TY - CHAP A1 - Wotruba, Markus T1 - Die Lebensmittel-Discounter erreichen die Reifephase. Folgt eine weitere Ausdifferenzierung? T2 - Discounterwelten N2 - No abstract available. KW - Einzelhandel KW - Discountergeschäft KW - Lebensmittel KW - Discounter KW - Einzelhandel Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182643 PB - L.I.S.-Verlag CY - Passau ER - TY - BOOK ED - Jürgens, Ulrich T1 - Discounterwelten N2 - Die Dynamik im Einzelhandel scheint in der Literatur umfassend diskutiert. Wissenschaftliche Untersuchungen zu einzelnen Betriebsformen sind jedoch eher selten. Dies gilt insbesondere für Discounter, weil auch die großen Discounterketten dazu beitragen, dass der öffentliche Kenntnisstand aufgrund fehlender Statistiken oder Pressemitteilungen gering bleibt. Der vorliegende Band versucht, diese Lücke zu schließen. Die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit dem Einzelhandel ist gegenwärtig durch komplexe Fragestellungen und Methodensets sowie eine zunehmend interdisziplinäre Betrachtung gekennzeichnet. Sie begreift Einzelhandelsbetriebe sowohl als Orte lokalen Handelns und Einkaufens als auch als Knoten in regionalen und globalen Warenketten. Insbesondere Discounter bekommen damit eine zunehmende soziale und ökologische Verantwortung zugewiesen, die Fragen nach Ethik, Moral, und Macht von Discountern gegenüber ihren Beschäftigten, Kunden, Produkten und Mitbewerbern aufwirft. Die Autoren des Bandes diskutieren das Phänomen der Lebensmitteldiscounter aus der Perspektive des Städtebaus, der Arbeitsorganisation, der Soziologie, des Marketing und der Standortplanung. Sie dokumentieren damit die Dynamik dieser Betriebsform und die Konsequenzen ihrer Expansion an Fallbeispielen und erarbeiten angewandte Lösungsvorschläge. N2 - Enthält: Ulrich Jürgens: „Der" Discounter - Zum neu erwachten Interesse am Alltäglichen Kurt Klein und Matthias Segerer: Immobilienwirtschaft und Discounter - ausgewählte theoretische Ansätze und erste empirische Befunde anhand des Lebensmitteleinzelhandels in Bayern Dieter A. Behr: Die Spirale nach unten - Supermärkte und Discounter als Motor für ökologische Zerstörung und Ausbeutung. Dargestellt anhand des Beispiels der Gemüseproduktion in Almeria/Südspanien Angela Uttke: Discounter-Städtebau - Die bauliche Gestaltung von Marktplätzen und Schauplätzen des Alltags Markus Wotruba: Die Lebensmittel-Discounter erreichen die Reifephase. Folgt eine weitere Ausdifferenzierung? Ulrich Jürgens: Lebenswelten in Discountern? Zur wachsenden Ausdifferenzierung von Aldi, Lidl und Co und zu den Konsequenzen für Konsumenten und Rest-Einzelhandel T3 - Geographische Handelsforschung - 17 KW - Gemeinde KW - Standortpolitik KW - Lebensmittel KW - Internationalisierung KW - Einzelhandel KW - Discountgeschäft Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180638 SN - 978-3-932820-36-6 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nähere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html N1 - Die Onlineversion enthält folgende Beiträge nicht: Ingeborg Wiek: Arbeitsbedingungen bei chinesischen Lieferanten von Aktionswaren für Aldi Michael Wortmann: Der Erfolg der Discounter - zur Entwicklung des deutschen Lebensmitteleinzelhandels im internationalen Vergleich PB - L.I.S. Verlag CY - Passau ER - TY - THES A1 - Gliem, Martin T1 - Die Rolle des Zytoskeletts in der Pathogenese des Pemphigus vulgaris T1 - The Role of the Cytoskeleton for the Pathogenesis of Pemphigus Vulgaris N2 - Pemphigus vulgaris (PV) ist eine blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut. Ein wesentliches Charakteristikum der Erkrankung sind Autoantikörper, welche gegen die humanen Zell-Adhäsionsmoleküle Desmoglein (Dsg) 3 und 1 gerichtet sind und zu zunehmender Zell-Dissoziation der Keratinozyten führen (Akantholyse). Neben der Dsg3-Reorganisation sind zytoskelettale Veränderungen in Form einer ZK-Retraktion und einer Reorganisation des Actin-Zytoskeletts als ein wichtiges Merkmal akantholytischer Zellen beschrieben worden. Dennoch ist der zeitliche Verlauf und die funktionelle Relevanz dieser zytoskelettalen Veränderungen im Vergleich zu anderen Prozessen, wie der Dsg3-Reorganisation oder der Zell-Dissoziation, unklar. In dieser Arbeit wurde daher die Rolle der ZK-Filamente und der Actinfilamente für die PV-Pathogenese untersucht. Inkubation von kultivierten Keratinozyten mit PV-IgG resultierte in einer ZK-Retraktion, welche eng mit dem Beginn der Dsg3-Reorganisation und der Zell-Dissoziation korrelierte. Weiterhin fand sich eine Abhängigkeit der PV-IgG-induzierten ZK-Retraktion und der Zell-Dissoziation von der p38MAPK-Signalkaskade, während die Beteiligung der p38MAPK an der Dsg3-Reorganisation von untergeordneter Rolle zu sein scheint. Übereinstimmend dazu führte eine Überexpression von E-Cadherin zu einer Hemmung der p38MAPK-Aktivierung, der ZK-Retraktion und der Zell-Dissoziation, so dass den Cadherinen eine übergeordnete Rolle in der Vermittlung der PV-Pathogenese zuzukommen scheint. Neben einer ZK-Retraktion zeigten die Zellen als Reaktion auf eine Inkubation mit PV-IgG auch wesentliche Reorganisationen der Actinfilamente, welche ebenfalls eng mit der Dsg3-Reorganisation und der Zell-Dissoziation korrelierten. Darüber hinaus interferierte die pharmakologische Modulation des Actin-Zytoskeletts mit den PV-IgG-Effekten. So führte eine Stabilisierung der Actinfilamente zu einer Reduktion sowohl der Dsg3-Reorganisation als auch der Zell-Dissoziation, während eine Zerstörung der Filamente die Effekte verstärkte. Zur Unterstützung dieser Ergebnisse wurde die Rolle des Actins für die durch Rho-GTPasen vermittelte Hemmung von PV-IgG-Effekten untersucht. Eine Aktivierung der Rho-GTPasen führte neben einer Hemmung PV-IgG-vermittelter Effekte auch zu einer Verstärkung des kortikalen Actin-Rings, während eine Hemmung der Actin-Polymerisation die protektiven Effekte der Rho-GTPasen-Aktivierung aufheben konnte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse dieser Arbeit eine übergeordnete Rolle sowohl der desmosomalen als auch der klassischen Cadherine für die PV-Pathogenese zeigen. Daneben scheint auch der Actin-Reorganisation eine wesentliche Position zuzukommen. Die ZK-Retraktion hingegen scheint, zumindest im Bezug auf die Dsg3-Reorganisation, sekundär zu sein, trägt aber möglicherweise im Anschluss an eine p38MAPK-Aktivierung wesentlich zum Verlust der Zell-Zell-Adhäsion bei. N2 - In human autoimmune blistering skin disease pemphigus vulgaris (PV) autoantibodies are mainly directed against keratinocyte cell adhesion molecules desmoglein (Dsg) 3 and 1 and cause keratinocyte cell dissociation (acantholysis). Early ultrastructural work revealed cytokeratin (CK) retraction to be a characteristic hallmark of acantholytic keratinocytes and recent studies reported profound alterations of the actin cytoskeleton. Nevertheless, the temporal sequence and relevance of these cytoskeletal phenomena in pemphigus pathogenesis compared to other events such as Dsg3 reorganisation or keratinocyte dissociation are only poorly understood. We examined roles of CK and actin filaments in PV-IgG-mediated keratinocyte dissociation. Incubation of cells with PV-IgG resulted in a CK retraction which closely correlated with the onset of cell dissociation and Dsg3 reorganisation. Both, PV-IgG-induced CK retraction and cell dissociation were found to be p38MAPK-dependent whereas the contribution of p38MAPK activation for Dsg3 reorganisation seemed to be secondary. According to this, overexpression of E-cadherin prevented PV-IgG-induced p38MAPK activation, cell dissociation and CK retraction. Therefore cadherins seem to have a primary role for PV pathogenesis. Parallel to CK retraction, PV-IgG treatment resulted in striking changes in actin cytoskeleton organization which also closely correlated with cell dissociation and Dsg3 reorganisation.Therefore, we investigated whether pharmacologic manipulation of actin polymerization modulates pathogenic effects of PV-IgG. Pharmacological stabilization of actin filaments significantly blocked cell dissociation and Dsg3 fragmentation whereas actin depolymerisation strongly enhanced pathogenic effects of PV-IgG. To substantiate these findings, we studied whether the protective effects of Rho GTPases, which are potent regulators of the actin cytoskeleton and were shown to be involved in pemphigus pathogenesis, were dependent on modulation of actin dynamics. Activation of Rho-GTPases enhanced the cortical junction-associated actin belt and blunted PV-IgG-induced cell dissociation. However, when actin polymerization was blocked under these conditions the protective effects of Rho-GTPase activation were abrogated. Taken together, these experiments indicate a primary role of both desmosomal and classical cadherins for PV pathogenesis. Furthermore actin reorganization seems to be critical for PV-IgG-induced acantholysis. CK retraction may contribute to p38MAPK-dependent keratinocyte dissociation in pemphigus but appears to be secondary, at least to Dsg3 reorganisation. KW - Pemphigus KW - Zytoskelett KW - Zytokeratine KW - Actin KW - Cadherine KW - Desmogleine KW - Pemphigus KW - Cytoskeleton KW - Cytokeratin KW - Actin KW - Cadherin KW - Desmoglein Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74052 ER - TY - THES A1 - Slobodda, Jörg Thomas T1 - Therapie des ziliolentikulären Blocks (malignen Glaukoms) nach intraokularer Chirurgie T1 - Therapy of malignant glaucoma after intraocularer surgery N2 - Therapie des malignen Glaukoms mittels Pars-Plana-Vitrektomie. N2 - Therpay of malignant glaucoma by pars-plana-vitrectomy. KW - Sekundärglaukom KW - Glaukom KW - malignes Glaukom KW - Therapie KW - PPV KW - malignant glaucoma KW - therapy KW - PPV Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73520 ER - TY - THES A1 - Jank, Christoph T1 - Die Bedeutung von Osteoklasten für das Wachstum des Multiplen Myeloms T1 - The impact of Osteoclasts on Multiple Myeloma growth N2 - Das Multiple Myelom ist eine Neoplasie die (fast) ausschließlich im Knochenmark lokalisiert ist. Verschiedene lösliche Faktoren und Zellinteraktionen sind für das Wachstum der Myelomzellen notwendig. Gute Untersuchungen zum Support der Myelomzellen gibt es für die Knochenmarkstromazellen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass auch Osteoklasten zum Zellwachstum der Myelomzellen beitragen. Es gibt Hinweise darauf dass dies z.T. durch Zell-zell-Interaktionen vermittelt wird. In der Analyse der Signalwege (MAPK-ERK-, STAT-3-, NF-Kappa-B- und AKT-Signalweg)zeigt sich ein unterschiedliches Aktivierungsmuster bei Support durch Osteoklasten oder Knochenmarkstromazellen. Weitere Signalwege sind wahrscheinlich an der Unterstützung des Wachstums der Myelomzellen beteiligt. Diese bedürfen einer weiteren Analyse. N2 - The Multiple Myeloma is a neoplasia located in the bone marrow. Various soluble factors and cell-cell-Interactions contribute to multiple myeloma cell growth. There are good investigations for the support through bone marrow stroma cells. In this thesis is shown, that osteoclast contribute to the Myeloma cell growth as well. There are good suspicions that this is partly mediated through cell-cell-interactions. In the analysis of the signaling cascades (MAPK-ERK, STAT-3, NF-kappa-B and AKT)revealed a different activation pattern for support through osteoclasts or bone marrow stroma cells. Further signalling cascades might be involved in the support of Myeloma cell growth. Ongoing analysis on this subject is required. KW - Plasmozytom KW - Osteoklast KW - Zellkontakt KW - Signaling KW - Knochenmark KW - Multiples Myelom KW - Knochenmark-Mikromilieu KW - Multiple Myeloma KW - bone marrow micro-environment Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74692 ER - TY - THES A1 - Miller, Anne T1 - Klassifizierung der Hyponatriämie - Copeptin ein hilfreicher Parameter? T1 - Classification of hyponatremia - Copeptin a useful parameter? N2 - Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit eines standardisierten Algorithmus in der Differentialdiagnostik der Hyponatriämie, der diagnostischen Wertigkeit von Copeptin (Spaltprodukt von ADH) als ergänzender Diagnosemarker der Hyponatriämie und Vergleich mit der diagnostischen Wertigkeit bekannter Volumenparameter. N2 - Differential diagnosis of hyponatremia (reliability of a standardised algorithm, Copeptin (decomposition product of ADH), fractional uric acid excretion) KW - Hyponatriämie KW - Differentialdiagnose KW - Diagnose Algorithmus KW - Copeptin KW - fraktionelle Harnsäureexkretion KW - Syndrom der inadäquaten Antiidurese (SIADH) KW - Hyponatremia KW - differential diagnosis KW - SIADH KW - Copeptin KW - diagnostic algorithm Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74168 ER - TY - THES A1 - Möller, Christian T1 - Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase bei Patienten mit familiärer dilatativer Kardiomyopathie T1 - Mutations in the gene of dihydrolipoamide dehydrogenase in patients with familial dilated cardiomyopathy N2 - Die Arbeitsgruppe Zimmer am Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie der Universität Würzburg detektierte im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase (DLD) eine bisher nicht bekannte Mutation, die für die Entwicklung einer familiären Form der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) verantwortlich ist. Die DLD spielt als Teil von mitochondrialen Enzymkomplexen eine wichtige Rolle im Energie- und Aminosäurestoffwechsel der Zelle. Mutationen im DLD-Gen führen dabei meist zu neurologischen Syndromen mit Erscheinungsbildern wie mentaler Entwicklungsverzögerung, Krampfanfällen und spastischen Bewegungsstörungen. Fälle von Herzinsuffizienz und frühkindlicher Hypertropher Kardiomyopathie wurden ebenfalls beschrieben. Von den zahlreichen Gendefekten, die als Auslöser für die dilatative Kardiomyopathie bekannt sind, ist bisher noch keiner im Gen der DLD beschrieben worden. Vielmehr sind DCM-Mutationen in Genen zu finden, die für muskelspezifische Proteine kodieren. Dadurch führen sie oft zu einer Beeinflussung der Kraftübertragung im Sarkomer. Die durch die Arbeitsgruppe Zimmer beschriebene DLD-Mutation wurde in einer portugiesischen Großfamilie entdeckt, in welcher das Auftreten der dilatativen Kardiomyopathie über mehrere Generationen hinweg zu verfolgen ist. Ähnliche Fälle außerhalb dieser Familie sind nicht bekannt. Demnach gibt es keine Daten, die die Häufigkeit DCM-assoziierter Mutationen im Gen der Dihydrolipoamid-Dehydrogenase beschreiben. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich damit weitere Zusammenhänge zwischen genetischen Alterationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer DCM aufzudecken. In diesem Rahmen wurden DCM-Patienten, die erwiesenermaßen an einer familiären Form dieser Erkrankung leiden, gezielt auf Veränderungen in den Exons des DLD-Gens untersucht. Insgesamt wurden die Exons von 88 Patienten auf das Vorhandensein heterozygoter Mutationen überprüft. Hierfür wurden PCR-Produkte, die die jeweiligen Exons enthielten, mit Hilfe der Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC) untersucht. Diese Methode ermöglicht eine hochsensitive und gleichermaßen äußerst spezifische Detektion heterozygoter Mutationen. Auffällige Ergebnisse wurden anschließend mittels Sequenzierung verifiziert. Insgesamt wurden bei elf Patienten fünf unterschiedliche Mutationen nachgewiesen. Es handelte sich um vier bereits bekannte Einzelnukleotid-Polymorphismen und eine bisher nicht beschriebene Mutation. Dabei lagen vier Mutationen in nicht näher bezeichneten Intron-Bereichen, eine Mutation in einer 3‘ Spleißstelle und eine weitere Mutation in der 3‘ UTR (untranslated region) der mRNA. Somit befanden sich also einige Mutationen an für die Regulation der Genfunktion strategisch wichtigen Positionen. Da es sich dabei um bekannte Polymorphismen handelte, wurde mit Hilfe der Daten des HapMap Projekts überprüft, ob es bereits Hinweise für eine klinische Assoziation gab. Die Daten zeigten, dass bisher keiner der hier detektierten SNPs mit klinischen Erscheinungsbildern in Verbindung gebracht werden konnte. Es gab auch keine Hinweise dafür, dass die erfassten SNPs im Patientenkollektiv häufiger vorkamen als in der Normalbevölkerung. Einer der hier beschriebenen Mutationen war nicht in den verwendeten Datenbanken aufgeführt. Daher kann ein pathologischer Einfluss dieser Mutation zwar nicht ausgeschlossen werden, erscheint aber aufgrund ihrer Lage in einem weit vom Exon entfernten Intron-Bereich nicht offensichtlich. Es ließen sich also für keine der detektierten Mutationen pathogene Eigenschaften nachweisen. In Protein-kodierenden Sequenzbereichen konnten keine Mutationen nachgewiesen werden. Abschließend lässt sich also sagen, dass eine Assoziation zwischen Mutationen im DLD-Gen und dem Auftreten einer familiären DCM im Rahmen dieser Arbeit nicht bestätigt werden konnte. Es ist jedoch möglich, dass DCM-assoziierte Mutationen im DLD-Gen nur äußerst selten auftreten oder aber die durch die Arbeitsgruppe Zimmer detektierte Mutation im DLD-Gen die bisher einzige ist, die mit DCM in Verbindung gebracht werden kann. Um diese Frage zu klären müssen Untersuchungen mit größeren Patientenkollektiven angeschlossen werden. N2 - The working group Zimmer at the Institute of Clinical Biochemistry and Pathobiochemistry at the University of Wuerzburg detected an until now unknown mutation in the gene of dihydrolipoamide dehydrogenase (DLD), which causes a familial dilated cardiomyopathy (DCM). The DLD plays an important role in the metabolism of carbohydrates and amino acids. In most cases mutations in the DLD gene lead to neurological symptoms like mental developmental delay, seizures and spastic movement disorders. Cases of heart failure and an early childhood hypertrophic cardiomyopathy are also known. Among the numerous genetic defects, which are known to be responsible for the development of a dilated cardiomyopathy, there is no one known in the gene of DLD. To a greater degree DCM mutations are found in genes, which encode for muscle-specific proteins. In this way they often lead to an affectation of the force transmission in the sarcomer. The mutation, which was described by the working group Zimmer was found in an portuguese extended familiy. In this family the presence of a dilated cardiomyopathy could be followed up for several generations. Similar cases outside of this family are not known. So there is no data about the frequency of DCM associated mutations in the gene of dihydrolipoamide dehydrogenase. The work in hand dealt with revealing further relationships between genetic variances in the DLD gene and the presence of DCM. In this context the exons of the DLD gene of DCM patients with a familial form of this disease were examined. Overall the DLD exons of 88 patients were investigated looking for heterozygous mutations. For this purpose the Denaturing High-Performance Liquid Chromatography was used. This method allows a highly sensitive and also exceedingly specific detection of heterozygous mutations. Afterwards conspicuous results were verified by sequencing. Altogether five different mutations in eleven patients were found. It was about four already known single nucleotide polymorphisms and one until know not known mutation. Four mutations were located in not further described intronic regions. One was found in a 3' splice site and one in a 3' UTR. In this way some mutations were located in regions which are important for the regulation of gene function. Because it was about known SNPs, it was checked if there is evidence for associations with clinical phenotypes. Therefor the data of the HapMap project was used. The data shows that no one of the detected SNPs is known to be associated with clinical phenotypes. In protein coding sequences no mutation was detected. Conclusively it can be said that within this work an association between mutations in the DLD gene and the presence of a familial DCM could not be confirmed. It is possible that mutations in the DLD gene associated with DCM are very rare or unique in this family. To reason this out, investigations with greater patient populations are necessary. KW - Kongestive Herzmuskelkrankheit KW - Punktmutation KW - Genmutation KW - Genommutation KW - Mutation KW - Dihydrolipoamid-Dehydrogenase KW - Polymorphismus KW - SNP KW - Seque KW - Denaturing high-performance liquid chromatography KW - Sequenzierung KW - Familiäre dilatative Kardiomyopathie KW - Denaturing high-performance liquid chromatography KW - sequencing KW - familial dilated cardiomyopathy Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74278 ER - TY - THES A1 - Schneider, Christian T1 - Konzepte zur skalierbaren Realisierung von effizienten, halbleiterbasierten Einzelphotonenquellen T1 - Concepts for the scalable realization of efficient semiconductor single photon sources N2 - Dem Einsatz niederdimensionaler Nanostrukturen als optisch aktives Medium wird enormes Potential vorausgesagt sowohl in den klassischen optoelektronischen Bauteilen (wie z.B. Halbleiterlasern) als auch in optischen Bauteilen der näachsten Generation (z.B. Einzelphotonenquellen oder Quellen verschränkter Photonenpaare). Dennoch konnten sich quantenpunktbasierte Halbleiterlaser, abgesehen von einigen wenigen Ausnahmen (QDLaser inc.), im industriellen Maßstab bisher nicht gegen Bauelemente mit höherdimensionalen Quantenfilmen als optisch aktivem Element durchsetzen. Deshalb scheint der Einsatz von Quantenpunkten (QPen) in nichtklassischen Lichtquellen gegenwärtig vielversprechender. Um jedoch solche Bauteile bis zur letztendlichen Marktreife zu bringen, müssen neben der starken Unterdrückung von Multiphotonenemission noch wesentliche Grundvoraussetzungen erfüllt werden: In dieser Arbeit wurden grundlegende Studien durchgeführt, welche insbesondere dem Fortschritt und den Problemen der Effizienz, des elektrischen Betriebs und der Skalierbaren Herstellung der Photonenqullen dienen sollte. Zum Einen wurden hierfür elektrisch betriebene Einzelphotonenquellen basierend auf gekoppelten QP-Mikroresonatoren realisiert und de ren Bauteileffizienz gezielt optimiert, wobei konventionelle selbstorganisierte InAs-QPe als aktives Medium eingesetzt wurden. Für die skalierbare Integration einzelner QPe in Mikroresonatoren wurde des Weiteren das gesteuerte QP-Wachstum auf vorstrukturierten Substraten optimiert und auf diese Art ortskontrollierte QPe in Bauteile integriert. Für die Realisierung hocheffizienter, elektrisch gepumpter inzelphotonenquellen wurde zunächst das Wachstum von binären InAs-QPen im Stranski-Krastanov-Modus optimiert und deren optische Eigenschaften im Detail untersucht. Durch das Einbringen einer Schicht von Siliziumatomen nahe der QP-Schicht konnten die Emitter negativ geladen werden und der helle Trionenzustand der QPe als energetischer Eigenzustand des Systems zur effizienten Extraktion einzelner Photonen ausgenutzt werden. Durch die Integration dieser geladenen QPe in elektrisch kontaktierte, auf Braggspiegel basierte Mikrotürmchen konnten Einzelphotonenquellen realisiert werden, in denen gezielt Licht-Materie- Wechselwirkungseffekte zur Steigerung der Bauteileffizienz ausgenutzt wurden. Basierend auf theoretischen Überlegungen wurde die Schichtstruktur soweit optimiert, dass letztendlich experimentell eine elektrisch gepumpte Einzelphotonenquelle mit einer Photonenemissionsrate von 47 MHz sowie einer zuvor unerreichten Bauteileffizienz von 34 % im Regime der schwachen Licht-Materie-Kopplung demonstriert werden konnte. Da Effekte der Licht-Materie-Wechselwirkung zwischen QP und Resonator neben der spektralen Resonanz ebenfalls von der relativen Position von Resonator und QP zueinander abhängen, ist eine Kombination von positionierten QPen und Bauteilausrichtung nahezu unumg¨anglich für die skalierbare, deterministische Herstellung von Systemen aus perfekt angeordnetem Emitter und Resonator. Deshalb wurden bestehende Konzepte zum geordneten Wachstum von QPen weiterentwickelt: Hierbei wurde geordnetes InAs-QP-Wachstum mit Perioden realisiert, die vergleichbare Abmessungen wie optische Resonatoren aufweisen, also Nukleationsperioden zwischen 500 nm und 4 μm. Durch ein genaues Anpassen der Wachstums- und Prozessbedingungen konnte des Weiteren die Bildung von QP-Molekülen auf den Nukleationsplätzen nahezu unterdrückt beziehungsweise gesteuert werden. Durch eine systematische Optimierung der optischen Eigenschaften der QPe konnten Emitter mit Einzelquantenpunktlinienbreiten um 100 μeV realisiert werden, was eine Grundvoraussetzung zur Studie ausgeprägter Licht-Materie-Wechselwirkungseffekte in Mikroresonatoren darstellt. Letztendlich konnten durch die Integration derartiger QPe in optisch sowie elektrisch betriebene Mikroresonatoren erstmals Bauteile realisiert werden, welche einige der prinzipiellen, an eine Einzelphotonenquelle gestellten Anforderungen erfüllen. Insbesondere konnten deutliche Signaturen der schwachen Licht-Materie-Kopplung einzelner positionierter QPe in photonische Kristallresonatoren, Mikroscheibenresonatoren sowie Mikrotürmchenresonatoren festgestellt werden. Darüberhinaus konnte an einem spektral resonanten System aus einem positionierten QP und der Grundmode eines Mikrotürmchenresonators eindeutig Einzelphotonenemission unter optischer Anregung demonstriert werden. Ebenfalls konnten Mikrotürmchenresonatoren mit integrierten positionierten QPen erstmals elektrisch betrieben werden und somit die Grundvoraussetzung für eine der skalierbaren Herstellung effizienter Einzelphotonenquellen geschaffen werden. N2 - Employing low dimensional nanostructures as active medium in classical optoelectronic devices (for instance semiconductor laser diodes) as well as optical devices of the next generation (such as single photon sources or sources of entangled photon pairs promises enormous potential. Yet, despite some exceptions (for example QDLasers inc.), quantum dot (QD)-based semiconductor lasers can hardly compete with devices exploiting higher dimensional gain material so far. Hence, using QDs as single photon emitters seems very promising. In order to achieve compatibility on the market, some urgent pre-requisites still need to be met in such devices besides the surpression of multiphoton emission: • Efficiency: Only a highly efficient single photon source can be reasonably employed in applications. • Electrical operation: In order to achieve a high integration density and for reasons of user friendlyness, the device needs to be driven electrically. • Scalability: The scalable fabrication of single photon sources is pre-requisite and one of the greatest technological challenges. • Temperature: Eventually, single photon sources will only be established in the wide field of secure data transmission if their operation at room temperature can be assured. In this work, basic studies were carried out especially devoted to the progress in the first three challenges. On the one hand, electrically driven single photon sources based on coupled QD-microcavities were realized and optimized by employing conventional self organized InAs QDs as active material. On the other hand, in order to facilitate a scalable integration of single QDs into microcavities, directed QD nucleation on pre-patterned substrate was optimized. These site-controlled QDs were at last integrated into resonator devices. In order to realize highly efficient, electrically driven single photon sources, at first the growth of binary Stranski-Krastanov InAs QDs was optimized and their emission properties were investigated in detail. By introducing Silicon atoms in the vicinity of the QD-layer, the emitters could be negatively charged. The resulting bright trion state of the QDs can subsequently be exploited as the energetic eigenstate of the system for the extraction of single photons. By integrating these charged QDs in contacted, Bragg-reflector based micropillars, single photon sources were realized exploiting light-matter coupling to enhance the device’s efficiency. Based on theoretical considerations, the grown layer sequence was optimized to an extent that eventually an electrically driven single photon source with an emission rate of 47 MHz and an unprecedented device efficiency of 34 % in the weak coupling regime could be demonstrated. Since the effects of light-matter coupling between QD and resonator rely on the QD’s position in the device, a combination of site-controlled QD-growth and device alignment is almost inevitable for a scalable, deterministic fabrication of perfectly aligned emittercavity systems. Therefore, existing concepts for ordered QD-growth were adapted and improved [KH07]: Ordered QD-growth on periods comparable to dimensions of optical resonators between 500 nm und 4 μm was realized. By carefully adjusting the growth and process conditions, formation of QD-molecules on nucleation sites could be controlled and supressed almost entirely. Carrying out a systematic optimization of the QD’s optical properties, emitters with single QD-linewidth around 100 μeV were realized. This is pre-requsite for the study of pronounced light-matter interaction in microcavities. Finally, the integration of such QDs in optically and electrically driven microresonators resulted in devices demonstrating some of the fundamental properties requested from a single photon source. Pronounced signatures of the weak light-matter coupling between a site-controlled QD in a photonic crystal cavity, a microdisk cavity and micropillar cavities were observed. Furthermore, single photon emission of a spectrally resonant system of sitecontrolled QD and micropillar cavity under pulsed optical excitation was unambigiously demonstrated. Beyond this, micropillar cavities with site-controlled QDs were electrically driven for the first time, which is pre-requisite for the scalable fabrication of efficient single photon sources. KW - Einzelphotonenemission KW - Quantenpunkt KW - Positionierung KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Optischer Resonator KW - Mikrokavität KW - Single photon emission KW - quantum dot KW - site-controlled KW - semiconductor KW - microcavity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73506 ER - TY - THES A1 - Dettling, Aurelia Katharina [verh.: Filser] T1 - Plakophilin-2-Gen und Troponin-I-Gen als Krankheitskandidatengene für die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie und die restriktive Kardiomyopathie T1 - Plakophilin-2-Gene and Troponin-I-Gene as disease genes for the arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and the restrictive cardiomyopathy N2 - Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ARVC ist eine seltene Erkrankung des Herzmuskels. Die ARVC tritt oft familiär gehäuft auf und geht meist mit einer autosomal dominanten Vererbung einher. Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher neun Genmutationen identifiziert werden, davon ein Großteil in Bestandteilen der kardialen Desmosomen, am häufigsten im Plakophilin-2-Gen. Das Protein Plakophilin 2 ist Bestandteil kardialer Desmosomen und gehört zur Familie der Armadillo-Proteine. Es wird vermutet, dass Veränderungen im Protein Plakophilin 2 zu Schädigungen der Zell-Zell-Verbindungen führen. Der Verlust der Myocytenadhäsion führt zum Zelltod und regionalen Fibrosierung. Da Mutationen im PKP-2-Gen am häufigsten in den westlichen Ländern für die familiär auftretende ARVC verantwortlich sind, entschieden wir uns für das PKP-2-Gen als Kandidatengen für Familie A, die für ein signifikantes Ergebnis einer Kopplungsanalyse zu klein war. Bei der direkten Sequenzierung der 14 Exons des PKP2-Gens, konnte auf Exon 11 von Patient II-2 ein Einzelnucleotidpolymorphismus SNP identifiziert werden, der sich allerdings auch in gesunder Kontroll-DNA bestätigte und somit als nicht krankheitsrelevant gewertet werden konnte. Die restriktive Kardiomyopathie RCM ist ebenfalls eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung. Sie ist durch eine Verminderung der diastolischen Dehnbarkeit der Ventrikel charakterisiert. Die RCM kann im Rahmen systemischer Erkrankungen auftreten oder genetisch bedingt sein. Bisher wurden 6 Mutationen im kardialen Troponin-I-Gen als Ursache identifiziert. Troponin I gehört zusammen mit Troponin C und T zum kardialen Troponinkomplex und ist für die Regulation der Ca2+-abhängigen Kontraktion der kardialen Myocyten verantwortlich. Kommt es zu Veränderungen im Troponin I, wird die physiologische Relaxation des myokardialen Gewebes gestört. Da Mutationen im TNNI3-Gen häufig an der Pathogenese der familiären RCM beteiligt sind, untersuchten wir bei Familie B das TNNI3-Gen durch Direktsequenzierung. Dabei wurden bei der Sequenzierung des Exon 2 des erkrankten Kindes III-1 vier zusätzliche, intronisch gelegene Basen auf einem Strang entdeckt, die zu einer Verschiebung des Leserasters führten. Die Kontrolle der Auffälligkeit durch die Sequenzierung des DNA-Abschnitts bei der ebenfalls erkrankten Mutter II-1, der Tante II-3 und des gesunden Vaters II-2 zeigten, dass die vier zusätzlichen Basen vom gesunden Vater II-2 auf das Kind III-1 vererbt wurden und somit nicht mit der monogen vererbten Krankheit korrelieren. Die Charakterisierung der genetischen Ursachen von familiär bedingten Kardiomyopathien bringt weitere Erkenntnisse der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankungen. Dies ist die Voraussetzung zur Entwicklung und Verbesserung von präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Sollte sich bei Patienten, die an einer idiopathischen Kardiomyopathie erkrankt sind, eine genetische Ursache finden, so ist es für Verwandte empfehlenswert sich ebenfalls einer klinischen und genetischen Untersuchung zu unterziehen, um im Falle eines positiven Ergebnisses rechtzeitig Komplikationen der Erkrankung vermeiden und eine präventive Therapie einleiten zu können. N2 - The arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ARVC is a uncommon heart muscle disease. It is reported familial with most commonly dominant inheritance. 9 disease-causing mutaions are recognized in genes among desmosomal proteins, most in plakophilin-2-gene.The protein plakophilin-2 is part of the cardial desmosomal structure and member of the armadillo-protein-family. The changes of plakophilin-2 may lead into a damage of the cell-cell-interaction. Cause muations in plakophilin-2-gene are the most common, we decided for plakophili-2-gene for family A. The direct screening of plakophilin-2-gene in family A detected no diease relevant results. The restrictive cardiomyopathy RCM is also a very uncommon heart muscle disease. It is characterized by reduced diastolic relaxation. So far 6 muations are identified in the cardial troponin-I-gene. Troponin I is a part of the cardial troponin-complex and regulates the Ca2+-sensitive heart muscle contraction. Cauuse muations in troponi-I-gene are common in the pathogenesis of RCM, we choosed troponin-I-gene for family B. No RCM linked mutaions were found in the molecular genetic investigatio of family B. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Restriktive Herzmuskelkrankheit KW - genetisch bedingte Krankheit KW - Herzmuskelerkrankung KW - Kardiomyopathie KW - Plakophilin-2 KW - Troponin I KW - Krankheitsgen KW - cardiomyopathy KW - haert muscle disease KW - plakophilin 2 KW - troponin I Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74803 ER - TY - THES A1 - Azima, Yasmin Jessica Narges T1 - Evaluation eines Telepathologieprojekts zwischen dem Pathologischen Institut der Universität Würzburg und einem Missionskrankenhaus der Benediktiner im Südwesten Tansanias T1 - Evaluation of a telepathology project between the Pathological Institute of the University in Würzburg and a missionary hospital of the Benedictines in the southwest of Tanzania N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die telepathologische Zusammenarbeit mit einem Krankenhaus eines medizinisch unterentwickelten Landes zu überprüfen und zu bewerten. Für die Untersuchungen wurden die Daten von 545 Patienten aus Peramiho/Tansania übermittelten Fälle analysiert. Dabei wurden die telepathologisch erstellten Diagnosen anhand der nachträglich nach Würzburg übersandten Paraffinblöckchen der Gewebeproben und dort erfolgten Nachbegutachtung nach deutschen Standards überprüft. Die Ergebnisse zeigten, dass der Einsatz telepathologischer Techniken für die Unterstützung unterentwickelter Länder geeignet ist und die Qualität der medizinischen Versorgung langfristig verbessert. N2 - The aim of this study was to examine the telepathology collaboration with a hospital in a medically under-developed country and to evaluate. For the examination, the data of 545 patients transmitted from Peramiho/ Tanzania were analyzed. The tele-pathologicaly established diagnoses were verified on the basis of subsequently sent to Würzburg paraffin blocks of tissue samples. Therefore follow-up reviews were made in accordance with German standards. The results showed that the use of tele-pathologic techniques for the support of underdeveloped countries is appropriate and improves the quality of medical care in the long term. KW - Telepathologie KW - Telepathologie KW - telepathology Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70397 ER - TY - THES A1 - Gutberlet, Marcel T1 - K-Raum-Symmetrie und dichtegewichtete Bildgebung: Optimierung der Magnet-Resonanz-Bildgebung hinsichtlich Signal-zu-Rauschverhältnis, Abbildungsqualität und Messzeit T1 - K-space symmetry and density weighted imaging:Optimization of magnetic resonance imaging with regard to signal-to-noise ratio, image quality and acquisition time N2 - Die Magnet-Resonanz (MR)-Bildgebung ist mit vielfältigen Anwendungen ein nicht mehr wegzudenkendes Instrument der klinischen Diagnostik geworden. Dennoch führt die stark limitierte Messzeit häufig zu einer Einschränkung der erzielbaren räumlichen Auflösung und Abdeckung, einer Beschränkung des Signal-zu-Rauschverhältnis (Signal-to-Noise Ratio) (SNR) sowie einer Signalkontamination durch benachbartes Gewebe. Bereits bestehende Methoden zur Reduktion der Akquisitionszeit sind die partielle Fourier (PF)-Bildgebung und die parallele Bildgebung (PPA). Diese unterscheiden sich zum einen im Schema zur Unterabtastung des k-Raums und zum anderen in der verwendeten Information zur Rekonstruktion der fehlenden k-Raum-Daten aufgrund der beschleunigten Akquisition. Während in der PPA die unterschiedlichen Sensitivitäten einer Mehrkanal-Empfangsspule zur Bildrekonstruktion verwendet werden, basiert die PF-Bildgebung auf der Annahme einer langsamen Variation der Bildphase. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit wurde das Konzept der Virtuellen Spulendekonvolutions (Virtual Coil Deconvolution) (VIDE)-Technik vorgestellt, das das gleiche Schema der Unterabtastung des k-Raums wie die konventionelle PPA verwendet, aber anstelle der Spulensensitivität die Bildphase als zusätzliche Information zur Herstellung der fehlenden Daten der beschleunigten Bildgebung verwendet. Zur Minimierung der Rekonstruktionsfehler und der Rauschverstärkung in der VIDE-Technik wurde ein optimiertes Akquisitionsschema entwickelt. Die Kombination der PPA und PF-Bildgebung zur Beschleunigung der MR-Bildgebung wird durch das unterschiedliche Unterabtastschema erschwert. Wie Blaimer et al. in ihrer Arbeit gezeigt haben, kann das Prinzip der VIDE-Technik auf Mehrkanal-Spulen übertragen werden, sodass mit dieser Methode die PPA und die PF-Bildgebung optimal vereint werden können. Dadurch kann die Rauschverstärkung aufgrund der Spulengeometrie ohne zusätzliche Messungen deutlich reduziert werden. Obwohl die Abtastung des k-Raums in der MR-Bildgebung sehr variabel gestaltet werden kann, wird bis heute nahezu ausschließlich die regelmäßige k-Raum-Abtastung in der klinischen Bildgebung verwendet. Der Grund hierfür liegt, neben der schnellen Rekonstruktion und der einfachen Gestaltung der Variation des Bild-Kontrasts, in der Robustheit gegen Artefakte. Allerdings führt die regelmäßige k-Raum-Abtastung zu einer hohen Signalkontamination. Die Optimierung der SRF durch nachträgliches Filtern führt jedoch zu einem SNR-Verlust. Die dichtegewichtete (DW-) Bildgebung ermöglicht die Reduktion der Signal-Kontamination bei optimalem SNR, führt aber zur einer Reduktion des effektiven Gesichtsfelds (FOV) oder einer Erhöhung der Messzeit. Letzteres kann durch eine Kombination der PPA und DW-Bildgebung umgangen werden. Der zweite Teil dieser Arbeit befasste sich mit neuen Aufnahme- und Rekonstruktionsstrategien für die DW-Bildgebung, die eine Erhöhung des FOVs auch ohne Einsatz der PPA erlauben. Durch eine Limitierung der minimalen k-Raum-Abtastdichte konnte durch eine geringfügige Reduktion des SNR-Vorteils der DW-Bildgebung gegenüber der kartesischen, gefilterten Bildgebung eine deutliche Verringerung der Artefakte aufgrund der Unterabtastung in der DW-Bildgebung erreicht werden. Eine asymmetrische Abtastung kann unter der Voraussetzung einer homogenen Bildphase das Aliasing zusätzlich reduzieren. Durch die Rekonstruktion der DW-Daten mit der Virtuelle Spulendekonvolution für die effektive DW-Bildgebung (VIDED)-Bildgebung konnten die Artefakte aufgrund der Unterabtastung eliminiert werden. In der 3d-Bildgebung konnte durch Anwendung der modifizierten DW-Bildgebung eine Steigerung des FOVs in Schichtrichtung ohne Messzeitverlängerung erreicht werden. Die nicht-kartesische k-Raum-Abtastung führt im Fall einer Unterabtastung zu deutlich geringeren, inkohärenten Aliasingartefakten im Vergleich zur kartesischen Abtastung. Durch ein alternierendes DW-Abtastschema wurde eine an die in der MR-Mammografie verwendete Spulengeometrie angepasste k-Raum-Abtastung entwickelt, das bei gleicher Messzeit die räumliche Auflösung, das SNR und das FOV erhöht. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde die Verallgemeinerung der DW-Bildgebung auf signalgewichtete Sequenzen, d.h. Sequenzen mit Magnetisierungspräparation (Inversion Recovery (IR), Saturation Recovery (SR)) sowie Sequenzen mit einer Relaxation während der Datenaufnahme (Multi-Gradienten-Echo, Multi-Spin-Echo) vorgestellt, was eine Steigerung der Bildqualität bei optimalem SNR erlaubt. Die Methode wurde auf die SR-Sequenz angewendet und deren praktischer Nutzen wurde in der Herz-Perfusions-Bildgebung gezeigt. Durch die Verwendung der in dieser Arbeit vorgestellten Technik konnte eine Reduktion der Kontamination bei einem SNR-Gewinn von 16% im Vergleich zur konventionellen, kartesischen Abtastung bei gleicher Messzeit erreicht werden. N2 - Magnetic resonance (MR) imaging has become a powerful tool in clinical diagnostics. However, long acquisition times used in MR imaging limit the available signal-to-noise Ratio (SNR), spatial resolution and coverage and cause signal contamination from neighboring tissue. Two established methods used to reduce the scan time of MR imaging are partial parallel acquisition (PPA) and partial fourier (PF) imaging. These methods use different schemes to undersample k-space and use a different kind of information to reconstruct the missing data resulting from the accelerated acquisition. While in PPA the varying sensitivities of a multi-channel receiver coil are used in the image reconstruction, PF imaging is based on the assumption of a smoothly varying image phase. In the first section of this work, the concept of virtual coil deconvolution (VIDE) imaging is proposed. This method uses the identical acquisition scheme for the accelerated measurement of k-space as PPA. However, in contrast to PPA, VIDE imaging uses the image phase instead of the varying coil sensitivities to recover the missing data of the accelerated acquisition. Reconstruction errors and noise amplification of VIDE imaging were minimized by an optimized acquisition scheme. VIDE imaging allows an acceleration of MR imaging by a factor of two. The different sampling schemes used in PF imaging and PPA are disadvantageous for the combination of PF imaging and PPA to increase the acceleration of MRI. Blaimer, Gutberlet et al. showed that the concept of VIDE imaging can be extended to multi-channel receiver coils. This allows an optimal combination of PF imaging and PPA. The noise amplification caused by the coil geometry could be significantly decreased without lengthening the scan time. Although k-space can be measured in a variety of sampling schemes, almost exclusively a Cartesian trajectory is used in clinical imaging. Reasons are the fast and simple reconstruction, the robustness against artifacts and the well-defined contrast of Cartesian imaging. However, the Cartesian acquisition results in increased signal contamination. Post-processing filtering allows reduction of contamination but at the expense of SNR. Density weighted (DW) imaging allows optimization of the spatial response function (SRF) at maximum SNR but results in a reduced effective field of view (FOV) or a lengthening of the scan time. This disadvantage of DW imaging can be eliminated by the application of PPA. In the second section new acquisition and reconstruction methods were presented allowing an increase of the effective FOV in DW imaging even without the use of PPA. The limitation of the minimum sampling density in DW imaging resulted in a significant reduction of aliasing. Moderate filtering to correct the k-space weighting resulted in low reduction of the SNR gain in comparison to Cartesian imaging with the identical scan time. On condition of a homogeneous image phase, the aliasing can be additionally reduced by using an asymmetric DW sampling. Using virtual coil deconvolution for effective density weighted (VIDED) imaging for reconstruction, aliasing could be eliminated. By applying the developed DW method, the spatial coverage of 3D imaging was increased even without a lengthening of the scan time. In case of undersampling k-space, DW acquisition results in significantly reduced incoherent aliasing in comparison to Cartesian imaging. Alternating DW sampling revealed an optimized sampling scheme for the coil geometry used in MR-mammography. In experiments the effective FOV or the spatial resolution in slice direction could be increased significantly. In the third section the extension of DW imaging to signal-weighted sequences, i.e. sequences with magnetization preparation (inversion recovery or saturation recovery) or with relaxation between the acquired echoes (multigradient echo, multi-spin echo), was presented. The method provided increased image quality at optimum SNR in comparison to Cartesian imaging. By applying the new technique to SR-sequences, its practical use could be shown in myocardial perfusion imaging. The method presented in this work allowed an optimization of the SRF with an SNR gain of 16% compared to conventional Cartesian sampling at identical scan time. KW - Kernspintomografie KW - Paralleler Prozess KW - Messprozess KW - Dichtegewichtete Bildgebung KW - Parallele Bildgebung KW - VIDE KW - VIDED KW - density weighted imaging KW - density weighting KW - parallel imaging KW - VIDE KW - VIDED KW - Optimierung KW - NMR-Bildgebung KW - NMR-Mammographie KW - Koronarperfusion Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71834 ER - TY - THES A1 - Schubert, Sabrina T1 - Funktionelle Analyse des „Multidrug-Resistance“-Regulators MRR1 im humanpathogenen Hefepilz Candida albicans T1 - Functional analysis of the multidrug resistance regulator MRR1 in the pathogenic yeast Candida albicans N2 - Der Hefepilz Candida albicans gehört zu den fakultativ pathogenen Infektionserregern und ist Teil der natürlichen Mikroflora der Schleimhäute des Verdauungs- und Urogenitaltraktes der meisten gesunden Menschen. Ist das Gleichgewicht der Flora gestört, kann es zu oberflächlichen Mykosen kommen, wie z.B. der oropharyngealen Candidiasis (Mundsoor), die in der Regel durch die Gabe eines Antimykotikums in wenigen Tagen zu behandeln sind. In seltenen Fällen kann es auch zu schwerwiegenden Infektionsverläufen bis hin zu lebensbedrohlichen systemischen Mykosen kommen. Hauptsächlich immunsupprimierte Patienten, wie z.B. AIDS-Patienten oder Personen, die kürzlich einer Organ- oder Knochenmarkstransplantation unterzogen wurden, leiden häufig an oberflächlichen C. albicans-Infektionen. Insbesondere bei wiederkehrenden Infektionen ist der Pilz in der Lage, gegen das häufig verabreichte Medikament Fluconazol eine Resistenz zu entwickeln. Ein wichtiger Mechanismus dieser Resistenzentwicklung ist die Überexpression von Effluxpumpen, die das Medikament aus der Zelle heraustransportieren. Zwei Arten von Effluxpumpen, die eine Rolle in der Resistenzentwicklung in C. albicans spielen, konnten bisher identifiziert werden, die ABC (ATP binding cassette)-Transporter Cdr1 und Cdr2 sowie der MFS (major facilitator superfamily)-Transporter Mdr1. Der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor Mrr1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der MDR1-E¬ffluxpumpe. Er kontrolliert die MDR1-Expression in Anwesenheit induzierender Substanzen und sogenannte "gain-of-function" Mutationen in MRR1 konnten als die Ursache der konstitutiven MDR1-Hochregulierung und der "Multidrug-Resistance" in C. albicans identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte ein Ortholog zu MRR1 aus C. albicans in Candida dubliniensis, einer zu C. albicans nahe verwandten Hefe, identifiziert werden. Es wurde gezeigt, dass in den untersuchten klinischen und in vitro generierten Fluconazol-resistenten C. dubliniensis-Stämmen ebenfalls gain-of-funcion Mutationen in MRR1 die MDR1-Überexpression und eine Resistenz bewirken. Die Ergebnisse demonstrieren, dass der Transkriptionsfaktor Mrr1 eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Resistenz in diesen humanpathogenen Pilzen spielt. Bisher ist nicht bekannt, wie der Zinc-Cluster Transkriptionsfaktor MRR1 durch induzierende Substanzen oder gain-of-function Mutationen aktiviert wird. Um zu verstehen, wie die Mrr1- Aktivität reguliert wird, wurden in dieser Arbeit durch Deletionsstudien funktionelle Domänen des Transkriptionsfaktors identifiziert. Um einen besseren Einblick in die Regulation der MDR1-vermittelten Resistenz in C. albicans zu bekommen, wurde in dieser Arbeit die gegenseitige Abhängigkeit von Mrr1 und Cap1 bzw. Upc2 in Bezug auf die MDR1-Expression untersucht. Es wurden ChIP-on-chip Analysen und Transkriptionsprofile mit aktiviertem Mrr1 durchgeführt, um direkte Targets von Mrr1 zu identifizieren. Mit der vorliegenden Arbeit wurde ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Entwicklung der Multidrug-Resistenz in C. albicans geleistet. E¬ffluxpumpen und deren Regulatoren stellen in der Bekämpfung von C. albicans-Infektionen ein interessantes Angriffsziel für die Entwicklung neuer Medikamente und die Weiterentwicklung bereits vorhandender Antimykotika dar. N2 - The yeast Candida albicans is a human fungal pathogen and is part of the microflora of mucosal surfaces of the gastrointestinal and urogenital tract in most healthy people. If the balance of the flora is disturbed C. albicans can cause super cial mycoses, e.g. oropharyngeal Candidiasis, also known as "thrush", which are usually easy to cure within a few days by treatment with antimycotic drugs. Infections with the yeast can also result in serious as well as life-threatening systemic mycoses. However, immunocompromised patients, e.g. AIDS patients, often suffer from super cial C. albicans infections and especially in recurrent infections the yeast can develop resistance to the commonly used antifungal drug fluconazole. An important mechanism of drug resistance is the overexpression of e¬ux pumps, which mediate the transport of toxic compounds out of the cell. Two types of e¬fflux pumps, which play a role in die development of resistance in C. albicans, have been described so far, the ABC (ATP binding cassette) transporters Cdr1 and Cdr2, and the MFS (major facilitator superfamily) transporter Mdr1. The zinc cluster transcription factor Mrr1 plays an important role in the regulation of the MDR1 gene. It controls the MDR1 expression in response to inducing chemicals and gain-of function mutations in MRR1 are responsible for the constitutive upregulation of MDR1 and fluconazole resistance. In this work a CaMRR1 ortholog was found in Candida dubliniesis, a yeast closely related to C. albicans. It could be shown that gain-of-function mutations in CdMRR1 were the cause of MDR1 overexpression and drug resistance in all investigated clinical and in vitro generated strains. The results showed that Mrr1 plays an important role in the development of drug resistence in these human fungal pathogens. Currently it is not understood how these zinc cluster transcription factors are activated under inducing conditions or by gain-of-function mutations. To better understand the regulation of Mrr1 activation, in this work deletion studies were performed to identify functional domains of the transcription factor. To gain better insight into the regulation of MDR1-mediated drug resistance in C. albicans, the interdependence of Mrr1 and two other MDR1 regulators, Cap1 and Upc2, was studied in this work. ChIP-on-chip analyses and transcriptional profiles with acitvated Mrr1 were performed to identify direct targets of Mrr1. This thesis contributes to the understanding of the development of multidrug resistance in C. albicans. Efflux pumps and their transcriptional regulators provide an interesting target for the development of new antifungal drugs or the further development of available drugs against C. albicans infections. KW - Candida albicans KW - Resistenz KW - Effluxpumpen KW - Candida albicans KW - resistance KW - efflux pump Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70916 ER - TY - THES A1 - Brenner, Sophie Anna T1 - Optimierte Lungenbildgebung an einem offenen MRT bei Patienten mit Mukoviszidose - Darstellung der Morphologie und Funktion T1 - Optimized lung imaging at an open-design 0.2 T MR system in Cystic fibrosis: morphological and functional imaging N2 - Das Ziel dieser Arbeit war die Evaluierung von morphologischen und funktionellen Techniken zur Untersuchung der Lunge am Niederfeld MRT bei Patienten mit Mukoviszidose. Patienten mit Mukoviszidose und lungengesunde Probanden wurden an einem Niederfeld-MRT (0,2 Tesla) mittels coronaren TrueFISP, FLASH 2D und FLASH 3D Sequenzen untersucht. T1 und T2*-Messungen wurden während Atmung von Raumluft und Atmung von 100 % Sauerstoff durchgeführt und die Parameterkarten pixelweise berechnet. Die für die Lungenbildgebung am Niederfeld-MRT optimierten 2D und 3D FLASH Sequenzen zeigten ein signifikant besseres Signalverhalten als die Standardsequenz TrueFISP. Zur Beurteilung der Parenchymveränderungen wurde ein MR-Score in Anlehnung an den Chrispin-Norman-Score angewandt. Es zeigte sich eine gute Korrelation zwischen dem MR-Score der FLASH-Sequenzen und dem etablierten CN-Score der konventionellen Bildgebung mit einer geringen Interobservariabiliät für die 2D und 3D FLASH Sequenzen. Schließlich konnte eine O2-gestütze funktionelle Bildgebung der Lunge bei Patienten mit Mukoviszidose am offenen Niederfeld-MRT etabliert werden. Es zeigten sich gute Korrelationen zwischen der relativen Änderung der T1 Relaxationszeit und der spirometrisch bestimmten Lungenfunktion. Ein solcher Zusammenhang konnte für die T2*-Messungen nicht hergestellt werden. Aufgrund der Patientenfreundlichkeit ist diese Technik insbesondere für die Untersuchung von Kindern geeignet. N2 - The purpose of the present thesis was to evaluate the clinical relevance of morpholocical and functional MRI of the human lung using an open-designed magnet system for patients with cystic fibrosis. Such patients and healthy volunteers were investigated in a low-field (0,2 Tesla) MR-scanner by TrueFISP, FLASH 2D und FLASH 3D sequences (Magnetom Open 0,2 Tesla, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany). For functional lung imaging the patients and volunteers alternately breathed room air and 100 % oxygen. All images were fitted pixel by pixel and T1 and T2* parameter maps were generated. The optimized FLASH 2D and 3D sequences demonstrated a significantly higher signal-to-noise ratio in comparison to TrueFISP sequence. The here proposed modified CN-Score for low-field MRI correlated well with the established score of Chrispin and Norman in CXR and showed a low interobserver variability for FLASH 2D und FLASH 3D sequences. Oxygen-enhanced T1 und T2* mapping of the human lung was successfully etablished at an open low field scanner in patients with cystic fibrosis. Observed relative changes of the average pulmonary relaxation times T1 and T2* were related to pulmonary function tests. The measured T1 values were in good agreement with the severity of disease in CF defined by the pulmonary function test. This was not the case for navigated T2* mapping. The open design provides superior patient comfort and relieves the examination of children. KW - MRT KW - Lunge KW - Mukoviszidose KW - Morphologie KW - Ventilation KW - Sauerstoff KW - 0 KW - 2 Tesla KW - mri KW - lung KW - cystic fibrosis KW - oxygen-enhanced Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71805 ER - TY - THES A1 - Herrmann, Claudia T1 - Parodontaler Status bei Typ-1-Diabetikern und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern T1 - Periodontal status of type 1 diabetics and insulin dependent type 2 diabetics N2 - Hintergrund: Ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und Parodontitis wird durch zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten bestätigt. Bislang weitgehend unerforscht bleibt jedoch die Frage, ob die beiden pathophysiologisch verschiedenen Krankheitsbilder des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes bezüglich Häufigkeit und Ausmaß parodontaler Erkrankungen Divergenzen aufzeigen. Zielstellung: Ziel der vorliegenden Untersuchung war es die parodontale Gesundheit eines Patientenkollektivs alterskorrelierter Diabetiker mit inadäquat eingestelltem Blutzucker in Abhängigkeit vom vorliegenden Diabetestyp (Typ-1 bzw. Typ-2) zu evaluieren. Material und Methoden: 101 insulinpflichtige Diabetiker (Typ-1: n=47, Typ-2: n=54.), welche in der Klinik Saale im Rahmen einer stationären Reha-Maßnahme behandelt wurden, nahmen an der Studie teil. Dabei mussten sie folgende Einschlusskriterien erfüllen: Alter 35-60J., HbA1c≥7%, Insulintherapie, Nichtraucher, ≥10 natürliche Zähne, keine parodontale Therapie oder syste¬mische Antibiose in den letzten 6 Monaten. Erfasst wurden die Zahl der natürlichen Zähne sowie an den Zähnen 16,21,24,36,41,44 (Ramfjord-Zähne) die Parameter Taschentiefe, Attachmentniveau, Gingiva-Index (GI) nach Löe&Silness und Plaque-Index (PI) nach Quigley&Hein. Basierend auf Attachmentniveau und Sondie-rungstiefen wurden die Patienten zudem gemäß den Kriterien der CDC/AAP-Arbeitsgruppe zur Klassifizierung parodontaler Erkrankungen einer von drei parodontalen Erkrankungskategorien (gesund-mild/moderat/schwer) zugeordnet. Des Weiteren wurden den ärztlichen Entlassungsbriefen der Klinik Saale zahlreiche charakteristische Daten entnommen, wie Patientenalter, Krankheitsdauer, HbA1c, Ausmaß von Folge- und Begleiterkrankungen sowie insbesondere auch BMI und CRP. Ergebnisse: Trotz erheblich kürzerer Krankheitsdauer (11,7 vs. 20,3 Jahre) und bei vergleichbarer Altersstruktur (51,3 vs. 48,3 Jahre) zeigten Typ-2-Diabetiker gegenüber Typ-1-Diabetikern eine signifikant geringere Zahnzahl (24,5 vs. 26,2 Zähne; p<0,05), einen signifikant erhöhten GI-Score (4,8 vs. 2,9; p<0,001), einen signifikant erhöhten PI-Score (8,8 vs. 6,4), einen signifikant höheren Anteil schwerer Parodontalerkankungen gemäß CDC/AAP-Kriterien (40,7% vs. 23,4%; p<0,05), signifikant höhere CRP-Werte (0,66 vs.0,31 mg/dl; p<0,001) und einen signifikant höheren BMI (37,08 vs. 27,05 kg/m²; p<0,001). Die HbA1c-Werte beider Gruppen waren nicht statistisch signifikant unterschiedlich (8,88 vs. 8,39%). Schlussfolgerung: Im Vergleich von Typ-1- und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern mit annähernd vergleichbarer Altersstruktur und Diabeteseinstellung zeigen Typ-2-Diabetiker, trotz deutlich kürzerer Diabetesdauer, signifikant häufiger Symptome einer schweren Parodontitis. Dies deutet darauf hin, dass neben Hyperglykämien weitere für Typ-2-Diabetes typische ätiologische Faktoren, insbesondere subklinische Inflammationen im Rahmen des Metabolischen Syndroms, für die erhöhte Prävalenz parodontaler Erkrankungen unter Diabetikern von Bedeutung sind. Für detaillierte Aussagen sind weitere gezielte klinische Studien notwendig. N2 - Objectives: To compare periodontal health in type 1- and insulin dependent type-2 diabetics with insufficently controlled diabetic conditions. Methods: 101 insulin dependent diabetics (type-1: n=47, mean age: 48.34 yrs; type-2: n=54; mean age: 51.30 yrs) of equivalent social background , hospitalized for their diabetic conditions were evaluated regarding Gingival Index (GI), Quigley Hein Plaque Index (QHI), number of remaining natural teeth, HbA1c score, serum CRP level and Body Mass Index (BMI). Inclusion criteria: HbA1c >7%, non-smoker, ≥ 10 natural teeth, no sytematic periodontal treatment, no antibiotic therapy ≤ 6 months . GI and QHI scores were recorded from teeth 16, 21, 24, 36, 41, 44 (Ramfjord teeth). Results: Compared to type-1 diabetics insulin dependent type-2 diabetics displayed significantly higher cumulative GI-scores (mean: 4.8 vs. 2.9; p<0.001), significantly higher cumulative QHI-scores (mean: 8.8 vs. 6.4; p<0.01), significantly lower numbers of remaining natural teeth (24.5 vs. 26.2; p<0.05), significantly higher CRP serum levels (mean: 3.1 vs. 0.66; p<0.001) and significantly higher BMI scores (mean: 37.08 vs. 27.05; p<0.001). Differences in observed HbA1c scores (mean: 8.88% vs. 8.39%) could not be verified statistically. Conclusion: The results suggest that beyond hyperglycemia proinflammatory components of the metabolic syndrome typical for type-2 diabetes may additionally contribute to the elevated prevalence of periodontal disease among diabetics. KW - Parodontitis KW - Diabetes KW - Immunsystem KW - Typ 2 KW - Typ 1 KW - Metabolisches Syndrom KW - Subklinische Inflammation KW - proinflammatorische Zytokine KW - Adipositas KW - Diabetestyp KW - Diabetes KW - periodontitis KW - metabolic syndrome KW - diabetes type KW - subclinical inflammation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71271 ER - TY - THES A1 - Winterberg, Torsten T1 - Klinische Parameter und deren Einfluss auf den Verlauf der primären Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom T1 - Clinical parameters and their influence on the progress of primary high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for multiple myeloma N2 - In dieser Arbeit wurden die Daten von 90 konsekutiven Patienten mit Multiplem Myelom, welche im Zeitraum vom 11.04.2005 bis zum 08.11.2010 mit einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in den Kliniken Essen Süd behandelt wurden, retrospektiv untersucht und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen nach den Induktionstherapien mit einem guten Ansprechen sechzig Tage nach der Transplantation korreliert. Einen Zusammenhang zwischen dem initialen Ausmaß der Endorganschäden und dem Verlauf oder dem Ansprechen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation konnte nicht gefunden werden. Das kalendarische Alter spielt im Gegensatz zum Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen bei der Einschätzung der zu erwartenden Toxizität eine untergeordnete Rolle. Die beiden Hauptfaktoren, die den Verlauf einer Hochdosischemotherapie mit anschließender peripherer Stammzelltransplantation beeinflussten, waren die Dauer der G-CSF Therapie und die Anzahl der übertragenen Stammzellen. Während die unterschiedlich lange G-CSF Gabe (ab Tag „+3“ vs. Tag „+7“) nur zu einer schnelleren Regeneration der Leukozyten führt und keinen relevanten Effekt auf die untersuchten klinischen Parameter Fieber, Dauer der intravenösen Antibiotikatage, Ausmaß der Mukositis und die Aufenthaltsdauer der Patienten hatte, führte die Steigerung der Anzahl der übertragenen Stammzellen zu einer signifikant schnelleren Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten, einem Rückgang der Transfusionshäufigkeit an Erythrozyten und einem geringeren Verbrauch an intravenösen Antibiotika. Zusammenfassend ist die G-CSF Gabe ab Tag „+7“ nach Hochdosistherapie ausreichend, eine längere Gabe erbringt keinen relevanten klinischen Vorteil. Zudem sollte auf eine ausreichende Menge an übertragenen Stammzellen geachtet werden. Zur Beurteilung der zu erwartenden Toxizität ist die Anwendung des HCT-CI-Score einfach und praktikabel. N2 - In this study the data of 90 consecutive patients with multiple myeloma were analyzed retrospectively. There is a correlation between a good response after the induction therapy and sixty days after high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. There is no correlation between organ damages (CRAB) and the progression or the response of the high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. The chronological age is not as important as the general condition and medical history of the patient to expect the toxicity of the high-dose chemotherapy. The two main factors that influenced the process of high dose chemotherapy followed by peripheral stem cell transplantation were the duration of G-CSF therapy and the number of transplanted stem cells. The different duration of G-CSF leads only to a faster recovery of leukocytes with no relevant effect on the investigated clinical parameters temperature, duration of intravenous antibiotic days and the extent of mucositis. The increase of transplanted stem cells results in a significant faster recovery of platelets and leukocytes, a decrease in frequency of transfusion of red blood cells and a reduced use of intravenous antibiotics. In summary, the G-CSF administration from the 7th day after transplantation is sufficient for high-dose therapy, a longer administration provides no relevant clinical advantage. One should take care for having got sufficient quantity of transplanted stem cells. KW - Plasmozytom KW - Autogene Transplantation KW - Chemotherapie KW - myeloma KW - stem KW - cell KW - transplantation KW - autologous Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71203 ER - TY - THES A1 - Gaudron, Philipp T1 - Differenzierung von frischen und alten linksventrikulären Thromben mittels Gewebedoppler- Echokardiographie T1 - Differentiation Between Fresh and Old Left Ventricular Thrombi by Deformation Imaging N2 - Nach einem fulminanten Myokardinfarkt können sich, basierend auf Veränderungen der Blutströmungseigenschaften im Bereich von dys- /akinetischen Bereichen und Aneurysmen des linken Ventrikels, Thromben bilden. Da ein frischer Thrombus mit einem hohen Risiko für eine systemische Embolie einhergeht (13%) und eine umgehende Vollantikoagulation des betroffenen Patienten erfordert, wäre es von klinischer Bedeutung eine Untersuchungsmethode zur Verfügung zu haben, mit der man frische von alten Thromben eindeutig unterscheiden kannIm Rahmen dieser Studie wurden innerhalb von 2 Jahren 52 Patienten mit linksventrikulären Thromben nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden eine echokardio-graphische Standarduntersuchung und zusätzlich Gewebedoppleraufnahmen angefertigt. Alle Studienteilnehmer wurden auf 2 verschiedene Studienteile aufgeteilt. In Studienteil 1 (n= 20) wurden die detektierten Thromben anhand der bekannten Altersanamnese des Thrombus als frisch (<3 Monate) oder alt (>3 Monate) klassifiziert. In Studienteil 2 (n=32) wurden die echokardiographischen Datensätze der Patienten ohne Kenntnis der individuellen Krankheitsgeschichte, von einer untersucherunabhängigen Person analysiert und ausgewertet. Die Thromben wurden anhand der in Studienteil 1 gewonnen Erkenntnisse als frisch (n=17) oder alt (n=15) klassifiziert. Alle Patienten erhielten unabhängig vom Alter des Thrombus eine Therapie mittels Phenprocoumon zur systemischen Vollantikoagulation.Die Patienten des 2. Studienteils wurden nach 6 Monaten zu einem Follow-Up eingeladen. Im Rahmen eigener Vorarbeiten im 1. Studienteil konnte gezeigt werden, dass der signifikanteste Unterscheidungsparameter zwischen Thromben verschiedenen Alters in der Messung der Strain- Rate (SR 1/s)zu finden war. Hierzu wurde der maximale SR- Peak in der isovolumetrischen Relaxationsperiode gemessen. Es ließ sich bei einem Cut-off Wert von 1s-1 eine eindeutige Klassifikation nach Frisch und Alt durchführen. Im Rahmen der Follow-Up Untersuchungen nach 6 Monaten sahen wir alle 32 Patienten erneut. Es konnte gezeigt werden, dass die Thromben die anhand der geschilderten Kriterien als frisch (SR- Peak ≥ 1s-1) klassifiziert worden waren, sich in 16 von 17 Fällen unter antikoagulativer Therapie aufgelöst hatten. In 1 von 17 Fällen fand eine Größenreduktion um mehr als 50% statt und das Residuum entsprach den Kriterien für einen alten Thrombus. Die als alt (SR- Peak < 1s-1) klassifizierten Thromben konnten, ebenfalls unter Therapie mit Phenprocoumon, in 14 von 15 Fällen unverändert in Ihrer Position, Größe, Morphologie und Verformungseigenschaft gefunden werden. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass nach Durchführung der beschriebenen Messmethoden und somit unter Kenntnis des Alters eines Thrombus, eine Wahrscheinlichkeit zur Auflösung von Thromben angegeben werden kann. Für einen frischen Thrombus unter Therapie mit Phenprocoumon liegt diese Wahrscheinlichkeit bei 95 %. Patienten mit alten Thromben profitieren bezogen auf die Auflösung von Thromben nicht von einer Therapie mit Phenprocoumon. N2 - Background. Non-invasive echocardiographic differentiation between old and fresh left ventricular intracavitary thrombi after myocardial infarction would be of clinical importance for estimating the risk of systemic embolisation and thus, the need of anticoagulation. Methods. Between 2007 and 2009, 52 patients (41-87 years old) with echocardiographic documented LV thrombus after myocardial infarction were included in this two parted study: In the first part, 10 patients, each with a definite diagnosis of fresh or old thrombus, were included. In the second part, 32 consecutive patients with an incident thrombus after myocardial infarction detected by echocardiography (unknown thrombus age) were included and followed for 6 months with administration of Phenprocoumon throughout follow up. Data on medical history, standard echocardiography, strain-rate-imaging and magnetic resonance tomography were analyzed in all patients. Results. In part 1study, analysis of thrombus deformation revealed that the most rapid change in strain occurred in the isovolumetric relaxation period during rapid decreased cavity pressure. Fresh (thrombus age-range: 5-27 days) and old thrombus (thrombus age-range: 4-26 months) could be clearly differentiated by peak strain-rate during isovolumetric relaxation period without overlap (cut off value 1 s-1). In part 2 study, 17 thrombi were classified as “echocardiographically fresh” (=strain-rate>1 s-1) and 15 as “echocardiographically old”. After six month follow-up, 16 of the 17 thrombi disapperead in the fresh thrombi group (94%) and the remaining one thrombus size was diminished by more than 50% (presenting strain-rate pattern of an old thrombus). In contrast, 14 out of the 15 thrombi could be documented during follow up in the old thrombus group. In addition, the thrombus stiffness was calculated by an approximation of Hooke’s law in 16patients with mitral insufficiency: E=dP/dtMIN/SR (dP/dtMIN derived from mitral insufficiency), stiffness was significantly positively correlated with thrombus age (r=0.79; p<0.001). Conclusion. Fresh and old intracavitary thrombi can be reliably differentiated by deformation-imaging. Moreover, in fresh thrombi Phenprocoumon results in thrombus resolution in most patients. KW - Kardiologie KW - B-scan-Ultraschallkardiographie KW - Doppler-Echokardiographie KW - Ultraschallkardiographie KW - Time-motion-Ultraschallkardiographie KW - Gewebedoppler KW - Strain KW - Strainrate KW - TVI KW - Strain-Rate KW - Strain KW - tissue velocity imaging KW - Thrombi KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71175 ER - TY - THES A1 - Marschelke, Julia Caterine T1 - Handlungsüberwachung bei Schizophrenien und Zykloiden Psychosen - Ein Vergleich der diagnostischen Untergruppen anhand der "error-related negativity" (ERN) T1 - Performance monitoring in schizophrenia and cycloid psychoses-a comparison of the diagnostic subgroups on the basis of the "error-related negativity" (ERN) N2 - In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschränkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschränkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. Für diesen Vergleich wurde zusätzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zusätzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gemäß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschränkte ERN und eine eingeschränkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschränkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf. N2 - In this study we used the error-related negativity (ERN) to show a restricted error- perception and in a broader sense, a limited executive control in patients with schizophrenia spectrum psychoses compared to healthy subjects. Additionally we took the error-positivity (Pe) into account in order to compare these groups. Moreover we tried to differentiate patients with a classical schizophrenia from patients with a cycloid psychosis based on the parameters mentioned above in view of the already existing clinical differentiation according to Leonhard. As a result both patient groups showed lower amplitudes for the ERN and the Pe. The hypothesis that patients with cycloid psychosis differ not only clinically but also electrophysiologically from the patients with classical schizophrenia could not be corroborated by means of the ERN and the Pe. Unlike our assumption patients with a cycloid psychosis did not show less severe restrictions in both electrophysiological parameters compared to those with a classical schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - Zykloide Psychose KW - error-related negativity KW - Schizophrenia KW - cycloid psychoses KW - error-related negativity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71169 ER - TY - THES A1 - Fischer, Regina Maria T1 - Einfluß verschiedener extrakorporaler Dialyseverfahren auf endotheliale Vorläuferzellen T1 - Endothelial progenitor cells in patients on extracorporeal maintenance dialysis therapy N2 - Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten während jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie Hämodiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bezüglich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualität und Quantität der EPCs N2 - The number and function of endothelial progenitor cells (EPCs) are associated with the cardiovascular risk. In a prospective, randomized, cross-over trial, 18 maintenance dialysis patients were subjected to four weeks of each low-flux HD (LF-HD), high-flux HD (HF-HD), and online predilution hemodiafiltration (HDF). EPCs were determined at baseline and at the end of each four-week period. Despite a clear separation in middle molecular uremic toxin removal, there was no difference found in the effects of LF-HD, HF-HD, and HDF on EPCs KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endothelial progenitor cells KW - hemodialysis KW - uremic toxins Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71353 ER - TY - THES A1 - Weber, Conrad T1 - Charakterisierung von Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren zur Gentherapie bei der Rheumatoiden Arthritis T1 - Characterisation of foamy virus-adenovirus hybrid vectors for gene therapy of the arthritides N2 - Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, progressive und systemische Autoimmunerkrankung, in deren Zentrum das dauerhaft entzündete Synovialgewebe der Gelenke steht. Aufgrund vielfältiger Knochen- und Knorpel-destruierender Prozesse kommt es zu irreversiblen Funktionalitätsverlusten der betroffenen Gelenke. Eine tragende Rolle bei der Ausprägung der klinischen Manifestationen wird dabei der exzessiven Synthese des proinflammatorischen Cytokins IL-1 zugesprochen. Dessen Aktivität kann durch kompetitive Blockade des IL-1 Rezeptors Typ I mit dem natürlich vorkommenden, antiinflammatorischen IL-1 Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) inhibiert werden. Der Cytokin-blockierende Therapieansatz mit Anakinra, einem rekombinant hergestellten IL-1Ra, konnte die pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten der RA seit 2001 wesentlich erweitern. Gleichwohl erfordern die geringen Halbwertszeiten von IL-1Ra regelmäßige subkutane Injektionen, um hinreichende therapeutische Wirkstoffspiegel im Patienten aufrecht zu erhalten. Vor diesem Hintergrund bieten somatische Gentherapiekonzepte eine vielversprechende Alternative zu den konventionellen Behandlungsstrategien bei der RA-Therapie. Ein IL-1Ra-Gentransfer ins Gelenk soll die persistierende, lokale, endogene Synthese des therapeutischen IL-1Ra-Proteins ermöglichen und lässt in dieser Hinsicht eine nachhaltige Verbesserung der klinischen Symptomatik erwarten. In dieser Arbeit wurden dafür gentherapeutische Foamyvirus-Adenovirus-Hybridvektoren (FAD) zur Expression des IL-1Ra entwickelt und die Funktionalität der Konstrukte evaluiert. Die Vektoren sollten die effizienten adenoviralen Transduktionsmechanismen mit dem Potential der foamyviralen somatischen Integration für einen direkten in vivo Gentransfer kombinieren. Das System besteht aus einem adenoviralen Hochkapazitätsvektor vom Serotyp 5, der eine selbstinaktivierende PFV-Vektorkassette unter Kontrolle des Reversen Tetracyclin Transaktivator Systems (Tet-On) enthält. In FAD-transduzierten Zellen wurde die funktionelle Induzierbarkeit der PFV-Vektorexpression nachgewiesen und die Kinetik der PFV-Partikelfreisetzung charakterisiert. Nach Induktion der PFV-Vektorkassette konnte in FAD-transduzierten Zellen ein langfristig-stabiler IL-1Ra-Gentransfer gezeigt werden. Ferner konnten protektive Effekte eines FAD-vermittelten IL-1Ra-Gentransfers im Zellkulturmodell nachgewiesen werden. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten eine erfolgreiche Transduktion von Synovialzellen nach intraartikulärer Applikation von FAD-Vektoren. Das Tetracyclin-regulierbare Hybridvektorsystem zur Expression des IL-1Ra, das in der vorliegenden Arbeit geschaffen wurde, könnte zukünftig die Basis für ein effektives Werkzeug zum intraartikulären Gentransfer in der klinischen Praxis bieten. N2 - Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, progressive and systemic autoimmune disease, characterized by invasive synovial hyperplasia. Several inflammatory cartilage- and bone- destroying processes lead to an irreversible loss of joint functionality. The excessive synthesis of the pro-inflammatory cytokine IL-1 has been implicated as a primary mediator of pathology in RA. The activity of IL-1 is initiated upon binding to the IL-1 receptor type I and can be inhibited by the naturally occurring anti-inflammatory IL-1 receptor antagonist (IL1-Ra) protein. The cytokine-blocking therapeutic approach with anakinra, a recombinant form of IL-1Ra, has significantly improved the pharmacological treatment of RA since 2001. Nevertheless, due to the short half-life of IL-1Ra, repeated subcutaneous injections are required to maintain therapeutic concentrations in the patient. Thus, somatic gene therapy may offer a promising alternative to conventional therapeutic strategies for treating RA. Following gene delivery of IL-1Ra, it may be expected that a sustained improvement of clinical symptoms is achievable due to the endogenous cellular synthesis and local secretion of the therapeutic IL-1Ra protein. In this work, foamy virus-adenovirus hybrid vectors (FAD) were developed for the expression of IL-1Ra and the functionality of the constructs was evaluated. The hybrids combine the high transduction efficiency of adenovirus vectors with the integrative potential provided by prototype foamy virus (PFV) vectors, for direct in vivo gene transfer. In the system, a complete expression cassette for self-inactivating PFV vectors, which is under the control of the tetracycline-dependent regulatory system (Tet-On), was inserted into the backbone of a serotype 5-based high-capacity adenoviral vector. In FAD-transduced cells, the induction of the PFV vector cassette was demonstrated and the release of secondary infectious PFV vectors was characterized. After the induction of the PFV vector cassette in FAD-transduced cells, a stable long-term IL1-Ra expression was shown. Furthermore, the anti-inflammatory potential of the FAD-mediated IL-1Ra gene transfer was successfully evaluated in a cell culture model. Animal studies indicated successful transduction of cells in the synovium after intra-articular application of FAD-vectors. The tetracycline-inducible hybrid vector system for the expression of IL-1Ra, which was created in the present work, may provide the future basis for an effective tool for intra-articular gene transfer in clinical settings. KW - Rheumatoide Arthritis KW - Vektor KW - Spumaviren KW - Adenovirus 5 KW - Interleukin 1-beta KW - Gentherapie KW - Chimäre KW - Hybridvektor KW - High-Capacity Adenovirus KW - IL-1RA KW - Interleukin-1 Rezeptorantagonist KW - intraartikulär KW - foamyvirus KW - high-capacity adenovirus KW - hybrid vector KW - gene therapy KW - intraarticular KW - IL1RA Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70345 ER - TY - THES A1 - Vorndran, Elke T1 - Rapid-Prototyping hydraulisch härtender Calcium- und Magnesiumphosphatzemente mit lokaler Wirkstoffmodifikation T1 - Rapid-prototyping of hydraulic calcium- and magnesium phosphate cements with local drug modification N2 - Ziel dieser Arbeit war die Herstellung individuell formbarer Strukturen mittels des 3D-Pulverdrucks auf Basis von bei Raumtemperatur hydraulisch abbindenden Knochenzementpulvern. Neben der Entwicklung neuartiger Zementformulierungen auf Basis von Magnesiumphosphaten war vor allem die gleichzeitige Ausstattung der Werkstoffe mit temperaturlabilen und bioaktiven Verbindungen ein wichtiger Entwicklungsschritt. Die Lokalisation der Wirkstoffe korreliert dabei mit entsprechenden Farbinformationen im Design der Konstrukte, die durch einen Mehrfarbendrucker physikalisch abgebildet werden. Das auf Calciumphosphat basierende System hat den Nachteil, dass die Abbindereaktion bei stark sauren pH-Werten abläuft, was negative Auswirkungen auf die gleichzeitige Ausstattung mit sensitiven Wirkstoffen hat. Zur Lösung dieser Problematik wurde ein neues Knochenzementpulver auf Magnesiumphosphatbasis entwickelt, welches unter neutralen pH-Bedingungen mit ammoniumhaltigem Binder zu dem Mineral Struvit abbindet. Das Zementpulver aus Trimagnesiumphosphat wurde bezüglich der pulvertechnologischen Eigenschaften, wie Partikelgröße, Partikelgrößenverteilung, Glättungseigenschaften und Schüttdichte sowie hinsichtlich des Abbindeverhaltens charakterisiert und für den Druckprozess optimiert. Die hohe Strukturgenauigkeit ermöglichte die Darstellung von makroporösen Strukturen mit einem minimalen Porendurchmesser von ca. 200 µm. Gute mechanische Kennwerte der gedruckten Strukturen, sowie eine hohe Umsetzungsrate zur gewünschten Phase Struvit wurden durch eine Nachhärtung in Ammoniumphosphatlösung erhalten. Die Druckfestigkeit betrug > 20 MPa und der Phasenanteil von Struvit konnte auf insgesamt 54 % gesteigert werden. Die Darstellung von wirkstoffmodifizierten Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatstrukturen durch Verwendung eines Mehrfarbendruckers wurde beginnend vom Design der Strukturen bis hin zur experimentellen Bestimmung der Korrelation von Farbinformation und Binderapplikation etabliert. Zur Sicherstellung einer hohen Druckqualität und der Ortsständigkeit gedruckter Wirkstoffe erwies sich eine zusätzliche Modifikation des Tricalciumphosphatpulvers mit quellfähigen Polymeren (Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC) bzw. Chitosan) als erfolgreich. Eine maximale Auflösung von ca. 400 µm konnte für eine HPMC/Chitosan/Calciumphosphat-Variante erreicht werden, während das hochreaktive Magnesiumphosphat/Magnesiumoxid-System eine Auflösung von 480 µm aufwies. Die Ortsständigkeit eingebrachter Lösungen war Voraussetzung für die Steuerung der Freisetzungskinetik. Das Freisetzungsverhalten in vitro wurde in Abhängigkeit von der Wirkstofflokalisation (homogen, Depot, Gradient) innerhalb der Matrix und unter Einbringung zusätzlicher polymerer Diffusionsbarrieren für den Wirkstoff Vancomycin untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Modifikation der Matrices mit Polymeren zu einer verzögerten Freisetzung führte. Die lokale Wirkstoffmodifikation der Matrices in Form eines Depots oder Gradienten hatte Einfluss auf die Freisetzungskinetik, wobei eine lineare Freisetzung mit der Zeit (Kinetik 0. Ordnung) erreicht werden konnte. Die applizierten Wirkstoffe umfassten sowohl niedermolekulare Verbindungen, wie etwa das Antibiotikum Vancomycin oder das Polysaccharid Heparin, als auch proteinbasierte Faktoren wie den Knochenwachstumsfaktor rhBMP-2. Beurteilt wurde die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen nach dem Druck, sowie nach der Freisetzung aus einer Calciumphosphatmatrix für den Wirkstoff Vancomycin. Es konnte belegt werden, dass die biologische Aktivität nach dem Druckprozess zu über 80 % erhalten blieb. Limitierend war der stark saure pH-Wert bei bruschitbasierten Systemen, der zu einer Inaktivierung des Proteins führte. Diesem Problem könnte durch die Nutzung des neutral abbindenden Magnesiumphosphatsystems entgegengewirkt werden. Abschließend erfolgten eine mikrostrukturelle Charakterisierung der Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatmatrices mittels µ-CT-Analyse und Heliumpyknometrie, sowie eine quantitative Phasenanalyse nach Rietveld. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe des 3D-Pulverdruck die Darstellung von Makroporen > 200 µm möglich ist. Die Analyse der Phasenzusammensetzung ergab, dass die Umsetzungsrate von Tricalciumphosphat und Trimagnesiumphosphat zu den gewünschten Phasen Bruschit und Struvit infolge des Nachhärtungsprozesses signifikant gesteigert werden konnte. Im Zuge dessen nahm die Porosität der gedruckten Matrices der Phase Struvit von 58 % auf 26 % und der Phase Bruschit von 47 % auf 38 % ab. N2 - Aim of this study was the room temperature fabrication of individually formed structures via 3D-powder printing based on hydraulic bone cements. In addition to the development of a novel cement formulation composed of magnesium phosphate, the simultaneous modification of matrices during the printing process with temperature sensitive and bioactive drugs was an important part of the work. The drug localization within the matrices is hereby correlated with an analogous colour design of the structures, which is physically reproduced by the multi-colour-printer. The calcium phosphate based system has the disadvantage of a strongly acidic setting reaction, which has negative effects on the simultaneous modification with sensitive bioactive agents. To solve this problem a novel bone cement formulation based on magnesium phosphate was established. This cement reacts with ammonium based binder solution within seconds to form the mineral struvite at neutral pH. The technological properties of the of trimagnesium phosphate cement powder, including particle size, particle size distribution, spreadability, powder density, and the setting behaviour, were characterized and optimized for the printing process. The high structural accuracy enabled the production of macroporous structures with a minimal pore diameter of approximately 200 µm. Proper mechanical characteristics of the printed structures as well as a high degree of conversion to the struvite phase were achieved by post-hardening in ammonium phosphate solution. The compressive strength could be increased to more than 20 MPa and the phase fraction of struvite could be increased to a maximum value of a total of 54 %. The fabrication of drug loaded calcium phosphate and magnesium phosphate scaffolds using a multi-colour-printer was established, beginning with the structure design and following the experimental verification of the correlation between the colour information and the applied binder. To guarantee a high accuracy of printing and the localization of the printed drugs, a supplemental modification of the tricalcium phosphate powder with swellable polymers (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) or chitosan) was successful. A maximum resolution of about 400 µm was achieved by an HPMC/chitosan/calcium phosphate composition, whereas the highly reactive magnesium phosphate/magnesium oxide system showed a resolution of about 480 µm. The localization of the applied solutions was a prerequisite to control the release kinetics of the drugs. The release kinetic of vancomycin was investigated in vitro depending on the drug localization (homogeneous, depot, gradient-like) within the matrix and by adding additional polymeric diffusion barriers. It could be shown that the polymeric modification of the matrices resulted in a delayed drug release. By discrete and depot-like or graded drug distributions within the matrices the release kinetic could be controlled, achieving a linear release with time (zero order release). The administered agents involved both low molecular compounds like the antibiotic vancomycin or the polysaccharide heparin and protein based factors like bone morphogenic factor rhBMP-2. Evaluation of pharmacological activity of the agents after printing as well as after release of vancomycin from a calcium phosphate matrix was determined, indicating that the bulk biological activity of more than 80 % was retained during the printing process. The limiting factor of the brushite based system was the strong acidic pH, which resulted in an inactivation of protein-based bioactives. This problem may be solved by using neutrally setting magnesium phosphate systems. Finally a microstructural characterization of calcium phosphate and magnesium phosphate matrices by µ-CT analysis and helium pycnometry as well as a quantitative phase analysis by Rietveld was performed. It was demonstrated, that 3D-printing allows the manufacturing of macro pores > 200 µm. The analysis of phase composition showed a significant increase of the degree of conversion from tricalcium phosphate or trimagnesium phosphate to the phases brushite or struvite due to the post hardening process. Hence the porosity of the printed matrices decreased from 58 % to 26 % for struvite and from 47 % to 38 % for brushite. KW - 3D-Druck KW - Calciumphosphate KW - 3D Pulverdruck KW - Calciumphosphat KW - Magnesiumphosphat KW - 3D powder printing KW - calcium phosphate KW - magnesium phosphate KW - Magnesiumphosphate KW - Rapid Prototyping KW - Kontrollierte Wirkstofffreisetzung Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70245 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Kilian T1 - Die Komorbidität von chronisch systolischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung: Bedeutung und Konsequenzen unter besonderer Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte T1 - The comorbidity of chronic heart failure and COPD: Importance, consequences and gender aspects N2 - Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert. N2 - Background: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the most common and clinically relevant obstructive ventilatory disorder (OVD). The prevalence of true COPD in heart failure patients is not exactly known, the differential diagnosis may be difficult due to overlapping symptoms. Gender aspects are important in both diseases. This study aimed to evaluate the role and etiology of OVD in patients with chronic systolic HF by assessment of pulmonary function, clinical status and laboratory tests. Methods: 6 months after hospitalization for systolic HF (left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤40%) pulmonary function was studied by spirometry in 632 outpatients. A diagnosis of OVD was made if the Tiffeneau ratio was <0.7 (ratio of 1sec-forced expiratory volume and forced vital capacity). A history of ‘COPD’ was assumed if stated in previous medical reports or if patients were on anti-obstructive agents. Results: The prevalence of anamnestic COPD was 24%, but only 16% of the patients had a COPD confirmed by spirometry. Anamnestic COPD was misdiagnosed in 68% of the cases. Patients received treatment without medical indication. Female patients were treated more often with betablockers and loop-diuretics than men. The percentage of nonsmokers was much higher in females. In an subgroup-analysis of 278 patients hospitalised because of acute decompensated heart failure OVD was not verifed in half of these individuals 6 months after discharge. Conclusion: In stable systolic HF, COPD is common but often misdiagnosed. Our data suggests that COPD in heart faulre is overestimated, probabyl due tue temporary OVD caused by pulmonal congestion. Spirometry and bodyplethysmography may help to differentiate between OVD and COPD and should be performed after cardial recompensation and before the beginning of an antiobstructive medical treatment. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Obstruktive Ventilationsstörung KW - Herzinsuffizienz KW - COPD KW - COPD KW - heart failure KW - gender Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69781 ER - TY - THES A1 - Dahlem, Inga Tamiko T1 - Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) als objektives Nachweisverfahren bei Patienten mit chronischer Tinnitus-Erkrankung im Rahmen einer Therapie mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS) T1 - Near-Infrared-Spectroscopy (NIRS) used as an objective proof procedure in patients with chronic tinnitus during a therapy with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) N2 - Subjektiver Tinnitus ist eine akustische Phantomwahrnehmung, d.h. ohne das Vorhandensein einer externen oder internen Geräuschquelle. Diese oft sehr belastende Störung steht aktuellen Studien zufolge in einem Zusammenhang mit pathologisch gesteigerter Aktivität und Erregbarkeit zentral-nervöser auditorischer Strukturen. Derartige Hyperaktivitäten und –exzitabilitäten konnten bereits experimentell durch eine repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) reduziert werden. Die vorliegende randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie ging zwei Fragestellungen nach. Erstens sollte geprüft werden, ob sich das Aktivierungsmuster auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex bei Tinnituspatienten von dem gesunder Kontrollpersonen unterscheidet. Zweitens sollte untersucht werden, ob durch eine rTMS eine Tinnitussymptomatik verbessert werden kann und dies in Form einer reduzierten kortikalen Hyperaktivität auch mit der Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) nachweisbar ist. In der Verum-Gruppe wurden an 10 aufeinanderfolgenden Werktagen täglich je 2000 Stimuli mit einer Frequenz von 1 Hz über dem linken auditorischen Kortex appliziert. Die Tinnitussymptomatik wurde mit dem Tinnitusfragebogen nach Göbel & Hiller (TFB), dem Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) und dem Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG) erfasst. Die NIRS-Messungen erfolgten vor und direkt nach der letzten Stimulation mit zwei verschiedenen akustischen Paradigmen und einer motorischen Kontrollaufgabe. Es konnten deutliche Unterschiede bezüglich des Aktivierungsmusters auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex zwischen den Tinnituspatienten und gesunden Kontrollpersonen gefunden werden. Die Tinnituspatienten zeigten signifikant stärkere Aktivierungen als die gesunden Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse unterstützen die „Hyperexzitabilitätstheorie“ von Melcher et al. (2009). Ferner konnte, wie in der Studie von Melcher et al. (2009), kein Zusammenhang zwischen der Tinnituslateralisation und dem Aktivierungsmuster gefunden werden. Bezüglich der Effektivität der rTMS gegenüber einer Placebo-Stimulation ließ sich kein eindeutiger Therapieerfolg nachweisen. Es konnte zwar anhand von NIRS-Messungen gezeigt werden, dass die rTMS eine kortikale Hyperexzitabilität stärker reduzierte als die Placebo-Stimulation. Es ließ sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der geringeren Hyperexzitabilität und einer verbesserten Tinnitussymptomatik finden. Da jedoch die Fallzahlen dieser Studie klein waren, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die NIRS eine erfolgversprechende Methode für den objektiven Nachweis Tinnitus-assoziierter zentral-nervöser Veränderungen und möglicherweise auch von Therapieeffekten ist. Sie bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen bildgebenden Methoden: sie ist einfach in der Handhabung, wiederholt anwendbar, risikoarm, preisgünstig und nicht invasiv. Um die NIRS jedoch als etablierte Nachweismethode in der Klinik einsetzen zu können, sollten weitere Studien mit größeren Fallzahlen generiert werden. Auch sollten optimierte, allgemeingültige akustische Stimulationsparadigmen gefunden werden, um die Ergebnisse künftiger Studien besser miteinander vergleichen zu können. N2 - Subjective Tinnitus is an acoustic phantom perception, i.e. without an external or internal source. According to the latest studies this mostly distressing complex of symptoms is related to a pathologically enhanced activity and excitability in central structures of the auditory system which could have been reduced by repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in clinical trials. This randomized, placebo-controlled study followed two questions. Firstly, the activity of the auditory cortex after acoustic stimulation in patients with chronic tinnitus was compared with the activity measured in healthy volunteers. Secondly, the study tried to evaluate, if a tinnitus could be reduced by rTMS and if this effect could be shown as a reduced cortical activity using NIRS. In the verum group 2000 pulses with a frequency of 1Hz were daily applied over the left auditory cortex on 10 consecutive weekdays. The severity of tinnitus was categorized by questionaires, such as Tinnitus-Fragebogen nach Goebel & Hiller (TFB), Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) and Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG). The NIRS measurements proceeded before and immediately after the last rTMS during the presentation of two different acoustic stimulation patterns and one motoric task. This study could show considerable differences comparing the activation of the auditory cortex after acoustic stimulation in patients with chronic tinnitus and healthy volunteers. The activation in patients with chronic tinnitus was significantly higher compared to the healthy volunteers. These results support the “Theory of Hyperexcitability” invented by Melcher et al. (2009). Additionally, like Melcher et al. (2009), this study could not show a dependence of the cortical activation on the tinnitus lateralisation. This study could not show a significant benefit of the rTMS compared to the placebo stimulation. Though the NIRS measurements showed a reduced cortical hyperexcitability after the verum stimulation, this effect could not be related to a reduced tinnitus. However, these results should be interpreted carefully as the numbers of treated patients was very little. Furthermore this studie’s results suggest that NIRS is a promising, objective proof procedure for tinnitus related changes in central auditory structures and potentially even for therapeutical effects. Its’ benefits are: simple handling, repeatability, low-risk, low running costs and non-invasiveness. In order to use NIRS as an established method in clinical settings more studies including numerous patients should be generated. Furthermore optimized, universally valid acoustic stimulation patterns should be created and broadly used to be able to compare the different studies’ results. KW - Tinnitus KW - rTMS KW - NIRS KW - tinnitus KW - rTMS KW - NIRS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69726 ER - TY - THES A1 - Löwe, Julia Irmgard T1 - Genetische Erkrankungen bei Figuren in der Märchensammlung der Brüder Grimm T1 - Genetic diseases in the characters of the brothers Grimm fairy-tale collection N2 - Wissenschaftliche Untersuchung über einzelne humangenetische Erkrankungsbilder, welche mit bestimmten Märchenfiguren korreliert werden können. N2 - Scientific study of human genetic diseases, which can be correlated with certain fairy-tale characters. KW - Brüder Grimm KW - genetische Erkrankungen KW - brothers grimm KW - genetic diseases Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69774 ER - TY - THES A1 - Schäffler, Katrin M. T1 - Regulation der eukaryotischen Translation durch RNA-bindende Faktoren: Strukturelle und funktionelle Charakterisierung des La-verwandten Proteins 4B (LARP4B) T1 - Regulation of the eukaryotic translation by RNA-binding factors: structural and functional characterization of the La-related protein 4B (LARP4B) N2 - In Zellen liegen RNAs in Form von Ribonukleoprotein-Komplexen (RNP) vor, wobei das Zusammenwirken von RNA und Proteinen die Funktionen der einzelnen RNPs definiert. RNA-bindenden Proteinen kommt demnach eine zentrale Bedeutung beim Verständnis des RNA-Metabolismus zu. Zu dieser Proteingruppe zählen auch die La-verwandten Proteine (engl. La-related proteins, LARPs), welche eine evolutionär konservierte Familie von Faktoren bilden und durch eine putative RNA-bindende Domäne, dem La Modul, charakterisiert sind. Bereits für zwei Vertreter dieser Proteinklasse (LARP3 und LARP7) konnte eine über das La Modul vermittelte spezifische Interaktion mit uridylreichen RNA-Sequenzen gezeigt werden. Ziel dieser Arbeit war es, einen Vertreter der LARP-Familie, das sogenannte LARP4B, sowohl biochemisch als auch strukturell zu untersuchen und es somit einem zellulären Prozess zuzuordnen. Zellbiologische Studien zeigten zunächst, dass LARP4B unter normalen Wachstumsbedingungen eine homogene zytoplasmatische Verteilung aufweist. Unter Stressbedingungen akkumuliert LARP4B hingegen in diskreten subzellulären Domänen, den sogenannten Stress Granules (SGs). Obwohl SGs bislang noch wenig funktionell untersucht sind, wird davon ausgegangen, dass sie der reversiblen Speicherung von mRNA-gebundenen Translationsfaktoren dienen. Durch affinitätschromatographische Strategien ließen sich spezifische Interaktionspartner von LARP4B identifizieren. Als direkte Bindungspartner wurden das zytoplasmatische Poly (A) bindende Protein 1 (PABPC1) und der Rezeptor für aktivierte C Kinase 1 (RACK1) gefunden. Darüber hinaus zeigten Sedimentationsanalysen, dass LARP4B nahezu quantitativ mit Ribosomen und Polyribosomen assoziiert vorliegt. Diese Studie identifizierte daher LARP4B als ein Protein, das mit Schlüsselfaktoren der eukaryotischen Translation wechselwirkt. In Übereinstimmung mit diesen Befunden reduziert ein RNAi-induzierter Mangel des Proteins die Translationsrate drastisch, während die Überexpression von LARP4B in vivo zu einer Stimulation der Proteinbiosynthese führt. Da dieser stimulatorische Einfluss bei einer Vielzahl unterschiedlicher mRNA-Spezies detektiert werden konnte, kann LARP4B als genereller, positiver Translationsfaktor angesehen werden. Interessanterweise wurden in Studien, die zeitgleich für das verwandte LARP1 durchgeführt wurden, vergleichbare zelluläre Interaktionen wie für LARP4B beschrieben. Um zu klären, ob beide LARPs Orthologe darstellen und funktionelle Redundanz zeigen, wurde in der vorgelegten Arbeit ein Vergleich von LARP4B mit LARP1 durchgeführt. Unabhängige in vivo Studien und Sedimentationsanalysen zeigten deutlich, dass beide Proteine im mRNA-Metabolismus agieren, jedoch in diesem unterschiedliche Phasen der eukaryotischen Proteinbiosynthese beeinflussen. N2 - The cooperation of RNA with different classes of proteins in so called ribonucleoprotein complexes (RNPs) is essential for the function of these RNPs. Therefore, RNA-binding proteins play a crucial role to understand the complex mechanisms of RNA-metabolism. One family of such proteins comprise the La-related proteins (LARPs). These evolutionary conserved factors are characterized by a putative RNA-binding domain, named the La module. For two of these factors (LARP3 and LARP7) a specific interaction with RNA containing uridine-rich sequence elements mediated via their La module could be described. The present work describes the biochemical and structural characterization of LARP4B, a thus far uncharacterized member of the LARP family. Immunofluorescence analyses identified LARP4B as a cytosolic protein that accumulates upon arsenite treatment in cellular stress granules (SGs). While still not sufficiently determined, these domains are believed to serve as storage pools for stalled, mRNA-bound translation initiation complexes formed upon polyribosome disassembly. Biochemical experiments further uncovered an interaction of LARP4B with the Poly(A) binding protein cytosolic 1 (PABPC1) and the receptor for activated C Kinase 1 (RACK1). Moreover, under physiological conditions, LARP4B co-sediments almost quantitatively with polysomes in cellular extracts, suggesting a role in translation. In agreement with this notion, knockdown of LARP4B by RNA-interference impaired translation of cellular mRNAs whereas over-expression stimulated protein synthesis. As this stimulatory effect could be detected for a wide range of different mRNA-species, LARP4B hence represents a general stimulator of translation. Interestingly, parallel studies uncovered comparable cellular interactions for another LARP family member (LARP1). To test whether LARP4B and LARP1 represent orthologs possessing redundant function, these two factors have been compared in this work using several independent in vivo and in vitro studies. These data clearly showed that both proteins positively influence RNA-metabolism but influence different phases of protein biosynthesis. KW - Translation KW - Eukaryoten KW - Ribonucleoproteine KW - Regulation KW - LARP4B KW - La Protein KW - PABPC1 KW - RACK1 KW - translation KW - LARP4B KW - La protein KW - PABPC1 KW - RACK1 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69809 ER - TY - THES A1 - Steinhäuser, Nina T1 - Die Rolle von Sicherheitsverhalten in der Expositionstherapie bei Panikstörung mit Agoraphobie - Moderatoren, Mediatoren und Prädiktoren T1 - The role of safety behavior in exposure therapy in panic disorder with agoraphobia - moderators, mediators, and predictors N2 - Zusammenfassung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Rolle von Sicherheitsverhalten in der Expositionstherapie von Panikstörung mit Agoraphobie. Neu an dieser Arbeit ist, dass die Ausgangslage des Patienten bezüglich des zu Therapiebeginn gezeigten Vermeidungsverhaltens, welches wiederum das in den Expositionen gezeigte Sicherheitsverhalten moderieren sollte, einbezogen wurde. Neben der Klärung dieser spezifischen Variablen sollten weitere Moderatoren, Mediatoren und Prädiktoren für Sicherheitsverhalten bzw. Therapieergebnis identifiziert werden. Hierfür wurde in dieser Studie erstmals die Wirkung von Faktoren wie Therapeutenbegleitung, Angst vor Körpersymptomen und Veränderungen kognitiver Prozesse auf Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis mit Hilfe von Pfadanalysemodellen untersucht. Erwartungsangst und das Ausmaß der Depression zu Therapiebeginn wurden als Kovariate einbezogen. In die Berechnungen wurden nach Ausschluss der Drop-Outs N = 242 Patienten eingeschlossen. Nach den in dieser Arbeit durchgeführten Analysen sind weder das Ausmaß der Vermeidung zu Therapiebeginn noch die Therapeutenbegleitung während der Expositionen Prädiktoren für Sicherheitsverhalten. Es konnte zudem in den berechneten Pfadanalysemodellen kein signifikanter Zusammenhang zwischen Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis gezeigt werden. Stattdessen weisen die hier gefundenen Ergebnisse darauf hin, dass sowohl die Reduktion der Angst vor Körpersymptomen als auch die Veränderung kognitiver Prozesse signifikant mit dem Therapieergebnis korrelieren. Hinsichtlich der einbezogenen Kovariaten zeigte sich, dass ein positiver Zusammenhang zwischen Erwartungsangst und Sicherheitsverhalten besteht und das Ausmaß der Depression zu Therapiebeginn wie erwartet keinen Einfluss auf Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis hatte. Insgesamt bestätigen die hier gefundenen Ergebnisse, dass insbesondere die Reduktion der Angst vor Körpersymptomen und die Veränderung kognitiver Prozesse wichtige Elemente der Expositionstherapie sind und diese somit grundsätzlich einen wirkungsvollen Zugang zur Behandlung von Panikstörung mit Agoraphobie darstellt. Die Analysen weisen darauf hin, dass Sicherheitsverhalten entgegen den Erwartungen dabei eine eher untergeordnete Rolle zu spielen scheint. Dies sollte in weiterführenden Studien geklärt werden, wobei Sicherheitsverhalten insbesondere unter dem in dieser Arbeit aufgezeigten definitions- bzw. störungs-spezifischen Blickwinkel untersucht werden sollte. N2 - Abstract The attempt of this study was to examine the influence of safety behavior in exposure therapy in panic with agoraphobia patients. A new aspect of this study was its specific focus on the amount of avoidance behavior patients showed before starting with therapy, which should moderate safety behavior during exposure therapy. While focusing on this specific aspect, additional moderators, mediators, and predictors for safety behavior and therapy-outcome should be identified. Special attention was paid to differences that might occur when the therapist accompanies the patient during exposure therapy vs. when not, when patients have high anxiety ratings according to their bodily symptoms vs. low anxiety. Finally we looked at the difference between patients who showed a lot of cognitive changes during therapy in comparison to patients with no significant changes. This is the first study involving the described factors in path analysis focusing on their impact on safety behavior and therapy-outcome. Covariates like anticipatory anxiety and depression were considered in the calculation. After the exclusion of drop-outs N = 242 patients were included into the analysis. According to the findings of this study neither the amount of avoidance behavior before exposure therapy nor therapist guided exposure could predict safety behavior showed during exposure therapy. Furthermore, the path analysis could not show the expected relation between safety behavior and therapy-outcome. By contrast, the reduction of anxiety due to bodily symptoms and the change in cognitive processes correlated significantly with therapy-outcome. The covariate anticipatory anxiety showed a positive relation to safety behavior during exposure. As expected the amount of depression when patients started therapy had no relation with safety behavior and therapy-outcome. These findings confirm that especially the reduction of anxiety due to bodily symptoms and the change in cognitive processes are important elements of exposure therapy which is proved to be the right procedure to treat panic with agoraphobia patients. The analysis showed that safety behavior seems to play - against the formulated hypothesis - an inferior role. Future studies should go on examining the role of safety behavior. In this work the literature review could show that it would be interesting to put the focus on the accurate definition of safety behavior in context with the type of anxiety disorder examined. KW - Agoraphobie KW - Kognitive Verhaltenstherapie KW - Paniksyndrom KW - Expositionstherapie KW - Sicherheitsverhalten KW - Panikstörung mit Agoraphobie KW - exposure therapy KW - safety behavior KW - panic disorder KW - agoraphobia Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69814 ER - TY - THES A1 - Koerdt, Steffen Christian Alexander T1 - Immunhistochemische Untersuchungen zur Expression von Wachstumsfaktoren im Rahmen der Vaskularisation knöcherner Kieferkammaugmentate im Schafmodell T1 - Expression of growth factors of the vascularization in alveolar ridge augmentation procedures using autogenous bone grafts : An immunhistochemical study in the sheep N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression unterschiedlicher Marker für die Vaskularisation in verschiedenen Modifikationen zur Unterkieferaugmentation mit autologem kortikospongiösen Beckenkammtransplantaten in-vivo am Schafmodell untersucht. Wie schon aus Voruntersuchungen bekannt, zeigte vor allem die Modifikation des Transplantatlagers in der Kombination einer resorbierbaren Bio-Gide® Membran mit dem Knochenersatzmaterial (KEM) Bio-Oss® und einem kortikospongiösen Transplantat die geringsten Resorptionsraten. Dieser Konditionierung wurden verschiedene andere Modikifationen des Transplantatlagers gegenübergestellt und jeweils die Expression der Vaskularisationsmarker untersucht und verglichen. Sowohl die Untersuchungen zur Expression von Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und seinen Rezeptor-Isoformen VEGF-Rezeptor 1 und VEGF-Rezeptor 2, sowie den NOS-Isoformen eNOS und iNOS zeigen alle eine signifikant vermehrte Expression in der Konditionierung mit Bio-Oss® als KEM und einer resorbierbaren Bio-Gide® Membran. Lediglich die Expression des von-Willebrand-Faktors (vWF) als Marker des Endothels zeigte keine signifikant vermehrte Expression in der mit Bio-Oss® und Bio-Gide® modifizierten Gruppe. Hier wäre die Tatsache, dass der vWF auch als Marker der endothelialen Dysfunktion beschrieben wird und in den klinisch stärker atrophierten Modifikation vermehrt exprimiert wird, eine Erklärungsmöglichkeit. Die Untersuchungen zur Expression der Vaskularisationsmarker hinsichtlich der Regionen im Augmentat zeigen sowohl bei BMP-2 wie auch bei VEGF und seinen Rezeptorisoformen VEGF-R1 und VEGF-R2 eine signifikant vermehrte Expression im Bereich des Transplantates in der Bio-Oss® Modifikation. Diese Ergebnisse stützen den klinischen Aspekt der guten Vaskularisierung des Transplantates und unterstreichen die Bedeutung der Wachstumsfaktoren für die Vaskularisierung im Transplantat. Bei den Färbungen auf NOS findet sich eine signifikant vermehrte Expression im Transplantatlager. Diese Ergebnisse stellen die Bedeutung von NOS für die Regulation der Osteogenese und die direkten Wirkungen auf Osteoblasten und Osteoklasten. Die Tatsache, dass gerade in der Bio-Oss® Modifikation, in der klinisch die geringste Resorption zu beobachten war, signifikant mehr Vaskularisationsmarker exprimiert wurden, ist Nachweis der besseren Vaskularisation dieser Konditionierung und unterstreicht sowohl den Nutzen von KEM wie Bio-Oss® bei Transplantationen autologen Knochens, wie auch die Möglichkeiten der therapeutischen Verwendung einzelner Wachstumsfaktoren wie z. B. BMP-2. N2 - In this study the expression of various markers for vascularization in different modifications of alveolar ridge augmentation procedures on the mandible with autogenous bone grafts from the iliac crest was analyzed with the help of an in-vivo sheep model. As preliminary investigations suggested, especially the modification of the host side as a combination of a resorbable Bio-Gide® membrane according to the concept of Guided Bone Regeneration (GBR) with Bio-Oss® as a bovine bone substitute, showed the least resorption in clinical findings. This modification of the host side was compared with a control group, in which other modifications of the host side were being used and which showed a way higher rate of resorption during the surveillance period and until the euthanasia of the sheep after 16 weeks. The expression of different vascularization markers was compared between these two groups. The data concerning the expression of Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and its receptor-isoforms VEGF-Receptor 1 and VEGF-Receptor 2, as well as the Nitric Oxide Synthase (NOS) isoforms, the endothelial NOS (eNOS) and the inducible NOS (iNOS) all showed a significantly higher expression within the modification of the host side using GBR and Bio-Oss®. Only the expression of the von-Willebrand-Factor (vWF) as a marker of the endothelium showed no significantly higher expression within this modification but a higher expression within the control group. Hypothetically, the fact that vWF is also a marker of endothelial dysfunction could explain the higher expression within the control group. Taking the different regions of the graft in consideration, BMP-2, VEGF, VEGFR-1 and VEGFR-2 all showed a significantly higher expression within the bone graft of the modification using GBR and Bio-Oss®. These results underline the clinical aspect of the good vascularization of the graft within this modification. NOS showed a significantly higher expression in the region of the host side and could explain the importance of NOS for osteogenesis and its effect on osteoblasts and osteoclasts. In summary, the significantly higher expression of vascularization markers and clincally the lowest rate of atrophy and resorption within the modification of the host side using GBR and Bio-Oss®, underlines the better vascularization of this modification and emphasizes the use of GBR and bone substitues during the transplantation of autogenous bone grafts and suggests the therapeutical use of certain growth factors such as BMP-2 within this modification. KW - Unterkiefer KW - Transplantat KW - Immuncytochemie KW - Knochenzement KW - Knochen-Morphogenese-Proteine KW - Augmentation KW - Vascular endothelial Growth Factor KW - Knochenersatzmaterial KW - VEGF-Rezeptor 1 KW - VEGF-Rezeptor 2 KW - eNOS KW - iNOS KW - alveolar crest augmentation KW - autgenous bone graft KW - immunhistchemistry KW - bovine bone substitute KW - mandible Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69798 ER - TY - THES A1 - Atanasova, Vanya T1 - Bildungsintentionen und Bildungsverläufe von Jugendlichen und jungen Erwachsenen T1 - Educational intentions and educational pathways of youths and young adults N2 - Bildungsintentionen bzw. Bildungsentscheidungen werden in der soziologischen Bildungsforschung als Ursachen für die ungleiche Bildungsbeteiligung betrachtet. Hierzu sind verschiedene soziologische und psychologische entscheidungstheoretische Ansätze entwickelt worden. Ihr Ziel ist, theoretische Mechanismen der Bildungsentscheidung zu begründen, deren Zusammenhang mit der sozialen Herkunft zu erklären und somit das Entstehen von sozialen Ungleichheiten an Übergängen im Bildungssystem zu beschreiben. Diese Theorien wurden mehrfach empirisch belegt, wurden aber bislang bei Bildungsintentionen und Bildungsbeteiligung an späteren Bildungsübergängen jedoch eher beschränkt angewendet. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, diesen Aspekt in einer Längsschnittperspektive zu untersuchen. Dabei werden die Bildungsintentionen von 17-jährigen Jugendlichen, sowie ihr Abiturerwerb und ihre Beteiligung an Tertiärbildung analysiert. Die Ergebnisse bestätigen die theoretischen Annahmen über den Einfluss der sozialen Herkunft an der Schnittstelle Schule – Studium. Weitere Determinanten, wie beispielweise die Bildungskosten, die elterliche Bildung und die Schulleistung wirken sich ebenfalls auf den Bildungsverlauf der Jugendlichen aus. Außerdem lässt sich der vermutete institutionelle Effekt auf die Bildungsbeteiligung bestätigen, der die Selektivität des gegliederten deutschen Bildungssystems in dieser Bildungsphase zum Ausdruck bringt. N2 - Educational intentions and educational decisions are considered in sociological educational research as reasons for the unequal participation in education. For this purpose, various sociological and psychological theoretic approaches for decision making have been developed. Their goal is to establish the theoretical mechanisms for educational decisions, to explain their relationship with the social background and thus to describe the emergence of social inequality on transitions in the educational system. Though these theories have been empirically proved at several occasions, they have found a rather limited application in educational intentions and participation at later educational transitions. Therefore, the aim of the present study is to investigate this aspect in a longitudinal perspective. To this end, the study analyses the educational intentions of 17-year-old students in secondary education, along with the actual acquirement of high-school diplomas (Abitur) and their attainment to tertiary education. The results confirm the theoretical assumptions about the influence of social origin at the transition point between school and tertiary education. Other determinants, such as the costs of education, parental education and school performance are also found to affect the educational pathways of the young people. In addition, the study confirms the assumed institutional effect on participation in education, which expresses the selectivity of the structured German educational system in this phase of education. KW - Bildungsgang KW - Erziehungsziel KW - Chancengleichheit KW - Bildungsintention KW - Bildungsungleichheit KW - Bildungsverlauf KW - educational intention KW - educational pathway KW - educational inequality Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69870 ER - TY - THES A1 - Weber, Daniel T1 - Morphologische und funktionelle MRT-Infarktcharakterisierung und Entwicklung einer diffusionsgewichteten MRT-Methode T1 - Morphological and functional MRI infarct characterization and development of a diffusion-weighted MRI method N2 - Diffusionstensorbildgebung im Vergleich zu anderen Parametermethoden für die Infarktcharakterisierung Ziel dieses Teils der Arbeit war die Klärung der Frage, welches Potential verschiedene MR-Parametersequenzen bei der Charakterisierung eines myokardialen Infarkts sowohl im akuten als auch im chronischen Fall haben. Dazu wurde eine Studie mit akut und chronisch infarzierten Rattenherzen durchgeführt. Untersucht wurden die Parameter T1, T2 und T2* sowie die aus der Diffusionstensorbildgebung berechneten Parameter ADC, FA, cs, cp und cl . Es zeigte sich, dass es kein Analogon zum bei einer cerebralen Ischämie bekannten Mismatch-Konzept gibt. Weder im akuten noch im chronischen war Fall eine ausgewiesene Differenz im diagnostizierten Infarktareal zwischen verschiedenen Sequenzen feststellbar. Alles in allem eignen sich zur detaillierten Charakterisierung der Infarktnarbe am besten eine T2*- oder eine Diffusionstensorsequenz. Die T2*-Sequenz liefert optisch das aufschlussreichere Bild, die aufwendigere Diffusionstensorsequenz dagegen bietet aufgrund der vielfachen Darstellungsmöglichkeiten im Postprocessing ein Mehr an Information und zeigt dazu eine Veränderung der Narbe im Zeitverlauf. Oxygenierungsmessung am Mäuseherz in vivo Die Charakterisierung einer Infarktnarbe kann auch über die Darstellung morphologischer Strukturen hinaus erfolgen. Die Oxygenierung ist ein komplexer Parameter, der funktionelle Auskunft über die Vaskularisierung und Viabilität des Gewebes geben kann. Zugang zu diesem Parameter erhält man über T2*-Messungen, da der Parameter T2* sensitiv auf chemisch gebundenen Sauerstoff reagiert. Hier wurden der Einfluss von reiner Sauerstoffatmung im Gegensatz zu normaler Raumluftatmung auf die Oxygenierung bei gesunden und infarzierten Mäusen untersucht. Die Messungen wurden trotz der Schwierigkeiten, die durch die Bewegung durch Atmung und Herzschlag entstehen, in vivo bei 17,6 Tesla implementiert und durchgeführt. Die Auflösung war ausreichend, um auch nach Infarkt extrem ausgedünnte Myokardwände gut auflösen und charakterisieren zu können. Der Effekt auf das Oxygenierungslevel ist stark unterschiedlich zwischen normalen und infarzierten Herzen, woraus auf eine noch nicht weit fortgeschrittene Revaskularisierung der Narbe eine Woche nach Infarzierung geschlossen werden kann. Die Methode wurde darüber hinaus an einem 7,0 Tesla-Magneten zur Verwendung an Ratten implementiert und auf das im Gegensatz zur Maus veränderte Atmungsverhalten der Ratte angepasst. Zum einen kann dadurch der Einfluss des hohen Magnetfeldes auf die Oxygenierungsmessung untersucht werden, zum anderen ist das Herz als zu untersuchendes Objekt bei der Ratte größer. Diffusionswichtung mittels Hole-Burning Die in dieser Arbeit zur Charakterisierung des Herzens verwendete Diffusionsmethode kann im Grenzfall von kurzen T2-Relaxationszeiten an ihre Grenzen stoßen: Bei den verwendeten starken Magnetfeldern klingt das messbare Signal aufgrund der Relaxationszeit T2 oft sehr schnell ab. Daher wurde eine Methode entwickelt, die einen völlig neuen Ansatz zur diffusionsgewichteten Bildgebung verfolgt, bei dem die Informationen über die Diffusion unabhängig von der limitierenden T2-Zeit gewonnen werden können. Die sog. Hole-Burning-Diffusionssequenz verwendet in einem Vorexperiment lediglich die Longitudinalmagnetisierung zur Diffusionswichtung. Das Signal wird dann mit einer schnellen Auslesesequenz akquiriert. Bei der Präparation werden zunächst auf Subvoxel-Niveau Streifen "gebrannt", d.h. die Magnetisierung wird dort gesättigt. Bis zur nächsten Sättigung ist das Verhalten der Magnetisierung abhängig von der T1-Relaxation in diesem Bereich und vom Diffusionsverhalten. Durch rasches Wiederholen des selektiven Pulszugs wird schließlich eine Gleichgewichtsmagnetisierung erreicht, die von der Diffusionskonstanten D und der T1-Relaxationszeit abhängt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Abhängigkeiten verschiedener Sequenzparameter untersucht und diese mittels Simulationen optimiert. Außerdem wurde die Sequenz an einem Scanner implementiert und erste Experimente damit durchgeführt. Mit Hilfe von Simulationen konnten dazu Lookup-Tabellen generiert werden, mit denen in bestimmten Bereichen (insbesondere bei nicht zu kurzen T1-Relaxationszeiten) sowohl die Diffusionskonstante D als auch die T1-Relaxationszeit quantifiziert werden konnte. N2 - Diffusion tensor imaging for the characterization of myocardial infarction in comparison to other methods The aim of this part of this work was to evaluate the potential of different MR sequences for the characterization of myocardial infarction in both the acute and chronic case. Therefore a study of acute as well as chronic infarcted rat hearts was performed, and the parameters T1, T2, T2* and the parameters ADC, FA, cs, cp and cl calculated from the diffusion tensor images were investigated. It turned out that there is no equivalent to the ischemia. Neither in the acute nor in the chronic case, a notably difference inside the affected area was detectable between different sequences. All in all, for detailed characterization of the infarct scar a T2* or a diffusion tensor sequence are most suitable. The T2* sequence provides a more informative visual image, whereas the more time-consuming diffusion tensor sequence provides a surplus of information due to the multiple display options in post-processing and shows the remodelling of the scar tissue over time. Oxygen level measurements in mouse hearts in vivo The characterization of an infarct scar can also go beyond the representation of morphological structure. The oxygenation is a complex parameter that can provide functional information of the vascularization and viability of the tissue. Access to this parameter is obtained by T2*-measurements, as the parameter T2* is sensitive to chemically bound oxygen. The influence of pure oxygen breathing in contrast to normal room air breathing on the oxygenation level in healthy and infarcted mice have been explored. Despite the difficulties caused by the movement due to respiration and heartbeat the measurements were implemented and carried out at 17.6 Tesla in vivo. The resolution was sufficient to resolve and investigate extremely thinned heart walls after infarction. The effect on the oxygenation level varies considerably between normal and infarcted hearts; that may be caused by a not yet advanced revascularization of the scar. In addition, the method was implemented to a 7.0 Tesla magnet for use in rats and adapted to the respiration of rats, which is different to the respiration of mice. The first reason was that the influence of the higher magnetic field on the measurement of the oxygenation level could be examined. Second, the heart as the examined object is larger in rats. Diffusion weighting using hole burning The MR diffusion method used in this work for the characterization of myocardial infarctions could be limited by extremely short T2 relaxation times. With the strong magnetic fields used here the measurable signal decays very fast due to the relaxation time T2. Therefore, a method for a completely new approach to diffusion-weighted imaging was developed, where the diffusion weighting can be obainted without being limited by the time constant T2. The so-called hole-burning diffusion sequence uses only the longitudinal magnetization for the diffusion weighting in a preliminary experiment. The signal is then acquired with a fast read-out sequence. During the preparation stripes will be "burned" into the magnetization on a subvoxel level, i.e. the magnetization is saturated there. Until the next saturation pulse the behavior of the magnetization depends first on the T1 relaxation time in this area and second on the diffusion. By rapidly repeating the selective pulse train a steady state magnetization dependend on the diffusion constant D and the T1 relaxation time is reached. In this work the dependencies between different sequence parameters were investigated and optimized using simulations. In addition, the sequence was implemented on a MR scanner and first experiments were carried out. With simulated lookup-tables we were able to quantify both the diffusion coefficient D and the T1 relaxation time in the case of not too short relaxation times T1. KW - Kernspintomografie KW - Infarkt KW - MRI KW - infarct KW - characterization KW - diffusion KW - hole-burning KW - NMR-Tomographie KW - Anisotrope Diffusion KW - Diffusion KW - Spektrales Lochbrennen KW - Herzinfarkt Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71157 ER - TY - THES A1 - Erdem, Chris Jakob T1 - Immunhistochemische Analyse von P16 in obligaten und potentiellen Präkanzerosen und Tumoren der Mundhöhle T1 - Immunohistochemical analysis of p16 in obligate and potential precancerous lesions and tumors of the oral cavity N2 - Die Expression des p16-Tumorsuppressorgens spielt in der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs eine außerordentlich wichtige Rolle. Hier dient p16INK4a als immunhistochemisch evaluierter Biomarker für präkanzeröse Läsionen der Zervix. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression des p16-Proteins immunhistologisch anhand obligaten Präkanzerosen, potentiell präkanzeröser Entzündungen und Karzinomen der Mundhöhle untersucht. Hierzu wurden 80 Fälle aus dem histologischen Archiv der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitäts-Klinikums Würzburg sowie aus dem Institut für Pathologie der Universität Würzburg verwendet. Die Fälle stammen aus dem Zeitraum von 2000 bis 2011. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern das p16INK4a-Protein als Biomarker für prämaligne und maligne Läsionen fungieren kann. Die untersuchten Präparate beinhalteten orale Leukoplakien mit geringen und hoch dysplastischen Veränderungen sowie orale als auch extraorale Lichen planus und orale Plattenepithelkarzinome. Als Ergebnis lässt sich festhalten, dass die p16-Expression der oralen Leukoplakien nicht mit dem vorliegenden Dysplasiegrad korrelierte und ausgesprochen schwach ausfiel. Die Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle zeigten größtenteils (75%) keine p16-Expression im invasiven Anteil des Tumors. Hier geht man davon aus, dass durch homozygote Deletionen, inaktivierende Mutationen sowie durch eine nicht korrekt ausgeführte Promotormethylierung die p16-Expression ausgeschaltet wird. Darüber hinaus wiesen die Fälle des Lichen planus eine zumeist stark positive Expression von p16INK4a auf, da 93,3 % der oralen und 95% der extraoralen Lichen planus positiv ausfielen. Verglichen mit oralen Leukoplakien weisen der orale und kutane Lichen planus ein sehr viel geringeres Risiko der malignen Transformation auf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hier demonstrierten Ergebnisse die Hypothese zulassen, dass eine Überexpression des p16-Proteins das Risiko einer malignen Entartung niedrig hält. Ein Herunterfahren des p16-Tumorsuppressorgens kann somit ein erster Schritt der Genese eines malignen Tumors sein. Die Diskussion dieser Hypothesen sollte jedoch durch weiterführende Untersuchungen bestätigt werden. N2 - The expression of tumor suppressor gene p16 plays a particularly important role in the early diagnosis of cervical cancer, with p16INK4a serving as a immunohistochemical evaluated biomarker for precancerous lesions of the uterine cervix. In this study the immunohistological expression of the p16 protein was examined in obligate and potential precancerous lesions and carcinomas of the oral cavity. To this end, 80 cases from the histological archives of the departments of dermatology and pathology of the University Hospital Würzburg were analyzed. All cases date from 2000 to 2011. The aim of the present study was to investigate to what extent the protein p16INK4a can serve as a biomarker for premalignant and malignant lesions. The examined biopsies comprised oral leukoplakia with low-grade and high-grade dysplasia as well as both oral and extraoral lichen planus and oral squamous cell carcinomas. The results showed that the p16 expression in oral leukoplakia was relatively weak and did not correlate with the grade of dysplasia. Most of the squamous cell carcinomas (75%) of the oral cavity showed no p16 expression in the invasive part of the tumor. Loss of the p16 expression can be attributed to homozygous deletions, inactivating mutations and aberrant promoter methylation. Moreover, in most cases of lichen planus the expression of p16INK4a was highly positive, with 93.3% of the oral and 95% of the extraoral lichen planus being positive. Compared to oral leukoplakia, both forms of lichen planus have a considerably lower risk of malignant transformation. In conclusion it can be suggested that the results of this study support the hypothesis that the over-expression of the p16 protein keeps the risk of malignant transformation low. Therefore loss of tumor suppressor gene p16 can be a first step towards the genesis of a malignant tumor. However, these hypotheses are to be confirmed by further studies. KW - p16 immunhistochemie KW - orale präkanzerosen KW - p16 immunhistochemie KW - orale präkanzerosen KW - p16 immunohistology KW - precancerous lesions Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71062 ER - TY - THES A1 - Wahl, Iris T1 - Osteo-Odonto-Keratoprothese (OOKP) - Eine Erhebung der Kosten und der Auswirkungen auf die Lebensqualität T1 - Osteo-odonto-keratoprosthesis (OOKP) or Tibia-bone prosthesis (TK-Pro) - a costs and quality of life analysis N2 - Osteo-Odonto-Keratoprothese (OOKP) Eine Erhebung der Kosten und der Auswirkungen auf die Lebensqualität EINLEITUNG: Eine Keratoprothese mit natürlicher Haptik aus Zahn (OOKP) oder Knochen (Tibia-KPro) kann zur visuellen Rehabilitation hornhautblinder Patienten genutzt werden. In einer ersten Operation wird die Augenoberfläche mit Mundschleimhaut bedeckt, um ein geeignetes Milieu für das Implantat zu schaffen. Während desselben oder eines zweiten Eingriffs wird ein Zahn bzw. ein Stück Tibiaknochen gewonnen und als Haptik für eine PMMA-Optik präpariert. Das Gesamtimplantat wird für 3 Monate zwecks Bildung einer vaskularisierten Hülle in eine subkutane Tasche und in einem letzten Schritt in das Auge implantiert. In dieser Studie wurden die Kosten des Verfahrens und die resultierende Lebensqualität einer deutschen Kohorte mit mindestens 2-jähriger Beobachtungszeit ermittelt. MATERIAL UND METHODEN: Die Behandlungsdaten von 32 Patienten (27 x OOKP, 5 x TK-Pro) zu Personalbindung (z. B. Op-Dauer), Verbrauchsgüter und Infrastruktur wurden basierend auf der Kalkulationsmatrix des InEK ermittelt. Daraus wurden die mittleren Kosten für die regulären Operationsschritte, Vor- und Nachuntersuchungen über 2 Jahre postoperativ sowie kleine und große Eingriffe zum Komplikationsmanagement berechnet. Der prä- und postoperative Visus wurde aus den Akten und einer Selbsteinschätzung der Aktivitäten des täglichen Lebens und der Lebensqualität retrospektiv mittels Fragebogen vom Patienten erhobenen. ERGEBNIS: Die mittleren Kosten pro Patient betrugen für Schleimhautdeckung und Erstellung der Prothese 9.015 € und für die Implantation 7.896 €. Hinzu kamen Kosten für Vor- und Nachuntersuchungen über zwei Jahre beim Operateur von 336 € bzw. 1.947 € sowie für große und kleine Komplikationseingriffe von 5.177 € bzw. 1.579 €. Die Veränderung von Visus und Lebensqualität wurde von den Patienten als substantiell und als nahezu gleich wie vor der Augenerkrankung eingeschätzt. Der Visus lag vor der Operation bei einem Median von 0,001 und nach der Operation bei einem Median von 0,4. Das Lesen von normalem Text, Erkennen von Gesichtern und Orientieren im Raum war postoperativ 58%, 73% und 81% der Patienten wieder möglich. FAZIT: Die Implantation einer Keratoprothese mit natürlicher Haptik ist ein kostenintensives Verfahren, das jedoch in hohem Maße eine weitreichende visuelle Rehabilitation mit entsprechend subjektiv deutlich besser bewerteter Lebensqualität ermöglicht. N2 - Osteo-odonto-keratoprosthesis (OOKP) or Tibia-bone prosthesis (TK-Pro) - a costs and quality of life analysis Wahl I., Hille K., Wagner F., Geerling G. INTRODUCTION: OOKP is an extensive procedure for the treatment of severe corneal disease with resulting bilateral blindness. It consists of a number of complex surgical stages with highly trained ophthalmic and maxillofacial surgeons involved. In stage I the keratoprosthesis is prepared from the root of a canine tooth as a haptic and an optic cylinder. Three month later in stage II this prosthesis is implanted into the eye following excision of cornea, lens, iris and vitreous body. If successful this procedure can rehabilitate a patient from blindness to full visual acuity. We calculated the costs of this complex procedure and evaluated the effects on quality of life in a retrospective case series. MATERIAL AND METHODS: The medical records of 32 patients who received an OOKP (N=27) or TK-Pro (N=5) for corneal blindness in a tertiary referral centre were reviewed. The costs for personnel, consumables and infrastructure were calculated for visits to the out-patient clinic, ward (including diagnostic procedures such as x-rays) and surgical theatre of the primary OOKP surgical stages as well as treatment of complications. Vision based daily life activities and quality of life were retrospectively assessed with a questionnaire in 26 out of 32 patients after surgery. RESULTS: The total costs for treatment, including preoperative assessment, stage I and stage II and two years of follow-up were 19.194 €. 336 € for preoperative assessment, 9.015 € for stage I and 7.896 € for stage II. The costs of follow-up visits to the outpatient clinic were 1.947 €. Costs for additional hospital stays to treat complications amounted to 6.756 €. 1.579 € for small operations, such as mucosa membrane revision and 5.177 € for complex operations, including pars plana vitrectomie and pressure relieving operations. At two years follow-up keratoprosthesis surgery was considered morphologically successful in 30 eyes with good kerathoprosthesis integration and position. In two eyes the keratoprosthesis had to be removed during the two years of follow up. Visual acuity in these 30 patients was: >= 0,8 in 20% (N=6); Visus >=0,4 in 53% (N=15); Visus >=0,1 in 70 % (N=21); Visus <0,1 in 30% (N=9). Total quality of life improved significantly (p<0,001), with regards to daily activities 58, 73 and 81% of patients were able to read a newspaper, to recognize faces or to orientate in a room by visual means. CONCLUSION: OOKP is a complex and cost intensive procedure which requires extensive follow-up. Thanks to the high longterm retention rate of these keratoprosthesis and good functional results it leads to a significant improvement in quality of life and hence justifies the financial effort. KW - Soziale Kosten KW - Anpassungskosten KW - Blindheit KW - Lebensqualität KW - Augenkrankheit KW - Hornhaut KW - OOKP KW - Kerathoprothese KW - OOKP KW - Kerathoprosthesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71245 ER - TY - THES A1 - Kafke, Waldemar T1 - Bestimmung von Zytokinexpressionsprofilen aus humanen Blut- und Hautproben bei Patienten mit small fiber Neuropathie T1 - Analysis of cytokine expression patterns in affected skin amd blood samples in patients with small fiber neuropathy N2 - Zusammenfassend konnte durch unsere Daten die eingangs gestellte Hypothese, dass Patienten mit SFN eine lokal und systemisch erhöhte Expression pro-inflammatorischer und algetischer Zytokine haben, auf lokaler Ebene bei der Untergruppe mit LD-SFN bestätigt werden. Bei der Untergruppe mit NLD-SFN waren keine Unterschiede bei den Zytokinexpressionen zwischen proximalen und distalen Hautbiopsien im Vergleich zu Kontrollprobanden nachweisbar. Zudem zeigten sich deutliche Unterschiede bei den Quotienten der IENFD zwischen beiden Untergruppen. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Unterteilung in LD-SFN und NLD-SFN klinisch bedeutsam und ein möglicher Grundstein für das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der SFN sein könnte. Hieraus könnten sich Fortschritte in der Diagnostik ergeben und gezielte symptomatische und vielleicht sogar kausale Therapien auf lokaler Ebene bei der SFN entwickeln. N2 - A subgroup of patients with small fiber neuropahties with a lenght-dependent distribution pattern concerning the reduction of intraepidermal nerve fibers (LD-SFN) have a higher cytokine gene expression of pro-inflammatory cytokines in affected skin. KW - Small fiber Neuropathie KW - Zytokine KW - Small fiber Neuropathie KW - Zytokine KW - Small fiber neuropathy KW - Cytokines Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71132 ER - TY - THES A1 - Pröttel, Anika T1 - Nachweis humaner WU-Polyomavirus-DNA mittels real-time Polymerase Kettenreaktion in Nasenrachensekreten, Serum- und Stuhlproben von Kindern mit akuten respiratorischen Erkrankungen T1 - Detection of WU polyomavirus DNA by real-time PCR in nasopharyngeal samples, serum and stool N2 - Das humanes WU Polyomavirus wurde im Jahr 2007 als ein neues Virus in Proben des Respirationstraktes beschrieben und gehört zur Familie der Polpymaviridae. Das Ziel der Arbeit war es, eine WUPyV-rea-time-PCR zu etablieren und zu evaluieren und mit dieser neuen Methode WUPyV-DNA in Nasenrachenskreten (NRS) zu detektieren und zu quantifizieren. Insgesamt wurden 1232 NRS von Patientin mit akuten respiratoischen Erkrankungen, die an der Universitätskinderklinik Würzburg im Zeitraum von Januar 2002 bis September 2005 und Januar 2007 bis July 2007 stationär behandelt worden waren, auf WUPyV-DNA getestet. Zusätzlich wurden 14 Serum- und 14 Stuhlproben von Kindern mit WUPyV-DNA-pos. NRS getestet. Mit der real-time PCR wurde WUPyV-DNA in 5,2 % der 1232 NRS detektiert. Der Viruslastmedian aller WUPyV-positiven NRS betrug 950 Kopien/m. Neben einigen sehr hohen Viruslasten (4,7 % > E9 Kopien/ml) wurden vor allem niedirge Viruslaten (51,6 % < 1000 Kopien/ml) mit der WUPyV-real-time PCR nachgewiesen. Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen der Viruslast und der Koinfektionen mit anderen respiratorischen Viren, mit klinischer Diagnose, mit dem Alter der infizierten Kinder und mit dem jahreszeitlichen Auftreten. In 3 der 14 Serum und 2 der 14 Stuhlproben konnte WUPyV-DNA detektiert werden. Virämische Kinder hatten tendenzen zu höhrer Viruslast im NRS.Weitere Studien sind notwendig um die pathogenetische Relevanz des WUPyV für den Menschen zu untersuchen. Die in dieser Arbeit etablierte real-time PCR zur WUPyV-Quantifizierung kann dabei zur Anwendung kommen. N2 - The human WU polyomavirus (WUPyV) has been recently described as a novel virus in respiratory tract samples. To investigate the viral load of WUPyV in nasopharyngeal aspirates (NPA´s), stool samples, and serum samples of pediatric patients with acute respiratory tract diseases, obtained between 2002 and 2007, we etablished a real-time PCR for WUPyV DNA. WUPyV was found in 5,2 % of 1232 NPA. The median viral load in the NPA was 950 copies/ml (maximun: 3.4 E10 copies/ml). The WUPyV load in NPA was neither associated wtih the coinfection status nor with the clinical diagnoses. WUPyV was found in 3 of 14 serum samples and 2 of 14 stool samples. The WUPyV load in NPA tended to be hihger in viremic children. Further stuies are necessary to determine whether WUPyV is a human pathogen. KW - JC-Virus KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Real time quantitative PCR KW - Virusinfektion KW - Infektion KW - Polyomaviren KW - WU-Polyomavirus KW - BK-Virus KW - KI-Polyomavirus KW - PCR KW - real-time-PCR KW - Polyomavirus KW - WU-Polyomavirus KW - KI-Polyomavirus KW - Virusinfection Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71187 ER - TY - THES A1 - Busch, Albert Franz Jakob T1 - Prälamin A und Progerie – verursachende Mutanten im Kontext nukleärer Transportprozesse, der Kernlaminaintegrität und CaaX – Prozessierung T1 - Prelamin A und truncated mutations in nuclear export, lamina integrity and CaaX processing N2 - Zur Charakterisierung nukleärer Proteinexportvorgänge wurde in dieser Arbeit zum ersten Mal ein System heterodimerisierender Fusionsproteine auf Basis des kommerziell verfügbaren ARGENT™ Regulated Heterodimerization Kit 2.0 von ARIAD verwendet. Die Expressionsvektoren wurden so verändert, dass ein CRM1 – vermittelter Proteinexport über die Zellkernhülle mittels Fluoreszenzmikroskopie in HeLa – Zellen und humanen Fibroblasten live oder nach Fixation dargestellt werden konnte. Der Export folgte in HeLa – zellen einer exponentiellen Kinetik, FN/C – Bestimmungen zwischen Wildtyp – und RD (Restriktive Dermopathie) – Fibroblasten ergaben keinen Unterschied im Proteinexport. Eine Inhibition der initialen CaaX - Prozessierung von trunkiertem Prälamin A (head/rod) durch Mevinolin ergab keine signifikante Akkumulationsveränderung des trunkierten Prälamins im Zellkern. Ergänzende subzelluläre Lokalisationsstudien unter Zuhilfenahme ausgewählter CaaX – Mutanten, um die gezeigte Unabhängigkeit der CaaX – Prozessierung zu verifizieren, stehen noch aus. FRAP – Untersuchungen in HeLa – Zellen zeigten für die episomal exprimierten trunkierten Fusionsproteine DsRed – Prälamin A Δ50 und DsRed – Prälamin A Δ90 keinen Unterschied in der lateralen Mobilität. Gegenüber dem Wildtyp – DsRed – Prälamin A ist die Beweglichkeit jedoch signifikant reduziert. Bei der Applikation von thermischem Stress (37°C – 51°C) auf Prälamin A, Prälamin A Δ50 oder Prälamin A Δ90 exprimierende HeLa – Zellen, konnte keine Veränderung hinsichtlich der subzellulären Verteilung des zusätzlich koexprimierten Markerproteins GFP – ß – Galaktosidase im Sinne nukleären Schrankenstörung festgestellt werden. Somit scheint die Kernhülle trotz der zu Zellkerndysmorphien und KPK – Fehllokalisationen führenden Prälamin A – Mutanten hinsichtlich ihrer Schrankenfunktion intakt zu bleiben. N2 - Lamin A and truncated forms were investigated adressing nuclear export, caax processing and laminar integrity. Nuclear export processes were investigated in vivo and in vivo via a modified heterdimerization assay. No difference was seen in human fibroblasts from wildtype and restrictive dermopathy patients concerning crm1-mediated nuclear export truncated prelamin A showed no enhanced nuclear localisation after inhibition of farnesylsynthesis. HGPS- and RD lamin A showed significantly decreased lateral mobility after 30 seconds in FRAP experiments. Applying heat stress to HeLa-cells showed no increased influx of the marker protein gfp-ß-galactosidase after 60 minutes. KW - Progeria infantilum KW - Progerie KW - Restriktive Dermopathie KW - Lamin A KW - Kerntransport KW - nuclear export KW - lamin A KW - progeria KW - restrictive dermopathy Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71662 ER - TY - THES A1 - Kögler, Kai T1 - Interventionelle Therapie des ungeschützten linken Hauptstamms mit medikamenten-beschichteten Stents versus operatives Vorgehen mittels Bypass-Chirurgie: Vergleich beider Methoden unter besonderer Berücksichtigung des Alters und der Lebensqualität der Patienten T1 - Interventional therapy of unprotected left main with drug eluting stents versus bypass graft surgery taking into consideration the age of the patients and their quality of life N2 - Konsekutive Untersuchung bei therapiebedürftiger ungeschützer linker Hauptstammstenose. Vergleich Bypass-Operation versus interventioneller Versorgung (PCI) des linken Hauptstamms mit beschichteten Stents unter besonderer Berücksichtigung des Lebensalters und der Lebensqualität. Einschluss von 300 Patienten (95 PCI, 205 OP) im Zeitraum April 2004 - Dezember 2007. Vergleich von Patienten älter und jünger als 75 Jahre. Einschlusskriterien: ungeschütze Hauptstammstenose > 50%, Angina pectoris CCS II-III, Lebenserwartung > 1 Jahr, Notwendigkeit der Versorgung. Ausschlusskriterien: intakter Bypass auf linke Kranzarterie, Notwendigkeit der kombinierten Bypass- und Klappenoperation, ST-Hebungsinfarkt, klinische Instabilität. PCI mit beschichteten Stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypassoperation mit Herzlungenmaschine und am schlagenden Herzen. Primäre Endpunkte: Tod kardial und nicht kardial, Apoplex, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion (TLR). Sekundärer Endpunkt: Lebensqualität nach 6 Monaten. Höherer Euroscore und Parosnnet-Score in Gruppe > 75 Jahre. 100 % Erfolgrate bei der Indexprozedur (OP oder PCI). 12-Monats-Ergebisse: Keine Unterschiede Tod oder Myokardinfarkt. Nicht signifikante Erhöhung von Apoplexen in OP-Gruppe (6% versus 1 %). Signifikant höhere TLR-Rate in PCI-Gruppe (10,5% versus 1,5%). Ältere Patienten hatten in beiden Armen eine reduzierte körperliche Lebensqualität, sonst keine Unterschiede in beiden Altersgruppen und Therapiearmen. Die PCI des linken Hauptstamms ist eine Alternative bei sorgfältig selektierten Patienten, insbesondere älteren Patienten mit Komorbititäten. N2 - Consecutive analysis of patients with unprotected left main stenosis in need of treatment either with coronary bypass graft or coronary intervention with drug eluting stents taking into consideration the age of the patients and their quality of life. We included 300 patients (95 PCI, 205 OP) from April 2004 - December 2007. Comparison of patients under 75 and over 75 years. Inclusion criteria: unprotected left main stenosis > 50%, angina pectoris CCS II-III, life expectation > 1 year, need of treatment. Exclusion criteria: intact bypass graft on left coronary artery, neccessity of combined bypass and valve operation, ST-elevation infarction, clinical instability.PCI with drug eluting stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypass operation with heart-lung machine and off-pump operation. Primary end points: non-cardiac and cardiac death, stroke, myocardial infarction, target lesion revascularisation. Secondary end point: quality of life at 6 months. Higher Euroscore and Parsonett Score in patient group > 75 years. 100 % success with index procedure (CABG or PCI). 12 month results: no difference at death rates or myocardial infarction. No significant increase of stroke in bypass-graft group (6% versus 1%). Significant higher TLR-rate in PCI-group (10.5% versus 1.5%). Older patients suffered from reduced physical heatlth in both therapy groups. No other difference in the two age groups and therapy groups. PCI of unprotected left main is a therapy option in selected patients, especially those with comorbitities. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Aortokoronarer Bypass KW - Perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - Drug-eluting Stent KW - ungeschützter linker Hauptstamm KW - KHK KW - unprotected left main KW - coronary heart disease Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70269 ER - TY - THES A1 - Becker, Melanie T1 - Untersuchungen zu prognoserelevanten Faktoren beim exokrinen Pankreaskarzinom - Eine retrospektive Patientenanalyse an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg von 1990 bis 2004 T1 - Investigation for prognostic relevant factors in exocrine pancreatic cancer - A retrospective analysis at the University of Würzburg, Department of Surgery from 1990 to 2004 N2 - In einer retrospektiven Analyse wurden 224 Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom zwischen 1990 und 2004 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg erfasst. Ihre Daten wurden im Hinblick auf für die Erkrankung prognoserelevanten Faktoren ausgewertet. Es zeigte sich ein leichtes Überwiegen der Erkrankung beim männlichen Geschlecht, sowie ein Altersgipfel in der 7. und 8. Lebensdekade. 29% zeigten Fernmetastasen, 48% regionalen Lymphknotenbefall und 36% mit T4 einen lokal fortgeschrittenen Tumor. CA 19-9 zeigte sich signifikant abhängig von der lokalen Ausdehnung T des Primärtumors und hatte signifikanten Einfluss auf die Möglichkeit einer R0-Resektion. 50% aller Patienten wurden mit kurativer Intention operiert, bei 33% konnte R0 erreicht werden. R0 bestätigte sich wie bereits vorbeschrieben als wichtigster prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben, daneben konnte für das Alter, die lokale Tumorausdehnung (T), den regionalen Lymphknotenstatus (N), Fernmetastasierung (M) und den histologischen Differenzierungsgrad (G) signifikanter prognostischer Einfluss nachgewiesen werden. Nach R0-Resektion hängt das Gesamtüberleben signifikant von N, G, der Perineuralscheideninfiltration und dem Auftreten einer postoperativen Infektion ab. Für den Faktor der Perineuralscheideninfiltration wurde die Signifikanz in einer Subgruppenanalyse bei 35 Patienten im Stadium IIB nach R0-Resektion bestätigt. N2 - By retrospective analysis 224 patients were recorded with carcinoma of the exocrine pancreas between 1990 and 2004 at the University of Würzburg, Department of Surgery. Their data was analysed regarding prognostic factors of pancreatic cancer. The male rate among all patients was higher than the female rate and the majority of patients was diagnosed at the age of 60 to 80. 29% showed distant metastasis, 48% showed infiltration of the regional lymph nodes and 36% presented with locally advanced tumor (T4). CA 19-9 was significantly influenced by the local tumor size T and showed significant influence on the possibility of a complete resection (R0). 50% of all patients were operated in a curative intention to treat. In 33% complete resection (R0) was achieved. The complete resection of the tumor (R0) was the most important prognostic factor for overall survival as described before. Besides for age, local tumor size (T), regional lymph node invasion (N), distant metastasis (M) and tumor grading (G) significant influence on overall survival was shown. After complete resection of the tumor (R0) overall survival significantly depends on N, G, perineural invasion and presence of a postoperative infection. For perineural invasion statistical significance after complete resection was confirmed in a subgroup analysis of 35 patients who presented at UICC stage IIB. KW - Bauchspeicheldrüsenkrebs KW - prognostische Faktoren KW - Perineuralscheidenbefall KW - pancreatic cancer KW - prognostic factors KW - perineural invasion Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70462 ER - TY - THES A1 - Brousos, Nikos Alexander T1 - Mesenchymale Stammzellen: Analyse der Auswirkungen des Einsatzes von humanem Serum in der Langzeitkultur sowie des Entwicklungspotentials im Blastozystenmodell T1 - Mesenchymal stem cells: The effect of human serum in long term culture and the developmental potential in the blastocyst model N2 - Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind multipotente adulte Stammzellen. Sie können aus einer Vielzahl verschiedener Gewebe isoliert werden, z.B. aus Knochenmark (BM), Fettgewebe (AT) und Nabelschnurblut (CB). Besondere Bedeutung haben MSCs als mögliche Zellquelle für neuartige klinische Stammzelltherapien, da sie relativ einfach aus adulten Patienten isoliert und in vitro expandiert werden können. Grundlage für die erforschten Therapieansätze ist häufig das Entwicklungspotential der MSCs. Es umfasst mesenchymale Zelltypen wie Adipozyten, Chondrozyten und Osteoblasten, aber auch nicht-mesenchymale Zelltypen wie z.B. Hepatozyten oder Nervenzellen. Das Entwick-lungspotential von MSCs zu nicht-mesenchymalen Zelltypen ist jedoch umstritten und viele Differenzierungswege sind bisher nur in vitro gezeigt. Außerdem ist unklar, ob MSCs aus verschiedenen Ursprungsgeweben dasselbe Entwicklungspotential besitzen. Ein Ziel dieser Arbeit war deshalb das in vivo Differenzierungspotential von CB-, AT- und BM-MSCs vergleichend zu untersuchen. Dazu wurden die MSCs in murine Tag-3-Blastozysten injiziert. Diese wurden dann in Foster-Mäuse transferiert und die daraus entstandenen Embryonen am Tag 16 der Embryonalentwicklung (E16.5) analysiert. Dazu wurde gDNA aus verschiedenen embryonalen Geweben isoliert und mittels humanspezifischer quantitativer real-time PCR (qPCR) die Verteilung sowie das Ausmaß der humanen Donorkontribution bestimmt. Außerdem sollte der Differenzierungsstatus der humanen Zellen mittels in situ Hybridisierung und Antikörperfärbung analysiert werden... N2 - Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent adult stem cells. They can be isolated from a multitude of tissues including bone marrow (BM), adipose tissue (AT) and cord blood (CB). MSCs gained special importance as potential cell source for novel stem cell-based therapies, because their isolation is relatively easy from patients and they can be expanded in vitro. Current attempts to use MSCs as therapeutic are based on their developmental potential, which includes mesenchymal cell types, for example adipocytes, chondrocytes and osteoblasts as well as the non-mesenchymal cell types like hepatocytes and neural cell types. The developmental potential of MSCs towards non-mesenchymal cell types is controversial and so far often only showed in vitro. Further, it is not clear whether MSCs from different tissue origins have the same developmental potential. Hence the aim of this thesis was to evaluate and compare the in vivo differentiation potential of human MSCs from CB, BM and AT. Therefore MSCs were injected in murine embryonic day 3.5 blastocysts. Then the blastocysts were transferred into foster mice and the developing E 16.5 embryos were analyzed. For this analysis gDNA from a variety of embryonic tissues was isolated. Distribution and degree of human donor contribution was determined by quantification of the human gDNA sequences in the samples with human specific quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). In addition it was planned to analyze the differentiation status of the human cells by immunhistochemistry and in situ hybridization ... KW - Stammzelle KW - Mesenchym KW - Zelldifferenzierung KW - mesenchymale Stammzellen KW - MSC KW - Blastozysteninjektion KW - Seneszenz KW - humanes Serum KW - Entwicklungspotential KW - mesenchymal stem cells KW - blastocyst injection KW - senescence KW - human serum KW - developmental potential Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70401 ER - TY - THES A1 - Weidinger, Matthias T1 - Variabilität entlang der Blazar-Sequenz - Hinweise auf die Zusammensetzung relativistischer Ausflüsse Aktiver Galaxienkerne T1 - Variability along the Blazar-Sequence - Hints for the composition of the relativistic outflows of Active Galactic Nuclei N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Abstrahlung von Aktiven Galaxienkernen. Das erste Maximum der charakteristischen Doppelpeakstruktur des $\nu F_{\nu}$-Spektrums vom Blazaren ist zweifelsfrei Synchrotronstrahlung hochenergetischer Elektronen innerhalb des relativistischen Ausflusses des zugrundeliegenden Aktiven Galaxienkerns. Die zum zweiten (hochenergetischen) Maximum beitragenden Strahlungsprozesse und Teilchenspezies hingegen sind Gegenstand aktueller Diskussionen. In dieser Arbeit wir ein vollständig selbstkonsistentes und zeitabhängiges hybrides Emissionsmodell, welches auch Teilchenbeschleunigung berücksichtigt, entwickelt und auf verschiedene Blazar-Typen entlang der Blazar-Sequenz, von BL Lac Objekten mit verschiedenen Peakfrequenzen bis hin zu Flachspektrum-Radioquasaren, angewendet. Die spektrale Emission ersterer kann gut im rein leptonischen Grenzfall, d.h. der zweite $\nu F_{\nu}$-Peak kommt durch invers Compton-gestreute Synchrotronphotonen der abstrahlenden Elektronen selbst zustande, beschrieben werden. Zur Beschreibung letzterer muss man nicht-thermische Protonen innerhalb des Jets zulassen um die Dominanz des zweiten Maximums im Spektrum konsistent zu erklären. In diesem Fall besteht der zweite Peak aus Protonensynchrotronstrahlung und Kaskadenstrahlung der photohadronischen Prozesse. Mit dem entwickelten Modell ist es möglich auch die zeitliche Information, welche durch Ausbrüche von Blazaren bereitgestellt wird, auszunutzen um zum einen die freien Modellparameter weiter einzuschränken und -viel wichtiger- zum anderen leptonisch dominierte Blazare von hadronischen zu unterscheiden. Hierzu werden die typischen Zeitunterschiede in den Interbandlichtkurven als hadronischer Fingerabdruck benutzt.\\ Mit einer Stichprobe von 16 Spektren von zehn Blazaren entlang der Blazar-Sequenz, welche in unterschiedlichen Flusszuständen und mit starker Variabilität beobachtet wurden, ist es möglich die wichtigsten offenen Fragen der Physik relativistischer Ausbrüche in systematischer Art und Weise zu adressieren. Anhand der modellierten Ausbrüche kann man erkennen, dass sechs Quellen rein leptonisch dominiert sind, aber vier Protonen bis auf $\gamma \approx 10^{11}$ beschleunigen, was Auswirkungen auf die möglichen Quellen extragalaktischer kosmischer Strahlung unter den Blazaren hat. Darüber hinaus findet sich eine Abhängigkeit zwischen dem Magnetfeld der Emissionsregion und der injizierten Leuchtkraft, welche unabhängig von den zugrunde liegenden Teilchenpopulationen Gültigkeit besitzt. In diesem Zusammenhang lässt sich die Blazar-Sequenz als ein evolutionäres Szenario erklären: die Sequenz $FSRQ \rightarrow LBL/IBL \rightarrow HBL$ kommt aufgrund abnehmender Gasdichte der Hostgalaxie und damit einhergehender abnehmender Akkretionsrate zustande, dies wird durch weitere kosmologische Beobachtungen bestätigt. Eine abnehmende Materiedichte innerhalb des relativistischen Ausflusses wird von einem abnehmenden Magnetfeld begleitet, d.h. aber auch, dass Protonen weit vor den Elektronen nicht mehr im Strahlungsgebiet gehalten werden können. Die Blazar-Sequenz ist also ein Maß für die Hadronizität des Jets. Dies erklärt zudem die Dichotomie von FSRQs und BL Lac Objekten sowie die Zweiteilung in anderen Erscheinungsformen von AGN, z.B. FR-I und FR-II Radiogalaxien.\\ Während der Modellierung wird gezeigt, dass man Blazar-Spektren, speziell im hadronischen Fall, nicht mehr statisch betrachten kann, da es zu kumulierten Effekten aufgrund der langen Protonensynchrotronzeitskala kommt. Die niedrige Luminosität der Quellen und unterschiedlich lange Beobachtungszeiten verschiedener Experimente verlangen bei variablen Blazaren auch im leptonischen Fall eine zeitabhängige Betrachtung. Die Kurzzeitvariabilität scheint bei einzelnen Blazaren stets die selbe Ursache zu haben, unterscheidet sich aber bei der Betrachtung verschiedener Quellen. Zusätzlich wird für jeden Blazar, der in verschiedenen Flusszuständen beobachtet werden konnte, der Unterschied zwischen Lang- und Kurzzeitvariabilität, auch im Hinblick auf einen möglichen globalen Grundzustand hin, betrachtet. N2 - The work at hand deals with the radiative properties of active galactic nuclei. The first peak in the characteristic double humped spectral energy distribution of blazars is undoubtedly synchrotron emission of highly energetic electrons within the relativistic outflow of the subjacent active galactic nucleus whereas the contributing processes and particle species giving rise to the second, high energy peak are still a matter of debate. In this work a fully selfconsistent and timedependent hybrid emission model, including particle acceleration, is developed and applied to various types of sources from high frequency peaked BL Lac objects to the luminous flat spectrum radio quasars along the blazar-sequence. While the spectral emission of the first is well described leptonically, i.e. the second peak is Compton upscattered synchrotron photons by the radiating electrons themselves, one needs to introduce non-thermal protons within the jet of the latter to explain the $\gamma$-dominance in their spectra consistently. In this case the second peak consists of synchrotron radiation of highly relativistic protons and reprocessed radiation from photohadronic interactions. With the developed framework it is possible to exploit outbursts of blazars, and hence the provided timing information on the one hand to tighten down the model parameters and on the other hand, more importantly, to discriminate between purely leptonic blazars and hadronically dominated ones using the typical timelags in the interband lightcurves as a fingerprint.\\ With a sample of 16 spectra of ten blazars along the sequence, observed at different flux levels exhibiting strong variability, it is possible to address the most important questions concerning the physics of the relativistic outflow in a systematic way. As modelled outbursts indicate, six blazars are well described in a leptonic context while four accelerate protons up to $\gamma \approx 10^{11}$. The impact on possible sources of extragalactic cosmic rays among blazars are discussed. Furthermore a correlation between the magnetic field within the jet and the injected luminosity is found being independent from the underlying particle species. In this context the blazar-sequence is explained as an evolutionary scenario, the decreasing gas-density in the hostgalaxy and hence the declining accretion rate giving rise to the sequence $FSRQ \rightarrow LBL/IBL \rightarrow HBL$ also confirmed by cosmological observations. The decreasing mass-loading of the outflow goes hand in hand with a abating magnetic field, i.e. protons become less confined way before the electrons. Therefore the blazar-sequence can be interpreted as the hadronicness of a jet. This also consistently explains the dichotomy between FSRQs and BL Lacs as well as in other manifestations of AGN, namely FR-I and FR-II radiogalaxies.\\ During the modelling it is shown that blazar spectra, especially of hadronically dominated AGN, are not to be interpreted in a time-independent, static limit since outbursts are accumulated due to relatively long proton synchrotron timescales. Low flux levels and diverse integration times of experiments in various energy bands will also require for a time-resolved treatment of variable sources, even leptonic ones. The systematic investigation of short time variability depicts, that it is excited in the same way for various outbursts of the same blazar, but has no common cause concerning different sources. Additionally the difference between long- and short-time variability is emphasized for each blazar observed at different flux levels in context with a possible lowstate of each source. KW - Blazar KW - AGN KW - Jet KW - Strahlungsprozesse: Nicht-Thermisch KW - AGN KW - blazar KW - jet KW - radiation: non thermal KW - Strahlung KW - Mathematisches Modell KW - Astrophysik Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70508 ER - TY - THES A1 - Nähle, Lars T1 - Monomodige und weit abstimmbare Halbleiterlaser im GaSb-Materialsystem im Wellenlängenbereich von 3,0 - 3,4 μm T1 - Monomode and widely tunable semiconductor lasers in the GaSb material system in the wavelength range from 3.0 - 3.4 µm N2 - Ein Ziel der Arbeit war die Entwicklung spektral monomodiger DFB-Lasern im Wellenlängenbereich von 3,0-3,4µm. Diese sollten auf spezielle Anwendungen in der Absorptionsspektroskopie an Kohlenwasserstoffen gezielt angepasst werden. Hierfür wurden zwei auf GaSb-Material basierende Lasertypen untersucht - Interbandkaskadenlaser (ICL) und Diodenlaser mit quinären AlGaInAsSb-Barrieren- und Wellenleiter-Schichten. Für das ICL-Material wurde ein DFB-Prozess basierend auf vertikalen Seitengittern entwickelt. Dieser Ansatz ermöglichte monomodigen Laserbetrieb bei Realisierung der Laser mit Kopplungsgitter in nur einem Ätzschritt und ohne epitaktischen Überwachstumsschritt. Maximal mögliche Betriebstemperaturen von ~0°C für die auf dem verfügbaren epitaktischen Material entwickelten Laser wurden bestimmt. Eine Diskussion der thermischen Eigenschaften der Laser deckte Gründe für die Limitierung der Betriebstemperatur auf. Möglichkeiten zur Optimierung der Leistungsfähigkeit und Steigerung der Betriebstemperatur beim ICL-Ansatz wurden hierauf basierend vorgestellt. Als kritischster Parameter wurde hier die epitaxiebestimmte Temperaturstabilität der Laserschwelle ausgemacht. Weitere Entwicklungen umfassten die Herstellung von DFB-Lasern mit dem erwähnten Diodenlasermaterial mit quinären Barrieren. Es kam eine Prozessierung der Bauteile ohne Überwachstum unter Verwendung von lateralen Metallgittern zur Modenselektion zum Einsatz. Die Bestimmung optischer Parameter zur Entwicklung von Lasern mit guter DFB-Ausbeute wurde für das Epitaxiematerial mit quinären Barrieren >3,0µm von Wellenleiter-Simulationen unterstützt. Die Definition der Gitterstrukturen wurde auf niedrige Absorptionsverluste optimiert. So hergestellte Laser zeigten exzellente Eigenschaften mit maximalen Betriebstemperaturen im Dauerstrichbetrieb von >50°C und spektral monomodiger Emission um 2,95µm mit Seitenmodenunterdrückungen (SMSR) bis 50dB. Diesem Konzept entsprechend wurden DFB-Laser speziell für die Acetylen-Detektion bei Wellenlängen von 3,03µm und 3,06µm entwickelt. Die für ~3,0µm entwickelte und erfolgreich angewendete DFB-Prozessierung wurde daraufhin auf den Wellenlängenbereich bis 3,4µm angepasst. Ein Prozesslauf mit verbesserter Wärmeabfuhr, ohne die Verwendung eines Polymers, wurde entwickelt. Es konnten DFB-Laser hergestellt werden, die fast den gesamten Wellenlängenbereich von 3,3-3,4µm abdeckten. Maximale Betriebstemperaturen dieser Laser lagen bei >20°C in Dauerstrichbetrieb bei ausgezeichneten spektralen Eigenschaften (SMSR 45dB). Spezielle Bauteile im Bereich 3,34-3,38µm, u.a. für die Detektion von Methan, Ethan und Propan, wurden entwickelt. Die in dieser Arbeit auf Diodenlasermaterial mit quinären Barrieren entwickelten DFB-Laser definieren für den gesamten Wellenlängenbereich von 2,8-3,4µm den aktuellen Stand der Technik für monomodige Laseremission durch direkte strahlende Übergänge. Sie stellen außerdem für den Wellenlängenbereich von 3,02-3,41µm die einzigen veröffentlichten DFB-Laser in cw-Betrieb bei Raumtemperatur dar. Eine maximale monomodige Emissionswellenlänge für Diodenlaser von 3412,1nm wurde erreicht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Entwicklung weit abstimmbarer Laser von 3,3-3,4µm zur Ermöglichung erweiterter Anwendungen in der Kohlenwasserstoff-Gassensorik. Hierfür wurde ein Konzept zweisegmentiger Laser mit binären, überlagerten Gittern verwendet. Für diese sogenannten BSG-Laser konnte durch Simulationen unterstützt der Einfluss des kritischen Parameters der Phase der Bragg-Moden an den Facetten untersucht werden. Ein dementsprechend phasenoptimiertes Design der Gitterstrukturen wurde in den Segmenten der Laser angewendet. Simulationen des Durchstimmverhaltens der Laser wurden diskutiert und Einschätzungen über das reale Verhalten in hergestellten Bauteilen gegeben. Die entwickelten Laser wiesen Emission in bis zu vier ansteuerbaren, monomodigen Wellenlängenkanälen auf. Sie zeigten ein den Simulationen entsprechendes, sehr gutes Durchstimmverhalten in den Kanälen (bis zu ~30nm). Die Entwicklung eines bestimmten Lasers in dieser Arbeit war speziell auf die industrielle Anwendung in einem Sensorsystem mit monomodigen Emissionen um 3333nm und 3357nm ausgelegt. Für diese Wellenlängenkanäle wurden spektrale Messungen mit hohem Dynamikbereich gemacht. Mit SMSR bis 45dB war eine hervorragende Anwendbarkeit in einem Sensorsystem gewährleistet. Der Aufbau mit nur zwei Lasersegmenten garantiert eine einfache Ansteuerung ohne komplexe Elektronik. Die in dieser Arbeit entwickelten weit abstimmbaren Laser stellen die bisher langwelligsten, monolithisch hergestellten, weit abstimmbaren Laser dar. Sie sind außerdem die bislang einzigen zweisegmentigen BSG-Laser, die in durch simultane Stromveränderung durchstimmbaren Wellenlängenkanälen ein Abstimmverhalten mit konstant hoher Seitenmodenunterdrückung und ohne Modensprünge zeigen. N2 - A major goal of this work was the development of spectrally monomode DFB lasers in the wavelength range around 3.0-3.4µm. It was intended to specifically adapt them to certain applications in absorption spectroscopy of hydrocarbons. To attain this goal, two types of laser concepts based on GaSb material were investigated - Interband Cascade Lasers and Diode Lasers with quinary AlGaInAsSb barrier and waveguide layers. A DFB process run based on vertical sidewall gratings was developed on the Interband Casade Laser material. This approach enabled monomode laser operation by processing of the lasers along with their feedback gratings in a single etch step and without an epitaxial overgrowth step. Possible maximum operating temperatures of ~0°C for the lasers developed by the applied processing route on the available epitaxial material were determined. A discussion of thermal properties for the lasers revealed reasons for the limitation of operating temperatures. Based on this, options for the optimization of performance and increase of operating temperatures with the Interband Cascade Laser approach were presented. The epitaxially determined temperature stability of the laser threshold was made out as the most critical parameter. Further developments comprised the fabrication of DFB lasers with the prementioned Diode Laser material with quinary barriers. A processing concept without overgrowth employing lateral metal gratings for mode selection was applied. The determination of optical parameters for the development of lasers with a good DFB yield was supported by waveguide simulations of the epitaxial material with quinary barriers >3.0µm. The definition of grating structures was optimized for low absorption losses. Correspondingly fabricated lasers showed outstanding characteristics, operating up to temperatures of >50°C in continuous mode with spectrally monomode emission of up to 50dB at ~2.95µm. Following this concept, DFB lasers were specifically developed for acetylene detection at wavelengths of 3.03µm and 3.06µm. The DFB processing route developed and successfully implemented for ~3.0µm was subsequently further optimized for the wavelength range up to 3.4µm. A process run with improved heat removal and without application of a polymer was established. DFB lasers that covered almost the entire wavelength range from 3.3-3.4µm, could be successfully developed. Maximum operating temperatures of these lasers amounted to >20°C in continuous mode, their spectral characteristics were excellent (side-mode suppression ratio 45dB). Specific devices in the range 3.34-3.38µm were developed, for example, for detection of methane, ethane and propane. The DFB lasers based on Diode Laser material with quinary barriers developed in this work define the current state of the art for monomode laser emission by direct radiative transitions for the entire wavelength range from 2.8-3.4µm. They also represent the only published DFB lasers operating in cw operation at room temperature in the wavelength range from 3.02-3.41µm. A maximum monomode emission wavelength for Diode Lasers of 3412.1nm has been reached. A further goal of this work was the development of widely tunable lasers from 3.3-3.4µm, to enable extended applications in hydrocarbon gas spectroscopy. Therefore a concept of two-segment lasers with Binary Superimposed Gratings (BSG) was applied. Supported by simulations, the influence of the critical parameter of the phase of the Bragg modes at the positions of the facets could be investigated for these BSG lasers. An according phase-optimized design of the grating structures was employed in the laser segments. Simulations of the lasers' tuning behaviour were discussed and estimations on the real behaviour of fabricated devices were given. The developed lasers exhibited emission in up to four addressable monomode wavelength channels. According to the simulations, they showed very good tuning behaviour within the channels (up to ~30nm). The development of a specific laser in this work was designed for industrial application in a sensor system with monomode emission around 3333nm and 3357nm. Spectral characterization of these channels was performed with a high dynamic range. Side-mode suppression ratios of up to 45dB guaranteed an outstanding applicability in a sensor system. The design with only two laser segments makes an easy control without the use of complex electronics possible. The widely tunable lasers developed in this work represent the monolithic widely tunable lasers with the highest emission wavelength so far. They are also so far the only two-segment BSG lasers with verified high monomode quality and mode-hop free tuning behaviour in channels tuned by co-directional current shifting in the segments. KW - Halbleiterlaser KW - Galliumantimonid KW - Abstimmbarer Laser KW - BSG-Laser KW - weit abstimmbare Laser KW - Kohlenwasserstoffsensorik KW - Semiconductor laser KW - DFB laser KW - diode laser KW - infrared spectroscopy KW - hydrocarbons KW - DFB-Laser KW - Laserdiode KW - Quantenkaskadenlaser KW - Gasanalyse KW - Kohlenwasserstoffe KW - Elektronenstrahllithographie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70538 ER - TY - THES A1 - Raslan, Furat T1 - Pathomechanismen und Therapie der Kallikrein-Kinin-System vermittelten Hirnödembildung nach Neurotrauma T1 - Blockade of bradykinin receptor B1 reduces brain injury in a mouse model of neurotrauma N2 - In einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma-Modell der fokalen Kälteläsion bei der Maus wurde die Effektivität der B1R-Blockade untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung dokumentierten auf der Suche nach einer grundlegenden spezifischen Therapie des vasogenen traumatischen Hirnödems die B1R-Blockade als einen potentiellen Ansatz zu Reduktion der sekundären Hirn-schäden. Zum Einen konnte durch die selektive Blockade von B1R mit dem Präparat R-715 nach einer fokalen Kälteläsion im Mausmodell die Hirnschädigung um etwa 75 % gegenüber den Tieren der Kontrollgruppen reduziert werden. Zum Anderen lässt sich nach der B1R-Blockade u. a. eine signifikante Abschwächung des vasogenen Hirnödems um etwa 50 % im Vergleich zu den Tieren der Kontrollgruppen feststellen. Die Reduktion der sekundären Hirnschädigung durch die B1R-Blockade 24 Stunden nach der Läsionsinduktion macht die selektive B1R-Blockade als kausaler Therapie-ansatz eine interessante Behandlungsoption des posttraumatischen vasogenen Hirnödems. N2 - B1R knockout mice showed less neuronal damage and developed significantly smaller brain lesions compared to wild-type controls (2.5±2.6 mm3 vs 11.5±3.9 mm3, mean±SD respectively; n=7; p=0.0008). Pharmacological blockade of B1R with the selective antagonist R-175 likewise salvaged lesioned tissue (2.6±1.4 mm3 vs 12.2±6.1 mm3, mean±SD respectively; n=7; p=0.0034), reduced vasogenic edema and gene expression of vasoactive and proinflammatory cytokines in the lesioned cortex. In contrast, B2R inhibition with Hoe-140 was less effective (p=0.0667). Inhibition of B1R attenuates brain damage in mice and may open new avenues for the management of clinical head injuries. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Bradykininantagonist KW - Neuroprotektion KW - Hirnödem KW - Traumatic brain injury KW - brain edema KW - blood brain barier KW - bradykinin antagonist Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71407 ER - TY - THES A1 - Rodenberg, Hella Katharina T1 - Inflammation und Mangelernährung bei Dialysepatienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 T1 - Inflammation and malnutrition in patients with type 2 diabtes mellitus on hemodialysis N2 - In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskuläre Ereignisrate und das Überleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse untersucht. Grundlagen für die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse den primären Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte bestätigt werden, dass ein erhöhter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskulären Ereignisrate und Mortalität stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin führte zwar nicht zu einer Risikosenkung für den primären Endpunkt oder die Mortalität, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel. N2 - In this dissertation the influence of high sensitive (hs)-CRP and Albumin on cardiovascular (cv) events and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis is determined. Based on the data of the „4D“ (Die Deutsche Dialyse Diabetes) Study a prospective, double-blind, placebo controlled study a post-hoc analysis was accomplished. The data of hs-CRP and Albumin were aroused at baseline and six month later. Via multivariate cox-regressions analysis it could be considered that elevated hs-CRP and reduced Albumin are associated with an increased risk for cv events and mortality. A treatment with Atorvastatin indeed didn’t neither reduce the risk for cv events nor the risk for mortality but had a stabilizing effect on hs-CRP level. KW - Hämodialyse KW - Mangelernährung KW - Proteinmangel KW - Inflammation KW - hs-CRP KW - Albumin KW - inflammation KW - malnutrition KW - hemodialysis KW - hs-CRP KW - albumin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71145 ER - TY - THES A1 - Müller-Clausnitzer, Christian T1 - Jean Pauls Registerbände T1 - Jean Pauls Index Volumes N2 - Die Dissertation befasst sich mit den Registerbänden Jean Pauls. Diese stellen eine komprimierte Fassung der umfangreichen Exzerptbände dar, die auf mehr als 12.000 Seiten vorliegen. Jean Paul ordnet seine Exzerpte unter zuvor ausgewählten Oberbegriffen, und fasst diese in den Registerbänden zusammen. N2 - The dissertation deals with Jean Paul's index volumes. These are a condensed version of his enormous collection of excerpts, which contain over 12,000 pages. Jean Paul summorized his excerpts under different topics and put these topics into index volumes. T3 - Jean Paul im Netz - 1 KW - Paul KW - Jean KW - Registerbände KW - Register KW - Index volumes KW - Paul KW - Jean Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72797 ER - TY - THES A1 - Motschenbacher, Stephanie T1 - Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der löslichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt T1 - Influence of the ACE-inhibitor Ramipril and the soluble guanylyl cyclase activator Ataciguat on cardiac remodeling as a combination therapy after experimental myocardial infarction N2 - Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar. N2 - Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated. KW - Herzinfarkt KW - Ratte KW - Oxidativer Stress KW - ACE-Hemmer KW - Guanylatcyclase KW - Cyclo-GMP KW - Ataciguat KW - Ramipril KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - ROS KW - Superoxidanionen KW - gp91phox KW - NOX KW - eNOS KW - cardiac remodeling KW - myocardial infarction KW - sGC KW - oxidative stress KW - Ataciguat Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288 ER - TY - THES A1 - Lenz, Nicolai T1 - Evaluation des erweiterten HSM-Satztestmaterials und Entwicklung einer Methode für die Zusammenstellung gleichwertiger Listen T1 - Evaluation of the extended HSM sentence test material and development of a method for the construction of homogeneous lists N2 - Zusammenfassung In der Vergangenheit wurde Kritik am HSM-Satztest dahingehend geäußert, dass die Objektivität durch Inhomogenität der Testlisten und mögliche Wiederholungseffekte durch die limitierte Anzahl an Sätzen eingeschränkt sei. Auf diese Kritik sollte mit einer Erweiterung des HSM- Satztestmaterials reagiert werden. Dazu wurden 1388 neue und alte, schon in den bisherigen HSM-Listen enthaltene Sätze zusammengestellt und aufgesprochen (Angermüller, unpublizierte Dissertation). In der vorliegenden Arbeit wurden diese Sätze individuell auf Verstehbarkeit evaluiert und eine Methode entwickelt, mit der die Sätze so auf Listen verteilt werden konnten, dass alle Listen den gleichen Mittelwert und minimale Varianz des Verstehbarkeits-Schwierigkeitsgrades aufwiesen. Um die Situation von Hörbehinderten, für die derartige Tests vorgesehen sind, zu imitieren und um die Verstehbarkeit in einen empfindlichen Bereich zu bringen, wurden alle Sätze auf gleiche Spitzenwerte des SPLs (sound pressure levels) kalibriert und mit einem spektral sprachähnlichen (CCITT-) Rauschen bei einem festen SNR (Signal-Rausch-Abstand) versehen. Anschließend wurden sie 36 normalhörenden Probanden dargeboten, um jedem Satz einen Verstehbarkeitsgrad zuweisen zu können. Jeder Proband hörte ein Drittel der Gesamtsatzmenge, so dass jeder Satz von jeweils 12 Probanden beurteilt wurde. Basierend auf den Satzverstehbarkeitswerten wurde eine Methode entwickelt, die die Sätze den Listen nach bestimmten Vorgaben zuwies, so dass Listen mit exakt gleicher mittlerer Verstehbarkeit resultierten. Die Methode der Listeneinteilung erwies sich als so leistungsfähig, dass ein zusätzliches Kriterium berücksichtigt werden konnte. Es konnte auch die Varianz der Verstehbarkeit innerhalb der Listen sehr weitgehend angeglichen werden. Die Methode ist auch auf andere Sprachverständnistests übertragbar, sofern einige Voraussetzungen erfüllt sind. Es stellte sich allerdings auch heraus, dass die Sätze von vielen Probanden als unterschiedlich laut wahrgenommen wurden. Dies kann einerseits an der Aufsprache selbst gelegen haben, zum anderen ist es möglich, dass die Methode der Lautstärkenkalibrierung dafür verantwortlich ist, worauf es gewisse statistische Hinweise gibt. Dies zu untersuchen und gegebenenfalls zu verbessern sollte Aufgabe von zukünftigen Untersuchungen sein. N2 - Abstract In the past, the HSM-sentence-test has been criticised to the effect that its objectivity was compromised by inhomogeneity of the sentence lists and by possible repetition effects due to a limited number of sentences. These criticisms were addressed by an extension of the sentence material of the HSM-sentence-test. First, 1388 new and old, already in the original HSM lists contained sentences were collected and recorded (Angermüller, unpublished PhD thesis). In the work presented in this thesis, the sentences were individually evaluated for intelligibility and a method was developed to allocate sentences to lists in such a way, that the lists had the same average level and minimum variance of understanding difficulty. To imitate the condition of hearing-impaired subjects, for whom such tests are designed, and to bring the intelligibility into a sensitive range, the peak SPLs (sound pressure levels) of all sentences were calibrated and a speech spectrum (CCITT) noise was added at a fixed SNR (signal to noise ratio). Then the sentences were presented to 36 normal hearing subjects to determine their individual degree of intelligibility. Each test subject was presented a third of the whole sentence material, and therefore, each sentence was judged by 12 subjects. Based on the degrees of intelligibility, a method was developed with which sentences could be allocated to lists, considering certain prerequisites. As a result, we obtained lists with exactly the same average intelligibility. This method turned out to be so efficient that an additional criterion could be accounted for. It was also possible to equalize to a large extent the within-list variance. The method can be transferred to other speech perception tests as long as a number of conditions are met. One observation however, was that sentences were perceived as different loud by many subjects. On one hand, this may have been a property of the recordings themselves. But possibly it may also have been due to the method of loudness calibration, for what we found some statistical evidence. Further analysis and improvement, where appropriate, should be the focus of future studies. KW - Cochlear-Implantat KW - Hoerpruefung KW - Anweisungs- und Sprachverstaendnis-Test KW - Sprachverstehen KW - Sprachverarbeitung KW - Stoergeräeusch KW - Stoerabstand KW - HSM-Satztest KW - SPL KW - SNR KW - Lautheitskalibrierung KW - Sprachverständnistest KW - HSM-sentence-test KW - SNR KW - SPL KW - cochlear implant KW - speech perception test Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76300 ER - TY - THES A1 - Gerhard, Sven T1 - AlGaInP-Quantenpunkte für optoelektronische Anwendungen im sichtbaren Spektralbereich T1 - AlGaInP Quantum Dots for Optoelectronic Applications in the Visible Spectral Range N2 - Die Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung und Charakterisierung von AlGaInP Quantenpunkten auf GaP und GaAs-Substrat. Auf Basis dieser Quantenpunkte wurden Halbleiterlaser auf GaAs hergestellt, welche bei Raumtemperatur zwischen 660 nm und 730 nm emittierten. Die Untersuchung von Breitstreifenlasern, welche aus diesen Strukturen gefertigt wurden, legen nahe, dass man mithilfe eines höheren Aluminiumanteils in größeren Quantenpunkten bei vergleichbarer Wellenlänge Laser mit besseren Eigenschaften realisieren kann. Weiterhin wurden in dieser Arbeit Quantenpunkten auf GaP-Substrat untersucht, welche in AlGaP eingebettet wurden. Da diese Quantenpunkte in Barrieren eingebettet sind, welche eine indirekte Bandlücke besitzen, ergibt sich ein nicht-trivialer Bandverlauf innerhalb dieser Strukturen. In dieser Arbeit wurden numerische 3D-Simulationen verwendet, um den Bandverlauf zu berechnen, wobei Verspannung und interne Felder berücksichtigt wurden und auch die Grundzustandswellenfunktionen ermittelt wurden. Ein eingehender Vergleich mit dem Experiment setzt die gemessenen Emissionswellenlängen und -intensitäten mit berechneten Übergangsenergien und Überlappintegralen in Verbindung. N2 - The scope of this work is the fabrication and characterization of AlGaInP quantum dots on GaP an GaAs substrates. Based on such quantum dots, semiconductor lasers have been realized, emitting between 660 nm and 730 nm at room temperature. The examination of broad-area lasers processed on these structures suggests that active layers of larger quantum dots with higher aluminium contents lead to lasers with better performance at similar emission wavelength. Additionally, quantum dots grown on GaP substrates have been characterized, that were embedded in AlGaP barriers. Since these barriers exhibit an indirect bandgap, a non-trivial band alignment within these structures is expected. In this work, numerical 3D-simulations are employed to calculate the band alignment including strain and internal fields. Also, ground state wavefunctions of charge carriers have been determined. A thorough comparison between theory and experiment connects the measured emission wavelength and luminescence intensities with calculated transition energies and wavefunction overlaps. KW - Quantenpunkt KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Optoelektronik KW - AlGaInP KW - AlGaInP KW - quantum dot KW - gallium phosphide KW - Galliumphosphid KW - Laser Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76174 ER - TY - THES A1 - Rieger, Reinhard T1 - Einflussfaktoren auf die Thrombozytenregeneration nach Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation - Untersuchung anhand multipler Regressionsanalysen T1 - Influencing factors for the recovery of the platelet count after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation - Study based on multiple regression analyses N2 - Das Verfahren der Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation ist eine etablierte, gut untersuchte Therapieoption in der Behandlung hämatoonkologischer Erkrankungen. Die sich dabei entwickelnde Thrombozytopenie stellt einen der therapielimitierenden Faktoren dar, wobei sich hier große interindividuelle Unterschiede zeigen. Das Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Einflussfaktoren auf die Regeneration der Thrombozytenzahlen nach Hochdosistherapie und autologer Transplantation zu untersuchen. Hierzu erfolgte eine retrospektive Untersuchung von 110 Patientendaten, die von 1994 bis 2003 an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums behandelt wurden. Die Thrombozytenzahlen wurden vier Wochen, drei Monate und sechs Monate nach Transplantation dokumentiert, außerdem wurde die Dauer in Tagen bis zu dem Erreichen der beiden Thrombozytenschwellenwerte 10.000/µl und 20.000/µl untersucht. An potentiellen Einflussfaktoren gingen das Alter zum Zeitpunkt der Transplantation, der body mass index zum Zeitpunkt der Transplantation, das Geschlecht, das Vorhandensein einer vorausgegangenen Ganzkörperbestrahlung, das Vorhandensein einer Antibiotikagabe aufgrund einer transplantationsassoziierten Infektion, die Aplasiedauer, die Anzahl der transfundierten CD34+-Zellen, die Anzahl der transfundierten colony forming units (CFUs), die Anzahl der transfundierten blood forming units (BFUs), das Vorliegen eines Rezidivs und der Thrombozytenausgangswert vor Hochdosistherapie in die Analyse ein. An statistischen Testverfahren wurde der Mann-Whitney-U-Test, der Kruskal-Wallis-Test und der Korrelationskoeffizient nach Spearman verwendet, bei nachgewiesenem potentiellen Zusammenhang erfolgte eine Quantifizierung mittels multipler Regressionsanalysen. Anhand der beiden nichtparametrischen Testverfahren und der Bestimmung des Korrelationskoeffizienten nach Spearman konnte gezeigt werden, dass für die Parameter „Ausgangswert der Thrombozyten vor Hochdosistherapie“, „Dauer der Aplasie“ und „Vorliegen einer Ganzkörperbestrahlung“ ein systematischer Zusammenhang zu den Thrombozytenwerten nach vier Wochen, drei Monaten bzw. sechs Monaten vorliegt. An den beiden Schwellenwerten „Dauer bis Thrombozytenzahl 10.000/µl“ und „Dauer bis Thrombozytenzahl 20.000/µl“ galt das für die Variablen „Dauer der Aplasie“, „Vorhandensein einer Antibiotikatherapie“ und „Geschlecht“. Für die restlichen Parameter konnte keine signifikante Korrelation zu den Thrombozytenzahlen gezeigt werden, was insbesondere für Anzahl der transfundierten CD34+-Zellen, CFUs bzw. BFUs überraschte und anhand klinischer Vorüberlegungen nicht zu erwarten war. Mit Hilfe der oben genannten Parameter, für die ein nichtzufälliger Zusammenhang zu den Thrombozytenzahlen gezeigt werden konnte, erfolgten zu den drei Messpunkten und den zwei Schwellenwerten separate multiple Regressionsanalysen. Im Ergebnis konnten fünf Gleichungen formuliert werden, die, nach Einsetzen der Prädiktoren „Dauer der Aplasie“, „Thrombozytenausgangswert vor Transplantation“ und „Geschlecht“ eine Prognose der Thrombozytenzahlen zu den entsprechenden Zeitpunkten und Zielwerten ermöglichen. Ein möglicher klinischer Einsatz dieser Ergebnisse wäre die Identifikation von Risiko- und Hochrisikogruppen im Vorfeld einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation anhand prognostizierter Thrombozytenwerte. Dies würde ein angepasstes therapeutisches und diagnostisches Vorgehen ermöglichen, wodurch die Sicherheit des Verfahrens und der Krankheitsverlauf verbessert werden könnten. N2 - The protocol of high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation is an approved and established option in the treatment of haematological malignancies. The developing thrombocytopenia is one of the limiting factors of this therapy, but there are large interindividual differences. The purpose of this study was to identify possible factors of influence for the recovery of the platelet count after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation. In order to do this we did a retrospective study that analyses the data of 110 patients, who were treated by the department of medical clinic II of the University Hospital in Würzburg in the years 1994 to 2003. The platelet counts were documented four weeks, three months and six months after the autologous transplantation. Furthermore the duration of time taken for the platelet count of 10.000/µl and 20.000/µl was reviewed. The following parameters were used as potential predictors: age at the time of transplantation, body mass index at the time of transplantation, gender, previous total body irradiation, antibiotics given because of transplantation-associated infections, duration of aplasia, number of transfused CD34+-cells, number of transfused colony forming units (CFUs), number of transfused blood forming units (BFUs), relapse, and the platelet count before high-dose therapy. For the statistical evaluation the Mann-Whitney-U-Test, the Kruskal-Wallis-Test and Spearman´s rank correlation coefficient were used. The quantification of proved correlation was done by multiple regression analyses. The results of the two nonparametric tests and Spearman´s correlation coefficient showed that there was a systematic correlation for the parameters “platelet count before high-dose therapy”, “duration of aplasia” and “previous total body irradiation” to the platelet count after four weeks, three months and six months. There were also significant correlations to the two thresholds “duration until platelet count 10.000/µl” and “duration until platelet count 20.000/µl” for the variables “duration of aplasia”, “antibiotics because of associated infections” and “gender”. The remaining parameters were tested negative. This was surprising under clinical considerations, especially for the numbers of transfused CD34+-cells, CFUs and BFUs. The above mentioned significant, non-random parameters were used for the multiple regression analyses, one analysis for each of the three measurement points and the two thresholds. In the result there were five equations, which allow you to predict the platelet counts at the measurement points and thresholds. You only have to know and insert the duration of aplasia, the gender and the platelet count before high-dose therapy. A possible clinical application of predicted platelet counts could be the identification of risk and high risk groups before the application of high-dose therapy with autologous transplantation. Adjusted therapeutic and diagnostic procedures could improve the safety of the protocol with a possible positive effect on the course of the disease. KW - Regeneration KW - Thrombozyt KW - Blutstammzelle KW - Stammzelle KW - Autogene Transplantation KW - Hochdosischemotherapie KW - Regressionsanalyse KW - Multiple Regression KW - Einflussfaktoren KW - Thromboyztenregeneration KW - CFU KW - BFU KW - influencing factors KW - recovery KW - platelet count KW - high-dose chemotherapy KW - autologous stem cell transplantation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76288 ER - TY - THES A1 - Kramer, Daniel T1 - Das Phosphatidylinositol-Transfer-Protein PITPnm2 in humanen Thrombozyten T1 - The phosphatidylinositol-transfer-protein PITPnm2 in human platelets N2 - Die Analyse des Phosphoproteoms in ruhenden und in aktivierten humanen Plättchen führte zur Identifikation des PITPnm2-Proteins. Dieses Protein wird bei einer Stimulation von Thrombozyten mit dem Prostazyklinanalogon Iloprost phosphoryliert. Diese Ergebnisse gaben Anlass zu weiteren Untersuchungen zum Vorkommen und zur Funktion dieses Proteins in Thrombozyten. In der Arbeit wurde gezeigt, dass das PITPnm2-Protein das einzige Protein der PITP-Familie ist, welches in humanen Thrombozyten exprimiert wird. Die membranassoziierten Phosphatidylinositol-Transfer-Proteine PITPnm1 und PITPnm3 sind auf cDNA-Ebene nicht in Thrombozyten nachweisbar. Von den drei zur Zeit der Untersuchung bekannten Splicevarianten des PITPnm2-Proteins konnten zwei Varianten in Thrombozyten mittels RT-PCR identifiziert werden. Diese zwei Varianten unterscheiden sich durch ein unterschiedlich exprimiertes Exon, welches im zentralen Teil des Proteins liegt. Ein weiteres Spliceprodukt, dem die Aminosäuren 50 bis 328 im vorderen Teil des Proteins fehlen, wird nicht in Thrombozyten exprimiert. PITPNM2 (Splicevariante 1) wurde als Fusionsprotein mit einem sogenannten „Flag-Tag“ kloniert und in Eukaryonten exprimiert (pCMV-SC-CF, Stratagene). Mit dem rekombinanten Fusionsprotein wurden gegen PITPnm2 gerichtete Antikörper getestet. Der Vergleich mit Flag-Tag-spezifischen Antikörpern zeigte, dass der PITPnm2-spezifische Antikörper zahlreiche Banden detektiert und für weitere Untersuchungen nicht geeignet ist. Dieser PITPnm2-Klon wird auch in weiterführenden Arbeiten eingesetzt werden, die sich mit der Identifizierung der Interaktionspartner dieses Proteins, der subzellulären Lokalisierung und der Teilnahme des Proteins an spezifischen Zell-Signalwegen beschäftigen werden. N2 - In order to gain a deeper insight into the function of platelets the protein composition of both resting and activated human thrombocytes was characterized by using mass spectrometry. One of the identified proteins is the phosphatidylinositol transfer protein PITPnm2. The treatment of platelets by the platelet inhibitor prostacyclin leads to a phosphorylation of the PITPnm2 protein. These results gave rise to further investigations regarding both the occurrence and the function of this protein in human thrombocytes. The phosphatidylinositol transfer proteins are a protein family including the three proteins PITPnm1, PITPnm2, PITPnm3. RT-PCR analysis demonstrated that only the PITPnm2 protein of the PITP-family is expressed in platelets. At the time of investigation, three different splice products of the PITPnm2 protein are described. Two of these three splice products are expressed in platelets at the RNA level. These two splice variants differ in the expression of a variable spliced exon in the central part of the protein. The third splice variant shows the same sequence as the first, however the amino acids 50-328 at the N-terminus of the protein are missing. Cloning and expression of flag-tagged PITPnm2 (pCMV-SC-CF, Stratagene) allowed testing of PITPnm2-specific antibodies. In comparison with flag-tag specific antibodies, PITPnm2-specific antibodies showed numerous unspecific crossreactions and are not suitable for further experiments. The expression clone of PITPnm2 will be very useful for further investigations regarding both the different interaction partners of the PITPnm2 protein and the involvement of the PITPnm2 protein in different signalling cascades. KW - Thrombozyt KW - Inosite KW - Phosphatidylinositol Transfer Proteine KW - PITPnm2 KW - NIR3 KW - phosphatidylinsoitol transfer protein KW - platelets KW - PITPnm2 KW - NIR3 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76638 ER - TY - THES A1 - Fischer, Michael Johannes T1 - Körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit HLA B27 positiver juveniler idiopathischer Arthritis in Remission T1 - Physical Fitness of Patients with HLA B 27 positive Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission N2 - Mit dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob es eine Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten bis zum 20. Lebensjahr mit inaktiver juveniler idiopathischer Arthritis bzw. einer Arthritis in Remission im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gibt und wenn ja, ob ein Zusammenhang zu dem Eiweißkörper HLA B27 besteht. N2 - 1 Introduction 1.1 Definition 1.2 Goal of this Thesis 2 Material and Methods 2.1 Description of the Test Persons 2.1.1 HLA B27-positive Patients 2.1.2 HLA B27-negative Patients with Arthritis 2.1.3 Healthy Controlls 2.2 Order of Study 2.2.1 Information and physical Examination 2.2.2 Wingate Test 2.2.3 Questionaire and VAS 2.2.4 Stresstest for measuring the Aerob Capacity 2.3 Analysis 3 Results 3.1 Wingate Test 3.1.1 Entire Test Persons 3.1.2 Triplets 3.2 Questionaire and VAS 3.2.1 Entire Test Persons 3.2.2 Triplets 3.3 Stresstest 3.3.1 Entire Test Persons 3.3.2 Triplets 4 Discussion 4.1 Test Persons 4.2 Wingate Tes 4.3 Questionaire and VAS 4.4 Stresstest 4.5 Summary 5 Conclusion Abbreviations Attachments Literature KW - Juvenile chronische Arthritis KW - Körperliche Leistungsfähigkeit KW - HLA-System KW - Fitnesstest KW - HLA B 27 KW - Wingate Anaerobic Test KW - Stufentest KW - Aerobe Leistungsfähigkeit KW - Juvenile idiopathische Arthritis KW - Physical Fitness KW - Juvenile Idiopathic Arthritis KW - HLA B 27 KW - Wingate Anaerobic Test KW - Stresstest Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67301 ER - TY - THES A1 - Bergert, Maria Pamela T1 - Zelluläre und quantitative Verteilung von Glutamattransportern im Kleinhirn der Maus während der postnatalen Ontogenese T1 - Cellular and quantitative distribution of glutamate transporters in the murine cerebellum during postnatal ontogenesis N2 - Zelluläre und quantitative Verteilung von Glutamattransportern im Kleinhirn der Maus während der postnatalen Ontogenese N2 - Cellular and quantitative distribution of glutamate transporters in the murine cerebellum during postnatal ontogenesis KW - Glutamattransporter KW - Kleinhirn KW - Maus KW - Ontogenese KW - Verteilung KW - glutamate transporters KW - cerebellum KW - mouse KW - ontogenesis KW - distribution Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76689 ER - TY - THES A1 - Sönnekes, Stephan T1 - Proteinkinase C-abhängige Oberflächenexpression des Glutamattransporters 1a (GLT1a) in kultivierten zerebellären Körnerzellen der Maus T1 - Protein kinase C-dependent trafficking of glutamate transporter 1a (GLT1a) in cultured cerebellar granule cells of mice N2 - Proteinkinase C-abhängige Oberflächenexpression des Glutamattransporters 1a (GLT1a) in kultivierten zerebellären Körnerzellen der Maus N2 - Protein kinase C-dependent trafficking of glutamate transporter 1a (GLT1a) in cultured cerebellar granule cells of mice KW - Glutamattransporter KW - GLT1a KW - Maus KW - Oberflächenexpression KW - Varikositäten KW - glutamate transporters KW - GLT1a KW - mouse KW - traffiking KW - neurites varicosities Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76694 ER - TY - THES A1 - Kenner, Julia Elke T1 - Inzidenzschätzung der Gliedergürtelmuskeldystrophien für Deutschland T1 - Estimation on the incidence of limb-girdle muscular dystrophies for Germany N2 - Die LGMD ist eine seltene Erbkrankheit der Muskelfasern, die zur Abnahme der Muskelmasse und der Muskelkraft führt. Das Institut der Humangenetik der Universität Würzburg ist eine der wenigen Stellen in Deutschland, die die molekulargenetische Diagnostik der LGMD 1B, 1C, 2A, 2B, 2D und 2I anbietet. Demnach liegen hier viele Daten vor und anhand dieser Daten konnten die Inzidenzen dieser Formen für Deutschland geschätzt werden. Zur Schätzung der LGMD-Inzidenz wurde eine andere Erkrankung herangezogen, die ähnlich selten auftritt wie die LGMD: DM1 und DM2. Die Schätzung ergab eine Inzidenz von 1: 33 000 für die autosomal-rezessiven Formen der LGMD und eine Inzidenz von 1: 272 000 für die autosomal-dominanten Formen der LGMD für Deutschland. Vergleicht man diese Daten mit den Daten aus der Weltliteratur , sieht man, dass die Häufigkeiten nahezu identisch sind. N2 - LGMD is a rare hereditary disease of muscular fibres which leads to a decrease in muscle mass and muscle strength. The 'Institut der Humangenetik' at Würzburg University is one of the few bodies in Germany that offers molecular genetic diagnosis of LGMD types 1B, 1C, 2A, 2B, 2D, and 2I. Accordingly, it offers a lot of data which allow an estimation of the incidence of these types for Germany. For the estimation of LGMD incidence, another disease that occurs similarly rarely, is used for comparison: DM1 and DM2. The estimation resulted in an incidence of 1: 33,000 for the autosomal recessive forms of LGMD and an incidence of 1: 272,000 for the autosomal dominant forms of LGMD for Germany. A comparison of these data with data from international literature leads to the result that the incidences are almost identical. KW - Inzidenz KW - Gliedergürtelmuskeldystrophie KW - Inzidenzschätzung KW - Muskeldystrophie KW - autosomal-dominant KW - autosomal-rezessiv KW - incidence KW - limb-girdle muscular dystrophies KW - autosomal recessive KW - autosomal dominant Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75562 ER - TY - THES A1 - Hager, Benjamin Dietrich T1 - Einfluss eines antibiotikagetränkten Schwammes auf sternale Wundkomplikationen - eine prospektiv randomisierte Doppelblindstudie T1 - Effect of a Gentamicin-Collagen Sponge on Sternal Wound Complications - a prospective, randomized, double-blind trial N2 - Die prophylaktische retrosternale Einlage eines Gentamicin-Kollagen Schwammes wurde in letzter Zeit in mehreren Studien untersucht und ist wird kontrovers diskutiert. Die vorliegende Studie ist die erste prospektiv randomisierte, Einzelzentrums-Doppelblind-Studie zur Untersuchung der Effektivität, im Hinblick auf die Reduktion sternaler Wundkomplikationen nach herzchirurgischen Eingriffen, eines retrosternal eingelegten Gentamicin-Kollagen-Schwammes. N2 - Prophylactic retrosternal placement of a Gentamicin-collagen sponge has been the subject of several recent clinical studies and is a matter of controversy. The present study is the first controlled, prospective, randomized, double-blind, single-center study to investigate the efficacy of a retrosternal Gentamicin-collagen sponge in reducing sternal wound complications after heart surgery. KW - Wundinfektion KW - Brustbein KW - Gentamicin KW - Kollagen KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Placebo KW - Schwamm KW - Herzchirurgie KW - gentamicin KW - collagen KW - sternum KW - infection KW - surgery Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74955 ER - TY - THES A1 - Hokema, Anna T1 - Beeinflussung der Genexpression verschiedener Gene durch Xmrk in Pigmentzelltumoren bei Oryzias latipes T1 - The effect of Xmrk on the gene expression of various genes in pigment cell tumors in oryzias latipes N2 - Ziel dieser Arbeit ist es ein besseres Verständinis der molekularen Prozesse der Melanomentstehung und Tumorprogression zu gewinnen. Hierfür wurde ein Tiermodell transgener Medakas (Oryzias latipes) verwendet, welche als stabiles Transgen das Konstrukt mitf::xmrk besitzen. Diese Fische entwickelten Pigmentzelltumore, welche für eine Microarrayanalyse herangezogen wurden. Aus diesem Microarraydatensatz wurden 11 Gene ausgewählt, welche in dieser Arbeit näher untersucht wurden. Beobachtungen haben ergeben, dass sich bei transgenen Medakas, welche Xmrk exprimieren, verschiedene pigmentierte Hauttumore entwickeln. Diese Tumore wurden je nach ihrem verschiedenen Histiotyp klassifiziert und untersucht. Um einen Eindruck zu gewinnen, wie Xmrk die Transkription verschiedener Gene, welche in der Krebsentstehung und –progression eine wichtige Rolle spielen, beeinflusst, wurden pigmentierte Hauttumore transgener Medakas, so wie zu Vergleichszwecken hyperpigmentierte Haut transgener Medakas und Lymphome und gesunde Organe von Wildtyp-Medakas, untersucht. Mit Hilfe von Real-time-PCR’s wurden die folgenden Gene untersucht: G6PC, GAMT, GM2A, MAPK3, NID1, SLC24A5, SPP1, PDIA4, RASL11B, TACC2 und ZFAND5. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression der Gene GM2A, MAPK3, NID1, PDIA4, RASL11B, SLC24A5 und ZFAND5 von Xmrk beeinflusst wird, während dies für die Gene G6PC, GAMT, SPP1 und TACC2 nicht zutrifft. Im Vergleich zu gesunder Haut werden GM2A, MAPK3, PDIA4, RASL11B, SLC24A5 und ZFAND5 in Tumoren höher exprimiert. Die Gene G6PC, GAMT, NID1, SPP1 und TACC2 werden dagegen verglichen mit gesunder Haut unverändert oder niedriger exprimiert. Die Bedeutung der erhöhten Genexpression lässt sich in vielen Fällen zurzeit nur theoretisch erfassen. Eine höhere Expression von SLC24A5 beispielsweise lässt vermuten, dass ein Zusammenhang zwischen der Melaninproduktion und der Zellproliferation besteht. Die Überexpression von GM2A weist dagegen auf eine Rolle von GM2A als Tumormarker hin. Dahingegen scheint die erniedrigte Expression von GAMT und G6PC Auskunft über den veränderten Stoffwechsel in Tumoren zu geben. Um diese Ergebnisse zu bestätigen und zu entschlüsseln wie genau Xmrk die Expression der getesteten Gene beeinflusst, sind allerdings noch weitere funktionelle Studien nötig. Generell kommt man zu dem Schluss, dass die Genexpression sich in jedem Tumor unterscheidet. Daher scheint jeder Tumor seinen eigenen Evolutionsweg zu beschreiten. N2 - Target of this work is to get a better understanding in melanomagenesis and tumorprogression. Therefore a model of transgenic medakas (Oryzias latipes) was used, wich had the construct mitf::Xmrk as a stable, integrated transgen. Those fishes developed pigmentcelltumors that, wich where used in a microarrayanalysis. Of the results of this microarray 11 genes where chosen and analysed in this study. Those transgenic medakas which got xmrk injected, but without a tumorsuppresorgen, developed various pigmented kinds of skin cancer. Those tumors were analysed equally to their histiotyps. To get an idea, how Xmrk effects the transcription of several genes, which play an important role in tumor development and progression, pigmented skin cancer of transgenic medakas and for comparison, hyper pigmented skin of transgenic medakas and also lymphoma and healthy organs where tested. The following genes where tested by real-time-PCR: G6PC, GAMT, GM2A, MAPK3, NID1, SLC24A5, SPP1, PDIA4, RASL11B, TACC2 and ZFAND5. It was noticed that the expression of the genes GM2A, MAPK3, NID1, PDIA4, RASL11B, SLC24A5 und ZFAND5 gets modified by Xmrk. In contrast the genes G6PC, GAMT, SPP1 and TACC2 didn't. In comparison to healthy skin GM2A, MAPK3, PDIA4, RASL11B, SLC24A5 and ZFAND5 got higher expressed in tumors. Indeed the expression level of the genes G6PC, GAMT, NID1, SPP1 and TACC2 is the same or even lower than in healthy skin. The meaning of the higher gen expression can currently just be theoretically conceived. The higher expression of SLC24A5 for example leads to guess that there is a link between the production of melanin and cell proliferation. The overexpression of GM2A shows that GM2A plays maybe a role as an tumor marker. However the lower expression of G6PC and GAMT gets references about the metabolism in cancer. To fix this results and get an better understanding how Xmrk affects the expression of this genes, additional funktional studies are necessary. The result is that gene expression differs in each tumor. A common conclusion is not possible. It appears that each tumor goes its own evolutionary way. KW - Japankärpfling KW - Melanom KW - Hauttumor KW - Genexpression KW - Real time quantitative PCR KW - Onkogen KW - Xmrk KW - Xmrk Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75616 ER - TY - THES A1 - Richarts, Maria Luise T1 - Die Rolle T regulatorischer Zellen in der Pathogenese der Präeklampsie T1 - The role of regulatory T cells in the pathogenesis of preeclampsia N2 - Präeklampsie ist einer der Hauptgründe für maternale und fetale Mortalität und Morbidität. Obwohl die Aetiologie weitgehend unklar ist, wird angenommen, dass eine mangelnde Toleranz von Seiten des mütterlichen Organismus gegenüber dem Fetus und dadurch dessen sukzessive Abstossung ursächlich sein könnte. T regulatorischen Zellen wurde in der Vergangenheit eine mögliche Rolle in der Aufrechterhaltung einer gesunden Schwangerschaft mit erfolgreicher Integration des Fetus, eines durch die paternalen Antigene charakterisierten semi-haploiden Allografts, zugesprochen. In dieser Arbeit wurden T regulatorische Zellen am Ende des dritten Trimesters im peripheren Blut nicht-Schwangerer, gesunder Schwangerer sowie Schwangerer mit Präeklampsie untersucht. Zusätzlich wurden T-regulatorische Zellen in decidualem Gewebe bestimmt. Aufgrund der verschiedenen Ergebnisse vorangegangener Studien und der Uneinigkeit über die Identifizierung T regulatorischer Zellen wurden T regulatorische Zellen in dieser Arbeit mittels der drei gängigsten Markerkombinationen (foxp3+, CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+) charakterisiert. Im peripheren Blut gesunder Schwangerer gab es signifikant mehr T regulatorische Zellen als im peripheren Blut nicht-Schwangerer gemessen mit den Markerkombinationen CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+. In Schwangerschaften mit Präeklampsie zeigten sich eine verminderte Frequenz von T regulatorischer Zellen verglichen mit gesunden Schwangerschaften für die Markerkombinationen foxp3+ und CD4+CD127loCD25+. Auf lokaler Ebene, der Decidua, wurde bei gesunden Schwangerschaften sowie Schwangerschaften mit Präeklampsie eine erhöhte Frequenz gegenüber dem peripheren Blut gemessen. T-regulatorische Zellen scheinen also eine Rolle in der Aufrechterhaltung gesunder Schwangerschaften zu spielen, während sie in Schwangerschaften mit Präeklampsie vermindert sind. N2 - Preeclampsia is the leading cause of morbidity and mortality in pregnancy. Although the etiology of preeclampsia is still unclear, it is believed to involve rejection of the fetus due to deficient tolerance of the mothers organism. Regulatory T cells have been discussed to play a role in maintaining a healthy pregnancy by a successful integration of the fetus, a semihaploid allograft. In this article regulatory T cells were analysed in the peripheral blood of non pregnant, healthy pregnant women and women with preeclampsia in the end of the third trimester. Additionally regulatory T cells have been analysed in the decidual tissue. The use of different methods for identifying Treg cells may have contributed to the controversy regarding Treg cell numbers in healthy vs preeclamptic pregnancy in the past. We therefore compared the frequency of circulating Treg cells in healthy and preeclamptic pregnant women vs nonpregnant controls using the three marker combinations in current use: CD4+CD25high, CD4+CD127lowCD25+ and CD4+Foxp3+. In the peripheral blood of healthy pregnant women there were significantly more regulatory T cells compared to non pregnant women using the marker combination of CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+. In pregnancies of preeclamptic women signifcantly less regulatory T cells were found in the peripheral bllod compared to healthy pregnant women defining regulatory T cells with the marker combination foxp3+ und CD4+CD127loCD25+. More regulatory T cells in healthy pregnancies and pregnancies complicated by preeclampsia were found in the decidua compared to the peripheral blood. Thus, regulatory T cells seem to play a role in maintenace of a healthy pregnancy and seem to be reduced in pregnancies with preeclampsia. KW - Praeklampsie KW - Schwangerschaft KW - T-Lymphozyt KW - Immunsystem KW - regulatorische T Zellen KW - preeclampsia KW - regulatory T cells KW - pregnancy KW - immunsystem Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76648 ER - TY - THES A1 - Väth, Martin T1 - Regulation der peripheren immunologischen Toleranz durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3 T1 - Regulation of Peripheral Immunological Tolerance by the Transcription Factors ICER, NFAT, and Foxp3 N2 - Die Unterscheidung zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen ist eine grundlegende Herausforderung der spezifischen Immunantwort. Pathologische Veränderungen dieser Abgrenzung können zu schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Diabetes Mellitus, Rheumatischer Arthritis oder Multipler Sklerose führen. Um unerwünschte (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern, existieren verschiedene Formen von peripheren Toleranzmechanismen, die durch viele Transkriptionsfaktoren wie z. B. ICER (inducible cAMP early repressor), NFAT (nuclear factor of activated T cells) und Foxp3 (forkhead box protein p3) kontrolliert werden. Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind spezialisierte immun-suppressive Lymphozyten, welche die Aktivierung anderer Immunzellen unterdrücken können. Einer der möglichen Mechanismen ist der Transfer zyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP) von Tregs in konventionelle T- und B-Lymphozyten. Die erhöhte intrazelluläre Konzentration an cAMP führt in Effektorzellen zur Induktion und Kerntranslokation von ICER. Der transkriptionelle Repressor ICER supprimiert die Expression vieler NFAT-regulierter Gene und hemmt darüber hinaus die Induktion der NFATc1/αA-Isoform selbst. Diese Isoform wird speziell in pro-inflammatorischen Effektorzellen hochreguliert und ist maßgeblich an deren spezifischem transkriptionellen Programm beteiligt. Foxp3 ist ein zentraler Faktor für die Bildung und Funktion sowohl Thymus-generierter nTregs als auch peripher (TGFβ-) induzierter iTregs. Die Kontrolle des Foxp3-Gens wird in iTregs – überraschenderweise aber nicht in nTregs – durch NFAT-Faktoren reguliert. Allerdings hemmt Foxp3 durch eine negative Rückkopplung wiederum die Induktion und Aktivität von NFATc1/αA. Dies stellt somit ein weiteres Regulativ dar, wobei Foxp3 nicht nur die Plastizität, sondern auch die Funktion von immun-suppressiven T-Zellen steuert. Zusätzlich regulieren die verschiedenen NFAT-Faktoren auch die Antigen präsentierenden dendritischen Zellen (DCs). Während NFATc1 und NFATc2 die Differenzierung und Proliferation von DCs beeinflussen, reguliert NFATc3 deren Zytokinexpression und steuert indirekt auch die nachfolgende T-Zell-Immunantwort. Die Kontrolle der Genregulation in Immunzellen durch die Transkriptionsfaktoren ICER, NFAT und Foxp3 erfüllt somit spezifische Funktionen der Immunität, reguliert aber gleichzeitig wichtige Aspekte der peripheren Toleranz, um schädliche (Auto-) Immunreaktionen zu verhindern. N2 - Discrimination between self and nonself is a major challenge during a specific immune reaction. Pathological alterations of this fine boundary can cause severe autoimmune diseases, such as Diabetes Mellitus, Rheumatoid Arthritis or Multiple Sclerosis. In order to prevent unwanted (auto-) immune reactions, several mechanisms of peripheral tolerance exist. Transcription factors, including ICER (inducible cAMP early repressor), NFAT (nuclear factor of activated T cells), and Foxp3 (forkhead box protein p3), are critical components thereby. Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) are specialized immune-suppressive lymphocytes and inhibit the activation of conventional immune cells. One mechanism of Treg-mediated suppression is the transfer of cyclic adenosine-monophosphat (cAMP) from Treg cells into conventional T- and B-lymphocytes. Elevated concentrations of cAMP induce the transcription and subsequent nuclear translocation of ICER. The transcriptional repressor ICER arrests expression of NFAT-regulated genes and even the induction of the short NFATc1/αA-isoform. Upregulation of NFATc1/αA is a hallmark of activated effector cells, controlling their transcriptional program. Foxp3 is essential for the development and function of thymus-derived nTregs as well as peripheral (TGFβ-) induced iTregs. The Foxp3-gene is regulated in iTregs – but surprisingly not in nTregs – by NFAT-factors. Likewise, Foxp3 represses NFATc1/αA in a negative feedback loop and, thereby, controls both plasticity and function of immune-suppressive Treg cells. In addition, NFAT-proteins also affect antigen-presenting dendritic cells (DCs). While NFATc1 and NFATc2 influence differentiation and proliferation of DCs, NFATc3 is important for cytokine secretion and the subsequent T cell response. Taken together, these results show that the transcription factors ICER, NFAT, and Foxp3 exert specific functions in controlling both immunity and tolerance, the opposing „faces“ of the immune system. The appropriate transcriptional regulation of this ambivalent situation is a requisite to achieve optimal immune responses and, coincidentally, to prevent deleterious (auto-) immune reactions. KW - Immunologie KW - Toleranz KW - Dendritische Zelle KW - T-Lymphozyt KW - Transkription KW - Nuclear Factor of Activated T cells (NFAT) KW - Tolerance KW - Immunology KW - Dendritic cells Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67527 ER - TY - THES A1 - Wagner, Kathrin T1 - Nachsorgebedürfnis von Patienten mit Adipositas nach stationärer medizinischer Rehabilitation T1 - Obese patients need for aftercare after inpatient medical rehabilitation N2 - Adipositas ist eine chronische, schwer zu behandelnde Erkrankung. Die Therapieerfolge stationärer medizinischer Rehabilitation halten oft nicht lange an. Ziel der Studie ist es, zu klären, ob bei adipösen Patienten nach stationärer medizinischer Rehabilitation überhaupt ein Nachsorgebedürfnis besteht und wenn ja, wie die Nachsorge bezüglich Inhalt und Form gestaltet sein soll, damit sie hilfreich ist. N2 - Obesity is a chronic disease, that is hard to treat. The success of therapy of inpatient medical rehabilitation often doesn´t last for a long time. The purpose of this study is to find out, if obese patients have a need for aftercare after inpatient medical rehabilitation and what kind of aftercare contents and design would be helpful. KW - Fettsucht KW - Nachsorge KW - Rehabilitation KW - Medizinische Rehabilitation KW - Nachsorgebedürfnis KW - aftercare KW - obesity KW - medical rehabilitation KW - patients need Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75903 ER - TY - THES A1 - Rasthofer, Johanna T1 - Vergleich der plantaren Druckverteilung mit der Röntgenmorphologie des Fußskeletts T1 - Comparison of plantar pressure distribution with the x-ray morphology of the foot skeleton N2 - Hintergrund: Die Metatarsalgie ist ein sehr heterogenes Krankheitsbild mit vielfältigen Ursachen. Als zugrunde liegender Pathomechanismus wird eine übermäßige plantare Druckbelastung im Bereich der Metatarsalköpfchen beziehungsweise eine Überlastung einzelner Metatarsalköpfchen bei verändertem Vorfußalignment angenommen. Operative Techniken zielen durch entsprechende Verkürzungs- oder Umstellungsosteotomien auf einen Druckausgleich ab und liefern diesbezüglich unterschiedliche, zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. In dieser Studie soll geklärt werden inwieweit von der Röntgenmorphologie des Fußskeletts auf die Belastungsverhältnisse im Vorfußbereich geschlossen werden kann. Insgesamt ist diese Thematik bisher selten untersucht und unzureichend geklärt. Methodik: Primär erfolgte die Einteilung in eine Patientengruppe, 46 Füße mit Metatarsalgie, und 40 asymptomatische Füße als Vergleichskollektiv. In belasteten dorsoplantaren Röntgenaufnahmen wurden der Metatarsalindex (Plus-Minus-Index und Maestroindex) und der Intermetatarsale-1/2-Winkel gemessen und dementsprechend zum Vergleich Untergruppen gebildet. Die plantare Druckverteilung wurde durch dynamische Messungen im Gehen unter Verwendung des Emed-x/R Systems der Firma Novel bestimmt und hinsichtlich Spitzendruck, Druck-Zeit-Integral, Maximalkraft und Kraft-Zeit-Integral unter den Metatarsalköpfchen mit der Röntgenmorphologie verglichen. Ergebnisse: Es fand sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der zu MT1 relativen Länge von MT2 und der plantaren Druckverteilung im Sinne einer Belastungssteigerung unter MH2 bei verlängertem Metatarsale 2. Die übrigen Metatarsallängen schienen kaum Auswirkung auf die plantaren Druckverhältnisse zu haben. Des Weiteren bewirkte ein großer Intermetatarsalwinkel tendenziell eine Belastungssteigerung unter MH2 und Minderung unter MH1. Insgesamt fanden sich bei gesunden Füßen weniger ausgeprägte Zusammenhänge. Im Vergleich zu gesunden war bei Füßen mit Metatarsalgie die Belastung im zentralen Vorfußbereich deutlich erhöht, der Intermetatarsalwinkel vergrößert und unerwartet das erste Metatarsale länger als das zweite. Diskussion: Die Resultate zeigten übereinstimmend, dass die individuelle Struktur des Fußskeletts beziehungsweise eine Abweichung im Sinne eines auffälligen Metatarsalindex mit Überlängen einzelner Metatarsalia oder ein großer Intermetatarsalwinkel nur teilweise die Entstehung von Metatarsalgien erklärt. Sie stellt lediglich eine Komponente im Zusammenspiel von Weichgewebe, Ballenarchitektur, Kapsel-Band-Strukturen und muskulären Wechselwirkungen dar. Die durch biomechanische Hebelwirkung bei Fehlstellungen des Fußskeletts entstehenden Kräfte gewinnen erst bei vorgeschädigtem Fuß an Einfluss. Ein gesunder Fuß scheint in der Lage Besonderheiten des Fußskeletts auszugleichen. Eine große interindividuelle Variabilität der plantaren Druckverteilung suggeriert eine große Spannbreite an physiologischen Druckwerten mit der Schwierigkeit die Grenze zum Pathologischen zu definieren. N2 - Comparison of plantar pressure distribution with the x-ray morphology of the foot skeleton KW - Metatarsalgie KW - Druckverteilung KW - Fußskelett KW - Mittelfußknochen KW - plantar KW - Intermetatarsalwinkel KW - metatarsalgia KW - plantar pressure distribution KW - metatarsal lenght KW - intermetatarsalangle Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75637 ER - TY - THES A1 - Bergmann, Anna T1 - Untersuchungen zur Verwertung proteinhaltiger Substrate als mögliche Virulenzdeterminante des humanpathogenen Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus T1 - Studies on utilisation of proteinaceous substrates as potential virulence determinant of the human pathogen Aspergillus fumigatus N2 - Die asexuellen Sporen von Aspergillus fumigatus sind ubiquitär verbreitete Luftkeime. Als Saprophyt ist dieser opportunistisch humanpathogene Pilz darauf spezialisiert, polymere Substanzen aus dem umgebenden Milieu zu zersetzen, um daraus die von ihm benötigten Nährstoffe zu generieren und aufzunehmen. Die Fähigkeit, verschiedene Stickstoff- und Kohlenstoffquellen zu verwerten, trägt dabei zu seiner Virulenz bei und hierbei scheint die extrazelluläre Proteolyse eine wichtige Rolle zu spielen. Sekretierte Proteasen, die das umgebende Gewebe während einer Infektion mit A. fumigatus erschließen, könnten somit zu dessen Pathogenität beitragen. Dementsprechend sollte im Rahmen dieser Arbeit die Bedeutung einer Regulation der extrazellulären proteolytischen Aktivität von A. fumigatus für dessen Virulenz untersucht werden. Dies geschah durch Untersuchungen eines konservierten Transkriptionsfaktors, PrtT. Dabei stellte sich heraus, dass PrtT die Expression der drei Hauptproteasen von A. fumigatus, Alp, Mep und Pep stark beeinflusst, in einem murinen Tiermodell der pulmonaren Aspergillose scheint dieser Regulator jedoch keine Rolle für die Pathogenität von A. fumigatus zu spielen. Um einen weiteren Aspekt des pilzlichen Aminosäurestoffwechsels zu beleuchten, wurde die Biosynthese der aromatischen Aminosäuren als mögliche Virulenzdeterminate untersucht. Für den Menschen sind diese Aminosäuren essentiell, weshalb dieser Syntheseweg ein mögliches Ziel für antimykotische Substanzen darstellen könnte. Es konnten mehrere für A. fumigatus essentielle Komponenten des Shikimatweges identifiziert werden, des Weiteren wurden Deletionsmutanten in den Genen aroC und trpA, die für die Chorismatmutase bzw. Anthranilatsynthase der Biosynthese von Phenylalanin und Tyrosin bzw. Tryptophan kodieren, erzeugt und phänotypisch charakterisiert. Deren Untersuchung in einem alternativen Tiermodell der Aspergillose zeigte eine deutlich attenuierte Virulenz. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie wichtig die Biosynthese der aromatischen Aminosäuren für das Wachstum von A. fumigatus ist, und dass ein Eingriff in diesen Syntheseweg eine lohnende Strategie zur Entwicklung neuer Antimykotika sein könnte. Die hier präsentierten Ergebnisse unterstreichen die für den Schimmelpilz A. fumigatus typische Redundanz bezüglich extrazellulärer proteolytischer Enzyme und dass diese nur bedingt hinsichtlich ihres Virulenzbeitrags untersucht werden können. Im Gegensatz hierzu lassen sich bestimmte Stoffwechselwege, die oftmals durch einzigartige Genprodukte katalysiert werden, unter Umständen besser als unspezifische aber vielversprechende Virulenzdeterminanten identifizieren. N2 - The air-borne spores of Aspergillus fumigatus are ubiquitously distributed. As a saprophyte, this fungus is well adapted to feed from the environment by degradation of polymeric substances and uptake of breakdown products. The nutritional versatility has to be regarded as virulence determinant in the development of pulmonary aspergillosis. Secreted proteolytic activities that degrade the surrounding lung tissue during infection may contribute to pathogenicity. Until now, knowledge on the regulation of the expression and secretion of proteases by A. fumigatus is scarce. Therefore, the role of extracellular proteolytic activity for pathogenicity of A. fumigatus was examined by characterisation of a global regulatory factor, PrtT, that acts on expression of secreted proteases. It could be shown that PrtT regulates the transcription of the major secreted proteases Alp, Mep and Pep. When tested in a leukopenic mouse model, the deletant strain is not attenuated in virulence, suggesting that the PrtT transcription factor - and accordingly extracellular proteolysis - supports virulence of this opportunistic pathogen only to a limited extent. To gain insight into the fungal biosynthesis pathway of amino acids, the aromatic amino acid biosynthesis was investigated concerning the aspect of a virulence determinant. In contrast to mammals, fungi are able for de novo synthesis of the aromatic amino acids. Therefore it might be a usable target for antifungal therapy since such pathway does not exist in humans. Some genes of the shikimate pathway could be shown to be essential for the survival of A. fumigatus. Virulence tests of strains with deletion of the genes aroC or trpA which encodes for the chorismate mutase and anthranilate synthase respectively, showed attenuated virulence of both strains. These results clarify the stringent necessity of the aromatic amino acid biosynthesis for the survival of A. fumigatus, concluding this biosynthesis pathway as a usable target for antimycotic substances. The results of this work emphasise the redundancy of extracellular proteolytic activities. In contrast specific pathways which are mostly catalysed by unique gene products may be identified as virulence determinant rather than unspecific factors. KW - Aspergillus fumigatus KW - Proteasen KW - Proteolyse KW - Posttranskriptionelle Regulation KW - Biosynthese der aromatischen Aminosäuren KW - Aspergillus fumigatus KW - Proteases KW - Proteolysis KW - posttranscriptional regulation KW - aromatic amino acid biosynthesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67333 ER - TY - THES A1 - Sturm, Julia T1 - Effekte von Hyper-IL-6 in der Vaccinia-Virus-vermittelten Krebstherapie T1 - Effects of Hyper-IL-6 in vaccinia virus-mediated cancer therapy N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde ein onkolytisches Vaccinia-Virus unter Ausnutzung seiner Eigenschaft als Vektorsystem mit dem Designer-Zytokin Hyper-IL-6 ausgestattet (GLV 1h90). Bei Hyper IL 6 handelt es sich um ein Fusionsprotein bestehend aus humanem Interleukin-6 und der Liganden-Bindungsdomäne des löslichen Interleukin-6-Rezeptors, welche kovalent über einen flexiblen Linker miteinander verbunden sind. Dieses chimäre Designer-Zytokin erlaubt die Untersuchung von IL-6-Effekten, welche über das IL-6-Trans-Signaling vermittelt werden. Daraus ergibt sich einerseits eine beträchtliche Erweiterung des Wirkspektrums und darüber hinaus weist Hyper-IL-6 sowohl in vitro als auch in vivo eine 100-1000fach verstärkte biologische Aktivität auf. Aufgrund der Tatsache, dass Hyper-IL-6, neben seiner Tumor-inhibierenden Wirkung, eine Vielzahl weiterer Effekte zugeschrieben wird, wurde in dieser Arbeit durch die Kombination des Designer-Zytokins mit einem onkolytischen Vaccinia-Virus nicht nur additive Effekte auf die Tumorregression, sondern darüber hinaus auch mögliche systemisch-vermittelte Hyper-IL-6-Effekte untersucht. Nach intravenöser Injektion von GLV-1h90 in DU-145-Tumor-tragende Mäuse konnte neben der intratumoralen Replikation des Virus und der Expression des Markerproteins Ruc-GFP zusätzlich die Expression des integrierten Designer-Zytokins Hyper-IL-6 im Tumor nachgewiesen werden. Von entscheidender Bedeutung war der zusätzliche Nachweis des Designer-Zytokins in Serum-Proben von GLV-1h90-injizierten Mäusen. Nach einer aktiven Hyper-IL-6-Sekretion von infizierten Tumorzellen, bildet der Transport in die Blutbahn die Voraussetzung für systemisch-vermittelte Hyper-IL-6-Effekte. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich durch die Überexpression von Hyper-IL-6 im Tumor, zusätzlich zu den onkolytischen Eigenschaften des Vaccinia-Virus, additive anti-Tumor-Effekte ergeben. Eine systemische Injektion von GLV 1h90 bzw. GLV 1h68 in DU-145-Tumor-tragende Mäuse führte zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens im Vergleich zu PBS-injizierten Mäusen. Neben Effekten, welche mit Entzündungsprozessen assoziiert sind, wie eine Rotfärbung der Haut, eine signifikanten Vergrößerung der Leber sowie eine massive Stimulation der Akute-Phase-Antwort in der Leber, konnte in GLV-1h90-injizierten Mäusen ein verbesserter Gesundheitszustand auf der Basis einer signifikanten Gewichtszunahme, verbunden mit einer beschleunigten Wundheilung Virus-induzierter Schwanzläsionen, beobachtet werden. Darüber hinaus konnte für Hyper-IL-6 eine Stimulierung der Megakaryopoese im Knochenmark nachgewiesen werden, welche zu einer signifikanten Erhöhung der Thrombozyten-Zahl im Blutkreislauf von GLV-1h90-injizierten Mäusen führte. Es ist von entscheidender Bedeutung anzumerken, dass alle beobachteten systemischen Hyper-IL-6-Effekte eine zeitliche Limitierung aufwiesen, welche sich höchstwahrscheinlich auf die Virus-bedingte Zerstörung Hyper IL 6-produzierender Tumorzellen zurückführen lässt. Dies impliziert zudem, dass eventuelle Komplikationen, welche durch die Überexpression des Designer-Zytokins hervorgerufen werden können, ebenfalls selbstlimitierend sind. Es konnte bereits mehrfach gezeigt werden, dass eine Kombinationstherapie aus onkolytischen Viren und Chemotherapie über synergistische Effekte zu einer signifikant verbesserten Tumorregression führt. Allerdings kommt es in Folge einer Chemotherapie oft zu einer Vielzahl von gefährlichen Nebenwirkungen, da alle schnell proliferierenden Zellen des Körpers betroffen sind. Thrombozytopenie ist eine der am häufigsten vorkommenden Nebenwirkung und beschreibt eine massive Reduktion der Thrombozyten-Zahl im Blut. Im Hinblick auf eine mögliche klinische Anwendung von GLV 1h90 wurde deshalb untersucht, ob in einer Kombinationstherapie mit Mitomycin C, neben einer Verstärkung der therapeutischen Effekte des Virus, basierend auf den beobachteten Hyper-IL-6-Effekten, zusätzlich der Gesundheitszustand der behandelten Mäuse verbessert werden kann. Die Experimente belegen, dass eine Kombination onkolytischer Vaccinia-Virus-Konstrukte mit Mitomycin C zu einer signifikant verbesserten Tumorregression im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien führt. Von bedeutender Relevanz war die Beobachtung, dass in einer Kombinationstherapie von Mitomycin C und GLV-1h90, im Gegensatz zu GLV-1h68, eine signifikante zeitliche Verkürzung der auftretenden Thrombozytopenie erreicht wird. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine systemische Injektion von GLV-1h90 zu einer funktionellen Expression des Designer-Zytokins Hyper-IL-6 führte, welches in der Lage ist eine erfolgreiche Kombinationstherapie aus einem onkolytischen Vaccinia-Virus und dem Chemotherapeutikum Mitomycin C durch eine Reduktion der Nebenwirkungen zusätzlich zu optimieren. N2 - In this thesis, an oncolytic vaccinia virus was armed with the designer cytokine Hyper-IL-6 by recombinant integration (GLV-1h90), exploiting its features as a vector system. Hyper IL-6 is composed of human interleukin-6 (IL-6) and the cytokine-binding domain of its soluble receptor sIL-6R which are bond covalently by a flexible peptide linker. Hyper-IL-6 is a multifunctional cytokine which exhibits not only anti-tumor activity, but also a variety of other effects. For this reason, the combination of the designer cytokine and an oncolytic vaccinia virus was used to study possible improvements regarding tumor regression and more importantly additional systemically mediated Hyper IL-6 effects. In addition to intratumoral replication and visualization of the marker gene ruc-gfp, intratumoral expression of the inserted designer cytokine Hyper-IL-6 could be detected after systemic administration of GLV-1h90 into DU-145-tumor-bearing mice. Of special interest was the presence of hyper-IL-6 in blood serum samples of GLV-1h90-injected mice. Following active hyper-IL-6 secretion of infected tumor cells, the transport into the blood circulation is essential for its ability to induce signal transduction pathways outside the tumor. IL-6 is a pro-inflammatory cytokine which is postulated to exhibit both, tumor promoting as well as tumor inhibiting effects. However, growth or proliferation inhibition of tumors could only be observed after addition of soluble IL-6 receptor and is consequently associated with the IL 6-trans-signaling pathway. Therefore, the thesis deals with the question of whether overexpression of hyper-IL-6 can further enhance the pre-existing oncolytic effects of vaccinia virus. Systemic administration of either GLV-1h90 or GLV-1h68 led to significant tumor regression compared to PBS-treated mice. Comparison of the two viral constructs demonstrated a slightly increased oncolytic activity of GLV-1h90. However, further studies have to clarify to which extend this improvement is resulting from an intratumoral overexpression of hyper IL 6. Following the detection of hyper-IL-6 in the blood circulation as a consequence of GLV 1h90-mediated overexpression in the tumor, functionality of the designer cytokine was analyzed regarding systemically mediated effects. Besides effects which can be associated with inflammatory processes, such as red skin, significant enlargement of the liver as well as enormous stimulation of the acute-phase-response, GLV-1h90-injected mice showed improved healthiness. Health status was assessed by significant gain in body weight associated with accelerated epithelial barrier repair of virus-induced tail lesions. Moreover, it could be demonstrated that Hyper-IL-6 stimulates megakaryopoiesis in the bone marrow, which in turn leads to significantly elevated levels of blood platelets in GLV-1h90-injected mice. It is particularly important to note that all observed systemic Hyper-IL-6 effects occurred only temporarily, which could be explained by virus-mediated oncolysis, reducing the amount of viable Hyper-IL-6 producing tumor cells. The results also implicate that potential complications associated with the overexpression of the designer cytokine can be self-limiting due to the destruction of the virus replication site. Recently, we and others demonstrated that the combination of oncolytic virotherapy and chemotherapy could lead to synergistic interactions that ultimately result in enhanced tumor regression. On the other hand, chemotherapy is often associated with serious side effects, since all fast proliferating cells are affected. Among the most frequently observed adverse effects is thrombocytopenia, which is characterized by a massive reduction of blood platelets. With regard to a possible clinical application of GLV 1h90, combination therapy of the hyper IL 6 encoding vaccinia-virus strain and the chemotherapeutic agent mitomycin C was investigated. Besides therapeutic effects of the virus, the issue was addressed, whether the health status of mice can be improved based on the observed hyper-IL-6 effects. Experimental results clearly demonstrated that combination therapy of mitomycin C and oncolytic vaccinia viruses led to a significantly improved DU-145 tumor regression compared to the respective monotherapies. Of particular importance was the finding that as compared to GLV-1h68, a combination of GLV-1h90 and mitomycin C reduced the time interval during which treated mice suffered from thrombocytopenia significantly. Taken together, this thesis revealed that systemic injection of GLV-1h90 leads to functional expression of the designer cytokine hyper-IL-6, which is able to further optimize the already effective combination therapy of the oncolytic virus GLV-1h90 and the chemotherapeutic agent mitomycin C by reducing of serious adverse effects. KW - Prostatakrebs KW - Vaccinia-Virus KW - Interleukin 6 KW - Chemotherapie KW - Mitomycin C KW - Onkolytische Virotherapie KW - Hyper-IL-6 KW - Thrombozytopenie KW - oncolytic virotherapy KW - Hyper-IL-6 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66831 ER - TY - THES A1 - Steffens, Viola Juliane T1 - Endovaskuläre Behandlung intrakranieller Aneurysmen: Therapie und Verlaufsuntersuchungen - eine Single-Center-Studie - T1 - Endovascular treatment of intracranial aneurysms: therapy and follow-up study- a single-center-study- N2 - In den letzten Jahren wird verbreitet das Coiling, die endovaskuläre Technik zur Behandlung von intrakraniellen Aneurysmata genutzt. Hierbei werden mittels eines Mikrokatheters Platinspiralen unter Durchleuchtung in das Aneurysma platziert. Aufgrund dieser minimal invasiven Methode und positiver Ergebnisse in verschiedenen Studien ist es heute eine Alternative zum bisherigen chirurgischen Clipping, das immer mehr in den Hintergrund gedrängt wurde. In der vorliegenden Studie wird die Rate der periinterventionellen Komplikationen (wie Coildislokationen und Gefäßverschlüsse), der Zusammenhang zwischen der Rekanalisation und der Aneurysmagröße, der Packungsdichte, der verwendeten Spiralen, sowie der Lokalisation des Aneurysmas untersucht. Ziel ist es das Verhältnis der Okklusion des Aneurysmas zu den oben genannten Faktoren zu klären. Im retrospektiven Teil der Studie werden Aneurysmen von 198 Patienten und im prospektiven Anteil 100 Patienten mit 101 Aneurysmen eingeschlossen. Im Anschluss werden die Ergebnisse mit ähnlichen oder vergleichbaren Daten der Literatur, wie z. B. die ISAT und deren Folgestudien, diskutiert. Ein direkter Vergleich war nicht möglich, da diese Studien weitaus größere Patientenanzahlen beinhalteten. N2 - Endovascular treatment of intracranial aneurysms: therapy and follow-up study- a single-center-study- KW - Intrakranielles Aneurysma KW - Aneurysmen KW - intrakraniell KW - endovaskulär KW - aneurysms KW - intracranial KW - endovascular Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74839 ER - TY - THES A1 - Saltin, Jochen T1 - Die an der Pharmakokinetik orientierte Aminoglykosidtherapie - Ergebnisse und Einflussfaktoren in der Intensivtherapie T1 - Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides - facts and important factors in the intensive care medicine N2 - Ausarbeitung der Vorteile einer pharmakokinetisch gesteuerten Gentamicintherapie bei Intensivpatienten. N2 - facts why a pharmacokinetic driven dosing regimen is neccessary in critically ill patients KW - Pharmakokinetik KW - Aminoglykoside KW - pharmacokinetics KW - aminoglycosides Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74921 ER - TY - THES A1 - Engert, Katja Carmen T1 - Der Einfluss von Schwefelwasserstoff (H2S) auf die Darmperistaltik. Untersuchungen am Dünndarm des Meerschweinchens in vitro T1 - The effect of hydrogen sulfide (H2S) on intestinal peristalsis. In vitro- study on guinea pig small intestine N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der pathophysiologischen Bedeutung von Schwefelwasserstoff (H2S) und im Speziellen mit seiner Wirkung auf die intestinale Motilität und den zugrunde liegenden Mechanismen. In der gewählten in vitro-Versuchsvorrichtung wurden isolierte Darmsegmente des Meerschweinchens mit Flüssigkeit perfundiert. Dabei wurden der intraluminale Druck und die für die Auslösung der peristaltischen Kontraktion notwendige Druckschwelle aufgezeichnet. Die Untersuchungen zeigen, dass NaHS als H2S-Donor sowie die Synthesevorstufe L-Cystein die intestinale Peristaltik konzentrationsabhängig hemmen. Eine Beteiligung der Enzyme CSE und CBS an der endogenen H2S-Produktion im Ileum des Meerschweinchens konnte in den Versuchen nicht bestätigt werden. In den Versuchen vermochten Naloxon, Apamin und Glibenclamid die inhibitorische Wirkung von NaHS zu mindern, was auf eine Beteiligung von sowohl endogenen opioidergen Mechanismen, kalziumabhängigen als auch von ATP-abhängigen Kaliumkanälen schließen lässt. NaHS reduzierte die motilitätshemmende Wirkung von Midazolam, verstärkte jedoch die des exogen zugeführten Opioids Fentanyl. Dies legt Wechselwirkungen zwischen endogenem H2S und exogen zugeführter Pharmaka nahe. N2 - This study examines the pathophysiological role of Hydrogen sulfide (H2S) and especially its effect on intestinal peristalsis and the underlying mechanisms of work. In our in vitro-study peristaltic motility in isolated segments of the guinea pig was induced by perfusion of fluid. The intraluminal pressure and the pressure threshold to trigger the emptying phase of peristalsis were recorded. The results reveal that NaHS - a H2S donor - and also L-cysteine - a substrate for the generation of endogenous H2S - inhibit intestinal peristalsis in a concentration-dependent manner. The enzymes CSE or CBS don´t seem to be involved in the endogenous production of H2S in the guinea pig ileum. Our investigations demonstrate that Naloxon, Apamin and Glibenclamid are able to reduce the inhibitory effect of NaHS. Thus the inhibitory effect of NaHS on peristalsis seem to be mediated by endogenous opioid mechanisms and agonism on calcium- and ATP-dependent potassium channels. NaHS reduced the inhibitory effect of Midazolam on the intestinal peristalsis but enhanced the peristalsis-impairing effect of Fentanyl – possibly a sign for interactions of endogenous H2S with pharmaceuticals. KW - Dünndarm KW - Peristaltik KW - Schwefelwasserstoff KW - L-Cystein KW - hydrogen sulfide KW - L-cysteine KW - peristalsis KW - small intestine Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72439 ER - TY - THES A1 - Eichhorn, Eva-Maria T1 - Analyse der ontogenetischen Veränderungen in B-Zell-Subpopulationen im Kindes- und Erwachsenenalter T1 - Analysis of ontogenetic changes in B-cell-subpopulations in infancy and adulthood N2 - B-Lymphozyten sind die zellulären Träger der humoralen Immunität des adaptiven Immunsystems. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei Immundefekten und Autoimmunprozessen. In dieser Arbeit sollen Entwicklungsveränderungen der peripheren B-Zell-Populationen von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter charakterisiert und altersabhängige Referenzwerte generiert werden. In einer durchflusszytometrischen Analyse wurden dafür sowohl relative als auch absolute Häufigkeiten für naive B-Zellen, Gedächtnis-B-Zellen, Transitionalzellen, Plasmablasten und CD21 low CD38 low B-Zellen untersucht. Die meisten B-Zell-Subpopulationen zeigen spezifische ontogenetische Veränderungen. N2 - B-cells are the cellular components of the humoral defense of the adaptive immune system. They play an important role in immunodeficiency or autoimmune diseases. In this work developmental changes in peripheral B-cell-populations have been characterizied from infancy to adulthood in order to define age-dependent reference values. Using a Flow cytometric approach frequencies and absolute counts of naive B-cells, memory B-cells, transitional B-cells, plasmablasts and CD21 low CD38 low B-cells have been analyzied. Most of B-cell-subpopulations underlie developmental changes during ontogeny. KW - Durchflusscytometrie KW - Lymphozyt KW - Immundefekt KW - B-Zellen KW - Referenzwerte KW - CVID KW - Ontogenetik KW - b-lymphocytes KW - reference values KW - CVID KW - ontogeny Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72429 ER - TY - THES A1 - Blättner, Katrin Ayara T1 - Quantifizierung myokardialer Fibrose in der Late Enhancement- MRT- manuell (Viewing) versus semiautomatisch (VPT3.0) T1 - Quantification of myocardial fibrosis in late enhancement mri- manual (Viewing) versus semi-automatic (VPT3.0) N2 - Die kontrastmittel- gestützte Late Enhancement- MRT ermöglicht die Darstellung myokardialer Veränderungen wie z.B. Ödem, Nekrose oder Fibrose. Ziel dieser Arbeit war es die semiautomatische Late Enhancement- Quantifizierung im Programm VPT 3.0 mit der manuellen Late Enhancement- Quantifizierung im Viewing- Programm zu vergleichen. Es wurden Late Enhancement- MRT- Datensätze von Patienten mit ischämischen (Myokardinfarkt) bzw. nicht- ischämischen Kardiomyopathien (Morbus Fabry, Morbus Hodgkin, Aortenklappenstenose) analysiert. Die Quantifizierung des Late Enhancement- Signals erfolgte manuell im Viewing- Programm und semiautomatisch unter Anwendung von VPT 3.0. Der Vergleich der Ergebnisse aus der manuellen Analyse und der semiautomatischen Analyse der Daten von Patienten nach Myokardinfarkt, mit kardialer Beteiligung bei Morbus Fabry und bei Z.n. anteriorer Mantelfeldbestrahlung bei Morbus Hodgkin, zeigte eine hohe Übereinstimmung sowie eine gute Korrelation der Werte beider Methoden. Eine valide Late Enhancement- Quantifizierung bei Patienten mit Aortenklappenstenose war sowohl in der manuellen, wie auch in der semiautomatischen Methode nicht möglich. Dies ist unter anderem auf das kleinfleckige, diffus flächige Verteilungsmuster im Rahmen der hier auftretenden konzentrischen Hypertrophie zurückzuführen. Des Weiteren konnte eine geringe Intraobservervariabilität aufgezeigt werden. Das semiautomatische Programm VPT3.0 ermöglicht eine genaue, mit der manuellen Methode gut korrelierende, Quantifizierung von Late Enhancement bei ischämischen und nicht- ischämischen Kardiomyopathien. Davon ausgenommen ist die Aortenstenose. N2 - Contrast agent-based late enhancement mri allows the depiction of myocardial changes e.g. edema, fibrosis or necrosis. The purpose of this thesis was to compare semi- automatic quantification of late enhancement using VPT3.0 with manual quantification using viewing- program. Late enhancement mri data of patients with ischemic (myocardial infarction) and non-ischemic cardiomyopathy (fabry's disease, hodgkin's lymphoma and aortic stenosis) were analyzed. The quantification of late enhancement signal was accomplished manually using viewing program and semi-automatically using VPT 3.0. The comparison of the results from the analysis of patients‘ data suffering from myocardial infarction, cardiac involvement in fabry’s disease and after anterior mantle field irradiation for hodgkin’s lymphoma, showed high correlation for both methods. A valid quantification of late enhancement in patients with aortic stenosis was not possible in most cases. This can, in part, be attributed to the blotchy and patchy pattern of the fibrotic changes appearing due to concentric hypertrophy. Additionally, a low intraobserver variability was demonstrated. The semi- automatic program VPT 3.0 provides an accurate, with the manual technique well- correlated method of quantifying late enhancement in ischemic and nonischemic cardiomyopathies, excluding aortic stenosis. KW - NMR-Tomographie KW - Kontrastmittel KW - Quantifizierung KW - Herzinfarkt KW - Fabry-Krankheit KW - Lymphogranulomatose KW - Aortenstenose KW - Late Enhancement KW - mri KW - contrast agent KW - late enhancement KW - quantification KW - myocardial infarction KW - fabry's disease KW - hodgkin's lymphoma KW - aortic stenosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72465 ER - TY - THES A1 - Sakaki, Akio T1 - Landmarkenanalyse zur Implantation der Tibia-Komponente einer LCS® Knie-Totalendoprothese unter Nutzung einer kernspintomographischen 3D-Bild-Analyse T1 - Landmark analysis for the implantation of the tibial component of the LCS total knee system® using MRI-3D analysis N2 - Diese prospektive radiologisch-klinische Studie vergleicht die Eignung dreier anatomischer Strukturen (Sehne des M. tibialis ant., Tibiavorderkante und Intermetatarsal-raum I) als intraoperative Landmarke bei der Implantation der Tibia-Komponente eines bikondylären Oberflächenersatzes mit einer mobilen Gleitlage. Eine möglichst genaue mechanische Achsausrichtung trägt laut Fachliteratur nicht nur zur langen Standzeit des Implantats bei, sondern führt auch zu einer früheren Rehabilitation und somit zu besserer klinischer Funktion des operierten Knies. Im Rahmen der Studie wurden insgesamt 29 Patienten rekrutiert, die zur Implantation einer LCS® Prothese (DePuy, Warsawa, USA) anstanden. Das Studiendesign beinhaltete eine präoperative Body Mass Index und Knee Score Bestimmung, eine Ganzbeinstandaufnahme und eine 3D-MRT-Bildanalyse. Die präoperative Achseinteilung ergab einen Varuswinkel (Tibiofemoral-Winkel <3 Grad) bei 16 Patienten, einen physikalischen Winkel bei neun Patienten und einen Valguswinkel bei vier Patienten. In der 3D-Bildanalyse wurde die Lage der drei oben genannten Strukturen zu einer virtuellen kernspintomographisch darstellbaren mechanischen Achse verglichen. Diese Analyse zeigt, dass die Sehne des M. tibialis ant. im Mittel die ideale Implantationsachse am ehesten reflektiert (Abstand zur idealen Achse: -1,66 +/-5,73mm), gefolgt von der Tibiavorderkante (-1,87 +/-2,58mm; p=0,859) und dem Intermetatarsalraum I (3,01 +/-8,48mm; p= 0,006). Insgesamt weist die Sehne des M. tibialis ant. die besten Eigenschaften als Landmarke auf, da sie den durchschnittlich kleinsten Abstand zur idealen Implantationsachse bei vergleichsweise geringer Streuung und hoher Intra-Beobachter-Reliabilität zeigt. Eine Ausnahme bilden Patienten mit starker Varusstellung in der präoperativen Beinachse. Die differenzierte Analyse in Abhängigkeit der präoperativen Beinachse legt nahe, dass hier die Tibiavorderkante aufgrund ihrer geringen Streuung im Abstand zur idealen Implantationsachse als Landmarke vorzuziehen ist, obwohl sie eine niedrigere Intra-Beobachter-Reliabilität als die Sehne des M. tibialis ant. hat. N2 - This prospective radiological-clinical study compares the suitability of three anatomical structures as intraoperative landmarks for the implantation of the tibial component in total knee replacement using bicondylar knee prosthesis with a mobile bearing system: Tendon of the tibialis anterior muscle, anterior edge of the tibia, first intermetatarsal space. According to previous research, a high level of precision in the reconstruction of mechanical alignment will not only contribute to a long life span of the implant, but also enable a quicker rehabilitation and thus a better clinical function of the prosthesis. In this research project, 29 patients awaiting treatment by total knee arthroplasty using the LCS Mobile-Bearing Knee System®, were recruited. In the course of the study, the following data was collected: a preoperative body mass index, clinical knee score, X-Ray a.p. lateral view single leg with patient standing and 3D-MRI analysis of the lower extremity. The recruited patients were then divided into three subgroups for statistical analysis according to their preoperative anatomical alignment: 16 patients with varus knees, 9 patients with physiological knees, 4 patients with valgus knees. In the 3D-MRI analysis, the positions of the three anatomical structures named above were compared to a virtually reconstructed mechanical axis. The analysis demonstrates that the position of the tendon of the tibialis anterior muscle reflects most closely the ideal implantation axis (Distance to mechanical axis: -1,66 +/-5,73mm), followed by the anterior edge of the tibia (-1,87 +/-2,58mm; p=0,859) and the first intermetatarsal space (3,01 +/-8,48mm; p= 0,006). The study concludes that the tendon of tibialis anterior muscle should be considered the best suitable structure of implantation of the tibial component. This is because it is characterized by the shortest mean distance from the mechanical axis, the least spread in the statistical data and high intra-observer reliability. However, the subgroup of patients with distinct varus deformity appears to be an exception. The differentiated analysis that takes the preoperative anatomical alignment into account reveals that the anterior edge of the tibia may be better suited as intraoperative landmark. This structure offers a low spread for this patient group, although its intra-observer reliability is lower than that of the tendon of the tibialis anterior muscle. KW - Kniegelenkprothese KW - NMR-Tomographie KW - Tibia KW - 3D-Bildanalyse KW - LCS KW - Arthroplasty KW - Knee replacement KW - MRT KW - 3D analysis KW - LCS knee system Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72574 ER - TY - THES A1 - Zeller, Wolfgang T1 - Entwicklung und Charakterisierung von Hochleistungslaserdioden bei 980 nm Wellenlänge T1 - Development and characterization of high-power laser diodes at 980 nm wavelength N2 - Ziel der Arbeit war die Entwicklung von lateral gekoppelten DFB-Halbleiterlasern für Hochleistungsanwendungen. Besonderes Augenmerk war dabei auf hohe COD-Schwellen und schmale Fernfeldverteilungen gerichtet. Ausgehend von einem LOC-Design wurden Simulationsrechnungen durchgeführt und ein neues Epitaxiedesign mit einer 2.5 μm dicken LOC, in welcher die aktive Schicht asymmetrisch positioniert ist, entwickelt. Durch die asymmetrische Anordnung der aktiven Schicht kann die im Falle von lateral gekoppelten DFB-Lasern sehr kritische Kopplung der Lichtmode an das modenselektive Gitter gewährleistet werden. Zudem reichen die Ausläufer der Lichtmode in diesem Design weiter in den Wellenleiter hinab als dies bei herkömmlichen Wellenleitern der Fall ist, so dass sich die Fernfeldeigenschaften der Laser verbessern. Die Fernfeldverteilungen solcher Laser weisen Halbwertsbreiten von 14° in lateraler und nur 19° in transversaler Richtung auf. Im Vergleich mit Standardstrukturen konnte die Ausdehnung des transversalen Fernfeldes also um mehr als 50 % reduziert werden. Außerdem ergibt sich eine nahezu runde Abstrahlcharakteristik, was die Einkopplungseffizienz in optische Systeme wie Glasfasern oder Linsen signifikant verbessert. Unter Ausnutzung der entwickelten Epitaxiestruktur mit asymmetrischer LOC wurde ein neues Lateraldesign entwickelt. Es handelt sich hierbei um Wellenleiterstege welche im Bereich der Facetten eine Verjüngung aufweisen. Durch diese wird die optische Mode tief in die 2.5 μm dicke Wellenleiterschicht geführt, welche sie in transversaler Richtung komplett ausfüllt. Durch den größeren Abstand der Lasermode vom Wellenleitersteg ergibt sich zudem eine deutliche schwächere laterale Führung, so dass sich die Mode auch parallel zur aktiven Schicht weiter ausdehnt. Die Lichtmode breitet sich folglich über eine deutlich größere Fläche aus, als dies bei einem gleichbleibend breiten Wellenleitersteg der Fall ist. Die somit signifikant kleinere Leistungsdichte auf der Laserfacette ist gleichbedeutend mit einem Anstieg der COD-Schwelle der Laser der im Einzelnen von den jeweiligen Designparametern von Schicht- und Lateralstruktur abhängig ist. Außerdem bewirkt die in lateraler und transversaler Richtung deutlich schwächere Lokalisation der Mode eine weitere Abnahme der Halbwertsbreiten der Laserfernfelder. Durch die im Vergleich zu herkömmlichen Laserstrukturen schwächere Lokalisation der Lichtmode im Bereich der Facetten ergeben sich äußerst schmale Fernfelder. Ein 1800 μm langer Laser, dessen Stegbreite über 200 μm hinweg auf 0.4 μm verringert wurde, zeigt Halbwertsbreiten von 5.2° in lateraler und 13.0° in transversaler Richtung. Damit sind die Fernfelder dieser Laser bedeutend kleiner als die bislang vorgestellter Laserdioden mit LOC. Die Geometrie der Taperstrukturen bestimmt, wie vollständig sich die Mode in den unteren Wellenleiterbereich ausbreiten kann und nimmt damit Einfluss auf die Laserfernfelder. Im CW-Modus durchgeführte Messungen an Lasern mit Taperstrukturen zeigen maximale Ausgangsleistung von 200 mW bevor die Laser in thermisches Überrollen übergehen. Bei einer Ausgangsleistung von 185 mW beträgt das Seitenmodenunterdrückungsverhältnis 33 dB. Im gepulsten Modus (50 ns Pulsdauer, 1MHz Wiederholungsrate) betriebene Laser zeigen hohe COD-Schwellen von mehreren hundert bis hin zu 1600 mW, die eine deutliche Abhängigkeit von der Endbreite der Taperstrukturen zeigen: Mit abnehmender Taperbreite ergibt sich eine starke Zunahme der COD-Schwelle. An einem 1800 μm langen Laser mit 200 μm langen Taperstrukturen die eine Endbreite von 0.3 μm aufweisen konnte eine COD-Schwelle von 1.6 W nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu anderen Ansätzen, die ebenfalls longitudinal und lateral mono-modige DFB-Laser mit hohen Ausgangsleistungen zum Ziel haben, kann jedoch bei dem hier präsentierten Konzept aufgrund des Einsatzes von lateralen DFB-Gittern auf eine Unterbrechung des epitaktischen Wachstums verzichtet werden. Dies vereinfacht die Herstellung der Schichtstrukturen deutlich. Die hier vorgestellten Konzepte sind mit weiteren üblichen Vorgehensweisen zur Herstellung von Hochleistungslaserdioden, wie z.B. speziellen Facettenreinigungs- und Passivierungsverfahren oder Materialdurchmischung im Facettenbereich, kombinierbar. Zudem kann das hier am Beispiel des InGaAs/GaAs Materialsystems entwickelte Konzept auf alle zur Herstellung von Halbleiterlaserdioden üblichen Materialsysteme übertragen werden und eröffnet so eine völlig neue, material- und wellenlängenunabhängige Möglichkeit Abstrahlcharakteristik und Ausgangsleistung von Laserdioden zu optimieren. N2 - The primary objective of this work was the development of laterally coupled DFB semiconductor laser diodes for high-power applications. Special attention was turned to high COD thresholds and narrow farfield distributions. Based on a LOC design, simulations were undertaken and a new epitaxial design was devised featuring an active layer positioned asymmetrically in a LOC with a height of 2.5 μm. This design guarantees good coupling between the light mode and the lateral grating, something that is especially critical in the case of laterally coupled DFB lasers. Furthermore, due to this design the fringes of the light mode extend farther into the waveguide layers than possible in conventional waveguides, thereby improving the farfield characteristics of the devices. The farfield distributions of these laser diodes exhibit FWHM values of 14° in lateral and only 19° in transversal direction. Compared to standard designs the dimension of the transversal farfield could be reduced by more than 50 %, resulting in an almost circular farfield pattern, hence improving the coupling efficiency into optical fibers or lenses significantly. Based on the developed epitaxial design with an asymmetrical LOC, a new ridge design was devised. It features RWGs that are tapered down to a width of only several hundred nanometers at both ends of the laser cavity. Due to this tapered sections, the optical mode is pushed down into the 2.5 μm thick waveguide, filling it out completely in transversal direction. Because of the increased distance between the lasing mode and the RWG, the lateral mode guiding is also decreased, resulting in an expansion parallel to the epitaxial layers as well. Consequently the light spreads over a significantly larger area than in the case of a RWG of constant width. The thusly reduced power density at the laser facet is tantamount to an increase in COD threshold the extent of which depends on the particular design parameters of layer and ridge design respectively. Furthermore, the weaker localisation of the light mode causes a further decrease of the farfields’ FWHM values. Due to the localisation of the light mode being weaker than in conventional laser structures, the measured lasers’ farfield distributions are very narrow. A 1800 μm long laser with a 2.0 μm wide RWG tapered down to 0.4 μm over a length of 200 μm yields FWHM values of 5.2° in lateral and 13.0° in transversal direction. These values are considerably smaller than those achieved with other laser diodes based on LOC structures presented up to now. The layout of the taper structures determines the degree of the spread into the lower waveguide and therefore influences the farfield distributions. When measured in CW mode, the tapered lasers show a maximum optical output power of 200 mW before exhibiting thermal roll-over. Measured at an output power of 185 mW, the spectral characteristics yield a SMSR of 33 dB. Operated in pulsed mode (50 ns pulse length, 1 MHz repetition rate), the laser diodes show high COD thresholds of several hundred up to 1600 mW. The COD thresholds exhibit a strong dependence on the taper width viz. a fast increase of COD threshold with decreasing taper width. Data derived from measurements conducted with a 1800 μm long laser that was tapered down to a ridge width of only 0.3 μm over a length of 200 μm, yield a COD threshold of 1.6 W. Other approaches aiming at laterally and longitudinally mono-mode high-power DFB lasers are based on an epitaxial overgrowth step. This highly risky procedure could be foregone due to the use of DFB gratings positioned laterally to the RWG. The concepts presented here are fully compatible with other procedures usually used for manufacturing high power laser diodes with high COD thresholds, such as special facet cleaning and passivation procedures or quantum-well-intermixing. Above all, although the concept developed in this work was based on the InGaAs/GaAs material system, it can be transferred to virtually every material system used for the fabrication of semiconductor laser diodes. Thus the presented concept establishes a new way of optimizing both farfield and output power of laser diodes that is independent of both material system and emission wavelength. KW - DFB-Laser KW - mono-mode laser KW - quantum-well laser KW - DFB laser KW - high-power laser KW - large optical cavity KW - tapered laser KW - Einmodenlaser KW - Quantenwell-Laser KW - Quantenpunktlaser KW - Galliumarsenidlaser Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73409 ER - TY - THES A1 - Frank, Anja T1 - Die Rolle kardialer Beta1- und Beta2-adrenerger Rezeptoren bei der Desfluran-induzierten Postkonditionierung T1 - The role of beta1- and beta2- adrenergic receptors in Desflurane-induced postconditioning N2 - Myokardiale Ischämien und Myokardinfarkte (MI) stellen die wichtigsten Risikofaktoren für kardiale Morbidität und Mortalität in der perioperativen Phase dar. Der Begriff der Präkonditionierung beschreibt einen Prozess, bei dem ein vorangehender Trigger eine Veränderung des zellulären Phänotyps induziert, so dass die Toleranz dieser Zelle gegenüber ischämischen Phasen erhöht wird. Als Trigger können dabei kurzzeitige Ischämien (Ischämisch induzierte Präkonditionierung, IPC) oder pharmakologische Substanzen, z.B. volatile Anästhetika wie Sevofluran, Isofluran, Desfluran (Anästhetika induzierte Präkonditionierung, APC), dienen. Nach einem akuten MI ist die frühe Reperfusion des Myokards die wichtigste Maßnahme, um die Größe des entstehenden Infarktes zu limitieren. Die Reperfusion kann dabei eine weitere Schädigung des reperfundierten Gewebes verursachen, den sog. Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R-Schaden). Es konnte nachgewiesen werden, dass eine kardioprotektive Wirkung, Abschwächung des I/R-Schadens und Reduzierung der Infarktgröße nicht nur durch den Mechanismus der IPC und erreicht werden kann, sondern auch durch repetitive kurze Ischämien, die erst in der Phase der Reperfusion im Anschluss an eine länger dauernde Ischämie des Myokards erfolgen (Ischämisch induzierte Postkonditionierung, IPost). Die Infarktgrößenreduktion war dabei mit derjenigen, die durch die IPC erreicht werden kann, vergleichbar. Auch volatile Anästhetika weisen eine bedeutende protektive Wirkung gegen I/R-Schäden auf, wenn sie in der frühen Phase der Reperfusion verabreicht werden (Anästhetika induzierte Postkonditionierung, APost). Für die IPC, die APC, die IPost und die APost konnte bereits in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass sie kardioprotektiv wirken. IPC, IPost, APC, APost laufen über ähnliche Signaltransduktionswege ab. Kardiale β1- und β2 –adrenerge Rezeptoren (β1-AR und β2-AR) spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der kardioprotektiven Wirkung über die IPC und die APC. Die Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges für die APost ist nicht bekannt. Die Verhinderung einer intrazellulären Ca2+-Akkumulation gilt als ein weiteres entscheidendes Ziel der volatilen Anästhetika in der Prävention der Folgen des I/R-Schadens. Die Anhäufung von Ca2+ sowie die gestörte Ca2+-Homöostase im Zytosol in der Phase der Ischämie und der Reperfusion ist eine wesentliche Ursache für kontraktile Dysfunktion und Apoptose der Kardiomyozyten nach Ischämie/Reperfusion. Die Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII), die Teil des β1-AR Signalweges ist, trägt zur Aufrechterhaltung der intrazellulären Ca2+-Homöostase bei. In einer Studie unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass die CaMKII auch eine Funktion in der APC hat. Ziel der experimentellen Arbeit war es, Erkenntnis über die bisher nicht untersuchte Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges sowie über die Bedeutung der intrazellulären Komponenten dieses Signalweges, der Proteinkinase A (PKA) und der CaMKII, für die Desfluran-induzierte Postkonditionierung zu erlangen. White New Zealand Kaninchen wurden in einem etablierten in vivo-Modell einer Myokardischämie und anschließenden dreistündigen Reperfusion ausgesetzt. Die Rolle des β-AR Signalweges wurde durch spezifische pharmakologische Blockade der β1-AR und β2-AR sowie der PKA und der CaMKII charakterisiert. Die resultierende Herzinfarktgröße wurde in Abhängigkeit von der jeweiligen pharmakologischen Intervention und der Dauer der Blockade β1-AR ermittelt. In der molekularbiologischen Auswertung wurde mittels Western-Immunoblotting die Proteinexpression der CaMKII sowie die Proteinexpression und Phosphorylierung von Phospholamban (PLB) und der antiapoptotischen Proteinkinase B (PKB)/Akt bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Blockade β1-AR und β2-AR oder die Blockade der CaMKII, die Desfluran-induzierte Postkonditionierung aufhebt. Somit haben wie in der APC die kardialen β1-AR und β2–AR auch eine Funktion bei der APost. Auch durch langanhaltende Blockade der β1-AR über die gesamte Dauer der Reperfusion oder durch Blockade der PKA konnte eine kardioprotektive Wirkung erreicht werden. Die Optimierung der Ca2+-Homöostase durch Erhalt der Ca2+- regulierenden Proteine CaMKII und PLB könnte eine bedeutende Rolle für die durch volatile Anästhetika induzierte Kardioprotektion spielen. Desfluran könnte über β2-AR und PKB/Akt antiapoptotische Signale und eine Abschwächung des I/R-Schadens initiieren. Mit den Ergebnissen konnte nachgewiesen werden, dass Desfluran im Rahmen der APost kardioprotektiv wirkt. Im Gegensatz zur Präkonditionierung bietet die Postkonditionierung die Möglichkeit einer zeitnah zu einem myokardialen Ereignis stehenden klinischen Anwendung. Die APost könnte somit eine Therapieoption bei der Behandlung von Patienten mit myokardialen Ischämien und Infarktereignis sein. N2 - Myocardial ischemia and infarction are important risc factors for perioperative cardiac morbidity and mortality. Preconditioning describes a molecular process that leads to an increased tolerance of the cell against ischemic phases. Triggers of this process are repetitive short episodes of ischemia and reperfusion (ischemic induced preconditioning, IPC) or pharmacological substances, e.g. volatile anesthetics as Sevoflurane, Isoflurane, Desflurane (anesthetic induced preconditioning, APC). Early and fast restoration of blood flow is the most effective strategy for reducing the size of a myocardial infarct and improving clinincal outcome. But reperfusion itself can also induce injury, termed myocardial reperfusion injury. It has been described that cardioprotective effects, limiting reperfusion injury and reducing infarct size can not only be achieved by IPC but also by repetitive short episodes of ischemia and reperfusion following a prolonged period of ischemia. This phenomenon was named ischemic postconditioning, IPost. IPost is as potent in reducing infarct size as IPC. Volatile anesthetics also feature important protective effects against myocardial reperfusion injury, when they are applied in the early phase of reperfusion (anesthetic induced postconditioning, APost). The cardioprotective effects of the IPC, APC, IPost and APost have even been shown in clinical studies. The described mechanisms share similar signal transduction pathways. The cardiac β1- and β2 - adrenergic receptors (β1-AR and β2-AR) play an important role in mediating cardioprotection by IPC and APC. If the β-AR signal transdution pathway even plays a role in APost, is still not known. Prevention of an accumulation of intracellular Ca2+ is another crucial aim of volatile anesthetics protecting the heart from the damage of myocardial reperfusion injury. Ca2+ -accumulation and disturbed Ca2+ -homeostasis during the phases of ischemia and reperfusion is a major cause of contractile dysfunction and apoptosis of cardiomyocytes after ischemia/reperfusion. The Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII), which is part of the β1-AR signal transduction pathway, is a key enzyme in maintaining the intracellular Ca2+ -homeostasis. A study of our research group has demonstrated that the CaMKII is a mediator of cardioprotective effects in the case of APC. The aim of this study was to gain new knowledge of the importance of the β1- and β2 – adrenergic signal transduction pathway and the intracellular mediators of these pathways, the protein kinase A (PKA) and the CaMKII, for the anesthetic induced postconditioning by the volatile anesthetic Desflurane. For the experimental studies White New Zealand rabbits underwent an in vivo model of ischemia and 3 hrs of reperfusion. The β1- and β2 – adrenergic signal transduction pathway was characterized by specific pharmacological blockade of the β1-AR and β2-AR and the PKA and the CaMKII. The resulted infarct size was determined dependent on the pharmacological intervention and the duration of the β1-AR blockade, respectively. For molecular studies the protein expression of the CaMKII and the protein expression and phosphorylation of Phospholamban (PLB) and the antiapoptotic Proteinkinase B (PKB)/Akt was determined by western immunoblotting. Results show, that blockade of β1-AR and β2-AR or the blockade of the CaMKII, abolished the Desflurane induced postconditioning. So as known for the APC, cardiac β1-AR and β2-AR also play an important role in the APost. Interestingly, even longterm blockade of the β1-AR alone over the total phase of reperfusion or single blockade of the PKA leads to cardioprotection. Optimization of the Ca2+ -homeostasis by preventing Ca2+-regulating proteins as PLB and CaMKII may be a relevant impact in volatile anesthetic induced cardioprotection. Results even indicate that Desfluran may initiate antiapoptotic signals and attenuate repefusion injury by the β2-AR and the following PKB/Akt. With the results of this investigation, it was demonstrated, that Desflurane is cardioprotective in the case of APost. In contrast to preconditioning, postconditioning offers the ability of a therapeutic strategy that can be used near-term to a myocardial ischemic event. So the APost maybe a therapeutic option in the treatment of patients suffering from perioperative myocardial ischemia an infarction. KW - Herzinfarkt KW - Betaadrenerge Rezeptoren KW - volatile Anästhetika KW - Postkonditionierung KW - Ischämie/Reperfusionsschaden KW - betaadrenergic receptors KW - volatile anesthetics KW - postconditioning KW - ischemia/reperfusion injury Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72171 ER - TY - THES A1 - Bauer, Ruth T1 - Interaktionen von humanen Immuneffektorzellpopulationen mit dem humanpathogenen Pilz Aspergillus fumigatus, sowie der Einfluss von40-0-[2-Hydroxyethyl]rapamycin (RAD) auf deren Funktionen T1 - Interaction of human immune effector cell populations with the pathogenic mold Aspergillus fumigatus, and influence of 40-0-[2-hydroxy-ethyl]rapamycin (RAD) on their functions N2 - Durch die Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation erhöht sich das Risiko für opportunistische Infektionen wie invasive Aspergillose (IA). IA wird hauptsächlich durch den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus, der durch die Luft übertragen wird, verursacht. Deshalb haben Erkennung und Therapie von IA in den letzten Jahren eine immer größere Bedeutung erlangt. Für eine erfolgreiche Behandlung sind die Mechanismen des Immunsystems nach Kontaktaufnahme mit dem Pathogen von zentraler Bedeutung. Die Erstinfektion mit A. fumigatus findet in der Lunge statt. Als Bewohner der Alveolen wurden deshalb dendritische Zellen (DCs) auf ihre Fähigkeiten hin untersucht, das Immunsystem anzuregen. DCs besitzen vor allem die wichtigen Aufgaben, das Immunsystem zu modulieren und T-Lymphozyten zur Proliferation anzuregen. Ein Großteil dieser Arbeit befasst sich mit der Analyse des Einflusses des Immunsuppressivums 40-0-[2-Hydroxyethyl]rapamycin (RAD) auf neutrophile Granulozyten und auf die in vitro Generierung von moDCs sowie deren Fähigkeit mit dem Pathogen A. fumigatus zu interagieren. RAD bindet an das zytosolische FK506 bindende Protein (FKBP12), wodurch die Kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibiert und somit die T-Zellantwort unterdrückt wird. Klinische Anwendung findet RAD bereits, um eine Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation zu erhalten. Der oxidative Burst neutrophiler Granulozyten war nach RAD-Behandlung und Konfrontation mit A. fumigatus signifikant verringert. Die Generierung der moDCs aus Monozyten erfolgte über 7 Tage, wobei ab dem Tag der Isolation der Monozyten 10 nM RAD oder EtOH zur Kontrolle hinzugegeben wurde. RAD zeigte vielfältige Effekte auf die Immunfunktion dendritischer Zellen. Obwohl sich keine Änderung in der Differenzierung der moDCs fand, was durch die Oberflächenmarker CD1a+, CD14- und HLA-DR+ überprüft wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der Rezeptoren TLR4 und Dectin-1 sowie der kostimulatorischen Moleküle CD40, CD83 und CD86. Nach Konfrontation mit A. fumigatus verblieb CD40 unter RAD Behandlung signifikant reduziert, während CD83 genau dieses Schema als Trend aufwies. Ferner wies CD86 sowohl in der Kontrolle als auch mit RAD-Behandlung die gleiche Expression auf. Nach 6 h Konfrontation der moDCs mit A. fumigatus waren die Zytokine IL-12, TNF-α und CCL20 auf Genexpressionsebene unter RAD reduziert, was sich auf Proteinebene teilweise bestätigen ließ, da sich hier erst nach 12 h eine signifikante Reduktion von IL-12, TNF-α und CCL20 in RAD-behandelten Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen zeigte. Des Weiteren war das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 signifikant reduziert. Die Phagozytose sowohl von FITC-Dextran-Beads als auch von A. fumigatus Konidien und zugleich die Schädigung von A. fumigatus Keimschläuchen war in unreifen RAD-behandelten moDCs signifikant reduziert. Ob moDCs, die mit RAD behandelt wurden, schlechter in der Lage waren, CD8+-T-Lymphozyten zur Proliferation anzuregen, geht nicht mit Sicherheit aus dieser Studie hervor, da große spenderabhängige Unterschiede auftraten. Es wurde zudem ein Vergleich von in vitro aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) und myeloiden DCs (mDCs) angefertigt. Mittels eines home-made Microarrays, der vor allem Gene mit einschloss, die für Zytokine und Rezeptoren von Immunzellen kodieren, konnten in einem Modell der frühen IA in der Lunge differentiell regulierte Gene nach Konfrontation mit A. fumigatus identifiziert werden. Es wurden insgesamt 30 Gene mehr als 2-fach reguliert, wie zum Beispiel die Interleukine und Chemokine IL-1β, IL-8, CXCL2, CCL3, CCL4 und CCL20, der Immunrezeptor PTX3 und der Transkriptionsfaktor Nf-κB. Generell konnte beobachtet werden, dass moDCs mehr regulierte Gene aufwiesen als mDCs. Zuletzt wurde betrachtet, ob der Knock-down von CXCL10, dessen Fehlen ein erhöhtes Risiko für IA nach sich zieht, einen Einfluss auf moDCs hat, so dass sie schlechter auf A. fumigatus reagieren können. Diese Hypothese konnte in dieser Studie nicht bestätigt werden, da kein Unterschied in der Zytokinproduktion oder Expression kostimulatorischer Moleküle zwischen Kontroll-moDCs und moDCs, in denen das CXCL10-Gen ausgeschaltet wurde, festgestellt werden konnte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die Microarray-Analyse wichtige Gene in moDCs und mDCs identifizierbar waren, die nach Konfrontation mit A. fumigatus reguliert wurden. Zudem fanden sich lediglich minimale Unterschiede zwischen artifiziellen DCs und myeloiden DCs, die direkt aus dem Körper isoliert wurden. Eine Behandlung mit RAD erhöht das Risiko eines Patienten an invasiver Aspergillose zu erkranken unabhängig von der Eigenschaft des RAD, die Proliferation von T-Lymphozyten zu inhibieren. N2 - Following a stem cell or solid organ transplant immunosuppressed patients have an increased risk of developing opportunistic infections such as invasive aspergillosis (IA), which is mainly caused by the most prevalent airborne mold, Aspergillus fumigatus. The diagnosis and therapy of IA have become increasingly relevant in recent years, making it essential to understand the mechanisms of the immune system. The infection generally spreads from the lung. Dendritic cells (DCs), whose major task is to activate T-lymphocytes, were therefore investigated for their ability to influence the immune system. 40-0-[2-Hydroxy-ethyl]rapamycin (RAD), a novel immunosuppressive drug, was analysed for its in vitro influence on the interaction of neutrophils and monocyte-derived dendritic cells (moDCs) with the pathogenic mould, A. fumigatus. RAD acts by bonding with the cytosolic FK506 binding protein (FKBP12) causing inhibition of the lipid kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) which in turn results in the repression of T-cell activation. It is clinically used to prevent graft-versus-host disease or the rejection of solid organ and bone marrow transplants. RAD-treatment significantly decreased the oxidative burst of neutrophils after confrontation with A. fumigatus. moDCs were derived from monocytes through culture with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-4 in the presence or absence of 10 nM RAD. Although there was no difference in the expression of the surface markers CD1a+, CD14- and HLA-DR+, RAD had various modulating effects on the immune function of moDCs. It reduced the expression of innate immunity receptors (TLR4 and dectin-1) and impaired the maturation capacity of moDCs as was observed in the reduction of co-stimulatory factors (CD40, CD83 and CD86). CD40 remained significantly reduced even after treatment with A. fumigatus, while CD83 only exhibit a downstream trend and CD86 did not stay reduced. RAD treatment significantly reduced the cytokine expression levels of IL-12, TNF-α, and CCL20 after 6 h stimulation of the moDCs with the mold. This was to some extent confirmed at protein level, where the same cytokines as well as IL-10 were significantly reduced in RAD-treated moDCs by comparison with reference cells after 12 h of stimulation with A. fumigatus. The phagocytosis and binding rate of dextran beads and conidia as well as the damage to A. fumigatus germ tubes were significantly reduced in DCs treated with the agent. It cannot be determined for certain whether moDCs under RAD-treatment were also less able to activate CD8+-Tlymphocytes because of the wide donor related discrepancies that they displayed. A home-made RNA microarray, which included genes coding for cytokines and receptors of immune cells, was used to identify several differentially regulated genes after confrontation with A. fumigatus. Furthermore, a comparison between monocyte-derived dendritic cells (moDCs) and myeloid dendritic cells (mDCs) was performed, revealing that only a few genes were regulated more than 2-fold and that fewer of these genes occured in mDCs than in moDCs. Among them were genes, such as the cytokines IL-1β, IL-8, CXCL2, CCL3, CCL4 and CCL20, the immune receptor PTX3 and the transcription factor Nf-κB. Finally, it was investigated whether the knock-down of the CXCL10-gene in moDCs potentially impaired the response of the immune cells to A. fumigatus. It is proven that the lack of CXCL10 results in a higher risk of IA. However, there was no difference in the cytokine production or the expression of co-stimulatory factors in control moDCs compared to moDCs treated with CXCL10 siRNA. In conclusion, important genes which had been up-regulated after confrontation with A. fumigatus in moDCs and mDCs, were successfully identified. Moreover, treatment with RAD during the generation of moDCs had a considerable effect on the ability of these cells to kill A. fumigatus and modulate the immune response. RAD treatment could thus increase the patient's risk of contracting invasive aspergillosis regardless of the drug's capacity to inhibit T-cell activation. KW - Aspergillus fumigatus KW - Dendritische Zellen KW - Immunsuppression KW - RAD KW - Aspergillus fumigatus KW - RAD KW - dendritiric cells Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65499 ER - TY - THES A1 - Riehle, Verena T1 - Regulation von Hepatoma-derived Growth Factor durch Zytokine T1 - Regulation of Hepatoma-derived growth factor by cytokines N2 - Das Ziel dieser Arbeit war die Darstellung der Einflüsse verschiedener Interleukine auf die HDGF-Expression in verschiedenen Kolonzelllinien. HDGF stellt einen Wachstumsfaktor dar, der nicht nur physiologisch bei der Entwicklung einiger Gewebe wie der Niere, der Leber und des Darms von Be-deutung ist, sondern auch eine wichtige Rolle in der Karzinogenese verschie-dener Tumoren spielt. Hierzu zählen unter anderem das hepatozelluläre Karzi-nom, das NSCLC und das Melanom. Von besonderer Relevanz ist seine Rolle in der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Die verwendeten Interleukine (1beta, 4, 5, 8 und 13) zeigen sowohl inhibierende als auch fördernde Eigenschaften in Bezug auf die Karzinogenese von kolorektalen Tumoren. Dies steht im Einklang mit früheren Resultaten der Literatur. Die vier verschiedenen Zelllinien, eine Adenomzelllinie, zwei Adenokarzinomzelllinien sowie eine Zelllinie aus Lymphknotenmetastasenzellen wurden mit den verschiedenen Interleukinen inkubiert und mittels REAL TIME-RT-PCR analysiert. Die Ergebnisdarstellung in Blockdiagrammen zeigt semiquantitativ die relative HDGF-Expression. So lassen sich Aussagen über Anstieg oder Abfall der Expression durch den Einfluss der verschiedenen Interleukine machen. Die hier gezeigten Ergebnisse lassen, wie auch schon teilweise in der Literatur beschrieben, für alle Interleukine außer für IL 1beta, sowohl hemmende als auch tumorunterstützende Effekte beobachten. Interleukin 1beta zeigt in Kongruenz der vorbeschriebenen Studien, im Gegensatz zu den anderen Zytokinen, in allen Zelllinien tumorfördernde Eigenschaften. Für IL 4 ist zunächst in den Adenomzellen ein antitumoröser Effekt zu erkennen, dieser kehrt sich in der Metastasenzelllinie in eine förderndene Wirkung um. In den Adenokarzinomzelllinien sind weder eindeutige suppressive noch unterstützende Wirkungen zu verzeichnen. Über einen Zusammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und unterschiedlichem Ansprechen auf IL 4 lässt sich jedoch bisher nur spekulieren. Für IL 5 ist ein ähnliches Verhalten zu beobachten. Eine anfängliche inhibitorische Wirkung auf die HDGF-Expression in den Adenomzellen sowie Adenokarzinomzellen kehrt sich in der Metastasenzelllinie in den gegenteiligen Effekt um. Auch hier lässt sich eine Umkehr der ausgelösten Effekte mit fortschreitender maligner Transformation vermuten. IL 8 zeigt kongruente Effekte zu IL 4 und IL 5, jedoch lassen sich für IL 8 in der Literatur bisher nur tumorunterstützende Wirkungen finden. Hier lässt sich in den Adenomzellen eine suppressive Wirkung verzeichnen, wohingegen in den beiden Adenokarzinomzelllinien fördernde Effekte beobachtet werden. In der Metastasenzelllinie lassen sich jedoch weder positive noch negative Auswirkungen feststellen. Des Weiteren spiegeln auch die Ergebnisse des Einflusses von IL 13 die Vielgestaltigkeit der Wirkweisen dieses Interleukins dar, mit tumorhemmenden Effekten in den Adenom- sowie Metastasenzellen und fördernder Wirkung in den HT29-Zellen. Über die genauen Mechanismen, inwiefern ein Interleukin die Expression von HDGF hochreguliert oder supprimiert, kann zum momentanen Zeitpunkt nur spekuliert werden. Es kann jedoch vermutet werden, dass ein gewisser Zu-sammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und der Wirk-weise der Interleukine existiert. Entscheidend sind hier sicherlich klonal erwor-bene Alterationen einzelner Signalkaskaden. Festzuhalten ist zum einen, dass bis auf IL 1beta für alle Zytokine der Einfluss auf HDGF vom jeweiligen Zellsystem abhängt. Diese Ergebnisse machen eine Schlüsselrolle von HDGF eher unwahrscheinlich, vielmehr scheint seine Regulation hier in teilweise komplexe Regulationsmechanismen mit eingebunden zu sein. Dass diese Alterationen möglicherweise auch im Rahmen der Karzinogenese bzw. der Akquise der Metastasierungsfähigkeit entstehen könnten, zeigen die teilweise bestehenden Unterschiede zwischen der verwendeten Adenomzelllinie und den Karzinomzelllinien respektive zwischen Karzinom- und Metastasenzelllinie. Die beschriebenen Ergebnisse geben einen Anhaltspunkt, in welche Richtung die einzelnen Interleukine wirken, zumindest in wie weit hier ein Einfluß auf die Transkription von HDGF als Surrogatmarker der Mitogenese erfolgt. Um die Komplexität und Vielfalt der Effekte von Interleukinen in Bezug zu Tumorstadium, Invasivität sowie Metastasierungsfähigkeit in Einklang zu bringen, bedarf es jedoch weiterführender Studien. Es lies sich zeigen, dass die angewendeten Interleukine generell Einfluss auf die Expressionshöhe von HDGF in verschiedenen Kolonzelllinien haben und als exogene Faktoren in die Regulation eingreifen können. Dies könnte ein weiterer Ansatz zur Etablierung immunmodulatorischer Therapieoptionen in soliden Neoplasien in der Zukunft sein. N2 - Hepatoma-derived growth factor (HDGF) is a growth factor which plays a role in physiological development of some organ tissues and in the carcinogensis of a few tumors like colorectal cancer, hepatocellular cancer, NSCLC. For this study especially the role of HDGF with regard to colorectal cancer is important. The main focus is set on the influences that different interleukins have on the expression of HDGF in different gut-tissues and colon cancer-tissues. To this end, five interleukins (1beta, 4, 5, 8 and 13) with different effects on the carcinogenesis of colorectal cancer (inhibition/promotion) were investigated. It is known from the literature that all five interleukins show different behavior. Four cell lines–one adenoma cell line, two different cell lines of adenoma carcinoma of intestine, one cell line of lymph node metastase of adenoma carcinoma of intestine–were incubated with the five interleukins and analyzed with Real Time-RT-PCR. This method allows for an observation of changes of the relative HDGF-expression. The results show that all interleukins have an influence on the HDGF-expression. The most pronounced effects are observed in dependency of the concentration of the interleukins under investigation. Interleukin 1beta exhibits throughout a tumor supporting behavior. In contrast to this, all other interleukins showed that their influence depends on the probed cell line. This suggests that there is a connection between the effect of the interleukin and the degree of malign differentiation. This complex interplay manifests itself, for instance, in a totally inversion of the effects, with depression of the HDGF-expression in the cell line of adenoma and a promotion in the cell line of metastasis in some experimental runs. These findings are partly concurrent with known properties described in the literature related to colorectal cancer. ln summary the results show that interleukins as exogenous factor can influence the HDGF-expression. However, the data do not allow to derive final statements on the mechanism of regulation. It is imaginable that an alteration of the signal pathways, presumably acquired clonal, determine whether an interleukin shows effects of inhibition or promotion on the cell lines. Therefore, further studies are required to clarify in how far interleukins influence the HDGF-expression. KW - Hepatoma-derived Growth Factor KW - Interleukin 1beta KW - Interleukin 4 KW - Interleukin 5 KW - Interleukin 8 KW - Interleukin 13 KW - kolorektale Karzinome KW - Hepatoma-derived Growth Factor KW - Interleukin 1beta KW - Interleukin 4 KW - Interleukin 5 KW - Interleukin 8 KW - Interleukin 13 KW - kolorektale Karzinome KW - hepatoma-derived growth factor KW - interleukin 1beta KW - interleukin 4 KW - interleukin 5 KW - interleukin 8 KW - interleukin 13 KW - colorectal cancer Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72607 ER - TY - THES A1 - Philippi, Nicole T1 - Modellierung von Signalwegen in verschiedenen biologischen Systemen T1 - Modeling of signaling pathways in different biological systems N2 - Die Apoptose der Leberzellen ist abhängig von externen Signalen wie beispielsweise Komponenten der Extrazellulären Matrix sowie anderen Zell-Zell-Kontakten, welche von einer Vielfalt und Vielzahl an Knoten verarbeitet werden. Einige von ihnen wurden im Rahmen dieser Arbeit auf ihre Systemeffekte hin unter- sucht. Trotz verschiedener äußerer Einflüsse und natürlicher Selektion ist das System daraufhin optimiert, eine kleine Anzahl verschiedener und klar voneinander unterscheidbarer Systemzustände anzunehmen. Die verschiedenartigen Einflüsse und Crosstalk-Mechanismen dienen der Optimierung der vorhandenen Systemzustände. Das in dieser Arbeit vorgestellte Modell zeigt zwei apoptotische sowie zwei nicht-apoptotische stabile Systemzustände, wobei der Grad der Aktivierung eines Knotens bis zu dem Moment stark variieren kann, in welchem der absolute Systemzustand selbst verändert wird (Philippi et al., BMC Systems Biology,2009) [1]. Dieses Modell stellt zwar eine Vereinfachung des gesamten zellulären Netzwerkes und seiner verschiedenen Zustände dar, ist aber trotz allem in der Lage, unabhängig von detaillierten kinetischen Daten und Parametern der einzelnen Knoten zu agieren. Gleichwohl erlaubt das Modell mit guter qualitativer Übereinstimmung die Apoptose als Folge einer Stimulation mit FasL zu modellieren. Weiterhin umfasst das Modell sowohl Crosstalk-Möglichkeiten des Collagen-Integrin-Signalwegs, ebenso berücksichtigt es die Auswirkungen der genetischen Deletion von Bid sowie die Konsequenzen einer viralen Infektion. In einem zweiten Teil werden andere Anwendungsmöglichkeiten dargestellt. Hormonale Signale in Pflanzen, Virusinfektionen und intrazelluläre Kommunikation werden semi-quantitativ modelliert. Auch hier zeigte sich eine gute Ubereinstimmung der Modelle mit den experimentellen Daten. N2 - Apoptosis of liver cells is dependent on external signals such as components of the extracellular matrix and cell-cell-contacts, which are processed by a variety of numerous nodes of which several are examined here for their system effects. Despite different input interferences and presumably also due to natural selecti- on, the system nevertheless appears to be optimized to adopt a small number of clear and distinguishable states, and the various inputs and crosstalk mechanisms only optimize the best choice between them. For the model described within this work, two nonapoptotic and two apoptotic states are found, although the degree of activation at a node can differ widely until the absolute system state is altered (Philippi et al., BMC Systems Biology, 2009) [1]. The model is still a simplification of the complete cellular network and its different states, and operates independently of detailed kinetic data and parameters for individual nodes. Nevertheless, it allows modeling the readout of apoptosis after FasL stimulation with qualitative agreement and includes crosstalks from collagen/integrin signa- ling, the effect of genetic deletion of Bid and the consequences of viral infection. The second part of this work deals with other applications using this method. Semi-quantitative models are used for hormonal signaling in plants, viral infec- tions and intra-cellular communication. The simulated results fit to the experi- mental data provided. KW - Systembiologie KW - Modellierung KW - Bioinformatik KW - Apoptose KW - Systems Biology KW - Modeling KW - Bioinformatics KW - Apoptosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57690 ER - TY - THES A1 - Reiter, Andrea T1 - Irrer lugt ins Land - Über 'Irre' und den Umgang mit Ihnen am Ende des 18. Jahrhunderts am Beispiel der Nürnberger Gesellschaft T1 - Madman looks into the country - About the Insane and how they were treated at the end of the 18th Century using the example of the Nuremberg society N2 - Die Situation der Psychiatrie und die institutionelle Unterbringung der Geisteskranken am Ende des 18. Jahrhunderts sind gut erforscht. Doch was dem einzelnen Geisteskranken widerfuhr, unter welchen Sorgen und Nöten er als Kranker und Patient litt, welchen Problemen seine Familie und sein Umfeld ausgesetzt waren, wie es ihm außerhalb der Anstalt erging und welche Faktoren zur Unterbringung in eine Anstalt oder in einem Gefängnis oder auch zur Entlassung aus diesen beitrugen, ist bisher nur wenig erforscht. Der hier behandelte Aktenbestand des Nürnberger Stadtarchivs lässt Einblicke in den medizinischen, amtlichen und privaten Umgang mit den Irren am Ende des 18. Jahrhunderts zu. Die Irren in Nürnberg und Umgebung wurden zunächst meist von Angehörigen betreut und versorgt, wobei diese Aufgabe mit nicht wenigen Problemen behaftet war. Neben der finanziellen Belastung konnte ein Irrer auch zur Gefahr für Leib und Leben werden, wenn er in einem Anfall von Raserei gewalttätig gegen sich und andere wurde. In solchen Fällen ließ man bis zur Anzeige im Schöffenamt mit der Bitte, den Betroffenen internieren zu dürfen, keine Zeit verstreichen. Die Meinungen der Amtsärzte bzgl. der Internierungspraxis unterschieden sich hier ganz offensichtlich voneinander. Während die Betroffenen in den Akten bis etwa 1789 vorwiegend aufgrund von ‚Raserei‘, ‚Faulheit‘ oder ‚Blödheit‘ angezeigt und meist eine Bestrafung in Form von körperlicher Züchtigung oder Freiheitsberaubung gefordert wurde, so änderte der Umgang mit den Irren merklich. Internierungen gerieten mehr und mehr in die Kritik, wurden zu einer Übergangs- und später zu einer Art ‚Notlösung‘. Der mythisch-mystische Aspekt der Geisteskrankheiten geriet zunehmend in den Hintergrund. Viele Angehörige kümmerten sich auch ohne Weisung des Amtsarztes fürsorglich um ein irres Familienmitglied, bis es, z. B. aufgrund von Geldnöten, zur Internierung kam. Dr. Preu versuchte gerade die finanzielle Belastung der Familien, die ein wahnsinniges Familienmitglied betreuten, zu reduzieren. Seine Bemühungen für einen sozial-integrativen Umgang mit den Irren zeigten auch, dass man das Wegsperren der Wahnsinnigen zunehmend ablehnte und deren Reintegration förderte. Anhand von lebendigen Beispielen wird dieser Wandel in der Abhandlung anschaulich dargestellt. N2 - The situation of the psychiatry and the institutional accommodation of the mental patients at the end of the 18th century are well investigated. However, what happened to the single patient, from which worries and miseries he suffered as a sick person and patient and to which problems his family was put out is investigated up to now only a little. The documents of the Nuremberg town archive show the medical, official and private treatment with the lunatics at the end of the 18th century. KW - Irrer KW - Wahninniger KW - Irre KW - Wahnsinnige KW - Therapie KW - Wasserturm KW - Narrenturm KW - Nürnberg KW - Stadtphysikus KW - Arzneymittel KW - Fesseln KW - Raserei KW - Melancholie KW - Irrer KW - Wahninniger KW - Wahnsinnige KW - Therapie KW - Wasserturm KW - Narrenturm KW - Nürnberg KW - Stadtphysikus KW - Arzneymittel KW - Fesseln KW - Raserei KW - Melancholie KW - Insane KW - maniac KW - mad KW - workhouses KW - therapy KW - Nuremberg KW - madman KW - melancholie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71939 ER - TY - THES A1 - Bange, Michael T1 - Einfluss von Quetiapin und Flupentixol auf ereigniskorrellierte Potenziale der Konfliktverarbeitung und neuropsychologische Testleistungen T1 - Effect of quetiapine and flupentixol on event-related potentials of conflict processing and neuropsychological test performance N2 - Hintergrund: Schizophrene Patienten zeigen eine verminderte Aktivität frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), was sich insbesondere auch in einer verminderten Aktivität des anterioren cingulären Cortex (ACC) äußert. Die Aktivität dieser Hirnregionen lässt sich medikamentös beeinflussen, wobei sich die Substanzen, die den typischen Antipsychotika zugeordnet werden, von denen der atypischen Antipsychotika grundlegend unterscheiden. Den atypischen Antipsychotika wird hierbei eine positive Wirkung zugesprochen, während typische Antipsychotika häufig keine, teilweise sogar auch negative Effekte auf die frontale Hirnaktivität zeigen. Ziel: Es existieren viele Arbeiten, in denen untersucht wird, inwieweit sich typische und atypische Antipsychotika in ihrer Wirkung auf die Frontalhirnfunktion unterscheiden. Es wurden jedoch bislang nur wenige Studien durchgeführt, in denen man nur eine Substanz der jeweiligen Medikamentengruppe miteinander verglichen hat. Daher war es Ziel der Studie, den generell positiven Effekt atypischer Antipsychotika auf frontale Hirnfunktionen, der sich in einer Vielzahl von Arbeiten gezeigt hat, in einer Vergleichsstudie zwischen Flupentixol und Quetiapin, welche im klinischen Alltag häufig Verwendung finden, nachzuweisen. Dies hätte Vorteile für die Patienten, da sich hierdurch eine bessere Indikationsstellung für das jeweilige Medikament durchführen ließe und damit eine bessere, differenzierte medikamentöse Therapie möglich wäre. Methoden: Es flossen die Daten von 21 Patienten in die Erhebung ein, wobei jeder Patient zu 2 Messzeitpunkten (t1 und t4) neurophysiologisch und neuropsychologisch untersucht wurde. Die psychometrischen Testungen fanden zu 4 Messzeitpunkten (t1, t2, t3 und t4) statt. Die Baselinemessung zu t1 erfolgte innerhalb der ersten 3 Tage im Rahmen eines stationären Aufenthaltes, die Messungen zu t2, t3 und t4 jeweils eine Woche später. 13 Patienten erhielten als Medikation Quetiapin, 8 Patienten Flupentixol. Zur Untersuchung der Frontalhirnaktivität wurde bei den Patienten eine EEGMessung durchgeführt, während sie eine konflikthafte Flankeraufgabe absolvieren mussten (Variable Attention Control, VAC-Aufgabe), bei der hoch-, mittel- und niedrig-interferente Stimuli präsentiert wurden. Ergebnisse: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie gestalteten sich heterogen: Während auf kognitiver Ebene teilweise eine positive Wirkung bei den Patienten der Quetiapingruppe nachgewiesen werden konnte, ließ sich dies nicht mit entsprechenden Resultaten auf elektrophysiologischer Ebene korrelieren. In Bezug auf die subjektiv empfundene Lebensqualität zeigte sich bei den Patienten der Quetiapingruppe ein signifikanter Anstieg. Der in vielen Studien nachgewiesene positive Effekt atypischer Antipsychotika auf die Frontalhirnfunktion ließ sich in der vorliegenden Studie also nur eingeschränkt nachweisen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Studie wurden die Patienten in einem 4 Wochen andauernden Intervall untersucht. Einige zuvor durchgeführte Arbeiten, die Typika und Atypika in neurophysiologischen Versuchsanordnungen miteinander verglichen, wiesen ein größeres zeitliches Intervall (6 Wochen) zwischen Baseline und Follow-up auf als es in der vorliegenden Studie der Fall war (4 Wochen). Hierdurch könnte sich die Tatsache begründen lassen, dass sich in den neurophysiologischen Versuchen keine signifikant bessere Wirkung für Quetiapin nachweisen ließ. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass die Tatsache, dass ein Teil der Patienten zu t1 schon Medikation erhalten hatten, den Baselinewert eventuell erhöht haben könnte. Die Verbesserung der kognitiven Leistung lässt sich zum einen durch das Wirkprofil von Quetiapin, das zu den Atypika zählt begründen, zum anderen durch die signifikante Erhöhung der EPS in der Flupentixolgruppe, die deren Leistungen verschlechtert haben könnten. Die subjektiv empfundene Lebensqualität konnte Quetiapin im Vergleich zu Flupentixol deutlich verbessern. Hierbei ist zu erwähnen, dass die Flupentixolgruppe schon zu t1 eine Punktzahl vorweisen konnte, die nur wenig Raum für Verbesserung ließ und die Tatsache, dass der Grad der EPS deutlich höher war als bei der Quetiapingruppe, was eine weitere Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität wahrscheinlich nicht zuließ. N2 - Background: Schizophrenic patients show reduced activity in frontal brain regions (Hypofrontality), which in particular is expressed also in a reduced activity of the anterior cingulate cortex (ACC) . The activity of these brain regions can be affected by drugs, wherein the substances associated to typical antipsychotics are fundamentally different from atypical Antipsychotics . The atypical antipsychotics are attributed to a positive effect, while typical antipsychotics don't, some even have negative effects on the frontal brain activity. Target: There are many Trials showing how typical and atypical antipsychotics differ concerning their effect on frontal brain activity. There are only a few studies in which only one substance of each class are compared to each other. Therefore it was the aim of the study to show the overall positive effect of atypical antipsychotics on frontal brain functions. The two substances compared to each other were quetiapin and flupentixol. Methods: In the survey the data from 21 patients were included. In each patient at 2 appointments(t1 and t4), neurophysiological and neuropsychological was investigated. The psychometric test results were evaluated at 4 dates (T1, t2, t3 and t4) instead. The baseline measurement at t1 occurred within the first 3 days as part of an inpatient stay .The measurements at t2, t3 and t4 were made one week later. 13 patients were medicated with quetiapine, 8 patients with flupentixol. To examine the frontal brain activity in these patients an EEG was performed while they had to complete a conflictual variable Attention Control-task). Results: The results of the present study are heterogeneous: While the cognitive level partly showed a positive effect in patients medicated with Quetiapincorresponding results,correlating results on electrophysiological level did not occur. In Terms of the perceived quality of life a significant increase was observed in the patients medicated with Quetiapin. The positive effect shown in many trials did only occur partly in the recent study. Conclusion: In the present study, patients were examined within an interval of 4 weeks. In some trials carried out earlier, the medication was applied over a larger interval of time (6 weeks) between baseline and Follow-up, as it was only 4 weeks in the case of the present study. This could be one reason for the lacking effect by the quetiapin. The fact that there were patients receiving medication at t1 already could also increase the data collected at baseline. The subjectively perceived quality of life among the patients medicated with Quetiapine significantly improved compared with flupentixol. It is worth mentioning that the score among the Flupentixol medicated patients at t1 was already quite high, so there was only little room for improvement, and the fact that there were great EPS symptoms among the Fulpentixol-Patients maybe did not allow a score even higher. KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Event related potentials Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73714 ER - TY - THES A1 - Dang, Su-Yin Judith T1 - Funktionelle Bedeutung der Neuroplastizität bei Multipler Sklerose T1 - The functional relevance of neuronal plasticity in multiple sclerosis N2 - Die Multiple Sklerose ist eine chronische neurologische Erkrankung, welche in der industrialisierten Welt einen der häufigsten Gründe für eine bleibende Behinderung bei jungen Erwachsenen darstellt. Obwohl die ZNS-Schädigung, charakterisiert durch Demyelinisierung und axonale Schädigung im Rahmen entzündlicher Vorgänge, durch verschiedene Reparaturmechanismen reduziert wird, akkumuliert die Läsionslast im zentralen Nervensystem mit der Zeit. T2-gewichtete MRT-Studien zeigen, dass die dargestellten Pathologien nur mäßig mit den motorischen Defiziten korrelieren. Diese Diskrepanz wird unter anderem auf Vorgänge der Neuroplastizität zurückgeführt, als deren Basismechanismen Langzeitpotenzierung (LTP) und -depression (LTD) gelten. In verschiedenen fMRT-Studien haben sich Hinweise ergeben, dass diese adaptiven Veränderungen zur Reorganisation kortikaler Repräsentationmuster führen können, so dass bei MS-Patienten eine ausgedehntere Aktivierung ipsilateraler sensomotorischer Areale bei motorischen Aufgaben zu beobachten ist. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) bietet die Möglichkeit, mittels virtueller Läsionstechniken eine direkte Aussage über die kausale Beziehung zwischen Struktur und Funktion zu liefern. Die funktionelle Rolle ipsilateraler Motorareale wurde an 26 MS-Patienten, in Relation zu ihrer motorischen Beeinträchtigung und ZNS-Schädigung, und an nach Alter, Geschlecht und Händigkeit zugeordneten Kontrollprobanden, untersucht. Die motorische Leistungsfähigkeit wurde durch verschiedene Tests zur Handfunktion erhoben. Die ZNS-Schädigung wurde mittels MR-Spektroskopie als NAA/Cr Quotient sowie durch die CML erhoben. Die Aufgabe zur einfachen Reaktionszeit (SRT) bestand aus einer isometrischen Abduktionsbewegung des rechten Daumens gegen einen Kraftaufnehmer auf ein akustisches Go-Signal. Mit TMS-Einzelreizen wurde mit Hilfe einer Neuronavigation eine reversible virtuelle Läsion über bestimmten Gehirnarealen, kontralateraler M1, ipsilateraler M1 und ipsilateraler PMd, erzeugt. Es wurde eine Kontrollstimulation über MO durchgeführt. Die TMS-Einzelreize wurden 100ms nach dem Go-Signal appliziert. Als SRT wurde der Zeitraum zwischen dem Go-Signal und EMG-Beginn im APB definiert. Die signifikanten SRT-Verlängerungen bei TMS über dem ipsilateralen M1 und dem ipsilateralen PMd zeigen, dass diese Regionen eine Rolle bei der motorischen Funktion bei MS spielen. Die fehlenden Korrelationen zwischen motorischen Funktionstest und NAA/Cr-Verhältnis sowie die inverse Korrelation zur kortikomuskulären Latenz sind durch strukturell von der krankheitsbedingten Pathologie betroffenen kompensierenden Gehirnregionen erklärbar. Bei dem Theta Burst Experiments (TBS) wurde ein virtueller Läsionseffekt durch eine repetitive TMS-Intervention über dem ipsilateralen M1 induziert. Die Ergebnisse zeigen ähnliche Veränderungen der Exzitabilität bei MS-Patienten und gesunden Kontrollprobanden, was schließen lässt, dass die LTD bei mild bis moderat betroffenen MS-Patienten weitestgehend unbeeinträchtigt ist. MS-Patienten zeigen im Vergleich zu den Kontrollen eine ähnliche Minderung der Verhaltensleistung, Trefferquote in ein Kraftfenster, der MS-Patienten im Kontrollvergleich. Die Ergebnisse zeigen, dass ipsilaterale motorische Areale in der Lage sind den primär motorischen Kortex soweit zu kompensieren, jedoch die Fähigkeit zur Kompensation in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingeschränkt ist. Abschließend kann man zusammenfassen, dass die funktionelle Rekrutierung von ipsilateralen Motorarealen eine adaptive Antwort auf chronische Gehirnschädigung bei MS-Patienten sein kann, allerdings mit Einschränkung der Kapazität in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Nachdem die synaptische Plastizität weitestgehend intakt scheint, sollte man besonders Mechanismen der späten Phase der Plastizität fördern, welche auf eine langfristige kortikale Plastizität abzielen. Weitere Studien in diesem Forschungszweig könnten einen Beitrag zur Entwicklung therapeutischer Konzepte der Neurorehabilitation bei Multipler Sklerose leisten. N2 - Multiple Sclerosis is a chronic neurological disease, which is one of the common reasons in the industrial world causing a lasting disablement at young adults. Despite of reduction by several mechanisms the cns injury characterized by demyelinizing and axonal injury in order of inflammatory processes the lesion load of the cns accumulates over the years. T2-weighted MRI studies only show moderate correlations between the represented pathologies and the motoric deficits. This discrepancy is attributed i.a. to procedures of neuroplasticity whose basic mechanisms are considered as Long-term potentiation (LTP) and -depression (LTD). Several fMRI studies suggest a reogranization of cortical representative pattern due to these adaptive changes. Therefore an extended activation of ipilaterale sensomotoric areas is observed in MS patients performing motoric tasks. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) provides via lesional techniques the possibility of a direct conclusion causal link to structure and function. The functional role of ipsilateral motor areas has been examined in 26 MS patients in relation to their motor impairment and cns injury. Healthy controls were matched for age, sex and handedness. The motor performance was assessed by a test battery of hand function. The cns injury was evaluated using magnetic resonance spectroscopy (NAA/Cr Quotient) and TMS (CML). The Simple Reaction Time task (SRT) consisted of a brisk isometric abduction of the right thumb against a force transducer as a respond to an auditorily Go-Signal. With the help of a neuronavigational device a reversible virtual lesion, delivered by TMS single pulses, were applied to specific brain areas, contralateral M1, ipsilateral M1 and ipsilateral PMD. A control stimulation were assessed to MO??. TMS Single pulses were applied 100ms after Go-Signal. SRT were defined as the time between Go-Signal and EMG onset. Significant extention of SRT after TMS to ipsilateral M1 and ipsilateral PMd evidence the role of these regions in motoric function in MS. The missing correlation between motor performance and NAA/Cr Quotient as well as the inverse correlation to CML are explainable by compensation brain regions which are themselves structurally affected by disease pathologies. In the Thetaburs experiments (TBS) a virtual lesion was induced by a repetitive TMS intervention to ipsilateral M1. The results show a similar change of excitability in MS patients and healthy controls which concludes that LTD is not compromised in mild to moderate affected MS patients. MS patients presented in comparison to controlls a similiar discrease of behavioral performance, hit rate in a force range. The results evidence that ipsilateral motor areas have the ability to compensate the primary motor cortex. But the ability for compensation is limited in advanced stages of illness. The concluding summary is that functional recruitment of ipsilateral motor areas are adaptive response to chronic brain injury in MS patients but with limited capacity in advanced stages of illness. As the synaptic plasticity seem intact to the greatest possible extent mechanism of the late stadium of plasticity should be supported which aim at long term cortical plasticity. Further studies in this branch of research could contribute the development of therapeutic concepts of neurorehabilitation in MS. KW - Neuronale Plastizität KW - Multiple Sklerose KW - Transkranielle Magnetstimulation KW - neuronal plasticity KW - multiple sclerosis KW - transcranial magnetic stimulation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73817 ER - TY - THES A1 - Häfner, Alexander T1 - Zeitmanagement und seine Wirkung auf Leistung und Befinden T1 - Impact of time management on performance and well-being N2 - Die Arbeit gliedert sich in drei Schwerpunkte. Zunächst wird Zeitmanagement aus psychologischer Perspektive genauer betrachtet. Während Zeitmanagement bislang, auch in der Forschung, vor allem vor dem Hintergrund populärer Ratgeberliteratur beschrieben wurde (z.B. Macan, Shahani, Dipboye & Phillips, 1990, S. 761ff; Orpen, 1994, S. 394) ist es ein besonderes Anliegen im Rahmen dieser Arbeit gutes Zeitmanagement aus psychologischer Perspektive zu diskutieren: Was kann vor dem Hintergrund psychologischer Theorien und Forschungsbefunde unter gutem Zeitmanagement verstanden werden? Welche konkreten Verhaltensweisen zeichnen gutes Zeitmanagement aus? Verschiedene Zeitmanagementtechniken werden hierzu möglichst verhaltensnah expliziert. Das so beschriebene Zeitmanagementverhalten diente als Grundlage für die korrelativen Studien sowie die Interventionsstudien zur Evaluation von Zeitmanagementtrainings. Koch und Kleinmann (2002, S. 212) verwiesen auf das Problem der unklaren theoretischen Fundierung von Zeitmanagementtrainings und sahen darin eine Ursache für die uneinheitliche Befundlage zur Wirksamkeit solcher Trainings. Für den zweiten Teil der Arbeit wurde in drei korrelativen Studien untersucht, ob die Nutzung von Zeitmanagementtechniken mit Befinden und Leistung dergestalt assoziiert ist, dass sich Leistung und Befinden mit zunehmender Nutzungshäufigkeit von Zeitmanagementtechniken verbessern. Zu diesem Zweck wurden korrelative Studien mit Auszubildenden, Sachbearbeitern und Führungskräften durchgeführt. Ein besonderes Anliegen ist in diesem Kontext auch die Diskussion von gefundenen Unterschieden bezüglich der Zusammenhänge zwischen Zeitmanagementverhalten, Leistung und Befinden zwischen den drei Zielgruppen. Im dritten Teil werden die Ergebnisse dreier Evaluationsstudien berichtet, in denen die Wirkung von Zeitmanagementtrainings auf Leistung und Befinden untersucht wurde. Im Mittelpunkt steht dabei eine Interventionsstudie mit Sachbearbeitern (kaufmännischen Angestellten), die um zwei weitere Interventionsstudien mit Studierenden ergänzt wurde. Als wichtige Ergebnisse der Studien können festgehalten werden, dass (a) gutes Zeitmanagementverhalten insbesondere bei Führungskräften und Sachbearbeitern in Zusammenhang mit Befinden, weniger mit Leistung, steht, (b) Zeitmanagementtrainings geeignet sind, die erlebte Zeitkontrolle zu steigern und das Stresserleben zu reduzieren, (c), Zeitmanagementtrainings auch eine präventive Wirkung in Bezug auf das Stresserleben bei steigenden Anforderungen haben können, (d) einem wesentlichen Zeitmanagementproblem, dem Aufschieben der Bearbeitung von Aufgaben bis kurz vor eine deadline, durch ein Zeitmanagementtraining erfolgreich begegnet und (e) lediglich eine tendenzielle Wirkung eines Zeitmanagementtrainings auf Leistungsvariablen nachgewiesen werden konnte. N2 - The current work has three purposes: a) to describe good time management behavior from a psychological perspective, b) to examine such time management behavior as a predictor of performance and well-being, c) to develop and evaluate time management interventions. In last decades time management behavior and time management interventions have mainly been described with respect to popular time management literature (e.g., Macan, Shahani, Dipboye & Phillips, 1990, p. 761; Orpen, 1994, p. 394). Therefore, it seemed to be worthwhile to discuss time management behavior with respect to psychological theories and empirical findings. Furthermore, three correlative studies with trainees, normal employees and team-leaders were conducted to examine such time management behavior as a predictor of well-being and performance. In a last step, based on the psychological descriptions of good time management behavior, time management interventions were developed and evaluated in three studies with employees and students. The main results are: a) time management behavior is a moderate predictor of different indicators of well-being among normal employees and team-leaders; the results with respect to performance are mixed, b) time management training leads to increases in perceived control of time and decreases of stress, c) time management training prevents increases of stress in a context of increasing external demands, d) time management training prevents deadline rush, e) there are no significant effects of time management training on performance indicators, such as ratings of supervisors, only small tendencies. KW - Terminplanung KW - Zeiteinteilung KW - Zeitmanagement KW - Training KW - Stress KW - time management Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70784 ER - TY - THES A1 - Spatz, Carolin Julia Angelika T1 - Funktion des Transkriptionsregulators FarR in Neisseria meningitidis T1 - Function of the transcriptional regulator FarR in Neisseria meningitidis N2 - Neisseria meningitidis, Auslöser der Meningokokken-Meningitis und Sepsis, trägt auch heute noch zur hohen Kindersterblichkeit in Entwicklungsländern bei und sorgt, vor allem im afrikanischen Meningitis-Gürtel, immer wieder für Epidemien mit gravierenden Folgen für die Betroffenen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei an der Pathogenität von N. meningitidis beteiligte Proteine, der Transkriptionsregulator FarR und der Transportkanal HrpB, näher charakterisiert, um weitere Einblicke in die immer noch nicht vollständig entschlüsselte Pathogenese der Meningokokken-Meningitis zu erhalten. Das Neisseria adhesin A NadA ist Bestandteil der sich aktuell in der Entwicklung befindenden Impfung gegen Meningokokken der Serogruppe B. Im dem bekapselten B-Stamm MC58 wurde gezeigt, dass nadA unter der negativen Kontrolle des Transkriptionsregulators FarR steht (Schielke et al., 2009). In den ebenfalls zur Gattung Neisseria gehörenden Neisseria gonorrhoeae (Ng) wurde bereits 2001 ein FarR-Homolog beschrieben (Shafer et al., 2001). NgFarR ist an der Resistenz gegenüber antimikrobiellen, langkettigen Fettsäuren beteiligt, indem es die Expression des FarABEffluxpumpen-Systems reguliert, welches eingedrungene Fettsäuren wieder nach extrazellulär befördert. Dagegen zeigten Palmitinsäure-Resistenztests, dass FarR nicht an der intrinsischen Fettsäure-Resistenz der Meningokokken beteiligt ist. Die Deletion und die Komplementierung von farR hatten weder in bekapselten noch in unbekapselten Meningokokken Einfluss auf das normale Wachstumsverhalten. Ein Western Blot- Nachweis des FarR-Proteins in der frühen, mittleren und späten exponentiellen Wachstumsphase von Wildtyp, Kapsel-Deletionsmutante und farR-Komplementante zeigte, dass die Menge an FarR im zeitlichen Verlauf kontinuierlich zunimmt und FarR damit Wachstumsphasen-abhängig exprimiert wird. Dabei scheint es einer posttranskriptionalen oder posttranslationalen Regulation zu unterliegen, da auch in dem farRkomplementierten Stamm unabhängig vom farR-Promotor eine entsprechende Hochregulation stattfindet. In Infektionsversuchen wurde die Interaktion zwischen Meningokokken und humanen polymorphkernigen Granulozyten untersucht. In den Infektionsassays wurde die farRDeletionsmutante innerhalb des dreistündigen Versuchsrahmens deutlich stärker durch die Granulozyten abgetötet als der Serogruppe B-Wildtyp. Als Mitglied der in Bakterien und Archaeen weit verbreiteten Familie der MarR-Transkriptionsregulatoren (Multiple antibiotic resistance Regulator, MarR) bindet FarR mit hoher Wahrscheinlichkeit auch als Homodimer an seine Bindesequenz auf der DNA. FarR erkennt eine 16 bp lange, palindromische Sequenz in der Promotorregion von nadA (NMB1994), wodurch die nadA-Expression verhindert wird. Außerdem erkennt FarR eine ähnliche Bindesequenz im Promotorbereich von farAB (NMB0318/0319), wobei es aber keinen regulatorischen Einfluss ausübt. Mit einer aus diesen beiden Bindestellen berechneten minimalen Bindesequenz wurde im Genom von MC58 weitere mögliche Bindepartner detektiert. Eine Auswahl dieser möglichen Bindestellen wurde in Electrophoretic Mobility Shift Assays auf eine direkte Interaktion mit dem FarR-Protein hin untersucht, wobei sich allerdings keine direkte Bindung nachweisen ließ. Diese Ergebnisse darauf hin, dass der Transkriptionsregulator FarR hoch spezifisch bestimmte DNA-Bindesequenzen erkennt und die entsprechenden Gene reguliert. In der Promotorregion des TpsB-Proteins HrpB wurde in den sequenzierten Referenzstämmen Z2491, MC58, FAM18 und α14 eine mit der minimalen FarR-Bindesequenz kompatible Sequenz gefunden. In Electrophoretic Mobility Shift Assays konnte allerdings gezeigt werden, dass FarR nicht direkt daran bindet. Um das Transport-Protein HrpB näher zu charakterisieren, wurde das entsprechende Gen in 22 N. meningitidis-Isolaten sequenziert. Dabei zeigte sich, dass das Transportprotein hrpB in allen untersuchten invasiven und nicht-invasiven Stämmen vorhanden ist. Dieses äußerst konservierte Protein weist nur im seinem C-terminalen Bereich eine relativ variable Region auf, was vermutlich auf Rekombinationsereignisse zurückzuführen ist. Ein Alignment der Aminosäure-Sequenz des Serogruppe C-Stamms FAM18 mit der des homologen Bordetella pertussis TpsB-Proteins FhaC zeigte, dass die dreidimensionale Struktur des HrpB ebenfalls eine α-Helix, eine transmembranöse Domäne und variable extrazelluläre Loops enthält. Zusammengenommen erfüllt HrpB somit wichtige Bedingungen, um als Vakzine-Bestandteil in Betracht gezogen zu werden. N2 - Function of the transcriptional regulator FarR in Neisseria meningitidis KW - Transkriptionsregulator KW - Neisseria meningitidis KW - HrpB KW - hemolysin related protein B KW - Zwei-Partner-Sekretions-Systeme KW - FarR KW - fatty acid resistence KW - Transkriptional regulator KW - Neisseria meningitidis KW - HrpB KW - hemolysin related protein B KW - Two-Partner-secretion-system KW - FarR Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73740 ER - TY - THES A1 - Ziener, Christian H. T1 - Spindephasierung im Kroghschen Kapillarmodell des Myokards T1 - Spin Dephasing in Krogh's Capillary Model of the Myocardium N2 - Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt. N2 - The relation between the parameters of the microscopic structure of the myocardium and the spin dephasing is analyzed. The microscopic structure of the myocardium is described in terms of Krogh's capillary model. In this model the myocardium is reduced to a single capillary which is surrounded by a concentric tissue cylinder. In the tissue cylinder the dephasing and diffusion process occurs. Mathematically the dephasing process is described by the Bloch-Torrey-equation. Experimentally the Signal-time-decay was measured using a PRESS-sequence and a gradient-echo-sequence. Using the methods provided in this work, the relation between the capillary radius and the measured free induction decay can be given. KW - Herzmuskel KW - Magnetische Resonanz KW - Kernspinrelaxation KW - Myocardium KW - Dephasing KW - Magnetic Resonance Imaging Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73762 ER - TY - THES A1 - Sperlich, Mathias T1 - Freie Perforatorlappenplastiken zur Defektdeckung von Extremitätenverletzungen T1 - Treatment of extrimity injuries with the help of free perforator flaps N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt das Outcome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach der Versorgung von Extremitätenverletzungen mit freien Perforatorlappenplastiken. Der suffiziente Verschluss der traumatischen Weichteilverletzung ist für die Prognose der Extremität entscheidend. Es wurde eine Population von 19 Patienten untersucht, von den sich 12 Patienten bereit erklärten eine die Studie begleitende postoperative Nachuntersuchung durchführen zu lassen. Es erfolgte die Auswertung der Untersuchungsbögen sowie die Auswertung des in die Untersuchung miteinbezogenen SF-36 Health Survey. Die Transplantation freier Perforatorlappenplastiken erzielen in der Population eine Erfolgsrate von 89% (53% primäre Einheilung). Bei der Nachuntersuchung konnte eine Patientenzufriedenheit von 89% festgestellt werden, als „kosmetisch gut“ wurde das Ergebnis in 85% der Fälle bewertet. Eine „Donor-Site-Morbidity“ konnte bei der untersuchten Population nicht beschrieben werden. Die Auswertung des SF-36 ergab eine eingeschränkte Lebensqualität in der untersuchten Population im Vergleich zur Normpopulation nach Bullinger et al. (1998). Vergleicht man die Ergebnisse mit den Ergebnissen einer Vergleichsgruppe nach Bullinger et al. (1998) erhält man signifikante Unterschiede in den Subskalen „Körperlicher Schmerzen“, „Allgemeine Gesundheit“ und „Vitalität“. Außerdem weist die untersuchte Population eine schlechtere „Körperliche Funktionsfähigkeit“ auf. Jedoch konnte die Wertigkeit der Lebensqualität für den einzelnen Patienten mittels SF-36 nicht eindeutig festgestellt werden. N2 - The following paper describes both outcome and health-related quality of life after being treated for extrimity injuries with the help of perforator flaps. A sufficient occlusion of the traumatic soft tissue injury is essential for a positive prognoses of the extremity. A population of 19 patients was examined. Of those 19, 12 patients participated in a study which included postoperative follow-up examinations. The analysis was based on the examination sheets and the SF-36 Health Survey. The transplantation of free perforator flaps reaches a success rate of 89% (53% primary healing). The patient satisfaction at the follow-up examinations was at 89% as well. For 85% the cosmetic effect was considered good. A Donor-Site-Morbidity could not be found amongst the examined population. The Analysis of the SF-36 states a limited quality of life when compared to a normal population, Bullinger et al. (1998). If one matches the results to those of a comparison group, Bullinger et al. (1998), one obtains significant differences in the sub-scales „physical pains“, „general health“ and „vitality“. Moreover scale of the „physical functional capability“ amongst the population was lower than recorded at Bullinger et al. (1998). Based on the SF-36, the „quality of life“ for the individual patient could not be assessed clearly. KW - Lappenplastik KW - Perforatorlappen KW - Perforator Flap Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73250 ER - TY - THES A1 - Dresler, Thomas T1 - Die neuronale Verarbeitung emotionaler Reize bei Patienten mit Panikstörung – eine Betrachtung der neuroanatomischen Hypothese T1 - The neural processing of emotional stimuli in panic disorder – a reflection of the neuroanatomical hypothesis N2 - Hintergrund: Die Panikstörung ist eine die Lebensqualität beeinträchtigende psychische Störung, die unbehandelt einen chronischen Verlauf zeigt, jedoch sowohl durch Psychotherapie als auch Psychopharmakotherapie erfolgreich behandelt werden kann. Die der Panikstörung zugrundeliegenden neuronalen Schaltkreise werden in der von Gorman et al. (1989, 2000) veröffentlichten neuroanatomischen Hypothese beschrieben. In der stark an der Tierforschung angelehnten revidierten Version (2000) wird die Amygdala als Zentrum eines komplexen Furchtnetzwerks angesehen, deren Aktivität durch höhere kortikale Areale im präfrontalen Kortex moduliert wird. Trotz der Popularität der Hypothese sind deren Annahmen bislang kaum explizit überprüft worden. Ziel: Ziel der Untersuchung war es, die neuronale Verarbeitung emotionaler Reize in empirischen Experimenten genauer zu untersuchen, da die Datenlage in diesem Bereich noch gering und inkonsistent ist und Replikationsstudien fehlen. Außerdem sollte ein Überblick über die bereits veröffentlichten empirischen Studien gegeben werden, welche mit bildgebenden Verfahren Aussagen über die Beteiligung bestimmter neuronaler Strukturen bei der Panikstörung erlauben. Methoden: An den Standorten Würzburg und Hamburg wurden Patienten mit Panikstörung (n = 18/20) und gesunde Kontrollen (n = 27/23) mit zwei Paradigmen zur Verarbeitung emotionaler Reize (emotionaler Stroop-Test und Gesichterverarbeitung) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie untersucht. Hierbei sollten insbesondere die in der neuroanatomischen Hypothese wichtigen Strukturen Amygdala und präfrontaler Kortex betrachtet werden. Bildgebende Studien, die Patienten mit Panikstörung untersuchten, wurden über eine Literaturrecherche ermittelt, in Untergruppen von Studien eingeteilt und bewertet. Ergebnisse: In beiden untersuchten Stichproben zeigten die Patienten im Vergleich zu den Kontrollen auf Reaktionszeitebene einen signifikanten emotionalen Stroop-Effekt mit verlängerten Antwortlatenzen für panikrelevante Wörter. In den funktionellen Daten zeigten sich keine Unterschiede in der Amygdalaaktivierung, jedoch zeigten die Patienten für den Kontrast ‚panikrelevante vs. neutrale Wörter‘ im Gruppenvergleich eine erhöhte Aktivierung in präfrontalen Arealen. Bei der Verarbeitung emotionaler Gesichter gab es kaum Unterschiede zwischen den Gruppen, ängstliche Gesichter lösten im Vergleich zu neutralen Gesichtern keine erhöhte Amygdalaaktivierung aus. Hinweise auf eine generelle Hypofrontalität ließen sich bei den Patienten – zumindest bei der Verarbeitung emotionaler Reize – in den angewandten Paradigmen nicht finden. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der experimentellen Untersuchung und des Literaturüberblicks zeigen, dass – trotz durchaus mit der neuroanatomischen Hypothese in Einklang stehender Befunde – Inkonsistenzen zu finden sind, die mit der aktuellen Hypothese nicht erklärt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im emotionalen Stroop-Test konnten bisher gefundene präfrontale Aktivierungsmuster replizieren, für die Amygdala gilt das nicht. Eine Erweiterung der Hypothese durch die Berücksichtigung neuer Aspekte könnte helfen, diese Befunde besser zu erklären und zu einem umfassenderen Bild der neuronalen Grundlagen der Störung beitragen. Modifikationen werden vorgeschlagen, die der Weiterentwicklung der Hypothese dienen könnten und bei der Planung zukünftiger Studien berücksichtigt werden sollten. Die vermutete prominente Rolle der Amygdala bei der Panikstörung ist nach wie vor nicht hinreichend untersucht und der modulierende Einfluss präfrontaler Strukturen sollte zukünftig insbesondere im direkten Zusammenspiel mit der Amygdala, z. B. im Rahmen psychotherapeutischer Interventionen, genauer analysiert werden. N2 - Background: Panic disorder is a life quality impairing disorder that has a chronic course when being untreated, though it can be treated successfully by psychotherapy as well as psychopharmacological therapy. The underlying neural circuits of panic disorder are described in the neuroanatomical hypothesis as published by Gorman et al. (1989, 2000). In its revised version (2000), mainly derived from animal research, the amygdala is assumed to be the centre of a complex fear network that is modulated by higher cortical structures in the prefrontal cortex. Despite the popularity of the hypothesis, its assumptions have rarely been investigated explicitly. Objective: The present study aimed at investigating the processing of emotional stimuli in patients with panic disorder in empirical experiments, since the available data are scarce and inconsistent and replication studies are missing. Moreover, empirical studies published so far that give some indication of the specific structures involved in panic disorder were reviewed. Methods: In the two centres Würzburg and Hamburg, patients with panic disorder (n = 18/20) and healthy controls (n = 27/23) underwent two emotion-processing paradigms (emotional Stroop test, face processing) using functional magnetic resonance imaging. Especially the structures important for the neuroanatomical hypothesis, amygdala and prefrontal cortex, were focussed. Imaging studies investigating panic disorder were identified using literature search, classified into subgroups and evaluated. Results: In both samples, patients with panic disorder displayed a significant emotional Stroop effect in reaction time data with prolonged response latencies for panic-related words. The functional data did not indicate any apparent differences in amygdala activation. However, for the contrast ‘panic-related vs. neutral words’, panic disorder patients displayed increased relative activation in prefrontal cortical areas. Processing of emotional faces did hardly yield any differences; fearful faces did not elicit increased amygdala activation as compared with neutral faces. There was no evidence – at least in emotion stimuli processing – for the assumed general hypofrontality in panic disorder patients in the used paradigms. Conclusion: The results of the experimental investigation and the literature review show that – in spite of findings consistent with the neuroanatomical hypothesis – inconsistencies emerged that cannot be explained by the current neuroanatomical hypothesis. The results in the emotional Stroop test could replicate earlier findings of prefrontal activation, but not for the amygdala. An extension of the hypothesis considering new aspects may help to better explain the findings and add to a comprehensive picture of the disorder’s neural underpinnings. Modifications are proposed that may serve further developments of the hypothesis and should be considered in the planning of future studies. The assumed prominent role of the amygdala is still not investigated sufficiently and the modulating influence of prefrontal cortical structures, particularly in interplay with the amygdala, should be investigated in more detail, e. g., within the context of psychotherapeutic interventions. KW - Paniksyndrom KW - Funktionelle NMR-Tomographie KW - Informationsverarbeitung KW - Panikstörung KW - funktionelle Magnetresonanztomographie KW - Klinische Psychologie KW - Emotionaler Stroop-Test KW - Emotionale Verarbeitung KW - Hirnforschung KW - panic disorder KW - functional magnetic resonance imaging KW - clinical psychology KW - emotional Stroop test KW - emotional processing Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64932 ER - TY - THES A1 - Kraft, Katharina Elisabeth T1 - Darstellung und Untersuchung neuartiger Boryl-, Borylen- und Borido-Komplexe T1 - Synthesis and Investigaiton of Novel Boryl-, Borylene- and Borido Compounds N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene neuartige Boryl- Borylen- und Borido-Komplexe dargestellt und charakterisiert. Hierbei konnten bisher unbekannte Koordinationsmodi am zentralen Bor-Atom zugänglich gemacht werden. Die synthetisierten Verbindungen wurden auf ihre chemischen Eigenschaften hin untersucht. Mittels spektroskopischer und struktureller Befunde wurden weitere Erkenntnisse über die Natur der MetallBor-Bindung erhalten. Die drei Boryl-Komplexe [{Re(CO)5}(BX2)] (X = Cl, Br) und [{(Cy3P)Mn(CO)5}(BCl2)] können aus BX3 und entsprechenden Metallcarbonylaten durch Salzeliminierungsreaktionen dargestellt werden. Boryl-Verbindungen eignen sich als Ausgangsverbindungen sowohl für die Synthese von heterodinuklear-verbrückten Borylen-Spezies als auch für terminale Borido-Komplexe. So führt die Umsetzung der Boryl-Komplexe [{Cp*Fe(CO)2}(BX2)] (X = Cl, Br), [{Mn(CO)5}(BCl2)] (X = Cl, Br), [{Re(CO)5}(BCl2)] (X = Cl, Br) mit Na[Co(CO)4] zur Bildung der entsprechenden hererodinuklear-verbrückten Borylen-Verbindungen [{M(CO)5}(BCl){Co(CO)4}] (M = [Cp*Fe(CO)2] (X = Cl, Br); M = [Mn(CO)5]; (X = Cl, Br); M = [Re(CO)5]; (X = Cl, Br) welche jedoch aufgrund geringer Stabilität in Lösung nicht analysenrein isoliert werden konnten. Die Reaktion verschiedener Dihalogenboryl-Komplexe mit K[Cp(H)Mn(CO)2] stellt eine neue Strategie zur Darstellung von terminalen Borido-Komplexen dar. Verbindungen des Typs [[M](B)(CpMn(CO)2}] (M = [Cp*Fe(CO)2], [Mn(CO)5}] und [(Cy3P)Mn(CO)4] können nach Salzeliminierung und anschließender HX-Abspaltung erhalten werden. Lediglich die heterodinuklear-verbrückten Komplexe [{Re(CO)5}(BX)(H){CpMn(CO)2}] (X = Cl, Br) benötigen zur Bildung der terminalen Borido-Verbindung [{Re(CO)5}(B){CpMn(CO)2}] die Zugabe eines weiteren Äquivalents K[Cp(H)Mn(CO)2]. Die nicht stöchiometrischen Reaktionsbedingungen führen jedoch auch zur Bildung eines Bor-haltigen Nebenproduktes. Die analoge Reaktion von K[Cp(H)Mn(CO)2] mit MesBCl2 führt hingegen nicht zur Bildung eines entsprechenden terminalen Alkylborylen-Komplexes, sondern resultiert in der Bildung eines σ-Boran-Komplexes [{CpMn(CO)2}(HBMes). Die Reihe der homodinuklear-verbrückten Borylen-Komplexe konnte um den Vertreter [{Re(CO)5}2(BCl)] ergänzt werden, welcher direkt aus BCl3 und einem zweifachen Überschuss Na[Re(CO)5] erhalten werden kann. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Na[BArf4] zu den homodinuklear-verbrückten Borylen-Komplexen [{Cp‘Fe(CO)2}2(BCl)] und [{Re(CO)5}2(BBr)] zur Halogenidabstraktion führt, wodurch die linearen, kationischen Borido-Komplexe [Cp’Fe(CO)2}2(B)][BArf4] und [{Re(CO)5}(B)][BArf4] erhalten werden konnten. Die Umsetzung von [{Mn(CO)5}2(BBr)] und [{Re(CO)5}2(BCl)] mit dem niedervalenten Platin-Komplex [Pt(PCy3)2] führt zu einer spontanen Bildung borhaltigen Spezies der Zusammensetzung [{Mn(CO)5}2(B){Pt(PCy3)2}(Br)] bzw. [{Re(CO)5}2(B){Pt(PCy3)2}(Cl)], welche sich über die oxidative Addition der BX-Bindung an das Pt(0)-Zentrum gebildet haben. Die Umsetzung der Halogenborylen-Verbindungen sowie des Ferrocenylborans mit Na[Co(CO)4] führt über eine Salzeliminierung zur Bildung der jeweiligen Trimetalloborane [{CpFe(CO)2}2(B){Co(CO3)}], [{Mn(CO)5}2(B){Co(CO3)}] und der strukturanalogen Verbindung [{CpFe(CO)2} (BFc){Co(CO3)}], welche ein zentrales Bor-Zentrum trigonal-planar von drei Metall-Fragmenten umgeben zeigen. Die Umsetzung von [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cr(CO)5}] mit Diphenylacetylen bzw. Trimethylsilylacetylen führt zur Bildung der Ferroboriren [{Cp*Fe(CO)2B}{C2(Ph)2}] und [{Cp*Fe(CO)2B}{C2(SiMe3)H}] . Es gelingt ebenfalls, die Metalloborylen-Einheit auf weitere Metall-Fragmente zu übertragen. Dieser intermetallische Borylentransfer eröffnet einen neuen, breiteren Zugang zu verschiedenartigen Metall-Bor-Komplexen. Die thermische Umsetzung von [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cr(CO)5}] mit [CpCo(CO)2], [Cp*Ir(CO)2], [Cp*Rh(CO)2] und [Cp*(H)Mo(CO)3] führt zur Bildung von [{Cp*Fe(CO)2)}(B){CpCo(CO)}2], [{Cp*Fe(CO)2}(B(Cp*Ir(CO)}], [{Cp*Fe(CO)2)}(B){Cp*Fe(CO)2Rh} {Cp*Rh(CO)}] sowie [Cp*Fe(CO)2}(B)(H)(CpMo(CO)2}]. Die Reaktion der Borido-Komplexe [{Cp*Fe(CO)2}(B)Cr(CO)5}]und [{Cp*Fe(CO)2}(B)(Cp*Ir(CO)}] mit den Metall-basischen Platin-Komplexen [Pt(PCy3)2] bzw. [Pt(PiPr3)3] ermöglicht die Isolierung der ungewöhnlichen T-förmigen Spezies. Mit einem weiteren {PtR2}-Fragment gelingt es, die vierte Koordinationsstelle am zentralen Bor-Atom zu besetzen und so können die tetranuklearen Komplexe [{Cp*Fe(CO)}(CO)3{Pt(PCy3)}2{Cr(CO)2}(B)] und [{Cp*Fe(CO)}(CO)3}{Pt(PEt3)2}2{Cr(CO)2(PEt3)}(B)] isoliert werden. Sie zeigen ein zentrales Bor-Atom, welches annähernd quadratisch-planar von vier Übergangsmetall-Fragmenten umgeben ist. Vor Jahrzehnten wurde ein ebensolcher Koordinationsmodus in der Kohlenstoffchemie für CM4 (M = elektropositive Metall-Atome) postuliert und später realisiert. Derartige Spezies sind heutzutage als Anti-van’t Hoff-Le Bel-Verbindungen bekannt. N2 - This work highlights the synthesis and characterization of a variety of novel boryl, borylene and borido complexes. Thus, it has been possible to establish new coordination modes at the boron centre. In order to gain further insight into the nature of the metal-boron bond, the chemical properties of these species have been investigated by means of spectroscopic methods and X-ray diffraction. According to a well-established synthetic protocol, the boryl compounds [{(Cy3P)Mn(CO)4}(BCl2)] and [{Re(CO)5}(BX2)] (X = Cl, Br) could be prepared by salt-elimination reaction of BX3 and the corresponding metal carbonylate. In general, boryl compounds turned out to be suitable starting materials for both, the preperation of heterodinuclear bridged borylene compounds [{M(CO)5}(BCl){Co(CO)4}] (M = [Cp*Fe(CO)2]; X = Cl, Br; M = [Mn(CO)5]; X = Cl, Br; M = [Re(CO)5]; X = Cl, Br; and terminal borido complexes of the type [[M](B)(CpMn(CO)2}] (M = [Cp*Fe(CO)2]; M = [Mn(CO)5]; M = [(Cy3P)Mn(CO)4]. The latest have been prepared by saltelimination and spontanous HX release of K[Cp(H)(CO)2Mn] and the corresponding boryl complex K[Cp(H)Mn(CO)2] is not a suitable reagent for the transformation of Cl2BMes into the corresponding terminal aryl borylene complex but led to the formation of a σ-borane compound [{CpMn(CO)2} (HBMes)]. [{Re(CO)5}2(BCl)] was prepared by reaction of BCl3 with a twofold excess of Na[Re(CO)5] and can be isolated in good yields of 67%. It could be demonstrated that halide abstraction occurred upon treatment of [{Cp’Fe(CO)2}(BCl)] and [{Re(CO)5}2(BCl)] with Na[BArf4], affording the linear, cationic borido complexes [{Cp’Fe(CO)2}2(B)][BArf4] and [{Re(CO)5}2(B)][BArf4], respectively. Treatment of [{Mn(CO)5}2(BBr)] and [{Re(CO)5}2(BCl)] with the low valent platinum species [Pt(PCy3)] resulted the formation of the boron containing species [{Mn(CO)5}2(B){Pt(PCy3)2(Br)}] and [{Re(CO)5}2(B){Pt(PCy3)2(Cl)}] respectively, which were formed by oxidative addition of the BX bond to the Pt(0) center. Salt elimination reactions of the borylenes [{Cp’Fe(CO)2}(BCl)], [{Mn(CO)5}2(BCl)] and [{Cp’Fe(CO)2}(BFc)] with Na[Co(CO)4] led to the formation of the trimetallo boranes [{Cp’Fe(CO)2}(B)(Co(CO)3)], [{Mn(CO)5}2(BCl)] and [{Cp’Fe(CO)2}(BFc)] with a trigonal planar boron center. The borido complex [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cr(CO5)}] can be employed as a source for the borylene fragment {Cp*Fe(CO)2}(B)} both under thermal and photochemical conditions. New ferroborirenes [{Cp*Fe(CO)2B}{C2(Ph)2}] [{Cp*Fe(CO)2B} {C2(SiMe3)H}] can be obtained. Furthermore, the metalloborylene moiety can also be transferred sucessfully to transition metal fragments as [CpCo(CO)2], [Cp*Ir(CO)2], [Cp*Rh(CO)2] and [Cp*(H)Mo(CO)3] thus creating a versatile route to various new boron compounds by intermetallic borylene transfer, like [{Cp*Fe(CO)2}(B){CpCo(CO)}2], [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cp*Ir(CO)}], [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cp*Fe(CO)2Rh}{Cp*Rh(CO)}] and [{Cp*Fe(CO)2}(B)(H){CpMo(CO)2}]. Treatment of the borido species [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cr(CO)5}] and [{Cp*Fe(CO)2}(B){Cp*Ir(CO)}] with the basic platinum complexes [Pt(PCy3)2] and [Pt(PiPr3)3], respectively, led to the formation of the unusual T-shaped structures. Thus, the tetranuclear species [{Cp*Fe(CO)}(CO)3{Pt(PCy3)}2{Cr(CO)2}(B)] and [{Cp*Fe(CO)}(CO)3}{Pt(PEt3)2}2{Cr(CO)2(PEt3)}(B)] were obtained. The solid state structure revealed the presence of an almost square-planar boron center, which is surrounded by four transition metal fragments. A couple of decades ago, a similar coordination mode has been postulated for CM4 species (M = electropositive metal atoms), which could be realized later on. Nowadays, these types of complexes are called anti van’t Hoff-le Bell compounds. KW - Uebergangsmetallkomplexe KW - Bor KW - Boryl KW - Borylen KW - Borido KW - Übergangsmetall-Komplexe KW - boron KW - borylene KW - boryl KW - borido KW - transition metal complex Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64902 ER - TY - THES A1 - Wisniewski, Martina T1 - Numerische Untersuchung von Turbulenz und Teilchentransport in der Heliosphaere T1 - Numerical Investigations of Turbulence and Particle Transport in the Heliosphere N2 - Hochenergetische solare Teilchen werden bei ihrem Transport durch die Heliosphäre an turbulenten Magnetfeldern gestreut. Für das Verständnis dieses Streuprozesses ergeben sich aus heutiger Sicht zwei wesentliche Hindernisse: - Bei der Streuung hochenergetischer Teilchen an turbulenten Magnetfeldern handelt es sich um einen nichtlinearen Prozess, der durch analytische Theorien kaum zu beschreiben ist. - Der Streuprozess hängt stark von den tatsächlichen Magnetfeldern und somit auch von der Magnetfeldturbulenz ab. Unser bisheriges Verständnis der heliosphärischen Turbulenz ist leider aufgrund spärlicher experimenteller Daten deutlich eingeschränkt, was eine qualifizierte Umsetzung in analytischen und numerischen Ansätzen deutlich erschwert. Dies machte in der Vergangenheit künstliche Annahmen für die Modellerstellung notwendig. In dieser Arbeit wird der Teilchentransport mit Hilfe der Simulation von Testteilchen in einem turbulenten, magnetohydrodynamischen Plasma untersucht. Durch die Testteilchen werden auch die nichtlinearen Streuprozesse korrekt wiedergegeben, wodurch das erste hier genannte Hindernis überwunden wird. Dies wurde auch bereits in früheren numerischen Untersuchungen erfolgreich angewendet. Die Modellierung der Turbulenz für den Fall des Teilchentransports erfolgt in dieser Arbeit erstmalig auf Grundlage der magnetohydrodynamischen Gleichungen. Dabei handelt es sich um die mathematisch korrekte Wiedergabe der Magnetfeldturbulenz unterhalb der Ionen-Gyrofrequenz mit nur geringen numerischen Einschränkungen. Darüber hinaus erlaubt ein auf das physikalische Szenario anpassbarer Turbulenztreiber eine noch realistischere Simulation der Turbulenz. Durch diesen universell gültigen, numerischen Ansatz können für das zweite hier angegebene Hindernis jegliche künstlichen Annahmen vermieden werden. Die drei im Rahmen dieser Arbeit erstmals zusammengeführten Methoden (Testteilchen, magnetohydrodynamische Turbulenz, Turbulenztreiber) ermöglichen somit eine Untersuchung und Analyse von Transport- und Turbulenzphänomenen mit herausragender Qualität, die insbesondere für den Fall des Teilchentransports einen direkten Anschluss an experimentelle Ergebnisse ermöglichen. Wichtige Ergebnisse im Rahmen dieser Arbeit sind: - der Nachweis der Drei-Wellen-Wechselwirkung für schwache und einsetzende starke Turbulenz. - eine Analyse der Anisotropie der Turbulenz im Bezug auf das Hintergrundmagnetfeld in Abhängigkeit vom Treibmodell. Insbesondere die Anisotropie ist experimentell bislang kaum erfassbar. - eine Untersuchung der Auswirkung der Gyroresonanzen auf die Diffusionskoeffizienten hochenergetischer solarer Teilchen in allgemeiner Form. - die Simulation des Teilchentransports in der Heliosphäre auf Grundlage experimenteller Messdaten. Die genauere Analyse der Simulationsergebnisse ermöglicht insgesamt einen Zugang zum Verständnis des Transports, der durch experimentelle Untersuchungen nicht erfassbar ist. Bei der Simulation wurden lediglich die Magnetfeldstärke sowie die untersuchte Teilchenenergie vorgegeben. Aus der Analyse der Simulationsergebnisse ergibt sich dieselbe mittlere freie Weglänge, wie sie auch durch andere Verfahren direkt aus den Messergebnissen gewonnen werden konnte. Auch die vorwiegende Ausrichtung der hochenergetischen Teilchen parallel und antiparallel zum Hintergrundmagnetfeld in der Simulation entspricht experimentellen Untersuchungen. Es zeigt sich, dass diese allein aus den resonanten Streuprozessen der Teilchen mit den Magnetfeldern resultiert. Des Weiteren werden die Art der Diffusion, der Energieverlust der Teilchen während des Transportprozesses sowie die Gültigkeit der quasilinearen Theorie untersucht. N2 - High energetic solar particles are scattered during their transport through the heliosphere due to turbulent magnetic fields. Our today's understanding is mainly limited by two obstacles: - The scattering of high energetic particles due to turbulent magnetic fields is a nonlinear process and can therefore hardly be described by analytical theories. - The scattering process additionally depends on the actual magnetic fields and accordingly on the magnetic turbulence. Our today's understanding of the heliospheric turbulence, however, is considerably restricted due to sparse experimental data, which complicates the implementation of analytical and numerical theories. This fact necessitated artificial assumptions for the modeling in the past. In this work particle transport is investigated with simulations of test particles in turbulent magnetohydrodynamic plasmas. Due to the test particles the nonlinear scattering processes are expressed correctly. So we overcome the firstly mentioned obstacle. This test particle approach has already successfully been used in earlier numerical works. In this work the modelling of the turbulence was for the first time implemented on the basis of the magnetohydrodynamic equations for particle transport studies. This is the mathematical accurate description for magnetic field turbulence below the ion gyro-frequency with only small numerical limitations. Additionally the turbulence driver is adjustable to the physical scenario which allows an even more realistic simulation of the turbulence. With this universally valid numerical approach we can avoid any artificial assumptions for the secondly mentioned obstacle. In this work the three methods (test particles, magnetohydrodynamic turbulence, turbulence driver) have been combined for the first time. This makes it possible to investigate and analyse transport- and turbulence phenomena with outstanding quality. Especially for the particle transport simulations a direct link to experimental data is possible. The most important results of this work are - the detection of three wave interaction in weak and evolving strong magnetohydrodynamic turbulence. - the detailed analysis of turbulence anisotropy with respect to the mean background magnetic field depending on the actual driving model. Especially the anisotropy is hardly ascertainable in experiments up to now. - an investigation of the effect of the gyro-resonances on the diffusion coefficients of high energetic solar particles in general. - the simulation of particle transport in the heliosphere on the basis of experimental measurements. The detailed analysis of these simulation results allows an overall insight into particle transport which is inaccessible for experimental investigations. The only input parameter for these simulations are both the magnetic field strength and the investigated particle energy. The analysis of the simulation findings results in the same value for the mean free path as it is directly found by the measured data with different methods. The predominant orientation parallel and anti-parallel to the mean background magnetic field in the simulation also corresponds to experimental findings. It is shown that this is only a result of resonant particle scattering with the background magnetic fields. Furthermore the type of scattering, the energy loss of the particles during their transport and the validity of the quasilinear theory in this context are explored. KW - Sonnenwind KW - Heliosphäre KW - Turbulente Strömung KW - Transportprozess KW - Numerisches Modell KW - Teilchentransport KW - Astrophysik KW - Turbulenztheorie KW - Kosmische Strahlung KW - Magnetohydrodynamik KW - particle transport Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64652 ER - TY - THES A1 - Kurlbaum, Max T1 - Verteilungsvorgänge und Metabolismus ausgewählter Verbindungen eines standardisierten Kiefernrindenextraktes in menschlichem Blut T1 - Distribution and metabolism of different constituents of a standardized French maritime pine extract (pinus pinaster) in the human blood N2 - Sekundäre Pflanzenstoffe zeichnen sich wegen ihrer heterogenen Zusammensetzung und großen Strukturvariabilität durch eine komplexe Pharmakokinetik aus. Wissen um die Pharmakokinetik ist wiederum für die Beurteilung von pharmakodynamischen Prozessen unabdingbar. Ziel dieser Arbeit war es durch die Bestimmung wichtiger pharmakokinetischer Parameter zur Erweiterung des Verständnisses um die Verteilung von verschiedenen Bestandteilen und Metaboliten eines standardisierten Extraktes der französischen Meereskieker (pinus pinaster) im menschlichen Körper beizutragen. Es erfolgte zunächst, unter Verwendung zweier verschiedener Methoden, die Bestimmung der Plasmaproteinbindung dieser Substanzen. Hierbei fand eine affinitätschromatographische Methode mit immobilisiertem Albumin Anwendung. Die Flavonoide Taxifolin, (+)-Catechin sowie das Catechindimer Procyanidin B1 zeigten eine, aufgrund der vorliegenden Polyphenolstruktur der Substanzen gut erklärbare ausgeprägte Bindung, während für Kaffesäure, Ferulasäure und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (Metabolit M1), das in vivo als Metabolit aus(+)-Catechin gebildet wird, eine wesentlich geringere Affinität zu Albumin ermittelt werden konnte. Desweiteren kam eine Filtrationsmethode zur Anwendung, die durch Abtrennung der Proteine aus dem Plasma eine Bestimmung der Bindung ermöglichte. Um die in Vorversuchen gezeigte ausgeprägte unspezifische Bindung der Flavonoide (+)-Catechin und Taxifolin an Membran- und Gefäßoberflächen zu minimieren wurde eine Vorbehandlung der Membranen vorgenommen. Die Resultate beider Methoden zeigten eine gute Übereinstimmung, ausgenommen der bei der Ultrafiltration erhaltenen geringen Proteinbindung des Procyanidin B1. Auch die Ultrafiltrationsmethode ergab für Taxifolin und (+)-Catechin eine beinahe vollständige Bindung. Für die Phenolcarbonsäuren Ferulasäure und Kaffeesäure sowie den Metaboliten M1 hingegen ergaben sich geringere Affinitäten so dass die Ergebnisse der affinitätschromatographischen Methode bestätigt und durch die Verwendung von zwei verschiedenen unabhängigen Bestimmungsansätzen eine gesteigerte Aussagekraft der Resultate erreicht werden konnte. Eine weitere Ergänzung der Aufklärung des pharmakokinetischen Profils erfolgte durch die Ermittlung der Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und verschiedenen Blutzellen. Insbesondere für den Metaboliten M1 zeigte sich bei einigen der Versuche eine ausgeprägte Affinität zu Erythrozyten und mononukleären Zellen. Ob diesem Phänomen möglicherweise aktive Transportmechanismen zu Grunde lagen sollte durch weiterführende Betrachtungen geklärt werden. Die Untersuchungen ergaben, dass an dieser Verteilung weder ein Aminosäuretransporter noch das para-Glykoprotein beteiligt gewesen waren, jedoch ließen ergänzende Versuche den Schluss zu, dass eine erleichterte Diffusion in das Zellinnere durch den Glucose-Transporter GLUT-1 ermöglicht werden könnte. Diese Vermutung wurde durch vergleichende Energiefeld-,Oberflächen-, und Volumenberechnungen zwischen dem natürlichen Substrat des Transporters Glucose und dem Metaboliten M1 gestützt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Verteilungsversuche wurde ein möglicher intrazellulärer Metabolismus der Substanzen in Erythrozyten und mononukleären Zellen, insbesondere durch Reaktionen des Phase II Metabolismus, untersucht. Mittels massenspektrometrischer Untersuchungen konnten Hinweise auf die Bildung eines Addukts zwischen Glutathion und dem Metaboliten M1 in Erythrozyten gefunden werden. Abschließend wurde durch die Bestimmung der protektiven Eigenschaften des Metaboliten M1 gegen oxidative Schädigungen der Erythrozytenmembran auch ein pharmakodynamischer Aspekt dieser Verbindung hinzugefügt. Zwar zeigte sich bereits in einem Konzentrationsbereich von 1 μM eine ausgeprägte antioxidative Aktivität des Metaboliten M1, jedoch konnte kein Hinweis auf Beeinflussung oxidativer Membranschädigungen durch möglicherweise intrazellulär gebildete Konjugate obiger Verbindung gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten für verschiedene Bestandteile eines Kiefernrindenextraktes und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton Plasmaproteinbindungen und erstmals die Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und Blutzellen ermittelt werden. Insbesondere die in einigen Versuchen gezeigte Aufnahme bzw. Adsorption könnte einen Beitrag zur Klärung der Beobachtung liefern, dass eine deutliche Diskrepanz gefunden wurde zwischen in vivo gemessenen Plasmakonzentrationen, welche in vitro nicht ausreichend sind um deutliche Effekte auszulösen und Ergebnissen aus ex vivo Untersuchungen, die eine deutliche Beeinflussung insbesondere antiinflammatorischer Prozesse zeigten. N2 - Secondary plant compounds are characterized by complex pharmacokinetics due to their heterogeneous composition and distinct variability of formation. Knowledge is indispensable about pharmacokinetics for estimation of pharmacodynamic effects. The objective of this thesis was to contribute to the knowledge of distribution of different constituents of a standardized French maritime pine extract (pinus pinaster) in the human body. At first two different methods were used to determine the plasma protein binding of these substances. An affinity chromatographic method using immobilized albumin was applied. The flavonoids taxifolin, (+)-catechin and the dimer procyanidin B1 revealed a pronounced binding due to their polyphenolic structures while a considerably lower affinity to albumin was found for caffeic acid, ferulic acid and δ-(3,4-dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone (metabolite M1), an in vivo formed metabolite from (+)-catechin. Additionally a filtration method was used which allowed to quantify the extent of binding by separating the proteins from the plasma. Owing to the relatively lipophilic properties of the flavonoids (+)-catechin and taxifolin membranes were pretreated to reduce the non specific binding to surfaces. The results of both methods showed good agreement, except for a lower protein binding of procyanidin B1 observed by the ultrafiltration method. Taxifolin and (+)-catechin displayed almost complete protein binding in the affinity chromatography and the ultrafiltration method. For the phenolic acids ferulic acid, caffeic acid and the metabolite M1, however, there was lower affinity and these results were consistend with the data obtained by affinity chromatography confirming the validity of the results. Further investigations regarding the pharmacokinetic profile included determining the distribution of these substances between plasma and blood cells. Particularly a pronounced binding of the metabolite M1 to erythrocytes and mononuclear cells was found. Whether an active transport underlied this phenomenon mechanisms should be clarified by further investigations. The experiments showed that this distribution was neither influenced by amino acid transporters nor that the para glycoprotein was involved. But based on additional testing it was concluded that a facilitated diffusion of M1 was mediated by the glucose transporter GLUT-1. This assumption was supported by comparative force field, surface and volume calculations between the natural substrate of the transporter glucose and the metabolite M1. A potential intracellular phase II metabolism of the compounds in erythrocytes and mononuclear cells was examined based on the results of partition experiments. Mass spectrometric investigations revealed an adduct formation between glutathione and the metabolite M1 in human erythrocytes. Finally, by determining the protective properties of the metabolite M1 against oxidative damage of erythrocyte membrane, a pharmacodynamic aspect of this compound was added. Strong antioxidant activity occurred for the metabolite M1 already in a concentration range of 1 μM. However, obviously any intracellulary formed glutathione metabolite did not contribute to this effect. Within the scope of this work the first time plasma protein binding and the distribution between plasma and blood cells were determined for different compounds and a metabolite of a maritime pine extract. Especially the uptake of the compounds into blood cells might contribute to explain the observation that a significant discrepancy is found between in vivo measured and antiinflammatorily effective plasma concentrations and the fact that these concentrations are not sufficient to trigger significant effects in vitro. KW - Pharmakokinetik KW - Phenolcarbonsäuren KW - Strandkiefer KW - Blut KW - pharmacokinetics KW - phenolic acids Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64794 ER - TY - THES A1 - Heisig, Julia T1 - Identifizierung neuer Zielgene der Hey bHLH Transkriptionsfaktoren T1 - Identification of novel target genes of Hey bHLH transcription factors N2 - Der Notch Signalweg spielt während der Embryonalentwicklung eine zentrale Rolle in der Spezifizierung des Zellschicksales, der Proliferation und der Kommunikation benachbarter Zellen. Die Hey bHLH Transkriptionsfaktoren sind Zielgene des Notch-Signalweges und besitzen wichtige Funktionen in der kardiovaskulären Entwicklung. Hey2 Knockout (KO) Mäuse und Hey1/HeyL Doppelknockout-Mäuse (DKO) sind gekennzeichnet durch eine fehlerhafte Ausbildung der Herzscheidewand und der Herzklappen und durch eine unzureichende Differenzierung während der Blutgefäßentwicklung. Ziel dieser Arbeit war es, neue Zielgene der Hey Proteine zu finden, um ihre Funktion in der Organentwicklung und die Ausprägung der Hey KO Maus-Phänotypen besser verstehen zu können. Dazu wurde als Methode eine Kombination aus Microarray-Analyse und Chromatinimmunpräzipitation (ChIP) gewählt, um gleichzeitig einen Überblick über die regulierten Zielgene und der direkt gebundenen Promotoren zu gewinnen. Als Zellkulturmodell wurden HEK293-Zellen genutzt, die doxyzyklin-induzierbar Flag-markiertes Hey1, bzw. Hey2 Protein überexprimieren. Eine Microarray-Analyse nach Überexpression von Hey1, bzw. Hey2 ergab insgesamt ca. 100 bis zu 5-fach herunterregulierte Zielgene und nur für Hey2 15 Gene, die stärker als 2-fach hochreguliert waren. Eine ChIP mit αFlag-Antikörper zeigte eine direkte DNA-Bindung von Hey1, bzw. Hey2, im proximalen Promotorbereich von 4 herunterregulierten Zielgenen (HEY1, BMP2, KLF10 und FOXC1). Ist jedoch die DNA-bindende basische Domäne des Hey1-Proteins deletiert, bzw. durch Aminosäureaustausche (3 Arginine zu 3 Lysine) vermutlich nicht mehr DNA-bindend, kann eine Herunterregulation der Zielgene nach Überexpression der Hey1-Mutanten nicht mehr festgestellt werden. Ebenso kann eine Bindung der Hey1-Mutanten an die ausgewählten Promotoren von HEY1, BMP2, KLF10 oder FOXC1 mit ChIP nicht mehr nachgewiesen werden. Dies deutet darauf hin, dass die basische Domäne essentiell für die DNA-Bindung und für die Funktion der Hey Proteine ist. Mit ChIP-PET und anschließender Hochdurchsatz-Sequenzierung wurde ein genomweiter Screen der Hey1- und der Hey2-Bindungsstellen in HEK293-Zellen durchgeführt. Für Hey1 wurden 1453 Zielgene, für Hey2 4288 Zielgene bestimmt, wobei 1147 Gene gemeinsame Zielgene von Hey1 und Hey2 waren. Obwohl die Bindungsstellen in 5'- und 3'-Richtung von kodierenden Sequenzen und auch in Exons und Introns lokalisiert waren, waren 55 %, bzw. 49 % aller Bindungsstellen für Hey1, bzw. Hey2 im proximalen Promotorbereich von -0,5 kb und im ersten Exon lokalisiert. Eine in silico Analyse des Bindemotivs deutete auf eine repetitive GC-haltige Sequenz hin, die vermutlich in CpG Inseln lokalisiert ist. Diese Ergebnisse weisen auf eine direkte Regulation der Transkriptionsmaschinerie durch die Hey Proteine hin. Ein Vergleich der Zielgene aus den Microarray-Analysen mit den ChIP-PET Daten zeigte einen hohen Anteil an herunterregulierten Genen mit Bindestellen, die direkt von Hey gebunden waren. Während 60 % der herunterregulierten Hey2 Zielgene in der ChIP-PET Analyse eine direkte DNA-Bindung zeigen, weisen nur 20 % der hochregulierten Gene Bindestellen für Hey2 auf. Dies spricht für eine überwiegende Repressorfunktion der Hey Proteine. Um zu überprüfen, inwieweit die Hey Proteine zelltypspezifisch verschiedene Zielgene regulieren, wurden embryonale Stammzellen (ES-Zellen) generiert, die ebenfalls doxyzyklin-induzierbar Hey1, bzw. Hey2 überexprimieren. Diese ES-Zellen konnten effektiv zu Kardiomyozyten differenziert werden, so dass auch in diesen Zellen eine Hey Überexpression induziert und somit eine Genexpressionsanalyse durchgeführt werden konnte. Microarray Analysen der ES-Zellen und Kardiomyozyten ergaben mehr hoch- als herunterregulierte Gene im Vergleich zu HEK293-Zellen. Die Überlappung an gemeinsam regulierten Zielgenen in HEK293, ES-Zellen und Kardiomyozyten war sehr gering. Nur zwei Hey2-Zielgene wurden gleichzeitig in HEK293 und ES-Zellen stärker als 2-fach reguliert (Hes1, Zic2). Diese geringe Überlappung deutet auf ein enges zelltypspezifische Regulationspotential hin. Eine Genontologie-Analyse aller Zielgene zeigte Interaktionen der Hey Proteine mit verschiedenen Signalwegen (z.B. TGFβ-, Id- oder Wnt-Signalweg), die alle unersetzlich in frühen Entwicklungsprozessen sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hey Proteine zelltypspezifisch die Expression von Genen aus verschiedenen Signalwegen beeinflussen und modulieren können. Weiterhin eröffnen diese Daten neue Möglichkeiten für zukünftige Forschung, um die Rolle der Hey Proteine in der frühen Organentwicklung genauer ergründen. N2 - During embryonic development, the Notch signaling pathway plays a central role in cell fate specification, proliferation and communication between neighboring cells. Hey basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factors are targets of the Notch signaling pathway and show crucial functions in cardiovascular development. Hey2 knock out (KO) mice and Hey1/HeyL double knock out mice (DKO) exhibit incomplete formation of the septum and valves in heart development and defects in the differentiation of blood vessels. The aim of this study was to find new target genes of the Hey proteins to further clarify their function during organ development and to get more insight into the phenotypes of the Hey KO mice. Towards this goal, a combination of microarray analysis and chromatin immunoprecipitation (ChIP) was chosen to get an overview of genes directly regulated by Hey proteins in a cell culture model of HEK293 cells overexpressing doxycycline-inducible Flag-tagged Hey1 or Hey2. Microarray analysis revealed approximately 100 target genes that were downregulated up to 5-fold by both Hey1 and Hey2. Interestingly, 15 genes were upregulated more than 2-fold by Hey2. ChIP with αFlag antibody confirmed direct interaction of Hey1 and Hey2 with the proximal promotor regions of 4 downregulated target genes (HEY1, BMP2, KLF10 und FOXC1). Overexpression of mutant Hey1 proteins with deletion of the DNA-binding basic domain or single amino acid exchanges in the basic domain (3 arginine to lysine), failed to downregulate Hey1 target genes. Additionally, ChIP assay demonstrated that the binding of the Hey mutants to the promotor regions of HEY1, BMP2, KLF10 or FOXC1 is abolished, suggesting an essential role for the basic domain in DNA binding and function of the Hey proteins. We then utilized ChIP-PET in conjunction with highthroughput sequencing to perform a genome-wide screen for Hey1 and Hey2 binding sites in HEK293 cells. 1453 and 4288 target genes were identified for Hey1 and Hey2, respectively, of which 1147 genes were targets of both Hey1 and Hey2. Although the binding sites were located upstream and downstream of coding sequences, or even in exons and introns, 55 % and 49 % of all binding sites for Hey1 and Hey2, respectively, were located in proximal promoter regions between -0.5 kb and the first exon. An in silico binding motif analysis suggests a repetitive GC-rich sequence for Hey binding which is probably located in CpG islands, indicating a direct regulation of the transcriptional machinery by the Hey proteins. A comparison of the target genes from microarray analysis and ChIP-PET sequencing data demonstrates a large number of downregulated genes with binding sites that are directly bound by the Hey proteins. While 60 % of Hey2 downregulated genes contain binding sites, only 20 % of upregulated genes have binding sites for Hey2, invoking a repressor function for Hey proteins. To investigate, whether the Hey proteins regulate different target genes in a cell type specific manner, embryonic stem cells (ES cells) were generated which also overexpress doxycycline-inducible Hey1 or Hey2. These ES cells could be differentiated efficiently into cardiomyocytes and thus could also be used for gene expression analysis after induction of Hey overexpression. Microarray analysis of ES cells and cardiomyocytes resulted in more up- than downregulated genes in comparison to HEK293 cells. The overlap of common regulated genes in HEK293, ES cells and cardiomyocytes was very low. Only two Hey2 target genes were regulated more than 2-fold in both HEK293 and ES cells (Hes1, Zic2). This disparity indicates a narrow cell-type specific gene regulation by Hey proteins. Gene ontology analysis of all target genes demonstrated interactions of Hey proteins with different signaling pathways (e.g. TGFβ, Id or Wnt signaling), which are all indispensable for early developmental processes. These results show that Hey proteins influence and modulate gene expression levels in different signaling pathways in a cell-type specific manner. These data provide new possibilities for future research efforts to elucidate the role of Hey proteins in early organ development. KW - Gen notch KW - Transkriptionsfaktor KW - Embryonalentwicklung KW - Kardiovaskuläres System KW - bHLH KW - Hey KW - Chromatinimmunpräzipitation KW - Microarray KW - bHLH KW - Hey KW - Chromatin Immunoprecipitation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65053 ER - TY - THES A1 - Gassert, Evelyn T1 - Die Bedeutung von Ceramiden für die Reorganisation des Zytoskeletts in T-Zellen, die Ausbildung einer immunologischen Synapse und die T-Zell-Aktivierung T1 - Impact of ceramide accumulation on T lymphocyte cytoskeletal reorganisation,immune synapse formation and activation N2 - Ceramide sind biologisch aktive Sphingolipide, die verschiedene zelluläre Signalwege regulieren, meist im Zusammenhang mit der Induktion von Apoptose oder der Regulation des Zellzyklus. Darüber hinaus wurde in der Literatur beschrieben, dass Ceramide die Zytoskelettdynamik unterschiedlicher Zelltypen beeinflussen, die Bedeutung von Ceramiden für die Funktion von T-Zellen wurde allerdings bisher wenig untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die exogene Akkumulation von Ceramiden ebenso wie die Generierung von Ceramiden durch bSMase die Adhärenz von T-Zellen an FN bzw. ICAM-1 beeinträchtigt. Des Weiteren konnte eine verminderte T-Zell-Polarisierung auf FN sowie eine reduzierte Chemotaxis und Motilität ceramidmodifizierter T-Zellen in Antwort auf SDF-1 nachgewiesen werden. In Übereinstimmung mit der Unfähigkeit ceramidmodifizierter Zellen morphologisch zu polarisieren wird ferner die Relokalisation von Oberflächenmolekülen und intrazellulärer Proteine durch die Akkumulation von Ceramiden gestört. Überdies konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide mit dem Aktivierungsstatus von Akt und ERM-Proteinen interferieren, da eine verminderte stimulationsabhängige Phosphorylierung von Akt und ERM-Proteinen in ceramidmodifizierten Zellen nachgewiesen wurde. Ein wesentlicher Schritt im Verlauf der T-Zell-Aktivierung ist die Ausbildung einer immunologischen Synapse mit dendritischen Zellen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass, obwohl ceramidreiche Membrandomänen von der Kontaktstelle ausgeschlossen werden, Konjugatfrequenz und Architektur der IS durch die Induktion von Ceramiden nicht beeinflusst werden, da eine normale Verteilung von CD3 und des MTOC beobachtet wurde. Allerdings wird die Funktionalität der Konjugate durch die Induktion von Ceramiden beeinträchtigt. Ceramidmodifizierte Zellen waren nur eingeschränkt in der Lage Orai1 und Stim1 zur Kontaktfläche mit DCs zu translozieren. In Übereinstimmung mit diesen Befunden wurde auch ein verminderter Calcium-Einstrom sowie eine verminderte Proliferation infolge der Akkumulation von Ceramiden detektiert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide wesentliche Prozesse im Verlauf der T-Zell-Aktivierung beeinflussen, so dass die pathogeninduzierte Generierung von Ceramiden einen möglichen Mechanismus darstellt, die Funktion von T-Zellen zu beeinträchtigen. N2 - Ceramides are sphingolipids regulating various signalling pathways mainly associated with the induction of apoptosis and cell cycle arrest. Besides their established role in these processes several lines of evidence suggest that ceramides also regulate cytoskeletal dynamics in non-hematopoietic cells, but their role in T lymphocyte function has not yet been addressed. In this study we show that accumulation of membrane ceramides affects several processes required for accurate T cell function. Treatment of T cells with bSMase or exogenously added ceramides interfered with T cell adhesion to FN and ICAM-1 as well as T cell polarisation, chemotaxis and motility in response to SDF-1. In line with the impairment to morphologically polarise, relocation of surface receptors as well as intracellular signalling molecules was also impaired upon ceramide treatment of T cells. Moreover, increase in cellular ceramide levels interfered with cellular signalling pathways as revealed by reduced phosphorylation levels of Akt and ERM proteins. T cell activation requires the formation of an IS with DCs. In this study we could show, that ceramides, although excluded from the DC/T cell interface, do not interfere with conjugate frequency or synapse organisation, since a normal distribution of CD3 and the MTOC was observed. Nevertheless, ceramide generation interfered with the translocation of Orai1 and Stim1 to the interface and in line with this observation a reduced calcium-influx in T cells was detected upon bSMase exposure. In addition to the decrease in cytosolic calcium levels ceramides also reduced the ability of T cells to proliferate in response to CD3/CD28 stimulation. Therefore the induction of ceramides by certain pathogens, including MV, might be a possible mechanism to interfere with essential processes required for T cell activation. KW - Ceramide KW - T-Lymphozyt KW - T-Zell-Aktivierung KW - Zytoskelettreorganisation KW - immunologische Synapse KW - Masernvirus KW - ceramide KW - T cell activation KW - cytoskeletal reorganisation KW - immunological synapse KW - measles virus Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65123 ER - TY - THES A1 - Boldt, Kristina T1 - Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie) T1 - Prognostic utility of BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in the assessment of patients with suspected heart failure in primary care: The Handheld-BNP-Study N2 - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen. N2 - Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk. KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Prognose KW - Hausarzt KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Hausarzt KW - Prognose KW - BNP KW - NT-proBNP KW - heart failure KW - primary care KW - prognosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088 ER - TY - THES A1 - Beyer, Tanja T1 - Quantitative NMR-Spektroskopie in der pharmazeutischen Analytik -- Identität, Reinheit und Gehalt von Arzneistoffen T1 - Quantitative NMR spectroscopy in pharmaceutical analysis -- Identity, purity and content of drugs N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Klärung der Fragestellung, ob sich die quantitative NMR-Spektroskopie zur Bestimmung von Identität, Reinheit und Gehalt von Arzneistoffen eignet, und wie sich Präzision und Empfindlichkeit dieser Methode im Vergleich zu etablierten chromatographischen Verfahren verhalten. Die quantitative Untersuchung der drei strukturell jeweils verwandten Mehrkomponentengemische Codergocrinmesilat, Clomifencitrat und Flupentixoldihydrochlorid bewies eindrucksvoll die Eignung der 1H-NMR-Spektroskopie als orthogonale, analytische Messmethode im Vergleich zu validierten HPLC-Arzneibuchmethoden. Die im Rahmen einer Validierung der 1H-NMR-Methode ermittelten Ergebnisse erfüllten bezüglich Präzision und Richtigkeit die an eine im pharmazeutischen Bereich eingesetzte analytische Methode gestellten Anforderungen; zudem wurden weitere Prüfparameter wie Selektivität, Linearität, Robustheit und Stabilität verifiziert. Externe-Standard-Experimente wie "Zwei-Röhrchen-Methode" und ERETIC-Verfahren bestätigten die quantitativen Ergebnisse der Internen Standardisierung; jedoch wurde hier -- insbesondere für die ERETIC-Technik -- eine höhere Fehleranfälligkeit und somit eine größere Streuung der Einzelergebnisse beobachtet. Am Beispiel von Codergocrinmesilat und Flupentixoldihydrochlorid konnte zudem die Eignung anderer NMR-aktiver Kerne wie 13C und 19F für die quantitative Analyse von komplexen Substanzgemischen aufgezeigt werden. Das Potential der 1H-NMR-Spektroskopie für die Reinheitsprüfung von Arzneistoffen wurde am Beispiel der Aminosäure L-Alanin aufgezeigt. Die zu erwartenden Verunreinigungen Glutamin-, Asparagin-, Äpfel- und Fumarsäure konnten im Gegensatz zu den "veralteten" Prüfmethoden des Europäischen Arzneibuches eindeutig identifiziert und quantifiziert werden; mit einer Bestimmungsgrenze von <= 0.03% wurden die Vorgaben der ICH-Richtlinie Q3A(R2) erfüllt. Die deutliche Übereinstimmung der NMR-spektroskopisch ermittelten Ergebnisse einer quantitativ untersuchten Alanin-Modellmischung mit einer für den Routinebetrieb geeigneten HPLC-Methode unter Einsatz verschiedener Detektoren wie CAD, NQAD, ELSD und MS, sowie der Vergleich wichtiger Prüfparameter wie Linearität und Nachweisgrenze bestätigten die Eignung der 1H-NMR-Spektroskopie im Rahmen der routinemäßig durchgeführten Qualitätskontrolle. Die Aufdeckung von Arzneimittelfälschungen mit Hilfe der NMR-Spektroskopie wurde im Rahmen dieser Arbeit anhand der zwei aktuellen Fallbeispiele Heparin und Glycerin näher untersucht. Die in Zusammenhang mit dem Heparin-Skandal verantwortliche Kontaminante OSCS konnte neben Dermatansulfat und weiteren natürlich vorkommenden Glykosaminoglykan-Verunreinigungen im 1H-NMR-Spektrum eindeutig identifiziert und auf 0.1% OSCS bzw. 0.5% Dermatansulfat begrenzt werden. Eine präzise und richtige quantitative Bestimmung der beiden Glykosaminoglykane wurde über die N-Acetyl-Resonanzen mit Hilfe der Signalhöhenbestimmung und dem Standard-Additionsverfahren ermöglicht; deutliche Abweichungen vom "wahren" Gehalt wurden hingegen, bedingt durch starke Signalüberlagerungen, nach Flächenvergleich beobachtet. Weitere Verunreinigungen, insbesondere Lösungsmittelrückstände, die während des Extraktions- und Reinigungsprozesses des Heparins eingesetzt werden, konnten ebenfalls über charakteristische Resonanzen identifiziert und mit Hilfe der Internen-Standard-Methode quantitativ erfasst werden. Eine umfangreiche Untersuchung von 145 Heparin-API-Mustern mittels NMR-Spektroskopie und weiteren, neuentwickelten Verfahren wie HPLC, CE, IR- und Raman-Spektroskopie konnte die Eignung der entwickelten 1H-NMR-Methode bestätigen. Potentielle Glycerin-Kontaminanten wie Diethylenglycol und Ethylenglycol konnten ebenso wie eine weitere, natürlich vorkommende Verunreinigung, Propylenglycol, mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie identifiziert und quantifiziert werden. Beide Methoden erfüllten die in der USP beschriebenen Anforderungen, die für pharmazeutisch eingesetztes Glycerin jeweils höchstens 0.1% Diethylenglycol bzw. Ethylenglycol erlaubt. Während die quantitative Reinheitsprüfung beim Einsatz der 1H-NMR-Spektroskopie mit einer Messdauer im Bereich von etwa 30 min für den Routineeinsatz geeignet ist, ist die entwickelte quantitative 13C-NMR-Methode beim Einsatz von Spektrometern geringer Magnetfeldstärke aufgrund einer geringen Nachweisempfindlichkeit und der NOE-Problematik für den Routinebetrieb nur bedingt anwendbar. Abschließend kann zusammengefasst werden, dass die untersuchten Beispiele die NMR-Spektroskopie als in hohem Maße geeignet für die quantitative Analyse von Arzneimitteln ausweisen. N2 - The main objective of the present thesis was the investigation of the suitability of quantitative NMR spectroscopy for identification, purity assay, and quantification of a given drug, as well as a comparison of precision and sensitivity of this method with well-established chromatographic routines. The quantitative analysis of the three multi-component drug mixtures codergocrine mesylate, clomiphene citrate, and flupentixol dihydrochloride strikingly demonstrates the suitability of the 1H NMR spectroscopy as an independent analytical measurement technique in comparison to validated HPLC methods of international pharmacopoeias. Concerning precision and accuracy, the results obtained from validation of the 1H NMR method met the requirements that are made on an analytical routine for pharmaceutical purposes; additionally, further validation parameters such as selectivity, linearity, robustness, and stability have been verified. Experiments like the "twin tube" and ERETIC techniques utilizing external standards confirm these results; however, in this context an increased error rate and therefore larger variance was observed, especially in the case of ERETIC. By means of codergocrine mesylate and flupentixol dihydrochloride, additionally the suitability of other NMR active nuclei as 13C or 19F for quantification of complex mixtures was shown. The potential of the 1H NMR spectroscopy for purity assays was demonstrated for the example of the amino acid L-alanin. Identification and quantification of the expected impurities glutamic acid, aspartic acid, malic acid, and fumaric acid was possible, in contrast to "out-dated" test methods of the European Pharmacopoeia; achieving a limit of quantification <= 0.03%, the demands of the ICH guideline Q3A(R2) have been met. Concerning the quantification of an alanine model mixture, the clear agreement between the results obtained by means of NMR spectroscopy and a HPLC method using various detectors like CAD, NQAD, ELSD, and MS, suited for routine analysis, as well as the comparison of various relevant parameters such as linearity and limit of quantification confirmed the qualification of 1H NMR spectroscopy in the field of routine quality assurance. Within the scope of this work, the disclosure of counterfeit drugs by means of NMR spectroscopy was investigated in detail utilizing two current case studies, namely heparin and glycerin. Besides dermatan sulfate and other natural occurrences of glycosaminoglycan impurities, the contaminant OSCS revealed in connection with the recent heparin affair was clearly identified in the 1H NMR spectrum and these contaminants could be limited to 0.1% OSCS and 0.5% dermatan sulfate, respectively. A precise and accurate quantification of these two glycosaminoglycanes was achieved using signal height and standard addition methods applied to the N-acetyl resonances; comparison of signal areas however yielded considerable deviations from the "true" content, which are due to strong signal overlap. Further contaminants, especially solvent residues originating from the extraction and purification processes of heparin, have been able to be identified with the help of characteristic resonances; their quantification was possible. An extensive study of 145 heparin API samples by means of NMR spectroscopy and other novel techniques such as HPLC, capillary electrophoresis, IR and Raman spectroscopy confirmed the qualification of the developed 1H NMR method. Potential contaminants in glycerin such as diethylene glycol and ethylene glycol have been able to be identified as well as quantified by means of 1H and 13C NMR spectroscopy, as was the case for propylene glycol, which is naturally present. Both methods met the requirements of the USP, limiting the amount of diethylene glycol and ethylene glycol for pharmaceutical purposes to 0.1%, respectively. While 1H NMR spectroscopy with a measurement time of about 30 min is well suited for routine application, the applicability of the 13C NMR method is limited due to the NOE effect and the low sensitivity at low field strengths. In conclusion, each of the attended topics showed, that NMR spectroscopy is a powerful tool within the framework of quantitative drug analysis. KW - NMR-Spektroskopie KW - Protonen-NMR-Spektroskopie KW - Quantitative Analyse KW - Qualitätskontrolle KW - Arzneimittel KW - Heparin KW - Aminosäuren KW - qNMR KW - Gehaltsbestimmung KW - Reinheitsanalytik KW - Arzneimittelfälschungen KW - Mehrkomponentengemische KW - quantitative analysis KW - purity control KW - counterfeit drugs KW - quantitative NMR spectroscopy KW - multicomponent drugs Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65091 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 36 - 11. Oktober 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65576 VL - 36/2011 ER - TY - THES A1 - Arnholdt, Stefan T1 - Systematische Lymphadenektomie bei zwischen 1996-2008 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom – eine retrospektive Studie T1 - Systematic lymphadenectomy at patients with non-small cell lung cancer operated between 1996-2008 at the University Clinic Würzburg - a retrospective study N2 - Das Bronchialkarzinom ist das am häufigsten zum Tode führende Malignom. Seine gerade bei Frauen weiter steigende Inzidenz unterstreicht seine gesellschaftliche Bedeutung und die Notwendigkeit die Therapiemöglichkeiten weiter zu verbessern. Diese Studie durchleuchtet die Auswirkung einer kurativ intendierten chirurgischen Entfernung eines Bronchialkarzinoms mit systematischer Lymphadenektomie auf die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten, sowie den Einfluss der intraoperativen Gabe von Erythrozytenkonzentraten. N2 - Lung cancer is the most common malignancy leading to death. Its rising incidence in women just underscores its social importance and the need to improve the treatment options. This study sheds light on the effect of a curative surgical removal of a lung cancer with systematic lymphadenectomy on 5-year survival rate of patients and the effect of intraoperative administration of packed red blood cells. KW - Lymphknotenresektion KW - lymphnode resection Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65614 ER - TY - THES A1 - Benkert, Thomas T1 - Mechanismen der Immunmodulation durch Natalizumab T1 - Mechanisms of immunomodulation by Natalizumab N2 - Natalizumab ist ein monoklonaler gegen alpha 4-Integrine (CD49d) gerichteter Antikörper, der zur Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen ist. Sein Hauptwirkmechanismus beruht auf einer Blockade von VLA-4 (CD49d/CD29) auf Leukozyten, deren Extravasation an der Blut-Hirn-Schranke hierdurch gehemmt wird. Gemäß seiner Konzeption sollte Natalizumab neben seiner blockierenden Eigenschaft keinen weiteren Einfluss auf seine Zielzellen ausüben. Der hohen therapeutischen Effektivität stehen jedoch Begleiterscheinungen gegenüber, die auf direkte oder indirekte immunmodulatorische Kapazitäten von Natalizumab hindeuten. In verschiedenen Studien konnten VLA-4, sowohl durch Antikörper- als auch durch Liganden-vermittelte Aktivierung, Eigenschaften als kostimulatorisches Molekül humaner T-Zellen zugewiesen werden. Ob der Antikörper Natalizumab auf VLA-4 rein blockierend wirkt oder ob er (ko-)stimulatorische Signale in T-Zellen induziert, ist bis heute unbekannt. Vor diesem Hintergrund wurden RNA-Expressionsanalysen von humanen CD4+ T Zellen mittels Microarrays durchgeführt. Tatsächlich konnte eine erhöhte Expression der Gene IL2 und IFNG sowie der Th17-Effektorzytokine IL17A, IL17F und IL21 durch Anwesenheit von Natalizumab festgestellt werden. Ebenfalls wurde eine gesteigerte Genexpression der Transkriptionsfaktoren FOXP3, TBX21 und RORC beobachtet. Die erhöhte Genexpression von IL2, FOXP3, TBX21 und RORC wurde mittels qRT-PCR validiert. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden verschiedene Effektorzytokine durchflusszytometrisch untersucht. Hierbei zeigten neben IL2 die Interleukine IL17 und IFNγ eine erhöhte Syntheserate unter dem Einfluss des therapeutischen Antikörpers. Die Allgemeingültigkeit des kostimulatorischen Effekts wurde anhand der Fähigkeit von Natalizumab verschiedene T-Zellstimuli zu verstärken verdeutlicht. Die Ergebnisse belegen eine direkte Korrelation zwischen der Anwesenheit von Natalizumab und der Ausbildung proinflammatorischer IL2+, IL17+ und IFNγ+CD4+ T-Zellen in vitro und deuten u.a. auf eine verstärkte Polarisierung naïver CD4+ T-Zellen in Richtung Th1- und Th17-Zellen hin. Übereinstimmend mit direkten immunmodulatorischen Eigenschaften über Bindung und Aktivierung von VLA-4 resultierte die Anwesenheit von Natalizumab nicht nur bei Jurkat-Zellen sondern auch in primären humanen CD4+ T-Zellen in einer erhöhten ERK-Phosphorylierung. Weiterhin konnte ein direkter Zusammenhang zwischen der Gabe des Therapeutikums und der CD49d-Reduktion auf humanen CD4+ Effektorzellen bzw. CD4+ Gedächtnis-T-Zellen in vitro hergestellt werden. Dieses Resultat erhärtet den Verdacht, dass es sich bei dem Verlust an VLA-4 auf verschiedenen Leukozytenpopulationen, der bereits in mehreren Studien in vivo beobachtet werden konnte, um eine direkte Auswirkung von Natalizumab handelt. Die in vitro an isolierten T-Zellen von gesunden Spendern gewonnenen Resultate konnten anhand von Zellen aus MS-Patienten reproduziert werden. Bereits 24h nach Natalizumab-Erstgabe wurde sowohl eine deutliche Reduktion an CD49d als auch eine erhöhte IL2-, IL17-, IFNγ- und IL12/IL23p40-Sekretion nachgewiesen. Das unterstreicht die klinische Relevanz dieser Ergebnisse und lässt vermuten, dass Natalizumab neben der Hemmung der Leukozyten-Transmigration ins ZNS Signal-gebende Eigenschaften besitzt, die zu ungewünschten Nebenwirkungen führen können. N2 - Natalizumab, a monoclonal antibody directed against alpha 4-integrins (CD49d), has been approved for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Its main mechanism of action is the blockade of VLA-4 (CD49d/CD29) on leukocytes, thereby inhibiting their extravasations through the blood brain barrier. According to its conception natalizumab should specifically block VLA-4 functions on target cells. Nevertheless, the high immunotherapeutic potency of natalizumab is accompanied by side effects attributed to direct or indirect immunomodulatory capacities. By the use of antibody- or ligand-induced activation, VLA-4 was identified as a costimulatory molecule for human T cells. However, whether the antibody natalizumab provides (co)-stimulatory signals to T cells has up to now remained unknown. To address this, mRNA expression of human CD4+ T cells was analyzed by genome-wide expression profiling. Natalizumab was found to increase gene expression of IL2 and IFNG as well as the Th17 effector cytokines IL17A, IL17F and IL21. Furthermore, transcription factors FOXP3, TBX21 and RORC were also upregulated. The increased gene expression levels of IL2, FOXP3, TBX21 and RORC were also verified by qRT-PCR. In this line, fow cytometry revealed an increased synthesis rate of IL2, IL17 and IFNγ under the influence of this therapeutic antibody. The generality of the costimulatory attribute of natalizumab was proved by its ability to amplify different T cell stimuli. A direct correlation between the presence of natalizumab and the development of proinflammatory IL2+, IL17+ and IFNγ+ CD4+ T cells in vitro turned out to be very likely. Therefore, natalizumab might enhance polarisation of naïve CD4+ T cells towards Th1 and Th17 cells. In line with known direct immunomodulatory capacities of VLA-4, treatment with natalizumab causes increased ERK phosphorylation not only in Jurkat cells, but also in primary human CD4+ T cells. Moreover, the immunotherapeutic antibody was directly responsible for decreased CD49d on human CD4+ effector and memory T cells in vitro. This observation reinforces suspicion initially raised by different in vivo studies that the loss of VLA-4 on different leukocyte subpopulations is a direct consequence of natalizumab treatment. The data obtained from PBMCs of MS patients were comparable to that of T cells of healthy donors. Notably, the significant reduction of CD49d and an increased secretion of IL2, IL17, IFNγ and IL12/IL23p40 in MS patients 24 hours after the very first application of natalizumab underline, the clinical relevance of these correlations. These results suggest that natalizumab action is not exclusively inhibitory by preventing leukocyte transmigration into the CNS, but additionally triggering pro-inflammatory immune reactions. This might be responsible for the severe side effects in Natalizumab-treated patients. KW - Multiple Sklerose KW - Immunmodulation KW - Immuntherapie KW - multiple Sclerosis immunomodulation Natalizumab Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65662 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 37 - 18. Oktober 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65689 VL - 37/2011 ER - TY - THES A1 - Semlanski, Christin Martina T1 - Beeinflussung der Substratbindungsregion des organischen Kationentransporters 1 der Ratte durch Mutation einer intrazellulär gelegenen Aminosäure T1 - The Influence of the Substrate Binding Region of the rOCT 1 via Mutation of an intracellular Aminoacid N2 - 1994 wurde von Gründemann et al. der erste organische Kationentransporter, der rOCT1 beschrieben. Es wurden bereits einige Aminosäuren identifiziert, die bei der Bindung kationischer Substanzen beteiligt sind. Hierbei handelt es sich um Phenylalanin 160 der zweiten Transmembrandomäne, Tryptophan 218, Tyrosin 222 und Threonin 226 der vierten Transmembrandomäne, um Arginin 440, Leucin 447, Glutamin 448 der zehnten und um Aspartat 475 der elften Transmembrandomäne. Hintergrund der Versuche dieser Arbeit war das im Jahre 2005 von Sturm et al. identifizierte Cystein 451. Es liegt zwischen der zehnten und elften Transmembrandomäne. Cystein 451 ist wahrscheinlich auf Grund seiner Lage im Strukturmodell nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt. Es wird vermutet, dass die Mutation des Cysteins 451 die Positionen von Aminosäuren in der Bindungsstelle verändert. Daher wurden die Mutante C451M, die Doppelmutanten L447F/C451M, L447Y/C451M und die Dreifachmutante Y222F/L447F/C451M mittels Tracer-Fluxexperimenten hinsichtlich der Hemmung der Tetraethylammonium-Aufnahme durch Kortikosteron und durch Tetrabutylammonium untersucht. Die Mutation C451M steigert verglichen mit dem rOCT1-Wildtyp die Affinität für Kortikosteron, jedoch sinkt bei dieser Mutante die TBuA-Affinität. Man nimmt nun aufgrund dieser Mutageneseversuche und den bereits zuvor generierten Modellen des rOCT1 an, dass aufgrund seiner Lage Cystein 451 nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt ist, sondern einen indirekten Effekt auf die Substratbindungsregion des Transporters ausübt. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Mutanten L447Y/C451M und L447F/C451M gegensätzliche Affinitäten für TBuA und Kotikosteron haben. Tauscht man das Leucin an Position 447 gegen ein Tyrosin aus, so wird der Transporter weniger affin für Kortikosteron, jedoch steigt die TBuA-Affinität. Tauscht man das Leucin gegen ein Phenylalanin aus, verhält es sich gegensätzlich. Die Position 222 scheint weder an der TBuA-Bindung, noch an der Bindung von Kortikosteron maßgeblich beteiligt zu sein. N2 - In 1994 Gründemann et al. described the first organic cation transporter, called rOCT1. Several previous studies revealed some amino acids, which are critical for substrate binding. In 2005 Sturm et al. identified the cysteine on position 451. It is located between the tenth and eleventh TMH. Because of its position in the structure model cysteine 451 might not be directly involved in substrate binding. However it is postulated, that mutation of C451 alters the position of amino acids in the substrate binding region. The mutation on C451 is the basis for this work. Concerning the inhibition of the TEA uptake by corticosterone or TBuA the mutants C451M, L447F/C451M, L447Y/C451M and Y222F/L447F/C451M were analyzed by tracer uptake measurements. The TEA uptake measurements showed that the replacement of cysteine 451 by methionine resulted in an increased affinity for corticosterone and a decreased affinity for TBuA. The present work together with the proposed localization of cysteine 451 in the tertiary structure of rOCT1 further support the idea that cysteine 451 is not directly-involved in ligand binding, but it seems to exert an indirect effect on the substrate binding region of the transporter, which alters its affinity for TBuA and corticosterone. The affinity for corticosterone and TBuA of the mutants L447F/C451M and L447Y/C451M was opposed. When L447 was replaced by a tyrosine the affinity for corticosterone was decreased, but the affinity for TBuA was increased. Though, when leucine was replaced by phenylalanine the affinity for corticosterone was increased and the affinity for TBuA was decreased. The position 222 seems to be unimportant concerning the linkage of corticosterone and TBuA KW - Cytologie KW - Cytologie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65672 ER - TY - THES A1 - Leistner, Marcus Heinz Martin T1 - Transportrelevante Substratinteraktionen des organischen Kationentransporters 1 der Ratte (rOCT1) T1 - Substrate interactions of rat organic cation transporter 1 (rOCT1) relevant for transport N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das mechanistische Funktionsprinzip des Rat Organic Cation Transporter 1, stellvertretend für die Gruppe der organischen Kationentransporter, im Hinblick auf die Beteiligung einzelner Aminosäuren der mutmaßlichen Bindungstasche am Transportprozess (Tyr222, Asp475) untersucht. Hierbei stand insbesondere die Frage nach einer gleichzeitigen oder sequentiellen Interaktion der o. g. Aminosäuren mit dem jeweils gewählten Transportliganden im Vordergrund. Bei Mutation der untersuchten Interaktionsstellen (Einzelmutanten Y222F, D475E, Doppelmutante Y222F/D475E) konnten Km-Änderungen für die zelluläre Aufnahme von MPP und TEA sowie IC50-Änderungen für die Hemmung des MPP-Transportes durch TEA bzw. TBuA im Xenopus-laevis-Oozytenmodell mittels radioaktiver Aufnahmemessungen erzielt werden. Trotz eines signifikant additiven Effektes der Doppelmutation auf die TEA-Affinität des Transporters im Vergleich zu den Einzelmutanten erschien ein sequentieller Transportmechanismus aufgrund der nicht additiven IC50(TEA)-Verminderung für den MPP-Transport und der Sicherung der Lokalisation von Tyr222 und Asp475 auf unterschiedlichen Seiten der Plasmamembran durch TBuA-Inhibitionsversuche der MPP-Aufnahme wahrscheinlich. Gestützt wurden diese Ergebnisse durch die analoge Modellierung dreidimensionaler Darstellungen des doppelmutierten rOCT1(Y222F/D475E) anhand bereits kristallographisch vermessener Prokaryotentransporter. Diese Modelle bestätigten eine interaktionsrelevante räumliche Position der modifizierten Aminosäurereste innerhalb der Bindungstasche, welche eine metachrone Substrat- bzw. Inhibitorbindung nahelegte. Demnach interagiert in Kongruenz beider Untersuchungsansätze zunächst Tyr222 auf extrazellulärer Seite mit dem Liganden, während der intramembranären Konformationsänderung des Transporters erfolgt dann eine Transposition des Substrates respektive Inhibitors auf Asp475 auf der Zytosolseite. N2 - The involvement of two amino acids (Y222, D475) of the innermost cavity of rat organic cation transporter 1 (rOCT1) in the transport process was investigated. The study aimed at characterizing the interaction between substrates and the amino acid residues as a synchronous or sequential process. Mutations of the above mentioned amino acids (Y222F, D475E, Y222F/D475E) showed a significantly additive effect on TEA affinity in contrast to MPP for the double mutant on one hand. On the other hand there was no additive decrease in IC50(TEA) values for MPP transport. Additionally, the accessibility of Y222 and D475 on different sides of the plasma membrane during transport was verified by TBuA inhibition of MPP translocation. Taken together these findings strongly suggest a sequential transport mechanism. This interpretation of the experimental data was also supported by computer based three dimensional modelling of the Y222F/D475E double mutant with substrates/inhibitors bound to the innermost cavitiy, which showed the positions of the two amino acids within the tertiary structure of rOCT1 to be suitable for metachronous substrate interactions. KW - Organischer Kationentransporter KW - Organic cation transporter Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65849 ER - TY - THES A1 - Merklein, Anne Cathrin T1 - Immunbiologie der Transplantatabstoßung : Untersuchungen zum immunmodulatorischen Effekt Transplantat-relevanter Antigene T1 - Immunobiology of graft rejection : Investigations on the immuno-modulatory effect of graft specific antigens N2 - T-Lymphozyten des Empfängers können über den direkten oder indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung Spender-MHC-Moleküle (Allo-Antigene) erkennen. Hieraufhin werden diese aktiviert und können anschließend eine Transplantatabstoßung auslösen. In der Klinik wird die Transplantatabstoßung durch den Einsatz von Immunsuppressiva verhindert. Ein großer Nachteil ist, dass sich die Immunsuppression auf sämtliche T-Lymphozyten gleichsam auswirkt - unabhängig von ihrer Spezifität. Somit sind nicht nur T-Lymphozyten betroffen, die Allo-Antigene erkennen, sondern auch solche, die für die Abwehr von Infektionen notwendig sind bzw. die Entstehung von Malignomen verhindern. Dies korreliert mit klinischen Beobachtungen, wonach organtransplantierte Patienten ein höheres Risiko aufweisen, an schweren Infektionen oder Neoplasien zu erkranken. Wünschenswert wäre somit eine selektive Suppression ausschließlich der an der Abstoßung beteiligten T-Lymphozyten. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion von zwei synthetischen Allopeptid-Antigenen, RT1.B2 und RT1.D2, untersucht. Die Peptide, die mit bestimmten Sequenzen von MHC-Klasse II-Molekülen des Spenders identisch sind, aktivieren über den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung alloreaktive T-Lymphozyten des Empfängers. RT1.D2 erwies sich dabei als das immunogenere Peptid. Wurden die Empfänger vor Transplantation mit diesen Peptiden immunisiert, so verkürzte sich die Transplantatfunktionszeit um 2 Tage. Nicht-immunisierte Empfängertiere wiesen eine Transplantatfunktionszeit von 5,3 +/- 0,5 Tage auf, nach Immunisierung mit RT1.B2 bzw. RT1.D2 verringerte sich die Transplantatfunktionszeit auf 3,5 bzw. 3,3 Tage. Die Verkürzung der Transplantatfunktionszeit durch Immunisierung mit Allopeptiden wurde auch nach einer kurzfristigen Immunsuppression mit CsA beobachtet. Im Gegensatz dazu führte eine Verlängerung der Immunsuppression auf 30 Tage nach Transplantation zu einer Verlängerung der Transplantatfunktionszeit, wenn zuvor mit dem Allopeptid RT1.B2 immunisiert wurde. Das Konzept dieser Arbeit war, die prä- und intraoperative Applikation von Allopeptiden, die nachweislich an der Transplantatabstoßung durch Induktion alloreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind, mit einer niedrig-dosierten Immunsuppression zu kombinieren, die alleine nicht in der Lage ist, die spät-akute Abstoßung des Dünndarmtransplantates zu verhindern, um somit gezielt die alloreaktiven T-Lymphozyten zu eliminieren. Dies gelang nach Applikation des weniger immunogenen Allopeptides RT1.B2 in Kombination mit niedrig dosiertem CsA: Nahezu die Hälfte der so behandelten Tiere wies nach Dünndarmtransplantation eine Transplantatlangzeitfunktion auf. Histologische Untersuchungen der Transplantate zeigten keine bzw. allenfalls leichte Veränderungen im Sinne einer chronischen Transplantatabstoßung. Auf zellulärer Ebene konnten in derartig behandelten Tieren mittels indirektem Proliferationsassay an Tag 40 nach Transplantation keine RT1.B2-reaktiven T-Lymphozyten mehr nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass die Kombination aus Immunisierung mit dem Peptid RT1.B2 und einer niedrig dosierten Immunsuppression zu einer selektiven Immunsuppression führt, bei der die RT1.B2-spezifischen T-Lymphozyten inhibiert bzw. depletiert werden. N2 - T-lymphocytes of the recipient recognize major histocompatibility complex molecules of the donor (alloantigens) via the direct or the indirect pathway of allorecognition. Consequently, these are being activated and, hence, may initiate graft rejection. In clinical practice rejection is prevented by administration of immunosuppressive drugs. As a major drawback, immunosuppression acts on all kinds of T cells, independently from their specificity. Thus, not only T cells which recognize alloantigens are affected but also those which are mandatory for resistance to infections or prevention of oncogenesis. Such correlates with clinical observations whereas organ transplanted patients show an enhanced risk of severe infections or neoplasms. Therefore, a selective suppression exclusively of those T Cells involved in graft rejection would be desirable. In this study, the biological function of two synthetic allopeptide antigens, RT1.B2 und RT1.D2, has been investigated. These peptides which are identical with certain sequences of MHC class II-molecules of the donor activate alloreactive T-lymphocytes of the recipient via the indirect pathway of allorecognition. In this connection, RT1.D2 proved to be the more potent immunogenic peptide. In case recipients were immunized with these peptides prior to transplantation, the period of transplantat function shortened by 2 days. Non-immunized recipient animals showed a period of transplant function of 5.3 +/- 0.5 days whereas after immunization with RT1.B2 resp. RT1.D2, the period of transplant function cut down to 3.5 resp. 3.3 days. The shortening of the period of transplant function by immunization with allopeptides has been observed also after brief immunosuppression with CsA. In contrast, a prolongation of the period of immunosuppression to 30 days after transplantation resulted in an extension of the period of transplant function in case of prior immunization with the allopeptide RT1.B2. Concept of this study has been to combine with a low dosage immunosuppression (which by itself would not suffice to prevent the late-acute rejection of the small bowel graft) the pre- and intraoperative application of allopeptides, which have demonstrated to be involved in transplant rejection by induction of alloreactive T-lymphocytes, to eliminate specifically these alloreactive T-lymphocytes. That was achieved by application of the less immunogenic allopeptide RT1.B2 in combination with low dosage CsA. Almost half of the animals treated that way have shown long-term transplant function after small bowel transplantation. Histological investigations of the grafts did not show any (respectively – if at all – slight) alterations in terms of chronic transplant rejection. At cellular level, no RT1.B2-reactive T-lymphocytes could be detected any more by means of an indirect proliferation assay at day 40 after transplantation. The results of this study suggest that a combination of both immunization with the peptide RT1.B2 and low-dose immunosuppression results in a selective immunosuppression whereas specifically the RT1.B2-specific T-lymphocytes are inhibited resp. depleted. KW - Dünndarmtransplantation KW - Alloantigen KW - MHC Klasse II KW - Immunmodulation KW - Immunsuppression KW - Small bowel transplantation KW - alloantigen KW - MHC KW - Small bowel transplantation KW - alloantigen KW - MHC class II KW - immunosuppression KW - immunomodulation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65790 ER - TY - THES A1 - Eckert, Michaela Brigitte T1 - Die Wirkung von Antidepressiva auf neuronale und kardiale Tandemporen-Kaliumkanäle T1 - Effects of antidepressants on K2P-channels in neuronal and cardiac cells N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Wirkung von Antidepressiva auf K2P-Kanäle. Sie stellen wie spannungsabhängige Ca2+, Na+ und K+-Kanäle als neuronale Ionenkanäle aufgrund ihrer Expressionsmuster und physiologischen Eigenschaften potentielle Zielproteine für Antidepressiva dar. Darum werden K2P-Kanäle in heterologen Expressionssystemen von klinisch verabreichten Antidepressiva inhibiert. Die K2P-Kanäle TREK-1, TASK-1 und THIK-1 zeigten sich in dieser Arbeit alle sensitiv auf das Antidepressivum Fluoxetin, welches die Kaliumströme der Kanäle unterschiedlich stark inhibierte. Hierbei lieferten die vorliegenden Untersuchungen den Nachweis, dass TREK-1 auf Fluoxetin am meisten, THIK-1 am wenigsten sensitiv reagiert. Der humane TREK-1 wird durch Fluoxetin in den Expressionssystemen Oozyten und HEK-Zellen zu fast 80% inhibiert, wobei bei der humanen Zelllinie nur ein Zehntel der vorher eingesetzten Antidepressivakonzentration für die gleiche Inhibition des Auswärtsstroms notwendig war. Die vorliegende Arbeit weist Inhibitionen des Kanals bei einer Fluoxetinkonzentration von 1 µM nach, was der Serumkonzentration von depressiven Patienten entspricht. Zudem wird TREK-1 durch die Antidepressiva Maprotilin, Mirtazapin, Citalopram, Doxepin und Venlafaxin inhibiert, wobei letzteres kaum eine Wirkung zeigt. Alle verwendeten Antidepressiva nutzen die gleichen Angriffspunkte am Kanalprotein, da es bei einer Koapplikation mit einem weiteren Antidepressivum oder Benzodiazepin zu keiner Inhibitionsverstärkung kommt. Die Interaktion zwischen Antidepressivum und Kanalprotein verläuft mit großer Wahrscheinlichkeit direkt und ohne „second-messenger-Wege“. Hierbei konnten die porenformende Region und der C-Terminus des Kanals als Interaktionspartner ausgeschlossen werden. Der Mechanismus der alternativen Translations-Initiaton generiert zwei unterschiedliche Proteinprodukte aus einem TREK-1 Transkript, eine lange Version des Proteins mit 426 Aminosäuren und zusätzlich eine kurze Version mit 374 Aminosäuren, welcher die ersten 52 N-terminalen Aminosäuren fehlen. Die Fluoxetin-Sensitivität von TREK-1 [N52] verringert sich um 70%. Dies verdeutlicht, dass die ersten 52 Aminosäuren essentiell zur TREK-1 Interaktion mit Antidepressiva beitragen. N2 - The study at hand is about the effect of antidepressants on K2P-channels. As neuronal ion-channels like voltage-gated Ca2+, Na+ and K+-channels, the K2P-channels constitute a potential target for antidepressants because of their tissue expression and physiological characteristics. Clinically prescribed antidepressants inhibit the K2P-channels in heterologous expression systems for that reason. In our experiments the K2P-channels TREK-1, TASK-1 and THIK-1 were sensitive to the antidepressant Fluoxetine, which inhibited the potassium current in different ways. The study provides evidence that TREK-1 reacts to Fluoxetine most sensitively whereas THIK-1 reacts least. The humane TREK-1 is inhibited up to 80% by Fluoxetine in expression systems oocytes and HEK-cells, in which only a tenth of the antidepressant concentration induced the same current inhibition. Our experiments showed already a channel block already at 1 µM Fluoxetine concentration, which is conform to the antidepressant serum concentration of depressive patients. Furthermore TREK-1 is inhibited by the antidepressants Maprotiline, Mirtazapine, Citalopram, Doxepin and Venlafaxine, whereas the last one showed least effects. The used antidepressants occupy the same targets at the channel protein, because a coapplication with a further antidepressant or benzodiazepine didn´t increase the maximum channel block. The interaction between antidepressant and channel protein is working directly without second messenger pathway. The pore forming region and the C-terminus of the channels could be excluded as interaction partner. Alternative translation initiation (ATI) generates two different protein products from a single transcript of TREK-1, a long version of the protein with 426 amino acids and in addition a short version with 374 amino acids, lacking the first 52 amino acids at the N-terminus. The sensitivity of TREK-1[N52] to fluoxetine declined by 70% indicating that the first 52 amino acids essentially contribute to the interaction of TREK-1 with the antidepressant. KW - Kaliumkanal KW - Antidepressivum KW - Kaliumstrom KW - Fluoxetin KW - Venlafaxin KW - potassium-channel KW - antidepressant KW - potassium KW - Fluoxetine KW - Venlafaxine Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65804 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 38 - 25. Oktober 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65855 VL - 28/2011 ER - TY - THES A1 - Locher, Sanja T1 - Analytische und Effektor-Studien von Catechinen T1 - Analytical and Effector-Studies of Catechines N2 - Catechine gehören als Flavan-3-ole zur Gruppe der Polyphenole. Aufgrund deren vielfältiger positiver Effekte auf den menschlichen Organismus nehmen sie in der Ernährungsforschung einen hohen Stellenwert ein. Dabei hat man bei den Flavan-3-olen meist nur die in der Natur vorherrschenden Isomere (+)-Catechin und (-)-Epicatechin untersucht, doch auch (-)-Catechin und (+)-Epicatechin sind Naturstoffe. Letztere findet man z.B. in Guarana oder in verarbeiteten Lebensmitteln, wie z.B. Kakao- und Kakaoerzeugnissen. Sie entstehen durch Epimerisierung unter den technologischen Bedingungen beim Rösten der Kakaobohnen und der Alkalisierung der Kakaomasse. Bei der Kakao-Verarbeitung werden ferner auch Catechin-C-Glykoside gebildet. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Stabilitätsstudien mit (+)-Catechin bei unterschiedlichen pH-Werten und Temperaturen durchgeführt. Der zweite Teil dieser Arbeit umfasst Untersuchungen von Catechin-Isomeren und zwei Catechin-C-Glykosiden auf ihren Einfluß auf die Lipoxygenase (LOX)- und Xanthinoxidase (XOD)-Aktivität. Für die Catechin-C-Glykosidbildung ist von uns eine neue Vorstellung zu deren Entstehungsmechanismus im Laufe der Lebensmittelverarbeitung entwickelt worden. Abschließend wurden anhand von Modelling-Studien die Effekte auf die Enzymsysteme erklärt. N2 - As flavan-3-ols, catechins belong to the group of polyphenols. Due to their manifold positive effects on the human organism, catechins are of important significance in food research. Although only the two most abundant isomers in nature, (+)-catechin and (-)-epicatechin, have been studied in most cases; however, (-)-catechin and (+)-epi-catechin occur in nature as well. The latter are found i.e. in guarana or in processed food, as cacao and cacao products as the result of epimerization due to technological processing, i.e. while roasting the cocoa beans and alkalisation of the cacao mass. Catechin-C-glycosides are also formed during cacao processing. In the first part of this thesis stability studies with (+)-catechin at different pH values and temperatures were carried out. The second part of this work comprises analysis of catechin isomers and two catechin-C-glycosides on their influence on lipoxygenase (LOX)- and xanthinoxidase (XOD)-activity. For the building mechanism of catechin-C-glycosides during food processing a new hypothesis was developed. Finally the effects on enzyme systems were explained by means of modelling studies. KW - Stabilität KW - Catechine KW - Lipoxygenase <5-> KW - Glykoside KW - Catechin C-glykoside KW - Xanthinoxidase KW - HPLC-MS KW - Stability KW - catechines KW - Lipoxygenase KW - Catechin C-glykosides Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65143 ER - TY - THES A1 - Plochmann, Kathrin T1 - Bioassays zur Untersuchung der biologischen Aktivität von Flavonoiden und Ermittlung eines zellulären Rezeptormoleküls von foamyviralen Vektoren T1 - Bioassay to investigate the biological activity of flavonoids and research to discover the foamyviral receptor N2 - Aufgrund ihrer gut dokumentierten, umfangreichen gesundheitsfördernden biologischen Aktivitäten wird den Flavonoiden eine große Bedeutung zugeordnet. Die Ergebnisse von in vitro- und Tierstudien deuten zudem darauf hin, dass diese Verbindungen bei der Prävention und Therapie von Erkrankungen wie Krebs oder Alzheimer Krankheit (AD) positive Effekte zeigen. Zur besseren Charakterisierung der Interaktion von Flavonoiden mit Krebszellen wurden von uns die Cytotoxizität verschiedener Flavonoide auf T-Lymphoblastomzellen untersucht und Strukturelemente identifiziert, welche für einen Flavonoid-induzierten Zelltod relevant sind. Weitere Studien waren der potentiell neuroprotektiven Wirkung von Flavonoiden gewidmet. Die sowohl in neuronalen Zellkulturen als auch in transgenen Alzheimer-Mäusen (TgAPPsw) festgestellte Erhöhung der sAPPα Produktion und Reduktion von Aβ-Bildung wurden mit Aktivitäts- und Expressionssteigerung der α-Sekretase ADAM-10 assoziiert. Um herauszufinden, ob Flavonoide eine neuroprotektive Wirkung zeigen, wurden erste Vorbereitungen für ein Flavonoid-Screening mit einer sowohl hAPP alsauch ADAM-10 stabil transfizierten HT1080 Zellen getroffen. Dies beinhaltete die Suche nach einer potenten siRNA/shRNA und einem effektiven Flavonoid. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Experimente durchgeführt, um die Rolle von Heparansulfat (HS) bei der foamyviralen Anbindung an die Wirtszelle zu untersuchen. Foamyviren (FV) sind Spumaviren und gehören zur Familie der Retroviren. Bei unseren Studien wurde die Bindung von FV an Heparin, die Korrelation der Suszeptibilität verschiedener Zellen mit zellulärem HS und die Reduktion der Infektion durch lösliches Heparin sowie durch enzymatischen HS-Abbau festgestellt. N2 - Flavonoids have well-documented, beneficial biological effects. Furthermore different in vitro- and animal-experiments indicate that these compounds demonstrate positive effects in prevention and therapy of diseases, like cancer or neurodegenerative diseases. In order to characterize the interactionsbetween flavonoids and cancer cells, we examined the cytotoxicity of different flavonoids on a human leukemia cell line and identified structure elements that could be associated to flavonoid-induced cell death. Our further studies were dedicated to the potentially neuroprotective activity of flavonoids. It has been described that in neuronal cells as well as in transgenic AD mice EGCG increases levels of sAPPα- and reduces Aβ-production. This influence of EGCG was associated with enhanced activity and expression of the α-secretase, ADAM-10. To find out, if flavonoids showed neuroprotective activity, preliminary work for a later flavonoid screening on hAPP and ADAM-10 wit stably-transfected HT1080 cells was done. This includes the determination of flavonoid candidates and research of effective siRNAs towards ADAM-10. Furtherrmore we investigated the role of heparansulfat (HS) in attachment of FV to host cell. Foamyviruses (FV) are retroviruses and belong to the subfamily of spumaretroviruses. In our studies we discovered the binding of FV on heparin, the correlation between susceptibility of different cells and cellular HS and the reduction of infectivity through soluble heparin and through enzymatic HS-degradation. KW - Flavonoide KW - Biologische Aktivität KW - Bioassay KW - Virusrezeptor KW - Spumaviren KW - T-Lymphoblastomzellen KW - ADAM-10 KW - alpha-Sekretase KW - Cytotoxizität KW - T-Zell-Leukämie KW - Alzheimer-Krankheit KW - Spumaviren KW - Virusrezeptor KW - Heparansulfat KW - flavonoids KW - cytotoxicity KW - alzheimer's disease KW - foamy virus KW - receptor Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65183 ER - TY - THES A1 - Gkikaki, Mairi T1 - Die weiblichen Frisuren auf den Münzen und in der Großplastik zur Zeit der Klassik und des Hellenismus. Typen und Ikonologie T1 - The women hair styles on coins and in sculpture in classical and hellenistic times. Types and Iconology N2 - Zusammenfassung Diese Studie beschäftigt sich mit den Frauenfrisuren der griechischen Antike. Obwohl sie nicht ganz anders als moderne Frisuren sind, ziehen sie unsere Aufmerksamkeit auf sich wegen ihrer Vielfältigkeit und des sich im Laufe der Zeit ständig verändernden Charakters. Markante Typen lassen sich unterscheiden, welche sich in zahlreichen Artefakten und Denkmälergattungen verfolgen lassen: die Haarkranz -, die Schopf-, die Scheitelknoten- und die Melonenfrisur Zum besseren Verständnis werden diese vier Haupttypen entsprechenderweise in Vier Kapiteln behandelt. In chronologischer Hinsicht reichen sie vom 5. Jh. v. Chr. bis in die späthellenistische Zeit. Zum Zweck der genauen chronologischen Bestimmung wird jedes Kapitel in drei Abschnitte unterteilt: Münzen, Reliefs und Großplastik. Die numismatischen Belege bieten den notwendigen terminus post quem, was von weiteren Kunstgattungen bestätigt wird. Interessanterweise sind alle oben genannten Frisuren tief in der klassischen und spätklassischen Tradition verwurzelt. Die neueste unter ihnen ist die Melonenfrisur, deren Anfänge unmittelbar nach der Mitte des 4. Jh. v. Chr. zu datieren sind. Die früheste ist die Haarkranzfrisur, welche in die Zeit des Strengen Stils zurückgeführt werden kann. Die Gesamtuntersuchung der archäologischen Belege verleiht Einblicke in Deutungsfragen. Die Ikonographie, die Funktion und der Kontext der Figuren werden in den Focus der Untersuchung gerückt und fördern das Verständnis für die Frisuren als Träger der sozialen Identität. Kunsthistorische, archäologische und methodologische Aspekte formen den besonderen Charakter dieser Studie. Es ist zum Beispiel war, dass das bauschig vor der Stirn aus hochgenommene Haar genauso von jüngeren und älteren, noch nicht verheirateten und schon verheirateten Frauen getragen wurde. Es ist bemerkenswert, dass Frisuren schon sehr früh eine Rolle gespielt haben, um junge heiratsfähige Mädchen hervorzuheben. Diese luxuriösen und festlichen Frisuren haben in morphologischer Hinsicht folgende Merkmale gemeinsam: die Fülle des Haarwuchses, die Stirnbetonung, die Zöpfe. Eirene von Kephisodot zeigt das Phänomen der Erfindung einer neuene Frisur für eine jugendlichen Göttin, die für die Kultbedürfnisse als solche wahrzunehmen war. Den langen Zopf im Nacken wurde für Göttinnen und sterbliche Frauen gleichermaßen verwendet. Aber der Akzent wurde auf die Mädchen im Heiratsalter gelegt. Trotz der zahlreichen Beispiele, die von der Frühklassik bis zum Späthellenismus reichen, sind die Koren von Erechtheion besonders hervorzuheben. Die Schopffrisur wurde ab dem späten 5. Jh. v. Chr. nicht nur für jugendliche Göttinnen wie Nymphen, Nike und Artemis, sondern auch für kleine Mädchen – immer noch Kinder – und Frauen im heiratsfähigen Alter verwendet. Die Scheitelknotenfrisur und die Melonenfrisur sollten als Endeffekt des kontinuierlich wachsenden Anteils von Frauen in der Repräsentationskunst während des 4. Jh. v. Chr. gedacht werden. Die Spätklassik markiert einen Wendepunkt für die Geschichte der griechischen Frauenporträts. Mädchen im heiratsfähigen Alter von renommierten Familien werden öffentlich durch Weih- und Grabstatuen geehrt. Gesten, Haltung, Kleidung wie auch Frisur bieten den Mädchen eine exklusive Ikonographie an. Die Scheitelknotenfrisur wird schon früh bei jugendlichen Göttinnen bevorzugt. Aber im Frühhellenismus wird sie zur typischen Frisur der Aphrodite. Die Melonenfrisur erscheint an erster Stelle im Zusammenhang mit Ehren- und Grabbildnissen. Es fehlt nicht an Darstellungen von jugendlichen Göttinnen mit Melonenfrisur. Sie erreicht ihren Höhepunkt mit den Ptolemäerporträts des 3. Jh. v. Chr., als sie zum Ideologie- und Propagandaträger wird. Die vorliegende Studie bietet auch neue Erkenntnisse über die Frage der antiken Terminologie zu Frisuren. Die Annahme, dass „Krobylos“ die typische Aphrodite- und Apollonfrisur, bezeichnet, wird in Frage gestellt. Das Wort stand an erster Stelle für eine männliche Frisur, die schon zur Zeit des Thukydides und Aristophanes altmodisch war. In der Spätklassik und im Hellenismus wird der Haarknoten im allgemeinen Krobylos benannt. Mit der Melonenfrisur ist die „διάκρισις“ der antiken Texte in Verbindung zu bringen. Die kontroversen und vielfältigen Belege im Zusammenhang mit der kontextbezogenen Befundanalyse führen zu einem aspektreichen ikonographischen Ergebnis. Es handelt sich um eine Geschmacksgeschichte um einige Aspekte der griechischen Antike. Dem Lester, der mit der römischen Kunst vertraut ist, bietet sie sich als Werkzeug zum besseren Verständnis der Anfänge morphologischer Phänomen der römischen Kaiserzeit. N2 - Summary This study deals with the hairstyles of women in Greek antiquity. Although they are not that different from modern hairstyles, they attract our attention as they are numerous and have definitely changed in the course of time. The striking types that existed can be traced in numerous artifacts and monuments. For a better understanding of them, they are conveniently categorized in four main types, which accounts for the division of the study in four main chapters: the wreath-like coiffure, the pony-tail, the bow-knot and the melon-coiffure. Chronologically they range from the 5th century B. C. into late Hellenistic times. For the purposes of an accurate positioning in time each chapter was divided into three large sections: coins, reliefs and plastic in the round. The coins offer the necessary terminus post quem which is confirmed by the large scale art. Interestingly, all the hair styles mentioned above are deeply rooted in the Classical and late Classical tradition. Latest among them is the melon-coiffure, whose beginnings should be placed a little after the middle of the 4th century. The earliest is the wreath-like coiffure that can be traced back to the Severe Style. The overall examination of the archaeological evidence offers insights into possible meanings. The iconography, the function and the context of the figures are in the focus of investigation and form the tools for the understanding of the coiffures as social identification marcs. The nature of this study is thus art historical, archaeological and methodological. Whereas it is for example true that the wreath-like hairstyle swept up from the forehead that bouncy frames the face was conveniently worn without distinction by young and old, by unmarried and married women, it should be noted that hairstyles have from a very early time played an ingenious role in order to differentiate young girls of marriageable status. These luxurious and festival hair styles morphologically have the following features in common: the abundance of hair growth, the accentuation of the forehead, the plaits. Eirene of Kephisodot demonstrates nicely the phenomenon of the invention of a new hairstyle for a youthful goddess that for the needs of cult practice was meant to be perceived as such. The long braid at the nape of the neck was used for goddesses and mortal women alike. But the accent is placed on the status of the unmarried girl. Although the examples are numerous and range from early Classical to Late Hellenistic Times, prominently among them figure the Korai of the Erechtheion. The pony tail appears since the late 4th century not only for youthful goddesses like Nymphs, Nike and Artemis, but also for small girls – still children – and women in marriageable age. The bow knot and the melon coiffure should be thought of as the result of the continuously growing representation of women in the public sphere during the 4th century B. C. The late Classical period marks a turning point for the female Greek portraiture. Girls of marriageable age from renowned families are publicly recognized through votives and grave statues. Gestures, pose, costume, coiffure no less than inscriptions offer the young individuals an exclusive iconography. The bow knot coiffure is adequately appreciated early enough for young goddesses. But it would become famous as the typical hairstyle of Aphrodite in Hellenistic times. The melon-coiffure makes its appearance primarily as a portrait hair style in honorific or grave representation but also with representations of young goddesses. But the culmination is to be found in the Ptolemaic portraiture of the 3rd century B. C., when the melon coiffure will function as communicator of ideological and propagandistic messages. The present study also offers new insights on the question of the ancient terminology. So the assumption that “Krobylos” is to be associated with the typically Aphrodite and Apollon hairstyle is seriously questioned. The first meaning of the name was a man’s hairstyle that at the time of Thucydides and Aristophanes was already considered old-fashioned. In late Classical and Hellenistic times it was generically used to designate the knot. The distinctive melon-coiffure is here tentatively associated with the “διάκρισις” of the ancient texts. The controversial and exciting body of evidence allows a text that deals with the many parameters of the ancient iconography, using the dominant frameworks of contextual analysis of archaeological thought. It is a history of taste for some aspects of the Greek antiquity and for the reader who is more familiar with the art of Roman times it offers an important body of evidence for the beginnings of morphological phenomena and tastes of the Roman Empire. KW - Griechenland KW - Frisur KW - Geschichte 500 v. Chr.-260 v. Chr. KW - Katalog KW - Weibliche Frisuren KW - Münzen KW - Plastik KW - Klassische Zeit KW - Hellenistische Zeit KW - Frauenbildnisse KW - Göttinnenikonographie KW - classical sculpture KW - hellenistic sculpture KW - numismatics KW - women statuary KW - portrait statues KW - ancient hair styles Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65137 ER - TY - THES A1 - Schon, Christof T1 - Spektroskopie an substituierten [2.2]Paracyclophanen T1 - Spectroscopy of substituted [2.2]paracyclophanes N2 - In dieser Arbeit wurde der elektronische Grundzustand und der erste angeregte Zustand sowie der Zustand des Ions von substituierten [2.2]Paracyclophanen untersucht. Um die Wechselwirkungen zwischen konjugierten pi-Systemen besser zu verstehen wurden die Moleküle mit Hilfe von Resonance Enhanced Multiphoton Ionization Spektroskopie (REMPI), VUV-Synchrotronstrahlung und quantenchemischen Rechnungen untersucht. Die Experimente wurden im Molekularstrahl durchgeführt. In den [1+1]-REMPI-Spektren von pseudo-para-Dibrom[2.2]paracyclophan, pseudo-para-Dicyano[2.2]paracyclophan, pseudo-ortho-Dicyano[2.2]paracyclophan, pseudo-para-Diphenyl[2.2]paracyclophan und pseudo-para-Di(trimethylsilyl)[2.2]paracyclophan wird ein kontinuierlicher Signalanstieg beobachtet. Individuelle Schwingungsbanden konnte nicht aufgelöst werden. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Schwingungszustände im S1-Zustand sehr eng beieinanderliegen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Untersuchung der hydroxysubstituierten [2.2]Paracyclophane pseudo-ortho-Dihydroxy[2.2]paracyclophan (o-DHPC), pseudo-para-Dihydroxy[2.2]paracyclophan (p-DHPC) und racemisches-4-Hydroxy[2.2]paracyclophan (MHPC). Die adiabatischen Ionisierungsenergien der Moleküle wurden aus der Ionenstromkurve mit Hilfe eines Wannier-Fits bestimmt: 7.56eV (o-DHPC), 7.58eV (p-DHPC) und 7.63eV (MHPC). In den Schwellenphotoelektronenspektren (TPES) werden Signalmodulationen im Photonenenergiebereich von 7.8-11eV beobachtet. Hierbei handelt es sich um angeregte Zustände des Kations. Bei ca. 10.5eV wird in den Spektren von allen drei hydroxysubstituierten Molekülen dissoziative Photoionisation (DPI) beobachtet. Hierbei werden die Bindungen zwischen den aliphatischen Kohlenstoff-Atomen gebrochen. Im [1+1]-REMPI-Spektrum des o-DHPCs wird der S1<-S0-Übergang bei 31483cm^-1 (3.903eV) beobachtet. Die berechnete adiabatische Anregungsenergie liegt bei 3.87eV (SCS-CC2). Der elektronische Ursprung des o-DHPCs ist +722cm^-1 blauverschoben im Vergleich zum unsubstituierten [2.2]Paracyclophan (PC). Im REMPI-Spektrum werden viele Schwingungsbanden beobachtet. Cluster des o-DHPCs mit Wasser werden ebenfalls beobachtet. Die elektronischen Ursprünge der Cluster mit Wasser sind rotverschoben im Vergleich mit dem Monomer. Im o-DHPC(H2O)-Cluster ist das Wassermolekül zwischen den beiden OH-Gruppen des Cyclophans über Wasserstoffbrückenbindungen fixiert. In den REMPI-Spektren des o-DHPCs und o-DHPC(H2O)-Clusters wird die Atmungsmode mit hoher Intensität beobachtet. Außerdem tritt eine Twist- und Tilt-Mode in den Spektren auf. Viele Kombinationsbanden der Atmungs, Twist- und Tilt-Mode werden in den Spektren beobachtet. Im [1+1]-REMPI-Spektrum des p-DHPCs werden nur kleine Signalmodulationen mit niedrigen Intensitäten im roten Spektralbereich im Vergleich mit dem Ursprung des o-DHPCs beobachtet. Bei der Anregung des p-DHPCs kommt es zu einer großen Änderung der Struktur. Dies führt dazu, dass die Franck-Condon-Faktoren für den S1<-S0-Übergang des p-DHPCs deutlich kleiner sind im Vergleich mit dem o-DHPC (1:10^7). Daher treten die Signale des p-DHPCs im REMPI-Spektrum nur mit geringer Intensität auf. Der Ursprung des S1<-S0 Übergangs des MHPCs wird im [1+1]-REMPI-Spektrum bei 30772cm^-1 (3.815eV) beobachtet. Die berechnete Anregungsenergie liegt bei 3.79eV (SCS-CC2). Im Vergleich zum unsubstituierten PC wird keine wesentliche Energieverschiebung des S1<-S0-Übergangs beobachtet. Im REMPI-Spektrum des MHPCs wird die Twist-Mode beobachtet. Die Banden zeigen eine inverse Anharmonizität. Die ab-initio-Rechnungen beschreiben die Potentialkurve des S1-Zustands mit einem Doppelminimum. Die Höhe der Barriere zwischen den beiden Minima hängt vom Basissatz ab. Empirisch wurde entlang der Twist-Mode ein flaches Potential bestimmt. Die aus diesem Potenzial resultierenden Banden und Intensitäten der Twist-Mode stimmen mit den experimentellen Beobachtungen sehr gut überein. Die [1+1]-REMPI-Spektren des MHPCs mit einem und zwei Wassermolekülen zeigen einen kontinuierlichen Signalanstieg. Einzelne Schwingungsbanden konnten unter den experimentellen Bedingungen nicht aufgelöst werden. Der Ursprung des MHPC-Clusters mit einem Wassermolekül beginnt bei ca. -180cm^-1 und mit zwei Wassermolekülen bei ca. -290cm^-1 im Vergleich mit dem Ursprung des Monomers. N2 - This thesis examines the electronic ground state, first excited state and ion state of substituted [2.2]paracyclophanes. In order to unterstand the interactions between the two conjugated pi systems, the molecules were investigated by resonance-enhanced multiphoton ionization spectroscopy (REMPI), VUV-synchrotron radiation and quantum chemical calculations. The experiments were carried out in a supersonic jet. In the [1+1]REMPI spectra of pseudo-para-dibromo[2.2]paracyclophane, pseudo-para-dicyano[2.2]paracyclophane, pseudo-ortho-dicyano[2.2]paracyclophane, pseudo-para-diphenyl[2.2]paracyclophane and pseudo-para-di(trimethylsilyl)[2.2]paracyclophane, the signals are increasing almost continuously. Individual vibrational bands could not be resolved. This indicates that there are many closely spaced vibrational transitions. The main focus of this work was the examination of the hydroxysubstituted [2.2]paracyclophanes pseudo-ortho-dihydroxy[2.2]paracyclophane (o-DHPC), pseudo-para-dihydroxy[2.2]paracyclophane (p-DHPC) and racemic-4-hydroxy[2.2]paracyclophane (MHPC). The adiabatic ionization energies of the molecules were determined from a photoionization efficiency curve (PIE), using synchrotron radiation with a Wannier-type fitting procedure: 7.56eV (o-DHPC), 7.58eV (p-DHPC) and 7.63eV (MHPC). In the threshold photoelectron spectra (TPES), signal modulations were observed in the photon energy range of 7.8-11eV. These broad bands were assigned to excited states of the cation. At approximately 10.5eV, dissociative photoionization was observed in the spectra of all three hydroxysubstituted molecules and the bonds between the aliphatic carbon atoms were broken in [2.2]paracyclophanes. In the [1+1]REMPI spectrum of o-DHPC, the origin of the S1<-S0 transition lies at 31483cm^-1 (3.903eV). An adiabatic excitation energy of 3.87eV was computed on SCS-CC2 level. The electronic origin of o-DHPC is 722cm^-1 blue shifted in comparison with the unsubstituted [2.2]paracyclophane (PC). The REMPI spectra of o-DHPC-waterclusters were also recorded. The electronic origins of the clusters are red shifted in comparison with the monomer. In the o-DHPC(H2O)cluster, the water molecule is inserted between the two OH groups of the cyclophane via hydrogen bonds. The number of vibration bands is very high in the [1+1]REMPI spectra. Moreover, considerable activity in a breathing vibration is found in the S1 state of o-DHPC and o-DHPC(H2O). Further vibrations appear in the REMPI spectra of o-DHPC and o-DHPC(H2O) (twist mode and tilt mode). Many combination bands of the breathing, twist and tilt mode also occur in the spectra. In the [1+1]REMPI spectrum of p-DHPC, only small signal modulations with low intensities were observed in the red part, in comparison with the origin of o-DHPC. Drastic structural relaxation upon excitation was found in p-DHPC. Due to a strong structural change, the Franck-Condon factors of p-DHPC were found to be significantly smaller than those in o-DHPC (1:10^7). Therefore, only signals with low intensity were observed in the REMPI spectrum of p-DHPC. The origin of the S1<-S0 electronic transition was located at 30772cm^-1 (3.815eV) in the [1+1]REMPI spectrum of MHPC. The computed excitation energy on SCS-CC2 level is 3.79eV. In comparison with PC, no substantial energy shift of the S1<-S0 origin was observed. A significant geometry change upon electronic excitation indicated by the computations was confirmed by a twist and shift mode in the spectrum. The spacings of the twist bands show an inverse anharmonicity. The ab initio data predict a potential energy curve with a double minimum in the S1 state. The calculated barrier between the two minima depends on the basis set. A shallow potential along the twist coordinate was derived empirically. Good agreement of the resulting bands and intensities of the twist mode with experimental observations was achieved. The [1+1]REMPI spectra of MHPC with one and two water molecules show closely spaced transitions. Individual vibrational bands, however, could not be resolved under the experimental conditions. The signal onset in the cluster channel starts at approximately -180cm^-1 (one H2O) and -290cm^-1 (two H2O) to the red of the monomer origin. KW - Paracyclophane KW - REMPI KW - pi-pi-Wechselwirkung KW - Cyclophane KW - Photoionisation KW - Elektronische Anregung KW - Zwischenmolekulare Kraft KW - Gasphase KW - cyclophanes KW - photoionization KW - electronic excitation KW - pi-pi interaction KW - gas phase Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65374 ER - TY - THES A1 - Stempka, Martin T1 - Expression und Reinigung der SARS-Coronavirus-Mpro und deren Co-Kristallisation mit spezifischen Inhibitoren T1 - Expression and purification of the SARS coronavirus mpro and its co-crystallization with specific inhibitors N2 - Bei SARS („Schweres akutes respiratorisches Syndrom“) handelt es sich um eine Infektionskrankheit des Menschen, welche im November 2002 erstmalig auftrat. Als Erreger dieser Krankheit wurde das SARS-assoziierte Coronavirus identifiziert. Dessen viruseigene Reproduktionsmaschinerie wird vor allem durch die katalytische Aktivität einer Cysteinprotease, der SARS-Coronavirus-Hauptprotease (SARS-CoV-Mpro), und die damit verbundene Prozessierung von viralen Polyproteinen, aufrechterhalten. Diese Schlüsselfunktion der SARS-CoV-Mpro macht sie zu einem vielversprechenden Zielobjekt bei der Entwicklung von spezifischen Inhibitoren für diese Protease, welche somit eine Vermehrung des Virus verhindern. In dieser Arbeit wurde die SARS-CoV-Mpro mit optimierten Methoden exprimiert und gereinigt. Mit der Methode der ESI-MS-Analyse konnte ein kovalentes, irreversibles Bindungsverhalten verschiedener Inhibitoren gezeigt werden und erstmals auch die Bindung von Fragmenten von Inhibitormolekülen an die Protease. So zeigten die SARS-CoV-Mpro-Inhibitoren MH211A und UK-VI-1g eine kovalente Bindung des kompletten Moleküls pro Enzym-Monomer: überraschenderweise hatten bis zu vier Moleküle MH211A bzw. zwei Moleküle UK-VI-1g an ein Proteasemolekül gebunden. Die Bindung von UK-VI-1g an die Protease wurde an zwei Peptiden im Bereich von den Aminosäuren 62 bis 76 bzw. 280 bis 298 nachgewiesen, wobei beide nicht in der Nähe der active site lokalisiert sind. Im Falle des Inhibitors Lit1 bindet der 2,6-Dinitro-4-trifluoromethyl-phenyl-Rest, bei TS48 das Zimtsäure-Thioester-Fragment kovalent an jedes Monomer im dimeren Enzym. Die SARS-CoV-Mpro wurde erstmals ohne Abtrennung des C-terminalen His-tag mit spezifischen Inhibitoren co-kristallisiert. Drei mögliche Orientierungen des Inhibitors TS174 wurden in der active site der Protease identifiziert. Aufgrund der schwachen Elektronendichte des Inhibitors konnten diese nicht weiter untersucht werden. Das Iod-Isatin-Derivat IISBT wurde ebenfalls mit der SARS-CoV-Mpro zusammen co-kristallisiert und es konnte erstmalig eine kovalente Bindung eines Isatin-Derivats an die SARS-CoV-Mpro anhand einer Röntgenstruktur klar gezeigt werden. Diese Struktur zeigte dann, dass früher veröffentlichte molekulare docking-Studien, die eine nicht-kovalente Bindung von IISBT und anderen Isatin-Derivaten veranschaulichen, nochmal überdacht werden sollten. Basierend auf einer ESI-MS-Analyse und früheren Ergebnissen von MALDI- und Dialyse-Experimenten, kann man sicher annehmen, dass IISBT in einer kombinierten kovalent-reversiblen Art und Weise an die SARS-CoV-Mpro bindet. N2 - SARS („severe acute respiratory syndrome”), a respiratory disease in humans, appeared in November 2002 for the first time. The causative agent of this disease is the SARS-associated coronavirus. Its replication machinery is maintained by the catalytic activity of a cysteine protease, named SARS coronavirus main protease (SARS-CoV-Mpro) that processes the virus derived polyproteins. Based on this key role the SARS-CoV-Mpro is an attractive target for the development of specific inhibitors against this protease thereby inhibiting the reproduction of the virus. In this work, the SARS-CoV-Mpro was expressed and purified by optimized methods. Through ESI-MS analysis an irreversible covalent interaction of various inhibitors was detected but also for the first time the binding of fragments of the inhibitors to the protease. Accordingly the SARS-CoV-Mpro inhibitors MH211A and UK-VI-1g displayed a covalent binding of the complete molecule to the enzyme monomer: surprisingly up to four molecules of MH211A and two molecules of UK-VI-1g respectively bound to one protease molecule. The interaction of UK-VI-1g with the protease was detected for two peptides ranging from amino acids 62 to 76 and 280 to 298 both of which are not located near the active site. In case of inhibitor Lit1 the 2,5-dinitro-4-trifluormethlphenyl-fragment and in TS48 the cinnamic acid-thioester-fragment binds covalently to each monomer in the dimeric enzyme. For the first time the SARS-CoV-Mpro was co-crystallized with specific inhibitors without cleaving the C-terminal His-tag. Three possible orientations of the inhibitor TS174 were identified in the active site of the protease. They could not be further resolved due to the weak electron density for the inhibitor. The iodoisatin derivative IISBT was co-crystallized with SARS-CoV-Mpro as well and a covalent binding mechanism of an isatin derivative to the SARS-CoV-Mpro was clearly shown for the first time in an X-ray structure. This structure then indicates that the previously published molecular docking studies demonstrating a noncovalent binding mode of IISBT and other isatin derivatives should be reconsidered. Based on an ESI-MS analysis and previous results of MALDI and dialysis experiments it is safe to assume that IISBT binds to the SARS-CoV-Mpro in a combined covalent reversible manner. KW - SARS KW - Kristallisation KW - Proteaseinhibitor KW - ESI-MS KW - Coronavirus KW - SARS KW - protease inhibitor KW - crystallization Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57083 ER - TY - THES A1 - Pfetzer, Nadja T1 - Identifizierung und Testung spezifischer Inhibitoren des Energiestoffwechsels von Tumorzellen T1 - Identification and testing of specific inhibitors of metabolism in tumour cells N2 - Charakteristisch für viele maligne Tumorzellen ist eine erhöhte Aufnahme von Glucose und die Bildung großer Mengen Milchsäure auch in Anwesenheit von Sauerstoff (Warburg Effekt) und eine verminderte Nutzung des Zitratzyklus. Als Grund werden Defekte in der mitochondrialen Atmungskette diskutiert. Aber auch eine durch Onkogene gesteigerte Glykolyserate, könnte ursächlich sein. Ein weiterer für Tumorzellen wichtiger Stoffwechselweg, in dem Glucose abgebaut wird, ist der Pentosephosphatweg, dessen Blockade das Wachstum der Krebszellen hemmen könnte. Zudem stellt die Manipulation derjenigen Signalwege, die in den Tumorstoffwechsel involviert und in Tumorzellen überaktiviert (Ras/PI3K/Akt/mTOR- und Raf/MEK/ERK-Signalweg) oder unterdrückt (oxidative Phosphorylierung) sind, mögliche Ansatzpunkte dar. In dieser Arbeit wurde daher in vitro die Wirkung von 15 Substanzen an drei verschiedenen Tumorzelllinien und vier verschiedenen benignen Zellen untersucht, welche in die oben genannten charakteristischen Stoffwechselwege von Tumorzellen eingreifen und gegenwärtig intensiv als mögliche Tumortherapeutika diskutiert werden. Ziel war es, geeignete Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war die Beeinflussung des Glucosestoffwechsels in Tumorzellen. Da Glucose sowohl aerob als auch anaerob verstoffwechselt werden kann, wurden in einem ersten Ansatz zum einen Substanzen gestestet, die die Glykolyse auf verschiedenen Ebenen hemmen, zum anderen wurden Substanzen untersucht, die den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen. Die Wirkung aller 15 Substanzen wurde zunächst jeweils als Einzelbehandlung getestet. Hierbei führten nur sehr hohe Konzentrationen in Tumorzellen zu einem drastisch verminderten ATP-Gehalt, die für benigne Zellen aber ebenfalls toxisch waren. Daher wurde in einem zweiten Schritt untersucht, ob durch die gleichzeitige Manipulation des Glucosestoffwechsels und des mitochondrialen Stoffwechsels mit jeweils subtoxischen Konzentrationen eine tumorselektive Wirkung erreicht werden kann. Bei der Kombination der Substanzen Oxythiamin/NaDCA bzw. 2-DG/Rotenon ergaben sich zwar synergistische Effekte auf die Verminderung des ATP-Gehaltes in den getesteten Tumorzellen, eine generelle tumorselektive Wirkung konnte jedoch durch die kombinierte Behandlung nicht erreicht werden. In jüngster Zeit mehren sich die Hinweise, dass die Glutaminolyse einen sehr wichtigen Stoffwechselweg für Energiegewinnung und Syntheseprozesse von Tumorzellen darstellt. Deshalb wurde in einem dritten Schritt untersucht, ob durch die Hemmung der Glutaminolyse mit der Substanz 6-Diazo-5-oxo-L-norleuzin (DON) eine tumorspezifische Wirkung erreicht werden kann. In der Tat konnte durch DON eine andeutungsweise tumorselektive Wirkung auf den ATP-Gehalt der Zellen erzielt werden, jedoch war das therapeutische Fenster sehr eng. Durch die Hemmung der oxidativen Phosphorylierung wurde in allen drei untersuchten Tumorzelllinien eine gesteigerte Milchsäureproduktion nachgewiesen. Dies ist ein eindeutiger Hinweis dafür, dass in diesen Tumorzellen die Mitochondrien keine Defekte aufweisen. Die hier untersuchten benignen und malignen Zellen wurden hinsichtlich des Glucosestoffwechsels mit verschiedenen Methoden näher charakterisiert, um zu beurteilen, ob sich die Zellen in ihrem Stoffwechselphänotyp unterscheiden. Bei der Quantifizierung der Glucoseaufnahme wurde deutlich, dass auch manche benigne Zellen deutliche Mengen an Glucose aufnehmen, welche allerdings nur der Tumorzelllinie mit der niedrigsten Aufnahme glich. Mittels immunhistochemischer Färbungen wurden charakteristische Proteine des Zuckerstoffwechsels dargestellt. Zudem wurde die Expression von zentralen Genen des Stoffwechsels auf mRNA- bzw. Proteinebene untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass sowohl Tumorzellen als auch manche benigne Zellen für die Glykolyse typische Proteine bzw. mRNA stark exprimieren. Fazit der Charakterisierung ist, dass es zwischen den hier verwendeten malignen und benignen Zellen keine eindeutige Differenzierung aufgrund des Stoffwechselprofils gibt, sondern sich die getesteten Zellen nur graduell unterscheiden. Dieses Ergebnis erklärt möglicherweise die geringe Tumorspezifität der getesteten Substanzen. Im Vergleich mit den vielversprechenden Ergebnissen aus der Literatur zeigten die hier gewonnenen in vitro-Daten eindeutig, dass die Wirkung von potenziell tumorhemmenden Substanzen je nach Tumorzelltyp extrem verschieden war. Dies beruht darauf, dass der vorherrschende Stoffwechseltyp (oxidativ bzw. glykolytisch) für jede Tumorentität verschieden ist. Daher muss vermutlich für jede Tumorentität bzw. sogar für jeden Patienten individuell die Wirkung und der Nutzen einer Hemmung des Tumorstoffwechsels untersucht werden, bevor künftig an eine zielgerichtete Therapie gedacht werden kann. N2 - A characteristic feature of aggressive tumour cells is a high uptake of glucose and enhanced lactic acid production even in the presence of oxygen (aerobic glycolysis, “Warburg effect”) with a reduced use of the tricarboxylic acid cycle. Defects in mitochondrial function and oncogene activation are supposed to contribute to increased glycolysis, that is not subjected to the Pasteur effect (reduced rate of glycolysis in the presence of oxygen). The pentose phosphate pathway (PPP) is an important metabolic pathway in cancer cells, supplying building blocks for nucleotide synthesis and NADPH for proper redox control. Hence, inhibition of the PPP might block tumour cell growth. Perturbation of signalling pathways that are involved in tumour cell metabolism and are hyperactivated (Ras/PI3K/Akt/mTOR- and Raf/MEK/ERK-pathway) or suppressed (oxidative phosphorylation, p53) in cancer cells are possible targets for anticancer drugs. Thus, in this work the effect of 15 substances highly discussed as potential anticancer agents which influence the aforementioned metabolic and signalling pathways was evaluated in vitro on three different tumour cells lines [two breast cancer cells lines with different metastatic phenotype (MDA-MB 231 and 468) and one gastric cancer cell line (23132/87)] and four normal cell types [endometrial fibroblasts, endothelial cells (HUVEC), peripheral blood leukocytes and skin keratinocytes]. Aim of the study was to identify suitable candidates for targeted therapies. ATP-level was measured as readout to determine the efficacy of the substances, because the ATP content of cells correlates well with cell viability. The main focus of this work was to selectively modulate the glucose metabolism of cancer cells. Because glucose can be metabolized aerobically and anaerobically, we first tested substances that inhibit glycolysis at different steps and substances that interfere with mitochondrial metabolism. All of the 15 substances were tested as single treatment. Here, only very high concentrations of the respective substance significantly decreased ATP-levels in cancer cells - but to a much greater extend in normal cells. Therefore, in the next step we determined if impairing glucose and mitochondrial metabolism simultaneously with less toxic drug concentrations would be more specific in targeting cancer cells. Although synergistic effects were observed by co-treatment with oyxthiamine/NaDCA and 2-DG/rotenone respectively on reducing ATP-levels, this effect was not selective for tumour cells too. Recently, evidence is coming up that glutaminolysis (degradation of glutamine) is an important metabolic pathway for cancer cells providing energy substrates and building blocks. Thus, we examined if a tumour-specific effect could be achieved by inhibition of glutaminolysis with 6-Diazo-5-oxo-L-norleuzin (DON). Actually, other than the substances interfering with glucose metabolism, DON showed a tumour-specific effect to some extent, although the therapeutical range was very small. Inhibition of oxidative mitochondrial metabolism with the substances rotenone, oligomycin, 2,4-dinitrophenol and rhodamine 123 increased lactic acid production in all three cancer cell lines. Thus, it was possible to impede oxidative phosphorylation and to force the cells to increase glycolysis, indicating that mitochondria had no defects. To determine if tumour cells and normal cells differ in regard of their metabolic phenotype, the cells were analyzed for parameters concerning glucose metabolism with different methods. Quantifying glucose uptake of the cells revealed that some normal cells (fibroblasts, T-cells) take up significant amounts of glucose that are similar to those of cancer cells (MDA-MB 231) which showed the lowest glucose uptake among the three tumour cell lines tested. Characteristic proteins of glucose metabolism were analyzed using immunohistochemistry. Furthermore expression patterns of crucial genes involved in glucose metabolism were analyzed on mRNA and protein level. Thereby, it became obvious that both tumour cells as well as normal cells have very similar expression patterns regarding these typical genes. In conclusion, the characterization of tumour and normal cells did not show any substantial but rather gradual differences concerning the metabolic phenotype. These results might explain the marginal tumour specific effect of the drugs tested herein Compared to the promising results from the literature our in vitro data clearly show that the effect of potential anticancer drugs is extremely different for several tumour cell types. This might be due to the predominant metabolic phenotype (oxidative or glycolytic) of different tumour entities. Thus, we suppose that inhibition of tumour cell metabolism has to be evaluated for every single cancer cell type or even every cancer patient on regard of effect and benefit for implementation of selective cancer pharmacotherapy. KW - Tumorzelle KW - Glykolyse KW - Inhibitor KW - Warburgeffekt KW - Stoffwechsel KW - Tumor KW - glycolysis KW - metabolism KW - tumour KW - glucose KW - Warburg effect Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65406 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 34 - 27. September 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65417 VL - 34/2011 ER -