TY - THES A1 - Fuß, Marco T1 - Synthese, Charakterisierung und Reaktivität heteroleptischer [n]Metalloarenophane T1 - Synthesis, Characterisation and Reactivity of heteroleptic [n]Metalloarenophanes N2 - In dieser Arbeit wurde eine verbesserte Synthesestrategie für [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] entwickelt. Daraufhin wurde [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] in Anlehnung an eine bekannte Literaturvorschrift in [Ti(η5-C5H4Li)(η7 C7H6Li)]∙pmdta überführt, welches mit verschiedenen Elementdihalogeniden zu [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)E2R4] (E2R4 = B2(NMe2)2, Si2Me4, Sn2tBu4) bzw. [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2)] umgesetzt wurde. Die Röntgenstrukturanalysen der Troticenophane stehen in vollem Einklang mit den NMR-spektroskopischen Daten in Lösung und belegen die Verringerung der Molekülspannung mit zunehmender Anzahl und wachsendem Kovalenzradius der Brückenatome. UV-Vis-spektroskopische Studien bestätigen die wohldokumentierte Blauverschiebung der langwelligsten Absorptionsbande mit zunehmender Moleküldeformation, lediglich [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2] zeigt eine deutliche Abweichung von diesem Trend. Die Umsetzung von [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)B2(NMe2)2] mit [Pt(PEt3)3] führte zur oxidativen Addition der B-B-Bindung an das niedervalente Platinzentrum, verbunden mit einer signifikanten Abnahme der Ringspannung. Zur Darstellung von Trovacenophanen wurde zunächst die Dimetallierung von [V(η5-C5H5)(η7-C7H7)] optimiert, wobei [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden konnte. Die Umsetzung von [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta mit verschiedenen Elementdihalogeniden ermöglichte die Synthese von [n]Trovacenophanen (n = 1, 2). Erwartungsgemäß bestätigen die Kristallstrukturen von [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] und [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)GeMe2] den gespannten Charakter der ansa-Komplexe. Im Unterschied hierzu wirkt sich die Verknüpfung der Ringliganden in [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)Sn2tBu4] kaum auf die Geometrie des Sandwichgerüsts aus. ESR-spektroskopische Untersuchungen untermauern frühere Befunde, wonach die isotrope Hyperfeinkopplungskonstante mit zunehmendem Kippwinkel α abnimmt. Die Übergangsmetall-vermittelte Polymerisation von [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMe2] und [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] konnte mit Hilfe von Karstedt’s Katalysator bei erhöhten Temperaturen verwirklicht werden. Die durchschnittlichen Molekulargewichte der erhaltenen Polymere wurden durch GPC- und DLS-Studien zu mindestens Mn = 10000 g mol-1 bzw. Mn = 5600 g mol-1 mit moderaten Polydispersitäten (Mw/Mn = 2.31 bzw. Mw/Mn = 1.64) bestimmt. Durch Umsetzung von [Ti(η5-C5H5)(η8-C8H8)] mit BuLi in Gegenwart von pmdta konnte erstmals ein Sandwichkomplex mit einem Cot-Liganden selektiv in 1,1ʹ-Position dilithiiert werden. Während alle Versuche zur Synthese gespannter [1]Titanoarenophane scheiterten, ermöglichte die Umsetzung von [Ti(η5-C5H4Li)(η8-C8H7Li)]∙pmdta mit geeigneten Elementdichloriden die Isolierung von [n]Titanoarenophanen (n = 2, 3). Die paramagnetischen ansa-Komplexe wurden hierbei eindeutig durch Massenspektrometrie, Elementaranalyse und Röntgendiffraktometrie charakterisiert. Demnach erweist sich lediglich [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Si2Me4] als moderat gespanntes System, wohingegen [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Sn2tBu4] und [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η8-C8H7SiMe2)CH2] eine coplanare Anordnung der Ringliganden aufweisen. Durch Einelektronen-Oxidation mit [Fe(η5-C5H5)2][X] (X = BArf4, PF6) konnten die ansa-Komplexe nachfolgend selektiv in die entsprechenden Kationen überführt werden. Mit der Darstellung von [Cr(η5-C5H4Li)(η6-C6H5Li)]∙pmdta gelang erstmals die Dimetallierung eines paramagnetischen Sandwichkomplexes der Zusammensetzung [M(η5-C5H5)(η6-C6H6)]. Nachfolgende Umsetzung mit Gruppe 14-Elementdichloriden lieferte die [n]Chromoarenophane [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = SiMe2, SiMeiPr, SiiPr2, GeMe2, SntBu2), [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)E2R4] (E2R4 = Si2Me4, Sn2tBu4) und [Cr(η5-C5H4SiMe2)(η6-C6H5SiMe2)CH2], welche zweifelsfrei durch Elementaranalysen und Massenspektrometrie identifiziert werden konnten. UV-Vis-spektroskopische Untersuchungen an den ansa-Komplexen offenbaren keinen Zusammenhang zwischen geometrischen und spektroskopischen Parametern, weshalb eine Abschätzung der Ringspannung für diese Systeme ohne Röntgenstrukturanalysen nicht möglich war. Erwartungsgemäß ist die Insertion einer {Pt(PEt3)2}-Einheit in die Sn-Cipso-Bindung zum Sechsring von [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)SntBu2] mit einer deutlichen Verringerung der Moleküldeformation verbunden. Durch die Synthese von [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = BNCy2, Si(CH2)3, GeMe2, SntBu2) wurde die Reihe an bekannten [1]Manganoarenophanen systematisch erweitert. Während die 1H NMR-Spektren der ansa-Komplexe keine eindeutigen Aussagen über das Ausmaß der Ringspannung in diesen Verbindungen erlauben, lassen die Hochfeldverschiebungen der Cipso-Atome in den 13C-NMR-Spektrem eine ausgeprägte Verzerrung erwarten. Im Unterschied dazu sprechen die NMR-Daten von [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)Sn2tBu4] für eine eher ungespannte Natur der Sandwicheinheit. N2 - In this work an improved experimental approach toward [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] was developed. Subsequently, [Ti(η5-C5H5)(η7-C7H7)] was converted to the established dilithiated species [Ti(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta, which facilitated access to [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)E2R4] (E2R4 = B2(NMe2)2, Si2Me4, Sn2tBu4) and [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2)], respectively, upon reaction with suitable element dihalides. The results of X-ray diffraction studies on the troticenophanes are consistent with the NMR spectroscopic data in solution and thus confirm the anticipated trend that molecular strain increases with decreasing number and smaller covalent radii of the bridging elements. Only [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η7-C7H6SiMe2)CH2] deviates considerably from this trend. Reaction of [Ti(η5-C5H4)(η7-C7H6)B2(NMe2)2] with [Pt(PEt3)3] resulted in the oxidative addition of the B-B-bond to the low-valent platinum center accompanied by a notable reduction of ring strain. In addition, the selective dimetalation of [V(η5-C5H5)(η7-C7H7)] was successfully optimized, yielding [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta almost quantitatively. Subsequent reaction of [V(η5-C5H4Li)(η7-C7H6Li)]∙pmdta with various element dihalides afforded [n]trovacenophanes (n = 1, 2). As anticipated, the molecular structures of [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] and [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)GeMe2] confirm the strained character of these species. By contrast, the linkage of the ring ligands in [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)Sn2tBu4] only marginally affects the geometry of the sandwich backbone. ESR-spectroscopic studies further highlight the previously observed trend that the hyperfine coupling constant is reduced with increasing tilt-angles α. Transition-metal mediated polymerization of [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMe2] and [V(η5-C5H4)(η7-C7H6)SiMeiPr] was accomplished by employing Karstedt’s catalyst at elevated temperatures. The averaged molecular weights of the resulting polymers were determined by GPC- and DLS-studies to at least Mn = 10000 g mol-1 and Mn = 5600 g mol-1, respectively, with moderate polydispersities (Mw/Mn = 2.31 and Mw/Mn = 1.64). Addition of BuLi in the presence of pmdta to [Ti(η5-C5H5)(η8-C8H8)] enabled unprecedented dilithiation of a sandwich complex featuring the Cot-ligand. While all efforts to generate [1]titanoarenophanes remained unsuccessful, several derivatives with di- and triatomic ansa-bridges were obtained by reaction of [Ti(η5-C5H4Li)(η8-C8H7Li)]∙pmdta with suitable element dichlorides. The paramagnetic complexes were reasonable characterized by mass spectrometry, micro analysis and X-ray diffraction. Accordingly, only [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Si2Me4] can be considered as a moderately strained ansa-complex, while [Ti(η5-C5H4)(η8-C8H7)Sn2tBu4] and [Ti(η5-C5H4SiMe2)(η8-C8H7SiMe2)CH2] reveal an coplanar arrangement of the ring ligands. Subsequent one-electron oxidation with [Fe(η5-C5H5)2][X] (X = BArf4, PF6] led to the selective formation of the corresponding cations. The successful synthesis of [Cr(η5-C5H4Li)(η6-C6H5Li)]∙pmdta provided the first example for the dilithiation of a paramagnetic sandwich complex of the type [M(η5-C5H5)(η6-C6H6)]. Subsequent reaction with group 14 element dichlorides enabled the isolation of the [n]chromoarenophanes [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = SiMe2, SiMeiPr, SiiPr2, GeMe2, SntBu2), [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)E2R4] (E2R4 = Si2Me4, Sn2tBu4), and [Cr(η5-C5H4SiMe2)(η6-C6H5SiMe2)CH2], which were identified by elemental analysis and mass spectrometry. No correlation between geometric and spectroscopic parameters could be deduced on the basis of UV-Vis-spectroscopic studies on these ansa-complexes. Consequently, the degree of ring strain present in these ansa-species could not be evaluated without crystallographic studies. As expected, the insertion of a {Pt(PEt3)2}-fragment into the Sn-Cipso-bond to the six-membered ring of [Cr(η5-C5H4)(η6-C6H5)SntBu2] results in a substantial decrease of molecular distortion. With the preparation of [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)ER2] (ER2 = BNCy2, Si(CH2)3, GeMe2, SntBu2), the range of [1]manganoarenophanes has been expanded systematically. While the 1H NMR spectra do not reveal a distinct trend regarding the molecules distortion, the high field shift of the Cipso atoms in the 13C NMR spectra clearly suggest a strained nature of these species. By contrast, the NMR spectroscopic data of [Mn(η5-C5H4)(η6-C6H5)Sn2tBu4] imply an unstrained character of the sandwich backbone. KW - Sandwich-Verbindungen KW - Metallocene KW - Ringspannung KW - Ringöffnungspolymerisation KW - ansa-Komplexe KW - Metalloarenophane KW - ansa-complexes KW - metalloarenophanes Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65356 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 35 - 04. Oktober 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65470 VL - 35/2011 ER - TY - THES A1 - Epping, Kerstin T1 - Molekulare Analyse der hormonellen Wirt-Parasit Kreuzinteraktion über TGF-β Zytokine bei der Alveolären Echinokokkose T1 - Molecular analysis of the hormonal host-parasite cross-communication via TGF-β cytokines during Alveolar echinococcosis N2 - Echinococcus multilocularis besitzt als Lebergewebe - infiltrierender Parasit und Erreger der Alveolären Echinokokkose evolutionär konservierte Faktoren des TGF-β / BMP Signalsystems, die im Konzept der hormonellen Wirt - Parasit Kreuzkommunikation nicht nur hinsichtlich des Wirts - Einflusses auf die Entwicklung des Parasiten sondern auch umgekehrt in Bezug auf Immunantwort und Physiologie des Wirts eine mögliche regulierende Funktion besitzen. Die vorliegende Arbeit befasst sich primär mit den Auswirkungen von TGF-β / BMP Signaling auf den Fuchsbandwurm E. multilocularis. Dazu wurde zunächst durch Immunlokalisation das Vorliegen aller Echinokokken TGF-β / BMP Rezeptoren während einer natürlich aufgetretenen Alveolären Echinokokkose überprüft, sowie die funktionelle Interaktion von EmRSK3 und EmRSK4 mit humanem TGF-β1 in vitro nachgewiesen. Mit Hilfe von humanen Zytokinen (BMP2 und TGF β1) und Rezeptor - spezifischen Inhibitoren (SB431542, Dorsomorphin und LY364947) wurde die Rolle von TGF β / BMP Signaling in Bezug auf Vitalität, Wachstum, Differenzierung und Regeneration von E. multilocularis in verschiedenen Stadien untersucht. Zusätzlich wurde der Einfluss von humanem BMP2 und von SB431542 auf die Genexpression in E. multilocularis analysiert. Die Möglichkeit einer intra - Spezies Kommunikation durch Echinokokken Faktoren des TGF-β / BMP Signaling wurde ebenfalls adressiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass Echinokokken TGF-β / BMP Rezeptoren in vitro durch sekretierte Faktoren aus Metazestoden aktiviert werden können. Auf Basis von Genomsequenzierungsdaten wurden zudem weitere Komponenten des TGF-β / BMP Signaling in E. multilocularis, wie die bisher unbekannten TGF β / BMP Homologe EmBMP2 und EmAct, die Noggin-like Homologe EmNlg1 und 2, ein I-Smad (EmSmadF) sowie ein zweiter BR-Smad (EmSmadE) identifiziert, strukturell charakterisiert und die jeweilige Genexpression in verschiedenen Stadien überprüft. EmSmadE wurde zudem in weiterführenden Studien funktionell charakterisiert. Fragestellungen bezüglich der Spezifität, Funktionalität und Möglichkeit der konstitutiven Aktivierung von TGF-β / BMP Signaling in E. multilocularis wurden auf Basis von EmSmadA, EmRSK3 und EmRSK3b in weiteren molekularbiologischen Studien untersucht und dienen dem tieferen Verständnis von TGF-β / BMP Signaling. In der vorliegenden Arbeit konnten damit alle grundlegenden Faktoren von TGF-β / BMP Signaling in E. multilocularis identifiziert werden und es wurden erstmals die eindeutige Sensierung von Wirts TGF-β / BMP Zytokinen durch Metazestoden sowie die Möglichkeit einer intra - Spezies Kommunikation über Echinokokken TGF-β / BMP Faktoren belegt. Zusätzlich deuten die neu identifizierten potenziell sekretierten TGF-β / BMP Faktoren auf eine mögliche Beeinflussung von Physiologie und Immunantwort des Wirts durch Echinokokken TGF-β / BMP Zytokine hin. N2 - Being the causative agent of alveolar echinococcosis with infiltrative growth in liver tissue, Echinococcus multilocularis possesses evolutionary conserved TGF-β / BMP signaling factors, which might have - according to the concept of ‘hormonal host-parasite cross-communication’ - a fundamental function in developmental processes of the parasite which are under influence of the host, and vice versa a regulatory role in immune response and host physiology. The present work addresses primarily the impact of TGF-β / BMP signaling on the fox tapeworm. For this purpose, the presence of all four TGF β / BMP receptors of E. multilocularis had been initially checked by immune localization in naturally infected liver tissue and the functional interaction of EmRSK3, EmRSK4 and human TGF-β1 was demonstrated in vitro. The role of TGF-β / BMP signaling concerning vitality, growth, differentiation and regeneration was examined in several stages of E. multilocularis development, using human cytokines (BMP2 and TGF β1) and specific inhibitors of TGF-β / BMP receptors (SB431542, Dorsomorphin and LY364947). The influences of human BMP2 and of the small molecule compound SB431542 on the gene expression profile of metacestodes were analyzed as well. A second subproject dealt with the possibility of intra-species communication via TGF-β / BMP signaling in E. multilocularis. Thus, it was demonstrated that TGF-β / BMP receptors of the fox tapeworm are activated by secreted factors of metacestode vesicles. Based on the data of a genome sequencing project, several so far unknown factors of TGF-β / BMP signaling in E. multilocularis were identified, structurally characterized and expression levels were tested in all larval stages. This included two TGF β / BMP homologues (EmBMP2 and EmAct), two Noggin-like factors (EmNlg1 and 2), one I-Smad homologue (EmSmadF) and a second BR Smad (EmSmadE). Additional functional studies were performed for EmSmadE. Questions about specificity, functionality and the possibility of constitutive activation, which leverage the knowledge of TGF-β / BMP signaling in general, were addressed in further molecular biological studies with EmSmadA, EmRSK3 and EmRSK3b. Taken together, all basic factors of TGF-β / BMP signaling in E. multilocularis could be identified in the present study and sensing of host TGF-β / BMP cytokines by metacestodes as well as the possibility of intra-species communication via TGF-β / BMP signaling could be shown for the first time. In addition, based on the possibly secreted TGF-β / BMP factors which have been identified in the present work, there is evidence that TGF-β / BMP cytokines of E. multilocularis might influence immune response and physiology of the host during an infection. KW - Alveoläre Echinokokkose KW - Transforming Growth Factor beta KW - Signaltransduktion KW - Echinococcus multilocularis KW - Echinococcus multilocularis KW - Alveolar echinococcosis KW - TGF-beta Signaling KW - BMP Signaling Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65392 ER - TY - THES A1 - Englert, Anja T1 - Chaossynchronisation in Netzwerken mit zeitverzögerten Kopplungen T1 - Chaos synchronization in networks with time-delayed couplings N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Chaossynchronisation in Netzwerken mit zeitverzögerten Kopplungen. Ein Netzwerk chaotischer Einheiten kann isochron und vollständig synchronisieren, auch wenn der Austausch der Signale einer oder mehreren Verzögerungszeiten unterliegt. In einem Netzwerk identischer Einheiten hat sich als Stabilitätsanalyse die Methode der Master Stability Funktion von Pecora und Carroll etabliert. Diese entspricht für ein Netzwerk gekoppelter iterativer Bernoulli-Abbildungen Polynomen vom Grade der größten Verzögerungszeit. Das Stabilitätsproblem reduziert sich somit auf die Untersuchung der Nullstellen dieser Polynome hinsichtlich ihrer Lage bezüglich des Einheitskreises. Eine solche Untersuchung kann beispielsweise numerisch mit dem Schur-Cohn-Theorem erfolgen, doch auch analytische Ergebnisse lassen sich erzielen. In der vorliegenden Arbeit werden Bernoulli-Netzwerke mit einer oder mehreren zeitverzögerten Kopplungen und/oder Rückkopplungen untersucht. Hierbei werden Aussagen über Teile des Stabilitätsgebietes getroffen, welche unabhängig von den Verzögerungszeiten sind. Des Weiteren werden Aussagen zu Systemen gemacht, welche sehr große Verzögerungszeiten aufweisen. Insbesondere wird gezeigt, dass in einem Bernoulli-Netzwerk keine stabile Chaossynchronisation möglich ist, wenn die vorhandene Verzögerungszeit sehr viel größer ist als die Zeitskala der lokalen Dynamik, bzw. der Lyapunovzeit. Außerdem wird in bestimmten Systemen mit mehreren Verzögerungszeiten anhand von Symmetriebetrachtungen stabile Chaossynchronisation ausgeschlossen, wenn die Verzögerungszeiten in bestimmten Verhältnissen zueinander stehen. So ist in einem doppelt bidirektional gekoppeltem Paar ohne Rückkopplung und mit zwei verschiedenen Verzögerungszeiten stabile Chaossynchronisation nicht möglich, wenn die Verzögerungszeiten in einem Verhältnis von teilerfremden ungeraden ganzen Zahlen zueinander stehen. Es kann zudem Chaossynchronisation ausgeschlossen werden, wenn in einem bipartiten Netzwerk mit zwei großen Verzögerungszeiten zwischen diesen eine kleine Differenz herrscht. Schließlich wird ein selbstkonsistentes Argument vorgestellt, das das Auftreten von Chaossynchronisation durch die Mischung der Signale der einzelnen Einheiten interpretiert und sich unter anderem auf die Teilerfremdheit der Zyklen eines Netzes stützt. Abschließend wird untersucht, ob einige der durch die Bernoulli-Netzwerke gefundenen Ergebnisse sich auf andere chaotische Netzwerke übertragen lassen. Hervorzuheben ist die sehr gute Übereinstimmung der Ergebnisse eines Bernoulli-Netzwerkes mit den Ergebnissen eines gleichartigen Netzwerkes gekoppelter Halbleiterlasergleichungen, sowie die Übereinstimmungen mit experimentellen Ergebnissen eines Systems von Halbleiterlasern. N2 - A network consisting of chaotic units can exhibit isochronal and complete synchronisation even if the signals need certain delay times from one unit to another. A common method to analyze the stability of such a synchronization is the master stability function by Pecora and Carroll. For a network of coupled iterative Bernoulli maps the master stability function reduces to the solution of polynoms with degree of the largest delay time. Therefore analyzing the stability means analyzing the roots of these polynomials concerning their value with respect to the unit circle. This can be done numerically by using the Schur-Cohn theorem, but analytic results are possible, as well. In this work Bernoulli networks with one or more time-delayed couplings and/or self-feedbacks are analyzed. Parts of the stability region which are independent of the value of the delay times have been found. Furthermore systems with large time delays have been analyzed. There is no stable chaos synchronization if the delay time is much larger than the internal time scale or the Lyapunov time, respectively. Stable synchronization can be excluded for certain systems with several delay times due to symmetry arguments concerning the ratios between the delay times. For example, a pair which is bidirectionally coupled with two delay times cannot exhibit stable chaos synchronization if these two delay times are in a ratio of relatively prime, odd numbers. Furthermore, chaos synchronization can be excluded for a bipartite network in which two large delay times differ by a small amount. Finally, a self consistent argument is presented which interprets chaos synchronization as a result of mixing signals of each unit in the network and which is supported by results of non-negative matrices concerning relatively prime cycles in a network. The results of the Bernoulli networks are tested on several chaotic networks. There is a very good agreement of the analytic results of Bernoulli networks with networks of coupled semiconductor laser equations as well as a very good agreement with real life experiments of semiconductor laser systems. KW - Chaos KW - Chaostheorie KW - Synchronisierung KW - Netzwerk KW - Chaos KW - Synchronization KW - Network Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65454 ER - TY - THES A1 - Heimrich, Jutta T1 - Charakterisierung des mitochondrialen Tumorsuppressorgens MTUS1 T1 - Characterisation of the mitochondrial tumor suppressor gene MTUS1 N2 - Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Veränderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese führen zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Veränderungen können so zu einer abnorm erhöhten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen führen. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren gehören, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor über die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer veränderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 führen könnte. Bei der Überprüfung hinsichtlich genetischer Veränderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn Änderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidveränderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Veränderungen der möglichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer veränderten Transkription des Gens führen können. Durch die Etablierung von Knock-out-Mäusen für MTUS1 entstand die Möglichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgeführt. Auch für die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren für die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die über die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese bestätigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion über eine Suppression des RTK-Signalwegs ausübt. N2 - Carcinogenesis is characterized by an accumulation of genetic alterations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes via activation of proto-oncogenes to oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, which play an important role in regulation and control of proliferation and apoptosis. These alterations can be located in the promoter, in the sequence following the promoter, in coding and non-coding sequences. The genetic alterations can cause an enhanced proliferation and the development of malignant cells. Proliferation is regulated by growth factors that activate specific signal cascades, e.g. the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. On chromosome 8p21.3-22, the tumor suppressor gene MTUS 1 could be identified. It could be shown that the expression of MTUS 1 is lowered in colon cancer and not even detectable in the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2. MTUS 1 seems to play an important role in cell proliferation. Previous studies show a probable interaction of MTUS1 with AT2-receptor, which could lead to a down regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK cascade and inhibition of cell proliferation. The aim of this study was to further investigate the tumor suppressor character of MTUS1, based on the hypothesis, that MTUS1 inhibits cell proliferation via the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. To analyze whether the inactivation in MiaPaCa-2-cells respectively the increased expression of MTUS1 in colon cancer is caused by genetic alterations we analyzed the DNA sequence of MTUS1 in MiaPaCa-2-cells and in two colon cancers. The analysis of the coding sequence of MiaPaCa-2 did not reveal alterations that could cause an inactivation of MTUS1. The sequencing of cDNA of a colon cancer revealed a point mutation in the 5´ UTR that precedes exon 1 which could lead to an altered translation and the inactivation of MTUS1. The sequencing of the promoter and the non-coding sequence up to exon 1 of MiaPaCa-2 and the colon cancer DNA revealed 14 different genetic changes compared to the sequence of gene bank no. AF165145. 11 out of those 14 alterations could be found to be identical in MiaPaCa2-DNA and colon cancer DNA. These alterations can cause a shift in transcription factor binding sites, which could lead to a different level of transcription. By establishing a knock-out mouse model for MTUS1 we gained the possibility to investigate the interactions in vivo. Furthermore we gained insights into the role of MTUS1 in organogenesis, regulation of cell cycle control, differentiation and apoptosis. In order to detect the MTUS1 knock-out, we performed PCR with DNA of knock-out, wildtype and heterocygote mice. This was important for the correct further breeding and to generate an adequate number of homocygote, heterocygote and wildtype mice for further investigations. In addition, Western-Blot analysis with isolated proteins from homocygote and wildtype cells, which were treated with PDGF, EGF and insulin showed an increase of the expression of p-Erk in the homocygote cells after treatment with the entity of the examined growth factors in comparison to those of wildtype-cells. In addition to Nouet´s detected cooperation of the AT2-receptor in mediation the signals in the Ras/raf/MEK/ERK-pahtway we could establish that also proliferation transmitted via the mentioned growth factors is inhibited by MTUS1. We could confirm the hypothesis that MTUS1 inhibits proliferation through an inhibition of Erk phosphorylation. In summary, the hypothesis could be confirmed that MTUS1 is a tumor suppressor gene that is mediating his inhibiting influence through suppression of the Ras/raf/MEK/ERK-pathway. KW - Tumorsuppressor-Gen KW - MTUS1 KW - Tumorsuppressorgen KW - MTUS1 KW - tumor suppressor gene Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65432 ER - TY - THES A1 - Offenberger, Katrin T1 - Prognosefaktoren des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms : Retrospektive Analyse bei 1174 Patienten des interdisziplinären Tumorregisters der Universität Würzburg T1 - Prognostic factors of differentiated thyroid carcinoma - a retrospective analysis of 1174 patients at the multidisciplinary tumor registry of the University of Würzburg N2 - In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden Prognosefaktoren des differenzierten Schilddrüsenkarzinomes untersucht anhand eines Patientenkollektiv von 1174 Patienten, die im Zeitraum von 01.01.1980 bis 31.12.2004 an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg eine Behandlung erhielten bzw. betreut wurden. Analysiert wurden sowohl tumorbezogene Prognosefaktoren wie Histologie, Tumorstadien, Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung, zudem patientenspezifische Faktoren wie Alter und Geschlecht. Bezüglich dieser Prognosefaktoren konnten wir die Daten früherer Jahre am Patientengut der Würzburger nuklearmedizinischen Klinik bestätigen. Außerdem wurde die Auswirkung auf das krankheitsfreie Überleben in Abhängigkeit der postoperativen Tumorfreiheit und nach einer erfolgten Radioiodtherapie untersucht. Die Ergebnisse werden kritisch in den Kontext der aktuellen Studienlage gestellt. N2 - This retrospective analysis discusses the significance of prognostic factors of differentiated thyroid carcinoma among a patient cohort of 1174 patients treated at the Clinic and Policlinic for Nuclear Medicine at the University of Wuerzburg between 1980 and 2004. It shows both tumor-related prognostic factors such as histology, tumor stage, lymph node status and distant metastasis, as well as patient-specific factors such as age and gender. With respect to these prognostic factors, we could confirm the results of earlier data of the patient population at the Clinic and Policlinic for Nuclear Medicine at the University of Wuerzburg. In addition, this work shows data for the disease-free survival in dependence of a complete postoperative resection and after a successful radioiodine therapy. The results will be critically reviewed in the context of the current international evidence. KW - Schilddrüse KW - Schilddrüsenfunktionsstörung KW - Schilddrüsenkrankheit KW - Schilddrüsenkrebs KW - Kurzfristige Prognose KW - Langfristige Prognose KW - follikulär KW - differenziert KW - papillär KW - tumorregister KW - thyroid cancer KW - prognosis KW - tumor registry KW - retrospective analysis KW - differentiated Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65534 ER - TY - BOOK A1 - Blidschun [verh. Zimmermann], Claudia T1 - Systemstrukturen des Deutschen T1 - Grammatical structure of German N2 - Diese Veröffentlichung ist eine Einführung in die syntaktischen Strukturen der deutschen Gegenwartssprache und deckt folgende Gebiete ab: Satzdefinition, Wortarten, Topologie deutscher Sätze, valenzabhängige und -unabhängige Satzglieder (Ergänzungen und Angaben), Funktion und Semantik von Dativ- und Genitivkonstruktionen, Hilfs-, Modal- und Modalitätsverben, Funktionsverbgefüge und verbale Wendungen, reflexive Konstruktionen, komplexe Sätze und Satzglieder, Passivkonstruktionen, Temporalität sowie Modalität. N2 - This publication is an introduction into the syntactic structures of contemporary German covering the following topics: definition of clause, parts of speech, topology of German sentences, valency dependent and independent grammatical functions (arguments and adjuncts), semantics of dative and genitive constructions, auxiliary and functional verbs, support verb constructions, reflexive constructions, complex sentences and phrases, passive constructions, temporality and modality. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 11 KW - Syntax KW - Gegenwartssprache KW - Satz KW - Wortart KW - Topologie KW - Satzglied KW - Dativ KW - Genitiv KW - Hilfsverb KW - Modalverb KW - Passiv KW - Aktiv KW - Valenz KW - Ergänzung KW - Angabe KW - Modalitätsverb KW - syntax KW - contemporary German KW - valeny KW - argument KW - adjunct Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65510 SN - 978-3-923959-78-5 ER - TY - THES A1 - Schlee, Christoph T1 - Untersuchungen zu Cyclodextrinkomplexen von Sulfonamidarzneistoffen T1 - Investigations of cyclodextrin complexes of sulfa drugs N2 - Als Hilfsstoffe in der Arzneimittelentwicklung können Cyclodextrine und ihre Derivate aufgrund der Fähigkeit zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit organischen Molekülen zu unterschiedlichsten Zwecken verwendet werden. Ein Verständnis aller Einflussfaktoren auf die Komplexbildung wäre von großem Wert, weil man so gegebenenfalls vorab entscheiden könnte, ob ein Einsatz von Cyclodextrinen überhaupt in Betracht käme, und wenn ja, welches Cyclodextrin den beabsichtigten Effekt brächte. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener Methoden Informationen zu den Einschlusskomplexen gesammelt, die natürliche Cyclodextrine mit einer Reihe typischer Arzneistoffmoleküle bilden. Als Modellsubstanzen wurden die Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid und Sulfathiazol gewählt. Aufgrund ihrer Molekülgröße bilden die gewählten Gäste in wässriger Lösung bevorzugt mit dem siebengliedrigen β-Cyclodextrin Komplexe, die Wechselwirkungen sind im Vergleich mit anderen Gastmolekülen jedoch relativ schwach. Im Rahmen von Löslichkeitsstudien wurden verschiedene Einflüsse (pH, Temperatur) auf die Komplexbildung in Lösung untersucht. Mit Hilfe von Van’t Hoff Plots wurden die thermodynamischen Größen der Komplexbildung bestimmt, wo das Phänomen der Enthalpie-Entropie-Kompensation beobachtet werden konnte. Die Stöchiometrie der Komplexe wurde unter anderem in Job’s Plots mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Komplexbildung geht im Fall der Sulfonamide meist nicht nur mit einer Löslichkeitssteigerung des Gastes, sondern auch des nur eingeschränkt wasserlöslichen β-Cyclodextrins einher. Dieser Effekt wurde bei verschiedenen pH-Werten quantifiziert und tritt bei allen Gastmolekülen, mit Ausnahme von Sulfathiazol, in vergleichbarem Umfang auf. Unter Ausnutzung dieses Phänomens kann je nach Gast eine Konzentration des Wirtes in Lösung erreicht werden, die ein Vielfaches seiner intrinsischen Löslichkeit beträgt. Sowohl in Lösung als auch im Feststoff wurde die Struktur der Einschlusskomplexe mit spektroskopischen Verfahren untersucht. ROESY-Spektren zeigten, dass die chemisch sehr ähnlichen Gastmoleküle teilweise erheblich von einander abweichende Positionen und Orientierungen in der Kavität des Cyclodextrins einnehmen. FTIR-Spektren fester Komplexzubereitungen unterstützen die detaillierteren NMR-Ergebnisse für die meisten Gäste. Ergänzend wurden mit Hilfe von molekularmechanischen Methoden theoretisch plausible Komplexstrukturen erstellt. Dabei wurde die Flexibilität der Cyclodextrinmoleküle und das mögliche Auftreten eines induced-fit durch die Generierung verschiedenartiger Konformere des β-Cyclodextrins in einer Molekulardynamikstudie berücksichtigt. In Dockingstudien (Autodock 3.0) wurde nach dem Bindungsmodus gesucht. Unter den Versuchsbedingungen dominieren Orientierungen, bei denen die aromatische Aminogruppe und die schwefelgebundenen Sauerstoffatome mit den Hydroxylgruppen des Wirtes Wasserstoffbrückenbindungen aufbauen können. Die resultierende Störung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen des Cyclodextrins stellt eine mögliche Erklärung der synergistischen Löslichkeitseffekte zwischen Wirt und Gast dar. Die gewonnenen Daten stellen eine Grundlage zur Charakterisierung der Komplexbildung von Sulfonamiden mit natürlichen Cyclodextrinen dar. Alle Modellsubstanzen wurden mit denselben Methoden untersucht, was eine vergleichende Betrachtung ermöglicht. Insgesamt wurde durch die Betrachtung einer so großen Gruppe an Modellsubstanzen ähnlicher chemischer Eigenschaften und Molekülstruktur ein Eindruck gewonnen, wie stark die Vorgänge bei der Komplexbildung mit Cyclodextrinen schon innerhalb einer relativ homogenen Gruppe variieren können. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist zu folgern, dass Vorhersagen zur Komplexbildung mit Cyclodextrinen anhand von Untersuchungen mit vergleichbaren Modellsubstanzen nicht endgültig zu treffen sind, sondern immer von einem vom Gastmolekül abhängigen Einzelfall auszugehen ist. N2 - Cyclodextrins and their derivatives with their ability to form host-guest-complexes with organic molecules can be applied for various purposes in drug development. Understanding all effects on complex formation one could be able to predict if the use of cyclodextrins is indicated and which cyclodextrin is appropriate. In this thesis various methods were applied to gather information about complexes formed by natural cyclodextrins and a set of typical drug molecules. Sulfa drugs - sulfadiazine, sulfadimidine, sulfafurazole, sulfaguanidine, sulfamerazine, sulfameter, sulfamethoxazole, sulfanilamide and sulfathiazole - were chosen as model substances. Owing to their molecular size these guests form complexes preferably with β-cyclodextrin in aqueous solution. The interactions are relatively weak compared with other guest molecules. Phase solubility analysis was used to investigate several effects (pH, temperature) on complexation in solution. The thermodynamic parameters for the complexation were derived from linear van’t Hoff plots which indicate the presence of the enthalpy-entropy-compensation phenomenon. The complex stoichiometry was derived amongst others from Job’s plots employing 1H-NMR-spectroscopy. For most sulfa drugs complexation not only results in a solubility enhancement of the guest, but also increases the low intrinsic solubility of β-cyclodextrin itself. This effect was quantified at several pH values. It is of comparable extent for all guest molecules with exception of sulfathiazole. Making use of the described phenomenon one can achieve β-cyclodextrin concentrations many times higher than its intrinsic solubility in solution. The structure of the inclusion complexes was examined in solution and in the solid state using the means of spectroscopy. ROESY spectra of some model substances show that the chemically related molecules occupy considerably different positions and orientations inside the cyclodextrin’s cavity. FTIR spectra of solid complex formulations support the more detailed NMR-results in most cases. In addition, theoretical structures for the inclusion complexes were created by molecular mechanics. Cyclodextrin flexibility and a possible ‘induced-fit’ were simulated by generating multiple conformations of β-cyclodextrin by molecular dynamics. Docking experiments were carried out in order to characterize the inclusion mode of the sulfonamides. Under the experimental conditions we observed those orientations to be predominant where the aromatic amino group and the oxygen atoms of the sulfonamide are able to establish H-bonds to the host’s hydroxyl groups. The resulting disturbance of the intermolecular and intramolecular H-bonds of β-cyclodextrin is one possible explanation for the synergistic solubility effects between host and guest. The data obtained forms a foundation for the characterization of the complexation process of sulfonamides and natural cyclodextrins. All model substances were investigated applying the same methods allowing a comparative interpretation. Overall, studying a larger group of model substances of similar chemical properties und molecular structure showed the variations of the inclusion process even in such a homogenous group of guests. The results of this thesis make it obvious that predictions concerning complex formation with cyclodextrins are not possible by considering investigations of related model substances. Instead, complex formation should always be regarded as an individual case. KW - Cyclodextrine KW - Löslichkeit KW - Protonen-NMR-Spektroskopie KW - Computational chemistry KW - Sulfonamide KW - Löslichkeitsstudien KW - Dockingstudien KW - Phase solubility KW - Molecular Docking Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64772 ER - TY - RPRT A1 - Christoph, Gabriela A1 - Reinders, Heinz T1 - Jugend. Engagement. Politische Sozialisation : Deskriptive Befunde der ersten Erhebungswelle 2010 N2 - Die dargestellten Ergebnisse stammen aus dem Projekt "Jugend. Engagement. Politische Sozialisation" ("Persönlichkeitsentwicklung und politische Beteiligungsbereitschaft durch gemeinnützige Tätigkeit im Jugendalter") der Universität Würzburg. Hauptaugenmerk dieser repräsentativen Umfrage liegt auf der Erfassung des ehrenamtlichen Engagements bei Jugendlichen und erfolgt in mehreren Erhebungswellen. Ziel ist die differenzierte Darstellung des aktuellen Engagements sowie die Begleitung potentieller Veränderungen über die Zeit hinweg. Die vorgestellten Ergebnisse beziehen sich auf die Daten der von Oktober 2010 bis Mitte Januar 2011 durchgeführten ersten Erhebungswelle (t1). Es werden sowohl Design, als auch die Form der Erfassung des ehrenamtlichen Engagements sowie die Stichprobe beschrieben und anschließend ausgewählte Ergebnisse dargestellt. Die Auswahl der Befunde bezieht sich auf folgende Punkte: zeitlicher Aufwand und Beurteilung des Engagements, Tätigkeitsbereiche, "Wer die ehrenamtlich Engagierten sind", Motive, die Jugendliche dazu bewegen, ein Ehrenamt auszuüben sowie mögliche Auswirkungen. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 19 KW - Jugend KW - Engagement KW - Ehrenamtliche Tätigkeit KW - Studie KW - Jugendliche KW - adolescent KW - voluntary service KW - engagement Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64474 SN - 978-3-923959-74-7 ER - TY - RPRT A1 - Christoph, Gabriela A1 - Reinders, Heinz T1 - Jugend. Engagement. Politische Sozialisation : Skalendokumentation der ersten Erhebungswelle 2010 N2 - Die dargestellten Ergebnisse stammen aus dem Projekt "Jugend. Engagement. Politische Sozialisation" ("Persönlichkeitsentwicklung und politische Beteiligungsbereitschaft durch gemeinnützige Tätigkeit im Jugendalter") der Universität Würzburg. Hauptaugenmerk dieser repräsentativen Umfrage liegt auf der Erfassung des ehrenamtlichen Engagements bei Jugendlichen und erfolgt in mehreren Erhebungswellen. Ziel ist die differenzierte Darstellung des aktuellen Engagements sowie die Begleitung potentieller Veränderungen über die Zeit hinweg. Die vorgestellten Ergebnisse beziehen sich auf die Daten der von Oktober 2010 bis Mitte Januar 2011 durchgeführten ersten Erhebungswelle (t1). Es werden sowohl Design, als auch die Form der Erfassung des ehrenamtlichen Engagements sowie die Stichprobe beschrieben und anschließend ausgewählte Ergebnisse dargestellt. Die Auswahl der Befunde bezieht sich auf folgende Punkte: zeitlicher Aufwand und Beurteilung des Engagements, Tätigkeitsbereiche, "Wer die ehrenamtlich Engagierten sind", Motive, die Jugendliche dazu bewegen, ein Ehrenamt auszuüben sowie mögliche Auswirkungen. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 20 KW - Jugend KW - Engagement KW - Ehrenamtliche Tätigkeit KW - Studie KW - Jugendliche KW - adolescent KW - voluntary service KW - engagement Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64541 SN - 978-3-923959-75-4 ER - TY - THES A1 - Stein, Florian T1 - Diffusion von Photovoltaik-Anlagen in Baden-Württemberg : Räumliche Unterschiede in der Nutzungsintensität von Photovoltaik-Dachanlagen - untersucht in der Region Heilbronn-Franken T1 - Diffusion of photovoltaic installations in Baden-Württemberg : Regional disparities in the usage of rooftop photovoltaics - a case study in Heilbronn-Franken N2 - Es existieren regionale Unterschiede in der Nutzung von Photovoltaik-Anlagen (PV) in Baden-Württemberg. Die Bedeutung von Raumstruktur und Globalstrahlung für diese Unterschiede wurde großräumig untersucht. Es zeigte sich, dass die PV-Nutzung im ländlichen Raum Baden-Württembergs höher ist als im urbanen Raum. Dieser Zusammenhang gewann in den letzten Jahren an Bedeutung. Die Bedeutung der Globalstrahlung für die PV-Nutzung sank auf ein sehr niedriges Niveau. Weitere Untersuchungen wurden im Nordosten Baden-Württembergs durchgeführt, wo die Raumstruktur ländlich und die PV-Nutzung überdurchschnittlich hoch ist. Um die Ursachen der regionalen Unterschiede in der PV-Nutzung näher zu untersuchen, wurden qualitative Experteninterviews, Korrelationsanalysen und schriftliche Haushaltsbefragungen durchgeführt. Durch Experteninterviews wurden die Hauptakteure für die Diffusion von PV in der Untersuchungsregion identifiziert. Neben PV-Unternehmen sind dies Landwirte, Gemeinderäte und Bürgermeister sowie Energieagenturen. Landwirte nehmen eine Schlüsselrolle ein, da es für sie relativ leicht ist PV-Anlagen zu realisieren. Gemeinderäte und ihre Bürgermeister können PV-Anlagen auf öffentlichen Gebäuden realisieren. Energieagenturen bilden Diffusionsnetzwerke zwischen verschiedenen Akteuren. Eine Korrelationsanalyse deckte einige Faktoren auf, die mit den PV-Anlagen je Einwohner und Kommune in Heilbronn-Franken korrelieren. Diese Faktoren sind (i) Anteil der unter 18 Jährigen, (ii) Anteil der Einfamilienhäuser an den Wohngebäuden, (iii) Anteil der sozialversicherungspflichtigen Beschäftigten mit abgeschlossener Ausbildung, (iv) landwirtschaftliche Betriebe mit Viehhaltung je Einwohner, (v) Anteil der Mehrfamilien-häuser an den Wohngebäuden und (vi) Anteil der sozialversicherungspflichtig Beschäftigten mit Hochschulabschluss. Durch eine Haushaltsbefragung wurden signifikante Unterschiede zwischen PV-Eigentümern und Nicht-Eigentümern aufgedeckt (Alter, Familienverhältnisse, Energieverhalten, PV-Informationskanäle, Einstellung zu PV). Bei formaler Bildung und Einkommen gab es keine signifikanten Unterschiede. Außerdem wurden signifikante Unterschiede zwischen einer Gemeinde mit hoher und einer mit niedriger PV-Nutzung erkannt (Energieverhalten, Notwendigkeit ökologischen Handels, Einstellung zu PV, lokale PV-Akteure). Andere Aspekte wiesen keine signifikanten Unterschiede auf (PV-Informationskanäle, Hinderungsgründe für den Kauf). Außerdem zeigte sich, dass die Diffusion von PV einen wichtigen lokalen Charakter hat (PV-Informationskanäle, lokale Märkte). N2 - There are regional disparities in the usage of rooftop photovoltaic installations (PV) in the German federal state of Baden-Württemberg. The influence of spatial structure and global radiation on these disparities has been investigated on a large scale. It was found that the usage of PV is significantly higher in rural areas of Baden-Württemberg than in urban areas. The strength of this correlation has been increasing during the last years. The importance of global radiation for the usage of PV in Baden-Württemberg has been decreasing to a rather low level. Further investigations were made in the north eastern region of Baden-Württemberg, where spatial structure is rural and the usage of PV is above average. To investigate reasons for these regional disparities qualitative expert interviews, correlation analysis and household surveys have been conducted. Through expert interviews main actors for diffusion of PV in the study area were identified. Apart from PV-companies these main actors are farmers, local councils and mayors as well as energy agencies. Farmers take a key role in diffusion of PV, because it is quite easy for them to implement PV. Local councils and their mayors are capable to enable diffusion of PV on public buildings. Energy agencies are capable of building diffusion networks among different groups of actors. The correlation analysis revealed several attributes that are correlating with photovoltaic installations per inhabitant and municipality in Heilbronn-Franken. These attributes are: (i) share of inhabitants <18 years, (ii) share of single-family houses in residential buildings, (iii) share of employees with finished apprenticeship, (iv) agricultural enterprises with livestock per inhabitant, (v) share of multi-family houses in residential buildings, (vi) share of employees with university degree. Through a household survey significant differences between PV-owners and non-owners were found (age, family status, energy behavior, channels of information, attitude towards PV). However some aspects did not show significant differences (formal education, income). Furthermore significant differences between one municipality with high and one with low PV-usage have been identified (energy behavior, necessity of acting ecologically, attitude towards PV, local PV-actors) whereas other aspects were not significantly different (channels of information for PV, obstacles of purchasing PV). Besides that it was found that diffusion of PV has an important local character (channels of information, local markets). KW - Diffusion KW - Innovation KW - Globalstrahlung KW - Cluster KW - Likert-Skala KW - Laendlicher Raum KW - Erneuerbare-Energien-Gesetz KW - Räumliche Disparitäten KW - Experteninterviews KW - Haushaltsbefragung KW - Online-Befragung KW - Diffusion KW - Innovation KW - Global Radiation KW - Regional Disparities KW - Survey Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64828 ER - TY - THES A1 - Dippacher, Sonja T1 - Morphologische und molekularbiologische Untersuchungen zur Bedeutung der Serin-Threonin-Proteinkinase SRPK79D in Drosophila melanogaster T1 - Morphological and molecular biological investigations on the role of serine threonine kinase SRPK779D in Drosophila melanogaster N2 - Die intakte Signalübertragung im animalischen Nervensystem erfordert eine an richtiger Stelle ausgebildete funktionsfähige Synapse zwischen zwei Nervenzellen bzw. zwischen Nerv und Muskel. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Mutante von Drosophila melanogaster untersucht, bei der es zu Veränderungen der Verteilung eines wichtigen Organisationsproteins der synaptischen aktiven Zone kommt. Ein wichtiges Ergebnis der Untersuchungen ist die Beobachtung, dass es in der Mutante zu einer ektopen Ausbildung von Elementen aktiver Zonen in Axonen kommt. In den Arbeitsgruppen von E. Buchner und S. Sigrist ist bereits das Protein Bruchpilot (BRP) charakterisiert worden, das Bestandteil der präsynaptischen Ribbons, bei Drosophila als T-bars bezeichnet, ist. Bei der Suche nach Interaktionspartnern von BRP, ist eine Serin-Arginin-Protein spezifische Kinase SRPK79D entdeckt worden, die offenbar an der Regulation des Aufbaus der Tbars beteiligt ist (Nieratschker et al., 2009). Es gibt vier verschiedene Isoformen der Kinase. Werden nur zwei Isoformen der Kinase (SRPK79D-RB und -RE) exprimiert bzw. das Gen der Kinase komplett ausgeschaltet, findet man Ansammlungen von BRP als immunreaktive Aggregate in der Immunfluoreszenz- Färbung von larvalen Motoneuron-Axonen (Nieratschker, 2008). Es ist unser übergeordnetes Ziel, die Funktion und den molekularen Signalweg der Kinase SRPK79D zu entschlüsseln. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, PB-Protein in Reinform für eine Affinitätsreinigung eines PB-Antikörpers zu gewinnen, um in nachfolgenden Untersuchungen die Lokalisation dieser Kinase-Isoform zu untersuchen. Die Proteinreinigung war erfolgreich, aber es gelang nicht, eine für eine Affinitätsreinigung ausreichende Menge des Proteins zu isolieren. Ein weiterer Versuch, Lokalisationsuntersuchungen zur Expression der Kinase in Drosophila- Embryonen durchzuführen, war ebenfalls nicht erfolgreich. Obwohl die Herstellung einer für die SRPK79D mRNA spezifischen RNA Sonde für die in-Situ-Hybridisierung gelang, war die Sensitivität dieser Sonde nicht hoch genug, um die Lokalisation vornehmen zu können. Eindeutige und aufschlussreiche Ergebnisse dagegen ergab die Untersuchung der Ultrastruktur der BRP-Ansammlungen in den larvalen Motornerven. Als deren Korrelat fanden sich elektronenmikroskopisch charakteristische Ansammlungen elektronendichter intraaxonaler Strukturen, deren Form Ähnlichkeiten zu T-bars aufwies und die von Vesikeln umgeben waren. Die elektronendichten Strukturen zeigten zahlreiche Formvariationen, die wie Ansammlungen von T-bars nebeneinander bzw. „miteinander verklebte“ T-bars oder wie zerstörte T-bars aussahen. In einer nachfolgenden Studie wurde durch eine immun-elektronenmikroskopische Untersuchung gezeigt, dass diese Strukturen in der Tat BRP enthalten (Nieratschker et al., 2009). Ergebnis der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit war der Nachweis, dass prinzipiell ähnliche Aggregate auch im Wildtyp gelegentlich gefunden werden, dass sie aber in Mutanten signifikant häufiger vorkommen und auch einen signifikant höheren Durchmesser aufweisen. Doppelimmunreaktionen mit Antikörpern, die den C- bzw. N-terminalen Bereich von BRP erkennen, belegten darüber hinaus, dass in den Aggregaten das vollständige BRP-Protein vorliegt. Angeregt durch die Ultrastrukturbefunde von mit den elektronendichten Strukturen in den Aggregaten assoziierten Vesikeln wurde in weiteren Doppelimmunreaktionen untersucht, ob ein typisches Protein synaptischer Vesikel neuromuskulärer Synapsen in Drosophila, der vesikuläre Glutamattransporter (DVGlut), in den BRP-Ansammlungen nachweisbar ist. Während Kolokalisation von BRP und DVGlut in aktiven Zonen präsynaptischer Boutons nachgewiesen werden konnte, war der Vesikelmarker in BRP-Aggregaten nicht kolokalisiert. Die Ergebnisse belegen, dass die Kinase SRPK79D für die Vermeidung einer ektopen Bildung von BRP-enthaltenden, elektronenmikroskopisch atypischen aktiven Zonen ähnelnden Strukturen in larvalen Motoneuronaxonen notwendig ist. Die in diesen Aggregaten regelmäßig zu beobachtenden Vesikel ähneln morphologisch synaptischen Vesikeln, besitzen aber keine dafür typischen Vesikelmarker. N2 - Intact signal transmission in an animal’s nervous system requires a properly localized and functional synapse between two neurons or between neuron and muscle. This dissertation is part of the investigation of a Drosophila melanogaster mutant which displays alterations in the distribution of a synaptic active zone protein. An important result of the present study is the documentation of an ectopic formation of active zone structural elements in this mutant. Analyses carried out in the laboratories of E. Buchner and S. Sigrist contributed to the characterization of the protein Bruchpilot (BRP), a constituent of the T-bar, the characteristic presynaptic ribbon in Drosophila. Searching for interaction partners of BRP, a serine-arginine-protein specific kinase was identified that apparently regulates T-bar assembly (Nieratschker et al., 2009). There are four kinase isoforms. Knocking out two of these isoforms (SRPK79D-RB and -RE) results in accumulations of BRP-immunoreactive aggregates in the larval ventral nerves (Nieratschker, 2008). Further studies were designed to identify the function and molecular signalling pathways of the kinase SRPK79D. One objective of the present experiments was to produce purified PB-protein in order to enable affinity-purification of an antibody against this isoform of the kinase for subsequent specific immunohistochemical localization analyses. Although production of the antigen was successful, the amount of protein produced was too low to allow efficient affinity purification. An attempt to show the expression pattern of the kinase in Drosophila embryos with in-situ hybridization resulted in production of a SRPK79D specific RNAprobe, however, the probe sensitivity was not high enough to yield conclusive results for mRNA localization. Ultrastructural analyses of the BRP-ir aggregates in the larval ventral nerves, on the other hand, yielded definite and conclusive results. These aggregates corresponded to extensive intraaxonal electron-dense, ribbon-like structures surrounded by vesicles. These electron-dense structures were differently shaped and resembled accumulations of regularly shaped, clotted or dysmorphic T-bars, which in subsequent immuno-electronmicroscopic analyses carried out by another investigator were proven to contain BRP (Nieratschker et al., 2009). An important result of the present study was the observation that similar intraaxonal aggregates were occasionally also present in wild type nerves, however, the aggregates found in the mutants were significantly more frequent and of significantly larger size than those observed in wild-type larvae. Moreover, double-immunostaining using BRP-antibodies recognizing specifically the C- and the N-terminal part of the protein, respectively, provided evidence that the complete BRP protein is localized in the aggregates. Since electron microscopy had showed that numerous vesicles were associated with the electron dense aggregates, we tested whether the vesicular glutamate transporter (DVGlut), a marker protein for synaptic vesicles of motoneurons in Drosophila, could be localized in BRP-ir aggregates. While colocalization of BRP and DVGlut was observed at the presynaptic active zones, no colocalization of the synaptic vesicle marker was observed in the BRP-ir aggregates in the larval nerves. In conclusion, the results provide evidence that the kinase SRPK79D is required for the prevention of ectopic formation of BRP-containing ribbon-like structures in larval ventral nerves. These structures include vesicles resembling synaptic vesicles, which however do not display immunoreactivity for a typical synaptic vesicle marker protein. KW - Bruchpilot KW - BRP KW - Serin-Threonin-Kinase KW - SR-Protein Kinase KW - aktive Zone KW - Cytomatrix der aktiven Zone KW - Elektronenmikroskopie KW - Ultrastruktur KW - Bruchpilot KW - SR-Protein Kinase KW - aktive Zone KW - Cytomatrix der aktiven Zone KW - Ultrastruktur KW - Bruchpilot KW - synaptic active zone cytomatrix KW - SR protein kinase KW - ultrastructure KW - electron microscopy Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70937 ER - TY - THES A1 - Schülein, Christina T1 - Die Regulation von Fbw7 durch PI3K-abhängige Phosphorylierung und Charakterisierung eines konditionalen Usp28-Knockout-Mausmodells T1 - Regulation of Fbw7 by PI3K-dependent phosphorylation and Characterization of a Usp28 conditional knockout mouse N2 - Das Proto-Onkoprotein Myc ist an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Vielzahl humaner Tumore entscheidend beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde Serin 227 in Fbw7 als Ziel für eine PI3K-abhängige Phosphorylierung identifiziert. Diese Phosphorylierung führt zur Stabilisierung von Fbw7 und steigert die Fähigkeit von Fbw7, Substratproteine zu ubiquitinieren und abzubauen. Um die Bedeutung von Usp28 in der Myc-induzierten Tumorentstehung und in der normalen Gewebehomöostase zu untersuchen, wurde ein konditionales Knockout-Mausmodell für Usp28 charakterisiert. Mäuse mit einer Keimbahndeletion von Usp28 sind lebensfähig, fertil und phänotypisch unauffällig. Weder in Organen der Usp28-negativen Tiere, noch in entsprechenden murinen embryonalen Fibroblasten kann eine Destabilisierung von Myc festgestellt werden. Allerdings zeigen Fibroblasten mit heterozygotem Usp28-Verlust einen Proliferationsdefekt und in Eμ-Myc-Lymphomen dieses Genotyps werden tendenziell niedrigere Myc-Proteinmengen gefunden. Das tumorfreie Überleben ist bei den Eμ-Myc; Usp28 +/- Tieren verlängert. N2 - The proto-oncoprotein Myc is involved in the genesis and maintenance of a large fraction of human tumors. In this work, I identified serine 227 in Fbw7 as a target for PI3K-dependent phosphorylation. The phosphorylation leads to stabilization of Fbw7 and enhances its ability to promote ubiquitination and degradation of its substrates. To investigate the role of Usp28 in Myc-dependent tumorigenesis and in tissue homeostasis I characterized a Usp28 conditional knockout mouse model. Mice with a germline deletion of Usp28 are viable, fertile and phenotypically normal. No decrease in Myc protein levels could be detected in organs or embryonic fibroblasts of Usp28- knockout mice. Surprisingly, embryonic fibroblasts with a heterozygous Usp28 deletion showed a proliferative defect and Eμ-Myc lymphomas of this genotype showed a tendency to reduced Myc protein levels, corresponding to a longer tumorfree survival of these animals. KW - Myc KW - Phosphorylierung KW - Ubiquitinierung KW - Fbw7 KW - Usp28 KW - Deubiquitinierung KW - Knockout-Maus KW - PI3K KW - Fbw7 KW - Usp28 KW - deubiquitination KW - knockout mouse KW - PI3K Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70963 ER - TY - THES A1 - Knauer, Michael T1 - Aufklärung der Konstitution und Konfiguration von Sekundärmetaboliten und Syntheseprodukten mittels NMR, MS, HPLC, CD und ORD sowie Beiträge zur Totalsynthese bioaktiver axial chiraler Naturstoffe T1 - Elucidation of the conformations and configurations of secondary metabolites and synthetic products with NMR, MS, HPLC, CD and ORD as well as contributions to the total saynthesis of bioactive axially chiral natural products N2 - Im Laufe der Evolution entwickelten Pflanzen, Bakterien, Pilze und Tiere eine Vielzahl von Signal-, Boten- und Abwehrstoffen. Diese für die Organismen oft lebensnotwendigen Sekundärmetabolite werden von den jeweiligen Produzenten oft sehr effizient und teilweise auch hoch stereoselektiv produziert. Die Effizienz und Selektivität, mit denen diese Stoffe mit den in der Natur zur Verfügung stehenden biosynthetischen Mitteln hergestellt werden, ist für Chemiker im Labor, trotz eines breiten Methodenrepertoires, eine große Herausforderung und oft gelingt die Laborsynthese nur über viele Stufen sowie in geringen Ausbeuten und/oder mit schlechten Enantio- oder Diastereoselektivitäten. Daher wird in der chemischen Synthese immer wieder die Neuentwicklung und Erweiterung von Methoden vorangetrieben. Neben der Synthese im Labor ist auch die Untersuchung von Biosynthesewegen sowie die Charakterisierung der dafür verantwortlichen Enzyme ein interessantes Forschungsgebiet, um von der Natur zu lernen und diese Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Synthesestrategien und Methoden zu nutzen. Viele der bislang isolierten Verbindungen zeigen neben den für die produzierenden Organismen wichtigen Wirkungen auch Aktivitäten gegen für Menschen gefährliche Krankheitserreger. Daher ist die Isolierung und Strukturaufklärung neuer bioaktiver Naturstoffe als Leitstrukturen für neue Medikamente ein lohnendes Ziel für Wissenschaftler. In den letzten Jahren wurden aber immer häufiger bereits bekannte Verbindungen isoliert. Zur Vermeidung solcher Mehrfachisolierung werden auch die analytischen Methoden zur Identifikation und Strukturaufklärung stetig verbessert Einen wichtigen Stellenwert hat hierbei die Kopplung von Messgeräten wie z.B. MS oder NMR mit chromatographischen Anlagen wie GC, HPLC oder UPLC eingenommen. Die Kombination von Flüssigchromatographie-Anlagen mit chiroptischen Detektoren wie CD-Spektrometern erlaubt hierbei manchmal sogar die Zuordnung von Absolutkonfigurationen direkt aus dem Rohextrakt. Ziel der vorliegenden Arbeit war einerseits die Anwendung neuer Methoden bei der Entwicklung von Syntheserouten zu axialchiralen Naturstoffen und andererseits die Aufklärung der Konstitution und Konfiguration von Naturstoffen und synthetischen Verbindungen sowie die Untersuchung von Biosyntheseintermediaten. N2 - In the course of evolution many plants, bacteria, fungi and animals developed a variety of semiochemicals and antibodies. These secondary metabolites are often indispensable for life of the respective organisms and are produced in an efficient and highly stereo selective way. The efficiency and selectivity of 'nature' is a great challenge for chemists in the laboratory. Although a great variety of methods have been developed to mimic nature, in many cases the chemical synthesis is less stereo selective and/or yields are far below that of the biosynthetic pathway. The development and enhancement of methods is thus a great intention of modern natural chemistry. Beside the total synthesis, the investigation of biosynthetic pathways and the identification of the respective enzymes is a highly interesting field of research. Learning from nature can help to develop new synthetic strategies and methods. Many of the isolated compounds do not only possess the intended biological activity, but have also outstanding effects against pathogens of human diseases. Therefore the isolation and structural elucidation of bioactive compounds as lead structures for new drugs is a challenging and rewarding goal. Despite the great variety and number of natural sources of secondary metabolites, the more and more frequent isolation of already known compounds has become a large problem. To avoid such repeated isolations the methods for the identification and structural elucidation of natural products continuously have been improved. Important contributions are the hyphenation of analytical detectors like MS or NMR with chromatographic facilities e.g. GC, HPLC or UPLC. Combination of liquid chromatography with chiroptical methods like CD spectroscopy sometimes allows the assignment of absolute configurations direct from the extract. The aims of this PhD-thesis were the use of new methods in the synthesis of axially chiral natural products, the elucidation of structures and stereo structures of secondary metabolites and synthetic compounds and the investigation of biosynthetic intermediates. KW - Totalsynthese KW - Totalsynthese KW - Axiale Chiralität KW - Bioaktive Verbindungen KW - Strukturaufklärung KW - total synthesis KW - Sekundärmetabolit KW - axial chirality KW - Biosynthese KW - structural elucidation KW - total synthesis KW - secondary metabolites KW - axial chirality KW - biosynthesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70990 ER - TY - THES A1 - Steinert, Nicole T1 - Ergebnisse der operativen Therapie der kontrakten Krallenzehendeformität der Kleinzehen mittels PIP- Arthrodese T1 - Results of the operative therapy of the contract clawtoe deformities with PIP- Arthrodese N2 - Zur Therapie der kontrakten Krallenzehe wurde in dem von uns untersuchten Kollektiv die Arthrodese des PIP-Gelenkes mit begleitender Sehnenverlängerung und/oder Sehnentransfer eingesetzt. Ziel der vorliegenden Studie war es die Ergebnisse der operativen Therapie der kontrakten Krallenzehendeformität der Kleinzehen mittels PIP-Arthrodese zu evaluieren. Die Nachuntersuchung erfolgte klinisch und radiologisch mittels eines standardisierten Protokolls. Im Zeitraum von 2000 bis 2002 wurden an der Orthopädischen Klinik Würzburg, König-Ludwig-Haus, 77 Patienten mittels PIP-Arthrodese operiert. Davon wurden 56 Patienten (67 Füße, 89 Zehen) mit vollständiger Krankheitsgeschichte klinisch und radiologisch nachuntersucht. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Operation betrug 56,4 Jahre. Der Frauenanteil überwog mit 89,3% deutlich. Der mittlere Nachuntersuchungszeitraum betrug 36 Monate. Die Patienten wurden klinisch unter Verwendung des AOFAS- Scores nachuntersucht. Von 100 möglichen Punkten wurde im Durchschnitt ein „gutes“ Ergebnis mit 82,2 Punkten erreicht. In 83,6% der Fälle wurden exzellente und gute Ergebnisse erreicht, wobei die Patienten selbst in 86,5% der Fälle schmerzfrei bzw. überwiegend schmerzfrei waren. Die Fusionsrate der PIP-Arthrodese lag bei 91%. Von allen nachuntersuchten Zehen waren 6 Arthrodesen nicht knöchern konsolidiert, 4 davon wiesen Pseudarthrosen auf. Eine Rezidivoperation wurde in 3,4% der Fälle nötig. Jeweils einmal mussten eine Operation nach Hohmann, eine Operation nach Weil und eine PIP-Arthrodese durchgeführt werden. Die Rezidivoperationen waren aufgrund von Schmerzen und Aktivitätseinschränkung sowie Metatarsalgie indiziert. Röntgenologisch konnte in der Mehrheit der Füße mit 59,7% eine „Index-Minus-Variante“ dokumentiert werden. Bei 95,5% der Patienten traten keine postoperativen Komplikationen auf. Lediglich bei 4,5% der Patienten wurden Wundheilungsstörungen bzw. Infekte verzeichnet. Pininfektionen oder Pinfrakturen traten nicht auf. 11,9% der untersuchten Patienten klagten über Metatarsalgien und 46,3% Kleinzehendeformitäten sind die am häufigsten anzutreffende Deformität des Vorfußes. Sie sind insbesondere bei Frauen im mittleren Lebensalter zu finden. Dabei werden flexible von bereits kontrakten Fehlstellungen unterschieden. Pathogenetisch tragen mehrere Mechanismen zur Ausbildung von Kleinzehendeformitäten bei. Bei Vorliegen einer geschwächten intrinsischen Muskulatur kommt es zu einem Überwiegen der Flexoren, so dass eine Hyperextension der proximalen Phalanx und eine Beugung des mittleren und distalen Interphalangealgelenkes schließlich zu einer Krallenzehe führen. wiesen eine plantare Beschwielung auf. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Arthrodese des proximalen Interphalangealgelenkes zur Korrektur einer symptomatischen Kleinzehendeformität sehr gut geeignet ist. Die Vorteile liegen vor allem in einer guten Konsolidierungsrate, einer geringen Anzahl an Pseudarthrosen, einer niedrigen Komplikationsrate, einer schnellen Heilung sowie einer hohen Patientenzufriedenheit. Eine sichere knöcherne Durchbauung der Arthrodese trat bei den nachuntersuchten Patienten dieser Studie wie auch bereits in der Literatur beschrieben zu 91% ein. Wenn die Arthrodesen nicht knöchern fusionieren muss es jedoch nicht zwangsläufig zu Symptomen kommen. Nachteilig sind die relativ lange Nachbehandlungszeit postoperativ sowie eine stärkere Kürzung der Zehe im Vergleich zu anderen Operationsmethoden. N2 - The study describe the results of the operative therapy of the contract clawtoe deformities with PIP- Arthrodese. KW - Arthrodese KW - Fußdeformität KW - Kleinzehendeformitäten KW - PIP- Arthrodese KW - kontrakte Kleinzehen KW - Krallenzehendeformität KW - PIP- Arthrodesis KW - Clawtoe KW - Lesser toe Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70920 ER - TY - THES A1 - Woltering, Manuel T1 - Tourismus und Regionalentwicklung in deutschen Nationalparken: Regionalwirtschaftliche Wirkungsanalyse des Tourismus als Schwerpunkt eines sozioökonomischen Monitoringsystems T1 - Tourism and Regional Development in German National Parks: Regional Economic Impact Analysis of Tourism as Main Part of a Socioeconomic Monitoring System N2 - Von den drei aktuell in Deutschland zu unterscheidenden Großschutzgebietskategorien Nationalpark, Naturpark und Biosphärenreservat stellt der Nationalpark gewiss die höchsten Ansprüche an den Naturschutz. Im Idealfall sollen bis zu drei Viertel der betreffenden Flächen gänzlich aus der Nutzung genommen werden. Dieser Nutzungsverzicht hat im Vorfeld einer Gebietsausweisung aufgrund der damit verbundenen ökonomischen Einbußen oftmals Bedenken der lokalen Bevölkerung gegenüber diesem Flächenschutzinstrument zur Folge. Nationalparke können jedoch als Attraktionspunkte im Tourismus durchaus zu einer eigenständigen Entwicklung ländlich-peripherer Regionen beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht deshalb die Strukturen des Tourismus und dessen ökonomischen Stellenwert in den deutschen Nationalparkregionen. Auf Grundlage einer Typisierung der bestehenden vierzehn Gebiete wurden zunächst fünf Untersuchungsregionen ausgewählt (Bayerischer Wald, Eifel, Hainich, Kellerwald-Edersee sowie Niedersächsisches Wattenmeer), für die mittels des nachfrageseitigen Vorgehens einer Wertschöpfungsanalyse die regionalwirtschaftlichen Effekte des Tourismus bestimmt wurden. Darauf aufbauend ist schließlich eine Hochrechnung für den gesamtdeutschen Nationalparktourismus durchgeführt worden. Insgesamt halten sich jährlich demnach etwas mehr als 50 Mio. Besucher in den deutschen Nationalparken auf, die einen touristischen Bruttoumsatz von 2,1 Mrd. € generieren. Daraus resultieren Einkommen in Höhe von ungefähr 1,1 Mrd. €, woraus sich ein Einkommensäquivalent von etwas mehr als 69.000 Personen ableitet. Für die vor allem aus regionalpolitischer Sicht relevante Besuchergruppe mit hoher Nationalparkaffinität (= National-parktouristen im engeren Sinn) reduzieren sich diese Werte auf rund 11 Mio. Besucher und 431 Mio. € Bruttoumsatz, was ca. 212 Mio. € Einkommen und ein Einkommensäquivalent von rund 14.000 Personen bewirkt. Diese Resultate auf Ebene der einzelnen Untersuchungsgebiete stellen dabei lediglich den gegenwärtigen Status-quo dar, können aber als Grundlage für ein dauerhaftes Monitoring dienen. Dazu ist allerdings von Managementseite der Wille für eine kontinuierliche Bewertung nicht nur der ökologischen, sondern auch der sozioökonomischen Entwicklung erforderlich. Der aktuelle Forschungsstand zeigt in dieser Hinsicht noch ein enormes Potenzial. Um eine möglichst kostengünstige Variante des eingesetzten Verfahrens zur Erfassung der Besucherstrukturen und des Ausgabeverhaltens der Touristen zu konzipieren, werden Vorschläge für eine mögliche Reduzierung des empirischen Aufwands ausgearbeitet. Denn angesichts der bestehenden Budgets deutscher Nationalparkverwaltungen muss es Ziel sein, das bisher wissenschaftlich ausgerichtete Instrumentarium der empirischen Erhebungen zu einem praxisnahen und leicht anwendbaren Vorgehen weiter zu entwickeln und damit für einen Monitoringeinsatz für die Verantwortlichen vor Ort zu optimieren. Nur dadurch könn-ten auf objektiver Basis die Entwicklungen im Nationalparktourismus und folglich der Stellenwert der Schutzgebiete als Stimuli der regionalen Entwicklung mittel- bis langfristig beurteilt werden. N2 - Currently, there are three different types of large-scale protected areas in Germany: national parks, nature parks and biosphere reserves. National parks certainly stand for the highest standard of environmental protection. Ideally, up to three quarters of the protected areas should be taken out of use completely. This abandonment of usage and the associated eco-nomic losses often lead to retentions of local people towards the designation of this kind of land protection. National parks as tourist attractions, however, could also make a contribution to an independent development of peripheral rural regions. Therefore, the present study analyses the structures of tourism and their economic impacts in German national park re-gions. First of all, five study areas were selected based on a typology of all fourteen existing areas: Bavarian Forest, Eifel, Hainich, Kellerwald Edersee and Lower Saxony Wadden Sea. The regional economic impact of national park tourism for these regions was estimated via the demand-side approach of a value-added analysis. Based on these results, a projection of the whole German national park tourism was conducted. Overall, more than 50 million visitors per year make an excursion to German national parks generating tourism gross turnover of EUR 2.1 billion. This leads to an regional income of approximately EUR 1.1 billion resulting in an income equivalent of more than 69,000 people. Focusing solely on visitors with a high national park affinity which are the relevant group from a regional policy perspective, these figures have to be reduced to 11 million visitors and EUR 431 million gross turnover, resulting in an income of EUR 212 million and an income equivalent of nearly 14,000 people. The results for the chosen study areas represent only the current status quo, but they can also serve as a solid basis for a permanent monitoring. Therefore, the management effort for an on-going assessment not only of ecological but also of socio-economic development is required. In this regard the current state of the art provides a great potential. Thus, another aim of this study is to design a cost-effective alternative to the method used to determine the tourism structures and the visitors’ spending behaviour. For this reason some proposals for a possible reduction of the necessary empirical field work are presented. Given the existing budgets of German national park authorities it must be an objective to develop the hitherto scientifically oriented research design to an easily applicable approach and therefore to optimise it for management use as a standardised monitoring-tool. It is only on the basis of comparable objective results that it would be possible to evaluate the national park tourism development and hence the mid- and long-term importance of the protected areas as stimuli for regional development. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 108 KW - Nationalpark KW - Deutschland KW - Tourismus KW - Regionalentwicklung KW - Ökonomische Effekte KW - Monitoring KW - National Park KW - Germany KW - Tourism KW - Monitoring KW - Regional Development Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71898 ER - TY - THES A1 - Wolfschmidt, Franziska T1 - Radio- und/oder Chemotherapie-induzierte Ototoxizität bei Kindern mit Medulloblastom im Alter von 4 bis 21 Jahren, die im Rahmen der Studie HIT 2000 - AB 4 mit postoperativer normofraktionierter bzw. hyperfraktionierter Bestrahlung und anschließender Erhaltungschemotherapie behandelt wurden T1 - Radiation and/or Chemotherapy induced Ototoxicity in Children with Medulloblastoma N2 - Radio- und/oder Chemotherapie-induzierte Ototoxizität bei Kindern mit Medulloblastom im Alter von 4 bis 21 Jahren, die im Rahmen der Studie HIT 2000 – AB 4 mit postoperativer normofraktionierter bzw. hyperfraktionierter Bestrahlung und anschließender Erhaltungschemotherapie behandelt wurden. N2 - Radiation and/or chemotherapy induced ototoxicity in children with medulloblastoma aged 4 to 21 years treated within the study HIT 2000 - AB 4 with postoperative normofractionated or hyperfractionated radiation and following maintenance chemotherapy. KW - Ototoxizität KW - Cisplatin KW - Ototoxizität KW - Cisplatin KW - Medulloblastom KW - HIT KW - Hörverlust KW - Radiotherapie KW - Ototoxicity KW - Medulloblastoma KW - Radiotherapy KW - HIT KW - Hearing Impairment KW - Cisplatin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73144 ER - TY - THES A1 - Plaß, Armin T1 - Molekulargenetische Diagnostik des Von-Willebrand-Syndroms basierend auf der Analyse der genomischen DNA und der vWF-cDNA T1 - Molecular genetic diagnostic of von-willebrand-syndrome based on the analysis of genomic DNA and vWF-cDNA N2 - Der vWF ist ein sehr großes Protein, das im Plasma als Multimer vorliegt und an der Blutgerinnung beteiligt ist. Der Größe entsprechend handelt es sich um ein Protein, das zahlreiche Funktionen bei diesem Prozess übernimmt. Genauso vielfältig können sich auch unterschiedliche Defekte des vWF auf die Hämostase auswirken. Die genetische Analyse der zu Grunde liegenden Defekte kann bei der Diagnose der von-Willebrand-Erkrankung aber auch bei der Therapie zusätzliche Informationen liefern. Ziel dieser Arbeit war es, die Mutationen im vWF-Gen zweier Patienten auf cDNA-Ebene nachzuweisen und diese in Zusammenhang mit ihrem klinischen Erscheinungsbild und den Laborparametern zu stellen. Zu diesem Zweck wurde Thrombozyten-RNA der Patienten isoliert, durch RT-PCR in cDNA umgeschrieben und sequenziert. Bei Patient 1, der eine milde Klinik aufweist, fanden sich die nicht-gekoppelten Mutationen p.R760C und p.R854Q, die bereits von Casonato und Mitarbeitern 2007 beschriebenen wurden. Im Gegensatz zu den dort festgestellten quantitativen und funktionellen Veränderungen des vWF resultiert bei unserem Patienten ein rein quantitativer Defekt. Eine de novo Mutation könnte bei Patient 1 Ursache eines somatischen Mosaiks und damit des milden Phänotyps sein. Bei Patientin 2 fand sich ein Basenaustausch von Adenin nach Thymin an der Transkript-Position 3437 (c.3437A>G). Im Gegensatz zu dem von Goodeve et al. 2007 beschriebenen Patienten mit der von-Willebrand-Erkrankung vom Typ 1, der genau diese Mutation zeigte 51, konnte bei unserer Patientin keine weitere Mutation im vWF-Gen festgestellt werden. Diese Mutation alleine führt jedoch auch zu der von-Willebrand-Erkrankung vom Typ 1, die sich in einer Verringerung der vWF-Menge, also einem quantitativen Defekt, äußert. Die Etablierung der RNA-Isolation und cDNA-Synthese aus Plättchen konnte darüber hinaus eingesetzt werden, um spezifische Transkripte in Plättchen nachzuweisen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass für die massenspektrometrisch in Plättchen nachgewiesene Metalloendopeptidase Nardilysin auch das Transkript detektiert werden kann. Durch RT-PCR konnte belegt werden, dass die mRNA der beiden Isoformen NRD1-001 und NRD1-002 in Thrombozyten vorkommt. N2 - Von-Willebrand-factor is a large multimeric protein that is secreted into plasma and involved in primary haemostasis. Consistent with the size of the protein, vWF plays a key role in several functions in the haemostatic process. Genetic defects in the vWF result in numerous phenotypically different bleeding abnormalities. Mutation screening can be useful in diagnosis and therapy of the disease. Aim of this work was the confirmation of vWF-gene mutations in two patients on cDNA level and the classification in relation to phenotypic parameters. RNA was extracted from the patient´s platelets, transcribed reversely by RT-PCR and sequenced. Patient 1 shows only a mild bleeding phenotype. He is a carrier of two heterozygous mutations, p.R760C and p.R854Q, a combination already described by Casonato et al 2007 in a patient suffering of quantitative and qualitative vWF defects. Our patient only shows a qualitative reduction of vWF. One of the mutations found in patient 1 could be due to a de novo mutation, affecting only part of the cells and so resulting in a mild phenotype. In patient 2, the heterozygous mutation c.3437A>G was confirmed. A patient carrying this mutation was described by Goodeve et al 2007. This patient was a carrier of an additional mutation in the vWF-gene which could be excluded in our patient. The single mutation is sufficient to explain vWD type 1, characterized by reduced but structurally normal vWF. The establishment of RNA isolation and cDNA synthesis from platelets could also be used in transcript-profiling of platelets. After identifying Nardilysin, a metalloendopeptidase, in platelets by mass spectrometry tools we could confirm this observation on cDNA level. Two different alternatively spliced isoforms of Nardilysin, NRD1-001 and NRD1-002, could be verified in platelets. KW - Willebrand-Jürgens-Syndrom KW - Molekulargenetik KW - Thrombozyt KW - von-willebrand-syndrom KW - nardilysin KW - r854q KW - r760c KW - y1146c KW - von-willebrand-syndrome KW - nardilysin KW - r854q KW - r760c KW - y1146c Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72822 ER - TY - THES A1 - Martens, Theresa Maria Christina T1 - Lobaplatin als Agens zur Induktion von Zelltod in triple-negativen Brustkrebszelllinien T1 - Lobaplatin as an agent for the induction of cell death in triple-negative breast cancer cells N2 - Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antikörper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb möglicherweise auch für die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. Für die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivität des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien überprüft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen ähnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin überlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem nächsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Veränderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate führten zu einem Arrest in der G2-Phase und in höheren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung über Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenbürtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizität, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Fähigkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht darüber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind. N2 - In this work Lobaplatin was investigated both as a single agent and in combination with other cytostatic drugs in in-vitro models of two triple-negative breast cancer cell lines and one oestrogen receptor-positive breast cancer cell line. KW - Brustkrebs KW - Chemotherapie KW - Platin KW - Zellkultur KW - Synergie KW - Triple-negativ KW - TRAIL KW - Breast cancer KW - triple-negative KW - cell death Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71974 ER - TY - THES A1 - Bouma, Stefanie T1 - Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis T1 - Cardiovascular risk factors in patients with rheumatic diseases N2 - Für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist eine erhöhte Inzidenz an kardiovaskulären Ereignissen im Langzeitverlauf beschrieben (7-9). Strategien zur Prävention einer kardiovaskulären Erkrankung bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch unspezifisch, da klassische Risikofaktoren, die in der Normalpopulation zur Früherkennung eines erhöhten kardiovaskulären Ereignisrisikos etabliert sind, nicht sicher auf Patienten mit systemischer Inflammation übertragbar sind. Etablierte Methoden zum Screening von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sind das EKG und die Echokardiographie. Der Biomarker NTproBNP als Herzinsuffizienzparameter nimmt eine stets wichtiger werdende Rolle als Screening-Parameter ein. Ziel der Studie war es, die Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. die kardiovaskuläre Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu charakterisieren. Die vorliegende Querschnittuntersuchung an einer großen repräsentativen Kohorte von 783 rheumatologisch ambulant betreuten Patienten, bei denen das Vorliegen einer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis nachgewiesen (n = 729) bzw. ausgeschlossen (n = 54) wurde, zeigte folgende wichtige Ergebnisse: - neben klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren muss bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis von weiteren erkrankungsspezifischen rheumatologischen Faktoren ausgegangen werden, die das kardiovaskuläre Risikoprofil speziell von Patienten mit RE beeinflussen. - ob klassische Screening-Parameter wie z.B. der EURO-Score auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis eine zuverlässige Risikoabschätzung erlauben muss in Folgeuntersuchungen evaluiert werden. - eine Kombination aus rheumatologischen und kardiologischen Untersuchungsmethoden kann möglicherweise eine gute Risikoabschätzung für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis erbringen. N2 - For patients with rheumatic diseases an increased incidence of cardiovascular events is described in the long term 7-9. Today strategies for the prevention of cardiovascular disease in patients with rheumatic diseases are still unspecific as established classic risk factors for early detection of an increased risk for cardiovascular events in the general population cannot be transferred to patients with systemic inflammation. Established methods for screening of patients with cardiovascular risk factors are ECG and echocardiography. The biomarker NTproBNP as a heart failure parameter is taking a steadily increasing role as a screening parameter. The aim of this study was to characterize the prevalence and specification of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity of patients with inflammatory rheumatic diseases. There were 783 patients from the Rheumatology Outpatient Clinic of the Medical Clinic and Polyclinic II of the Julius-Maximilians-University Würzburg and the Rheumatology outpatient clinic of the Juliushospital Würzburg consecutively included in the study. The present cross-sectional study on a large representative cohort of 783 outpatient rheumatology patients in whom the existence of a rheumatic disease was proven (n = 729) or excluded (n = 54) showed the following key findings: - Beside traditional cardiovascular risk factors in patients with rheumatic disease there must be assumed other rheumatological disease-specific factors which affect the cardiovascular risk profile, especially for these patients. - Whether traditional screening parameters e.g. EURO-score allow even at patients with rheumatic diseases a reliable risk assessment has to be evaluated in Follow-up studies. - A combination of rheumatological and cardiological examination methods may be a good risk assessment for patients with rheumatic diseases. KW - Krankheit KW - Koronare Herzkrankheit KW - Rheumatismus KW - Risikofaktor KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Kardiovaskuläre Risikofaktoren KW - Rheumatischer Formenkreis KW - Euroscore KW - Vasoreaktivitäsmessung KW - Cardiovascular Riskfactors KW - rheumatic disease KW - CVD KW - Euroscore KW - TTE Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72087 ER - TY - THES A1 - Scholtka, Jacqueline T1 - Symptome und Befund der pulmonalen Sarkoidose. Eine retrospektive Verlaufsbeobachtung T1 - Symptoms and findings in pulmonary sarcoidosis. A retrospective follow-up N2 - 131 Patienten mit Sarkoidose der Medizinischen Klinik und Poliklinik I in Würzburg wurden rückblickend anhand der vorliegenden Krankenakten untersucht. Hierbei wurden insbesondere Daten zu Symptomen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsuntersuchungen sowie radiologischen Untersuchungen gesammelt und ausgewertet. Es wird ein allgemeiner Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptombereiche sowie Untersuchungsbefunde gegeben. Des weiteren wird anhand eines Bewertungsscores der Erkrankungsverlauf der Patienten abgebildet. N2 - 131 patients with sarcoidosis from the medical clinic I in Würzburg were followed up retrospectively based on patient records. In particular, data concerning clinical symptoms, laboratory findings, pulmonary function test results and radiological findings were collected and evaluated. The frequency of different categories of symptoms and findings is reviewed in general.Furthermore by using a scoring system the patients disease course is depicted. KW - Sarkoidose KW - Verlauf KW - Krankheitsverlauf KW - Befund KW - Symptome KW - retrospektiv KW - Verlaufsbeobachtung KW - symptoms KW - retrospective KW - follow-up Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72122 ER - TY - CHAP A1 - Boll, Katharina T1 - Die Legende von der Frau am Kreuz: Theologische Überlegungen zur oberdeutschen Texttradition T1 - The legend of the woman on the cross: Theological Reflections on the Upper German text tradition N2 - Entstanden im 14. Jahrhundert in den damaligen Niederlanden, verbreitete sich der "Kümmernis"-Kult im Laufe des 15. Jahrhunderts über Norddeutschland, das Rheinland und Westfalen bis nach Süddeutschland, Österreich und die deutschsprachigen Gebiete der Schweiz. Der Aufsatz untersucht ein Motiv in der Kümmernislegende, die äußere Verwandlung der Kümmernis in eine männlich aussehende Gestalt. Untersucht wird, welche Bedeutung die Kategorie "Geschlecht" in den schriftlich überlieferten Kümmernislegenden besitzt und auf welche Weise "Weiblichkeit" in diesen Texten inszeniert wird. KW - Kuemmernis KW - Geschlechtsunterschied Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72814 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Niels T1 - Vergleich der Einzelknopfnaht und der adjustierbaren Naht zur Skleradeckeladaption im Rahmen der Trabekulektomie T1 - Comparative study of trabeculectomy using single sutures versus releasable sutures N2 - Die Ergebnisse der Trabekulektomie unter Verwendung der Einzelknopfnaht oder der adjustierbaren Naht sind identisch. Die Wahl der Nahttechnik sollte nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten und der chirurgischen Erfahren erfolgen. N2 - The results of trabeculectomy using single sutures or releasable sutures are equivalent. Therefore, the choice of suture technique should be based on individual patient requirements and surgeon experience. KW - trabekulektomie KW - einzelknopfnaht KW - adjustierbare KW - naht KW - trabeculectomy KW - single KW - suture KW - releasable Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73055 ER - TY - THES A1 - Vogel, Benjamin T1 - Organisation von Chromatin durch HMGA1 Proteine T1 - Organisation of chromatin through HMGA1 proteins N2 - HMGA1 Proteine sind kleine, basische, Nicht-Histon Proteine, die in Lösung keine Struktur aufweisen, durch drei AT-Haken, als DNA-Bindungsmotive, gekennzeichnet sind und präferentiell an die kleine Furche der DNA binden. Als differenziell exprimierte Architekturelemente des Chromatins erfüllen sie wichtige Funktionen bei der Regulation DNA abhängiger Prozesse in Zellen und während Entwicklungsprozessen. Aberrante Expressionen führen zu Entwicklungsdefekten und Krebs. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von HMGA1 Proteinen auf die Organisation des Chromatins untersucht. Als Modell diente dabei zunächst die Differenzierung von C2C12 Muskelvorläuferzellen. Wie in einer früheren Arbeit gezeigt wurde, ist die Herunterregulation von HMGA1a essentiell für den Eintritt von C2C12 Zellen in die Myogenese. Eine konstante Überexpression von HMGA1a-eGFP hingegen verhindert die Muskeldifferenzierung durch Beeinflussung der Expression myogenesespezifischer Gene und Etablierung einer stabilen Chromatinstruktur. Wie in der vorliegenden Arbeit herausgefunden wurde, nimmt die differenzielle HMGA1a Expression nicht nur Einfluss auf die Expression muskelspezifischer Gene, sondern auch auf die globale Zusammensetzung des Chromatins durch eine reduzierte Expression von H1 Histonen und einer aberranten Expression von HMGB1, HMGN1 und HP1 Proteinen. HMGA1a wurde zusammen mit ORC Proteinen eine Funktion bei der Definition von Replikationsursprüngen in eukaryotischen Zellen zugesprochen. ORC Proteine wurden auch als Komponenten des Heterochromatins und als Interaktionspartner von HP1α identifiziert. Hier konnte mit Hilfe von Co-Immunpräzipitationen, Pull-down Assays und Verdrängungsexperimenten gezeigt werden, dass HMGA1 ein weiterer, direkter Interaktionspartner von ORC Proteinen im Heterochromatin ist und zusammen mit HP1α kooperiert. Pull-down-, Verdrängungs- und siRNA-Experimente zeigten zudem, dass HMGA1 zwar nicht direkt mit HP1α interagiert, die Kooperation der Proteine über ORC aber dennoch wichtig für die Aufrechterhaltung der Heterochromatinsstruktur ist. Damit erweisen sich HMGA1 Proteine als wichtige Stabilisierungsfaktoren des Heterochromatins. Bislang ging man davon aus, dass HMGA1 Moleküle linear, also eindimensional, an ein DNA Molekül binden. Das Vorhandensein von drei DNA-Bindungsmotiven und die eher struktur- als sequenzabhängige Bindung an die DNA lassen vermuten, dass HMGA1 Proteine auch gleichzeitig an benachbarte DNA-Stränge, also auch dreidimensional, binden könnten. Bekräftigt wurde diese Vermutung durch die Bildung von Chromatinaggregaten in Zellen die HMGA1a-eGFP überexprimierten. Dies wurde mittels konfokaler und hochauflösender Mikroskopie (dSTORM) analysiert. Um das Potential einer DNA-Quervernetzung durch HMGA1 Proteine nachzuweisen, wurde eine neue Methode entwickelt. Mit Hilfe eines neuartigen DNA Cross-linking Assays wurde nachgewiesen, dass HMGA1 Proteine in der Lage sind, zwei individuelle DNA Stränge zu vernetzen. Zudem wurde eine neue Domäne in HMGA1 entdeckt die maßgeblich zum Cross-linking beiträgt. Elektronenmikroskopische Analysen bestätigten, dass HMGA1 Proteine in der Lage sind Kreuzungen und Schleifen in DNA Molekülen zu erzeugen. Diese Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass HMGA1 Proteine im Zellkern ein DNA Gerüst bilden können, das Einfluss auf die zelltypische Chromatinorganisation nimmt und dadurch DNA abhängige Prozesse beeinflusst. In wie weit eine HMGA1 induzierte DNA Quervernetzung in vivo zum Beispiel in Chromozentren von C2C12 Zellen oder in Krebszellen, in denen HMGA1 Proteine stark überexprimiert sind, eine Rolle spielen, müssen künftige Untersuchungen zeigen. In dieser Arbeit konnte also gezeigt werden, dass HMGA1 Proteine die Chromatinstruktur auf drei Ebenen organisieren können: Durch Beeinflussung der Chromatinzusammensetzung durch Veränderung der Expression von Chromatinproteinen, durch Interaktion mit anderen Architekturelementen des Chromatins und durch Organisation eines potentiellen DNA Gerüsts. N2 - HMGA1 proteins are small basic non-histone proteins characterized by three DNA binding domains, the AT-hooks, which bind to the minor groove of DNA. As differentially expressed architectural chromatin proteins, they perform important functions in the regulation of DNA dependent processes and in development. Aberrant expression leads to developmental defects and cancer. In this thesis the influence of HMGA1 proteins on chromatin organization is investigated. Initially C2C12 myogenic precursor cells were studied, which can be differentiated to myotubes. Previously it had been shown that down-regulation of HMGA1 proteins is crucial for the initiation of myogenic differentiation. Constant over-expression of HMGA1a-eGFP prevents myogenic differentiation by influencing the expression of myogenic genes and by the establishment of a stable chromatin structure. Here it was shown that the differential HMGA1 expression does not only influence the expression of myogenic specific genes but also affects total chromatin composition. This was shown by reduced and aberrant expression of chromatin proteins such as histone H1, HMGB1, HMGN1 and HP1 proteins. Recently it was demonstrated that HMGA1 together with ORC proteins function in origin definition in eukaryotic cells. ORC proteins were also identified as components of heterochromatin and direct interaction partners of HP1α. Here, it was shown by co-immunoprecipitation, pull-down assays, siRNA and displacement experiments that HMGA1 proteins can interact with ORC proteins directly and that they can cooperate with HP1α in heterochromatin. It could be shown that HP1α indeed does not directly interact with HMGA1 but together with ORC proteins is relevant for heterochromatin maintenance. Thus HMGA1 proteins turned out to be important stabilizers of heterochromatin. Until recently it was thought that HMGA1 proteins bind DNA collinearly. In principle the three independent DNA binding AT-hooks of HMGA1 also suggest a concomitant binding to neighboring DNA strands, which could lead to a three dimensional stabilization of DNA. This assumption was affirmed by the occurrence of chromatin aggregates in HMGA1a-eGFP overexpressing cells, which was analyzed by confocal and high resolution (dSTORM) microscopy. By using a newly developed DNA cross-linking assay, which allows the analysis of a DNA crosslinking capability of a protein, it was proven that HMGA1 proteins can bind two individual DNA fibers simultaneously. Furthermore a novel domain in HMGA1 proteins was discovered which is significantly involved in the DNA cross-linking. Electron microscopic analyses confirmed that HMGA1 proteins can specifically generate crossings and loops in DNA molecules. These results support the assumption that HMGA1 proteins can create a DNA scaffold that has influence on cell typical chromatin organization and possibly also affects DNA dependent processes. To what extent HMGA1 induced DNA cross-linking plays a role in vivo, for example in the organization of chromocenters of C2C12 cells or in cancer cells, where HMGA1 proteins are over-expressed, will need to be elucidated in further experiments In summary, this work shows, that HMGA1 proteins influence chromatin structure and composition by affecting the expression of chromatin proteins, by interacting with other architectural chromatin proteins or by producing a higher organization of chromatin on its own. KW - Chromatin KW - HMG-Proteine KW - HMGA1 KW - Chromatin KW - dSTORM KW - HMGA1 KW - Chromatin KW - dSTORM Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65295 ER - TY - THES A1 - Allmanritter, Jan Martin T1 - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung zum Nachweis Sarkom-spezifischer genetischer Aberrationen in Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten Gewebe T1 - Detection of specific genetic aberrations in human sarcomas with fluorescence in situ hybridization (FISH) in formalin-fixed paraffin-embedded tissue N2 - Viele humane Sarkome sind durch spezifische chromosomale Translokationen oder typische genetische Amplifikationen definiert, welche in der Differentialdiagnostik insbesondere in Fällen, bei denen klinische Daten, Morphologie und Immunhistochemie alleine nicht ausreichend wegweisend sind. Die Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten (FFPE-) Gewebe von 15 Ewing-Sarkomen, 4 Klarzellsarkomen, 9 Synovialsarkomen, 4 alveolären und 7 embryonalen Rhabdomyosarkomen und 25 Liposarkomen verschiedenen Subtyps wurden mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht um ein Sarkom-spezifisches FISH-Sondenset zur Detektion spezifischer chromosomaler Aberrationen in der Routinediagnostik zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass die FISH in diesem Aufgabenfeld im Vergleich zur PCR ebenfalls eine hoch effiziente zytogenetische Methode mit hoher Spezifität und hohen positiven Vorhersagewerten mit dem Vorteil der unproblematischen Anwendung an FFPE-Geweben ist. Zur Detektion des Isochromosom 12p , i(12p), als Beispiel für komplexere chromosmale Aberrationen, wurden 7 FFPE-Gewebe aus Keimzelltumoren mit 12p- und 12q-detektierenden FISH-Sonden hybridisiert. Die Detektion des i(12p) konnte im Rahmen dieser Arbeit mittels FISH nicht erreicht werden. Zusammenfassend ist die FISH eine hoch effiziente zytogenetische Methode zur Detektion spezifischer chromosomaler Aberrationen in FFPE-Geweben aus humanen Sarkomen mit hoher Eignung zur Anwendung in der Routinediagnostik. N2 - Many human sarcomas are defined by specific chromosomal translocations or typical genetic amplifications, which can be very useful in differential-diagnosis especially in cases with overlapping clinical data, morphology and results of immunohistochemistry. The formalin-fixed paraffin-embedded tissues of 15 Ewing sarcomas, 4 Clear cell sarcomas, 9 Synovial Sarcomas, 4 Alveolar and 7 Embryonal rhabdomyosarcomas and 25 Liposarcomas of different subtype were tested with fluorescence in situ hybridization (FISH) to establish a sarcoma-specific probe set for the detection of specific chromosomal aberrations in routine diagnostics. The results show that FISH compared to PCR also is an efficient cytogenetic method with high specificity and high positive predictive value especially having the advantage of unproblematic use in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. For the detection of the isochromosome 12p, i(12p), as an example for more complex chromosomal aberrations, 7 formalin-fixed paraffin-embedded tissues of Germ Cell Tumors were hybridized with 12p- and 12q-detecting probes. The detection of the i(12p) by using FISH could not be achieved in this study. Concluding FISH is an efficient cytogenetic method for the detection of specific genetic aberrations of human sarcomas in formalin-fixed paraffin-embedded tissue with a high ability in routine diagnostics. KW - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung KW - Sarkom KW - Ewing-Sarkom KW - Synovialsarkom KW - Liposarkom KW - Rhabdomyosarkom KW - Keimzelltumor KW - Klarzellsarkom KW - FFPE KW - formalin-fixiert KW - paraffin-eingebettet KW - sarcoma KW - formalin-fixed KW - paraffin-embedded KW - fluorenscence KW - hybridization Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70227 ER - TY - THES A1 - Menzel, Thomas Michael T1 - Studien zum Wirkungsmechanismus neuer antiinfektiver Bisnaphthalimide gegen Staphylococcus aureus und Transkriptomanalysen zur Auswirkung von Antibiotika auf S. epidermidis T1 - Mode-of-action studies of novel antiinfective bisnaphthalimides on Staphylococcus aureus and transcriptional analysis of the effect of antibiotics on S. epidermidis N2 - Die Therapie von bakteriellen Infektionen beruht heutzutage zum Großteil auf dem Einsatz von Antibiotika. Die schnelle Entwicklung und rasche Verbreitung von resistenten Stämmen mancher Erreger gegen diese Antibiotika stellt ein enormes Problem für das Gesundheitswesen dar. Da momentan zur Antibiotikatherapie keine Alternativen bestehen, kommt der Erforschung neuer potenzieller Wirkstoffe eine sehr große Bedeutung zu. In einem Screening-Verfahren lagen die minimalen Hemmkonzentrationen einiger bisquartärer Bisnaphthalimide gegen Staphylococcus aureus und S. epidermidis im Bereich von 0,6 bis 2,5 µg/ml. Die Substanz mit den geringsten minimalen Hemmkonzentrationen war MT02. Daraufhin wurde das Wirkungsspektrum von MT02 gegen Bakterien detaillierter untersucht und gefunden, dass die Substanz vorwiegend gegen Gram-positive Erreger und nicht gegen Gram-negative Bakterien wirksam ist. Zytotoxizitätstests ergaben eine geringe bis nicht nachweisbare Toxizität gegen verschiedene Zelllinien im Bereich von 73 bis mehr als 150 µg/ml. Um die Wirkungsweise von MT02 genauer zu untersuchen wurden zunächst DNA-Microarray-Untersuchungen an S. aureus durchgeführt. Deren Ergebnisse ließen einen Einfluss der Substanz auf viele Gene des DNA-Metabolismus erkennen. Inkorporationsstudien mittels radioaktiver Ganzzellmarkierung bestätigten die Auswirkung von MT02 auf den DNA-Stoffwechsel. Durch kompetitive Inkubation wurde festgestellt, dass MT02 in der Lage ist Ethidiumbromid von DNA zu verdrängen bzw. dessen Bindung zu verhindern. Genauere Untersuchungen mittels Oberflächen-Plasmon-Resonanz ergaben, dass MT02 konzentrationsabhängig, reversibel und sequenzunspezifisch an DNA bindet. Die thermodynamischen Dissoziationskonstanten lagen im Mittel bei ca. 4 x 10-8 mol/l und beschrieben somit eine relativ starke Bindung von MT02 an DNA. Neben diesem primären Wirkungsmechanismus der DNA-Bindung gaben mehrere Befunde Hinweise auf einen sekundären Wirkmechanismus, der die Zellwand-Struktur bzw. Zellwand-Biosynthese beinhaltet. Eine MT02-resistente Mutante von S. aureus HG001 konnte durch vielfaches Passagieren in MT02-haltigem Medium generiert werden. Diese erzeugte bei Wachstum mit hohen Konzentrationen an MT02 einen roten Phänotyp. Die Natur dieses roten Farbstoffes konnte bislang nicht aufgeklärt werden, jedoch gibt es Hinweise, dass dieser auf Abbauprodukte von MT02 zurückzuführen ist. In einem weiteren Projekt wurde mittels Transkriptionsstudien die Auswirkung von verschiedenen bekannten Antibiotika sowie von neuen Wirkstoffen auf das Transkriptom von S. epidermidis untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien können durch vergleichende Analysen als Grundlage für die Einordnung des Wirkmechanismus neuer Substanzen dienen. N2 - The treatment of bacterial infections is nowadays mostly accomplished by the application of antibiotics. However, the rapid development and vast distribution of resistant strains of some pathogens against a variety of antibiotics form an enormous challenge for public health care systems worldwide. As until now there are no applicable alternatives to antibiotic therapy against most pathogens, there is an urgent need for the discovery of new antibacterial substances. Screening several newly synthesized compounds, the minimal inhibitory concentrations of some bisquaternary bisnaphthalimides ranged from 0.6 to 2.5 µg/ml against Staphylococcus aureus and S. epidermidis. Thereof one substance, designated MT02, revealed the lowest minimal inhibitory concentrations of this compound class. Following these susceptibility tests, the antibacterial spectrum of MT02 was determined and revealed a broad spectrum against Gram-positive bacteria but almost no activity against Gram-negative species. In cytotoxicity tests with several cell lines MT02 exhibited low or undetectable toxicity in concentrations ranging from 73 to more than 150 µg/ml. Microarray studies were conducted to further elucidate the mode of action of MT02 against S. aureus. The results suggested that MT02 has an impact on the bacterial DNA-metabolism. To verify this, radioactive whole cell labeling experiments were performed which clearly provided evidence for the inhibition of incorporation of [3H]-thymidine into bacteria by MT02 and thus for an interference of MT02 with DNA-metabolism. Coincubation and gel retardation studies showed that MT02 is able to directly interact with DNA and to displace ethidiumbromide which has intercalated into the DNA before. Surface plasmon resonance experiments pinpointed the binding of MT02 to doublestranded DNA and revealed binding constants in the range of 4 x 10-8 mol/l describing a strong binding affinity of MT02 to DNA. In addition to this primary mode of action, several results suggested a secondary mode of action comprising the structure and / or the biosynthesis of the bacterial cell wall. By passaging S. aureus HG001 in broth with increasing concentrations of MT02, a MT02-resistant mutant could be obtained. This mutant produced a red phenotype when grown with high concentrations of MT02. Studies to determine the nature of this red dye are still in progress. However, first results indicate that the red color is a degradation product of MT02. Another project dealt with the comparative analysis of transcriptomes of S. epidermidis under the influence of antibiotics with known modes of action as well as new active compounds. The results of these studies can be the basis for the assignment of new antibacterial substances to classes of antibiotics with known modes of action. KW - MRSA KW - Naphthalinderivate KW - Quartäre Bisnaphthalimide KW - MT02 KW - Antibiotikum KW - MRSA KW - Antibiotic KW - Quaternary Bisnaphthalimide KW - MT02 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56362 ER - TY - THES A1 - Gerlach, Annette Friederike T1 - Langzeitergebnisse des primär laparoskopischen Magenbypass bei morbid adipösen Patienten : Eine retrospektive Studie an 60 Patienten T1 - Laparoscopic Roux-en-YGastric Bypass Surgeryin the Obesity Center Wuerzburg – Patient Selection and Results N2 - Die bariatrische Chirurgie stellt aktuell die effektivste Therapieoption der morbiden Adipositas dar. Eine chirurgische Intervention ermöglicht einen langfristigen Gewichtsverlust und eine signifikante Reduktion der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen. In der Therapie der morbiden Adipositas gilt der laparoskopische Roux-Y-Magenbypass als das effektivste bariatrisch chirurgische Therapieverfahren. In der vorliegenden Studie wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse der ersten 60 am Universitätsklinikum Würzburg operierten Patienten retrospektiv erfasst und analysiert. Es wurden intra- und postoperative Komplikationen, Gewichtsverlauf, Entwicklung der Komorbiditäten und postoperativ relevante Laborparameter mit Schwerpunkt auf Mangelerscheinungen untersucht und ausgewertet. Eine, von einem erfahrenen interdisziplinären Team sorgfältige präoperativ durchgeführte Patientenselektion ist die Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche bariatrisch-chirurgische Therapie. Darüber hinaus ist eine verlässliche Teilnahme an engmaschigen Nachsorgeuntersuchungen sowohl im jeweiligen Adipositaszentrum als auch beim zuständigen Hausarzt unabdingbar, um eventuell auftretende Komplikationen und Mangelerscheinungen frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können. Vitamin- und Nährstoffmängel sind selten und können bislang gut mittels Substitutionstherapie behoben werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die chirurgische Intervention in Form des laparoskopischen Magenbypass bei morbider Adipositas eine überaus effektive, mit geringen Komplikationen verbundene, risikoarme Therapieoption darstellt. N2 - Background: The choice between different bariatric procedures for each patient is an important question in bariatric surgery. In this article, we explain criteria for patient selection for laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass at the Obesity Center Wuerzburg and compare the corresponding outcomes for these selection criteria. Methods: 60 consecutive patients underwent gastric bypass surgery (34 female, 26 male; mean age 45.1 – 10.2 years). Mean preoperative BMI was 53.7 – 8.7 kg/m2. Selection criteria were age > 40, male sex, BMI > 50, metabolic syndrome, and/or reduced compliance. Results: 42 patients (70%) were >40 years old, 26 patients (43%) were male, 42 patients (70%) had a BMI > 50, and 28 patients had a metabolic syndrome (47%). 10 out of these 42 patients were reoperated after failed gastric banding. Overall weight loss was 43.7 – 18.7 kg, BMI loss was 15.0 – 6.4 kg/m2, and excess body weight loss (EBWL) was 54.3 – 19.7%. There were 34 patients with an EBWL of (50%. Age, sex, and presence or absence of metabolic syndrome were irrelevant for postoperative weight loss. Although the EBWL was slightly higher in patients with a BMI < 50, patients with a BMI > 50 lost significantly more weight. Discussion: The indication for a gastric bypass may be substantiated by the higher weight reduction in patients with a BMI > 50. Other selection criteria had no influence on the postoperative outcome. KW - Magenbypass KW - Fettsucht KW - Adipositas KW - bariatrische KW - Chirurgie KW - Magenbypass KW - Malnutration KW - Roux-en-Y KW - bariatric KW - surgery KW - Roux-en-Y KW - gastric bypass KW - malnutrition Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70453 ER - TY - THES A1 - Stenner, Max-Philipp T1 - Diapedese und immuntolerogene Funktion regulatorischer T Zellen in der schubförmigen Multiplen Sklerose unter Therapie mit Natalizumab T1 - Diapedesis and tolerogenic function of regulatory T cells under natalizumab therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis N2 - Die schubförmige Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende, multifokale Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Autoreaktive immunologische Prozesse, insbesondere der T-Zell vermittelten Immunität, leisten einen entscheidenden Beitrag zur Pathogenese der schubförmigen MS. Ein wesentlicher Schritt in immunpathogenetischen Modellen ist die transendotheliale Migration von Immunzellen über die Blut-Hirn-Schranke. Die Interaktion des very late antigen 4 (VLA-4) mit dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und mit Fibronectin leistet einen wesentlichen Beitrag zur Extravasation von T Zellen in das ZNS. Auf dieser Schlüsselfunktion des VLA-4 gründet die Therapie mit Natalizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen die α4 Integrinkette. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen der Therapie der schubförmigen MS mit Natalizumab auf die transendotheliale Migration von CD4+CD25+FOXP3+ und CD4+HLA-G+ regulatorischen T Zellen (Treg) und auf die antiproliferative Funktion von FOXP3+ Treg zu untersuchen. Zentrale Hypothese war, dass Natalizumab über eine universelle Blockade der Immunzellinvasion in das ZNS hinaus immunmodulatorisch wirkt. Unter Verwendung eines prospektiven, longitudinalen Studiendesigns wurden die T Zellen von RR-MS Patienten unter Therapie mit Natalizumab (n=31) sowie von stabilen RR-MS Patienten ohne Therapie und gesunden Spendern in jeweils zwei in vitro Modellen der Blut-Hirn-Schranke sowie Treg vermittelter Immuntoleranz untersucht. FOXP3+ regulatorische T-Zellen banden weniger Natalizumab und exprimierten weniger VLA-4 als nicht-regulatorische T Helferzellen, bewahrten unter Therapie jedoch einen höheren Anteil ihrer ursprünglichen VLA-4 Expression. FOXP3+ Treg gesunder Spender wiesen in vitro höhere Migrationsraten über mikrovaskuläre humane Hirnendothelzellen als nicht-regulatorische T Helferzellen auf und akkumulierten innerhalb der T-Zell Population nach Migration. Dagegen reicherten sich FOXP3+ Treg von MS Patienten in Folge der Migration nur nach Vorbehandlung des Endothel mit inflammatorischen Zytokinen an, nicht jedoch ohne diese Vorbehandlung. Natalizumab beeinträchtigte die transendotheliale Migration von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen von MS Patienten in vergleichbaren Ausmaßen. HLA-G+ Treg zeigten in den Migrationsanalysen ein den FOXP3+ Treg entgegengesetztes Muster und wiesen ausschließlich in der MS, nicht jedoch im Gesunden, eine höhere Migrationsrate auf als HLA-G- T Helferzellen. Diese Akkumulation von HLA-G+ Treg in der migrierten Zellfraktion ließ sich nach Therapiebeginn nicht mehr nachweisen. Eine ergänzende Einzelfallstudie zu Auswirkungen des LFA-1 Antagonisten Efalizumab auf Treg ergab Hinweise auf eine Schlüsselfunktion dieses Integrins für die Migration von FOXP3+ Treg. Die Analyse der FOXP3+ Treg Suppressorfunktion zeigte eine schrittweise Zunahme des suppressiven Einflusses von FOXP3+ Treg auf die Reifung dendritischer Zellen unter Natalizumabtherapie. Zeitlich parallel kam es zu einem Ungleichgewicht in der Expression von LFA-1 auf der Oberfläche von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen. Zusammenfassend stützt die Studie die Hypothese immunmodulatorischer Effekte von Natalizumab in der schubförmigen Multiplen Sklerose, insbesondere auf den Antagonismus von regulatorischen und Effektor-T Zellen. Die Arbeit belegt, dass Natalizumab in vivo über die Blockade von VLA-4 hinaus modulatorisch in das Netzwerk von Adhäsionsmolekülen auf T Zellen eingreift. Die Studienergebnisse ergeben ein Überwiegen regulatorischer Einflüsse auf die Reifung dendritischer Zellen unter Therapie. Berichte zum Beitrag von LFA-1 zur Suppressorfunktion von FOXP3+ Treg werden durch Daten der vorliegenden Studie unterstützt und um Hinweise auf eine zusätzliche, spezifische Bedeutung des Integrins zur präferentiellen Diapedese dieser Treg über die Blut-Hirn-Schranke im Gesunden erweitert. Zudem liefert die Arbeit erstmals Hinweise auf einen Defekt der transendothelialen Migration von FOXP3+ Treg über die Blut-Hirn-Schranke in der schubförmigen Multiplen Sklerose, der zur Entstehung neuer Läsionen beitragen könnte. N2 - Relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) is a multifocal, chronic, inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Autoreactive processes, in particular T-cell mediated immunity, are essential to the pathogenesis of MS. A pivotal step in immunopathogenetic models is the diapedesis of immune cells across the blood-brain barrier. Transendothalial migration of encephalitogenic T cells across the blood-brain barrier depends critically on the interaction between very late antigen 4 (VLA-4) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) as well as fibronectin. The therapeutic rationale for natalizumab, a monoclonal antibody against the α4 chain of VLA-4, is based on this pivotal role of VLA-4 for T-cell diapedesis. This study aimed to examine transendothelial migration of CD4+CD25+FOXP3+ and CD4+HLA-G+ regulatory T cells (Treg) as well as the suppressive capacity of FOXP3+ Treg in relapsing-remitting multiple sclerosis under natalizumab therapy. The study tested the hypothesis that natalizumab exerts immunmodulatory effects beyond a universal blockade of immune cell invasion into the CNS. T cells from MS patients under natalizumab therapy (n=31) were compared to T cells from stable MS patients without treatment and from healthy controls according to a prospective, longitudinal study design. Two in vitro models of the blood-brain barrier and two models of Treg-mediated tolerance were employed. FOXP3+ regulatory T cells exhibited reduced natalizumab binding and VLA-4 expression when compared to non-regulatory T helper cells but preserved a greater proportion of their initial VLA-4 expression under natalizumab therapy. FOXP3+ Treg from healthy controls showed enhanced migration across human brain microvascular endothelial cells when compared to non-regulatory T cells in vitro and accumulated within the T-cell population after migration. FOXP3+ Treg from MS patients, in contrast, accumulated only after pre-treatment of the endothelium with inflammatory cytokines. Natalizumab inhibited transendothelial migration of FOXP3+ Treg and non-regulatory T cells to a similar extent. HLA-G+ Treg showed a reverse pattern in these migration assays: HLA-G+ Treg from MS patients, but not from healthy controls, exhibited enhanced migratory rates when compared to non-regulatory, HLA-G- TH cells. This accumulation of HLA-G+ Treg within the fraction of migrated cells could no longer be detected any more after initiation of natalizumab therapy. The results of a supplementary single case study on the effects of the LFA-1 antagonist efalizumab on Treg pointed towards a pivotal role of this integrin for the preferential migration of FOXP3+ Treg. Suppression of the maturation of dendritic cells by FOXP3+ Treg gradually increased under natalizumab therapy. A growing imbalance in the surface distribution of LFA-1 among FOXP3+ Treg and non-regulatory TH cells parallelled this recovery of MS Treg suppression. In summary, this study supports the hypothesis of immunomodulatory effects of natalizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis, particularly on the antagonism between regulatory and effector T cells. The study documents interference of natalizumab with the network of adhesion molecules on T cells in vivo that extends beyond its blockade of VLA-4. Furthermore, it demonstrates a dominance of Treg-mediated suppression on the maturation of dendritic cells under therapy. It supports recent reports on a pivotal role of LFA-1 for suppressive mechanisms of FOXP3+ Treg and points towards a similar relevance for preferential Treg migration across the blood-brain barrier. Lastly, the study provides the first evidence for deficient transendothelial migration of FOXP3+ Treg in multiple sclerosis, which could contribute to early lesion formation. KW - Neuroimmunologie KW - Multiple Sklerose KW - Natalizumab KW - regulatorische T Zellen KW - FOXP3 KW - HLA-G KW - Diapedese KW - natalizumab KW - regulatory T cells KW - FOXP3 KW - HLA-G KW - diapedesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70573 ER - TY - JOUR A1 - Maibach, Christiane A1 - Schulz, Johannes A1 - Heinrich, Axel T1 - Fallbasiertes Lernen mit CaseTrain: Umsetzung und Einsatz zur Vermittlung von Informationskompetenz an der Universitätsbibliothek Würzburg T1 - Case-based Learning with Case Train - Implementation and Application for the Intermediation of Information Literacy at Wurzburg University Library N2 - Eines der Schlagworter, das die Hochschullehre in den letzten Jahren für sich entdeckt hat, ist das Blended Learning. Nach einer Ernüchterung über das Potential von eLearning, setzte sich die Idee der Kombination aus Präsenzlehre und eLearning immer stärker durch . Die Entstehung zahlreicher universitärer eLearning- und Blended-Learning-Zentren tritt den Beweis dafür an, dass die Ergänzung des herkommlichen Hochschulunterrichts durch eLearning-Einheiten nicht mehr nur das Steckenpferd einiger technikaffiner Dozenten ist, sondern weitreichende Akzeptanz an Hochschulen gefunden hat. Die Universitiit Würzburg hat 2007 mit dem Beginn ihres Blended-Learning-Projekts entschieden, der Hochschuldidaktik einen höheren Stellenwert einzuräumen und der Entwicklung neuer Systeme damit Tür und Tor zu öffnen. Inzwischen ist nicht nur die Lernplattform Moodle unter der Bezeichnung WueCampus universitätsweit etabliert. Im Zuge des Blended-Learning-Projekts wurde auch ein computerbasiertes System für fallbasierte Trainingseinheiten (CaseTrain) entwickelt, das die Präsenzlehre in fast allen Fakultäten unterstützt und damit problembasiertes Lernen aus der Medizin und den Rechtswissenschaften in andere Fakultäten trägt. Auch die Universitätsbibliothek hat schnell das Potential dieser Software für die Vermittlung von Informationskompetenz erkannt und setzt das System seit 2008 mit zunehmender Akzeptanz bei den Studierenden ein. N2 - One of the catchwords that has recently been established in university lecturing is blended learning. After disillusionment about the potential of e-learning, the idea of combining face-to-face facilitation with computer-mediated instruction became more and more prominent. The development of numerable e-learning and blended-learning centers submits evidence that the supplementation of conventional university lecturing by e-learning is no longer a hobbyhorse of a few technophile lecturers. It has rather become highly accepted by universities. The University of Wurzburg decided to increase the importance of didactics and to support the development of new systems by initiating a blended-learning project in 2007. Meanwhile, not only the learning management system Moodle, which is called WueCampus in Wurzburg, has been established at the university. In the course of the blended-learning project, a computer-based system for case-based training units (Case Train) was additionally developed. It supports face-to-face instruction in almost every faculty and carries case-based learning from the faculties of medicine and law into further faculties. The university library soon recognized the potential of this software for teaching information literacy and has used the system successfully since 2008. KW - Informationskompetenz KW - Problemorientiertes Lernen KW - CaseTrain KW - Information Literacy KW - Problem-based Learning KW - CaseTrain Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65313 ER - TY - THES A1 - Eller, David Michael T1 - Einfluss und Wirkung des HDAC-Inhibitors LBH589 auf Proliferation und Differenzierung der kolorektalen Karzinomzelllinien SW480 und SW620 T1 - Influence and Effect of HDAC-Inhibitor LBH589 on Proliferation and Differentiation of colon cancer cell lines SW480 and SW620 N2 - Zahlreiche Studien schreiben Histondeacetylase-Inhibitoren einen Anti-Tumor-Effekt auf verschiedene hämatologische und solide Tumoren durch Apoptoseinduktion, vermehrte Zelldifferenzierung und verminderte Zellproliferation zu. Als Mechanismus wird eine Einflussnahme auf die Genexpression durch Modulation von Histondeacetylasen und deren Auswirkung auf den Acetylierungsstatus von Histonen und Nicht-Histon-Proteinen angenommen. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen des Histondeacetylase-Inhibitors LBH589 auf Proliferation und Differenzierung von Kolonkarzinomzellen und dessen Metastasenzellen in Zellkulturexperimenten zu untersuchen. Die Untersuchungen wurden an Zellen der Zellkulturlinien SW480 (kolorektales Karzinom) und SW620 (Metastase des kolorektalen Karzinoms) durchgeführt. Für die Zellproliferation wurden die Zellen nach entsprechender Vorbehandlung in einer Neubauer-Zellzählkammer ausgezählt. Zur Feststellung des Verlaufs der Zelldifferenzierung diente die Bestimmung der Intestinalen Alkalischen Phosphatase als Marker. Unter LBH589-Inkubation kam es zu einer Hemmung der Zellproliferation sowohl bei SW480-Zellen als auch bei SW620-Zellen. Allerdings ergab sich kein signifikanter Unterschied bei der Auswertung der Kontrolllösungen mit jeweils äquimolaren Mengen DMSO. Daher konnte dem HDAC-Inhibitor LBH589 im Rahmen dieser Arbeit kein sicherer Effekt auf die Inhibition der Zellproliferation zugeschrieben werden. LBH589 hatte keinen nachweisbaren relevanten Einfluss auf die Differenzierung von Zellen der beiden Zelllinien. Allenfalls konnte ein leicht hemmender Einfluss auf die Zelldifferenzierung gezeigt werden, der jedoch nicht signifikant ausfiel. Weitere Untersuchungen sind anzustreben, um den Verlauf der Zellproliferation und weiterer Differenzierungsmarker unter dem Einfluss von LBH589 sowie äquimolaren Mengen DMSO detaillierter zu charakterisieren. Zukünftige Arbeiten zu Histondeacetylase-Inhibitoren und deren Effekt auf Zellen des kolorektalen Karzinoms, sowie Histondeacetylase-Inhibitoren in der Kombinationstherapie von kolorektalen Tumoren sind sicher sinnvoll. N2 - A lot of studies have shown an anti-tumor-effect of histone deacetylase inhibitors on various hematological and solid tumors by induction of apoptosis, induction of differentiation an inhibition of proliferation. These effects are supposed to be caused by influencing gene expression through modulation of histone deacetylases and the acetylating status of histones and non-histone-proteins. In this study the influence of the histone deacetylase inhibitor LBH589 on proliferation and differentiation in colon cancer cells and its metastasis was analysed. The studies were done with cells from cell culture lines SW480 (colorectal carcinoma) and SW620 (metatasis of the colorectal carcinoma). For proliferation the cells were counted in a Neubauer-chamber and for differentiation the intestinal alkaline phosphatase was determined. Under the influence of LBH589 an inhibition of proliferation was shown in both cell lines. But there was no significant difference to the results shown by the control substance of equimolar amounts of DMSO. So there could no certain effect be related to LBH589 on cell inhibition. LBH589 has shown no influence on differentiation in both cell lines, at the most there was a light non-significant inhibition on differentiation. Further studies are needed to characterize the influence of LBH589 and equimolar amounts of DMSO on proliferation and other markers of differentiation. KW - Dickdarmkrebs KW - Proliferation KW - Zelldifferenzierung KW - Histon-Deacetylase KW - LBH589 KW - HDAC-Inhibitor KW - colorectal cancer KW - proliferation KW - differentiation KW - LBH589 KW - HDAC-Inhibitor Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70659 ER - TY - THES A1 - Lurz, Hannes T1 - Latenzen akustisch evozierter Potentiale beim Neugeborenen-Hörscreening mit dem BERAphon unter Verwendung eines Chirp-Stimulus T1 - Latencies of auditory evoked potentials in Newborn Hearing Screening evoked by Chirp-Stimulus using BERAphon N2 - In Würzburg wird seit 1997 ein Hörscreening unter Verwendung akustisch evozierter Potentiale durchgeführt. Der zu Anfang verwendete Click-Reiz wurde im März 2006 durch den auf dem Cochlea-Modell beruhenden Chirp-Reiz ersetzt. Für diesen Reiz werden auf Grund der Kompensation der Wanderwellenverzögerung der Cochlea größere Potentialamplituden beschrieben. Für diese Arbeit wurden die akustisch evozierten Potentiale von 96 Neugeborenen mit dem Maico-MB11-BERAphon aufgezeichnet. Ausgewertet und verglichen wurden die bei 40 dB HL und 60 dB HL mittels Click und Chirp generierten Potentiale I, III und V hinsichtlich ihrer Auswertbarkeit sowie ihrer Latenzzeiten und Amplitudenwerte. Besonderes Interesse galt den Latenzzeiten des Chirp und dabei der Fragestellung, in wie weit sich die Reizstruktur des Chirps in einer Verkürzung der Latenzzeiten auswirken würde. Die Ergebnisse zeigen, dass der Chirp im Vergleich zum Click zu einer deutlichen Verkürzung der Latenzen der akustisch evozierten Potentiale führt. Bei allen untersuchten Potentialen ergaben sich beim Chirp kürzere mittlere Latenzen als beim Click. Die Unterschiede erwiesen sich als statistisch signifikant. Der Chirp bewirkt eine Vergrößerung der Antwort-Amplituden. Die Mittelwerte aller Amplituden waren bei Verwendung des Chirp-Reizes größer. Eine Verbesserung der Auswertbarkeit wurde für alle untersuchten Potentiale I, III und V nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nach Chirp-Reizung die einzelnen Wellen der akustisch evozierten Potentiale also deutlicher, mit größerer Amplitude und mit kürzerer Latenz zur Darstellung kommen als nach Click-Reizung. Die in dieser Untersuchung im Standard-BERA-Verfahren ermittelten Unterschiede zwischen den Reizen Click und Chirp unterstreichen die Vorteile des Chirp auch für den Einsatz beim Hörscreening und der Hörschwellenbestimmung. Die durch diesen Reiz evozierte Potentialantwort führt bei kürzeren Messzeiten zu deutlich zuverlässigeren Ergebnissen, was eine Verbesserung der Qualität der Hörschwellenbestimmung und der Hörscreening-Untersuchung darstellt. N2 - Since 1997 there is a Hearingscreening established in Wuerzburg which is based on auditory evoked potenials. In March 2006 the formerly used click-stimulus was substituted by a chirp-stimulus based on the cochlea-model. For this stimulus larger amplitudes of the potentials are discribed due to a compensation of travelling wave delay. For this study the auditory evoked potentials of 96 newborns were recorded with the Maico-MB11-BERAphon. Potentials I, III and V were evaluated and compared in terms of evaluability as well as latency and amplitude values. The latencies of the chirp-stimulus and the question, to which extent the structure of the chirp-stimulus would result in a reduction of latency times were of main interest. The results show that compared to the click the chirp-stimulus causes a clear shortening of latencies of auditory evoked potentials. For all examined potentials the chirp-stimulus showed shorter mean-latencies than the click. The differences were statistically significant. The chirp causes an increase in response amplitudes. Mean values of amplitudes were larger when using the chirp stimulus. An improvement of the evaluability was demonstrated for all investigated potentials I, III and V. In summary it can be seen that after Chirp excitation the individual waves of auditory evoked potentials occur more clearly, with greater amplitude and shorter latency than after click excitation. The differences between the click and chirp stimuli identified in these standard ABR procedures also emphasize the benefits of the chirp-stimulus for use in hearing screening and the defining of hearing thresholds. The potential response evoked by this stimulus leads to more reliable results implying significantly shorter measuring times and thus improves the quality of the defining of hearing thresholds and hearing screening examination. KW - Laufzeit KW - Chirp KW - Audiometrie KW - Screening KW - Latenz KW - Amplitude KW - Wanderwelle KW - Akustisch evoziertes Potenzial KW - Cochlea KW - Maico KW - Akustischer Reiz KW - BERA KW - FAEP KW - BERAphon KW - Hörscreening KW - AEP KW - Klick KW - stimulus KW - Latency KW - Auditory Evoked Potentials KW - Newborn Hearing Screening KW - stimulus Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70611 ER - TY - THES A1 - Ralla, Bernhard T1 - Über den Einfluss der Kollagenquervernetzung der Cornea auf die Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) T1 - About the influence of collagen crosslinking on laser-in-situ-keratomileusis (LASIK) N2 - Einleitung: Die Kollagenquervernetzungs-Behandlung mit Riboflavin und UV-A-Licht (CXL) ist eine neue Behandlungsmethode, die als einziges Verfahren die Stabilität der Hornhaut erhöht und dadurch eine Progression eines Keratokonus verhindern kann. Die hierbei oft verzeichnete Rückbildung der Keratektasie reicht jedoch in der Regel nicht aus, um die damit verbundenen Brechungsfehler des Auges zu beheben. In einigen Fällen kann die Sehschärfe sogar mit formstabilen Kontaktlinsen nicht wieder hergestellt werden und es müssen operative Methoden, wie Excimer-Laserbehandlungen, in Erwägung gezogen werden. Die Gefahr der Progression der Hornhautverdünnung bis hin zur Keratolyse bleibt jedoch bestehen. Die Festigung der Cornea durch eine CXL- Behandlung vor einer Excimer-Laserbehandlung könnte diese Gefahr verringern und die Sehschärfe des Patienten entscheidend verbessern oder vollständig restituieren. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, in wie weit eine CXL-Behandlung einen Einfluss auf refraktiv-chirurgische Verfahren hat: Es sollte die Auswirkung einer CXL-Behandlung auf einen Mikrokeratomschnitt, insbesondere auf die Flapdicke, sowie die Auswirkung auf das refraktive Ergebnis einer LASIK-Behandlung untersucht werden. Material und Methoden: An frisch enukleierten Schweineaugen (n=100 je Gruppe) wurde eine CXL-Behandlung durchgeführt. Die Augen der Kontrollgruppe erhielten nur eine Epithelabrasio. Die Präparation des Flaps erfolgte mit einem Cariazzo- Pendular Mikrokeratom, die Excimer-Laser-Photoablation mit dem ESIRIS Excimer- Laser. Die Flapdickenmessung wurde durchgeführt mittels optischer Kohärenzpachymetrie und einem mechanischem Dickenmessgerät. Die Bestimmung der Refraktion erfolgte mittels Placido-basierter Videokeratographie. Ergebnisse: Die mit dem optischen Kohärenzpachymeter (OCP) gemessene mittlere Flapdicke nach einem intendierten 150μm Mikrokeratomschnitt betrug 135 ± 25μm in der Gruppe mit CXL-Behandlung und 105 ± 25μm in der Kontrollgruppe (p<0.0001), respektive 164,7 ± 16μm und 132,6 ± 19,6μm gemessen mit dem mechanischem Dickenmessgerät (p<0,0001). Dies entspricht einer Flapdickenzunahme von 22%. Die mit dem mechanischen Dickenmessgerät gemessene mittlere Flapdicke nach einem intendierten 130μm Mikrokeratomschnitt betrug 115 ± 15μm in der CXL-Gruppe und 95 ± 10μm in der Kontrollgruppe (p<0.0001). Dies entspricht ebenfalls einer Zunahme von 22%. Das refraktive Ergebnis bei einer intendierten Flapdicke von 150μm und intendierten Korrekturen um -6D und -4D war in der CXL-behandelten Gruppe signifikant verringert: Bei intendierter Korrektur um -6D wurden -4,0 ± 1,8D in der CXL-Gruppe und -5,5 ± 1,6D in der Kontrollgruppe erreicht (p=0.005), bei intendierter Korrektur um -4dpt wurden -3,0 ± 1,2D in der CXL-Gruppe und -4,1 ± 2,0D in der Kontrollgruppe erreicht (p=0.038). Bei einer intendierten Korrektur um -2D zeigten CXL-behandelte Hornhäute ein verringertes refraktives Ergebnis, das jedoch nicht mehr signifikant war: -1,7 ± 1,1D vs. -2,5 ± 1,8D (p=0.057). Bei Benutzung eines 130μm Mikrokeratomschneidkopfes war das refraktive Ergebnis einer intendierten Korrektur um -6D von CXL-behandelten Augen signifikant verringert: -4,6 ± 0,9D vs. -5.5 ± 1,4D (p=0.016). Eine intendierte Korrektur um -4dpt zeigte ein verringertes Ergebnis, das jedoch nicht mehr statistisch signifikant war: -3,0 ± 1,5D vs. -3,5 ± 1,3D (p=0.324). Diskussion: Eine an Keratokonus erkrankte Hornhaut zuerst durch eine CXL-Behandlung zu stabilisieren und anschließend eine Mikrokeratom- und/oder Excimer-Laserbehandlung zur visuellen Rehabilitation durchzuführen, kann ein vielversprechendes Behandlungskonzept sein. In dieser Arbeit konnte an einem ex-vivo Modell bei statistisch genügender Fallzahl gezeigt werden: • Eine CXL-Behandlung wirkt sich auf einen Mikrokeratomschnitt, insbesondere auf die Flapdicke aus: Die Flaps werden im Durchschnitt um 22% dicker. Zwei Ursachen könnten dafür verantwortlich sein: Eine geringere Deformation der Corneakurvatur beim Schnittvorgang und/oder ein erhöhter Verformungswiderstand der Cornea während der Schneidkopfapplanation. • Eine CXL-Behandlung wirkt sich auf das refraktive Ergebnis einer LASIK-Behandlung aus: Bei Verwendung eines 150μm Schneidkopfs waren Korrekturwerte von mehr als -4dpt, bei Verwendung eines 130μm Schneidkopfs von mehr als -6D signifikant verringert. Dafür könnten zwei Ursachen verantwortlich sein: Ein ungenügendes Wiederanliegen des Flaps bei der Reposition und/oder eine Veränderung der biomechanischen Eigenschaften der Cornea nach Photoablation. • Die Mikrokeratom- oder Excimer-Laserparameter müssen modifiziert werden, wenn man eine CXL-Behandlung und LASIK-Behandlung direkt nacheinander durchführt: Bei Benutzung eines Mikrokeratoms für 150μm/130µm intendierte Flapdicke muss bei angestrebten refraktiven Korrekturen von mehr als -4D/-6D ein Ablationsprofil für höhere Korrekturen eingestellt werden. N2 - Introduction: Riboflavin/ultraviolet A (UVA) cross-linking (CXL) of corneal collagen is a novel method of stabilizing corneal mechanical properties and preventing progression of keratectasias. Although until now CXL has been the only therapy to stop the progression of keratoconus, it also induces some regression of keratectasia-associated refractive changes. However, these refractive effects are not sufficient to result in the visual rehabilitation of the patient. In those who do not benefit from spectacles or rigid gas-permeable contact lenses, surgical options such as excimer laser treatments, have to be considered. Recently, corneal excimer laser surgery has been proposed as an alternative treatment for irregular astigmatism in selected patients with keratectasia, but the fear of progressive corneal thinning and even keratolysis remains. Stiffening the cornea by CXL before excimer laser ablation could be effective in reducing this risk and improve or fully restitute visual acuity of the patients. The objective of this study was to examine whether CXL has an impact on refractive surgery procedures: on tissue response to a microkeratome lamellar cut (flap), in particular the flap thickness, and on the refractive result of myopic LASIK procedures. Materials and Methods: Corneal epithelium was removed from enucleated porcine eyes (n=100 each group), and CXL was performed with riboflavin 0.1% and UVA radiation (365 nm, 3 mW/cm(2)) for 30 minutes. Control eyes received epithelial abrasion only. Microkeratome cuts were performed with a Cariazzo- Pendular microkeratome (Schwindt, Germany), the excimer laser photoablation with the excimer ESIRIS Laser (Schwindt, Germany). During LASIK for myopia, the flap thickness of microkeratome cuts was measured by optical coherence pachymetry (online OCP) and mechanically by a manual micrometer caliper. The induced refractive change was assessed by Placido topography. Data were analyzed by Shapiro-Wilk test and Student's t-test. Results: Mean corneal flap thickness after an intended 150μm microkeratome cut was 135 ± 25µm in the group with CXL treatment and 105 ± 25 µm in the control group (p <0.0001, n = 60 per group), both measured by OCP. Measured by mechanical micrometer caliper, the mean corneal flap thickness after an intended 150µm microkeratome cut was 164.7 ± 16μm in the group with CXL-treatment and 132.6 ± 19.6µm in the control group (p <0.0001, n = 60 in each group). This corresponds to an increase of 22%. Mean corneal flap thickness after an intended 130µm microkeratome cut was 115 ± 13µm in the CXL-group and 95 ± 10µm in the control group (p <0.0001, n = 40 per group). This also corresponds to an increase of 22%. With the 150µm microkeratome head, differences in refractive outcome were significantly reduced in the CXL-treated corneas, down to an intended myopic correction of 4 D (3.0 D was achieved correction in CXL eyes versus 4.1 D in control eyes, p=0.038). At 2 D intended refractive change, the cross-linked corneas showed a reduced refractive outcome that was not statistically significant (p=0.057). With the 130µm microkeratome head, the refractive outcome of a 6 D intended correction was significantly reduced in the cross-linked corneas (4.6 D achieved correction in CXL-treated eyes versus 5.5 D in control eyes, p=0.016), whereas a 4-D correction showed a reduced refractive outcome that was not statistically significant (3.0 D vs. 3.5 D, p=0.324). Discussion: To first stabilize a keratoconic cornea with UVA/riboflavin collagen cross-linking and then employ refractive surgery procedures to improve visual acuity is a tempting treatment concept. We investigated the effects of CXL on LASIK in porcine eyes ex-vivo: • A CXL treatment has an influence on a microkeratome cut, especially on the flap thickness: The flaps are on average 22% thicker. Two causes might be responsible: a lower deformation of the corneal curvature during the cutting process and / or an increased resistance to deformation of the cornea during the applanation of the cutting- head of the microkeratome. • A CXL treatment has an influence on the refractive result of LASIK treatments: When using a 150μm cutting head correction values of more than -4D, when using a 130µm cutting head correction values of more than -6D were significantly reduced. This result could be due to a lack of alignment of the thicker, more rigid flap to the stromal bed, thereby masking the altered curvature of the underlying stroma and / or a change in the biomechanical properties of the cornea after photoablation. • The microkeratome or excimer laser parameters need to be modified when performing a CXL treatment and LASIK treatment consecutively: When performing a LASIK procedure with an intended 150μm flap and refractive correction >4D or an intended 130μm flap and refractive correction >6D, an ablation profil for higher refractive corrections has to be used. KW - Hornhautchirurgie KW - Keratokonus KW - Kollagenquervernetzung KW - LASIK KW - collagen-crosslinking KW - LASIK Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71059 ER - TY - THES A1 - Wruck, Robert T1 - Wachstums- und Sekretionsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten nach Applikation von Gamma-Strahlung in vitro T1 - Growth and secretion behavior of human fetal lung fibroblasts after application of gamma-radiation in vitro N2 - Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen. N2 - Introduction The major dosis limiting factor of radiation therapy of thoracic malignomas is the lung which may develop radiation injury with a frequency of 25-70% of patients .The incidence of lung fibrosis after 6-12 months ist 15-30 %. Combination of cytostatic drugs with ionizid radiation can improve response rates, but may result in a higher incidence of pneumonitis. The exact mechanisms leading to pneumonitis and radiation induced fibrosis of the lung are yet unknown.The structural cells of the lung are of the lung are probably involved in the pathogenesis in a more active way than thougt until now. Animal models of radiation injury of the lung showed a very early expression of TGF-beta -mRNA and fibronectin-mRNA after irradiation. TGF-ß and Fibronectin were elevated in BALF and in serum. Macrophages and type-II-pneumocytes are thought to be the cellular source, but fibroblasts also are capable to synthesize both agents in large amounts. Aims In order to investigate the active role of fibroblasts in the pathogenesis of radiation fibrosis we irradiated human lung fibroblasts in vitro. We focused on following points: 1. cell growth 2. synthesis of fibronectin 3. synthesis of collagen (procollagen-I-peptid) 4. synthesis of TGF-beta-1 Methods Human fetal lung fibroblasts (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Germany) cultured in DME-medium plus 10 % FCS plus L-glutamine, penicillin G, amphotericin B and gentamycine; air humidity 100 %, temp. 37°C, CO2 5%; change of medium twice weekly and 24 hr. before measurements. 24hrs. after seeding, application of ionizing radiation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Measurements on day 3,6,9,12,15 after irradiation: Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetic assay), Sigma Cell counts (counting chamber) All measurements have been done twice. Results 1. cell growth was inhibited in a dose dependent manner. 2. Beginning at day 3 cell related synthesis of fibronectin was increased depending on the dose of irradiation. 3. Similar observations were made in synthesis of procollagen-I-peptide. 4. TGF-beta levels were increased four fold after irradiation beginning on day 6 and returned to basal values between day 9 and 15 (the cells treated with 10.5 Gy were an exception. Here we found a furthermore higher secretion rate ). 5. No elevation of LDH was noticed, showing that cytolysis was not important in these effects. Discussion Irradiation of fetal human lung fibroblasts inihibited cell growth in a dose depend manner. This was not due to cell death initiated by ionizing rays, because LDH ( marker of cytolysis) was not elevated in culture supernatants. We assume that irradiation induces differentiation of progenitor-fibroblasts to promitotic fibrocytes as reported by other groups. TGF-beta was considerably elevated in culture supernatants after irradiation. TGF-beta is assumed to play a key role in fibrosing disease of lung, liver and kidney and may be involved in radiation induced lung fibrosis as well. Our experiments show, that fibroblasts are able to produce high amounts of TGF-beta and fibronectins - even if inflammatory cells are absent- and may stimulate themselves in an autocrine manner.This mechanism is thought to be an important co-factor in the pathobiology of different fibrosing disorders of the lung and may be important in radiation injury of the lung as well. Conclusion Fibroblasts produce increased amounts of TGF-beta and fibronectin after irradiation. They may play a more active role in the pathogenesis of radiation injury than thought up to now. KW - Ionisierende Strahlung KW - Strahlentherapie KW - Lungenfibrose KW - Fibroblast KW - Transforming Growth Factor beta 1 KW - Prokollagen KW - Fibronectin KW - Radiation KW - radiation therapy KW - pulmonary fibrosis KW - fibroblast KW - transforming growth factor beta 1 KW - procollagen KW - fibronectin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70698 ER - TY - THES A1 - Milkov, Veselin T1 - Die mikrochirurgische Transplantation des Radialislappens auf orofaziale Weichgewebsdefekte - eine Untersuchung zu den funktionellen und ästhetischen Ergebnissen in der Spender- und Empfängerregion T1 - Free microsurgical transfer of a radial forearm flap for repairing orofacial soft-tissue defects - an examination of both the donor and recipient site for appraisal of functional and aesthetic outcomes N2 - Die mikrochirurgische Transplantation des Radialislappens auf orofaziale Weichgewebsdefekte hat in der rekonstruktiven Chirurgie von heute einen hohen Stellenwert. Der aus der Hebung dieses Lappens resultierende Entnahmedefekt im Bereich des ventralen Unterarms wird häufig mit frei transplantierter Vollhaut verschlossen. Sowohl der ventrale Unterarm, als auch die orofaziale Region, gehören zu den ästhetisch am stärksten exponierten und funktionell besonders beanspruchten Körperpartien des Menschen. Das funktionelle und ästhetische Ergebnis eines hier lokalisierten Eingriffs hat deshalb nicht zu unterschätzende Auswirkungen auf die postoperative Lebensqualität und Zufriedenheit der Patienten. Insofern sind die objektive Nachuntersuchung der Spender- und Empfängerregion des Radialislappens, sowie die Befragung der Patienten nach ihren subjektiven Beschwerden, wichtig für die Bewertung dieser rekonstruktiv-chirurgischen Methode. Zur Überprüfung der Ergebnisse dieses Operationsverfahrens erfolgte im Zeitraum 2007 – 2009 an der Universitätsklinik zu Würzburg eine retrospektive klinische Studie. Anhand der Krankenakten von 50 Patienten wurden die postoperativen Heilungsergebnisse in der Spender- und Empfängerregion des Radialislappens dokumentiert. 30 der 50 Patienten wurden nach einem standardisierten Vorgehen unter funktionellen und ästhetischen Gesichtspunkten, in der Spender- und Empfängerregion des Radialislappens sowie in der Leistengegend als Entnahmeregion der Vollhaut, nachuntersucht und zu ihren Beschwerden und der Einschätzung der Operationsergebnisse befragt. Die Auswertung der postoperativen Heilungsergebnisse anhand der Krankenakten ergab für die Transplantation des Radialislappens eine Erfolgsquote von 96 %, und für den Verschluss des Entnahmedefekts mit einem freien Vollhauttransplantat eine Erfolgsquote von 100 %. Die Nachuntersuchung der Spender- sowie der Empfängerregion des Radialislappens zeigte eine schnell fortschreitende, funktionelle und ästhetische Rehabilitation der operierten Gewebe im postoperativen Heilungsverlauf. Von den Patienten, welche ein Jahr nach der Operation, oder später, untersucht wurden, war die Gefühlsempfindung bereits bei allen Vollhauttransplantaten, und in 91 % der Fälle auch im Bereich des Radialislappens, wieder vorhanden. In der Entnahmeregion des Radialislappens lagen, 12 Monate postoperativ oder später, lediglich noch bei 8 % der Patienten minimale Defizite in der Gelenkbeweglichkeit, und bei 15 % eine geringgradige Minderung der Muskelkraft vor. Auch die Bewertung der Operationsnarben am Unterarm sowie in der Leistengegend fiel tendenziell besser aus, wenn die Operation zum Zeitpunkt der Untersuchung länger zurücklag. Die Patientenzufriedenheit mit dem Operationsergebnis zeigte ebenfalls eine deutliche Besserung über die Zeit. Bezüglich der Ästhetik wurden bereits 1 Jahr nach der Operation keine Beschwerden mehr geäußert, und in funktioneller Hinsicht klagten, 12 Monate postoperativ oder später, in der Spender- wie in der Empfängerregion des Radialislappens lediglich noch ein Sechstel der befragten Patienten. Der Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit denen ähnlicher, in der Fachliteratur veröffentlichter Untersuchungen bestätigte die hohe Zuverlässigkeit des untersuchten Operationsverfahrens hinsichtlich der Wiederherstellung von Funktion und Ästhetik in der Spender-, wie auch in der Empfängerregion des Transplantats. Als Fazit kann die mikrochirurgische Transplantation des Radialislappens zur Rekonstruktion orofazialer Weichgewebsdefekte als ein bewährtes und sehr geeignetes Verfahren weiterhin ebenso empfohlen werden wie die Transplantation freier Vollhaut als eine sichere und standardmäßig angewandte Methode zum Verschluss des Entnahmedefekts im Bereich des ventralen Unterarms. N2 - Free microsurgical transfer of a radial forearm flap is a valuable surgical option for repairing orofacial soft-tissue defects. Harvesting this flap in the ventral forearm region leaves a donor-site defect, which is often being surgically treated via full-thickness skin grafting. Both the ventral forearm and the orofacial region are counted among the most highly exposed and heavily stressed human body parts. Functional and aesthetic outcomes after surgical intervention in these two areas have therefore a not insignificant influence on patients’ postoperative quality of life. Hence, objective follow-up examination of both the donor and recipient site of the radial forearm flap, as well as questioning patients on their subjective complaints, is important for evaluating this reconstructive surgery technique. In order to appraise this treatment procedure, a retrospective cross-sectional clinical study took place between 2007 and 2009 in the Oral and Maxillofacial Surgery Clinic at the University of Würzburg, Germany. Surgical outcomes at both the donor and recipient site of the radial forearm flap were evaluated by reference to the medical records of 50 patients. Donor and recipient site of the radial forearm flap, plus groin area as the full-thickness skin graft donor site, were examined in 30 of the 50 cases from both a functional and aesthetic viewpoint, using a standardised procedure, and additionally questioning the patients on complaints and on assessment of the treatment results. The appraisal of surgical outcomes by means of the patients’ medical records revealed a success rate of 96 % for transferring the radial forearm flap, as well as a success rate of 100 % for closing the radial forearm flap donor-site defect with a full-thickness skin graft. The follow-up examination at each the donor and recipient site of the radial forearm flap showed a rapidly progressing recovery of function and aesthetics during postoperative healing process. In the patients examined a year after surgery or later, all full-thickness skin grafts, as well as 91 % of the radial forearm flaps, had already regained sensation. Concerning the radial forearm flap donor-site morbidity in the patients examined 12 months after surgery or later, there were minimal joint mobility deficits in only 8 % of the cases, while 15 % showed a low-grade muscle strength decrease. Scar assessment score in each the forearm and groin region also tended to be higher, if surgery was performed longer ago. Patients’ contentment with treatment results showed a distinct improvement over the course of time, too. Regarding aesthetics, as early as one year after surgery there were no more complaints, and with respect to function, only a sixth of the patients questioned 12 months after surgery or later, voiced complaints as to each the donor and recipient site of the radial forearm flap. A comparison of these trial outcomes to results already published, confirmed the high reliability of this surgical procedure as to functional and aesthetic recovery at both the donor and recipient site of the radial forearm flap. In conclusion, free microsurgical transfer of a radial forearm flap, as a well-proven and highly suitable procedure of repairing orofacial soft-tissue defects, is further on just as recommended as full-thickness skin grafting, which is a safe and standard surgical option for closing the radial forearm flap donor-site defect in the ventral forearm region. KW - Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie KW - Plastische Chirurgie KW - Mikrochirurgie KW - Untersuchung KW - Mund-Kiefer-Gesichtsbereich KW - Unterarm KW - Radialislappen KW - Entnahmedefekt KW - Vollhaut KW - Resensibilisierung KW - Entnahmemorbidität KW - free microsurgical transfer KW - radial forearm flap KW - full-thickness skin graft KW - functional and aesthetic outcomes KW - donor-site morbidity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71079 ER - TY - JOUR A1 - Boll, Katharina A1 - Schmidt, Hans-Günter T1 - Elektronische Semesterapparate der UB Würzburg N2 - Elektronische Semesterapparate, verstanden als kompakte Sammlungen der Literatur in elektronischer Form, die für eine Lehrveranstaltung benötigt werden, sind aus der universitären Lehre nicht mehr wegzudenken. Da die Universitäts- und Hochschulbibliotheken die Studienliteratur vorhalten, bietet es sich an, dass die Bibliotheken hier als Dienstleister fungieren und Wege finden, elektronische Semesterapparate einzurichten. Für die Hochschule insgesamt bietet ein zentralisierter Semesterapparat-Service die Möglichkeit, digitale Dokumente für die Lehre aus einer Hand, in standardisierter guter Qualität und rechtssicherer Form anbieten zu können. Im Sommersemester 2008 ging die UB Würzburg mit den elektronischen Semesterapparaten an den Start. Im Sinne einer "one stop"-Lösung wurden die im Auftrag der Dozenten gescannten kleinen Teile aus Büchern und Zeitschriften in die entsprechenden Kursräume der uniweiten E-Learning-Plattform "WueCampus" integriert. Der handgestrickte Workflow stieß bald an seine Grenzen. Dies und die steigende Nachfrage nach dem Service waren der Grund für die Entwicklung eines Workflowsystems für elektronische Semesterapparate, das die UB 2011 einführte. Mithilfe dieses Workflowsystems gelang es, zentrale Schritte im Bearbeitungsprozess zu automatisieren. Der Artikel resümiert die Anforderungen an ein Workflowsystem für elektronische Semesterapparate, stellt die einzelnen Module näher vor und resümiert die Erfahrungen mit dem neuem Workflowsystem. KW - Elektronischer Semesterapparat KW - Prozessmanagement KW - Unterstützungssystem Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70429 ER - TY - THES A1 - Ziliotto, Sonia T1 - Geographiedidaktische Analyse zum Thema “Bildung für nachhaltige Entwicklung”. Ein Vergleich zwischen Venetien und Bayern aufgezeigt an Kindergärten und Grundschulen in Padua und Würzburg T1 - Education for Sustainable Development in Nursery and Primary School Through a Comparison of Veneto with Bavaria N2 - Bildung für nachhaltige Entwicklung setzt einen systematischen Ansatz voraus, der sozioökonomische Umweltaspekte in enge Beziehung zueinander setzt. Bildung für nachhaltige Entwicklung bedeutet also, die Komplexität von Phänomenen und deren Beziehung zueinander zu begreifen lernen und Schlüsselkompetenzen zu entwickeln, um aktiv, bewusst, verantwortungsvoll und kritisch an der Gestaltung der Gegenwart und der Zukunft teilzuhaben. Gegenstand vorliegender Forschungsarbeit ist die Bildung für nachhaltige Entwicklung (BNE) aus Sicht der Geographie und im internationalen Vergleich zwischen der italienischen Stadt Padua in der Region Venetien und Würzburg in Bayern. Im Mittelpunkt stehen Aktivitäten und Projekte, die im formalen Bereich, d.h. in Kindergärten und Grundschulen, und im non-formalen Bereich, wie in Vereinen, Einrichtungen, lokale Körperschaften, durchgeführt wurden. Damit war die Voraussetzung geschaffen, das gesamte Spektrum an Angeboten und Möglichkeiten der Zusammenarbeit im Bereich BNE in den für die Fallstudie gewählten Städten zu erfassen, also einschließlich der Angebote von und der Angebote an die Schulen. Dem Forschungsverfahren liegt ein Fragebogen über die Wertesysteme und Wertvorstellungen von Erziehern und Lehrern in Bezug auf geographische Bildung zugrunde. Dabei stellt sich unter anderem heraus, dass der Zusammenhang zwischen BNE und geographischer Bildung kaum wahrgenommen wird. Diese Feststellung bestätigt sich im weiteren Verlauf des Untersuchungsverfahrens, das sich auf die Auswertung von dreizehn, aus der Fachliteratur und aus internationalen Dokumenten ausgewählten und behandelten BNE-Themen konzentriert. Die Ergebnisse zeigen, dass es in beiden Städten und in beiden Bereichen, im formalen wie im non-formalen, “ BNE-Best Practice” gibt und dass Themen mit Bezug zu Bildung zu Nachhaltigkeit gegenüber Themen mit Bezug zu entwicklungsbezogener Bildung der Vorzug gegeben wird. Weiter geht daraus hervor, dass in erster Linie Umweltaspekte behandelt werden, gefolgt von sozialen, während ökonomische Aspekte das Schlusslicht bilden. In Bezug auf das, was nachhaltige Entwicklung und BNE bedeuten, herrscht bei den Interviewpartnern ziemliche Unklarheit und ein geringes Bewusstsein. Im non-formalen Bereich Tätige wissen über die Grundlagen nachhaltiger Entwicklung Bescheid, bevorzugen jedoch die Bezeichnung “Umwelterziehung”, weil dieser Begriff für die Allgemeinheit angeblich besser verständlich ist. Die Mehrheit der Erzieher und Lehrer hingegen erkennt keinen Unterschied zwischen BNE und Umwelterziehung. Auch die staatlichen Lehrpläne und Richtlinien geben kaum Aufschluss darüber, was BNE ist. Manchmal wird BNE mit Umwelterziehung gleichgesetzt, dann ist sie wieder Teil davon, andere Male wird sie als Orientierungshilfe für Umwelterziehung empfohlen. Jedenfalls wird darin nichts anderes als Umwelterziehung damit in Verbindung gebracht. Die befragten Personen sind wesentlich mehr auf die “ Praxis” als auf die “ Theorie” bedacht. Sie führen interessante Projekte und Aktivitäten durch, sind sich aber des theoretischen Ansatzes, der BNE zugrunde liegt und der mit dem der Geographie in gar einigen Punkten konvergent ist, nicht wirklich bewusst. In diesem Sinne erschließt vorliegende Forschungsarbeit das Potential an Synergien von BNE und geographischer Bildung. Denn einerseits könnte die Geographie aufschlussreiche theoretische Überlegungen und Impulse liefern, andererseits könnte BNE den Anstoß zur Erneuerung geographischer Bildung geben und sie damit aus der gesellschaftlichen Isolation führen. Solche Grundüberlegungen sollten selbstverständlich auch in den Curricula – in Form der zur Verfügung stehenden Stundenzahl – ihren Niederschlag finden. N2 - L'Educazione allo Sviluppo Sostenibile (ESS) adotta un approccio di tipo sistemico nel quale processi ambientali, sociali ed economici sono strettamente collegati fra loro. Educare alo sviluppo sostenibile significa, quindi, educare alla complessità dei fenomeni e delle relazioni e sviluppare le competenze chiave per prendere parte in modo attivo, consapevole, responsabile e critico alla creazione del presente e del futuro. L'oggetto di ricerca di questo lavoro è l'Educazione allo Sviluppo Sostenibile in ottica geografica attraverso un confronto internazionale tra la città italiana di Padova, in Veneto, e la città tedesca di Würzburg, in Baviera. In particolare, l'attenzione si focalizza su attività e progetti realizzati sia nell'ambito formale, ossia all'interno di scuole dell'infanzia e di scuole primarie, sia nell'ambito non formale, vale a dire all'interno di associazioni, istituzioni ed enti del territorio. In tal modo è preso in esame l'intero spettro di proposte e di collaborazioni sull'ESS offerte dalle scuole ed alle scuole nelle due città scelte come casi di studio. Il punto di partenza del processo di ricerca è la somministrazione di un questionario sulle credenze di insegnanti ed educatori rispetto all'educazione geografica che, tra i vari esiti, ha messo in luce come il collegamento tra ESS ed educazione geografica sia percepito come molto debole. Ciò ha trovato conferma nel proseguo dell'indagine che si è concentrata sulle proposte realizzate in merito a tredici temi di ESS, scelti tra quelli individuati nella letteratura e nei documenti internazionali. Gli esiti emersi evidenziano l'esistenza di “buone pratiche” di ESS realizzate sia nell'ambito formale sia in quello non formale nei contesti territoriali analizzati. In particolare sono stati affrontati maggiormente i temi connessi all'Educazione alla Sostenibilità rispetto a quelli connessi all'Educazione allo Sviluppo. Emerge inoltre che, dei temi affrontati, vengono presi in considerazione in primis gli aspetti ambientali, a seguire quelli sociali ed infine quelli economici. Gli intervistati risultano essere piuttosto confusi e scarsamente consapevoli rispetto al significato di sviluppo sostenibile e di ESS. In particolare, mentre gli operatori dell'ambito non formale sono informati rispetto ai principi base dello sviluppo sostenibile ma preferiscono utilizzare l'espressione “educazione ambientale” poiché sostengono di essere compresi meglio dalla comunità, la maggior parte degli insegnanti e degli educatori, invece, non vede differenza tra ESS ed educazione ambientale. Anche all'interno dei documenti ministeriali per la scuola si è rilevata una grande confusione su cosa sia l'ESS, infatti alle volte viene fatta coincidere con l'educazione ambientale, altre volte ne è una parte, altre volte ancora rappresenta un orientamento per l'educazione ambientale. In nessun caso essa viene presentata come una prospettiva diversa dall'educazione ambientale. Nel complesso, gli intervistati sono risultati essere maggiormente concentrati sulla “ pratica” che sulla “teoria”, infatti realizzano progetti e attività interessanti ma non sono del tutto a conoscenza dell'approccio teorico che sta alla base dell'ESS, che risulta avere molti punti di convergenza con quello della geografia. In tal senso la ricerca valorizza le potenzialità della sinergia tra ESS ed educazione geografica poiché se da un lato la geografia potrebbe fornire riflessioni teoriche chiare e significative sull'ESS, dall'altro l'ESS potrebbe offrire l'opportunità all'educazione geografica di rinnovarsi e di superare il suo isolamento rispetto alla società inserendosi in modo significativo, anche in termini di monte ore, nei curricola. KW - nachhaltige entwicklung KW - Nachhaltigkeit KW - Geographie KW - Kindergarten KW - Grundschule KW - Verein KW - Wert KW - Umwelterziehung KW - Bewusstsein KW - Venetien KW - Bayern KW - Bildung für nachhaltige Entwicklung KW - geographische Bildung KW - Klimaveränderung KW - Biodiversität KW - erneuerbare Energien KW - Partizipation KW - Mobilität KW - Education for Sustainable Development KW - Geographical Education KW - Environment Education KW - Veneto KW - Bavaria KW - nursery and primary school Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69380 N1 - gemeinsame Arbeit mit dem Institut für Geographie in Padua (Dipartimento di Geografia ER - TY - THES A1 - Kleinbrahm, Kathrin T1 - Prävention hypertensiver Krisen in einem Rattenmodell für das Phäochromozytom mit akutem und chronischem Katecholaminexzess T1 - Prevention of hypertensive crises in rats induced by acute and chronic norepinephrine excess N2 - Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt. N2 - Calcium channel blockers and reversible α1-adrenoceptor blockers have been proposed as alternatives to POB in preoperative antihypertensive treatment of patient with pheochromocytoma. However these drugs were never sufficiently tested for this purpose and there are no consistent recommendations for antihypertensive pretreatment. POB, urapidil, nitrendipine and nifedipine were systemically tested in rats in order to prove effectiveness in controlling blood pressure during acute and chronic catecholamine excess as observed in patients with pheochromocytoma. Rats were treated with norepinephrine (NE) for three weeks via osmotic mini pumps (50 μg/h). Afterwards rats were anaesthetized, catheterized for hemodynamic measurements and acute catecholamine excess was stimulated by increasing doses of NE (0.1-1000 µg/kg BW IV). A single dose of POB (10 mg/kg BW, n=4), urapidil (10 mg/kg BW, n=3) and nitrendipine (600 µg/kg BW, n=6) lowered blood pressure from 212 ± 12 mmHg at baseline by 52 ± 7%, 31 ± 9% and 50 ± 6% resp. Subsequently stimulation of acute catecholamine excess lead to a maximum blood pressure of 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, urapidil and nitrendipine treated animals (p<0.01). In a second study animals were additionally treated with POB (10 mg/kg BW/d, n=9), nifedipine (10 mg/kg BW/d, n=10) or vehicle (n=7) for seven days prior to hemodynamic assessment. Baseline blood pressure was 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (nifedipine) and 217 ± 7 mmHg (controls) (p<0.01). During the following NE challenge maximum blood pressure was 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 (nifedipine) and 268 ± 16 mmHg (controls) (p<0.001). Subsequently rats received an additional continous infusion with either urapidil (Ebrantil®) or nifedipine (Adalat pro infusione®) during acute NE bolus stimulation. A contious infusion with nifedipine in addition to POB pretreatment showed a significantly better hemodynamic stability 137 ± 5mmHg (POB), 272 ± 5mmHg (nifedipine) 225 ± 11mmHg (controls) (p<0.001). In summary all drugs which were tested in our studies lowered the blood pressure significantly. However only POB prevented recurring severe hypertensive episodes within NE excess. A pretreatment with POB and additional continous infusion with nifedipine provides superior hemodynamic stability. KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - hypertensive crises KW - pheochromozytom Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70678 ER - TY - THES A1 - Liedtke, Moritz Nils T1 - Spektroskopische Untersuchung neuartiger Fullerenakzeptoren für organische Solarzellen T1 - Spectroscopic Investigation of new Fullerene based Acceptors for Organic Solar Cells N2 - In dieser Arbeit habe ich mich hauptsächlich mit der optischen Spektroskopie im sichtbaren bis nahinfraroten Bereich an Akzeptoren für organische bulk-heterojunction Polymer-Fulleren Solarzellen beschäftigt. Dabei führte ich sowohl Untersuchungen an reinen Fullerenproben als auch Gemischen dieser mit Polymeren durch. Ergänzend sind Messungen zur Morphologie, den Spinzuständen und der Solarzellenleistung erfolgt. Erreicht werden sollte, die generelle Eignung neuartiger Akzeptoren für organische Solarzellen festzustellen, die photoinduzierten spektroskopischen Signaturen von optisch angeregten Anionen auf Fullerenen verschiedener Größe zu finden und zu interpretieren sowie zum Abschluss die Abläufe der Ladungsträgergeneration in Polymer:Lu3N@C80 Solarzellen nachzuvollziehen und dadurch die Ursache der vergleichsweise geringen Stromdichte in diesen Zellen zu verstehen, die 25 % geringer ist als in P3HT:PC60BM Solarzellen. Die Ergebnisse sind, dass C70-C70 Dimer Fullerene sehr gute Akzeptoren darstellen, die neben einer etwas besseren Absorption als C60 basierte Akzeptoren im Bereich um 500 nm sehr gute Fähigkeiten als Elektronenakzeptoren zeigen. Die Messung an Fullerenen verschiedener Größe, um Anionensignaturen zu finden, hat deutliche Signaturen für C60- bei 1.18 eV und für C70- bei 0.92 eV erbracht. Weniger einfach zu finden und interpretieren sind die Signaturen von C80- und C84-. Aufgrund der geringen Signalstärke sowie spezieller Eigenheiten der zur Verfügung stehenden Fullerene konnte ich nur einen ungefähren Bereich von 0.7~eV bis 0.4~eV für die Anionensignaturen abschätzen. Allerdings zeigt sich für alle Fullerene eine Rotverschiebung der Anionensignaturen hin zu niedrigeren Energien mit steigender Zahl der Kohlenstoffatome pro Fulleren. Die umfangreichste Untersuchung habe ich an dem Molekül Lu3N@C80 in seiner Funktion als Elektronenakzeptor in P3HT:Lu3N@C80 Solarzellen gemacht. Während das Molekül in Kombination mit P3HT eine hohe Leerlaufspannung von 835 mV erzeugt, ergeben diese Zellen geringere Stromdichten. Mein Ziel war es, die Prozesse zu identifizieren und zu verstehen, die dafür verantwortlich zeichnen. Aus der Kombination verschiedener Messmethoden, ergänzt mit generellen Erkenntnissen zu endohedralen Fullerenen aus der Literatur, ließ es zu, einen intramolekularen Elektronentransfer von den Lutetiumatomen innerhalb des C80 auf das Fulleren als Ursache zu identifizieren. Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten liefern weitere Indizien, dass die Verwendung von C70 basierten Fullerenen eine gute Option zur Verbesserung des Wirkungsgrads von organischen Solarzellen sein kann, trotz der höheren Herstellungskosten. Die gefundenen Anionensignaturen auf den Fullerenen bieten einen weiteren Ansatz, die Anregungsabläufe in verschiedenen bulk-heterojunctions über spektroskopische Messungen nachzuvollziehen. Abschließend habe ich mit meinen Messungen an Lu3N@C80 einen generell zu beachtenden Effekt aufgezeigt, der bei der zukünftigen Synthese funktionaler Akzeptoren ähnlicher Art berücksichtigt werden sollte, um eine optimale Leistungsfähigkeit solcher Moleküle zu gewährleisten. Während die Projekte über die Dimer Akzeptoren und das Lu3N@C80 Molekül abgeschlossen wurden, sind bei der Untersuchung der Anionen, speziell auf großen Fullerenen, noch Fragen offen, und es wären zusätzliche Nachweise wünschenswert. Dies könnte mit spinsensitiven und zeitaufgelösten Messmethoden, die am Lehrstuhl vorhanden sind, an den hier schon vorgestellten Materialien erreicht werden. Eine weitere Möglichkeit wäre es zu versuchen, PC81$BM zu bekommen und dies zu untersuchen, auch in Gemischen mit noch mehr verschiedenen Polymeren mittels photoinduzierter Absorption. N2 - The main topic of my thesis was the optical spectroscopy of accepters for organic bulk-heterojunction polymer-fullerene solar cells in the visible till near-infrared regime. Pure fullerene samples as well as blends of fullerenes with polymers were studied. Additionally measurements regarding the morphology, spin states and solar cell performance were done. The aims were to determine the ability of new molecules as acceptors for organic solar cells, to find and understand the photoinduced absorption signatures of optical excited anions on fullerene bulks of different sizes and finally to learn about the charge carrier generation process in polymer:Lu3N@C80 blends and thus understand the origin of the comparable low current density in this devices, about 25 % less than for P3HT:PC60BM solar cells. In our publications due to these topics we presented that the novel C70-C70 dimer fullerenes are fine acceptors for polymer:fullerene solar cells, showing a better absorption coefficient around 500 nm than C60 based acceptors and high singlet-exciton quenching rates. Anion signatures for fullerene molecules of different sizes were clearly found for C60- at 1.18 eV and for C70- at 0.92 eV. Less clear are my findings regarding the signatures for C80- and C84-. Due to the low signal-to-noise ratio in these measurements and some unique properties of the available materials I was only able to indicate a range from 0.7 eV down to 0.4 eV for the optically detected anion signatures of these fullerenes. Still all fullerenes showed a red shift to lower energies for the anion signatures getting stronger the more carbon atoms the fullerenes were made of. The most detailed research in this thesis was done about the Lu3N@C80 molecules application as electron acceptor in P3HT:Lu3N@C80 solar cells. The use of this acceptor in combination with P3HT lead to a high open circuit voltage of 835 mV in the devices produced, but also a rather low current density. I tried to understand the processes in the charge carrier generation and extraction process causing this. Using several measurement techniques, combined with general knowledge about comparable endohedral fullerenes from the literature, I was able to identify an internal charge transfer of electrons from the lutetium atoms encaged in the C80 to the fullerene bulk as origin The results presented in this work give further indications for the advantages of using C70 based fullerene acceptors in organic solar cells to raise the total power conversion efficiencies of these devices, despite the higher production costs. The identification of anion signatures of different fullerenes show an additional method to monitor the excitation processes by optical spectroscopy in bulk-heterojunction devices. My research regarding the Lu3N@C80 molecule showed a general effect regarding this class of molecules, that will be important for any further synthesizes or application of such molecules in organic photovoltaics. While the projects regarding the dimer acceptors and the Lu3N@C80 molecule were completed in this work, the analysis of spectroscopic anion signatures left some open questions, especially for large fullerenes. Further investigations using spin sensitive or time resolved techniques, as available in our research group, could be useful to gather more detailed information on this topic. Also trying to get some PC81BM for photoinduced absorption measurements, alone and in blend with several polymers, might be another way to energetically pinpoint the anion signature on C80. KW - Organische Solarzellen KW - Optische Spektroskopie KW - Fullerene KW - Akzeptor KW - Organische Solarzellen KW - Optische Spektroskopie KW - Fullerene KW - Triplett KW - Akzeptor KW - Organic Solar Cells KW - Optical Spectroscopy KW - Fulleren KW - Triplett KW - Acceptor Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70726 ER - TY - THES A1 - Munt, Meike T1 - Untersuchung zur Wirksamkeit eines neuen anti-VEGF-Antikörpers in Kombination mit Rapamycin beim Pankreaskarzinom im C57BL/6-Mausmodell T1 - Effect of a new anti-VEGF-antibody in combination with rapamycin in pancreatic cancer on a C57BL/6-animal model N2 - Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner hohen Letalität ein bisher ungelöstes Behandlungs¬problem dar. Da die Erkrankung meist erst in einem späten Stadium erkannt wird, sehr aggressiv verläuft und effektive systemische Therapien bisher fehlen, beträgt die 5-Jahresüberlebensrate nur etwa 1-4 %. Daher ist die Entwicklung neuer Therapie¬strategien dringend notwendig. Geeignet dafür sind neuartige Ansätze einer gezielten Krebstherapie, die sich speziell gegen die tumorbiologischen Veränderungen des Pankreas¬karzinoms richten. Ziel dieser Arbeit war es, die beiden Wirkstoffe Rapamycin und anti-VEGF-Antikörper allein und in Kombination auf ihre antitumorösen Eigenschaften gegenüber Panc02-Tumor¬zellen in drei aufeinander folgenden Versuchsansätzen an einem Metasta¬sierungs¬modell in vivo zu unter¬suchen. Beurteilt wurden dabei zunächst die Über¬lebens¬zeit der Tiere und die Tumor¬aus¬dehnung in der Leber. Anschließend wurden anhand einer quantitativen PCR und der Immun¬histo¬logie die Auswirkungen des Tumors auf verschiedene Zellmarker und Zytokine im Milz-, Leber- und Tumorgewebe bestimmt. Aus den erhobenen Ergebnissen geht hervor, dass mit der Kombinationsbehandlung aus Rapa¬mycin (1,5 mg/kg/d) und anti-VEGF-Antikörper das beste Tumor¬an¬sprechen mit einer der längsten Überlebens¬zeiten und einem sehr geringen Tumor¬befall zu erreichen war. Die Monotherapie mit Rapa¬mycin zeigte zwar ebenfalls im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen einen geringeren Tumorbefall, war aber mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert. Ein Grund für ein einge¬schränktes Überleben der mit Rapamycin behandelten Tiere könnte das Neben¬wirkungs¬profil von Rapa¬mycin sein. Die Behandlung mit dem anti-VEGF-Antikörper erzielte weder hinsichtlich der Über¬lebens¬zeit noch bezüglich des Tumorbefalls überzeugende Ergebnisse. Der fehlende Antitumoreffekt der anti-VEGF-Antikörper¬therapie könnte in der kurzen Behandlungsdauer des Antikörpers begründet sein. Bei der Überprüfung der Dosierung von Rapamycin schnitt die Gruppe mit der niedrigsten Rapa¬mycindosis von 0,75 mg/kg/d am besten ab. Neben der längsten Überlebenszeit wies sie ver¬glichen mit den anderen Gruppen den geringsten Tumorbefall auf. Ein erneuter Versuchsansatz mit der Kombination aus der reduzierten Rapamycin¬dosis (0,75 mg/kg/d) und dem anti-VEGF-Antikörper konnte den zuvor erzielten Vorteil der Kombi¬nations¬behandlung nicht vollends bestätigen. Die Tumor¬aus¬breitung entsprach zwar dem Ergebnis der in der zweiten Versuchsreihe am besten abge¬schnittenen Gruppe, die Über¬lebenszeit lag aber deutlich unter der der Vergleichs¬gruppen. In der Real-Time PCR ergab sich hinsichtlich des lymphozytären Infiltra¬tions¬musters folgendes Bild: Im Milz-, Leber- und Tumorgewebe lag die Zahl der zyto¬toxischen T-Zellen über der der T-Helferzellen. Vor allem im Tumor¬gewebe war die Gen¬expression von CD8 deutlich erhöht und teilweise mit einem besseren Tumor¬ansprechen assoziiert. Dies könnte auf eine effiziente Tumorimmunantwort der zyto¬toxischen T-Zellen hindeuten. Die Expression von CD4 war dagegen in allen drei Geweben relativ gering. Ferner konnte in der Real-Time PCR und in der Immun¬histo¬logie eine Steigerung der CD25-Genexpression im Leber- und Tumorgewebe im Vergleich zum Milzgewebe nachgewiesen werden. Dies könnte auf eine Ansammlung supprimierender regulatorischer T-Zellen im Tumor und damit eine ineffizientere Tumor¬immunantwort hindeuten. Häufig liegt in Tumoren ein Überwiegen der Th2-Zellen vor. In unserer Studie zeigten die Th1-Zytokine wie IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha eine heterogene Expression, sodass eine definitive Aussage über einen Th1/Th2-Shift nicht getroffen werden kann. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des Tumors auf B7-H1 und PD-L2 sowie auf PD-1, einen ihrer Rezeptoren, untersucht. Die Ergebnisse bestätigen die Theorie des Tumorimmunescape-Mechanismus. Die in dieser Arbeit erhobenen Ergebnisse sollten nun dazu verwendet werden, gezielt neue immuno¬logische und anti¬angio¬genetische Therapiestrategien für die Behandlung des Pankreas¬karzinoms in der Klinik zu entwickeln. Allerdings zeigt die vorliegende Arbeit auch Ansätze und Probleme auf, die zunächst in weiteren Studien zu lösen sind. So stellten beispielsweise die Neben¬wirkungen der Rapamycinbehandlung einen limitierenden Faktor in der Behandlung der Tiere dar. Auch sollte geklärt werden, ob der schwache Effekt der anti-VEGF-Anti¬körper¬behand¬lung in dieser Arbeit mit der kurzen Behandlungsdauer erklärt werden kann und möglicherweise eine längere Anwendung der VEGF-Antikörper bessere Resultate erzielt. N2 - The overall 5-year survival of patients with pancreatic cancer remains under 5%. Novel therapeutic strategies are needed to improve the prognosis of these patients. Therefore, drugs are suitable that target signal transduction pathways involved in tumor cell proliferation, invasion or tumor angiogenesis like rapamycin and anti-VEGF-antibody. In this study we examined the effect of rapamycin and anti-VEGF-antibody, alone and in combination, on pancreatic cancer cells in a mouse model. Panc02-cells were injected intraportally in C57BL/6-mice after median laparotomy. We evaluate survival, tumor growth and liver metastasis of the mice for each treatment group. Spleen, liver and tumor tissue were additionally analyzed for cytokines and T-cell markers using immunohistochemistry and RT-PCR. Rapamycin, alone and in combination with anti-VEGF antibody, strongly inhibited tumor growth in mice. Furthermore, the combination therapy showed one of the best survival. Anti-VEGF antibody did not inhibit the tumor growth at all. This might be declared by the short treatment, because the antibody was given only five times. Relative to the T cell markers we found a high expression of cytotoxic T-cells and regulatory T-cells in the tumor. CD4+ T-cells expression was low in all types of tissue. Often in tumors there is a T helper Th2-dominant immunity. In our study the Th1-cytokines like IL-2, IFN-gamma or TNF-alpha showed a heterogeneous expression so that a definitive statement about a Th1/Th2-shift could not be given. Furthermore, we examined the markers B7-H1, PD-L2 and their receptor PD-1. The results confirm the theory of tumor immune escape mechanism. Taken together, this study proposes new therapeutic strategies to inhibit tumor growth. Rapamycin administered as a single drug as well as in combination with anti-VEGF-antibody inhibits pancreatic tumor growth. The combination therapy shows one of the best survival. Nevertheless, there are some problems which have to be solved in further studies, like the side effect of rapamycin and the weak effect of the monotherapy with anti-VEGF-antibody which probably could be declared by the short treatment of only five times. KW - Sirolimus KW - Bauchspeicheldruesenkrebs KW - Antikoerper KW - Tiermodell KW - anti-VEGF Antikörper KW - rapamycin KW - anti-VEGF-antibody KW - pancreatic cancer KW - animal model Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70854 ER - TY - THES A1 - Wende, Elisabeth Sophie T1 - Untersuchungen zur Rolle der melanominduzierenden Rezeptortyrosinkinase Xmrk bei der Migration melanozytärer Zellen T1 - A role for the melanoma-inducing receptor tyrosine kinase Xmrk in the migration of melanocytic cells N2 - Das maligne Melanom ist ein Hauttumor mit steigender Inzidenz und hohen Mortalitätsraten. Da die molekularbiologischen Ereignisse, die der Melanomentwicklung zugrundeliegen, nur unzureichend bekannt sind, gibt es kaum spezifische Therapieansätze. Zur Untersuchung der Melanomentwicklung eignet sich das Xiphophorus-Modell. In diesem System ist die Anwesenheit der RTK Xmrk ausreichend, um durch Aktivierung proliferativer und entdifferenzierender Signalwege und Apoptoseinhibition Melanome zu verursachen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Xmrk auch die Migration der Melanozytenzellinie Melan a-Hm induzieren kann. Die Migration der durch Xmrk transformierten Zellen ist amöboid und unabhängig von MAPK- und PI3K-Signalwegen. Eine Funktion bei der Migration haben jedoch die Kinasen FAK und Fyn. Sie bilden möglicherweise einen Proteinkomplex, der für FAK und Src aus zahlreichen anderen Systemen bekannt ist und als Signalplattform für die Zellmigration fungiert. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, das Xiphophorus-Modell weiterzuentwickeln und die Grundlagen der Melanomgenese besser zu verstehen. N2 - Malignant melanoma is a tumor of the skin with increasing incidence and high mortality rates. As the biomolecular events underlying melanoma development are poorly understood, specific therapeutics for this disease are few. The Xiphophorus system is suitable for studying melanoma development. In this model, presence of the RTK Xmrk is sufficient to initiate melanoma formation by activating proliferative and anti-apoptotic pathways and interfering with differentiation. This work demonstrates that Xmrk is also able to induce migration of the melanocytic cell line Melan a-Hm. Cells transformed by Xmrk migrate in amoeboid fashion, independently of MAPK or PI3K pathways. However, kinases FAK and Fyn are involved in Melan a-Hm migration, possibly as a signal-integrating protein complex similar to the role that has been described for FAK and Src in various systems. The results from this work serve to extend the Xiphophorus model to other aspects of melanoma development and may help to better understand the molecular basis of melanoma. KW - Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor KW - Melanom KW - Zellmigration KW - Src-Proteine KW - Xiphophorus KW - fokale Adhäsionskinase (FAK) Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70945 ER - TY - THES A1 - Schramm, Sabine T1 - SYCE3, ein neues Synaptonemalkomplexprotein: Expression, funktionelle Analyse und Bindungspartner T1 - SYCE3, a novel synaptonemal complex protein:Expression, functional analysis and binding partners N2 - Der Synaptonemalkomplex ist eine evolutionär hoch konservierte Struktur. Er wird spezifisch während der Prophase I der Meiose ausgebildet und ist essentiell für die Segregation der homologen Chromosomen während der Meiose und auch für die Entstehung genetischer Vielfalt. Der Synaptonemalkomplex ist eine proteinöse Struktur, deren Aufbau dem einer Leiter ähnelt. Dabei werden die Leiterholme als Lateralelemente bezeichnet. Sie bestehen unter anderem aus den Proteinen SYCP2 und SYCP3 und assoziieren mit dem Chromatin der homologen Chromosomen. Die Stufen der Leiter bestehen hingegen aus Transversalfilamenten, deren Hauptkomponente parallele Homodimere des meiosespezifische Proteins SYCP1 sind. Dabei wird ein SYCP1 Dimer mit seinem C-Terminus in den Lateralelementen verankert und kann über seine N-terminale Domäne eine schwache Interaktion mit der N-terminalen Domäne eines gegenüberliegenden SYCP1 Dimers eingehen. Um diese Bindung zu stabilisieren werden Proteine des Zentralelements des Synaptonemalkomplexes benötigt: Während SYCE1 durch seine Interaktion mit SYCP1 die N-terminale Assoziation zweier gegenüberliegender SYCP1 Dimere stabilisiert, verknüpfen die zwei anderen zentralelementspezifischen Proteine SYCE2 und Tex12 lateral benachbarte SYCP1 Filamente und breiten so das SYCP1 Netzwerk entlang der chromosomalen Achsen aus. Dieser Prozess wird als Synapse bezeichnet und stellt eines der Schlüsselereignisse der Meiose dar. Fehler während dieses Prozesses führen meist zu Aneuploidie der entstehenden Gameten oder zum Abbruch der Meiose und somit zu Infertilität des betroffenen Organismus. In dieser Arbeit wurde mit SYCE3 ein neues Protein des murinen Synaptonemalkomplexes charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass SYCE3 meiosespezifisch in Männchen und Weibchen exprimiert wird und Bestandteil des Zentralelements des Synaptonemalkomplexes ist. Hierbei zeigt es dasselbe Verteilungsmuster wie SYCP1 und SYCE1 und kann mit beiden Proteinen interagieren. Eine zusätzliche Interaktion konnte zwischen SYCE3 und SYCE2 nachgewiesen werden. Durch Untersuchungen an entsprechenden Knockout Mausmodellen konnte in dieser Arbeit außerdem gezeigt werden, dass SYCE3 in Abwesenheit von SYCP1 nicht an die chromosomalen Achsen rekrutiert werden kann. Die Ausbildung der Lateralelemente und auch die Anwesenheit der anderen zentralelementspezifischen Proteine SYCE1 und SYCE2 sind hingegen für die Anlagerung von SYCE3 an die chromosomalen Achsen nicht essentiell. Somit steht SYCE3 hinsichtlich seiner Bedeutung für die Paarung und die Synapse der homologen Chromosomen hierarchisch offenbar über den bisher beschriebenen Zentralelementproteinen SYCE1, SYCE2 und Tex12. Die funktionelle Bedeutung von SYCE3 für die Synapse der homologen Chromosomen und für den korrekten Ablauf der homologen Rekombination wurde im Rahmen dieser Arbeit durch die Herstellung und die Charakterisierung einer Syce3-/- Maus detailliert untersucht: Dabei führte der Knockout von SYCE3 zur Infertilität in beiden Geschlechtern, die gleichzeitig mit einer signifikanten Reduktion der Größe der entsprechenden Hoden und Ovarien im Vergleich zum Wildtyp einherging. Weitere Untersuchungen ergaben zudem, dass es in Syce3 defizienten Tieren zu einem Abbruch der Meiose kommt. Dabei hatte das Fehlen von SYCE3 keinen Einfluss auf die Ausbildung der Axialelemente. Die Initiation der Synapse hingegen war sowohl in Oocyten als auch in Spermatocyten in Abwesenheit von SYCE3 stark gestört. Darüber hinaus konnte in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen werden, dass das Fehlen von SYCE3 Einfluss auf die homologe Rekombination nimmt: Zwar können sich frühe (DNA Doppelstrangbrüche) und intermediäre (Transitionsknoten) Rekombinationsereignisse in der Abwesenheit von SYCE3 ausbilden, die Prozessierung zu späten Rekombinationsstrukturen (Rekombinationsknoten) und die damit einhergehende Ausbildung von Crossing-over Strukturen fand jedoch nicht statt. Zusammengefasst wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass das neue Synaptonemalkomplexprotein SYCE3 essentiell für die Fertilität von Mäusen ist. Durch den Knockout von Syce3 kann die Synapse zwischen den Homoligen nicht initiiert werden und es findet kein Crossing-over statt. Im Assembly Prozess des Synaptonemalkomplexes agiert SYCE3 oberhalb der anderen zentralelementspezifischen Proteine und unterhalb von SYCP1. N2 - The synaptonemal complex is an evolutionary highly conserved structure. It assembles specifically during prophase I of meiosis and is essential for the segregation of homologous chromosomes and thus represents a major determinant of the genetic diversity of sexually reproducing organisms. The synaptonemal complex is a proteinacious, ladder-like structure. The ladder beams are termed lateral elements and are composed of the meiosis-specific proteins SYCP2 and SYCP3 which are associated with the chromatin of the homologs. The rungs are made up of transverse filaments mainly consisting of the meiosis-specific protein SYCP1. SYCP1 forms parallel homodimers that are anchored via their C-termini to the lateral elements and interact in a head-to-head fashion with an opposing SYCP1 homodimer. For stabilizing this interaction additional proteins are essential. These are components of the so-called central element of the synaptonemal complex: while SYCE1 stabilizes the N-terminal association of opposing SYCP1 homodimers, the two other central element specific proteins SYCE2 and Tex12 connect adjoined SYCP1 filaments and thus elongate the SYCP1 network along the homologs. This process is termed synapsis and is a key feature of meiosis. Errors occurring during this process frequently lead to aneuploidy of the resulting gametes or cause meiotic arrest and infertility. Within the scope of this study a novel protein of the murine synaptonemal complex, we named SYCE3, was characterized. SYCE3 is exclusively expressed during male and female meiosis and is a component of the central element. Its expression pattern resembles that of SYCP1 and SYCE1 and it is able to interact with both of these proteins. Additionally, an interaction between SYCE3 and SYCE2 could be verified. In the context of this dissertation it was found that loading of SYCE3 to the chromosomal axis requires SYCP1. In contrast, chromosome loading of SYCE3 was independent of lateral element assembly and of the presence of the other central element specific proteins, SYCE1, SYCE2 and Tex12. The second thematic complex addressed in this thesis was the relevance of SYCE3 for synapsis and homologous recombination. To this end a Syce3-/- mouse was generated. Syce3-/- mice are infertile and both testes and ovaries are characterized by a significant reduction in size compared to wild-type littermates. Furthermore, depletion of SYCE3 had no influence on the assembly of axial elements and in males alignment of homologs was not affected. However, Syce3-/- oocytes and spermatocytes were unable to initiate synapsis between homologous chromosomes. In addition, homologous recombination was analyzed in the scope of this study and the obtained data strongly points to a central role of SYCE3 during this process: while early (DNA double-strand breaks) and intermediate (transition nodules) recombination events could take place in the absence of SYCE3, structures indicating late recombination events (recombination nodules) and sites of homologous recombination (crossovers) failed to develop. Taken together, this thesis clearly demonstrates that the novel synaptonemal complex protein SYCE3 is essential for fertility in mice. Deletion of Syce3 blocks initiation of synapsis and formation of crossovers. During synaptonemal complex assembly, SYCE3 acts downstream of SYCP1, but upstream of other central element proteins (SYCE1, SYCE2 and Tex12). KW - Meiose KW - Molekularbiologie KW - Fertilität KW - Synaptonemalkomplex KW - Meiosis KW - Synaptonemal complex KW - fertility Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70903 ER - TY - THES A1 - Heber, Sophie T1 - Entwicklung und Einführung eines E-Learning-Projektes für die Histopathologieausbildung des Zahnmedizinstudiums an der Universität Würzburg T1 - Developement and Introduction of an E-Learning-Project to the histopathological education of dental students at the University of Würzburg N2 - Die vorliegende Arbeit entstand durch die Notwendigkeit, den Histopathologiekurs der Zahnmedizinstudierenden an der Universität Würzburg u.a. wegen verbrauchter Präparate neu zu konzipieren. Nach der Anschaffung eines Präparatescanners lag es nahe, zeitgemäße multimediale Lernmethoden und virtuelle Mikroskopie in den Studierendenkurs einzuführen. Nun gibt es ein Online-Projekt, in welchem kursbegleitend virtuell mikroskopiert werden kann. Ein solches Projekt existierte vorher, speziell den Bedürfnissen der Würzburger Zahnmedizin-Studierenden angepasst, nicht und stellt daher eine Innovation dar. Im Falle des Würzburger Histopathologiekurses wurden erst vorhandene Online-Projekte anderer Universitäten miteinander verglichen und besonders positive Aspekte herausgearbeitet. Diese sollten in das eigene Projekt übernommen werden. Unter Berücksichtigung studentischer Wünsche wurden daraufhin neu zusammengestellte Präparate eingescannt und auf eine Onlineplattform gestellt. In der retrospektiven Evaluation hielten die Studierenden das Angebot einer virtuellen Mikroskopiermöglichkeit für eine ausgezeichnete und ausbaufähige Lernergänzung und sind bereit, diese kursbegleitend zu nutzen. Die virtuelle Mikroskopie stellt das ideale Werkzeug für multimediale Lernangebote in der medizinischen Hochschulausbildung im Fach Pathologie dar. N2 - This dissertation was developed upon the idea of renewing the histopathological course of dental students at the University of Würzburg. After aquiring an digital scanner for preparations, it was possible to involve virtual microscopy to the student's course. There was no similar project for dental students before, so we developed the course as an addition to the student's course, which is an innovation. This dissertation shows the way of the developement - evaluations of the existing course, the new preparation list, the digitalization of the new preparations and the re-evaluation of the new online course. Virtual microscopy is the perfect addition to the histopathological academical education. KW - Virtuelle Mikroskopie KW - Histopathologie KW - E-Learning KW - E-Learning KW - Virtual Microscopy KW - Histopathology Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71265 ER - TY - THES A1 - Verhoeven, Michael T1 - Stachys officinalis – Eine große Arzneipflanze der traditionellen europäischen Medizin. Ihr historischer Stellenwert und ihre aktuelle Bewertung T1 - Stachys officinalis – An important medicinal plant of the traditional European medicine. Her historical value and actual appraisement N2 - Stachys officinalis galt von der Antike bis zur frühen Neuzeit als wichtiges Phy-topharmakon. Zu den bedeutendsten Indikationen zählen die Anwendung bei Er-krankungen der Atemwege, des Gastrointestinaltrakts, der Harnwege und der Ein-satz als Analgetikum bei Schmerzen verschiedenster Art. Über den Zeitraum von fast 1800 Jahren zählte die Pflanze fest zum Arzneischatz. Erst Ende des 18. Jahrhunderts nahm ihre Bedeutung als Arzneimittel ab. Mit dem Beginn des 20. Jahrhundert verschwand sie fast vollständig aus der Phytotherapie. Heute wird sie nur noch selten im Bereich der homöopathischen Medizin oder volksheilkundlich eingesetzt. In der vorliegenden Arbeit wird Stachys officinalis durch ihre 2000 jährige Ge-schichte als Arzneipflanze begleitet. Dabei werden die Indikationen verschiedener Quellen mit aktuellem pharmazeutischem Wissen verglichen und beurteilt. Durch diese Auswertung wird geklärt, ob die jeweiligen Indikationsnennungen pharma-zeutisch nachvollziehbar sind oder nicht. Als Vergleichsweke dienen Hagers En-zyklopädie der Arzneistoffe und Drogen´ und Dr. Duke´s Phytochemical and Ethnobotanical Databases´. , Die inhaltsstoffbezogenen Angaben dieser Wer-ke werden durch weitere aktuelle pharmazeutische Erkenntnisse über die phar-makologischen Eigenschaften der Pflanzeninhaltsstoffe von Stachys officinalis ergänzt. Auf Grundlage der zugeordneten Pflanzeninhaltsstoffe und ihrer individu-ellen Wirkungen wird die Plausibilität der Indikationsangaben der Quellen unter-sucht. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Indikationsnennungen von 34 Kräuterbü-chern, Lexika und anderer Quellen betrachtet. Dabei werden die vielfältigen Indi-kationsnennungen zu 142 normierten Indikationen zusammengefasst und ausge-wertet. Unter Berücksichtigung der Angaben beider oben genannter Vergleichs-werke erscheinen 59% der 142 normierten Indikationen für Stachys officinalis plausibel und sind mit der Anwesenheit definierter Pflanzeninhaltsstoffe zu erklä-ren. Es wird deutlich, dass viele Nennungen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, der Atemwege und der Leber betreffen. Die analgetischen Indikationsangaben sind wenig einheitlich, betreffen aber häufig Schmerzen des Kopfes und des Be-wegungsapparats. Zusammengefasst haben die verschiedenen analgetischen Indikationsangaben allerdings einen bemerkenswert hohen Anteil von 11% an den insgesamt 801 Indikationsnennungen. Die vorliegende Arbeit gibt 13 Hauptindikationen für Stachys officinalis an. Diese sind mit Ausnahme der Indikationen Bei Milzerkrankungen´ und Bei Epilepsie´ durch die Wirkungen benannter Pflanzeninhaltsstoffe nachzuvollziehen und phar-mazeutisch plausibel. Es gelingt, aus der Fülle der Indikationsnennungen der his-torischen Quellen die meistgenannten belegbaren Anwendungen hervorzuheben. Die Untersuchung der Überlieferungsgeschichte macht deutlich, dass die antiken Autoren, wie zum Beispiel Dioskurides und Plinius, einen großen Einfluss auf die Indikationsangaben von Stachys officinalis haben. Viele spätere Werke orientieren sich an diesen antiken Quellen und nehmen deren Indikationsangaben auf. Ab dem 18. Jahrhundert nimmt der Umfang der Beschreibungen von Stachys officina-lis und ihre Bedeutung als Phytopharmakon deutlich ab. Auf Grund der hohen Plausibilität der 13 Hauptindikationen sowie der analgeti-schen Anwendungen scheint es nicht gerechtfertigt, dass Stachys officinalis voll-ständig aus dem Arzneischatz verschwunden ist. N2 - Stachys officinalis was from antiquity to the early modern period an important phy-topharmacon. The most important indications for its use are respiratory diseases, diseases of the gastrointestinal and the urinary tract and its use as an analgesic for pain of various kinds. Over a period of almost 1800 years the plant belonged to the medicinal treasure trove. At the end of the 18th Century its importance as a drug started to decrease. With the beginning of the 20th Century it disappeared almost completely from the phytotherapie. Today it is only rarely used in the field of homeopathic medicine or as traditional medicin. In the present work Stachys officinalis is accompanied through its 2000 years of history as a medicinal plant. The indications from various sources of ancient litera-ture are compared and evaluated with current pharmaceutical knowledge. Based on this evaluation the relevanz of pharmaceutical indications is analyzed. As benchmark for comparison purposes serve Hagers Enzyklopädie der Drogen und Arzneistoffe´ and Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases´. , The ingredients related informations of these works are further complemented by current pharmaceutical knowledge about the pharmacological properties of the plant or substances from Stachys officinalis. On the basis of the associated plant substances and their individual effects, the plausibility of the indications of the source data is analysed. In this study, the indications of 34 herbal books, encyclopedias and other sources are considered. As a result the diverse information are clustered into 142 indica-tions. The standardized indications are analyzed and evaluated. Considering the informations of the two benchmark woks, 59% of the 142 standardized indications for Stachys officinalis appear plausible and can be explained by the presence of plant compounds. A result is, that many entries concern the gastrointestinal illnesses, the respiratory tract and the liver. The analgesic indications show little uniformity but often apply to the head pain and musculoskeletal disorders. In summary the analgesic indica-tions have a remarkably high percentage of 11% of the total of 801 responses. The present work names 13 main indications for Stachys officinalis. These are, except for spleen diseases´ and Epilepsy´, to a certain extend backed up by the effects of plant compounds and pharmaceutically plausible. It is possible to sepa-rate verifiable results from the plethora of historical sources. The study of the historical tradition makes clear, that the ancient authors, such as Dioscorides and Pliny, have a major influence on the indication information from Stachys officinalis. Many later works are based on these ancient sources referring to indication information. From the 18th Century Stachys officinalis becomes less important as plant and phytopharmacon. Due to the high plausibility of the 13 main indications as well as its use as analge-sic, it does not seem justified that Stachys officinalis has disappeared completely from the pharmacopoeia. KW - Ziest KW - Heilpflanzen KW - betony Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70643 ER - TY - THES A1 - Knödler, Pascal Alain T1 - Bestimmung der Altersabhängigkeit der Endothel-vermittelten Herzperfusion mittels MR Cold-Pressor-Test und Adenosin-Stress-Test T1 - Age-related comparison of myocardial perfusion imaging using MR cold pressor test and adenosine stress test N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde die myokardiale Perfusion gesunder Probanden in Ruhe und unter Adenosin–induziertem, sowie Kälte-induziertem Stress quantitativ mittels First-Pass-Perfusions MR-Bildgebung beim gleichen Probanden untersucht und die Perfusionswerte alters- und geschlechtsabhängig verglichen. Hierbei wurden zwanzig Probanden in altersabhängige Gruppen eingeteilt, wobei der cut-off vierzig Jahre war. Diese Arbeit zeigt, dass der Einsatz des CPT zur Beurteilung der endothelvermittelten Vasodilatation im MRT möglich ist. Im Vergleich zum Einsatz von Adenosin zeigt die Stress-Untersuchung mittels CPT weniger bis keine unerwünschten Nebenwirkungen und die Kontraindikationen sind geringer. Somit ist der Einsatz des CPT zur Beurteilung der myokardialen Stressperfusion als eine nebenwirkungsarme Untersuchungsmodalität anzusehen, die es ermöglicht, die frühesten Veränderungen des Endothels bei beginnender koronarer Arteriosklerose zu detektieren. Als Ergebnis ist festzuhalten, dass in dieser Arbeit alle Probanden eine statistisch signifikante Perfusionserhöhung beim CPT aufweisen. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Alters- oder Geschlechtsunterschied beim CPT. Auf die Verabreichung von Adenosin reagiert die junge Probandengruppe mit einer statistisch signifikant höheren Myokardperfusion. Dies könnte in erster Linie durch den höheren Anteil an Frauen in der jungen Gruppe zu erklären sein. N2 - The response of myocardial blood flow (MBF) to adenosine stress and to sympathetic stimulation (Cold-Pressor-Test = CPT) with cold can be examined with the MRT. This work compares and evaluates a possible age and gender dependency of absolute myocardial perfusion values of stress MRT and MRT-CPT in the same healthy subjects divided into twogroups. First-Pass perfusion-studies were performed in 20 healthy, non-smoking volunteers, 10 with a mean age of 25±2.5yrs. and 10 with a mean age of 50.5±6.5yrs. using a 1.5 T MR-scanner with a multislice SSFP perfusion sequence in prebolus-technique. The MR-CPT was performed using a two minutes ice-water bath of the left hand. Second imaging was performed 15 minutes later to examine the perfusion at rest. In a further examination rest and adenosine stress perfusion was performed. The mean myocardial perfusion (cc/g/min) in the younger group rose from 0.77±0.13 at rest to 1.33±0.45 for CPT and from 0.76±0.16 at rest to 1.92±0.58 for adenosine stress. In the older group the myocardial perfusion rose from 0.81±0.16 at rest to 1.44±0.38 for CPT and from 0.71±0.16 at rest to 1.44±0.62 for adenosine stress. Perfusion values show a significant increase in both tests. A significant age or gender dependence was not found for the CPT. KW - NMR-Tomographie KW - Cold pressure test KW - Adenosin KW - Koronarperfusion KW - myocardial blood flow KW - sympathetic stimulation (CPT) KW - age dependency Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71742 ER - TY - THES A1 - Bönhof, Leoni Jacobea T1 - Herzinfarkt-scheinoperierte Ratten vs. gesunde Ratten: Ein Vergleich in der Cine-Herzmagnetresonanztomografie T1 - Heart infarct Sham-operated rats vs. healthy rats - A comparison in Cine Magnetic resonance imaging N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen à 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer ähnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen. N2 - The aim of this study was to test whether heart infarction sham operated rats were disparable from healthy rats by parameters captured by Cine MRI, gold standard of cardiac imaging. Therefore three groups of animals were examined, right and left ventricular myocardial parameters were determined and a comprehensive comparison of cardiac parameters was done. The first comparison was drawn between a healthy animal group and sham operated animals of nearly similar weight and age, 8 weeks after surgical procedure. Furthermore, we compared the same healthy animals’ group with remarkably younger sham animals quite shortly (in the 2nd week) after surgery. KW - Herz KW - MRT KW - Cine KW - Ratte KW - Sham KW - Myokard KW - Infarkt KW - Cine KW - MRI KW - rats KW - heart KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71520 ER - TY - THES A1 - Thilo, Niklas T1 - Lymphozyten-Subtypisierung und mRNA-Nachweis des Transkriptionsfaktors PRDI-BF1/Blimp-1 in B- und T-Lymphozyten von Patienten mit Common Variable Immunodeficiency und gesunden Probanden T1 - Lymphocyte subtyping and mRNA detection of the transcription factor PRDI-BF1/Blimp-1 in B and T lymphocytes of patients with common variable immunodeficiency and healthy subjects N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden 15 gesunde Probanden und vier Patienten mit dem primären humoralen Immundefekt "Common Variable Immunodeficiency" (CVID) auf den Immunphänotyp ihrer Lymphozyten sowie die Expression des Transkriptionsfaktors PRDI-BF1/Blimp-1 hin untersucht. Zu Kontrollzwecken wurden zusätzlich einige permanente Lymphozyten-Zelllinien verwendet (B-lymphoblastoide Zelllinien und Jurkat-Zellen). Nach der Blutentnahme wurde zunächst in Vollblut-Lyse-Technik der Immunphänotyp bestimmt, begleitend wurde ein großes Blutbild auf einem Hämatologieautomaten gemessen. Im Vergleich zu den gesunden Probanden zeigten die CVID-Patienten im Differentialblutbild folgende statistisch signifikante Abweichungen: relative Lymphopenie, relative Neutrophilie, relative und absolute Eosinopenie (insgesamt im Sinne einer entzündlichen Reaktion). Durchflusszytometrisch zeigten die Patienten folgende Auffälligkeiten: relative Expansion der zytotoxischen T-Lymphozyten, absolute Verminderung der NK-Zellen, relative Expansion HLA-DR-positiver Lymphozyten, absolute Verminderung CD27-positiver Lymphozyten, relative und absolute Verminderung CD27-positiver B-Zellen (B-Gedächtnis-Zellen). Bei allen vier Patienten war der Anteil IgM-negativer ("geswitchter") Memory-Zellen an den gesamten B-Lymphozyten stark vermindert. Nach Stimulation mit Staphylococcus aureus Stamm Cowan I und Interleukin 2 waren bei allen untersuchten Patienten und gesunden Probanden Immunglobuline im Zellkulturüberstand sowie PRDI-BF1-mRNA im Zelllysat nachweisbar, sodass auf einen gravierenden Defekt von PRDI-BF1 als Ursache der CVID (z. B. im Sinne einer homozygoten Gendeletion) kein Hinweis bestand. Bei den als Negativkontrolle vorgesehenen T-Lymphozyten und in einer permanenten T-Zelllinie (Jurkat) wurde überraschend ebenfalls PRDI-BF1-mRNA nachgewiesen. Dieser Befund konnte durch mehrfache Wiederholung, Kontrollen und hohe Aufreinigung der T-Lymphozyten sowie Auftrennung in ihre Subpopulationen bestätigt werden und wurde von anderen Arbeitsgruppen ebenfalls reproduziert und publiziert. Die Ergebnisse ließen vermuten, dass PRDI-BF1 bei Antigen-erfahrenen, CD45RA-negativen T-Lymphozyten stärker exprimiert wird und daher ebenso wie bei B-Lymphozyten eine Rolle in deren terminaler Differenzierung spielt. N2 - In this paper 15 healthy subjects and four patients with common variable immunodeficiency (CVID, a primary humoral immunodeficiency) were studied regarding the immune phenotype of their lymphocytes and the expression of the transcription factor PRDI-BF1/Blimp-1. For control purposes, some additional permanent lymphocyte cell lines were used (B-lymphoblastoid cell lines and Jurkat cells). After blood was drawn, the immune phenotype was determined using whole blood lysis technique. Additionally a complete blood count was measured on a hematology analyser. Compared to healthy subjects the CVID patients showed the following statistically significant differences in the differential blood count: relative lymphopenia, relative neutrophilia, relative and absolute eosinopenia (overall in terms of an inflammatory reaction). Flow cytometry showed the following abnormalities: relative expansion of cytotoxic T lymphocytes, absolute reduction of NK cells, relative expansion of HLA-DR positive lymphocytes, absolute reduction of CD27 positive lymphocytes, relative and absolute decrease in CD27 positive B cells (memory B cells). In all four patients the proportion of IgM negative (switched) memory cells to total B lymphocytes was greatly reduced. After stimulation with Staphylococcus aureus strain Cowan I and interleukin 2 in all studied patients and healthy subjects immunoglobulins in the cell culture supernatant and PRDI-BF1 mRNA in the cell lysate were detected, so that there was no evidence of a serious defect of PRDI-BF1 as a cause of CVID (e. g. in terms of a homozygous gene deletion). In the T lymphocytes and in a permanent T cell line (Jurkat) intended as negative controls PRDI-BF1 mRNA was surprisingly detected as well. This finding was confirmed through multiple repetitions, controls and high purification and separation of T lymphocytes in their subpopulations and was also reproduced and published by other research groups. The results suggested that PRDI-BF1 is expressed at higher levels in antigen experienced, CD45RA negative T lymphocytes and, therefore, plays a role in their terminal differentiation. KW - Primärer Immundefekt KW - Transkriptionsfaktor KW - Durchflusscytometrie KW - Fluoreszenzaktivierter Zellsortierer KW - Magnetaktivierter Zellsortierer KW - B-Lympho KW - Variables Immundefektsyndrom KW - CVID KW - PRDI-BF1 KW - Blimp-1 KW - Common variable immunodeficiency KW - CVID KW - PRDI-BF1 KW - Blimp-1 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71588 ER - TY - THES A1 - Heinen, Florian T1 - Einfluss von Neisseria meningitidis auf Tight-Junctions in humanen mikrovaskulären Hirnendothelzellen (HBMEC) T1 - Influence of Neisseria meningitidis on tight junction proteins of human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) N2 - Neisseria meningitidis ist mit jahrlich etwa 700.000 Erkrankungsfallen weltweit und einer Mortalitat von circa 7% einer der häufigsten Ausloser der bakteriellen Hirnhautentzündung. Der entscheidende Schritt zur Auslosung einer Meningitis ist die Uberwindung der Blut-Hirn-Schranke. Diese im menschlichen Korper einmalig dichte Barriere wird maßgeblich durch Tight-Junctions spezialisierter Endothelzellen der Hirnkapillaren aufrecht erhalten. Ob N. Meningitidis diese Barriere auf einem parazellulären oder transzellulärem Weg uberwindet, ist nicht vollstandig geklart. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von N. meningitidis auf die Tight-Junction Proteine Occludin und ZO-1 unter Nutzung des HBMEC Zellkulurmodelles untersucht. Neben einer verminderten Genexpression von Occludin zeigte sich dabei eine Abspaltung eines 50 kDa Fragmentes von Occludin. Gleichzeitig konnte eine Umverteilung von Occludin von den Zellgrenzen in das Zytoplasma beobachtet werden. ZO-1 hingegen wurde weder in seiner Exprimierung, noch in seiner intrazellularen Verteilung beeinflusst. Mittels eines in dieser Arbeit etablierten Assays zur Bestimmung der Permeabilitat eines HBMEC-Monolayer als vereinfachtes in-vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke konnte bestatigt werden, dass durch die Beeinflussung von Tight-Junction Proteinen die parazellulare Permeabilitat steigt. In weiteren Analysen konnten diese Prozesse auf eine gesteigerte Aktivitat von Matrixmetalloproteinase 8 zurückgefuhrt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen einen neuen Mechanismus auf, durch den N. meningitidis im Stande ist, die-Hinr-Schranke auf einem parazellulärem Weg zu überwinden. N2 - Neisseria meningitidis is a leading cause of bacterial meningitis with about 700.000 cases per year and a mortality of approximately 7%. A crucial step in the pathogenesis of meningococcal meningitis is the crossing of the blood-brain barrier (BBB). This barrier mainly consists of tight junctions of the microvascular endothelial cells. It remains unclear whether N. meningitidis passes the BBB by a paracellular or transcellular route. In this work the influence of N. meningitidis on the tight junction proteins occludin and ZO-1 was investigated by using the HBMEC cell-culture model. Using QRT-PCR a reduced expression of occludin was seen, western-blot analyses showed a cleavage of occludin into a fragment of 50 kDA. Immonulourescence further showed a complete dissociation of occludin from the cell membrane, whereas ZO-1 was not influenced. By establishing a permeability-assay an increased permeability of the HBMEC monolayer after infection with N. meningitidis was demonstrated. Further work showed, that these effects are dependent of an increased activity of matrix metalloproteinase-8. These results reveal a new mechanism that could enable N. meningitidis to cross the BBB by a paracellular route. KW - Neisseria meningitidis KW - Tight junction KW - Occludin KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Neisseria meningitidis KW - Tight junction KW - Occludin KW - Blood-Brain Barrier Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71631 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 29 - 26. Juli 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64740 VL - 29/2011 ER - TY - THES A1 - Chen, Pei-Jung T1 - Modernisierung als Leitidee der Bildungsreform in Taiwan: Eine kritische Untersuchung von 1994 bis 2010 unter besonderer Berücksichtigung der Schülerleistungsbeurteilung in der Primarstufe und Sekundarstufe I T1 - Modernization as guiding idea of the education reform in Taiwan: A critical Analysis from 1994 to 2010 with special consideration of the student assessment in the Elementary school and middle schools N2 - Es ist ein interessantes Phänomen, dass Deutschland und Taiwan, trotz der kulturellen und gesellschaftlichen Unterschiede, ähnliche Reformen im Bildungsbereich durchführen: die Einführung der nationalen Bildungsstandards, des Kompetenzmodells, der standardisierten Leistungstests und der schulischen Evaluation. Als ,,Allheilmittel“ möge diese Reform zur Stärkung der wirtschaftlichen Leistungsfähigkeit des Landes führen. Bislang lässt sich die Kluft zwischen Anspruch und Wirklichkeit der Reform auf Taiwan deutlich erkennen: Diese auf Modernisierung zielende Reform und die Versprechungen, eine ,,neue Leistungskultur“ zu schaffen, wurden bisher noch nicht erfüllt. Aus unterschiedlichen Perspektiven wurden Erklärungen für die defizitäre Lage der Schulreform abgegeben. Die Ursachenbegründungen basieren vor allem auf der Annahme, dass die in die Reform gesetzten Hoffnungen letztendlich erfüllt werden könnten, wenn Probleme beseitigt würden. Die Grundannahmen der Reform an sich wurden kaum in Frage gestellt. Man glaubt immer daran, dass die Einführung der Basiskompetenzen zum Abbau von Leistungsdisparitäten zwischen den Schülern und somit zur Chancengleichheit im Bildungswesen beitragen könnte, und dass die standardisierten Leistungstests das Leistungsniveau des Schulsystems sichern könnten, dass die Schulevaluation die Schulautonomie verstärken und die Wettbewerbsfähigkeit des Schulsystems auf dem globalen Bildungsmarkt erhöhen könnten. Schließlich erhofft man sich davon eine erfolgreiche Wirtschaftsentwicklung Taiwans. Als Wahrheit werden meist diese Kausalitätsannahmen betrachtet, denn eine kritische Auseinandersetzung damit findet sich selten. Reform, durch welche Maßnahmen auch immer, wird weiterhin als einzige Lösung der während der Reform aufgetauchten Probleme angesehen. Es stellt sich die Frage, inwiefern die Schulreform gerechtfertigt ist: Könnte es sein, dass die Reform trotz der Begleitmaßnahmen immer noch erfolglos bleiben musste? Wäre es möglich, dass die nach der Schulreform fortdauernden Probleme wie z.B. die Chancenungleichheit im Bildungswesen und der enorme Leistungsdruck auf die Schüler nicht so sehr in der Mentalität der Taiwaner oder gar in der asiatischen Kultur liegen, sondern eher als ein globales Problem anzusehen sind? Könnte es sein, dass die den vorhandenen quantitativen Studien zugrunde liegenden wissenschaftlichen Theorien an sich problematisch sind, weswegen sie keine Lösung für das Reformchaos liefern könnten? Kurz: Wäre es möglich, dass genau die Realisierung dieser theoretischen Ansätze dieses Chaos bewirkt hat? Es finden sich kaum Beiträge in der wissenschaftlichen Literatur, in denen die Ansprüche an die Schulreform gründlich analysiert werden. Hierbei fragt man sich, ob die Ziele der Reform vielleicht immanent widersprüchlich oder gar nicht erreichbar sind. So müssten z.B. einerseits die Individualität der Schüler gefördert und andererseits deren Lerninhalte standardisiert werden. Ferner fordern die Bildungspolitiker die Verringerung des Leistungsdruckes auf die Schüler und zugleich deren Wettbewerbsfähigkeit. Einerseits verspricht man mehr Schulautonomie, dennoch werden mehr Kontrollmaßnahmen in der Schule ergriffen. Darüber hinaus fordert man einerseits die so genannten ganzheitliche Entwicklung und Selbstverwirklichung der Menschen doch andererseits gelten die Heranwachsenden letztlich nur als Humankapital. Besteht zwischen diesen Ansprüchen bzw. Zielsetzungen ein Zusammenhang? Wenn ja, wie hängen sie zusammen? Sind diese Reformziele wirklich einander widersprüchlich, oder erscheinen diese Ziele zwar unterschiedlich, folgen aber dennoch derselben Logik? Ist diese Logik überhaupt pädagogisch legitim? Könnte es sein, dass diese Ansprüche und Ziele der Reform eher zu einer Überforderung der Anstaltsschule führen? Mit diesen Fragen wird sich die folgende Arbeit beschäftigen. Deren Ziel besteht also nicht darin, die Probleme der Reform auf Taiwan in den letzten Jahren zu lösen, sondern darin, sie darzustellen und kritisch zu analysieren. N2 - My thesis is to examine the effectiveness of the educational reform in Taiwan since its launch for more than a decade ago. For a long time, the traditional educational system has been criticized among the people in Taiwan. Student pressure caused by heavy testing is one of the major criticisms. However, it was until a major demonstration in April 1994, the government had no choice but to take action on initiating a complete educational reform to respond to the demand. A National Advisory Commission was established to supervise the transformation to address the long existing educational flaws. The main goal of the reform is to protect student rights in equality learning, advance teacher training, and enhance school autonomy. Accordingly, the reform agenda was set to include the following principles: modernization of education, reduced class size, reduced student testing pressure, and establishing a comprehensive educational regulation to protect parents and students’ rights. The success of the reform is deemed to be measured by the improvement in these areas: the educational right of all children, parents’ right to choose a better education for their child, the specialization and autonomy of teachers, and the school system’s modernization. In 1996, the Commission advised in one of its reports that the first step to enhance the modernization of the school system was to reevaluate the core curriculum, teacher’s lesson plans, and the overall pedagogical approaches. To do so, we have to take a close look at one major criticism of the system – student testing. The conventional methods of evaluation have been notoriously known for causing tremendous stress among students. Worst of all, they are unable to fairly assess those students who have different learning styles and abilities. Therefore, a big part of the reform is focused on the development of different measurement tools to assess student performance. Since 1998, a series of new instruments have been practiced by schools to evaluate student achievement: - Increase alternative pathways for a higher entry rate for students attending high schools, instead of the annual entrance exam, to reduce their pressure. - Enhance evaluation methods that accommodate all learning styles and needs. - Implement instrumental measures to ensure student’s mastery in core knowledge. However, after 14 years into the educational reform, it seems that old problems are not resolved as hoped. Instead, new flaws have emerged during this time. Looking back at the process of the reform, I notice that some critical decisions were made quickly and policies were immaturely implemented in quite a few occasions. As a result, new challenges occur, such as unhealthy competition between schools, tremendous pressure on teachers because of the imbalanced grading power, and students’ increasing stress on achievement. To figure out what went wrong, I believe that we should start by looking at the original objectives of the reform: student rights to quality learning, the advancement of teacher training, and school autonomy. Have we reached the goals? Or, could the plans set 10 years ago be the causes of the failure of the reform? To further investigate this possibility, I have focused my study on the following guiding questions: - What are the results of the alternative instruments of student performance? Do they solve the issue of testing pressure as it should have been, or have they actually caused new problems? - What causes the unexpected failing outcome of the educational reform in Taiwan? To answer these questions, I will closely examine the instruments used to assess student performance in the past 10 years. Furthermore, I would like to explain its impact on the school culture and educational system as a whole. To accomplish this, I propose to gather data from elementary and middle schools. I would like to find out how the new pathways and assessment methods for entering high school trickle down to affect students in the lower grades. Also, I will concentrate my research on the policies implemented since 1994 until today. KW - Taiwan KW - Schulpolitik KW - Schulreform KW - Schulleistung KW - Sekundarstufe 1 KW - Modernisierung KW - Schule KW - Curriculum KW - PISA KW - Schulleistungsmessung KW - OECD KW - Global Governance KW - Globalisierung KW - Evaluation KW - modernization KW - school KW - curriculum KW - PISA KW - student assessment Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64626 ER - TY - THES A1 - Benisch, Peggy T1 - Molekulare Analysen zur Knochenregeneration im Alter und bei Osteoporose T1 - Molecular analysis of bone regeneration in aging and osteoporosis N2 - Mesenchymale Stammzellen (MSC) stellen die Grundlage der Knochenformation dar, indem sie als multipotente Zellen in viele, für die Knochenhomöostase benötigte Zelltypen differenzieren können, wie z.B. Osteoblasten. Während der Alterung des Menschen kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau, resultierend in einer verringerten Knochenmasse. Noch ist unklar, ob MSC an dem verminderten Knochenaufbau direkt beteiligt sind, indem sie z.B.im Laufe der Zeit Funktionsstörungen akkumulieren oder in die Seneszenz eintreten, und somit nicht mehr als Stammzellpool für die Osteoblastendifferenzierung zur Verfügung stehen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Genexpressionsmuster gealterter Zellen mittels Mikroarray-Analysen untersucht, um die Alters-bedingten Veränderungen detektieren zu können. Hierfür wurde ein in-vitro-Alterungsmodell von humanen MSC (hMSC) etabliert, um die seneszenten Zellen mit hMSC früher Kultivierungspassagen zu vergleichen. Auch Zellen aus Spendern hohen Alters wurden untersucht, um einen Vergleich zwischen ex-vivo- und in-vitro-gealterten hMSC anstellen zu können. Da Osteoporose eine polygenetische Erkrankung des gealterten Knochens darstellt, wurden auch mit hMSC aus Osteoporose-Patienten Genexpressionsanalysen durchgeführt. Die Mikroarray-Analysen und anschließende systembiologische Auswertung zeigten, dass in-vitro-gealterte, seneszente hMSC starke Veränderungen im Transkriptom aufweisen, die auf Defizite in der Proliferation, Differenzierungskapazität und Migration schließen lassen. Neben bekannten Markern für replikative Seneszenz konnten in hMSC auch neue detektiert werden, wie z.B. HELLS, POU5F1 (OCT4) und FGFR2, deren Expression mit der Seneszenz abnimmt, oder CDH1 und PSG5, deren Expression zunimmt. Gene für Akute-Phase-SAA wurden stark erhöht exprimiert vorgefunden. Bei der funktionellen Charakterisierung konnte jedoch gezeigt werden, dass SAA1 und SAA1 durch Stress induziert werden, der der Seneszenz vorausgeht, und dass sie die Mineralisierung bei der osteogenen Differenzierung von hMSC fördern. Akute-Phase-SAA könnten somit eine Verbindung zwischen Alterung bzw. Inflammation und extra-skelettaler Verkalkung darstellen, die im Alter häufig auftritt, z.B. in Form von Arteriosklerose. In-vivo-gealterte hMSC wiesen ebenfalls Defizite im Expressionsmuster von Proliferations- und Migrations- relevanten Genen auf. Des Weiteren konnten nur wenige Gemeinsamkeiten zwischen in-vivo-gealterten hMSC und in-vitro-gealterten hMSC festgestellt werden. Dies lässt vermuten, dass die in-vivo-Alterung nicht zwangsläufig zu seneszenten Stammzellen führt, da Alterung eines Organismus ein multizellulärer Prozess ist, der durch viele Faktoren beeinflusst wird, wie z.B. Akkumulation von Mutationen und Krebsabwehr. Auch osteoporotische hMSC wiesen Veränderungen im Genexpressionsmuster auf, die mit den Daten zur in-vivo-Alterung verglichen wurden, um die rein Alters-assoziierten Änderungen herausfiltern zu können. Die übrig gebliebenen Gene repräsentierten Veränderungen allein aufgrund der Krankheit. Osteoporose bewirkte somit distinkte Genexpressions-änderungen in hMSC, die auf Förderung der Osteoklastogenese und Defizite in Proliferation, Migration und Differenzierungskapazität schließen lassen. Es konnten vielversprechende Kandidaten-gene für osteoporotische hMSC gefunden werden. Die prämature Expression des WNT-Inhibitors SOST (Sclerostin) und die Überexpression des BMP-Signalweg-Inhibitors MAB21L2 deuten auf eine Autoinhibition der Stammzellen hin, die letztlich die gestörte Knochenformation bei Alters-assoziierter Osteoporose begründen könnte. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass intrinsische Defizite von Stammzellen an der Pathophysiologie von Alterung und Osteoporose beteiligt sind. Sie eröffnet tiefgreifende Einblicke in die systembiologischen Veränderungen in Stammzellen aufgrund von Alterung oder Osteoporose, und setzt somit einen soliden Grundstein für weiterführende Analysen. N2 - Mesenchymal stem cells (MSC) represent the basis of bone formation, because as multipotent cells they can differentiate into many cell types important for bone homeostasis, e.g. osteoblasts. During aging an imbalance between bone formation and bone resorption occurs, which results in reduced bone mass. It is still unclear whether MSC biology is directly involved in reduced bone formation, e.g. by accumulating malfunctions in aged organisms or by entering replicative senscence. Thereby they would no longer function as a regenerative source for osteogenesis. In this study, the gene expression pattern of aged human MSC (hMSC) was analyzed by microarray hybridizations to determine aging-associated changes in those cells. Therefore, a model for in vitro aging was established and the gene expression pattern of senescent hMSC was compared with the pattern of hMSC in early passages. Moreover, cells isolated from patients of old age were analyzed to perform a comparison between ex-vivo and in vivo aging. Human MSC of patients diagnosed with osteoporosis were also examined because osteoporosis is a polygenetic disease of aged bone. Systems biology based interpretation of the microarray data revealed changes on the mRNA level in in vitro aged hMSC that indicate deficits in proliferation, differentiation capacity and migration. Additionally to known markers of replicative senescence in hMSC, new markers were detected, e.g. reduced expression of HELLS, POU5F1 (OCT4), and FGFR2, as well as higher expression of CDH1 and PSG5. Furthermore, genes for acute phase SAA proteins showed extremely high expression in senescent hMSC. Functional characterization of SAA1 and SAA2 revealed that the expression is rather a consequence of stress that precedes senescence than of replicative senescence itself. SAA also increases mineralization of osteogenic differentiated hMSC and could therefore be involved in age- or inflammation-associated extraskeletal calcification, e.g. arteriosclerosis. In vivo aged hMSC also showed deficiency in proliferation and migration on mRNA level. Furthermore on the gene expression level, in vivo aged and in vitro aged hMSC shared only few similarities. Those findings suggest that in vivo aging does not necessarily results in senescent stem cells, because the aging of an organism is a multicellular process, which is influenced by many other factors, e.g. accumulation of mutations and tumor defense. Osteoporotic hMSC also showed changes in their gene expression pattern. By comparing those data with the results of hMSC from age-matched patients, age-associated changes could be eliminated. All remaining genes with differential expression represented osteoporosis-related changes that indicated deficiencies in proliferation, migration and differentiation capacity. There were hints for enhancement of osteoclastogenesis by osteoporotic hMSC and promising candidates for osteoporosis with respect to inhibition of osteogenesis were detected. SOST (sclerostin) acts as an inhibitor for WNT signaling and MAB21L2 as an inhibitor for BMP signaling. Both genes were expressed to a higher extent in osteoporotic hMSC, which indicates autoinhibition of the stem cells and could lead to the reduced bone formation in osteoporosis. In summary, this study indicates that intrinsic alterations in stem cell biology are involved in the pathophysiology of aging and osteoporosis. It opens up profound insights into changes in systems biology of hMSC due to aging or osteoporosis which provide a broad basis for further analyses. KW - Osteoporose KW - Mesenchymzelle KW - Stammzelle KW - Altern KW - Mesenchymale KW - Knochen KW - Alterung KW - Microarray KW - mesenchymal stem cells Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64701 ER - TY - THES A1 - Flechsig, Christin T1 - Untersuchung von Modifiziertem Vaccinia Ankara Virus (MVA) zur Induktion Cytomegalovirus (CMV) spezifischer T-Zell-Antworten T1 - Investigation on modified vaccinia Ankara virus (MVA) for induction of Cytomegalovirus (CMV) specific T cell responses N2 - Eine Infektion mit dem humanen Cytomegalievirus ist immer noch eine der häufigsten und bedrohlichsten Komplikationen nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT), welche eine hohe Morbidität und Mortalität verursacht. Die prophylaktische oder preämptive antivirale Chemotherapie konnte den frühen Ausbruch einer CMV-Erkrankung während der ersten 100 Tage nach SCT signifikant reduzieren, jedoch kommt es dadurch häufig zu einem späten Ausbruch der CMV-Erkrankung und schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Myelotoxizität und Nephrotoxizität. Zur Bekämpfung und Langzeitkontrolle einer CMV-Infektion ist eine effiziente zellvermittelte CMV-spezifische Immunität unabdingbar. Im Rahmen dieser Dissertation, wurden deshalb drei CMV-Vakzinkandidaten basierend auf dem hoch attenuierten Modifizierten Vaccinia Ankara Virus (MVA), welche stabil pp65 und/oder IE1 (MVA-IE1, MVA-pp65, and MVA-IE1-pp65) exprimieren und zugleich frei von Selektionsmarkern sind, auf ihre Fähigkeit hin untersucht CMV-spezifische T-Zellantworten zu induzieren. Als erstes wurden humane mononukleäre Zellen des periphären Blutes (PBMCs) und Leukozytensubpopulationen (aus Monozyten generierte dendritische Zellen (DCs), Monozyten und B-Zellen) mit MVA infiziert um deren Infektionsrate, Veränderungen in der Expression der Oberflächenmarker und der Zytokinexpression sowie deren Apoptoserate zu untersuchen. Monozyten, DCs und B-Zellen waren besonders empfänglich für eine MVA-Infektion, gefolgt von NK-Zellen. Monozyten wurden stark aktiviert, was sich durch eine erhöhte Expression der kostimulatorischen Moleküle, MHC-Komplexe und CCR7 zeigte, wohingegen DCs eine inkomplette Aktivierung vorwiesen und B-Zellen gehemmt wurden. Des Weiteren wurde die Expression von CXCL10, TNFa, IL-6 und IL-12 signifikant in den Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) erhöht, aber die von IL-1b und IL-10 blieb unverändert oder wurde sogar signifikant reduziert. MVA induzierte also eine Th1-polarisierenden Zytokinexpression in den APCs. Allerdings konnten CMV-spezifische T-Zellen nicht mit direkter Antigenpräsentation durch DCs expandiert werden, da die DCs nach Infektion mit MVA schnell durch Apoptose starben und eine unzureichende Expression der kostimulatorischen Moleküle und MHC-Komplexe aufwiesen. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass die erfolgreiche Expansion CMV-spezifischer T-Zellen mittels Kreuzpräsentation von Antigenen MVA-infizierter Leukozyten durch DCs erfolgte. Die Phagozytose von apoptotischen Material von MVA-infizierten Leukozyten mit anschließender Antigenprozessierung induzierte eine vollständige Ausreifung der DCs in vitro einhergehend mit erhöhter IL-12-Expression, was erheblich zu einer erfolgreiche T-Zell-Stimulation und –Expansion beitrug. Neben pp65-spezifischen T-Zellen wurden auch IE1-spezifische T-Zellen expandiert, wenn auch in einem geringeren Ausmaß. Der größte Teil der expandierten T-Zellen wies einen Effektor-Gedächtnis-(EM)-Phänotyp auf. Ein kleinerer Anteil besaß jedoch einen zentralen Gedächtnis-(CM)-Phänotyp, welcher bekannt ist für eine Langzeitpersistenz und eine erfolgreiche Etablierung eines T-Zell-Gedächtnis-Pools. Darüber hinaus wurden keine Vaccinia-spezifischen T-Zellen der pockengeimpften Spender expandiert. Wodurch ist die Immunogenität der CMV-Antigene nicht beeinträchtigt ist. Die drei untersuchten MVA-CMV-Vakzinkandidaten erfüllen alle Stabilitäts-, Immunogenitäts- und Sicherheitsbestimmungen der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) für virale Vektorimpfstoffe und sind deshalb bereit für die cGMP-Produktion und anschließende klinische Prüfung. N2 - Infection with human Cytomegalovirus (CMV) remains one of the most frequent and life threatening complications after allogenic stem cell transplantation (SCT) causing serious morbidity and mortality. Prophylactic or preemptive antiviral chemotherapy could significantly reduce the early onset of CMV disease during the first 100 days after SCT but at the expense of an increasing late onset CMV disease and severe side effects like myelotoxicity and nephrotoxicity. An efficient cell mediated CMV specific immunity is crucial to eradicate CMV for long-term control of CMV infection. In the scope of this dissertation, three CMV vaccine candidates based on the highly attenuated modified vaccinia Ankara Virus (MVA) with stable expression of pp65 and/or IE1 (MVA-IE1, MVA-pp65, and MVA-IE1-pp65) without any selection marker were examined for the induction of CMV-specific T cell responses. At first, Human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and leukocyte subpopulations (monocyte derived dendritic cells (DCs), monocytes and B cells) were infected with MVA in order to evaluate their infection rate, changes in surface markers, cytokine expression and apoptosis. Monocytes, DCs and B cells were most susceptible to MVA infection followed by NK cells. Monocytes were activated strongly with upregulation of costimulatory molecules, MHC-complexes and CCR7 while DCs showed an incomplete activation and B cells were inhibited. Furthermore, expression of CXCL10, TNFa, IL-6 and IL-12 were enhanced in antigen presenting cells (APCs) but IL-1b and IL-10 were stable or even downregulated. Thus, MVA seems to induce a Th1-polarizing cytokine expression in APCs. However, successful expansion of CMV specific T cells could not be achieved via direct antigen presentation by DCs, as the DCs died fast after infection with MVA by apoptosis and displayed an insufficient expression of costimulatory molecules and MHC-complexes. Rather, it could be shown that successful expansion of CMV specific T cells is achieved via cross presentation of antigens from MVA infected leukocytes by bystander DCs. Phagocytosis of apoptotic material from MVA infected leukocytes and subsequent antigen processing induced a full maturation of DCs in vitro with upregulation of IL-12 expression and hence, makes a considerable contribution to a successful T cell stimulation and expansion. In addition to pp65 specific T cells, also IE1 specific T cell could be expanded but to a lower extend. The major part of expanded T cells displayed an effector memory (EM) phenotype. However, the minor part of expanded T cells displayed a central memory (CM) phenotype, which is known for long-term persistence and successful establishment of a memory T cell pool. Moreover, vaccinia specific T cells of smallpox vaccinated donors could not be expanded. Thus, the immunogenicity to the CMV antigens is not impaired. The MVA-CMV vaccine candidates fulfill all terms of stability, immunogenicity, and safety of the European Medicines Agency (EMEA) for viral vector vaccines. Therefore, the MVA-CMV vaccine candidates are ready for cGMP production and subsequent clinical trials. KW - Zielzelle KW - Virologie KW - Impfstoff KW - Vaccinia-Virus KW - Cytomegalie KW - Modifiziertes Vaccinia Ankara Virus KW - IE1 KW - pp65 KW - Impfvektor KW - Kreuzpräsentation KW - Dendritische Zellen KW - Cytomegalie-Virus KW - modified vaccinia Ankara virus KW - IE1 KW - pp65 KW - vaccine vector KW - cross presentation KW - dendritic cells Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57637 ER - TY - THES A1 - Vrdoljak, Pavo T1 - Präparation und Untersuchung verborgener Metall/Molekül-Kontaktgrenzflächen mit oberflächensensitiven Methoden T1 - Preparation and investigation of burried metal/molecule contact interfaces with surface sensitive methods N2 - Das Wissen um die strukturellen und elektronischen Eigenschaften verborgener Metall-Organik-Grenzflächen ist entscheidend für die Optimierung und Verbesserung der Leistungsfähigkeit von auf organischen Halbleitern basierenden Bauteilen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Delaminationskonzept für das Ultrahochvakuum (UHV) umgesetzt und optimiert, mit dessen Hilfe an Modellsystemen verborgene Grenzflächen für oberflächensensitive Methoden zugänglich gemacht und im Anschluss hinsichtlich ihrer elektronischen und topographischen Eigenschaften untersucht wurden. Die Erfahrungen und Ergebnisse dieser Arbeit stellen im Bezug auf Untersuchungen und die Optimierung von organischen Bauteilen und ihre verborgenen Grenzflächen einen neuartigen Zugang dar. Der erste Schwerpunkt der Arbeit befasste sich am Beispiel von verborgenen Metall/NTCDA- und Metall/ PTCDA-Grenzflächen mit der Frage, wie verborgene Grenzflächen erfolgreich für oberflächensensitive Methoden zugänglich gemacht werden können. Nach einer Eruierung eines Klebstoffs, dessen Eigenschaften den Anforderungen hinsichtlich der Festigkeit, Verarbeitung und UHV-Tauglichkeit genügt, konnte gezeigt werden, dass es mit ausreichender Sorgfalt möglich ist, einen unmittelbaren Zugang zu verborgenen Grenzflächen zu erhalten. Es konnten dabei Kontakte von ca. 10 × 15 mm2 Größe offengelegt werden. Dabei zeigte sich auch, dass der Klebstoff für die Qualität der Delamination eine entscheidende Rolle spielt. Auf der einen Seite bestimmt das Klebeverhalten des Klebstoffs die Größe der möglichen Delaminationsfläche, und auf der anderen Seite bestimmt seine chemische Zusammensetzung das Ausgas- und Diffusionsverhalten, welche Einfluss auf den Kontaminationsgrad der delaminierten Grenzflächen haben. Mit Hilfe von dickeren Metallschichten konnte erreicht werden, dass leichter zu verarbeitende Klebstoffe (Klebestreifen) für die Delamination verborgener Grenzflächen verwendet werden können. Auch konnte die gesamte Prozedur, eine verborgene Grenzfläche zu präparieren und zu delaminieren, erfolgreich in-situ im UHV durchgeführt werden. Als schwierig zeigte sich die thermische Desorption von Molekülschichten von delaminierten Metallkontakten. Bei der thermischen Ausdünnung (100-250_C) wird unweigerlich die Morphologie des darunter liegende Metallkontakts verändert. Zudem wurden Konzepte getestet, mit welchen PTCDA-Schichten von delaminierten Kontakten mittels Lösungsmitteln entfernt wurden, um im Anschluss daran die Kontakttopographie zu untersuchen. Es wird vermutet, dass der Einfluss der Lösungsmittel auf den delaminierten Kontakt zwar gegeben, jedoch gering ist. Im zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit konnten für verborgene Metall(Au,Ag)/PTCDA und Ag/NTCDA-Grenzflächen nach ihrer Delamination einige Gemeinsamkeiten festgestellt werden: Nach der Delamination der Top-Kontakte befinden sich auf den Metallkontakten inhomogene Molekülschichten. Dabei waren auf den PTCDA-bedeckten Kontakten dickere Schichten (4-5 ML PTCDA auf Ag-Kontakt) und auf den NTCDA-bedeckten Kontakten große Bereiche von mindestens 2 mm im Durchmesser mit Monolagen vorhanden. Auch topographisch zeigten sich Gemeinsamkeiten. So wiesen die mit Molekülmultilagen bedeckten Bereiche glatte Oberflächen auf, während die Metalloberflächen selbst zerklüftete, mäanderartige und raue Oberflächen aufwiesen. Eine weitere Gemeinsamkeit war, dass der Klebstoff die PE-spektroskopische Untersuchung der Valenzzustände erheblich erschwerte. Des Weiteren konnte die Molekülschicht zwar thermisch ausgedünnt werden, jedoch konnten danach keine Valenzzustände untersucht werden. Als letzter gemeinsamer Gesichtspunkt waren topographische Einflüsse des Klebstoffs, welcher durch seine mikro- wie makroskopischen thermischen Verformungen und Blasenbildung massiv die topographische Struktur des Kontakts verändert. Bei der Untersuchung von in-situ delaminierten verborgenen Grenzflächen stand zunächst die Metall(Au,Ag)/PTCDA-Grenzflächen im Fokus. Bei delaminierten Au/PTCDA-Kontakten war die offengelegte Grenzfläche nach der Delamination nicht intakt, und es fanden sich Löcher in der Metallschicht mit mehreren μm Durchmesser. Durch diese waren Bestandteile des Klebstoffs (VACSEAL) photoelektronenspektroskopisch und lichtmikroskopisch auf der verborgenen Grenzfläche zu sehen, die gerade in der UV-Photoelektronenspektroskopie (UPS) eine Untersuchung der Valenzzustände dünner PTCDA-Schichten besonders erschweren. Das HOMO der PTCDA-Multilage liegt bei delaminierten Au/PTCDA-Kontakten bei etwa 2,3eV. Die Untersuchung von Ag/PTCDA-Kontakten zeigte intakte Metallkontaktfilme nach der Delamination. Es konnte zudem die Molekülschicht thermisch bei 260_C auf 2-4 Monolagen erfolgreich ausgedünnt werden, so dass Valenzzustände untersucht werden konnten. Der Klebstoff erschwerte jedoch auch hier die Untersuchung. Aufgrund verbreiterter Spektren konnten die Lagen des HOMO und FLUMO des in-situ delaminierten und ausgedünnten Ag/PTCDA-Kontakts ungefähr bei 1,9 eV bzw. 0,7 eV bestimmt werden. Weiterhin wurden offengelegte Ag/NTCDA-Grenzflächen untersucht. Bei Ag/ NTCDAKontakten ist es gelungen, durch sukzessives Erhöhen der Metallschichtdicke den Einfluss des Klebstoffs zu minimieren bzw. gänzlich ohne diesen auszukommen. Bereits ab Silberschichtdicken von 2,5 μm können verborgene Grenzflächen mit geschickter Technik so delaminiert werden, dass sich Kontaktbereiche ohne Klebstoffanteile ergeben. Dabei wurde ein Drittel des Kontakts verklebt und die restlichen zwei Drittel standen nach der Delamination frei von Klebstoffbestandteilen für Untersuchungen zur Verfügung. Ein weiterer Erfolg bezüglich der Delamination war nicht nur, dass leichter zu verarbeitende Klebstoffe (Klebestreifen) verwendet werden konnten, sondern vor allem, dass es gelang, Ag/NTCDA-Kontakte zu delaminieren, deren Molekülschichtdicken im Monolagenbereich vorlagen. Damit konnte zum ersten Mal die direkte Molekül-Metall-Wechselwirkung an der verborgenen Grenzfläche untersucht werden, ohne dass der Kontakt für die Klebstoffaushärtung geheizt und die NTCDA-Schicht thermisch desorbiert werden musste. Das mit UPS ermittelte HOMO lag dabei bei 2,3 eV und das FLUMO bei 0,6 eV. Zudem wurde eine Austrittsarbeit von 4,9 eV ermittelt. Ferner konnte die Valenzstruktur eines vollständig in-situ präparierten und delaminierten Kontakts im UHV untersucht werden. Die Ergebnisse zeigten keinerlei Unterschiede zu den Kontakten, die für die Verklebung an Luft gebracht wurden. Ferner wurde ein Modell vorgestellt, mit dem erklärt werden kann, weshalb sich nach der Delamination nur einige wenige Moleküllagen auf dem Metallkontakt befinden. Bei den allgemeinen topographischen Untersuchungen ergab sich, dass die delaminierten Ag/NTCDA-Kontakte relativ rau mit einer RMS-Rauheit im Bereich von 18-24 nm und einer Skewness von 0,5 bis 1,5 waren. Ebenfalls wurden zwei Auffälligkeiten von delaminierten Ag/NTCDA-Kontakten untersucht: Die erste waren topographische Strukturen, die im Lichtmikroskop Löcher in der Metallschicht zu sein schienen. Diese erwiesen sich im Rasterkraftmikroskop (RKM) als lokal begrenzte Bereiche mit erhöhter Rauheit. Die zweite topographische Auffälligkeit waren Bereiche auf den delaminierten Ag/NTCDA-Kontakten, die im Lichtmikroskop als dunkle Flecken verschiedener Größe erschienen. Bei RKM-Untersuchungen konnten die dunklen Bereiche als NTCDA-Kristallite identifiziert werden, deren Dicke zwischen 500-600 nm lag. Zum Abschluss soll an dieser Stelle noch angemerkt werden, dass die Übertragung der Erfahrungen und Ergebnisse dieser Arbeit auf andere Systeme möglich ist. Das hier erfolgreich angewandte Delaminationskonzept besticht durch einfache Handhabung und Untersuchungsmöglichkeiten im UHV. Gerade im Hinblick auf eine vollständige in-situ Präparation und Delamination gibt es jedoch noch erhebliches Optimierungspotential, bis die Untersuchung von verborgenen Grenzflächen anderer Systeme, die besonders empfindlich gegenüber Umgebungsbedingungen sind, erfolgreich durchgeführt werden und zur Optimierung von "organischen" Bauteilen beitragen können. N2 - The knowledge of structural and electronic properties of buried metal/organic semiconductor interfaces is crucial for the optimisation and the improvement of devices based on organic semiconductors. The present thesis establishes an optimised concept of a delamination technique suitable for ultra high vacuum (UHV) with which model systems of buried interfaces were made accessible for surface sensitive methods which were applied to investigate their electronic and topographical properties. The experience with and results of this work are valuable for the investigation and optimisation of organic devices and their buried interfaces. A primary focus of this work is on the question how buried interfaces could be accessed successfully for surface sensitive methods using buried metal/NTCDA and metal/PTCDA interfaces as model systems. Having found an adhesive which was able to meet the demands of strength, processing and UHV-suitability it was proved that it is possible, with some care, to access the buried interfaces directly. Contacts of approximately 10 × 15 mm2 in size were accessed. Furthermore, the experience showed that the adhesive plays a decisive role for the quality of delaminated contacts: On the one hand the size of the delaminated contacts is determined by the properties of the adhesive, on the other hand its chemical compounds determine the degassing and diffusion properties which have an influence on the degree of contamination of the delaminated interface. Moreover adhesive tapes were successfully used, which were easy to handle for the delamination of buried interfaces by means of thicker metal contact layers. Moreover, the whole process of preparation and subsequent delamination of a buried interface was successfully performed in-situ in UHV. The thermal desorption of molecular layers from delaminated metal contacts proved to be difficult. Thinning out the molecular layers thermally (100−250_C), makes the change in morphology of the metal contact underneath inevitable. Additionally, concepts are discussed with which layers of PTCDA were removed from delaminated contacts by means of solvents in order to investigate the contact topography thereupon. It is assumed that there is an influence of the solvents on the delaminated contact but on a small scale. The second focus of the thesis is on the investigation of the electronical and topographical properties of the buried interfaces, for which some similarities between delaminated metal (Au,Ag)/ PTCDA- and Ag/NTCDA interfaces were found: After the delamination of top-contacts there were inhomogeneous layers of molecules on the metal contacts. Whereas PTCDA covered metal contacts had thicker molecular layers (4 − 5 ML PTCDA on Ag), NTCDA covered contacts showed only one monolayer coverage over large areas of at least 2 mm in diameter. There were also topographical similarities. Regions with multilayer coverage showed smooth surfaces whereas metal surfaces showed a fissured, meander-like and rough surface. Both contact systems also had in common that the adhesive made PES investigations of valence states very difficult. Furthermore, it was possible to thin out the molecular layers thermally but afterwards no valence states could be measured. The last aspect both contacts had in common was the influence of the adhesive on the topography of the metal surfaces. The topographical structures of the contacts were massively altered due to thermally induced, micro- and macroscopically noticeable changes as well as the creation of blisters of the adhesive. Investigating in-situ delaminated buried interfaces, the focus was on metal (Au,Ag)/PTCDA interfaces first. The revealed interfaces of delaminated Au/PTCDA contacts were not intact after delamination and showed holes in the metal layer of several microns in diameter. Through these holes the adhesive (VACSEAL) could be measured and seen on the buried interface by means of PES and optical microscopy, respectively, which made UPS investigations of valence states of thin PTCDA layers rather difficult. The PTCDA multilayer HOMO was found to be at approx. 2.3 eV for delaminated Au/PTCDA contacts. The investigation of Ag/PTCDA contacts showed intact metal films after delamination. The molecular layers could be successfully desorbed thermally at 260_C to 1-3 monolayers so that valence states were investigated. The adhesive, however, made investigations rather difficult. The spectra of the in-situ delaminated and thermally desorbed Ag/PTCDA contact were noticeably broadened so that the positions of HOMO and FLUMO could only be estimated at 1.9 eV and 0.7 eV, respectively. Additionally, interfaces of Ag/NTCDA contacts were investigated. By incrementally increasing the thickness of the metal layer the influence of the adhesive on the Ag/NTCDA contacts was successfully minimised or even made the use of the liquid adhesive dispensable. Even at silver thicknesses of 2.5 μm the buried interfaces can be delaminated in that way that there are parts of the contact having no adhesive underneath. In this case one third of the contact was glued to a substrate and the remaining two thirds were investigated without amounts of adhesive material. Not only the usage of adhesive tapes, which are easier to handle, was a further success as far the delamination process is concerned, but also the fact that Ag/NTCDA contacts were delaminated in that way which had a coverage of only a few monolayers. Consequently, the interaction between molecules and metal of the buried interface could be investigated without the contact being heated for curing the adhesive or for molecule desorption. With UPS it was found that the HOMO position was at 2.3 eV and the position of the FLUMO at 0.6 eV. Additionally, the work function was determined to be 4.9 eV. Furthermore, the valence structure of a contact was investigated which was prepared and delaminated completely in-situ without breaking the UHV. The results did not show any discrepancies to those where contacts were being exposed to air for gluing. Also, a model is presented which could help to explain why only monolayers remain on the metal contact after delamination. Investigations of the topography revealed that delaminated Ag/NTCDA contacts are relatively rough at a RMS-roughness in the range of 18-24 nm and had a skewness of 0.5 to 1.5. Finally, two peculiarities of delaminated Ag/NTCDA contacts were investigated: The first one were topographical structures which seemed to be holes in the metal layer seen through the optical microscope. By means of atomic force microscopy (AFM) it was revealed that these structures where small areas of a higher roughness. The second topographical peculiarity were dark areas of different sizes on delaminated Ag/NTCDA contacts seen in the optical microscope. AFM investigations could identify these dark areas as NTCDA-crystallites which had a thickness between 500 to 600 nm. Summing up, it should be noted that all experiences and results of this work can also be translated successfully to other systems. The advantages of the delamination concept used here is the simple handling and the possibility to do investigations under UHV conditions. Regarding the complete in-situ preparation and delamination there is still a potential to optimise the set-up. In doing so, other systems of buried interfaces being sensitive to ambient conditions could be investigated successfully in order to improve and to optimise organic based electronic devices. KW - Grenzfläche KW - Delamination KW - Organischer Halbleiter KW - Metall KW - metall-organisch KW - verborgene Grenzflächen KW - Delamination KW - lift-off KW - metal-organic KW - burried interfaces KW - delamination KW - lift-off Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64590 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 30 - 02. August 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64808 VL - 30/2011 ER - TY - THES A1 - Stark, Felix T1 - Funktionelle Untersuchungen zur Regulation der Protein Kinase CK2 durch Polyamine in Drosophila melanogaster und deren physiologische Bedeutung T1 - Functional analysis of the regulation of the protein kinase CK2 by polyamines in Drosophila melanogaster and its psyiological meaning N2 - Die heterotetramere Proteinkinase CK2 nimmt aufgrund der großen Anzahl und Diversität ihrer Substrate, sowie aufgrund ihrer Eigenschaft Signalwege miteinander zu vernetzen eine Sonderstellung innerhalb der Kinasen ein. CK2 beeinflusst Proliferation, Differenzierung und Apoptose, Prozesse an denen auch Polyamine und der MAPK-Signalweg beteiligt sind. Eine vor kurzem durchgeführte Arbeit beschreibt die Bindung von CK2 an das Gerüstprotein KSR und die Verstärkung des MAPK-Signalwegs durch Phosphorylierung von Raf-Proteinen in Vertebraten. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CK2 auch in Drosophila mit KSR interagiert und das einzige in Drosophila vorhandene Raf-Potein (DRaf) in vitro phosphoryliert. Im Gegensatz zur Phosphorylierung der humanen B-Raf und C-Raf Proteine an Serin 446 bzw. Serin 338 innerhalb der „negative charge regulatory region“ (N-Region), führten Kinasereaktionen und Massenspektrometrische Untersuchungen zur Identifizierung von Serin 11 als CK2 Phosphorylierungsstelle in DRaf, während ein zu Serin 446 in B-Raf äquivalentes Serin in der N-Region in Drosophila nicht durch CK2 phosphoryliert wird. Durch Überexpression von DRaf sowie von zwei DRaf-Varianten bei denen Serin 11 durch Alanin oder Aspartat substituiert wurde (DRafS11A und DRafS11D) konnte in Zellkulturexperimenten gezeigt werden, dass die Ladung an der Aminosäureposition 11 die Funktion von DRaf beeinflusst, wobei eine negative Ladung an dieser Stelle zur Phosphorylierung und Aktivierung der Effektorkinase Erk führt. Die Phosphorylierung durch CK2 ist unabhängig von regulatorischen Botenstoffen ("second messengers"), wird aber durch Bindung von Polyaminen moduliert. Intrazelluläre Polyamine entstammen zum grossen Teil dem zellulären Aminosäurekatabolismus und beeinflussen die Phosphorylierung von DRaf durch CK2 in vitro, wobei Spermin ein effizienter Inhibitor der Reaktion ist, während die Effekte von Putrescin und Spermidin gering sind. Auch in Drosophila Schneider S2 Zellen und in adulten weiblichen Fliegen hat Spermin einen inhibitorischen, CK2-abhängigen Effekt auf die Aktivierung von Erk. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass Putrescin und Spermidin in der Lage sind die Aktivierung von Erk, im Vergleich zu Zellen die nur mit Spermin behandelt wurden, zu erhöhen. Das spricht dafür, dass die Phosphorylierung von DRaf und die davon abhängige Aktivierung von Erk durch CK2 von der Menge und Relation der verschiedenen Polyamine zueinander abhängt. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen den Schluss zu, dass der Polyaminmetabolismus über CK2 mit dem MAPK-Signalweg verknüpft ist. Nachdem Polyamine durch Aminosäurekatabolismus enstehen, kann auf diese Weise der MAPK-Signalweg in Abhängigkeit der Verfügbarkeit zellulärer Aminosäuren reguliert werden. Vorversuche zeigten eine Beeinflussung von Proliferation und Apoptose durch CK2 und Polyamine. Weitere Untersuchungen sind aber nötig um spezifische Einflüsse von Polyaminen und CK2 auf zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose aufzudecken. N2 - Because of its high number and diversity of substrates, as well as its ability to cross-link signalling pathways, the heterotetrameric protein kinase CK2 has an exceptional position within kinases. CK2 influences proliferation, differentiation and apoptosis, processes in which also polyamines and the MAPK-signalling pathway are involved. A recent publication delineates binding of CK2 to the scaffold protein KSR and the enhancement of the MAPK-signalling pathway by phosphorylation of Raf-proteins in vertebrates. In my thesis I could show that CK2 also interacts with KSR in Drosophila and phosphorylates the only existing Raf protein in Drosophila (DRaf) in vitro. In contrast to the phosphorylation of human B-Raf- and C-Raf-proteins on serine 446 respectively serine 338 within the "negative charge regulatory region" (N-region), kinase reactions and mass spectrometric analyses led to the identification of serine 11 as phosphorylation site in DRaf, whereas a serine in the N-region, which corresponds to serine 446 of B-Raf, is not phosphorylated by CK2 in Drosophila. In cell culture experiments overexpression of DRaf and two DRaf-variants, in which serine 11 was substituted by alanine or aspartate (DRafS11A and DRafS11D), revealed the charge at amino acid position 11 to affect the function of DRaf, with a negative charge leading to phosphorylation and activation of the effector kinase Erk. Phosphorylation by CK2 is independent of second messengers, whereas it is modified by binding of polyamines. Intracellular polyamines mainly derive from cellular amino acid catabolism and modulate the phosphorylation of DRaf by CK2 in vitro with spermine being an efficient inhibitor of the reaction, whereas the effects of putrescine and spermidine are minor. In Drosophila Schneider S2 cells and adult flies spermine inhibits the activation of Erk in a CK2-dependent way. Furthermore administration of putrescine and spermidine in combination with spermine leads to enhanced Erk activation in cells compared to cells that are treated with spermine. These results suggest that phosphorylation of DRaf and the subsequent activation of Erk by CK2 are dependent on the amount and relative concentrations of polyamines. Altogether the results of this work demonstrate a role for CK2 in linking polyamine metabolism to the MAPK-signalling pathway. Since polyamines derive from amino acid catabolism, the MAPK-signalling pathway can be regulated dependent on the availability of cellular amino acids. Preliminary experiments point to CK2- and polyamine-dependent effects on proliferation and apoptosis. Further investigations are necessary to reveal specific effects of polyamines and CK2 on cellular processes like proliferation, differentiation and apoptosis. KW - Protein Kinase CK2 KW - Polyamine KW - MAP-Kinase KW - Signaltransduktion KW - Taufliege KW - Raf KW - MAPK-Signalweg KW - Drosophila melanogaster KW - DRaf KW - protein kinase CK2 KW - polyamines KW - MAPK signalling pathway KW - Drosophila melanogaster KW - DRaf Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57522 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Bernd T1 - Bienen-/Wespengiftallergie: Wirksamkeit und Sicherheit einer Immuntherapie mit 100 µg Gift über 3 bis 5 Jahre T1 - Hymenoptera venom allergy: Safety and effectiveness of immunotherapy N2 - Die Bienen-/Wespengiftallergie ist auf der einen Seite eine potentiell lebensbedrohliche IgE-vermittelte Allergiekrankheit, in Deutschland neben den Nahrungsmittelallergien die häufigste Ursache für eine tödlich verlaufende Anaphylaxie. Auf der anderen Seite steht mit der Bienen-/Wespengift-spezifischen Immuntherapie (SIT) gerade für diese Allergie seit Jahrzehnten eine hochwirksame kausale Therapie zur Verfügung. Placebokontrollierte Studien mit unbehandelten Patienten sind daher aus ethischen Gründen nicht vertretbar. Neue Erkenntnisse zur Sicherheit dieser Therapieform können nur aus der Verlaufsbeobachtung standardisiert behandelter Patientenkollektive gewonnen werden. Der besondere Wert der hier analysierten großen Patientenserie liegt vor allem darin, dass alle Patienten in einer Allergieambulanz (der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie) betreut wurden. Im gesamten Behandlungszeitraum aller 679 Patienten wurde die Diagnostik und Therapie der Bienen-/Wespengiftallergie hoch standardisiert durchgeführt und nicht verändert. Die dadurch gleichbleibende Betreuung garantierten Qualität, Umfang und Homogenität der Dokumentation und damit die Vergleichbarkeit der retrospektiv erfassten Daten über den gesamten Zeitraum 1988 bis 2008. Für die besonders wichtige Verlaufsbeobachtung nach Ende der spezifischen Immuntherapie (SIT) wurden zusätzlich 616 der 679 Patienten aus Unterfranken und Umgebung direkt telefonisch befragt. Die bekannten charakteristischen Merkmale von Patienten mit Bienen-/Wespengiftallergie zeigten sich auch in dem untersuchten Kollektiv. Imkertätigkeit ist die wahrscheinlichste Erklärung warum Bienengiftallergiker jünger und häufiger männlich sind. Die prognostisch bedeutsamen Schweregrade der allergischen Indikatorstichreaktion (das Stichereignis mit der schwersten anaphylaktischen Reaktion vor SIT) unterscheiden sich zwischen Bienen- und Wespengiftallergikern dagegen nicht. In den diagnostischen Untersuchungen vor und auch am Ende der SIT waren die Schwellenwertkonzentrationen des Intrakutan- und Pricktests bei Bienengiftallergikern im Vergleich zu den Wespengiftallergikern signifikant niedriger, die spezifischen IgE-Serumspiegel höher. Die Wirksamkeit der SIT mit Bienengift betrug 89,0 %. Nur 11,0 % der Patienten (8 von 73 Patienten mit erneutem Bienenstich) hatten nach Beginn der SIT erneut eine N2 - The study analyzed patients with a bee venom allergy or a wasp venom allergy who had a specific immunotherapy for at least 3 years. Differences between bee and wasp venom allergy, safety and effectiveness of the immunotherapy and differences between patients with or without a tolerated sting (after immunotherapy) were investigated. KW - Bienengiftallergie KW - Wespengiftallergie KW - Immuntherapie ; Hyposensibilisierung KW - Wirksamkeit KW - Sicherheit KW - Unterschiede KW - Hymenoptera KW - venom KW - allergy KW - bee KW - wasp KW - immunotherapy KW - safety Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57500 ER - TY - THES A1 - Göbel, Tim T1 - 4-Piperidonderivate als potenzielle DOHH-Inhibitoren: ein neuer Ansatz zur Therapie tropischer Infektionskrankheiten T1 - 4-Piperidone derivatives as potential DOHH-inhibotors: a new approach for the therapy of tropical diseases N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung und Synthese von Inhibitoren der Deoxyhypusin-Hydroxylase (DOHH), die einen wichtigen Schritt in der Aktivierung des eukaryotischen Translationsinitiations-Faktors-5A (eIF-5A) katalysiert. Die Hemmung dieses Metalloenzyms durch kleine Moleküle, die mit dem katalytischen Eisenatom im aktiven Zentrum der DOHH einen Chelatkomplex bilden, hat einen antiproliferativen Effekt auf parasitäre Erreger, wie Plasmodien, Trypanosomen und Leishmanien zur Folge. Ausgehend von den antiplasmodial wirksamen Eisenkomplexbildnern und Pyridon-Derivaten Ciclopirox und Mimosin wurden besser wirksame 2,6-Diaryl-4-oxopiperidincarbonsäuremono- und -diester-Derivate abgeleitet, deren 4-Piperidon-Grundgerüst als Leitstruktur für die Entwicklung von antiplasmodialen und antitrypanosomalen Wirkstoffen fungierte. Entsprechend dieser Leitstrukturen gelang im Zuge dieser Arbeit durch verschiedene Modifikationen der Doppel-Mannich-Reaktion die Erstellung einer weitreichenden Bibliothek 52 strukturell diverser 4-Hydroxytetrahydropyridin-3,5-dicarbonsäurediester 1 – 6, darunter auch erstmals Derivate mit t-Butyl-esterfunktionen und 4-Hydroxytetrahydropyridin-3-carbonsäuremonoester 7 – 8. Dabei konnten vor allem Derivate mit der gewünschten nitroaromatischen Substitution in den Positionen 2 und 6 synthetisiert werden. Darüber hinaus wurden vielfältige Strukturabwandlungen dieser Substanzen in Form von verschiedenen 4-Piperidonderivaten ohne Esterfunktionen, deren Oximen sowie von 4-Hydroxychinoloncarbonsäureestern syn-thetisiert. Die hergestellten Derivate wurden In-vitro-Testungen an Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei und Leishmania major unterzogen. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität an der Makrophagen-Zelllinie J774.1 ermittelt. N2 - The present work focused on the development and synthesis of inhibitors of deoxyhypusine hydroxylase (DOHH) that catalyzes an important step in the activation cascade of eukaryotic initiation factor 5A (eIF-5A). The inhibition of this metal-containing enzyme by small molecules chelating the essential catalytic iron at the active site of DOHH leads to an antiproliferative effect on parasites such as plasmodia, trypanosoma and leishmania. Derived from the antiplasmodial iron chelators and pyridine derivatives ciclopirox and mimosine more potent 2,6-diaryl-4-oxopiperidiniumcarboxylic acid mono- and -diester derivatives were developed. Its 4-piperidone skeleton served as a lead structure for the development of antiplasmodial and antitrypanosomal agents. Based on these lead structures it was possible to build a broad variety of 52 4-hydroxytetrahydropyridine-3,5-dicarboxylates 1 – 6 (for the first time including derivatives with t-butyl-ester functions) as well as 4-hydroxytetrahydropyridine-3-monocarboxylates 7 – 8 with varying substitution patterns by various modifications of the double mannich reaction. Thereby it was possible to synthesize derivatives with the advantageous nitro-aromatic substitution in position 2 and 6. Additionally structural modifications of these compounds such as 4-piperidones without ester functions, corresponding oximes and 4-hydroxychinolone carboxylates have been synthesized, too. The synthesized substances were tested against Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei and Leishmania major. Furthermore their cytotoxity was determined using the macrophage cell line J774.1. KW - Malaria KW - Trypanosomen KW - Piperidinderivate KW - Polyaminstoffwechsel KW - Mannich-Reaktion KW - malaria KW - trypanosomiasis KW - piperidine derivatives KW - polyamine pathway KW - mannich reaction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57514 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 27 - 12. Juli 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57627 VL - 27/2011 ER - TY - THES A1 - Hackl, Andrea T1 - Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen T1 - Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration N2 - Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender. N2 - The elimination of protein-bound compounds into dialysate is predicted by the level of pre-treatment plasma concentrations and depends particularly on diffusion. Lacking enhanced removal in online post-dilution haemodiafiltration emphasizes the minor significance of convection for the clearance of these solutes. Compared to LMW proteins, the highly protein-bound toxins pCS and IS are less effectively eliminated with all treatment forms. For a sustained decrease of pCS and IS plasma levels, alternative strategies promise to be more efficient therapy forms. KW - Dialyse KW - Urämie KW - Urämietoxine KW - Dialysemembran KW - HD KW - HDF KW - dialysis KW - uremic toxin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593 ER - TY - THES A1 - Kaufmann, Franziska T1 - Chirurgische Hernienbehandlung im Juliusspital zu Würzburg im ausgehenden 19. Jahrhundert T1 - Surgical hernia treatment in the Juliusspital Würzburg in the late 19th century N2 - Ausgangspunkt dieser Dissertation waren 23 aus den Jahren 1883 und 1893 überlieferte handschriftliche Krankenblätter der chirurgischen Abteilung des Juliusspitals zu Würzburg. Ziel war es, anhand dieser Krankenblätter eine retrospektive Sicht in den Operationssaal des Juliusspitals zu ermöglichen und insbesondere die chirurgische Hernienbehandlung im ausgehenden 19. Jahrhundert zu rekonstruieren. Das Augenmerk galt dem chirurgischen Tagesgeschäft: Es sollte aufgezeigt werden, wie sich dieses innerhalb von 10 Jahren verändert hat und wie diese Veränderung im Kontext interpretiert werden können. Es wurden quantitative und qualitative Aspekte untersucht (quantitative Aspekte: 1. Geschlechterrelation, 2. Relation Überlebende/Verstorbene, 3. Relation operative/konservative Behandlung; qualitative Aspekte: 1. formaler Vergleich, 2. stilistische Vergleich, 3. Arzt-Patienten-Verhältnis, 4. Anti-/Asepsis 5. Arzneimittel 6. Heilungsbegriff 7. Vergleich Operationstechniken). Eine besondere Bedeutung kommt dem glücklichen Zufall zu, dass zeitgenössische Publikationen existieren, welche zum Teil die im Original überlieferten Krankengeschichten enthalten. Somit konnte eine Querverbindung zwischen gelehrter Theorie und Praxis gezogen werden und untersucht werden, ob Erstere auch im Alltag umgesetzt wurde. Trotz der nur lückenhaften Überlieferung und der Tatsache, dass die Krankenblätter ursprünglich nicht zu dem Zweck geschrieben wurden, zu welchem sie im Rahmen dieser Dissertation verwendet wurden, war durch sie eine retrospektive Sicht in den Operationssaal des Juliusspitals des ausgehenden 19. Jahrhunderts möglich, welche ohne ihre Überlieferung vom heutigen Standpunkt aus nicht mehr zu rekonstruieren wäre. N2 - Starting point for this dissertation were 23 handwritten medical records of the surgical department of the Juliusspital in Wuerzburg from the years 1883 and 1893. The aim was to provide a retrospective view of the operating room of the Juliusspital and to reconstruct the surgical hernia teratment in the late 19th century. The focus was on the surgical day-to-day business: It should be pointed out, how it has changed in 10 years and how this changes can be interpreted in context. The study examines quantitative and qualitative aspects. The quantitative aspects are: 1. gender ratio, 2. ratio of survivors and deceased 3. relation of operative and conservative treatment. The qualitative aspects are: 1. formal comparison, 2. stylistic comparison, 3. doctor-patient relationship , 4. Anti-/Asepsis, 5. drugs, 6. concept of “being healed”, 7. comparison of surgical techniques. The dissertation draws on contemporary publications which contain some of the original medical histories of the study. This allowed a cross-connection between theory and practice and offered the possibility to check whether the learned theory was also implemented in everyday life. Despite the only sketchy tradition and the fact that the medical records were not originally written for the purpose for which they were used in this thesis they provide a retrospective view in the operating room of the Juliusspital in the late 19th Century, which could not be reconstructed without them. KW - Hernie KW - Würzburg / Juliusspital / Archiv KW - Würzburg / Juliusspital KW - Antisepsis KW - Medizingeschichte KW - Krankenblatt KW - Chirurgiegeschichte KW - chirurgische Hernienbehandlung KW - chirurgische Abteilung Juliusspital Würzburg KW - Hernienoperation KW - Surgical history KW - surgical hernia treatment KW - surgical department of the Juliusspital Würzburg KW - hernia surgery Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57572 ER - TY - THES A1 - Göb, Eva T1 - Die Kernhülle in Keimzellen: Strukturelle Besonderheiten, dynamische Prozesse und die Umgestaltung des Zellkerns während der Spermatogenese der Maus T1 - The nuclear envelope in germ cells: structural peculiarities, dynamic processes und the reorganization of the cell nucleus during murine spermatogenesis N2 - Die Kernhülle umgibt als geschlossenes Membransystem einen jeden Zellkern und ist damit ein gemeinsames Merkmal aller eukaryotischen Zellen. Sie besteht aus einer inneren und einer äußeren Kernmembran sowie der nukleoplasmatischen Kernlamina, die aufgrund zahlreicher assoziierter Proteine in enger Wechselbeziehung mit der inneren Kernmembran steht. Neben der rein räumlichen Trennung nukleärer und zytoplasmatischer Strukturen hat die Kernhülle bedeutenden regulatorischen Einfluss auf die gesamte Zelle. So ist sie unter anderem an der Steuerung der genomischen Aktivität, an der nukleo- und zytoplasmatischen Signalübertragung und in hohem Maße an der Positionierung und Formerhaltung des Zellkerns beteiligt. Es mehren sich die Hinweise, dass die Kernhülle auch während der Gametogenese, der Differenzierung befruchtungsfähiger Keimzellen, eine zentrale Rolle einnimmt und folglich auch mit bislang ungeklärten Ursachen humaner Infertilität in Kontext stehen könnte. Um die Bedeutung der Kernhülle für die Keimbahn der Säuger generell besser verstehen zu können, wurden in dieser Arbeit ausgewählte Bestandteile der Keimzellkernhülle untersucht. Dadurch sollte der Kenntnisstand erweitert werden, in welcher Weise die Kernhülle dynamische, morphologische und vor allem für die Keimbahn essentielle Prozesse beeinflusst; insbesondere während der meiotischen und der postmeiotischen Differenzierungsphase bei männlichen Mäusen. Im Mittelpunkt stand dabei einerseits Lamin C2, ein meiosespezifisches A-Typ Lamin, dessen Verlust zu einer schwer geschädigten Meiose und infolgedessen zu vollständiger männlicher Infertilität führt. Es zeigte sich, dass Lamin C2-defiziente männliche Mäuse schwerwiegende Defekte bei der Paarung und Synapsis der homologen Chromosomen in der meiotischen Prophase I aufweisen und aufgrund apoptotischer Spermatocyten keine reifen Spermien bilden können. Es wird angenommen, dass die Assoziation homologer Chromosomen bzw. die Abstoßung nicht-homologer durch gerichtete Telomerbewegungen entlang der Kernhüllenperipherie vorangetrieben bzw. verhindert wird. Da Lamin C2 seinerseits diese Wanderung der Telomere durch eine Flexibilisierung der Spermatocytenkernhülle vereinfachen soll, ist es durchaus vorstellbar, dass sein Verlust verlangsamte Telomerbewegungen, eine gestörte Homologenfindung und folglich Fehlpaarungen zur Folge hat. Ein weiteres zentrales Thema war die Erforschung potentieller LINC-Komplexe während der Differenzierungs- und morphologischen Umgestaltungsphase postmeiotischer Keimzellen. LINC-Komplexe sind kernhüllendurchspannende Proteingebilde aus SUN-Proteinen in der inneren und Nesprinen in der äußeren Kernmembran, die nukleäre Strukturen an das Zytoskelett binden. Da sie aufgrund dieser strukturellen Eigenschaft die Kernmorphologie beeinflussen können, erscheinen sie als äußerst geeignet, an der Formierung des Spermienkopfes beteiligt zu sein. Die detaillierte Untersuchung spermiogeneserelevanter LINC-Komplex-Bestandteile ergab, dass während der Spermiogenese tatsächlich zwei neue, strukturell einzigartige LINC-Komplexe gebildet werden, die darüber hinaus auf den entgegengesetzten Seiten differenzierender Spermatiden polarisieren. Da sie den Kern dort an jeweils spezielle Zytoskelettelemente binden könnten, wurde in dieser Arbeit das Modell der LINC-Komplex vermittelten Umformung des Spermienkopfes aufgestellt. Insgesamt trägt diese Arbeit durch die funktionelle Analyse von Lamin C2 und die Identifizierung neuer LINC-Komplexe dazu bei, die Wichtigkeit der Kernhülle für die Spermatogenese zu vertiefen und auszuweiten. N2 - The nuclear envelope is a double membranous structure enclosing the most typical eukaryotic feature, the cell nucleus. It is composed of an inner and an outer nuclear membrane as well as a nucleoplasmic lamina which is closely connected to the inner nuclear membrane by a number of associated proteins. Thus, besides just separating nuclear and cytoplasmic structures the nuclear envelope is functionally involved in many regulatory processes; i.e. controlling of the genomic activity, nucleo- and cytoplasmic signal transduction and, importantly, nuclear positioning and maintenance of nuclear architecture. Evidence emerges that the nuclear envelope also plays a fundamental role in the differentiation process of germ cells, gametogenesis, likely being responsible for yet unexplained human infertility. In order to expand the knowledge concerning impact and functions of the nuclear envelope for the mammalian germ line selected components and special characteristics of the germ cell nuclear envelope have been investigated in this thesis. Thus, this might help to understand germ line specific dynamic, morphological and other essential processes - particularly in course of meiotic and postmeiotic differentiation in male mice. Of great interest was lamin C2, a meiosis-specific A-type lamin essential for accurate meiosis and fertility of male mice. It has been shown that the targeted depletion of lamin C2 results in a severely defective meiosis and consequently in complete male infertility. Lamin C2-deficient male mice exhibit serious defects concerning pairing and synapsis of the homologous chromosomes. Thus, these mice are characterized by apoptotic spermatocytes and the complete absence of postmeiotic stages. It has been proposed that telomere movements along the nuclear periphery during prophase I might promote homologous but prevent heterologous chromosome association. Lamin C2 in turn is suggested to facilitate those meiotic telomere migrations by providing local flexibility to the telomeres attached to the nuclear envelope. Given that loss of lamin C2 causes decelerated telomere movements and defective homologous pairing afterwards, the situation in lamin C2-deficient spermatocytes could be explained. Another central focus was the investigation of potential LINC complexes in differentiating and morphologically reorganizing postmeiotic cells. LINC complexes are proteinaceous structures formed by SUN-proteins at the inner and nesprins at the outer nuclear membrane that tether the cell nucleus to the surrounding cytoskeleton. Since this structural property is suggested to influence nuclear morphology and shaping, LINC complexes appear to be good candidates for participating in mammalian sperm head shaping. Detailed analysis of LINC complex components relevant for spermiogenesis revealed that two novel uniquely assembled LINC complexes are established in the male post meiotic germ line. Moreover, those LINC complexes were shown to polarize to opposite cell poles in differentiating spermatids probably linking to specialized cytoskeletal elements. Therefore, a model for the LINC complex mediated shaping and elongation of the mammalian sperm head has been proposed in this thesis. Together, the functional analysis of lamin C2 as well as the identification of novel LINC complexes described in this thesis substantiates the fundamental role of the nuclear envelope for entire spermatogenesis. KW - Spermatogenese KW - Kernhülle KW - Lamina KW - Maus KW - Meiose KW - meiosis KW - spermiogenesis KW - nuclear envelope KW - lamina KW - LINC complex Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56839 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 20 - 24. Mai 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56898 VL - 20/2011 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 21 - 31. Mai 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56909 VL - 21/2011 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 26 - 05. Juli 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57452 VL - 26/2011 ER - TY - THES A1 - Zeller, Lisa T1 - Die konservative intravenöse Therapie der pAVK im gefäßchirurgischen Patientengut - eine sinnvolle Option? T1 - The conservative intravenous therapy in PAOD patients – a reasonable option? N2 - EINLEITUNG: Zur Behandlung der pAVK existieren verschiedene Behandlungsansätze. In dieser Studie soll die konservative intravenöse Therapieform, bestehend aus den Prostaglandinen Ilomedin® und Prostavasin® sowie dem Medikament Dusodril®, dargestellt werden. Die Schwerpunkte liegen auf der Betrachtung des Beinerhalts und des Überlebens sowie einem Vergleich zur Bypasstherapie und der Betrachtung des Kosten-Erlös-Verhältnisses. METHODEN: Anhand der SAP-Abrechnungsdatei, einer Datenbank und der Stationsbücher wurden alle Patienten der gefäßchirurgischen Station erfasst, die zwischen den Jahren 1993 und 2007 an der Universitätsklinik Würzburg auf Grund einer pAVK konservativ behandelt wurden. Zusätzlich wurden die entsprechenden Hausärzte anhand einer Follow-Up Studie zu dem weiteren Krankheitsverlauf der Patienten befragt. ERGEBNISSE: Von den insgesamt 94 Patienten litten 80 (85,1 %) an einer kritischen Ischämie. Je 40 (42,5 %) Patienten erhielten Ilomedin® und Prostavasin®, 14 (15 %) wurden mit dem Medikament Dusodril® therapiert. Die mittlere Therapiedauer lag bei 9,1 Tagen. Insgesamt mussten 18 Majoramputationen (19,1 %) durchgeführt werden, wobei besonders Patienten im Stadium 4 (88,8 %) betroffen waren (p=0,0024). Der 5-Jahres-Beinerhalt der Gesamtkollektivs lag bei 77,6 %. Schon im ersten Jahr nach Therapieende verstarben 22 % der Patienten, wobei sich sowohl die Herzinsuffizient (p=0,004), als auch eine KHK (p=0,008) als prognostisch ungünstig erwiesen. Ein Zusammenhang zwischen den pAVK-Stadien und den Überlebenschancen der jeweiligen Patienten konnte nicht festgestellt werden. Die mittlere Lebenserwartung des Kollektivs lag bei 3,5 Jahren. Sowohl in der Gruppe mit, als auch in der Gruppe ohne Revaskularisationsmöglichkeit war der Wert für den 5-Jahres- Beinerhalt für die Patienten ohne Bypass günstiger (94 % bzw. 75 %), als für die Patienten, die sich einer Bypassoperation unterzogen hatten (70 % bzw. 60 %). Der Kosten-Erlös-Vergleich zeigte eine Unterdeckung in allen Stadien der pAVK, welche im Stadium 2 besonders gravierend war (3751,38 € Kosten pro Patient vs. 1532 € Erlös [F65D] nach DRG-Prinzip). 80,7 % dieser Kosten sind auf den stationären Aufenthalt zurückzuführen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die konservative intravenöse Therapieform der pAVK hat, auch bei einer deutlich kürzeren Therapiedauer als empfohlen, einen anhaltend amputationsvermeidenden und präventiven Effekt in Fällen. Bei Patienten mit einer Revaskularisationsmögichkeit scheint sie zudem eine Alternative zur Bypasstherapie darzustellen. Das Kosten-Erlös-Verhältnis ist allerdings, auf Grund der hohen anfallenden Kosten des stationären Aufenthalts, als ungünstig einzustufen. N2 - INTRODUCTION: There are different options of treating PAOD. This study describes the conservative intravenous therapy, including Dusodril® and the prostaglandins Ilomedin® and Prostavasin®. The main focus is set on limb salvage, the survival rates, comparison to bypass surgery as well as the financial situation. METHODS: With the help of a SAP-accounting-file, a database as well as the station records, all PAOD patients who were treated conservatively at the University Hospital Würzburg between the years 1993 and 2007, were included. Additionally, a follow-up study was conducted in which the respective general practitioners were interviewed with regard to the further aetiopathology of the patients. RESULTS: Out of the total of 94 patients, 80 (85,1 %) suffered from severe limb ischemia. 40 patients (42,5 %) received Ilomedin®, 40 (42,5 %) Prostavasin and 14 (15 %) Dusodril®. The mean period of treatment was 9,1 days. Altogether 18 major amputations (19,1 %) had to be conducted, affecting especially PAOD stage 4 patients (88,8 %) (p=0,0024). The 5-year limb salvage rate was 77,6 %. During the first year follow-up 22 % of all patients died. Risk was significantly higher in patients with cardiac insufficiency (p=0,004) and coronary heart disease (p=0,008). There was no coherence found between the PAOD stages and survival. The mean life expectancy was 3,5 years. In the group of patients having the possibility of revascularization as well as in the group without this option, patients which did not receive bypass surgery showed higher 5-year-limb-salvage rates (94 % and 75 %) than the patients of both groups receiving bypass surgery (75 % and 60 %). The financial analysis showed an insufficient proceeds and costs situation, above all in stage 2 PAOD patients (3751,38 € costs per patient vs. 1532 € income [F65D] principle of DRG). 80,7 % of the costs result from hospital residence. CONCLUSION: The conservative intravenous therapy of PAOD shows a lasting and preventing effect on limb, even in shorter periods than suggested. Compared to bypass surgery, the conservative intravenous therapy seems to be an alternative. Nevertheless it hast to be noted that this form of PAOD treatment is very expensive and displays an insufficient proceeds and cost situation. KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - Prostaglandine KW - Amputation KW - PAOD KW - Prostaglandins KW - Amputation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57496 ER - TY - THES A1 - Wätzig, Andrea T1 - Neurophysiologische Evidenz für eine Störung des impliziten Gedächtnis bei Alkoholabhängigkeit T1 - Neurophysiological evidence for a dysfunction of implicit memory in chronic alcoholics N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 21 reine Alkoholpatienten, 6 polytoxikomane Alkoholpatienten und 18 gesunde Kontrollen neurophysiologisch untersucht. Basierend auf einem Paradigma zu Negativem Priming wurden Unterschiede zwischen den genannten Kollektiven bezüglich der Amplitude und Latenz der P300 im EEG untersucht. Kontrollpersonen zeigten in dieser Studie generell eine signifikant kürzere Latenz der P3a als beide Patientenkollektive, was als Hinweis auf eine kognitive Ineffizienz bei Alkoholpatienten gesehen werden kann. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass reine Alkoholpatienten und polytoxikomane Alkoholpatienten bezüglich der Veränderungen der P300 getrennt betrachtet werden müssen, da sich signifikante Unterschiede bezüglich Latenz und Amplitude zwischen den beiden Patientenkollektiven zeigten. Ebenso gibt es Hinweise darauf, dass bei Studien zur P300 Geschlechterunterschiede berücksichtigt werden müssen. Mit vorliegender Studie konnte zudem die Theorie einer prominenten frontocentralen Verteilung der P3a unterstützt werden. N2 - In the following study participated 21 chronic alcoholics, 6 polytoxikomanic alcoholics and 18 healthy subjects. Based on a paradigma with negative priming differences between the 3 collectivs concerning the amplitude and latency of the P300 were analysed. Healthy subjects produced a significant shorter latency of the P3a than both alcoholic groups, which can be seen as an indication of cognitive inefficiency of alcoholics. Because of significant differences between both patient groups concerning the alterations of the P300 it can be shown, that chronic alcoholics and polytoxikomanic alcoholics must be examined separately. Furthermore it seemed to be important to evaluate gender effects. This study also maintain the theory of a prominent frontal/central focus of P3a. KW - Alkoholismus KW - Polytoxikomanie KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Implizites Gedächtnis KW - negatives Priming KW - P300 KW - negative priming KW - P300 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56769 ER - TY - THES A1 - Glinka, Michael T1 - Charakterisierung der Rolle des β-Aktin mRNA bindenden Proteins heterogenous nuclear ribonucleoprotein-R für das Axonenwachstum von Motoneuronen T1 - Characterisation of the role of the β-Aktin mRNA binding protein heterogenous nuclear ribonucleoprotein-R for the axonal growth of motoneurons N2 - Bei Yeast Two-Hybrid Untersuchungen wurde in unserer Arbeitsgruppe das RNA-Bindungsprotein hnRNP-R als Interaktionspartner von SMN gefunden und es konnte gezeigt werden, dass hnRNP-R mit SMN in Axonen von primären Motoneuronen kolokalisiert (Rossoll et al., 2002). hnRNP-R assoziiert mit der β-Aktin mRNA und nach Überexpression kommt es zu einer Akkumulation von β-Aktin in den Wachstumskegeln von neuronalen Zellen, sowie zu verstärktem Neuritenwachstum bei PC12 Zellen. Wird die SMN-Bindungsdomäne von hnRNP-R deletiert, ist dieser Effekt stark reduziert (Rossoll et al., 2003). Auf diesen in vitro Befunden ist die Hypothese begründet, dass hnRNP-R an der Translokation der β-Aktin mRNA in die Wachstumskegel von neuronalen Zellen beteiligt ist. Deshalb wurde im Rahmen dieser Arbeit die Rolle von hnRNP-R bei der Entwicklung in Neuronen des Nervensystems näher untersucht. Dazu wurden Zebrafisch Embryonen als in vivo Modellsystem für Morpholino vermittelte Knockdown Untersuchungen gewählt. Zunächst wurde ein gegen murines Protein hergestelltes hnRNP-R Antiserum charakterisiert und gezeigt, dass es das Zebrafisch Protein spezifisch erkennt. Dieses Antiserum wurde in Western Blot Analysen verwendet um den hnRNP-R Knockdown in Zebrafisch Embryonen zu verifizieren. Bei den hnRNP-R Morpholino injizierten Embryonen konnten dosisabhängig axonale Veränderungen beobachtet werden. Diese Veränderungen stimmen mit einem Krankheitsmodell für SMA im Zebrafisch überein. Es konnte gezeigt werden, dass das Überleben primärer Motoneurone in Zebrafisch Embryonen nicht beeinträchtigt ist und dass andere neuronale Zellen keine signifikante Beeinflussung durch einen hnRNP-R Knockdown erfahren. Um die Spezifität des axonalen Phänotyps, der durch hnRNP-R Knockdown hervorgerufen wurde zu belegen, wurde mit muriner hnRNP-R mRNA ein Rescue-Experiment durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass dabei der axonale Phänotyp weitestgehend wieder aufgehoben wurde. Parallel zu den Zebrafisch Experimenten wurde ein hnRNP-R Knockout Konstrukt mittels homologer Rekombination in Escherichia coli hergestellt und in murine embryonale Stammzellen elektroporiert. Die Charakterisierung einer hnRNP-R Knockout Maus könnte weitere bedeutende Einsichten in die in vivo Funktionen von hnRNP-R bei der Embryonalentwicklung und speziell der Entwicklung von Motoneuronen gewähren. Um der Frage nach zu gehen, welche mRNAs in Wachstumskegeln von Axonen primärer Maus Motoneuronen zu finden sind oder durch Transportprozesse lokal akkumuliert sind,wurden Versuche unternommen, um mittels Laser-Mikrodissektion einzelne Wachstumskegel von Motoneuronen für Untersuchungen der enthaltenen mRNAs zu gewinnen. Erstmalig ist es im Rahmen dieser Arbeit gelungen, kompartimentalisierte Kulturen von primären Motoneuronen der Maus zu etablieren. Damit wurde die Grundlage geschaffen, um RNA-Profile von distalen Zellkompartimenten wie den Axonen und Wachstumskegeln zu bestimmen. N2 - In previous yeast two-hybrid studies, we have shown that hnRNP-R is an interaction partner of SMN and that it co-localises with SMN in axons of primary motor neurons (Rossoll et al., 2002). hnRNP-R associates with the β-actin mRNA and after overexpression, an accumulation of β-actin in growth cones of neuronal cells and elongated neurite growth of pc12 cells could be observed. If the SMN binding domain of hnRNP-R was deleted, this effect was strongly reduced (Rossoll et al., 2003). On this in vitro observations the hypothesis is based, that hnRNP-R plays an important role in the translocation of β-actin mRNA to the growth cones of neuronal cells. For that reason, the role of hnRNP-R in the development of neuronal cells of the nervous system was investigated in more detail, in line with this thesis. We have chosen embryonic zebrafish as an in vivo model system for morpholino mediated knockdown analysis of hnRNP-R. First of all an antiserum that has been generated against murine hnRNP-R protein was characterised and it could be shown that it specifically recognises the zebrafish protein. This antiserum was used in western blot analysis to verify the hnRNP-R knockdown in embryonic Zebrafish. Dose dependent axonal phenotypes could be described in hnRNP-R morpholino injected embryos, that resembled the alterations, observed in a disease model for SMA in zebrafish. We could show that the survival of motor neurons in zebrafish embryos was not impaired and that other populations of neuronal cells, were not significantly affected by the hnRNP-R knockdown. To prove the specificity of the axonal phenotype after hnRNP-R knockdown, a rescue experiment with co-injected mouse hnRNP-R mRNA has been performed, that nearly abolished the axonal phenotype. In parallel to the zebrafish experiments an hnRNP-R knockout construct was made by homologues recombination in Escherichia coli. This construct has been electroporated into embryonic stem cells of mice, and obtained clones have been screened. The characterisation of an hnRNP-R knockout mouse could reveal important insights of in vivo functions of hnRNP-R in embryonic development and especially the development of motor neurons. To answer the question, which mRNAs are located in growth cones of primary mouse motor neurons, or are locally accumulated due to mRNA transport processes, growth cones of primary mouse motor neurons have been cut by laser micro dissection. For the first time, compartmentalised cell cultures of primary motor neurons could be established during this thesis, providing the background to generate detailed RNA profiles of distal cell compartments like axons and growth cones. KW - Heterogene Ribonucleoproteine KW - Actin KW - Motoneuron KW - Axon KW - Axonaler Transport KW - hnRNP-R KW - Morpholino KW - Knockdown KW - β-Aktin KW - kompartimentierte Kulturen KW - primäre Motoneurone KW - BDNF KW - axonal transport KW - hnRNP-R KW - morpholino knockdown KW - β-actin KW - compartimentalized cultures KW - primary notoneuron KW - BDNF Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57410 ER - TY - THES A1 - Baumann, Daniel T1 - Charakterisierung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik intranasaler Glucocorticoide anhand von in vitro und ex vivo Modellen T1 - Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterisation of intranasal glucocorticoids using in vitro and ex vivo models N2 - Ziel dieser Arbeit war es die intranasalen pharmakokinetischen Abläufe nach topischer Applikation mittels in vitro und ex vivo Experimenten zu charakterisieren und ihre Auswirkungen auf die Pharmakodynamik zu beschreiben. Es wurden hierbei die nasal angewendeten Glucocorticoide Triamcinolonacetonid (TCA), Budesonid (Bud), Beclomethasondipropionat (BDP), Fluticasonpropionat (FP), Mometasonfuroat (MF) und Fluticasonfuroat (FF) sowie ihre handelsüblichen Präparate Nasacort® (TCA), Budes® (Bud), ratioAllerg® (BDP), Flutide® Nasal (FP), Nasonex® (MF) und Avamys® (FF) untersucht. Zum Aufbringen der Wirkstoffsuspension auf die nasale Mukosa durch den Patienten kommen Dosierpumpsprays zum Einsatz, deren Dosiervorrichtung das Applikationsvolumen festlegen. Die Bestimmung des Sprühstoßvolumens unterschiedlicher handelsüblicher Präparate ergab Werte zwischen 56 und 147 µL/Sprühstoß. Zum ersten Mal wurde eine Methode entwickelt, die es ermöglichte die Glucocorticoidkonzentration in den wässrigen Überständen handelsüblicher Präparate zu bestimmen. Die Wasserlöslichkeit der unterschiedlichen Glucocorticoide sowie die galenische Zusammensetzung der Formulierungen konnten als mögliche Einflussfaktoren für den bereits gelösten Wirkstoffanteil ermittelt werden. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die Löslichkeit der Wirkstoffkristalle der lipophileren Substanzen wie BDP, FP, MF und FF durch das KNS signifikant verbessert wurde. Die Löslichkeit der hydrophileren Wirkstoffe wie TCA und Bud wurde durch das KNS dagegen nur leicht beeinflusst. Nach der Auflösung der Wirkstoffkristalle können die gelösten Moleküle zur cytoplasmatischen Zielstruktur, dem Glucocorticoidrezeptor diffundieren und spezifisch binden. Neben der Rezeptorbindung erfolgt auch eine unspezifische Bindung an Nasengewebe. So wurde zunächst mit einem einfachen, bereits etablierten Versuchsaufbau erstmalig die Bindung von FF an Nasengewebe im Vergleich zu anderen Glucocorticoiden in vitro untersucht. Die lipophileren Substanzen wie FF, MF und FP grenzten sich hierbei durch eine höhere Gewebebindung von den hydrophileren TCA und Bud ab. Es wurde ein neues Modell entwickelt, welches die pharmakokinetische Untersuchung zur Gewebebindung mit der Pharmakodynamik der Wirkstoffe in Form ihres antiinflammatorischen Effektes im Zellkulturmodell verknüpfen sollte. So wurde wirkstoffgesättigtes Gewebe einer extensiven Auswaschphase in Humanplasma ausgesetzt, um es anschließend mit humanen Lungenepithelzellen zu inkubieren. Es konnte gezeigt werden, dass alle Gewebeproben den Wirkstoff in das Zellkulturmedium freisetzten, was eine Hemmung der IL-8 Sekretion aus Lungenepithelzellen zur Folge hatte. Die Stärke des antiinflammatorischen Effektes der IL-8 Hemmung durch FF, FP, Bud und TCA entsprach der Kombination aus Geweberetention und intrinsischer Aktivität (Rezeptoraffinität) der Wirkstoffe. Gewebeproben des MF führten zur geringsten IL-8 Hemmung, was durch die chemische Instabilität der Substanz erklärt werden konnte. Um eine weitere Annäherung an physiologische Verhältnisse zu erreichen, wurde erfolgreich ein Modell entwickelt, welches nach Applikation der Suspension auf die Mukosa die pharmakokinetischen Abläufe simulieren sollte. Dafür entscheidend war die Einbettung respiratorischen Gewebes in eine Gel-Matrix, wodurch eine zusammenhängende Mukosa-ähnliche Oberfläche erreicht werden konnte. Als Modellsubstanzen wurden Bud aus Budes®-Nasenspray und FP aus Flutide® Nasal sowie als Vertreter der Antihistaminika Azelastin-HCl (AZ-HCl) aus Vividrin® akut eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Gewebebindung des AZ-HCl im Vergleich zu den Glucocorticoiden am höchsten war. Die gute Korrelation der Gewebebindung der Substanzen mit ihrem Verteilungsvolumen und der Vergleich von FP mit Bud zeigte die erfolgreiche Etablierung des Modells. Beide Glucocorticoide zeigten nach Applikation der Wirkstoffsuspension zunächst eine ähnliche Assoziation an das Gewebe. Bei der Inkubation der Gewebe-Gel-Matrix mit Humanplasma wurde schließlich Fluticasonpropionat aus der Gewebe-Gel-Bindung im Vergleich zu Budesonid langsam freigesetzt. Weiterhin wurde im Gewebe-Gel-Modell die Bedeutung der Pharmakokinetik der Wirkstoffe auf die Pharmakodynamik ermittelt. Es wurden Freisetzungsproben der Gewebe-Gel-Matrices von AZ-HCl und FP auf ihre antiinflammatorische Aktivität untersucht. Die deutlich höhere Bindung des AZ-HCl an die Gewebe-Gel-Matrix äußerte sich auch in höheren Plasmakonzentrationen bei der Freisetzung im Vergleich zu FP. Jedoch konnte im Zellkulturmodell gezeigt werden, dass die Hemmung der IL-8 Freisetzung des FP, trotz der geringeren Konzentration in der Freisetzungsmatrix, das antiinflammatorische Potential des AZ-HCl übertraf. N2 - The aim of this thesis was to characterize the intranasal pharmacokinetics after topical administration using in vitro and ex vivo experiments and to assess their impact on pharmacodynamic effects. Therefore the nasal glucocorticoids triamcinolone acetonide (TCA), budesonide (Bud), beclomethasone dipropionate (BDP), fluticasone propionate (FP), mometasone furoate (MF) and fluticasone furoate (FF) and their commercially available preparations Nasacort® (TCA), Budes® (Bud), ratioAllerg® (BDP), Flutide® Nasal (FP), Nasonex® (MF) and Avamys® (FF) were part of the analysis. As delivery device metered-dose pump sprays are used to deposit the drug suspension on the nasal mucosa. Their dosing system defines the volume of administration. The determination of the spray volume of different commercially available nasal pump sprays revealed results between 56 and 147 µL/volume per spray. For the first time a method was developed which permitted the determination of glucocorticoid concentrations in the aqueous supernatants of commercially available drug suspensions. Both water solubility of the different compounds and the galenics of the formulation were found to affect the proportion of solute glucocorticoid in the supernatant. For the first time it was shown that the solubility of the more lipophilic compounds BDP, FP, MF and FF was significantly enhanced in ANF. In contrast, the solubility of the more hydrophilic drugs TCA and Bud was only slightly influenced by ANF. After dissolution of the drug crystals the solubilised molecules can reach their cytoplasmatic target, the glucocorticoid receptor, and bind specifically. Beside the receptor binding a nonspecific tissue binding to nasal tissue occurs. On the one hand a high tissue binding is desirable to increase the probability of occupating the receptor for a prolonged time. In addition, tissue-bound glucocorticoid slows down the redistribution of the drug into the systemic circulation delivering desired low plasma concentrations. In an established experimental set-up the binding of FF compared to different glucocorticoids to nasal tissue in vitro was analysed for the first time. The more lipophilic compounds FP, MF and FF revealed higher tissue binding and differed from the more hydrophilic TCA and Bud with less tissue-bound drug. The anti-inflammatory activity of intranasal glucocorticoids is responsible for their therapeutic benefit. A new model was established connecting the pharmacokinetic assay of tissue binding with the anti-inflammatory activity of the drugs in cell culture. Therefore, glucocorticoid-saturated tissue samples were extensively washed in human plasma and then incubated with human lung epithelial cells. All tissue samples released tissue bound drug into cell culture medium and decreased the IL-8 secretion of the cells. The intensity of the anti-inflammatory effect of IL-8 inhibition by FF, FP, Bud and TCA was in good correlation with both their tissue retention and their intrinsic activity (receptor affinity). Tissue samples of MF resulted in the least IL-8 inhibition. The chemical instability of MF explained this observation of lower anti-inflammatory activity. To converge physiologic conditions a new model was successfully established which allowed the simulation of the pharmacokinetic course of events after administration of the formulation on the mucosa, the dissolution of crystals in nasal mucus, the mucociliary clearance, the diffusion and retention of drugs at the target tissue and the redistribution of the bound drug into the blood compartment. The hallmark of this approach was the embedding of respiratory tissue in a gel matrix simulating a coherent mucosa-like surface. Both glucocorticoids Bud (Budes® nasal spray) and FP (Flutide® Nasal) and Azelastine-HCl (AZ-HCl, Vividrin® akut) as a representative of antihistamines were analysed. The experiments showed highest tissue binding for AZ-HCl compared to the glucocorticoids. On the one hand this was due to the application of AZ as a salt in solution, on the other hand it was ascribed to the high lipophilicity of the drug. Good correlation of drug tissue binding with the drug’s volume of distribution reflected the successful introduction of the model. After application of drug suspensions both glucocorticoids showed a similiar association to the tissue. Incubation of the tissue-gel matrix in human plasma revealed in a slower release of FP compared to Bud. Moreover, the impact of pharmacokinetics for the pharmacodynamic effect was analysed in the tissue-gel-model. Samples of tissue gel incubation in human plasma from both AZ-HCl and FP were analysed for their anti-inflammatory activity. The clearly higher binding of AZ-HCl to the tissue-gel matrix yielded higher plasma concentrations compared to FP. However, the experiments revealed that the inhibition of the IL-8 release by FP samples exceeded the anti-inflammatory potential of AZ-HCl samples. KW - Pharmakokinetik KW - Pharmakodynamik KW - Glucocorticosteroide KW - Lokaltherapie KW - Pharmakokinetik KW - Pharmakodynamik KW - Glucocorticoide KW - intranasal KW - pharmacokinetics KW - pharmacodynamics KW - glucocorticoids KW - intranasal Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57230 ER - TY - THES A1 - Häuser, Tobias T1 - Stereoselektive Synthese von alpha-Hydroxycarbonsäuren und alpha-Hydroxyestern über Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen und Studien zur Entwicklung neuer, chiraler Organokatalysatoren als L-Prolin-Ersatzstoffe T1 - Stereoselective Synthesis of alpha-Hydroxy Carboxylic Acids and alpha-Hydroxy Esters using a multiheteroatom cope rearrangement and development of novel, chiral organocatalysts as L-Prolinesurrogates N2 - Einleitung: Die α-Hydroxycarbonsäuren 2 sind nicht nur wichtige chirale Bausteine für die organische Synthese,[20–25] sondern ebenfalls für den Menschen von großer Bedeutung aufgrund ihrer vielfältigen Anwendungen in der Lebensmittelbranche, Kosmetikindustrie und Medizin.[13–15] Aus diesen Gründen ist ein effizienter Zugang auch zu enantiomenreinen Säuren 2 notwendig. Viele natürlich vorkommende Vertreter sind aus dem chiral pool isolierbar, doch gerade für wissenschaftliche Zwecke sind häufig spezielle Strukturen von Interesse, die nur synthetisch darstellbar sind. Deshalb wurden, basierend auf unterschiedlichen Ansätzen, zahlreiche stereoselektive Routen zu α-Hydroxycarbonsäuren 2 entwickelt.[26–79] Eine schnelle und zugleich breit anwendbare Methode, 2 durch Hydroxylierung unfunktionalisierter Carbonsäuren 20 zu synthetisieren, sucht man jedoch vergebens. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit bestand in der Entwicklung einer stereoselektiven Eintopfsynthese zur α-Hydroxylierung α-unfunktionalisierter Carbonsäurederivate 20 ... Fazit: Mit der MHACU von chiralen O-acylierten Oxazolin-N-oxiden (S)-37 wurde eine schnelle und einfache Eintopf-Synthese für α-Acyloxyoxazoline (S,S)-39, α-Hydroxymethylester (S)-30 und -säuren (S)-2 ausgehend von unfunktionalisierten Orthoestern 29 erarbeitet, die exzellente Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüsse erlaubt (94–98% de/ee). Einleitung zum zweiten Teil der Arbeit: L-Prolin [(S)-222] gilt als einer der bedeutendsten Organokatalysatoren überhaupt und besticht durch seine strukturelle Einfachheit und seine erstklassigen katalytischen Eigenschaften.[230–232] Zudem stehen bei keinem zweiten Katalysator die materielle Verfügbarkeit und die chemische Anwendbarkeit in einem so idealen Verhältnis. Für einen Grundlagenforscher ist es daher eine besonders interessante Aufgabe, strukturelle Merkmale von L-Prolin [(S)-222] mit Erkenntnissen aus mechanistischen Untersuchungen zu verschmelzen, um so neue, noch leistungsstärkere Katalysatoren zu entwickeln. Fazit: Die vorgelegten Konzepte zur Verbesserung der Reaktivität von Pyrrolidin-basierten Katalysatoren erschienen zwar aussichtsreich, jedoch lieferten die bisherigen Umsetzungen noch keine brauchbaren Ergebnisse. Die in diesem Rahmen synthetisierten Aminosäuren und Isoxazolidine besaßen nur sehr geringe katalytische Aktivitäten. Weitere Arbeiten, zum Beispiel Veränderungen an den Katalysatorstrukturen, sind nötig, um eine erfolgreiche Umsetzung dieser Konzepte noch zu realisieren. N2 - Introduction: α-Hydroxy carboxylic acids 2 are not only important building blocks in organic chemistry,[20–25] they are also of high interest for humanity because of their manifold applications in food, cosmetic, and medical industry.[13–15] For these reasons, an efficient access to enantiomerically enriched acids 2 is necessary. Many naturally occurring α-hydroxy acids are accessible from the chiral pool, but more special structures have to be prepared by chemical synthesis. Hence, quite a number of stereoselective procedures has been developed for the preparation of α-hydroxy carboxylic acids 2,[26–79] but a quick and highly substrate tolerant method for the direct hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acids does not yet exist. The aim of the first part of this work was the development of a stereoselective one-pot procedure for the α-hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acid derivatives 20. This method had to be optimized in termes of yield and stereoselectivity, and also the substrate tolerance had to be studied. An extension to a variable α-functionalization of 20, giving, for example, α-amino acids 8, was planned. Conclusion: A fast and substrate tolerant one-pot procedure to oxazolines (S,S)-39 and α-hydroxy methyl esters (S)-30 and acids (S)-2 from unfunctionalized ortho esters 29 has been developed, using a highly stereoselective (94–98% de/ee) MHACU of O-acylated oxazoline-N-oxids (S)-37 as the key step. Introduction of the 2. part: L-Proline [(S)-222] is probably the most important organocatalyst known so far because of its structure simpleness and its brilliant catalytic qualities.[230–232] There is not any other catalyst that is so easily available and, at the same time, so broadly applicable. It is therefor a very interesting task for a scientist to combine the structural properties of L-proline [(S)-222] with the up-to-date knowlegde from mechanistic studies and to develop new, more powerful catalysts. Conclusion: The presented concepts, targeting an improvement of the reactivity of pyrrolidine-based catalysts, were promising, but any convincing results were not achieved so far, since the synthesized amino acids and isoxazolidines possessed an insufficient catalytic potential. Further attempts, in particular further modifications in the compounds' structures, are necessary to successfully realize this project. KW - Hydroxycarbonsäuren KW - Hydroxycarbonsäureester KW - Stereoselektive Synthese KW - Cope-Umlagerung KW - Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen KW - Organokatalysatoren KW - alpha-Hydroxy carbon acids KW - Multiheteroatom-Cope-Rearrangement KW - Organo catalysis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57306 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 28 - 19. Juli 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64604 VL - 28/2011 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 25 - 28. Juni 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57354 VL - 25/2011 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Johannes T1 - Die Beteiligung der Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ am zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung T1 - Participation of the peroxisome-proliferator-activated receptors α and γ in the second window of desflurane-induced preconditioning N2 - Der perioperative Myokardinfarkt ist eine der Hauptursachen perioperativer Morbidität und Mortalität, wobei bis zu 40% der Patienten an einem akuten Ereignis versterben. Eine der Hauptaufgaben der anästhesiologischen Forschung besteht daher in der Entwicklung neuer, verbesserter Strategien sowohl in der Erkennung und Prophylaxe als auch in der Therapie perioperativer Myokardischämien. In einer wegweisenden Studie zeigten Kersten et al. 1997 erstmals einen kardioprotektiven Effekt für volatile Anästhetika: Die Verabreichung von Isofluran vor der Induktion eines Ischämie-Reperfusions-Schadens (I/R-Schaden) führte zu einer signifikanten Reduktion der resultierenden Infarktgröße. Diese kardioprotektiven Eigenschaften wurden in der Folge auch für andere volatile Anästhetika aufgezeigt, ebenso wie die Induktion eines zweiten Fensters der Präkonditionierung (SWOP) beginnend 24h post-donum. Essentielle molekulare Mechanismen der protektiven Signalkaskade sind hierbei u.a. eine gesteigerte Synthese von Prostaglandinen sowie die erhöhte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO). Vergleichbare NO-abhängige, kardioprotektive Wirkungen zeigen sich ebenso für Agonisten der Peroxysomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) α und γ. Die PPAR sind Transkriptionsfaktoren, die nach Liganden-vermittelter Aktivierung (u.a. 15d-Prostaglandin J2, 15d-PGJ2) ihre Wirkungen entfalten. Daher testeten wir die Hypothese, dass das zweite Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung durch eine erhöhte Produktion von 15d-PGJ2 mit der nachfolgenden Aktivierung von PPAR α und γ vermittelt wird. Die Experimente wurden in einem etablierten in-vivo Herzinfarktmodell des Kaninchens durchgeführt. Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen wurden randomisiert 6 Gruppen zugeteilt. Alle Tiere erhielten eine 30-minütige Okklusion der linken Koronararterie (KAO) gefolgt von einer 3-stündigen Reperfusion. Zwei Gruppen erhielten entweder Desfluran (1.0 MAC, DES) oder Raumluft (Kontrolle, KON) 24h vor KAO. In weiteren Gruppen erhielten die Tiere den PPARα-Antagonisten GW6471 oder den PPARγ-Antagonisten GW9662, jeweils alleine (GW6471 bzw. GW9662) oder in Kombination mit vorheriger Desfluranapplikation (DES+GW6471 bzw. DES+GW9662). Die Infarktgröße (IS/AAR) wurde nach Bestimmung des Ischämieareals (AAR) und des Infarktareals (IS) gravimetrisch nach TTC-Färbung ermittelt. Sechs identische Gruppen wurden instrumentiert zur Entnahme des Herzens und anschließender Analyse der PPAR-DNA-Bindungsaktivität sowie der Gewebekonzentrationen von 15d-PGJ2 und NO mittels spezifischer Assays. Als Ergebnis zeigte sich eine signifikant reduzierte Herzinfarktgröße (DES 42,2±3,1%* vs. KON 61,8±2,8%; *p<0,05) 24h nach der Applikation des volatilen Anästhetikums. Dieser kardioprotektive Phänotyp war begleitet von einer erhöhten PPAR-DNA-Bindungsaktivität (DES 289,9±33RLU* vs. KON 102,9±18RLU, *p<0,05), als auch erhöhten Gewebskonzentrationen von 15d-PGJ2 (DES 224,4±10,2pg/ml* vs. KON 116,9±14,2pg/ml) und NO (DES 14,9±0,7μM* vs. KON 5,4±0,7μM). Unter spezifischer pharmakologischer Blockade von PPARα oder PPARγ kam es zum Verlust dieser protektiven Effekte, wobei sowohl die Infarktgrößenreduktion (DES+GW6471 60,0±2,8% bzw. DES+GW9662 56,5±2,9%), als auch die Elevation der PPAR-DNA-Bindungsaktivität (DES+GW6471 128,1±20,9RLU bzw. DES+GW9662 91,2±31RLU) und der myokardialen NO Konzentrationen (DES+GW6471 5,7±0,3μM bzw. DES+GW9662 5,9±0,9μM) aufgehoben wurde. Unbeeinflusst von der Blockade der PPAR blieb der durch Desfluran erhöhte 15d-PGJ2-Spiegel (DES+GW6471 199,5±8,1pg/ml* und DES+GW9662 179,0±11,7pg/ml*; p<0,05 vs. KON). Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass das zweite Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung durch die Aktivierung der PPARα und γ vermittelt wird. Die Applikation von Desfluran scheint hierbei durch die erhöhte Produktion von 15d-PGJ2 eine Signalkaskade in Gang zu setzen, welche nicht nur in der Aktivierung von PPARα und PPARγ resultiert, sondern ebenso durch die konsekutiv erhöhte myokardiale Verfügbarkeit von NO die Kardioprotektion vermittelt. N2 - The perioperative myocardial infarction is one of the main causes of perioperative morbidity and mortality. Up to 40% of the patients suffer death from an acute cardiac event. Therefore, one of the aims in anesthesiologic research is the development of new and improved strategies in the recognition, prevention and treatment of perioperative myocardial ischemia. A ground-breaking study was published by Kersten et al. in 1997, demonstrating a cardioprotective effect of volatile anesthetics. The administration of Isoflurane before inducing an Ischemia/Reperfusion (I/R) injury led to a significant reduction of the resulting myocardial infarct size. Consecutively, different volatile anesthetics proved to yield cardioprotective qualities and to additionally induce a second window of cardioprotection (SWOP), beginning 24h post administration. In this case, essential molecular mechanisms of the protective signaling cascade are an increased synthesis of prostaglandins as well as an augmented production of nitrous oxide (NO). Agonists of the peroxisome-proliferator-activated receptors (PPAR) α and γ develop similar NO-dependent cardioprotective effects. These PPAR belong to the family of transcription factors and unfold their actions after activation by a ligand, e.g. 15d-prostaglandin J2 (15d-PGJ2). So we tested the hypothesis, that the second window of desflurane-induced cardioprotection is mediated by the augmented production of 15d-PGJ2 and the consecutive activation of PPAR α and γ. The experiments were carried out using an established in-vivo model of myocardial infarction of the rabbit. Male New-Zealand white rabbits were randomly divided into six groups. All animals received a 30-minute occlusion of the left coronary artery (CAO) followed by a 3-hour reperfusion. Two groups either received Desflurane (1.0 MAC, DES) or air (Control, CON), respectively, 24 hours before CAO. The residual four groups received the PPARα-antagonist GW6471 or the PPARγ-antagonist GW9662 in combination with preliminary application of either Desflurane (DES+GW6471 and DES+GW9662) or air (GW6471 and GW9662). After identification of the area-at-risk (AAR) and the area of infarction (IS) via TTC-staining (2,3,5-triphenyltetrazolium chloride) the infarct size as percentage of the AAR (IS/AAR) could be gravimetrically determined. Six identical groups were instrumented for rapid excision of the heart and subsequent analysis of the PPAR-DNA-binding-activity and the tissue concentrations of 15d-PGJ2 and NO. Application of Desflurane resulted in a significant reduced infarct size (DES 42.2±3.1%* vs. CON 61.8±2.8%, *p<0.05). This cardioprotective effect was accompanied by an increased PPAR-DNA-binding-activity (DES 289.9±33RLU* vs. CON 102.9±18RLU, *p<0.05) as well as increased concentration of 15d-PGJ2 (DES 224.4±10.2pg/ml* CON vs. 116.9±14.2pg/ml, *p<0.05) and NO (DES 14.9±0.7μM* vs. CON 5.4±0.7μM, *p<0.05). The specific pharmacological inhibition of PPARα and PPARγ lead to the abrogation of the protective effects concerning the IS (DES+GW6471 60.0±2.8% and DES+GW9662 56.5±2.9%, respectively) as well as the PPAR-DNA-binding-activity (DES+GW6471 128.1±20.9RLU and DES+GW9662 91.2±31RLU, respectively) and the myocardial concentration of NO (DES+GW6471 5.7±0.3μM and DES+GW9662 5.9±0.9μM, respectively). Unaffected by the inhibition, the level of 15d-PGJ2 maintained its desflurane-induced elevation (DES+GW6471 199.5±8.1pg/ml* and DES+GW9662 179.0±11.7pg/ml*, *p<0.05 vs. CON). In summary, the results of the experiments demonstrate that the second window of desflurane-induced preconditioning is mediated by the activation of the PPAR α and γ. Via the augmented production of NO, Desflurane seems to elicit a signaling cascade resulting not only in activation of the PPAR α and γ but also in the subsequent elevation of myocardial NO-content which lastly mediates the cardioprotection. KW - Präkonditionierung KW - Desfluran KW - Myokardprotektion KW - Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor KW - preconditioning KW - desflurane KW - cardioprotection KW - peroxisome-proliferator-activated receptor Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57320 ER - TY - THES A1 - Bosten, Judith T1 - Entwicklung und Einsatz eines Kreislaufmodells zum optischen Nachweis von Propofol in Blut T1 - Development and Use of a Circulation Model for the Optical Detection of Propofol in Blood N2 - Einführung: Die physikalischen Eigenschaften des intravenösen Anästhetikums Propofol (2,6-Diisopropylphenol) erlauben dessen fluoreszenzspektrometrische Detektion. Zur Entwicklung eines direkten Online-Monitorings im optisch dichten Medium Blut wird das Signalverhalten von Propofol im mit Blutprodukten gefüllten Kreislaufsystem untersucht. Material und Methoden: Der kontinuierliche Umsatz von 140,2 ml Probenvolumen im Kreislaufmodell mit integrierter Durchflussquarzküvette bezweckt ein stabiles Fluoreszenzniveau des Messmediums, da Blutprodukte in statischer Versuchsanordnung unter der verwendeten Anregungsstrahlung (UV-C) starken photochemischen Bleichungseffekten ausgesetzt sind. Als Messmedien untersucht werden Gefrorenes Frischplasma (GFP), eine Suspension aus Erythrozytenkonzentrat und GFP (EK + GFP) sowie am Versuchstag gespendetes heparinisiertes Vollblut. Es erfolgt die standardisierte Injektionen von vier Propofolboli, durch die im System Konzentrationen von 35,7 μg/ml bis 3,6 μg/ml entstehen und den klinisch relevanten Wirkspiegeln bei Narkoseeinleitung sowie Narkoseaufrechterhaltung entsprechen. Unter Anregung mit Licht der Wellenlänge 274 nm liefert Propofol ein maximales Signal bei 300 nm. Anhand der in engen zeitlichen Abständen aufgenommen Fluoreszenzspektren werden die Propofoleffekte bei 300 nm im Summationsspektrum des Blut-Propofol-Gemischs analysiert. Ergebnisse: Die Signalanstiege bei 300 nm nach Injektion in das mit GFP bzw. EK + GFP gefüllte Kreislaufsystem sind hochsignifikant für die erzeugten Propofolspiegel von 35,7 μg/ml bis 3,6 μg/ml und weisen eine sehr gute lineare Korrelation von R2 = 0,73 bis zu R2 = 0,99 zwischen Fluoreszenzsignal und Propofolkonzentration auf. Allein für diese Messmedien kann durch den Einsatz des Kreislaufmodells ein ausreichend stabiles Fluoreszenzsignal zum Propofolnachweis erreicht werden. Dem Fluoreszenzanstieg nach Propofolinjektion folgt in allen Messmedien ein über 30 Minuten andauernder Signalabfall, für den nach fluoreszenzspektrometrischer Untersuchung von Schlauchproben des Kreislaufmodells die Adsorption des lipophilen Anästhetikums an Silikon als ein ursächlicher Faktor bestimmt werden kann. Schlussfolgerung: Der direkte konzentrationsabhängige Fluoreszenznachweis von klinisch eingesetzten Propofol-Wirkspiegeln gelingt allein in transfusionsmedizinisch aufbreiteten Blutprodukten. N2 - Background: The physical characteristics of the intravenous anaesthetic propofol enable to detect its specific emission spectrum with fluorescencespectroscopy. Striving for the goal of an instant Propofol-Online-Monitoring in the optically dense medium blood we developed an experimental setting for the research of the behavoiur of the Propofol-signal in circulation filled with blood products. Material and Methods: The designed circulation model allows a continous turnover of a samplevolume of 140,2 ml in the integrated quartzcuvette under reproducible test conditions. To aim to achieve a steady level of fluorescence of the test-medium circultion is necessary, due to the fact that blood products are showing photochemical bleachingeffects in a static setting under the used excitation-wavelenght (UV-C). The used test-mediums are Fresh Frozen Plasma (FFP), a suspension of Erythrocyte Concentrate (EC) and FFP (EC + FFP) plus in a final step a whole blood donation rejected within 12 hours. The testarrangement is starting with the injection of four Propofol-boli, which are diluted to concentrations between 35, 7 μg/ml to 3,6 μg/ml equivalent to clincally relevant levels under anesthetization and while maintaining anaesthesia. With the used exitation wavelength of 274 nm Propofols responses with a maximal signal of emission at 300 nm. With the fluorescence spectrums, detected in short intervalls, follows the analysis of the effect of Propofol at 300 nm in the summation spectrum of the blood-Propofol-mixture. Results: The rises of the fluorescence signal at 300 nm after injection in the circulation-model filled with FFP and EC + FFP are respectively high significant for the generated levels of Propofol between 35, 7 μg/ml to 3,6 μg/ml and show a very good linear correlation between fluorescence signal an concentration of Propofol. These test-mediums are reaching an adaquate signal of fluorescence for the detection of Propofol. After fluorescence rises by addition of Propofol follows a constantly decrease of the signal about 30 minutes. One responsible factor for the drecrease ist he adsorption of the lipophilic anesthetic at silicone tubing in the circulation model. Conclusion: The successfull instant detection of clinically used Propofol levels with a fluorescence signal at 300 nm in dependance on concentration succeeds with transfusion medically treated blood products. The following decrease of fluorescence does not describe pharmacological kinetics of Propofol in blood, because the verifiable adsorption of Propofol at silicone tubings restricts the validity of the in-vitro-model. KW - Propofol KW - Fluoreszenz KW - Fluoreszenzspektrometer KW - Narkose KW - Wirkspiegel KW - Monitoring KW - Propofol KW - Monitoring KW - Fluorescence Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57388 ER - TY - THES A1 - Kriegebaum, Ulrike T1 - Entwicklung eines gewebenahen Konstruktes aus einer Matrix mit in vitro kultivierten Fibroblasten und Keratinozyten zum Ersatz der Oralmukosa unter Einsatz von Tissue Engineering T1 - Development of a tissue-related construct of a matrix with in vitro cultured fibroblasts and keratinocytes to replace oral mucosa using tissue engineering N2 - In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie besteht ein großer Bedarf an Transplantaten zur intra- und extraoralen Defektdeckung in der chirurgischen Therapie, insbesondere für die Rekonstruktion nach Traumen oder Tumorresektionen für den Erhalt von Funktion und Ästhetik. Konventionelle Methoden wie die Verwendung von autologen, freien Spalt- und Vollhaut-Transplantaten zeigen Nachteile wie z. B. die Entnahmemorbidität der Spenderregion oder die Notwendigkeit eines zweiten chirurgischen Eingriffs zur Deckung des Entnahmedefektes. Zudem sind diese Transplantate nur in kleinen Mengen verfügbar oder haben eine unterschiedliche Gewebestruktur sowie andere Keratinisierungsmuster. Diese Nachteile sollen mit Hilfe eines im Tissue Engineering hergestellten Oralmukosa-Äquivalentes umgangen werden. Dazu wurden zunächst Methoden zur Isolierung und Kultivierung primärer, oraler Fibroblasten bzw. Keratinozyten entwickelt, die das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Dermal-Äquivalenten bzw. von organotypischen Kokulturen in vitro bilden. Die Zellen wurden sowohl histologisch als auch immunhistochemisch charakterisiert und nach Optimierung der Kulturbedingungen zur Entwicklung von Oralmukosa-Äquivalenten (OMÄs) eingesetzt. Dabei ist auch die Wahl eines geeigneten Trägermaterials ein entscheidender Faktor. Deshalb wurden in dieser Arbeit verschiedene Unterlagen auf Eignung als Scaffold für das Tissue Engineering von Oralmukosa getestet. Unter anderem wurden die Materialien Vicryl (resorbierbares Polyglactin-910-Netz), DRT (dermale Regenerationsmatrix aus bovinem Kollagen-I vernetzt mit einem Glycosaminoglycan) und TFE (equine Kollagen-I-Membran) in Zellkulturversuchen auf Biokompatibilität und Stabilität geprüft. Dazu wurden zunächst Fibroblasten auf die Scaffolds ausgesät um Dermal-Äquivalente (DÄs) zu erhalten. Das Wachstum der Zellen wurde mittels Elektronenmikroskopie sowie immunhistochemischen Methoden untersucht. Die Analyse zeigte gutes Zellwachstum und somit gute Biokompatibilität auf allen verwendeten Materialien. In folgenden Experimenten wurden zusätzlich Keratinozyten auf DÄs ausgesät und somit organotypische OMÄs entwickelt. Die generierten Konstrukte wurden mit Hilfe von IIF-Färbungen von Kryoschnitten sowie RT-qPCR bezüglich ihrer Zellarchitektur, ihrer Fähigkeit zur Bildung einer Basalmembran und ihrer Fähigkeit zur Differenzierung untersucht. Es stellte sich heraus, dass auf allen drei Trägern Fibroblasten-Keratinozyten Kulturen hergestellt werden konnten. Dabei zeigte Vicryl eine gute Biostabilität, jedoch ohne Ausbildung der natürlichen Stratifizierung der Keratinozytenschichten. Auf TFE dagegen zeigte sich die beste Architektur und Proliferation der Zellen mit Stratifizierung der Keratinozyten, allerdings eine schlechte Biostabilität. DRT stellte sich als die Matrix heraus, die die gewünschten Eigenschaften am besten vereint. Das Ergebnis war jedoch im Bezug auf die Dicke der Epithelschicht sowie deren Differenzierung und Ausbildung einer Basalmembran noch zu verbessern. Dies konnte mit Hilfe der Kulturmethode an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche erreicht werden. Jedoch gelang bezüglich der Zellarchitektur noch immer kein optimales Ergebnis. Erst der Einsatz einer weiteren Membran, SIS (azellularisierter Schweinedarm), die durch ihren natürlichen Ursprung ähnlich strukturiert ist wie humane Submukosa, zeigte, dass die angewandte Methodik zur Herstellung von OMÄs funktionierte. Auf diesem Träger gelang die Herstellung eines Transplantates, das eine mit normaler Oralmukosa vergleichbare, reguläre Zellarchitektur mit dermaler und epidermaler Komponente aufwies, die qualitativ noch besser war als auf TFE. Auch die Biostabilität während des Versuchszeitraumes war wie bei Vicryl und DRT gegeben. Die Neusynthese einer Basalmembran konnte mittels IIF-Färbung nachgewiesen werden. Die Proliferation der Keratinozyten war in der Basalschicht lokalisiert und nahm Richtung apikal ab. Lediglich eine Differenzierung des Transplantates war mittels immunhistochemischer Methoden nicht nachweisbar. Auf diese Weise konnte in der vorliegenden Arbeit ein OMÄ entwickelt werden, dessen Aufbau mit dem von natürlicher Oralmukosa vergleichbar war. Die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse dienen somit als Grundlage zur Optimierung und Verwirklichung des klinischen Einsatzes von mittels Tissue Engineering hergestellten, autologen OMÄs. N2 - In oral and maxillofacial surgery, there is a great demand for oral mucosa equivalents for intra- and extraoral grafting as oral reconstruction after trauma or tumor resections to preserve function and aesthetics. Current methods of covering intraoral defects with autologous epidermal and dermal grafts show disadvantages, e.g. donor site morbidity or the need for a second surgical procedure to cover the harvesting site. These grafts are either only available in small amounts or have a different texture, such as a different keratinization pattern. These disadvantages could be avoided by using autologous tissue engineered mucosa equivalents. In a first step, a method for isolation and cultivation of primary oral fibroblasts and keratinocytes was developed. They formed the starting material for production of dermal equivalents (DEs) and organotypic cocultures in vitro. The cells were characterized both by histological staining and by immunohistochemical staining. After optimization of the cell culture conditions they were used for the development of oral mucosa equivalents (OMEs). Thereby the selection of a suitable scaffold is a decisive factor. Therefore, different matrices for the tissue engineering of oral mucosa have been studied in this thesis. Amongst others, the materials Vicryl (woven membrane of polyglactin 910), DRT (dermal regeneration template of cross-linked bovine tendon collagen and a glycosaminoglycan) and TFE (equine collagen I membrane) have been tested in cell-culture experiments for biocompatibility and stability. For this purpose first only fibroblasts were seeded on scaffolds to obtain DEs. Cell growth was examined by electron microscopy and immunohistochemical methods. The analysis showed good cell growth and good biocompatibility as well on all the used materials. In following experiments keratinocytes were seeded on dermal equivalents to develop organotypic co-cultures. The obtained constructs were characterized by immunohistochemical staining and gene expression analysis using RT-qPCR to get information about cell architecture, formation of a basal membrane and status of differentiation. It has been found, that it was possible to create fibroblast-keratinocyte-cultures on all three scaffolds. Thereby Vicryl showed a good biostability but no formation of the natural stratification of the epidermal cells. These findings are in contrast to the results on TFE. Here was the best architecture and proliferation of the cells with stratification of the newly formed epidermis, but bad biostability of the membrane. The combination of the desired properties could only be seen on DRT, but the thickness, differentiation and basal membrane formation of the epithelial layer needed to be improved. This was achieved by cultivation of the cells in the air liquid interface but there was still no optimal result. Only the use of another scaffold, SIS (acellular matrix from porcine small bowel) which has a similar structure to humane submucosa, shows functionality of the developed method of OME generation. On this scaffold the generation of a transplant succeeded even better than on TFE. It had dermal and epidermal components with regular cell architecture like native oral mucosa. Also the biostability during the experimental period was comparable with Vicryl and DRT. It has been possible to demonstrate the formation of a basal membrane by IIF staining. Keratinocyte proliferation was localized in the basal layer with declining proliferation activity in apical direction. Only differentiation could not be proven by means of immunohistochemistry. Thus the present thesis developed a method for creation of an OME with comparable organization to that of the native oral mucosa. The findings summarized in this study will serve as basis for optimization and realization of the clinical use of tissue engineered autologous OMEs. KW - Tissue Engineering KW - Mundschleimhaut KW - Transplantat KW - Keratinozyten KW - Fibroblasten KW - Kokultur KW - Tissue Engineering KW - Biocompatible Materials KW - Oral Mucosa KW - Keratinocytes KW - Co-culture KW - Composite Graft Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57403 ER - TY - THES A1 - Keller, Karoline T1 - Evaluation des therapeutischen Druckes in der Kompressionstherapie bei thermischen Verletzungen im Kindesalter T1 - Systematic analysis of the compression pressure in the compression therapy of scars in childhood N2 - Hintergrund: Verbrennungen und Verbrühungen zählen zu den häufigsten Verletzungen im Kindesalter und führen unbehandelt häufig zur Ausbildung hypertropher Narben. Die Kompressionstherapie stellt einen Hauptpfeiler in der Behandlung und Prophylaxe hypertropher Narben dar, wobei Wirkungsweise und Druckoptimum der Kompressionstherapie bisher nicht geklärt sind. Ziel der vorliegenden Untersuchung war die erstmalige einfache Bestimmung des angewendeten Kompressionsdruckes in der Kompressionstherapie kindlicher Verbrennungen. Material und Methoden: Zur Messung des Kompressionsdruckes wurde der Kikuhime®-Drucksensor verwendet. Die Patientenmessung erfolgte an 50 Patienten in Abhängigkeit von Lokalisationen und Gewebeunterlage im Rahmen von Routinekontrollen direkt unter der Kompressionskleidung. Ergebnisse: (1) Das Alter oder auch das Geschlecht der Patienten zeigte keine signifikanten Unterschiede. (2) Die Druckwerte der Patientenmessungen lagen im Mittel bei 25,7mmHg. (3) In Abhängigkeit von der Lokalisation ergaben sich im Mittel die folgenden Druckwerte: obere Extremität: 27mmHg; untere Extremität: 30mmHg; Thorax: 19mmHg; Abdomen: 21mmHg; Hals: 19mmHg und Gesicht: 16mmHg. (4) Langzeitmessungen zeigten, dass es über einen Zeitraum von 8 Wochen zu einem deutlichen Verlust um 12,15% des Kompressionsdruckes kam. (5) Fehlerhaft angepasste oder falsch abgemessene Kompressionskleidung führt zu signifikant schlechteren Ergebnissen. Schlussfolgerung: Zur Therapie hypertropher Narben sollte die Kompressionskleidung individuell angepasst werden, um einen ausreichenden Druck von durchschnittlich 26mmHg garantieren zu können. Fehlerhaft oder falsch abgemessene Kompressionskleidung führt- trotz der Anwendung der Kompression- zur Ausbildung stark hypertropher Narben. Des Weiteren zeigen unsere Ergebnisse, dass aufgrund des Druckverlustes die Kompressionskleidung regelmäßig ausgetauscht werden muss. Nur so kann durch die passgenaue Kompressionskleidung ein exzellenter kosmetischer Langzeiterfolg garantiert werden. N2 - Introduction: Burns and scalds are among the most common trauma in childhood and more often than not lead to hypertrophic scarring. Compression therapy is one of the main concepts in the prophylaxis and therapy for hypertrophic scars. The mode of action and the optimal pressure are still unknown. In this study, we evaluated the possibility of measuring the pressure under compression garments with a simple pressure measuring device. Methods: The pressure under the compression garments was measured with the Kikuhime®-Subbandage&Body Pressure Measurin Device. Results: (1) Patient´s age or sex did not make any significant difference. (2) Mean detected pressure was 25,7mmHg. (3) The mean pressure was as follows: upper limb: 27mmHg; lower limb: 30mmHg; thorax: 19mmHg; abdomen: 21mmHg; neck: 19mmHg and face: 16mmHg. (4) Long-term results showed a clear decrease in pressure (12,5%) during a period of 8 weeks. (5) A compression that was incorrectly fitted or incorrectly measured led to significantly worse results. Conclusion: Compression garments used in the therapy for hypertrophic scars must be individually fitted in order to guarantee a sufficient pressure of an average 26mmHg. Incorrectly measured compression garments lead to the development of highly hypertrophic scars. Our results also showed that compression garments must be changed regularly because of the natural loss of pressure. Only an individual compression therapy can guarantee perfect cosmetic as well as surgical results. KW - Kompressionstherapie KW - Verbrennungen und Verbrühungen KW - Druckwerte KW - hypertrophe Narben KW - Kompressionstherapie KW - Verbrennungen und Verbrühungen KW - Druckwerte KW - hypertrophe Narben KW - compression therapy KW - burns and scalds KW - pressure values KW - hypertrophic scars Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57434 ER - TY - THES A1 - Ok, Michael T1 - Analyse der Interaktion und die gezielte Modifikation von angeborener Immunantwort gegenüber Aspergillus fumigatus T1 - Analysis of the interaction and the targeted modification of innate immune response toward Aspergillus fumigatus N2 - Die invasive Aspergillose stellt eine ersthafte Erkrankung sowie auch eine signifikante Ursache von Morbidität und Mortalität bei verschiedenen Patientengruppen dar. Dabei tritt sie hauptsächlich durch den opportunistischen Pathogen Aspergillus fumigatus hervorgerufen mit einer Inzidenz von 4% bis 15% vorwiegend bei immunsupprimierten Patienten nach allogenen hämatopoetischer Stammzelltransplantationen (HSCT) oder Organtransplantationen auf und führt bei 40% bis 90% der Fälle zum Tod des Patienten. Die Behandlung dieser Hochrisikogruppe erfolgt bestenfalls mit Antimykotika prophylaktisch, denn eine schnelle sowie auch verlässliche Diagnose von invasiver Aspergillose läßt sich aufgrund der hohen zeitlichen Latenz des Pilzes und dem Defizit an Sensitivität bzw. Spezifität in vielen Fällen nicht ermitteln. Zusätzlich steigt die Zahl der Resistenzen von Aspergillus-Stämmen gegen die verschiedenen Antimykotika stetig an, so dass klinische und ökonomische Nebenwirkungen unvermeidbar sind. Als Alternative zur konventionellen Behandlung mit Azolen stellt eine Immuntherapie mittels Antigen-behandelten dendritischen Zellen (DCs) dar, welche durch Präsentation von Aspergillus fumigatus-Antigenepitopen eine spezifische ex vivo T-Zellenexpansion von allogenen CD8+CD3+ T-Zellen bewirken kann und damit ein schonenderes Mittel für den Patienten ist. Dazu wurden sieben verschiedene rekombinante Proteine aus A. fumigatus in dieser Arbeit charakterisiert und deren Potential ermittelt, bei DCs eine pro-inflammatische Immunantwort auszulösen. Es stellte sich heraus, dass sowohl die Ribonuklease Mitogillin (Aspf1) als auch die myceliale Katalase Cat1 in der Lage waren, den nukleären Faktor kappa B (NFκB) zu aktivieren und eine Translokation der Untereinheit p65 in den Nukleus zu induzieren, woraufhin Gene von pro-inflammatorischen Zytokine und Chemokine sowie auch von Aktivierungs- und Reifungsmarker der DCs exprimiert wurden. Im Gegensatz zum Aspf1, war es beim Cat1 zusätzlich auch möglich gewesen eine Verifizierung auf Proteinebene für segregierte Zytokine und Chemokine bzw. Oberflächenmarker zu erhalten. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass die Zytotoxizität von Cat1 entsprechend der unbehandelten Zellen gewesen ist und dass es den Cat1-behandelten moDCs gelang nach der Aufnahme des Antigens und dessen Prozessierung durch die darauffolgende Präsentation der Proteinepitope über den MHC II Komplex eine ex vivo-Aktivierung von autologen zytotoxischen T-Zellen zu erreichen. Damit ist nun ein potentieller Kandidat für eine auf Immuneffektorzellen basierte Immuntherapie gegen invasive Aspergillose für immungeschwächte Patienten gefunden. Ergänzt wurde diese Arbeit mit der experimentellen Untersuchung von Hämostase während einer invasiven Aspergillose, da gehäuft pathologische Beobachtungen von lokalen Einblutungen bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose verzeichnet wurden. Es stellte sich heraus, dass die durch Collagen induzierte Aggregation sich durch aktive Pilzmorphologien beeinträchtigen läßt, wohingegen die untersuchten Gerinnungsparameter nicht betroffen gewesen sind. Dies verdeutlicht neben der bereits bekannten Bedeutung der Thrombozyten als antimikrobielle Komponente im Blut nun auch ihrer Empfindlichkeit gegenüber sezernierten oder Zellwand-gebundenen Aspergillus fumigatus-Faktoren während der invasiven Aspergillose. N2 - Invasive Aspergillosis is a serious fungal disease and contributes significantly to morbidity and mortality in different patient cohorts. Predominantly caused by one major opportunistic pathogen named Aspergillus fumigatus, the incidence for invasive aspergillosis of 4% to 15% can be found mainly in immunocompromised patients after allogeneic hematopoetic stem cell transplantations (HSCT) or solid organ transplantations and leads in 40% to 90% of all affected cases to death. The clinical approach for this high risk group consists at the best of the treatment with antimycotics in a prophylactic way. Furthermore, fast and reliable diagnostic analysis for invasive aspergillosis misses the detection of A. fumigatus in many cases and therefore is still problematic, which is mainly caused due to the high latency of time for the fungal growth and the deficit in sensitivity and specificity, respecively. Additionally, steadily increasing numbers of resistant Aspergillus-strains against the different antimycotics complicate the situation so that clinical and economic side effects are unavoidable. Alternatively to conventional treatment with azoles is the immunotherapy with antigen-treated dendritic cells, which can be instrumentalized for a specific ex vivo T-cell expansion of allogenic CD8+CD3+ T-cells mediated by presentation of antigen epitopes and is a gently approach for patient’s care. Therefore, seven different recombinant A. fumigatus proteins were characterized in this thesis and their potential of inducing DCs immune response in a pro-inflammatory fashion was determined. It could be shown that the ribonuclease Mitogillin (Aspf1) as well as the mycelial catalase Cat1 was able to activate the nuclear factor kappa B (NFκB) and induced afterwards the translocation of subunit p65 into the nucleus, whereupon genes of pro-inflammatory cytokines and chemokines as well as activation and maturation marker of DCs were expressed. In contrast to Aspf1, Cat1 finally caused the segregation of cytokines and chemokines in DCs and furthermore the upregulation of cell surface marker. Moreover, lower cytotoxicity was determined in experiments with Cat1 and also moDCs, which were treated with the recombinant antigen, were able to internalize the protein, processed it and afterwards to activate ex vivo autologic cytotoxic T-cells by presentation of protein epitopes over MHC II complex coupling. Thus, a potential candidate for an immune effector cell-based immunotherapy for invasive aspergillosis in human patients has been found. This work was complemented by the experimental investigation of hemostasis during invasive aspergillosis because of the strong impact of observed local bleeding in patients with pulmonary aspergillosis. It exposed that Collagen-induced aggregation was impaired by active fungal morphologies, whereas analysed coagulation parameters in sera were not affected. Beside the already known meaning of thrombocytes as antimycotic component in human blood, this impact elucidate also the sensitivity of platelets to segregated or cell wall-accociated Aspergillus fumigatus factors during invasive aspergillosis. KW - Immunstimulation KW - Antigen KW - Aspergillus fumigatus KW - Dendritische Zelle KW - Invasive Aspergillose KW - Aspergillus fumigatus KW - Antigene KW - Hämostase KW - Aspergillose KW - Antigenpräsentation KW - Impfung KW - Blutstillung KW - Invasive aspergillosis KW - Aspergillus fumigatus antigens KW - human dendritic cells KW - innate immune response KW - hemostasis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56866 ER - TY - THES A1 - Hemberger, Patrick T1 - Photoionisationsstudien an Radikalen und Carbenen mit VUV-Synchrotronstrahlung T1 - Photoionization Studies on Radicals und Carbenes mit VUV Synchrotron Radiation N2 - Die vorliegende Dissertation untersucht reaktive Intermediaten, speziell Radikale und Carbene und deren Verhalten bei Photoionisation mit VUV-Synchrotronstrahlung. Diese instabilen Verbindungen wurden durch Pyrolyse von teils selbstsynthetisierter Vorläufern in einem kontinuierlichen Molekularstrahl erzeugt und mittels der TPEPICO-Spektroskopie untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit werden im Anschluss hervorgehoben. Drei Radikale der Zusammensetzung C9H7, Indenyl, 1- und 3-Phenylpropargyl wurden aus ihren bromierten Vorläufern synthetisiert und ihre Ionisierungsenergien bestimmt. Die Frage ob es möglich ist alle drei Radikale hinsichtlich ihrer IE zu unterscheiden und dadurch eine Identifikation in einer Flamme möglich wird, konnte beantwortet werden. Indenyl und 3-Phenylpropargyl besitzen Ionisierungsenergien von 7.53 und 7.20 eV, was eine Erkennung in Flammen prinzipiell möglich macht. Für 1-Phenylpropargyl wurde eine IEad von 7.4 eV gemessen, was eine selektive Identifikation erschwert. Die Messwerte wurden durch quantenchemischen Rechnungen überprüft und sind mit diesen in guter Übereinstimmung. Die Photoionisation von Cyclopropenyliden (IEad = 9.17 ± 0.015 eV) wurde untersucht,wobei eine niederenergetische Bande dem Propargylen (IEad = 9.02 ± 0.02 eV), dem HCCCH Isomer der Zusammensetzung C3H2, zugeordnet werden konnte. Die Schwingungsstruktur des Spektrums konnte erfolgreich simuliert und dadurch die Geometrie des Kations ermittelt werden. Als Nebenprodukt im Molekularstrahl wurde Chlorcyclopropenyliden (IEad = 9.17 ± 0.02 eV) durch seine Schwingungsprogression identifiziert. Die Analyse der dissoziativen Photoionisation gestaltet sich als schwierig, da sowohl c-C3H2 als auch c-C3HCl im relevanten Energiebereich fragmentieren können und die Anwesenheit von HCl die Auswertung ebenfalls erschwert. Ein Lösungsvorschlag für dieses Problem wurde ebenfalls aufgezeigt. Der Einfluss von Substitutionen auf die IE wurde am Beispiel des Propargylradikals und seiner zwei bromierten Analoga erforscht. Dabei wurde eine Rotverschiebung (IEad(C3H3) = 8.71 ± 0.02 eV / IEad(BrCCCH2) = 8.16 ± 0.02 eV / IEad(BrHCCCH) = 8.34 ± 0.02 eV) gemessen. Diese ist auf den elektronenspendenden Charakter des Broms begründet. Beide Brompropargylradikale lassen sich anhand ihrer IE unterscheiden. Die Schwelle zur dissoziativen Photoionisation von C3H2Br zu C3H2 wurde mit 10.1 eV ermittelt, wobei verschiedene Kanäle für diese Reaktion in Frage kommen. Schwingungsaktivität konnte im TPE-Spektrum des Propargylradikals ebenfalls verzeichnet und die v3 +-Mode mit 1950 cm-1 ermittelt werden. Als letztes Projekt stand die Photoionisation des t-Butyl im Fokus, da teils widersprüchliche Messwerte für die IEad in der Literatur publiziert sind. Es konnte ein Wert von 6.75 eV ± 0.03 eV gemessen werden. Die Schwierigkeit bei diesem Experiment ist die Geometrieänderung während der Ionisierung, da das Radikal pyramidal und das Kation eine planare Struktur im C-Gerüst besitzt. Die Grenzen der angewendeten Methoden wurden an diesem Beispiel deutlich gemacht. Zur vollständigen Charakterisierung wurden auch die Vorläufer genau analysiert, da diese durch dissoziative Photoionisation (DPI) Fragmentionen bilden, welche die gleiche Masse besitzen wie die zu untersuchenden Radikale und Carbene. Aus diesen Ergebnissen konnten Bindungsenergien berechnet werden. Von allen untersuchten reaktiven Intermediaten konnten die Ionisierungsenergien mit einer Genauigkeit von ± 20 meV ermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass sogar Isomere mit gleicher Molekülmasse unterscheidbar sind. Diese Daten lassen sich verwenden um reaktive Zwischenprodukte in Flammen zu identifizieren. Die Identifizierung ermöglicht es dann geeignete Modelle für Verbrennungsprozesse zu konstruieren oder vorhandene zu verbessern. Diese könnten wiederum helfen die Ruß- und PAK-Bildung besser zu verstehen. Die Ziele dieser Dissertation konnten somit erreicht werden. Massenspektren, welche in Flammen durch VUV-Synchrotronstrahlung aufgenommen wurden, beherbergen eine große Fülle an größeren reaktiven Intermediaten wie beispielsweise das Fluorenyl oder das Biphenylmethylradikal. Deren Ionisation ist bislang nur sehr vage erforscht und wäre deshalb ein interessantes Projekt um diese Arbeit fortzuführen. N2 - This thesis examines reactive intermediates, especially radicals and carbenes and their behavior at photoionization with VUV-synchrotron radiation. Those unstable compounds were produced by pyrolysis of self-synthesizes precursors in a continuous molecular beam and studied by the TPEPICO spectroscopy. The most important results of this work are highlighted below. Three radicals of the composition C9H7, Indenyl, 1- and 3-phenylpropargyl, were synthesized from brominated precursors and their ionization energies were determined. The question, whether these three radicals can be distinguished by their ionization energy and therefore identified in a combustion flame, was answered. Indenyl and 3-phenylpropargyl exhibit ionization energies of 7.53 and 7.20 eV, which make a distinction possible. For 1-phenylpropargyl an IEad of 7.4 eV was measured, which complicates an selective identification. The measurements were also verified by quantum chemical calculations and are in good agreement. The photoionization of cyclopropenylidene (IEad = 9.17 ± 0.015 eV) was reexamined and and a low-energy band was assigned to propargylene (IEad = 9.02 ± 0.02 eV), which is the HCCCH isomer of the composition C3H2. The vibrational structure of the spectrum of c-C3H2 was successfully simulated and the cationic geometry was also determined. As a by-product chlorocyclopropenylidene (IEad = 9.17 ± 0.015 eV) was found and assigned due to its vibrational progression. The analysis of the dissociative photoionization is difficult, because both c-C3H2 and c-C3HCl are able to fragment in the relevant energy range and the presence of HCl complicates the analysis too. A solution of this problem was also mentioned. The influence of substituents on the IE was studied, using the propargyl radical and its two brominated analogs as an example. A redshift (IEad(C3H3) = 8.71 ± 0.02 eV / IEad(BrCCCH2) = 8.16 ± 0.02 eV / IEad(BrHCCCH) = 8.34 ± 0.02 eV) was measured upon Br substitution. It originates from the electron-donating character of the bromine. Both bromopropargyl radicals can be distinguished by their IE. The threshold of dissociative photoionization of C3H2Br was determined to be 10.1 eV, but several channels can produce the C3H2+ fragment. Vibrational activity was found in the TPE spectrum of the propargyl radical and the v3 + mode was identified (1950 cm-1) as well. As a last project the photoionization of the t-butyl was brought into focus, because partly inconsistent measurements of the IEad are published in the literature. A value of 6.75 ± 0.03 eV was measured in this study. The challenge in experiments on this radical is the huge change in geometry, because the neutral is pyramidal while the cation has a planar carbon framework. The limits of the utilized methods were demonstrated using this example. For a complete characterization the precursors were examined too, because the fragment ions, produced by dissociative photoionization (DPI), could falsely be assigned to the radical or carbene. From these results binding energies were calculated additionally. The ionization energies of all examined reactive intermediates could be determined with an accuracy of ± 20 meV. It was shown that even isomers of the same molecular mass are distinguishable. This data can be used to identify reactive molecules in flames. The identification makes it possible to construct reasonable models for combustion processes or to improve available ones. These models could help to improve the understanding of soot and PAH formation. Therefore the aims of this thesis were achieved. Mass spectra recorded in flames by VUV-synchrotron radiation contain a variety of reactive intermediates for example fluorenyl and biphenylmethyl radicals. Their ionization is only vaguely investigated und therefore an interesting project to continue this work. KW - Photoionisation KW - Carbene KW - Synchrotronstrahlung KW - Radikal KW - TPES KW - PES KW - Reaktive Intermediate KW - reactive intermediates KW - photoionization KW - radicals KW - carbenes KW - threshold photoelectron photoion coincidence Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56980 ER - TY - THES A1 - Bauer, Boris Alexander T1 - Induktion von NF-κB durch Albumin in immortalisierten humanen proximalen Tubuluszellen (IHKE-1) T1 - Albumin induces NF-κB expression in immortalized human proximal tubule-derived cells (IHKE-1) N2 - Hintergurnd: Erhöhte glomeruläre Filtration von Proteinen im Rahmen chronoischer Nierenenerkrankungen geht mit tubulointerstitiellem Schaden einschließlich Entzündung und fortschreitendem Funktionsverlust der Nierenfunktion einher. Proteine wie Albumin scheinen dabei per se eine pathogenetische Rolle zu spielen. Der Transkriptionsfaktor nuclear factor kappa B (NF-kB) scheint an den durch Proteinüberladung verursachten Pathomechanismen der Nierenentzündung beteiligt zu sein. Um die Albumin-induzierte Expression von NF-kB sowie die Expression des NF-kB-regulierten proinflammatorischen Zytokins Tumor Necrosis Faktor alpha (TNF-a) nach Exposition mit Albumin in humanen proximalen Tubuluszellen zu überprüfen, exponierten wir humane, von proximalen Tubuluszellen abstammende Zellen (IHKE-1) mit bovinem Serumalbumin (BSA: 50 und 500 microg/ml). Die NF-KB- und TNF-a-spezifische mRNA-Expression wurde durch RT-PCR bestimmt. NF-kB-spezifische Proteinexpression wurde mit Western-Blot-Verfahren analysiert. Ergebnisse: Albumin-induziert einen Anstieg der NF-kB-spezifischen mRNA-Expression und NF-kB-spezifischen Proteinexpression. Diese Effekte werden durch den Protein Kinase C-Inhibitor Bisindolylmaleimid und den Tyrosin Kinase Inhibitor Herbimycin A gehemmt. Ein Albumin.induzierter Anstieg der TNF-a-spezifischen mRNA-Expression als biologischer inflammatorischer Parameter war als mit der NF-B-Aktivität assoziiert messbar. N2 - Background: Enhanced glomerular filtration of proteins in the setting of chronic renal diseases is accopmpagnied by tubulointerstitial damage including inflammation and renal function deterioration. Proteins such as albumin seem to be a pathogenetic factor per se in this setting. The nuclear transcription factor kappa B (NF-KB) seems to be involved in protein-overload stimulated renal inflammatory pathomechanisms. To investigate albumin-induced NF-kappaB expression as well as the expression of the NF-KB-regulated pro-inflammatory cytokine Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) upon exposure to albumin in human proximal tubular cells, we exposed human renal proximal tubule-derived cells (IHKE-1) to bovine serum albumin (BSA: 50 and 500 microg/ml). The NF-KB and TNF-alpha specific mRNA expression was detected by RT-PCR. NF-kappaB specific protein expression was analysed by Western blot. RESULTS: Albumin-exposure induced an increase in NF-kappaB specific mRNA expression and NF-kappaB protein expression. These effects are decreased by the protein kinase C (PKC) inhibitor bisindolylmaleimide I (BIM) and the tyrosine kinase inhibitor herbimycin A. An albumin-induced increase in TNF-alpha specific mRNA expression as biological, inflammatory parameter associated with the albumin-induced NF-kappaB activity was detectable. KW - Nierenfunktion KW - Proximaler Tubulus KW - Genregulation KW - Albumin KW - NF-κB KW - kidney KW - albumine KW - NF-κB KW - Protein Kinase C KW - Tyrosine Kinase Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56996 ER - TY - THES A1 - Dobler, Tina Melanie T1 - Tandemporenkaliumkanäle in der Amygdala T1 - Tandem Pore Potassium Channels in the Amygdala N2 - Die Neurone der medialen Amygdala spielen eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von unkonditionierter Angst und aggressivem Verhalten (Nelson and Trainor, 2007). Ihre Erregbarkeit wird höchstwahrscheinlich durch eine Hintergrundleitfähigkeit von K2P-Kanälen und ihrem molekularen Korrelat reguliert. Bisher sind 15 dieser K2P-Kanäle bekannt. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Expression und die physiologische Funktion des TASK-3, einem säure-sensitivem K2P-Kanal, in dieser Gehirnregion untersucht. Bisher konnte die TASK-3-Expression durch in situ-Hybridisierungen in erwachsenen Ratten gezeigt werden (Karschin et al., 2001). Entsprechend konnten wir einen, dem TASK-3 ähnlichen Strom, durch elektrophysiologische Ganzzellmessungen in akuten Hirnschnitten nachweisen. Um die Beteiligung des TASK-3 an diesem Gesamtstrom zu überprüfen, verwendeten wir den selektiven TASK-3 Antagonisten Ruthenium Rot oder veränderten den extrazellulären pH-Wert auf pH 6,4. Ruthenium-Rot- bzw. pH-sensitive Neurone zeigten ein negativeres Ruhemembranpotential (-56.31 mV ± 1.51; n = 17) als die Neurone, die nicht sensitive für Ruthenium-Rot oder pH-Veränderungen waren (-48.39 mV ± 1.55; n = 13; p = 0.001). Zusätzlich verstärkte Ruthenium Rot die Aktionspotenzialfrequenz und die Aktionspotenzialbreite bei Stromapplikation in den Zellen mit einem positiveren Ruhemembranpotenzial. Unsere in situ-Hybridisierungen in C57/Bl6 Mäusen zeigten eine starke Expression des TASK-3-Kanals in den Neuronen der medialen Amygdala. Darum wurde die Erregbarkeit von TASK-3 Wildtypneuronen mit denen von TASK-3-Knockoutneurone verglichen. Wir konnten einen säuresensitiven Kaliumstrom in den TASK-3 Wildtypzellen identifizieren, welche in den TASK-3 Knockoutzellen abwesend war. Überraschenderweise tauchten keine Unterschiede in der Aktionspotenzialform, dem Ruhemembranpotenzial oder des Rheobasestrom auf. Verhaltenstests zeigten, dass TASK-3 Wildtyp Mäuse auf die Präsentation von TMT, ein Duftstoff aus den Fäkalien von Füchsen, stärker freezen, als TASK-3 Knockoutmäuse. Dies zeigt, dass ein Fehlen des TASK-3 zu einer geringeren Furchtantwort beiträgt. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass TASK-3 bei der zellulären Erregbarkeit von Neuronen der medialen Amygdala von Ratten eine große Rolle spielt. Diese TASK-3-Kanäle sind in der medialen Amygdala von Mäusen ebenso exprimiert, wo sie zur Verarbeitung von Furchtverhalten beitragen. N2 - Neurones of the medial amygdala play an important role in processing unconditioned fear and aggressive behaviour (Nelson and Trainor, 2007). Their excitability is supposed to be regulated by a background conductance with two-pore domain potassium channels (K2P) as its molecular correlate. So far, there are 15 K2P channels known. In this thesis the expression and the physiological function of TASK-3, an acid-sensitive K2P-channel, in this brain region was investigated. Previously, there was a TASK-3 channel expression in the medial amygdala from adult rats demonstrated by in situ-hybridisation (Karschin et al., 2001). Correspondingly, we also detected a TASK-3-like current by electrophysiological whole-cell measurements in acute brain slices. To identify the contribution of TASK-3 to the standing outward current (IKso) upon depolarising pulses we used the selective TASK-3 antagonist ruthenium red (RR) or acidification to pH 6.4. RR- or pH-sensitive neurones showed a more hyperpolarised resting membrane potential (-56.31 mV ± 1.51; n = 17) compared to neurones lacking TASK-3-like currents (-48.39 mV ± 1.55; n = 13; p = 0.001). In addition, Ruthenium Red enhanced action potential frequency and action potential width during current injections in the more hyperpolarised cells. Our in situ-hybridizations in C57/Bl6 mice indicate that the same member of the K2P, acid sensitive TASK-3 channel, is also strongly expressed in neurones of the medial amygdala of mice. We therefore compared medial amygdaloid excitability in TASK-3 wildtype and TASK-3 knockout mice. We could detect an acid sensitive potassium current in the TASK-3 wildtype mice, which was absent in the TASK-3 knockout mice. Surprisingly, we could not detect significant differences in parameters defining the shape of an action potential, the resting membrane potential or the rheobase current. Behavioural tests analyzing the freezing behaviour showed that TASK-3 wildtype mice do react stronger to the frightful odour of TMT than TASK-3 knockout mice. Indicating, that TASK-3 knockout mice do have less fear response. Taken together, these data suggest that TASK-3 channels are very important in controlling cellular excitability of medial amygdaloid neurones in rats. These TASK-3 channels are also expressed in mice where they contribute to the fear behaviour of freezing. KW - Kaliumkanal KW - Corpus amygdaloideum KW - Schrecken KW - mediale Amygdala KW - Schreckstarre KW - TASK-3 KW - TMT KW - K2P KW - freezing Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57043 ER - TY - THES A1 - Zell, Thomas T1 - NHC-stabilisierte Nickel-Komplexe in der stöchiometrischen und katalytischen Element-Element-Bindungsaktivierung T1 - NHC-stabilized Nickel Complexes in Stoichiometric and Catalytic Element-Element Bond-Activations N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Untersuchungen von Element-Element- Bindungsaktivierungsreaktionen des dinuklearen Nickel(0)-NHC-Komplex [Ni2(iPr2Im)4(COD)] A mit verschiedenen reaktionsträgen Substraten, die ihrerseits wichtige Ausgangsstoffe für katalytische Anwendungen sind. Die Arbeit gliedert sich dabei in vier verschiedene Teile. N2 - The present work is concerned with investigations of element-element bond activation reactions of the dinuclear NHC-ligated nickel(0)-complex [Ni2(iPr2Im)4(COD)] A with inert substrates, which are themselves important compounds for catalytic transformations. This work is divided into four parts. KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - Nickelkomplexe KW - Chemische Bindung KW - Aktivierung KW - NHC KW - Nickel KW - Bindungsaktivierung KW - Organometallchemie KW - Katalyse KW - NHC KW - Nickel KW - Bond Activation KW - Organometallic Chemistry KW - Catalysis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57484 ER - TY - THES A1 - Altides, Anastasia Elisabeth T1 - BDNF Plasma Level als Marker für Alzheimer in der VITA Studie T1 - BDNF plasma levels as a marker for Alzheimer Disease in the VITA study N2 - HINTERGRUND: Der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) reguliert die synaptische Plastizität und spielt somit eine wichtige Rolle in der Gedächtnisbildung und -erhaltung. Deswegen gibt es eingehende Untersuchungen dieses neurotrophischen Faktors in Bezug auf Demenzerkrankungen, vor allem der Alzheimer Demenz. In dieser Studie wurde nach einem Zusammenhang zwischen BDNF Blutplasmawerten und der Alzheimer Demenz in einer longitudinalen Kohortenstudie, der Vienna-Transdanube-Aging(VITA)-Studie gesucht. METHODEN: Die VITA-Studie ist eine kommunale Kohortenstudie aller 75jährigen Einwohner einer geographischen Region Wiens. Es wurden die BDNF Plasmawerte der Basisuntersuchung und der ersten Folgeuntersuchung 30 Monate später als mögliche Biomarker für die Alzheimer Demenz untersucht. Assoziationen zwischen BDNF Plasmawerten und anderen epidemiologischen Eckdaten wurden ebenfalls analysiert. ERGEBNISSE: Wir konnten keine Assoziation zwischen BDNF Plasmawerten und der Entwicklung oder einer bereits bestehenden Alzheimer Demenz finden. Geschlecht, Body-Maß-Index und Depression stellten sich als Komorbiditäts-Faktoren von Demenz-erkrankungen dar. SCHLUSSFOLGERUNG: BDNF Plasmawerte sind diesen Ergebnissen nach kein so viel versprechender molekularer Marker für Alzheimer Demenz wie erhofft. BDNF wird jedoch weiterhin in vielen interessanten Studienprotokollen untersucht, da es sowohl im Blutserum als auch im Hirngewebe nachgewiesen werden kann und somit viele diagnostische und therapeutische Ansätze inspiriert. N2 - BACKGROUND: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) regulates the plasticity of synapses and plays an important role in developing and sustaining memory. Therefore it is intensely researched with regard to dementia, especially Alzheimer’s disease. In this study, we searched for a relationship between BDNF plasma levels and Alzheimer’s disease in a longitudinal cohort, the Vienna-Transdanube-Aging (VITA)-study. METHODS: The VITA is a prospective community-based cohort study of all 75 years old inhabitants of a geographical region of Vienna. We have investigated the BDNF plasma levels of the baseline and the first follow-up 30 months later as a possible biomarker for Alzheimer’s disease. Associations between BDNF plasma levels and other epidemiologic data were also analyzed. RESULTS: We found no association between BDNF plasma levels and the development or existence of Alzheimer’s disease. Gender, body-mass-index and depression were shown to be co-morbid to dementia. CONCLUSION: According to these results, BDNF plasma levels are not as promising as a molecular marker for Alzheimer’s disease as hoped for. BDNF, though, is still subject to many interesting study protocols, as it can be detected also in blood serum and brain tissue and therefore invites many diagnostic and therapeutic scenarios. KW - Alzheimer-Krankheit KW - Brain-derived neurotrophic factor KW - Depression KW - Biomarker KW - VITA Studie KW - Plasma Level KW - Alzheimer disease KW - BDNF KW - depression KW - VITA study KW - plasma levels Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57274 ER - TY - THES A1 - Stein, Sylvia T1 - Hemmung der Mobilisation und Funktion humaner endothelialer Vorläuferzellen durch den endogenen NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) bei koronarer Herzkrankheit T1 - Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine N2 - Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der In­vitro­Versuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet. N2 - Endothelial progenitor cells play a pivotal role in regeneration of injured endothelium, thereby limiting the formation of atherosclerotic lesions. Reduced numbers of EPCs may affect progression of coronary artery disease. Regulation of EPC mobilization and function is mediated in part by nitric oxide (NO). Endogenous inhibitors of NO synthases, such as ADMA, contribute to endothelial dysfunction and injury. We tested the hypothesis that asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be an endogenous inhibitor of endothelial progenitor cells (EPCs). We used flow cytometry and in vitro assays to investigate the relationship between EPC number and function with ADMA plasma levels in patients with stable angina. The plasma concentration of ADMA was related to the severity of coronary artery disease and correlated inversely with the number of circulating CD34+/CD133+ progenitor cells (r = -0.69; p < 0.0001) and endothelial colony forming units (CFUs) (r = -0.75; p < 0.0001). Adjusting for all patient characteristics, we confirmed these findings in multivariate regression analyses. In vitro differentiation of EPCs was repressed by ADMA in a concentration-dependent manner. Compared with untreated cells, ADMA reduced EPC incorporation into endothelial tube-like structures to 27 +/- 11% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine repressed the formation of CFUs from cultured peripheral blood mononuclear cells to 35 +/- 7% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine decreased endothelial nitric oxide synthase activity in EPCs to 64 +/- 6% (p < 0.05) when compared with controls. Co-incubation with the hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin abolished the detrimental effects of ADMA. CONCLUSIONS: Asymmetric dimethylarginine is an endogenous inhibitor of mobilization, differentiation, and function of EPCs. This contributes to the cardiovascular risk in patients with high ADMA levels and may explain low numbers and function of EPCs in patients with coronary artery disease. KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - ADMA KW - NO-Synthase KW - asymmetrisches Dimethylarginin KW - koronare Herzkrankheit KW - asymmetric dimethylarginine KW - coronary artery disease KW - endothelial progenitor cells KW - nitric oxide synthase Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57317 ER - TY - THES A1 - Gräfe, Catherin T1 - Familienuntersuchung bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS - Unterschiede der DSM-IV Subtypen bezüglich Komorbidität, familiärer Belastung und Krankheitsbeginn T1 - Family-Investigation of Children and Adolescent with ADHD - Differences between DSM-IV Subtypes with regard to Comorbidity, Family History and Age of Onset N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Unterschiede zwischen dem vorwiegend unaufmerksamen und dem kombinierten Subtyp nach DSM-IV anhand von Familien, in denen mindestens zwei Kinder von ADHS betroffen sind, untersucht. Die familiäre Betroffenheit, Art und Anzahl der komorbiden Störungen sowie der Diagnosezeitpunkt wurden bezüglich der Unterschiede zwischen den Subtypen analysiert. Weiterhin wurden epidemiologische und soziodemographische Merkmale beschrieben. Methodik: Im Rahmen einer Multicenterstudie wurden 250 Kinder sowie deren Eltern aus 116 Familien untersucht. ADHS und Komorbiditäten wurden anhand des K-SADS-PL und DIKJ erhoben. Bei den Eltern wurde ADHS anhand der Wender-Utah-Rating-Scale (WURS) und der Barkley-Skalen ermittelt. Ergebnisse: Bei 39% der an ADHS erkrankten Kinder und Jugendlichen lag zusätzlich mindestens eine komorbide Störung zum Zeitpunkt der Untersuchung vor. Die Annahme, dass der kombinierte Subtyp mit einer höheren familiären Belastung einhergeht, konnte im Rahmen der Studie nicht bestätigt werden. Verglichen mit den einfachen Subtypen zeigte sich keine stärkere Betroffenheit von Komorbiditäten beim kombinierten Subtyp. Patienten, die vom kombinierten Subtyp betroffen waren, hatten signifikant häufiger komorbide externalisierende Störungen als Patienten, bei denen ein einfacher Subtyp diagnostiziert worden war. Diese Studie bestätigte die Annahme, dass Patienten, bei denen ein unaufmerksamer Subtyp diagnostiziert worden war, signifikant häufiger an komorbiden internalisierenden Störungen litten und sich verglichen mit den anderen Subtypen durch einen späteren Diagnosezeitpunkt auszeichneten. N2 - The aim of this examination was to examine differences between the combined subtype and the inattentive subtype of ADHD in families with affected siblings. Prevalence of ADHD in parents, comorbidity and age of onset were investigated. Epidemiological data and demographic data were analysed. Method: 250 siblings and parents in 116 families were explored within a multicenterstudy. ADHD and comorbidity were evaluated with K-SADS-PL and DIKJ. Parental ADHD was explored with Wender-Utah-Rating Scale (WURS) and Barkley-Skales. Results: 39% of the children with ADHD had at least one additional comorbid diagnose. Parents of children with a combined subtype did not have higher rates of ADHD. The rate of externalizing disorders was significantly higher in children with a combined subtype. Children with an inattentive subtype were examined to have more internalizing comorbidities and an earlier age of onset. KW - ADHS KW - ADHS KW - Familienuntersuchung KW - DSM-IV Subtyp KW - Komorbiditäten KW - ADHD KW - Family-Investigation KW - DSM-IV Subtype KW - Comorbidity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57370 ER - TY - THES A1 - Schmelter, Christopher Michael T1 - Charakterisierung genetischer Aberrationen in Follikulären Lymphomen Grad 3B durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung T1 - Characterization of Genetic Aberrations in Follicular Lymphoma Grade 3B by Fluorescence in situ Hybridization N2 - Das Follikuläre Lymphom (FL) ist nach dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom in der westlichen Welt. Die aktuelle WHO-Klassifikation für Tumoren der Hämatopoetischen und Lymphoiden Gewebe aus dem Jahr 2008 unterteilt dieses maligne Lymphom nach Histologie und Wachstumsmuster in vier Gruppen, FL 1 bis FL 3A und FL 3B. Obwohl die FL 1 und FL 2 zu den indolenten Tumoren gezählt werden, und FL 3A und FL 3B tendenziell eher als aggressiv gelten, so wurde in einigen Studienarbeiten gezeigt, dass das FL 3A aufgrund seiner immunhistologischen und genetischen Charakteristika, insbesondere dem Vorhandensein der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21) Translokation, eher den low-grade-Lymphomen (FL 1 und FL 2) nahe steht, während das FL 3B durchaus Eigenschaften des DLBCL, wie das Fehlen einer BCL2/IGH-Translokation und das vermehrte Auftreten von Aberrationen des BCL6-Gens, zeigt. In verschiedenen Arbeiten wurde des Weiteren eine Einteilung in reine FL 3B und FL 3B mit Anteilen eines DLBCL (+ DLBCL) vorgenommen, da sich auch diese beiden Subgruppen durch unterschiedliche Proteinexpression und genetische Eigenschaften auszeichnen würden. Laut den bislang in der Literatur vorliegenden (spärlichen) Daten zeigen FL 3A und FL 3B unterschiedliche Antigen-Profile und offenbar auch unterschiedliche (primäre) genetische Veränderungen, wobei gerade für das FL 3B nur wenige Daten vorliegen. Während Grad 3A-Tumoren einige Ähnlichkeiten zu den FL 1 und 2 zeigen, scheint das FL 3B im Immunphänotyp wie in der Genetik eher dem DLBCL zu ähneln. Allerdings lässt sich bei kritischer Durchsicht der Literatur erkennen, dass die meisten Fälle eines FL Grad 3 entweder gar nicht den Graden 3A oder 3B zugeordnet, beziehungsweise in diese unterschieden wurden, oder häufig bereits einen zusätzlichen diffusen Wachstumstyp aufweisen, nach den Regeln der WHO-Klassifikation für Tumoren der Hämatopoetischen und Lymphatischen Gewebe (2008) also als DLBCL mit einem zusätzlichen follikulären Wachstumsanteil klassifiziert würden. Somit sind die Daten insbesondere über die rein follikulär wachsenden FL 3B äußerst spärlich. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der immunhistochemischen und genetischen Charakterisierung der FL 3B. Von besonderem Interesse war die Bestimmung der Häufigkeit der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21), BCL6/IGH t(3;14)(q27;q32) und MYC/IGH t(8;14)(q24;q32) Translokationen in den verschiedenen Typen der FL. Weiterhin sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Anwendung der Tissue Microarray (TMA)-Technik und der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an TMAs robuste Daten zu dieser Fragestellung liefern kann. In einem ersten Schritt wurden vorhandene TMAs von FL, DLBCL und MALT-Lymphomen mit break-apart-Sonden für BCL2, BCL6, MYC und IGH hybridisiert, und die gewonnenen Ergebnisse mit Daten der konventionellen Zytogenetik abgeglichen. Hierdurch sollte nachgewiesen werden, dass die FISH in Kombination mit der TMA-Technik eine valide Testmethode zur Aufdeckung der gesuchten chromosomalen Aberrationen darstellt, die in Sensitivität und Spezifität der klassischen Zytogenetik nicht nachsteht. In einem zweiten Schritt wurden FL aus dem Archiv des Pathologischen Instituts der Universität Würzburg anhand der aktuellen WHO-Kriterien in die Grade 1, 2, 3A und 3B eingeteilt (und reklassifiziert). Diese Tumoren wurden im TMA und im Vollschnitt durch immunhistochemische Färbungen auf ihre Protein-Expression und mittels FISH auf ihre genetischen Eigenschaften untersucht und charakterisiert. N2 - Follicular lymphoma (FL) and Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) each account for approximately 30 % to 40 % of all Non-Hodgkin-lymphomas (NHL) in the Western world, thus representing the most frequent subtypes of NHL. FL are homogenously characterized by their follicular growth pattern, and the current WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues recommends their subclassification into 3 grades (FL grade 1, 2 and 3) according to the number of centroblasts. FL grade 3 have gained considerable interest because of their unresolved status as indolent or aggressive neoplasms, and their varying immunophenotypic, cytogenetic and possibly clinical features. FL grade 3 can be further distinguished into two subtypes, FL grade 3A (FL 3A, with centrocytes) and FL grade 3B (FL 3B, without centrocytes). FL 3A shows overlapping morphological and genetic features to FL 1 and FL 2, whereas FL 3B is poorly characterized on the genetic level. Almost all available data have been generated from FL 3B with an additional DLBCL component. Purely follicular FL 3B, on the other hand, is a rare neoplasm. The cytogenetic constitution of purely follicular FL3B is largely unknown. In the present work, therefore, we set out to define immunophenotypic and cytogenetic data of FL 3B, especially also paying attention to their sometimes difficult delineation from FL 3A and related variants. We performed a detailed immunohistochemical and molecular investigation of purely follicular FL 3B. In this study, we also included FL with large centrocytes (FL LCC) and FL, in which a straightforward and reproducible distinction between grades 3A or 3B was not possible (FL 3U). Moreover, we analyzed FL 1, FL 2, FL 3A and FL 3B + DLBCL, with regard to their delineation from purely follicular FL 3B. The study focussed on the expression of immunohistochemical markers and the examination of translocations involving the BCL2, BCL6, and MYC gene loci via FISH. To ensure homogenous and rapid sample processing, we constructed tissue microarrays (TMAs). To obtain insights in the reliability of FISH analysis performed on TMAs, we initially investigated B-NHL samples, whose genetic aberrations previously have been well-defined and characterized by chromosome banding approaches. KW - B-Zell-Lymphom KW - Lymphom KW - Non-Hodgkin-Lymphom KW - Zentroblastisches Lymphom KW - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung KW - Immuncytochemie KW - Genetik KW - Follikuläres Lymphom KW - Grad 3B KW - FISH KW - Immunhistochemie KW - Genetik KW - follicular lymphoma KW - grade 3B KW - FISH KW - immunohistochemistry KW - genetics Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57649 ER - TY - THES A1 - Kuchler, Friederike Barbara T1 - Die genetische Modulation von menschlichem Paarbindungsverhalten: AVPR1A und NOS1 T1 - Genetic variance of human pair bonding behaviour: AVPR1A und NOS1 N2 - AVPR1A und NOS1 spielen in der aktuellen Forschung zu Paarbindungsverhalten bzw. Impulsivität eine wichtige Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten in diesen beiden Genen mit sexueller Aktivität, Treue und impulsivem Verhalten zu untersuchen. Dabei wurde die Hypothese aufgestellt, dass das lange Allel des AVPR1A RS3 Polymorphismus mit gesteigertem sexuellem Verhalten und entsprechend verringerter Treue assoziiert ist. Des Weiteren wurde postuliert, dass das kurze Allel von NOS1 ex1f-VNTR indirekt über gesteigerte Impulsivität und Extraversion mit Untreue und gesteigertem sexuellem Verhalten assoziiert ist. In Hinblick auf den NOS1 Polymorphismus konnte die Hypothese teilweise bestätigt werden. So zeigten Probanden, welche homozygot für das kurze Allel des NOS1 ex1f-VNTR waren, signifikant höhere Werte für Impulsivität und Extraversion, wohingegen Teilnehmer mit mindestens einem langen Allel signifikant höhere Werte für Gehemmtheit aufwiesen. Eine Assoziation zwischen gesteigerter Sexualität bzw. Untreue und diesen Varianten zeigte sich jedoch nicht. Allerdings zeigte sich auch auf der rein psychometrischen Ebene kein Zusammenhang zwischen gesteigerter Impulsivität und Untreue, so dass zusammenfassend zwar der direkte vermutete Assoziationsbefund repliziert werden konnte, die indirekte Annahme jedoch zu verwerfen ist. Auch für die beiden Polymorphismen RS1 und RS3 des Vasopressin-Rezeptor-Gens AVPR1A zeigten sich signifikante Ergebnisse. So konnte gezeigt werden, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel von RS3 sind, signifikant höhere Werte für Leistungsorientiertheit, Extraversion und Selbstbewusstsein, aber auch für Untreue und gesteigertes Sexualverhalten aufweisen. Für RS1 hingegen ergab sich lediglich, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel sind, impulsiver zu sein scheinen, während Probanden mit mindestens einem kurzen Allel eine Tendenz zu gesteigertem sexuellem Verhalten erkennen ließen. Zusammenfassend kann man daher sagen, dass die Hypothesen teilweise bestätigt werden konnten – unter den Einschränkungen dass die Stichprobengröße relativ gering war und alle Signifikanzwerte für multiples Testen unkorrigiert sind – und als Grundlage für weiterführende Studien hinsichtlich AVPR1A und NOS1 in Bezug auf menschliches Verhalten dienen können. N2 - AVPR1A and NOS1 play an important role in recent research concerning pair bonding behaviour and impulsivity. We aimed at showing a connection between genetic variants of these two genes and sexual activity, constancy and impulsivity. We claimed that the long allele of AVPR1A RS3 polymorphism is associated with sexual activity and less constancy. We also claimed that the short allele of NOS1 ex1f-VNTR is associated with impulsivity and extraversion and consecutively also with sexual activity. Concerning the NOS1 polymorphism, our hypothesis could be proofed. Homozygous participants for the short allele of NOS1 ex1f-VNTR showed significant higher scores for impulsivity and extraversion, whereas participants with at least one long allele scored significant higher for inhibitness. Unfortunately there was no association between increased sexuality and these behaviours. On the psychometric level there also was no connection between impulsivity and infidelity. All together we must say that we could only replicate the direct association, whereas the indirect hypothesis could not be proofed. There also were significant results for both polymorphisms RS1 and RS3 of the vasopressin receptor gene AVPR1A. Homozygote participants for the long allele of RS3 scored significant higher on achievement-orientation, extraversion and self-confidence, but also for infidelity and sexuality. Concerning RS1, homozygote participants for the long allele scored higher on impulsivity, whereas participants with at least one short allele seem to be sexually more active. In summary one can say, that all hypotheses could be proofed, at least partly- knowing the limitation that the sample was quite small and all significances for multiple testing were uncorrected - and can be used as a basis for further studies concerning AVPR1A and NOS1 and their influence on human behaviour. KW - Sexualität KW - Impulsivität KW - Vasopressin KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Gelelektrophorese KW - Stickstoffoxidsynthase KW - Extraversion KW - NO-Synthetase KW - Vasopressinrezeptorgen KW - Paarbindungsverhalten KW - FPI-R KW - I7 KW - Vasopressin receptor gene KW - nitric oxide synthase KW - pair bonding KW - behaviour KW - impulsivity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64483 ER - TY - THES A1 - Boussaad, Ibrahim T1 - Interaktion des Masernvirus mit humanen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen T1 - Interaction of measles virus and human hematopoietic stem and progenitor cells N2 - Die MV-induzierte Immunsuppression ist unter anderem durch eine Leukopenie gekennzeichnet und so wurde in der vorliegenden Studie die Frage nach den Auswirkungen einer Interaktion des MV mit Knochenmarkszellen adressiert. Humane HSC, multipotente und oligopotente hämatopoetische Vorläuferzellen (HPC) können, im Gegensatz zu murinen, nicht anhand des SLAM-codes unterschieden werden. Während CD244 auf allen HS/PC exprimiert wird, markieren CD150 und CD48 eher humane HPC als HSC. Trotz vorhandener CD150+-HPC beschränkt sich die Infektion mit wildtypischen MV nicht auf diese Subpopulation, sondern erfolgt, wie bei CD150- Stromazellen, unabhängig von diesem Rezeptor. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die MV-Exposition von HS/PC in vitro weder deren Proliferation noch die Fähigkeit zur Koloniebildung stört. Dass sich eine MV-Infektion in Kokulturen von HS/PC mit Stromazellen vom jeweils einen auf den anderen Zelltypen überträgt, könnte als möglicher Mechanismus zur Ausbreitung und Etablierung einer Infektion im Knochenmark angesehen werden. Obwohl in vitro keine Inhibition der Expansion von HS/PC beobachtet wurde, stört eine vorangegangene MV-Exposition die Kurzzeitrekonstitution bestrahlter NOD/SCID-Mäuse massiv. Diese Inhibition der Hämatopoese ist jedoch transient und hat keine Auswirkungen auf die Langzeitrekonstitution. Da weder die Migration der transplantierten HS/PC zum Knochenmark gestört ist noch die Knochenmarkszellen der Maus permissiv für eine MV-Infektion sind, ist die beobachtete Inhibition auf einen direkten Einfluss der MV-Exposition auf die HS/PC zurückzuführen. N2 - MV-induced immunosuppression is marked by leukopenia so that we addressed the question whether the interaction of MV with bone marrow cells would have any consequences. In contrast to their murine counterparts, human HSC, multipotent and oligopotent hematopoietic progenitor cells (HPC)cannot be distinguished based on the SLAM-code. While CD244 is expressed by all HS/PC, CD150 and CD48 rather mark human HPC than HSC. Though CD150+-HPC exist, the infection by wild type MV is not restricted to this subpopulation but occurs, as for the CD150- stroma cells as well, CD150-independently. Furthermore it was shown that MV-exposure of HS/PC neither affects their proliferation nor their ability to form colonies in vitro. MV is mutually transmitted in co-cultures of HS/PC and stroma cells from one cell type to the other, and this might be a possible way for the virus to spread and to establish an infection within the bone marrow. Although MV-exposure does not affect HS/PC-expansion in vitro, it massively inhibits short term reconstitution of irradiated NOD/SCID-mice. However, this inhibition of hematopoiesis remains transient and has no consequences for long term reconstitution. Since transplanted HS/PC home normally and murine bone marrow cells do not support MV-replication, the effects observed on hematopoiesis can only be explained by a direct influence of MV-exposure to HS/PC. KW - Blutstammzelle KW - Masernvirus KW - Immunsuppression KW - SLAM-Code KW - CD150 KW - measles virus KW - hematopoietic stem cell KW - SLAM-code KW - CD150 Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64462 ER - TY - THES A1 - Rüger, Michael T1 - Ein zeitabhängiges, selbstkonsistentes hadronisch-leptonisches Strahlungsmodell zur Modellierung der Multiwellenlängenemission von Blazaren T1 - A time-dependent, selfconsistent hadronic-leptonic emission modell for the multiwavelength emission of blazars N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit Strahlungsprozessen in Blazaren. Bei den Blazaren handelt es sich um eine Unterkategorie der aktiven Galaxienkerne, bei denen die Jetachse in Richtung des Beobachters zeigt. Charakteristisch für die Blazare ist ein Multifrequenzspektrum der Photonen, welches sich vom Radiobereich bis hin zur Gamma-Strahlung mit TeV-Energien erstreckt. Insbesondere der Gamma-Bereich rückt aktuell in den Fokus der Betrachtung mit Experimenten wie zum Beispiel FERMI und MAGIC. Ziel dieser Arbeit ist die Modellierung der auftretenden Strahlungsprozesse und die Beschreibung der Multifrequenzspektren der Blazare mit Hilfe eines hadronisch-leptonischen Modells. Grundlage hierfür ist ein selbstkonsistentes Synchrotron-Selbst-Compton-Modell (SSC), welches zur Beschreibung des Spektrums der Quelle 1 ES 1218+30.4 verwendet wird. Dabei wird die Parameterwahl unterstützt durch eine Abschätzung der Masse des zentralen schwarzen Loches. Das hier behandelte SSC-Modell wird dahingehend untersucht, wie es sich unter Veränderung der Modellparameter verhält. Dabei werden Abhängigkeiten des Photonenspektrums von Änderungsfaktoren der Parameter abgeleitet. Außerdem werden diese Abhängigkeiten in Relation gesetzt und aus dieser Betrachtung ergibt sich die Schlussfolgerung, dass unter der Voraussetzung eines festen Spektralindex der Elektronenverteilung die Wahl eines Parametersatzes zur Modellierung eines Photonenspektrums eindeutig ist. Zur Einführung eines zeitabhängigen, hadronischen Modells wird das SSCModell um die Anwesenheit nichtthermischer Protonen erweitert. Dadurch kann Proton-Synchrotron-Strahlung einen Beitrag im Gamma-Bereich leisten. Außerdem werden durch Proton-Photon-Wechselwirkung Pionen erzeugt. Aus deren Zerfall werden zusammen mit der Paarbildung aus Photon-Photon-Absorption sekundäre Elektronen und Positronen produziert, die wiederum zum Hochenergiespektrum beitragen. Neben den Pionen werden bei der Proton-Photon- Wechselwirkung außerdem noch Neutrinos und Neutronen erzeugt, die einen direkten Einblick in die Emissionsregion erlauben. Das hier vorgestellte hadronische Modell wird auf die Quelle 3C 279 angewandt. Für diese Quelle reicht mit der Detektion im VHE-Bereich der SSCAnsatz nicht aus, um das Photonenspektrum zu beschreiben. Mit dem vorgelegten Modell gelingt die Beschreibung des Spektrums in den SSC-kritischen Bereichen sehr gut. Insbesondere können verschiedene Flusszustände modelliert und allein durch Veränderung der Maximalenergien von Protonen und Elektronen ineinander überführt werden. Diese einfache Möglichkeit der Modellierung der Variabilität der Quelle unterstreicht die Wahl des hadronischen Ansatzes. Somit wird hier ein sehr gutes Werkzeug zur Untersuchung der Emissionsprozesse in Blazaren geliefert. Darüber hinaus ist mit der Abschätzung des Neutrino-Flusses zwar die Detektion von 3C 279 als Punktquelle mit IceCube unwahrscheinlich, jedoch liefert das Modell generell die Möglichkeit im Kontext des Multimessenger-Ansatzes Antworten zu liefern. Im gleichen Kontext wird auch der Beitrag zur kosmischen Strahlung durch entweichende Neutronen untersucht. N2 - This doctoral thesis discusses the radiative processes of blazars. Blazars are a subcategory of active galactic nuclei, where the jet axis points towards the observer. The typical spectrum of blazars ranges from radio frequencies up to the gamma ray regime at TeV energy. Current experiments like FERMI or MAGIC focus on the observation of gamma rays. Aim of this thesis is the modelling of the radiative processes and the description of the photon spectra of blazars using a lepto-hadronic emission model. It is based on a synchrotron self Compton model (SSC), which is applied to the source 1 ES 1218+30.4. The choice of parameters is supported by an estimation of the mass of the central black hole. It is shown how the SSC model reacts on the variation of the model parameters. The dependencies of the spectrum on the changing factors of the parameters are derived. The examination of these factors leads to the conclusion, that for a fixed spectral index of the electron distribution a particular choice of parameters to model the photon spectrum is unique. To introduce a time-dependent hadronic model the SSC model is extended by the presence of non-thermal protons, which leads to proton synchrotron radiation and proton photon interaction producing pions. Pion decay cascades together with pair creation due to photon photon absorption produce secondary electrons and positrons, which contribute to the high energy spectrum. In addition to that proton photon interaction creates neutrons and neutrinos, which provide a direct insight into the emission region. The presented hadronic model is applied to the source 3C 279. This blazar cannot be modelled by the one-zone SSC approach. The hadronic model solves the problems of the SSC model regarding this source. Different flux states are described by only changing the maximum energies of protons and electrons. This simple approach stresses the choice of the hadronic model to consider 3C 279. With this results we have a powerful tool for the examination of emission processes in blazars. With the estimated neutrino flux no detection as point source by IceCube is expected. However, in general it is possible to deliver answers with this model to the multi-messenger approach. In the same context the contribution of outgoing neutrons to cosmic rays is considered. KW - Blazar KW - Strahlung KW - Mathematisches Modell KW - Aktive Galaxienkerne Blazare KW - Aktiver galaktischer Kern KW - AGN KW - blazar Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56955 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 22 - 07. Juni 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57069 VL - 22/2011 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 23 - 14. Juni 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57072 VL - 23/2011 ER - TY - RPRT T1 - RückBLICK - Der Jahresbericht 2010 der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2010. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2010. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2010 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Jahresbericht KW - annual report KW - university KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57158 VL - 2010 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 24 - 21. Juni 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57213 VL - 24/2011 ER - TY - THES A1 - Bauer, Florian T1 - Untersuchungen zur Diborierung ungesättigter Systeme mit [2]Borametalloarenophanen T1 - Studies on the Diboration of unsaturated Systems with [2]Borametalloarenophanes N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Übergangsmetall-katalysierte Diborierung verschiedener ungesättigter Substrate untersucht. Die Diborierung von Dialkinen ermöglichte die Synthese einer Reihe neuer Verbindungen, welche sich in drei Gruppen einteilen lassen: i) Einkernige [4]Diboradicarbaferrocenophane, die zusätzlich entweder direkt oder über einen Spacer eine CC Dreifachbindung tragen; ii) zweikernige Komplexe, bei denen das [4]Ferrocenophanfragment über die zweite CC Dreifachbindung an ein niedervalentes Platinfragment koordiniert ist und iii) zweikernige Bis [4]diboradicarbaferrocenophane durch die Diborierung beider Dreifachbindungen des Dialkins. Von den vier Vertreter von Gruppe i) ist bei zweien die zweite CC Dreifachbindung direkt an die Bis(boryl)alkeneinheit gebunden, während bei den anderen eine Spacergruppe vorhanden ist. Die Darstellung der Komplexe kann entweder durch katalytische Diborierung der Dialkine durch [Fe{C5H4B(NMe2)}2] oder durch direkte Umsetzung mit [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] erfolgen. Hingegen führt die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] mit äquimolaren Mengen Dialkin zur Bildung der zweiten Verbindungen von Gruppe ii). Hier ist die zweite CC Dreifachbindung an ein [Pt(PEt3)2] Fragment koordiniert, wodurch ein Platinalkinkomplex entsteht. Unter den Produkten der Gruppe iii) sind zuerst die Komplexe zu nennen, die zwei Ferrocenophangruppen tragen. Die so synthetisierten Produkte weisen jeweils zwei chirale Ebenen auf und wurden deshalb als Diastereomerenpaare erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass die einzelnen Diastereomere durch Erhitzen in Lösung ineinander umgewandelt werden können. Mittels DFT-Rechnungen konnte zudem ein plausibler Mechanismus aufgedeckt werden. Neben den Bis [4]ferrocenophanen wurde ein Komplex dargestellt, in dem ein [4]Diboradicarbaferrocenophanfragment über eine Spacerfunktion an einen entsprechenden von Bis(benzol)chrom abgeleiteten Metalloarenophanrest gebunden ist. Weiterhin wurden durch Umsetzung von [Pt(PEt3)3] mit den entsprechenden Dialkinen in unterschiedlicher Stöchiometrie jeweils drei einkernige bzw. zweikernige Platinalkinkomplexe sowie ein Platinalkenkomplex synthetisiert. Die IR-spektroskopischen Untersuchungen legen die Formulierung als Platinacyclopropene bzw. Platinacyclopropane nahe. Durch die Diborierung von Isocyaniden konnte unter bemerkenswert milden Reaktionsbedingungen eine Reihe von chiralen, einkernigen Bis(boryl)iminokomplexen dargestellt werden. Die Synthese verläuft entweder durch direkte Umsetzung der Diborane(4) mit den entsprechenden Isocyaniden oder, mit verlängerten Reaktionszeiten auch durch Diborierung der Isocyanide mittels der entsprechenden [3]Metalloarenophane. Durch Umsetzung von [2]Borametalloarenophanen mit Diisocyaniden konnten zudem verschiedene zwei- bzw. dreikernige Bis(boryl)iminokomplexe zugänglich gemacht werden. Die hierzu ausgewählten Diisocyanide tragen wiederum eine Spacereinheit zwischen den beiden NC Funktionalitäten. Genau wie bei den Reaktionen von Dialkinen treten auch hier die Produkte als Paare von Diastereomeren auf. Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit der oxidativen Addition von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] an verschiedene Übergangsmetallkomplexe. Die Umsetzungen führten allerdings in keinem Fall zur Bildung der gewünschten Bis(boryl)metallkomplexe. Bei verschiedenen Platinkomplexen kann jedoch die Bildung eines einheitlichen Produkts beobachtet werden. Es wird deshalb in Übereinstimmung mit den spektroskopischen Daten vermutet, dass es sich dabei um ein [2.2]Diboraferrocenophan handelt. Eine saubere Isolierung des Produkts gelingt jedoch nicht, weshalb der strukturelle Nachweis bislang nicht geführt werden kann. Abschließend konnte dabei gezeigt werden, dass mehrtägiges Erhitzen von [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] in Lösung hochselektiv zur Bildung des mutmaßlichen [2.2]Diboraferrocenophans führt. Weiterhin ist auch die Umsetzung von [Fe{C5H4B(NMe2)}2] mit katalytischen Mengen [Pt{P(CH2Cy)3}2] erfolgreich, führte jedoch nicht zu einer Isolierung des Produkts in Substanz. N2 - In the course of this work the transition metal-catalyzed diboration of unsaturated substrates has been studied in detail, while the main part was concerned with the functionalization of dialkynes. A number of new compounds were prepared featuring one of the following structural motifs: i) mononuclear [4]diboradicarbaferrocenophanes bound to a pendant CC triple bond either directly or via spacer, ii) related dinuclear complexes, in which the adjacent triple bond is coordinated toward a low-valent platinum fragment, and iii) dinuclear bis [4]diboradicarbaferrocenophanes formed by double diboration of the dialkyne. Four representatives of the first group were synthesized; two of them having the second CC triple bond bound directly to the bis(boryl)alkene unit, while for the other two a spacer group is present. The preparation of the complexes can either be accomplished by diboration via [Fe{C5H4B(NMe2)}2] using a catalytic amount of [Pt(PEt3)3] or by direct functionalization of the dialkynes with the [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2]. Two species of the group ii) were obtained by reaction of the dialkynes with an equimolar amount of [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2]. In this case, the second triple bond of the dialkyne is coordinated to a [Pt(PEt3)2] fragment, thus forming a platinum alkyne complex. Among the products of the last group are complexes bearing two ferrocenophane fragments featuring two chiral planes each and, therefore, being formed as pairs of diastereomers. The single diastereomers can be interconverted by heating in solution. A plausible mechanism was deduced from DFT calculations. Along with these bis [4]ferrocenophanes, a complex was synthesized in which the [4]ferrocenophane fragment is bound to a metalloarenophane moiety derived from bis(benzene)chromium via a spacer unit. In addition, the reaction of [Pt(PEt3)3] with the aforementioned dialkynes was studied for different stoichiometries, yielding three mononuclear and three dinuclear platinum alkyne complexes along with one platinum alkene complex. IR spectroscopic data suggest the formulation as platinacyclopropenes or –propane, respectively. Four mononuclear, chiral bis(boryl)imines were obtained by diboration of two different dialkynes under remarkably mild reaction conditions. The synthesis can be conducted either directly by reacting the diboranes(4) with the respective isocyanide, or  with prolonged reaction times – by diboration of the isocyanide via the corresponding [3]metalloarenophanes, respectively. The reaction of the [2]borametalloarenophanes with diisocyanides led to a series of dinuclear and trinuclear bis(boryl)imines. The chosen diisocyanides have a spacer unit between the two NC functionalities. In analogy to the related reactions with dialkynes, the products were formed as pairs of diastereomers. The oxidative addition of [Fe{C5H4B(NMe2)}2] toward different transition-metal complexes was also studied. However the formation of the envisaged bis(boryl)metal complexes could not be observed in any case. Interestingly, for different three platinum complexes a well-defined product was formed. In agreement with the spectroscopic parameters, the product most probably represents a [2.2]diboraferrocenophane, the formal dimerization product of [Fe{C5H4B(NMe2)}2]. Thus, heating [Fe{C5H4B(NMe2)}2Pt(PEt3)2] in solution for several days afforded this product highly selective. The reaction of [Fe{C5H4B(NMe2)}2] with catalytic amounts of [Pt{P(CH2Cy)3}2] leads to the same result. However, the product could not be isolated analytically pure. KW - Ferrocen KW - Sandwich-Verbindungen KW - Bor KW - Platin KW - Alkine KW - Heterogene Katalyse KW - Homogene Katalyse KW - Übergangsmetall KW - Cyclovoltammetrie KW - Diborierung KW - Diboration Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57209 ER - TY - THES A1 - Rauch, Sabine T1 - Stellenwert der endonasalen mikroskopisch-endoskopischen Orbitadekompression in der Behandlung der Endokrinen Orbitopathie T1 - The endonasale orbital decompression in the management of Graves´ orbitopathy N2 - Die endonasal mirkoskopisch-endoskopische Orbitadekompression stellt eine sichere und effiziente Therapieform in der Behandlung der endokrinen Orbitopathie dar. N2 - Orbitadecompression is a safe method in the management of Graves´orbitopathy. KW - Orbitadekompression KW - Endokrine Orbitopathie KW - orbitadecompression KW - Graves´ orbitopathy Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56013 ER - TY - THES A1 - Kugelmann, Eva T1 - Random Chemistry - Leitstruktursuche mittels Fentons Reagenz T1 - Random Chemistry - search for new lead structures with Fenton's reagent N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Suche nach neuen Leitstrukturen im Bereich der 4-Chinolone mit dem Verfahren der Random Chemistry. Die zugrunde liegende Idee hinter diesem Verfahren besteht darin, neue, potentiell wirksamere Strukturen durch die zufällige Erzeugung einer Substanzbibliothek zu erhalten. Die Substanzbibliothek entsteht dabei durch die Kombination bzw. Reaktion einer mäßig aktiven Ausgangsverbindung mit einem Initiator, der eine Zufallsreaktion in Gang setzt. Vorangegangene Untersuchungen dazu belegten, dass bei der Nutzung von γ-Strahlen als auslösende Spezies vornehmlich durch Radiolyse des Lösungsmittels erzeugte Radikale für die Bildung neuartiger Substanzen verantwortlich waren. Diese als Initiator dienenden Radikale können auch mit herkömmlichen Radikalstartern wie dem Fentons Reagenz erzeugt werden. Fentons Reagenz erweist sich dabei als deutlich kostengünstigere und einfacher zu handhabende Alternative, die ohne jeglichen technischen Aufwand genutzt werden kann. Durch die Reaktion von Wasserstoffperoxid und Eisen(II)-Ionen entstehen Hydroxylradikale, die als hochreaktive Spezies durch die Addition an Doppelbindungen oder durch die Abstraktion von Wasserstoffradikalen und die dadurch ausgelösten Sekundärreaktionen eine Vielzahl neuer Verbindungen erzeugen. Zur Leitstruktursuche wurden als Ausgangssubstanzen zum einen ein Vertreter der 6-Fluor-7-(piperazin-1-yl)-chinolone (1) und zum anderen das 4-Chinolon-Grundgerüst (2) gewählt, um sowohl den Einfluss möglicher Strukturvariationen am Chinolongrundkörper als auch an möglichen Substituenten zu ermitteln. Aus den nach der Umsetzung mit Fentons Reagenz entstandenen Substanzbibliotheken konnten zunächst Fraktionen erhalten werden, die bei der Testung gegen Trypanosoma brucei brucei Aktivitäten mit geringeren IC50-Werten als die Ausgangschinolone zeigten. Die Strukturen der mittels HPLC isolierten Reinsubstanzen wurden aufgeklärt und ihre biologische Wirkung ermittelt. Auf diese Weise konnten ein Chinolonderivat mit N-(2-Aminoethyl)formamid-Rest in Position 7 (Frk1-2c) sowie ein Derivat mit (2-((Methyl-amino)methoxy)ethyl)amino-Rest in Position 7 und einer Hydroxylgruppe in Position 6 (Frk1-1c) identifiziert werden, die eine antitrypanosomale Aktivität mit einem IC50-Wert von 20.69 μM bzw. 17.29 μM aufweisen. Neusynthetisierte Chinolone mit einem amidofunktionalisiertem Piperazinring in Position 7 zeigten eine noch bessere Aktivität gegen Trypanosoma brucei brucei, welche durch Amidierung der Carbonsäure in 3-Stellung noch weiter gesteigert werden konnte. Die Suche nach neuen Leitstrukturen mit Hilfe von Fentons Reagenz offenbarte, dass ein Großteil der in den Substanzbibliotheken gebildeten neuen Strukturen literaturbekannten Metaboliten der Fluorchinolone ähnelt. Da annähernd 50% der möglichen Wirkstoffkandidaten an einer zu geringen Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer toxischen Metabolite scheitern, ist es sinnvoll bereits in einem möglichst frühen Forschungsstadium auch Parameter wie Resorption, Distribution, Metabolismus, Elimination und Toxikologie (ADMET-Parameter) einer Substanz zu berücksichtigen bzw. zu ermitteln. Deshalb wurde in einem weiteren Teil dieser Arbeit untersucht, ob Fentons Reagenz zur Erzeugung des metabolischen Profils neuer biologisch aktiver Substanzen dienen kann, um damit frühzeitig auch auf mögliche Toxizitäten der Metabolite einer Substanz schließen zu können. Dazu wurden die drei bekannten Antiinfektiva, Cinoxacin, Ciprofloxacin und Linezolid mit Fentons Reagenz umgesetzt und die entstandenen Substanzbibliotheken nach literaturbekannten Metaboliten der jeweiligen Ausgangssubstanz gescreent. Bei einer ausreichenden Löslichkeit der Ausgangssubstanz konnten so vor allem die Metabolite erzeugt werden, die durch Hydroxylierung, Oxidation oder Hydrolyse auch bei der Verstoffwechslung durch Cytochrom-P450 erhalten werden. Da der Nachweis der Bildung literaturbekannter Metabolite durch Fentons Reagenz gelang, ist es nun möglich, einen Teil der potenziellen Metabolite neuer biologisch aktiver Substanzen bereits im Vorfeld, ohne die Nutzung von humanem Lebergewebe zu identifizieren. N2 - The present work is dealing with the search for new lead structures in the field of 4-quinolones via random chemistry. The underlying concept of this approach was to generate compound libraries by combining an active starting compound with an initiator. Earlier experiments using γ-radiation as initializing species revealed that most of the new generated compounds were products of radical chemistry, built by the radiolysis of the solvent. Thus, the idea arose to replace the gainless γ-irradiation by an alternative radical starter such as Fentons reagent which is cheaper and easier-to-handle. Comparing the application of Fentons reagent with the results of the γ-irradiation revealed that similar compound libraries could be achieved. The reaction of hydrogen peroxide with ferrous ions forms highly reactive hydroxyl radicals which are themselves able to generate new compounds by the addition to double bonds or the abstraction of hydrogen radicals. Numerous randomized chain reactions take place and create a compound library of great diversity. In order to find new lead structures two different starting quinolones, 1 and 2, were chosen, in order to examin the influence of structural variation both at the quinolone framework and at the substituents, like the piperazine ring in position 7. A subsequent bioassay-guided-HPLC-fractionation as a deconvolution strategy of the gained product library revealed fractions with higher activity against Trypanosoma brucei brucei and therefore lower IC50 values than the starting compounds. The structures of the purified compounds were elucidated and their biological activity examined. Thus, a new quinolone derivative was identified bearing an N-(2-aminoethyl)formamide residue in position 7 (Frk1-2c) as well as a derivative with a (2-((methylamino)methoxy)ethyl)-amino residue in position 7 beside a hydroxyl group in position 6 (Frk1-1c), possessing an antitrypanosomal activity with an IC50 value of 20.69 μM and 17.29 μM, respectively. Newly synthesized quinolones with an amido-functionalized piperazine ring in position 7 showed an even better activity against Trypanosoma brucei brucei, which could be further enhanced by an amidation of the carbocyclic acid in position 3. Within the scope of searching for new lead structures with Fentons reagent in the field of anti-infectives it could be ascertained that a great part of the produced substances resemble known metabolites of fluoroquinolones. This is due to the fact, that the underlying chemistry of Fenton's one-electron oxidation is comparable to that of cytochrome-P450, which is the main metabolism enzyme. As almost 50% of possible drug candidates fail due to their low bioavailability or their toxic metabolites, it is necessary to take parameters like absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicology (ADMET parameter) into consideration as early as possible during the search for new drugs. Contemplating this fact, a further aim of this work was to explore, whether the conversion with Fentons reagent may serve as a screening tool for the metabolic profile of new biologically active compounds. For this purpose, three structurally different antibiotics, ciprofloxacin, linezolid and cinoxacin were chosen for treatment with Fentons reagent. Subsequently the generated compound libraries were screened for the occurrence of known metabolites of the starting substances. If an adequate solubility of the starting compounds was guaranteed, especially metabolites could be generated that evolve from hydroxylation, oxidation or hydrolyses by the cytochrome enzyme complex. As the generation of known metabolites with Fentons reagent could be verified, it is now feasible to create and identify possible metabolites of new bioactive compounds without using human liver tissue. KW - Fentons Reagenz KW - Molekülbibliothek KW - Screening KW - Random Chemistry Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55990 ER - TY - THES A1 - Jahn, Ann-Katrin T1 - Bruxismus und Parafunktionen – Eine weiterführende Metaanalyse von 1984 bis zum heutigen Stand T1 - Bruxism and parafunctions - A literature review from 1984 until today N2 - Ziel dieser Arbeit war die Erstellung einer zusammenfassenden Übersicht der Literatur von 1984 bis 2008 zum Thema Bruxismus und Parafunktionen, um diese auf den neuesten Stand zu bringen. Obwohl sich die Fachliteratur schon seit über 100 Jahren mit dem Thema Bruxismus beschäftigt, besteht bis zum heutigen Tag keine völlige Einigkeit hinsichtlich Diagnose, Auswirkungen, Ätiologie, Prävalenz und Therapie. Man ist sich zwar einig, dass Bruxismus und Parafunktionen in der Regel zu Zahnhartsubstanzschäden und Veränderungen des Parodontiums in Form von reversibler Lockerung führen, aber nicht in welchem Ausmaß. Im Bezug auf die Auswirkungen am Kiefergelenk differieren die Meinungen ebenso. Hinsichtlich der Auswirkungen auf die Muskulatur ist man sich aber einig, dass besonders okklusale Parafunktionen zu Verspannungen der Kaumuskeln, Hypertophie sowie Myopathien und Schmerzen führen können. Die Ätiologie von Bruxismus ist nicht eindeutig geklärt. Heute werden vor allem Stress und Aggressionen als auslösende Faktoren aufgeführt. Da die meisten epidemiologischen Studien in ihrem Aufbau und hinsichtlich ihrer verwendeten Diagnosekriterien und Untersuchungsmethoden aber auch in der Auswahl der Probandengruppen unterschiedlich sind, schwanken die Ergebnisse der Prävalenz zwischen 5% und 100%. Immer häufiger werden Funktionsstörungen des Kauorgans auch mit anderen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Zur Therapie von Bruxismus und Parafunktionen werden viele verschiedene Methoden vorgeschlagen. Am häufigsten kommen Aufbissschienen zur Anwendung. Da die Ätiologie von Funktionsstörungen des Kauorgans immer noch nicht eindeutig geklärt ist, werden wohl weiterhin viele verschiedene Behandlungsmethoden (z.B. Psycho- und Physiotherapie, medikamentöse Behandlungen, Biofeedback- Therapie) zur Anwendung kommen. N2 - Ziel dieser Arbeit war die Erstellung einer zusammenfassenden Übersicht der Literatur von 1984 bis 2008 zum Thema Bruxismus und Parafunktionen, um diese auf den neuesten Stand zu bringen. Obwohl sich die Fachliteratur schon seit über 100 Jahren mit dem Thema Bruxismus beschäftigt, besteht bis zum heutigen Tag keine völlige Einigkeit hinsichtlich Diagnose, Auswirkungen, Ätiologie, Prävalenz und Therapie. Man ist sich zwar einig, dass Bruxismus und Parafunktionen in der Regel zu Zahnhartsubstanzschäden und Veränderungen des Parodontiums in Form von reversibler Lockerung führen, aber nicht in welchem Ausmaß. Im Bezug auf die Auswirkungen am Kiefergelenk differieren die Meinungen ebenso. Hinsichtlich der Auswirkungen auf die Muskulatur ist man sich aber einig, dass besonders okklusale Parafunktionen zu Verspannungen der Kaumuskeln, Hypertophie sowie Myopathien und Schmerzen führen können. Die Ätiologie von Bruxismus ist nicht eindeutig geklärt. Heute werden vor allem Stress und Aggressionen als auslösende Faktoren aufgeführt. Da die meisten epidemiologischen Studien in ihrem Aufbau und hinsichtlich ihrer verwendeten Diagnosekriterien und Untersuchungsmethoden aber auch in der Auswahl der Probandengruppen unterschiedlich sind, schwanken die Ergebnisse der Prävalenz zwischen 5% und 100%. Immer häufiger werden Funktionsstörungen des Kauorgans auch mit anderen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Zur Therapie von Bruxismus und Parafunktionen werden viele verschiedene Methoden vorgeschlagen. Am häufigsten kommen Aufbissschienen zur Anwendung. Da die Ätiologie von Funktionsstörungen des Kauorgans immer noch nicht eindeutig geklärt ist, werden wohl weiterhin viele verschiedene Behandlungsmethoden (z.B. Psycho- und Physiotherapie, medikamentöse Behandlungen, Biofeedback- Therapie) zur Anwendung kommen. KW - Bruxismus KW - Gesichtsschmerz KW - Myoarthropathie KW - Funktionelle Störung KW - Parafunktionen KW - Craniomandibuläre Dysfunktion KW - bruxism KW - parafunction KW - craniomandibular disorders Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56092 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 14 - 12. April 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56124 VL - 14/2011 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 19 - 17. Mai 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56622 VL - 19/2011 ER - TY - THES A1 - Schriewer, Miriam Leoni T1 - "Kann der Körper genesen, wo die Seele so gewaltig krankt?" - Weibliche Gemüts- und Nervenleiden in der Patientenkorrespondenz Hahnemanns am Beispiel der Kantorstochter Friederike Lutze (1798-1878) T1 - "Can the body be cured, when the soul is so seriously ill?" Female mental and nervous diseases in the patient correspondence of Hahnemann considering the example of Friederike Lutze (1798-1878) N2 - Gegenstand der Untersuchung ist die Patientenkorrespondenz von Samuel Hahnemann mit seiner Patientin Friederike Lutze in der Zeit von 1831 bis 1833. Anhand von Briefen und Tagesberichten werden die Symptome der Patientin, die nach gegenwärtigem Ermessen hauptsächlich psychischer Natur waren, dargelegt und analysiert. Hierbei wird versucht, die zugehörigen Medizinkonzepte und zeitgenössischen Wissensbestände herauszufiltern. Der Zeitraum der Korrespondenz stellt eine Umbruchphase in der Deutung von Gemütssymptomen dar, so dass sowohl humoralpathologische Vorstellungen, wie auch die "Vapeurs" und Nervenleiden als Konzept aufzufinden sind. Selbst die noch in den Kinderschuhen befindliche Psychologie wird von der Patientin aufgegriffen und im Rahmen des Arzt-Patientenverhältnisses thematisiert. Abgeschlossen wird die Arbeit von der Edition aller verfügbaren Krankenberichte und Briefe der Korrespondenz. N2 - The subject of the study is the patient correspondence between Samuel Hahnemann and Friederike Lutze in the period from 1831 to 1833. On the basis of letters and daily descriptions the perceptions of the patient are shown and analysed. These symptoms were mainly of a mental or psychic nature regarding the current point of view. Hereby among others the medical concepts and contemporary knowledge are focused. The period of time, in which the correspondence took place, represents a time of change concerning the interpretation of mental sensations and perceptions. The tradition of humoral pathology as well as the "vapeurs" and the rise of the "nerves" can be found in the descriptions of the patient. Friederike Lutze even addresses the incipient discipline "psychology", it becomes an important issue in the doctor-patient relationship. The last part of the dissertation represents the transcription of the handwritings. KW - Neurasthenie KW - Psychisch Kranker KW - Gemüt KW - Medizingeschichte KW - Patientin KW - Krankheitsverhalten KW - Krankenunterlagen KW - Patient KW - Brief KW - Arzt-Patienten-Verhältnis KW - Doctor-Patient Relationship Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56662 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 17 - 03. Mai 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56432 VL - 17/2011 ER - TY - THES A1 - Stingl, Nadja T1 - Regulation der Jasmonatbiosynthese durch Lipasen in Arabidopsis thaliana T1 - Regulation of the biosynthesis of jasmonates by lipases in Arabidopsis thaliana N2 - Lipasen regulieren die Biosynthese von Jasmonaten, die eine elementare Signalfunktion bei der Entwicklung von Pflanzen und der Abwehr von Pathogenen haben. Entsprechend dem klassischen „Vick-Zimmerman-Pathway“ dienen die aus Galaktolipiden freigesetzten Fettsäuren α-18:3 und 16:3 als Substrate der Jasmonsäure (JA)-Synthese. In den letzen zehn Jahren wurden jedoch die Intermediate der JA-Biosynthese 12-Oxo-Phytodiensäure (OPDA, ausgehend von α-18:3) und Dinor-12-Oxo-Phytodiensäure (dnOPDA, ausgehend von 16:3) verestert in Galaktolipiden der Art Arabidopsis thaliana nachgewiesen. Die Biosynthese und die mögiche Speicherfunktion dieser komplexen, als Arabidopside bezeichneten, Lipide war jedoch noch unklar. In der Literatur wird ein alternativer Syntheseweg postuliert, in dem analog zum klassischen „Vick-Zimmerman-Pathway“ die Biosynthese von veresterter OPDA/dnOPDA ausgehend von veresterter α-18:3/16:3 vollständig in Galaktolipiden der Pastidenmembran stattfindet. Nach Freisetzung von OPDA/dnOPDA durch eine Lipase könnten OPDA/dnOPDA dann als Intermediate in die JA-Biosynthese einfliessen. Sowohl im klassischen „Vick-Zimmerman-Pathway“ als auch im postulierten alternativen Syntheseweg ist die Aktivität von Lipasen von essentieller Bedeutung für die JA-Biosynthese. Für zwei plastidäre sn1-spezifische Acyl-Hydrolasen, DEFECTIVE IN ANTHER DEHISCENCE1 (DAD1) und DONGLE (DGL), wurde eine zentrale Funktion innerhalb der Jasmonat-Biosynthese in Blättern von A. thaliana beschrieben. Dem zufolge ist DGL für die basalen und die frühen wundinduzierten JA-Gehalte und DAD1 für die Aufrechterhaltung der erhöhten JA-Konzentrationen in der späteren Verwundungsantwort verantwortlich. In der vorliegenden Arbeit wiesen drei unabhängige DGL-RNAi-Linien sowie DAD1-Knock-out-Mutanten sowohl unter basalen Bedingungen als auch zu frühen Zeitpunkten nach Verwundung sowie nach Infektion mit dem Bakterienstamm P. syringae DC3000 (avrRPM1) mit dem Wildtyp vergleichbare Konzentrationen an OPDA/JA auf. Dies steht im klaren Widerspruch zu den publizierten Daten. Die Beteiligung von DAD1 an der OPDA/JA-Biosynthese zu späten Zeitpunkten nach Verwundung konnte jedoch bestätigt werden. Ferner konnte eine dramatische Über-Akkumulation von Arabidopsiden in DAD1-defizienten Mutanten nach Verwundung nachgewiesen werden, was auf eine Beteiligung von DAD1 bei der Freisetzung von membrangebundener OPDA/dnOPDA hinweist. Die Analyse der Einzelmutanten 16 weiterer plastidärer Lipasen unter basalen Bedingungen, nach Verwundung und nach Infektion mit P. syringae DC3000 (avrRPM1) zeigte, dass keine der analysierten Mutanten eine essentielle Rolle in der JA-Biosynthese spielt. Jedoch wiesen Mutanten der sn1-spezifischen Lipasen AtPLA1-Iγ1 (At1g06800) signifikant niedrigere Konzentrationen an dnOPDA, OPDA und JA nach Verwundung auf, was eine indirekte Beteiligung an der JA-Biosynthese vermuten lässt. Blattgewebe einer Quadrupel-Mutanten, welche defizient in vier DAD1-ähnlichen Lipasen (AtPLA1-Iβ2, AtPLA1-Iγ1, AtPLA1-Iγ2, AtPLA1-Iγ3) ist, wies nach Verwundung mit der AtPLA1-Iγ1-Mutante vergleichbar niedrige Gehalte an dnOPDA, OPDA sowie JA auf. Da stets in sn2-Position vorliegende 16:3/dnOPDA ebenfalls Substrat der JA-Biosynthese sein kann, müssen zusätzlich zu DAD1 und AtPLA1-Iγ1 noch weitere nicht identifizierte sn1- und sn2-spezifische Acyl-Hydrolasen an der JA-Biosynthese nach Verwundung und Pathogeninfektion beteiligt sein. Dies bedeutet, dass entgegen der in der Literatur vertretenen Meinung, nicht eine sondern mehrere Lipasen in redundanter Weise die Biosynthese von Jasmonaten regulieren. Zur Aufklärung der Biosynthese und möglichen Speicherfunktion der ausschließlich in Arabidopsis vorkommenden Arabidopside wurden A. thaliana Keimlinge mit D5-Linolensäure-Ethylester inkubiert, um eine D5-Markierung der komplexen Lipide zu erzielen. Durch einen anschließenden Stressstimulus mittels Zugabe von Silbernitrat wurde die Jasmonat-Synthese induziert. Die vergleichende Analyse der Markierungsgrade der komplexen Membranlipide MGDG, DGDG, PC sowie der freien OPDA und JA vor und nach Zugabe des Silbernitrats zeigte, eine hohe Übereinstimmung der Markierungsgrade der komplexen Membranlipide 18:3-18:3-MGDG, 18:3-OPDA-MGDG, Arabidopsid B (MGDG-OPDA-OPDA) und Arabidopsid G (OPDA-MGDG-OPDA-OPDA) vor der Silbernitratbehandlung mit denjenigen der durch Silbernitratbehandlung neu gebildeten OPDA/JA. Dagegen wird die hochmarkierte freie Linolensäure nicht direkt zu freier OPDA umgesetzt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass 18:3-OPDA-MGDG, Arabidopsid B und Arabidopsid G direkte Vorstufen von freier OPDA sein können. Damit übereinstimmend konnte gezeigt werden, dass nach Silbernitratstress die Spiege der Vorstufe 18:3-18:3-MGDG abnehmen und zeitgleich die entsprechenden unmittelbaren Metabolite 18:3-OPDA-MGDG, Arabidopsid B und Arabidopsid G akkumulieren. N2 - Lipases regulate the biosynthesis of jasmonates. Jasmonates have an essential role in the development and defense of plants. According to the classical „Vick-Zimmerman-Pathway“ α-18:3/16:3 released by hydrolases out of galactolipids serve as substrate for the biosynthesis of jasmonic acid. In the last ten years also the metabolites of the biosynthesis of jasmonic acid OPDA (derived from α-18:3) and dnOPDA (derived from 16:3) were found to be esterified in galactolipids of arabidopsis. The synthesis and function of these complex lipids, named arabidopsides, is yet not known. An alternative Pathway is postulated in the literature. According to this the synthesis of dnOPDA/OPDA takes place in galactolipids. Free dnOPDA/OPDA released by hydrolases may then serve as substrates for the biosynthesis of jasmonic acid. In the classical „Vick-Zimmerman-Pathway“ as well as in the alternative Pathway the activity of lipases have an essential impact on the biosynthesis of jasmonates. Two plastidic acyl-hydrolases with sn1-substrate specificity, DEFECTIVE IN ANTHER DEHISCENCE1 (DAD1) and DONGLE (DGL), were published to have a essential role in the biosynthesis of jasmonates in leaves of Arabidopsis thaliana. DGL should be responsible for the formation of jasmonic acid under basal conditions and at early timepoints after wounding, DAD1 should maintain the elevated concentrations of jasmonic acid at later timepoints after wounding. In this work the involvement of DAD1 in the biosynthesis of OPDA/JA at later timepoints after wounding was confirmed. However, no differences could be detected in three independent DGL-RNAi-lines and DAD1-knock-out-mutants in comparison to the wild type under basal conditions and at early timepoints after wounding which is contradictory to the published data. In addition, in these mutants wild type oxylipin levels were found after infection with an avirulent bacterial strain of Pseudomonas syringae. Furthermore DAD1-deficient mutants displayed dramatic accumulation of arabidopsides at later timepoints after wounding. Therefore it is suspected that DAD1 is responsible for the release of OPDA esterified in galactolipids. The analysis of single mutants of 16 additional lipases localised in plastids showed no strong differences in comparison to the wildtype under basal conditions, after wounding as well as after infection with P. syringae. Hence, none of the tested lipases plays an essential role in the biosynthesis of jasmonates. However mutants of the sn1-specific acyl-hydrolase AtPLA1-Iγ1 (At1g06800) showed significant lower concentrations of dnOPDA, OPDA and JA after wounding in comparison to the wildtype. This indicates an involvement of AtPLA1-Iγ1 in the biosynthesis of jasmontes. A quadruple mutant defective in four DAD1-like lipases (AtPLA1-Iβ2, AtPLA1-Iγ1, AtPLA1-Iγ2, AtPLA1-Iγ3) displayed jasmonate levels similar to the mutant line of AtPLA1-Iγ1 after wounding. The lipids 16:3/dnOPDA are always esterified in sn2 position of glycerolipids. Furthermore 16:3/dnOPDA may also serve as substrates for the biosynthesis of jasmonic acid. The results suggest that, in addition to DAD1 and AtPLA1-Iγ1, still unidentified enzymes with sn1- and sn2-hydrolase activity are involved in wound- and pathogen-induced jasmonate formation, indicating functional redundancy within the lipase family. To clarify the biosynthesis and storage function of arabidopsides, seedlings of A.thaliana were incubated with D5-linolenic acid ethyl ester to produce labelling of complex membrane lipids. Subsequent application of silver nitrate induced the biosynthesis of jasmonates. The analysis of the complex lipids MGDG, DGDG, PC as well as OPDA/JA before and after treatment with silver nitrate showed a high consistency of labelling of the complex lipids 18:3-18:3-MGDG, 18:3-OPDA-MGDG, arabidopside B (OPDA-OPDA-MGDG) as well as arabidopside G (OPDA-OPDA-MGDG-OPDA) before application of silver nitrate with labelling of the newly synthesised OPDA/JA induced by treatment with silver nitrate. The results suggest, that MGDG-18:3-18:3, 18:3-OPDA-MGDG, arabidopsid B and arabidopsid G are precursors or metabolites of free OPDA, which is a precursor of JA. Furthermore, simultaneous decrease of 18:3-18:3-MGDG and concomitant increase of arabidopsid B and arabidopsid G after application of silver nitrate could be shown. This suggests synthesis of OPDA/dnOPDA in-situ via the alternative pathway. KW - Lipasen KW - Jasmonate KW - Stoffwechselweg KW - Regulation KW - Ackerschmalwand KW - Jasmonatbiosynthese KW - Arabidopsis thaliana KW - Arabidopside KW - Lipases KW - Jasmonates KW - Biosynthesis of Jasmonates KW - Arabidopsis thaliana KW - Arabidopsides Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56393 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 18 - 10. Mai 2011 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56504 VL - 18/2011 ER -