TY - THES A1 - Guhn, Anne T1 - Modulating the Fear Network: Preclinical Studies on Prefrontal Cortex Stimulation T1 - Modulation des Furchtnetzwerkes: Vorklinische Studien zur Stimulation des Präfrontalkortex N2 - Pavlovian fear conditioning describes a form of associative learning in which a previously neutral stimulus elicits a conditioned fear response after it has been temporally paired with an aversive consequence. Once acquired, the fear response can be extinguished by repeatedly presenting the former neutral stimulus in the absence of the aversive consequence. Although most patients suffering from anxiety disorders cannot recall a specific conditioned association between a formerly neutral stimulus and the feeling of anxiety, the produced behavioral symptoms, such as avoidance or safety behavior to prevent the anticipated aversive consequence are commonly exhibited in all anxiety disorders. Moreover, there is considerable similarity between the neural structures involved in fear and extinction in the rodent and in the human. Translational research thus contributes to the understanding of neural circuitries involved in the development and maintenance of anxiety disorders, and further provides hypotheses for improvements in treatment strategies aiming at inhibiting the fear response. Since the failure to appropriately inhibit or extinguish a fear response is a key feature of pathological anxiety, the present preclinical research focuses on the interplay between the amygdala and the medial prefrontal cortex (mPFC) during fear learning with particular regard to the prefrontal recruitment during fear extinction and its recall. By firstly demonstrating an increased mPFC activity over the time course of extinction learning with functional near-infrared spectroscopy, the main study of this dissertation focused on repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as brain stimulation technique suitable to enhance extinction learning. Since hypofrontality is assumed to underlie the maintenance of pathological anxiety, rTMS application revealed an increased mPFC activity, which resulted in a decreased fear response on the behavioral level both during extinction learning as well as during the recall of extinction 24 hours later and in the absence of another stimulation. The following attempt to improve the generalization of extinction with rTMS from an extinguished stimulus to a second stimulus which was reinforced but not extinguished was at least partially evidenced. By revealing an increased prefrontal activity to the non-extinguished stimulus, the active and the placebo rTMS condition, however, did not differ on behavioral parameters. These preclinical findings were discussed in the light of genetic and environmental risk factors with special regard to the combination of a risk variant of the neuropeptide S receptor 1 gene polymorphism (NPSR1 rs324981) and anxiety sensitivity. While the protective homozygous AA genotype group showed no correlation with anxiety sensitivity, the NPSR1 T genotype group exhibited an inverse correlation with anxiety sensitivity in the presence of emotionally negative stimuli. In light of other findings assuming a role of the NPSR1 T allele in panic disorder, the revealed hypofrontality was discussed to define a risk group of patients who might particularly benefit from an augmentation of exposure therapy with rTMS. Taken together, the presented studies support the central role of the prefrontal cortex in fear extinction and suggest the usefulness of rTMS as an augmentation strategy to exposure therapy in order to decrease therapy relapse rates. The combination of rTMS and extinction has been herein evidenced to modulate fear processes in a preclinical approach thereby establishing important implications for the design of future clinical studies. N2 - Die Furchtkonditionierung nach Pavlov beschreibt einen assoziativen Lernmechanismus bei dem ein ursprünglich neutraler Stimulus nach wiederholter kontingenter Darbietung mit einem aversiven Stimulus zu einer konditionierten Furchtreaktion führt, die darauffolgend allein durch den nun konditionierten Reiz ausgelöst werden kann. Obwohl die meisten Angstpatienten keine initiale Reiz-Reaktionsverbindung erinnern können, gelten die Mechanismen der Furchtkonditionierung als Erklärungsmodelle für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen. Evidenz erhalten sie zudem durch den Einsatz und die Wirksamkeit expositionsbasierter Methoden in der Behandlung von Angststörungen. Ihnen liegt die Extinktion einer erworbenen konditionierten Reaktion zugrunde, bei der der konditionierte Reiz wiederholt ohne seine erwartete aversive Konsequenz dargeboten wird. Dies führt in der Folge zu einer abnehmenden Furchtreaktion. Da die neuronalen Strukturen, die in den Erwerb und die Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion involviert sind, weitgehend speziesübergreifend sind, lassen sich aus Tiermodellen wertvolle Hypothesen zur Verbesserung bestehender Behandlungsstrategien mit dem Ziel der Reduktion der erworbenen Furchtreaktion generieren. Eine unzureichende Inhibition bzw. Extinktion der Furchtreaktion gilt als Charakteristikum von pathologischer Angst. Die im Rahmen dieser Dissertation vorgestellten Studien beschäftigen sich mit dem zugrundliegenden neurobiologischen Ungleichgewicht zwischen der Amygdala und dem Präfrontalkortex, das als ursächlich für die Aufrechterhaltung pathologischer Angst vermutet wird. Zunächst wird hierbei eine Untersuchung vorgestellt, bei der die zunehmende Beteiligung des Präfrontalkortex' über den Verlauf eines Extinktionstrainings erstmals mit der funktionellen Nahinfrarot- Spektroskopie dargestellt werden konnte. Da zunehmende Evidenz auf eine unzureichende präfrontale Kortexaktivierung bei pathologischer Angst hindeutet, beschäftigt sich die Hauptstudie dieser Dissertation mit der Fragestellung, ob die Aktivität des Präfrontalkortex' mit Hilfe der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) gesteigert werden kann. In Analogie zu tierexperimentellen Untersuchungen konnte in einer Gruppe gesunder Probanden nach einer Stimulation mit rTMS verglichen mit einer Placebobedingung eine verringerte Furchtreaktion gezeigt werden, die auch während des Abrufs des Extinktionsgedächtnis nach 24 Stunden und unabhängig von einer erneuten Stimulation noch nachweisbar war. In einem nächsten Schritt wurde, wiederum in Anlehnung an tierexperimentelle Studien, die Generalisierung eines Extinktionstrainings auf einen ebenfalls konditionierten, aber nicht extingierten Stimulus untersucht. Hierbei zeigte sich eine partielle Bestätigung der Hypothesen. So konnten zwar auf behavioraler Ebene keine Gruppenunterschiede zwischen einer aktiven und einer Placebobedingung detektiert werden, in der aktiven Gruppe ließ sich 24 Stunden nach der Stimulation jedoch eine erhöhte präfrontale Kortexaktivierung auf den nicht-extingierten Stimulus zeigen. Diese Studienergebnisse werden auf Basis einer weiteren Arbeit zu Gen-Umwelt-Einflüssen diskutiert. Hierbei konnte eine Konstellation bestehend aus der Risikovariante (T Allel) des Neuropeptid S Rezeptor Gens (NPSR1 rs324981) und einer erhöhten Angstsensitivität im Unterschied zu einer homozygoten AA Genotyp-Gruppe mit einer verringerten präfrontalen Kortexaktivierung auf negative emotionale Stimuli assoziiert werden. Unter Einbezug des literarischen Kontexts zu NPSR1 und dem Auftreten der Panikstörung legen diese Ergebnisse nahe, dass insbesondere solche und ähnliche Risikogruppen von einer Augmentationsstrategie mit rTMS profitieren könnten. Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Studien die Rolle des Präfrontalkortex bei der Furchtextinktion und legen den Einsatz der rTMS für die Verbesserung der Expositionstherapie nahe. Aus diesen präklinischen Arbeiten werden Hinweise für die Umsetzung von klinischen Studien generiert, die über die Augmentation von Exposition mit rTMS zu einer Rückfallreduktion bei der Therapie von Angststörungen beitragen könnten. KW - Angststörung KW - Fear Conditioning KW - Fear Extinction KW - Transcranial Magnetic Stimulation KW - Anxiety Disorders KW - Prefrontalt Cortex KW - Konditionierung KW - Präfrontaler Cortex KW - Fear Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133403 ER - TY - THES A1 - Asthana, Manish T1 - Associative learning – Genetic modulation of extinction and reconsolidation and the effects of transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) T1 - Assoziatives Lernen - Genetische Modulation der Auslöschung und Rück-verfestigung und die Auswirkungen der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) N2 - Scientific surveys provide sufficient evidence that anxiety disorders are one of the most common psy-chiatric disorders in the world. The lifetime prevalence rate of anxiety disorder is 28.8% (Kessler, et al., 2005). The most widely studied anxiety disorders are as follows panic disorder (PD), post-traumatic stress disorder (PTSD), obsessive-compulsive disorder (OCD), social phobia (or social anxiety disorder), specific phobias, and generalized anxiety disorder (GAD). (NIMH Article, 2009). Classical conditioning is the stable paradigm used from the last one century to understand the neurobi-ology of fear learning. Neurobiological mechanism of fear learning is well documented with the condi-tioning studies. In the therapy of anxiety disorders, exposure based therapies are known to be the most effective approaches. Flooding is a form of exposure therapy in which a participant is exposed to the fear situation and kept in that situation until their fear dissipates. The exposure therapy is based on the phenomena of extinction; this means that a conditioned response diminishes if the conditioned stimulus (CS) is repeatedly presented without an unconditioned stimulus (UCS). One problem with extinction as well as with exposure-based therapy is the problem of fear return (for e.g. renewal, spontaneous recov-ery and reinstatement) after successful extinction. Therefore, extinction does not delete the fear memory trace. It has been well documented that memory processes can be modulated or disrupted using several sci-entific paradigms such as behavioral (for e.g. exposure therapy), pharmacological (for e.g. drug manipu-lation), non-invasive stimulation (for e.g. non-invasive stimulation such as electroconvulsive shock (ECS), transcranial magnetic stimulation (TMS), transcranial direct current stimulation (tDCS), etc. However, modulation of memory processes after reactivation or via non-invasive stimulation is still not clear, which is the focus of the current study. In addition, study of genetic variant suggests that genetic differences play a vital role in the psychiatric disorder especially in fear learning. Hence, it is also one of the concerns of the current dissertation to investigate the interaction between gene and reconsolidation of memory. With respect to fear-conditioning, there are three findings in the current dissertation, which are as fol-lows: (i) In the first study we investigated that non-invasive weak electrical stimulation interferes with the consolidation process and disrupts the fear consolidation to attain stable form. This might offer an effective treatment in the pathological memories, for e.g. PTSD, PD, etc. (ii) In the second study we demonstrated whether a brief single presentation of the CS will inhibit the fear recovery. Like earlier studies we also found that reactivation followed by reconsolidation douses fear return. Attenuation of fear recovery was observed in the reminder group compared to the no-reminder group. (iii) Finally, in our third study we found a statistically significant role of brain derived neurotrophic factor (BDNF) polymorphism in reconsolidation. Results of the third study affirm the involvement of BDNF variants (Met vs. Val) in the modulation of conditioned fear memory after its reactivation. In summary, we were able to show in the current thesis modulation of associative learning and recon-solidation via transcranial direct current stimulation and genetic polymorphism. N2 - Mit einer lebenslangen Prävalenz von etwa 28% (Kessler Rc, 2005) stellen Angststörungen eine der häufigsten psychischen Störungen weltweit dar. Zu den am besten untersuchten Angststörungen gehö-ren Panikstörungen (PD), posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD), Zwangsstörungen (OCD), soziale Phobien (oder soziale Angststörungen), spezifische Phobien und generalisierte Angststörungen (GAD) (NIMH Artikel, 2009). Die klassische Konditionierung ist das seit dem letzten Jahrhundert gültige Paradigma zur Erforschung der neurobiologischen Mechanismen des Angstlernens. Bei der Behandlung von Angststörungen haben sich Konfrontationstherapien als äußerst wirksam herausgestellt. Reizüberflutung (Flooding) ist bei-spielsweise eine Form der Konfrontationstherapie, bei der der Teilnehmer einer furchteinflößenden Situation ausgesetzt und in ihr gehalten wird, bis seine Furcht vergeht. Die Konfrontationstherapie ba-siert auf dem Phänomen der Extinktion, also dem Rückgang eines konditionierten Verhaltens nach wie-derholter Präsentation eines konditionierten Stimulus (CS) ohne einen unkonditionierten Stimulus (UCS). Ein Problem der Extinktion und der Konfrontationstherapien ist, dass das Furchtgefühl nach einer erfolgreichen Extinktion zurückkehren kann, was darauf hinweist, dass eine Extinktion nicht die Spuren des Angstgedächtnisses löscht. Vieles deutet darauf, dass der Erinnerungsprozess mittels verschiedenener wissenschaftlicher Para-digmen moduliert oder unterbrochen werden kann. Hierzu gehören etwa behavioristische (z.B. Kon-frontationstherapie), pharmakologische oder nicht-invasive Interventionen (z.B. Elektrokonvulsions-therapie (ECS), transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)). Da die Modulation von Erinnerungsprozessen nach einer Reaktivierung oder durch eine nicht-invasive Stimulation derzeit noch unzureichend erforscht ist, wurde der Schwerpunkt der vorliegenden Studie auf diese Thematik gelegt. Ein weiteres Ziel ist es, die Wechselwirkung bestimmter Gene mit der Rekonsolidierung des Gedächtnisses zu untersuchen, also Prozesse, denen eine entscheidende Rolle für Angststörungen im Allgemeinen und Furcht-Lernen im Speziellen zugeschrieben wird. Die vorliegende Dissertation umfasst drei zentrale Ergebnisse zur konditionierten Angst: (i.) In der ers-ten Studie wurde herausgefunden, dass eine nicht-invasive, schwache Stimulation den Konsolidie-rungsprozess beeinflusst und verhindert, dass die Angstkonsolidierung eine stabile Form erreicht. Dies könnte eine neue Möglichkeit darstellen, pathologische Gedächtnisinhalte, die z.B. bei Störungen wie PTSD oder PD vorkommen, effektiv zu behandeln. (ii.) Die zweite Studie untersuchte, ob eine kurze, einfache Präsentation des CS das Wiederaufkommen von Angst hemmen kann. Ähnlich wie in früheren Studien beschrieben, fanden auch wir, dass eine Reaktivierung gefolgt von einer Rekonsolidierung die Rückkehr der Angst unterbindet. Insbesondere wurde in der Gruppe, deren Teilnehmer erneut kon-frontiert wurden (reminder), im Vergleich zur Kontroll-Gruppe (no-reminder) ein verringertes Wieder-aufkommen von Angst beobachtet. (iii.) Die dritte Studie zeigte, dass ein Polymorphismus im BDNF-Gen (Met vs Val) eine signifikante Rolle für die Rekonsolidierung und die Modulation des konditionierten Angstgedächtnisses nach seiner Reaktivierung spielt. KW - Konditionierung KW - Angststörung KW - Associative learning KW - transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) KW - Elektrotherapie KW - Brain-derived neurotrophic factor KW - Assoziatives Lernen KW - transkranielle Gleichstromstimulation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-84158 ER -