TY - JOUR A1 - Segerer, Gabriela A1 - Hadamek, Kerstin A1 - Zundler, Matthias A1 - Fekete, Agnes A1 - Seifried, Annegrit A1 - Mueller, Martin J. A1 - Koentgen, Frank A1 - Gessler, Manfred A1 - Jeanclos, Elisabeth A1 - Gohla, Antje T1 - An essential developmental function for murine phosphoglycolate phosphatase in safeguarding cell proliferation JF - Scientific Reports N2 - Mammalian phosphoglycolate phosphatase (PGP) is thought to target phosphoglycolate, a 2-deoxyribose fragment derived from the repair of oxidative DNA lesions. However, the physiological role of this activity and the biological function of the DNA damage product phosphoglycolate is unknown. We now show that knockin replacement of murine Pgp with its phosphatase-inactive Pgp\(^{D34N}\) mutant is embryonically lethal due to intrauterine growth arrest and developmental delay in midgestation. PGP inactivation attenuated triosephosphate isomerase activity, increased triglyceride levels at the expense of the cellular phosphatidylcholine content, and inhibited cell proliferation. These effects were prevented under hypoxic conditions or by blocking phosphoglycolate release from damaged DNA. Thus, PGP is essential to sustain cell proliferation in the presence of oxygen. Collectively, our findings reveal a previously unknown mechanism coupling a DNA damage repair product to the control of intermediary metabolism and cell proliferation. KW - cell proliferation KW - DNA metabolism KW - lipidomics Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-181094 VL - 6 ER - TY - THES A1 - Zundler, Matthias T1 - Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten T1 - Role of phosphoglycolate phosphatase in the metabolism of signaling, membrane and storage lipids in murine embryos and lymphocytes N2 - Die Phosphoglykolat-Phosphatase PGP (früher auch als AUM bezeichnet) wurde in unserem Labor als Mitglied der HAD-Typ-Phosphatasen identifiziert. Die genetische Inaktivierung des Enzyms im gesamten Mausorganismus führt ab E8.5 zu einer Wachstumsverzögerung muriner Embryonen und bis E12.5 schließlich zu deren Tod. Im Gegensatz dazu sind Mäuse mit einer PGP-Inaktivierung in hämatopoetischen Zellen und im Endothel lebensfähig und phänotypisch unauffällig. Neue Erkenntnisse schreiben dem Enzym neben einer Aktivität gegenüber Phosphoglykolat auch Aktivitäten gegenüber Glycerin-3-phosphat (G3P), P-Erythronat und P-Lactat zu. Da diese Phosphatase-Aktivitäten Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel nahelegen, wurde in der vorliegenden Arbeit mittels massenspektrometrischer Methoden der Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten untersucht. Nach Inaktivierung der PGP im gesamten Organismus wurden in E8.5-Embryonen erhöhte Diacylglycerin (DG)-, Triacylglycerin (TG)- und Sphingomyelin (SM)-Spiegel gemessen, während niedrigere Phosphatidylcholin (PC)-Level vorlagen. In PGP-inaktivierten Lymphozyten waren G3P-, DG-, TG-, PC- und SM-Level nicht verändert. Dafür kam es zu signifikanten Erhöhungen der Phosphatidylglycerol (PG*)- und Cardiolipin (CL)-Spiegel. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die PGP in unterschiedlichen Geweben differenzielle Effekte auf die Spiegel verschiedener Lipide hat. Dies deckt neue Funktionen der PGP für die Regulation des Lipidmetabolismus auf. Die vorliegende Arbeit stellt somit die Grundlage für weitere Untersuchungen über die genauen Ursachen und Folgen dieser Regulation dar und lässt auf eine wichtige Rolle der PGP als metabolische Phosphatase im Organismus schließen. N2 - Our laboratory has previously identified the mammalian phosphoglycolate phosphatase PGP (also referred to as AUM) as a member of the HAD-type superfamily of hydrolases. Whole-body PGP inactivation led to an intrauterine growth defect with developmental delay after E8.5, resulting in a gradual deterioration and death of PgpD34N/D34N embryos until E12.5. In contrast, mice with a deficiency of PGP activity in endothelial and hematopoietic cells were viable and phenotypically normal. Recent findings demonstrate catalytic activities of the PGP towards phosphoglycolate, glycerol-3-phosphate (G3P), P-erythronate and P-lactate. Since these catalytic activities suggest implications for the lipid metabolism, this thesis examined the PGP-dependent formation of signal-, membrane- and storage lipids in E8.5 embryos and adult lymphocytes of mice by means of mass spectrometry. Following whole-body inactivation of PGP increased diacylglycerol (DG)-, triacylglycerol (TG)- and sphingomyeline (SM)-levels were detected in E8.5 embryos, whereas lower phosphatidylcholine (PC)-levels were present. In PGP-deficient lymphocytes G3P-, DG-, TG-, PC- and SM-level were unaltered. However, levels of phosphatidylglycerol (PG*) and cardiolipine (CL) were significantly increased. Taken together this thesis reveals new and tissue-dependent functions of PGP in the regulation of the lipid metabolism and indicates an important role of PGP as a metabolic phosphatase. It constitutes the basis for further studies on the exact roots and the physiological effects of the metabolic regulation by PGP. KW - Phosphoglykolatphosphatase KW - Glycerinphosphate KW - Lipidomics KW - Flugzeitmassenspektrometrie KW - Phosphoglykolat KW - Phosphatase KW - Glycerin-3-phosphat KW - Lipidom KW - Time-of-flight Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168442 ER -