TY - THES A1 - Narkhede, Yogesh T1 - In silico structure-based optimisation of pyrrolidine carboxamides as Mycobacterium tuberculosis enoyl-ACP reductase inhibitors T1 - In silico Struktur-basierte Optimierung von Pyrrolidin-Carbonsäureamiden als Mycobacterium tuberculosis Enoyl-ACP-Reduktase-Inhibitoren N2 - The high infection rates and recent emergence of extremely drug resistant forms of Mycobacterium tuberculosis pose a significant challenge for global health. The NADH- dependent enoyl-ACP-reductase InhA of the type II mycobacterial fatty acid biosynthesis pathway is a well-validated target for inhibiting mycobacterial growth. InhA has been shown to be inhibited by a variety of compound series. Prominent classes of InhA inhibitors from literature include diaryl ethers, pyrrolidine carboxamides and arylamides which can be subjected to further development. Despite the progress in this area, very few compounds are in clinical development phase. The present work involves a detailed computational investigation of the binding modes and structure-based optimisation of pyrrolidine carboxamides as InhA inhibitors. With substituents of widely varying bulkiness, the pyrrolidine carboxamide dataset presented a challenge for prediction of binding mode as well as affinity. Using advanced docking protocols and in-house developed pose selection procedures, the binding modes of 44 compounds were predicted. The poses from docking were used in short molecular dynamics (MD) simulations to ascertain the dominant binding conformations for the bulkier members of the series. Subsequently, an activity-based classification strategy could be developed to circumvent the affinity prediction problems observed with this dataset. The prominent motions of the bound ligand and the active site residues were then ascertained using Essential Dynamics (ED). The information from ED and literature was subsequently used to design a total of 20 compounds that were subjected to extensive in-silico evaluations. Finally, the molecular determinants of rapid-reversible binding of pyrrolidine carboxamides were investigated using long MD simulations. N2 - Hohe Infektionsraten und das Auftreten von multiresistenten Formen von Mycobacterium tuberculosis stellen eine große Herausforderung f ̈ ur das globale Gesundsheitswesen dar. Die NADH-abh ̈angige Enoyl-ACP-Reduktase des mykobakteriellen Fetts ̈aure-Biosynthesewegs II, InhA, ist ein gut validiertes Target zur Hemmung des mykobakteriellen Wachstums. Es wurde gezeigt, dass InhA durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Verbindungs- klassen gehemmt wird. Zu den bekanntesten Klassen von InhA-Inhibitoren aus der Literatur geh ̈ oren Diphenylether, Pyrrolidincarboxamide und Arylamide, die zur weiteren Entwicklung verwendet werden k ̈onnen. Trotz der Fortschritte in diesem Bereich sind sehr wenige Verbindungen in einer klinischen Entwicklungsphase. Die vorliegende Arbeit beinhaltet eine detaillierte computergest ̈ utzte Untersuchung der Bindungsmodi und die strukturbasierte Optimierung von Pyrrolidincarboxamiden als InhA-Inhibitoren. Aufgrund von Substituenten mit stark variierendem Raumanspruch stellt der Pyrrolidin- carboxamid-Datensatz eine Herausforderung f ̈ ur die Vorhersage von Bindungsmodi und Affinitit ̈aten dar. Mit aufw ̈andigen Docking-Protokollen und speziell zu diesem Zweck entwickelten Posen-Auswahlverfahren wurden die Bindungsmodi f ̈ ur 44 Verbindungen vorhergesagt. Die Posen des Dockings wurden in kurzen Molekulardynamik (MD) Sim- ulationen verwendet, um die bevorzugten Bindungskonformationen f ̈ ur die r ̈ aumlich anspruchsvollen Vertreter des Datensatzes zu ermitteln. Anschließend konnte eine akt- ivit ̈atsbasierte Klassifizierungsstrategie entwickelt werden, um die in diesem Datensatz beobachteten Probleme in der Affinit ̈ atsvorhersage zu umgehen. Die wesentlichen Bewe- gungen des gebundenen Liganden und der Aminos ̈auren der Bindetasche wurden daraufhin mit Essential Dynamics (ED) ermittelt. Informationen aus der ED-Analyse und der Literatur wurden anschließend verwendet, um insgesamt 20 Verbindungen zu entwerfen, die umfangreichen in-silico-Bewertungen unterzogen wurden. Schließlich wurden die molekularen Determinanten der schnell-reversiblen Bindung von Pyrrolidincarboxamiden unter Verwendung von langen MD Simulationen untersucht. KW - Tuberkelbakterium KW - Enoyl-acyl-carrier-protein-Reductase KW - Pyrrolidinderivate KW - Arzneimitteldesign KW - Computational drug design KW - Mycobacterium tuberculosis InhA KW - Pyrrolidine carboxamides KW - Mycobacterium tuberculosis KW - Structure-based KW - enoyl ACP reductase KW - pyrrolidine carboxamides Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152468 ER - TY - THES A1 - Merget, Benjamin T1 - Computational methods for assessing drug-target residence times in bacterial enoyl-ACP reductases and predicting small-molecule permeability for the \(Mycobacterium\) \(tuberculosis\) cell wall T1 - Computermethoden zur Bestimmung von Protein-Ligand Verweilzeiten in bakteriellen Enoyl-ACP Reduktasen und Vorhersage der Permeabilitätswahrscheinlichkeit kleiner Moleküle gegenüber der \(Mycobacterium\) \(tuberculosis\) Zellwand N2 - \textbf{Molecular Determinants of Drug-Target Residence Times of Bacterial Enoyl-ACP Reductases.} Whereas optimization processes of early drug discovery campaigns are often affinity-driven, the drug-target residence time $t_R$ should also be considered due to an often strong correlation with \textit{in vivo} efficacy of compounds. However, rational optimization of $t_R$ is not straightforward and generally hampered by the lack of structural information about the transition states of ligand association and dissociation. The enoyl-ACP reductase FabI of the fatty acid synthesis (FAS) type II is an important drug-target in antibiotic research. InhA is the FabI enzyme of \textit{Mycobacterium tuberculosis}, which is known to be inhibited by various compound classes. Slow-onset inhibition of InhA is assumed to be associated with the ordering of the most flexible protein region, the substrate binding loop (SBL). Diphenylethers are one class of InhA inhibitors that can promote such SBL ordering, resulting in long drug-target residence times. Although these inhibitors are energetically and kinetically well characterized, it is still unclear how the structural features of a ligand affect $t_R$. Using classical molecular dynamics (MD) simulations, recurring conformational families of InhA protein-ligand complexes were detected and structural determinants of drug-target residence time of diphenyl\-ethers with different kinetic profiles were described. This information was used to deduce guidelines for efficacy improvement of InhA inhibitors, including 5'-substitution on the diphenylether B-ring. The validity of this suggestion was then analyzed by means of MD simulations. Moreover, Steered MD (SMD) simulations were employed to analyze ligand dissociation of diphenylethers from the FabI enzyme of \textit{Staphylococcus aureus}. This approach resulted in a very accurate and quantitative linear regression model of the experimental $ln(t_R)$ of these inhibitors as a function of the calculated maximum free energy change of induced ligand extraction. This model can be used to predict the residence times of new potential inhibitors from crystal structures or valid docking poses. Since correct structural characterization of the intermediate enzyme-inhibitor state (EI) and the final state (EI*) of two-step slow-onset inhibition is crucial for rational residence time optimization, the current view of the EI and EI* states of InhA was revisited by means of crystal structure analysis, MD and SMD simulations. Overall, the analyses affirmed that the EI* state is a conformation resembling the 2X23 crystal structure (with slow-onset inhibitor \textbf{PT70}), whereas a twist of residues Ile202 and Val203 with a further opened helix $\alpha 6$ corresponds to the EI state. Furthermore, MD simulations emphasized the influence of close contacts to symmetry mates in the SBL region on SBL stability, underlined by the observation that an MD simulation of \textbf{PT155} chain A with chain B' of a symmetry mate in close proximity of the SBL region showed significantly more stable loops, than a simulation of the tetrameric assembly. Closing Part I, SMD simulations were employed which allow the delimitation of slow-onset InhA inhibitors from rapid reversible ligands. \textbf{Prediction of \textit{Mycobacterium tuberculosis} Cell Wall Permeability.} The cell wall of \textit{M. tuberculosis} hampers antimycobacterial drug design due to its unique composition, providing intrinsic antibiotic resistance against lipophilic and hydrophilic compounds. To assess the druggability space of this pathogen, a large-scale data mining endeavor was conducted, based on multivariate statistical analysis of differences in the physico-chemical composition of a normally distributed drug-like chemical space and a database of antimycobacterial--and thus very likely permeable--compounds. The approach resulted in the logistic regression model MycPermCheck, which is able to predict the permeability probability of small organic molecules based on their physico-chemical properties. Evaluation of MycPermCheck suggests a high predictive power. The model was implemented as a freely accessible online service and as a local stand-alone command-line version. Methodologies and findings from both parts of this thesis were combined to conduct a virtual screening for antimycobacterial substances. MycPermCheck was employed to screen the chemical permeability space of \textit{M. tuberculosis} from the entire ZINC12 drug-like database. After subsequent filtering steps regarding ADMET properties, InhA was chosen as an exemplary target. Docking to InhA led to a principal hit compound, which was further optimized. The quality of the interaction of selected derivatives with InhA was subsequently evaluated using MD and SMD simulations in terms of protein and ligand stability, as well as maximum free energy change of induced ligand egress. The results of the presented computational experiments suggest that compounds with an indole-3-acethydrazide scaffold might constitute a novel class of InhA inhibitors, worthwhile of further investigation. N2 - \textbf{Molekulare Determinanten von Wirkstoff-Angriffsziel Verweilzeiten bakterieller Enoyl-ACP Reduktasen.} In frühen Phasen der Wirkstoffentwicklung sind Optimierungsprozesse häufig affini\-täts\-geleitet. Darüber hinaus sollte zusätzlich die Wirkstoff-Angriffsziel Verweilzeit $t_R$ berücksichtigt werden, da diese oft eine starke Korrelation zur \textit{in vivo} Wirksamkeit der Substanzen aufweist. Rationale Optimierung von $t_R$ ist jedoch auf Grund eines Mangels an struktureller Information über den Übergangszustand der Ligandbindung und Dissoziierung nicht einfach umsetzbar. Die Enoyl-ACP Reduktase FabI der Fettsäurebio\-synthese (FAS) Typ II ist ein wichtiger Angriffspunkt in der Antibiotikaforschung. InhA ist das FabI Enzym des Organismus \textit{Mycobacterium tuberculosis} und kann durch Substanzen diverser Klassen gehemmt werden. Es wird vermutet, dass Hemmung von InhA durch langsam-bindende (``slow-onset'') Inhibitoren mit der Ordnung der flexibelsten Region des Enzyms assoziiert ist, dem Substratbindungsloop (SBL). Diphenylether sind eine InhA Inhibitorenklasse, die eine solche SBL Ordnung fördern und dadurch lange Verweilzeiten im Angriffsziel aufweisen. Obwohl diese Inhibitoren energetisch und kinetisch gut charakterisiert sind, ist noch immer unklar, wie die strukturellen Eigenschaften eines Liganden $t_R$ beeinflussen. Durch die Verwendung klassischer Molekulardynamik (MD) Simulationen wurden wiederkehrende Konformationsfamilien von InhA Protein-Ligand Komplexen entdeckt und strukturelle Determinanten der Wirkstoff-Angriffsziel Verweilzeit von Diphenylethern mit verschiedenen kinetischen Profilen beschrieben. Anhand dieser Ergebnisse wurden Richtlinien zur Wirksamkeitsoptimierung von InhA Inhibitoren abgeleitet, einschließlich einer 5'-Substitution am Diphenylether B-Ring. Die Validität dieses Vorschlags wurde mittels MD Simulationen nachfolgend analysiert. Darüber hinaus wurden ``Steered MD'' (SMD) Simulationen als MD Technik für umfangreicheres Sampling verwendet um die Liganddissoziation von Diphenylethern aus dem FabI Enzym von \textit{Staphylococcus aureus} zu untersuchen. Dieser Ansatz resultierte in einem sehr akkuraten, quantitativen linearen Regressionsmodell der experimentellen Verweilzeit $ln(t_R)$ dieser Inhibitoren als Funktion der berechneten maximalen freien Energieänderung induzierter Ligandextraktion. Dieses Modell kann genutzt werden um die Verweilzeiten neuer potentieller Inhibitoren aus Kristallstrukturen oder validen Dockingposen vorherzusagen. Die korrekte strukturelle Charakterisierung des intermediären und des finalen Zustandes (EI und EI*-Zustand) eines Enzym-Inhibitor Komplexes bei einem zweistufigen Inhibitionsmechanismus durch langsam-bindende Hemmstoffe ist essentiell für rationale Verweilzeitoptimierung. Daher wurde die gegenwärtige Ansicht des EI und EI*-Zustandes von InhA mittels Kristallstrukturanalyse, MD und SMD Simulationen erneut aufgegriffen. Insgesamt bestätigten die Analysen, dass der EI*-Zustand einer Konformation ähnlich der 2X23 Kristallstruktur (mit langsam-bindenden Inhibitor \textbf{PT70}) gleicht, während eine Drehung der Reste Ile202 und Val203 mit einer weiter geöffneten Helix $\alpha 6$ dem EI-Zustand entspricht. Des Weiteren zeigten MD Simulationen den Einfluss naher Kristallkontakte zu Symmetrie-Nachbarn in der SBL Region auf die SBL Stabilität. Dies wird durch die Beobachtung hervorgehoben, dass die Ketten A und B' eines InhA-\textbf{PT155}-Komplexes und des angrenzenden Symmetrie-Nachbars, welche in engem Kontakt in der SBL Region stehen, signifikant stabilere SBLs aufweisen, als die Ketten A und B in einer Simulation des Tetramers. Zum Abschluss von Teil I wurden SMD Simulationen angewandt, auf deren Basis es möglich war, langsam-bindende InhA Inhibitoren von schnell-reversiblen (``rapid reversible'') Liganden zu unterscheiden. \textbf{Vorhersage von \textit{Mycobacterium tuberculosis} Zellwand Permeabilität.} Die Zellwand von \textit{M.~tuberculosis} erschwert die antimycobakterielle Wirkstofffindung auf Grund ihrer einzigartigen Zusammensetzung und bietet eine intrinsische Antibiotikaresistenz gegenüber lipophilen und hydrophilen Substanzen. Um den chemischen Raum wirkstoffähnlicher Moleküle gegen diesen Erreger (``Druggability Space'') einzugrenzen, wurde eine groß angelegte Dataminingstudie durchgeführt, welche auf multivariater statistischer Analyse der Unterschiede der physikochemischen Zusammensetzung eines normalverteilten wirkstoffähnlichen chemischen Raumes und einer Datenbank von antimycobakteriellen -- und somit höchstwahrscheinlich permeablen -- Substanzen beruht. Dieser Ansatz resultierte in dem logistischen Regressionsmodell MycPermCheck, welches in der Lage ist die Permeabilitätswahrscheinlichkeit kleiner organischer Moleküle anhand ihrer physikochemischen Eigenschaften vorherzusagen. Die Evaluation von MycPermCheck deutet auf eine große Vorhersagekraft hin. Das Modell wurde als frei zugänglicher online Service und als lokale Kommandozeilenversion implementiert. Methodiken und Ergebnisse aus beiden Teilen dieser Dissertation wurden kombiniert um ein virtuelles Screening nach antimycobakteriellen Substanzen durchzuführen. Myc\-PermCheck wurde verwendet um den chemischen Permeabilitätsraum von \textit{M.~tuberculosis} anhand der gesamten ZINC12 Datenbank wirkstoffähnlicher Moleküle abzuschätzen. Nach weiteren Filterschritten mit Bezug auf ADMET Eigenschaften, wurde InhA als exemplarisches Angriffsziel ausgewählt. Docking nach InhA führte schließlich zu einer Treffersubstanz, welche in darauffolgenden Schritten weiter optimiert wurde. Die Interaktionsqualität ausgewählter Derivate mit InhA wurde daraufhin mittels MD und SMD Simulationen in Bezug auf Protein und Ligand Stabilität, sowie auch der maximalen freien Energieänderung induzierter Ligandextraktion, untersucht. Die Ergebnisse der vorgestellten computerbasierten Experimente legen nahe, dass Substanzen mit einem Indol-3-Acethydrazid Gerüst eine neuartige Klasse von InhA Inhibitoren darstellen könnten. Weiterführende Untersuchungen könnten sich somit als lohnenswert erweisen. KW - Computational chemistry KW - Arzneimitteldesign KW - Molekulardynamik KW - Permeabilität KW - Tuberkelbakterium KW - Computational drug-design KW - steered molecular dynamics KW - molecular dynamics KW - residence time KW - mycobacterium tuberculosis KW - staphylococcus aureus KW - permeability KW - InhA KW - FabI KW - Enoyl-acyl-carrier-protein-Reductase KW - Drug design KW - Computational chemistry Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127386 ER - TY - THES A1 - Vogel, Simon T1 - Untersuchungen von Thiazolidindionen und verwandten Fünfringheterozyklen als Leitstruktur potenzieller Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase InhA des Mycobacterium tuberculosis T1 - Analysis of thiazolidindiones and related five membered heterocycles as lead structures of novel inhibitors of enoyl-ACP-reductase InhA from Mycobacterium tuberculosis N2 - Weltweit zählt die Tuberkulose zu den tödlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missstände in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger adäquater Wirkstoffe andererseits, führten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch für Mykobakterien ist eine dicke und undurchlässige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fettsäuren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fettsäuren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems führt zu nicht überlebensfähigen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt für Arzneistoffe dar. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem für den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym. Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen. Das hierzu benötigte Enzym InhA wurde überexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden für das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert. Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabhängigen orthogonalen Methode mittels MST wurden getätigt. Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgeführten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung – Docking – Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der ähnlich strukturierten Fünfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverlässiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufklärung der stereochemischen Verhältnisse der Produkte im Mittelpunkt. Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber InhA untersucht. Soweit möglich wurden Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 %. Die zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus durchgeführten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht bestätigt werden. Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizität. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellulären Assay-Systemen nicht gezeigt werden. Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter Fünfringheterozyklen als Leitstruktur für potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert. N2 - Tuberculosis is one of the most deadly infectious diseases and it is highly prevalent world-wide. The issues arising from the complexity of the current treatments schemes as well as the lacking development of effective new drugs have led to the formation of multi- or even totally drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis which is known as the major microbial species causing tuberculosis. Mycobacteria are characterized by a unique, thick and waxy cell wall that functions as a nearly impermeable barrier due to its high concentration of mycolic acids. The biosynthesis of these fatty acids requires the presence of a specific set of mycobacterial enzymes that differ markedly from their eukaryotic counterparts. Disturbance in the proper formation of this essential cell wall unvariably interferes with mycobacterial survival. Thus, the mycobacterial fatty acid synthesis pathway is an attractive target for the development of selective new drugs against Mycobacterium tuberculosis. The aim of this work was the synthesis and optimization of thiazolidindiones and related five membered heterocycles as lead structures for the development of novel, direct inhibitors of InhA, an essential enzyme in the biosynthesis of mycolic acids. Two coupled photometric enzyme assays that monitor the absorption of the involved cofactor NADH were developed in a 96-well-plate format. For this purpose, the enzyme InhA was recombinantly expressed and purified from E.coli. Several routes of synthesis for its substrate 2-trans-octenoyl-CoA were established. Assay systems were validated by characterizing positive controls known from the literature, and an orthogonal analysis method was introduced by using microscale thermophoresis. Thiazolidindiones as lead compound structure were discovered by performing a virtual screening campaign in preliminary works. Several substances were commercially acquired and tested in the established InhA-assay-system. Based on these results the syntheses of further compounds were started and optimized in an iterative manner (testing – docking – synthesis of new derivatives). Thus, a large compound library of 254 substances was built up. It consists of different substituted thiazolidindiones, thiazolinons and related five membered heterocycles such as rhodanines, thiohydantoines and hydantoines as well as further compound classes, namely, derivatives of biphenylethers, pyrrolidoncarboxamides, pyridines and sulfonamides. The compounds were either synthesized, received from collaboration partners, or acquired commercially. Concerning the synthetic work, the focus was on developing effective routes of synthesis, elucidating reaction mechanisms and determining the stereochemical properties of the received products. The compound library was subsequently tested against InhA by using the previously established assay systems. As far as possible, structure-activity relationships were derived. In particular, some disubstitued thiazolidindiones showed moderate inhibitory properties of up to 25 % when tested against the purified enzyme. Kinetic experiments performed to obtain information about the mode of inhibition indicated that thiazolidinediones acted as uncompetitive inhibitors of InhA. However, these results could not be confirmed in direct measurements using mycobacteria. Further measurements against various cysteine- and serine-proteases were performed. The thiazolinone SV102 was identified as non-competitive inhibitor of cathepsin B (Ki = 1.3 µM). Consequently, synthesis of new derivates as well as co-crystallization experiments should be taken into consideration. Thiazolidinedione derivatives also showed proper inhibition of isolated proteases. This inhibitory activity also was also observed in direct measurements against trypanosoma and leishmania but was actually accompanied by a certain extent of cytotoxicity. Finally, the question was addressed of whether thiazolidindiones and related five membered heterocycles should be seen as a privileged scaffold in drug development, or just as promiscuous binders that should be excluded from drug discovery. KW - Thiazolidindione KW - Tuberkelbakterium KW - Enoyl-acyl-carrier-protein-Reductase KW - Inhibitor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113792 ER -