Betreuung profitieren könnten. Es sollte bei der Therapiewahl berücksichtigt werden, dass Erstlinienpatienten zum einen über eine insgesamt bessere allgemeine QoL und geringere Schmerzen als Rezidivpatienten berichteten und zum anderen es durch die systemische Therapie bei diesen zu einer weiteren Verbesserung kommen kann. Unabhängig hiervon korrelierte der ECOG-Status signifikant mit der QoL und sollte daher regelmäßig erhoben werden. Während der Therapie kam es bei Myelompatienten v.a. zu einer negativeren Wahrnehmung des eigenen Körperbilds, einer Abnahme der kognitiven Funktion und einer Zunahme der Therapienebenwirkungen, sodass interdisziplinäre Behandlerteams neben einem optimalen Nebenwirkungsmanagement auch in der klinischen Routine noch nicht so fest etablierte Ressourcen berücksichtigen sollten, wie z.B. psychoedukative Interventionen, Entspannungsverfahren oder auch kognitives Training. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der Studie war die signifikant reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit vermehrter Ängstlichkeit/Depressivität, die die Notwendigkeit eines regelmäßigen Screenings in der klinischen Routine aufzeigt, um Risikopatienten entsprechend zu identifizieren. Trotz der vermuteten Lebensqualitätsbeeinflussung durch die intensivere, längere Therapie, zeigten sich bei Tandemtransplantierten nicht mehr Lebensqualitätsvariablen signifikant negativ beeinflusst als beim Gesamtkollektiv, sodass diese Beobachtung eine wertvolle Entscheidungshilfe für Patienten sein könnte, die aus Sorge vor einer reduzierten Lebensqualität transplantationsbasierten Konzepten zurückhaltend gegenüberstehen. Unter Berücksichtigung der o.g. Limitationen, konnte zusätzlich eine deutliche positive Beeinflussung der Lebensqualität durch Teilnahme an klinischen Therapiestudien aufgezeigt werden, sodass Patienten evtl. von einer noch intensiveren multiprofessionellen Begleitung wie sie in Studiensettings gegeben ist profitieren könnten. N2 - Background: Multiple myeloma (MM) is an incurable hematologic malignancy with increasing importance and incidence due to an aging population. Currently, it’s the third most common haematological cancer worldwide. A multitude of therapeutic options for the treatment of MM is available. Each has a different range of adverse events and dependent on this, a varying influence on the health-related quality of life (HRQoL). As of yet, little is known about the impact of the different therapeutic options, especially during and after treatment on HRQoL, so this should be investigated. Also, this study aims to show the influences on the HRQoL of some other patient characteristics like anxiety/depression, gender, age etc. Additionally, the influence of participation in a clinical trial on HRQoL should be examined. The aim of this study is to identify patients with MM at a higher risk for decreased HRQoL under therapy to provide a basis for the consideration of those results in clinical decisions. Methods: In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and higher-treatment-lines) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of individual depressiveness (PHQ-4), sociodemographic data, and a selected number of symptoms and clinical parameters. In case of treatment without stem cell transplantation, there was a baseline assessment before the start of therapy and two following assessments after the end of the treatment. In case of autologous/allogeneic/tandem-stem cell transplantation, in addition to the baseline assessment, there were two or three following assessments to measure the HRQoL during and after treatment. Results: In total, 70 patients were included in the study. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and with less anxiety/depression. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment and cognitive functioning. There was no impairment in further HRQoL parameters in patients with tandem-stem cell transplantation in comparison to the whole sample. After start of the therapy there was an increasing global health status and a decreasing pain level in patients with first-line, in contrast of both in patients with a treatment of a recurrent disease. In case of treatment as part of clinical trials, most aspects of HRQoL were indicated better, too. HRQoL scales were especially influenced by gender, age, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status and bone symptoms with better assessment of men, younger patients, lower ECOG index and less bone symptoms. Conclusion: Anxiety and depression, male gender, older age, higher ECOG status and bone symptoms can be early indicators for a reduced HRQoL of patients undergoing a therapy for MM. Especially patients with a higher-treatment-line need psycho-oncological support during chemotherapy. Additionally, because of the better HRQoL in most parameters, a treatment as part of clinical trials should be contemplated. However, due to inclusion criteria for clinical trials, it might be difficult to compare them with patients treated within standard therapy concepts. KW - Lebensqualität KW - Plasmozytom KW - Depressivität KW - PHQ-4 KW - Ängstlichkeit/Depressivität KW - Multiples Myelom KW - Prospektive klinische Verlaufsstudie KW - EORTC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316628 N1 - Teile der Ergebnisse der Diss. sind bereits in einem Zeitschriftenaufsatz veröffentlicht worden (Zeitschrift BMC Cancer): https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10101-9 ER - TY - THES A1 - Backhaus, Roman T1 - Altersbezogene Analyse polytraumatisierter Fahrradfahrer anhand des TraumaRegister DGU® T1 - Age-related analysis of polytraumatized cyclists using the TraumaRegister DGU® N2 - Die Anzahl an Fahrradfahrern steigt in allen Altersgruppen. Mit zunehmender Popularität erhöht sich die Anzahl an Unfällen mit zum Teil schweren Verletzungen. Im Zuge dessen stellt sich die Frage, welchen Einfluss das Alter auf die Art und Schwere der Verletzungen, die Überlebenswahrscheinlichkeit und die Krankenhausverweildauer bei schwerverletzten Fahrradfahrern hat. Methoden: Es wurde eine retrospektive Auswertung der Daten des TraumaRegisters DGU® der Jahre 2010-2019 durchgeführt. Alle schwerverletzten Fahrradfahrer mit einem MAIS 3+ (N=14.651) im TR-DGU wurden in diese Studie eingeschlossen und die vorliegenden Parameter ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung in vier Altersgruppen (20 - 59, 60 - 69, 70 - 79 und ≥ 80 Jahre). Ergebnisse: Verletzungen des Schädels traten mit 64,2% mit Abstand am häufigsten auf. Es zeigte sich eine deutliche Zunahme der schweren Kopfverletzungen in der Gruppe der über 60-Jährigen. Mit steigendem Alter nahm des Weiteren die Wahrscheinlichkeit einer präklinischen Intubation, die Katecholaminpflichtigkeit, die Intensiv- und Krankenhausverweildauer sowie die Sterblichkeit zu. Schlussfolgerung: Kopfverletzungen stellen die häufigste schwere Verletzung bei Fahrradfahrern dar. Da das Helmtragen nicht erfasst wird kann auf dessen Effektivität kein Rückschluss gezogen werden. Ein höheres Alter korreliert des Weiteren mit einer höheren Sterblichkeit, stellt jedoch keinen unabhängigen Risikofaktor zum Versterben bei einem schwerverletzten Patienten dar. N2 - The number of cyclists is increasing in all age groups. With increasing popularity, the number of accidents resulting in at times serious injuries is rising. Thus, the question arises as to what influence age has on the type and severity of injuries, the probability of survival and the length of hospital stay among seriously injured cyclists. Methods: A retrospective analysis of the data of the TraumaRegister DGU® from 2010-2019 was performed. All severely injured cyclists with a MAIS 3+ (N=14,651) in the TR-DGU were included in this study and the available parameters were evaluated. They were divided into four age groups (20 - 59, 60 - 69, 70 - 79 and ≥ 80 years). Results: Injuries to the skull were by far the most common, accounting for 64.2%. There was a marked increase in severe head injuries in the 60+ age group. Furthermore, with increasing age, the probability of prehospital intubation, catecholamine requirement, intensive care and hospital length of stay, and mortality increased. Conclusion: Head injuries represent the most common serious injury among bicyclists. Since wearing a helmet is not recorded, no conclusion can be drawn on its effectiveness. Furthermore, older age correlates with higher mortality, but is not an independent risk factor for death in a severely injured patient. KW - Fahrrad KW - Radfahrerunfall KW - Polytrauma KW - Fahrradunfall KW - bycicle accident KW - Unfall Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316771 ER - TY - THES A1 - Jaklin, Tamara T1 - Nachweis von PD-1 und PD-L1 in Plattenepithelkarzinomen des Larynx und Hypopharynx T1 - Detection of PD-1 and PD-L1 in squamous cell carcinomas of the larynx and hypopharynx N2 - In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert. 48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen. Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte. N2 - Checkpoint inhibitors are an essential part of modern tumor therapy. The surface proteins PD-L1 and PD-1 are the targets of this specific therapy. But the data situation regarding PD-L1 in HNSCC is very heterogeneous. This study therefore dealt with the expression of PD-L1 and PD-1 in a collective of 118 squamous cell carcinomas in the larynx and hypopharynx and a prognostic significance with regard to several histopathological and epidemiological factors. Furthermore, a possible link between the expression of PD-L1, PD-1 and CD5 as a T cell marker has been studied. The IHC stains were examined by light microscopy on tissue micro arrays. The already established Cologne score was used for the evaluation of PD-L1. Initially this score was expanded and additionally has been modified for a substantiated statistical analysis. Separate cut-off values were generated for CD5 and PD-1. 48 % of the cases were PD-L1+, literature shows a range between 30 – 90 %. PD-1+ were a total of 31% of the cases, there were distinctly discrepancies from the existing publications too. With regard to the prognostic significance, a significant correlation between the T-stage and PD-L1 expression could be shown. Whether this has an impact on possible treatment strategies remains the subject of further research. Significant prognostic correlations are also repeatedly found in the literature comparison, but these refer to different factors. In all likelihood, this is due to discrepancies in PD-L1 expression and its fluctuations due to external influences and non-standardized test procedures. There were also correlations between the used markers, not all of them could be fully explained. In summary, common test procedures could homogenize the data on PD-L1 and PD-1, furthermore possible previous therapies should also be considered. However, the prognostic significance of PD-L1 and also of PD-1 is highly limited due to the inconstant expression, so that in the future more focus should be placed on other markers. KW - Plattenepithelkarzinom KW - Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde KW - Pathologie KW - Immun-Checkpoint KW - Larynxkarzinom KW - Hypopharynxkarzinom KW - Checkpoint-Inhibitor KW - PD-L1 KW - PD-1 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313019 ER - TY - THES A1 - Klein, Andrea T1 - Einfluss der intrahospitalen Nierenfunktion auf das Überleben von Patient:innen mit akuter Herzinsuffizienz T1 - The influence of in-hospital renal function on the survival of patients with acute heart failure N2 - Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert. Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden. Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz. Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%). Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR). Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht. Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern. N2 - Heart failure is one of the most common diseases that, despite great therapeutic progress, still leads to reduced quality of life and poor prognosis. Acute heart failure (AHF) is the most frequent reason for hospitalization in adults in Germany. Heart and kidneys are strongly interconnected: in chronic heart failure, patients often suffer from chronic kidney disease and acute heart failure can lead to an acute decline in kidney function. The AHF-Registry Würzburg is a prospective cohort study that assessed etiology, clinical features, medical needs, costs, and prognosis in patients during and after hospitalization for acute heart failure. 1000 patients were included in the study, compared to other AHF-studies, they were older, presented more comorbidities and had a higher left ventricular ejection fraction (LVEF). An acute decline in kidney function during hospitalization (Worsening renal function, WRF) occurred in over one third of the patients. Main risk factors for WRF were age, comorbidities like coronary artery disease or chronic kidney disease as well as the level of kidney values at admission. WRF lead to a longer hospitalization and higher in-hospital mortality. It increased the risk of rehospitalization at six months but had no influence on 6-months-mortality. Combing WRF with the patients’ clinical condition improved the prognostic value. True WRF (WRF while deterioration of severe heart failure symptoms/ persistent severe heart failure symptoms) lead to a poor prognosis while Pseudo-WRF (WRF while improvement of symptoms/ during effective heart failure therapy) had no effect on prognosis. Future studies should focus on finding criteria to distinguish these two entities and develop strategies to improve the prognosis in True WRF patients. KW - Herzinsuffizienz KW - Niereninsuffizienz KW - Herzdekompensation KW - Kreatinin KW - akute Niereninsuffizienz KW - akute Herzinsuffizienz KW - AHF-Register Würzburg KW - eGFR KW - Echtes WRF KW - Pseudo-WRF Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317085 ER - TY - THES A1 - Diebold, Mathias T1 - Virtuelles Screening und Entwicklung selektiver Liganden des Aurora-A – MYCN Komplexes und computergestützte Methoden zur Analyse und Design von PROTACs T1 - Virtual screening and development of selective ligands for the Aurora-A - MYCN complex and computational methods for analysis and design of PROTACs N2 - Die Interaktion des onkogenen Transkriptionsfaktors MYCN mit der Ser/Thr Kinase Aurora-A verhindert dessen Abbau über das Ubiquitin Proteasomsystem indem die Rekrutierung des SCF FbxW7 Komplexes verhindert wird. Die Kinase nimmt mit der Bindung an MYCN eine aktive Konformation ein und erhält somit die Fähigkeit zur Kinaseaktivität ohne die sonst notwendige Phosphorylierung von Thr288 oder die Anwesenheit eines Aktivators wie TPX2. Da hohe MYCN Konzentrationen Tumore wie Neuroblastome antreiben, ist die Störung der Komplexbildung mit Aurora-A eine valide Strategie zur Entwicklung von Chemotherapeutika. Einige Inhibitoren von Aurora-A wie Alisertib (MLN8237) sind in der Lage, eine Konformationsänderung in der Kinase zu verursachen, die mit der Bindung von MYCN inkompatibel ist und auf diese Weise den Abbau des Transkriptionsfaktors induziert. Da Aurora-A wichtige Funktionen in der Mitose übernimmt, könnte eine direkte Adressierung des Komplexes anstelle einer systemischen Inhibition der Kinase vielversprechender sein. Ziel des Projektes war die Identifizierung von Molekülen, die selektiv an das Interface des Aurora-A – MYCN Komplexes binden und weiter optimiert werden können, um einen gezielten Abbau des Transkriptionsfaktors über einen PROTAC Ansatz zu ermöglichen. Virtuelle Screenings und molekulardynamische Simulationen wurden durchgeführt, um kommerziell erhältliche Verbindungen zu identifizieren, welche mit einer Bindetasche des Komplexes interagieren, die nur zustande kommt, wenn beide Proteine miteinander interagieren. Aus einem ersten Set von zehn potentiellen Liganden wurde für vier eine selektive Interaktion mit dem Protein – Protein Komplex gegenüber Aurora-A oder MYCN alleine in STD-NMR Experimenten bestätigt. Zwei der Hits besaßen ein identisches Grundgerüst und wurden als Ausganspunkt für die Optimierung zu potenteren Liganden genutzt. Das Gerüst wurde fragmentweise vergrößert und in Richtung besserer in-silico Ergebnisse und Funktionalisierung zur Anbringung von E3-Ligase-Liganden optimiert. Neun dieser Liganden der zweiten Generation wurden synthetisiert. Um quantitative Bindungsdaten zu erhalten, wurde ein kovalent verknüpftes Aurora-A – MYCN Konstrukt entworfen. Die strukturelle und funktionale Integrität wurde in STD-NMR und BLI Experimenten mit bekannten Aurora-A Inhibitoren bestätigt, sowie in NMR-basierten ATPase Assays. Zusätzlich konnte die Kristallstruktur des Konstrukts gelöst und damit die Validität des Designs bestätigt werden. Quantitative Messungen der synthetisierten Moleküle identifizierten HD19S als Hit mit einer zehnfach höheren Affinität für das Aurora-A – MYCN Konstrukt im Vergleich zu der Kinase allein. Zusätzlich wurden in-silico Untersuchungen zu PROTACs der Aurora-A Kinase durchgeführt. Interaktionen zwischen Aurora-A, der E3-Ligase Cereblon und den Liganden wurden modelliert und für die Erklärung unterschiedlicher Aktivitäten der eingesetzten PROTACs verwendet. Zudem zeigte das aktivste PROTAC eine hohe Selektivität für Aurora-A gegenüber Aurora-B, obwohl die verwendete Erkennungseinheit (Alisertib) an beide Aurora-Proteine bindet. Dieser Umstand konnte durch energetische Analysen von molekulardynamischen Simulationen der ternären Komplexe erklärt werden. Optimierungsmöglichkeiten für eine effizientere Degradation von Aurora-A durch die PROTACs wurden basierend auf modifizierten Erkennungseinheiten und verbesserten Linkern untersucht. N2 - The association of the oncogenic transcription factor MYCN with the Ser/Thr kinase Aurora-A prevents its degradation via the ubiquitin proteasome system by preventing the SCF FbxW7 complex from binding. The kinase adopts an active conformation when bound to MYCN, enabling kinase activity without prior phosphorylation on Thr288 or the presence of an activator like TPX2, and therefore at inappropriate times during the cell cycle. As high levels of MYCN have been shown to drive cancers like neuroblastoma, disrupting the complex formation is thought to be a viable development strategy for chemotherapeutics. Several small-molecule inhibitors of Aurora-A, like Alisertib (MLN8237), are able to induce a conformational change in the kinase, preventing the formation of the protein – protein complex and therefore promoting MYCN degradation. However, since Aurora-A has important roles during mitosis targeting only the complex could be a more promising approach than the systemic inhibition of the kinase. This project aimed to identify small molecules which selectively bind at the Aurora-A – MYCN interface and can be further optimized to induce targeted degradation via a PROTAC approach. Virtual screenings and molecular dynamics simulations were performed to identify commercially available compounds which should bind to a pocket formed only when the two proteins come together. Of a first set of ten potential binders, four showed binding to the Aurora-A – MYCN complex but not the individual proteins in STD-NMR experiments. Two of these hit molecules contained the same scaffold and were used as a starting point for optimization towards more potent ligands. In a fragment-based fashion, the scaffold was grown to achieve better affinity in-silico and provide linkage points for functionalization such as the attachment of E3 ligase ligands to create PROTACs. Nine of these second-generation compounds were then synthesized. In order to obtain quantitative binding data a covalently linked Aurora-A – MYCN construct was designed. Its structural and functional validity was shown in STD-NMR and BLI experiments with known Aurora-A inhibitors and in NMR-based ATPase assays. In addition, a crystal structure of the construct was solved, validating the designed structure. Quantitative measurements with the synthesized compounds revealed a positive hit (HD19S) with a ten-fold higher affinity to the covalently linked AuroraA – MYCN as compared to Aurora-A alone. Additionally, effects of PROTACs designed to degrade Aurora-A were studied in-silico. Interactions between Aurora-A, the E3-ligase Cereblon and small molecules were modelled and successfully used to explain the differences in activities observed with different PROTACs. The most active PROTAC also showed a high selectivity for Aurora-A over Aurora-B, even though the recognition unit (Alisertib) can bind both family members. Through energetic analysis of molecular dynamics simulations of the ternary complexes, these differences could be explained. Optimizations for a more efficient degradation of Aurora-A by the PROTACs were examined by changing the recognition unit and improving linkers. KW - Arzneimitteldesign KW - Protein-Protein-Wechselwirkung KW - Vernetzung KW - Wirkstoffdesign KW - PROTAC KW - Proteolysis-Targeting-Chimera KW - Aurora-A KW - MYCN KW - Aurora-A-MYCN-Komplex Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317594 ER - TY - THES A1 - Reese, Lena T1 - Studie zur Erfassung der Lebensqualität und körperlichen Aktivität bei Kindern und Jugendlichen mit Hypophosphatasie T1 - Study to record the quality of life and physical activity in children and adolescents with hypophosphatasia N2 - Bei der HPP handelt es sich um eine seltene, erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, die unter anderem mit einer Störung des Knochen- und Mineralstoffwechsels einhergeht. Ziel dieser Arbeit war es, die objektiv messbare Aktivität und die HRQoL der jungen HPP-Patientinnen und -Patienten zu untersuchen. Dazu sollten die hierbei erhobenen Daten des erkrankten Patientenkollektivs mit den Daten des gesunden Kontrollkollektivs verglichen werden. Dies geschah unter der Verwendung von Accelerometrie, Spiroergometrie und etablierten Fragebögen in 18 Probandinnen und Probanden und 18 Gesundkontrollen. In den Fragebögen zeigten sich deutliche Defizite, welche sich nur zum Teil in den objektiven Untersuchungen wiederspiegelten. Weitere Untersuchungen mit einer größeren Studienpopulation und Validierung der Untersuchungsmethoden für die HPP werden zukünftig benötigt. N2 - HPP is a rare, hereditary metabolic disease that is associated with a disorder of bone and mineral metabolism. The aim of this study was to investigate the objectively measurable activity and HRQoL of young HPP patients. For this purpose, the data collected from the diseased patient group should be compared with the data of the healthy control group. This was done using accelerometry, spiroergometry and established questionnaires in 18 subjects and 18 health controls. The questionnaires showed clear deficits, which were only partially reflected in the objective studies. Further investigations with a larger study population and validation of the examination methods for HPP will be needed in the future. KW - Hypophosphatasie KW - Lebensqualität KW - Aktivität KW - Kind KW - Kinder Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314279 ER - TY - THES A1 - Kroschewski, Miriam T1 - Kardinalverständnis von Schüler:innen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung: Quantitative Querschnittsstudie zur Analyse domänenspezifischer und domänenübergreifender Faktoren T1 - Cardinality of Students with Intellectual Disability: A Quantitative Cross Sectional Analysis Addressing Domain-Specific and Cross-Domain Factors N2 - Das Kardinalverständnis, also die erfolgreiche Verknüpfung von Zahlen und dazugehörigen Mengen, stellt die zentrale Kompetenz im Zuge der numerischen Entwicklung dar. Nur auf der Grundlage des Kardinalverständnisses kann es gelingen, ein weiterführendes mathematisches Verständnis zu erreichen. Die mathematischen Kompetenzen von Schüler:innen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung waren bis heute eher selten Gegenstand der Forschung, obgleich das Wissen über die Zusammenhänge einzelner domänenspezifischer Kompetenzen für eine bestmögliche Förderung ausschlaggebend ist. Daher wird in dieser Arbeit der Frage nachgegangen, welchen Einfluss Zahl-Größen-Kompetenzen auf die zentrale Kompetenz des Kardinalverständnisses bei Schüler:innen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung haben. Hierfür wurde ausgehend vom Modell der Zahl-Größen-Verknüpfung (ZGV-Modell) von Krajewski (2013) ein Lehrkräftefragebogen entwickelt. Im Mai/Juni 2019 schätzten Lehrkräfte von 20 bayerischen Schulen die Kompetenzen ihre Schüler:innen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung ein. Die geschichtete Clusterstichprobe (Schichtvariablen: Schulkonzeption, Siedlungsstruktur und Regierungsbezirke in Bayern) umfasste 1 082 Lehrkräftefragebö-gen, die Schüler:innen waren zwischen 6 und 21 Jahre alt. Durch die Verknüpfung dieser Arbeit mit der Studie SFGE II (Schülerschaft mit dem Förderschwerpunkt Geistige Entwicklung II, Baumann et al., 2021) konnten außerdem domänenübergreifende Faktoren (z. B. Alter, Grad der Intelligenzminderung, Lesefähigkeiten) erhoben werden. Anhand dieser Kontrollvariablen ließ sich der tatsächliche Einfluss der domänenspezifischen Zahl-Größen-Kompetenzen auf das Kardinalverständnis zeigen und so feststellen, dass der Grad der Intelligenzminderung einen großen Teil der Varianz des Kardinalverständnisses aufklärt. Die Hinzunahme der domänenspezifischen Faktoren ergab eine nochmals bessere Erklärungsgüte. Zudem steht das buchstabenweise Erlesen von Wörtern in einem engen Zusammenhang mit dem erfolgreichen Beherrschen des Kardinalverständnisses. Mit dieser Erhebung konnte nicht nur die zentrale Bedeutung des numerischen Vorwissens in Abhängigkeit von den Zahlraumstufen für das Kardinalverständnis bei Schüler:innen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung, sondern auch die Intelligenzminderung als relevante Einflussgröße nachgewiesen werden. N2 - Recognising the connection between a number and the corresponding quantity represents the central competence of numerical development. Only with the cardinal principle is it possible to achieve further mathematical understanding. The mathematical competencies of students with an intellectual disability have rarely been the subject of research, although knowledge of the interrelationships between individual domain-specific competencies is crucial for the best possible support. Accordingly, this study investigates the influence of numerical skills on the central competency of cardinal principle in students with an intellectual disability. For this purpose, a teacher questionnaire was developed based on Krajewski’s ZGV-model (Modell der Zahl-Größen-Verknüpfung, Krajewski, 2013). In May/June 2019, teachers from 20 Bavarian schools assessed the competencies of their students with intellectual disabilities. The stratified cluster sample (stratified variables: school design, settlement structure, and governmental districts in Bavaria) included 1 082 teacher questionnaires. The students were between 6 and 21 years old. By linking this work with the study SFGE II (Schülerschaft mit dem Förderschwerpunkt Geistige Entwicklung II, Baumann et al., 2021), context variables and cross-domain factors (e.g., age, degree of intelligence impairment, reading ability) could also be collected. Through these control variables, the actual influence of domain-specific numerical skills on cardinal principle could be shown. Thus, it could be noted that the degree of intellectual developmental disorders accounted for a large portion of the variance in the understanding of the cardinal principle. Adding the domain-specific factors showed even better explanatory power, and at the same time the influence of intel-lectual developmental disorder decreased. In addition, the letter-by-letter reading skills seem to be closely related to the successful mastery of the cardinal principle. Thus, this survey established the importance of prior knowledge dependent on the number domains for the cardinal principle of students with an intellectual disability. It also confirms intellectual de-velopmental disorders as a relevant influencing factor. KW - Kardinalzahl KW - Mathematikunterricht KW - Geistige Behinderung KW - Sonderpädagogik KW - Inklusion KW - Mathematische Fähigkeit KW - Kardinalität KW - intellektuelle Beeinträchtigung KW - Mathematikdidaktik KW - mathematical ability KW - cardinality KW - intellectual disability KW - mathematics teaching Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316653 ER - TY - THES A1 - Schossee, Nadine T1 - Einfluss der Immunadsorption mit einer rekombinanten Protein A-basierten Adsorbersäule auf die Zusammensetzung des peripheren Blutes T1 - Effect of immunoadsorption using a recombinant protein A adsorber column on peripheral blood composition N2 - In dieser Arbeit wurden die Effektivität und mögliche Einflüsse der Immunadsorption mit der auf rekombinantem Protein A-basierten Einmalsäule Ligasorb® auf bestimmte Blutparameter bei einer Kohorte von neurologischen Patienten mit Myasthenia gravis oder Stiff-Person-Syndrom evaluiert. Die IA mit der Ligasorb®-Säule senkte effizient die Immunglobulinkonzentrationen IgG1, IgG2 und IgG4 im Patientenblut. Die durchschnittliche Reduktion dieser Plasmaproteine betrug 60%. Die Reduktionsrate der Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper der MG Patienten lag bei 70% nach IA. Die Blutkonzentrationen der Serumproteine wie Albumin oder der Komplementfaktoren C3 und C4 wurden durch die IA nicht wesentlich beeinflusst. Die IA zeigten auch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die zelluläre Blutzusammensetzung, insbesondere wurden keine Leukozytosen beobachtet. Die IA hatten außerdem keinen relevanten Einfluss auf die untersuchten klinisch-chemischen Parameter. Nach den IA konnte aber eine relevante Störung der Hämostaseparameter festgestellt werden. Die Globaltests Quick, INR und PTT zeigten nach Behandlung deutlich pathologische Werte. Die nachfolgende Einzelfaktorbestimmung ergab Verminderungen der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X um 42% bis 67%, die z.B. auf einer direkten Interaktion dieser Faktoren mit der Adsorbermatrix und/oder dem Liganden aus rekombinanten Protein A beruhen könnten. Nach 16 bis 20 Stunden zeigten sich die abweichenden Gerinnungsparameter wieder weitgehend normalisiert. Das Einhalten eines entsprechenden Zeitabstands bis zur Durchführung anderer medizinischer Eingriffe, wie z.B. einer Lumbalpunktion, sowie eine vorherige Kontrolle der Globaltests TPZ und PTT sind daher anzuraten. N2 - Efficacy and potential influence of immunoadsorption (IA) with the single-use, multiple-pass recombinant protein A-adsorber column Ligasorb® on selected blood parameters were evaluated in a cohort of neurological patients with myasthenia gravis or stiff person syndrome. IA with the Ligasorb® is highly efficient to remove IgG1, IgG2, IgG 4 and specific acetylcholine receptor autoantibodies from the plasma. In average, IgG, IgG1, IgG2 and IgG4 were reduced by approximately 60%, the acetylcholine receptor autoantibody levels in patients with myasthenia gravis by more than 70%. IgG3, IgA or IgM were diminished to a lower extent. The slightly reduced levels of albumin or other plasma proteins by 10%-20% may be interpreted as a dilutive effect, since a large volume of citrate solution (with more than 1 L) was administered during the procedures. Regarding the influence on blood composition, the blood cell count or the electrolyte levels were not essentially tampered by IA. IA with the Ligasorb® column seems a safe procedure since no technical problems or clinical events occurred within 24 hours after IA. The adsorber is technically able to process a large amount of plasma. However, the intermittent regeneration cycles of the single column contribute to time-consuming procedures. The long duration of IA with almost 6 h should be considered as a disadvantage. In contrast to fibrinogen or other coagulation factors, the column markedly removed vitamin K-dependent coagulation factors II, VII, IX and X by approximately 40%-70%. Accordingly, international normalized ratio and activated partial thromboplastin time were increased after IA by 59.1% and 32.7%, respectively. The d-dimer levels were generally very low with stable values after IA. Coagulation tests almost returned to baseline values within 24 h in patients without liver dysfunction. As a practical approach in patient care, the global coagulation tests should be monitored during IA therapies with single-use, multiple-pass protein A-adsorber, especially before invasive diagnostic or therapeutic procedures. KW - Immunadsorption KW - Protein A-Adsorber KW - Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317075 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Sebastian Erich T1 - Mobbing und Straining im öffentlichen Dienst : Eine rechtliche Würdigung juristisch vernachlässigter, aber real existenter Phänomene T1 - Bullying and Straining in Public Service N2 - Mobbing und Straining sind Phänomene, die in Deutschland bislang kaum rechtliche Beachtung erfahren haben, obgleich sie real existieren, eine Vielzahl von Personen betreffen und immense wirtschaftliche Schäden verursachen. So begegnet man diesen Phänomenen zuweilen mit allgemeinen Rechtsinstrumenten, was eine Herausforderung darstellt und mitunter an Grenzen stößt. Im ersten Teil der Arbeit wird ein umfassender Überblick darüber gegeben, welche Ansprüche in Betracht kommen und welche rechtlichen Möglichkeiten für betroffene Personen bestehen. In einer systematischen Darstellung wird aufgezeigt, wie reale Lebensvorgänge im Kontext von Mobbing und Straining unter bestehende Rechtsvorschriften subsumiert werden können. Im Fokus steht insbesondere der Bereich des öffentlichen Dienstes, der aufgrund seiner speziellen Rahmenbedingungen vielfach rechtliche und tatsächliche Besonderheiten aufweist, die es zu berücksichtigen gilt, wie etwa die Amtshaftung. Neben der rechtlichen Aufarbeitung hält der zweite Teil der Arbeit eine deutschlandweite Studie mit rund 2.300 Teilnehmenden zum Thema Straining und Mobbing im öffentlichen Dienst bereit, deren Ergebnisse erstmalig Aussagen und Rückschlüsse zum Strainingaufkommen in Deutschland zulassen. Ferner liefert die umfassende empirische Untersuchung vertiefte Erkenntnisse zur Existenz und Bedeutung der Phänomene Straining und Mobbing im Kontext des öffentlichen Dienstes. N2 - Bullying and straining are phenomena that have, so far, received little legal attention in Germany. This is the case even though these conditions do exist, affect a large number of people, and cause immense economic damage. Currently, these phenomena have been countered with general legal instruments, representing a challenge, and sometimes reaches its limits. In the first part of the work, a comprehensive overview is given of which claims are possible and which legal options exist for victims of bullying. A systematic presentation shows how actual life processes in the context of bullying and straining can be subsumed under existing legal provisions. The focus is particularly on the area of ​​public service, which, due to its special framework conditions, often has legal and factual peculiarities that need to be taken into account, such as official liability. In addition to the legal analysis, the second part of the work contains a Germany-wide study with around 2,300 participants on the subject of straining and bullying in public service, the results of which allow statements and conclusions to be drawn about the amount of straining in Germany for the first time. Furthermore, the comprehensive empirical study provides in-depth insights into the existence and significance of the phenomena of straining and bullying in the context of public service. KW - Mobbing KW - Dienstrecht KW - Beamtenrecht KW - Amtshaftung KW - Fürsorgepflicht KW - Straining KW - öffentlicher Dienst KW - Mobbingstudie KW - Arbeitsplatz KW - bullying KW - Diskriminierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316724 ER - TY - THES A1 - Reifschläger, Leonie Sophie T1 - Analyse exosomaler microRNAs im Serum von Patientinnen mit Brustkrebsmetastasen T1 - Analysis of exosomal microRNAs in serum of patients with breast cancer metastases N2 - Das Mammakarzinom ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Fortschritte in der Therapie ermöglichen zwar eine Verlängerung der Lebens- dauer, jedoch kommt es dadurch vermehrt zur Bildung von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Diagnostik und Behandlung von ZNS-Metastasen sind be- grenzt und die Lebensqualität sowie Lebensdauer der Betroffenen nimmt bei zerebraler Metastasierung rapide ab. Ziel aktueller Forschungsprojekte ist daher, Biomarker zu identifizieren, die Hinweise auf eine Brustkrebserkrankung oder Metastasierung liefern. So soll eine kostengünstige, risikoarme und minimalinvasive Methode etabliert werden, die zuverlässige Daten über die Prognose und dementsprechende Therapien erbringt. Diese Arbeit hatte daher die Absicht, mithilfe von qPCR Expressionsprofile von miRNAs aus Serumproben von Brustkrebspatientinnen zu erstellen und deren Funktion als prog- nostische Biomarker für eine Metastasierung ins ZNS zu erweisen. Anhand von Metas- tasierung und Rezeptorstatus wurden die Proben in Untergruppen eingeteilt und statis- tisch mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Insgesamt zeigte sich bei 26 miRNAs eine signifikante Dysregulation der Expression bei mindestens einer der Untergruppen. Insbesondere bei ZNS-Metastasen war das Expres- sionsmuster bei miRNA-122-5p, miRNA-296-5p, miRNA-490-3p und miRNA-576-3p sig- nifikant erhöht, während die Expression von miRNA-130a-3p, miRNA-148b-3p und miRNA-326 signifikant reduziert war. Basierend auf den Übereinstimmungen unserer Er- gebnisse mit den Daten bisheriger Forschungsprojekten wiesen vier miRNAs eine po- tenzielle Funktion als Biomarker für Metastasen auf: miRNA-122-5p, miRNA-490-3p und miRNA-130a-3p, miRNA-326. Bei ZNS-Metastasen zeigten besonders miRNA-122-5p und miRNA-490-3p statistisch relevante Veränderungen. Um den Einfluss von miRNAs auf den gesamten Körper darzustellen, wurde mithilfe ver- schiedener Datenbanken nach entsprechenden Zielgenen und Signalwegen für die 26 identifizierten miRNAs recherchiert. Neben dem Einfluss auf Stoffwechselwege und Er- krankungen, zeigte sich bei acht Targets ein Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs. Ergänzend zur Identifikation von miRNA-Expressionsprofilen wurden Zellkulturversuche mit zerebralen Endothel- (cerebEND) und Brustkrebszellen (4T1) durchgeführt. Verwendet wurden zwei cerebEND- und eine 4T1-Zellreihe von Mäusen, von denen eine ce- rebEND-Kultur zuvor in der Arbeitsgruppe Burek mit einem miRNA-210-Vektor trans- fiziert wurde. Studien belegen den Einfluss von miRNA-210 auf den mitochondrialen Stoffwechsel, Angiogenese, Reaktionen auf DNA-Schäden, Apoptose und Zellüberleben sowie auf die Proteine BRCA1, PARP1 und E-Cadherin und schreiben ihr damit eine Funktion in der Krebsentstehung und Metastasierung zu. Zur Bestimmung der Proliferation und Aktivität der transfizierten cerebEND-210-Zellen im Verhältnis zur unbehandelten Kontrolle, wurden BrdU-Proliferationsassays und MTT- Assays mit verschiedenen Zellzahlen durchgeführt. Bei der Untersuchung der Prolifera- tion zeigte sich in beiden Versuchen eine erhöhte Aktivität der cerebEND-210-Zellen, da miRNA-210 vermutlich auch hier das Zellüberleben gesichert hat. Zudem wurde die An- heftung der Brustkrebszellen an den zerebralen Endothelzellen im Adhäsionsversuchs überprüft. Hierbei wurde eine Abnahme der Adhäsion der cerebEND-210-Zellen beo- bachtet. Vermutet wird eine Veränderung des Phänotyps der Rezeptorbindungen der cerebEND-210-Zellen. Die Ergebnisse der Zellkulturversuche dienen als Grundlage für weitere Experimente. N2 - Breast cancer is the most common cause of cancer-related death in women worldwide. Although advances in therapy allow for increased longevity, this results in increased metastasis to the central nervous system (CNS). Diagnosis and treatment of CNS metastases are limited and the quality of life and lifespan of those affected decreases rapidly with cerebral metastasis. Therefore, the goal of current research projects is to identify biomarkers that provide evidence of breast cancer disease or metastasis. Thus, a low-cost, low-risk, and minimally invasive method should be established that yields reliable data on prognosis and corresponding therapies. Therefore, this work aimed to use qPCR to establish expression profiles of miRNAs from serum samples of breast cancer patients and prove their function as prognostic biomarkers for metastasis to the CNS. Based on metastasis and receptor status, samples were divided into subgroups and statistically compared with a healthy control group. Overall, 26 miRNAs showed significant dysregulation of expression in at least one of the subgroups. Specifically, in CNS metastases, the expression pattern of miRNA-122-5p, miRNA-296-5p, miRNA-490-3p and miRNA-576-3p was significantly increased, while the expression of miRNA-130a-3p, miRNA-148b-3p and miRNA-326 was significantly decreased. Based on the agreements of our results with the data of previous research projects, four miRNAs showed potential function as biomarkers of metastasis: miRNA-122-5p, miRNA-490-3p and miRNA-130a-3p, miRNA-326. In CNS metastases, miRNA-122-5p and miRNA-490-3p in particular showed statistically relevant changes. To demonstrate the influence of miRNAs on the whole body, we searched for corresponding target genes and signaling pathways for the 26 identified miRNAs using various databases. In addition to their influence on metabolic pathways and diseases, eight targets were found to be associated with the development of cancer. Complementary to the identification of miRNA expression profiles, cell culture experiments were performed with cerebral endothelial (cerebEND) and breast cancer (4T1) cells. Two cerebEND and one 4T1 cell lines from mice were used, one cerebEND culture of which was previously transfected with a miRNA-210 vector in the Burek group. Studies demonstrate the influence of miRNA-210 on mitochondrial metabolism, angiogenesis, DNA damage responses, apoptosis and cell survival, as well as on BRCA1, PARP1 and E-cadherin proteins, thus attributing it a function in carcinogenesis and metastasis. To determine the proliferation and activity of the transfected cerebEND-210 cells relative to the untreated control, BrdU proliferation assays and MTT assays were performed with different cell numbers. Proliferation assays showed increased activity of cerebEND-210 cells in both experiments, as miRNA-210 presumably ensured cell survival in this case as well. In addition, the attachment of breast cancer cells to cerebral endothelial cells was examined in the adhesion assay. Here, a decrease in adhesion of cerebEND-210 cells was observed. A change in the phenotype of receptor binding of cerebEND-210 cells is suspected. The results of the cell culture experiments serve as a basis for further experiments. KW - miRNS KW - Exosom KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Hirnmetastasen KW - Breastcancer KW - Blood-Brain-Barrier KW - miRNA KW - Brustkrebs KW - Mammakarzinom Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313987 ER - TY - THES A1 - Neuhaus, Nikolas T1 - MACC1 - ein prognostischer Blutmarker für das Überleben von Patienten mit Glioblastoma multiforme? T1 - MACC1 – a prognostic tumor marker for the survival of patients with glioblastoma multiforme? N2 - Das GBM ist der aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen ohne bekannten Tumormarker. Wir haben im Blutplasma zirkulierende mRNA Transkripte von MACC1, einem prognostischen Biomarker für solide Tumoren, auf ihre Korrelation mit dem klinischem Outcome und der Therapieantwort bei GBM-Patienten getestet. MACC1 mRNA Transkripte waren signifikant erhöht bei GBM-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Eine niedrige MACC1 mRNA Transkript-Konzentration clusterte mit anderen prognostisch wertvollen Faktoren, wie z.B. dem IDH1 Mutationsstatus: Patienten mit der IDH1 R132H Mutation in Kombination mit einer niedrigen MACC1 mRNA Transkript-Konzentration wiesen das längste Gesamtüberleben von über 2 Jahren auf, IDH1 wildtyp und eine hohe MACC1 mRNA Transkript-Konzentration führten zum schlechtesten Outcome (medianes Gesamtüberleben 8,1 Monate). Patienten mit IDH1 wildtyp und einer niedriger MACC1 mRNA Transkript-Konzentration waren intermediär (medianes Gesamtüberleben 9,1 Monate). Kein Patient hatte eine IDH1 R132H Mutation und eine hohe MACC1 mRNA Transkript-Konzentration. Patienten mit niedriger MACC1 mRNA Transkript-Konzentration, die die Standardtherapie nach Stupp erhielten, überlebten länger (medianes Gesamtüberleben 22,6 Monate) als Patienten mit einer hohen MACC1 mRNA Transkript-Konzentration (medianes Gesamtüberleben 8,1 Monate). Patienten, die keine Standardtherapie erhielten, zeigten das schlechteste Outcome, unabhängig von der MACC1 mRNA Transkript-Konzentration (niedrig: 6,8 Monate, hoch: 4,4 Monate). Durch das Hinzufügen der MACC1 mRNA TranskriptKonzentrationen zur präoperativen Diagnostik könnte somit die Prognose und das Outcome von GBM Patienten genauer evaluiert werden und so eine genauere Einteilung in Therapie- und Risikogruppen erfolgen N2 - Glioblastoma multiforme (GBM)is an aggressive primary brain tumor of the adult with unknown tumor markers. We evaluated whether circulating mRNA transcripts of metastasis-associated- in colon-cancer (MACC1), a prognostic tumor marker for other solid tumors, correlats with the prediction of clinical outcome and the therapy response. MACC1-transcripst were significantly higher in GBM patients compared to controls. Low MACC1 transcript levels clustered together with other prognostic markers. MACC1 was associated with the GBM-patient`s prognosis in conjunction with the isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation status: IDH1 R132H mutation and low MACC1 transcript levels was most favorable (median OS > 2 years), IDH1 wildtyp and high MACC1 transcript levels was worst (median OS 8,1 months), while IDH1 wildtyp and low MACC1 transcript levels was intermediate (median OS 9,1 months). No patients showed IDH1 R132H mutation and high MACC1 transcript levels. GBM patients with low MACC1 levels receiving standard therapy survived longer (median OS 22.6 months) than patients with high MACC1 levels (median OS 8.1 months). Patients not receiving the standard regimen showed the worst prognosis, independent of MACC1 levels (low: 6.8 months, high: 4.4 months). Addition of circulating MACC1 transcript levels to the existing prognostic workup may improve the accuracy of outcome prediction and help define more precise risk categories of GBM patients. KW - MACC1 KW - Glioblastoma Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314191 ER - TY - THES A1 - Holzmeier, Judith T1 - Effekt einer stufenweisen Hyperkapnie auf den cerebralen Blutfluss bei intubierten, kontrolliert beatmeten Patienten nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung T1 - Effect of a stepwise hypercapnia on cerebral blood flow of intubated, controlled-ventilated patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage N2 - An 12 intubierten, kontrolliert-beatmeten Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) wurde an Tag 4 bis 14 nach Ereignis eine tägliche, stufenweise Hyperkapnie bis zu einem arteriellen Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) von 60 mmHg erzeugt. Ziel der Studie war zu evaluieren, ob und in welchem Umfang die cerebrovaskuläre PaCO2-Reaktivität nach aSAB erhalten ist. Primärer Studienendpunkt waren die cerebralen Blutflusswerte (CBF) erfasst mit der intraparenchymalen Thermodilutionstechnik. Sekundäre Endpunkte waren die cerebrale Gewebesauerstoffsättigung (StiO2) erfasst mit der Nah-Infrarot-Spektroskopie und die mittleren Flussgeschwindigkeiten (MFV) der basalen Hirngefäße in der transkraniellen Dopplersonographie. Durch die stufenweise Hyperkapnie konnte bei allen 12 Studienpatienten eine dosisabhängige und reproduzierbare Steigerung des CBF, der StiO2 und der MFV in den basalen Hirngefäßen induziert werden. Dies zeigt den Erhalt der cerebrovaskulären PaCO2-Reaktivität auch bei kritisch kranken aSAB-Patienten und auch während der Phase der kritischsten Hirnperfusion an. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein Steal-Phänomen oder einen Rebound-Effekt. Die Daten zeigen an, dass die stufenweise Hyperkapnie auch bei kritisch kranken aSAB-Patienten sicher und einfach durchführbar ist, wenn eine externe Ventrikeldrainage zum kontinuierlichen Liquorablass vorhanden ist. N2 - We induced a daily, stepwise hypercapnia up to an arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) of 60 mmHg in 12 intubated, controlled-ventilated patients on day 4 to 14 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). The aim of the study was to evaluate if and on what scale the cerebrovascular PaCO2-reactivity after aSAH is still intact. The primary endpoint was the cerebral blood flow measured with the intraparenchymal thermodilution technique. Secondary endpoints were the brain tissue oxygen saturation measured with near infrared spectroscopy and the mean flow velocities in the basal cerebral arteries measured with transcranial doppler sonography. The stepwise hypercapnia induced a dose-dependent and reproducible increase in CBF, StiO2 and the MFV in the basal cerebral arteries in all 12 patients. This shows the preservation of the cerebrovascular PaCO2-reactivity in critical-ill patients after aSAH and even in the most critical phase of cerebral perfusion. There were no signs of a steal-phenomenon or a rebound-effect. Our results show that a stepwise hypercapnia is safely and easily feasible if there is an external ventricular drainage to ensure continuous drainage of cerebrospinal fluid. KW - Subarachnoidalblutung KW - Hyperkapnie KW - cerebraler Blutfluss KW - aneurysmatisch Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316682 ER - TY - THES A1 - Walthelm-Hösel, Johanna T1 - Die funktionellen Auswirkungen der pulmonalen Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation und die Veränderungen dieser unter NIPPV-Therapie T1 - Functional impact of pulmonary hypertension due to hypoventilation and changes under noninvasive ventilation N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation bei ventilatorischer Insuffizienz unterschiedlicher Genese. In den Leitlinien wird gefordert, bei Patienten mit pulmonaler Hypotonie aufgrund einer zugrundeliegenden Lungenerkrankung zunächst diese zu behandeln. Zur Behandlung einer chronischen ventilatorischen Insuffizienz wird die intermittierende nicht-invasive Überdruck-Beatmung (NIPPV) empfohlen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, die hämodynamischen Effekte der NIPPV-Therapie bei Patienten mit PH bei alveolärer Hypoventilation zu untersuchen. Weiterhin sollte auch der Einfluss der NIPPV-Therapie auf die funktionelle Leistungsfähigkeit dieser Patienten beleuchtet werden. Zudem war es ein Ziel Patienten mit PH und alveolärer Hypoventilation zu charakterisieren. Daher wurden aus den 160 Patienten, welche sich im Zeitraum zwischen Oktober 2009 und Juli 2011 in der Spezialambulanz für pulmonale Hypertonie der Missioklinik mit dem Verdacht auf eine PH vorstellten, 19 Patienten mit PH aufgrund bei alveolärer Hypoventilation identifiziert. 18 Patienten wurden retrospektiv in die vorgelegte Studie eingeschlossen und ihre Daten analysiert. Alle Patienten durchliefen zunächst nicht-invasive Diagnostik (EKG, Röntgen-Thorax, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest, Bodyplethysmographie, Mundverschlussdruckmessung, Labor). Bei allen Patienten, die dazu in der Lage waren, erfolgte zusätzlich eine Spiroergometrie. Bei erhärtetem Verdacht auf das Vorliegen einer PH nach nicht-invasiven Kriterien wurde invasive Diagnostik inklusive einer Rechtsherzkatheteruntersuchung angeschlossen. Bis dato lagen nur Studien vor, welche vom Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie anhand von Echokardiographie-Kriterien ausgingen. Die Patienten mit invasiv bestätigter PH und Tages-Hyperkapnie erhielten zusätzlich eine kardiorespiratorische Polygraphie. Wenn eine Indikation zur nicht-invasiven Selbstbeatmung bestand, wurde eine NIPPV als BiPAP-Heimbeatmung eingeleitet. Nach drei Monaten wurden die Untersuchungen im Rahmen der Verlaufskontrolle wiederholt und die Daten zur Therapieadhärenz aus dem patienteneigenen Gerät ausgelesen. Die Genese der ventilatorischen Insuffizienz war bei den Patienten in der hier vorgelegten Arbeit unterschiedlich. Zwölf Patienten hatten ein Obesitas- Hypoventilationssyndrom mit oder ohne Komorbidität. Fünf Patienten litten an einer COPD als Ursache der alveolären Hypoventilation. Bei der Auswertung der Daten fiel auf, dass es sich bei diesem Patientenkollektiv um Patienten mit vergleichsweise schwergradiger Druckerhöhung im kleinen Kreislauf handelte. 65 % der Studienteilnehmer wiesen einen pulmonalarteriellen Mitteldruck von >44 mmHg auf. Der Herzindex war jedoch bei unseren Studienteilnehmern nicht reduziert. Zwölf der in der vorliegenden Studie untersuchten 18 Patienten und damit 66,7 % waren übergewichtig und erfüllten so die Kriterien eines Obesitas-Hypoventilationssyndroms. Möglicherweise handelt es sich auch hier um einen gesondert zu betrachtenden Phänotyp von Patienten mit einer besonders schweren Form der pulmonalen Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation. Passend dazu war der maximale inspiratorische Mundverschlussdruck (PImax) deutlich vermindert, was als Ausdruck der verminderten inspiratorischen Atemmuskelkraft und der daraus resultierenden Atempumpeninsuffizienz zu werten ist. Wir fanden darüber hinaus eine umgekehrte Korrelation zwischen PImax und dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dies interpretierten wir als Zeichen dafür, dass die alveoläre Hypoventilation als Cofaktor bei der Entstehung der pulmonalen Hypertonie gesehen werden sollte. Weiterhin fiel eine positive Korrelation des mPAP mit dem BMI und dem nächtlichen maximalen Kohlendioxidpartialdruck auf. Eine Korrelation mit der Sauerstoffsättigung bestand nicht. Dies zeigte, dass die Hyperkapnie auch ohne das Vorliegen einer Hypoxämie zu einer Vasokonstriktion der Pulmonalarterien und damit zur pulmonalen Hypertonie führen kann, wie es bereits zuvor beschrieben war. Zudem sahen wir neben einer eingeschränkten TAPSE und einer vergrößerten RA-Fläche, als Zeichen einer reduzierten rechtsventrikulären Funktion, trotz normalem Herzindex und normaler linksventrikulärer Funktion deutlich erhöhte NT-proBNP-Werte. Ähnlich erhöhte BNP-Werte wurden bei verschiedenen Formen von pulmonaler Hypertonie insbesondere der PAH dokumentiert. Das NT-proBNP korrelierte zwar nicht mit funktionellen Parametern wie der 6-Minuten-Gehstrecke, der Wattleistung oder dem Herzindex (CI), dennoch ist anzunehmen, dass das NT-proBNP auch ein wichtiger Surrogat-Marker für Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge von alveolärer Hypoventilation sein könnte. Diese Annahme muss allerdings noch in weiteren Untersuchungen bestätigt werden. Bei den Patienten der hier vorgelegten Arbeit waren initial die 6-Minuten-Gehstrecke, die maximale Wattleistung sowie die maximale Sauerstoffaufnahme deutlich reduziert. Dies ist als Ausdruck für das Ausmaß der funktionellen Einschränkung unserer Patienten zu sehen. Es konnte gezeigt werden, dass die pulmonale Hypertonie bei alveolärer Hypoventilation trotz normalem Herzindex funktionell relevant ist. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Zunahme von 6-Minuten-Gehstrecke und Wattleistung und somit einer Verbesserung der funktionellen Kapazität. Die anfangs ebenfalls deutlich pathologische Hämodynamik, mit einem wesentlich erhöhten pulmonalarteriellen Mitteldruck und pulmonalvaskulären Widerstand, scheint eine wichtige Rolle zu spielen. So fanden sich Korrelationen insbesondere von funktionellen Parametern mit hämodynamischen Parametern. Es fiel eine Wechselbeziehung des pulmonalarteriellen Mitteldrucks mit der Wattleistung und der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest auf. Auch zwischen dem pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) und der Wattleistung bestand eine Korrelation. Es kam nach drei Monaten NIPPV-Therapie zu einer signifikanten Reduktion von mPAP sowie PVR und damit zu einer deutlichen Verbesserung der pulmonalen Hypertonie. Der Herzindex blieb unverändert, war aber bereits zum Zeitpunkt der Baseline-Untersuchung nicht pathologisch. Wir stellten weiterhin fest, dass der Abfall des pulmonalarteriellen Mitteldrucks unter der Therapie wiederum mit dem Anstieg der Wattleitung korrelierte. Dies suggeriert, dass die pulmonale Hypertonie einen substanziellen Einfluss auf die funktionelle Leistungsfähigkeit bei Patienten mit schwerer PH infolge von alveolärer Hypoventilation ha und dass eine Verbesserung der Hämodynamik unter NIPPV-Therapie mit einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit einhergeht.. Auch auf Seiten der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest war in unserer Arbeit eine deutliche Verbesserung unter der Therapie zu verzeichnen. Und zwar war die Zunahme der Strecke größer als in Studien, die den Therapieeffekt von vasoaktiven Substanzen bei PAH-Patienten untersucht hatten. Nicht überraschend war es, dass sich die Blutgase am Tage und in der Nacht ausschließlich in der Gruppe der Probanden mit höherer NIPPV-Nutzungsdauer und damit höherer Therapieadhärenz signifikant verbesserten, was als Ausdruck der Effektivität der Therapie gewertet wurde. Ebenso ließ sich zeigen, dass auch der Effekt der Beatmungstherapie auf die Hämodynamik sowie die funktionelle Leistungsfähigkeit von der Therapieadhärenz abhängig war. Nur bei den Probanden mit höherer Adhärenz kam es zu einer signifikanten Reduktion von mPAP und PVR, zur statistisch relevanten Verbesserung von Gehstrecke und Wattleistung sowie zu einem signifikanten Abfall des NT-proBNPs. Dies unterstreicht, dass die positiven Effekte auf die Hämodynamik und die funktionelle Leistungsfähigkeit unserer Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund von alveolärer Hypoventilation als Therapieeffekt der NIPPV-Therapie zu verstehen ist. Eingeräumt werden muss, dass die vorgelegte Arbeit aufgrund der eher kleinen Studienteilnehmerzahl und dem Studiendesign als retrospektive, Single-center-Studie eine gewisse Limitation hat. Hier wären an unsere Studie anknüpfende, prospektive Studien mit größeren Patientenzahlen und über einen längeren Beobachtungszeitraum wünschenswert. Die Daten wurden 2012 auf dem Kongress der DGP sowie dem Kongress der European Respiratory Society präsentiert. Weiterhin wurde die Studie 2014 im European Respiratory Journal als Original-Arbeit im Sinne einer Vollpublikation veröffentlicht. N2 - We aimed to characterise the association of pulmonary hypertension due to hypoventilation and exercise capacity, and the haemodynamic and functional changes under noninvasive ventilation. A retrospective analysis was carried out to assess haemodynamics and functional capacity in 18 patients with daytime pulmonary hypertension, due to hypoventilation, at baseline and after 3 months of noninvasive ventilation. Patients presented with a mean±sd pulmonary artery pressure of 49±13 mmHg, preserved cardiac index (3.2±0.66 L·min−1·m−2), 6-min walking distance of 303±134 m and severely elevated N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels. Mean pulmonary artery pressure correlated negatively with maximum work rate (R= -0.72; p=0.03) and 6-min walking distance (R= -0.62; p=0.01). Following noninvasive ventilation we found a significant reduction of mean pulmonary artery pressure (-18 mmHg; p<0.001) and NT-proBNP levels (-2110 pg·mL−1; p=0.001), and improvement in the 6-min walking distance (+66 m; p=0.008) and maximum work rate (+18 W; p=0.028). Changes in work rate correlated inversely with pulmonary artery pressure (R= -0.75; p=0.031). In this specific cohort with hypoventilation and severe pulmonary hypertension, pulmonary hypertension was associated with reduced exercise capacity. Following noninvasive ventilation, haemodynamics and exercise capacity improved significantly. KW - Hämodynamik KW - alveoläre Hypoventilation KW - NIPPV KW - Leistungsfähigkeit KW - pulmonale Hypertonie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314397 ER - TY - THES A1 - Beier, Charlotte T1 - Metabolomische Untersuchung von Humanserum nach der Einnahme eines Kiefernrindenextraktes (Pycnogenol®) T1 - Metabolomic profiling of human serum samples after ingestion of a pine bark extract (Pycnogenol®) N2 - Der aus der in Frankreich kultivierten Meeres-Kiefer (Pinus pinaster) gewonnene und standardisierte Rindenextrakt Pycnogenol enthält neben Procyanidinen auch weitere polyphenolische sekundäre Naturstoffe und ist zudem weltweit als USP-gelistetes Nahrungsergänzungsmittel kommerziell erhältlich. Der Konsum von polyphenolreichen Lebensmitteln ist ebenso wie die Einnahme von Pycnogenol mit einer Vielzahl von positiven Effekten bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen assoziiert. Dazu zählen beispielsweise antioxidative oder antiinflammatorische Wirkungen, welche sowohl in vitro als auch in vivo beobachtet werden konnten. Bislang gelang es nach der Einnahme des Extraktes nicht alle in Humanserum oder -plasma detektierten Substanzen zu identifizieren; zudem ist nicht geklärt, von welchen Stoffen konkret eine Bioaktivität ausgeht oder ob diese durch synergistische Effekte zustande kommt. Aus diesen Gründen sollten in der vorliegenden Arbeit im Rahmen einer Klinischen Studie bislang nicht beschriebene Analyten in Humanserum mittels UHPLC-qTOF-MS charakterisiert werden. Hierbei wurde ein ungerichteter, metabolomischer Ansatz gewählt. Die Studienproben der Proband*innen wurden dabei also ohne etwaige Restriktionen analysiert, beispielsweise hinsichtlich möglicher Molekülstrukturen oder der Retentionszeiten der detektierten Analyten. Näher betrachtet werden sollten Analyten, die in einer individuellen Serumprobe nach Beginn der viertägigen Pycnogenol-Einnahme neu auftraten. In Anschluss an eine Probenvorbereitung mittels methanolischer Proteinpräzipitation im sauren Milieu konnten in dem Humanserum der Proband*innen im ESI-Positiv-Modus fünf und im ESI-Negativ-Modus 23 interessante Analyten nachgewiesen werden, die auf die Einnahme von Pycnogenol zurückzuführen waren. Elf dieser Substanzen konnte eine Struktur zugeordnet werden, wobei alle ausschließlich als Sulfatkonjugate vorlagen. Zu diesen zählten neben Zimtsäure-Derivaten wie Ferulasäure-Sulfat zudem Flavonoide, z. B. Taxifolin-Sulfat, aber auch Phenylvaleriansäure-Abkömmlinge, beispielsweise Hydroxydihydroxyphenylvaleriansäure-Sulfat, sowie Vertreter aus der Gruppe der Benzoesäuren und weitere Aromaten wie z. B. Pyrogallol-Sulfat oder Protocatechusäure-Sulfat. Nach unserem besten Wissen war der Aspekt der ausschließlichen Sulfatierung neuartig. Wie aufgrund des interindividuell variablen Metabolismus zu erwarten, insbesondere durch das enterale Mikrobiom, war die Verteilung dieser sogenannten Marker innerhalb der 15 Studienteilnehmenden sehr heterogen. Nicht jeder Marker wurde bei jeder Person erfasst; die Spannweite reichte dabei von einem Teilnehmenden im Falle des mikrobiellen Metaboliten Hydroxyphenylvaleriansäure-Sulfat bis hin zu 14 Proband*innen bei einer nicht-identifizierbaren, jedoch wahrscheinlich endogenen Substanz im ESI-Positiv-Modus. Am häufigsten wurden die elf zuordenbaren Analyten vier Stunden nach der Einnahme von Pycnogenol über einen Zeitraum von vier Tagen bestimmt. Im Anschluss sollte die Bioaktivität dieser Substanzen in einem endothelialen Zellkulturmodell untersucht werden. Das Endothel wurde als Zielstruktur gewählt, da eine endotheliale Dysfunktion in der Pathogenese einer Reihe von Krankheiten mit ausgeprägter Mortalität und Morbidität eine bedeutende Rolle spielt. Zudem wurde bereits eine positive Wirkung auf die Endothelfunktion nach der Einnahme von Pycnogenol beschrieben, wobei bis dato der Mechanismus auf molekularer Ebene unklar war. Die Charakterisierung der Sulfatkonjugate bezüglich ihrer Bioaktivität ex vivo mit humanen Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) gestaltete sich herausfordernd. Initial sollte untersucht werden, inwiefern diese Substanzen einer durch einen Entzündungsstimulus hervorgerufenen Schädigung der endothelialen Glycocalyx entgegenwirken oder diese vermeiden können. Allerdings ließen sich mit den verschiedenen inflammatorischen Stimuli Lipopolysaccharid (LPS), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Wasserstoffperoxid bezüglich Konzentration und Inkubationsdauer keine reproduzierbaren Kulturbedingungen für eine valide ELISA-Quantifizierung des endothelialen Markers Heparansulfat etablieren. Im Anschluss erfolgte unter dem Einfluss einer TNF-α-Stimulation ein orientierendes Screening mit den Monosubstanzen Ferulasäure und Protocatechusäure bzw. mit deren Sulfatkonjugaten in Konzentrationen von 0,1 und 0,5 µM. Dabei zeigten die Konjugate beider Analyten bei der niedrigeren Konzentration tendenziell eine glycocalyx-protektive Wirkung, welche bei der höheren Konzentration jedoch nicht mehr beobachtet werden konnte. Die endotheliale Permeabilität wurde mittels eines FITC-Dextran-Permeabilitäts-Assays untersucht. Hiermit sollte ebenfalls ein möglicher endothel-protektiver Einfluss der sulfatierten Substanzen unter entzündlichen Bedingungen (TNF-α-Stimulation) beleuchtet werden. Jedoch konnte weder bei Ferulasäure oder Protocatechusäure noch bei deren Sulfatkonjugate oder Taxifolin in diesem Modell ein Einfluss auf die endotheliale Barrierefunktion erfasst werden. Ursprünglich war abschließend geplant in einem ex vivo-Modell die Humanserum-Proben mit dem darin enthaltenen Gemisch aus möglicherweise bioaktiven Metaboliten direkt im Zellkulturmodell auf ihre Wirkung zu testen. Dies hat den Vorteil, dass simultan synergistische Effekte und Einflüsse der Matrix untersucht werden können und ausschließlich in vivo erreichbare Konzentrationen eingesetzt werden. Aufgrund der limitierten Verfügbarkeit der Studienproben und der oben geschilderten heterogenen Ergebnisse wurde auf eine weitere Analyse im Rahmen eines ex vivo-Modells verzichtet. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass nach der Einnahme von Pycnogenol resorbierte Bestandteile und Metabolite in Humanserum ausschließlich als Sulfatkonjugate vorlagen. Zudem wurde bezüglich der Evaluation der endothelialen Bioaktivität durch Polyphenole eine Grundlage für weitere Untersuchungen geschaffen. Damit konnte ein Beitrag zur pharmakokinetischen und -dynamischen Charakterisierung von Pycnogenol geleistet werden. N2 - Pycnogenol is a standardized bark extract from the French maritime pine Pinus pinaster, which is monographed in the USP as a dietary supplement. The main components are procyanidins as well as other polyphenolic secondary metabolites. The consumption of polyphenol-rich food or extracts is associated with miscellaneous beneficial effects in different pathophysiological processes. This accounts for the intake of Pycnogenol as well, which exhibits antioxidant and antiinflammatory effects both in vitro and in vivo. So far, not all analytes detected in human serum or plasma could be identified after ingestion of the bark extract; additionally, the exact bioactive compounds are unknown as well as probable synergistic effects. Therefore, the aim of the present thesis was the UHPLC-qTOF-MS-identification of previously unidentified analytes in human serum of fifteen volunteers in a clinical study. Study samples were analyzed using an untargeted, metabolomic approach without any predefined restrictions regarding possible chemical structures or the retention times of the detected analytes. Analytes which were tracked in individual serum samples after the start of a four-day course of Pycnogenol-intake were to be further characterized. Human serum of the subjects was analyzed by UHPLC-qTOF-MS after protein precipitation with methanol acidified with formic acid. In total, five analytes in ESI positive mode and 23 in negative mode were detected, which were related to the intake of Pycnogenol. Eleven of these substances were assigned a molecular structure, all of them were exclusively sulfate conjugates. These included cinnamic acid derivates such as ferulic acid sulfate as well as flavonoids, e.g., taxifolin sulfate, but also phenylvaleric acid metabolites, for example hydroxydihydroxyphenylvaleric acid sulfate, and additionally benzoic acids and other aromatic compounds such as pyrogallol sulfate or protocatechuic acid sulfate. To the best of our knowledge, the exclusive presence of sulfate conjugates has never been reported before. The distribution and presence of the features differed greatly within the study participants. This fact was to be expected based on marked interindividual variable metabolism, especially by gut microbiota. Not every analyte was detected in every subject; hydroxyphenylvaleric acid sulfate was identified in only one person, whereas an unknown marker appeared in 14 subjects in ESI positive mode, which was presumably an endogenous compound. Most of the eleven analytes mentioned above were detected four hours after the last ingestion of a 4-day-course. Subsequently, a comprehensive characterization of these compounds with respect to their effects on the endothelium in a cell culture model was planned. Endothelial dysfunction plays a significant role in the pathogenesis of a variety of diseases with marked mortality and morbidity. For this reason, the endothelium was chosen as a target for these assays. Several beneficial effects on endothelial function in vitro and in vivo had already been reported after Pycnogenol-ingestion, although the precise mechanism at the molecular level was not known. The ex vivo bioactivity characterization of the sulfate conjugates in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) was challenging. Initially, it was planned to investigate a probable protection from endothelial glycocalyx damage induced by different inflammatory stimuli. Heparan sulfate, an integral part of the endothelial glycocalyx, was chosen to be the target for ELISA-quantification. However, the establishment of reproducible cell culture conditions was not possible, neither with the application of lipopolysaccharide (LPS) nor tumor necrosis factor α (TNF-α) or hydrogen peroxide. A screening performed with both sulfated and unconjugated ferulic acid and protocatechuic acid at a concentration of 0.1 and 0.5 μM did not show any promising result regarding protection of the endothelium under TNF-α initiated inflammation. At the lower concentration, both sulfate conjugates appeared to exhibit a slight glycocalyx-protective effect, whereas this was not observed at higher concentration. Subsequently, endothelial permeability was assessed under inflammatory conditions (stimulation with TNF-α) by FITC-dextran-transport. Neither ferulic acid nor protocatechuic acid or their sulfate conjugates nor taxifolin protected the endothelial barrier function in this model. Originally, it was planned to evaluate human serum samples containing all possibly bioactive compounds in an ex vivo model; in this set up, human serum is applied directly to cell culture in order to examine effects. Firstly, synergistic actions of different analytes and the effect of matrix on bioactivity can be measured. Secondly, only physiologic relevant concentrations are used. However, due to the limited availability of the study samples and the previously mentioned heterogeneous results, this approach was not further pursued. As a summary, the present work revealed that absorbed components and metabolites after the ingestion of Pycnogenol were exclusively present as sulfate conjugates in human serum. In addition, a base for further bioactivity studies of polyphenols with respect to endothelial function was established. Therefore, this work contributed to the pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of Pycnogenol. KW - Polyphenole KW - Metabolomik KW - Humanserum KW - Kiefernrindenextrakt KW - Bioaktivität KW - Sulfatkonjugate Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316917 ER - TY - THES A1 - Ackermann, Johannes T1 - Entwicklung verbesserter Verfahren zur Herstellung, Modifizierung und Charakterisierung diamantbasierter Materialien T1 - Development of advanced methods for the production, modification and characterization of diamond-based materials N2 - In dieser Dissertation wird beschrieben, wie es durch systematische Anwendung unterschiedlicher Methoden zur Herstellung und Modifizierung von Diamant gezielt und verlässlich möglich ist, die Eigenschaften von Diamanten zu beeinflussen. Es wird gezeigt, wie durch Variation der Parameter bei dem Wachstum von Diamant Einfluss auf dessen Morphologie und Eigenschaften genommen werden kann. Des Weiteren wird ein Verfahren vorgestellt, mit dem die Oberfläche des Diamanten durch Ozon effizient oxidiert beziehungsweise reduziert werden kann. Um diese veränderte Oberflächenbelegung möglichst genau zu analysieren, wird im letzten Teil der Dissertation eine Methode zur qualitativen und quantitativen Analytik der Oberflächen von Kohlenstoffnanomaterialien beschrieben. N2 - This dissertation describes how it is possible to alter the properties of diamond utilizing varying methods for diamond growth and surface modification. It is shown, how by varying the parameters during the growth of diamond, influence can be exerted on its morphology and properties. Furthermore, a procedure is described to efficiently oxidize or reduce the surface of diamond using ozone. In order to analyze this modified surface as precisely as possible, a method for qualitative and quantitative analysis suitable for carbon nanomaterials is presented. KW - Diamant KW - CVD-Verfahren KW - Ozon KW - Titration KW - Nanodiamant KW - Oberflächenanalytik KW - Funktionalisierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-273608 ER - TY - THES A1 - Heinemann, Hannes T1 - Lebensqualität und Coping beim Multiplen Myelom T1 - Quality of Life and Coping with Multiple Myeloma N2 - Einführung: Beim Multiplen Myleom handelt es sich um eine bösartige Proliferation der Plasmazellen, wenn es auch nur 1% aller bösartigen Erkrankungen ausmacht, muss angesichts der steigenden Lebenserwartung von einer Zunahme der Fälle ausgegangen werden. Methoden: Diese Dissertation soll als Übersichtsarbeit zur QoL und Coping bei MM-Patienten und deren Angehörigen dienen. Es konnten 101 relevante Studien in der Literaturrecherche gefunden werden. Resultate: In allen Bereichen lag bei MM-Patienten, abgesehen von frühen Stadien oder bei Patienten mit CR, eine schlechtere QoL als bei der Referenzpopulation vor. Diese Ergebnisse waren unabhängig vom verwendeten QoL-Erhebungsinstrument. Vor allem die Tatsache, dass Multiples Myleom unheilbar ist, ist für die Patienten sehr belastend. Es lagen die unterschiedlichsten Coping-Mechanismen bei den Patienten und deren Angehörigen vor. Soziale Unterstützung war meistens der QoL förderlich, wenn es auch problematische Formen gab. Es konnten diverse, teils widersprüchliche Korrelationen von QoL und demographischen Faktoren, wie Alter und Geschlecht gefunden werden. Diskussion: Auch wenn in den letzten Jahren vermehrt in diesem Gebiet geforscht wurde, gestaltete es sich als schwierig Studien zu dem Thema zu finden und es bleibt zu hoffen, dass zukünftig ein größerer Fokus hier gelegt wird. N2 - Introduction: Multiple myeloma (MM) is a malignant proliferation of plasma cells, although it accounts for only 1% of all malignancies, with increasing life expectancy the number of cases is expected to increase. Methods: This dissertation is intended to serve as a review of quality of life (QoL) and coping in MM patients and their families. In the search in pubmed 101 relevant studies could be found. Results: In all areas, apart from early stages or patients with complete response, MM patients had a poorer QoL than the reference population. These results were independent of the QoL survey instrument used. Above all, the fact that MM is incurable is very stressful for patients. There were different coping mechanisms of the patients and their relatives. Social support was mostly conducive to QoL, although there were problematic forms. Various, sometimes contradictory correlations of QoL and demographic factors such as age and gender were found. Discussion: Even though in recent years there has been increased research in this area, it has proved difficult to find studies on the subject and it is to be hoped that there will be a greater focus here in the future. KW - Plasmozytom KW - QoL KW - Multiple Myeloma KW - review KW - coping KW - symptoms Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313227 ER - TY - THES A1 - Leucht, Maximilian T1 - Charakterisierung der zellulären Signatur und Zusammensetzung von Knochenmarks-MSC aus osteoarthrotischen Hüften T1 - Characterization of the cellular signature and composition of bone marrow MSCs from osteoarthritic hips N2 - Die Coxarthrose ist eine häufige degenerative Erkrankung, deren Prävalenz mit steigendem Lebensalter zunimmt. Durch die steigende Lebenserwartung der Bevölkerung nimmt dementsprechend auch die Anzahl an Patienten mit Coxarthrose zu. Die Therapie besteht konservativ u.a. aus Physiotherapie und Analgesie. Reichen die konservativen Maßnahmen nicht aus, steht der totale Gelenkersatz in Form eine Totalendoprothese zur Verfügung. Bisher gibt es keine regenerativen Therapien, die den arthrotisch degenerierten Gelenkknorpel ersetzen können. Durch die Fähigkeit, sich in Knochen-, Fett- und Knorpelzellen zu differenzieren, ist in der Vergangenheit die mesenchymale Stammzelle in den Fokus der Forschung gerückt. Es wird vermutet, dass diese Stammzellpopulation das Potential besitzen könnte, den defekten Knorpel zu ersetzen. Diese Zellpopulation ist in vivo jedoch noch nicht ausreichend charakterisiert und es fehlen belastbare Daten, wie sich die (pathologische) Umgebung auf die MSC auswirkt. In den letzten Jahren sind diverse Populationen von MSC mit unterschiedlichen Eigenschaften entdeckt worden. Um die subchondralen Populationen aus arthrotischen Hüften genauer zu charakterisieren, wurde hier Reaming aus dem Acetabulum (ein bei der Hüft-TEP Implantation anfallendes chirurgisches Abfallprodukt) untersucht. Die enthaltenen Zellen wurden im Hinblick auf die zelluläre Signatur und donorenbezogenen Eigenschaften untersucht. Parameter, die untersucht wurden, waren das Alter, das Geschlecht, der BMI und der K&L Score. Außerdem wurde die zelluläre Signatur anhand bestimmter Oberflächenmarker untersucht. Weiterhin wurden die isolierten und kultivierten MSC untersucht, ob sie sich bzgl. ihrer Fähigkeit unterscheiden, sich in die adipogene bzw. osteogene Linie zu differenzieren. Eine Eigenschaft, die bisher bei allen Populationen von möglichen MNC bzw. MSC nachgewiesen wurde, ist ihre Fähigkeit Kolonien zu bilden - sog. CFU-F. Bei den durchgeführten Untersuchungen zeigte sich, dass aus allen erhaltenen Proben MSC in Form von CFU-F gewonnen werden konnten. Weiterhin waren alle Zellen in der Lage adipogen bzw. osteogen zu differenzieren. Signifikante Unterschiede in Bezug auf die Differenzierungseigenschaften konnten nicht festgestellt werden. Eine höhere CFU-F Bildung konnte aus dem Reaming von männlichen Donoren nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass sich eine signifikant höhere Anzahl CD271-exprimierender Zellen im Reaming von männlichen Donoren befand. Ebenfalls konnte eine signifikante Zunahme für CD45- CD13+ CD105+ Zellen mit steigendem BMI nachgewiesen werden. Durch diese umfassende Versuchsreihe konnte dargelegt werden, dass es in arthrotischen Hüften Unterschiede in der MSC Zahl im Vergleich der Geschlechter gibt und dass bestimmte Populationen von MSC mit steigendem BMI zunehmen. Um diese Ergebnisse einordnen zu können ist es in Zukunft notwendig zu untersuchen, ob diese Unterschiede allein durch die Arthrose bedingt sind oder ob dieser Unterschied auch im gesunden Knochenmark vorliegt. N2 - Coxarthrosis is a common degenerative disease whose prevalence increases with age. Due to the increasing life expectancy of the population, the number of patients with coxarthrosis is also increasing accordingly. Among others, conservative therapy consists of physiotherapy and analgesia. If the conservative measures are not sufficient, total joint replacement in the form of a total endoprosthesis is available. To date, there are no regenerative therapies that can replace arthritically degenerated articular cartilage. Due to its ability to differentiate into bone-, fat- and cartilage-cells, mesenchymal stem cells have become the focus of research in the past. It is thought that this stem cell population may have the potential to replace defective cartilage. However, this cell population is not yet sufficiently characterized in vivo and robust data on how the (pathological) environment affects MSC is lacking. In recent years, diverse populations of MSC with different properties have been discovered. To further characterize subchondral populations from osteoarthritic hips, reaming from the acetabulum (a surgical waste product generated during hip TEP implantation) was studied here. The contained cells were studied in terms of cellular signature and donor-related properties. Parameters examined were age, gender, BMI, and K&L score. In addition, the cellular signature was examined using specific surface markers. Furthermore, the isolated and cultured MSCs were examined to see if they differed in their ability to differentiate into the adipogenic and osteogenic lineages, respectively. One property that has been demonstrated so far in all populations of possible MNC or MSC is their ability to form colonies - so-called CFU-F. In the tests performed, it was shown that MSC in the form of CFU-F could be obtained from all the samples obtained. Furthermore, all cells were able to differentiate adipogenically or osteogenically. Significant differences in terms of differentiation properties could not be detected. A higher CFU-F formation could be demonstrated from reaming of male donors. Furthermore, it could be shown that a significantly higher number of CD271-expressing cells were in the reaming of male donors. Also, a significant increase for CD45- CD13+ CD105+ cells with increasing BMI was demonstrated. This comprehensive series of experiments demonstrated that there are differences in MSC numbers between the sexes in osteoarthritic hips and that certain populations of MSC increase with increasing BMI. In order to be able to classify these results, it will be necessary in the future to investigate whether these differences are solely due to osteoarthritis or whether this difference is also present in healthy bone marrow. KW - Mesenchymale Stromazelle KW - Coxarthrose KW - Mesenchymzelle KW - Hüftgelenkarthrose Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305434 ER - TY - THES A1 - Fleischer, Anna T1 - Durchführbarkeit und diagnostische Genauigkeit der tragbaren Echokardiographie am Krankenbett von Patienten und Patientinnen mit ischämischem Schlaganfall auf Stroke Unit - eine Pilotstudie T1 - Feasibility and diagnostic accuracy of point-of-care handheld echocardiography in acute ischemic stroke patients - a pilot study N2 - Beinahe jeder dritte ischämische Schlaganfall ist ursächlich auf Erkrankungen des Herzens zurückzuführen. Daher empfehlen Leitlinien allen Patienten und Patientinnen, bei denen eine kardioembolische Ätiologie des Schlaganfalls vermutet wird und bei denen ein Vorhofflimmern nicht bereits bekannt ist, als Teil der Routinediagnostik eine echokardiographische Untersuchung, um Hinweise auf die Ätiologie des ischämischen Schlaganfalls zu gewinnen und um gegebenenfalls Maßnahmen zur Sekundärprävention einleiten zu können. Jedoch ist der Zugang zu solchen echokardiographischen Untersuchungen oftmals limitiert, besonders für Patienten und Patientinnen auf Stroke Units, denn dort überschreitet die Nachfrage häufig die verfügbaren personellen und instrumentellen Kapazitäten. Zudem stellt der Transport bettlägeriger Patienten und Patientinnen in andere Abteilungen eine Belastung dar. Daher stellt sich die Frage, ob zukünftig im Rahmen wissenschaftlicher Studien POC-Echokardiographie-Geräte zur Diagnostik bestimmter Herzerkrankungen einschließlich einer systolischen Dysfunktion bei Patienten und Patientinnen mit ischämischem Schlaganfall eingesetzt werden können, mit dem Ziel Patienten und Patientinnen zu identifizieren, die von einer erweiterten echokardiographischen Untersuchung profitieren könnten. Im Rahmen der vorliegenden prospektiven Validierungsstudie untersuchte eine Studentin 78 Patienten und Patientinnen mit akutem ischämischem Schlaganfall mithilfe eines POC-Echokardiographie-Geräts auf der Stroke Unit der Neurologischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg. Im Anschluss daran erhielten alle 78 Patienten und Patientinnen eine Kontrolluntersuchung durch eine erfahrene Echokardiographie-Raterin mithilfe eines SE-Geräts in einem externen Herzzentrum. Die diagnostischen Qualitäten des POC-Echokardiographie-Geräts für Forschungszwecke zur fokussierten kardialen Diagnostik nach ischämischem Schlaganfall im Vergleich zu einer SE-Untersuchung konnten mithilfe der Validierungsstudie bestätigt werden. Es zeigte sich insbesondere, dass die POC-Echokardiographie für die Detektion einer LVEF≤55% mit einer Sensitivität von 100% geeignet war. Um zu evaluieren, ob sich das POC-Echokardiographie-Gerät in Zukunft auch in der klinischen Praxis als Screeninginstrument eignet, mit dem Ziel eine individuelle Behandlung von Schlaganfallpatienten und -patientinnen zu gewährleisten, müssen größere, prospektive Studien durchgeführt werden, in denen die Fallzahl für bestimmte kardiologische Erkrankungen ausreichend hoch ist. N2 - Almost one in three ischemic strokes is attributable to cardiac causes. For this reason, guidelines recommend echocardiography as part of routine diagnostic workup for all patients without known atrial fibrillation whose stroke is likely to be of cardio embolic origin to determine the underlying cause of stroke and for guiding secondary prevention. [162]. Access to echocardiography, however, is often limited, especially for patients at Stroke Unit, as demand has often been lager than supply in terms of staff and instrumental capacities. Besides, the transport of bedridden patients to different departments can be challenging. Therefore, we investigated the utility and accuracy of POC echocardiography in acute stroke patients concerning the diagnosis of certain cardiac diseases including systolic dysfunction, with the aim to identify those patients, who could benefit from an extended cardiac examination. In this prospective pilot study a student at stroke unit of the University Hospital Würzburg performed POC echocardiography in 78 patients. In addition, all patients underwent a reference transthoracic standard echocardiography performed on a high-end ultrasound device by an expert sonographer of an external Heart Failure Center. Our study showed that POC echocardiography performed at stroke unit is feasible and achieves reliable results regarding selected key characteristics of cardiac dimensions and function. Sensitivity of POC echocardiography for detecting systolic dysfunction was 100%. Its further clinical use as a screening tool for guiding individual patient treatment for patients at stroke unit needs to be established in larger prospective diagnostic studies with a sufficient number of patients with peculiar cardiologic findings. [124] KW - Schlaganfall KW - Validierungsstudie KW - validation study KW - Echokardiographie KW - echocardiography KW - point-of-care KW - feasibility KW - diagnostic accuracy KW - ischämischer Schlaganfall KW - Stroke Unit KW - ischemic stroke Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296547 ER - TY - THES A1 - Machert, Alina T1 - Automatisierungsgebote im Verwaltungsverfahren T1 - Automation requirements in the administrative procedure N2 - Durch die Einfügung des § 35a VwVfG ist das Verständnis bezüglich der Vollautomatisierung gewisser Prozesse nicht mehr gesetzesfremd. Die Schwierigkeit der Transformation rechtlicher Entscheidungsregime in ein vollautomatisiertes, algorithmisches Entscheidungssystem besteht in der notwendigen Abbildung der juristischen Sprache, der Logik und Schlussfolgerung. Das zugrundeliegende Entscheidungsregime des jeweiligen Sachrechts muss in eine formale Sprache übersetzt werden, die objektiv, abstrakt und eindeutig formuliert sein muss. Bei den notwendig zu formalisierenden Rechtsbegriffen der so geeigneten Entscheidungsregime hat sich eine Verengung der begrifflichen und inhaltlichen Voraussetzungen in einer Form vollzogen, die eine logische Durchdringung der Tatbestandsmerkmale mittels logikbasierter Repräsentationssprache ermöglichen und eine Überleitung in ein begriffliches Datenmodell lückenlos erfolgen kann. Die Auslegungsbedürftigkeit und Kontextvarianz als Struktur des Rechtssystems tritt in derartig gelagerten Fällen nahezu vollständig zurück, was zur Folge hat, dass das Risiko einer „fehlerhaften“ Entscheidung des Systems aufgrund einer nicht erwünschten Klassifizierung nicht vorliegt. Die Umsetzung dieser Entscheidungsstrukturen erfolgt durch regelbasierte Systeme. Diese sind starr und arbeiten in streng vorgegebenen Grenzen. Für die Automatisierung rechtlich relevanter Vorgänge ist deren Wert immens, da alleine regelbasierte Systeme in der Lage sind, vollautomatisiert Entscheidungen zu treffen und sich hierbei im Rahmen vertretbarer Risikoübernahmen des Staates bewegen. Durch die technische Möglichkeit des Einsatzes vollautomatisiert ablaufender, regelbasiert arbeitender Entscheidungssysteme ist nicht nur eine zu berücksichtigende Verfahrensgestaltungsalternative, sondern eine Verfahrensermessensreduktion auf Null in Hinblick auf formallogisch aufgebaute gesetzliche Konditionalprogramme entstanden. Dies resultiert aus dem Umstand, dass diese Verfahrensgestaltung rechtmäßiges Entscheiden geradezu perpetuiert und gleichsam sämtliche das Verfahrensermessen leitende Handlungsdirektiven weitaus optimaler zur Geltung zu bringen vermag als die analoge Bearbeitung durch Amtswaltende. N2 - With the insertion of § 35a VwVfG, the understanding regarding the full automation of certain processes is no longer alien to the law. The difficulty of transforming legal decision regimes into a fully automated, algorithmic decision system lies in the necessary mapping of legal language, logic and reasoning. The underlying decision regime of the respective substantive law must be translated into a formal language, which must be formulated objectively, abstractly and unambiguously. In the case of the legal terms of the decision regimes thus suitable, which must be formalized, a narrowing of the conceptual and substantive preconditions has taken place in a form which makes possible a logical penetration of the factual features by means of logic-based representation language and a transition into a conceptual data model can take place without gaps. The need for interpretation and context variance as a structure of the legal system recedes almost completely in such cases, which has the consequence that the risk of an "erroneous" decision of the system due to an undesired classification does not exist. These decision structures are implemented by rule-based systems. These are rigid and operate within strictly defined limits. For the automation of legally relevant processes, their value is immense, since rule-based systems alone are capable of making fully automated decisions and, in doing so, remain within the bounds of justifiable risk assumptions by the state. The technical possibility of using fully automated, rule-based decision-making systems has not only created a procedural design alternative that must be taken into account, but also a reduction in procedural discretion to zero with regard to formal-logically structured legal conditional programs. This results from the fact that this procedural design virtually perpetuates lawful decision-making and is able, as it were, to apply all the action directives guiding procedural discretion far more optimally than analogous processing by public officials. KW - Automation KW - Verwaltungsverfahren KW - Ermessen KW - Verwaltungsautomation KW - Verwaltungsautomatisierung KW - Ermessensreduktion KW - Automatisierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310400 ER - TY - THES A1 - Jung, Constanze T1 - Prävalenz, Charakteristika und prognostischer Einfluss von Anämie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel während der Index-Hospitalisierung nach akut dekompensierter Herzinsuffizienz und 1 Jahr nach Entlassung T1 - Prevalence, characteristics and prognostic impact of anemia, chronic kidney disease and iron deficiency during the index hospitalization for acute heart failure and 1 year after discharge N2 - Anämie (A), Niereninsuffizienz (NI) und Eisenmangel (EM) sind häufige Komorbiditäten bei akuter Herzinsuffizienz (AHF) in Folge derer sich die Langzeitprognose verschlechtert. Ihr Einfluss auf Verlauf und Dauer der Index-Hospitalisierung waren bisher nicht systematisch untersucht. Ziele der vorliegenden Arbeit waren deshalb, die Häufigkeiten von A, NI und EM bei Aufnahme und Entlassung zu beschreiben, ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Dauer des stationären Aufenthaltes und die 1-Jahresprognose zu untersuchen sowie die Zusammenhänge der Veränderungen des Eisenstatus mit Veränderungen der Herzinsuffizienzschwere und der Inflammation zu überprüfen. Von 399 Patienten wiesen bei Aufnahme 57% A, 74% NI und 65% EM auf. 93% hatten mindestens 1 Komorbidität und etwa 1/3 alle 3. Das Vorliegen der Komorbiditäten erhöhte die Rate der intrahospitalen Zustandsverschlechterungen und verlängerte die Dauer des stationären Aufenthalts individuell und additiv. Hb, eGFR und TSAT, nicht jedoch Ferritin waren mit dem 1-Jahres-Outcome (Tod oder Hospitalisierung) assoziiert. Während der Index-Hospitalisierung veränderten sich die Prävalenzraten von A und NI nicht, die Häufigkeit von EM nahm jedoch ab. Eine Veränderung des Ferritins korrelierte mit hsCRP und Leukozytenzahl, nicht jedoch mit Veränderungen des NT-proBNPs. Unsere Daten zeigten, dass A, NI und EM bei Aufnahme häufig sind. Nur der EM nahm gemäß üblicher Definition ab. A, NI und EM wirkten sich individuell und additiv negativ auf den Krankheitsverlauf, die Dauer der Hospitalisierung und die 1-Jahresprognose aus. Nicht-kardiale Komorbiditäten spielen damit für Krankheitsverlauf und Prognose der Herzinsuffizienz eine zentrale Rolle und müssen adäquat diagnostiziert und bei der Prognoseabschätzung berücksichtigt werden. Zudem ist die Definition des EM auf Basis von Ferritin bei AHF wegen des Zusammenhangs zwischen dem Akut-Phase Protein Ferritin und systemischer Inflammation kritisch zu hinterfragen. N2 - Anemia (A), chronic kidney disease (CKD), and iron deficiency (ID) are common comorbidities in acute heart failure (AF) that worsen the long-term prognosis. Their influence on the in-hospital course and duration of index hospitalization has not been systematically investigated. The aim of this study was therefore to describe the prevalence rates of A, CKD and ID on admission and prior to discharge, to examine their influence on the in-hospital course, the length of inpatient stay and the 1-year prognosis, as well as to explore the connections between changes in iron status with changes in the heart failure severity and inflammation. Of 399 patients, 57% had A, 74% CKD and 65% ID on admission. 93% had at least 1 comorbidity and about 1/3 had all 3. The presence of the comorbidities increased the rate of in-hospital deterioration and increased the length of inpatient stay individually and additively. Hb, eGFR, and TSAT, but not ferritin, were associated with a worse 1-year outcome (death or hospitalization). During index hospitalization, the prevalence rates of A and CKD did not change, but the prevalence rate of ID decreased. A change in ferritin correlated with hsCRP and leukocyte count, but not with changes in NT-proBNP. Our data showed that A, CKD, and ID are common in AHF. Only ID decreased according to the usual definition. A, CKD, and ID individually and additively had a negative impact on the in-hospital course, the length of hospitalization, and the 1-year prognosis. Non-cardiac comorbidities thus play a central role in the in-hospital course and prognosis of heart failure and must be adequately diagnosed and considered when assessing the prognosis. In addition, the definition of ID based on ferritin in AHF should be questioned due to the connection between the acute-phase protein ferritin and systemic inflammation. KW - Eisenmangel KW - Anämie KW - Niereninsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Herzdekompensation KW - akute Herzinsuffizienz KW - Index-Hospitalisierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313762 ER - TY - THES A1 - Taleh, Scharoch T1 - Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten auf die Progression einer mittelgradigen und hochgradigen Aortenklappenstenose T1 - Association between comorbidities and progression of transvalvular pressure gradients in patients with moderate and severe aortic valve stenosis N2 - Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert. Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren. Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress. Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren N2 - Fast progression of the trans-aortic mean gradient (Pmean) is relevant for clinical decision making of valve replacement in patients with moderate and severe aortic stenosis (AS) patients. However, there is currently little knowledge regarding the determinants affecting progression of transvalvular gradient in AS patients. This monocentric retrospective study included consecutive patients presenting with at least two transthoracic echocardiography examinations covering a time interval of one year or more between April 2006 and February 2016 and diagnosed as moderate or severe aortic stenosis at the final echocardiographic examination. Laboratory parameters, medication, and prevalence of eight known cardiac comorbidities and risk factors (hypertension, diabetes, coronary heart disease, peripheral artery occlusive disease, cerebrovascular disease, renal dysfunction, body mass index ≥30Kg/m², and history of smoking) were analyzed. Patients were divided into slow (Pmean<5mmHg/year) or fast (Pmean≥5mmHg/year) progression groups. A total of 402 patients (mean age 78±9.4 years, 58% males) were included in the study. Mean follow-up duration was 3.4±1.9 years. The average number of cardiac comorbidities and risk factors was 3.1±1.6. Average number of cardiac comorbidities and risk factors was higher in patients in slow progression group than in fast progression group (3.3±1.5 vs 2.9±1.7; P=0.036). Patients in slow progression group had more often coronary heart disease (49.2% vs 33.6%; P=0.003) compared to patients in fast progression group. LDL-cholesterol values were lower in the slow progression group (100±32.6mg/dl vs 110.8±36.6mg/dl; P=0.005). These findings suggest that disease progression of aortic valve stenosis is faster in patients with fewer cardiac comorbidities and risk factors, especially if they do not have coronary heart disease. Further prospective studies are warranted to investigate the outcome of patients with slow versus fast progression of transvalvular gradient with regards to comorbidities and risk factors. KW - Aortenstenose KW - Aortenklappenersatz KW - Koronare Herzkrankheit KW - Kardiovaskuläre Krankheit KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Aortenklappenstenose KW - mittlerer transvalvulärer Druckgradient KW - Kardiovaskuläre Risikofaktoren KW - Aortic valve replacement KW - Aortic valve stenosis KW - transthoracic echocardiography Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313401 ER - TY - THES A1 - Roos, Lena T1 - Synthese unterschiedlicher Tetracene und Untersuchung ihrer optischen und elektronischen Eigenschaften T1 - Synthesis of tetracene derivatives and investigation of their optical and electronical properties N2 - Mittels einer fünfstufigen Synthese wurde das 2,2´-Ditetracen als Modellsystem zur Erforschung von singlet fission-Prozessen hergestellt. Die Synthese wurde mit einer Gesamtausbeute von 21 % durchgeführt, wobei der Schlüsselschritt, die Kopplung der beiden Monomere, durch eine Suzuki-Kopplung erfolgte. Das gewünschte Produkt konnte nach gründlicher Reinigung mittels Gradientensublimation als leuchtend rote Einkristalle erhalten werden. Während die Emissionsspektren der Einzelmoleküle nahezu identisch sind, zeigen Untersuchungen mittels Photolumineszenzspektroskopie eine Rotverschiebung im Emissionsspektrum des Dimer-Einkristalls im Vergleich zum Einkristall des Tetracen-Monomers. Durch theoretische Berechnung konnte die Absenkung des S1-Zustands des Dimers im Kristall erklärt werden, wodurch die Energiebedingung für singlet fission (2 E(T1) ≤ E(S1)) nicht mehr erfüllt ist. Weiterhin wurden mehrere mit Alkylgruppen und Vinylgruppen substituierte Tetracenderivate synthetisiert und diese mittels optischer und elektrochemischer Methoden auf ihre Eigenschaften hin untersucht. Es wurde bei allen synthetisierten Derivaten eine Rotverschiebung der Hauptbanden im Absorptionsspektrum beobachtet, was durch einen kleineren HOMO-LUMO-Abstand im Vergleich zum nicht substituierten Tetracen erklärt wird. Es wurde zudem eine erhöhte Stabilität dieser Derivate gegenüber Umwelteinflüssen wie Licht und Sauerstoff, die die Bildung von Endoperoxiden und Dimeren zur Folge haben, festgestellt. Dies kann auf sterische Effekte sowie die Stabilisierung des biradikalischen Zustands dieser Moleküle durch Hyperkonjugation und Resonanzeffekte zurückgeführt werden. N2 - In a five-step synthesis, the 2,2'-ditetracene was prepared as a model system to study singlet fission processes. The synthesis was carried out with an overall yield of 21%, and the key step, the coupling of the two monomers, was carried out by a Suzuki coupling. The desired product was obtained as bright red single crystals after purification by gradient sublimation. While the emission spectra of the single molecules are nearly identical, investigations by photoluminescence spectroscopy show a red shift in the emission spectrum of the dimer single crystal compared to the single crystal of the tetracene monomer. Theoretical calculation could explain the lowering of the S1 state of the dimer in the crystal, which means that the energy condition for singlet fission (2 E(T1) ≤ E(S1)) is no longer fulfilled. Furthermore, several with alkyl groups and vinyl groups substituted tetracenes derivatives were synthesized and their properties were investigated by optical and electrochemical measurements. A red shift of the peaks in the absorption spectrum was observed for all synthesized derivatives, which is explained by a smaller HOMO-LUMO distance compared to the unsubstituted tetracene. Increased stability of these derivatives to environmental effects such as light and oxygen, resulting in the formation of endoperoxides and dimers, was also observed. This can be attributed to steric effects as well as stabilization of the biradical character of these molecules by hyperconjugation and resonance effects. KW - Polycyclische Aromaten KW - Naphthacenderivate KW - Chemische Synthese KW - Tetracenderivate KW - Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe KW - Tetracene derivatives KW - Polycyclic aromatic hydrocarbons KW - singlet fission Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313268 ER - TY - THES A1 - Müller, Dominik Dennis T1 - Laborbasierte Nano-Computertomographie mit hoher Energie für die Materialcharakterisierung und Halbleiterprüfung in Simulation und Anwendung T1 - Laboratory Based Nano Computed Tomography with Higher Photon Energy for Materials Characterization and Semiconductor Analysis in Simulation and Practical Application N2 - Verschiedene Konzepte der Röntgenmikroskopie haben sich mittlerweile im Labor etabliert und ermöglichen heute aufschlussreiche Einblicke in eine Vielzahl von Probensystemen. Der „Labormaßstab“ bezieht sich dabei auf Analysemethoden, die in Form von einem eigenständigen Gerät betrieben werden können. Insbesondere sind sie unabhängig von der Strahlerzeugung an einer Synchrotron-Großforschungseinrichtung und einem sonst kilometergroßen Elektronen-speicherring. Viele der technischen Innovationen im Labor sind dabei ein Transfer der am Synchrotron entwickelten Techniken. Andere wiederum basieren auf der konsequenten Weiterentwicklung etablierter Konzepte. Die Auflösung allein ist dabei nicht entscheidend für die spezifische Eignung eines Mikroskopiesystems im Ganzen. Ebenfalls sollte das zur Abbildung eingesetzte Energiespektrum auf das Probensystem abgestimmt sein. Zudem muss eine Tomographieanalage zusätzlich in der Lage sein, die Abbildungsleistung bei 3D-Aufnahmen zu konservieren. Nach einem Überblick über verschiedene Techniken der Röntgenmikroskopie konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf quellbasierte Nano-CT in Projektionsvergrößerung als vielversprechende Technologie zur Materialanalyse. Hier können höhere Photonenenergien als bei konkurrierenden Ansätzen genutzt werden, wie sie von stärker absorbierenden Proben, z. B. mit einem hohen Anteil von Metallen, zur Untersuchung benötigt werden. Das bei einem ansonsten idealen CT-Gerät auflösungs- und leistungsbegrenzende Bauteil ist die verwendete Röntgen-quelle. Durch konstruktive Innovationen sind hier die größten Leistungssprünge zu erwarten. In diesem Zuge wird erörtert, ob die Brillanz ein geeignetes Maß ist, um die Leistungsfähigkeit von Röntgenquellen zu evaluieren, welchen Schwierigkeiten die praktische Messung unterliegt und wie das die Vergleichbarkeit der Werte beeinflusst. Anhand von Monte-Carlo-Simulationen wird gezeigt, wie die Brillanz verschiedener Konstruktionen an Röntgenquellen theoretisch bestimmt und miteinander verglichen werden kann. Dies wird am Beispiel von drei modernen Konzepten von Röntgenquellen demonstriert, welche zur Mikroskopie eingesetzt werden können. Im Weiteren beschäftigt sich diese Arbeit mit den Grenzen der Leistungsfähigkeit von Transmissionsröntgenquellen. Anhand der verzahnten Simulation einer Nanofokus-Röntgenquelle auf Basis von Monte-Carlo und FEM-Methoden wird untersucht, ob etablierte Literatur¬modelle auf die modernen Quell-konstruktionen noch anwendbar sind. Aus den Simulationen wird dann ein neuer Weg abgeleitet, wie die Leistungsgrenzen für Nanofokus-Röntgenquellen bestimmt werden können und welchen Vorteil moderne strukturierte Targets dabei bieten. Schließlich wird die Konstruktion eines neuen Nano-CT-Gerätes im Labor-maßstab auf Basis der zuvor theoretisch besprochenen Nanofokus-Röntgenquelle und Projektionsvergrößerung gezeigt, sowie auf ihre Leistungsfähigkeit validiert. Es ist spezifisch darauf konzipiert, hochauflösende Messungen an Materialsystemen in 3D zu ermöglichen, welche mit bisherigen Methoden limitiert durch mangelnde Auflösung oder Energie nicht umsetzbar waren. Daher wird die praktische Leistung des Gerätes an realen Proben und Fragestellungen aus der Material¬wissenschaft und Halbleiterprüfung validiert. Speziell die gezeigten Messungen von Fehlern in Mikrochips aus dem Automobilbereich waren in dieser Art zuvor nicht möglich. N2 - Various concepts of X-ray microscopy have become established in laboratories. Nowadays, they allow insightful analysis of a wide range of sample systems. In this context, "laboratory scale" refers to the analytical methods that operate as a stand-alone instrument. They are independent from beam generation at a large-scale synchrotron research facility with a kilometer-sized electron storage ring. Many of the technical innovations in the laboratory are transferred techniques developed at the synchrotron. Others are based on the continuous further development of previously established concepts. By itself, resolution is not decisive for the specific suitability of a microscopy system in general. The energy spectrum used for imaging should also be matched to the specimen and a tomography system must be able to preserve the imaging performance for 3D images. After an overview of different X-ray microscopy techniques, this work examines how source-based nano-CT in projection magnification is a promising technology for materials analysis. Here, higher photon energies can be used than in competing approaches as required by more absorbent samples for examination, such as those with a high metal content. The core component limiting resolution and performance in an otherwise ideal CT device is the X-ray source used. The greatest leaps in imaging performance can be expected through design innovations in the X ray source. Therefore, In the course of this work, it is discussed when brilliance is and is not an appropriate measure to evaluate the performance of X-ray sources, what difficulties practical measurement is subject to and how this affects the comparability of values. Monte Carlo simulations show how the brilliance of different designs on X-ray sources can be theoretically determined and compared, and this is demonstrated by the example of three modern concepts of X-ray sources, which can be used for microscopy. Next, this thesis considers the limits of the performance of transmission X-ray sources. Using the coupled simulation of a nano focus X-ray source based on Monte Carlo and FEM methods, this thesis investigates whether established literature models are still applicable to these modern source designs. The simulations are then used to derive a new way to determine the performance limits for nano focus X-ray sources and the advantage of modern targets made of multiple layers. Then, a new laboratory-scale nano-CT device based on the nano focus X-ray source and projection magnification is theoretically discussed before it is presented with an evaluation of its performance. It is specifically designed to enable high-resolution measurements on material systems in 3D, which were not feasible with previous methods as they were limited by a lack of resolution or energy. Therefore, the practical performance of the device can finally be validated on real samples and issues from materials science and semiconductor inspection. The shown measurements of defects in automotive microchips in this way were not previously possible. KW - Computertomografie KW - Röntgenquelle KW - Mikroelektronik KW - Simulation KW - Nano-CT KW - Röntgenquellen KW - Materialuntersuchung KW - Geräteentwicklung KW - High Resolution KW - Monte-Carlo KW - Semiconductor KW - Material Science KW - Computed Tomography KW - X-Ray KW - CT Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313380 ER - TY - THES A1 - Heinemann, Jonas T1 - Evaluation der aktuellen Therapie von Bandverletzungen am oberen Sprunggelenk T1 - Evaluation of the current therapy of ligament injuries of the upper ankle joint N2 - Die fibulare Kapselbandverletzung ist eine der häufigsten Verletzungen im Alltag und im Sport. Durch das hohe Patientenaufkommen mit finanziellen Auswirkungen entsteht eine Belastung für das Gesundheitssystem. Nicht selten wird die Verletzung bagatellisiert und endet in chronischen Folgen. Zur Erhebung der bis dato unklaren Versorgungsrealität führten wir eine Onlinebefragung durch. Kernfrage war, ob Einheitlichkeit in der Therapie der fibularen Kapselbandverletzung herrscht. Leitende Ärzte orthopädischer/ unfallchirurgischer Kliniken sowie GFFC-Mitglieder wurden online mittels standardisierten Fragebogens gebeten, an einer Befragung teilzunehmen. Untersuchte Faktoren waren Einsatz von Bildgebung, Ottawa Ankle Rules, Immobilisation, Belastung, Rehabilitationsmaßnahmen, OP-Indikationen, operative Techniken und generelle Handlungsleitlinien. Insgesamt 549 vollständig ausgefüllte Fragebögen wurden analysiert. Die Rückantwortquote lag bei 24,69 %. Gefragt nach der Diagnostik und Therapie unterscheiden sich die Antworten vermehrt in Abhängigkeit des jeweiligen Versorgungsstatus. Im Mittel wird die niedriggradige Verletzung mit einer Orthese oder einem Tape-/ Stützverband ruhiggestellt, die höhergradige anfangs auch mit einem Gips und im Verlauf mit einer Orthese. Drittgradig Verletzte erhalten unterstützend Unterarmgehstützen. Operiert wird bei der primären Verletzung selten. Im Falle einer OP wird in 72,5 % der Fälle arthroskopisch vorgegangen. Anhand unserer Ergebnisse wird deutlich, dass es eine grobe Behandlungspräferenz gibt: die konservative, frühfunktionelle Therapie mit einer Orthesenversorgung für vier bis sechs Wochen. Jedoch kann man von keiner Einheitlichkeit sprechen, da sich bei Teilaspekten derselben Verletzungsschwere unterschiedliche, teils widersprüchliche Behandlungspfade ergaben. Häufig unterschieden sich die Versorgungsstufen in ihrem Vorgehen. Als Problem sehen wir die fehlende Kenntnis, der zu dem Krankheitsbild gehörenden Leitlinie. Weitere Aufmerksamkeit und Aufklärung sind vonnöten. N2 - Fibular capsular ligament injury is one of the most common injuries in everyday life and in sports. The high volume of patients creates a burden with financial implications for the healthcare system. It is not uncommon for the injury to be trivialized which can cause chronic consequences. We conducted an online survey to investigate the hitherto unclear reality of care. The key question was whether there is a uniformity in the treatment of fibular capsular ligament injuries. Leading physicians of orthopedic/trauma surgery clinics and GFFC members were asked to participate in an online survey using a standardized questionnaire. Factors examined were use of imaging, Ottawa Ankle Rules, immobilization, weight bearing, rehabilitation measures, surgical indications, surgical techniques and general guidelines for action. A total of 549 completed questionnaires were analyzed. The response rate was 24.69%. When asked about diagnostics and therapy, the answers differed increasingly depending on the respective care status. On average, the low-grade injurie is immobilized with an orthosis or a tape/support bandage, the higher-grade injury is initially immobilized with a cast and later with an orthosis. Third-degree injuried patients receive supportive crutches. Surgery is rarely performed for primary injuries. In the case of surgery, arthroscopic surgery is performed in 72.5% of cases. Based on our results it becomes clear that there is a rough treatment preference: conservative, early functional therapy with an orthosis for four to six weeks. However, it is not possible to speak of uniformity, because for the same severity of injury, there are different, sometimes contradictory treatment paths for certain aspects. The care levels often differed in their approach. We see a problem in the lack of knowledge of the guideline. Further attention and education are needed. KW - Oberes Sprunggelenk KW - Sprunggelenk Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313189 ER - TY - THES A1 - Nürnberg, Niklas T1 - Erfassung des Palliativbedarfs von hausärztlich versorgten Pflegeheimbewohnerinnen und -bewohnern mittels SPICT\(^{TM}\) und IPOS T1 - Assessment of the palliative care needs of nursing home residents treated by their general practitioner using SPICT\(^{TM}\) and IPOS N2 - Zur Erfassung des Palliativbedarfs von hausärztlich versorgten Pflegeheim-bewohnerinnen und -bewohnern wurden Heimleitungen von Pflegeeinrichtungen kontaktiert, in denen die drei teilnehmenden allgemeinmedizinischen Praxen in Würzburg Patientinnen und Patienten betreuten und um die Möglichkeit einer Befragung der Bewohnerinnen und Bewohner sowie der zuständigen Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter gebeten. Die Instrumente SPICT-DETM und IPOS wurden darauf geprüft, ob sie zur Erfassung des Palliativbedarfs von hausärztlich versorgten Pflegeheimbewohnerinnen und -bewohnern geeignet sind und ob die Ergebnisse des SPICT-DETM und des IPOS vergleichbar sind. Weiterhin wurde überprüft, ob der SPICT-DETM für die Vorhersage einer Ein-Jahres-Mortalität von Pflegeheimbewohnerinnen und -bewohnern geeignet ist und es wurde die Selbst- und die Fremdeinschätzung mittels IPOS verglichen. N2 - In order to assess the palliative care needs of nursing home residents treated by their general practitioner, the management of nursing homes in which the three participating general medical practices in Würzburg (Germany) were caring for patients were contacted and asked for the opportunity to survey the residents and the responsible employees. The instruments SPICT-DETM and IPOS were examined to determine whether they are suitable for assessing the palliative care needs of nursing home residents who are cared for by their general practitioner and whether the results of the SPICT-DETM and the IPOS are comparable. Furthermore, it was checked whether the SPICT-DETM is suitable for predicting a one-year mortality of nursing home residents and the self- assessment and the external assessment using IPOS were compared. KW - Palliativpflege KW - SPICT KW - IPOS KW - Palliativbedarf KW - hausärztlich KW - Pflegeheimbewohnerin KW - Pflegeheimbewohner Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313071 ER - TY - THES A1 - Cetindere, Rojan T1 - Klinische und radiologische Ergebnisse nach offener Schultergelenksstabilisierung mittels Beckenkammspan T1 - Clinical and radiological results after repair of shoulder instability due to major glenoid bone loss with open iliac crest bone block reconstruction N2 - Im Rhön-Klinikum wurden von 2012 bis 2015 49 Patient*innen wegen eines Glenoiddefektes mittels offenem Beckenkammspantransfer mit Kapselshift bei anteriorer Schulterinstabilität behandelt. 27 Patienten konnten in dieser Studie eingeschlossen werden (Einschlusskriterien: Follow-up von mindestens 12 Monaten, kompletter präoperativer 3D-CT-Datensatz / Ausschlusskriterien: traumatische Schulterluxation oder Voroperation der kontralateralen Schulter). Ziel der Studie war es, das kurz- bis mittelfristige klinische Outcome dieser Kohorte zu erfassen, der Vergleich mit Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen und der Vergleich von präoperativ verwendeten Messmethoden (Chuang- bzw. Wambacher-Methode) für den Glenoiddefekt. Bei einem mittleren Follow-up von 27,11 Monaten zeigten sich überwiegend gute bis exzellente kurz- bis mittelfristige OP-Ergebnisse (Rowe-Score: 84,81, Oxford-Shoulder-Score: 20,56, WOSI-Score: 371, Constant-Score: 86,74). Die OP-Methode eignet sich gut für Patient*innen, die mehrfach voroperiert sind, multiple Luxationsereignisse hatten sowie für diejenigen mit relevanter Hyperlaxizität, bei denen eine Latarjet-Operation kontraindiziert ist. Die OP-Methode ist gut anwendbar bei Patient*innen mit subkritischem Glenoidverlust < 20 %, wenn zusätzliche Sekundärfaktoren vorliegen. Eine postoperative Omarthrose ist ein Risikofaktor für ein signifikant schlechteres Outcome. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 25,9%, der Großteil hiervon (18,3%) waren innerhalb kurzer Zeit reversibel. Die Reluxationsrate lag bei 3,7%. Bei allen Studienteilnehmenden kam es zum Span-Remodelling ohne Schraubenlockerung oder Spanbruch. Eine übermäßige Spanresorbtion erfolgt antero-inferior, während um die Osteosyntheseschrauben eine Überkontur persistiert. Die Glenoiddefekte lagen bei 23,39 % (Chuang) bzw. 22,06 % (Wambacher). Es zeigte sich eine gute Übereinstimmung der Messergebnisse beider Methoden, allerdings lagen die Werte nach Chuang signifikant höher. N2 - From 2012 to 2015, 49 patients with anterior shoulder instability and a glenoid defect were treated at Rhön-Klinikum using an open iliac crest bone graft transfer with capsular shift. 27 patients were included in this study (inclusion criteria: minimum follow-up of 12 months, complete preoperative 3D CT dataset/exclusion criteria: traumatic shoulder dislocation or previous operation of the contralateral shoulder). The aim of the study was to evaluate the short- to medium-term clinical outcomes of this cohort, to compare the results with those of other research groups, and to compare preoperative measurement methods (Chuang and Wambacher methods) for the glenoid defect. At a mean follow-up of 27.11 months, predominantly good to excellent short- to medium-term surgical results were observed (Rowe score: 84.81, Oxford Shoulder Score: 20.56, WOSI Score: 371, Constant score: 86.74). The surgical method is suitable for patients who have had multiple previous operations, multiple dislocation events, and those with significant hyperlaxity in whom Latarjet surgery is contraindicated. The surgical method is also applicable to patients with subcritical glenoid loss of < 20% if additional secondary factors are present. Postoperative osteoarthritis is a risk factor for significantly worse outcomes. The overall complication rate was 25.9%, the majority of which (18.3%) were reversible within a short time. The redislocation rate was 3.7%. All study participants experienced graft remodelling without screw loosening or graft breakage. Excessive graft resorption occurred antero-inferiorly, while an overcontour persisted around the osteosynthesis screws. The glenoid defects were 23.39% (Chuang) and 22.06% (Wambacher). There was good agreement between the measurement results of both methods, although the values according to the Chuang method were significantly higher. KW - Orthopädie KW - Beckenkammtransfer KW - Kapselshift KW - iliac crest transfer KW - Schulterinstabilität Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313148 ER - TY - THES A1 - Hermann, Friederike T1 - Prognostischer Wert einer begleitenden Mitralklappeninsuffizienz bei Patient:innen mit Aortenklappenstenose zum Zeitpunkt des Aortenklappenersatzes T1 - Prognostic value of concomitant mitral regurgitation in patients with aortic valve stenosis at the time of aortic valve replacement N2 - HINTERGRUND Die Prävalenz einer zum Operationszeitpunkt einer Aortenklappenstenose begleitend vorliegenden mindestens moderaten Mitralklappeninsuffizienz ist hoch, dennoch gibt es in diesem Fall bisher keine evidenzbasierten Handlungsempfehlungen für die Entscheidung über eine operative oder konservative Behandlung der moderaten MI. Dies liegt unter anderem daran, dass die Frage zum prognostischen Wert der MI bisher nicht geklärt werden konnte. METHODEN Unsere retrospektive Studie untersuchte 1017 Patient:innen mit hochgradiger AS, die in unserem Haus einen chirurgischen oder kathetergestützten Aortenklappenersatz erhielten (20% SAVR, 14,3% SAVR + CABG, 65,8% TAVI). Es erfolgte eine multivariate Analyse von klinischen und echokardiographischen Daten sowie der Gesamtmortalität. ERGEBNISSE Eine moderate bis hochgradige MI konnte bei 183 Patient:innen (18%) festgestellt werden, davon hatten 155 Patient:innen (15,2%) eine moderate MI. In der multivariaten Cox- Regression blieb die moderate MI im Vergleich zu einer maximal milden MI unter Adjustierung für Alter, Geschlecht, BMI, Vorhofflimmern und Dyslipidämie unabhängig mit einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko assoziiert (HR=1,341, 95% CI 1,031- 1,746, p=0,029). Eine nach den verschiedenen Aortenklappenersatzverfahren stratifizierte Subgruppen-Analyse konnte zeigen, dass die mindestens moderate MI nur in der Subgruppe mit Kombination von SAVR und CABG eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität blieb (HR=2,597, 95% CI 1,105- 6,105, p=0,029). Weiterhin war die moderate MI auch in der Subgruppe mit normalem Albuminspiegel eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität (HR=1,719, p=0.012), nicht jedoch wenn das Albumin ≤4,2 g/dl lag. SCHLUSSFOLGERUNG In unserer Studie ist eine begleitende moderate MI unabhängig mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. Der prognostische Wert der MI variiert dabei mit der OP- Prozedur und dem Albuminspiegel. Für eine klare Aussage bezüglich des prognostischen Werts bedarf es jedoch weiterer idealerweise prospektiver Studien. N2 - BACKGROUND The prevalence of at least moderate mitral regurgitation concomitant with aortic valve stenosis at the time of surgery is high, yet there are no evidence-based recommendations in this case to decide whether to treat moderate MR surgically or conservatively. This is partly because the question regarding the prognostic value of MR has not yet been resolved. METHODS Our retrospective study examined 1017 patients with high-grade AS who underwent surgical or catheter-based aortic valve replacement at our institution (20% SAVR, 14.3% SAVR + CABG, 65.8% TAVR). Multivariate analysis of clinical and echocardiographic data and all-cause mortality was performed. RESULTS Moderate to high-grade MR was detected in 183 patients (18%), of whom 155 patients (15.2%) had moderate MR. In multivariate Cox regression, moderate MR remained independently associated with increased all-cause mortality risk compared with maximal mild MR when adjusted for age, sex, BMI, atrial fibrillation, and dyslipidemia (HR=1.341, 95% CI 1.031- 1.746, p=0.029). A subgroup analysis stratified by the different aortic valve replacement procedures demonstrated that at least moderate MR remained an independent determinant of all-cause mortality only in the subgroup with combination of SAVR and CABG (HR=2.597, 95% CI 1.105- 6.105, p=0.029). Furthermore, moderate MR was also an independent determinant of all-cause mortality in the subgroup with normal albumin levels (HR=1.719, p=0.012), but not when albumin was ≤4.2 g/dL. CONCLUSION In our study, concomitant moderate MR is independently associated with increased all-cause mortality. The prognostic value of MR varied with the surgical procedure and albumin level. However, further ideally prospec?ve studies are needed for a clear conclusion regarding the prognos?c value. KW - Mitralinsuffizienz KW - Aortenklappenersatz KW - Mitralklappenvitium KW - Aortenstenose KW - Mitralklappeninsuffizienz KW - Mitralklappenfehler Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313177 ER - TY - THES A1 - Ranecky, Maria Helena T1 - Experimentelle Charakterisierung intestinaler, GvHD-protektiver myeloider Empfängerzellen nach allogener Stammzelltransplantation T1 - Experimental Characterization of Intestinal GvHD-Protective Myeloid Host Cells after Allogeneic Stem Cell Transplantation N2 - Die akute Graft-versus-Host Disease (GvHD) und speziell ihre intestinale Manifestation ist eine schwere Komplikation der allogenen Stammzelltransplantation mit erheblichem Einfluss auf Mortalität und Morbidität der Patienten. Pathophysiologisch stellt sie eine Immunreaktion von Spender-T-Zellen auf Empfängergewebestrukturen dar. In Versuchsmäusen ist die experimentelle Depletion CD11c+ Antigen-präsentierender Empfängerzellen in der frühen GvHD-Effektorphase assoziiert mit einem schlechteren klinischen Outcome, einer höheren Dichte alloreaktiver T-Zellen und einer verstärkten Entzündungsreaktion in der intestinalen Mukosa. Ziel der Studie war eine umfassende Charakterisierung und systematische Einordnung der folglich GvHD-protektiven intestinalen CD11c+ Empfängerzellen. Bezüglich ihrer Oberflächenproteinsignatur analysierten wir die myeloiden Zellen der intestinalen Mukosa am Tag 6 nach allogener Stammzelltransplantation. Mittels durchflusszytometrischer Analyse und Vergleich zwischen gesunden, allein bestrahlten und GvHD-Mäusen ordneten wir die CD11c+ Empfängerzellen als Makrophagen ein und schlossen eine Identität als dendritische Zellen aus. In der Immunfluoreszenzmikroskopie wiesen wir ihre Kolokalisation mit allogenen T-Zellen nach und bestätigten darin eine PD-L1 Expression als möglichen T-Zell-Suppressionsmechanismus. Bezüglich ihres Transkriptoms führten wir eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung intestinaler hämatopoetischer Empfängerzellen aus CD11c+ Zell-depletierten und nicht depletierten Mäusen durch. Auf rein bioinformatischer Grundlage wurden die Einzelzellen kombiniert und anhand ihrer Transkriptomprofile in Cluster eingeteilt. Der Vergleich beider Versuchsgruppen offenbarte zwei unterschiedliche präsente bzw. depletierte und damit GvHD-protektive Zellcluster: Cluster 4 enthielt Zellen mit deutlicher Makrophagensignatur und gewebeprotektivem, antipathogenem Effektorprofil, welches in Kombination mit weiteren Genen ein Kontinuum der in Homöostase vorhandenen Makrophagen nahelegte. Cluster 10 dagegen enthielt Zellen mit immun- und spezifisch T-Zell-suppressivem Effektorprofil, weniger deutlicher Makrophagensignatur und Ähnlichkeit zu myeloiden Suppressorzellen. Somit lieferte die Studie wichtige Hinweise auf einen Mechanismus der GvHD- bzw. T-Zell-Suppression und Gewebeprotektion in Form von physiologisch vorhandenen bzw. im Laufe der GvHD auftretenden Empfängermakrophagen. N2 - Acute Graft-versus-host disease (GvHD) is an immunoreaction of donor T cells against host tissue structures after allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). Especially intestinal GvHD greatly contributes to the patients´ morbidity and mortality. Experimental depletion of CD11c+ antigen-presenting host cells in the early effector phase of GvHD is associated with a worse clinical outcome, an increase of alloreactive T cell numbers and more severe inflammation in the small intestinal mucosa in mice. In this study we aimed to characterize and systematically classify intestinal CD11c+ host cell populations protecting from acute GvHD on proteome and transcriptome level. To address the protein expression signature we analyzed the surface antigens of intestinal CD11c+ antigen-presenting cells of host mice on day 6 after allo-HCT. By flow cytometric analysis and comparison of healthy, GvHD-, and mice only receiving myeloablative irradiation, we classified the GvHD-protective cells as macrophages and ruled out a dendritic cell identity. Utilizing immunofluorescence microscopy we localized intestinal host macrophages in close contact with allogeneic T cells and confirmed their expression of PD-L1 as possible mechanism of alloreactive T cell suppression. Concerning the transcriptome signature, we performed a single-cell RNA sequencing of host intestinal hematopoietic cells of GvHD-mice with and without CD11c+ cell depletion. Single cells were combined and clustered by transcriptional profiling based on bioinformatic calculation. In comparison of both groups we detected two different present, respectively depleted and hence GvHD-protective cell populations: Cluster 4 containing tissue-protective and antipathogenic cells with a distinct macrophage signature, suggesting a continuum of steady state’s macrophages. And Cluster 10 containing cells with highly immunomodulatory and T cell suppressive capacities, less distinct macrophage signature, and some similar features to myeloid-derived suppressor cells. This study details the characteristics of host intestinal macrophages that can regulate alloreactive T cells in the small intestinal mucosa, suppress lethal acute GvHD and protect the tissue from inflammatory destruction. KW - Makrophage KW - Dünndarm KW - PD-L1 KW - Single-cell RNA Sequencing KW - Graft-versus-host disease (GvHD) Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310924 ER - TY - THES A1 - Schreiner, Jochen Josef T1 - Etablierung und Charakterisierung einer humanen adrenokortikalen Zelllinie T1 - Establishment and characterization of a human adrenocortical cel line N2 - Background: The response of advanced adrenocortical carcinoma (ACC) to current chemotherapies is unsatisfactory and a limited rate of response to immunotherapy was observed in clinical trials. High tumour mutational burden (TMB) and the presence of a specific DNA signature are characteristic features of tumours with mutations in the gene MUTYH encoding the mutY DNA glycosylase. Both have been shown to potentially predict the response to immunotherapy. High TMB in an ACC cell line model has not been reported yet. Design and methods: The JIL-2266 cell line was established from a primary ACC tumour, comprehensively characterised and oxidative damage, caused by a dysfunctional mutY DNA glycosylase, confirmed. Results: Here, we characterise the novel patient-derived ACC cell line JIL-2266, which is deficient in mutY-dependent DNA repair. JIL-2266 cells have a consistent STR marker profile that confirmed congruousness with primary ACC tumour. Cells proliferate with a doubling time of 41 ± 13 h. Immunohistochemistry revealed positivity for steroidogenic factor-1. Mass spectrometry did not demonstrate significant steroid hormone synthesis. JIL-2266 have hemizygous mutations in the tumour suppressor gene TP53 (c.859G>T:p.E287X) and MUTYH (c.316C>T:p.R106W). Exome sequencing showed 683 single nucleotide variants and 4 insertions/deletions. We found increased oxidative DNA damage in the cell line and the corresponding primary tumour caused by impaired mutY DNA glycosylase function and accumulation of 8-oxoguanine. Conclusion: This model will be valuable as a pre-clinical ACC cell model with high TMB and a tool to study oxidative DNA damage in the adrenal gland. N2 - Hintergrund: Das Therapieansprechen von fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinomen (ACC) unter den aktuellen Chemotherapieregimen ist nicht zufriedenstellend.Ebenfalls zeigte sich in klinischen Studien nur ein limitiertes Ansprechen auf Immuntherapien. Eine hohe Mutationslast (TMB) und das Vorhandensein einer spezifischen DNA Signatur sind charakteristisch für Tumore mit Mutationen in dem Gen MUTYH, welches die mutY-DNA-Glykosilase kodiert. Es wurde gezeigt, dass dies potentiell ein Ansprechen auf eine Immontherapie vorhersagen kann. Eine hohe Mutationslast in ein ACC Zellline konnte bis jetzt noch nicht gezeigt werden. Methoden: Die JIL--2266 Zelllinie wurde etabliert aus einem primären ACC-Tumor. Diese wurde umfänglich charakterisiert und oxidativer Schaden, welcher durch eine dysfunktionelle mutY DNA Glykosilase verursacht wird, konnte gezeigt werden. Ergebnis: Wir charakterisierten eine neue ACC Zelllinie JIL-2266, welche eine Defizienz in dem mutY DNA-Reperaturmechanismus aufweist. Die JIL-2266 Zellen weisen ein mit dem Primärtumor kongruentes STR-Profil auf. Die Zellen proliferieren mit einer Verdopplungszeit von 41 bis 13h. Die immunhisochemische Färbung zeigte eine Positivität für SF-1. In der Massenspektrometrie fand sich keine signifikante Steroidproduktion. Die JIL-2266 haben eine hemizygote Mutation in dem Tumorsuppressorgen TP53 und MUTYH. Exomsequenzierung zeigte 683 SNVs. Wir fanden erhöhten oxidativen DNA Schaden in der Zelllinie und im Primärtumor, verursacht durch eine gestörte mutY Glykosilase Funktion und eine Anhäufung von 8-Oxoguanin. Zusammenfassung: Dieses Zellinie ist ein wertvolles ACC Modell mit einer hohen Mutationslast und ein Werkzeug um oxidativen DNA Schaden in der Nebenniere zu untersuchen. KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Zellkultur KW - Zelllinie KW - ACC KW - MUTYH1 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312119 ER - TY - THES A1 - Kreul, Lukas T1 - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry T1 - Treatment switch from agalsidase beta to agalsidase alfa for Fabry disease N2 - Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden. N2 - The lysosomal storage disease Fabry disease is inherited in an X-linked recessive manner and is caused by a mutation of the α-galactosidase A gene, which leads to a defective coding of the α-galactosidase A enzyme. The consequent accumulation of glycosphingolipids, predominantly Gb-3 and lyso-Gb-3 in the lysosomes of the cells of various organs cause irreversible damage. Clinically, from classically affected males to non-classically and partly completely asymptomatic women, a variety of different phenotypes are detected. In particular, the cells of the heart, kidney, vascular system, nervous system and also the cornea are affected. Therefore, the clinical pictures of heart failure, progressive kidney failure and cerebrovascular events are not rare. In addition to the enzyme replacement therapy approved in 2001, since 2016, the option of chaperone therapy with migalastat has been available for certain genotypes. Currently, the products approved for ERT are agalsidase alfa (Replagal) at a dose of 0.2 mg/kg bodyweight and agalsidase beta (Fabrazyme) at a dose of 1.0 mg/kg bodyweight and 0.3 mg/kg bodyweight, respectively. The perfect initiation of therapy and the optimal dose are the subject of current research. After a 2009 to 2012 agalsidase beta supply shortage many patients under agalsidase beta therapy had to be switched to agalsidase alfa. Previous studies indicated agalsidase alfa a decrease in eGFR and an increase in Fabry-related pain. In addition, when switching back to Agalsidase beta, a decrease in plasma lyso-Gb-3 levels was observed. However, because the effects of this change in therapy were still unexplored, it was now time to investigate the long-term effects of clinical stability and safety in patients under switch from agalsidase alfa to agalsidase beta ("switch") and those who subsequently switched back to agalsidase beta ("re-switch"). Of the 89 study participants from three different Fabry centers in Germany at baseline, 78 patients were analyzed at the end of the > 80 month follow-up period with a baseline and two follow-up examinations. The allocation to the three groups "re-switch", "switch" and "regular agalsidase beta" was done according to the individual therapy plan. The focus of the study was on long-term data of renal function, clinical symptoms and events, and plasma lyso-Gb-3 development. Patients in the "re-switch" group started at baseline with the worst eGFR values. While the eGFR of the regular dose participants appeared to be stable, there was a significant decrease in the switch and re-switch groups. The eGFR decline was most pronounced in the "switch" patients. In gender comparison, males in all three groups showed significant annual eGFR decreases at the second follow-up. Differences in serious clinical events between the groups were not observed. Gastrointestinal symptoms and Fabry-related pain worsened in the "re-switch" group after switching to agalsidase alfa and were improved by switching back to agalsidase beta. While lyso-Gb-3 levels were consistently highest in the switch group, they were significantly reduced in the re-switch patients after switching back to agalsidase beta. Corresponding to previous studies, it could be confirmed that a switch from agalsidase beta to agalsidase alfa is generally safe. Since it cannot be concluded from the data that agalsidase beta is the better drug. The choice of enzyme preparation should still be made on an individual basis. Nevertheless, the data suggest a better biochemical response under higher doses of enzyme, following a switching back to agalsidase beta. A representative optimization of renal function particularly in men, was not achieved. The symptom improvement was most likely due to a dose-dependent enzyme effect for the removal of Gb-3 inclusions attributable. Although such an effect has also been demonstrated for the clearance of Gb-3 inclusions of the kidney, the significant loss of renal function of the men indicates an inflammatory process that has already started and is unaffected by higher doses. A solution could be an earlier ERT initiation, even before the onset of inflammation. This consideration and possible anti-inflammatory therapeutic strategies should be clarified with future studies. KW - Fabry-Krankheit KW - Lysosomale Speicherkrankheit KW - Niereninsuffizienz KW - Morbus Fabry KW - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa KW - Treatment switch in fabry disease KW - Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry KW - Lyso-Gb3 KW - Enzymersatztherapie KW - Agalsidase KW - fabry disease Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113 ER - TY - THES A1 - Herrmann, Ruth Magdalena T1 - Molekular- und zellbiologische Untersuchung zur Rolle des kanonischen Wnt-Signalwegs bei der Entwicklung von \(Echinococcus\) \(multilocularis\) T1 - Molecular and cell biological investigations on the role of canonical Wnt signaling in \(E.\) \(multilocularis\) development N2 - Die alveoläre Echinokokkose (AE) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Menschen, welche durch das infiltrative Wachstum des Metazestoden-Larvenstadiums des Fuchsbandwurms (Echinococcus multilocularis) in der Leber verursacht wird. Das tumorartige Wachstum des Metazestoden beruht auf einer Echinococcus-spezifischen Modifikation der anterior-posterioren-Körperachse (AP Achse). Es wird vermutet, dass dabei der anteriore Pol der invadierenden Oncospären-Larve zunächst abgeschaltet wird und sich der Metazestode anschließend asexuell als vesikuläres, posteriorisiertes Gewebes im Wirt vermehrt. Nach massiver Proliferation wird der anteriore Pol reetabliert und führt zur Bildung zahlreicher Bandwurm-Kopfanlagen (Protoskolizes). Da die Ausbildung der AP Körperachse evolutionsgeschichtlich konserviert über den wingless-related (Wnt)-Signalweg gesteuert wird, wurde in dieser Arbeit die Rolle von Wnt-Signaling bei der Musterbildung von E. multilocularis über molekular- und zellbiologische Studien näher beleuchtet. Zentraler methodischer Ansatz der vorliegenden Arbeit war ein E. multilocularis Stammzell-Kultursystem, das Primärzellsystem, welches die in vitro-Generierung von Metazestoden-Vesikeln durch Proliferation und Differenzierung von germinativen Zellen (Stammzellen) erlaubt. Über RNA-Sequenzierung wurde zunächst gezeigt, dass in Primärzellkulturen sowohl Markergene für posteriore Entwicklung in Richtung Metazestode wie auch für Anterior-und Protoskolexmarker exprimiert werden. Unter Verwendung von RNA-Interferenz (RNAi) wurde anschließend ein erfolgreicher Knockdown des vermuteten Hauptregulators des kanonischen Wnt-Signalwegs, β Catenin (em-bcat1), erreicht und führte zu einem charakteristischen, sogenannten ‚red dot‘ Phänotyp, dem ersten jemals beschriebenen RNAi Phänotyp für E. multilocularis-Primärzellen. Primärzellkulturen nach em-bcat1 RNAi zeigten eine stark verminderte Fähigkeit, Metazestoden-Vesikel zu bilden sowie eine Überproliferation von germinativen Zellen. Zusätzliche RNA-Seq-Analysen des Transkriptoms von RNAi(em-bcat1)-Kulturen zeigten eine signifikant verringerte Expression von Posterior- und Metazestodenmarkern, während Anterior- und Protoskolexmarker deutlich überexprimiert wurden. Durch umfangreiche Whole-mount-in-situ-Hybridisierung (WMISH)-Experimente wurden diese Daten für eine Reihe ausgewählter Markergene für posteriore (Metazestode; em-wnt1, em-wnt11b, em-muc1) und für anteriore Entwicklung (Protoskolex; em sfrp, em-nou-darake, em npp36, em-frizzled10) verifiziert. In allen genannten Fällen zeigte sich durch Änderung der Polarität eine verminderte Genexpression von Posteriormarkern, während Anteriormarker deutlich erhöht exprimiert wurden. Ähnlich wie bei den verwandten, freilebenden Planarien, führt demnach ein Knockdown des zentralen Wnt-Regulators β-Catenin bei E. multilocularis zu einer anteriorisierten, Anterior- und Protoskolexmarker dominierte Genexpression, welche der posteriorisierten Entwicklung zum Metazestoden entgegenwirkt. Neben Markergenen für die Ausbildung der AP-Achse wurden in dieser Arbeit auch solche für die medio-laterale (ML)-Körperachse bei Zestoden erstmals beschrieben. So zeigte sich, dass ein Slit-Ortholog (em slit) im E. multilocularis Protoskolex im Bereich der Körper-Mittellinie exprimiert wird und lieferte Hinweise darauf, dass, ähnlich zur Situation bei Planarien, die ML Achse von E. multilocularis durch Morphogengradienten aus slit (Mittellinie) und wnt5 (lateral) definiert wird. Im Metazestoden wird hingegen nur em-slit exprimiert. Der Metazestode besitzt damit als posterior-medianisiertes Gewebe Anlagen zur Polarität zur AP- und ML-Achse, welche erst mit Bildung von Protoskolizes vollständig etabliert werden. Schließlich deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass bei der Wiederherstellung der Körperachsen während der Entwicklung von Protoskolizes Hedgehog (Hh)-Signale entscheidend mitwirken. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit der zentrale Faktor des kanonischen Wnt Signalwegs, β-Catenin, als Hauptregulator der Entwicklung des tumorartig wachsenden E. multilocularis-Metazestoden identifiziert. Zudem wurde gezeigt, dass zur Metazestodenbildung neben einer Echinococcus-spezifischen Modifikation der AP Körperachse auch eine solche der ML Achse beiträgt. In humanen malignen Tumoren sind der Wnt-, Slit-Robo- und Hh-Signalweg gut erforschte Wirkstofftargets und könnten in Zukunft in ähnlicher Weise für eine zielgerichtete Therapie von AE dienen. N2 - Alveolar echinococcosis (AE) is a life-threatening human disease caused by the infiltrative growth of the metacestode larval stage of the fox tapeworm (Echinococcus multilocularis) within the host liver. According to previous research, the tumor-like growth of the metacestode is due to an Echinococcus-specific modification of the anterior-posterior (AP)-body axis formation. It is thus assumed that the invading oncosphere larva transiently represses the anterior pole, giving rise to metacestode vesicles which proliferate within the host as posteriorized tissue. Upon massive proliferation, the anterior pole is re-established at numerous sites within the metacestode tissue, yielding large numbers of tapeworm heads (protoscoleces). Since the formation of the AP-body axis is evolutionarily conserved and regulated by canonical wingless-related (Wnt) signaling, the present work investigated in detail the role of the Wnt-pathway in Echinococcus metacestode formation via molecular and cell biological studies. Methodologically, this work focussed on an Echinococcus stem cell cultivation system, called the primary cell system, which allows the in-vitro generation of mature metacestode vesicles through proliferation and differentiation of germinative cells (stem cells). By genome-wide RNA-Seq transcriptomics it is shown that primary cell cultures express marker genes for both posterior development towards the metacestode as well as anterior development of head organizers. By RNA interference (RNAi), successful knockdown of the presumed central regulator of canonical Wnt-signaling, β-catenin (em-bcat1), was achieved, yielding a striking phenotype ('red dot'), the first RNAi phenotype described for E. multilocularis primary cells. Primary cell cultures after em-bcat1 RNAi showed a greatly reduced ability to form metacestode vesicles as well as an overproliferation of germinative cells. Additional RNA-Seq analysis of the transcriptome of RNAi(em-bcat1) cultures indicated significantly decreased expression of posterior and metacestode markers whereas anterior and protoscolex markers were markedly overexpressed. These data were verified using whole-mount-in-situ-hybridization (WMISH) for several selected marker genes for posterior (metazestode; em-wnt1, em-wnt11b, em-muc1) and for anterior development (protoscolex; em-sfrp, em-nou-darake, em npp36, em frizzled10). In all cases, a change in polarity showed decreased gene expression of posterior markers whereas anterior markers were significantly increased in expression. Similar to the situation in related planarians, knockdown of β Catenin in E. multilocularis lead in anteriorized, anterior- and protoscolex marker-dominated gene expression and antagonized the formation of the posteriorized metacestode. In addition to marker genes for AP-axis formation, this work also established marker genes for the medio-lateral (ML)-body axis in cestodes for the first time. In particular, a slit orthologue (em slit) was shown to be expressed in the E. multilocularis protoscolex at the body midline and provided evidence that, similar to the situation in planarians, the ML-axis of E. multilocularis is defined by morphogen gradients consisting of slit (midline) and wnt5 (lateral). In contrast, only em-slit is expressed in the metacestode. Thus, the metacestode tissue is indeed posterior-medianized and the AP- and ML-axes are established only with formation of protoscoleces. Finally, the results of this work suggest that Hedgehog (Hh) signaling plays a critical role in the reestablishment of body axes during protoscoleces development. In conclusion, this work identified the central regulator of the canonical Wnt-signaling pathway, β-catenin, as a master regulator of E. multilocularis metacestode development. Furthermore, it is herein established that metacestode formation not only involves Echinococcus-specific modification of the AP-axis but also of the ML-axis. In human malignant tumors, the Wnt, Slit-Robo, and Hh-pathway are well-studied drug targets and may similarly serve for AE targeted therapy in the future. KW - Fuchsbandwurm KW - Transkriptomanalyse KW - foxtapeworm KW - Echinococcus KW - Wnt-Signalweg KW - Körperachsen KW - Germinative Zellen KW - beta-Catenin KW - Wnt-pathway KW - body axis KW - Stammzelle Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271937 ER - TY - THES A1 - Schaufler, Christian Thomas Siegfried T1 - Osteogenes Potential additiv gefertigter Calciummagnesiumphosphat-Keramiken T1 - Osteogenic potential of calciummagnesiumphosphate ceramics processed by additive manufacturing N2 - Der steigende Bedarf an Knochenersatzmaterialien (KEM) in Medizin und Zahnmedizin verdeutlicht die Notwendigkeit der Etablierung weiterer alloplastischer, also synthetisch hergestellter, KEMs. Additive Fertigung ermöglicht die Herstellung patientenspezifischer Implantate. Hierfür wird auf Basis von 3D Bildgebung eines Knochendefekts, ein Implantat mittels CAD geplant und anschließend mittels additiver Fertigung, zum Beispiel durch 3D Pulverdruck hergestellt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des osteogenen Potentials in vitro von Calciummagnesiumphosphatkeramiken mit der allgemeinen Strukturformel CaxMg(3-x)(PO4)2 mit x = 0; 0,25; 0,75; 1,5; 3 aus additiver Fertigung. Hierfür wurden Prüfkörper mittels 3D Pulverdruck gedruckt, anschließend durch Hochtemperatursinterung verfestigt und durch Behandlung mit reaktiven Lösungen nachgehärtet. Abhängig von der reaktiven Lösung wandelte sich die Keramik teilweise in Struvit, Bruschit und Newberyit um. Die biologische Testung in vitro erfolgte mit hFOB 1.19 Zellen und ergab eine gute Biokompatibilität sowie die Ausdifferenzierung osteogener Progenitorzellen für fast alle Keramikphasen, wobei die newberyithaltigen Keramiken tendenziell bessere Ergebnisse erzielten. N2 - The increasing demand of materials for bone grafting in medicine and dentistry highlights the need of synthetically made, alloplastic, materials for bone grafting. Additive manufacturing enables the production of patient-fitted implants. For this purpose, the implant is virtually planed based on a 3D image dataset, using the CAD technique and produced by additive manufacturing like 3D powder printing. The aim of this study was to investigate the osteogenic potential of calcium magnesium phosphate ceramics (CaxMg(3-x)(PO4)2 with x = 0; 0,25; 0,75; 1,5; 3) in vitro processed by 3D powder printing. Scaffolds were made by 3D powder printing, solidified by high temperature sintering and afterwards post treated with reactive solutions. The reactive solution caused the precipitation of either brushite, newberyite or struvite. The biological testing in vitro, using hFOB 1.19 cells, showed good cytocompatibility and differentiation of osteogenic cells for nearly all ceramics mentioned above. The ceramics containing newberyite achieved slightly better results at all. KW - Knochenzement KW - 3D-Druck KW - Tricalciumphosphatkeramik KW - Magnesiumphosphate KW - Struvit KW - Calciummagnesiumphosphat-Keramik KW - 3D Pulverdruck KW - Newberyit KW - Stanfieldit KW - Knochenersatzmaterial Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311798 ER - TY - THES A1 - Frackmann, Kyra T1 - In Vitro Analyse der Glukose- und Methionin-Restriktion im humanen Modellsystem HeLa sowie im Plattenepithelkarzinom HNSCC T1 - In vitro analysis of glucose and methionine restriction in human model system HeLa and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) N2 - Die Krebserkrankung ist bis zum heutigen Zeitpunkt eine große Belastung in unserer Gesellschaft. Obwohl es stets Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gibt, stellt die Behandlung auch in der modernen Medizin eine enorme Herausforderung dar. Darum besteht bis heute ein hoher Bedarf an neuen und weiterentwickelten Behandlungsmöglichkeiten. Um die Proliferation einer neoplastischen Zelle zu beeinflussen, stellen die Biomasse und die Energie einen grundlegenden Ansatz dar. Hier bieten sich vor allem die Aminosäuren als wesentlicher Baustein der Zellmasse und der Energieträger „Glukose“ an, wodurch sich die beiden Ansätze einer Protein- bzw. Aminosäure-Restriktion und einer Glukose-Restriktion ergeben. Ziel ist es durch eine veränderte Stoffwechsellage einen Low-Energy-Metabolismus (LEM) zu induzieren, welcher die Zelle in einen sich selbst regenerierenden, antiproliferativen Zustand versetzt. Zusätzlich sollte untersucht werden, ob sich die beiden Ansätze grundsätzlich als Therapieform gegen das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignen. Zudem sollte ein Modell einer humanen Zelllinie erstellt werden, mit Hilfe dessen sich ein LEM auf metaboler Ebene charakterisieren lässt. Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen unter konstanter Glukose-Restriktion teils sensitiver auf Todesliganden reagieren. Außerdem wirken Kalorien-Restriktions-Mimetika antiproliferativ auf HNSCC Zellen. Hinzu kommt, dass eine Methionin-Restriktion Einfluss auf die Genexpression jener Gene hat, die mit der LEM-Signalkaskade in Zusammenhang stehen. Zuletzt lieferte die massenspektrometrische Analyse von mehr als 150 Metaboliten der humanen Zelllinie HeLa ein detailliertes Bild ihres Metabolismus unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 72 h und eines kleinen Fußabdrucks aus wenigen Metaboliten, konnte ein humanes Modellsystem etabliert werden, dass zukünftig u.a. die schnelle Analyse von Kalorien-Restriktions-Mimetika ermöglicht. N2 - Cancer continues to be a major burden in our society to this day. Although there is always progress in the development of new treatment options, treatment remains an enormous challenge even in modern medicine. That is why there is a high demand for new and advanced treatment options to this day. To influence the proliferation of a neoplastic cell, biomass and energy represent a fundamental approach. In this context, amino acids as an essential building block of the cell mass and the energy carrier "glucose" are particularly suitable, resulting in the two approaches of protein or amino acid restriction and glucose restriction. The aim is to induce a low-energy metabolism (LEM) by changing the metabolic state, which will put the cell into a self-regenerating, anti-proliferative state. In addition, it should be investigated whether the two approaches are suitable in principle as a form of therapy against head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Furthermore, to establish a model of a human cell line that can be used to characterize LEM at the metabolic level. The results show that cells under constant glucose restriction are partly more sensitive to death ligands. Moreover, caloric restriction mimetics have an antiproliferative effect on HNSCC. In addition, methionine restriction has an impact on gene expression of those genes related to the LEM signaling cascade. Most recently, mass spectrometric analysis of more than 150 metabolites from the human cell line HeLa provided a detailed picture of their metabolism under methionine restriction. By defining a characteristic fingerprint after 72 h and a small footprint consisting of a few metabolites, a human model system could be established that will allow, among other things, the rapid analysis of caloric restriction mimetics in the future. KW - Methionin KW - Glucose KW - Plattenepithelcarcinom KW - HeLa-Zelle KW - Massenspektrometrie KW - Methionin-Restriktion KW - Glukose-Restriktion KW - HNSCC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311565 ER - TY - THES A1 - Abel, Daniel Karl-Joseph T1 - Weiterentwicklung der Bodenhydrologie des regionalen Klimamodells REMO T1 - Further development of the soil hydrology in the regional climate model REMO N2 - Die Bodenfeuchte stellt eine essenzielle Variable für den Energie-, Feuchte- und Stoffaustausch zwischen Landoberfläche und Atmosphäre dar. Ihre Auswirkungen auf Temperatur und Niederschlag sind vielfältig und komplex. Die in Klimamodellen verwendeten Schemata zur Simulation der Bodenfeuchte, auch bodenhydrologische Schemata genannt, sind aufgrund des Ursprungs der Klimamodelle aus Wettermodellen jedoch häufig sehr stark vereinfacht dargestellt. Bei Klimamodellen, die Simulationen mit einer groben Auflösung von mehreren Zehner- oder Hunderterkilometern rechnen, können viele Prozesse vernachlässigt werden. Da die Auflösung der Klimamodelle jedoch stetig steigt und mittlerweile beim koordinierten Projekt regionaler Klimamodelle CORDEX-CORE standardmäßig bei 0.22° Kantenlänge liegt, müssen auch höher aufgelöste Daten und mehr Prozesse simuliert werden. Dies gilt erst recht mit Blick auf konvektionsauflösende Simulationen mit wenigen Kilometern Kantenlänge. Mit steigenden Modellauflösungen steigt zugleich die Komplexität und Differenziertheit der Fragestellungen, die mit Hilfe von Klimamodellen beantwortet werden sollen. An diesem Punkt setzt auch das Projekt BigData@Geo an, in dessen Rahmen die vorliegende Arbeit entstand. Ziel dieses Projektes ist es, hochaufgelöste Klimainformationen für den bayerischen Regierungsbezirk Unterfranken für Akteure aus der Land- und Forstwirtschaft sowie dem Weinbau zur Verfügung zu stellen. Auf diesen angewandten und grundlegenden Anforderungen und Zielsetzungen basierend, bedarf auch das in dieser Arbeit verwendete regionale Klimamodell REMO (Version 2015) der weiteren Entwicklung. So ist das Hauptziel der Arbeit das bestehende einschichtige bodenhydrologische Schema durch ein mehrschichtiges zu ersetzen. Der Vorteil mehrerer simulierter Bodenschichten besteht darin, dass nun die vertikale Bewegung des Wassers in Form von Versickerung und kapillarem Aufstieg simuliert werden kann. Dies geschieht auf der Basis bodenhydrologischer Parameter, deren Wert in Abhängigkeit vom Boden und der Bodenfeuchte über die Wasserrückhaltekurve bestimmt wird. Für diese Kurve existieren verschiedene Parametrisierungen, von denen die Ansätze von Clapp-Hornberger und van Genuchten verwendet wurden. Außerdem kann die Bodenfeuchte nun bis zu einer Tiefe von circa 10 m beziehungsweise der Tiefe des anstehenden Gesteins simuliert werden. Damit besteht im Gegensatz zum vorherigen Schema, dessen Tiefe auf die Wurzeltiefe beschränkt ist, die Möglichkeit, dass Wasser auch unterhalb der Wurzeln zur Verfügung stehen kann und somit die absolute im Boden verfügbare Wassermenge zunimmt. Die Schichtung erlaubt darüber hinaus die Verdunstung aus unbewachsenem Boden lediglich auf Basis des in der obersten Schicht verfügbaren Wassers. Ein weiterer Prozess, der dank der Schichtung und der weiter unten erläuterten Datensätze neu parametrisiert werden kann, ist die Infiltration. Für die Verwendung des Schemas sind Informationen über bodenhydrologische Parameter, die Wurzeltiefe und die Tiefe bis zum anstehenden Gestein erforderlich. Entsprechende Datensätze müssen hierfür aufbereitet und in das Modell eingebaut werden. Bezüglich der Wurzeltiefe wurden drei sich bezüglich der Tiefe, der Definition und der verfügbaren Auflösung stark voneinander unterscheidende Datensätze verglichen. Letztendlich wird die Wurzeltiefe aus dem mit einer anderen REMO-Version gekoppelten Vegetationsmodul iMOVE verwendet, da zukünftig eine Kopplung dieses Moduls mit dem mehrschichtigen Boden geplant ist und die Wurzeltiefen damit konsistent sind. Zudem ist die zugrundeliegende Auflösung der Daten hoch und es werden maximale Wurzeltiefen berücksichtigt, die besonders wichtig für die Simulation von Landoberfläche-Atmosphäre-Interaktionen sind. Diese Vorteile brachten die anderen Datensätze nicht mit. In der finalen Modellversion werden für die Tiefe bis zum anstehenden Gestein und die Korngrößenverteilungen die Daten von SoilGrids verwendet. Ein Vergleich mit anderen Bodendatensätzen fand in einer parallel laufenden Dissertation statt (Ziegler 2022). Bei SoilGrids ist hervorzuheben, dass die Korngrößenverteilungen in einer hohen räumlichen Auflösung (1 km^2 oder höher) und mit mehreren vertikalen Schichten vorliegen. Gegenüber dem ursprünglich in REMO verwendeten Datensatz mit einer Kantenlänge von 0.5° und ohne vertikale Differenzierung ist dies eine starke Verbesserung der Eingangsdaten. Dazu kommt, dass die Korngrößenverteilungen die Verwendung kontinuierlicher Pedotransferfunktionen statt fünf diskreter Texturklassen, denen für die bodenhydrologischen Parameter fixe Tabellenwerte zugewiesen werden, ermöglichen. Dies führt zu einer deutlich besseren Differenzierung des heterogenen Bodens. Im Rahmen der Arbeit wurden insgesamt 19 Simulationen für Europa und ein erweitertes Deutschlandgebiet mit Auflösungen von 0.44° beziehungsweise 0.11° für den Zeitraum 2000 bis 2018 gerechnet. Dabei zeigte sich, dass die Einführung des mehrschichtigen Bodenschemas gegenüber dem einschichtigen Schema zu einer Verringerung der Bodenfeuchte in der Wurzeltiefe führt. Nichtsdestotrotz nimmt die absolute Wassermenge des Bodens durch die Berücksichtigung des Bodens unterhalb der Wurzelzone zu. Bezogen auf die einzelnen Schichten wird die Bodenfeuchte damit zwar unterschätzt, im Laufe der Modellentwicklung kann jedoch eine Verbesserung im Vergleich zu ERA5 erzielt werden. Das neue Schema führt zu einer Verringerung der Evapotranspiration, die über alle Schritte der Modellentwicklung und besonders während der Sommermonate auftritt. Im Vergleich zu Validationsdaten von ERA5 und GLEAM zeigt sich, dass dies eine Verbesserung dieser Größe bedeutet, die sowohl in der Fläche als auch beim Fehler und in der Verteilung auftritt. Gleiches lässt sich für den Oberflächenabfluss sagen. Hierfür implementierte Schemata (Philip, Green-Ampt), die anders als das standardmäßig verwendete Improved-Arno-Schema bodenhydrologische Parameter berücksichtigen, konnten eine weitere Verbesserung im Flachland zeigen. In Gebirgsregionen nahm der Fehler durch die nicht enthaltene Berücksichtigung der Hangneigung jedoch zu, sodass in der finalen Modellversion auf das Improved-Arno-Schema zurückgegriffen wurde. Die Temperatur steigt durch die ursprüngliche Version des mehrschichtigen Schemas zunächst an, was zu einer Über- statt der vorherigen Unterschätzung gegenüber E-OBS führt. Die Modellentwicklung resultiert zwar in einer Reduzierung der Temperatur, jedoch fällt diese zu stark aus, sodass der Temperaturfehler letztendlich größer als in der einschichtigen Modellversion ist. Da die Evapotranspiration jedoch maßgeblich verbessert wurde, kann dieser Fehler eventuell auf ein übermäßiges Tuning der Temperatur zurückgeführt werden. Die Betrachtung von Hitzeereignissen am Beispiel der Sommer 2003 und 2018 hat gezeigt, dass die Modellentwicklung dazu beiträgt, diese Ereignisse besser als das einschichtige Schema zu simulieren. Zwar trifft dies nicht auf das räumliche Verhalten der mittleren Temperatur zu, jedoch auf deren zeitlichen Verlauf. Hinzu kommt die bessere Simulation der täglichen Extrem- und besonders der Minimaltemperatur, was zu einer Erhöhung der täglichen Temperaturspanne führt. Diese wird von Klimamodellen in der Regel zu stark unterschätzt. Durch die Berücksichtigung der vertikalen Wasserflüsse hat sich jedoch auch gezeigt, dass noch enormes Entwicklungspotenzial mit Blick auf (boden)hydrologische Prozesse besteht. Dies gilt in besonderem Maße für zukünftige Simulationen mit konvektionserlaubender Auflösung. So sollten subskalige Informationen des Bodens und der Orographie berücksichtigt werden. Dies dient einerseits der Repräsentation vorliegender Heterogenitäten und kann andererseits, wie am Beispiel der Infiltrationsschemata dargelegt, zur Verbesserung bestehender Prozesse beitragen. Da die simulierte Drainage durch das mehrschichtige Bodenschema im gleichen Maße zu- wie der Oberflächenabfluss abnimmt und das Wasser dem Modell in der Folge nicht weiter zur Verfügung steht, sollte zukünftig auch Grundwasser im Modell berücksichtigt werden. Eine Vielzahl von Studien konnte einen Mehrwert durch die Implementierung dieser Variable und damit verbundener Prozesse feststellen. Mittelfristig ist jedoch insgesamt die Kopplung an ein hydrologisches Modell zu empfehlen, um die bei hochauflösenden Simulationen relevanten Prozesse angemessen repräsentieren zu können. Hierfür bieten sich beispielsweise ParFlow oder mHM an. Insgesamt ist festzuhalten, dass das mehrschichtige Bodenschema einen Mehrwert liefert, da schwer zu simulierende und in der Postprozessierung zu korrigierende Variablen wie die Evapotranspiration und der Oberflächenabfluss deutlich besser modelliert werden können als mit dem einschichtigen Schema. Dies gilt auch für die Extremtemperaturen. Beides ist klar auf die Schichtung des Bodens und damit einhergehender Prozesse zurückzuführen. Bezüglich der Daten zeigt sich, dass die Wurzeltiefe, die Berücksichtigung von SoilGrids und die vertikale Bodeninformation für die weitere Optimierung verantwortlich sind. Darüber hinaus ist der höhere Informationsgehalt, der anhand der geschichteten Bodenfeuchte zur Verfügung steht, ebenfalls als Mehrwert einzustufen. N2 - Soil moisture is an essential variable for the exchange of energy, moisture, and substances between the land surface and the atmosphere. Its effects on temperature and precipitation are diverse and complex. However, the schemes used in climate models to simulate soil moisture, also called soil hydrological schemes, are often very simplified due to the origin of climate models from weather models. In climate models, which compute simulations at coarse resolutions of tens or hundreds of kilometers of edge length, many processes can be neglected. However, the resolution of those models is steadily increasing and now generally has 0.22° in the recently published coordinated project of regional climate models called CORDEX-CORE. As a consequence, higher resolved data and more processes have to be simulated. This is even more true with respect to convection-permitting simulations having edge lengths of a few kilometers. With increasing model resolutions, the complexity and differentiation of questions to be answered by the use of climate models increases as well. This is also the case of the BigData@Geo-project, in which framework this thesis was written. The aim of this project is to provide high-resolution climate information for the Bavarian administrative district of Lower Franconia for stakeholders from agriculture, forestry, and viticulture. Due to these applied and basic requirements and objectives, there is also the need of model development for the regional climate model REMO (version 2015) used in this work. Thus, the main goal of this thesis is to replace the existing singlelayer soil hydrological scheme by a multilayer one. The advantage of multiple simulated soil layers is that the vertical movement of water, thus percolation and capillary rise, can now be simulated. This is done on the basis of soil hydrological parameters, those value is determined by the water retention curve as a function of soil texture and soil moisture. Various parameterizations have been developed for this curve, whereas the one of Clapp-Hornberger and van Genuchten were used herein. Additionally, the soil moisture can now be simulated to a depth of approximately 10 m or the bedrock's depth, respectively. Thus, in contrast to the previous scheme, which depth is limited to the rooting depth, there is the possibility that water is also available below the root zone. Hence, the absolute amount of water in the root zone is increased. Furthermore, the layering allows evaporation from bare soil based only on the water available in the uppermost layer. Another process, that can be reparameterized due to the layering and the data sets explained subsequently, is infiltration. To use the new scheme, information on soil hydrological parameters, rooting depth, and the depth to bedrock is required. For this purpose, appropriate data sets have to be prepared and implemented into the model. Regarding the rooting depth, three data sets with different depths, definitions, and resolutions were compared. Finally, the rooting depth from the vegetation module iMOVE, coupled with another REMO version, is used since a coupling between iMOVE and the multilayer soil scheme is planned in the future. With this, the rooting depths are consistent. In addition, the underlying resolution of the data is high and maximum rooting depths are considered, which are particularly important for simulating land surface-atmosphere interactions. These advantages were not provided by the other data sets. In the final model version, SoilGrids data are used for the depth to bedrock and grain size distributions. A comparison with other soil data sets was done in a parallel thesis (Ziegler 2022). For SoilGrids, it should be underlined that the grain size distributions enable the use of continuous pedotransfer functions instead of five discrete texture classes for the soil hydrological parameters. This leads to a much better differentiation of the heterogeneous soil. For this thesis, 19 simulations were calculated for Europe and an extended German region with resolutions of 0.44° and 0.11°, respectively, covering the period of 2000 to 2018. The implementation of the multilayer soil scheme leads to a decrease in root zone soil moisture compared to the singlelayer scheme. Nevertheless, the absolute amount of soil moisture increases by the consideration of soil below the root zone. Related to the individual layers, the soil moisture is thus underestimated, but in the process of model development an improvement can be achieved compared to ERA5. Furthermore, the new scheme results in a reduction of evapotranspiration that occurs across all model development steps and is especially present during summer. When compared to validation data from ERA5 and GLEAM, this is shown to be an improvement that occurs in space as well as bias and distribution. The same was found for surface runoff. Schemes implemented for this purpose (Philip, Geen-Ampt), which differ from the defaultly used Improved-Arno scheme by taking hydrlogical parameters into account, were able to show a further improvement in lowlands. In mountainous regions, however, the bias increased due to the not included consideration of slopes. Consequently, the final model version uses the Improved-Arno scheme. Temperature initially increases through the original version of the multilayer scheme, resulting in an overestimation instead of the previous underestimation by the singlelayer soil relative to E-OBS. Although the model development leads to a reduction in temperature, this reduction turns out to be too large, so that the temperature bias is ultimately higher than in the singlelayer model version. However, since evapotranspiration has been significantly improved, this error can possibly be attributed to a temperature overtuning. The analysis of heat events investigating the summers of 2003 and 2018 has shown that the model development leads to an improved simulation of these events compared to the singlelayer scheme. While this is not true for the spatial behavior of the mean temperature, there is a clear improvement of its temporal one. Additionally, the better simulation of daily extreme temperatures, especially its minimum, leads to an increase of the daily temperature range. This is usually underestimated too much by climate models. The consideration of vertical water fluxes has shown that there is still enormous potential for model development with regard to (soil) hydrological processes. This is especially true for future simulations with convection-permitting resolution. Thus, subgrid information of the soil and the orography should be considered. On the one hand, this serves to represent existing heterogeneities and, on the other hand, can contribute to the improvement of existing processes, as shown by the example of infiltration schemes. Since the simulated drainage increases due to the multilayer soil scheme to the same extent as the surface runoff decreases, the water is subsequently no longer available to the model. Therefore, groundwater should also be considered in the model. A number of studies have found an added value from integrating this variable and related processes. In the medium term, however, coupling to a hydrological model is generally recommended in order to be able to adequately represent the processes relevant in high-resolution simulations. ParFlow or mHM, for example, are suitable for this purpose. Overall, it can be noted that the multilayer soil scheme provides an added value because variables like evapotranspiration and surface runoff, that are difficult to simulate and subsequently to be bias adjusted in postprocessing, are modeled much better than using the singlelayer scheme. This is also true for extreme temperatures. Both improvements are caused by the soil layering and associated processes. Regarding the data, it can be seen that the rooting depth, the consideration of SoilGrids, and the vertical soil information is are responsible for the further optimization. In addition, the higher information content available by representing the layered soil moisture can also be classified as an added value. KW - Klima KW - Modell KW - Klimamodell KW - Modellentwicklung KW - Bodenhydrologie KW - Bodenfeuchte KW - Landoberfläche-Atmosphäre Interaktion KW - climate model KW - model development KW - soil hydrology KW - soil moisture KW - land surface-atmosphere interaction Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311468 ER - TY - THES A1 - Kaestner, Alexandra Annika Nadine T1 - Charakterisierung pharmakologischer Phosphoglykolatphosphatase-Inhibitoren T1 - Characterization of pharmacological phosphoglycolate phosphatase inhibitors N2 - In dieser Arbeit geht es um die Phosphoglykolatphosphatase (PGP), die als Phosphatase vom Haloazid Dehalogenase-Typ (HAD-Phosphatase) zu der ubiquitär vorkommenden Superfamilie der HAD-Hydrolasen gehört. In der Literatur ist eine in vitro Phosphatase-Aktivität gegenüber 2-Phospho-L-Laktat (2PL), 4-Phospho-D-Erythronat (4PE), Phosphoglykolat (PG) und Glycerol-3-Phosphat (G3P) beschrieben. 2PL und 4PE entstehen in Nebenreaktionen während der Glykolyse und hemmen bei Akkumulation die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg. PG kann auch in einer Nebenreaktion während der Glykolyse oder im Rahmen der Reparatur von oxidativen DNA-Schäden entstehen. G3P entsteht aus Dihydroxyacetonphosphat und bildet das Kohlenhydratgerüst der Triacylglyceride (TAG). Zelluläre Studien konnten Hinweise auf die Regulierung des epidermalen wachstumsfaktor-(EGF-)induzierten Zytoskelettumbaus durch die PGP liefern und die Untersuchung von Mäusen mit PGP-Inaktivierung zeigte einen Einfluss auf die Zellproliferation und embryonale Entwicklung. Die Regulation der PGP-Expression führte zu Veränderungen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Die Untersuchung der PGP-Funktionen erfolgte bislang ausschließlich mit genetischen Ansätzen. Aufgrund von möglichen Kompensationsmechanismen und Off-Target-Effekten müssen genetische und pharmakologische Methoden als sich ergänzende Ansätze verstanden werden. Um die Funktionen der PGP besser zu verstehen, fokussiert sich die vorliegende Arbeit auf die gezielte pharmakologische PGP-Inhibition. In Vorarbeiten wurden 41.000 Moleküle gescreent und fünf potentielle Inhibitoren identifiziert. Ziele dieser Arbeit waren zum einen die Implementierung der Inhibitor # 1-Behandlung in der Zellkultur, zum anderen die Charakterisierung der PGP-Hemmung durch Inhibitor # 48 und die Durchführung erster Selektivitätstestungen mit Inhibitor # 48. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Inhibitor # 1 in der Lage ist, die endogene PGP in Zelllysaten der murinen spermatogonialen Zelllinie (GC1) zu hemmen. Unter bestimmten Bedingungen führte die Inhibitor # 1-Behandlung der GC1-Zellen zur Hemmung der PGP. Erste Analysen zellulärer Inhibitoreffekte konnten eine Steigerung der TAG-Konzentration in behandelten GC1-Zellen nachweisen. Die PGP-Hemmung durch Inhibitor # 48 wurde als unkompetitive Inhibition charakterisiert und es zeigten sich keine relevanten Inhibitoreffekte auf die HAD-Phosphatasen Magnesium-abhängige Phosphatase 1 (MDP1), Lysin-Histidin-Pyrophosphat-Phosphatase (LHPP) und Polynukleotidase 5'-Kinase/3'-Phosphatase (PnkP). Dagegen konnte eine Aktivitätssteigerung von Phospho 2 beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit liefert somit erste Erkenntnisse über die Anwendung des PGP-Inhibitors # 1 in der Zellkultur und schafft die Grundlage für nachfolgende Untersuchungen mit Inhibitor # 48. Weitere Experimente sind notwendig, die die Inhibitorbehandlung in der Zellkultur optimieren und die Selektivität weiter charakterisieren, um mithilfe der Inhibitoren neue Erkenntnisse über die physiologische und pathophysiologische Rolle der PGP gewinnen zu können. N2 - The present thesis describes the analysis of phosphoglycolate phosphatase (PGP), a haloacid dehalogenase (HAD)-type phosphatase of the ubiquitous superfamily of HAD hydrolases. In vitro and in cells, PGP has been described to dephosphorylate 2-phospho-L-lactate (2PL), 4-phospho-D-erythronate (4PE), phosphoglycolate (PG) and glycerol-3-phosphate (G3P). 2PL and 4PE are formed in side reactions by two core glycolytic enzymes and, when they accumulate, inhibit glycolysis or the pentose phosphate pathway, respectively. PG may also be formed in a side reaction during glycolysis or during the repair of oxidative DNA damage. G3P can be generated by glycerol kinase-mediated phosphorylation of glycerol, or by reduction of dihydroxyacetone phosphate. G3P forms the activated backbone of triglycerides. Cellular studies provided evidence for the regulation of epidermal growth factor (EGF) induced cytoskeletal remodeling by PGP, and examination of mice with PGP inactivation revealed its effect on cell proliferation and embryonic development. The experimental deletion or overexpression of PGP in cells, mice and rats resulted in changes in carbohydrate and lipid metabolism. To date, the study of PGP functions has been conducted exclusively using genetic approaches, and no pharmacological PGP inhibitors have been described so far. The goal of this thesis was to characterize small molecule PGP inhibitors that have previously been identified in the group by high throughput screening. Specifically, the aim of this work was to implement inhibitor # 1 treatment in cell culture and to characterize PGP inhibition by inhibitor # 48 as well as to perform initial selectivity assays with inhibitor # 48. Inhibitor # 1 is able to inhibit endogenous PGP in cell lysates of the murine spermatogonial cell line (GC1). Under certain conditions, inhibitor # 1 treatment of GC1 cells resulted in inhibition of PGP. Preliminary analyses of cellular inhibitory effects demonstrated an increase in TG levels in treated GC1 cells. Inhibitor # 48 was characterized as an uncompetitive PGP-inhibitor. No relevant inhibitor effects on the HAD phosphatases magnesium-dependent phosphatase-1 (MDP1), phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase (LHPP) and polynucleotidase 5´-kinase/3´-phosphatase (PnkP) could be detected. In contrast, an increase in the activity of Phospho 2 was observed. The present work thus provides first insights into the application of the PGP inhibitor # 1 in cell culture and lays the foundation for subsequent studies with inhibitor # 48. Further experiments are needed to improve inhibitor treatment in cell culture and to further characterize selectivity in order to gain new insights into the physiological and pathophysiological role of PGP by using the inhibitors. KW - Phosphoglykolatphosphatase KW - Inhibitor KW - Phosphatase KW - phosphoglycolatephosphatase KW - inhibitor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-272394 ER - TY - THES A1 - Lotz, Arietta Lucia T1 - Eine in-vitro-Untersuchung des Einflusses von Angiotensin II und Sulforaphan auf die Modulation des oxidativen Stresses anhand der NFκB- und Nrf 2-Aktivität in LLC-PK1 Zellen T1 - The influence of angiotensin II and sulforaphane on the modulation of oxidative stress in vitro based on NFκB and Nrf 2 activity in LLC-PK 1 cells N2 - Ausgangspunkt der Arbeit ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit arteriellem Hypertonus vermehrt Nierenerkrankungen entwickeln. Dabei zeigten sich in der Subgruppenanalyse vor allem erhöhte Inzidenzen der Niereninsuffizienz und der Nierenzellkarzinome. Als möglicher Pathomechanismus steht das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) im Vordergrund. Dabei wird postuliert, dass erhöhte Angiotensin II-Spiegel zu einem Missverhältnis zwischen den Oxidations- und Reduktionspartnern in der Zelle führen, wodurch sich das oxidative Potential der Zelle ändert, und es vermehrt zur Bildung von Radikalen (ROS) kommt, die meist ungepaarte Elektronen in der Valenzschale oder instabile Verbindungen enthalten, wodurch sie besonders reaktionsfreudig mit Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten und auch der DNA interagieren. In der Folge kommt es zu DNA-Veränderungen in Form von Doppel- oder Einzelstrangbrüchen, DNA-Protein-Crosslinks, Basenmodifikationen und Basenverlusten, wodurch sich ein hohes mutagenes Potential ergibt. Dieser Ansatz zur Pathophysiologie bestätigte sich auch an den hier verwendeten porkinen Nierenzellmodell. Dabei zeigte sich nicht nur eine Veränderung der genomischen Stabilität nach Exposition gegenüber erhöhten Angiotensin II-Spiegeln, sondern auch eine Veränderung der DNA in Abhängigkeit von der Expositionsdauer der Zellen. Als nächster Schritt konnte die Modulation der Transkriptionsfaktoren Nrf 2 und NF-κB durch die Behandlung mit Angiotensin II und Sulforaphan nachgewiesen werden. Bei der Behandlung mit Sulforaphan ließ sich eine Nrf 2-Induktion nachweisen mit vermehrter Expression von antioxidativen und detoxifizierender Enzyme. Weiterhin zeigte sich im Rahmen der Behandlung erniedrigte NF-κB-Level. Bei der Modulation durch Angiotensin II stellte sich zunächst ein signifikant erniedrigtes Level an Nrf 2 in den Zellen dar, das im Verlauf von 24 Stunden anstieg und konsekutiv ließ sich eine maximale Proteinexpression zwischen 24 und 48 Stunden messen. Weiterhin wiesen die Zellen, die mit Angiotensin II behandelt wurden, erhöhte NF-κB Mengen/Zelle auf. Zudem zeigte sich der Einfluss erhöhter Glucosekonzentrationen auf eine progrediente genomischen Instabilität, die Veränderung der Transkriptionsfaktoren mit erhöhter Nrf 2-Induktion und mit Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB wurde durch die Behandlung mit Sulforaphan nachgewiesen. Aufgrund dieser Rolle in der Tumorgenese sind mittlerweile einige Bestandteile des NF-κB- und des Nrf 2-Signalweges und auch Nrf 2-Aktivatoren wie Sulforaphan wichtige Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieoptionen. Besonders zeigt sich hierbei die Wichtigkeit bei Diabetes induzierten kardiovaskulären Folgeschäden mit frühzeitiger medikamentöser Behandlung. N2 - The starting point of this work is the clinical observation that patients with arterial hypertension develop more renal diseases. The subgroup analysis showed an increased incidence of renal insufficiency and renal cell carcinoma. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS system) has been implicated as a possible pathomechanism. It is postulated that increased angiotensin II levels lead to a mismatch between the oxidation and reduction partners in the cell, which alters the oxidative potential of the cell and results in increased formation of radicals (ROS), most of which contain unpaired electrons in the valence shell or unstable compounds, making them particularly reactive with proteins, lipids, carbohydrates, and DNA. As a result, DNA changes occur in the form of double or single strand breaks, DNA-protein crosslinks, base modifications, and base losses, resulting in a high mutagenic potential. This approach to pathophysiology was also confirmed in the porky kidney cell model. This showed not only a change in genomic stability after exposure to elevated angiotensin II levels, but also a change in DNA depending on the duration of exposure of the cells. Next, modulation of the Nrf 2 and NF-κB transcription factors by angiotensin II and sulforaphane treatment was demonstrated. Treatment with sulforaphane showed Nrf 2 induction with increased expression of antioxidant and detoxifying enzymes. Furthermore, treatment revealed decreased NF-κB levels. When modulated by angiotensin II, cells initially showed a significantly reduced level of Nrf 2, which increased over the course of 24 hours. In addition, cells treated with angiotensin II demonstrated increased NF-κB levels. Moreover, the influence of increased glucose concentrations on progressive genomic instability, the alteration of transcription factors with increased Nrf 2 induction and with deregulation of the transcription factor NF-κB was demonstrated by treatment with sulforaphane. Because of this role in tumorigenesis, some components of the NF-κB and Nrf 2 signaling pathways, as well as Nrf 2 activators such as sulforaphane, are now important targets for the development of new drugs and therapeutic options. The importance of this is particularly evident in diabetes-induced cardiovascular complications with early drug treatment. KW - Oxidativer Stress KW - Angiotensin II KW - Sulforaphan KW - Nrf 2 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310573 ER - TY - THES A1 - Giniunaite, Aiste Marija T1 - Effekte von Tumor Treating Fields (TTFields) auf die Blut-Hirn-Schranke in einem murinen (cerebEND) und humanen (HBMVEC) Zellkulturmodell T1 - Effects of tumour treating fields (TTFields) on the blood-brain barrier in a murine (cerebEND) and human (HBMVEC) cell culture model N2 - TTFields sind eine zugelassene Therapie für die Behandlung von Glioblastom IDH-Wildtyp. Es handelt sich dabei um elektrische Wechselfelder niedriger Intensität und mittlerer Frequenz, die therapeutisch aus zwei Richtungen durch ein tragbares, nicht-invasives Gerät appliziert werden. Sie verhindern die Spindelfaserbildung während der Mitose. Die Wirkung vieler effektiver Chemotherapeutika ist im ZNS durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) eingeschränkt. Die BHS wird nach TTFields Applikation bei 100 kHz in einem murinen cerebEND-Zell-Modell vorübergehend geöffnet. Dieser Effekt wurde in dieser Arbeit zunächst mit Hilfe von Immunfluoreszenzmikroskopie und dann durch einen fraktionierten Western-Blot bestätigt, dass der mutmaßliche Wirkungsmechanismus von TTFields in der Delokalisierung des tight junction Proteins Claudin-5 von der Membran in das Zytoplasma liegt. TEER-Messungen zeigten, dass sich die Integrität der BHS durch 100 kHz TTFields nach 72 h verringerte und 48 h - 72 h nach Ende der Behandlung wieder normalisierte, auch wenn statt eines Behandlungsendes auf 200 kHz TTFields umgeschaltet wurde. Der zweite Teil der Untersuchung bestand darin, ein BHS-Modell aus humanen HBMVEC Zellen zu etablieren, um die Auswirkungen von TTFields im humanen System verifizieren zu können. Zunächst konnten keine Effekte von TTFields unterschiedlicher Frequenz auf eine HBMVEC-Monokultur festgestellt werden. In einer Kokultur mit Perizyten gab es eine erhöhte Expression von Claudin-5, Occludin und PECAM-1. Allerdings zeigten die TEER-Messungen und ein Permeabilitätsassay keine Unterschiede zwischen den Mono- und Kokultur-Modellen der BHS auf. Durch eine transiente Öffnung der BHS könnte eine höhere Dosis von Therapeutika, die normalerweise die BHS nicht überwinden können, im ZNS erreicht werden. Damit könnten TTFields eine innovative Methode zur Behandlung von Hirntumoren und anderen Erkrankungen des ZNS darstellen. Die hier präsentierten Daten geben erste Hinweise in diese Richtung, müssen aber noch optimiert und verifiziert werden. N2 - TTFields are an approved therapy for the treatment of glioblastoma IDH-wildtype. They are low intensity, medium frequency alternating electric fields which are applied therapeutically from two directions by a portable, non-invasive device. TTFields prevent spindle fiber formation during mitosis by aligning the strongly polar tubulin subunits in the electrical fields. The achievement of effective chemotherapy of glioblastoma IDH-wildtype and other central nervous system (CNS) disorders is limited by the blood-brain barrier (BBB). Application of TTFields at 100 kHz at the mouse cell line cerebEND temporarily opens the BBB. This TTFields effect was observed in fluorescence microscopy. Fractionated Western-Blots revealed delocalisation of the TJ-Protein Claudin-5 from the membrane to the cytoplasm due to the application of TTFields. The integrity of the BBB has been shown in TEER measurements to be interrupted by 72 h TTFields application at 100 kHz. This effect was reversible and repeatable. In addition, if TTFields at 200 kHz were applied after BBB-opening at 100 kHz the cells recovered. The second part of this project was to establish a human cell culture BBB model (HBMVEC) to investigate TTFields effects on human cells. There were no effects of TTFields at different frequencies on HBMVEC cells detectable. HBMVEC cells had lower expression of Claudin-5, Occludin and PECAM-1 compared to their co-culture with pericytes. However, TEER measurements and permeability assays revealed no differences between such mono- and co-cultures. By overcoming the BBB a higher dose of the drugs could be achieved in a more controlled manner in the CNS. As a result, TTFields could be an innovative method for the treatment of brain tumours and other diseases of the CNS. The presented experiments provide a first rationale in this direction but require optimisation and verification. KW - Tumortherapiefelder KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Glioblastom KW - Zellkultur KW - cerebEND Zellkultur KW - HBMVEC Zellkultur KW - TTFields KW - blood-brain barrier KW - cerebEND KW - HBMVEC KW - Tumor Treating Fields Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310648 ER - TY - THES A1 - Wagenhäuser, Laura Maria T1 - Die Auswirkungen der X-Inaktivierung auf den klinischen Phänotyp bei Patientinnen mit Morbus Fabry T1 - The effect of X-chromosomal inactivation in women with Fabry disease N2 - M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Mutation im α-Galactosidase A Gen führt zur reduzierten Aktivität des Enzyms und zur Akkumulation der Stoffwechselprodukte im gesamten Körper. Von der daraus resultierenden Multiorganerkrankung sind sowohl Männer, als auch Frauen betroffen. Als Grund hierfür steht eine verschobene X-Inaktivierung zur Diskussion. In der vorliegenden Arbeit wurden 104 Frauen rekrutiert und die X-Inaktivierungsmuster in Mundschleimhautepithel, Blut und Hautfibroblasten untersucht. Es wurden umfangreiche klinische und laborchemische Untersuchungen durchgeführt, sodass von jeder Patientin ein klinischer Phänotyp vorlag, der mit Hilfe eines numerischen Scores klassifiziert wurde. Es zeigte sich, dass Blut ein leicht zu asservierendes Biomaterial mit einer hohen Prävalenz an verschobenen X-Inaktivierungsmustern darstellt. Eine signifikante Korrelation mit dem klinischen Phänotyp konnte in keinem der drei untersuchten Gewebe nachgewiesen werden. N2 - Fabry disease is a X-linked lysosomal storage disorder caused by mutations in the α-galactosidase A gene, which leads to deficient activity of the enzyme. The resulting multisystem disease affects men as well as women. As a reason therefor the X-inactivation is discussed. This study recruited 104 women and investigated in X-inactivation patterns from mouth epithelial cells, blood and skin fibroblasts. A clinical and laboratory examination of each women was carried out, so that the clinical phenotype of the women was classified with a numeric score. It was shown that blood is an easy available biomaterial with a high prevalence of skewing in X-inactivation patterns. However no significant correlation was found between X-inactivation patterns and the clinical phenotype in all three investigated biomaterials. KW - Fabry-Krankheit KW - X-Chromosom KW - Fabry KW - X-Inaktivierung KW - skewed Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311530 ER - TY - THES A1 - Gruber, Lina T1 - Evaluation der psychischen Belastung bei Patientinnen mit Dysplasien der Zervix uteri abhängig von Informationsbeschaffung, Bildung und Alter T1 - Evaluation of the psychological distress in patients with dysplasia of the cervix uteri depending on information gathering, education and age N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die psychische Belastung bei Patientinnen mit auffälligen PAP-Abstrichen oder dysplastischen Veränderungen der Zervix uteri im Rahmen der Dysplasie-Sprechstunde zu erheben. Durch Auswertung und Analyse der Daten im Rahmen des Qualitätsmanagements sollte eine Grundlage für eine verbesserte und angepasste Versorgung geschaffen werden. In dem erhobenen Fragebogen waren vier Fragen von besonderer Bedeutung - die Informationslage bei Vorstellung, die Art der Informationsbeschaffung, der mögliche Wunsch nach mehr Information und der Bildungsstand. In der Auswertung des ausgeteilten Fragebogens konnte erhoben werden, dass 56,9% der Patientinnen bei der Erstvorstellung psychisch belastet waren. Das ist ein großer Anteil in Anbetracht der Tatsache, dass das PAP-Screening eine jährliche Vorsorgeuntersuchung für über 15 Millionen Frauen darstellt [19]. Der Großteil der in der Dysplasie-Sprechstunde erhobenen PAP-Abstriche waren auffällig und somit weiter abklärungsbedürftig. Über 70% der HPV-Tests waren „high risk“ positiv. Der Mittelwert der Verteilung des Alters lag bei 44 Jahren, was bedeutet, dass viele junge Frauen mit potenziell bestehendem Kinderwunsch oder jungen Familien betroffen sind. Die jungen Frauen sind durchschnittlich besser gebildet und psychisch belasteter als die Kohorte der älteren Patientinnen. Ein Blick auf die Verteilung der Bildung zeigt, dass bei Betrachtung der gesamten Kohorte, schlechter gebildete Frauen verunsicherter sind. Viele der Patientinnen, 40,9%, fühlten sich vor der Erstvorstellung nicht ausreichend informiert und mehr als 53,8% der Patientinnen hätten sich mehr Informationen gewünscht. Sieht man sich die Antworten auf die Frage nach der Quelle der Informationsbeschaffung an, fällt auf, dass mit 68,5% weiterhin der/die betreuende Arzt/Ärztin die wichtigste Informationsquelle darstellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz des 2020 deutschlandweit begonnenen organisierten Screenings die betroffenen Frauen anhaltend belastet sind und sich mehr Informationen wünschen. Ein wichtiger Schritt zur Vorbeugung psychischer Belastung wäre eine verbesserte Vermittlung von Information seitens der behandelnden Ärzte/Ärztinnen, auch unter Hinweis auf die online zur Verfügung stehenden Informationen des Bundesministeriums für Gesundheit. N2 - The aim of this work was to assess the psychological stress of patients with conspicuous PAP smears or dysplastic changes of the cervical uteri during the consultation in the “Dysplasie-Sprechstunde”. By evaluating and analyzing the data within the framework of quality management, a basis for improved and adapted care should be created. In the questionnaire four questions were of particular importance - the information situation at the time of presentation, the way in which information was obtained, the possible desire for more information and the level of education. In the evaluation of the distributed questionnaire it could be found that 56.9% of the patients were psychologically stressed at the first presentation. This is a large proportion considering that PAP screening is an annual screening for over 15 million women [19]. The majority of the PAP smears taken during the dysplasia consultation were conspicuous and therefore in need of further clarification. Over 70% of HPV tests were "high risk" positive. The mean distribution of the age was 44 years, which means that many young women with a potential desire to have children or young families are affected. On average, the young women are better educated and more psychologically stressed than the cohort of older patients. A look at the distribution of education shows that if you look at the whole cohort, less educated women are more insecure. Many of the patients, 40.9%, did not feel sufficiently informed before the first presentation and more than 53.8% of the patients would have liked more information. If one looks at the answers to the question about the source of information, it is striking that with 68.5% the attending physician continues to be the most important source of information. In summary, it can be said that despite the organized screening that began throughout Germany in 2020, the affected women are still burdened and would like more information. An important step towards the prevention of psychological stress would be an improved communication of information on the part of the treating physicians, also with reference to the information available online from the Federal Ministry of Health. KW - psychische Belastung KW - PAP-Abstrich KW - Pap-Test Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303796 ER - TY - THES A1 - Rösing, Nils T1 - Neuroprotektive Effekte von Isosteviol-Natrium in einem in vitro Modell des Schlaganfalls T1 - Neuroprotective effects of isosteviol sodium in an in vitro model of stroke N2 - Ziel dieser Arbeit war der Nachweis eines neuroprotektiven Effektes von STVNA auf cerebEND Zellen der Maus in einem in vitro Modell des Schlaganfalls. Mit dem Verfahren zur Herstellung von STVNA konnte ein reines und im Vergleich zu Isosteviol in Wasser gut lösliches Produkt hergestellt werden, das die Anforderungen an eine Versuchssubstanz in einem in vitro Modell voll erfüllen konnte. Als in vitro Modell wurde das bereits bewährte Verfahren der OGD gewähl. CerebEND Zellen der Maus wurden für 4 h OGD ausgesetzt und anschließend für 4 h und 24 h mit 0, 1, 5, 10 und 20 mg/l STVNA behandelt. Direkt, 4 h und 24 h nach 4 h OGD wurden die jeweiligen Zellen geerntet und mittels Western Blot und qRT-PCR ausgewertet. Es wurden eine erhöhte Expression der Tight-Junction-Proteine Claudin-5 und Occludin, sowie ein stabilisierendes Expressionsverhalten der Transmembranproteine Integrin a 1 und Integrin a v nach Behandlung mit STVNA nachgewiesen. Ebenso wurde eine verminderte Expression des Glukosetransporters GLUT 1 beobachtet. Eine Volumenreduktion der cerebEND Zellen durch STVNA, während 4h OGD und gleichzeitiger Behandlung mit STVNA konnte ebenfalls festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Thesen und Ergebnisse der aktuellen Literatur, dass STVNA neuroprotektive Eigenschaften hat. N2 - The endothelial cells of the BBB are acutely vital during ischemia due to hypoxia and hypoglycemia. A breakdown of the BBB's barrier function results in life-threatening complications and is a common cause of death. The aim of this work was to demonstrate a neuroprotective effect of STVNA on mouse cerebEND cells in an in vitro model of stroke. Mouse cerebEND cells were exposed to OGD for 4 h and then treated with 0, 1, 5, 10 and 20 mg/l STVNA for 4 h and 24 h. The respective cells were harvested directly, 4 h and 24 h after 4 h OGD and evaluated by Western Blot and qRT-PCR. An increased expression of the tight junction proteins Claudin-5 and Occludin as well as a stabilizing expression behavior of the transmembrane proteins integrin a1 and integrin av were detected after treatment with STVNA. A reduced expression of the glucose transporter GLUT 1 was also observed. A volume reduction of the cerebEND cells by STVNA, during 4h OGD and simultaneous treatment with STVNA could also be determined. The results of this work support the theses and results of the current literature that STVNA has neuroprotective properties. KW - Stevia rebaudiana KW - Schlaganfall KW - Isosteviol-Natrium Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310606 ER - TY - THES A1 - Heider, Melanie T1 - Detektionsrate der \(^{68}\)Ga-PSMA-PET/CT bei Patienten mit Rezidiv eines Prostatakarzinoms und Androgendeprivationstherapie T1 - Detection Rate of \(^{68}\)Ga-PSMA Ligand PET/CT in Patients with Recurrent Prostate Cancer and Androgen Deprivation Therapy N2 - Die Detektion des Prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) mittels kombinierter Positronenemissions- und Computertomographie (PET/CT) ist ein etabliertes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Prostatakarzinom. Hierbei ist bislang unklar, ob und wie eine bereits eingeleitete Androgendeprivationstherapie (ADT) die diagnostische Genauigkeit der PSMA-PET/CT beeinflusst. Ziel dieser Arbeit war es, die Detektionsrate der PSMA-PET/CT mit 68Ga-PSMA I&T unter ADT in Abhängigkeit des PSA-Wertes zu evaluieren und mit einer Kontrollgruppe ohne ADT zu vergleichen. In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie analysiert, welche zwischen 2014 und 2018 eine PSMA-PET/CT am Universitätsklinikum Würzburg erhalten haben. Mittels Propensity Score Matching wurde für die Patienten mit ADT innerhalb der letzten 6 Monate vor Durchführung der PSMA-PET/CT eine Kontrollgruppe ohne ADT erstellt. Die Patienten mit ADT (n=62) wiesen eine signifikant höhere Detektionsrate auf als die Patienten ohne ADT (n=62). Die Traceranreicherung unterschied sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Dagegen wiesen die Patienten mit ADT jedoch eine signifikant höhere Tumorlast auf und hatten häufiger Knochen- und Organmetastasen, sodass als Ursache für die höhere Detektionsrate der PSMA-PET/CT bei Patienten mit ADT ein fortgeschritteneres Tumorstadium angenommen wurde. Die Detektionsrate war bei den Patienten mit ADT auch bei niedrigen PSA-Werten hoch. Es scheint daher nicht erforderlich zu sein, eine bestehende ADT vor Durchführung der PSMA-PET/CT im biochemischen Rezidiv abzusetzen und damit das Risiko einer Krankheitsprogression einzugehen. Die Korrelation des PSA-Wertes mit der Tumorlast in der PSMA-PET/CT war bei Patienten mit ADT geringer ausgeprägt als bei Patienten ohne ADT. Patienten unter ADT könnten daher von einer regelmäßigen Durchführung der PSMA-PET/CT zur Überwachung der Krankheitsprogression profitieren. Hier bleibt allerdings eine Kosten-Nutzen-Analyse abzuwarten, da dies deutlich aufwendiger und teurer ist als die Bestimmung des PSA-Wertes. N2 - Detection of prostate specific membrane antigen (PSMA) by combined positron emission tomography and computed tomography (PET/CT) is an established diagnostic procedure in patients with prostate cancer. So far it is unclear whether an already initiated androgen deprivation therapy (ADT) influences the diagnostic accuracy of PSMA-PET/CT. The aim of this study was to evaluate the effect of ADT on the detection rate of PSMA-PET/CT with 68Ga-PSMA I&T. In this retrospective study, data from patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy who received PSMA-PET/CT at the University Hospital of Würzburg between 2014 and 2018 were analyzed. Propensity score matching was used to create two balanced groups of 62 patients who either did or did not receive ADT within six months before imaging. The detection rate of PSMA-PET/CT was significantly higher in the group of patients with ADT than in the control group without ADT. Tracer accumulation was not significantly different in both groups. In contrast, patients with ADT had significantly higher tumor burden and more frequent bone and organ metastases, suggesting a more advanced disease stage as the reason for the higher detection rate of PSMA-PET/CT in patients with ADT. The detection rate was high in patients with ADT even at low PSA levels. Therefore, the withdrawal of ADT before PSMA-PET/CT in biochemical recurrence, thereby risking disease progression, cannot be recommended. The correlation of PSA level with tumor burden in PSMA-PET/CT is lower in patients with ADT than in patients without ADT. Patients with ADT may therefore benefit from routine performance of PSMA-PET/CT to monitor disease progression. However, a cost-benefit analysis remains to be performed, as this is significantly more time-consuming and expensive than the measuring of the PSA value. KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Detektion KW - Computertomografie KW - Prostatakrebs KW - Rezidiv KW - Androgendeprivation KW - Prostataspezifisches Membranantigen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-306123 ER - TY - THES A1 - Wagner, Jan Cetric T1 - Maximalnetzplan zur reaktiven Steuerung von Produktionsabläufen T1 - Maximal Network Plan for Reactive Steering of Production Processes N2 - In produzierenden Unternehmen werden verschiedene Vorgehensweisen zur Planung, Überwachung und Steuerung von Produktionsabläufen eingesetzt. Einer dieser Methoden wird als Vorgangsknotennetzplantechnik bezeichnet. Die einzelnen Produktionsschritte werden als Knoten definiert und durch Pfeile miteinander verbunden. Die Pfeile stellen die Beziehungen der jeweiligen Vorgänge zueinander und damit den Produktionsablauf dar. Diese Technik erlaubt den Anwendern einen umfassenden Überblick über die einzelnen Prozessrelationen. Zusätzlich können mit ihr Vorgangszeiten und Produktfertigstellungszeiten ermittelt werden, wodurch eine ausführliche Planung der Produktion ermöglicht wird. Ein Nachteil dieser Technik begründet sich in der alleinigen Darstellung einer ausführbaren Prozessabfolge. Im Falle eines Störungseintritts mit der Folge eines nicht durchführbaren Vorgangs muss von dem originären Prozess abgewichen werden. Aufgrund dessen wird eine Neuplanung erforderlich. Es werden Alternativen für den gestörten Vorgang benötigt, um eine Fortführung des Prozesses ungeachtet der Störung zu erreichen. Innerhalb dieser Arbeit wird daher eine Erweiterung der Vorgangsknotennetzplantechnik beschrieben, die es erlaubt, ergänzend zu dem geplanten Soll-Prozess Alternativvorgänge für einzelne Vorgänge darzulegen. Diese Methode wird als Maximalnetzplan bezeichnet. Die Alternativen werden im Falle eines Störungseintritts automatisch evaluiert und dem Anwender in priorisierter Reihenfolge präsentiert. Durch die Verwendung des Maximalnetzplans kann eine aufwendige Neuplanung vermieden werden. Als Anwendungsbeispiel dient ein Montageprozess, mithilfe dessen die Verwendbarkeit der Methode dargelegt wird. Weiterführend zeigt eine zeitliche Analyse zufallsbedingter Maximalnetzpläne eine Begründung zur Durchführung von Alternativen und damit den Nutzen des Maximalnetzplans auf. Zusätzlich sei angemerkt, dass innerhalb dieser Arbeit verwendete Begrifflichkeiten wie Anwender, Werker oder Mitarbeiter in maskuliner Schreibweise niedergeschrieben werden. Dieses ist ausschließlich der Einfachheit geschuldet und nicht dem Zweck der Diskriminierung anderer Geschlechter dienlich. Die verwendete Schreibweise soll alle Geschlechter ansprechen, ob männlich, weiblich oder divers. N2 - In manufacturing companies, various procedures are used to plan, monitor and control production processes. One of these methods is called the activity-on-node network planning technique. The individual production steps are defined as nodes and connected to each other by arrows. The arrows represent the relationships of the respective operations to each other and thus the production flow. This technique allows users a comprehensive overview of the individual process relations. In addition, it can be used to determine operation times and product completion times, which enables detailed production planning. A disadvantage of this method is the exclusive representation of a single process sequence. In the event of a disruption resulting in a non-executable operation, the original process must be deviated from. Because of this, replanning becomes necessary. Alternatives for the interrupted process are needed in order to achieve a continuation of the process regardless of the disruption. This work therefore describes an extension of the activity-on-node network planning technique that allows alternative operations for individual activities to be presented in addition to the planned target process. This method is called a Maximal Network Plan. These alternatives are automatically evaluated in the event of a disruption and presented to the user in a prioritised order. By using this technique, timeconsuming rescheduling can be avoided. An assembly process is used as an application example to demonstrate the applicability of the method. Furthermore, a time analysis of random Maximal Network Plans shows a justification for the execution of alternatives and thus the benefit of this technique. T3 - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 27 KW - Produktionsplanung KW - Netzplantechnik KW - Maximalnetzplan Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305452 SN - 978-3-945459-43-0 ER - TY - THES A1 - Weissmann, Eugen T1 - Sequenzbasierte Längsschnittanalyse temporaler und rhythmischer Eigenschaften der Vokalisationssequenzen von Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildungen T1 - Longitudinal analysis of temporal and rhythmic properties of vocalization sequences in infants without orofacial clefts N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im Längsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauffälligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden Säuglingen bezüglich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen für ein Risiko von Säuglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen für Sprachentwicklungsverzögerungen treffen könnte. Dies würde eine frühzeitige logopädische und sprachtherapeutische Unterstützung prädisponierter Säuglinge ermöglichen. Es wurden 20 Säuglinge von der ersten bis zur zwölften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden Säuglingsschreie interaktiv segmentiert. Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. Während für die Strophenlänge knapp keine signifikante Altersabhängigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die Länge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem Säuglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen Fähigkeit zur Produktion längerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden. Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und männlichen Säuglingen. Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse für rhythmische Komponenten von Säuglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese können als Ausgangswerte für künftige Studien mit Einschluss von Säuglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgrößen zur frühzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren. N2 - The aim of this study was to systematically investigate vocalization sequences over the first three months of life in infants without orofacial clefts and subsequently with normal speech acquisition. The sequences of 20 healthy infants were analyzed with respect to simple rhythmic components and different temporal properties. This research is intended to provide insights which could be used in the future to develope non-invasive prognostic diagnosis about the risk of infants with and without orofacial clefts for speech developmental disorders. This would allow early speech and language therapy support for predisposed infants. Twenty infants were evaluated and a total of 3.22 hours of infant cries were interactively segmented. The rhythmic components examined were verses, sub-verses, and the inter-onset interval (IOI). While no significant age dependency was found for the verse length, the length of sub-verses and IOIs increased significantly with infant age. This can be interpreted as an indication of an increasing neurophysiological ability to produce longer rhythmic vocalization patterns. Significant gender differences were found only at the level of the verses. In contrast, the rhythm components sub-verse and IOI did not provide overall evidence for significant gender differences. This study provides analytical results for rhythmic components of infant vocalizations over the course of the first three months of life. These may serve as reference values for future studies including infants with orofacial malformations and help to define diagnostically relevant measurements for early identification of infants at risk of speech development disorders. KW - Säugling KW - Vokalisationen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305594 ER - TY - THES A1 - Kiefer, Niclas Leonard T1 - Einfluss von Geschwindigkeit, Richtung und Temperatur des Plasmaflusses auf die Selektivität einer Fraktionierungsmembran während der Doppelfiltrationsplasmapherese am Großtiermodell T1 - Influence of speed, direction and temperature of the plasma flow on the selectivity of a fractionation membrane during double filtration plasmapheresis in a large animal model N2 - Die Doppelfiltrationsapherese stellt eine Therapieform zur extrakorporalen Entfernung von atherogenen Lipoproteinen bei Patienten mit schweren Lipidstoffwechselstörungen und konsekutiven kardiovaskulären Erkrankungen dar. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, optimale Behandlungsbedingungen für eine neuere synthetische Fraktionierungsmembran (FractioPESTM 200; 3M Deutschland GmbH, Neuss) für die Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese im Rahmen eines In-vivo-Modells am Schaf zu definieren. In einer prospektiven und randomisierten "Crossover–Studie" an vier Schafen wurde hierzu die Permselektivität der Fraktionierungsmembran unter unterschiedlichen Plasmaflussraten (PF 30, 36 und 42 ml/min), umgekehrter Plasmaflussrichtung (Outside- In-Filtration) und erhöhter Plasmatemperatur untersucht. Nach definierten behandelten Plasmavolumina wurde dafür die In-vivo-Performance der Fraktionierungsmembran anhand von Reduktionsrationes und Siebkoeffizienten für die relevanten Moleküle LDL, HDL, Fibrinogen, Albumin und IgG gemessen. Entsprechend des Therapieziels war die Fraktionierungsmembran für LDL-Cholesterin während aller Behandlungseinstellungen nahezu undurchlässig, was sich an niedrigen SK und statistisch sich nicht unterscheidenden Reduktionsrationes (49,0 ± 8,9 (Outside-In) bis 60,6 ± 9,7 % (PF 36)) zeigte. Lediglich bei 600 ml behandeltem Plasmavolumen wurde unter PF 42 und Outside-In ein signifikant höherer LDL-SK (0,165 ± 0,022 bzw. 0,194 ± 0,068) im Vergleich zu PF 30 und 36 (p < 0,05) bestimmt. Eine gewünschte geringe Membrandurchlässigkeit fand sich ebenfalls für Fibrinogen, wobei signifikant höhere und damit ungünstigere SK für Outside-In nach 600 ml (0,229 ± 0,03 (p < 0,05)) gegenüber allen anderen Behandlungsmethoden und nach 900 ml (SK 0,369 ± 0,12 (p < 0,05)) im Vergleich zu PF 30 und PF 42 gemessen wurden. Bezüglich der unerwünscht entfernten Substanzen waren zwischen den Behandlungsmethoden keine Unterschiede bei HDL-Cholesterin und Albumin nachweisbar. Lediglich für IgG lag nach 900 ml ein höherer SK (1,047 ± 0,070 (p = 0,049)) bei PF 42 im Vergleich zu PF 30 (0,573 ± 0,321) vor.Grundsätzlich stiegen bei allen Behandlungsarten die SK für alle Substanzen mit zunehmendem Plasmavolumen teilweise signifikant an. Eine Ausnahme stellte der Outside-In-Modus dar, bei dem es nach 600 ml zu einem Abfall der SK kam. Bei PF 42 war die günstigste HDL/LDL-Ratio der Reduktionsrationes nachweisbar, d.h. die höchste Retention atherogenen LDL bei geringster Entfernung des vasoprotektiven HDL. Die Anwendung verschiedener Behandlungsbedingungen bei Verwendung der FractioPESTM 200-Membran führte nur zu geringen Unterschieden bei der Entfernung der Zielsubstanzen. Als günstigste Einstellung erwies sich die höchste Plasmaflussrate, PF 42 ml/min, in standardmäßiger Flussrichtung, während sich die Outside-In-Filtration nachteilig auswirkte. Der Grund dafür dürfte im asymmetrischen Wandaufbau der Fraktionierungsmembran mit den kleinsten Poren, d.h. der Separationsschicht, innen liegen, der zu Unterschieden beim Verstopfen („Clogging“) der Membranporen führt. Das Schafsmodell erwies sich erneut als zuverlässiges und auf die klinische Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese übertragbares In-vivo-Experiment. N2 - Double filtration apheresis is a form of therapy for the extracorporeal removal of atherogenic lipoproteins in patients with severe lipid metabolism disorders and consecutive cardiovascular diseases. The aim of this study was to define optimal treatment conditions for a newer synthetic fractionation membrane (FractioPESTM 200; 3M Germany GmbH, Neuss) for double filtration plasmapheresis within a setting of an in-vivo model on a sheep. In a prospective and randomized "crossover study" on four sheeps, the permselectivity of the fractionation membrane was investigated during different plasma flow rates (PF 30, 36 and 42 ml/min), reverse plasma flow direction (outside-in filtration) and increased plasma temperature. After defined treated plasma volumes, the in-vivo performance of the fractionation membrane was measured based on reduction rations and sieving coefficients for relevant molecules LDL, HDL, fibrinogen, albumin and IgG. Accordingly the therapy goal, the fractionation membrane was nearly impermeable to LDL-cholesterol during all treatment settings, evidenced by low SK and statistically indistinguishable reduction rations (49.0 ± 8.9 (outside-in) to 60.6 ± 9.7% (PF 36)). Only at 600 ml treated plasma a significantly higher LDL-SK (0.165 ± 0.022 and 0.194 ± 0.068) during PF 42 and outside-in compared to PF 30 and 36 (p < 0.05) was determined. A desired low membrane permeability was also found for fibrinogen, shown by the significantly higher and thus less favorable SK for outside-in after 600 ml (0.229 ± 0.03 (p < 0.05)) compared to all other treatment methods and after 900 ml (SK 0.369 ± 0.12 (p<0.05)) compared to PF 30 and PF 42. Regarding the undesirably removed substances, no differences in HDL-cholesterol and albumin could be detected between the treatment methods. Only for IgG there was a higher SK (1.047 ± 0.070 (p = 0.049)) at PF 42 compared to PF 30 (0.573 ± 0.321) after 900 ml. Basically, with all types of treatment, the SK for all substances increased, partially significant, with increasing plasma volume. The outside-in mode was an exception, in which there was a decrease in the SK after 600 ml. At PF 42, the most favorable HDL/LDL ratio of the reduction ration was detectable, i.e. the highest retention of atherogenic LDL with the lowest removal of the vasoprotective HDL. The application of different treatment conditions when using the FractioPESTM 200 membrane resulted in only minor differences in the removal of the target substances. The best setting proved to be the highest plasma flow rate, PF 42 mL/min, in the standard flow direction, while outside-in filtration had a disadvantageous effect. The reason for this may be the asymmetrical wall structure of the fractionation membrane and the small pores, i.e. a separation layer lying inside, which leads to differences in clogging of the membrane pores. The sheep model again proved to be a reliable in-vivo experiment transferable to clinical double filtration lipoprotein apheresis. KW - Plasmapherese KW - Low-density-Lipoproteine KW - Selektivität KW - Lipoprotein Lp (a) KW - Doppelfiltrationsplasmapherese KW - Fraktionierungsmembran KW - Großtiermodell KW - Lipoprotein Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-306147 ER - TY - THES A1 - Roth, Nadine T1 - Hyperhidrose bei Acne inversa T1 - Hidradenitis Suppurativa: Absence of Hyperhidrosis but Presence of a Proinflammatory Signature in Patients’ Sweat N2 - Trotz der ursprünglichen Bezeichnung der Acne inversa als "hidrosadénite phlegmoneuse", die eine inflammatorische Fehlfunktion der apokrinen Schweißdrüsen impliziert, geriet die Rolle der Schweißdrüsen hinsichtlich der Pathogenese der AI in Vergessenheit. Ziel dieser Studie war die Evaluierung der Rolle der Schweißdrüsen im Hinblick auf die für die AI charakteristischen proinflammatorischen Mediatoren. Zu diesem Zweck wurden gravimetrische Schweißmessungen, Multiplex-Zytokin-Assays von Schweißproben, sowie immunfluoreszenzoptische Zytokin-/Chemokin-Untersuchungen von läsionaler AI-Haut durchgeführt. Die gravimetrische Untersuchung von 17 AI-Patienten zeigte, dass AI nicht mit Hyperhidrose assoziiert ist. Allerdings scheinen sich AI-Patienten durch ihr Schwitzen im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe subjektiv stärker beeinträchtigt zu fühlen. Unsere Daten zeigen eine komplexe proinflammatorische Signatur im AI-Schweiß, die durch eine signifikant erhöhte Konzentration von Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1 (MCP-1), Interleukin-8 (CXCL8) und Interferon-γ gekennzeichnet ist. Passend dazu konnten wir eine erhöhte Expression dieser Mediatoren in apokrinen Schweißdrüsen läsionaler AI-Haut nachweisen. Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die proinflammatorische Kapazität apokriner Schweißdrüsen bei AI, was zu einem Überdenken der Rolle der Schweißdrüsen im Hinblick auf die Pathogenese der AI führen kann. N2 - The role of sweat glands in hidradenitis suppurativa has been largely neglected, despite the fact that its original designation, as “hidrosadénite phlegmoneuse”, implied an inflammatory malfunction of the apocrine sweat glands as the underlying pathogenic driver. The aim of this study was to evaluate the role of apocrine sweat glands with respect to the proinflammatory environment of hidradenitis suppurativa. Therefore, gravimetric assessment and multiplex cytokine assays from sweat obtained from patients with hidradenitis suppurativa along with immunofluorescence cytokine/chemokine analysis of lesional apocrine glands-bearing hidradenitis suppurativa skin were performed. Gravimetric assessment of 17 patients with hidradenitis suppurativa revealed that the condition is not associated with hyperhidrosis. However, patients seem to be more affected by subjective sweating. The current data identified a complex proinflammatory signature in hidradenitis suppurativa sweat characterized by a significant upregulation of monocyte chemoattractant protein-1, interleukin-8 (CXCL8), and interferon-γ. In agreement with this, a strong in situ expression of these mediators could be observed in apocrine glands of lesional hidradenitis suppurativa skin. These data shed new light on the proinflammatory capacity of apocrine sweat glands in hidradenitis suppurativa, which may lead to reconsideration of the role of sweat glands in hidradenitis suppurativa pathology. KW - Hidradenitis suppurativa KW - Acne inversa KW - Hyperhidrose KW - Hyperhidrosis KW - Hiperhidrosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305779 ER - TY - THES A1 - Ostertag, Viktoria Charlotte Caroline T1 - Präventive und therapeutische Behandlung mit einem CSF-1-Rezeptorinhibitor bei verschiedenen Charcot-Marie-Tooth Mausmodellen T1 - Preventive and therapeutic treatment with a CSF-receptor-inhibitor in various Charcot-Marie-Tooth mouse models N2 - Die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie umfasst eine heterogene Gruppe von erblichen unter anderem demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Trotz ihrer hohen Prävalenz von 1:2.500 gibt es bis dato keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Durch den progressiven Krankheitsverlauf wird die Lebensqualität der Patienten stetig gemindert; der fortschreitende Verlust der Muskelkraft und Störungen des Gangbildes sind besonders belastend. Ursächlich für die CMT1-Neuropathie sind unter anderem Mutationen in Genen, die für Moleküle des Myelins von Schwannzellen codieren. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Stabilität und Funktion des Myelins und so letzten Endes zu einer Demyelinisierung und axonalen Schädigung der peripheren Nerven. Weitere Studien in CMT1-Mausmodellen zeigten jedoch, dass nicht nur die verringerte Myelinstabilität sondern auch eine durch das Immunsystem vermittelte geringgradige Entzündungsreaktion für die Symptome ursächlich sein könnte. Hier spielen vor allem Makrophagen eine zentrale Rolle. Das Zytokin CSF-1 aktiviert die Makrophagen und verursacht so eine Demyelinisierung der peripheren Nerven. In P0het und Cx32def Mausmodellen konnte nachgewiesen werden, dass eine medikamentöse Inhibition des CSF-1-Rezeptors an Makrophagen zu einem verbesserten Nervphänotypen und einer deutlichen Abmilderung des Krankheitsbildes führte. In dieser Arbeit wurden in P0het und Cx32def Mausmodellen weiterführende Behandlungsstudien mit einem CSF-1-RI durchgeführt, die untersuchen, zu welchem Zeitpunkt innerhalb des Krankheitsverlaufs (therapeutisch oder präventiv) eine erfolgreiche Therapie noch möglich ist und ob bei einem früheren Beginn eine noch bessere Wirkung erzielt werden kann. Abhängig von den verschiedenen Start- und Endpunkten waren unterschiedliche Ergebnisse zu beobachten: Hinsichtlich der klinischen Parameter wie der Greifkraft und der Anzahl an abnormal innervierten Synapsen zeigten die Tiere im präventiven Behandlungszweig in beiden Mausmodellen das beste Ergebnis im Vergleich zu den Kontrolltieren. Diese substantielle Verbesserung ließ sich unabhängig von einem Makrophagen-Reflux sogar noch 6 Monate nach Behandlungsabbruch nachweisen. Bezüglich der endoneuralen Makrophagendepletion war sowohl in den P0het als auch den Cx32def Tieren im präventiven sowie im therapeutischen Behandlungszweig eine signifikante Verbesserung zu beobachten. Diese Ergebnisse heben ein weiteres Mal die Bedeutung der Makrophagen als Teil einer Entzündungsreaktion in der Pathogenese der CMT1-Neuropathie hervor. Des Weiteren konnte die These gefestigt werden, dass eine Inhibition des CSF-1-Rezeptors zu verbesserten histopathologischen sowie funktionellen Parametern führt. Um ein gutes Ansprechen auf die Therapie zu erzielen, müssen ein möglichst früher Therapiebeginn sowie eine nachhaltige Behandlungsdauer gewährleistet sein. N2 - "Macrophage-mediated inflamma3on is a potent driver of disease progression in mouse models of Charcot-Marie-Tooth (CMT) 1 diseases. This leads to the possibility to consider these cells as therapeu3c targets to dampen disease outcome in the so far non-treatable neuropathies. As a pharmacological proof-of-principle study, long-term targe3ng of nerve macrophages with the orally applied CSF-1 receptor specific kinase (c-FMS) inhibitor PLX5622 showed a substan3al allevia3on of the neuropathy in dis3nct CMT1 mouse models. However, regarding transla3onal op3ons, clinically relevant ques3ons emerged regarding treatment onset, dura3on and termina3on. Corrobora3ng previous data, we here show that in a model for CMT1B, peripheral neuropathy was substan3ally alleviated aQer early con3nuous PLX5622 treatment in CMT1B mice, leading to preserved motor func3on. However, late-onset treatment failed to mi3gate histopathological and clinical features, despite a similar reduc3on in the number of macrophages. Surprisingly, in CMT1B mice, termina3ng early PLX5622 treatment at six months was s3ll sufficient to preserve motor func3on at 12 months of age, sugges3ng a long-las3ng, therapeu3c effect of early macrophage deple3on. This novel and unexpected finding may have important transla3onal implica3ons, since we here show that con3nuous macrophage targe3ng appears not to be necessary for disease allevia3on, provided that the treatment starts within an early, cri3cal 3me window.” (Ostertag et al., Experimental Neurology, 2022) KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Neuropathie KW - Charcot-Marie-Tooth KW - CSF-1-Rezeptor-Inhibitor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-308528 ER - TY - THES A1 - Brückner, Anne Sophie T1 - Biomarker bei Immuntherapie: eine nicht-interventionelle klinische Studie zur Analyse von verschiedenen immunologischen Serumbiomarkern bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankungen T1 - Biomarker for immunotherapy: a non interventional clinical study of analyzing different immune mediated serum biomarkers in patients with advanced solid tumors under treatment with immune checkpoint inhibition N2 - Ziel der Studie war es, potentielle Serumbiomarker für das Therapieansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibition zu detektieren. Patienten, die der Gruppe Responder zugeordnet werden konnten, hatten ein deutlich längeres PFS. Hinzu kommt, dass im Fall der Gruppe Responder Median und Mittelwert der gemessenen Serumparameter Granzym A und B, Interferon Gamma und Perforin von BL zur 1. Messung post treatment ansteigen. Zusätzlich zeigt sich, dass IL-8 Potential als negativ prognostischer Marker hat. Trotz des kleinen und heterogenen Patientenkollektivs lassen sich Trends ableiten, die das Potential der untersuchten Mediatoren zytotoxischer T-Zellen als Serumbiomarker unterstreichen. N2 - Aim of the study was the detection of potential serum biomarkers for measuring therapy response under immune checkpoint inhibition. Patients assigned to group responder had a clearly extended PFS. Additionally patients of this group had an increase of median and mean value of granzyme A and B, interferon gamma and perforin from BL to first measure post treatment. In this study is shown, that IL-8 has potential to become a negative prognostic marker. Despite of the small and heterogeneous patient collective you can record interesting trends from the results. That underlines the potential of the tested mediators of cytotoxic T-cells to serve as serum biomarkers in future. KW - Serumbiomarker KW - Immuncheckpointinhibition Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305385 ER - TY - THES A1 - Suttner, Daniela T1 - Kraniometrische Veränderung bei Kindern mit Koronarnahtsynostose: Bewertung der operativen Therapie unter Berücksichtigung der Rezidivgefahr T1 - Craniometric changes in children with coronary suture synostosis: Evaluation of the surgical therapy, taking into account the risk of recurrence N2 - Eine prämature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abhängig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddrüsen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 % die zweithäufigste Form der prämaturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Schädel. Die frühzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder frühestmöglich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden können. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden Röntgenbilder des Carniofacialen Centrums Würzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der Röntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und fünf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Veränderungen des Schädelwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die fünf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. Für die Röntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich für die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schmäler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf wächst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich für die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte über die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auffällig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit lässt sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS für weitere Untersuchungen geeignet scheinen. N2 - Premature craniosynostosis refers to premature ossification of one or more cranial sutures. Its development depends on multiple factors. Genetic factors, maternal smoking or the use of certain medications during pregnancy, thyroid and metabolic diseases seem to have an influence. Coronary suture synostosis is the second most common form of premature synostosis, with an incidence of 20%. Premature unilateral suture closure results in the development of anterior plagiocephaly. Bilateral coronal suture synostosis results in a brachy-turricephalic skull. Early diagnosis is important so that affected children can be integrated into an optimal care and treatment concept as early as possible. In the case of single-suture synostosis, the clinical parameters examined are usually sufficient to make a diagnosis and should be supplemented by sonography and x-rays in two planes. An indication for surgical intervention is the detection of a pathological intracranial pressure increase. Frontoorbital advancement is the surgical technique of choice for coronary suture synostosis. The aim of the present dissertation was to further develop existing cephalometric and craniometric measurement procedures according to Slomic et al.. The aim was to evaluate the success of the surgical therapy and the further course with regard to the risk of recurrence. In the present study, X-ray images from the Carniofacial Centre Würzburg were evaluated craniometrically. The patient collective was divided into two groups, namely patients with unilateral, nonsyndromal coronary suture synostosis and patients with bilateral, syndromal coronary suture synostosis. For statistical evaluation, the X-ray images of both groups of patients were examined at four fixed points in time (00, 01, 02, 03). The statistical analysis was performed with the SPSS programme. The group effect and the time effect were investigated with regard to the 13 distances (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) and five angles (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). As there is an insufficient coverage of distances and angles in the literature that capture the changes in cranial growth, the BRSt, BRPa, NSt, PIBR and AS distances and the five angles mentioned above were redefined and developed. For radiographic time points 00 and 01, there were significant differences for the LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa and BRNST distances and angles. This can be interpreted as a surgical success. The head becomes flatter and narrower intraoperatively. In the further course, there was a significant difference in the distances BRSt, HI, PIBR and WI as well as in the angles PIBRPa and BRNST. The head grows recurrently turricephalic. In the further investigation period, a significant difference was only found for the distances BRPa and AS. On the one hand, there are signs of recurrence during the course of growth. The head becomes more turricephalic again (BRPa). On the other hand, it is an expression of an incipient midface hypoplasia (AS). Furthermore, the SBR and PIBR sections showed that patients with bilateral synostosis have a more turricephalic head shape than the comparison group with unilateral synostosis. The results of the ANS and SNBR angles were also striking. They show that patients with bilateral synostosis and syndrome have midface hypoplasia. In conclusion, the LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI and AS routes and the SNBR, PIBRPa and ANS angles seem suitable for further investigation. KW - Kraniometrie KW - Knochenbildung KW - Schädelnaht KW - Koronarnahtsynostose KW - craniosynostosis KW - craniometric KW - coronar suture KW - Kraniometrische Vermessung KW - infant skull KW - Operative Therapie KW - recurrence KW - Kraniosynostose KW - Rezidiv KW - Ossifikation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-306156 ER - TY - THES A1 - Konrad, Johannes T1 - Biomechanische Eigenschaften eines biomaterialbasierten Kreuzbandkonstruktes in-vivo und in-vitro T1 - Biomechanical properties of a biomaterial-based cruciate ligament construct in-vivo and in-vitro N2 - Kreuzbandrupturen stellen nach wie vor eine Herausforderung in der klinischen Praxis hinsichtlich kurz- und langfristiger unerwünschter Nebenwirkungen dar (z.B. Reruptur und Arthrosebildung). In der vorliegenden Arbeit wird der entwickelte Ansatz eines Kollagen-I-basierten künstlichen Kreuzbandkonstruktes hinsichtlich der Reißfestigkeit, Lagerung, Verstärkungsmöglichkeit mittels Fiber-tape und langfristigen Arthroseentstehung untersucht mittels in-vitro und in-vivo Untersuchungen unter zur Hilfe nahme des Minipig Tiermodels. Die Ergebnisse zeigen keinen Einfluss der Lagerungstemperatur sowie des Lagerungszeitraums auf die Reißfestigkeit des Konstruktes, sowie eine mögliche initiale Verstärkung mittels Fibertape im Minipig. Darüber hinaus wurde mikroskopisch wie makroskopische Arthroseentstehung nachgewiesen. Das Ausmaß der Arthroseentstehung ist diesbezüglich mit einer Abweichung der Konstruktimplantation von der ursprünglichen Kreuzbandinsertion mittels MRT bestätigt worden. N2 - Cruciate ligament ruptures remain a challenge in clinical practice with regard to short- and long-term undesirable side effects (e.g. rerupture and osteoarthritis formation). In the present study, the developed approach of a collagen-I-based artificial cruciate ligament construct is investigated with regard to tear strength, storage, reinforcement possibility by means of fibre-tape and long-term arthrosis development by means of in vitro and in vivo investigations using the Minipig animal model. The results show no influence of the storage temperature and the storage period on the tensile strength of the construct, as well as a possible initial reinforcement by means of fibre-tape in the Minipig. Furthermore, both microscopic and macroscopic osteoarthritis was detected. The extent of osteoarthritis development was confirmed in this regard with a deviation of the construct implantation from the original cruciate ligament insertion by means of MRI. KW - Ligamentum cruciatum anterius KW - Osteoarthritis KW - ACL construct KW - Minipig KW - Kreuzbandersatz KW - Arthroseentstehung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235555 ER - TY - THES A1 - Grohmann, Christoph T1 - Kognitive Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bei minimaler hepatischer Enzephalopathie - eine Pilotstudie zum Patient Reported Outcome in der Verlaufsdiagnostik T1 - Cognitive performance and quality of life in minimal hepatic encephalopathy - a pilot study of Patient Reported Outcome in follow-up N2 - Die WHO definiert Gesundheit als völliges körperliches, geistiges und soziales Wohlbefinden. Während diese ganzheitliche Betrachtungsweise seit Menschengedenken nahezu weltweit das Gesundheitswesen prägt, hat die Medizin in Europa mit der naturwissenschaftlichen Erkenntnisrevolution einen Sonderweg eingeschlagen. Hier wird der kranke Organismus in erster Linie als defekter Apparat gesehen, der mit ausgeklügelter Technik zu reparieren ist. Aber auch präziseste Qualitätsarbeit stößt dabei oft an Leistungsgrenzen, weil sie als seelenlos erlebt wird. Daher sehen heute viele Fachgebiete die Notwendigkeit, ihre Behandlungskonzepte zu beseelen und ihre Behandlungserfolge auch anhand der subjektiv von Patienten empfundenen Lebensqualität zu beurteilen. Für die Ermittlung dieses PRO kommen etablierte psychometrische Testverfahren in Frage, die sich auch für routinemäßige Verlaufskontrollen eignen. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel der mHE geprüft, welchen Nutzen eine PRO-Bestimmung bei der Verlaufskontrolle haben kann. Dazu wurde eine prospektive Studie mit anfänglich 75 Patienten durchgeführt. Alle hatten eine mHE und waren entweder alkoholbedingt oder aus anderen Gründen schwer leberkrank. An vier Terminen im Abstand von sechs Monaten wurden die kognitive Leistungsfähigkeit und der emotionale Status überprüft. Die Patienten zeigten anfänglich kognitive Einschränkungen, die sich im Verlauf der individuell abgestimmten Behandlung deutlich verbesserten oder ganz verschwanden. Die globale Testung mit dem MoCA ergab eine hochsignifikante Normalisierung im ersten Behandlungsjahr. Die MoCA-Werte am Studienanfang und -ende waren von der Erkrankungsursache unabhängig. Dieser Befund differenzierte sich in den Spezialtests TMT, PHES und NHPT. Hier zeigten die alkoholbedingt Erkrankten durchweg schlechtere Leistungen als die nicht-alkoholbedingt Erkrankten, erholten sich aber in der Regel auch deutlicher. Die seelische Gestimmtheit gemäß BDI-II und die mit dem SF-36 MCS ermittelte psychosoziale Befindlichkeit waren in beiden Patientengruppen von Anfang an vergleichsweise günstig. Dabei hatten die alkoholbedingt Erkrankten die besseren Werte, speziell der BDI-II zeigte bei ihnen nach einem halben Jahr eine zusätzliche und bleibende Stimmungsaufhellung an. Der SF-36 PCS zum Körpererleben zeigte hingegen, dass sich die alkoholbedingt Erkrankten zu Studienbeginn in einer deutlich schlechteren Verfassung befanden. Diese verbesserte sich aber kontinuierlich, sodass nach 1,5 Jahren kein Unterschied mehr zu den nicht-alkoholbedingt Erkrankten bestand. Aus diesen Befunden und dem reichhaltigen Erfahrungsgut zur Alkoholkrankheit wird geschlossen, dass der Genesungsprozess bei alkoholbedingtem Leberversagen viel komplexer ist als bei nicht-alkoholbedingtem Leberversagen. Er könnte wesentlich mehr Zeit erfordern und wird offensichtlich anders erlebt. Dieser Patientengruppe könnten besondere physio- und gesprächstherapeutische Angebote eine große Hilfe sein. Die Arbeit zeigt, dass es möglich ist, mit wenig Aufwand komplementär zu den klinischen Verlaufsbefunden einen informativen PRO-Bericht zu erhalten. Er hilft Angehörigen und medizinischem Personal, die persönlichen Nöte und Hoffnungen der Patienten besser zu verstehen und gegebenenfalls einen Korrekturbedarf im Umgang zu erkennen. Hinzu kam im vorliegenden Fall die Erkenntnis, dass die alkoholbedingt Erkrankten in ihrem Kranksein anders betroffen waren. Die Gründe dafür sind im Nachhinein plausibel, der Sachverhalt als solcher wäre aber ohne diese Spezialuntersuchung wohl nicht erkannt worden. Das Beispiel der PRO-Ermittlung bei der mHE macht den praktischen Wert einer Berücksichtigung des gesamtheitlichen Gesundheitskonzepts der WHO auch in der technikzentrierten „westlichen Medizin“ deutlich. N2 - The WHO defines health as complete physical, mental and social well-being. While this holistic approach has characterized health care almost worldwide since time immemorial, medicine in Europe has taken a special path with the scientific knowledge revolution. Here, the sick organism is seen primarily as a defective apparatus that can be repaired with sophisticated technology. But even the most precise quality work often comes up against performance limits, because it is experienced as soulless. For this reason, many specialties today see the need to soul their treatment concepts and to assess their treatment successes also on the basis of the quality of life subjectively perceived by patients. Established psychometric test procedures can be used to determine this PRO, which are also suitable for routine progress monitoring. In the present study, we used the example of mHE to examine the potential benefits of PRO assessment in follow-up. For this purpose, a prospective study with initially 75 patients was performed. All had mHE and were either alcohol-related or severely liver diseased for other reasons. Cognitive performance and emotional status were assessed at four appointments six months apart. Patients initially showed cognitive impairment, which improved significantly or disappeared completely during the course of individually tailored treatment. Global testing with the MoCA showed highly significant normalization in the first year of treatment. MoCA scores at baseline and end of study were independent of disease cause. This finding was differentiated in the special tests TMT, PHES and NHPT. Here, the alcohol-related ill persons consistently performed worse than the non-alcohol-related ill persons, but generally also recovered more clearly. The mental mood according to the BDI-II and the psychosocial well-being measured with the SF-36 MCS were comparatively favorable in both patient groups from the beginning. The alcohol-related patients had the better values, especially the BDI-II showed an additional and lasting improvement of their mood after half a year. The SF-36 PCS on body experience, on the other hand, showed that the alcohol-dependent patients were in a significantly worse condition at the beginning of the study. However, this improved continuously, so that after 1.5 years there was no longer any difference to the non-alcohol-related sufferers. From these findings and the rich body of experience on alcohol-related disease, it is concluded that the recovery process in alcohol-related liver failure is much more complex than in non-alcohol-related liver failure. It could require much more time and is obviously experienced differently. This group of patients could be greatly helped by special physical and talk therapy services. The work shows that it is possible to obtain an informative PRO report complementary to the clinical course findings with little effort. It helps relatives and medical staff to better understand the personal needs and hopes of patients and, if necessary, to recognize a need for corrective action. In addition, in the present case there was the realization that the alcohol-related patients were affected differently in their being ill. The reasons for this are plausible in retrospect, but the facts as such would probably not have been recognized without this special investigation. The example of the PRO investigation in mHE makes clear the practical value of taking into account the holistic health concept of the WHO even in technology-centered "Western medicine". KW - Patient Reported Outcome KW - Lebensqualität bei mHE KW - Kognition bei mHE KW - Encephalopathia hepatica KW - Hepatische Enzephalopathie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305375 ER - TY - THES A1 - Heeg, Kathrin T1 - Stimmprävention bei Lehramtsstudierenden – Evaluation der Maßnahmen im Projekt STARKE-STIMME-\(macht\)-SCHULE am Lehrstuhl für Sprachheilpädagogik der Universität Würzburg T1 - Voice prevention in student teachers - Evaluation of the measures in the project STRAKE-STIMME-\(macht\)-SCHULE at the chair of Special Education and Therapy in Language and Communication Disorders at the University of Würzburg N2 - Studien weisen darauf hin, dass viele berufstätige Lehrkräfte, jedoch auch bereits ein gewisser Anteil der Lehramtsstudierenden, stimmliche Auffälligkeiten haben. Fachvertreter:innen stellen auf Basis dieser Erkenntnislage Forderungen nach stimmpräventiven Maßnahmen im Rahmen des Studiums. Solche Angebote sollen angehende Lehrkräfte auf die Stimmbelastung im Beruf vorbereiten und möglichen Beschwerden und Erkrankungen vorbeugen. Mit der Arbeit wird das Ziel verfolgt stimmpräventive Maßnahmen, die im Rahmen des Projekts STARKE-STIMME-macht-SCHULE am Lehrstuhl für Sprachheilpädagogik an der Universität Würzburg angeboten werden, einer wissenschaftlichen Evaluation zu unterziehen. Dazu wurden ehemalige Studierende des Lehramts Sprachheilpädagogik (N = 49) zu ihrem stimmlichen Befinden mittels Voice Handicap Index (VHI) befragt. Neben den Entwicklungen in dieser Gruppe selbst erfolgten Vergleiche mit Kontrollgruppen: Studierende anderer Fachrichtungen (N = 184) und sonderpädagogische Lehrkräfte ohne Prävention (N = 38). Dabei zeigt sich, dass die VHI-Werte der studentischen Interventionsgruppe und die der Interventionsgruppe Lehrkräfte keine bedeutsamen Unterschiede aufweisen. Vergleiche zwischen beiden Gruppen an Lehrkräften verdeutlichen zwar, dass vorhandene Stimmprobleme gleich häufig auftreten, jedoch ergibt die nähere Analyse Hinweise auf stärker empfundene Einschränkungen in der Kontrollgruppe, z. B. hinsichtlich zwei oder mehr wöchentlich empfundener Symptomen. Die Ergebnisse zeigen zudem auf, dass die Interventionsgruppe mehr Verhaltensweisen für die Gesunderhaltung der Stimme umsetzt im Vergleich zu den Lehrkräften, die keine Stimmprävention erfahren haben. Somit deuten Aspekte wie eine ausbleibende Verschlechterung der stimmlichen Verfassung mit Eintritt in die Berufstätigkeit, das regelmäßige Anwenden stimmpräventiver Maßnahmen und eine wirksame Früherkennung die Wirksamkeit der präventiven Maßnahmen im Rahmen des Projekts STARKE-STIMME-macht-SCHULE an. N2 - Studies indicate that many teachers, as well as a certain amount of student teachers suffer from voice problems. Based on these findings, researchers demand voice prevention measures in teacher training courses. Such offers are intended to prepare future teachers for the vocal strain of the profession and to prevent possible complaints and illnesses. The aim of this study is to scientifically evaluate voice prevention measures that are offered within the project STARKE-STIMME-macht-SCHULE at the chair of Special Education and Therapy in Language and Communication Disorders at the University of Würzburg. For this purpose, former students of the course (N = 49) were interviewed about their vocal condition using the Voice Handicap Index (VHI). In addition to the developments in this group, comparisons were made with different control groups: students of other disciplines (N = 184) and special education teachers without prevention (N = 38). The VHI scores of the student intervention group don’t show any significant differences compared to the teacher intervention group. Comparisons between the two groups of teachers illustrate that existing voice problems are equally frequent, but a closer analysis reveal that the limitations seem to be stronger in the control group, e.g., in terms of two or more symptoms during a week or more often. The results also indicate that the intervention group implements more behaviors in favor of keeping the voice healthy compared to the teachers who did not experience voice prevention. Thus, aspects such as a lack of deterioration in the vocal condition despite taking up the teaching profession, the regular use of voice preventive measures and effective early detection of voice problems suggest the effectiveness of the preventive measures in the STARKE-STIMME-macht-SCHULE project. KW - Stimme KW - Prävention KW - Stimmprävention KW - Lehrer:innenstimme KW - Stimmgesundheit KW - Lehramtsstudierende Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305769 ER - TY - THES A1 - Langseder, Theresa Christina T1 - Charakterisierung intestinaler Barriereveränderungen bei Ratten nach Roux-en-Y Magenbypass T1 - Characterization of intestinal barrier changes in rats after Roux-en-Y gastric bypass N2 - Die bariatrische Chirurgie ist momentan die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas mit der eine langfristige Gewichtsreduktion erreicht werden kann. Unter den Operationsmethoden gilt der RYGB als eine der wirksamsten Behandlungen bezogen auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung von Begleiterkrankungen wie dem Diabetes mellitus Typ 2. Darüber hinaus belegt eine wachsende Zahl an Veröffentlichungen, dass der RYGB den Zustand chronischer Entzündung, wie er typischerweise mit Adipositas einhergeht, verringern kann. Diese sogenannte Endotoxämie geht unter anderem mit einer gestörten Integrität der intestinalen Epithelbarriere einher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es eine Analyse der Veränderungen von für die Darmbarriere wichtigen Junktionsproteinen vorzunehmen, um eine Grundlage für künftige mechanistische Untersuchungen zu schaffen. Dafür wurden die Veränderungen von Barriereproteinen in Vollwandresektaten des Duodenums, des Jejunums, des Ileums sowie des Kolons von Ratten, die einen RYGB erhalten hatten, mittels Western Blot Untersuchungen quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienten schein-operierte Ratten. Es kam zu tiefgreifenden Veränderungen der analysierten Barriereproteine in den Vollwandresektaten. Interessanterweise unterschieden sich die Verteilungsmuster der Veränderungen der Barriereproteinte deutlich zwischen den einzelnen Darmregionen. Um herauszufinden, ob diese Veränderungen durch regionale Veränderungen der Mikroumgebung nach RYGB- Operation induziert wurden, wurden im reduktionistischen Zellkultursystem Stuhl- Transferexperimente durchgeführt. Caco2-Zellkulturen dienten hierbei als Modell für die intestinale epitheliale Barriere. Es wurden funktionelle Messungen und quantitative Analysen der Veränderungen der Barriereproteine der Zellkultur durchgeführt. Die Funktionsmessungen zeigten, dass der Inhalt des Duodenums, des Jejunums sowie des Kolons deutliche barrierestabilisierende Effekte auf die Caco2-Zellmonolayer hatte. Zudem zeigten sich tiefgreifende Veränderungen der untersuchten Barriereproteine. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine regionenspezfische Regulation der intestinalen Barriereproteine in Korrelation mit funktionellen Messungen nach RYGB nachgewiesen. N2 - Bariatric surgery is currently the only treatment option for morbid obesity that can achieve long-term weight loss. Among surgical methods, RYGB is considered one of the most effective treatments in terms of weight loss and improvement of associated diseases such as type 2 diabetes mellitus. In addition, a growing number of publications demonstrate that RYGB can reduce the state of chronic inflammation typically associated with obesity. This so-called endotoxemia is associated with impaired integrity of the intestinal epithelial barrier. The aim of the present work was to perform an analysis of changes in junctional proteins which are important for the intestinal barrier in order to provide a basis for future mechanistic studies. For this purpose, the changes of barrier proteins in whole-wall resections of the duodenum, jejunum, ileum, and colon of rats that had received an RYGB were quantified by Western blot studies. Sham-operated rats served as the control group. Profound changes in the analyzed barrier proteins occurred in the whole-wall resectates. Interestingly, the distribution patterns of barrier protein changes differed markedly between intestinal regions. To determine whether these changes were induced by regional changes in the microenvironment after RYGB- surgery, stool transfer experiments were performed in the reductionist cell culture system. Caco2 cell cultures served here as a model for the intestinal epithelial barrier. Functional measurements and quantitative analyses of the changes in the cell culture barrier proteins were performed. The functional measurements showed that the contents of the duodenum, jejunum, as well as the colon had significant barrier-stabilizing effects on the Caco2 cell monolayers. In addition, profound changes in the barrier proteins examined were evident. In summary, the present work was the first to demonstrate region-specific regulation of intestinal barrier proteins in correlation with functional measurements by RYGB. KW - Operation KW - Pathogenese KW - RYGB KW - terminal bar KW - Schlussleistenkomplex KW - intestinal epithelial barrier KW - bariatric surgery KW - Endotoxämie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305756 ER - TY - THES A1 - Kirchhof, Jan T1 - Detektion subklinischer Plaques in der Allgemeinbevölkerung – Assoziation mit kardiovaskulären Risikofaktoren und mögliche Relevanz für Screeningstrategien (Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Studie) T1 - Detection of subclinical plaques in the general population - association with cardiovascular risk factors and possible relevance for screening strategies (results of the population-based STAAB study) N2 - Herzkreislauferkrankungen sind sowohl in Deutschland als auch weltweit die führende Todesursache. Große epidemiologische Studien ermöglichten das Erkennen von kardiovaskulären Risikofaktoren, das Modellieren von Scores zur Risikostratifizierung und das Erarbeiten von Präventions- und Therapiestrategien. Trotz steter Anpassungen und Validierungen basieren Risikoscores auf konservativen Ergebnissen, deren limitierte Sensitivität, mit Akzentuierung für Frauen, Personen relativ jungem und fortgeschrittenem Alters, die Mehrheit unerwarteter kardiovaskulärer Erstereignisse bei bis dato asymptomatischen Individuen mitverantwortet. Modalitäten zur Erhebung eines Gefäßstatus zeigten ergänzende, respektive alternative Möglichkeiten zur Identifizierung von vermeintlichen Hochrisikopatienten mit signifikanter Verbesserung in der Risikoprädiktion. Die hier vorgelegte Arbeit war prospektiv geplant als Subanalyse „Plaque- Screening“ der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie Würzburg. Im Zentrum der Arbeit stand das Ultraschall-basierte Plaque-Screening peripherer Arterien. Die Arbeit adressierte die Fragestellungen „Prävalenz subklinischer Atherosklerose in der Allgemeinbevölkerung in Würzburg“, „Zusatznutzen einer Femoraluntersuchung“, „Einfluss traditioneller Risikofaktoren auf die Plaqueprävalenz“ und „Übereinstimmung der Risikoklassifizierung des ESC SCORES mit dem Plaquestatus“. Die STAAB Kohortenstudie analysiert die Prävalenz und Inzidenz von Vorstufen der Herzinsuffizienz (Stadien A und B gemäß der AHA/ACC Klassifikation) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg. Studienbeginn war Dezember 2013. Der geplante Probandenumfang war n=5000. Die Auswahl der Studienteilnehmer erfolgte geschlechts- und altersstratifiziert über das Einwohnermeldeamt nach Zufallsprinzip. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 30–79 Jahren und Hauptwohnsitz im Landkreis Würzburg, einziges Ausschlusskriterien war eine diagnostizierte Herzinsuffizienz Stadium C oder D. Die Subanalyse „Plaque Screening” umfasste eine Stichprobe aus der STAAB Kohorte ab Oktober 2015, n=250, nach Anwendung des zusätzlichen Einschlusskriterium Alter 40–69 Jahre und Ausschluss von Probanden mit inkonklusiven Daten oder zurückgezogenem Einverständnis. Die Resultate unserer Fragestellungen waren mit Ergebnissen in der Literatur kongruent. So detektierten wir eine relevante Plaqueprävalenz (50%) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg, insbesondere auch unter Personen mit niedrigem Risiko (34%). Wir wiesen einen quantifizierbaren Zusatznutzen für die Femoraluntersuchung, nebst etablierter Karotisuntersuchung, durch eine relevante Zunahme der Plaqueprävalenz (+15% absolut) und Reklassifizierungsrate (+11% absolut) nach. Wir dokumentierten eine erwartet positive Assoziation zwischen traditionellen Risikofaktoren und Plaqueprävalenz mit geschlechtsspezifischer Akzentuierung. Wir belegten eine Diskrepanz zwischen der Risikoklassifizierung des ESC SCORE und den Ergebnissen des Plaque-Screenings. In Konklusion interpretieren wir, dass das Inkorporieren eines ultraschallbasierten Gefäß-Screenings in bestehende Präventionsstrategien zur Steigerung der Sensitivität aktueller Risikomodelle beitragen könnte. Daraus wäre eine Verbesserung der Risikoprädiktion, eine frühere und gezieltere Prävention, sowie eine Reduktion von Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten ableiten lässt, muss in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Unsere Daten legen jedoch nahe, dass insbesondere für das weibliche Geschlecht und Personen in niedrigem und sehr fortgeschrittenem Alter von diesem Ansatz profitieren könnten. N2 - Cardiovascular diseases are the leading cause of death both in Germany and worldwide. Large epidemiological studies enabled the identification of cardiovascular risk factors, the modeling of scores for risk stratification and the development of prevention and therapy strategies. Despite constant adjustments and validations, risk scores are based on conservative results whose limited sensitivity, with an emphasis on women, people of relatively young and advanced age, is partly responsible for the majority of unexpected first cardiovascular events in previously asymptomatic individuals. Modalities for surveying a vascular status showed additional or alternative options for identifying putative high-risk patients with a significant improvement in risk prediction. This work was prospectively planned as a “plaque screening” sub-analysis of the population-based STAAB cohort study in Würzburg. The focus of the work was the ultrasound-based plaque screening of peripheral arteries. The work addressed the questions "prevalence of subclinical atherosclerosis in the general population in Würzburg", "additional benefit of a femoral examination", "influence of traditional risk factors on plaque prevalence" and "correlation of the risk classification of the ESC SCORES with the plaque status". The STAAB cohort study analyzes the prevalence and incidence of preliminary stages of heart failure (stages A and B according to the AHA/ACC classification) in the general population of Würzburg. The study started in December 2013. The planned sample size was n=5000. The study participants were randomly selected by gender and age stratified by the residents' registration office. Inclusion criteria were age between 30 and 79 years and main residence in the district of Würzburg; the only exclusion criteria were diagnosed stage C or D heart failure. The “Plaque Screening” sub-analysis included a sample from the STAAB cohort from October 2015, n=250, after application of the additional inclusion criterion age 40–69 years and exclusion of subjects with inconclusive data or withdrawn consent. The results of our questions were congruent with results in the literature. We detected a relevant plaque prevalence (50%) in the general population of Würzburg, especially among people with a low risk (34%). We demonstrated a quantifiable additional benefit for the femoral examination, in addition to established carotid examination, through a relevant increase in plaque prevalence (+15% absolute) and reclassification rate (+11% absolute). We documented an expected positive association between traditional risk factors and plaque prevalence with gender accentuation. We demonstrated a discrepancy between the risk classification of the ESC SCORE and the results of plaque screening. In conclusion, we interpret that incorporating ultrasound-based vascular screening into existing prevention strategies could contribute to increasing the sensitivity of current risk models with an improvement in risk prediction, earlier and more targeted prevention, and a reduction in morbidity, mortality, and health costs. Our data suggest that females, young and very old people in particular could benefit from this approach. KW - Atherosklerose KW - Karotisplaque KW - Karotisarterienplaque KW - Femoralplaque KW - Femoralarterienplaque KW - Plaque KW - kardiovaskulärer Surrogat KW - kardiovaskuläre Risikoevaluation KW - ESC Score Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303722 ER - TY - THES A1 - Gubik, Sebastian T1 - Methionin-Restriktion als neue Strategie in der Tumortherapie des HNSCC T1 - Methionine Restriction as a new Strategy in Tumor Therapy of HNSCC N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Methionin-Restriktion für die HNSCC-Zelllinien FaDu, Detroit, SCC9, SCC25 sowie die Kontrollzelllinien HeLa und HaCaT durchgeführt. Ziel war es, grundlegende Erkenntnisse im Hinblick auf die Methionin-Restriktion für weitere Forschungsprojekte zu erlangen. Die Methionin- Restriktion wird in der Forschung als eine mögliche moderne Strategie in der Tumortherapie diskutiert. In dieser Arbeit wurden folgende Aspekte betrachtet: Die Auswirkungen der Methionin-Restriktion auf die Zellproliferation wurden untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass durch Methionin-Restriktion über einen gewissen Zeitraum die Zellproliferation gehemmt werden kann. Es wurden für die jeweilige Zelllinie Standardbedingungen definiert. In einem weiteren Schritt wurde die Auswirkung der Methionin-Restriktion auf die Autophagie der Zellen betrachtet. Im Hinblick auf die Autophagie konnten keine klaren Tendenzen für die Zellen herausgearbeitet werden, sodass hierzu weiterführende Arbeiten notwendig sind. In weiteren Untersuchungen wurde der Einfluss der Methionin-Restriktion auf den Insulin- like-Growth-Factor-1 (IGF-1) und Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein-1 (IGFBP1) untersucht. IGF-1 ist maßgeblich an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt. Diesbezüglich werden für die einzelnen Zelllinien unterschiedliche Auswirkungen erkennbar. Zytokine wie Interleukin-8 vermitteln Zellproliferation, Wachstum und ein entzündliches Milieu für die Zelle. Diese Faktoren gelten als Tumor- fördernd. Unter Methionin-Restriktion wurde tendenziell mehr Interleukin-8 gebildet. In einem weiteren Ansatz wurde die Wirksamkeit des Zytostatikums Cisplatin untersucht. Die Wirksamkeit von Cisplatin wird durch die Methionin-Restriktion nicht signifikant gefördert. Allerdings wird der zytostatische Effekt durch die Methionin-Restriktion auch nicht abgeschwächt. Weiterhin ist die Analyse des Methionin-Analogons Ethionin erfolgt. Teilweise hat Ethionin einen hemmenden Einfluss auf die Zellproliferation. Die Ergebnisse müssen jedoch genau und vor allem konzentrationsspezifisch für die unterschiedlichen Zelllinien betrachtet werden. Die Methionin-Restriktion gilt prinzipiell als ein vielversprechender Ansatz im Rahmen der Tumortherapie des HNSCC. Es sind allerdings zahlreiche weitere Aspekte zuerörtern. Insbesondere die Vorgänge im Rahmen der Autophagie unter Methionin- Restriktion sowie Möglichkeiten zur Kompetition von Methionin sollten detaillierter betrachtet werden. N2 - In this thesis Methionine-Restriction was investigated for the HNSCC cell lines FaDu, Detroit, SCC9 and SCC25, and for the control cell lines HeLa and HaCaT. It was the goal to achieve knowledge about Methionine-Restriction for our cell lines to set the fundamentals for other research projects in future. Methionine-Restriction has already been discussed as a modern strategy for cancer therapy in other publications. In this thesis the following aspects were dealt with: The impact of Methionine-Restriction on cell proliferation was investigated. It could be shown that cell proliferation is impeded by Methionine-Restriction in a certain period. Standard conditions for our cell lines were established. In another step Methionine-Restriction and autophagy were looked at. Regarding autophagy, a clear tendency could not be recognized, so that future research is necessary. Moreover Methionine-Restriction and Insulin-like-Growth-Factor-1 (IGF-1) and Insulin-like-Binding-Protein-1 (IGFBP1) were analyzed. IGF-1 is involved in the steering mechanism of cell growth. In our experiments the behavior of the cell lines did not show a clear tendency. Cytokines like Interleukin-8 mediate cell proliferation, growth, and inflammation. These are well known tumor-driving factors. In our experiments Methionine-Restriction promoted the secretion of Interleukin-8. In another experiment Methionine-Restriction was analyzed in combination with the cytostatic Cisplatin. The efficacy of Cisplatin was not promoted, anyhow it was also not reduced by Methionine-Restriction. Furthermore Ethionine, a Methionine-analogue was investigated. In part Ethionine had an influence on cell proliferation. Nevertheless, the results of the experiment need to be analyzed carefully, as the results differ depending on concentration and the cell lines. Methionine-Restriction is a promising approach in the treatment of HNSCC. Anyhow, further research needs to be done. Especially, autophagy induction by Methionine-Restriction and the possibility to compete Methionine should be further investigated. KW - Mundhöhlenkrebs KW - Kopf-Hals-Tumore KW - Methionin-Restriktion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305471 ER - TY - THES A1 - Schelp [geb. Theis], Leonie T1 - Zielorientierung am Arbeitsplatz – Ansätze für die Mitarbeiterentwicklung T1 - Workplace Goal Orientation – Approaches for Talent Management N2 - Die aktuellen Veränderungen der Arbeitswelt erfordern eine stetige Anpassung an immer neue Herausforderungen seitens der Arbeitgeber und Arbeitnehmer. Lebenslanges Lernen und damit eine kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter ist essentiell für Unternehmen, um auf dem schnelllebigen Arbeitsmarkt wettbewerbsfähig zu sein. Die Bereitschaft und die Motivation von Menschen, dazuzulernen, ist jedoch sehr unterschiedlich. Eine mögliche Erklärung dafür liefert die dispositionelle Zielorientierung, welche der Achievement-Goal-Theorie entstammt. Das Konstrukt beschreibt, ob Menschen eine individuelle Präferenz für Lernziele (z.B. Kompetenzzuwachs) oder Leistungsziele (z.B. gute Beurteilungen bekommen oder schlechte Beurteilungen vermeiden) haben. Neben den Persönlichkeitsaspekten konzentriert sich die Forschung im Rahmen der Achievement-Goal-Theorie auch auf den Einfluss der Umgebung auf Lern- und Leistungsprozesse. Die sogenannte arbeitsplatzbezogene Zielorientierung beschreibt die wahrgenommene Zielstruktur der Arbeitsumgebung und stellt das situationsbedingte Gegenstück der Dispositionen dar. Zahlreiche Befunde aus dem Bereich der pädagogischen Psychologie zu Zielstrukturen der Umgebung zeigen einen Einfluss auf beispielsweise Lernerfolg, Motivation, Selbstregulationsprozesse oder Leistung. Zielstrukturen im Arbeitskontext stellen hingegen ein bisher wenig beachtetes Konstrukt dar. Ausgehend von den aktuellen Befunden zu Zielstrukturen, könnte die arbeitsplatzbezogene Zielorientierung jedoch einen wichtigen Beitrag leisten, wenn es um die Frage geht, wie Mitarbeiter unterstützt und zu Lernprozessen angeregt werden können. Die Identifizierung von lern- und leistungsförderlichen Zielstrukturen der Arbeitsumgebung würde wertvolle Ansatzpunkte für die Mitarbeiterentwicklung in der betrieblichen Praxis liefern. Im Rahmen von drei empirischen Studien wird der Relevanz der Zielorientierung im Arbeits-kontext nachgegangen. Neben der Überprüfung eines ins Deutsche übertragenen und angepassten Mess-instruments zur Erhebung der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung (Studie 1) steht vor allem die Untersuchung möglicher Einflüsse des Konstrukts auf arbeitsrelevante Variablen im Vordergrund, um förderliche Zielstrukturen zu identifizieren (Studie 1 & 2). Darüber hinaus werden erstmalig mögliche Person-Situation-Interaktionen in diesem Zusammenhang untersucht (Studie 2). Abschließend erfolgt eine Untersuchung möglicher Antezedenten der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung, woraus sich erste wichtige Anhaltspunkte für Interventionsmaßnahmen am Arbeitsplatz ableiten lassen (Studie 3). Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass insbesondere ein lernzielorientierter Arbeitsplatz förderlich für die untersuchten Variablen wie Lernerfolg, Leistung oder auch berufliche Selbstwirksamkeit ist. In Bezug auf die Interaktion von Person und Situation ergaben sich gemischte Befunde, die kein eindeutiges Interaktionsmuster aufweisen. Bei der Frage, wie ein lernzielorientierter Arbeitsplatz gefördert werden kann, erwies sich vor allem die Art und Weise, wie Führungskräfte mit Fehlern umgehen, als relevant. Die Studien liefern demnach wichtige erste Ansätze für theoretische und praktische Implikationen, wie Mitarbeiter in Lern- und Leistungsprozessen unterstützt werden können. N2 - Lifelong learning, as well as a continuous training of the employees, is essential for organisations to stay competitive on the fast-changing labour market. However, the motivation and willingness to learn are very different for individual people. The dispositional goal orientation, stemming from the achievement goal theory can explain these differences. The construct describes if people show an individual preference for learning goals or performance goals. Within the achievement goal theory, besides the personality aspects, research also focuses on the influence of the environment on learning and performance processes. The so-called workplace goal orientation describes the perceived goal structure of the work environment and represents the situational counterpart of the individual disposition. Based on the recent findings on goal structures, workplace goal orientation could make an important contribution to the question of how to support employees and on how to stimulate their learning processes. The identification of goal structures of the work environment that are beneficial to learning and performance would provide valuable starting points and approaches for the development of employees in operational practice. The results of these studies show that learning goal-oriented workplaces are especially beneficial for the examined variables such as learning success, performance, or occupational self-efficacy. As to how learning goal-oriented workplaces can be promoted, especially the manner in which supervisors deal with mistakes, is relevant. Thus, these studies contribute important first approaches for theoretical and practical implications on how to support employees in learning and performance processes. KW - Handlung KW - Lernen KW - Zielorientierung KW - Leistung KW - Arbeitsplatz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201602 ER - TY - THES A1 - Müller, Jonathan T1 - Charakterisierung von CEACAM1 in der Retina und Choroidea am Mausmodell T1 - Characterization of CEACAM1 in retina and choroid in mouse model N2 - Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) ist ein multifunktionales Zell-Zell Adhäsionsprotein, das in eine Vielzahl an zellulären Prozessen involviert ist, wie zum Beispiel der Differenzierung von Geweben, der Tumorsuppression, Metastasierung, Angiogenese und Apoptose. Außerdem hat es modulierende Eigenschaften auf die angeborene und erworbene Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit charakterisierte ich initial die Lokalisation und die CEACAM1-exprimierenden Zelltypen im Auge und bestimmte quantitativ die Expression von Ceacam1 in der Retina und Choroidea zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Es zeigte sich hierbei, dass Ceacam1 zu allen untersuchten Zeitpunkten, sowohl während der Entwicklung als auch im adulten retinalen und choroidalen Gewebe nachweisbar war. Mittels Immunhistochemie konnte die Expression von CEACAM1 im Corneaepithel, den Gefäßen der Iris und des Ziliarkörpers, im nicht-pigmentierten Epithel des Ziliarkörpers, sowie in den retinalen und choroidalen Gefäßen nachgewiesen werden. Durch Doppelfärbung mit Kollagen IV konnte die endotheliale Expression von CEACAM1 in den Endothelzellen der Gefäße bestätigt werden. Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich die Funktion von CEACAM1 im Auge und verglich dazu wildtypische Retinae mit Cc1-/--Retinae. Es zeigten sich keine offensichtlichen morphologischen Veränderungen der retinalen Schichten und die anschließend durchgeführten morphometrischen Analysen der Schichtdicken der retinalen Neurone zeigte keine Anzeichen einer Neurodegeneration. Allerdings waren in Cc1-/--Retinae kleine Zysten und IBA1 positive, phagozytisch aktive Zellen im subneuroretinalen Raum, also dem Bereich zwischen RPE und den Außensegmenten der Photorezeptoren zu erkennen. Die anschließend durchgeführten Expressionsanalysen immunmodulierender Faktoren und von Mitgliedern des TGF-β-Signalwegs in retinalen und choroidealen Proben wildtypischer und Cc1-/--Mäusen zeigten keine veränderte Expression für Iba1, Ccl2 sowie Tnf-α. Jedoch konnten signifikant erhöhte Werte für TGF-β1 in der Gruppe der 2-4 als auch der Gruppe der 9 Monate alten Cc1-/--Retinae im Vergleich zu wildtypischen Retinae nachgewiesen werden. Basierend auf den Daten der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass die Deletion von CEACAM1 unter physiologischen Bedingungen die Struktur der Retina und Choroidea nicht offensichtlich beeinflusst. Allerdings führt die Deletion zu erhöhten Tgfβ1 Spiegeln in der Retina und zur Aktivierung und Akkumulation von IBA1 positiven Zellen im subneuroretinalen Raum. N2 - Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (Ceacam1, Cc1) is a multi-functional cell– cell adhesion protein, involved in the differentiation and arrangement of tissue three-dimensional structure, tumor suppression, metastasis, angiogenesis and apoptosis. Moreover, it has been shown to modulate innate and adaptive immune responses. Amongst others, it is expressed in vascular endothelial cells during vascular development and in adult blood vessels that are activated by angiogenic processes. In this study, we aimed to learn about the function of Ceacam1 in the eye. We therefore characterized the cell type specific expression of Ceacam1 in the ocular tissues, analyzed its retinal and choroidal expression at different developmental time points and studied the ocular morphology of Ceacam1- knockout (Cc1-/-) mice. Finally, we analyzed the molecular expression levels of immune modulating factors and members of the TGF-β signaling family in retinal and choroidal tissues of Cc1-/- mice. Our data show that Ceacam1 is expressed in developing and mature retinal and choroidal endothelial cells. Furthermore, its deletion promotes the accumulation of phagocytic active and Iba1-positive cells in the subretinal space and significant upregulated TGF-β1 expression levels in the retina. KW - Angiogenese KW - Vaskularisation KW - Netzhaut KW - Aderhaut KW - CEACAM1 KW - Retina KW - Choroidea Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305546 ER - TY - THES A1 - Stefenelli, Ulrich T1 - Der „Würzburger Herz-Score“, ein Modell zur tageweisen Vorhersage des Sterberisikos in den ersten 4 Wochen nach Herzklappen- oder Bypass-Operation bei 5555 Patienten T1 - The Wuerzburg Heart-Score, a model to predict the mortality risk (daily ) in the first 4 weeks after heart valve or bypass surgery in 5555 patients N2 - Bei 5555 Patienten des Würzburger Zentrums für operative Medizin wurden Sterberisiken und assoziierte Faktoren nach Bypass- oder Aortenklappen-OP beschrieben. Eine Risikovorhersage war frühzeitig, sogar tageweise möglich, und nicht (wie bisher) mit Blick auf den 30. postoperativen Tag. Das stärkste Risiko ist ein fehlender Entlassungs-Sinusrhythmus, gefolgt von einer schweren präoperativen Einschränkung (ASA) und einem erhöhten Kreatinin, gefolgt vom kardiogenen anamnestischen Schock, vom zerebrovaskulären Ereignis, der Notwendigkeit von Frischplasma, von einer respiratorischen Insuffizienz, aber auch der Notwendigkeit mechanischer Kreislaufunterstützung. Hochprädiktiv war auch ein kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt und eine Angina Pectoris in Ruhe. Liegen bis 4 dieser Ereignisse vor, so zeigt sich das Mortalitätsrisiko als statistisch normal (Verlauf der Grundgesamtheit): Es steigt je Woche nach OP um etwa 1% auf rund 5% nach 4 Wochen an. Bestehen 5 oder 6 Risiken, so erhöht sich das Sterberisiko deutlich: Es steigt um +10% je weitere Woche an und erreicht etwa 40% in der 4. postoperativen Woche. Ab 7 oder mehr erfüllte Risiken nimmt das Sterberisiko drastisch zu. Es erhöht sich um +20% je weitere Woche und kumuliert nach 3 Wochen auf rund 70%. Festzuhalten ist: Bis 4 Risiken ergibt sich je weitere Woche +1% Mortalitätsrisiko, ab 5 Risikofaktoren +10%, ab 7 und mehr Risikofaktoren finden sich je Woche nach der OP ein um +20% erhöhtes Sterberisiko. Diese Erkenntnisse wurden verwendet, um einen Risikoscore zu konstruieren. Die Einzelrisiken werden summiert, d.h. man betrachtet das Risiko als erfüllt oder nicht, und zählt. Das tageweise Risiko ist graphisch ablesbar und ist für die klinische Routine verwendbar, für Studien (Risikostratifizierung) oder für das präoperative Aufklärungsgespräch. Neu ist, dass dieser Score im klinischen Verlauf angepaßt werden kann, wenn neue Risikofaktoren auftreten hinzukommen oder Faktoren therapiebedingt wegfallen. N2 - Mortality risks and associated factors after bypass or aortic valve surgery were described in 5555 patients at the Würzburg Center for Operative Medicine. A risk prediction was possible at an early stage, even on a daily basis, and not - as before - only with a view to the 30th postoperative day. The greatest risk is an absent discharge sinus rhythm, followed by severe impairment (ASA) and elevated creatinine, followed by a history of cardiogenic shock, cerebrovascular event, the need for fresh plasma, respiratory failure, but also the need for mechanical circulatory support . A recent history of myocardial infarction and angina pectoris at rest were also highly predictive. If up to 4 of these events are present, the mortality risk is statistically normal, because it roughly corresponds to the course of the population: it increases by around 1% per postoperative week to around 5% after 4 weeks (+ 2nd % as confidence range). If the patient has 5 or 6 risks, the risk of death increases significantly: it increases by +10% for each additional week and reaches about 40% in the 4th postoperative week. From 7 or more risk factors fulfilled, the risk of death increases drastically. It increases by +20% for each additional postoperative week and accumulates to around 70% (+ 15%) after 3 weeks of intensive care. It should be noted: Up to 4 risk factors result in a +1% mortality risk for each additional week, from 5 risk factors +10%, from 7 and more risk factors there is a +20% increased risk of death per week after the operation. Findings from this work were used to construct a risk score. The individual risks mentioned above are added up, i.e. the risk is considered to be fulfilled or not and counted. The daily risk can then be read graphically. This could be used for clinical routine, for studies (risk stratification) or for preoperative informational discussions. What is also new is that this score can be adjusted in the clinical course if new risk factors are added or factors are removed. KW - Überleben KW - Survival KW - Bypass KW - Aortenklappe KW - Risiko KW - Sterblichkeit KW - Score KW - KHK KW - Mortalität KW - heart valve bypass KW - prognosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303828 ER - TY - THES A1 - Was [geb. Houben], Nina T1 - Die Rolle der nicht-kodierenden RNAs miR-26 und \(Malat1\) bei der \(in\) \(vitro\) Differenzierung zu Neuronen T1 - The role of the non-coding RNAs miR-26 and \(Malat1\) during \(in\) \(vitro\) neuronal differentiation N2 - Während der embryonalen Neurogenese spielt die Repression neuraler Gene in nicht neuralen Zellen, sowie in neuralen Vorläuferzellen durch den REST (repressor element silencing transcription factor)-Komplex eine wichtige Rolle. Durch die schrittweise Inaktivierung diese Komplexes im Verlauf der Differenzierung werden neurale Genexpressionsprogramme gesteuert. Zusätzlich kommt bei der Kontrolle der räumlichen und zeitlichen Regulation der Genexpression während der Neurogenese verschiedenen miRNAs eine wichtige Rolle zu. So konnte in vorangegangenen Arbeiten im Zebrafischen gezeigt werden, dass miR-26b die Transkription eines wichtigen Effektorproteins des REST-Komplexes, CTDSP2 (C-terminal domain small phosphatases), während der Neurogenese negativ reguliert. Da darüber hinaus die miR-26 Repression zu einer stark verminderten neuronalen Differenzierung führte, kommt diesem regulatorischen Schaltkreis eine zentrale Rolle bei der Neurogenese im Zebrafisch zu. Die zusammen mit ihren Ctdsp-Wirtsgenen koexprimierte miR-26 Familie liegt in Vertebraten evolutionär hoch konserviert vor. Analog zum Zebrafisch konnte im murinen in vitro ES-Zell Differenzierungssystem gezeigt werden, dass miR-26 die Expression von Ctdsp2 reprimiert. Weiterhin konnte in diesem System gezeigt werden, dass auch Rest ein miR-26 Zielgen ist und dass der Verlust der miR-26 zu einem Arrest der differenzierenden Zellen im neuronalen Vorläuferstadium führt. Zusammengenommen deuten diese vorangegangenen Arbeiten auf eine zentrale Rolle der miR-26 während der Neurogenese hin. Die hier vorgestellte Arbeit zielte zunächst darauf ab die Regulation des REST-Komplexes durch die miR-26 auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Ctdsp2 mRNA führte zu einer erhöhten Ctdsp2 Expression, beeinflusste aber nicht die terminale Differenzierung zu Neuronen. Im Gegensatz hierzu führte der Verlust der miR-26 Bindestelle in der Rest mRNA zu einem Arrest der Differenzierung im neuralen Vorläuferzellstadium. Zellen in denen die miR-26 Bindestelle in Rest deletiert war, zeigten zudem, genau wie miR-26 knockout (KO) Zellen, eine erhöhte Expression von REST-Komplex Komponenten, sowie eine verringerte Expression von REST-regulierten miRNAs. Zusammengenommen weisen diese Daten daraufhin, dass während der Neurogenese im Säugersystem die Inaktivierung von Rest durch miR-26 für die Maturierung von Neuronen eine zentrale Rolle spielt. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der Regulation der miR-26 Expression während der Neurogenese. Vorangegangene Arbeiten in nicht-neuronalen Zelltypen identifizierten die lnc (long-non-coding) RNA Malat1 als eine ce (competitive endogenous) RNA der miR-26. Um den Einfluss von Malat1 auf die miR-26 Expression während der Neurogenese zu untersuchen, wurde zunächst mittels CRISPR/Cas9 der vollständige Malat1-Lokus in ESCs deletiert. Der Verlust von Malat1 führte zu einer erhöhten Expression der miR-26 Familienmitglieder sowie deren Ctdsp-Wirtsgene. Weiterhin war die Proliferation von Malat1 KO neuronalen Vorläuferzellen stark vermindert, was mit einer Erhöhung der Frequenz seneszenter Zellen einherging. Durch die Inaktivierung von miR-26 in differenzierenden Malat1 KO ESCs konnte dieser proliferative Phänotyp aufgehoben werden. Darüber hinaus konnte eine verstärkte neuronale Differenzierung dieser Zellen beobachtet werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass neben der Regulation des REST-Komplexes durch miR-26 auch die Kontrolle des Zellzyklus über die Malat1-vermittelte Regulation der miR-26 in neuronalen Vorläuferzellen einen kritischen Schritt bei der Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen zu maturen Neuronen darstellt. N2 - During embryonic neurogenesis, repression of neural genes in non-neural cells, as well as in neural progenitor cells by the REST (repressor element silencing transcription factor) complex, plays an important role. The gradual inactivation of this complex during differentiation controls neural gene expression programs. In addition, different miRNAs play important roles in controlling the spatial and temporal regulation of gene expression during neurogenesis. For example, previous work in zebrafish demonstrated that miR-26b negatively regulates the transcription of a key effector protein of the REST complex, CTDSP2 (C-terminal domain small phosphatases), during neurogenesis. Since miR-26 repression also resulted in severely reduced neuronal differentiation, this regulatory circuit plays a central role in zebrafish neurogenesis. The miR-26 family, co-expressed with its Ctdsp host genes, is evolutionarily highly conserved in vertebrates. Analogous to zebrafish, miR-26 was shown to repress Ctdsp2 expression in a murine in vitro ESC differentiation system. Furthermore, in this system, it was shown that Rest is also a miR-26 target and that loss of miR-26 leads to arrest of differentiating cells at the neuronal progenitor stage. Taken together, these previous analyses suggest a central role for miR-26 during neurogenesis. The work presented here first aimed to better understand the regulation of the REST complex by miR-26 at the molecular level. Loss of the miR-26 binding site in Ctdsp2 mRNA increased Ctdsp2 expression but did not affect terminal differentiation into neurons. In contrast, loss of the miR-26 binding site in the Rest mRNA resulted in arrest of differentiation at the neural progenitor cell stage. Cells in which the miR-26 binding site was deleted in Rest also showed increased expression of REST complex components, as well as decreased expression of RESTregulated miRNAs, just like miR-26 knockout (KO) cells. Taken together, these data indicate that during mammalian neurogenesis, inactivation of REST by miR-26 plays a central role in the maturation of mammalian neurons. Another focus of this work was on the regulation of miR-26 expression during neurogenesis. Previous analyses in non-neuronal cell types identified the lnc(long-non-coding)RNA Malat1 as a ce(competitive endogenous)RNA of miR-26. To investigate the effect of Malat1 on miR-26 expression during neurogenesis, the complete Malat1 locus was deleted in ESCs using CRISPR/Cas9. Loss of Malat1 resulted in increased expression of miR-26 family members as well as their Ctdsp host genes. Furthermore, proliferation of Malat1 KO neural progenitor cells was greatly reduced, which was accompanied by an increase in the frequency of senescent cells. Inactivation of miR-26 in differentiating Malat1 KO ESCs abrogated this proliferative phenotype. In addition, increased neuronal differentiation of these cells was observed. In conclusion, these data demonstrate that in addition to regulation of the REST complex by miR-26, cell cycle control via Malat1-mediated regulation of miR-26 in neuronal progenitor cells is a critical step for the differentiation of neuronal progenitor cells into mature neurons. KW - Neurogenese KW - Non-coding RNA KW - embryonale Stammzelle KW - miR-26 KW - Malat1 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303714 ER - TY - THES A1 - Luttenberger, Ines Maria T1 - Anteriore Mantelfeldtechniken in der Strahlentherapie des Morbus Hodgkin: 3-D-Rekonstruktion der kardialen Dosisverteilung bei Langzeitüberlebenden T1 - Anterior mantle-field techniques in Hodgkin's disease survivors: 3-D reconstruction of doses to cardiac structures N2 - Für diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde für jeden Patienten die zweidimensionale Fläche des Herzens, die durch Bleiblöcke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 männlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. Für die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosisüberhöhung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert. N2 - The 3-D dose distribution within the heart was reconstructed in all long-term Hodgkin's disease survivors (n = 55) treated with mediastinal radiotherapy between 1978 and 1985. For dose reconstruction, original techniques were transferred to the CT data sets of appropriate test patients, in whom left (LV) and right ventricle (RV), left (LA) and right atrium (RA) as well as right (RCA), left anterior descending (LAD) and left circumflex (LCX) coronary arteries were contoured. Dose-volume histograms (DVHs) were generated for these heart structures and results compared between techniques. Predominant technique was an anterior mantle field (cobalt-60). 26 patients (47%) were treated with anterior mantle field alone (MF), 18 (33%) with anterior mantle field and monoaxial, bisegmental rotation boost (MF+ROT), 7 (13%) with anterior mantle field and dorsal boost (MF+DORS) and 4 (7%) with other techniques. In patients irradiated with anterior mantle-field techniques, high doses to anterior heart portions were partly compensated by boost treatment from non-anterior angles. As the threshold doses for coronary artery disease, cardiomyopathy, pericarditis and valvular changes are assumed to be 30 to 40 Gy, cardiac toxicity must be anticipated in these patients. KW - Strahlentherapie KW - Lymphogranulomatose KW - Strahlentherapie bei Morbus Hodgkin Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303586 ER - TY - THES A1 - Pollmann, Stephan T1 - Herstellung und dosimetrische Evaluation flexibler, 3D-konformaler Boli für die adjuvante volumenmodulierte Radiotherapie bei Kopf-Hals-Tumoren T1 - Production and dosimetric evaluation of flexible, 3D-conformal boluses for adjuvant volume-modulated radiotherapy in head and neck tumours N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde ein standardisiertes Verfahren zur Herstellung individueller Boli mithilfe von FDM und Silikon-Guss vorgestellt. Die Technik schien den Vorteil einer relativ preisgünstigen Bolus-Produktion vor Ort bei verhältnismäßig geringen Ansprüchen an infrastrukturelle Voraussetzungen in der Klinik zu bieten, auch wenn eine Untersuchung ökonomischer Aspekte nicht Ziel der Arbeit war. Gleichzeitig konnten flexible und für den Patienten möglicherweise komfortablere Boli erzeugt werden, die konformaler bzw. lückenloser auflagen als die konventionellen Modelle (Superflabs), eine geringfügige Dosiserhöhung im oberflächlichen Zielvolumen bewirkten und zudem eine deutliche Hautschonung ermöglichten. Über den gesamten Anwendungszeitraum hielten die Boli den mechanischen Belastungen stand, die mit der Behandlung der Patienten einhergingen. Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen an einem Plattenphantom konnte die Äquivalenz der Materialien in Bezug auf den Dosisaufbau erwiesen werden, sodass die Zusammensetzung des von uns verwendeten Materials als sowohl mechanisch wie physikalisch geeignet angesehen werden konnte. Der Einfluss unterschiedlich großer Bolus-Hohlräume auf eine oberflächliche Dosisreduktion wurde am Plattenphantom ebenfalls abgeschätzt. Am RANDO-Phantom konnte ein geeignetes Messverfahren identifiziert werden. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen an 3D-konformalen Boli zeigten sich als mit der aktuellen Studienlage weitgehend kongruent. Eine weitere Optimierung der vorgestellten Technik könnte über die Verwendung von 3D-Scans der Kopf-Hals-Konturen erreicht werden, da dies eine Integration von Bolus- und Maskenanbringung ermöglicht. Hohlräume unter einer Lagerungsmaske hätten damit weniger Einfluss auf den Bolus-Haut-Abstand. Ebenso erscheint die klinische Evaluation der Rezidivhäufigkeit bzw. der Hautschonung als sinnvoll. Es könnte beispielsweise die Verhinderung akuter und chronischer Strahlen-wirkungen an der sensiblen Kopf-Hals-Region quantifiziert werden. Die vorgestellte 3D-Druck- und Gusstechnik zur Herstellung flexibler und 3D-konformaler Boli erscheint bei der Optimierung strahlentherapeutischer Behandlungsmöglichkeiten vielversprechend. N2 - In the present study, a standardised procedure for the production of individual boluses using FDM and silicone casting was presented. The technique seemed to offer the advantage of relatively inexpensive bolus production on site with relatively low demands on infrastructural requirements in the clinic, even though an investigation of economic aspects was not the aim of the work. At the same time, it was possible to produce flexible boluses that were possibly more comfortable for the patient, which were more conformal or had fewer gaps than the conventional models (superflabs), caused a slight increase in the dose in the superficial target volume and also enabled significant skin protection. Over the entire application period, the boluses withstood the mechanical stresses associated with the treatment of the patients. In previous studies on a plate phantom, the equivalence of the materials in terms of dose build-up was proven, so that the composition of the material we used could be considered suitable both mechanically and physically. The influence of bolus cavities of different sizes on a superficial dose reduction was also estimated on the plate phantom. A suitable measurement procedure could be identified on the RANDO phantom. The results of our investigations on 3D-compliant boluses were found to be largely congruent with the current state of studies. Further optimisation of the presented technique could be achieved by using 3D scans of the head and neck contours, as this allows integration of bolus and mask attachment. Cavities under a positioning mask would thus have less influence on the bolus-skin distance. Similarly, clinical evaluation of recurrence frequency or skin sparing appears to be useful. For example, the prevention of acute and chronic radiation therapy-related side effects on the sensitive head and neck region could be quantified. The 3D printing and casting technique presented for the production of flexible and 3D-conformal boluses appears promising in the optimisation of radiotherapeutic treatment options. KW - individueller Bolus KW - 3D-konformaler Bolus KW - volumetric modulated arc therapy KW - fused deposition modeling KW - Kopf-Hals-Tumore Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303681 ER - TY - THES A1 - Hanft, Anna T1 - Aminotroponiminate: Koordinationschemie, Reaktivität und Redoxverhalten von Alkalimetall-, Silber-, und Bismut-Komplexen T1 - Aminotroponiminates: Coordination Chemistry, Reactivity and Redox Behaviour of Alkali Metal, Silver and Bismut Complexes N2 - Die Koordinationschemie, die Reaktivität und das Redoxverhalten von Alkalimetall-, Silber- und Bismut-Aminotroponiminat(ATI)-Komplexen wurde untersucht N2 - The coordination chemistry, the reactivity and the redox behaviour of alkali metal, silver and bismut aminotroponiminate (ATI) complexes has been investigated KW - Reaktivität KW - Alkalimetall KW - Silber KW - Bismut KW - Komplexe KW - Aminotroponiminate KW - Redoxverhalten KW - Koordinationschemie KW - Koordinationslehre Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232049 N1 - Teile der Arbeit wurden veröffentlicht in: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; The Royal Society of Chemistry; American Chemical Society; Zeitschrift für Kristallographie - New Crystal Structures ER - TY - THES A1 - Reinsberg, Friederike Anna Christine T1 - Die Bedeutung des gp130-Internalisierungmotivs für IL-6-vermittelte Signale und das Antigenpräsentationspotential muriner Knochenmarksmakrophagen T1 - Relevance of the gp130 internalization motif for IL-6 signaling and antigen-presenting capacity of murine bone marrow-derived macrophages N2 - Interleukin 6 (IL-6) bewirkt als Entzündungsmediator eine autokrine Makrophagen (MΦ) -Stimulation. Zur Verhinderung pathologischer Entzündungsaktivität sind IL-6-Signale stark reguliert, unter anderem durch die Dileucin-vermittelte Endozytose des Signaltransduktors gp130. Klassisches IL-6-Signaling ist abhängig von der Expression von IL-6Rα und gp130 auf der Zelloberfläche, während IL-6-trans-Signaling durch löslichen IL-6Rα nur von der gp130-Expression abhängt. Die Bedeutung des Dileucin-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte Signale in MΦ ist jedoch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Charakterisierung muriner GM-CSF- und M-CSF-ausgereifter Knochenmarks (KM) -MΦ hinsichtlich der Relevanz des gp130-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte-Signale. Hierzu wurde die gp130LLAA-Mauslinie als knock in-Modell zur Suppression der gp130-Endozytose verwendet. KM-MΦ entwickeln durch die Ausreifung mittels GM-CSF oder M-CSF einen distinkten Phänotyp: M-CSF-ausgereifte KM-MΦ exprimieren mehr gp130 und IL-6Rα auf der Zelloberfläche als GM-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Dies limitiert sowohl klassisches als auch IL-6-trans-Signaling in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ: IL-6 induziert in diesen eine geringere STAT1-Aktivierung, das IL-6/IL-6Ra-Fusionsprotein hyper-IL-6 eine geringere STAT1- und STAT3-Aktivierung. KM-MΦ aus gp130LLAA-Mäusen exprimieren mehr gp130 als KM-MΦ aus WT-Mäusen bei ähnlichen Mengen IL-6Rα. Dabei ist die Rezeptorexpression auf gp130LLAA-KM-MΦ unabhängig vom Ausreifungsfaktor GM-CSF oder M-CSF. Durch die erhöhte gp130-Expression induziert IL-6-trans-Signaling in gp130LLAA-KM-MΦ eine stärkere STAT1-Aktivierung als in WT-KM-MΦ, dies gilt insbesondere bei Ausreifung mit GM-CSF. Dagegen sind die STAT3-Aktivierung durch IL-6-trans-Signaling und die STAT1- und STAT3-Aktivierung durch klassisches IL-6-Signaling unabhängig von der Expression des Dileucin-Internalisierungsmotivs. Unklar bleibt, warum IL6-vermittelte Signale in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ stärker durch Dileucin-abhängige gp130-Endozytose reguliert werden als in M-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Weitere Untersuchungen sind nötig. N2 - As a mediator of inflammation, interleukin 6 (IL-6) causes autocrine macrophage (MΦ) stimulation. To prevent pathological inflammatory activity, IL-6 signaling is regulated by di-leucine-mediated endocytosis of the signal transducer gp130, amongst other mechanisms. Classical IL-6 signaling depends on the expression of IL-6Rα and gp130 on the cell surface, whereas IL-6 trans-signaling initiated by soluble IL-6Rα depends only on gp130. However, the importance of the di-leucine internalization motif for IL-6-mediated signaling in MΦ is unclear. The aim of this thesis was to characterize murine GM-CSF- and M-CSF-cultured bone marrow-derived macrophages (BMDM) regarding the relevance of the gp130 internalization motif for IL-6 signaling. For this purpose, the gp130LLAA mouse line was used as a knock-in model for suppression of gp130 endocytosis. BMDM develop a distinct phenotype through culture with GM-CSF or M-CSF: M-CSF-cultured BMDM express more gp130 and IL-6Rα on the cell surface than GM-CSF-cultured BMDM. This limits both classical and trans-signaling in GM-CSF-cultured BMDM: IL-6 induces a weaker STAT1 activation in these, the IL-6/IL-6Rα fusion protein hyper-IL-6 a weaker STAT1 and STAT3 activation. BMDM from gp130LLAA mice express more gp130 than BMDM from WT mice but similar levels of IL-6Rα. The receptor expression on gp130LLAA-BMDM is independent of culture with GM-CSF or M-CSF. Due to increased gp130 expression, IL-6 trans-signaling induces stronger STAT1 activation in gp130LLAA-BMDM than in WT-BMDM; this effect is more pronounced in BMDM cultured with GM-CSF. In contrast, STAT3 activation by IL-6 trans-signaling and STAT1 and STAT3 activation by classical IL-6 signaling are independent of the di-leucine internalization motif. It remains unclear why IL-6 signaling in GM-CSF-cultured BMDM is more tightly regulated by di-leucine-dependent gp130 endocytosis than in M-CSF-cultured BMDM. Further investigations are necessary. KW - gp130 KW - Makrophage KW - Interleukin 6 KW - Endozytose Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-277052 ER - TY - THES A1 - Rückert, Martin Andreas T1 - Rotationsdriftspektroskopie T1 - Rotational Drift Spectroscopy N2 - Die wachsende Verfügbarkeit von magnetischen Nanopartikeln (MNPs) mit funktionalisierten Partikeloberflächen eröffnet weitreichende Möglichkeiten für chemische, biologische und klinische Analysemethoden. Durch Funktionalisierung kann eine gezielte Interaktion mit Molekülen bewirkt werden, die im Allgemeinen auch die Beweglichkeit der MNPs verändern. Methoden zur Charakterisierung von MNPs wie bspw. AC-Suszeptometrie, Magnetorelaxometrie (MRX) oder Magnetic Particle Spectroscopy (MPS) können diese Änderung der Beweglichkeit bei MNPs messen, wenn es sich um MNPs handelt, deren magnetisches Moment im Partikel fixiert ist. Damit ist mit funktionalisierten MNPs indirekt auch die spezifische Messung von Molekülkonzentrationen möglich. MNPs können zudem in biokompatibler Form hergestellt werden und sind dadurch auch als in-vivo Marker einsetzbar. Das 2005 das erste Mal veröffentlichte Magnetic Particle Imaging (MPI) kann als ein mittels Gradientenfeldern um die räumliche Kodierung erweitertes MPS betrachtet werden. Dank biokompatibler MNPs handelt es sich dabei um eine in-vivo-taugliche, nicht-invasive Bildgebungsmethode. Mit funktionalisierten MNPs als Marker ist damit im Prinzip auch molekulare Bildgebung möglich, die durch Detektion der beteiligten Moleküle (Biomarker) Stoffwechselprozesse räumlich abbilden kann. Im Vergleich zur Bildgebung von Gewebe- und Knochenstrukturen lassen sich die diagnostischen Möglichkeiten durch molekulare Bildgebung erheblich erweitern. Rotationsdriftspektroskopie (Rotational Drift Spectroscopy, RDS) ist eine in dieser Arbeit entwickelte Methode für die induktive Messung der Beweglichkeit von MNPs in flüssiger Suspension. Es verwendet die Rotationsdrift von MNPs in rotierenden magnetischen Feldern als Grundlage und bietet das Potential die Änderungen der Beweglichkeit von MNPs mit einer Empfindlichkeit messen zu können, welche potentiell um mehrere Größenordnungen höher sein kann als mit den oben erwähnten Verfahren. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Verwendbarkeit dieses Effekts als Spektroskopiemethode. Die Eigenschaften des RDS-Signals sind jedoch auch als Grundlage für räumliche Kodierung vielversprechend. In weiterführenden Projekten soll daher auch die Entwicklung von Rotationsdriftbildgebung (Rotating Drift Imaging, RDI) als ein nicht-invasives Verfahren für molekulare Bildgebung angestrebt werden. Der Grundgedanke von RDS entlehnt sich aus einem in 2006 veröffentlichten Sensordesign basierend auf magnetische Mikropartikel in einem schwachen rotierenden Magnetfeld. Das rotierende Magnetfeld ist dabei so schwach gewählt, dass sich das Partikel aufgrund der viskosen Reibung nicht mehr synchron mit dem externen Feld drehen kann. Die Frequenz der resultierenden asynchronen Rotationsdrift liegt unterhalb der Frequenz des externen Rotationsfelds und ist Abhängig von der viskosen Reibung. Aufgrund dieser Abhängigkeit können Änderungen im Reibungskoeffizienten des Partikels über Änderungen in der Rotationsdriftfrequenz gemessen werden. RDS zielt darauf ab, diese Rotationsdrift bei suspendierten MNPs über deren makroskopische Magnetisierung messen zu können. Damit wird u.a. auch die nicht-invasive Messung von MNPs innerhalb opaker biologischer Proben möglich. MNP-Suspensionen sind großzahlige Nanopartikel-ensembles und können nicht wie ein einzelnes Mikropartikel gemessen werden. Für die induktive Messung ist vor dem Start eine Ausrichtung aller magnetischen Momente nötig, da sich deren makroskopische Magnetisierung andernfalls zu Null addiert. Aufgrund von Rotationsdiffusion bleibt diese Ausrichtung nur eine begrenzte Zeit bestehen, so dass auch die eigentliche Messung des RDS-Signals nur eine begrenzte Zeit möglich ist. Diese Ausrichtung wurde in den ersten Experimenten durch einen kurzen Magnetfeldpuls erzeugt. In der Empfangsspule ist die Induktion durch das Rotationsfeld typischer Weise um mehrere Größenordnungen höher als das zu erwartende Signal und muss durch einen Tiefpass unterdrückt werden. In diesem Tiefpassfilter ruft jedoch die Einkopplung des Anfangspulses eine Pulsantwort hervor, die ebenso mehrere Größenordnungen des zu erwartenden Signals betragen kann und ähnlich langsam wie typische Signale abklingt. Die Unterdrückung dieser Pulsantwort stellte in den ersten Experimenten die größte Hürde da. Der erste Aufbau hatte eine Relaisschaltung zur Pulsunterdrückung und resultierte in einer Totzeit von 3 ms zwischen Anfangspuls und Start der Messung. Aufgrund dieser Totzeit waren die ersten Messungen auf größere Agglomerate und Sedimente von MNPs beschränkt, da nur in diesem Fall eine hinreichend lange Zerfallsdauer der Probenmagnetisierung vorlag. Das Verhalten derartiger Partikelsysteme ist jedoch aufgrund von mechanischer und magnetischer Interpartikelwechselwirkung vergleichsweise komplex und theoretisch schwer modellierbar. Das primäre Zielsystem für RDS hingegen, Eindomänenpartikel mit im Partikel fixierter Magnetisierung und Punktsymmetrie bzgl. des Reibungstensors, erlaubt die Aufstellung einer parametrisierten Funktion für den Signalverlauf. Es ermöglicht somit aufgrund der besseren Berechenbarkeit eine solidere Auswertung des RDS-Signals. Um Eindomänenpartikel in wässriger Suspension mit typischen Partikeldurchmessern um 100 nm messen zu können ist eine Verkürzung der Totzeit auf mindestens 1/10 erforderlich. Prinzipiell kann diese Problematik durch die Verwendung schneller Halbleiterschalter in Verbindung mit einer präzise abstimmbaren induktiven Entkopplung des Spulensystems gemindert werden. Simulationen des RDS-Signals für verschiedene RDS-Sequenzen zeigen jedoch noch zwei weitere Möglichkeiten auf, die ohne aufwändigen Eingriffe in der Hardware auskommen. Zum einen kann durch orthogonales Frequenzmischen mit geeignetem Frequenz- und Phasenverhältnis eine Ausrichtung der magnetischen Momente bewirkt werden. Da die benötigten Frequenzen vollständig im Sperrband des Tiefpassfilters liegen können, lässt sich damit die Pulsantwort bei hinreichend „weichem“ Umschalten zwischen der Polarisierungssequenz und der RDS-Sequenz vollständig vermeiden. Darüber hinaus zeigt sich, dass es bei Anwesenheit eines schwachen Offsetfelds (< 10 % der Rotationsfeldamplitude) zu einer Ausrichtung der magnetischen Momente kommt, wenn das magnetische Rotationsfeld seine Richtung ändert und diese Änderung nicht abrupt erfolgt, sondern das Rotationsfeld übergangsweise in ein linear oszillierendes Feld übergeht. Hingegen wird die Wirkung des Offsetfelds durch das Rotationsfeld vor und nach dem Wechsel nahezu vollständig neutralisiert, so dass damit das Störsignale generierende Schalten eines Offsetfelds ersetzt werden kann. Es ist auf diese Weise nicht möglich, Echosequenzen zu erzeugen, da hier bei der für Echosequenzen benötigten Richtungsumkehr des Rotationsfelds die zuvor aufgeprägte Phasenverteilung durch das Offsetfeld zerstört wird und somit anstelle einer Signalechogenerierung eine neue RDS-Messung gestartet wird. Obwohl es Echosequenzen mit Anfangspuls erlauben, mehr MNP Parameter zu messen, bietet dieser Ansatz dennoch entscheidende Vorteile. So ergibt sich eine massive Vereinfachung der Hardware und es sind bei gleicher Rotationsfrequenz deutlich höhere Wiederholraten möglich. Die Vermeidung von Schaltvorgängen durch die Verwendung von Offsetfeldern ermöglicht es, mit dem ursprünglichem Aufbau auch Partikelsysteme zu untersuchen, deren Relaxationszeit weit unter 3 ms liegt. Hier zeigt sich, dass sich für unterschiedliche Partikelsysteme teils sehr charakteristische Signalmuster ergeben. Diese lassen sich grob in drei Kategorien einteilen. Die erste Kategorie sind suspendierte Eindomänenpartikel mit einer nicht vernachlässigbaren Relaxationszeit. Hier handelt es sich um das bevorzugte Zielsystem für RDS, das durch die Langevin-Gleichung beschrieben werden kann. Die zweite Kategorie sind Partikelsysteme, bei denen die Relaxationsdauer vernachlässigbar ist. In diesem Fall kann der Signalverlauf mit der Langevinfunktion beschrieben werden. Die dritte Kategorie umfasst alle übrigen Partikelsysteme, insbesondere Suspensionen von MNP-Clustern, die u.a. aufgrund von Interpartikelwechselwirkung komplexe Signalverläufe ergeben, die sich praktisch nicht berechnen lassen. Spektroskopische Untersuchungen sind damit dennoch durch das Anlegen entsprechender Referenzdatenbanken möglich (Fingerprinting). Multiparametrisches RDS, d.h. die Wiederholung der Messung für z.B. unterschiedliche Amplituden oder unterschiedliche Viskositäten des Suspensionsmediums, erzeugt aufgrund mehrerer nichtlinearer Abhängigkeiten massive Unterschiede im resultierenden multidimensionalen Datensatz. Das verspricht die Erreichbarkeit hoher spektroskopischer Trennschärfen bei geeigneter Partikel- und Sequenzoptimierung. Die Simulationen und experimentellen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen grundsätzliche Hürden und Möglichkeiten für das ebenfalls in dieser Arbeit eingeführte RDS auf. Es zeigt damit grundlegende Aspekte auf, die für die Entwicklung von RDS-Hardware und die Optimierung von MNP-Suspensionen nötig sind. Mit RDS wird in weiterführenden Arbeiten die Entwicklung von hochempfindlichen Bioassays und die Erweiterung um die räumliche Kodierung angestrebt (RDI), da der zugrunde liegende Effekt zugleich sehr vielversprechend als Grundlage für molekulare Bildgebung ist. N2 - The growing availability of magnetic nanoparticles (MNPs) with functionalized particle surfaces opens up far-reaching possibilities for chemical, biological and clinical analytical methods. Functionalization can cause targeted interaction with molecules, which generally also change the mobility of MNPs. Methods for characterizing MNPs such as AC-susceptometry, magnetorelaxometry (MRX), or magnetic particle spectroscopy (MPS) can measure this change in mobility in MNPs if they are MNPs whose magnetic moment is fixed in the particle. Thus, functionalized MNPs can indirectly be used to specifically measure molecular concentrations. MNPs can also be produced in biocompatible form, making them useful as in vivo markers. Magnetic Particle Imaging (MPI), first published in 2005, can be viewed as an MPS extended by spatial coding using gradient fields. Thanks to biocompatible MNPs, it is an in vivo, non-invasive imaging method. With functionalized MNPs as markers, molecular imaging is thus in principle also possible, which can spatially map metabolic processes by detecting the molecules involved (biomarkers). Compared to imaging of tissue and bone structures, the diagnostic possibilities can be considerably extended by molecular imaging. Rotational drift spectroscopy (RDS) is a method developed in this work for inductively measuring the mobility of MNPs in liquid suspension. It uses the rotational drift of MNPs in rotating magnetic fields as a basis and offers the potential to measure the changes in the mobility of MNPs with a sensitivity that can potentially be several orders of magnitude higher than the methods mentioned above. The present work focuses on the applicability of this effect as a spectroscopy method. However, the properties of the RDS signal are also promising as a basis for spatial coding. Therefore, in further projects, the development of Rotating Drift Imaging (RDI) as a non-invasive method for molecular imaging will also be pursued. The basic idea of RDS is borrowed from a sensor design published in 2006 based on magnetic microparticles in a weak rotating magnetic field. The rotating magnetic field is chosen so weak that the particle cannot rotate synchronously with the external field due to viscous friction. The frequency of the resulting asynchronous rotational drift is below the frequency of the external rotating field and is dependent on the viscous friction. Due to this dependence, changes in the friction coefficient of the particle can be measured via changes in the rotational drift frequency. RDS aims to be able to measure this rotational drift in suspended MNPs via their macroscopic magnetization. Among other things, this will enable the non-invasive measurement of MNPs within opaque biological samples. MNP suspensions are large number nanoparticle ensembles and cannot be measured like a single microparticle. For inductive measurement, alignment of all magnetic moments is necessary before starting, otherwise their macroscopic magnetization adds up to zero. Due to rotational diffusion, this alignment remains only for a limited time, so that the actual measurement of the RDS signal is also possible only for a limited time. This alignment was created in the first experiments by a short magnetic field pulse. In the receiving coil, the induction due to the rotating field is typically several orders of magnitude higher than the expected signal and must be suppressed by a low-pass filter. In this low-pass filter, however, the injection of the initial pulse elicits a pulse response that can likewise be several orders of magnitude of the expected signal and decays similarly slowly to typical signals. Suppression of this pulse response was the major hurdle in the initial experiments. The initial setup had a relay circuit for pulse suppression and resulted in a dead time of 3 ms between the initial pulse and the start of the measurement. Due to this dead time, the first measurements were limited to larger agglomerates and sediments of MNPs, since only in this case there was a sufficiently long decay time of the sample magnetization. However, the behavior of such particle systems is comparatively complex and difficult to model theoretically due to mechanical and magnetic interparticle interactions. In contrast, the primary target system for RDS, single domain particles with magnetization fixed in the particle and point symmetry with respect to the friction tensor, allows the establishment of a parameterized function for the signal course. Thus, it allows a more solid evaluation of the RDS signal due to its better computability. In order to measure single domain particles in aqueous suspension with typical particle diameters around 100 nm, a reduction of the dead time to at least 1/10 is required. In principle, this problem can be mitigated by using fast semiconductor switches in conjunction with precisely tunable inductive decoupling of the coil system. Simulations of the RDS signal for various RDS sequences, however, reveal two other possibilities that do not require extensive intervention in the hardware. First, orthogonal frequency shuffling with suitable frequency and phase ratios can be used to cause alignment of the magnetic moments. Since the required frequencies can lie entirely within the stopband of the low-pass filter, this allows the pulse response to be completely avoided with sufficiently "soft" switching between the polarization sequence and the RDS sequence. Furthermore, it is shown that in the presence of a weak offset field (< 10 % of the rotating field amplitude), there is an alignment of the magnetic moments when the rotating magnetic field changes direction and this change does not occur abruptly, but the rotating field transitions to a linear oscillating field. On the other hand, the effect of the offset field is almost completely neutralized by the rotating field before and after the change, so that the switching of an offset field, which generates interference signals, can thus be replaced. It is not possible to generate echo sequences in this way, since here the previously imposed phase distribution is destroyed by the offset field when the direction of the rotation field is reversed, which is required for echo sequences, and thus a new RDS measurement is started instead of signal echo generation. Although echo sequences with an initial pulse allow more MNP parameters to be measured, this approach still offers decisive advantages. For example, there is a massive simplification of the hardware and significantly higher repetition rates are possible at the same rotation frequency. The avoidance of switching processes by using offset fields makes it possible to investigate particle systems with relaxation times far below 3 ms with the original setup. Here it is shown that for different particle systems partly very characteristic signal patterns result. These can be roughly divided into three categories. The first category is suspended single domain particles with a non- negligible relaxation time. This is the preferred target system for RDS, which can be described by the Langevin equation. The second category is particle systems where the relaxation time is negligible. In this case, the signal response can be described by the Langevin function. The third category includes all other particle systems, in particular suspensions of MNP clusters, which, due to interparticle interactions, among other things, yield complex signal courses that cannot be calculated in practice. Spectroscopic investigations are nevertheless possible by creating corresponding reference databases (fingerprinting). Multiparametric RDS, i.e. repeating the measurement for e.g. different amplitudes or different viscosities of the suspension medium, generates massive differences in the resulting multidimensional data set due to several nonlinear dependencies. This promises the achievability of high spectroscopic discriminatory power with suitable particle and sequence optimization. The simulations and experimental results of this work highlight fundamental hurdles and opportunities for RDS, which is also introduced in this work. It thus highlights fundamental aspects necessary for the development of RDS hardware and the optimization of MNP suspensions. With RDS, further work will aim to develop highly sensitive bioassays and extend them to include spatial encoding (RDI), as the underlying effect is at the same time very promising as a basis for molecular imaging. KW - Magnetteilchen KW - Nanopartikel KW - Spektroskopie KW - Magnetpartikelspektroskopie KW - magnetic nanoparticles KW - rotating magnetic field Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-268631 ER - TY - THES A1 - Mims, David T1 - Einblicke in die Spinchemie durch Untersuchung des Magnetfeldeffektes in rigide gebundenen Radikalionenpaaren T1 - Insights into the field of spin chemistry by studying the magnetic field effect in rigidly bound radical ion pairs N2 - Synthese starrer Donor-Akzeptor-Verbindungen und Untersuchung des Magnetfeldeffektes auf Lebenszeit resultierender Biradikale mittels optischer Spektroskopie. N2 - Synthesis of rigid donor-acceptor compounds and investigation of the magnetic field effect on the lifetimes of resulting biradicals using optical spectroscopy. KW - Magnetfeldeffekt KW - Radikalpaar KW - Biradikal KW - Präparative organische Chemie KW - Physikalische Chemie KW - Spinchemie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303547 ER - TY - THES A1 - Hubmann, Maximilian T1 - Steuervermeidung und grenzüberschreitende Besteuerung – eine betriebswirtschaftliche, dogmatische und wissenschaftstheoretische Analyse T1 - Tax avoidance and cross-border taxation - a managerial, dogmatic and methodological analysis N2 - In dieser Dissertation werden ausgewählte Aspekte der Steuervermeidung und grenzüberschreitenden Besteuerung betrachtet. Im Teil B liegt der Fokus auf der Empirie zu Steuervermeidung und Gewinnverlagerung multinationaler Unternehmen mit drei einzelnen Aufsätzen. Der Teil C untersucht die unterschiedliche Besteuerung von Human- und Sachvermögen anhand der beiden fundamentalen Besteuerungsprinzipien des Äquivalenz- und des Leistungsfähigkeitsprinzips. Der letzte Aufsatz (Teil D) analysiert das Werturteilsfreiheitspostulat im Stakeholder-Ansatz und zeigt mithilfe eines Fallbeispiels, wie die Unternehmensbesteuerung in unterschiedliche Stakeholder-Ansätze integriert werden kann. Eine abschließende Gesamtwürdigung geht auf verbleibende Forschungsfragen ein (Teil E). Somit wird in der vorliegenden Dissertation grenzüberschreitende Besteuerung anhand betriebswirtschaftlicher, besteuerungsprinzipiengestützter bzw. dogmatischer und wissenschaftstheoretischer Gesichtspunkte untersucht. N2 - This dissertation examines selected aspects of tax avoidance and cross-border taxation. Part B focuses on the empirics of tax avoidance and profit shifting by multinational corporations with three individual essays. Part C examines the different taxation of human capital and (in)tangible assets based on the fundamental taxation principles (ability to pay and benefit principle). The last essay (Part D) analyzes the value-free ideal and shows, how corporate taxation can be integrated into different stakeholder approaches. Thus, this dissertation examines cross-border taxation from a managerial, taxation-principle-based, and methodological perspective. KW - Steuervermeidung KW - Steuerentstrickung KW - Äquivalenzprinzip KW - Stakeholder KW - tax avoidance KW - Wertfreiheit KW - Werturteilsfreiheit Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303698 ER - TY - THES A1 - Georgakopoulos, Dimos T1 - Einfluss der N-Glykosylierung von HIV-Env auf die Krankheitsprogression der HIV-Infektion T1 - Influence on disease progress by HIV-env's glycosylation density in HIV infected persons N2 - N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Phänomen“ zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antikörper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren können, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt über MHC Klasse II zu einer erhöhten Produktion von Antikörpern führen kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als mögliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antikörper möglich ist. Die glykosylierten Zielepitope können eine große Hilfe sein für das Aussehen eines späteren Impfstoffs. N2 - Predicted N-linked glycosylations loom large in env-gene of hiv and do not only function as an escape mechanism to avoid elimination of hiv by neutralising antibodies. Some people can become infected with hiv and never require antiretroviral medication and also never develop an AIDS-related disease. These people are the so called elite controler. Their immune system can dam the viral load of the virus in low-level (< 50 copies/ml). The aim of this thesis ist o show how predicted n-linked glycosylation influence the genesis of an elite controler and how glycosylation density is crucial for their development. One can show that there is also an immunological controll on the human B cell line. The low glycosylation density in CD4 binding site and MPER affects indirectly the higher concentration of neutralising antibodies by major histocompatibility complex type II. Previously the immunological control in elite controler was described by the T cell line but this thesis gives directions that an immunological control can be done also by antibodies. The env´s parts whith lower glycyosylation can be an instrument fort he later development of a vaccine. KW - HIV-Infektion KW - Elite Controller Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303626 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 09.12.2020 ER - TY - THES A1 - Zeller, Laura T1 - Auditorisches Hirnstamm-Implantat bei Neurofibromatose Typ 2: Charakteristika der elektrisch evozierten auditorischen Potentiale und deren Bedeutung für den Hörerfolg T1 - Auditory brainstem implants: intraoperative electrophysiology and hearing outcome N2 - Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der Hörrehabilitation bei bilateraler retrocochleärer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer größten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - für ihr sehr variables Hörergebnis bekannt. Die Evozierbarkeit und die Qualität der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als möglicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder für die Frage des Einsatzes an sich, noch für die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR während ABI-Implantation bei NF2-Patienten. Zudem stellt Beurteilung der Hörfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die Hörfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete Würzburger Skala für Implantat-Hören soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsfähigkeit kombiniert werden. Zusammenfassung der Hauptergebnisse: Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am häufigsten beobachtete Morphologie (78,8%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der fünf Kategorien der Würzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden. Für die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden. Die Einstufung des Hörergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsfähigkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 Fällen (31,2%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die Würzburger Skala für Implantat-Hören zeigte sich nach Diskussion der divergenten Fälle in 2 Fällen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 Fällen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsfähigkeit im Alltag. Nützliches Hören mit ABI konnte in 95,5% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2% Sprachverständnis. Die Auslösbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5% Hörvermögen hervorsagen. N2 - Auditory brainstem implants (ABI) are primarily designed for neurofibromatosis type 2 (NF2) patients with bilateral deafness due to schwannomas. These neuro-prosthetic devices bypass the auditory nerve and produce hearing sensations by direct stimulation of the cochlear nuclei (CN). This study investigates the importance of intraoperative electrically evoked auditory brainstem responses (EABR) with regards to the auditory outcome. Out of a prospectively collected series of ABI implantations from 2005 to 2019, 22 patients (10 male, 12 female) fulfilled inclusion criteria (min. age of 15 y, NF2 diagnosis) and were analysed retrospectively for EABR and hearing outcome. EABR analysis relied on the presence and number of vertex positive peaks P1, P2 and P3 at brainstem stimulation. For post-operative hearing outcome a new Clinical ABI Outcome Classification was developed and applied at 6 to 12 months containing 4 categories: Category 1, Star Performer, with >80% speech understanding in auditory only MTP (mono- to polysyllabic) test and ability for continuous spoken conversation without any lip reading; Category 2, Good Performer, with <40 to 80% in auditory only MTP test and some speech understanding combined with lip reading; Category 3, Useful Performance, communication with some additional measures (hearing, lip-reading and written notes) possible; Category 4 Non-useful Performance, no or only scarce sound reception. In 22 patients, 146 EABR recordings at various sites of the implant were evaluated: A three-peak-formation was present in 7, a two-peek-formation in 115 cases, and one-peak in 13 cases, while 11 remained without any reproducible responses. EABR wave forms showed some variation: Peak P1 mostly developed just out of or after the stimulus artefact while peaks P2 and P3 sometimes showed melting and larger latency differences. Peak P1 appears to correspond to wave III of natural auditory ABR. Overall auditory outcome was useful or better (Categories 1, 2 or 3) in 95.5 % of cases, with Star or Good Performance in about 68 % of the patients. Presence of EABR predicted auditory rehabilitation correctly in 95.5%. False positive EABR are rare and a matter of open discussion such as on lead dislocation or secondary brainstem nuclei degeneration. Overall, intra-operative reproducible EABR are highly predictive of adequate brainstem activation and useful hearing rehabilitation with ABI in deaf NF2 patients and appear indispensable for implant positioning. The most reliable peak P1 of EABR may represent immediate activity of cochlear nuclei. The importance of further peaks P2 and P3 and their anatomic correlation still need further evaluation and possibly correlation with more long-term auditory development. The presented ABI hearing classification uses the internationally accepted MTP test and proves to be a universal tool to elucidate the patient’s capacity for speech communication. KW - Neurofibromatose KW - Audiologie KW - Elektrophysiologie KW - Hörrehabilitation KW - Auditory brainstem implant KW - Neurofibromatose Typ 2 KW - Electric auditory brainstem response KW - Hörprothese Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303373 ER - TY - THES A1 - Kupczyk, Eva Katharina T1 - Charakterisierung von Zellen aus dem vorderen Kreuzband nach Vorderer- Kreuzband-Ruptur im Hinblick auf das Rupturalter T1 - Characterisation of cells isolated from the ruptured anterior cruciate ligament in regard to the time since rupture N2 - Die Vordere Kreuzband (VKB)-Ruptur ist eine häufige Verletzung, welche eine hohe individuelle und sozioökonomische Belastung verursacht. Eine etablierte Therapie ist die VKB-Plastik, problematisch sind jedoch die hohen Rerupturraten nach operativer Versorgung. In der Annahme, dass Mesenchymale Stammzellen (MSC) eine bedeutende Rolle für die Heilung spielen, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob ein Zusammenhang zwischen Zahl und Qualität der aus dem VKB isolierten MSC sowie der Latenz zwischen Ruptur und Rekonstruktion besteht und so ein optimaler Therapiezeitraum eingegrenzt werden kann. Zunächst erfolgte die Zellisolierung aus intraoperativ gewonnenen VKB-Biopsien. Je nach Latenz zwischen Ruptur und Operation wurden drei Gruppen (akute ≙ ≤ 30 d, subakute ≙ 31-90 d, verzögerte Rekonstruktion ≙ > 90 d) gebildet. Zum Nachweis von MSC wurden die Zellen hinsichtlich ihrer Plastikadhärenz, eines multipotenten Differenzierungspotentials sowie eines spezifischen Oberflächenantigenmusters (CD73+, CD90+, CD105+, CD34-) untersucht. Zudem wurde ihr Einflusses auf die biomechanischen und histologischen Eigenschaften eines analysiert. Der Nachweis von MSC war in allen Gruppen möglich. Das Proliferationspotential war in Gruppe II am größten, ebenso der Anteil der MSC an allen Zellen. Er war 5,4% (4,6% - 6,3%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe I und 18,9% (18,2% - 19,6%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe III. In den mit Zellen kultivierten Bandkonstrukten konnte im Gegensatz zu zellfreien Konstrukten humanes Kollagen I nachgewiesen werden. Die Stabilität nahm bei Kultivierung mit Zellen ab. Die Ergebnisse legen nahe, dass das Regenerationspotential bei subakuter VKB-Rekonstruktion (31-90 d) am höchsten ist. Potenziell ursächlich sind die Regeneration hemmende Entzündungsprozesse zu Beginn sowie degenerative Prozesse im längerfristigen Verlauf. Zudem konnte gezeigt werden, dass die isolierten Zellen die Eigenschaften eines Bandkonstruktes durch Bildung von Kollagen I und Reduktion der Stabilität im kurzfristigen Verlauf verändern und dementsprechend den Therapieerfolg beeinflussen könnten. Zur Verifizierung der Ergebnisse bedarf es weiterer Untersuchungen. N2 - A ruptured Anterior Cruciate Ligament (ACL) can significantly impact an individual’s health and cause great socioeconomic repercussions. Despite a well-established surgical treatment, the rate of secondary rupture remains high. Previous research has highlighted the important role of Mesenchymal Stem Cells (MSC) in ligament regeneration. This study sets out to analyse possible correlations between the quality and quantity of MSC and the time between rupture and repair, and thus defining the optimal time for surgery. Cells were isolated from ACL biopsies gained intraoperatively. Three groups (acute ≙ ≤ 30d, subacute ≙ 31-90d and delayed reconstruction ≙ > 90d) were defined based on the time from trauma to surgery. To prove the presence of MSC the cells were analysed for proliferative capacity, adherence to plastic, multilineage differentiation potential, as well as the presence of specific surface antigens (CD73+, CD90+, CD105+ and CD34-). The cells’ ability to support healing was assessed through biomechanical tests and histological analysis of ligament models created using isolated ACL cells and a rat collagen type I-based scaffold. Cells that fulfil MSC criteria were isolated in all three groups. In the subacute reconstruction group the proportion of cells which fulfilled the criteria was 5.4% (4,6% - 6,3%, 95% CI; p < 0,001) higher than in the acute reconstruction group and 18.9% (18,2% - 19,6%, 95% CI; p < 0,001) higher than in the delayed reconstruction group. Human collagen I could be isolated in ligament models cultivated using ACL cells. However, the stability of the ligament models decreased after cell cultivation. The results described above suggest that the potential for regeneration is highest in the subacute reconstruction group. This may be because the post traumatic inflammation slows regeneration, while degenerative processes set in in the weeks to months following the rupture. The fact that the presence of human collagen I in the ligament models was associated with decreased stability suggests that the concentration of MSC can affect the surgical outcome. More research into the subject is required to further explore these preliminary findings. KW - Ligamentum cruciatum anterius KW - Tissue Engineering KW - Zellkultur KW - Kollagen KW - Stammzelle KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Vorderes Kreuzband KW - Anterior Cruciate Ligament KW - Mesenchymal Stem Cell KW - colllagen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-280568 ER - TY - THES A1 - Schwinger, Marcel T1 - Ein Propensity-Score basierter Vergleich bezüglich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung T1 - Refluxing versus non-refluxing ureteric implantation in continent cutaneous urinary diversion: a propensity-scored comparison regarding long-term renal, metabolic and functional outcomes N2 - Diese Dissertation hatte zum Gegenstand, einen Propensity-Score basierten Vergleich bezüglich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung durchzuführen. Sie hatte zum Ziel, mögliche Vor- und/oder Nachteile einer solchen refluxiven Ureterimplantation aufzuzeigen. Zusätzlich wurde eine Technik zur Ureterimplantation an einer solchen Harnableitung vorgestellt, die noch keinen allgemeinen Eingang in die operative Urologie gefunden hat. Zwischen 1997 und Mitte 2018 erhielten 172 Personen eine heterotrope kontinente Harnableitung im Sinne eines MAINZ-Pouch I an der Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des Würzburger Universitätsklinikums. Von diesen konnte bei 19 ein pouchorenaler Reflux nachgewiesen werden. Bei fünf Personen wurde eine Ureterimplantationstechnik im Sinne eines zuführenden Ileumrohrs verwendet. Dem Kontrollkollektiv wurden mittels Propensity-Score-Matchings 38 Teilnehmende zugewiesen. Die Auswertung ergab, dass beide Kollektive während des Follow-Up-Zeitraums hinsichtlich Nierenfunktion, Metabolik und Funktionalität des oberen Harntrakts vergleichbar waren. Das Auftreten einer neuen chronischen Nierenerkrankung wurde in beiden Gruppen gleich häufig beobachtet. Auch waren keinerlei Unterschiede bezüglich intra- oder postoperativer Komplikationen feststellbar. Die Laborparameter zeigten sich langfristig stabil und vergleichbar in beiden Kollektiven. Diese Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass die refluxive Ureterimplantation an kontinenter Harnableitung sowohl für Primäreingriffe als auch für Revisionsoperationen als sicher und zuverlässig einzustufen ist. Dies gilt sowohl für das zuführende Ileumrohr als auch für andere refluxive Implantationstechniken. Die Vorteile des zuführenden Ileumrohrs liegen vor allem in der relativ einfachen Erlern- und Durchführbarkeit der Operationstechnik. Auch sind bei den so operierten Personen die Neoostien besser erreichbar, was eine einfachere bzw. bessere retrograde Manipulierbarkeit der Ureteren im Vergleich zur nicht-refluxiven Ureterimplantation ermöglicht. Diese Gegebenheiten erleichtern das Gesamtprocedere für den Operateur/die Operateurin und den behandelnden Arzt/die behandelnde Ärztin wesentlich und führen damit zu mehr Sicherheit. Daraus ergibt sich ein deutlicher Nutzen für alle in Frage kommenden zu operierenden Personen. Für sie steht eine weitere Implantationstechnik sowohl für die Primärsituation als auch für Revisionseingriffe zur Verfügung, die eine sichere Option mit gleichwertigem Outcome hinsichtlich zentraler Parameter darstellt und die dem Gesundheitssystem keine höheren Kosten verursacht. Jeder Mediziner und jede Medizinerin wünschen sich, in Entscheidungssituationen den Betroffenen aus mehreren möglichst guten Optionen die optimale Therapie für ihre konkrete Situation vorschlagen zu können. Die Möglichkeit dafür hat sich für die Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung mit der als mindestens gleichwertig anzusehenden refluxiven Implantation nunmehr verbessert. Die operative urologische Praxis wird um eine weitere sichere Methode erweitert. N2 - The purpose of this dissertation was to perform a propensity score-based comparison regarding long-term metabolic, functional, and renal outcomes of refluxive versus non-refluxive ureteric implantation in continent cutaneous urinary diversion. It aimed to highlight possible advantages and/or disadvantages of such refluxive ureteric implantation. In addition, a technique for ureteric implantation on such a urinary diversion was presented, which has not yet found general acceptance in surgical urology. Between 1997 and mid-2018, 172 individuals underwent heterotropic continent urinary diversion in terms of a MAINZ pouch I at the Department of Urology and Pediatric Urology at Würzburg University Hospital. Of these, pouchorenal reflux was detected in 19. In five subjects a ureteral implantation technique of a ileum tube was used. The control collective was assigned 38 participants using propensity score matching. Evaluation showed that both collectives were comparable during the follow-up period in terms of renal function, metabolic function, and upper urinary tract functionality. The occurrence of new chronic kidney disease was observed with equal frequency in both groups. Also, no differences regarding intra- or postoperative complications were detectable. Laboratory parameters showed long-term stability and were comparable in both collectives. This study concludes that refluxive ureteral implantation on a continent urinary diversion can be considered safe and reliable for both primary and revision surgery. The advantages of the ileum tube lie primarily in the relative ease with which the surgical technique can be learned and performed. Also, the neoostia are more accessible in individuals operated on in this manner, which allows for easier or better retrograde manipulation of the ureters compared with nonrefluxive ureteral implantation. These conditions significantly facilitate the overall procedure for the surgeon and the attending physician and thus lead to more safety. This results in a clear benefit for all persons who are to be operated on. For them, an additional implantation technique is available both for the primary situation and for revision surgery, which represents a safe option with an equivalent outcome with regard to central parameters and which does not cause higher costs for the health care system. In decision-making situations, every physician would like to be able to propose to the patient the optimal therapy for his or her specific situation from among several options that are as good as possible. The possibility for this has now improved for ureteral implantation in continent cutaneous urinary diversion with refluxive implantation, which is considered at least equivalent. The surgical urological practice is extended by another safe method. KW - Harnableitung KW - Ureterimplantation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303479 ER - TY - THES A1 - Laas, Susanne Franziska T1 - Stellenwert der kontrastmittelverstärkten MRT bei traumatischen Verletzungen und posttraumatischen Veränderungen an der Hand T1 - The importance of contrast-enhanced MRI in traumatic and posttraumatic injuries of the hand N2 - Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, den Stellenwert von kontrastverstärkten MR- Sequenzen in der bildgebenden Diagnostik von Hand und Fingern zu untersuchen. Denn trotz einer breiten empirischen Anwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln im europäischen Raum besteht keine ausreichende wissenschaftliche Datengrundlage zur kontrastverstärkten Hand-MRT nach einem Trauma. Zu diesem Zweck wurden zwischen Januar 2016 und August 2018 am Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt 165 MRT-Untersuchungen von distalem Unterarm, Karpus, Metakarpus und/oder Fingern selektiert. Einschlusskriterien waren eine positive Traumaanamnese, standardisierte MRT-Sequenzen und das Fehlen von Kontraindikationen. Zur Definition eines diagnostischen Referenzstandards wurden alle Fälle vorab durch einen Senior-Investigator mit 36 Jahren Erfahrung in muskuloskelettaler Radiologie analysiert. Für die Bildevaluation wurden aus jeder MRT-Untersuchung zwei Datensätze erstellt, wobei der erste Datensatz nur die nativen Sequenzen (PD / T2 FSE fs und T1 FSE ) und der zweite Datensatz zusätzlich zu eine kontrastverstärkte Sequenz als T1 FSE fs nach Gadolinium-Applikation enthielt. Als Observer fungierten zwei radiologische Fach- bzw. Oberärzte des Universitätsklinikum Würzburgs. In der vorliegenden Studie wurde ein diagnostisch relevantes Kontrastmittelenhancement an Patienten mit traumatischen Handverletzungen nachgewiesen. Der Kontrastmitteleffekt war mit subjektiven und objektiven Messgrößen statistisch signifikant bei Läsionen der Ligamente und an den ligamentähnlichen Insertionen des ulnaren TFCC-Abschnittes. Als Erklärung für das Kontrastmittelenhancement in der MRT dient in erster Linie die bereits früher beschriebene Hyperämie, die posttraumatisch am Traumaort mit Ausgang von der Synovialis entsteht. Anhand der Studienergebnisse kann die Empfehlung ausgesprochen werden, in der MRT-Diagnostik von traumatischen Läsionen der Hand immer dann intravenöses Kontrastmittel auf Gadolinium-Basis zu verabreichen, wenn am vermuteten Läsionsort der T2-Kontrast für eine sichere Diagnose unzureichend ist. N2 - The aim of this study was to examine the impact of contrast-enhanced MRI-sequences in radiological diagnostics of the wrist and fingers. In spite of widespread empirical usage of gadolinium-enhanced contrast agents in Europe, there is insufficient scientific data regarding the contrast-enhanced MRT of the posttraumatic hand. In this study, 165 MRT scans of the distal forearm, carpus, metacarpus and/or fingers were selected at the Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt between January 2016 and August 2018. Inclusion criteria included a positive trauma anamnesis, standardized MRT sequences and the lack of contra-indications. In order to define a diagnostic standard as a reference, each case was analyzed beforehand by a senior-investigator with 36 years of professional experience in musculoskeletal radiology. Two data records were generated from each MRI-Scan, the first data record containing only the native sequences (PD / T2 FSE fs and T1 FSE) and the second record containing an additional contrast-enhanced sequence as T1 FSE fs after gadolinium. Two radiological specialists/assistant medical directors of the Universitätsklinikum Würzburg served as observers. This study succeeded in demonstrating diagnostically relevant contrast enhancement in patients with traumatic hand injuries. It is known that enhancement in MRI scans is linked to posttraumatic synovial hyperemia. The positive diagnostic effect of gadolinium enhancement was demonstrated in ligament lesions and insertions of the ulnar TFCC and proved statistically significant in the subjective and objective radiological examination. Taking these results into account, intravenous application of gadolinium may be beneficial when interpreting traumatic lesions of the hand, especially when T2-contrast is not sufficient for diagnosis. KW - Intravenöse Applikation KW - Kontrastmittel KW - Kernspintomographie KW - Hand KW - Trauma KW - MRT KW - gadoliniumhaltiges Kontrastmittel KW - intravenös KW - traumatisch KW - Karpus KW - TFCC KW - Triangulärer fibrokartilaginärer Komplex KW - SL-Band KW - Hyperämie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299370 ER - TY - THES A1 - Eschen, Katharina Andrea T1 - Die prognostische Wertigkeit des RA-LA-Quotienten bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie T1 - The prognostic value of the RA-LA quotient in patients with pulmonary hypertension N2 - Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine seltene und chronische Krankheit, deren exakte Prävalenz nicht bekannt ist. Ca. 1 % der Weltbevölkerung sind von der Erkrankung betroffen. Sie verringert die Lebensqualität und die Lebenserwartung der Patienten erheblich. Ungeachtet vieler Veränderungen bezüglich Diagnostik und Therapiemöglichkeiten wird die PH heute oftmals verspätet diagnostiziert. Es ist wichtig, Patienten mit PH rechtzeitig zu diagnostizieren und die Prognose abschätzen zu können, um mit der entsprechenden Therapie frühzeitig beginnen zu können. Diese Arbeit fußt auf einer retrospektiven Analyse von Patientendaten der PH-Ambulanz der Missioklinik Würzburg. Sie liefert erste Ansätze für die Beurteilung des in der transthorakalen Echokardiographie gemessenen RA-LA-Quotienten unter prognostischen Gesichtspunkten für das Krankheitsbild PH. In dem Kollektiv aller PH-Patienten und dem aller Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie konnte ein signifikant höherer RA-LA-Quotient bei den verstorbenen Patienten evaluiert werden. Für das Teilkollektiv PAH konnte eine signifikante prognostische Aussagekraft nachgewiesen werden. PAH-Patienten mit einem RA-LA-Quotienten größer als 1,2 weisen ein kürzeres Überleben auf, zudem konnte eine kürzere Gehstrecke und jeweils deutlicher pathologische hämodynamische Werte nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wird der RA-LA-Quotient mit einem Cut-off-Wert 1,2 als neuer Surrogatmarker für die Abschätzung der Prognose für das Teilkollektiv PAH vorgeschlagen. N2 - Pulmonary hypertension (PH) is a rare and chronic disease whose exact prevalence is unknown. Approximately 1% of the world's population is affected by the diseas. It significantly reduces the quality of life and life expectancy of patients. Despite many changes in diagnostics and treatment options, PH is often diagnosed late. It is important to diagnose patients with PH in time and to be able to assess the prognosis in order to start the appropriate therapy early. This work is based on a retrospective analysis of patient data from the PH register of the Missioklinik Würzburg. It provides first approaches for the assessment of the RA-LA quotient measured in transthoracic echocardiography from a prognostic point of view for PH. In the collective of all PH patients and that of all patients with precapillary pulmonary hypertension, a significantly higher RA-LA quotient could be evaluated in the deceased patients. Prognostic significance was demonstrated for the PAH subcollective. PAH patients with an RA-LA quotient greater than 1.2 have a shorter survival, furthermore a shorter walking distance and more clearly pathological hemodynamic values could be demonstrated. In this work, the RA-LA quotient with a cut-off value of 1.2 is proposed as a new surrogate marker for estimating prognosis for the PAH subcollective. KW - Pulmonale Hypertonie KW - RA-LA-Quotient Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303465 ER - TY - THES A1 - Bisenius, Fabian T1 - Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualitätssicherungsprojekt T1 - A quality assurance project about the recent state of treatment of heart failure patients treated by residential cardiologists N2 - In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen. Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert. N2 - In this study, a collective of patients with chronic heart failure from the resident cardiological care in Bavaria was analyzed and examined for the implementation of the guidelines valid at the time of the HF-Bavaria study. Therefore, the patient collective was assigned into groups defined by sex or by the newly defined heart failure classes, according to the valid guidelines at the time, to describe differences and similarities within this differentiation and to facilitate a comparison with studies of the recent past. Patients in the HF-Bavaria study were 65.9% male (n = 3569) and 34.1% female (n = 1848). Women suffered more often from HFpEF, suffered from heart failure for a shorter time and were less common to being hospitalized for a therapy intensification or an intervention in the past. Female patients reported fewer comorbidities. Women less often had CAD, renal insufficiency or diabetes mellitus, but more often heart valve disease or atrial fibrillation. Furthermore, female patients were less likely to be treated with an ACEI, beta-blocker or MRA, but more likely to receive ARB or digitalis. Patients in the HF-Bavaria study had a HFrEF by 29% (n = 1581), a HFmrEF by 28.9% (n = 1577) and a HFpEF by 42.0 % (n=2291). Patients with HFrEF were predominantly male, mostly suffered from heart failure for more than five years years and were more frequently in NYHA Class III and IV. HFrEF patients showed the highest rates of interventions, device-therapies and comorbidities. The rates of comorbidities of HFmrEF patients were intermediate between the other heart failure classes. Patients with HFpEF were predominantly female, showed the highest rates of hypertension and atrial fibrillation while CAD was more seldomly present than in the other heart failure classes. The examination of guidelines-oriented pharmacotherapy for HFrEF patients showed equal sex-specific prescription frequencies, according to the NYHA Class indicated medication and medicament-combinations. Only within the NYHA-Class III, men were more frequently treated with beta-blockers. Furthermore, we found, with a few exceptions, a high intake percentage of stage dependent indicated medication, even in the national and international comparison. The intake rate of MRA was lower than expected, but relevant comorbidities leading to contraindications could not be recorded reliably enough to thoroughly measure the supply gap. The analysis of pharmacotherapy with HFmrEF and HFpEF patients displayed, despite still lacking science-based evidence of ideal pharmacotherapy of these patients, very equal intake rates of substance classes compared to HFrEF patients. Device-therapy was comparatively rare in the HF-Bavarias study patient group but more often found in male patients. The analysis of guideline based indications for ICD, CRT and CRT-ICDs, contrasted to implanted devices, produced indications of an undersupply of these device therapies. The evaluation of the HF-Bavaria study verified the anticipated heterogeneity and complexity of patients with chronic heart failure treated by resident cardiologists. This work demonstrated relevant differences in the profile, the development and therapy of male and female heart failure patients. Despite these differences, guideline therapy recommendations are primarily addressed to the heart failure class of the patients. Until now, therapy recommendations in guidelines existed primarily for patients with HFrEF (and LVEF < 40%). However, patients in our collective showed an LVEF ≥ 40% in 71% of cases. This means that for the majority of patients in our study, no evidence-based treatment algorithms existed, especially regarding the pharmacotherapy. In the future, research should try to cover these evidence gaps to enable personalized treatment. In conclusion, therapy of heart failure patients, according to guidelines in residential cardiology in Bavaria, has an advanced quality in the national and international context. As expected, possibilities for quality improvement were identified within this project. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Niedergelassene Kardiologen KW - Bayern KW - Leitliniengerechte Therapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032 ER - TY - THES A1 - Gernert, Judith Barbara Maria T1 - Verlauf der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry: Eine prospektive Kohortenstudie des FAZiT Würzburg T1 - Progression of renal function in patients with Fabry disease: A prospective cohort study N2 - Die Fabry-Nephropathie zählt zu den häufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator für die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend. Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestmöglich und vor allem rechtzeitig therapieren zu können. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverläufe sowohl zwischen Männern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Ausprägungsformen eine gängige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt. Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit für das Studienkollektiv des FAZiT Würzburg nach Arends et al. auf Grundlage der phänotypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata. Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abhängigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation. Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT Würzburg die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert. Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen Männern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abhängigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen für den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt. Demnach ist bei Männern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen Männern im Vergleich zu nicht klassischen Männern im Speziellen von einer größeren Abnahme der glomerulären Filtrationsrare im Verlauf auszugehen. Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei Männern beitragen. Unter Voraussetzung einer präzisen und zuverlässigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata wäre es im männlichen Kollektiv auf diese Weise möglich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren. Für die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverläufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die phänotypischen Merkmale nicht bewährt. Die Krankheitsausprägung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Phänomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbemühungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einflüssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und könnten zu einem besseren Verständnis beitragen. N2 - Fabry nephropathy is one of the most common manifestations of Fabry disease and is a prognostic indicator of disease severity. Therefore, understanding the progression of kidney failure in affected patients is of great importance in timely and effective treatment. Due to the X-linked inheritance of the rare lysosomal storage disease, the course of the disease varies amongst the male and female patients, as well as within the same sex group. Hence, the subdivision of the patient population into classical and non-classical forms of expression is a common method of assessing this complex disease. This was done in the presented work for the study collective of the FAZiT Würzburg following the classification by Arends et al. with the focus on phenotypic features, angiokeratomas and cornea verticillata. The subject of this dissertation was the investigation of renal function in patients with Fabry disease depending on their sex and classification. Therefore, the changes of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over time were analyzed in the patient collective of the FAZiT Würzburg. It was shown that the course of Fabry nephropathy differed significantly between men and women in the cohort. Moreover, it was demonstrated that a classification effect in the study collective was sex-specific, leading to a statistically significant greater decrease in eGFR over time in classical compared with non-classical men. This finding may contribute to a more individualized prevention of progression and therapy of the disease in men. Provided a precise and reliable diagnosis of angiokeratomas and cornea verticillate is made, it would be possible to identify male patients at risk by non-invasive clinical examinations. The phenotypic characteristics did not prove beneficial in regard to the differentiation between the various courses of disease progression in classical and non-classical female patient collective in the FAZiT study. Further research on unknown risk factors and epigenetic alterations are necessary in order to better understand the complex pathophysiology and disease progression of Fabry nephropathy in women. KW - Nierenfunktion KW - Fabry-Nephropathie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303456 ER - TY - THES A1 - Weiß, Ronja T1 - Untersuchungen zur Kreuzreaktivität von Cytomegalievirus-spezifischen T-Lymphozyten und Tumorassoziierten Antigenen T1 - Functional analysis of cross reactivity of cytomegalovirus specific T cells and tumor associated antigens N2 - Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine häufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene hämatopoetische Stammzellen auf den Empfänger übertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen für den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung wäre die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gewünschten Effekt, den die übertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit sich bringen können, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empfängers und senken damit das Rezidivrisiko der Leukämie. In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der hämatopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivität zum GvL-Effekt beitragen. Zunächst wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zusätzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion über den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75% (Spender 1), 67% (Spender 2), 74% (Spender 3), 86% (Spender 4), 81% (Spender5), 80% (Spender 6), 84% (Spender 7), 51% (Spender 8) und 69% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolekül der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizität. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsfähiger CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder über die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder über die Beladung und Präsentation dieser Peptide bzw. Peptidpools über dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75% (Spender 1), 35% (Spender 4) und 33% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erwähnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizität nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74% (Spender1), 86% (Spender 4) und 84% (Spender7). So ergab sich für diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92% (Spender 1), 21,07% (Spender 4) und 17,45% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die für diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung könnte zum GvL-Effekt bei Leukämie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen. N2 - Patients who suffer a disease affecting the hematopoietic system can be treated with allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). One positive effect which can go along with the HSCT is the so-called graft versus leukemia (GvL) effect. This phenomenon describes a process where donor immune cells attack tumor cells of the recipient organism an thereby lower the relapse risk of the treated disease. Different studies showed a positive correlation between Cytomegalovirus (CMV) reactivation in patients after HSCT and a lower relapse risk of the treated hematopoietic disease. This thesis is devoted to the question whether CMV-specific T cells cause a GvL effect through their cross reactivity. Therefore, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from 50 healthy CMV-positive donors. In nine cases CMV-specific T cells were successfully generated and expanded by culturing PBMC in the presence of CMVpp65-( NLVPMVATV)- single peptide to perform the final analysis: testing the cytotoxicity by measuring IFN-ɣ-production and expression of CD107a after presentation of CMVpp65-( NLVPMVATV)- single peptide, CMVpp65 peptide pool and different tumor associated antigens (WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2). As key result in cases of three donors the final analysis demonstrated evidence of cytotoxicity of CMV-specific T cells following presentation of both CMVpp65-(NLVPMVATV)- single peptide and WT1-( (DFKDCERRF)- single peptide. The common intersection of cytotoxic T cells is valued at 74%, 86% and 84%. Thus, we can assume cross reactive recognition of the two peptides in cases of these three donors. This demonstrable cross reactive recognition could possibly have an impact on GvL effect in patients after HSCT who suffered from Leukemia or Myeloma. KW - Kreuzreaktion KW - Cytomegalie-Virus KW - kreuzreaktive T-Zellen KW - virusspezifische T-Zellen KW - hämatopoetische Stammzelltransplantation KW - Graft versus Leukemia KW - CMV-Reaktivierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303405 ER - TY - THES A1 - Behnke, Jennifer Kim T1 - Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson T1 - Characterization of disease progression in the genetic hm\(^2\)α-SYN-39 mouse model of Parkinson´s disease N2 - In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt. Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter. Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen. N2 - In this doctoral thesis the progression of disease during ageing has been characterized in the mouse model of Parkinson´s disease hm2α-SYN-39. Mice in 4 age groups (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 months of age) were tested for a Parkinson´s phenotype through motor performance analysis. Additionally, investigations of the dopaminergic system were performed to detect neurochemical changes and neurodegeneration in the nigrostriatal tract. Furthermore, neuroinflammatory processes of the adaptive and innate immune system in the SN and striatum were evaluated via immunohistochemical staining. A Parkinson´s phenotype in this mouse model appeared only mildly, revealing a hint of non-significant motor impairment in the Rotarod and Cylinder test. However, stereological quantification of TH- and Nissl-positive cells in the SNpc of hm2α-SYN-39 mice resulted in an age-dependent, significant-progressive reduction of dopaminergic neurons with increased age. A significant lower TH-positive cell count of these tg mice was shown at an age of 16-17 months compared to wt mice of the same age. In contrast, the neurodegeneration in the striatum was less pronounced. At an age of 16-17 months tg mice presented with a non-significant reduction of dopaminergic terminals compared to wt mice of the same age. Loss of DA in the striatum of tg mice has been confirmed via HPLC. A significant reduction of DA-levels of 23,2 % was shown at the age of 16-17 months in comparison to same-aged wt mice. Striatal levels of NA and 5-HT of tg mice were reduced as well, matching previous results of Parkinson´s patients. Immunohistochemical investigations of neuroinflammation in the nigrostriatal tract revealed a tendency of increased infiltration of CD4- and CD8-positive T cells in hm2α-SYN-39 mice with increased age, an infiltration of CD8-positive cells being more distinct though than of CD4-positive cells. The innate IS exposed an even stronger neuroinflammatory response. Immunohistochemical quantification of CD11b-positive microglial cells resulted in a highly significant surge in the nigrostriatal tract of hm2α-SYN-39 mice starting at a young age already. In summary, this mouse model of Parkinson´s disease presented with a slowly progressive Parkinson´s pathology accompanied by neuroinflammation in the nigrostriatal tract during the process of ageing, taking in account that an immune response of microglial cells was setting in earlier than T cell infiltration and neurodegeneration. This mouse model offers various opportunities for exploring Parkinson´s pathophysiology in the future. Generally, this work points to a substantial role of neuroinflammatory responses in the progression of Parkinson´s disease and should encourage to further investigate neuroinflammation in tg animal models. KW - Parkinson-Krankheit KW - Altern KW - Tiermodell KW - Neurodegeneration KW - Neuroinflammation KW - Mausmodell Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040 ER - TY - THES A1 - Matzka, Manuel T1 - Differenzierte Analyse verschiedener leistungsdiagnostischer Untersuchungsmethoden zur Optimierung der Trainingsanalyse und –steuerung im Kanurennsport T1 - Differentiated analysis of various performance diagnostic methods to optimise the analysis and regulation of the training process in kayak/canoe sprinting N2 - Kanurennsport ist in Deutschland eine der erfolgreichsten olympischen Sommersportarten und hat mit 12 potenziellen Goldmedaillenchancen eine hohe Bedeutung für den deutschen Spitzensport. In der nationalen als auch internationalen wissenschaftlichen Forschung ist Kanurennsport jedoch bis dato unzureichend untersucht. Dabei stellt Kanurennsport als eine der wenigen vorrangig durch die Oberkörpermuskulatur angetriebenen Sportarten eine Besonderheit dar. Ein zentraler Forschungsschwerpunkt ist seit einigen Jahrzehnten die Erforschung der optimalen Verteilung der Trainingsintensität (engl. training intensity distribution; TID) für die Leistungsentwicklung von Ausdauerathlet:innen. Häufig wird die Trainingsintensität hierzu in einem Drei-Zonen-Modell kategorisiert, bei dem Zone (Z) 1 einer Intensität unterhalb der aeroben Schwelle, Z2 der Intensität zwischen der aeroben und anaeroben Schwelle und Z3 Intensitäten oberhalb der anaeroben Schwelle entspricht. Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass sich die TID nicht nur in Abhängigkeit von Sportart, Belastungsform, Trainingsstatus und Saisonphase unterscheidet, sondern auch in Abhängigkeit von der eingesetzten Quantifizierungsmethode (z.B. Herzfrequenz, Geschwindigkeit, Wattleistung, etc.). Für die Sportart Kanurennsport besteht bezüglich TID-Forschung großer Nachholbedarf, da bisherige Untersuchungen ausschließlich in Ausdauerportarten stattfanden, die hauptsächlich den Unterkörper (z.B. Radfahren, Laufen) oder Oberund Unterkörper (Schwimmen, Rudern) in die Vortriebsgenerierung einbinden. Bislang fehlen Informationen zu rein aus dem Oberkörper angetriebenen Sportarten. Als Grundlage für die Bestimmung der Trainingsintensitätszonen werden in Trainingspraxis und Forschung Stufentests zur Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme sowie der Leistung an der aeroben und anaeroben ventilatorisch- und/oder laktatbasierten Schwelle angewandt. Die Stufentest werden im Kanurennsport aktuell vorrangig mittels Labordiagnostik auf dem Kanu- Ergometer durchgeführt, da diese weniger stark durch die diversen Umwelteinflüsse (Wind, Wellen, Temperatur, Strömung, etc.) beeinträchtigt wird. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Belastung auf dem Ergometer biomechanisch und physiologisch von der auf dem Wasser im Kanurennsport abweicht, sodass deren Mehrwert für die Diagnostik und die Trainingsplanung in Frage zu stellen ist. Ziel der vorliegenden kumulativen Dissertation war es (1) zu untersuchen, inwiefern eine laborbasierte Leistungsdiagnostik einer feldbasierten im Kanurennsport entspricht (Studie 1) und daraufhin die Methoden der Leistungsdiagnostik für die Studien 2 und 3 zu wählen; und (2) erste wissenschaftliche Erkenntnisse zur TID und deren Quantifizierungsmethodik in der Sportart Kanurennsport zu gewinnen (Studie 2 & 3). Diese sollten dann mit dem Wissensstand aus Sportarten, die obere und untere Extremitäten (z.B. Biathlon, Rudern) bzw. primär die unteren Extremitäten (z.B. Radsport, Laufen) für den Vortrieb einsetzen, abgeglichen werden. Zusammenfassend konnte zunächst in Studie 1 aufgrund von Unterschieden in der VO2, der Muskeloxygenierung im Musculus biceps brachii sowie im subjektiven Belastungsempfinden dargestellt werden, dass sich eine Belastung auf dem Wasser von der auf dem Ergometer unterscheidet und somit eine wasserbasierte Leistungsdiagnostik im Kanurennsport vorzuziehen ist. Die Ergebnisse aus den Studien 2 und 3 zeigten, dass die TID im Saisonverlauf variiert und im Mittel einen hohen Anteil (80–90%) niedrigintensiven Trainings (Z1) aufwies, wobei in der Vorbereitungsphase eine pyramidale TID Struktur (Z1>Z2>Z3) und in der Wettkampfvorbereitung die Tendenz zu einer vermehrt polarisierten Struktur (Z1>Z3>Z2) gefunden wurde. Somit weisen die Ergebnisse trotz der physiologischen sowie biomechanischen Unterschiede zu Sportarten, die Oberbzw. Ober- und Unterkörper bei der Vortriebsgenerierung einsetzen, eine vergleichbare TID Struktur im Kanurennsport auf. Es ist zu vermuten, dass der geringe Impact auf das Skelettmuskelsystem und die damit einhergehende Möglichkeit, sehr hohe Trainingsvolumen mit der vergleichsweise kleinen Oberkörpermuskulatur zu verwirklichen, diese TID-Struktur bedingen. Zudem konnte dargestellt werden, dass die Wahl der Quantifizierungsmethode (extern vs. intern; basierend auf physiologischen Parametern vs. Wettkampftempo) die Darstellung der TID beeinflusst. Für eine adäquate Vergleichbarkeit und den gezielten Einsatz muss insofern in der Forschung wie auch in den Sportarten ein Konsens über die Wahl der Quantifizierungsmethode erarbeitet werden. Es scheint zudem empfehlenswert die TID-Quantifizierungsmethode anhand der Trainingsphase auszuwählen, wobei sich in der allgemeinen und spezifischen Vorbereitungsperiode vorzugsweise eine TID Quantifizierung nach physiologischen Kenngrößen empfiehlt. Hierbei erscheint ein Mix aus HF-basierter Analyse für Z1 sowie für längere Belastungen in Z2 und geschwindigkeitsbasierter Analyse für Z3 sowie kürzere Belastungen der Z2 zweckmäßig. In der Wettkampfvorbereitung stellt sich dann zusätzlich eine Zoneneinteilung basierend auf dem Wettkampftempo als sinnvoll dar. Aufgrund der starken intra- und interindividuellen Variation der TID ist der individuelle Mehrwert der auf dem Gruppenmittelwert basierenden Ergebnisse jedoch zu hinterfragen und weist auf den Bedarf nach einer individuelleren Betrachtung der TID und ihrer Effekte hin. Genauso stellt sich ein starker Einfluss der allgemeinen physischen Aktivität sowie psychischer Belastungen auf die TID und ihre Effekte dar, der wiederrum die Notwendigkeit eines holistischen Betrachtungsansatzes für zukünftige Forschung aufzeigt. Außerdem gibt es im Allgemeinen eine große Wissenslücke in Bezug auf Athletinnen in der TIDForschung, weshalb die bisherigen Erkenntnisse für die Trainingsgestaltung weiblicher Athleten mit Vorsicht behandelt werden müssen. N2 - Germany is one of the most successful nations at the summer Olympics in the sport of canoe sprint. With 12 events and therefore chances to win gold at the Olympics, the sport is important in German elite sports. However, research regarding canoe sprint is lacking, both nationally and internationally. Even though the sport displays a uniqueness, as the work is primarily performed with the musculature of the upper body. Within the last decades, one major topic within endurance sports research was the analysis of the optimal training intensity distribution (TID) to enhance performance adaptation in endurance athletes. Commonly, training intensity is categorized into a three-zone model with zone (Z) 1 being equal to intensities below the aerobic threshold, Z2 ranging between the aerobic and anaerobic threshold and Z3 being characterized as intensities above the anaerobic threshold. Research yields evidence that the TID is not only a consequence of the respective type of sport, exercise demands, training level of the athlete and phase of the season but also depends on how TID is quantified (e.g., heart rate, velocity, power, etc.). As existing research has focused on TID analysis in sports that propel the body with the lower-body (e.g., running, cycling) or the whole-body (e.g., swimming, rowing) musculature, evidence is lacking regarding the TID in sports primarily powered by the upper-body musculature like canoe sprint. To individually determine the distinct training intensity zones for each athlete, researchers and practitioners use incremental step tests to determine the maximum oxygen uptake and the performance corresponding to the aerobic and anaerobic lactate- or ventilatory-threshold. In canoe sprint, these incremental tests are generally implemented during laboratory tests using special canoe-/kayak-ergometers, as in the laboratory, environmental influences (wind, waves, temperature, stream) are significantly reduced. However, evidence suggests that the demands during ergometer bouts differ physiologically and biomechanically from specific on-water demands. Thus, the overall value of laboratory testing for performance diagnostics and training considerations must be questioned. Consequently, the current cumulative dissertation project aimed to (1) examine whether a laboratory-based performance diagnostic is comparable to a water-based diagnostic (study 1) and hereafter to choose the diagnostic method for the subsequent studies 2 and 3; and (2) to obtain initial scientific evidence regarding the TID and various quantification methods in canoe sprint (studies 2 & 3). Finally, the outcomes were discussed considering the current knowledge from other sports that primarily implement the lower body (e.g., running, cycling) or the whole body (e.g., biathlon, rowing) for propulsion. In summary, study 1 found differences in oxygen consumption, muscle oxygenation in the musculus biceps brachii, and the rating of perceived exertion between laboratory- and water-based incremental tests and thus indicated differences in physiological and biomechanical strain between the conditions. This suggests that water-based diagnostics should be preferred in canoe sprint to form proper conclusions from diagnostics and recommendations for training. Results from studies 2 & 3 found variation in the TID between the different phases of the season with high fractions (80-90%) of low-intensity training (e.g., Z1) on average, a pyramidal TID (Z1>Z2>Z3) during the preparatory phases and a tendency to a polarized TID (Z1>Z3>Z2) during the competition phase. Thus, the current evidence suggests a TID structure for canoe sprint that is comparable with sports that primarily use the lower-body or whole-body musculature for propulsion, despite differences in physiological and biomechanical demands. It can be assumed that the low impact on muscles, tendons, and bones during kayaking/canoeing and, consequently, the possibility of implementing high training volumes with the comparably small upper body musculature cause this TID structure. Furthermore, it was shown that the chosen TID quantification method (external vs. internal; physiologically based vs. race pace-based) impacts the description of the TID. Consequently, for adequate comparability and targeted implementation, both research and practice need to build a consensus regarding the choice of the TID quantification method. Furthermore, choosing the TID quantification method seems advisable depending on the training phase. Here, during the general and specific preparatory phase, TID quantification based on physiological measures is recommended, with a mix of heat rate-based analysis for Z1 sessions and sessions with longer-lasting Z2 bouts and velocity-based measures for Z3 and sessions with comparably short Z2 bouts. Additionally, quantifying TID based on race pace during the competition phase seems helpful. However, the large intra- and interindividual variation in the TID found in the current analyses raises doubts regarding the overall value of the current results based on group means and consequently increases the need for a more individual approach to the analysis of TID and its effects on performance. Similarly, there appears to be a considerable impact from general physical activity and psychological stressors on the TID and its effects, highlighting the need for a more holistic approach to the analysis of TID for future research. In addition, there is a lack of research on the TID in female athletes. Therefore, extrapolation of current knowledge for training prescription of female athletes should be done with caution. KW - Kanurennsport KW - Leistungsdiagnostik KW - Ausdauersport KW - Trainingsintensität KW - Training Intensity Distribution KW - Ausdauerleistungsdiagnostik KW - Trainingsteuerung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302116 ER - TY - THES A1 - Lichter, Katharina T1 - Die Ultrastruktur von Aktiven Zonen in hippocampalen Moosfaserboutons T1 - The ultrastructure of active zones in hippocampal mossy fiber boutons N2 - In nervous systems, synapses precisely orchestrate information transfer and memory formation. Active zones (AZ) are specialized subcellular compartments at the presynaptic mesoscale which process synaptic transmission on an ultrastructural level. The AZ cytomatrix including the essential scaffold protein Rab3 interacting molecule (RIM) enables exocytosis of synaptic vesicles. A deficiency of the locally most abundant protein isoform RIM1α diminishes long-term potentiation in a complex central mammalian synapse – the connection of hippocampal mossy fiber boutons (MFB) to cornu ammonis (CA)3 pyramidal neurons. Behaviourally, these mice present with learning impairment. The present MD thesis addresses the so far unknown three-dimensional (3D) AZ ultrastructure of MFBs in acute hippocampal slices of wild-type and RIM1α-/- mice. In a first set of experiments, a standardized protocol for near-to-native synaptic tissue preparation at MFBs using high-pressure freezing and freeze substitution and 3D modelling using electron tomography was developed and established. Based on the excellent preservation of synaptic tissue using this protocol, the AZ ultrastructure in both genotypes was quantified in detail up to an individual docked synaptic vesicle using custom-written programming scripts. The experiments demonstrate that deficiency of RIM1α leads to multidimensional alter-ation of AZ 3D ultrastructure and synaptic vesicle pools in MFBs. (Tightly) docked synaptic vesicles – ultrastructural correlates of the readily releasable pool – are reduced, decentralized, and structurally modified, whereas the more distant vesicle pool clusters more densely above larger and more heterogenous AZ surfaces with higher synaptic clefts. The present thesis contributes to a more comprehensive understanding regarding the role of RIM1α for (tight) vesicle docking and organization at MFBs. Furthermore, the precise 3D ultrastructural analysis of MFB AZs in this thesis provides the necessary mor-phological basis for further studies to correlate synaptic ultrastructure with presynaptic plasticity and memory dysfunction in RIM1α-/- mice using advanced electrophysiological and behavioral techniques. N2 - In Nervensystemen bedürfen Informationsweitergabe und Gedächtnisformation eines präzisen Zusammenspiels von Synapsen in Zeit und Raum. Synaptische Transmission basiert strukturell auf mesoskopischen cytosolischen Kompartimenten an der präsynaptischen Membran, sogenannten Aktiven Zonen (AZ). Ihre Cytomatrix, bestehend aus zentralen Gerüstproteinen wie Rab3 interacting molecule (RIM), ermöglicht eine schnelle Freisetzung synaptischer Vesikel. Die Defizienz der lokal häufigsten Isoform RIM1α resultiert an einer komplexen zentralen Säugersynapse, die des hippocampalen Moosfaserboutons (MFB) zu im Cornu ammonis (CA)3 befindlichen Pyramidalzellen, in einer dezimierten Langzeitplastizität. Auf Verhaltensebene zeigen diese Mäuse eine reduzierte Lernfähigkeit. Die vorliegende Dissertation widmet sich grundlegend der bisher unbekannten dreidimensionalen (3D) AZ-Ultrastruktur des MFB in akuten Hippocampusschnitten der adulten Wildtyp- und RIM1α-Knock-Out-Maus (RIM1α\(^{-/-}\)). In einer methodischen Entwicklungsphase wurde ein neuartiges, anspruchsvolles Protokoll der nahezu artefaktfreien (near to native) Synapsenpräparation am MFB mittels Hochdruckgefrierung und Gefriersubstitution sowie der 3D-Modellierung mittels Elektronentomographie etabliert. In einer zweiten Experimentier- und Analysephase ermöglichte die hochwertige synaptische Gewebeerhaltung in beiden Genotypen eine standardisierte, auf Programmierskripten basierte Quantifizierung der AZ-Ultrastruktur bis auf die Ebene eines individuell gedockten synaptischen Vesikels. Dieser Dissertation gelingt der Nachweis, dass eine Defizienz von RIM1α zu einer multidimensionalen ultrastrukturellen Veränderung der AZ und ihres Vesikelpools am MFB führt. Neben einer Reduktion, Dezentralisierung und strukturellen Veränderung (eng) gedockter Vesikel – der ultrastrukturellen Messgrößen von unmittelbar freisetzungsfähigen Vesikeln – verdichtet sich der distaler lokalisierte Vesikelpool auf zugleich größeren, heterogenen AZ-Flächen mit erweitertem synaptischem Spalt. Vorliegende Untersuchungen tragen zum Verständnisgewinn über eine zentrale Rolle von RIM1α für das Docking und die Organisation von Vesikeln der AZ im MFB bei. Darüber hinaus stellen die präzisen ultrastrukturellen Analysen eine morphologische Grundlage für weiterführende Studien mit Hilfe modernster Techniken dar, beispielsweise über die Auswirkungen der geänderten RIM1α\(^{-/-}\) AZ-Ultrastruktur auf die präsynaptische Plastizität sowie in Korrelation zum Gedächtnis und Lernen der Tiere. KW - Hippocampus KW - Neurowissenschaften KW - Exzitatorische Synapse KW - Synaptische Transmission KW - Synaptische Vesikel KW - active zone KW - presynaptic KW - mossy fiber synapse KW - RIM1α KW - CA3 KW - high-pressure freezing/freeze substitution KW - electron tomography KW - acute brain slices Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303126 ER - TY - THES A1 - Weider [geb. Oswald], Margareta T1 - Mundgesundheit von Hypophosphatasie-Patienten und Gendefektträgern - eine patientenorientierte Querschnittsstudie T1 - Oral health status of hypophosphatasia patients and carriers - a patient focused cross-sectional study N2 - Diese Studie evaluiert die Mundgesundheit von Hypophosphatasie (HPP)-Patienten und beinhaltet die Untersuchungen folgender Kenngrößen: erster Milchzahnverlust, Anzahl fehlender Zähne, DMF/T-Index (Kariös/Fehlend/Gefüllt), Blutung auf Sondierung (BOP), Sondierungstiefen (PPD), klinisches Attachmentniveau (CAL), Zahnlockerungen und kombinierter CDC/AAP Parodontal-Index. Die Daten wurden zwischen HHP-Patienten mit einer und zwei Mutationen auf dem für die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitt (ALPL-Gen), sowie mit den Ergebnissen der DMS V verglichen, welche die Mundgesundheit der deutschen Allgemeinbevölkerung repräsentiert. 80 Patienten wurden untersucht; 64 von ihnen waren weiblich, 18 männlich. Das Mittlere Alter lag bei 46,4 Jahren. 55 Studienteilnehmer wiesen eine Mutation und 18 zwei Mutationen des ALPL-Gens auf (n=7 keine Testung). Patienten, die von zwei Mutationen des für die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitts betroffen waren, zeigten ein höheres Risiko für Parodontitis und Zahnverlust als HPP-Patienten mit nur einer Mutation, sowie im Vergleich mit der deutschen Allgemeinbevölkerung. Allerdings stiegen auch bei Patienten mit nur einer Mutation mit zunehmendem Lebensalter die Ausprägungen parodontaler Erkrankungen, sowie die Zahnverlustrate im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung in Deutschland. N2 - This study evaluated the oral health status of adult hypophosphatasia (HPP) patients including the age of first deciduous tooth loss, number of lost permanent teeth, Decayed/Missing/Filled Teeth (DMF/T) Index, Bleeding on Probing (BOP), Probing Pocket Depth (PPD), Clinical Attachment Level (CAL), agomphiasis and periodontal health status according to CCD/AAP criteria. Data were compared inside HHP-patients with one and two ALPL gene mutations and to the findings of the DMS V, which represents the oral health status of the general German population. 80 patients were examined (64 female / 18 male). The mean age were 46.4 years. 55 attendees of the study had one mutation of the ALPL gene and 18 two mutations (7 no testing). HPP-patients affected by two mutations of the ALPL gene showed a higher risk for periodontitis and tooth loss than patients with one mutation and general German population. With increasing age HPP-patients with one mutation also suffer from something more pronounced periodontal diseases and a higher tooth-lost rate than general German population. KW - Hypophosphatasie KW - Parodontitis KW - Milchzahnverlust KW - deciduous tooth loss Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302781 ER - TY - THES A1 - Poker, Konrad Felix T1 - Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials humaner mesenchymaler Stromazellen aus verschiedenen Geweben des Kniegelenkes von Patientinnen mit Gonarthrose T1 - Comparison of the in vitro characterisation of the differentiation potential of human mesenchymal stromalcells derived from various tissus of the knee from patients with gonarthosis N2 - Humane mesenchymale Stromazellen (hMSCs) sind Interessengebiet der Forschung im Bereich des Tissue Engineering und werden häufig in Bezug auf Knorpelregeneration untersucht. Hierbei sind bereits mehrere potentielle Quellen nachgewiesen worden. Fokus dieser Disseration war die Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials von hMSCs von sechs verschiedenen Geweben des Kniegelenkes bei Patientinnen mit Gonarthrose um zu erforschen, welches Gewebe das meiste Potential für eine mögliche Extraktion von hMSCs birgt. Hierfür wurden Zellen aus der Spongiose, dem Knorpelgewebe, des vorderen Kreuzbandes, der Menisken, der Synovialmebran sowie des Hoffa’schen Fettkörpers von fünf verschiedenen Spenderinnen isoliert und apidogen, osteogen sowie chondrogen differenziert sowie anschließend histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht und die Ergebnisse miteinander verglichen. Hierbei wurde die zunächst der Nachweis erbracht, dass es sich bei allen Zellen um hMSCs handelt sowie anschließend gezeigt, dass alle Zellen ein multipotentes Differenzierungspotential aufweisen. Während kein statistisch relevanter Nachweis erbracht werden konnte, dass eine Zellquelle hierbei überlegen ist, scheinen die Zellen der Spongiosa sowie der Synovialmembran das vielversprechendste Potential zu bieten und eigenen sich somit als Quelle für weitere Forschung. N2 - Human mesenchymal stromal cells (hMSCs) are a subject of interest in tissue engineering research and are often investigated in regard to cartialage regerenation. However no superior potential cell source has been found up to now. The aim of this study was to characterise the in vitro differentiation potential of hMSCs of six different tissues of the knee derived from patients with gonarthrosis and therefore to investigate which cell origin is showing the highest extraction potential. From five different female patients the cells of the bone marrow, the cartialage, the anterior cruciate ligament, the menisci, the synovial membrane and the infrapatellar fatty body were isolated and investigated using histological, immunhistochemical and molecular biological methods. Afterwards those findings were compared for further investigation. The study proved that all isolated cells were hMSCs and that all cells showed multipotent differentiation potential. While no statistically relevant superiority of either cell line could be proven it seemed that the cells extracted from the bone marrow and the synovial membrane did show the highest potential of being a promising source for further investigations. KW - Tissue Engineering KW - Kniegelenkarthrose KW - Mesenchymale Stromazellen KW - Knorpelregeneration KW - mesenchymal stromal cells KW - cartilage regeneration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302930 ER - TY - THES A1 - Lopez Caperuchipi, Simon T1 - Charakterisierung zellulärer Veränderungen und kognitiver Verhaltensweisen in einem Model vom Schädel-Hirn Trauma in männlichen Mäusen T1 - Characterization of cellular and behavioral changes in a model of traumatic brain injury in male mice N2 - Schädel-Hirn Trauma ist die führende Ursache von Tod und Behinderung unter jungen Erwachsenen in den USA und Europa. Darüber hinaus steigert Schädel-Hirn Trauma das Risiko eine Demenzerkrankung oder andere neurodegenerative Erkrankung zu erleiden. Aus diesem Grund stellt eine bessere Erkenntnis der subakuten und chronischen pathophysiologischen Prozesse eine wichtige Grundlage für eine mögliche zukünftige neuroprotektive Therapie dar. Ziel dieser Arbeit war es daher eine Übersicht von funktionellen Einschränkungen und zellulären Veränderungen in der subakuten Phase innerhalb der ersten drei Monate darzustellen. Dazu wurden Verhaltensexperimente zu kognitiven Leistungen wie räumliches Lernen, kognitive Plastizität, episodisches Gedächtnis, Angstverhalten und allgemeine Lokomotion durchgeführt. Dabei konnten funktionale Einschränkungen der Tiere im Bereich der kognitiven Flexibilität, dem räumlichen Lernen, dem belohnungsmotivierten Verhalten, sowie Hyperaktivität beobachtet werden. Weiterführend erfolgten histologische und immunhistologische Untersuchungen an den Mäusegehirnen. So konnten in unserem Tiermodell sowohl lokale neuroinflammatorische Veränderungen nachgewiesen werden, also auch generalisierte Veränderungen, welche sich auf Isocortex und Hippocampus erstreckten und beide Hemisphären gleichermaßen betrafen. Ebenso konnten demyelinisierende Prozesse im Bereich der Läsion beobachtet werden. Im Bereich des Cortex zeigte sich außerdem eine axonale Schädigung mit begleitender Neuroinflammation, sowie eine Infiltration von B-Zellen. Anschließend wurde eruiert, ob eine Korrelation von funktionalem Outcome und histologischen Veränderungen besteht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation neuroinflammatorischer Prozesse mit Einschränkungen im räumlichen Lernen und Umlernen, sowie Auffälligkeiten im Bereich des belohnungsmotivierten Verhaltens. Damit ordnet sich diese Arbeit in die bestehenden Erkenntnisse zur Pathophysiologie des SHTs ein und ergänzt diese weiter. N2 - Traumatic brain injury is the leading cause of death and disability among young adults in the USA and Europe. Traumatic brain injury increases the risk for neurodegenerative diseases and dementia. However, the underlying pathomechanisms that contribute to the increased risk for neurodegeneration remain unclear. The aim of this thesis is to provide an overview of behavioral and cellular changes in the subacute phase of the first three months after injury. Therefore, behavioral experiments were performed with a focus on spatial learning, cognitive plasticity, episodic memory, anxiety, and general locomotion. Deficits in spatial learning, cognitive plasticity, reward-motivated behavior as well as hyperactivity were monitored in mice after traumatic brain injury. Furthermore, histological and immunohistochemical analysis were performed on brain tissue three months after injury. Local neuroinflammatory changes were seen in the lesion area as well as global inflammation in cortex and hippocampus. Both hemispheres showed similar levels of inflammation. Demyelination colocalized with neuroinflammation around the lesion area. In the cortex axonal damage, neuroinflammatory changes, and migration of B-cells were detected. We further investigated the correlation between behavioral and cellular changes. Neuroinflammation correlated significantly with deficits in spatial learning, cognitive plasticity, and reward-motivated behavior. This thesis, therefore, provides an important overview of behavioral changes and cellular pathomechanisms and further knowledge of the subacute phase of traumatic brain injury. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Neuroinflammation KW - Neurodegeneration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302686 ER - TY - THES A1 - Zeumer, Karolina T1 - Die Rolle dendritischer Zellen beim ischämischen Schlaganfall T1 - The role of dendritic cells in ischemic stroke N2 - Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim ischämischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gewählt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht geändert. Für eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgeführt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament für 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsansätze kam es zu einer signifikanten Veränderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, während an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierfür könnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die möglicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ansätze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu können. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine Änderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erhöhten Mortalität der Versuchstiere führte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gewählten Mausmodell in Zusammenhang brachte. N2 - The aim of this study was to investigate whether dendritic cells play a role in ischemic stroke. To address the subject we chose a mouse model in which administration of diphteria toxin induces selective depletion of CD11c positive cells (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). In these the diphteria toxin receptor is expressed under the CD11c promotor (ITGAX). Due to reconstitution of dendric cells after 24 hours repeated application of diptheria toxin was necessary. In general, the composition of other immune cells was not affected. To induce ischemic stroke, we performed tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion). Here ischemic stroke in the perfusion area of the middle cerebral artery is induced by occlusion of the middle cerebral artery via insertion of a blocking filament for 30 or 60 minutes. Different times of blocking, points in time and depletion rates were examined. None of our experimental setups showed significant changes in stroke volumetry after depletion of CD11c positive cells. By means of quantitative real-time PCR we assessed the expression of different cytokines after tMCAO and CD11c depletion. On day 1 after stroke induction and high depletion rate we found a reduction in IL-1β and IL-6 expression, whereas on day 3 and low depletion rate there was an increase of the expression of these two cytokines. This might be due to expression of these cytokines by other cell types of the immune system like neutrophils or microglia/macrophages which may underly regulatory functions due to interaction with dendritic cells and regulatory T cells. Further experiments will be necessary to address these issues thoroughly. In all our experiments TGF-β expression was reduced after depletion of dendritic cells. It appears likely that this neuroprotective-regulatory cytokine is regulated by the production of dendric cells or activated T cells. In immune-histochemical studies there was no change in the migration of CD11b+ cells into the brain. There are some limitations to this study. During our experiments there was evidence that repeated application of diphteria toxin increases mortality in our test animals. After completion of our studies, it was published that repeated administration of DTX favours the development of myocarditis in the chosen mouse model. KW - Schlaganfall KW - Neuroimmunologie KW - Dendritische Zelle Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580 ER - TY - THES A1 - Rudingsdorfer, Jonathan T1 - Zur Leistungsrelevanz des situativen Flow-Erlebens bei Nachwuchsfußballerinnen T1 - The performance relevance of situational flow-experience among youth female soccer players N2 - Die Arbeit untersucht die Leistungsrelevanz allgemeiner psychischer Leistungsfaktoren im Kontext der Talentförderung im weiblichen Nachwuchsfußball. Hierbei werden die Zusam- menhänge zwischen drei psychischen Dispositionen sowie einem psychischen Zustand und der aktuellen Spielkompetenz untersucht, wobei folgende Leistungsfaktoren fokussiert werden: die dispositionelle Handlungsorientierung, die dispositionelle Lageorientierung, die grundsätzliche Entscheidungskompetenz sowie das situative Flow-Erleben. Auf Grundlage der Flow-Theorie und der Theorie der Handlungskontrolle sowie dem aktu- ellen Forschungsstand wird angenommen, dass mit steigendem Flow-Erleben eine Zunahme der aktuellen Spielkompetenz einhergeht und dieser psychische Zustand zudem den Zusam- menhang zwischen den ausgewählten Dispositionen und der aktuellen Spielkompetenz voll- ständig vermittelt. Die beiden Theorien und der aktuelle Forschungsstand lassen für eine aus- geprägte dispositionelle Handlungsorientierung sowie eine hohe Entscheidungskompetenz eine Zunahme und für eine ausgeprägte dispositionelle Lageorientierung eine Abnahme des Flow- Erlebens vermuten. Die Zusammenhänge werden mit und ohne vorheriger Stressinduktion und unter Berücksichtigung theoretisch abgeleiteter Kontrollvariablen untersucht. Der Arbeit liegt eine quantitative Querschnittsstudie zugrunde, die bei 139 Nachwuchsspie- lerinnen aus acht verschiedenen Vereinen in Deutschland durchgeführt wurde. Die Datenaus- wertung erfolgt mittels multipler linearer Regressionsanalysen und linearer Strukturgleichungs- modelle. Das Flow-Erleben erweist sich als leistungsförderlicher Zustand und verlässlicher Mediator des Zusammenhangs zwischen beiden dispositionellen Arten der Handlungskontrolle und der Spielkompetenz. Die dispositionelle Handlungsorientierung stellt einen positiven und die dis- positionelle Lageorientierung einen negativen Prädiktor für das Flow-Erleben dar. In Bezug auf die Entscheidungskompetenz können die theoretischen Annahmen nicht bestätigt werden. Auf dieser Grundlage erfolgen Implikationen für die sportpädagogische Praxis und die zukünftige Forschungsarbeit zum Flow-Erleben im weiblichen Nachwuchsfußball. N2 - The present work examines the performance relevance of general psychological performance factors in the context of talent development in youth female soccer. The relationships between three psychological dispositions as well as one psychological state and the individual soccer- specific competencies are investigated. The following performance factors are covered: the dis- positional action-orientation, the dispositional state-orientation, the competence in decision- making and the situational flow experience. Based on the flow-theory and the theory of action-control as well as the current state of research, it is assumed, that increasing situational flow experience is associated with an increase in current soccer skills and that this psychological state completely mediates the relationship between the selected dispositions and the current soccer-specific competences. The current state of research suggests an increase in flow experience for players with a strong dispositional ac- tion-orientation and with a high level of competence in decision-making. For players with a strong dispositional state-orientation a decrease in flow experience is suggested. The relation- ships are examined with and without prior stress induction and under consideration of theoret- ically based control variables. The work is based on a quantitative cross-sectional study. The study is carried out among 139 young female soccer players from eight different clubs in Germany. Data analysis is con- ducted using multiple linear regression analyses and linear structural equation models. The flow experience proves to be a performance-enhancing state and a reliable mediator of the relationship between both dispositional types of action control and soccer-specific compe- tencies. Dispositional action-orientation represents a positive predictor and dispositional state- orientation a negative predictor of situational flow experience. With respect to competences in decision-making, the theoretical assumptions cannot be confirmed. On this basis, implications for sports pedagogical practice and future research on this topic are made. KW - Talentförderung KW - Flow-Erlebnis KW - Handlungsorientierung KW - Weiblicher Nachwuchsfußball KW - Spielkompetenz KW - Entscheidungskompetenz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302752 ER - TY - THES A1 - Fink, Nicolas Robin T1 - Hält doppelt besser? Retrospektiver Vergleich zweier operativer Therapiestrategien kindlicher Unterarmfrakturen T1 - Is two better than one? Retrospective comparison of two surgical treatment strategies of pediatric forearm fractures N2 - Die hier vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit dem Vergleich zweier minimalinvasiver operativer Therapiestrategien der distalen Unterarmfraktur als häufigster Fraktur im Kindesalter. Für die vorliegende Studie erfolgte eine umfassende retrospektive Auswertung von 122 Fällen distaler kindlicher Unterarmfrakturen aus einem Zeitraum von elf Jahren, die in der kinderchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg osteosynthetisch versorgt wurden. Ziel der Untersuchung war die Betrachtung der Epidemiologie des Verletzungsbildes und des Therapieerfolges in Abhängigkeit von der gewählten Osteosynthesetechnik. Die Kinder wurden dabei entweder allein durch eine Kirschner-Draht-Osteosynthese des Radius oder durch eine zusätzliche Fixierung der Ulna mittels elastisch stabiler intramedullärer Nagelung versorgt. Durch beide Operationsstrategien konnte für die meisten Patientinnen und Patienten ein gutes Therapieergebnis erreicht werden. Hinsichtlich der Operations- und Hospitalisierungsdauer zeigte sich ein Vorteil für Kinder, die osteosynthetisch lediglich durch Kirschner-Drähte versorgt wurden. In anderen Studien beobachtete Komplikationen in Form sekundärer Dislokationen der Fraktur auch nach Osteosynthese oder Infektionen im Bereich der Drahtenden konnten im hier untersuchten Kollektiv seltener festgestellt werden. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass, sofern die Indikation zur operativen Versorgung besteht, die Fixierung des Radius allein mittels Kirschner-Drähten eine adäquate Therapie distaler Frakturen von Ulna und Radius im Kindesalter darstellt. Von einer kombinierten Osteosynthese mittels Kirschner-Drähten und ESIN könnten besonders Patientinnen und Patienten profitieren, bei denen initial große Dislokationen der Fraktur, Begleitverletzungen des Arms oder eine Lokalisation im Bereich des diametaphysären Übergangs bestehen. Um diese Beobachtungen auch in größeren Kollektiven und prospektiv sowie randomisiert zu untersuchen, sind weitere Studien wünschenswert. N2 - The present study deals with the comparison of two minimally invasive surgical treatment strategies of the distal forearm fracture as the most frequent fracture in childhood. The study shows a comprehensive retrospective evaluation of 122 cases of distal pediatric forearm fractures from a period of eleven years, which were treated osteosynthetically in the pediatric surgery department of the University Hospital of Würzburg. The aim of the study was to examine the epidemiology of the injury pattern and the therapeutic success in relation to the selected osteosynthesis technique. The children were treated either by Kirschner wire osteosynthesis of the radius alone or by additional fixation of the ulna using elastic stable intramedullary nailing. Both surgical strategies resulted in a good therapeutic outcome for most patients. With regard to the duration of surgery and hospitalization, there was an advantage for children who were treated osteosynthetically with Kirschner wires only. Complications observed in other studies in the form of secondary dislocation of the fracture even after osteosynthesis or infections in the area of the wire ends were found less frequently in the present collective. The present study shows that, if surgical treatment is indicated, fixation of the radius using Kirschner wires alone is an adequate therapy for distal fractures of the ulna and radius in childhood. Patients who initially have large dislocations of the fracture, concomitant injuries of the arm, or a localization in the area of the diametaphyseal transition could particularly benefit from a combined osteosynthesis using Kirschner wires and ESIN. Further studies are desirable to investigate these observations also in larger collectives, prospectively and randomized. KW - Unterarmbruch KW - Unterarmfraktur KW - ESIN KW - Kirschner-Draht KW - K-wire KW - ESIN KW - Forearm fracture Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302604 ER - TY - THES A1 - Weiß, Lukas Johannes T1 - Thrombozytenfunktionsanalyse bei Patienten mit Sepsis T1 - Platelet Function Analysis in Septic Patients N2 - Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln können. Thrombozyten sind die Schlüsselzellen von Thrombose und Hämostase. Bei Sepsis und DIG kommt es häufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse können unabhängig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zusätzlich eine Veränderung der Thrombozytenfunktion nahelegt. In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauffälliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgeprägt war die Hyporeaktivität bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivität. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivität in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellulären Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeinträchtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolekül, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivität könnte als zukünftiger Biomarker für die Sepsis-Frühdiagnose genutzt werden. N2 - Sepsis is the dysregulated immune response of a host to infection and the leading cause for intensive care unit (ICU) treatment worldwide. Patients often suffer from bleeding and thrombotic events, which can escalate to a disseminated intravasal coagulation (DIC). Platelets are important regulators of hemostasis and thrombocytopenia is a hallmark of sepsis and DIC. However, bleeding and thrombosis are observed independently from thrombocytopenia suggesting that altered platelet function might contribute. While platelet number has been investigated in multiple studies and is an integral part of the diagnostic SOFA-score, platelet function during sepsis remains ill-defined. We assessed platelet function in 15 patients with sepsis in a single center study at three times during disease: I intensive care unit (ICU) admission day; II day 5-7 at ICU; III day of ICU discharge. Platelets of all patients at time point I and II had an overall unaltered receptor expression shown by flow cytometry, were not preactivated, but showed a markedly impaired response upon stimulation with multiple agonists. The defect was most prominent upon stimulation of the collagen receptor GPVI with the selective agonist CRP-XL. Sepsis platelets failed to induce phosphorylation of downstream effectors Syk and LAT, as shown by immunoblotting. Next, we asked which factor(s) in patients can induce GPVI hyporeactivity. Incubation of platelets from healthy individuals in plasma of sepsis patients did not cause pre-activation or altered platelet responsiveness. However, platelet incubation in sepsis whole blood diminished CRP-XL reactivity, suggesting the contribution of a cellular component. Co incubation of healthy platelets with bloodborne heat-inactivated bacteria or antibiotics did neither lead to platelet preactivation nor impaired platelet reactivity upon GPVI stimulation. Taken together, our results imply that GPVI function is highly deficient in sepsis patients. GPVI is a promising target, which can pave the way for a better understanding of platelet function in innate immunity and the regulation of vascular integrity. GPVI hyporeactivity might serve as a robust biomarker for the early identification of sepsis patients in the future. KW - Sepsis KW - Thrombozytenfunktion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302030 ER - TY - THES A1 - Stahlhut, Philipp T1 - Konzeption und Aufbau einer Nanofokus Labor CT Anlage in Reflexionsgeometrie auf Basis eines Rasterelektronenmikroskops T1 - Design and construction of a nanofocus laboratory CT system in reflection geometry based on a scanning electron microscope N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Konzeption und Realisierung eines Computertomographen zur Materialanalyse auf Basis eines Rasterelektronenmikroskops mit einem räumlichen Auflösungsvermögen im Nanometerbereich diskutiert. Durch einen fokussierten Elektronenstrahl, der mit einer Beschleunigungsspannung von 30 kV auf eine mikrostrukturierte Wolframnadel mit einem Spitzenradius von bis zu 50 nm gezielt wird, entsteht ein kleiner Röntgenbrennfleck über den mit geometrischer Vergrößerung hochauflösende Projektionen eines zu untersuchenden Objekts erzeugt werden. Durch Rotation des Testobjekts werden Projektionen aus verschiedenen Blickwinkeln aufgenommen und über einen speziellen Rekonstruktionsalgorithmus zu einem 3-dimensionalen Bild zusammengefügt. Bei der Beurteilung der Einzelkomponenten des Geräts wird insbesondere auf Struktur, Form und den elektrochemischen Herstellungsprozess der Röntgenquelle eingegangen. Eine ausreichend genaue Positionierung von Messobjekt und Röntgenbrennfleck wird über Piezoachsen realisiert, während die Stabilität des Röntgenbrennflecks über die Elektronenoptik des Rasterelektronenmikroskops und die Form der Quellnadel optimiert wird. Das räumliche Auflösungsvermögen wird über die Linienspreizfunktion an Materialkanten abgeschätzt. Für eine Wolfram-Block-Quelle ergibt sich dabei ein Auflösungsvermögen von 325 nm – 400 nm in 3D, während der Quellfleck einer Wolframnadel das Auflösungsvermögen der Anlage auf 65 nm – 90 nm in 2D und 170 nm – 300 nm in 3D bei Messungen an einem AlCu29-Testobjekt anhebt. Außerdem werden die Auswirkungen der Phasenkontrastcharakteristik der Röntgenquelle auf die rekonstruierten Bilder nach Anwendung eines Paganin-Filters diskutiert. Dabei zeigt sich, dass durch Anwendung des Filters ein verbessertes Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf Kosten der räumlichen Bildauflösung erzielt werden kann. Eine Vergleichsmessung mit einem kommerziell verfügbaren Röntgenmikroskop zeigt die Stärken des vorgestellten Systems bei Untersuchung von stark absorbierenden Messobjekten. Das kompakte Design erlaubt eine Weiterentwicklung in Richtung eines nanoCT-Moduls als Upgrade Option für Rasterelektronenmikroskope im Gegensatz zu den weitaus teureren bisher verbreiteten nanoCT-Geräten. N2 - The presented thesis discusses the conceptual design and realization of a computed tomography system for material analysis based on a scanning electron microscope with a spatial resolution in the nanometer range. A focused electron beam accelerated through a field of 30 kV aimed at a microstructured tungsten needle with a tip radius of up to 50 nm creates a small X-ray focal spot enabling high-resolution projections of an object via geometric magnification. By rotating the object, projections from different angles are recorded and combined into a 3-dimensional image using a special reconstruction algorithm. When assessing the individual components of the device, particular attention is paid to the structure, shape and the electrochemical manufacturing process of the X-ray source. Sufficiently accurate positioning of the sample and the X-ray focal spot is realized via piezo axes, while the stability of the focal spot is optimized via the electron optics of the scanning electron microscope and the shape of the source needle. The spatial resolution is estimated via the line spread function at material edges. For a tungsten block source, this results in a spatial resolution of 325 nm – 400 nm in 3D, while the source spot of a tungsten needle increases the spatial resolution of the system to 65 nm – 90 nm in 2D and 170 nm – 300 nm in 3D for measurements on an AlCu29 test object. In addition, the effects of the phase contrast characteristics of the X-ray source on the reconstructed images after applying a Paganin phase retrieval filter are discussed. It is shown that by applying the filter, an improved signal-to-noise ratio can be achieved at the expense of spatial image resolution. Comparable measurements with a commercially available X-ray microscope shows the strengths of the presented system when investigating strongly absorbing samples. The compact design allows development towards a nanoCT-module as an upgrade option for scanning electron microscopes, reaching a similar resolution as the nanoCT-devices that are commercially available up to now but at reduced costs. KW - Computertomographie KW - Rasterelektronenmikroskopie KW - Nanometerbereich KW - Laborgerät KW - Materialanalytik KW - Reflexionsgeometrie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302648 ER -