TY - THES A1 - Üceyler, Nurcan T1 - Charakterisierung genomischer Polymorphismen und somatischer Mutationen, sowie der Expression der gastrointestinalen Glutathionperoxidase im Rahmen der kolorektalen Karzinogenese T1 - Characterisation of genomic polymorphisms and somatic mutations and the expression of the gastrointestinal glutathionperoxidase during colorectal carcinogensis N2 - Das kolorektale Karzinom ist in der westlichen Welt die zweithäufigste Todesursache bei Männer und Frauen. Wichtige Pathomechanismen der kolorektalen Karzinome konnten in den letzten Jahren aufgedeckt werden. Die Anhäufung von genetischen Alterationen spielen sowohl bei sporadischen, als auch bei den hereditären Formen eine wichtige Rolle. Zwei molekulargenetische Hauptwege sind bei der kolorektalen Karzinogenese identifiziert worden: erstens der Tumorsuppressor-Pathway, bei dem es zu Alterationen in Tumorsuppresor- und Onkogenen kommt und zweitens der Mutatior-Pathway, der auf genetischen Alterationen in DNA-mismatch-Reparatur-Genen beruht, die zu einer genetischen Instabilität führen mit einer hohen Mutationsrate in repetitiven DNA-Sequenzen (sog. Mikrosatelliten). Es konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress, der durch die Bildung von H2O2 und anderen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hervorgerufen wird, zur Entstehung von zellulären und DNA-Schäden wie z.B. oxidative Basenschäden, die ihrerseits u.a. die Entstehung von fixen Punktmutationen, Fragmentation der Desoxiribose und DNA-Strangbrüche initiieren, führen kann. Diese Veränderungen und auch die Mismatch-Reparatur-Defizienz begünstigen die Tumorprogression im Kolon. Es wird geschätzt, dass durch ROS täglich ca.20 000 hits pro Zelle verursacht werden. Es existieren sowohl extrazelluläre, als auch zelluläre antioxidative Abwhrsysteme, die Biomoleküle wie u.a. die DNA vor dem oxidativen Stress schützen. Unter diesen protektiven Enzymen gibt es neben der Superoxidismutase und der Katalase auch zahlreiche Selenoproteine, die Selenocystein in ihrem aktiven Zentrum tragen. Zu diesen Enzymen, die antioxidative Funktionen wahrnehmen gehören u.a. die Glutathionperoxidase, die Thioredoxinreduktase und das Selenoprotein P. Die Glutathionperoxidase-Familie besteht aus der cytosolischen Glutathioperoxidase (cGPx), der plasmatischen Glutathionperoxidase (pGPx), der gastrointestinalen Glutathionperoxidase (GI-GPx) und der Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase (PH-GPx). Diese Enzymfamilie ist an der Reduktion von Hydroperoxiden beteiligt, wobei sie Glutathion als Cofaktor benutzt. Die Thioredoxinreduktase-Familie (TrxR-alpha und Trxr-beta) regeneriert oxidiertes Thioresoxin, das in die DNA-Synthese involviert ist und auch in zelluläre Redox-Regulationssysteme eingreift und Transkriptionsfaktoren beeinflusst. Das Selenoprotein P, das bis zu 10 Seleocysteinreste pro Molekül enthält, baut Peroxinitrit ab, das seinerseits ein starkes Agens bei der Nitrosylation von Biomolekülen ist. Zusätzlich reduziert Selenoprotein P auch Phospholipid-Hydroperoxide, wenn auch weniger effektiv als PH-GPx. Es konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt eine differentielle Expression aufweisen. Kürzlich konnte in unserer Arbeitsgruppe die inverse mRNA-Expression selnocysteinhaltigen Proteine GI-GPx und Selenoprotein P in kolorektalen Adenomen im Vergleich zur Normalmukosa charakterisiert werden. Dabei zeigte sich eine dramatische Abnahme der Selenoprotein P-Expression, während die Expression der GI-GPx signifikant erhöht war. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Expression der GI-GPx in kolorektalen Karzinomen und Kolonkarzinom-Zelllinien, um auf Ebene der Selenoprotein-kodierenden Gene nach Alterationen zu suchen, die die veränderte Expression mit verursachen könnten. N2 - Colorectal cancer is the seceond most cancer in both men and women in the western world. Important mechanisms of the pathogenesis of colorectal cancers have been identified during the last years. Accumulation of genetic alterations plays an imprtant role in the carcinogenesis of both sporadic and inherited colorectal cancers. Two major molecular pathways have been characterised in colorectal carcinogenesis, first, the tumor suppressor pathway, with the hallmark of alterations in tumor suppressor genes (p53, APC, DCC) and oncogenes (K-ras), and second, the mutator pathway, based on genetic alterations in DNA mismatch repair genes, which lead to genetic instability with high mutation rate in repetitive DNA sequences (microsatellites). Oxidative stress caused by formation of H2O2 and other reactive oxygen species (ROS) was shown to contribute to cellular and DNA damage e.g. oxidative base damage leading to fixed point mutations, fragmentation of deoxyribose as well as DNA strand breaks, thereby promoting tumor progression in the colon as well as mismatch repair deficiency. It has been estimated, that the number of ROS induced hits accounts for 20 000 hits per cell per day. Both extracellular and cellular antioxidative defense systems have evolved which protect biomolecules including DNA from oxidative stress events. Among these protecting enzymes such as superoxide dismutase and catalase, various selenocysteine containing proteins (selenoproteins) with antioxidative functions like the glutathione peroxidases, the thioredoxin reductases and selenoprotein P have been identified. The glutathione peroxidase family consists of the cytosolic glutathione peroxidase (cGPx), plasma glutathione peroxidase (pGPx), gastrointestinal glutathione peroxidase (giGPx) and the phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (phGPx) and is involved in reduction of hydroperoxides using glutathione as a cofactor. The thioredoxin reductase family (TrxRalpha and TrxRbeta) regenerates oxidized thioredoxin, which is involved in DNA synthesis as well as cellular redox regulation of enzymes and transcription factors. Selenoprotein P (SePP), containing up to 10 seleocysteine residues per molecule is assumed to quench peoxnitrite, a powerful agent in nitrosylation of biomolecules. In addition, SePP was suggested to reduce phospholipid hydroperoxides although less efficiently than phGPx. Selenoproteins have been shown to be differentially expressed along the gastrointestinal tract. Recently, we identified an inverse mRNA expression of the selenocysteine-containing proteins giGPx and SePP in colorectal adenomatous polyps comparad to adjacent normal mucosa. In particular, SePP expression was dramatically reduced in colon adenomas, whereas giGPx expression was markedly increased. Here, we investigated the expression of the selenoprotein giGPx in colorectal cancers and colorectal cancer cell lines and examined whether alterations of genes encoding selenoproteins contributes to the altered expression of selenoproteins in colorectal cancer. KW - kolorektale Karzinogenese KW - Antioxidantien KW - Selenoproteine KW - Glutathionperoxidase KW - Mikrosatelliteninstabilität KW - colorectal carcinogensis KW - antioxidants KW - selenoproteins KW - glutathionperoxidase KW - microsatellit-instability Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5815 ER - TY - THES A1 - Özkent, Helena T1 - Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antikörper-assoziierten Neuropathien T1 - Investigation of the involvement of small nerve fibers in patients with antibody-associated neuropathies N2 - In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Fragebögen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeinträchtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein ähnliches Schädigungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse können als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch bestätigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen für eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. Künftige, größere Studien dieser Art können möglicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zusätzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern. N2 - In the present study QST, QSART, skin biopsies and questionnaires were used to examine the involvement of small nerve fibers in different forms of immune-mediated neuropathies. Here, we demonstrated significant impairment of thermal conduction in CIDP and MADSAM patients and a significantly reduced sweat production at the distal lower leg in MADSAM patients. These results demonstrate an involvement of small unmyelinated nerve fibers in all three subgroups of immune-mediated neuropathies. MADSAM and CIDP patients showed a similar pattern of damage in QST. In contrast, they differed significantly in QSART. These results can be understood as further evidence of different underlying pathomechanisms. MMN patients had the lowest overall small-fiber involvement in our quantitative tests and suffered from less pain and autonomic symptoms compared to CIDP and MADSAM. There were few significant differences between seropositive and seronegative neuropathy patients. However, these confirmed our hypothesis of slightly lower small-fiber involvement in seropositive patients. Given the large number of different pathomechanisms within immune-mediated neuropathies, further subclassifications seem essential for optimal diagnosis and therapy. With these results this work could contribute further aspects to the identification of clinical and quantitative differences within immune-mediated neuropathies. Future larger studies of this type may be able to substantiate findings - seen here only as trends - and should provide further interesting insights through additional information such as correlation to disease duration, therapy, laboratory chemistry and electrophysiological studies. KW - Polyneuropathie KW - Nervenfaser KW - Neuropathie KW - Quantitativ Sensorische Testung KW - QSART KW - Hautbiopsie KW - small nerve fibers Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293 ER - TY - THES A1 - Östreicher, Sebastian T1 - Synthese und Eigenschaften neuartiger Di-, Tri- und Tetrametalloboridokomplexe T1 - Synthesis and Characterisation of Novel Di-, Tri-, and Tetrametalloborido Complexes N2 - Unter Ausnutzung der Reaktivität von Borylanionen wurden neuartige Übergangsmetallboridokomplexe synthetisiert, bei denen ein "nacktes" Boratom als Ligand für bis zu vier Übergangsmetalle vorliegt. Strukturelle und bindungstheoretische Eigenschaften der Boridokomplexe wurden mit gängigen metallorganischen Analysemethoden sowie mit DFT-Methoden untersucht. Dabei zeigte sich, dass die erhaltenen Tetrametalloboridokomplexe eine planare Koordinationsgeometrie um das Borzentrum aufweisen und damit ein Äquivalent zu anti van't Hoff/Le Bel-Verbindungen des Kohlenstoffs darstellen. N2 - Exploiting the reactivity of boryl anions, novel transition metal borido complexes were synthesised. Borido complexes feature a "naked" boron atom that serves as a ligand for up to four metals. Structucal characterisation of the boridokomplexes was carried out by means of common analytical methods as well as DFT-calculations. Tetrametalloborido complexes showed a remarkably planar geometry around the boron center and can therefore be considered as anti van't Hoff/Le Bel compounds. KW - Übergangsmetall KW - Mehrkernige Komplexe KW - Bor-Übergangsmetallverbindungen KW - Boridokomplexe KW - Borylanionen KW - anti-van't Hoff/Le Bel Verbinfungen KW - transition metal boron complexes KW - borido complexes KW - boryl anions KW - anti van't Hoff/Le Bel-compounds Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73943 ER - TY - THES A1 - Önel, Ayla T1 - Synthese und Relevanz von Oxylipinen in Blättern, Wurzeln und Samen von \(Arabidopsis\) \(thaliana\) T1 - Synthesis and relevance of oxylipins in leaves, roots and seeds of \(Arabidopsis\) \(thaliana\) N2 - Die Lipidoxidation kann sowohl enzymatisch als auch nicht enzymatisch erfolgen. Der erste Schritt der enzymatischen Oxidation wird durch Lipoxygenasen katalysiert, von welchen es in Arabidopsis thaliana sechs verschiedene Isoformen gibt. Dabei werden die Lipoxygenasen nach dem Kohlenstoffatom klassifiziert, welches sie oxidieren. Somit gehören die LOX1 und LOX5 zu den 9-Lipoxygenasen, während LOX2, LOX3, LOX4 und LOX6 zu den 13 Lipoxygenasen zählen. Während der Samenalterung findet vermehrt eine Lipidperoxidation statt, welche mit einem Verfall des Samens sowie einer verringerten Keimrate korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst erfolgreich ein System zur künstlichen Samenalterung von Arabidopsis thaliana etabliert. Bei der künstlichen Alterung stiegen ähnlich wie bei der natürlichen Samenalterung oxidierte Lipide an und die Keimrate fiel ab. Nach Alterung konnte ein Anstieg von sechs verschiedenen oxidierten Triacylglycerolen detektiert werden. Es konnte in dieser Arbeit mit Hilfe von Mutanten mit Defekten in mehreren der Lipoxygenase Gene gezeigt werden, dass die Oxidation dieser veresterten Fettsäuren zum größten Teil nicht enzymatisch erfolgt. Bei der Alterung stiegen zudem enzymatisch gebildete 9 Lipoxygenase Produkte wie freie Hydroxy- und Ketofettsäuren an. Bei einer Analyse der freien oxidierten Fettsäuren konnte ebenfalls mit Lipoxygenase Mutanten ermittelt werden, dass diese hauptsächlich via LOX1 oxidiert werden. Die Untersuchung der Keimraten der Lipoxygenase Mutanten nach Alterung zeigte in mehreren Versuchen eine leicht erhöhte Keimrate der lox1 im Vergleich zum Wildtyp. Eine exogene Behandlung von Wildtyp Samen mit verschiedenen 9-Lipoxygenase Produkten, welche bei der Alterung ansteigen, führte allerdings nicht zu einer Keimungshemmung. Somit scheinen Produkte wie Hydroxy- und Ketofettsäuren der 9-Lipoxygenase LOX1 nicht die Hauptursache für die Keimungshemmung nach Alterung zu sein. Darüber hinaus konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine Behandlung der Blüten des Wildtyps mit Methyljasmonat zu einer signifikant höheren Keimrate der Samen im Vergleich zu Samen von unbehandelten Pflanzen nach Alterung führt. Ein „Lipidprofiling“ der Samen von mit Methyljasmonat behandelten Pflanzen wies signifikant geringere Gehalte sowohl an freien als auch veresterten oxidierten Fettsäuren auf, was mit einer erhöhten Lebensfähigkeit korrelierte. Diese Erkenntnisse könnten von großer Relevanz für die Landwirtschaft sein, falls eine Übertragung auf Nutzpflanzen möglich ist. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war eine eingehende Untersuchung der Rolle und Funktion der LOX6. Mit Hilfe von GUS Färbungen konnte eine Lokalisation der LOX6 in Blättern und Wurzeln nachgewiesen werden. Zudem wurde ein 35SLOX6GFP Konstrukt erstellt und in Arabidopsis thaliana Pflanzen stabil transformiert. Mit den selektionierten Linien könnte in Zukunft auch die intrazelluläre Lokalisation der LOX6 untersucht werden. Außerdem wurden Konstrukte mit dem Reportergen GFP und AOS sowie LOX2 hinter dem 35S Promotor kloniert, welche ebenfalls für weitere Lokalisations- und Kolokalisationsstudien genutzt werden können. Zudem wurde mit der Klonierung eines Konstruktes begonnen, um in Zukunft einen spezifischen LOX6 Antikörper herstellen und auch die endogene LOX6 Lokalisation in dem Wildtyp analysieren zu können. Um die Produkte der LOX6 zu untersuchen, wurden 35SLOX6 Linien sowie die lox6 Mutante verwendet. Obwohl Hydroxyfettsäuren und Jasmonate Folgeprodukte der LOX6 sind, wiesen die 35SLOX6 Linien weder basal, noch nach Stress erhöhte Gehalte dieser im Vergleich zum Wildtyp auf. Somit geben die 35SLOX6 Linien einen Hinweis darauf, dass LOX6 im Wildtyp nicht limitierend für die Produktion von Hydroxyfettsäuren und Jasmonaten sein könnte. Um zu untersuchen, ob das Substrat der LOX6 der limitierende Faktor sein könnte, wurde eine Behandlung mit α Linolensäure durchgeführt. Dabei entstanden allerdings nicht mehr Folgeprodukte der LOX6, sondern es fand sowohl in den 35SLOX6 Linien als auch in dem Wildtyp eine massive nicht enzymatische radikalische Oxidation der Fettsäuren statt. Um festzustellen, ob sich durch eine LOX6 Überexpression das Metabolom ändert, wurde eine „untargeted Analyse“ mit 35SLOX6 Linien durchgeführt. Diese zeigte vier Metabolite, welche in den 35SLOX6 Linien im Vergleich zum Wildtyp unterschiedlich stark vorhanden waren. Zudem sollte untersucht werden, ob sich die Physiologie und Stressresistenz in den Überexpressionslinien im Vergleich zum Wildtyp unterscheiden. Dabei zeichneten sich die 35SLOX6 Linien durch kleinere, hellere und rundere Blätter aus. Zudem wurden die Wurzeln der 35SLOX6 Linien bei Fraßversuchen mit Pocellio scaber im Vergleich zum Wildtyp weniger bevorzugt gefressen. Diese Erkenntnisse sowie die generierten Konstrukte und Pflanzenlinien können in der Zukunft einen weiteren Einblick in die vielfältigen Funktionen und Produkte der LOX6 gewähren. N2 - Lipidoxidation can take place enzymatically and non-enzymatically. The first step of the enzymatic oxidation is catalysed via lipoxygenases. In Arabidopsis thaliana there are six lipoxygenase isoforms. The lipoxygenases are characterized by the carbon atom they oxidise. LOX1 and LOX5 are 9-lipoxygenases, while LOX2, LOX3, LOX4 and LOX6 are 13 lipoxygenases. During seed ageing lipid peroxidation takes place, which correlates with a deterioration of the seed and a lower germination rate. First, a method for artificial ageing of Arabidopsis thaliana seeds was successfully established as a part of this work. During artificial seed ageing, oxidised lipids increased and the germination rate decreased similar to natural ageing. During artificial ageing an accumulation of six oxidised triacylglycerols could be detected. In this work, it could be shown with the help of mutants with defects in the lipoxygenase genes, that the oxidation of esterified fatty acids mainly takes place non-enzymatically. Moreover, enzymatically formed free 9-lipoxygenase products such as hydroxy and keto fatty acids increase during the process of ageing. An analysis of the free fatty acids in lipoxygenase mutants lead to the conclusion that they are formed primarily by LOX1. The lox1 mutant showed a slightly higher germination rate than the wild type after seed ageing in the majority of the experiments. However, an exogenous treatment of wild type seeds with free 9-lipoxygenase products, which increase during ageing, did not inhibit the germination rate. Therefore, LOX1 (9-lipoxygenase) products like hydroxy and keto fatty acids do not seem to be the main cause for the inhibition of germination after ageing. In addition, this work shows that a methyl jasmonate treatment of wild type flowers leads to a significant higher germination rate of their seeds after ageing in comparison to the seeds of untreated wild type plants. A lipid profiling revealed significantly lower levels of oxidised esterified as well as free fatty acids after ageing in seeds of treated wild type plants compared to untreated ones, which correlates with a higher germination rate. These findings could be of great value for the agriculture if they are transferable to crop plants. Another focus of this work was set on investigating the function and relevance of LOX6. The localization of LOX6 in leaves and roots could be confirmed with the help of GUS stainings. Furthermore, a 35SLOX6GFP construct was generated and stably transformed in Arabidopsis thaliana plants. With the selected lines it will be possible to investigate the intracellular localization of LOX6 in the future. Moreover, constructs with the reporter gene GFP and AOS or LOX2 were cloned behind the 35S promoter which can also be used for additional localization and co-localization experiments. To analyse the endogenous localization of LOX6 in the wild type, the cloning of a construct was started to generate a specific antibody in the future. To investigate the different products of LOX6, 35SLOX6 lines and the lox6 mutant were used. Although hydroxy fatty acids and jasmonates are secondary products of LOX6, neither basal nor after different stress treatments elevated levels could be detected in the overexpression lines compared to the wild type. This finding indicates that LOX6 may not be limiting for the production of jasmonates and hydroxy fatty acids in the wild type. Moreover, to investigate if the substrate of LOX6 could be a limiting factor, a treatment with α linolenic acid was performed. However, this did not lead to more LOX6 secondary products but rather to a massive increase of non-enzymatic radical triggered oxidation of fatty acids in the 35SLOX6 lines as well as in the wild type. To examine whether an overexpression of LOX6 leads to changes in the metabolom, an untargeted analysis with 35SLOX6 lines was performed. This analysis revealed four metabolites, which were present in different amounts in 35SLOX6 lines and the wild type. Apart from that, the physiology and stress resistance of the 35SLOX6 lines should be investigated for differences compared to the wild type. The overexpression lines exhibited smaller, rounder and paler leaves. In feeding experiments, the roots of 35SLOX6 plants were less attractive to the rough woodlouse Porcellio scaber than the wild type. The insights of this work, together with the generated constructs and plant lines could help to gain a better understanding of the versatile functions and products of LOX6 in the future. KW - Jasmonate KW - Lipoxygenase KW - Oxylipine KW - Samen KW - Arabidopsis thaliana KW - Jasmonate KW - Künstliche Samenalterung KW - Lipoxygenase 6 KW - Oxylipine Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141647 ER - TY - THES A1 - Öllinger, Rupert T1 - Polymerisationseigenschaften des Synaptonemalkomplexproteins SYCP1 und Charakterisierung von Bindungspartnern : Architektur meiotischer Chromosomen T1 - Polymerization Properties of the Synaptonemal Complex Protein SYCP1 and Characterization of Binding Partners N2 - Das Synaptonemalkomplexprotein SYCP1 ist eine Strukturkomponente des Synaptonemalkomplexes (SC) von Saeugern, einer meiosespezifischen Struktur, die wesentlich fuer die Synapse, Rekombination und Segregation homologer Chromosomen ist. Der SC besteht aus zwei lateralen Elementen (LEs) und einer zentralen Region (CR), in deren Mitte das zentrale Element (CE) liegt. Dabei sind die LEs den Achsen der homologen Chromosomen aufgelagert und werden in der CR durch Transversalfilamente (TFs) mit dem CE verbunden. Im Protein SYCP1 (125 kDa) flankieren zwei nicht-helikale terminale Domaenen eine ausgedehnte zentrale „Coiled-Coil“-Domaene. Fuer diese Domaene wird angenommen, dass sie die die Kluft zwischen LEs und CE ueberbrueckt, wobei die C-Termini in den LEs verankert sind und die N-Termini im CE lokalisiert wurden. Um die molekulare Architektur des SC besser zu verstehen und die Bedeutung von SYCP1 für die Zusammenlagerung des SC aufzudecken, wurden die Polymerisationseigenschaften von SYCP1 erforscht. Dazu wurde das Protein in somatischen Zellen exprimiert. In diesem experimentellem Ansatz polymerisierte SYCP1 autonom zu filamentoesen Strukturen, welche sich auf ultrastruktureller Ebene als alternierende elektronendichte Balken offenbarten, die ueber TFs verbunden waren. Dieser Aufbau glich parallel aneinander gereihten Stapeln von SCs, so genannten Polykomplexen (PCs). Die Analyse der Orientierung der SYCP1 Molekuele innerhalb der PCs erwies, dass diese hochorganisiert vorliegen und die Organisation von SYCP1 innerhalb von PCs und SCs identisch ist. Folglich kann sich SYCP1 sogar in Abwesenheit anderer SC-Proteine zu Strukturen zusammenlagern, die der CR entsprechen und muss dementsprechend beim Aufbau der CR des SC den grundlegenden Faktor darstellen. Für eine genauere Analyse wurden ausgewaehlte Mutanten von SYCP1 exprimiert. Moleküle mit modifizierter Laenge der zentralen alpha-helikalen Domaene resultierten in der Bildung von PCs mit veränderter Weite der CR. Dies beweist, dass die „Coiled-Coil“-Domaene den Abstand der CR eines PC bestimmt und impliziert dieselbe Funktion in der SC-Bildung. Darueber hinaus wurde gezeigt, dass SYCP1 Molekuele mit Deletion des nicht-helikalen N-Terminus immer noch in der Lage sind, PCs zu bilden, diese Eigenschaft aber stark eingeschraenkt ist. Das bezeugt die Bedeutung des N-Terminus sowohl in der PC-Bildung als auch im Aufbau des CE von SCs, weist aber dabei auch dem vorderen Teil der „Coiled-Coil“-Domaene eine wichtige Rolle zu. Im Gegensatz dazu war bei Mutanten mit Deletion des nicht-helikalen C-Terminus die PC-Bildung vollstaendig blockiert, was auf eine große Bedeutung dieser Domaene fuer die Polymerisation hinweist. Ein weiterer Hauptgegenstand der Arbeit war die Charakterisierung von Bindungspartnern von SYCP1. Über Immungoldlokalisation auf Maushoden konnten die Proteine Syce1 und Cesc1 als erste ausschliessliche Komponenten des CE des SC bestimmt werden. Zusaetzlich wurde die Interaktion dieser Proteine mit dem N-Terminus von SYCP1 verifiziert. SYCP1 bildet also die Grundstruktur des CE aus und rekrutiert Syce1 und Cesc1. N2 - The synaptonemal complex protein 1 (SYCP1) is a structural component of the mammalian synaptonemal complex (SC), a meiosis-specific nuclear structure essential for synapsis, recombination and segregation of homologous chromosomes. The SC is a tripartite structure consisting of two lateral elements (LEs) and the central region (CR) with a central element (CE) in its middle. The LEs are attached to the axes of homologous chromosomes and are connected with the CE by transversal filaments (TFs). The protein SYCP1 (125 kDa) contains a long central á-helical domain, which is predicted to mediate dimerization in a parallel coiled-coil structure, flanked by two non-helical ends. The coiled-coil is thought to cross the gap between the LEs and the CE, the C-termini are anchored in the LEs and the N-termini have been localized to the CE. In order to better understand the molecular architecture of the SC and the role of SYCP1 in SC-assembly the polymerization properties of SYCP1 were investigated. To this end the protein was expressed in somatic cells. In this approach SYCP1 is able to form stable filamentous structures autonomously, which on the ultrastructural level represent alternating lines connected by TFs. This composition resembles multimeric SC-like complexes arranged in parallel, so called polycomplexes (PCs). By determining the orientation of SYCP1 molecules it was proven that PCs are highly ordered structures with the same arrangement of SYCP1 molecules as in SCs. These results demonstrate that SYCP1 is able to assemble into structures closely resembling the CR of SCs even in the absence of other SC-proteins, which signifies that SYCP1 is the primary determinant of SC assembly which in turn plays a key role in synapsis of homologous chromosomes. For a more detailed analysis, selected mutated constructs of SYCP1 were expressed. Mutations that modified the length of the central alpha-helical domain resulted in the formation of PCs consisting of repeat units of altered width, verifying that the coiled-coil domain determines the distance between the lines of the PC. This result implies the same function of this domain in SC assembly. Moreover, it was observed that SYCP1 molecules lacking the non-helical N-terminus are still able to form PCs, albeit at a strongly reduced level. This shows the importance of the N-terminus both in SYCP1 autoassembly and in the formation of the CE of SCs, but also implies a significant role of the N-terminal part of the coiled-coil domain. In contrast, when the non-helical C-terminus was deleted, filament formation was eliminated indicating a major role of the C-terminus in SYCP1 autoassembly. Another major topic of this work was the characterization of SYCP1 binding partners. By immunogold localization on mouse testis the proteins Syce1 and Cesc1 could be identified as the first exclusive components of the CE of SCs. Furthermore, the interaction of these proteins with the N-terminal region of SYCP1 was validated. Hence, SYCP1 forms the basic structure of the CE and recruits Syce1 and Cesc1. KW - Synaptinemal-Komplex KW - Coiled coil KW - Skleroproteine KW - Synaptonemalkomplex KW - Meiose KW - Keimzellentwicklung KW - Sturkturprotein KW - Coiled-Coile KW - synaptonemal complex KW - meiosis KW - germ cell development KW - structural protein KW - coiled-coil Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15456 ER - TY - THES A1 - Öchsner, Andreas T1 - Synthese, Struktur und Reaktivität von [2]Borametallocenophanen der Gruppe 4 Metalle : Ihr katalytisches Verhalten und die Eigenschaften der erhaltenen Polymere T1 - Synthesis, structure and reactivity of [2]borametallocenophanes of group 4 metals : Their catalytic behaviour and properties of the obtained polymers N2 - In der vorliegenden Arbeit wird die Darstellung einer Reihe monoarylsubstituierter Bisdimethylamino-1-bromo-2-arlydiborane(4) beschrieben. Sowohl die Umsetzung der monoarylsubstituierten Ligandenvorstufen mit einem weiteren Äquivalent Lithium- oder Natriumaryl in einem Ether/Toluol-Gemisch als auch die Umsetzung von 1,2-Dibrom-bis(dimethylamino)diboran(4) mit einem mehrfachen Überschuss Lithium- oder Natriumaryl führte zur Bildung von diarylsubstituierten Diboranen(4). Umsetzung der Ligandenvorstufen mit Lithiumorganylen, wie beispielsweise Li[CH3] oder Li[C4H9] führt zu doppelt deprotonierten Verbindungen. Werden die dilithiierten Verbindungen mit Metallhalogeniden der Gruppe 4 in einem Toluol/Ether-Gemisch umgesetzt, können [2]Borametallocenophane erhalten werden. Von einigen der Verbindungen konnte die Struktur im Festkörper mittels Einkristallstrukturanalyse bestimmt werden. Die Verbindungen zeigen in Lösung ein dynamisches Gleichgewicht, welches durch die Flexibilität der B-B-Brücke ermöglicht wird. Dieses konnte mittels NMR Spektroskopie untersucht werden. Auch die Reaktivität der Verbindungen wurde erforscht. Versuche zur oxidativen Addition von Platin(0) in die B-B-Bindung, wie sie bereits für ähnliche Systeme beschrieben waren, scheiterten. Ebenfalls nicht erfolgreich war der versuchte Austausch der Dimethylaminogruppen an den Bor-Atomen. Di(fluorenyl)substituierte [2]Borametallocenophane zeigen in der Reihe der dargestellten Verbindungen ein einzigartiges Verhalten. Wird die dilithiierte Liganden-Vorstufe bei der Umsetzung mit den Metallhalogeniden der Gruppe 4 Licht ausgesetzt, so lagert sie zum 1,3-Diboretan um. Auch oxidativ kann diese Umlagerung ausgelöst werden. Das Umlagerungsprodukt war von anderen Reaktionen bereits bekannt, konnte im Rahmen dieser Arbeit aber erstmals strukturell charakterisiert werden. Die Dichloroverbindungen der [2]Borametallocenophane können mittels Li[CH3] in die entsprechenden Dimethylkomplexe überführt werden. Damit besteht die Möglichkeit, die Verbindungen nicht nur mit MAO, sondern auch mit alternativen Co-Katalysatoren, wie beispielsweise Tris-(pentafluorphenyl)boran für die Olefinpolymerisation zu aktivieren. Die Aktivierung mittels MAO wurde sowohl mittels NMR- als auch mittels UV/Vis-Spektroskopie bei verschiedenen [Al]/[Zr] Verhältnissen untersucht. Neben den [2]Borametallocenonphanen konnte mit Verbindung [(n5-C29H37)2ZrCl2] das erste Metallocen mit dem neuen OctafluH-Liganden und zwei koordinierenden Arylgruppen dargestellt werden. Um die Polymerisationseigenschaften der Verbindungen zu untersuchen, wurde ein neuer Versuchsaufbau entworfen. Zur Überwachung der Polymerisationen wurde ein Programm entwickelt, was in der Lage war, verbrauchte Gasmenge und Temperatur im Reaktoraufzuzeichnen. Hier wurden die katalytischen Eigenschaften einer Serie von [2]Borametallocenophanen und des dargestellten Metallocens [(n5-C29H37)2ZrCl2] in der Ethen-Homopolymerisation untersucht. Diese Polymere wurden mittels DSC auf ihre thermischen Eigenschaften hin geprüft. Ausgewählte Polymere wurden in Zusammenarbeit mit der LyondellBasell Industries, Basell Polyolefine GmbH, Frankfurt mittels GPC auf ihr mittleres Molekulargewicht und dessen Verteilung hin untersucht. Alle Daten wurden mit denen von industriell verwendeten Katalysatoren und den von Kraft bekannten [1]Borametallocenophanen verglichen. In weiteren Untersuchungen wurde überprüft, in wie weit die Polymerisationsbedingungen, wie beispielsweise das [Al]/[Zr]-Verhältnis, die Temperatur oder der Druck Auswirkungen auf die Eigenschaften des Polymers haben. Eine Reihe von Komplexen wurde überdies in der Ethen/[1]Hexen-Copolymerisation untersucht. Die erhaltenen Copolymere wurden mittels DSC-, GPC-, IR- und NMR- Spektroskopie analysiert. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine Reihe neuer Verbindungen dargestellt und charakterisiert werden konnte, wobei insbesondere der neuartige Ligand OctafluH (C29H38) eingesetzt wurde. Die dargestellten [2]Borametallocenophane sind aktive Katalysatoren in der Ziegler-Natta ähnlichen Olefinpolymerisation. Die dargestellten Polymere wurden mittels verschiedener Methoden untersucht. Es zeigte sich, dass [2]Borametallocenophane langkettige Polyolefine und Ethen/1-Hexen Copolymere liefern können. N2 - Based on Krafts work on [1]borametallocenophanes, a various number of monoarylsubstituted bisdimethylamino-1-bromo-2-aryldiboranes(4) were synthesized in the present work. Either the reaction of these monoarylsubstituted compounds with one equivalent of a lithiumaryl in toluene/ether or direct reaction of 1,2-dibromo-bis(dimethylamino)diborane(4) with a large excess of the lithiumaryl leads to the formation of diaryl substituted diboranes(4). Reaction of the ligand precursors with lithium organyls, e.g. Li[CH3] or Li[C4H9] leads to double deprotonation. [2]Borametallocenophanes are accessible via reaction of the dilithiated species with metal halides of Group 4 in toluene/ether. Due to the flexibility of the B-B-bridge, these complexes show dynamic behaviour in solution, which can be monitored by NMR spectroscopy. The solid state structure of some of these complexes could be examined by X-Ray diffraction. The reactivity of the new [2]borametallocenophanes also was reviewed. An oxidative addition reaction of platinum(0) was published for similar systems, but failed in this case. Neither was it possible to substitute the bisdimethylamino-groups bound to the boron-atoms. The prepared di(fluorenyl)substituted [2]borametallocenophanes show a unique feature. If the dilithiated precursor is exposed to visible or UV light during reaction with metal halides of group 4, these complexes rearrange to the 1,3-diboretane. This rearrangement also can be performed oxidatively. The Compound has been previously characterized in solution by multinuclear NMR spectroscopy; its structure in the solid state is now reported for the first time. The [2]borametallocenophanedichlorides can be reacted with Li[CH3], resulting in the corresponding dimethyl complexes. This allows for an alternative activation of the complexes with co-catalysts like tris(pentafluorophenyl)borane, in addition to the common activation with MAO. A model reaction for this alternative activation was performed using K[B(C6F5)4] to obtain a ion pair via chlorine abstraction. The common activation of the metal complexes using MAO was monitored either by NMR- or by UV/Vis-spectroscopy at various [Al]/[Zr] ratios. In addition to the [2]borametallocenophanes, [(n5-C29H37)2ZrCl2] could be prepared. It is the first metallocene with two aryl groups of the new octafluH-ligand (C29H38). To analyse the activity of the compounds in olefin polymerization processes, a new experimental set-up was designed. To control the polymerisation reactions, a Software program was developed, which allowed us to record gas-consumption and temperature in the reactor simultaneously. The catalytic behaviour of a whole series of [2]borametallocenophanes and of compound [(η5-C29H37)2ZrCl2] was studied in ethene homopolymerization. The thermal properties of all produced polymers where analyzed by DSC. The molecular weight distribution of selected examples was studied in cooperation with LyondellBasell Industries, Basell Polyolefine GmbH with GPC analyses. All data where directly compared to reference catalysts and to the [1]borametallocenophanes made by Kraft. The data show, that [2]borametallocenophanes have lower activities than [1]borametallocenophanes, but produce polymers of significantly higher average molecular weight. One can see clear differences throughout the data of the DSC measurements, for instance in the melting point and metling range, or crystallinity of the polymer. The melting points of the polymers obtained from [2]borametallocenophanes and compound [(n5-C29H37)2ZrCl2] are significantly higher than those of the reference catalysts. Additional experiments gave some insight into the relationship between polymerization conditions, e.g. the [Al]/[Zr] ratio, temperature or pressure and the key features of the polymers. It was shown that all these parameters influence the melting point and other specific values of the polymer. Additionally, selected examples were tested in the ethene/1-hexene copolymerization. The copolymers have been analyzed using DSC, GPC, IR and NMR spectroscopy. In conclusion, some new products were prepared and analyzed, in many cases with OctafluH (C29H38) as a substituent. All [2]borametallocenophanes are active catalysts in Ziegler-Natta type olefin polymerization processes. Analyses of the produced polymers revealed that [2]borametallocenophanes can produce long-chain polyethylene and ethene/1-hexene copolymers. KW - Anorganische Chemie KW - Homogene Katalyse KW - Ziegler-Natta-Katalysator KW - Metallocene KW - Bor KW - Polyolefine KW - Metallocenophane KW - metallocenophanes Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44444 ER - TY - THES A1 - Zürn, Christina Anika T1 - Charakterisierung des Mitochondrialen Tumorsuppressor-Gens 1 (MTUS1) anhand von In-vitro-Untersuchungen und Etablierung eines Knockout-Maus-Modells T1 - Characterisation of the Mitochondrial Tumor Suppressor Gene 1 (MTUS1) using in vitro investigations and generation of a knock out mouse N2 - Das kürzlich publizierte MTUS1-Gen zeigt Eigenschaften eines Tumorsuppressor-Gens. So liegt die MTUS1-Expression in verschiedenen Tumorzelllinien vermindert vor und bei rekombinanter Expression in der schnell wachsenden Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 konnte die Proliferation signifikant reduziert werden. Darüber hinaus interagiert MTUS1 mit dem AT2-Rezeptor und scheint durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs die Zellproliferation zu regulieren. Nach den Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie konnte eine Mutation in der Exonsequenz und der vorhergesagten Promotorregion als Ursache der niedrigen MTUS1-Expression ausgeschlossen werden. Die Analyse des Promotorbereichs hinsichtlich des Methylierungsmusters der CpG- und CpNpG-Inseln brachte deutliche Methylierungsunterschiede in den CpNpG-Inseln der MiaPaCa-2-Zellen gegenüber HUVEC-Zellen zu Tage. Die anschließende Untersuchung der vorhergesagten Promotorregion mit Hilfe eines Promotor-Assays brachte die Gewissheit, dass es sich bei der untersuchten Sequenz um einen Transkription regulierenden Genabschnitt handelt. Durch die Transfektion von HUVEC-Zellen mit MTUS1-siRNA konnten nachweislich Zellen mit einem funktionellen MTUS1-Knockout hergestellt werden. Diese Zellen zeigten mit der verminderten MTUS1-Expression ein signifikant erhöhtes Wachstum. Die Ergebnisse der Zellversuche legen die Vermutung nahe, dass MTUS1 deshalb als Tumorsuppressor-Gen agieren kann, weil es die Zellproliferation reguliert und so der funktionelle MTUS1-Knockout mit einem erhöhten Zellwachstum einhergeht. Als Mechanismus der Geninaktivierung kommt die Hypomethylierung der vorhergesagten Promotorsequenz in Frage. Die Untersuchung der Colontumorgewebe und Normalgewebe von zehn Patienten mit Colonkarzinom zeigte eine deutliche Reduktion der MTUS1-Protein-Expression in 50% der Tumorgewebe. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls eine signifikant reduzierte mRNA-Expression nachgewiesen werden. Wie bereits bei den MiaPaCa-2-Zellen nachgewiesen, zeigte sich eine Hypomethylierung der CpNpG-Inseln in den Geweben mit geringer MTUS1-Expression. Diese veränderte Methylierung könnte die Erklärung für die verminderte Transkription des MTUS1-Gens sein. Mit dem MTUS1-Knockout-Maus-Modell wurde die Grundlage für das bessere Verständnis der Funktion von MTUS1 in vivo geschaffen. Nach erfolgreicher Blastozysteninjektion und Zucht der homozygoten Knockout-Mäuse, konnte auf DNA-, mRNA- und Protein-Ebene die geglückte Ausschaltung des MTUS1-Gens bestätigt werden. Bei der Langzeituntersuchung der Tiere zeigten sich vor allem Abweichungen im Blutbild, wonach die homozygoten und heterozygoten Tiere auffallend hohe Werte an Leukozyten und Lymphozyten aufwiesen. Durch die pathologische Untersuchung konnte eine extramedulläre Hämatopoese und lymphatische Infiltrate in verschiedenen Organen nachgewiesen werden und gaben Hinweise auf eine Bluterkrankung. Nach diesen pathologischen Ergebnissen zeigten 23% der homozygoten und 17% der heterozygoten Tiere Symptome eines B-Zell-Lymphoms. Bei den Wildtyp-Tieren konnten keine pathologischen Auffälligkeiten gezeigt werden. Fast ein Viertel der homozygoten Mäuse wiesen eine Herzhypertrophie auf, oft einhergehend mit einer chronischen Glomerulonephritis und einer Atelektase der Lunge. Eine denkbare Erklärung für die blutdruckunabhängige Entstehung der Herzhypertrophie wäre eine Beeinflussung von Wachstumsfaktoren, da bereits nachgewiesen wurde, dass eine durch MTUS1 vermittelte Inhibierung von Insulin-, bFGF- und EGF-gesteuerten Signalkaskaden eine Inaktivierung von ERK2 zur Folge hatte. Mit Hilfe einer X-Gal-Färbung von verschiedenen Organen einer Wildtyp-, heterozygoten und homozygoten Maus konnten Erkenntnisse über die Genaktivität von MTUS1 in den verschiedenen Organen gewonnen werden. Zusammenfassend lässt sich von einer hohen MTUS1-Expression in den meisten Epithelzellen und Endothelzellen sprechen, außerdem weisen die Kardiomyozyten im Herz und die Purkinjefasern im Gehirn eine hohe Expression auf. Bei der Untersuchung von homozygoten und Wildtyp-Bauchhautfibroblasten wurde schließlich eine geringere Zellgröße der homozygoten Fibroblasten festgestellt. Mit der X-Gal-Färbung konnte nachgewiesen werden, dass das MTUS1-Protein vorwiegend in der Nähe des Zellkerns lokalisiert ist. Eine der untersuchten homozygoten Fibroblastenlinien zeigte gegenüber den anderen Fibroblasten eine deutlich erhöhte Proliferation. Das könnte ein Hinweis auf eine antiproliferative Wirkung von MTUS1 und eine Erklärung für die kleinere Zellgröße der homozygoten Fibroblasten sein. Als Zusammenfassung aller hier gezeigten Ergebnisse konnte die Hypothese untermauert werden, dass es sich bei MTUS1 um ein Tumorsuppressor-Gen handelt, das seine antiproliferativen Eigenschaften wahrscheinlich in Kooperation mit dem AT2-Rezeptor durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs vermittelt. N2 - The recently published MTUS1 gene exhibits characteristics of a tumor suppressor gene. Thus the MTUS1 expression is decreased in different tumor cell lines and the recombinant expression of MTUS1 could reduce the proliferation in the fast growing pancreatic tumor cell line MiaPaCa-2. Beyond that, MTUS1 interacts with the AT2 receptor and seems to regulate the cell proliferation by the inhibition of the RTK signaling pathway. After the investigations of the MiaPaCa-2 cell line, a mutation in the exon sequence or the predicted promoter region could be excluded as a cause of the low MTUS1 expression. The analysis of the promoter range regarding the methylation pattern of the CpG and CpNpG islands did not reveal differences in the methylation of the CpG islands, but clear discrepancies in the CpNpG islands of the MiaPaCa-2 cells in contrast to the HUVEC cells. The subsequent investigation of the predicted promoter sequence with a promoter assay approved the hypothesis that the examined sequence has properties for the regulation of gene transcription. HUVEC cells with a functional MTUS1 knockout could be obtained by the transfection with MTUS1 siRNA. The experiment with these cells exhibited that cells without MTUS1 expression can proliferate significantly faster. The assumption that MTUS1 could act like a tumor suppressor gene by affecting the regulation of the cell proliferation is thereby confirmed. The investigation of the tumor tissue and normal tissue of ten patients with colorectal carcinoma revealed a clear reduction of the MTUS1 protein expression in 50% of the tumor tissues. In these tissues a significantly reduced MTUS1 mRNA expression could also be proven. The methylation pattern of the CpG islands showed no differences between tumor and normal tissue, but there was a hypomethylation of the CpNpG islands in the tissue with less MTUS1 Expression. This methylation pattern could be the explanation for the decreased transcription of the MTUS1 gene. With the MTUS1 knockout mouse model the basis for a better understanding of the MTUS1 function in vivo has been created. After successful injection of stem cells into blastocysts and breeding of the homozygote knockout mice, the elimination of the MTUS1 gene could be proven on DNA, mRNA and protein level. The long-term investigation showed discrepancies in the haemogram of the wildtype, heterozygote and homozygote mice. The homozygote and heterozygote animals had remarkably high values of leukocytes and lymphocytes, while the values of the erythrocytes and the thrombocytes decreased. The pathological investigation could detect extramedullary haematopoiesis in spleen, lymph node and kidneys of the heterozygote and homozygote mice, in addition lymphocytic infiltrates in spleen, kidneys, lung, liver, lymph node and salivary gland were discovered, probably referring to a blood illness. To these pathological results 23% of the homozygote and 17% of the heterozygote animals showed symptoms of a B-cell-lymphoma. The wildtype animals showed no abnormality regarding the extramedullary haematopoiesis or the lymphocytic infiltration in organs. Nearly a quarter of the homozygote mice exhibited a hypertrophy of the heart, often accompanied with a chronic glomerulonephritis and an atelectasis of the lung. The interaction with growth factors could be an explanation for the blood pressure independent hypertrophy because MTUS1 can inhibit the insulin, bFGF and EGF signaling cascades. With the help of the X-gal staining of different organs from wildtype, heterozygote and homozygote mice, informations about the MTUS1 activity could be gathered. In summary MTUS1 showed a high expression in epithelial and endothelial cells, in the cardiomyocytes in the heart and the pukinje cells in the brain. During the analysis of the homozygote and wildtype fibroblasts a smaller height of the homozygote fibroblasts was determined. With the X-gal staining it could be proven that the MTUS1 protein is located predominantly in the perinuclear region. One of the examined homozygote fibroblast lines showed a significant higher proliferation rate in comparison to the wildtype and two other homozygote fibroblast lines. This could be again a reference of the antiproliferative effect of MTUS1 and an explanation for the smaller cell height of the homozygote fibroblasts. The summary of all results supports the hypothesis that MTUS1 has characteristics of a tumor suppressor gene. For the antiproliferative effect MTUS1 seems to cooperate with the AT2 receptor to inhibit the RTK signaling pathway. KW - Tumorsuppressor-Gen KW - Mitochondrium KW - Knockout KW - MTUS1 KW - Tumorsuppressor-Gen KW - MTUS1 KW - tumor suppressor gene Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18951 ER - TY - THES A1 - Zürn, Alexander T1 - Spezifische Markierungsverfahren von Rezeptoren mit kleinen Fluorophoren zur Analyse der Rezeptoraktivierung mittels FRET T1 - Specific labelling techniques with small fluorophores for visualzing ligandselective conformations on receptors with FRET N2 - Es gibt viele Hinweise, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bei ihrer Aktivierung durch einen Agonisten ligandenselektive Konformationen eingehen. Ein tatsächlichen Beleg hierfür konnte bisher in lebenden Zellen noch nicht erbracht werden. Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit ein Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-basierter Ansatz gewählt, um ligandenselektive Konformationen in der dritten intrazellulären Schleife des α2a-adrenergen Rezeptors (α2a-AR) in lebenden Zellen darzustellen. Dazu wurden Rezeptorsensoren erstellt, welche jeweils ein CFP am Ende des C-Terminus trugen und in der dritten intrazellulären Schleife an verschiedenen Stellen mit einem Tetracysteinmotiv versehen wurden. Drei Konstrukte wurden verglichen, die das Tetracysteinmotiv N-terminal in der Nähe der Transmembrandomäne V (I3-N), in der Mitte der dritten intrazellulären Schleife (I3-M) beziehungsweise C-terminal in der Nähe der Transmembrandomäne VI (I3-C) trugen. Die drei Rezeptorsensoren unterschieden sich hinsichtlich ihrer Ligandenbindung sowie ihrer G-Proteinaktivierung nicht vom Wildtyp α2a-AR. Durch das Tetracysteinmotiv ist es möglich, den Rezeptor spezifisch mit dem niedermolekularen Fluorophor FlAsH (fluorescein arsenical hairpin binder) zu markieren, welcher als Akzeptor für den Donor CFP in FRET-Experimenten dient. Die Änderung des FRET-Signals zwischen den beiden Fluorophoren, das durch den vollen Agonist Norepinephrin ausgelöst wurde, war bei allen drei Rezeptorsensoren vergleichbar. Der starke partielle Agonist Clonidin war ebenfalls in der Lage, in allen drei Konstrukten ein ähnliches FRET-Signal hervorzurufen. Dagegen zeigte der partielle Agonist Dopamin an dem Konstrukt I3-N ein signifikant schwächeres Signal, als an I3-C. Die schwachen partiellen Agonisten Octopamin und Norphenephrin konnten an den Konstrukten I3-N und I3-M keine Änderung des FRET-Signals bewirken, wobei an I3-C eine deutliche Signaländerung detektiert wurde. Dies legt nahe, dass die Transmembrandomäne V bei der Aktivierung des Rezeptors eine kleinere Bewegung eingeht als die Transmembrandomäne VI, und bestätigt damit ein auf Röntgenstrukturanlysen basierendes Modell der Rezeptorbewegung. Außerdem wurden die Aktivierungskinetiken für die Agonisten Norepinephrin und Dopamin verglichen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die durch Norepinephrin ausgelöste Bewegung an allen beobachteten Punkten gleich schnell war. Im Gegensatz dazu aktivierte Dopamin I3-C und I3-M ca. 1,5-mal langsamer, als Norepinephrin. Für das I3-N Konstrukt wurde sogar eine 3-mal langsamere Aktivierung gemessen. Diese Daten zeigen, dass unterschiedliche Agonisten in der dritten intrazellulären Schleife spezifische Konformationen auslösen können. Die Untersuchungen zur Rezeptorbewegung im ersten Teil dieser Arbeit wurde mit dem kleinen Fluorophor FlAsH in Kombination mit einer großen GFP-Variante durchgeführt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, bei der es möglich ist Proteine spezifisch mit beiden kleinen Fluorophoren FlAsH und ReAsH in einer lebenden Zelle zu markieren. Hierfür wurden zwei Tetracysteinmotive, CCPGCC und FLNCCPGCCMEP, gewählt, an die beide kleine Fluorophore kovalent binden. Durch Verdrängungsexperimente mit BAL konnte gezeigt werden, dass FlAsH für beide Motive eine dreifach höhere Affinität besitzt, als ReAsH. Dabei besitzt das FLNCCPGCCMEP-Motiv jedoch eine dreifach höhere Affinität zu dem jeweiligen Fluorophor besitzt als CCPGCC. Durch Ausnutzung dieser Affinitätsunterschiede konnte ein Protokoll entwickelt werden, mit dem es möglich ist, beide Motive in einer Zelle zu markieren. Dabei werden zunächst beide Motive mit ReAsH markiert. Durch anschließendes Waschen mit einer geeigneten Konzentration von BAL wird das ReAsH ausschließlich von der CCPGCC-Sequenz verdrängt, wohingegen die FLNCCPGCCMEP-Sequenz mit ReAsH markiert bleibt. Die nun unbesetzte CCPGCC-Sequenz kann dann anschließend mit FlAsH markiert werden, ohne dabei die Bindung des ReAsH an die FLNCCPGCCMEP-Sequenz zu beeinflussen. Um die Funktionalität dieses Protokolls zu überprüfen, sollten zwei verschiedene Proteine mit unterschiedlicher subzellulärer Lokalisation in einer lebenden Zelle spezifisch mit jeweils einem kleinen Fluorophor markiert werden. Hierzu wurden ein PTH-Rezeptor, in dem im C-Terminus die FLNCCPGCCMEP-Sequenz eingebracht wurde, mit ReAsH und ein β-Arrestin-2, dem die CCPGCC-Sequenz eingebracht wurde, in Zellen co-exprimiert und gemäß dem Protokoll mit FlAsH und ReAsH markiert. Beide Proteine konnten spezifisch markiert werden, wobei der mit ReAsH markierte PTH-Rezeptor eine deutliche Lokalisation in der Zellmembran zeigte. Durch sequentielle Exzitation konnte in der gleichen Zelle das zytosolisch lokalisierte, mit FlAsH markierte β-Arrestin-2 detektiert werden. Wurden die so markierten Zellen mir 1 µM PTH stimuliert, wurde das FlAsH-markierte β-Arrestin-2 an die Zellmembran rekrutiert. Somit konnte durch die Entwicklung dieses Protokolls eine duale spezifische Markierung von Proteinen mit zwei kleinen Fluorophoren zu innerhalb einer Zelle erreicht werden. N2 - Several lines of evidence suggest that G-protein-coupled receptors can adopt different active conformations, but their direct demonstration in intact cells is still missing. Using a fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based approach we studied conformational changes in 2A-adrenergic receptors (2A-AR) in intact cells. The receptors were C-terminally labeled with cyan fluorescent protein (CFP) and with fluorescein arsenical hairpin binder (FlAsH) bound at a tetracysteine-motif at different sites in the third intracellular loop: N-terminally close to transmembrane domain V (I3-N), in the middle of the loop (I3-M), or C-terminally close to transmembrane domain VI (I3-C). All constructs retained normal ligand binding and signaling properties compared to the wildtype-2A-AR. Changes in FRET between the labels were determined in intact cells in response to different agonists. The full agonist norepinephrine evoked similar FRET-changes for all three constructs. The strong partial agonist clonidine induced partial FRET-changes for all constructs. The partial agonist dopamine envoked a significantly weaker FRET-signal in I3-N than in I3-C. However, the weak partial agonists octopamine and norphenephrine only induced detectable changes in the construct I3-C, but no change in I3-M and I3-N. This agrees with X-ray receptor structures indicating larger agonist-induced movements at the cytoplasmic ends of transmembrane domain VI than V and suggests that partial agonism is linked to distinct conformational changes within a G-protein-coupled receptor. The kinetics of the receptor activation was compared between dopamine and norepinephrine. The kinetics for norepinephrine were similar for all three constructs. Dopamine-induced FRET-signals were ≈1.5-fold slower than those for norepinephrine in I3-C and I3-M, but >3-fold slower in I3-N. Our data indicate that the different ligands induced conformational changes in the receptor that were sensed differently in different positions of the third intracellular loop. Specific labeling of proteins in living cells with two different molecular probes would be an important further development for multiparameter imaging of cellular functions. Here we report a strategy to selectively label two different proteins in living cells with two different fluorophores, FlAsH and ReAsH. Recently improved tetracysteine binding motifs have been described to selectively bind FlAsH or ReAsH. We compared the six amino acid motif CCPGCC and the twelve amino acid motif FLNCCPGCCMEP with respect to their affinity for FlAsH and ReAsH. For both fluorophores, we observed a 3-fold higher affinity for the FLNCCPGCCMEP motif compared to CCPGCC, when washed off with BAL (british anit lewisite; 2,3-Dimercaptopropanol). For both target sequences, FlAsH showed more stable interactions than ReAsH. Based on these observations, we developed a protocol to demonstrate selective labeling of different proteins in the same cell. We used two target proteins that are localized in different cellular compartments. As model proteins we chose a plasmamembrane localized G protein-coupled receptor for PTH (PTH-receptor) which was C-terminally modified with the FLNCCPGCCMEP motif for labeling with ReAsH, and the cytosolic -arrestin-2 protein which was C-terminally modified with the CCPGCC motif for labeling with FlAsH. Both proteins were specifically labelled with the respective Fluorophores and -arrestin-2 will translocate to the plasmamembrane upon agonist stimulation of the PTH receptor. Taken together our data demonstrate that FlAsH and ReAsH can be used for orthogonal labeling to different binding motifs fused to different target proteins in living cells. KW - Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer KW - Fluoreszenz KW - Fluoreszenz KW - Wirkstoff-Rezeptor-Bindung KW - GPCR KW - Konformationsänderung KW - ligandenselektive Konformationen KW - Mikroskopie KW - FlAsH KW - ReAsH KW - Tetracystein-Motivee KW - GPCR KW - lignaselective conformations KW - FlAsH KW - ReAsH KW - Tetracystein-Motive Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35961 ER - TY - THES A1 - Zürl, Julian Klaus T1 - Die Rolle der Calcium-Calmodulinkinase II\(_δ\) bei der Desfluran-induzierten Kardioprotektion gegen den Ischämie/Reperfusionsschaden T1 - Role of Calcium-Calmodulinkinase II\(_δ\) in cardioprotection against the ischemia/reperfusion injury N2 - Anästhetika-induzierte Präkonditionierung (APC) mit Desfluran vermittelt einen endogenen Schutzmechanismus gegen den Ischämie/Reperfusionsschaden im Tiermodell mit männlichen C57BL/6 Mäusen. Die Calcium-Calmodulinkinase IIδ (CamKIIδ) spielt eine zentrale Rolle im intrazellulären Calciumhaushalt und beim Ischämie/Reperfusionsschaden. Ein Ergebnis dieser Studie zeigt, dass eine Desfluran-vermittelte Reduktion der Herzinfarktgröße in Wildtyptieren, nicht aber in Mäusen mit homozygotem genetischen Knock-Out (KO) der CaMKIIδ stattfindet. Weiterhin wird gezeigt, dass der CaMKIIδ KO die Expression von Phospholamban (PLB) und die Phosphorylierung von PLB an der Aminosäurestelle Serin 16 im Vergleich zum Wildtyp mehr als verdoppelt, ermittelt via Western-Immunoblotting. Darüber hinaus wird gezeigt, dass die Expression des β1 –Adrenorezeptors (AR) in Tieren mit homo- und heterozygotem CaMKIIδ KO im Vergleich zum Wildtyp signifikant erhöht ist. APC mit Desfluran hebt diese erhöhte β1 –AR Konzentrationen im homozygoten, aber nicht im heterozygoten KO auf. Dies zeigt, dass sich die β1 –AR Expression entsprechend der CaMKIIδ Verfügbarkeit adaptiert, dieser Effekt aber durch APC unterbunden werden kann. N2 - Anesthetic-induced preconditioning (APC) with desfluran mediates an endogenous protection against the ischemia/reperfusion injury in the animal model with male C57BL/6 mice. The Calcium-Calmodulinkinase IIδ (CamKIIδ) plays a key role in intracellular calcium metabolism and in ischemia/reperfusion injury. A result of the study shows that a reduction of myocardial infarction by desfluran-induced preconditioning is achieved in wildtyp mice, but not in mice with homocygous CaMKIIδ genetic knock-out (KO). Furthermore the expression of phospholamban (PLB) and phosphorylation of PLB at amino acid serine 16 in mice with CaMKIIδ KO is twice the level of wildtype mice measured by western-immunoblotting. Moreover the expression of β1 –adrenoreceptor (AR) is significantly higher in homo- and heterozygous mice than in wildtype mice. APC with desfluran eliminates the higher β1 –AR concentration in homocygous but not in heterocygous KO mice. This means that the β1 –AR expression depends on the CaMKIIδ availibility, this effect is cancelled by APC with desfluran. KW - Myokardprotektion KW - Präkonditionierung KW - Anästhesie KW - Ischämie KW - Ischämie/Reperfusionsschaden KW - Volatile Anästhetika KW - Kardioprotektion KW - Calcium-Calmodulinkinase II Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185298 ER - TY - THES A1 - Zügner, Sascha T1 - Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberflächen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren T1 - Determination of elastic-plastic properties of individual particles using nanoindentation technique N2 - Untersuchungen zum elastisch-plastischen Verhalten von Kristalloberflächen mittels Kraft-Eindringtiefen-Verfahren Die ‘registrierende Härteprüfung‘ nach dem Kraft-Eindringtiefen-Verfahren hat in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung gewonnen, um mechanische Materialparameter vor allem dünner Filme und beschichteter Oberflächen im Nanometermaßstab zu messen. Das kontrollierte Eindringen einer Meßspitze in eine Oberfläche mit definierter Kraft bei gleichzeitiger Registrierung der zurückgelegten Wegstrecke ermöglicht die Aufzeichnung sogenannter Kraft-Weg-Kurven. Deren Auswertung liefert quantitative Daten der mechanischen Materialeigenschaften wie Härte (H), Elastizitätsmodul (E), Bruchfestigkeit oder Kriechanteil. Im Laufe eines pharmazeutischen Herstellungsprozesses müssen fast alle eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe zerkleinert werden. Die dabei geforderten Feinheitsgrade lassen sich oft nur durch den Einsatz effizienter Maschinen, wie zum Beispiel der Luftstrahlmühlen erreichen. Dieser energie- und kostenaufwendige Zerkleinerungsprozeß ist bis heute noch nicht vollständig kontrollierbar. Das makroskopische Verhalten von partikulären Schüttgütern, wie etwa deren Bruchfestigkeit, benötigte Bruchkraft oder -energie, wird weitgehend von den elastisch-plastischen Materialeigenschaften mitbestimmt. Demnach sollten Härte und Elastizität einen entscheidenden Einfluß darauf haben, ob und in welchem Ausmaß ein Partikelkollektiv zerkleinert wird. Die Eindruckexperimente wurden an vier verschiedenen, handelsüblichen, kristallinen Schüttgütern durchgeführt (CaCO3, Natriumascorbat, NaCl, Saccharose). Dabei konnte gezeigt werden, daß sich die einzelnen Proben z.T. erheblich in ihren mechanischen Eigenschaften unterscheiden. Alle untersuchten Materialien sind durch ausgeprägtes elastoplastisches Verhalten charakterisiert. Während der elastische Anteil an der Gesamtverformung für Calcit, Natriumascorbat und Saccharose etwa 30% beträgt, zeigt Natriumchlorid nahezu vollständig plastische Deformation. Die elastische Rückfederung in der Entlastungsphase liegt für Kochsalz jeweils unter 10%. Ebenso schwanken die gemessenen Härtewerte der pharmazeutischen Schüttgüter in einem Bereich von 0,4GPa und 3,0GPa. Dabei erweist sich das Calciumcarbonat als härtestes und sehr sprödes Material (H»3,0GPa und E»85GPa). Im Gegensatz dazu ist das Natriumchlorid sehr weich und leicht plastisch verformbar (H»0,5GPa und E»42GPa). Weiterhin kann der bei einer Vielzahl von kristallinen Materialien nachgewiesene ‘indentation size effect’, also die Abhängigkeit der Härte von der Eindruckgröße, bestätigt werden. Bei geringen Eindringtiefen ist die Härte signifikant erhöht, wogegen sie mit zunehmender Indenttiefe auf konstante Werte absinkt. Die Energiezufuhr in Form einer äußeren mechanischen Beanspruchung beeinflußt ebenfalls die Härte. Art und Ausmaß der Beanspruchung spielen dabei die entscheidende Rolle. Partikel, welche in einer Luftstrahlmühle zerkleinert wurden, zeigen im Vergleich zu unbeanspruchten Teilchen signifikant höhere Werte. Der Grund für diesen Härtezuwachs liegt in der Kaltverfestigung des Materials. Die hohe Prallenergie und in deren Folge die Veränderung der partikulären Mikrostruktur führen vor allem bei kleinen, stark beanspruchten Partikeln zu einer gesteigerten Härte. Die elastisch-plastischen Parameter sind eng mit der Kristallstruktur und der Orientierung der Atome im Kristallgitter verknüpft. Jedoch kann eine Anisotropie bezüglich der mechanischen Kennwerte für die kristallinen Materialien nicht bestätigt werden. Eindruckexperimente unter wechselnden Rotationswinkeln ergaben keine statistisch unterscheidbaren Meßwerte. N2 - Determination of elastic-plastic properties of individual particles using nanoindentation technique In the last decade the nanoindentation technique has faced more and more importance to characterise mechanical properties of solid surfaces and surface thin films. By continuously recording the movement of a stylus impressed into the surface under increasing load force-displacement curves can be derived. They provide quantitative data such as hardness (H), young’s modulus of elasticity (E), fracture toughness or creep, important parameters that determine the mechanical behaviour of the material. On the basis of the common theory of comminution it is assumed that the elastic-plastic properties of single crystals may affect the size reduction process of bulk materials during jet milling. Breaking resistance, work of fraction and maximum strain for example are strongly dependent of near-surface parameters like hardness and young’s modulus. Determining these crystal characteristics and comparing them with derived jet mill parameters allows to gain new insight into the size reduction process. Our experiments were performed on naturally grown, crystalline solids, namely calcite, sodium ascorbate, sucrose and sodium chloride. Load-displacement-data as well as the AFM images indicate that all tested pharmaceutical bulk products exhibit distinct elastic-plastic deformation of their stressed areas. While with calcite, ascorbate and sucrose a large amount of elastic recovery (30%) can be observed during final unloading, sodium chloride shows a predominantly plastic and almost no elastic response. Hardness values of the four tested materials cover a wide range from 0.4GPa to 3.0GPa. Calcite proves to be the hardest and most brittle substance with H»3.0GPa and E»85GPa. As a marked contrast the very plastic, ductile sodium chloride shows a much lower plastic hardness of about 0.4-0.6 GPa and elastic moduli of 40-45GPa. Nanohardness varies with indentation depths. At shallow penetration depths of about 30nm single crystals seem to be substantially harder than at larger depths where hardness approximates to constant values. This so called indentation size effect (ISE), previously observed for both metals and ceramics, could also be affirmed for soft, strain-hardenable crystalline solids. External stresses brought into the material e.g. by jet-milling seem to strain harden the surface. The type and extend of an external constraint are supposed to have major influence on the elastic-plastic properties. Particles which had to be ground during the production process exhibit significantly enhanced hardness values afterwards. We dedicate this rise in hardness to work hardening following high impact loads during comminution. Especially small particles have faced higher levels of stress during grinding and therefore they are extensively strain hardened. Calcite crystals are intrinsically anisotropic. Hence one would expect that the hardness varies with respect to indenter rotation. Despite of its rhombohedral structure hardness and modulus anisotropy for CaCO3 could not be observed. In fact the values for H and E measured at indenter rotation angles of 0°, 30°and 45° are identical within the relatively wide limits of experimental uncertainty. KW - Nanostrukturiertes Material KW - Registrierende Härteprüfung KW - Registrierende Härteprüfung KW - Nanohärte KW - elastischer Eindringmodul KW - Nanoindentation KW - elastic-plastic properties KW - hardness KW - young’s modulus Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-3447 ER - TY - THES A1 - Züchner, Mark T1 - Auswirkungen einer moderaten Hypothermie auf das neurologische Outcome, das histologische und kernspintomographische Schädigungsausmaß nach Induktion einer epiduralen fokalen Raumforderung im Tiermodell T1 - Effects of a moderate hypothermia on neurological outcome, histological and magnetic resonance imaging findings after induction of an epidural focal mass lesion in rodents N2 - In dieser experimentellen Studie wurde der Einfluss einer moderaten Hypothermie nach Induktion einer epiduralen, extraaxialen Raumforderung auf das neurologische Outcome, auf histopathologische Veränderungen und mittels bildgebender Methoden untersucht. Der Hauptaugenmerk wurde dabei eindeutig auf die neurologischen Verlaufsuntersuchungen mit Hilfe einer neuropsychologischen Testbatterie gelegt.Damit konnte in etwa die Hauptphase der klinischen Rekonvaleszens nach Trauma abgedeckt werden.Zudem hatten die meisten experimentellen Arbeiten bereits nach wesentlich kürzeren Zeiträumen ihre Nachuntersuchungen abgeschlossen.Die Gesamtmortalität betrug bei den normotherm behandelten Tieren 55% und bei den hypotherm behandelten Tieren 45%. Der Unterschied betrug damit nur 10% und war nicht signifikant. Betrachtet man aber die Mortalitätsraten differenzierter, so zeigt sich bezüglich der rein schädigungsbedingten Mortalität als Folge von schweren neurologischen Defiziten wie Hemiparese, Inaktivität und damit verbundenen dramatischen Gewichtsverlust eine Mortalität von 5% für die Hypothermiegruppe und 30% in der Normothermiegruppe. Dies findet seine Bestätigung auch in anderen experimentellen Untersuchungen. Für die Anwendung von Hypothermie bei Schädel – Hirn –Traumen und zerebralen Ischämien in klinischen Studien ist die Datenlage bisher noch widersprüchlich. Die bisher größte Multicenterstudie in den USA von 1994 -1998 musste bei 392 Patienten mit SHT abgebrochen werden, nachdem kein therapeutischer Effekt unter Hypothermie festzustellen war (Clifton et al., 2001¹). Nähere Analysen zeigten jedoch eine Verbesserung des Outcomes bei Patienten unter 45 Jahren welche bei Aufnahme bereits hypothermen Bedingungen ausgesetzt waren. Damit stellt sich natürlich die Frage nach dem optimalen Zeitfenster für den Beginn einer hypothermen Behandlung. Als therapeutische Konsequenz erscheint damit unter Umständen ein sofortiger Beginn der Hypothermiebehandlung mit Eintreffen des Notarztes als wirkungsvoller. Zusätzlich konnten wiederum neueste Untersuchungen bei Patienten mit zerebraler Ischämie nach Herz- und Kreislaufstillstand einen protektiven Effekt einer moderater Hypothermie auf das neurologische Outcome aufzeigen (Bernard et al., 2002; Holzer et al., 2002).In unserer Studie sollte aber auf keinen Fall der nur geringe Unterschied in der Gesamtmortalität mit 55 % in der normothermen und 45 % in der hypothermen Gruppe vernachlässigt werden. Die Annäherung der Gesamtmortalität war hierbei auf eine deutlich erhöhte Rate systemischer oder lokaler Infektionen unter den hypothermen Tieren zurückzuführen.In klinischen Studien mehren sich allerdings die Hinweise auf eine durch Hypothermie bedingte Immunsuppression und damit verbundenen erhöhten Infektionsneigung. So konnten erhöhte Pneumonieraten (Schwab et al., 1998; 2001 ; Shiozaki et al., 2001) aber auch ein vermehrtes Auftreten von Meningitiden (Shiozaki et al.,2001) beobachtet werden. Shiozaki konnte zudem signifikant erhöhte Raten von Leuko- und Thrombozytopenien sowie Elektrolytentgleisungen im hypothermen Kollektiv finden (Shiozaki et al., 2001). Schwab fand in einer eigens zur Überprüfung der Nebenwirkungen von Hypothermie bei Patienten mit zerebraler Ischämie aufgelegten Studie erhöhte Raten an Pneumonien (48%), Thrombozytopenien (70%) und Bradykardien (62%) (Schwab et al.,2001). Prospektive Studien von Patienten mit kolorektalen Eingriffen wiesen ebenso unter milder Hypothermie signifikant vermehrt Wundheilungsstörungen (Kurz et al., 1996) und eine geringere Lymphozytenaktivität auf (Beilin et al., 1998). Angewandt auf unsere Studie zeigte sich ebenfalls eine erhöhte Rate von Wundheilungsstörungen unter Hypothermie, ohne dabeijedoch zu einer Beeinflussung der Ergebnisse in den neuropsychologischen Testreihen zu führen.Abschließend kann festgehalten werden, dass in dieser Studie die Induktion einer moderaten Hypothermie nach epiduraler, extraaxialer Raumforderung, zu einer Verbesserung neurologischer Defizite und damit zu einer Besserung der Lebensqualität jener Versuchstiere führte, die den Beobachtungszeitraum überlebten. Eine Verringerung der Gesamtmortalität konnte nicht erreicht werden. N2 - The objective of this study was to evaluate the effects of a moderate, intraischemic hypothermia on the behavorial deficits up to 4 weeks after induction of a focal mass lesion. A focal epidural mass lesion was induced by an epidural balloon. The severity of the trauma was defined by the balloon volume and flattening of electroencephalography. Hypothermia (32 degrees C) was induced as soon as maximum balloon infIation was reached. Ischemia was extended over 30 min. After reperfusion, normothermic (n = 24) and hypothermic animals (n = 25) were monitored for 3 h followed by a rewarming of the cooled animals. Results were compared to sham-operated animals (n = 10). Behavioral deficits were assessed by postural reflex (PR), open field (OF), beam balance BB), beam walking (BW), and water maze tests (WMT). MRI follow-up and histology was evaluated. Sham-operated rats showed normal test results. Rats with normothermia showed worsening of test performance (PR, p < 0.05; OF, p < 0.05; BB, p < 0.05; BW, p < 0.05; WMT, p < 0.05) compared to controls over the whole observation period. A significantly better behavioral outcome was observed in animals treated with hypothermia which showed no differences from controls 3-4 days after injury (PR, OF, BB, BW, WMT, p > 0.05). Lesion induced mortality was reduced in cooled animals but overall mortality rates were not influenced by this Therapeutic measure. Neuronal cell loss in the CA1-CA4 region (p < 0.05) was reduced and the lesion size smaller (21%/p > 0.05) in hypothermic animals. Magnetic resonance imaging revealed that the lesion was more pronounced in the cortical grey matter after normothermia, whereas hypothermic animals showed more subcortical brain lacerations. In conclusion, intraischemic hypothermia significantly improved the behavioral outcome, and decreased lesion-induced mortality and the size of the lesion after an epidural focal mass lesion. KW - Hypothermie KW - Outcome KW - neuropsychologische Testbatterie KW - MRT KW - Histologie KW - hypothermia KW - outcome KW - neurobehavioral deficits KW - MRI KW - histological findings Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9034 ER - TY - THES A1 - Zölch, Michael Ludwig T1 - Effekt der Interleukin-1 Rezeptor-assoziierten Kinase 2 (IRAK2)-Mutation N333D auf den Signalweg von TLR4 T1 - The effect of interleukin-1 receptor-associated kinase 2 (IRAK2)-mutation N333D on the signal transduction of TLR4 N2 - IRAK2 besitzt eine Schlüsselrolle im Signalweg des TLR4. Fehlregulationen dieses Signalwegs führen zu fehlgeleiteten Immunreaktionen, die auch die Entstehung und Progression von Krebserkrankungen fördern. Bevor IRAK2 als therapeutisches Ziel in Frage kommen kann, muss erst noch weitere Klarheit über die grundsätzliche Funktionsweise dieses Proteins bestehen. So ist für IRAK2 aufgrund der Substitution einer Aminosäure in der Kinase-Domäne im Vergleich zu IRAK1 noch nicht abschließend geklärt, ob es sich um eine aktive Kinase oder eine Pseudokinase handelt und ob diese Veränderung eine Erhöhung oder eine Erniedrigung der Funktion im TLR4-Signalweg nach sich zieht. Um diese Fragen anzugehen, wurde in dieser Arbeit Asparagin im vermeintlich aktiven Zentrum (Aminosäure 333) wieder zur Asparaginsäure [N333D] revertiert und damit versucht die Phosphorylierungsaktivität zu steigern bzw. vergleichbar zu IRAK1 wiederherzustellen. Das Einbringen der Mutation in IRAK2 erfolgte mittels ortsspezifischer Mutagenese. Mit dieser und anderen Mutanten und mit wildtypischem IRAK2 wurden durch die CRISPR/Cas9-Methode generierte IRAK2-defiziente 264.7 Makrophagen rekonstituiert und damit ein System etabliert, mit dem der Einfluss der Mutation auf den Signalweg des TLR4 nach Stimulation mit LPS quantitativ analysiert werden konnte. Sowohl die indirekte NF-κB-Messung über CD40-Expression als auch die direkte NF-κB-Messung über die NF-κB-getriebene Expression eines Reportergens (cyan fluorescent protein) ergab, dass IRAK2[N333D] die LPS-abhängige NF-κB-Aktivierung über den TLR4 Signalweg schlechter ermöglicht als IRAK2. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die in der Entwicklungsgeschichte aufgetretene Veränderung des aktiven Zentrums von IRAK2 im Vergleich zu IRAK1 zu einer besseren Aktivierung der MyD88-abhängigen NF-κB-Aktivität führte und somit eine erhöhte und länger anhaltende Signalleitung ermöglichte. Diese Erkenntnis kann als weiterer Schritt hin zu einem besseren Verständnis der Funktion des IRAK2-Proteins und zu einer möglichen zukünftigen Verwendung von IRAK2 als Ziel therapeutischer Behandlungen gesehen werden. N2 - Toll-like receptors are fundamental for many immune cells. The protein IRAK2 plays a key role in the signaling pathway downstream of TLR4 and other TLRs. Due to a change at amino acid position 333 of the protein from aspartate (D) to asparagine (N) in the presumed active center of the kinase it is unclear if IRAK2 is an active kinase. In this research the mutation IRAK2-N333D was investigated thereby trying to reconstitute the evolutionarily original version of the protein. Interestingly, overexpression of IRAK2-N333D in IRAK2-deficient RAW 264.7 cells obtained by using the CRISPR/Cas9-system was less effective in activating LPS-induced CD40 expression and NF-κB activity as compared to wild type IRAK2. Our results suggest that the evolutionary alteration in the "catalytic center" of IRAK2 led to improved signal transduction thereby allowing longer-lasting activation of the cells. This knowledge might help to better target IRAK2 in therapies. KW - Toll-like-Rezeptoren KW - CRISPR/Cas-Methode KW - Immunbiologie KW - IRAK2-Mutation N333D KW - IRAK2-defiziente Zellen KW - Toll-like Rezeptor 4 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180678 ER - TY - THES A1 - Zwurtschek, Alexander T1 - Recht im Alltag : Kulturwissenschaftliche Perspektiven T1 - Law in Everyday Life - Perspectives for Cultural Studies N2 - Recht ist ein sehr weiter Begriff. Ob als formaljuristische Normierung oder als Gesamtheit verschieden definierbarer Ordnungssysteme, wie Sitten, Ehre oder Anstand verstanden – wir treten täglich und überall mit dem Recht ins Verhältnis. Doch nehmen wir dies auch wahr? Machen wir es uns bewusst oder sind wir daran gewöhnt, dass Dinge schlicht so richtig sind, wie sie eben sind? Wann werden unsere alltäglichen Routinen durchbrochen und was passiert, wenn hinterfragt wird, was eigentlich selbstverständlich ist? Diese Arbeit zeichnet zum einen ein Bild, wie wir Recht im Alltag wahrnehmen oder eben gerade nicht wahrnehmen. Dazu werden die Kategorien Recht und Alltag in ihren gegenseitigen Wechselwirkungen am Beispiel Straßenverkehr analysiert und darüber Aspekte der Dinglichkeit mit einbezogen. Anhand der Akteur-Netzwerk-Theorie wird das Verhältnis von Normierung und tatsächlicher Alltagserfahrung durch den Einbezug dinglicher Mittler, wie etwa das rote Ampellicht, erweitert. Zum anderen sollen aber auch Möglichkeiten aufgezeigt werden, wie eine kulturwissenschaftliche Perspektivierung rechtliche Themen bereichern kann. Qualitative Forschung in alltäglichen Lebenswelten ermöglicht eine erweiterte Sichtweise auf das Recht und kann auch für die Rechtswissenschaften einen fruchtbaren Nährboden bieten, indem vermeintlich Redundantes nicht als so selbstverständlich wahrgenommen wird, wie es auf den ersten Blick vielleicht scheinen mag. N2 - Right is a very broad term. May it be in the sense of legal norms or as the entirety of regulatory systems with varying definitions – like mores, honor, or civility – we encounter it every day and everywhere. But are we aware of this? Do we apprehend the presence of these systems or are we used to things just being right the way they are? When are our everyday routines disrupted? And what happens if we question the supposedly self-evident? This thesis will draw a picture of our perception – or rather non-perception – of right in our daily lives. For this purpose, the interdependency between the categories of right and everyday world will be analyzed, using the example of road traffic while also taking into consideration the aspect of nonhuman agency. Based on the actor-network theory, the relation between norms and real experiences in the everyday world will be extended by including necessary intermediaries, for example a red traffic light. Furthermore, it will be pointed out how the perspective of cultural studies can benefit the legal discourse. Qualitative research about everyday lifeworlds allows for a wider view on right and can therefore provide a fertile breeding ground for the legal sciences by questioning what at first glance may seem self-evident. T3 - Würzburger Studien zur Europäischen Ethnologie - 3 KW - Kulturanthropologie KW - Rechtsanthropologie KW - Rechtliche Volkskunde KW - Alltagskultur KW - Ethnografie KW - Akteur-Netzwerk-Theorie KW - Actor-Network-Theory KW - Straßenverkehr KW - Ethnography KW - Law Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180067 SN - 2511-9486 ER - TY - THES A1 - Zwick, Leonie T1 - Die Wirksamkeit von Cisplatin und 5-Fluoruracil im Oralen Plattenepithelkarzinom in Abhängigkeit von MAGE-Tumorantigen-Expression mit besonderem Fokus auf MAGE-A11 T1 - The Efficacy of Cisplatin and 5-Fluoruracil in Oral Squamous Cell Carcinoma and its Correlation with the Expression of MAGE-A Tumorantigenes – with a Focus on MAGE-A11 N2 - In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde in in-vitro-Modellen der Zusammenhang zwischen Expression der Tumorantigene MAGE-A (melanoma-associated antigenes) und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika untersucht. Die MAGE-Antigene MAGE-A1 bis MAGE-A12 (ohne A7) kommen in diversen malignen Tumoren vor; neben Melanomen auch in Tumoren der Lunge, Brust, Prostata, Ovarien, Harnblase, des Gastrointestinal-Trakts und des Kopf-Hals-Bereichs. Bereits vielfach wurden Zusammenhänge zwischen MAGE-A-Tumorantigen-Expression und einer erhöhten Tumorinvasivität, Zellproliferation, Metastasierungsrate und kürzerem Überleben hergestellt. In dieser Arbeit gelang nun der erstmalige Nachweis, dass MAGE-A-Tumorantigene die chemotherapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Zunächst gelang der Nachweis, dass die Expression von MAGE-A11 mit geringer Cisplatin-Wirksamkeit korreliert. Eine im Anschluss generierte MAGE-A11 überexprimierende Zelllinie zeigte ein durchschnittlich um 9 % schlechteres Ansprechen auf Cisplatin als die Kontrollzelllinie. N2 - The purpose of the present study was to examine whether there is a correlation between the expression of MAGE-A tumorantigenes (melanoma-associated antigenes) and the efficacy of chemotherapeutic agents. The tumorantigenes MAGE-A1 to MAGE-A12 (without MAGE-A7) occur in different tumors, such as melanoma, tumors of the lung, chest, prostata, ovary, gastro-intestinal tract and area of head-and-neck. Previous studies showed correlations between MAGE-A expression and tumor invasivity, cell proliferation, malignancy and survival. The present study proofs for the first time that there is a significant correlation between MAGE-A11 expression and a lower efficacy of Cisplatin. For this study we generated a MAGE-A11 overexpressing cell line which showed a 9% lower efficacy of Cisplatin. KW - Cisplatin KW - Tumorantigen KW - Plattenepithelcarcinom KW - MAGE-A KW - MAGE-A11 KW - Expressionsprofile KW - 5-Fluoruracil KW - Orales Plattenepithelcarcinom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254956 ER - TY - THES A1 - Zvada, Susanne T1 - Die operative Behandlung des Rezidivklumpfußes und residueller Deformitäten T1 - Operative therapie of recurrent clubfoot and residual deformities N2 - Zusammenfassung Einleitung: Der idiopathische Klumpfuß ist die häufigste angeborene Fehlbildung der Extremitäten. Bei ca. 25% der Patienten tritt nach initialer operativer Korrektur ein Klumpfußrezidiv auf. In der vorliegenden Arbeit werden anhand einer retrospektiven klinischen Studie die Ergebnisse der operativen Korrektur residueller Deformitäten an diesem Krankengut dargestellt. Patienten und Methoden: Es wurden 43 Patienten mit 57 Rezidivklumpfüßen, die in der Zeit von 1986-2001 in der orthopädischen Klinik, König-Ludwig-Haus, operativ behandelt wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch und radiologisch nachuntersucht. Die operative Behandlung erfolgte nach einem standardisierten Schema unter Berücksichtigung der individuellen Deformität der Patienten. Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer residuellen Deformität betrug bei der Rezidivoperation 5,1 Jahre, bei der Nachuntersuchung 12,05 Jahre. Die durchschnittliche Nachuntersuchungszeit betrug 6,6 Jahre. Die konservative Vorbehandlung erfolgte bei den in dieser Arbeit evaluierten Patienten nicht einheitlich. Die Patienten wurden primär und bei der Revision nach unterschiedlichen Methoden operiert. Auch die Anzahl der Operationen vor der Revision variierte, wobei 87,7% der Füße nur einmal voroperiert waren. Die klinischen und radiologischen Ergebnisse wurden anhand verschiedener Bewertungssysteme (Simons, Mc Kay, Lehman und Würzburger Schema) ausgewertet und in Bezug auf das gesamte nachuntersuchte Patientenkollektiv und einer als Rezidivoperation durchgeführten peritalaren Arthrolyse dargestellt. Ergebnisse: Klinische Ergebnisse: Im Gesamtkollektiv der Rezidivklumpfüße wurde nach der Auswertung des klinischen Anamnesebogens durchschnittlich ein gutes Ergebnis erzielt. Im Vergleich der beiden Gruppen (Gruppe 1: Patienten mit einer peritalaren Arthrolyse als Rezidivoperation; Gruppe 2: Patienten, die keine peritalare Arthrolyse als Rezidivoperation hatten) zeigte sich sowohl bei den subjektiven als auch bei den objektiven Parametern der Trend zu einem besseren Ergebnis in der Gruppe 1, ein statistisch signifikanter Unterschied in den beiden Gruppen konnte nicht festgestellt werden. Bewertungsschemata: Die 57 nachuntersuchten Rezidivklumpfüße erreichten nach der Auswertung nach Lehman und nach Mc Kay ein zufrieden stellendes Ergebnis, im Gegensatz dazu fiel das Gesamtergebnis nach Simons’ Bewertungsschema bei 71,7% der nachuntersuchten Patienten nicht zufrieden stellend aus. Im Gruppenvergleich zeigt sich bei den Ergebnissen nach Simons und nach Mc Kay der Trend dahingehend, dass die Patienten (Füße) der Gruppe 1 besser abschnitten als die Patienten (Füße) der Gruppe 2. Radiologische Ergebnisse: Nach der Auswertung aller radiologischen Ergebnisse, war nach dem Rezidiveingriff im Durchschnitt keine statistisch signifikante Verbesserung der gemessenen Winkelwerte festzustellen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es kein Operationsverfahren gibt, welches im Vergleich zu anderen Verfahren zu einem statistisch signifikant besseren Ergebnis führt. Jeder Patient - jeder Fuß - muss individuell betrachtet werden. Eine sorgfältige klinische Untersuchung eines erfahrenen Operateurs und die Auswertung standardisierter Röntgenbilder im a.-p. und seitlichen Strahlengang sind außerdem für die Entscheidung über die weitere operative Therapie und für das Erreichen eines funktionell guten Ergebnisses von großer Wichtigkeit. Die beste Behandlung eines Rezidiv- bzw. Residualklumpfußes ist jedoch die Prophylaxe durch eine adäquate Primärbehandlung und Nachsorge. N2 - Summary Introduction: The idiopathic clubfoot is the most common and inborn persistent deformity of the extremities. After an initial surgical correction about 25 % of the patients do suffer from clubfoot relapse. Based on the results of a clinical trial this dissertation presents the results of surgical corrections on these residual deformities. Patients and methods: From 1986 to 2001 43 patients with 57 clubfoot relapses have been surgically corrected in the orthopedic clinic, “König-Ludwig-Haus”, in Würzburg. Based on a standardized protocol they have been interviewed in a clinical and in a radiological way. The surgery was done after standardized procedures considering the individual profile of the deformity. Average age at the time of the residual operation was 5.1 years, at the time of the follow-up examination 12.05 years. The average checkup time frame amounts 6.6 years. The (conservative) pretreatment has not been done in a standardized way. For the patients first and for the follow-up surgeries different methods have been in use. The amount of operations before the revision varied, 87% of the patients had only one surgery. The clinical and radiological results have been quantified based on different valuation systems (Simons, McKay, Lehman und Würzburger Schema) with respect to the number of group members and to the correction methods (with and without peritalar arthrolysis). Results: Clinical results: Group 1: Correction with peritalar arthrolysis Group 2: Correction without peritalar arthrolysis There are no statistical result differences. Based on some subjective and objective parameters group 1 tends to have better results. Details: Following the valuation systems of Lehman and McKay the results are satisfying. Group 1 here looks better than group 2. Instead the system of Simons does not create satisfaction for 71.7 % of the subjects. Radiological results: A detailed analysis didn't show any statistical improvement of the measured values. Conclusion: This dissertation shows that currently no operation method exists what leads to a significantly better statistical result in correcting clubfoot relapse. Each case has to be treated individually. An accurate clinical examination and a precise evaluation of the X-ray images is the most important for an estimation of the further surgical therapy and for ensuring good results. Generally the clubfoot relapse still can be treated best by doing a convenient primary and follow-up therapy. KW - Rezidiv KW - Klumpfuß KW - Operation KW - Peritalare Arthrolyse KW - Residuelle Deformitäten KW - Recurrence KW - Clubfoot KW - Operation KW - Residual clubfoot KW - relapsed clubfoot Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20897 ER - TY - THES A1 - Zurek, Anne-Christine T1 - „Die Rezeptsammlung Freywillig aufgesprungener Granat-Apffel … (3. Aufl. 1699) der Eleonora Maria Rosalia, Herzogin zu Troppau und Jägerndorf (1647-1703). Eine medizinisch-pharmakologische und medizinhistorische Analyse“ T1 - The recipe-collection „Freywillig aufgesprungener Granat-Apffel … (3rd edition 1699) by Eleonora Maria Rosaia, dutchess of Troppau and Jaegerndorff (1647-1703). A medical-pharmacological and medical-historical analysis N2 - Die Rezeptsammlung "Freywillig auffgesprungener Granat-Apffel des Christlichen Samaritans" wurde erstmals 1695 in Wien publiziert. Verfasserin dieses in über zwanzig Auflagen erschienenen Werkes ist die Fürstin Eleonora Maria Rosalia von Eggenberg (1647–1703), geborene Fürstin von Liechtenstein und seinerzeitige Herzogin zu Troppau und Jaegerndorff. Mit der vorliegenden Arbeit wurde das medizinische Werk der Eleonora von Eggenberg systematisch erfasst und mit modernem Wissen verglichen. N2 - The recipe-collection "Freywillig-auffgesprungener Granat-Apffel des Christlichen Samaritans" was first published 1695 in Wien. Editor of this in over twenty runs published book, was princess Eleonora Maria Rosalia von Eggenberg (1647–1703), born princess of Liechtenstein, dutchess of Troppau and Jaegerndorff. The present dissertation systemise the medical work of Eleonora von Eggenberg and compares it with modern knowledge. KW - Eleonora Maria Rosalia KW - Granat-Apffel Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186181 ER - TY - THES A1 - Zur Mühlen, Constantin von T1 - Einfluss von supraphysiologisch dosiertem Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei der Ratte T1 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function N2 - In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst. N2 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function Background: Men and women are differently affected by coronary artery disease, suggesting an important role of sex steroids. Moreover, testosterone (T) treatment is increasingly used in elderly males. Therefore, we examined effects of chronic anabolic T administration on left ventricular (LV) remodeling after myocardial infarction (MI). Methods: Adult male rats were treated with intramuscularly placebo, testosterone undecanoate (T), or were orchiectomized. After two weeks, animals underwent sham-operation (sham) or left coronary artery ligation. Left ventricular remodeling and function was assessed by serial magnetic resonance imaging (MRI) at weeks 2 and 8 and hemodynamic investigation at week 8. Results: In sham operated animals T administration increased serum T levels and led to cardiac hypertrophy, but not to an upregulation of ANP mRNA. The a/b-MHC-ratio was significantly higher after T treatment due to an increase in a-MHC. As a potential mechanism for this “physiologic” form of hypertrophy, IGF-1 mRNA expression was significantly increased in T treated animals. After coronary artery ligation, infarct size and mortality were similar among the groups. Left ventricular hypertrophy was enhanced by T treatment. However, in vivo LV end-diastolic pressure and wall stress were decreased by T, whereas other hemodynamic parameters (mean arterial pressure, cardiac output, etc) remained unchanged. Conclusion: Chronic anabolic T treatment led to a specific “physiologic” pattern of myocardial hypertrophy with a significant increase in LV weight, but without differences in ANP and with an upregulation in a/b-MHC, possibly mediated by IGF-1. Testosterone treatment had no detrimental effects following MI. Reduced wall stress and LVEDP may even improve long-term outcome. KW - Herzinfarkt KW - Hypertrophie KW - Remodeling KW - Androgene KW - myocardial infarction KW - hypertrophy KW - remodeling KW - androgens Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8111 ER - TY - THES A1 - Zunker, Katrin T1 - Untersuchungen zur Rolle der Mikrosatelliteninstabilität in hereditären Melanomen von Xiphophorus sowie zur Integrität von Elementen der Zellzykluskontrolle/DNA-Reparatur T1 - Genomic stability in hereditary malignant melanoma of Xiphophorus N2 - Die Bedeutung der genomischen Instabilität in humanen melanocytischen Läsionen ist Gegenstand vieler dermatologischer Studien und bis heute ungeklärt. Ist die Mikrosatelliteninstabilität bloße Begleiterscheinung der unkontrolliert proliferierenden Tumorzellen oder wird ihr ein pathogenetischer Mechanismus zuteil? In Fischen der Gattung Xiphophorus können durch klassische Kreuzungsexperimente melanocytische Läsionen verschiedener Malignitätsgrade induziert werden. Diese Läsionen sind auf Grund ihres genetisch kontrollierten Hintergrundes eindeutig definiert und reproduzierbar - und damit im Vorteil gegenüber der unsicheren Klassifikation humaner Hautläsionen. In der vorliegenden Arbeit wurde hauptsächlich der Frage nachgegangen, ob MIN+ ein obligates molekulares Ereignis für die Progression von Melanomen bis zum terminalen Stadium darstellt. Dieser Fragestellung wurde unter Verwendung PCR-basierter Mikrosatellitenanalysen sowie Multilocus DNA-Fingerprint Analysen nachgegangen. 23 Tumoren unterschiedlicher Malignität wurden im Vergleich zum tumorfreien Normalgewebe desselben Fisches an 12 Genloci unbekannter chromosomaler Lokalisation auf Mikrosatelliteninstabilität untersucht. Es wurde insgesamt eine Zahl von 263 informativen Loci erzielt, von denen sich nur 20 ( = 7.6%) als instabil erwiesen. Mittels der Multilocus-Fingerprint Analysen wurden 8 Melanome und deren korrespondiere Normalgewebe mit drei Sonden hybridisiert. Nur einer von 12 analysierbaren MLFPs zeigte eine genetische Aberration in Form einer Deletion einer einzelnen Bande im Tumorgewebe. Mit diesem Ergebnis wurde das in der Mikrosatellitenanalyse erhaltene Resultat einer nicht signifikanten Mikrosatelliteninstabilität im Xiphophorus-Melanom-Modell System bestätigt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Abwesenheit eines MIN+-Phänotypen in den Melanomen von Xiphophorus darauf hinweist, daß der Erwerb von MIN weder ein notwendiges Kriterium für die Initiation eines Tumors noch für seine Progression darstellt. Ein anderer Pfad der Tumorinitiation ist die direkte Schädigung oder der Verlust von Tumorsuppressorgenen, von in Mismatch Repair involvierten Genen oder durch die Transformation von Proto-Onkogenen zu Onkogenen. In dieser Arbeit wurde die Expression von drei Genen, die in der Regulation des Zellzyklus Schlüsselrollen spielen (rb, p53, cdkn2a), sowie einer Komponente des MMR-Systems (MSH2) auf RNA-Ebene untersucht. Ihre Expressionsstärke wurde in folgenden Geweben miteinander verglichen: Maligne Melanome, benigne Läsionen, tumorfreie Kontrollgewebe und die Xiphophorus-Melanomzellinie (PSM). MSH2 und p53 wurden in allen untersuchten Geweben auf gleichem Niveau exprimiert. Die vergleichende Expressionsanalyse des vermeintlichen "melanoma susceptibility gene" cdkn2a im Melanom-Modell und der PSM-Zellinie bestätigte die bereits vorbeschriebene Überexpression des Zellzyklusinhibitors in malignen Melanomen von Xiphophorus-Hybriden. Die Untersuchung des Expressionsmusters von Rb in den oben genannten Geweben ergab eine verminderte Transkription dieses Gens in malignen Melanomen. Eine mögliche Interpretation dieses Ergebnisses wäre, einen Defekt in Rb oder pRB zu Grunde zu legen und die Hochregulation von cdkn2a entsprechend einer negativen Rückkopplungsschleife als physiologische Konsequenz anzusehen. N2 - Microsatellite instability is a feature of many tumours and is indicative of a generalized genomic instability of cancer cells. Whether this phenomenon is essential for tumorigenesis and whether it is an early or late step is still a matter of debate. In the Xiphophorus melanoma model, the primary steps leading to tumour formation are known and include overexpression of a mutationally altered epidermal growth factor receptor and the resulting defects in signalling. We have analysed the late stages of melanoma progression for microsatellite instability. Although several types of microsatellite allele alteration in DNA from tumours relative to DNA from non-tumour tissue were found, the frequency was rather low (7.6%). Thus, although the tumours show a wide range of malignancy and agressiveness, genomic instability that becomes apparent as microsatellite instability does not appear to be an obligatory step for melanoma progression. KW - Mikrosatellit KW - Melanom KW - Fisch KW - genetischer Fingerabdruck KW - Zellzykluskontrolle KW - Microsatellite KW - genomic stability KW - fish KW - hereditary melanoma KW - cell cycle control Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21736 ER - TY - THES A1 - Zundler, Matthias T1 - Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten T1 - Role of phosphoglycolate phosphatase in the metabolism of signaling, membrane and storage lipids in murine embryos and lymphocytes N2 - Die Phosphoglykolat-Phosphatase PGP (früher auch als AUM bezeichnet) wurde in unserem Labor als Mitglied der HAD-Typ-Phosphatasen identifiziert. Die genetische Inaktivierung des Enzyms im gesamten Mausorganismus führt ab E8.5 zu einer Wachstumsverzögerung muriner Embryonen und bis E12.5 schließlich zu deren Tod. Im Gegensatz dazu sind Mäuse mit einer PGP-Inaktivierung in hämatopoetischen Zellen und im Endothel lebensfähig und phänotypisch unauffällig. Neue Erkenntnisse schreiben dem Enzym neben einer Aktivität gegenüber Phosphoglykolat auch Aktivitäten gegenüber Glycerin-3-phosphat (G3P), P-Erythronat und P-Lactat zu. Da diese Phosphatase-Aktivitäten Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel nahelegen, wurde in der vorliegenden Arbeit mittels massenspektrometrischer Methoden der Einfluss der Phosphoglykolat-Phosphatase auf den Metabolismus von Signal-, Membran- und Speicherlipiden in murinen Embryonen und Lymphozyten untersucht. Nach Inaktivierung der PGP im gesamten Organismus wurden in E8.5-Embryonen erhöhte Diacylglycerin (DG)-, Triacylglycerin (TG)- und Sphingomyelin (SM)-Spiegel gemessen, während niedrigere Phosphatidylcholin (PC)-Level vorlagen. In PGP-inaktivierten Lymphozyten waren G3P-, DG-, TG-, PC- und SM-Level nicht verändert. Dafür kam es zu signifikanten Erhöhungen der Phosphatidylglycerol (PG*)- und Cardiolipin (CL)-Spiegel. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die PGP in unterschiedlichen Geweben differenzielle Effekte auf die Spiegel verschiedener Lipide hat. Dies deckt neue Funktionen der PGP für die Regulation des Lipidmetabolismus auf. Die vorliegende Arbeit stellt somit die Grundlage für weitere Untersuchungen über die genauen Ursachen und Folgen dieser Regulation dar und lässt auf eine wichtige Rolle der PGP als metabolische Phosphatase im Organismus schließen. N2 - Our laboratory has previously identified the mammalian phosphoglycolate phosphatase PGP (also referred to as AUM) as a member of the HAD-type superfamily of hydrolases. Whole-body PGP inactivation led to an intrauterine growth defect with developmental delay after E8.5, resulting in a gradual deterioration and death of PgpD34N/D34N embryos until E12.5. In contrast, mice with a deficiency of PGP activity in endothelial and hematopoietic cells were viable and phenotypically normal. Recent findings demonstrate catalytic activities of the PGP towards phosphoglycolate, glycerol-3-phosphate (G3P), P-erythronate and P-lactate. Since these catalytic activities suggest implications for the lipid metabolism, this thesis examined the PGP-dependent formation of signal-, membrane- and storage lipids in E8.5 embryos and adult lymphocytes of mice by means of mass spectrometry. Following whole-body inactivation of PGP increased diacylglycerol (DG)-, triacylglycerol (TG)- and sphingomyeline (SM)-levels were detected in E8.5 embryos, whereas lower phosphatidylcholine (PC)-levels were present. In PGP-deficient lymphocytes G3P-, DG-, TG-, PC- and SM-level were unaltered. However, levels of phosphatidylglycerol (PG*) and cardiolipine (CL) were significantly increased. Taken together this thesis reveals new and tissue-dependent functions of PGP in the regulation of the lipid metabolism and indicates an important role of PGP as a metabolic phosphatase. It constitutes the basis for further studies on the exact roots and the physiological effects of the metabolic regulation by PGP. KW - Phosphoglykolatphosphatase KW - Glycerinphosphate KW - Lipidomics KW - Flugzeitmassenspektrometrie KW - Phosphoglykolat KW - Phosphatase KW - Glycerin-3-phosphat KW - Lipidom KW - Time-of-flight Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168442 ER - TY - THES A1 - Zugelder, Laurens T1 - Etablierung eines stabilen induzierbaren Multikassetten-Systems für shRNA-Knockdown-Konstrukte in Myelom Zelllinien und Anwendung zur Analyse des NFκB-Signalwegs T1 - Establishment of a stable and inducible Multicassette-shRNA-Knockdown System in Myeloma Cell Lines and Adaption to the Evaluation of the NFκB-Pathway in Multiple Myeloms N2 - Das Multiple Myelom muss trotz stetiger Fortschritte im Hinblick auf die verfügbaren Therapieoptionen und die Krankheitsprognose weiterhin im Wesentlichen als eine unheilbare Erkrankung angesehen werden. Dies kann vor allem auf die große inter- und intraindividuelle Heterogenität des MM zurückgeführt werden, welche die Entwicklung gezielter molekularer Therapiestrategien erheblich erschwert. Hierbei stellen loss-of-function- Experimente, welche die Identifikation einzelner oder mehrerer potenziell therapeutisch relevanter Zielstrukturen durch die (kombinierte) Depletion von Proteinen ermöglichen, eine wichtige Säule dar, für deren Durchführung verschiedene Systeme mit jeweils eigenen Vor- und Nachteilen zur Verfügung stehen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Etablierung eines auf RNA-Interferenz basierenden stabilen und induzierbaren Knockdownsystems durch Elektroporation von MM Zelllinien mit Einzel- und Mehrfach-shRNA-Vektoren abgeschlossen werden. Die Transfektion von tet-Repressor-exprimierenden Zellinien mit einer oder mehreren shRNAExpressionskassetten innerhalb eines Plasmidvektors ermöglicht durch die vollständige Repression der shRNA-Transkription im nicht-induzierten Zustand die Selektion erfolgreich transponierter Zellen ohne Effekt-vermittelte Bias und die Generierung großer Zellmengen für Versuchsreihen in vergleichsweise kurzer Zeit. Die Induktion der verschiedenen in dieser Arbeit evaluierten Einzel- und Mehrfach-shRNA-Konstrukte gegen (Kombinationen von) Zielstrukturen im Ras/MAPK- sowie im NFκB-Signalsystem mittels Doxyzyklin als Induktionsagens zeigte durchweg deutliche und den Erwartungen aus transienten Experimenten entsprechende Knockdownergebnisse. Auch die Resultate hinsichtlich funktioneller Readouts und zellphysiologischer Effekte der induzierten Knockouts stehen im Einklang mit vorangegangenen Experimenten und bestätigen somit die Äquivalenz des stabilen induzierbaren Systems zu transienten Ansätzen auf RNAi-Basis oder zu pharmakologischen Inhibitoren. Der hierbei erzielte hypomorphe Phänotyp innerhalb einer polyklonalen Zellpopulation bildet die Realität einer medikamentösen Blockade einer oder weniger Zielstrukturen einer heterogenen MM Tumorpopulation näherungsweise ab, weshalb das vorgestellte System ein hilfreiches, kosteneffizientes und leicht zu handhabendes Werkzeug für die Identifikation potenziell relevanter Zielstrukturen für molekulare Therapieansätze im Multiplen Myelom darstellt N2 - Despite steady progress concerning the therapeutic arsenal available to and the improved prognosis for newly diagnosed patients, multiple myeloma still has to be regarded as an incurable malignancy in the overwhelming majority of cases. This is mainly due to the disease’s high grade of inter- and intraindividual heterogeneity, which greatly complicates the development of molecular therapies. Loss-of-function studies, which enable researchers to identify individual or combinations of drug targets with a potential for clinical relevance by correlating the (combined) depletion of proteins with the resulting phenotype, represent an important cornerstone in the process of developing new molecular therapies, for the execution of which a broad variety of systems with their individual advantages and disadvantages is available. During this thesis project, the establishment of a stable and inducible knockdown system by way of electroporation of myeloma cell lines with single- and multiple-shRNA- expression vectors was successfully completed. Transfecting cell lines which constitutively express the tet-repressor protein with a single plasmid vector carrying one or multiple shRNA expression cassettes allows for the selection of successfully transposed cells without any effect mediated bias and the creation of large amounts of cells for experiments in a comparatively short time, thanks to the full repression of the transcription of the transfected shRNA genes in an un-induced state. Inducing their transcription by adding doxycycline to the cell suspension resulted in strong and specific knockdowns for all single and multiple constructs against different (combinations of) targets in the Ras/MAPK- and the NFκB-pathway which were tested in the experiments shown in this thesis. Results regarding knockdowns, functional readouts and alterations in cellular metabolism mirrored with experiments conducted previously with both transiently expressed shRNAs and pharmacological inhibitors and therefore attest to the universal applicability of the system. The resulting polyclonal cell population with a hypomorphic phenotype depicts the reality conveyed by a pharmacological inhibition of one or more targets within a heterogenic myeloma tumour rather well and therefore this stable and inducible system represents a useful, economical and easily applicable tool for the identification of potentially relevant targets for the development of new molecular therapies in multiple myeloma. KW - Plasmozytom KW - Multiples Myelom KW - shRNA KW - reverse genetics Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188377 ER - TY - THES A1 - Zufraß, Carolin T1 - Einfluß von First Respondern auf das therapiefreie Intervall T1 - Influence of first responder on the praeklinikal no-therapy time N2 - Es wurden in einer retrospektiven Analyse die Einsatzprotokolle von 1820 First Responder-Einsätzen aus dem Bereich Stadt und Landkreis Würzburg des Jahres 2001 ausgewertet. Zum Vergleich wurden die Einsatzzeiten aus Leitstellenprotokollen von 2663 Notfalleinsätzen herangezogen. Die First Responder wurden bei einer 24– Stunden–Verfügbarkeit die ganze Woche über gleich häufig, den Wochenenden allerdings zu 5% mehr Einsätzen alarmiert. Es zeigte sich jedoch, dass auch die Häufigkeit der Notarzteinsätze am Wochenende um 3% höher war als unter der Woche und die höhere Einsatzanzahl nicht mit einer besseren Verfügbarkeit der First Responder am Wochenende zu erklären ist. Ähnlich zeigte sich die Situation bei der Verteilung der Einsätze über den Tag, bei der die meisten First Responder–Einsätze pro Stunde im Zeitraum zwischen 8 und 23 Uhr absolviert werden in Übereinstimmung mit der Anzahl der Notarzteinsätze. Das Meldebild der Leitstelle hatte keinen Einfluss auf das Eintreffen am Notfallort. Im Gegensatz dazu erreichten das NEF und der RTW nicht einmal 30% der Einsatzorte innerhalb von 7 Minuten ( 21,3%, bzw. 23,5%). Der RTH erreichte immerhin 45 % der Patienten in dieser Zeit. Durch die First Responder konnte somit eine deutliche Verkürzung des therapiefreien Intervalls erreicht werden. Die First Responder im Leitstellenbereich Würzburg hatten bei 44,8% der Einsätze einen Zeitvorteil von durchschnittlich 5,03±3,7 Minuten. Selbst First Responder–Gruppen, die in der Nähe einer Rettungswache stationiert sind, konnten in vielen Fällen einen signifikanten Zeitvorteil von 3-4 Minuten gegenüber dem Rettungsdienst erreichen. Der Zeitvorteil war in ländlichen Regionen signifikant größer als in städtischen. D.h. der Standort eines First–Responder–Systems kann nicht rein mathematisch mit einem bestimmten Radius um eine Rettungswache gezogen werden. Betrachtet man den Ausbildungskatalog der First Responder und die angetroffenen Notfälle, so scheint die Ausbildung der First Responder für die erforderliche Hilfeleistung zur Überbrückung des therapiefreien Intervalls ausreichend zu sein. 8,2% der Patienten waren bewusstlos, 14,3% hatten Atemnot, bei 4,8% lag ein isolierter Atemstillstand vor. In 12% lag ein Schock und bei 4,4% ein Kreislaufstillstand vor. 67% der ergriffenen Hilfsmaßnahmen waren allgemeiner Natur, während in 27,1% 63 spezifische notfallmedizinische Maßnahmen durchgeführt wurden. Der Anteil der Reanimationen am Gesamteinsatzaufkommen betrug 3%. Der Anteil der primär erfolgreichen Reanimationen lag bei 15,8%. Auffällig dabei war, dass es sich bei den erfolgreichen Reanimationen in allen Fällen um Kreislaufstillstände aus internistischer Ursache handelte.Der Einsatzort wurde bei den erfolgreichen Reanimationen im Durchschnitt eine Minute später erreicht, als bei den nicht erfolgreichen, wobei 77% der Einsatzorte bei erfolgreicher Reanimation innerhalb von 5 Minuten erreicht wurden. Innerhalb von 4-7 Minuten konnten jedoch nur 17,7% der NEFs und 20,5% der RTWs den Einsatzort erreichen, so dass durch den Einsatz der First Responder eine Steigerung der Reanimationschancen erreicht werden konnte. Die Effektivität des Zeitvorteils könnte durch die Ausstattung der First Responder mit AEDs um bis zu 22% gesteigert werden, da die Frühdefibrillation neben der cardiopulmonalen Reanimation das einzig probate Mittel zur Steigerung der Überlebensrate bei Kammerflimmern ist. Es sollte die Ausbildung in Frühdefibrillation allerdings nicht mehr fakultativ, sondern verpflichtend sein. Der Einsatz von First Respondern stellt damit ein wirksames Konzept zur Ergänzung des professionellen Rettungsdienstes dar und sollte deshalb weiter intensiviert werden. N2 - This is a retrospective analysis of 1820 first responder missions in town and country of Würzburg in the year 2001. Particullaly we were looking, if the first responder teams arrived earlier on scene as the paramedic crews. The data shows, that the first responder teams in the city arrived in average 3-4 Minutes earlier at the emergency patient than the paramedics. Out of the city, the time benefit was 4-5 minutes. So we conclused that it is useful to have such first responder teams to shorten the preclinical "no-therapy-time" for the emergency patients and to give AEDs to the first responder to improve the outcome after preclinical cardiac arrest and resuscitation. KW - First Responder KW - therapiefreies Intervall KW - AED KW - Zeitvorteil KW - First Responder KW - Resuscitation KW - AED Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21570 ER - TY - THES A1 - Zubrod, Ann-Katrin T1 - Etablierung des kathetergestützten Aortenklappenersatzverfahrens (TAVI) an der Universitätsklinik Würzburg T1 - The Establishment of the transcatheter aortic valve system at the University Hospital of Würzburg N2 - Ziel dieser Studie ist die Darstellung des kurz- und mittelfristigen Outcomes von Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose nach TAVI sowie im Speziellen die Untersuchung des Outcomes von Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose nach TAVI. Methoden: 50 Patienten (TAVI-Gruppe) wurde eine Aortenklappe über einen transapikalen (49 Patienten)- beziehungsweise transfemoralen (1 Patient) Zugangsweg implantiert. Es wurden perioperative- sowie unmittelbar postoperative und mittelfristige Daten nach 6 Monaten ermittelt. Dabei führten wir eine konventionelle- und spezielle echokardiographische Untersuchung-, den Lebensqualitätsfragebogen SF-36- sowie einen 6-Minuten-Gehtest durch und befragten die Patienten nach ihrem subjektiven Empfinden und Symptomatik. Eine Kontroll-Gruppe, die ebenfalls Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose beinhaltete, wurde konservativ-medikamentös therapiert und diente als Vergleichsgruppe. Zur näheren Untersuchung der Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose unterteilten wir die TAVI-Gruppe in LG-AS und HG-AS und bestimmten deren Outcome nach 6 Monaten. Ergebnisse: Bei allen Patienten konnte die Aortenklappe erfolgreich implantiert werden. Die 30-Tages-Mortalität lag bei 4,0%, die Mortalität nach 6 Monaten bei 12%. Die echokardiographischen Untersuchungen ergaben im Follow-up eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion (AVA: 0,69±0,15cm2 vs. 2,27±2,15cm2, mittlerer aortaler Druckgradient: 54,4±15,3mmHg vs. 13,3±5,5mmHg, maximale aortale Geschwindigkeit: 4,5±0,6m/s vs. 2,3±0,5m/s). Die Patienten zeigten 6 Monate nach TAVI eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, der Gehstrecke (189,4m vs. 362,9m) sowie eine subjektive Verbesserung ihrer Beschwerden. Die Patienten mit LG-AS hatten eine höhere Mortalität als Patienten ohne LG-AS (21.4% vs. 8,3%), die überlebenden Patienten zeigten jedoch ebenfalls eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion, der Lebensqualität und der Gehstrecke. Zusammenfassung: Diese Daten belegen gute kurz- und mittelfristige Ergebnisse bei Hochrisiko-Patienten nach TAVI und stellen eine Alternative zur konventionellen Therapie dar. Die Mortalität nach 6 Monaten war in der TAVI-Gruppe signifikant geringer als in der Kontroll-Gruppe, die myokardiale Funktion verbesserte sich und ein symptomatischer Benefit konnte gezeigt werden. Es wurde bei Patienten mit LG-AS eine höhere Mortalität erfasst, die überlebenden Patienten zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der myokardialen Funktion, der Ausdauerfähigkeit sowie eine signifikant verbesserte Lebensqualität. N2 - The Establishment of the transcatheter aortic valve system at the University Hospital of Würzburg KW - TAVI KW - Aortenklappenstenose Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114611 ER - TY - THES A1 - Zovko, Josip T1 - Die E3-Ubiquitinligase HectD1 reguliert die Stabilität des antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitglieds A1 T1 - The E3-Ubiquitinligase HectD1 regulates the stabiliy of the anti-apoptotic Bcl-2-protein A1 N2 - Die Bcl-2-Familienmitglieder A1 und sein humanes Homolog Bfl-1 gewährleisten das Überleben der Zelle. Gleichzeitig trägt eine Dysregulation der Expression von A1/ Bfl-1 zur Krebsentstehung bei. Die Stabilität von A1/ Bfl-1 wird durch deren Ubiquitinylierung sowie die anschließende proteosomale Degradation gesteuert. Mit Hilfe eines Yeast-Two-Hybrid-Screens wurde die E3-Ubiquitinligase HectD1 als potentieller Interaktionspartner von A1/ Bfl-1 identifiziert. Die Interaktion von A1 und HectD1 des Yeast-Two-Hybrid-Screens konnte in Säugerzellen bestätigt werden. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass lediglich 87 Aminosäuren für eine Interaktion von HectD1 und A1 nötig sind. Da membrangebundenes HectD1 zu einer Translokation von zytosolischem A1 an die Zellmembran führt, kann man davon ausgehen, dass beide Proteine auch in vivo miteinander interagieren. Eine dominant negative HectD1-Mutante schließlich beeinflusst die Ubiqutinylierung von A1 und führt somit zu dessen Stabilisierung. Diese Daten legen nahe, dass HectD1 ein wichtiger negativer Regulator von A1/ Bfl-1 ist und dass HectD1 für die Regulierung der A1/ Bfl-1-Proteinmenge in (Krebs)zellen sehr wichtig ist. N2 - The Bcl-2 family members A1 and its human orthologue Bfl-1 support survival of cells. Dysregulation of their expression contributes to cancer. Stability of A1/ Bfl-1 is controlled by ubiquitination followed by degradation via the proteasome. Using a yeast two-hybrid screen we identified the E3 ubiquitin-ligase HectD1 as potential A1/ Bfl-1-interacting partner. We confirmed interaction of these two proteins in mammalian cells. Only 87 amino acids of HectD1 are necessary for the interaction of the protein with A1. Membrane-bound HectD1 recruits A1 to the membranes further supporting the notion that the two proteins interact in vivo. Importantly, dominant negative versions of HectD1 interfered with ubiquitination of A1 stabilizing the protein. These findings indicate that HectD1 maybe an important negative regulator of the A1/ Bfl-1 anti-apoptotic protein, providing an important target for interfering with dysregulation of A1/ Bfl-1 in cancer. KW - Zelltod KW - Ubiquitinierung KW - Bcl-2 Familie KW - Bcl-2 family KW - Regeneration KW - Bcl-2-Proteinfamilie KW - Ubiquitination Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87922 ER - TY - THES A1 - Zouboulidis, Vassilios T1 - Dualistische Raum- und Wirtschaftsstrukturen in Griechenland : Eine regionalökonomische Problemanalyse mit Vorschlägen für Entwicklungsstrategien T1 - Dualistic spatial and economic structures in Greece – A regional economic problem analysis with proposals for development strategies N2 - Die Volkswirtschaft Griechenlands wird durch die ungleichmässige Entwicklung ihrer Wirtschaftsbereiche und Regionen charakterisiert. Im Laufe der wirtschaftlichen Entwicklung haben sich somit in den Wirtschaftssektoren und/oder -regionen des Landes ein moderner und ein traditioneller bzw. wirtschaftlich rückständiger Bereich herausgebildet. Die Auseinanderentwicklung der beiden Wirtschaftsbereiche wird zusätzlich verstärkt, weil sie weitgehend unverbunden nebeneinander bestehen und sich somit gegenseitig kaum, bzw. nur unzureichend fördern. Durch diesen Vorgang kann sich folglich keine integrierte nationale Wirtschaftsstruktur herausbilden. Man spricht in diesem Zusammenhang von dualistischen Raum- und Wirtschaftsstrukturen. In einer Analyse der griechischen Volkswirtschaft unter Berücksichtigung ihrer dualistischen Struktur, werden die einzelnen Erscheinungsformen bzw. Ausprägungen des wirtschaftlichen Dualismus erkennbar. Sie existieren sowohl innerhalb als auch zwischen der einzelnen Sektoren bzw. Regionen des Landes, sie treten allerdings im primären Sektor am deutlichsten hervor. Solche Erscheinungsformen sind der technologische Dualismus, der dualistische Arbeitsmarkt, der gespaltene Geld- und Kapitalmarkt, der finanzielle Dualismus sowie die dualistischen Märkte. Ausgehend von der vorher dargestellten Problemsituation der griechischen Wirtschaft werden in dieser Arbeit Lösungsvorschläge bzw. Massnahmen entwickelt. Die formale Trennung von Massnahmen ist heuristischer Art. Sie ist notwendig, da erst die Aufspaltung der gesamten Dualismusproblematik in Teilabschnitte eine systematische Analyse der verschiedenen Zusammenhänge und Wirkungsmechanismen ermöglicht. In der praktischen Wirtschaftspolitik müssen hingegen diese Teilbereiche insgesamt berücksichtigt werden. Eine Wirtschaftspolitik, die die Überwindung der dualistischen Wirtschaftsstrukturen als Hauptziel hat, muss logischerweise ihr Augenmerk zuerst auf strukturellen Reformen richten. In dieser Arbeit befassen wir uns mit der Reform des griechischen Verwaltungsapparates sowie mit einer notwendigen Boden- und Agrarreform. Zur Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus ist ein uneingeschränkter Austausch von Sach- und Dienstleistungen, insbesondere zwischen den traditionellen und den modernen Bereich einer Volkswirtschaft unabdingbar. Wenn das freie Spiel der Marktkräfte schwache Ausbreitungseffekte und starke Kontereffekte in den rückständigen Gebieten hervorruft, dann ist eine organisierende und finanzierende Einwirkung des Staates auf dieses freie Kräftespiel geboten, um der tendenziellen Auseinanderentwicklung der Sektoren und Regionen entgegenzuwirken. Einen wesentlichen Beitrag zu diesem Umstrukturierungsprozess können auch die privaten Unternehmer leisten. Deshalb muss der griechische Staat mit einer Unternehmerförderungspolitik die Voraussetzungen dazu schaffen. Der Erfolg einer Wirtschaftspolitik zur Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus hängt auch von der Frage ab, ob und inwieweit der moderne und der traditionelle Bereich einer Volkswirtschaft in ihren Wirtschaftstätigkeiten, aufeinander reagieren. Die wirtschaftliche und regionale Integration der gespaltenen Wirtschaftsstruktur und die Diffusion des technischen Fortschritts in Richtung zum traditionellen Bereich sind grundsätzlich dann möglich, wenn die wirtschaftlichen Aktivitäten beider Bereiche in komplementärer Weise und ohne Diskriminierung des traditionellen Bereichs aufeinander angewiesen sind. Deshalb muss die Wirtschaftspolitik die Diffusion des technischen Fortschritts in Richtung zum traditionellen Wirtschaftsbereich mit entsprechenden Massnahmen fördern und unterstützen. Die Kräfte der Wachstumsimpulse aus dem modernen Bereich einer dualistischen Wirtschaft sind oft zu schwach, um eine Aufwärtsbewegung im rückständigen Bereich effizient zu ermöglichen. Das liegt nicht nur in der regionalen Konzentration der Wachstumsimpulse, sondern vielmehr am Fehlen von geeigneten Organisationen. Ihre zentrale Aufgabe wäre die Wachstumsimpulse aufzufangen und an den rückständigen Wirtschaftsbereich weiter zu vermitteln. Dazu können genossenschaftliche Organisationen im rückständigen Wirtschaftsbereich Abhilfe schaffen. Die Förderung von Genossenschaften muss deshalb ein fundamentaler Bestandteil der Wirtschaftspolitik Griechenlands sein. Wesentliche Inhalte einer Förderungspolitik für den Genossenschaftssektor sind ausser den direkten finanziellen Hilfeleistungen an die Genossenschaften, der Auf- und Ausbau der Marktinfrastruktur im rückständigen Wirtschaftsbereich, die Förderung des genossenschaftlichen Integrationsprozesses, die Festlegung von genossenschaftlichen Organisationsprinzipien sowie die Förderung einer modernen genossenschaftlichen Organisationsbürokratie. Die Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus in Griechenland kann nur in einem langfristigen Umstrukturierungsprozess erfolgen. Dazu sind seitens der Wirtschaftspolitik rahmensetzende Richtlinien und Massnahmen erforderlich. Jede wirtschaftliche Unterstützung vom Ausland bzw. von der europäischen Union für die griechische Wirtschaft wird kaum einem sichtbaren Erfolg haben, solange die wirtschaftlichen Strukturen des Landes in einem Desintegrationsprozess beharren. Eine gesunde Wirtschaftspolitik kann und muss nur von den endogenen Kräften getragen werden. Die Hilfe von aussen bzw. von der Europäischen Union kann diese Kräfte ergänzen und verstärken, und das auch nur dann, wenn man es versteht, von ihr kritisch und strategisch Gebrauch zu machen. N2 - The national economy of Greece is characterised by the non-uniform development of its economic domains and areas. Thus, a modern and a traditional, respectively economically backward, area in the economic sectors and regions of the country have been developed in the course of the economical development. The divergent development of both economic areas is additionally increased, because of the extensively unconnected coexhistence. Therefore, they hardly or unsufficiantly encourage one another. Due to this process, no integrated national economic structure can be emerged. In this context, the term dualtistic areal- and economic structures is used. In an analysis of the greek national economy under consideration of its dualistic structure, the single forms of appearance and characteristics of the economical dualism are recognisable. They exist within, as well as between the different sectors and regions of the country. However, they abound most obviously in the primary sector. Such forms of appearance are the technical dualism, the dualistic job market, the split financial- and capital market, as well as the dualistic markets. Starting from the previous problematic situation of the greek ecomomy, solutions and measures will be proposed in this dissertation. The formal segregation of measures is heuristically. It is necessary, because only the dispartment of the total dualism problem in segments enables a systematic analysis of the different coherences and economical mechanism. In the applied economic policy however, these segments have to be considered collective. An economic policy, which main aim is to overcome the dualistic economic structures, therefore, has to put its attention at first on structural reforms. In this dissertation we deal with the reform of the greek administrative machinery, as well as with the necessary land- and agricultural reform. To overcome the economical dualism, an unrestricted exchange of services and in-kind transfers is - particularly between the traditional and the modern national economy - indispensable. When the frank act of the market forces provokes weak progressive effects and strong counteractions in the backward areas, an organisational and financial impact of the State on this frank force act is necessary, in order to thwart the tendency of divergent development of the sections and regions. The private enterprises could also make an essential contribution to this restructuring process. Hence, the greek State must lay the foundations with an enterprise encouragement policy. The succes of an economic policy for the overcome of the economic dualism also depends on the question, whether and how far the modern and traditional areas of a national economy react in its economic activity on eachother. The economical and regional integration of the split economic structure and the diffusion of the technical progress in the direction of the tradional area are only possible if the ecomomical activity of both areas depend on eachother in a complementary manner and without any discrimination of the traditional area. Thus, the economy policy must develop and support the diffusion of the technical progress in direction of the traditional area with appropriate measures. The forces of the growth impulses from the modern area of a dualistic economy are often too weak to enable an upward movement in the backward area efficiently. This is not only because of the regional concentration of the growth impulses, but rather because of the absence of appropriate organisations. Its main task shoul be to detect the growth impulses and to impart them to the backward economical area. Here, cooperative organisations could help the backward economical area. The encouragement of cooperatives should therefore be a fundamental part of the greek economy policy. Essential matters of an encouragement policy for the cooperative sector - apart from the direct finacial help to the cooperatives - are the set-up and development of market infrastructures in the backward economical area, the encouragement of cooperative integrationsprocesses, the regulation of cooperative organisational principles, as well as the encouragement of a modern cooperative organisational bureaucracy. The overcome of economical dualism in Greece can only occur in a long-term restructure process. Herefore, restricted regulations and measures are required on the part of the economic policy. Every economical support from abroad or from the European Union will hardly have a visible result, as long as the economical structure of Greece perseveres in a disintegrational process. A sound policy can, and must, only be borne by endogenous forces. External help, respectively from the European Union, can supllement and reinforce these forces, if it is realised, that one has to make use of it in a critical and strategical way. KW - Wirtschaftsentwicklung KW - Strukturschwaches Gebiet KW - Griechenland KW - Griechische Volkswirtschaft KW - Wirtschaftlicher Dualismus KW - Dualistische Raum- und Wirtschaftsstrukturen KW - Regionale Disparitäten KW - National economy of Greece KW - Economical dualism KW - Dualistic spatial and economic structures KW - Regional disparities Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20483 ER - TY - THES A1 - Zottnick, Sven Holger T1 - Lumineszierende Lanthanid-Koordinationsverbindungen auf Basis von Cyano- und Spiroborat Salzen und ionischen Flüssigkeiten T1 - Luminescent lanthanide coordination compounds based on cyano- and spiroborate salts and ionic liquids N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnten, ausgehend von Borat-haltigen Salzen und ionischen Flüssigkeiten (ILs) sowie Lanthanid-haltigen Precursoren, 30 neue Komplexe und Koordinationspolymere dargestellt werden. Dazu wurden vielfältige Synthesestrategien verfolgt und angewendet, unter anderem Salzmetathesen in Lösung, Solvothermalsynthesen und Ionothermalsynthesen. Ein Hauptaugenmerk bei der Synthese der Zielverbindungen lag auf deren Eigenschaften, wobei insbesondere die Photolumineszenzeigenschaften der erhaltenen Koordinationsverbindungen untersucht wurden. Als Borat-haltige Liganden wurden sowohl Cyanoborate als auch Oxoborate hinsichtlich ihrer Eignung zum Aufbau neuer Koordinationspolymere untersucht. Als Cyanoborat-haltige Edukte wurden dabei Säuren und ionische Flüssigkeiten mit Dicyano-, Tricyano- und Tetracyanoborat- Anionen eingesetzt, die durch die unterschiedliche Zahl an Cyanogruppen zu vielfältigen Koordinationsverbindungen führen können. Mittels Ionothermalsynthese konnten die Verbindungen 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) sowie [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] dargestellt werden, wobei es zu einer Transformation der ionischen Flüssigkeit [EMIm][B(CN)4] in ein Koordinationspolymer kommt, in dem sowohl Kation als auch Anion der IL beteiligt sind. Dabei ist es bemerkenswerterweise durch die Reaktionstemperatur möglich zu steuern, welches Produkt sich letztlich bildet. Ebenfalls durch Ionothermalsynthese gelang die Synthese von Einkristallen der Verbindung 3∞[La{C2F5B(CN)3}3], durch deren Kenntnis die Verbindungen 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3](Ln = Eu, Ho) als isotype Strukturen identifiziert und hinsichtlich ihrer Lumineszenzeigenschaften charakterisiert werden konnten. Durch Umsetzungen der Lanthanidchloride mit der Säure H[BH2(CN)2] in Solvothermalsynthesen in Pyridin (py) konnten eindimensionale Koordinationspolymere [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) erhalten werden. Unter vergleichbaren Synthesebedingungen aber im Lösungsmittel MeCN beobachtet man hingegen die Bildung von Raumnetzen der Zusammensetzung 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb). Die dreidimensionalen Koordinationspolymere 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) wurden ebenfalls in MeCN synthetisiert, allerdings ausgehend von der Säure [H3O][BH(CN)3]. Die erwähnten Verbindungen zeigen für die spektroskopisch relevanten Vertreter charakteristische Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- respektive 4f-4f-Übergängen, die überwiegend auf der direkten Anregung der jeweiligen Lanthanidionen beruht. Mit dem Bis-salicylatoborat-Anion (= BSB−) gelang ausgehend von Na[BSB] und LnCl3 unter solvothermalen Bedingungen in Pyridin die Synthese der eindimensionalen, strangartigen Koordinationspolymere 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) und der zweidimensionalen, schichtartigen Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er). Einblicke über den Mechanismus der Bildung der genannten Verbindungen konnten durch den Komplex [ErCl2(py)4BSB] gewonnen werden, der eine sukzessive Substitution der Chlorid-Liganden nachweist. Die Verbindungen mit dem [BSB]−-Anion zeigen Photolumineszenz, die auf unterschiedliche Prozesse zurückgeführt werden kann. So weist 1∞[Y(BSB)3(py)2] Fluoreszenz auf, die von den [BSB]−-Anionen herrührt, während 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) sowie 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- und 4f-4f-Übergängen zeigen, die durch einen Antenneneffekt der koordinierenden [BSB]−-Anionen vergleichsweise intensiv beobachtet werden können. Eine Sonderstellung nehmen hier die Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) ein. Während mit Eu3+ überwiegend direkte Anregung festgestellt werden kann, treten für Ho3+ Reabsorptionsprozesse auf. Durch Kombination unterschiedlicher Gehalte an Eu3+- bzw. Tb3+-Ionen in den eindimensionalen Koordinationspolymeren 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25) können zudem Mischfarben der Lumineszenz erzeugt werden. Mit dem Komplex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = Dimethylformamid) und dem Koordinationspolymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = Phthalatoborat) konnte zudem die Sonderstellung des [BSB]−-Anions deutlich gemacht werden, da es als einziges untersuchtes Spiroborat-Anion vollständig in Zielverbindungen eingebaut werden konnte, während vergleichbare Spiroborat-Anionen wie das [PHB]−-Anion in Gegenwart Lewis-acider Verbindungen hingegen die Abspaltung funktioneller Gruppen zeigten. Insgesamt konnten in dieser Arbeit somit zahlreiche neue, lumineszierende Koordinationspolymere mit Cyano- und Oxoboraten erfolgreich dargestellt werden. N2 - Within the scope of this thesis 30 new complexes and coordination polymers could be synthesized, starting from borate-containing salts and ionic liquids (ILs) as well as lanthanide compounds. Therefore, manifold synthesis strategies were applied, including salt metatheses, solvothermal syntheses and ionothermal syntheses. The main focus within the synthesis of desired products was set on the properties of the compounds, particularly on their photoluminescence behavior. Both cyanoborates and oxoborates were investigated regarding their potential in constructing new coordination polymers. Acids and ionic liquids with dicyano-, tricyano- and tetracyanoborate anions were used, leading to diverse coordination compounds due to their varying number of cyano groups. By applying ionothermal methods, the compounds 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) and [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] could be synthesized from the ionic liquid [EMIm][B(CN)4], showing a transformation of the ionic liquid into a coordination polymer incorporating both cation and anion of the IL. Remarkably, it is possible to control, which of the products is formed by changing the reaction temperature. Single crystals of the compound 3∞[La{C2F5B(CN)3}3] could also be synthesized by ionothermal methods. With the knowledge on the crystal structure, it was possible to identify the compounds 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3] (Ln = Eu, Ho) as isotypic structures, thereby allowing further investigations on their properties, including their luminescence features. By reacting lanthanide chlorides with the acid H[BH2(CN)2] in pyridine (py), one-dimensional coordination polymers [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) could be obtained. Under similar solvothermal conditions, but in MeCN as solvent, the formation of networks of the constitution 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb) is observed instead. The three-dimensional coordination polymers 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) were also synthesized in MeCN, however starting from the acid [H3O][BH(CN)3]. The compounds described show characteristic luminescence for spectroscopically relevant ions, based on 5d- 4f- and 4f-4f-transitions, respectively. Thereby, the observed luminescence is mainly based on a direct excitation of the respective lanthanide ions. With the bis-salicylatoborate-anion (= BSB−), it was possible to synthesize one-dimensional, strand-like coordination polymers 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) as well as twodimensional, sheet-like structures 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er), starting from Na[BSB] and LnCl3 under solvothermal conditions in pyridine. The molecular complex [ErCl2(py)4BSB] allowed further insights into the formation of the described compounds, as it proves a gradual substitution of chloride ligands by [BSB]−-anions. The compounds with the [BSB]−-anion show photoluminescence features ascribed to different processes. 1∞[Y(BSB)3(py)2] shows fluorescence originating from the [BSB]−-anion, while 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) and 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) show luminescence based on 5d-4f- and 4f-4f-transitions. These are quite intense, as an antenna effect of coordinating [BSB]−-anions can be observed. The compounds 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) prove as exceptions, as direct excitation is mainly observed for Eu3+, while Ho3+ shows reabsorption processes. By mixing different contents of Eu3+ and Tb3+ in the one-dimensional coordination polymers 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25), it is possible to create mixed luminescence colors. With the complex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = dimethylformamide) and the coordination polymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = phthalatoborate) the exceptional position of the [BSB]−-anions within the class of spiroborates could be revealed, as it proved as only spiroborate anion within this work, that could be fully incorporated in the desired products. This is benficial to a great extent, as similar spiroborate anions like the [PHB]−-anion tend to loose functional groups in the presence of Lewis-acid compounds. Altogether, it was possible to successfully synthesize numerous luminescent coordination polymers with cyano- and oxoborates in this work. KW - Photolumineszenz KW - Lanthanoide KW - Borate KW - Spiroborate KW - Cyanoborate KW - Koordinationsverbindungen KW - Koordinationspolymere KW - MOFs Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157945 ER - TY - THES A1 - Zorn, Bernward Notker T1 - Wirkung und Anwendung von Hyssopus officinalis L. - eine medizinhistorische Studie T1 - Effect and use of Hyssopus officinalis L. - a medical historical study N2 - In dieser Arbeit ist zusammengetragen, was frühere Heilkundige und Pflanzenkenner über Ysop berichtet haben. Welche Eigenschaften schrieb man ihm zu, welche Wirkungen und Anwendungen waren bekannt? Gegen welche Krankheiten verordnete man Ysop-haltige Arzneien und wie sahen diese aus? In welcher Form wurden sie gegeben und welche weiteren Bestandteile enthielten sie? Wo taucht Ysop zum vermutlich ersten Mal auf? N2 - In this study, you can find what persons skilled in the art of healing and experts of botany reported about hyssope. Which properties were attributed to it, wich effects and uses were known? Against which diseases medicaments containing hyssope were prescribed, and what were they like? In which form were they administered and of which components were they made? Where does hyssope presumably appear for the first time? In questa pubblicazione l'autore compila tutto quello che medici e fitologi di altre epoche sapevano dell'issopo e ne hanno tramandato: Che qualità erano attribuite a questa pianta,cosa si sapeva dei suoi effetti, come era usata? Quali erano le malattie che si combattevano con rimedi contenenti dell'issopo? In che forma questi erano somministrati e quali altri componenti c'erano? Dove sembra che si parli di issopo per la prima volta? KW - Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin Würzburg / Forschungsgruppe Klostermedizin KW - Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin Würzburg KW - Ysop KW - Hyssopus KW - Anwendung KW - Wirkung KW - Labiatae KW - Arzneimittelforschung KW - Pharmakologie KW - Pflanze KW - Heilkraut KW - plant KW - hyssope KW - effect KW - use KW - pharmacology KW - medicinal plant KW - pharmacological research Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77023 ER - TY - THES A1 - Zopf, Waltraud T1 - Identifikation von uniparentaler Disomie bei mikrosatellitenstabilen und mikrosatelliteninstabilen kolorektalen Karzinomen T1 - Identification of uniparental Disomie in microsatellite stable and microsatellite instable colorectal cancer N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden Gewebe von jeweils 15 kolorektalen MSI- und CSIPrimärtumoren, sowie 3 MSI- und 2 CSI-Tumorzelllinien mittels SNP-Arrayanalyse molekulargenetisch auf uniparentale Disomie (UPD) untersucht. Es konnte bestätigt werden, dass die uniparentale Disomie ein wichtiger Mechanismus zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen zu sein scheint. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur in MSI-Tumoren, sondern auch in CSI-Tumoren UPD nachgewiesen werden konnte, wobei der UPD-Anteil an identifizierten LOH-Regionen in MSI-Tumoren mit 94% gegenüber 41% in CSI-Tumoren deutlich höher lag. Interessanterweise wurde auch in 68% der korrespondierenden MSI- und in 27% der entsprechenden CSINormalgewebe UDP festgestellt, was daraufhin deutet, dass hier möglicherweise schon kanzerogene Vorstufen vorliegen. Die Verteilung der UPDs in den 15 Tumorproben der jeweiligen Tumortypen (MSI und CSI) war innerhalb der einzelnen Proben und innerhalb der einzelnen Chromosomen sehr heterogen, es wurden jedoch gemeinsam Regionen mit UPD gefunden. Bei 27% der MSI-Tumoren wurde eine neue Kandidatenregion auf Chromosom 6 (6pter-p22) identifiziert, die auch einige potentielle Tumorkandidatengene, wie das Tumorsuppressorgen NOL7 oder den Transkriptionsfaktor AP2a enthält. In CSI-Tumoren waren die monoallelischen Regionen mit 59% hauptsächlich durch Deletionen charakterisiert, während die MSITumore im Gegensatz nur 3% Deletionen aufwiesen. In CSI-Tumoren fielen insbesondere vier Bereiche auf den Chromosomen 18, 17, 8 und 22 durch allelische Verluste auf und bestätigen damit eine Reihe von früheren Ergebnissen. In bestimmten Regionen (z.B. 22q12.1) wurden sowohl Deletionen als auch UPD festgestellt. Die Region 5q22.2 war fast auschließlich von uniparentaler Disomie betroffen. Ob die UPD vor allem in frühen Stadien der Kolonkarzinogenese eine Rolle spielt und in späteren Stadien eher in chromosomaler, bzw. Mikrosatelliteninstabilität vorkommt, werden weitere Studien zeigen müssen. N2 - Tumor suppressor genes are often located in frequently deleted chromosomal regions of colorectal cancers(CRCs). In contrast to microsatellite stable (MSS) tumors, only few loss of heterozygosity (LOH) studies were performed in microsatellite instable (MSI) tumors, because MSI carcinomas are generally considered to be chromosomally stable and classical LOH studies are not feasible due to MSI. The single nucleotide polymorphism (SNP) array technique enables LOH studies also in MSI CRC. The aim of this study was to analyse tissue from MSI and MSS CRC for the existence of (frequently) deleted chromosomal regions and tumor suppressor genes located therein. In this study tissues from 30 sporadic CRCs and their corresponding normal mucosa (15 MSS and 15 MSI tumors) were analysed by means of 50K SNP array analysis. MSS tumors displayed chromosomal instability that resulted in multiple deleted (LOH) and amplified regions. Although the MSI tumors were chromosomally stable, we found several copy neutral LOHs (cnLOH) in the MSI tumors; these appear to be instrumental in the inactivation of the tumor suppressor gene hMLH1 and a gene located in chromosomal region 6pter–p22. The results suggest that in addition to classical LOH, cnLOH is an important mutational event in relation to the carcinogenesis of MSS and MSI tumors, causing the inactivation of a tumor suppressor gene without copy number alteration of the respective region; this is crucial for the development of MSI tumors and for some chromosomal regions in MSS tumors. KW - Colonkrebs KW - Dickdarmkrebs KW - mikrosatelliteninstabil KW - SNP Array KW - Uniparentale Disomie KW - colorectal cancer KW - microsatellite instability KW - SNP Array Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69620 ER - TY - THES A1 - Zollhoefer, Bernd T1 - Ergebnisse der Hochfrequenzoszillation auf die pulmonale Entzündungsreaktion beim Lavage induzierten akuten Lungenversagen im Langzeit Großtiermodell T1 - Effects of high frequency oscillatory ventilation on pulmonary inflammation during lavage induced acute lung injury in a long term animal model N2 - Ergebnisse der Hochfrequenzoszillation auf die pulmonale Entzündungsreaktion beim Lavage induzierten akuten Lungenversagen im Langzeit Großtiermodell N2 - Objective: High-frequency oscillatory ventilation (HFOV) may reduce ventilator-induced lung injury in experimental neonatal respiratory distress. However, these data permit no conclusions for large animals or adult patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), because in neonates higher frequencies and lower amplitudes can be used, resulting in lower tidal volumes (VT) and airway pressures. The aim of this study was to compare gas exchange and inflammatory cytokine expression during lung-protective pressurecontrolled ventilation (PCV) and HFOV in a long-term large-animal model of ARDS. Design: Prospective, randomized, controlled pilot study. Setting: University animal laboratory. Subjects: Sixteen female pigs (55.3± 3.9 kg). Interventions: After induction of ARDS by repeated lavage, the animals were randomly assigned to PCV (VT = 6 ml/kg) and HFOV (6 Hz). After lung injury, a standardised lung recruitment was performed in both groups, and ventilation was continued for 24 h. Measurements and results: After lung recruitment sustained improvements in the oxygenation index were observed in both groups. The mean airway pressure (mPaw) was significantly lower in the HFOV group during the experiment ( p < 0.01). The messenger RNA expression of IL-1-beta in lung tissue was significantly lower in the HFOV-treated animals ( p < 0.01). Conclusions: These data suggest that HFOV compared with conventional lung-protective ventilation can reduce lung inflammation in a large-animal 24-h model of ARDS. Furthermore, it was shown that lung recruitment leads to sustained improvements in gas exchange with a significantly lower mPaw when HFOV is used. KW - ARDS KW - ARDS KW - HFOV KW - Tiermodell KW - VILI KW - Lungenschädigung KW - mRNA KW - ELISA KW - PCR KW - ARDS KW - HFOV KW - VILI KW - mRNA KW - ELISA KW - PCR Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47527 ER - TY - THES A1 - Zoeller, Maria Simone T1 - Lipidperoxidation in der inkompatiblen Pseudomonas-Arabidopsis Interaktion: Biosynthese von Pimelin- und Azelainsäure T1 - Lipidperoxidation in the incompatible Pseudomonas-Arabidopsis interaction: biosynthesis of pimelic and azelaic acid N2 - Die Biosynthese von fragmentierten Fettsäuren (kurzkettige Dicarbonsäuren und deren Oxocarbonsäure-Vorstufen) ist in den meisten Pflanzen noch unklar. Wichtige, bekannte Dicarbonsäuren sind Pimelinsäure (PIM) und Azelainsäure (AZA) mit den putativen Vorstufen 7-Oxo¬heptanonsäure (OHA) und 9-Oxononanonsäure (ONA). Es besteht großes Interesse die Biosynthese¬mechanismen und die Regulation der Synthese dieser Substanzen aufzuklären, da Fettsäure¬fragmente an wichtigen biologischen Prozessen beteiligt sind. PIM ist eine essentielle Vorstufe von Biotin in Mikroben, Pilzen und Pflanzen. Bisher konnte die Biosynthese von PIM nur in Bakterien (E. coli und B. subtilis) aufgeklärt werden. Es gibt keine Hinweise auf einen analogen Mechanismus in Pflanzen. Eine biologische Aktivität von AZA bei Pflanzen konnte erst vor kurzem beschrieben werden. Eine Forschergruppe identifizierte AZA als Metabolit, der nach Infektion mit dem Pathogen Pseudomonas syringae vermehrt im Phloemsaft von Arabidopsis vorhanden ist und der in Pflanzen eine lokale und systemische Resistenz gegenüber dem Pathogen induziert. In Tieren sind Fettsäurefragmente ebenfalls Gegenstand aktueller Forschung. Es ist bekannt, dass eine nichtenzymatische oxidative Fragmentierung von Fettsäurehydroperoxiden in komplexen Membranlipiden als Folge von oxidativem Stress abläuft. Phospholipide mit veresterter ONA / AZA spielen aufgrund ihrer Struktur eine Rolle als endogene Liganden bei Reaktionen des angeborenen Immunsystems. Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen der Oxidation von Fettsäuren und deren Fragmentierung in Pflanzen aufzuklären. Weiterhin sollte die Rolle der oxidierten Fragmente in der Immunantwort der Modellpflanze Arabidopsis thaliana untersucht werden. In Pflanzen wurden fragmentierte Fettsäuren im Rahmen dieser Arbeit erstmals in komplexen Lipiden identifiziert und verschiedene Hypothesen zur Bildung von Fettsäurefragmenten experimentell überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass die Biosynthese der Fettsäurefragmente in A. thaliana ausgehend von zwei- oder dreifach ungesättigten Fettsäuren stattfindet. 9- und 13-Lipoxygenasen (LOX1, LOX5 und LOX2) spielen dabei keine essentielle Rolle. Die Fettsäurefragmente konnten in Arabidopsis in freier Form und in komplexen Lipiden verestert (ausschließlich in Galactolipiden) detektiert werden. Applikationsexperimente zeigten, dass die Biosynthese der Fettsäurefragmente in den komplexen Lipiden auf nichtenzymatischem Wege in situ stattfindet. Dabei wird in Übereinstimmung mit den experimentellen in vitro und in vivo Daten als Reaktionsmechanismus die Dimer-Hypothese der Arbeitsgruppe um Alan Brash vorgeschlagen. In grünen Pflanzenteilen verläuft die Biosynthese demzufolge in drei Schritten ab: Im ersten Schritt entsteht ein „Pool“ von oxidierten Galactolipiden mit Hydroperoxid-Acylketten (mit konjugierten Dienen). Diese Hydroperoxide entstehen fortlaufend durch Oxidation der Fettsäureacyle mittels Singulett Sauerstoff in Plastiden. Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae (avirulenter Stamm) wird der „Pool“ von Galactolipidperoxiden durch die katalytische Einwirkung von freien Radikalen und der LOX2 erhöht. Im zweiten Schritt findet eine Radikal-katalysierte Addition von Peroxylradikalen an Fettsäurehydroperoxide statt, wobei Lipid-Peroxid-Dimere gebildet werden. Diese instabilen Zwischenprodukte zerfallen spontan in vier Produkte, darunter zwei Aldehyd-Fragmente, ein Alkoxyradikal und ein Hydroxylradikal. Bemerkenswert ist, dass durch die Fragmentierung des Dimers weitere Radikale de novo entstehen. Im dritten Schritt können die in Galactolipiden veresterten Oxocarbonsäuren zu Dicarbonsäuren oxidiert werden. Hydroperoxide, die Vorläufer der Fettsäurefragmente, wurden in freier Form und in komplexen Lipiden verestert analysiert. Unter basalen Bedingungen liegt sowohl bei den freien, als auch bei den veresterten Hydroxyfettsäuren ein fast komplett Singulett Sauerstoff abhängiger Oxidationsmechanismus vor. Drei Galactolipid Hauptspezies (Monogalactosyldiacylglycerol (MGDG)-18:3-16:3, Digalactosyldiacylglycerol (DGDG)-18:3-18:3 und DGDG-18:3-16:3) sind hoch oxidiert (5 bis 9 Mol-%, relativ zur jeweiligen Vorstufe). MGDG-18:3-18:3, ebenso wie Phosphatidylglycerol-, Phosphatidylinositol- und Triacylglycerol-Hydroxyfettsäurespezies liegen basal nur schwach oxidiert vor (< 2 Mol-%). Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae kommt es zu einer massiven Lipid Biosynthese und Oxidation durch die 13-Lipoxygenase LOX2, Singulett Sauerstoff und freie Radikale. Der Oxidationsgrad der Hydroxyfettsäuren in den Galactolipiden ändert sich kaum. Innerhalb der Triacylglycerole kommt es zu einem großen Anstieg der oxidierten Spezies (auf 12 bis 38 Mol-%). Die Oxidation und Fragmentierung der Fettsäuren in den Galactolipiden unter basalen Bedingungen und induziert durch die Pathogenbehandlung, stellen einen wichtigen biochemischen Prozess dar, auf dem PIM und AZA entstehen. N2 - The biosynthesis of fragmented fatty acids (short chain bicarboxylic acids and their precursor oxoacids) has not been established in plants. Important and common bicarboxylic fatty acids are pimelic acid and azelaic acid (PIM and AZA) and their putative precursors 7-oxoheptanoic acid (OHA) and 9-oxononanoic acid (ONA). Interest in the biogenetic origin of these unusual fatty acids stems from the fact that these fragmented fatty acids are involved in important biological processes. PIM is an established precursor of biotin in bacteria, fungi and plants. PIM biosynthesis has only recently been clarified in bacteria (E. coli and B. subtilis) and there is yet no evidence that an analogous pathway is operative in plants. Moreover, AZA has been identified as a pathogen-induced metabolite in Arabidopsis vascular sap that has been reported to prime local and systemic resistance against the pathogen Pseudomonas syringae. In animals, non-enzymatic fragmentation of fatty acid hydroperoxides is known to occur in complex membrane lipids during oxidative stress. ONA and AZA comprising phospholipids serve as endogenous pattern recognition ligands in the innate immune system of animals. The aim of this work was to clarify the mechanisms of fatty acid oxidation and fragmentation as well as the function of the oxidized fragments in the immune response of the model plant Arabidopsis thaliana. Within this work, fragmented fatty acids have been identified in complex lipids of plants for the first time and different hypotheses for the biosynthesis of fragmented fatty acids were examined. It could be shown that dienoic or trienoic fatty acids are precursors of fatty acid fragments in Arabidopsis thaliana. 9- and 13-lipoxygenases (LOX1, LOX5 and LOX2) are not essential for biosynthesis. In Arabidopsis fragmented fatty acids could be identified in free form and esterified in complex lipids, exclusively galactolipids. Application experiments revealed that biosynthesis of fatty acid fragments takes place in galactolipids in situ in a non-enzymatic way. Interpretation of in vitro and in vivo results lets suggest a reaction mechanism due to dimer hypothesis from Alan Brashs working group. The fragmentation process in green organelles was found to proceed through three steps. An initial and essential event is the formation of a pool of galactolipids comprising acyl hydroperoxides with conjugated dienes. These hydroperoxides are generated continuously in plastids through oxidation of fatty acyls by singlet oxygen. After infection with the avirulent strain of Pseudomonas syringae pathovar tomato the pool of galactolipid-peroxides is increased by catalytic impact of free radicals and lipoxygenases. In a second step, peroxy radical addition to fatty acid hydroperoxides results in dimerization of peroxides thereby forming an unstable intermediate that spontaneously decomposes to yield two aldehyde fragments, an alkoxy radical and a hydroxy radical. Notably, decomposition of the dimer leads to a de novo production of radicals. In a third step oxoacids esterified in galactolipids could be oxidized into bicarboxylic acids in a radical catalyzed process. Hydroperoxides, precursors of fatty acid fragments, were analyzed reduced to hydroxy fatty acids, in free form and esterified in complex lipids. Under basal conditions, some complex lipids were found to be highly and almost exclusively oxidized by singlet oxygen. Three galactolipid species (monogalactosyldiacylglycerole (MGDG)-18:3-16:3, digalactosyldiacylglycerole (DGDG)-18:3-18:3 and DGDG-18:3-16:3) showed highest level of oxidation with 5 to 9 mol-% (relative to their precursors). MGDG-18:3-18:3, as well as phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and triacylglycerol species are only slightly oxidized (< 2 mol-%). After P. syringae infection, massive lipid biosynthesis and oxidation by 13-lipoxygenase LOX2, singlet oxygen and free radicals was observed. Degree of oxidation in galactolipids was almost the same but hydroxylated triacylglycerol species showed a strong increase (up to 12 until 38 mol-%). Basal and pathogen-induced fatty acyl oxidation and fragmentation in galactolipids might be an important and general biochemical process yielding the essential biotin precursor PIM and AZA, which has previously been shown to prime the local and systemic immune response of A. thaliana. KW - Schmalwand KW - Arabidopsis KW - Pseudomonas KW - Interaktion KW - Pimelinsäure KW - Azelainsäure KW - Arabidopsis KW - Pseudomonas KW - interaction KW - pimelic acid KW - azelaic acid Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71614 ER - TY - THES A1 - Zitzler-Kunkel, André T1 - Funktionale Merocyaninfarbstoffe: Synthese, molekulare und Selbstorganisationseigenschaften sowie ihre Anwendung in der organischen Photovoltaik T1 - Functional merocyanine dyes: Synthesis, molecular and self-organization properties as well as their application in organic photovoltaics N2 - Analog zu den auf hochgeordneten Farbstoffarchitekturen in den biologischen Photosyntheseapparaten basierenden Energiekonversionssystemen sollte die exakte Einstellung zwischenmolekularer Wechselwirkungen auch in künstlichen Halbleitern eine entscheidende Rolle für die Weiterentwicklung organischer Elektronikmaterialien spielen. Für eine derartige, präzise Steuerung der nanoskaligen Anordnung in organischen Materialien erscheinen Merocyaninfarbstoffe wegen ihrer hochgerichteten, dipolaren Aggregation äußerst aussichtsreich. In diesem Zusammenhang war das Ziel der vorliegenden Arbeit die Ausnutzung funktionaler, stark selbstorganisierender Merocyanine, um eine gezielte Beeinflussung der Morphologie in der aktiven Schicht von BHJ-Solarzellen zu erreichen. Hierzu sollte zunächst eine umfangreiche Serie komplexer Merocyanine synthetisiert und vollständig charakterisiert werden. Im Folgenden wurde angestrebt, die optischen und elektrochemischen Eigenschaften der molekular gelösten Farbstoffe zu bestimmen und für ausgewählte, geeignete Strukturen das Selbstorganisationsverhalten im Detail zu studieren. Zuletzt sollte durch eine sorgfältige Optimierung der Prozessierungsbedingungen ein Transfer der in Lösung gefundenen, supramolekularen Strukturen in den Blend lösungsprozessierter BHJ-Solarzellen erreicht werden. Die organischen Elektronikbauteile wurden dabei im Arbeitskreis von Prof. Dr. Klaus Meerholz (Universität Köln) gefertigt und charakterisiert. Zusammenfassend zeichnet die vorliegende Arbeit ein umfassendes Bild von der Synthese funktionaler Merocyanine, dem Studium ihrer molekularen und Selbstorganisationseigenschaften sowie ihrer Anwendung als p-Halbleitermaterialien in organischen Solarzellen. Der komplexe Molekülaufbau der dargestellten Farbstoffe führte dabei zur Ausbildung verschiedener Farbstofforganisate, deren Struktur sowohl in Lösung als auch teilweise im Festkörper aufgeklärt werden konnte. Die erfolgreiche Implementierung von H-aggregierten Spezies der Verbindung 67b in die aktive Schicht organischer BHJ-Solarzellen resultierte in der Bildung effizienter Perkolationspfade für Exzitonen und freie Ladungsträger, wodurch diese Bauteile merklich höhere Stromdichten generieren konnten und gegenüber Zellen ohne H-Spezies über 20 % gesteigerte Effizienz aufwiesen. Diese Befunde verifizieren die postulierte Hypothese, dass eine gezielte Einstellung der zwischenmolekularen Wechselwirkungen bei organischen Halbleitern zu einer Optimierung der Funktionalität organischer Elektronikmaterialien beitragen kann. N2 - Similar to the highly ordered dye assemblies in biological photosynthetic energy conversion systems, the exact setting of noncovalent interactions in artificial semiconductor materials could also be of crucial importance for further advancements of organic electronic materials. For such a precise control of the nanoscale arrangement in organic materials, merocyanine dyes appear extremely promising due to their highly directional, dipolar aggregation. In this context, the objective of this work was the use of functional, intensely self-organizing merocyanine dyes to specifically influence the active layer morphology of BHJ solar cells. For this purpose, first of all a comprehensive series of complex merocyanine dyes should be synthesized and fully characterized. In the following, the optical and electrochemical properties of the molecularly dissolved dyes should be determined and the aggregation behavior of selected suitable structures should be in-depth analyzed. Finally, a transfer of the supramolecular structures formed in solution into the blend of solution-processed BHJ solar cells should be accomplished by careful optimization of the processing conditions. In the course of this, the organic solar cell devices were fabricated and characterized in the group of Prof. Dr. Klaus Meerholz (University of Cologne). In summary, the present thesis draws a comprehensive picture of the synthesis of functional merocyanine dyes, the detailed study of their molecular and self-organization properties as well as their application as p-type semiconductor materials in organic photovoltaics. The complex nature of the synthesized dyes led to the formation of various dye assemblies, whose structure could be elucidated in solution as well as partially in the solid state. The successful implementation of H-aggregated species in the active layer of organic BHJ solar cells resulted in the creation of efficient percolation paths for excitons and charge carriers, whereby such devices generated remarkably higher current densities and revealed more than 20 % higher efficiencies compared to cells without H-species. Based on this finding, the initially postulated hypothesis that an exact setting of intermolecular interactions in organic semiconductors can help to optimize the functionality of organic electronic materials, indeed could be verified. KW - Merocyanine KW - Merocyaninfarbstoffe KW - merocyanine dyes KW - Organische Photovoltaik KW - organic photovoltaics KW - Fotovoltaik KW - Organische Chemie Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101536 ER - TY - THES A1 - Zirn, Birgit T1 - Expressions- und Mutationsanalysen in kindlichen Wilms Tumoren T1 - Expression and mutation analysis in pediatric Wilms Tumors N2 - kumulative Dissertation, vgl. Abstracts der angehängten Publikationen N2 - cumulative dissertation, see abstracts of original papers KW - Nephroblastom KW - Genexpression KW - Genmutation KW - Wilms Tumor KW - Nephroblastom KW - Expressionsanalyse KW - Wilms tumor KW - nephroblastoma KW - expression analysis Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20338 ER - TY - THES A1 - Zirkler, Jonas T1 - Elektrophysiologische Untersuchungen am Nervus laryngeus recurrence des Menschen mit verschiedenen Verfahren des Neuromonitorings T1 - Electro-physiological studies of the human recurrent nerve with different techniques of neuromonitoring N2 - Einleitung: In den letzten Jahren hat sich das intraoperative, elektrophysiologische Neuromonitoring des Nervus recurrens in der Schilddrüsenchirurgie mehr und mehr etabliert und durchgesetzt. Patienten und Methode: In einer prospektiven Studie wurden 79 Patienten (61 weiblich, 19 männlich) an der Schilddrüse operiert. Dabei haben wir das System Nadelelektrode, bei dem die Elektrode durch das Ligamentum crycothyroideum in den Muskulus vocalis gestochen wird (Neurosign 100, Fa. Inomed) mit dem System Tubuselektrode, bei dem die Elektroden dem Stimmband anliegen (NIM-Response 2.0, Fa. Medtronic), verglichen. Es wurde der Nervus vagus, der Nervus laryngeus recurrens und der Nervus laryngeus superior identifiziert und ein EMG-Signal für jeden Nerv abgeleitet. Anschließend wurden hieraus Amplituden und Latenzzeizen der jeweiligen Ableitung bestimmt. Ergebnisse: Für den linken Nervus vagus ergab sich eine mittlere konstante Latenzzeit im Bereich von ca. 6,3 ms, die damit ca. 2,5 ms länger als die ebenfalls konstante Latenzzeit des rechten Nervus vagus (ungefähr 3,8 ms) war. Beim Nervus laryngeus recurrence wurde auf beiden Seiten eine konstante durchschnittliche Latenzzeit von ca. 2,2 -2,5 ms gemessen. Die Darstellung des Nervus laryngeus superior gestaltete sich technisch schwieriger und gelang nur in 37% der Fälle. Bei den identifizierten Nerven lagen im Mittel sowohl für den linken als auch für den rechten Nervus laryngeus superior mittlere konstante Latenzzeiten zwischen 1,8 ms und 2,0 ms vor. Zwischen beiden Neuromonitoringsystemen („Tubuselektrode“ vs. „Nadelelektrode“) fanden sich bezüglich der Latenzzeiten keine Unterschiede. Die Bestimmung der Amplituden ergab für alle drei Nerven bei den absoluten Messwerten ein inhomogenes Bild. Es zeigte sich allerdings, dass mit der Nadelelektrode ein im Mittel ca. drei- bis fünffach stärkeres Signal als mit der Tubuselektrode abgeleitet werden konnte. Schlussfolgerung: Aus den Ergebnissen kann die Forderung abgeleitet werden, dass das Neuromonitoring in Zukunft nicht nur zur Identifikation des Nervus laryngeus recurrence genutzt werden sollte, sondern auch zur Bestimmung von Amplitude und Latenzzeit, da insbesondere bei Amplitudenveränderungen mögliche Nervenschädigungen frühzeitig erkannt werden könnten. Da mit der Nadelelektrode grundsätzlich höhere Signalstärken zu erfassen waren, ist diese zu bevorzugen. Das Neuromonitoring hat sich als sinnvolles technisches Hilfsmittel bei Schilddrüseneingriffen herausgestellt, kann helfen die Rekurrenspareserate zu senken, erhöht die Sicherheit in der Ausbildung von jungen Operateuren und bietet die Möglichkeit der heute geforderten Dokumentation über die Nervendarstellung. N2 - Introduction: In the last few years the use of intraoperative electrophysiological monitoring of the recurrent laryngeal nerve in thyroid gland surgery has become more and more important. Patients and method: In a prospective study 79 patients (61 female, 18 male) underwent surgery at the thyroid gland. For these patients, we compared the use of intramuscular needle electrodes, (inserted into the vocal muscle through the conic ligament (Neurosign 100, Fa. Inomed)), to the endolaryngeal tube, where the electrodes were laying against the vocal cord (NIM-Response 2.0, Fa. Medtronic). We identified the vagal nerv, the recurrent nerve and the superior laryngeal nerve and obtained an EMG-signal of each nerve. The amplitudes and latency times were recorded and documented for each nerve. Results: For the left vagal nerve we found a constant latency time around 6.3 ms, in comparison to the constant latency time of the right vagal nerv (around 3.8 ms). The recurrent nerve showed on both sides a constant latency time of about 2.2-2-5 ms. The identification of the superior laryngeal nerve was technically more difficult and was successful in only 37% of cases. In these cases we found a constant latency time between 1.8 and 2.0 ms for both sides. We did not find any differences in the latency times between the two neuromonitoring-systems (needle vs. tube). The measured values of the amplitudes for all three nerves showed an inhomogeneous picture. Nevertheless, in all cases the signal from the needle-system was three to five times stronger in comparison to the tube-system. Conclusions: We conclude that Neuromonitoring should not only be used to identify the recurrent nerve but also to determine the amplitude and the latency time. , An observed change in the amplitude could help to detect a potential nerve injury earlier. Therefore, the needle-system should be preferred, as stronger signals can be obtained (getting higher signals ). Neuromonitoring has been proven to be a sensible and useful technical support method in thyroid gland surgery. It can help to reduce recurrent nerve paralysis, it is useful in the education of young surgeons and offers a possibility to document the identification of nerves, which is nowadays increasingly required. KW - Recurrensparese KW - Neuromonitoring KW - Latenzzeit KW - Schilddrüsenoperation KW - recurrent nerve paralysis KW - neuromonitoring KW - latency time KW - thyroid gland surgery Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23037 ER - TY - THES A1 - Zirkel, Janina T1 - Malaria in Burkina Faso – Chancen für eine neue Strategie mit Hilfe von Methylenblau T1 - Malaria in Burkina Faso - Evaluation of new strategies with methylene blue N2 - Trotz beträchtlicher Anstrengung Malaria zu kontrollieren bzw. zu eradizieren, stellt die Krankheit weiterhin eines der gravierendsten Gesundheitsprobleme unseres Jahrtausends dar. Malaria fordert jährlich zwischen 0,7 und 2,7 Millionen Menschenleben, beeinträchtigt schulische und soziale Entwicklung und hemmt erheblich das Wirtschaftswachstum der betroffenen Länder. In Burkina Faso, einem der ärmsten Länder der Welt, ist Malaria eines der größten Gesundheitsprobleme und ca. ein Drittel aller Todesfälle werden hier Malaria angelastet. Die sich weiter ausbreiteten Resistenzen gegen die gängigen Malariamedikamente machen die Bekämpfung der Malaria zunehmend schwierig. Artemisinin basierende Kombinationstherapien sind aktuell, trotz relativ hoher Therapiekosten und erster Resistenzen, die Erstlinien Behandlung. Effektive und billige neue Kombinationstherapien werden dringend benötigt. In dieser Doktorarbeit wurde das Resistenzpotential von Artemisinin modelliert. Die Homologiemodellierungen unterstützen die These von Krishna und Kollegen von SERCA als einzige Zielstruktur von Artemisinin. Des Weiteren wurde Methylenblau als neues altes Malariamittel evaluiert. Methylenblau ist das erste gegen Malaria eingesetzte Medikament, agiert als ein prooxidatives Agens und inhibiert selektiv und nicht-kompetitiv die P. falciparum Glutathion Reduktase. Die additiven und multiplen Zielprotein Effekte von Methylenblau wurden experimentell untersucht und hier in einem bioinformatischem Modell getestet. Unter dem Einfluss von Methylenblau werden einige Schlüsselenzyme des Redoxstoffwechsels in ihrer Aktivität beeinträchtigt und der Parasit wird verstärkt oxidativem Stress ausgesetzt. Des Weiteren konnte in dieser Dr. Arbeit eine starke Kooperationsbereitschaft der urbanen und ländlichen Bevölkerung an zukünftigen Malaria Projekten gezeigt werden. N2 - Dispite numerous global efforts malaria remains one of the biggest challenges of our millennium. Between 0,7-2,7 million people die from malaria each year. The disease is estimated to be responsible for an annual reduction of economic growth and hampers social und mental development. In Burkina Faso, one of the poorest countries in the world, malaria is the main health challenge and malaria is estimated to be responsible for one third of all death there. The fight against malaria has to cope with more and more resistance. Artemisinin-based combination therapies remain the first line treatment against malaria even when therapy is expensive and resistances are starting to appear. Effective and cheap combination therapies are needed. In this thesis resistance potential of the standard drug Artemisinin was modelled. The structure model data support the results by Krishna and co-workers that this is a principal target for Artemisinins. Furthermore the complementary aspects in order to introduce methylene blue (MB) combination therapies were examined. Methylene blue, the first synthetic drug ever used against malaria, is a subversive substrate and specific inhibitor of P. falciparum glutathione reductase. The additive and multi-target effects of MB are here both modelled and tested regarding redox network attack in the malaria parasite. Under the influence of MB enzyme participating in redox protection are switched of and the parasite is exposed to oxidative stress. Furthermore it could be shown a convincing commitment of rural and urban populations in Burkina Faso to eradicate malaria using a MB combination drug. KW - Methylenblau KW - Malaria KW - Burkina Faso KW - Malaria KW - Burkina Faso KW - methylene blue Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72583 ER - TY - THES A1 - Zirbs, Dominik Sebastian T1 - Untersuchungen zur Effizienz einer hochaktiven antiretroviralen Therapie bei Patienten mit HIV-Infektion T1 - Research on the efficiency of HAART on HIV-infected persons N2 - Untersuchungen zur Effizienz einer hochaktiven antiretroviralen Therapie bei Patienten mit HIV-Infektion N2 - Research on the efficiency of HAART on HIV-infected persons KW - HIV KW - HAART KW - HIV KW - HAART Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28895 ER - TY - THES A1 - Zipplies, Theresa Leonora T1 - Fluoreszenzmarkierte Nanogele auf Poly(glycidol)-Basis - Herstellung, Charakterisierung und deren Interaktion in vitro T1 - Fluorescent Poly(glycidol)-based Nanogels - Synthesis, characterization and their interactions in vitro N2 - Ziel dieser Arbeit war die Herstellung fluoreszent markierter Präpolymere sowie deren Optimierung, die kontrollierte und reproduzierbare Synthese von redox-sensitiven und nicht redox-sensitiven NG mit und ohne Fluoreszenzmarkierung in einem durchschnittlichen Partikelgrößenbereich von 150 – 300 nm und mit einer Konzentration > 10*10 Partikel/ml, die Charakterisierung der NG, ihre Untersuchung bezüglich ihrer Stabilität und des Assoziationsverhaltens zu BSA sowie die Erlangung von Erkenntnissen bezüglich des Aufnahmemechanismus der NG in Abhängigkeit vom Transportpeptid Tat. Abschließend kann zusammenfassend gesagt werden: 1. Das große Potential von PG-basierten NG für biologische bzw. medizinische Einsatzgebiete konnte weiter untermauert werden. 2. Das mit Cy5-Alkin markierte PG PG-SH-Cy5 erscheint aufgrund des relativ hohen erreichten Markierungsgrades bei der Herstellung als aussichtsreichster Kandidat für weitere Untersuchungen. Diese Umsetzung besitzt noch Optimierungspotentiale bezüglich einer Verringerung des Polymerverlusts bei der Aufarbeitung, des erreichbaren Markierungsgrades und der Markierungsausbeute. Möglichkeiten, dies zu erreichen, wurden diskutiert. 3. Klare Aussagen über den Einfluss des esterhaltigen bzw. esterfreien Ausgangspolymers PG-SH auf die Konzentration und die Partikelgröße konnten aufgrund einer nicht ausreichenden Datenlage nicht getroffen werden. 4. Die esterhaltigen PG-SH-Moleküle erscheinen aufgrund ihrer Labilität gegenüber Hydrolyse für die NP-Synthese weniger geeignet (geringere Stabilität). 5. Die Charakterisierung der aus den markierten und unmarkierten Ausgangspolymeren hergestellten NG, welche teilweise zusätzlich mit dem Transportpeptid Tat funktionalisiert wurden, erfolgte mittels NTA und zeigt für die meisten Spezies relativ schmale, gut definierte, monomodale Größenverteilungen mit einem Maximum um 100-200 nm im Bereich von ca. 40 – max. 400 nm mit Partikelkonzentrationen im Bereich von 1010 - 1011 Partikeln/ml. 6. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass der untersuchte, von PG-SH abgeleitete NP-Typ (z. B. NG_3, redox-sensitiv unmarkiert) aufgrund seiner Einheitlichkeit, Partikelgröße und der Reproduzierbarkeit der Herstellung als gut geeignet für den geplanten Einsatz in biologischen Systemen erscheint. Von den weiter derivatisierten NG erscheinen die folgenden aufgrund der oben geschilderten Kriterien als besonders geeignet für den geplanten Einsatz in biologischen Systemen und weiterer Untersuchungen wert: NG680_(TAT)_1-4 (redox-sensitiv, markiert), NGCy5_(TAT)_1 (redox-sensitiv, markiert), NG_MA_2 (nicht redox-sensitiv, unmarkiert), NGCy7_MA_1 (nicht redox-sensitiv, markiert). Aufgrund des relativ hohen erreichbaren Markierungsgrades bei der Markierung der Ausgangspolymere erscheinen die mit Cy5-markierten Verbindungen als besonders vorteilhaft. 7. Die esterfreien, redox-sensitiven NP erwiesen sich bei 14-tägiger Lagerung unter physiologischen Bedingungen als stabil. Ihre Konzentration nahm über 14 Tage um ca. 60 % vom Ausgangswert ab. Gleichzeitig nahm der Teilchendurchmesser während des Beobachtungszeitraums um ca. 25 % zu. Die Abnahme der Teilchenzahl ist - zumindest teilweise - durch eine Vergrößerung des mittleren Teilchendurchmessers und mögliche Adsorptionseffekte an die Gefäßwände des Versuchsaufbaus zu erklären. 8. Die Konzentration der esterfreien, nicht redox-sensitiven NP verringert sich bei 14-tägiger Inkubation unter physiologischen Bedingungen deutlich auf ca. 10 % des Ausgangswerts. Der mittlere Durchmesser der Partikel bleibt innerhalb des Untersuchungszeitraums innerhalb der Fehlergrenzen konstant. Die starke Abnahme der Partikelkonzentration ist wahrscheinlich auf die Hydrolyse des verwendeten esterhaltigen Crosslinkers PEGDA zurückzuführen. Desweiteren sind Adsorptionsphänomene an Oberflächen des Versuchsaufbaus nicht auszuschließen. Insgesamt hervorzuheben ist die wesentlich höhere Stabiliät der redox-sensitiven NP unter den Versuchsbedingungen. Diese Substanzklasse sollte daher weiter verfolgt werden. 9. Es wurde gezeigt, dass sowohl die NG, die das Aufnahmeprotein Tat enthalten, als auch die NG ohne Tat mit Fluoreszenz-markiertem BSA (8,3 µg/ml) wechselwirken und zusammen mit diesem bei der Zentrifugation abgeschieden werden. Über die Art der Wechselwirkung kann keine Aussage getroffen werden. 10. Durch in vitro Zellaufnahmeuntersuchungen an Hela-Zellen konnte gezeigt werden, dass die mit Tat funktionalisierten, redox-sensitiven, Fluoreszenz-markierten NP von den Zellen aufgenommen werden. Die Aufnahme erfolgt über eine deutlich erkennbare Vesikelbildung, die an der Plasmamembran verstärkt beobachtet werden kann. Im Gegensatz hierzu konnte bei den nicht mit Tat funktionalisierten NP keine vergleichbare in vitro Zellaufnahme beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen insgesamt das große Potential der von Thiol-funktionalisierten PG abgeleiteten NG für die medizinische Forschung und zukünftige Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Es wird eine Reihe von Ansatzpunkten aufgezeigt, auf deren Basis weitere vertiefende Untersuchungen zur Charakterisierung und Optimierung sowie zu zukünftigen nutzbringenden Anwendungen vorgenommen werden sollten. N2 - Summary: Fluorescent Poly(glycidol)-based Nanogels - Synthesis, characterization and their interactions in vitro KW - Nanoparticles KW - Pharmaceutics KW - Nanopartikelcharakterisierung KW - Nanohydrogel KW - Polyglycidol KW - Nanoparticle Tracking Analysis KW - Fluoreszenzmarkierung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162645 ER - TY - THES A1 - Zipper, Catharina Tabea T1 - Validierungsstudie des „SUBsON“ - Narbenhernien-Operationsmodell zur offenen retromuskulären Netzimplantation mit Präparation des Fatty-Triangles T1 - Incisional hernia repair in a high‑fidelity silicone model “SUBsON” for open retro‑muscular mesh implantation with preparation of the fatty triangle: a validation study N2 - Die Narbenhernie stellt eine häufige Komplikation nach Laparotomien dar. Die Therapie der Narbenhernie erfolgt mittels chirurgischer Netzimplantation. Dieses Verfahren erfordert detaillierte anatomische Kenntnisse. Dem ethischen Imperativ folgend, wurde ein kosten-effizientes Modell entwickelt, welches den humanen Situs imitiert und an dem sich eine retromuskuläre Netzimplantation durchführen lässt. Das High-Fidelity-Modell besteht zum Hauptteil aus 2-Komponenten-Silikon. Das Modell wurde entwickelt und im Rahmen dieser Studie validiert. Zur Ermittlung der Testpersonenanzahl wurde die Methodik des sequentiellen Dreieckstests genutzt. Nachdem 6 Anfänger (PJ-Studierende) und 6 Könner (Fachärzte für Viszeralchirurgie) jeweils ein Modell operiert hatten, wurde die Kontent-, die Konstrukt- und die Kriterienvalidität untersucht. Anschließend wurde das Modell und die Operationsdurchführung mit drei Methoden untersucht. Zum einen füllten die Teilnehmenden einen Fragebogen bezüglich der Realitätsnahe des Modells direkt nach der Operation aus. Außerdem bewerteten drei verblindete Bewerter die Operationen anhand des Competency assessment tool (CAT), welcher eine modifizierte Version des Fragebogens nach Miskovic darstellt, nach den folgenden Subskalen: „Instrumentengebrauch“, „Umgang mit dem Gewebe“, „Mängel und Fehler“, „Qualität des Endprodukts“. Zuletzt wurden die operierten Modelle bezüglicher der „Endergebnisse“ autopsiert und bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass am SUBsON-Modell eine Narbenhernienoperation mit Netzimplantation authentisch durchgeführt werden kann. Die Testpersonen bewerteten das Modell als realitätsnah. Die Reliabilität war in allen Kategorien gut bis exzellent. Die Könner waren in allen Subskalen des CATs den Anfängern überlegen. Bei Betrachtung der Kriterienvalidität zeigte sich ein paradoxer Effekt: Bei der Präparation des Fatty Triangles erbrachten die Anfänger eine signifikant (p< 0,05) höhere Leistung als die Könner. Mögliche Erklärungen dafür sind mannigfaltig. Die Leistungsunterschiede zwischen Anfängern und Könnern bestätigen die Konstruktvalidität von Modell und Fragebogen sowie die Realitätsnähe des Modells. In dieser Studie konnten Defizite vor allem unter Könnern bezüglich anatomischer Kenntnisse bei der Präparation des Fatty Triangles aufgezeigt werden. Das Modell kann zukünftig genutzt werden, um die Netzimplantation und die Präparation des Fatty Triangles zu üben als auch um die chirurgischen Leistungen zu evaluieren. N2 - Incisional hernia is a common complication after laparotomy. Therapy is carried out by means of surgical mesh repair. This requires detailed anatomic knowledge. The literature also explains the proper preparation of the fatty triangle as challenging. Following the ethical imperative, a cost-efficient model for open median retromuscular mesh repair resembling the human body was developed, including the main anatomical structures related to the procedure. Based on two-component silicone a high-fidelity model on open retromuscular mesh repair was created and validated in a subsequent study. Sample size for validation of the model was determined by a sequential triangular test approach. After performing the operation on the model by six beginners (medical students) and six experts (surgeons), the content, construct und criterion validity was investigated. The study consisted of three different evaluation methods. Firstly, the participants evaluated in a questionnaire how realistic they perceived the model and its compounds to be. Secondly, three blinded-raters assessed the operations using a modified version of the Competency assessment tool (CAT) developed by Miskovic for the criteria: “instrument use”, “tissue handling”, “near misses and errors”, and “end-product quality”. Finally, the operated models were autopsied and rated regarding “final results”. The results show that the model authentically mimicked an open median retromuscular mesh repair. Participants considered the procedure to be realistic. Statistical reliability ranged from good to excellent in all categories. Construct-validity was confirmed with experts significantly outperforming beginners in all categories of the CAT. Criterion-validity revealed a paradox effect: beginners performed significantly better than experts (p < 0.05) when preparing the fatty triangle. Possible explanations for this are manifold. Performance differences between beginners and experts confirm construct-validity and thereby the realism of the model. This study also revealed deficits in anatomical comprehension of the fatty triangle preparation especially among experts and presents a model on which the mesh implantation and preparation of the fatty triangle can be practiced and evaluated. KW - Narbenhernie KW - Validierung KW - Konstruktvalidität KW - Simulation KW - Hernie KW - Fatty Triangle KW - incisional hernia KW - Sublay Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219649 ER - TY - THES A1 - Zipfel, Julian T1 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease T1 - Disturbed B cell and DC-Homeostasis in Pediatric cGVHD Patients-Cocultivation Experiments and Review of the Literature N2 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease N2 - B cells and DCs are suspected to play an important role in the pathogenesis of cGvHD, which is a serious complication of HSCT with high morbidity. It is characterized by immune responses of donor immune cells against recipient-derived antigens. Pathogenesis is not yet fully understood, however reconstitution of B cells after HSCT has similarities to physiologic ontogeny. Immunophenotyping and co-cultivation-experiments of B cells and DCs from pediatric patients with cGvHD as well as healthy donors were conducted. Significant differences between patients and healthy donors were observed with increased memory, transitional, CD69+ and CD86+ phenotype and lower levels of naïve B cells due to apoptosis. Co-cultivation revealed this to be primarily B cell-dependent without major effects of and with DCs. There was a decreased CD11c- phenotype in patients and less apoptosis of DCs. Our data suggest a disturbed homeostasis in B cells with increased memory phenotype in patients, whereas DCs could not influence these differences, therefore DCs are not imposing as promising targets. B cell-dependent approaches should be further investigated. KW - Pädiatrie KW - Onkologie KW - cGvHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002 ER - TY - THES A1 - Zipf, Matthias T1 - Berührungslose Temperaturmessung an Gasen und keramisch beschichteten Oberflächen bei hohen Temperaturen T1 - Non-contact temperature measurement of gases and ceramic coated surfaces N2 - Stationäre Gasturbinen können von großer Bedeutung für die Verlangsamung des Klima-wandels und bei der Bewältigung der Energiewende sein. Für die Weiterentwicklung von Gasturbinen zu höheren Betriebstemperaturen und damit einhergehend zu höheren Wirkungs-graden werden berührungslose Messverfahren zur Ermittlung der Oberflächentemperatur von Turbinenschaufeln und der Gastemperatur der heißen Verbrennungsgase während des Be-triebs benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit werden daher Methoden der berührungslosen Tem-peraturmessung unter Verwendung von Infrarotstrahlung untersucht. Die berührungslose Messung der Oberflächentemperatur moderner Turbinenschaufeln muss aufgrund derer infrarot-optischer Oberflächeneigenschaften im Wellenlängenbereich des mitt-leren Infrarots durchgeführt werden, in welchem die Turbinenbrenngase starke Absorptions-banden aufweisen. Zur Entwicklung eines adäquaten Strahlungsthermometers für diesen Zweck wurden im Rahmen dieser Arbeit daher durch Ermittlung von Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid und Wasserdampf bei hohen Temperaturen und Drücken in einer ei-gens hierfür konstruierten Heißgas-Messzelle zunächst Wellenlängenbereiche identifiziert, in welchen die geplanten Messungen möglich sind. Anschließend wurde der Prototyp eines ent-sprechend konfigurierten Strahlungsthermometers im Zuge des Testlaufes einer vollskaligen Gasturbine erfolgreich erprobt. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei mögliche Verfahren zur berührungslosen Gastemperaturmessung untersucht. Das erste untersuchte Verfahren setzt ebenfalls auf Strah-lungsthermometrie. Dieses Verfahren sieht vor, aufgrund der Temperaturabhängigkeit des spektralen Transmissionsgrades in den Randbereichen von gesättigten Absorptionsbanden von Gasen aus der in diesen Bereichen transmittierten spektralen Strahldichte auf die Gastempera-tur zu schließen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Voruntersuchungen für dieses Tempera-turmessverfahren durchgeführt. So konnten auf der Grundlage von experimentell ermittelten Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid bei Drücken zwischen 5 kPa und 600 kPa und Gastemperaturen zwischen Raumtemperatur und 1073 K für das geplante Verfahren nutzbare Wellenlängenintervalle insbesondere im Bereich der Kohlenstoffdioxid-Bande bei 4,26 µm identifiziert werden. Das zweite im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Verfahren zur berührungslosen Gastem-peraturmessung basiert auf der Temperaturabhängigkeit der Wellenlängenposition der Trans-missionsminima der Absorptionsbanden von infrarot-aktiven Gasen. Im Hinblick darauf wur-de dieses Phänomen anhand von experimentell bestimmten hochaufgelösten Transmissions-spektren von Kohlenstoffdioxid überprüft. Weiterhin wurden mögliche Wellenlängenbereiche identifiziert und hinsichtlich ihrer Eignung für das geplante Verfahren charakterisiert. Als am vielversprechendsten erwiesen sich hierbei Teilbanden in den Bereichen um 2,7 µm und um 9,2 µm. Unter Beimischung von Stickstoff mit Partialdrücken von bis zu 390 kPa erwies sich zudem auch die Bande bei 4,26 µm als geeignet. Die im Rahmen dieser Arbeit experimentell ermittelten Transmissionsspektren konnten dar-über hinaus schließlich durch Vergleich mit entsprechenden HITRAN-Simulationen verifiziert werden. N2 - Stationary gas turbines can be of significant importance for slowing down climate change and for the handling of the energy transition. The goal of the further development of gas tur-bines is to increase the operating temperatures and in consequence the efficiency factor. For this purpose, non-contact measurement methods are required to determine the surface temper-ature of turbine blades and the gas temperature of the hot combustion gases during operation. Therefore, methods of non-contact temperature measurement using infrared radiation are in-vestigated in this work. Due to the infrared-optical surface properties of modern turbine blades, non-contact tem-perature measurement has to be carried out in the mid-infrared wavelength range, where com-bustion gases of gas turbines have strong absorption bands. In order to develop an adequate radiation thermometer for this purpose, as a first step in this work, wavelength ranges were identified by determining the transmission spectra of carbon dioxide and water vapor at high temperatures and pressures in which the planned measurements are possible. Therefore, a spe-cial high-temperature high-pressure gas cell was developed. Then the prototype of a radiation thermometer, which was configured for measurements in the wavelength region identified before, was successfully tested in a full-scale gas turbine. Furthermore, two possible methods for non-contact gas temperature measurement were in-vestigated in the scope of this work. The first method examined also relies on radiation ther-mometry. Within this method, it is planned to obtain the gas temperature from the measure-ment of the spectral radiance that is transmitted in the wavelength region of the edge of a sat-urated absorption band of the gas, due to the temperature dependence of the spectral transmit-tance in this wavelength region. In this work, preliminary investigations for this temperature measurement method were carried out. Based on experimentally determined transmission spectra of carbon dioxide at pressures between 5 kPa and 600 kPa and at temperatures be-tween room temperature and 1073 K, wavelength intervals were identified that are suitable for the planned measurement method. Especially in the region of the carbon dioxide band at 4.26 µm, appropriate intervals could be found. The second method for non-contact gas temperature measurement investigated in this the-sis is based on the temperature dependence of the wavelength position of the transmission minima of the absorption bands of infrared-active gases. Therefore, this phenomenon was in-vestigated using experimentally determined high-resolution transmission spectra of carbon dioxide. Furthermore, suitable wavelength ranges with appropriate absorption bands were identified and characterized. The most promising sub-bands were found in the wavelength regions around 2.7 µm and 9.2 µm. Under addition of nitrogen with partial pressures up to 390 kPa, the carbon dioxide band at 4.26 µm also turned out to be suitable for the planned temperature measurement method. Finally, the experimentally gathered transmission spectra, which were obtained in the scope of this work, could be verified by a comparison with corresponding HITRAN-simulations. KW - Pyrometrie KW - Gas KW - thermal barrier coating Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240248 ER - TY - THES A1 - Zinser, Madeleine T1 - Herstellung monoklonaler Antikörper gegen das von Aspergillus fumigatus produzierte Gift Gliotoxin T1 - Production Of Monoclonal Antibodies Specific For An Aspergillus Metabolite Called Gliotoxin N2 - Diese Arbeit befasst sich mit der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen Gliotoxin und eine Charakterisierung der Eigenschaften dieser Antikörper sowie ihrer Fab-Fragmente im ELISA sowie in Zellkulturen. Insgesamt konnten fünf monoklonale Antikörper generiert werden, die spezifisch für das Mykotoxin Gliotoxin waren. N2 - This work focuses at the production of Gliotoxin specific monoclonal antibodies and their characterization as well as their fab fragments in ELISA and cell culture. All in all, five specific antibodies could be isolated. KW - Gliotoxin KW - Monoklonaler Antikörper KW - Gliotoxin KW - Monoklonaler Antikörper KW - Monoclonal Antibodies Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98419 ER - TY - THES A1 - Zinnitsch, Sabrina T1 - DNA-Strangbruchinduktion, Mikrokernbildung, Zellzyklusalteration und Apoptose durch Zahnwerkstoffe in humanen Lymphozyten T1 - DNA strand breake induction, micronuclei formation, cell cycle alteration and apoptosis through dental materials in human lymphocytes N2 - Die Zahnwerkstoffe HEMA (Hydroxyethylmethacrylat) und TEGDMA (Triethylenglycol-dimethacrylat) gehören zu den so genannten Restmonomeren. Sie liegen nach der Polymerisation noch ungebunden vor und werden anschließend freigesetzt. Sie gelangen in den Organismus über die Pulpa, die Gingiva oder über den Speichel und können biologisch wirksam werden. Bisherige Studien zeigen dosisabhängige mutagene Effekte in tierischen und menschlichen Zellen. HEMA und TEGDMA führen zu DNA-Strangbrüchen, Mikrokernbildung, Apoptosen und nehmen Einfluss auf den Zellzyklus (G1- und G2-Verzögerung). Ebenso wurden ein allergenes Potential und eine toxische Wirkung auf die Niere beschrieben. In dieser Arbeit wurden genotoxische Effekte von HEMA und TEGDMA in humanen Lymphozyten in Konzentrationsbereichen überprüft, wie sie auch im Körper auftreten können. Hierfür wurden die Lymphozyten 24 Stunden mit 10 µM, 100 µM und 1 mM HEMA und mit 1 µM, 10 µM und 100 µM TEGDMA behandelt. Mit dem Comet Assay werden DNA-Einzel- und Doppelstrangbrüche sowie die Reparatur zuvor induzierter DNA-Schäden erfasst. Durch die Modifikation des Comet Assay mit dem Fpg-Protein werden zusätzlich oxidativ geschädigte Basen mit hoher Sensitivität nachgewiesen. Der Mikrokerntest weist manifeste DNA-Schäden auf DNA-Ebene in Form von Mikrokernen nach. Daneben lassen sich auch andere zelluläre Reaktionen wie Mitosen und Apoptosen sowie die Proliferationsrate der Zellen bestimmen. Der Chromosomen-aberrationstest dient zum Nachweis von Veränderungen in der Struktur und/oder in der Anzahl von Chromosomen eines Genoms. Mit dem Schwesterchromatidaustauschtest werden ebenfalls Chromosomenmutationen nachgewiesen. Durchflusszytometrische Methoden werden zum Nachweis von Apoptosen und zur Zellzyklusanalyse eingesetzt. Im herkömmlichen Comet Assay zeigen HEMA und TEGDMA keine signifikante Wirkung auf die DNA (OTM < 2). Es kann aber gezeigt werden, dass die Behandlung mit Fpg zu einer Verdoppelung des OTM führt. Bei 1 mM HEMA und 100 µM TEGDMA wird dadurch das OTM auf > 2 angehoben. HEMA und TEGDMA wirken sich nicht auf die Mikrokernbildung aus, jedoch wird durch den Mikrokerntest ab 1 mM HEMA und 100 µM TEGDMA eine Einflussnahme auf die Proliferation gezeigt. Die Rate früher (< 10%) und später Apoptosen Apoptosen (< 4 %) bleibt im Durchschnitt weitgehend konstant. Eine Ausnahme sind 1 mM HEMA, die die frühen Apoptosen auf > 10 % anheben. Eine Einflussnahme auf den Zellzyklus, in Form einer Verzögerung, üben 1 mM HEMA in der S-Phase und 100 µM TEGDMA in der G1-Phase aus. In den Chromosomentests werden einerseits ein dosisabhängiger Anstieg der Aberrationen und andererseits vermehrte Chromatidaustausche beobachtet. In dieser Arbeit wird die Verbindung von HEMA und TEGDMA zu oxidativen Stress im Comet Assay mit Fpg gezeigt. Da die tatsächlich in vivo erreichbaren Konzentrationen unter 100 µM liegen, ist zu schließen, dass HEMA und TEGDMA in diesem niedrigen Konzentrationsbereich keine nachteiligen Effekte ausüben, denn nur die hohen Konzentrationen (1 mM HEMA, 100 µM TEGDMA) sind in der Lage eine genotoxische Wirkung zu entfalten. Jedoch kann das Auslösen von Mutationen mit dem Chromosomenaberrationstest und Schwesterchromatidaustauschtest bestätigt werden. Um das Schädigungsprofil dieser häufig eingesetzten Zahnwerkstoffe detaillierter beschreiben zu können, müssen Untersuchungen auf Chromatidebene intensiviert werden. N2 - The dental materials HEMA (2-hydroxyethylmethacrylate) and TEGDMA (triethylengylcol-dimethacrylate) belong to the so-called rest monomers. After the polymerisation they are still unbound and can be released afterwards. They reach the organism through the pulp, the gingiva or through the saliva and can become biological effective. Present studies indicate dose-dependent mutagene effects in animal and human cells. HEMA and TEGDMA induce DNA strand breaks, micronuclei formation, apoptosis and have influence on the cell cycle (G1 and G2 delay). Also an allergic potential and a toxic effect on kidneys were described. In this study genotoxic effects were checked by HEMA and TEGDMA in human lymphocytes in concentration areas as they can also appear in the body. The lymphocytes were treated 24 hours with 10 µM, 100 µM and 1 mM HEMA and with 1 µM, 10 µM and 100 µM TEGDMA. With the comet assay DNA single and double strand breaks as well as the repair before induced DNA damage are grasped. By the modification of the comet assay with the Fpg protein oxidative injured bases are proved in addition with high sensitivity. The micronucleus test proves manifest DNA damages at DNA level in the form of micronuclei. Beside other cellular reactions like mitosis and apoptosis as well as the proliferation of the cell can also be determined. The chromosomal aberration test serves for the proof of changes in the structure and/or in the number of chromosomes of a genome. With the sister chromatid exchange test chromosomal mutations are also proved. Flow cytometric methods are used to the proof by apoptosis and to the cell cycle analysis. In the conventional comet assay HEMA and TEGDMA indicate no significant effect at the DNA (OTM < 2). However, it can be shown that the treatment with Fpg leads to a duplication of the OTM. At 1 mM HEMA and 100 µM TEGDMA the OTM is thereby raised on >2. HEMA and TEGDMA do not affect the induction of micronuclei, however the micronucleus test indicate a intervention on the proliferation from 1 mM HEMA and 100 µM TEGDMA. The rate earlier (< 10 %) and late apoptosis (< 4 %) remains widely steady on average. An exception is 1 mM HEMA which raise the early apoptosis on > 10 %. 1mM HEMA have an influence on the cell cycle, in form of a delay, in the S phase and 100 µM TEGDMA in the G1 phase. In the chromosomal tests are observed dose-dependent increase of the aberrations on the one hand and increased chromatid exchanges on the other hand. In this study the connection is shown by HEMA and TEGDMA to oxidative stress in the comet assay with Fpg. Because the really in vivo available concentration lie under 100 µM, is to be closed that HEMA and TEGDMA exert no disadvantageous effects in this low concentration area, because only the high concentrations (1 mM HEMA and 100 µM TEGDMA) are able to unfold a genotoxic effect. However, the release of mutations can be confirmed by the chromosomal aberration test and the sister chromatid exchange test. To be able to describe the damage profile of these often used dental materials more detailed investigations on chromatid level must be intensified. KW - Hydroxyethylmethacrylate KW - Comet Assay KW - Apoptosis KW - Mutagenität KW - Cytotoxizität KW - Komposit KW - Chromosomenaberration KW - Zellzyklus KW - Triethylenglycoldimethacrylat KW - Mikrokernbildung KW - Zellzyklusalteration KW - Schwesterchromatidaustausch KW - triethylenglycoldimethacrylate KW - micronuclei formation KW - cell cycle alteration KW - sister chromatid exchange Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53835 ER - TY - THES A1 - Zinner, Martin Gerhard T1 - Adsorbat-induzierte Oberflächensysteme und ultra-dünne intermetallische Legierungsfilme im Fokus der niederenergetischen Elektronenbeugung und spektroskopischer Analysemethoden T1 - Adsorbate-unduced surface systems and ultra-thin intermetallic alloy films in the focus of low-energy electron diffraction and spectroscopic analysis methods N2 - Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden mit unterschiedlichen Analysemethoden die Korrelationen zwischen den strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften von Selten Erd-basierten intermetallischen Oberflächenlegierungen anhand der beiden Probensysteme LaPt$_5$/Pt(111) und CePt$_5$/Pt(111) untersucht. Darüber hinaus werden die strukturellen Eigenschaften von Adsorbat-induzierten Oberflächenrekonstruktionen im sub-ML Bereich in reduzierten Dimensionen auf der Halbleiteroberfläche Si(111) anhand der beiden Materialsysteme Si(111)-(5$\times$2)-Au und Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn mit der Methode LEED-IV analysiert. Das erste experimentelle Kapitel dieser Arbeit behandelt die intermetallische Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111), die sich ausbildet wenn La-Atome auf einem sauberen Pt(111)-Substrat abgeschieden werden und anschließend thermische Energie hinzugefügt wird. Die Dicke der gebildeten Legierung lässt sich über die zuvor angebotene Menge an La-Atomen variieren und resultiert aufgrund der Gitterfehlanpassung von Pt(111) und den obenauf liegenden LaPt$_5$-Filmen in sechs unterschiedliche Beugungsmuster im LEED, deren Überstrukturvektoren durch zwei unterschiedliche Rotationsausrichtungen in Bezug auf das Gitter des Substrats und unterschiedlichen lateralen Gitterkonstanten der Filme gekennzeichnet sind. Die atomare Struktur kann auf eine gemeinsame Kristallstruktur zurückgeführt werden, deren Stöchiometrie aus dickenabhängigen AES-Messungen zu LaPt$_5$ mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage bestimmt werden konnte. Die Ergebnisse einer durchgeführten LEED-IV Studie bestätigen das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur, wobei die Oberflächenterminierungslage im Vergleich zum Volumengitter ein zusätzliches Pt-Atom pro Einheitszelle aufweist, das zusätzlich um einen Wert von \unit{0.26}{\angstrom} aus der Oberfläche hervorsteht. Die La-Atome, die direkt unterhalb der Terminierungslage liegen, erfahren eine Verschiebung in entgegengesetzter Richtung, so dass im Vergleich zum Volumen der Filme eine lokal veränderte Symmetrie im oberflächennahen Bereich vorherrscht und sich auf die elektronischen Eigenschaften der LaPt$_5$-Filme auswirkt. Darüber hinaus wurden die Schwingungseigenschaften der LaPt$_5$-Filme mittels der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie bestimmt, bei der die auftretenden Schwingungspeaks durch die Kenntnis der atomaren Struktur und mit Überlegungen aus der Gruppentheorie unterschiedlichen Tiefenbereichen der LaPt$_5$-Filme (Volumen und Oberfläche) zugewiesen werden konnten. Im zweiten experimentellen Kapitel liegt der Fokus auf der atomaren Struktur sowie auf den elektronischen und magnetischen Eigenschaften des Kondo- und Schwerfermionensystems CePt$_5$/Pt(111). In Abhängigkeit von der vor dem Legierungsprozess angebotenen Menge an Ce-Atomen auf dem Pt(111)-Substrat konnten insgesamt sieben verschiedene LEED-Phasen der CePt$_5$-Filme identifiziert werden, deren jeweilige Oberflächenrekonstruktionen durch eine unterschiedliche Rotationsausrichtung in Bezug auf das Pt(111)-Substrat gekennzeichnet sind. Zusätzlich ist die laterale Gitterkonstante einem Prozess aus Verspannung und Dehnung aufgrund der Gitterfehlanpassung von Film und Substrat ausgesetzt. Eine durchgeführte LEED-IV Analyse bestätigt das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage, deren Pt$_3$-Kagom\'{e}-Lage im Vergleich zum Volumengitter mit einem zusätzlichen Pt-Atom pro Einheitszelle gefüllt ist. Die strukturellen Ergebnisse stimmen mit erzielten Resultaten aus früheren Arbeiten überein und verdeutlichen zudem die isostrukturellen Eigenschaften zur intermetallischen Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111). Dies ermöglicht durch geeignete Vergleichsexperimente an LaPt$_5$/Pt(111) die induzierten Phänomene der $4f$-Elektronen bezüglich des Kondo- und Schwerfermionenverhaltens bei CePt$_5$/Pt(111) zu bestimmen, da La-Atome in ihrem atomaren Aufbau keine $4f$-Elektronen beherbergen. Mit der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie aufgenommene Spektren anhand von unterschiedlich dicken CePt$_5$-Filmen beinhalten sowohl charakteristische Schwingungspeaks als auch elektronische Übergänge. Das spektroskopische Verhalten der Schwingungspeaks zeigt dabei nicht nur Gemeinsamkeiten zu LaPt$_5$/Pt(111) bei der Zuweisung der Schwingungsmoden zu den jeweiligen Tiefenbereichen in den CePt$_5$-Filmen, sondern es treten auch Unterschiede auf, da eine CePt$_5$-Schwingungsmode einem anormalen Temperaturverhalten unterliegt, das auf die Wechselwirkung mit den $4f$-Elektronen zurückzuführen ist. Weitere spezifische Raman-Signaturen, die elektronischen Übergängen in Form von Kristallfeldniveauaufspaltungen der $4f$-Elektronen von Ce zugewiesen werden konnten, resultieren ebenfalls aus unterschiedlichen Regionen der CePt$_5$-Filme (Oberfläche, inneres Volumen, Interface). Die magnetischen Eigenschaften der CePt$_5$-Filme wurden mit XAS und XMCD an den Ce M$_{4,5}$-Kanten in Abhängigkeit von der Temperatur, dem Einfallswinkel, der Filmdicke und der Stärke des Magnetfelds analysiert. Die markanten Übergänge zwischen unterschiedlichen Curie-Weiss-Regimen in der inversen Suszeptibilität erlauben Rückschlüsse über das Kristallfeldaufspaltungsschema, die Kondo- und die RKKY-Wechselwirkung und korrelieren mit der Ce-Valenz. Zudem konnte bei tiefen Temperaturen ein Übergang in den kohärenten Schwerfermionen-Zustand für alle untersuchten CePt$_5$-Filmdicken in dieser Arbeit nachgewiesen werden. Durch die Vorhersage eines metamagnetischen Lifshitz-Übergangs für diese Filme, der sich in der Magnetfeldabhängigkeit des magnetischen Moments äußert, konnte durch die Aufnahme von Magnetisierungskurven bei tiefen Temperaturen und hohen Magnetfeldern auf zwei weitere charakteristische Energieskalen der renormalisierten Bandstruktur zugegriffen werden. Das dritte experimentelle Kapitel widmet sich der mit LEED und LEED-IV durchgeführten Aufklärung der atomaren Struktur eines quasi-eindimensionalen Elektronensystems, bei dem sich die gebildeten Au-Nanodrähte auf der Si(111)-Oberfläche durch eine Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion beschreiben lassen. Die aufgenommenen LEED-Bilder mit ihren markanten Beugungsreflexen und sogenannten Streifen deuten auf drei gleichwertige Rotationsdomänen, die jeweils um einen Winkel von \unit{120}{\degree} gegeneinander gedreht sind, auf der Oberfläche hin. Zudem konnte aus einer Simulation der Beugungsbilder das Auftreten von Streifen durch drei zusätzliche Spiegeldomänen, die eine Phasenverschiebung von einem halben Überstrukturvektor einführen und bei einer sorgfältigen LEED-IV Analyse ebenfalls berücksichtigt werden sollten, erklärt werden. Aus den in der Literatur nach einer zweiten Rekalibrierung der nötigen Menge an Au-Atomen zur Ausbildung der Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion in den letzten Jahren heftig diskutierten Strukturmodellen gibt das von Kwon und Kang aufgestellte Geometriemodell (KK-Modell) die beobachteten energieabhängigen Intensitätsmodulationen in den experimentellen Daten beim Vergleich mit theoretisch berechneten IV-Kurven am besten wieder. Für dieses Modell nimmt der R-Faktor nach Pendry bei den unabhängig voneinander betrachteten drei Energieserien unter verschiedenen Einfallswinkeln der Elektronen auf die Probenoberfläche stets den kleinsten Wert an. Unter der expliziten Berücksichtigung von Si-Adatomen, die sich zusätzlich auf der Oberfläche befinden und in einer (5$\times$4)-Einheitszelle beschrieben werden können, bleibt das KK-Modell das zu präferierende Strukturmodell zur Beschreibung der ausgebildeten Au-Ketten und der Si-Honigwabenstruktur bei der Si(111)-(5$\times$2)-Au Oberflächenrekonstruktion. Im letzten experimentellen Kapitel wird ein zweidimensionales Elektronensystem -- die $\alpha$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Oberflächenrekonstruktion, die sich bei 1/3 ML an Sn-Adsorbaten auf dem Si(111)-Substrat ausbildet -- im Hinblick auf die atomare Struktur bei Raumtemperatur mit LEED und LEED-IV untersucht. Aus den insgesamt sechs in die Analyse aufgenommenen Strukturmodellen, bei denen die Sn-Atome innerhalb der rekonstruierten ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Einheitszelle unterschiedliche Adsorptionsplätze auf einer ideal terminierten Si(111)-Oberfläche einnehmen, konnte ein Legierungsverhalten, wie es bei der $\gamma$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Phase auftritt, ausgeschlossen werden. Die Sn-Atome ordnen sich ausschließlich auf der Oberfläche neu an und führen zu einer Relaxation des darunterliegenden Substrats, deren atomare Verschiebungen sich bis in die sechste Si-Lage nachverfolgen lassen. Im Vergleich zu früheren Strukturaufklärungen an diesem Materialsystem bestätigt diese Analyse, dass sich die abgeschiedenen Sn-Atome auf T$_4$-Adsorptionsplätzen energetisch günstig anlagern, wobei die bei drei unterschiedlichen Einfallswinkeln aufgenommenen experimentellen Daten an unterschiedlichen Probenpositionen auf ein vorhandenes bzw. fehlendes Si-Atom auf einem S$_5$-Gitterplatz im darunterliegenden Si(111)-Substrat hindeuten. Außerdem konnte das theoretisch vorhergesagte dynamische Fluktuations-Modell aufgrund der sehr stark erhöhten thermischen Auslenkungen der Sn-Atome aus ihrer Gleichgewichtslage in den Modellrechnungen zur dynamischen Streutheorie nachgewiesen werden. Dies könnte neben den unregelmäßig angeordneten Si-Fehlstellen eine Ursache für das Ausbleiben des strukturell reversiblen Phasenübergangs von einer ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Phase zu einer (3$\times$3)-Phase bei tiefen Temperaturen, wie er beispielsweise beim elektronisch vergleichbaren Adsorbatsystem Ge(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn auftritt, sein. N2 - In the scope of the present PhD thesis the correlations between the structural, electronic, and magnetic properties of rare earth-based intermetallic surface compounds are examined by means of different analysis methods on the basis of the two sample systems LaPt$_5$/Pt(111) and CePt$_5$/Pt(111). In addition, the structural properties of adsorbate-induced surface reconstructions in the sub-ML range in reduced dimensions on the semiconductor surface Si(111) are analyzed on the basis of the two material systems Si(111)-(5$\times$2)-Au and Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn with LEED-IV. The first experimental chapter of this thesis deals with the intermetallic surface compound LaPt$_5$/Pt(111). LaPt$_5$/Pt(111) forms when La atoms are deposited onto a clean Pt(111) substrate and subsequently thermal energy is applied. The thickness of the intermetallic film can be varied over the amount of La atoms offered before the alloying process and results in a total of six different diffraction patterns in LEED due to the lattice mismatch of Pt(111) and the LaPt$_5$ films on top. The superstructure vectors of the films formed are characterized by two different rotational orientations with respect to the lattice of the substrate and different lateral lattice constants of the films. The atomic structure can be traced back to a common crystal structure whose stoichiometry could be determined out of thickness dependent AES measurements to LaPt$_5$ with a Pt-rich surface termination layer. The results of a LEED-IV study confirm the growth of the films in the CaCu$_5$ structure, where the surface termination layer contains an additional Pt atom per unit cell compared to the bulk lattice. Additionally, this Pt atom protrudes from the surface by a value of \unit{0.26}{\angstrom}. The La atoms directly underneath the termination layer are shifted in opposite direction and therefore a locally changed symmetry prevails in the near surface region compared to the volume of the films and furthermore the electronic properties of the LaPt$_5$ films are affected. In addition, the vibrational properties of the LaPt$_5$ films were determined by means of polarized in situ Raman spectroscopy, in which the occurring vibrational peaks could be assigned to different depth regions of the LaPt$_5$ films (volume and surface) by knowledge of the detailed atomic structure and further considerations from group theory. In the second experimental chapter, the focus is put on the atomic structure and the electronic and magnetic properties of the Kondo- and heavy-fermion system CePt$_5$/Pt(111). Depending on the amount of Ce atoms offered before the alloying process on the Pt(111) substrate, a total of seven different LEED phases of the CePt$_5$ films could be identified, whose respective surface reconstructions are characterized by two different rotational orientations with respect to the Pt(111) substrate. Additionally the lateral lattice constant of the films are exposed to a process of stress and strain due to the lattice mismatch between film and substrate. A LEED-IV analysis confirms the growth of the films in the CaCu$_5$ structure with a Pt-rich surface termination layer whose Pt$_3$-Kagom\'{e} layer is filled with one additional Pt atom per unit cell compared to the bulk lattice. The structural results agree with results obtained in earlier studies and furthermore also illustrate the isostructural properties towards the intermetallic surface compound LaPt$_5$/Pt(111). The structural agreement between the two intermetallic surface compounds allows the determination of the $4f$ electrons induced phenomena with respect to the Kondo- and heavy-fermion behavior in CePt$_5$/Pt(111) by suitable comparative experiments on LaPt$_5$/Pt(111), since La atoms in their atomic structure do not contain $4f$ electrons. Spectra recorded with polarized in situ Raman spectroscopy of CePt$_5$ films with different film thicknesses contain both characteristic vibrational peaks and signatures of electronic transitions. The spectroscopic behavior of the vibrational peaks show similarities to LaPt$_5$/Pt(111) in the assignment of the vibrational modes to the respective depth regions in the CePt$_5$ films, but also differences occur, since one vibrational mode of CePt$_5$ is subject to an anomalous temperature behavior, which is attributed to the interaction with the $4f$ electrons. Further specific Raman signatures, which could be assigned to electronic transitions in form of level splitting of the $4f$ electron of the Ce atoms due to the crystal field of the Pt atoms, also originate from different depth regions of the CePt$_5$ films (surface, inner volume, interface). The magnetic properties of the CePt$_5$ films were analyzed with XAS and XMCD at the Ce M$_{4,5}$ edges as a function of temperature, angle of incidence, film thickness, and magnetic field strength. The prominent transitions in the inverse susceptibility between different Curie-Weiss regimes allow conclusions to be drawn about the crystal field splitting scheme, the Kondo- and RKKY-interactions and show a significant correlation with the Ce-valence. Furthermore, for all investigated CePt$_5$ film thicknesses in this thesis at low temperatures a transition to the coherent heavy-fermion state could be detected. By predicting a metamagnetic Lifshitz transition for these films, which is expressed in the magnetic field dependence of the magnetic moment, two further characteristic energy scales of the renormalized band structure could be accessed by recording magnetization curves at low temperatures and high magnetic fields. The third experimental chapter is devoted to the elucidation of the atomic structure of a quasi one-dimensional electron system with LEED and LEED-IV, in which the Au nanowires formed on the Si(111) surface can be described by a Si(111)-(5$\times$2)-Au reconstruction. The recorded LEED images include both a striking diffraction pattern and so-called diffraction streaks indicative for the existence of three equivalent rotational domains on the reconstructed surface, rotated by an angle of \unit{120}{\degree} against each other. In addition, the occurrence of diffraction streaks in the observed diffraction pattern could be explained through a theoretical simulation by the existence of three additional mirror domains on the surface, which introduce a phase shift of half a superstructure vector and should also be considered in a thorough LEED-IV analysis. From the structural models discussed vigorously in recent years in the literature after the introduction of a second recalibration of the necessary amount of Au atoms required for the formation of the Si(111)-(5$\times$2)-Au reconstruction, the geometry model established by Kwon and Kang (KK model) reflects best the observed energy-dependent intensity modulations in the experimental data when compared with calculated IV curves. For this model, the R-factor by Pendry always adopts its smallest value for the three energy series considered independently of each other at different angles of incidence of the electrons on the sample surface. Furthermore, even under explicit consideration of Si adatoms, which are additionally located on top of the reconstructed surface and can be described in a (5$\times$4) unit cell, the KK model remains the preferred structural model for the description of the Au chains formed and the Si honeycomb structure of the Si(111)-(5$\times$2)-Au surface reconstruction. In the final experimental chapter, a two-dimensional electron system -- the $\alpha$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn surface reconstruction, which is formed at a total coverage of 1/3 ML of Sn adsorbates on the Si(111) substrate -- is investigated with regard to the atomic structure at room temperature with LEED and LEED-IV. From a total of six structural models included in the analysis, in which the Sn atoms on an ideally terminated Si(111) surface occupy different adsorption sites within the reconstructed ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$ unit cell, it was possible to exclude alloying such as observed for the $\gamma$- Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn phase. The Sn atoms rearrange exclusively on the surface and lead to a relaxation of the underlying substrate, whose atomic displacements can be traced back to the sixth Si layer. In comparison to earlier structural investigations conducted on this material system, the presented analysis confirms that the deposited Sn atoms are energetically favorably deposited at T$_4$ adsorption sites. Furthermore, the experimental data recorded at three different angles of incidence from different positions on the sample show indications of an existing and/or missing Si atom on a S$_5$ lattice site in the underlying Si(111) substrate. In addition, the theoretical prediction of the dynamic fluctuation model for this surface reconstruction could be proven in the model calculations of the dynamic scattering theory due to the very strongly increased thermal displacements of the Sn atoms from their equilibrium position. Besides from the irregularly arranged Si defects, this could be a hint for the absence of the reversible structural phase transition at low temperatures from a ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$ phase to a (3$\times$3) phase, as it occurs in the electronically comparable adsorbate system Ge(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn. KW - Schwere-Fermionen-System KW - LEED KW - Magnetischer Röntgenzirkulardichroismus KW - Raman-Spektroskopie KW - Kristallfeld KW - dünne intermetallische Filme KW - geordnete Metalladsorbate auf Halbleiteroberflächen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192749 ER - TY - THES A1 - Zinn, Carmen T1 - Bestimmung der Körperzusammensetzung bei gesunden Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Kraniopharyngeom mittels Bioelektrischer Impedanzmessung und Anthropometrie T1 - Determination od body-composition by bioelectrical impedance and anthropometry in patients with craniopharyngioma and healthy children N2 - In der Verlaufskontrolle von Patienten mit Adipositas erleichtern zuverlässige und einfach durchführbare Methoden zur Untersuchung der Körperzusammensetzung die Beurteilung des Ernährungszustandes. Hierzu bieten sich anthropometrische Verfahren sowie die Bioelektrische Impedanzmessung an. Patienten mit Kraniopharyngeom und gesunde Kinder und Jugendliche wurden diesbezüglich untersucht. 344 gesunde Probanden und 26 Patienten mit Kraniopharyngeom wurden untersucht hinsichtlich Impedanz, BMI und Hautfaltendicke. Die Fettfreie Masse bzw. der Körperfettanteil wurde nach Formeln errechnet. Als Referenzmethode diente für die Kraniopharyngeompatienten die Zwei-Energie-Röntgenabsorptiometrie (DXA). Anhand der Daten von 344 gesunden Kindern und Jugendlichen wurden Normalwerte für BI, BMI und Hautfaltendicken erarbeitet. Es ließ sich ein statistisch signifikanter Unterschied der beiden Geschlechter im Hinblick auf die gemessene Hautfaltendicke, die Impedanz und den aus der Impedanz errechneten Körperfettanteil zeigen. Die Anwendung publizierter Formeln erscheint nur für das Normalkollektiv geeignet. Auch für junge Kraniopharyngeompatienten erwiesen sich Hautfaltenmessung und Bioelektrische Impedanzmessung als einfache und kostengünstige Bedsite-Methoden geeignet zur Bestimmung der Körperzusammensetzung. Dies wurde durch die hohe Korrelation zu den Messwerten aus der DXA-Messung bestätigt. Resistance-Index (Körperhöhe²/Impedanz), BMI und die Subscapularfalte waren gleichwertig in ihrer hohen Korrelation zur FFM bzw. Fettmasse (FM). Unter Verwendung einer neuen Berechnungsformel bietet die Impedanzmessung eine einfache und zuverlässige Methode zur Bestimmung der Körperzusammensetzung bei Patienten mit Kraniopharyngeom. Die Verlaufsbeurteilung der Körperzusammensetzung mittels BI wird prospektiv in der multizentrischen Beobachtungsstudie Kraniopharyngeom 2000 ausgewertet. N2 - In follow-up examinations of obese patients, reliable and feasible procedures are of great importance to determine body-composition. Anthopometry and Bioelectrical-impedance (BI)- measurement are suitable methods for this purpose. In this study we assessed patients with craniopharyngioma as well as healthy children and adolescents. In 344 healthy children and 26 craniopharyngioma patients BI, BMI, and skinfold-thickness was measured. Fat-free-mass (FFM) and body-fat-content were calculated accordingly. Dual-X-ray-absorptiometry (DXA) served as reference method for craniopharyngioma patients. For craniopharyngioma patients resistance-index (length²/BI), BMI, and the sum of four skinfolds showed equally high correlations with calculated FFM or body fat content measured by DXA. Published standard-equations seemed to be applicable to the collective of healthy children only. Using BMI, length, weight, and age we established a new valid equation to calculate FFM for craniopharyngioma patients. Standard values for BI, BMI, and skinfold thickness were evaluated from data of 344 healthy children and adolescents. We found significant gender-differences in skinfold thickness, BI, and body-fat-content. Using a new prediction-equation BI presents an easy and practicable method to assess body-composition in patients with craniopharyngioma. The follow-up of body-composition by BI-measurement will be evaluated in the multicentre study Kraniopharyngeom 2000. KW - Körperzusammensetzung KW - Impedanz KW - DXA KW - Kraniopharyngeom KW - Kinder KW - body-composition KW - impedance KW - DXA KW - craniopharyngioma KW - children Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4686 ER - TY - THES A1 - Zinke, Michael Benedikt T1 - Hemmung der Masernvirusreplikation durch RNA-Interferenz T1 - Inhibition of Measles Virus replication by RNA interference N2 - Die subakut sklerosierende Panenzephalitis ist eine demyelinisierende Erkrankung des ZNS. Ätiologisch liegt eine persistierende Infektion von Masernviren der Neuronen bzw. Gliazellen zugrunde. Bis heute gibt es keine spezifische Therapie und lediglich symptomatische Therapiemaßnahmen werden in deren Behandlung angewandt. Obwohl sich während des Krankheitsverlaufes eine ausgeprägte Immunantwort des natürlichen als auch adaptiven Immunsystems des Wirtes abspielt führt die Erkrankung unweigerlich zum Tode der Betroffenen. Eine Therapiemöglichkeit diesbezüglich könnten die Effekte der RNAi darstellen. Um geeignete Sequenzen für einen möglichen Genknockdown einzelner MV-Gene herauszufiltern, wurde ein plasmid-basierendes Testsystem entwickelt, das die mRNA des Fluoreszenzproteins DsRed2 zusammen mit mRNA-Sequenzen einzelner MV-Gene exprimiert. Gegen diese MV-Gene wiederum wurden verschiedene shRNAs ausgewählt, welche mithilfe eines lentiviralen Vektorsystems exprimiert werden. Als Expressionsindikator findet in diesem lentiviralen Vektorsystem simultan die Expression von eGFP als statt. Die Auswertung dieses Dual-Color-Systems erfolgte im Folgenden mittels FACS-Analysen. Die wirksamsten siRNA-Sequenzen, ausgewählt durch eine hohe Abnahme der Rotfluoreszenz in den untersuchten Zellen, wurden für weitere Versuche selektiert. Die auf diese Weise ausgewählten shRNA-Sequenzen wurden in einem weiteren Schritt durch die Generierung lentiviraler Partikel in persistierend infizierten NT2-Zellen (piNT2), die das Fluoreszenzprotein HcRed als Infektionsindikator exprimieren, transduziert. Weitere durchflusszytometrische Messungen zeigten eine äußerst hohe Reduktion viraler Replikation innerhalb von 7 Tagen bis unterhalb der Detektionsgrenze sofern die shRNAs gegen die Expression der MV-Proteine N, P und L gerichtet waren. Die Anzahl der virus-negativen Zellen blieb im Folgenden bis zu 3 Wochen nach stattgehabter Transduktion konstant, sofern das fusion-inhibiting-peptide den Zellkulturen hinzugegeben wurde. Die transduzierten piNT2-Zellen, welche keine Expression von HcRed zeigten wurden auf Zellrasen bestehend aus Vero-Zellen aufgetragen und führten im zeitlichen Verlauf zu keiner Fusion bzw. Synzytienbildung. Dieser Zusammenhang legt nahe, dass die transduzierten piNT2-Zellen die Fähigkeit einer Expression viraler Proteine verloren haben und eine „Heilung“ stattfinden kann, wenn die virale Proteinbiosynthese durch eine permanente Expression von siRNAs, wie beispielsweise durch lentivirale Vektorsysteme, gehemmt wird. N2 - Subacute sclerosing panencephalitis is a demyelinating disease of the CNS caused by a persistent infection of Measles Virus (MV) of neurons and glial cells. Up to the present day there is no specific therapy available and in spite of a distinct innate and adaptive immune response, SSPE leads inevitably to death. Options in therapy could be the effects of RNA-Interference (RNAi). In order to select effective sequences for a possible gene knockdown, we established a plasmid-based test system expressing the mRNA of the fluorescence protein DsRed2 fused with mRNA sequences of single viral genes to which certain siRNAs were directed. siRNA sequences were expressed as short hairpin RNA (shRNA) from a lentiviral vector additionally expressing enhanced green fluorescent protein (eGFP) as an indicator. Evaluation by flow cytometry of the dual-color system (DsRed2 and eGFP) allowed us to find optimal shRNA sequences, chosed by a decrease of red fluorescing cells. Using the most effective shRNA constructs, we transduced persistently infected human NT2 cells expressing virus-encoded HcRed (piNT2-HcRed) as an indicator of infection. shRNAs against N, P, and L mRNAs of MV led to a reduction of the infection below detectable levels in a high percentage of transduced piNT2-HcRed cells within 1 week. The fraction of virus-negative cells in these cultures remained constant over at least 3 weeks posttransduction in the presence of a fusion-inhibiting peptide (Z-Phe-Phe-Gly), preventing the cell fusion of potentially cured cells with persistently infected cells. Transduced piNT2 cells that lost HcRed did not fuse or showed syncytial formations with underlying Vero cells, indicating that these cells do not express viral proteins any more and are “cured.” This demonstrates in tissue culture that NT2 cells persistently infected with MV can be cured by the transduction of lentiviral vectors mediating the long-lasting expression of anti-MV shRNA. KW - RNS-Interferenz KW - Masern KW - Masernvirus KW - Masernvirus KW - Masern KW - RNA-Interferenz KW - RNAi KW - SSPE KW - Measlesvirus KW - Measles KW - RNA interference KW - RNAi KW - SSPE Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83933 ER - TY - THES A1 - Zink, Jürgen T1 - Rotpeter als Bororo? - Drei Erzählungen Franz Kafkas vor dem Hintergrund eines "literarischen Primitivismus" um 1900 T1 - - N2 - No abstract available KW - Kafka KW - Franz KW - Primitivismus KW - Mythos KW - kafka KW - primitivismus KW - literatur KW - 1900 KW - kafka KW - primitivism KW - literature KW - 1900 Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17500 ER - TY - THES A1 - Zink, Christoph T1 - Biochemische und strukturbiologische Charakterisierung der Inhibition der Pyridoxal 5´-Phosphat Phosphatase durch 7,8-Dihydroxyflavon T1 - Biochemical and structural characterization of pyridoxal 5´-phosphate phosphatase inhibitor 7,8-dihydroxyflavone N2 - Die Pyridoxal-5‘-Phosphat Phosphatase (PDXP), auch bekannt als Chronophin (CIN), ist eine HAD-Phosphatase, die beim Menschen ubiquitär exprimiert wird und eine entscheidende Rolle im zellulären Vitamin-B6-Metabolismus einnimmt. PDXP ist in der Lage Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), die co-enzymatisch aktive Form von Vitamin B6, zu dephosphorylieren. In-vivo Studien mit Mäusen zeigten, dass die Abwesenheit von PDXP mit verbesserten kognitiven Leistungen und einem verringerten Wachstum von Hirntumoren assoziiert ist. Dies begründet die gezielte Suche nach einem pharmakologischen Inhibitor für PDXP. Ein Hochdurchsatz-Screen legte nahe, dass 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) hierfür ein potenzieller Kandidat ist. Zahlreiche Studien beschreiben bereits vielfältige positive neurologische Effekte nach in-vivo Administration von 7,8-DHF, allerdings bleibt der genaue Wirkmechanismus umstritten und wird bis dato nicht mit PDXP in Zusammenhang gebracht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Inhibition von PDXP durch 7,8-DHF näher zu charakterisieren und damit einen Beitrag zur Beantwortung der Frage zu leisten, ob PDXP an den 7,8-DHF-induzierten Effekten beteiligt ist. Hierzu wurde der Effekt von 7,8-DHF auf die enzymatische Aktivität von rekombinant hergestelltem, gereinigtem PDXP in in-vitro Phosphatase-Assays charakterisiert. Um die Selektivität von 7,8-DHF gegenüber PDXP zu untersuchen, wurden fünf weitere HAD-Phosphatasen getestet. Unter den analysierten Phosphatasen zeigte einzig die dem PDXP nah verwandte Phosphoglykolat Phosphatase (PGP) eine geringer ausgeprägte Sensitivität gegen 7,8-DHF. Ein Vergleich von 7,8-DHF mit sechs strukturell verwandten, hydroxylierten Flavonen zeigte, dass 7,8-DHF unter den getesteten Substanzen die höchste Potenz und Effektivität aufwies. Außerdem wurde eine Co-Kristallisation von PDXP mit 7,8-DHF durchgeführt, deren Struktur bis zu einer Auflösung von 2,0 Å verfeinert werden konnte. Die in der Kristallstruktur identifizierte Bindungsstelle von 7,8-DHF an PDXP wurde mittels verschiedener, neu generierter PDXP-Mutanten enzymkinetisch bestätigt. Zusammenfassend zeigen die hier beschriebenen Ergebnisse, dass 7,8-DHF ein direkter, selektiver und vorwiegend kompetitiver Inhibitor der PDXP-Aktivität ist, mit einer IC50 im submikromolaren Bereich. Die Ergebnisse dieser in-vitro Untersuchungen motivieren zu weiterer Forschung bezüglich der 7,8-DHF-vermittelten Inhibition der PDXP-Aktivität in Zellen, um die Frage beantworten zu können, ob PDXP auch in-vivo ein relevantes Target für 7,8-DHF darstellt. N2 - Pyridoxal 5'-phosphate phosphatase (PDXP, also known as chronophin, CIN), is a ubiquitously expressed HAD-phosphatase. PDXP is known to dephosphorylate pyridoxal-5'-phosphate (PLP), the biologically active form of vitamin B6 that is one of the most versatile cofactors found in nature. In-vivo studies revealed improved cognition and impaired glial tumor growth with mice absent of PDXP, and caused the search for a pharmacological inhibitor of PDXP. The result of a high-throughput screen suggested that 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) is a suitable candidate for this. Interestingly, numerous scientific studies highlighted diverse positive neurological effects after administration of 7,8-DHF to mice, however, the precise mode of action remains disputed, and at this date is unrelated to PDXP. The aim of this work is to characterize the inhibition of PDXP by 7,8-DHF. This approach is a first step to determine whether 7,8-DHF may indeed exert some of its neurological effects via PDXP inhibition. For this purpose, the effect of 7,8-DHF on the enzymatic activity of recombinantly expressed and purified PDXP was characterized in in-vitro phosphatase assays. To investigate the selectivity of 7,8-DHF on PDXP, five additional HAD phosphatases were tested. Among the phosphatases analyzed, only the phosphoglycolate phosphatase (PGP), closely related to PDXP, showed a less pronounced sensitivity to 7,8-DHF. A comparison of 7,8-DHF with six structurally related, hydroxylated flavones showed that 7,8-DHF had the highest potency and effectiveness among the substances tested. In addition, a co-crystallization of PDXP with 7,8-DHF was carried out. The resulting co-crystal structure could be resolved and refined to a resolution of 2.0 Å. The binding site of the ligand to the enzyme identified in the crystal structure was confirmed via activity-based assays using various newly generated PDXP mutants. In summary, the results described here show that 7,8-DHF is a direct, selective, and predominantly competitive inhibitor of PDXP activity with an IC50 in the submicromolar range. The results of these in-vitro studies motivate further research into the 7,8-DHF-mediated inhibition of PDXP activity in cells to be able to answer the question of whether PDXP is also a relevant target for 7,8-DHF in-vivo. KW - Pyridoxalphosphat KW - Pyridoxalphosphat Phosphatase KW - PDXP KW - 7,8-Dihydroxyflavon KW - 7,8-dihydroxyflavone KW - Chronophin KW - Pyridoxal phosphate phosphatase Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251511 ER - TY - THES A1 - Zink [geb. Sondergeld], Thomas Gerd T1 - Der Cofilin-Signalweg im Glioblastoma multiforme - Ursachen für den Verlust von Chronophin und Einfluss von LIM-Kinase-Inhibitoren T1 - The cofilin pathway in glioblastoma multiforme - Reasons for chronophin loss and effect of LIM-kinase inhibitors N2 - Das invasive Potential maligner Gliome beeinflusst maßgeblich die schlechte Prognose dieser Tumorentität. Migration und Invasion von Tumorzellen werden entscheidend durch die Cofilin-vermittelte Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts geprägt, die durch die Aktivität antagonistischer Cofilin-Kinasen und -Phosphatasen reguliert wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein progressiver Expressionsverlust der Cofilin-Phosphatase Chronophin mit ansteigendem Malignitätsgrad astrozytärer Gliome aufgezeigt werden, der mit einer Zunahme der Phosphorylierung von Cofilin einhergeht. In den entsprechenden Gewebeproben gelang gleichzeitig der Nachweis einer gesteigerten Expression der Cofilin-Kinase LIMK-2. Genetische und epigenetische Analysen des Chronophin-Locus konnten eine Hypermethylierung im Bereich der Promotorregion der Phosphatase identifizieren, die möglicherweise dem Verlust von Chronophin in Glioblastom-Gewebeproben zugrunde liegt. In Glioblastom-Zelllinien, die unterschiedliche Expressionsmuster von Chronophin aufwiesen, konnten hingegen keine molekularen Alterationen festgestellt werden. Untersuchungen des Einflusses von ROCK- und LIMK-Inhibitoren auf Glioblastomzellen konnten ausgeprägte Veränderungen der Zellmorphologie dokumentieren, wobei erstmals die Induktion eines stellate cell-Phänotyps unter Einfluss des LIMK-Inhibitors BMS-5 beschrieben wird. Während ROCK- und LIMK-Inhibitoren keinen Einfluss auf die 2D-Motilität der Tumorzellen hatten, wiesen die Glioblastomzellen in Abhängigkeit ihrer basalen Cofilin-Aktivität eine verstärkte bzw. verminderte 3D-Invasivität auf. Die Erkenntnisse dieser Arbeit unterstreichen die Bedeutung des Cofilin-Signalweges für die Migration und Invasion von Gliomzellen, zeigen neue Angriffspunkte in der Therapie maligner Gliome auf und warnen zugleich vor einem unkritischen Einsatz neuer Wirkstoffe. N2 - The invasive potential of malignant gliomas is the main reason for the dismal prognosis of this tumor entity. Migration and invasion of tumor cells is crucially determined by the cofilin dependent reorganization of the actin cytoskeleton regulated by the activity of antagonistic cofilin kinases and phosphatases. This study revealed a progressive loss of expression of the cofilin phosphatase chronophin with increasing malignancy grade of astrocytic glioma, accompanied by an increase of cofilin phosphorylation. Moreover, the analyzed glioma specimens were characterized by a simultaneous increase of expression of the cofilin kinase LIMK-2. Integrated genetic and epigenetic analysis of the chronophin locus identified an aberrant promoter methylation as a possible mechanism leading to chronophin down-regulation in glioblastoma tissue samples. In contrast, molecular alterations of the chronophin locus were undetectable in glioblastoma cell lines characterized by different chronophin expression levels. Analysis of glioblastoma cells demonstrated striking effects of ROCK and LIMK inhibitors on cell morphology, providing first evidence of the induction of a stellate cell-phenotype by the LIMK inhibitor BMS-5. While ROCK and LIMK inhibitors had no detectable effect on the 2D motility of the tumor cells, the inhibitors increased or decreased the 3D-invasiveness of the glioma cells depending on their basal cofilin activity. The findings of this study stress the importance of the cofilin signaling pathway as a key regulator of glioma migration and invasion, indicate novel targets for glioma therapy, but also warn against a noncritical use of new drugs. KW - Cofilin KW - Glioblastom KW - Chronophin KW - Actin KW - Rho-Proteine KW - PDXP KW - LIMK KW - BMS-5 KW - Signalkette KW - Rho-GTPasen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127065 ER - TY - THES A1 - Zimnol, Anna T1 - Relevance of angiotensin II type 1a receptor and NADPH oxidase for the formation of angiotensin II-mediated DNA damage T1 - Relevanz des Angiotensin II Typ 1a-Rezeptors und der NADPH-Oxidase für die Entstehung Angiotensin II-vermittelter DNA-Schäden N2 - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist. Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein. Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können. N2 - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, electrolyte metabolism and water balance. The reactive peptide, Angiotensin II (AngII), of the RAAS causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Hypertensive patients have an increased risk to develop cancer, especially kidney cancer. We have shown in vivo, that AngII is capable to cause an elevation of blood pressure, as well as DNA damage dose-dependently via the AngII type 1 receptor (AT1R). A stimulated RAAS can further lead to oxidative stress by activating NADPH oxidases which are major enzymatic sources of reactive oxygen species (ROS) in the cell. On the one hand the aim of this work was to examine in vivo with the help of AT1aR-deficient mice whether the formation of ROS and DNA damage in the kidney and the heart occur independently of an increased blood pressure. On the other hand we wanted to investigate whether one or both of the two examined isoforms of the NADPH oxidase (Nox) is responsible for the triggering of oxidative stress in the kidney. For the purpose of the first experiment which examined the dependency of AngII-induced DNA damage on blood pressure, male C57BL/6-mice and AT1a-knockout (KO)-mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg x min during 28 days. Additionally, wild-type (WT) mice were treated with the AT1R antagonist candesartan (cand). Over the whole time period, frequent non-invasive blood pressure measurements were taken. In WT mice, AngII induced hypertension, an elevated urinary albumin level and formation of ROS in kidney and heart. Furthermore, genomic damage, in form of single- and double strand breaks, was augmented in this group. All these responses to AngII could be attenuated by concurrent administration of candesartan. AT1a-deficient mice had lower basal systolic pressures than WT mice and comparable urinary albumin levels. In AT1a-deficient mice treated with AngII, systolic pressure was not increased, and no effect on renal function could be detected. However, AngII led to an increase of ROS in kidney and heart in this group. In addition, genomic damage, especially in form of double strand breaks was significantly induced. Although AT1a-KO-mice, independent of an AngII-infusion, showed no renal impairment they had significant histopathological changes in glomeruli and tubules. This points to a special importance of AT1aR with regard to the embryonic development of the kidney. In summary our results clearly demonstrate that AngII-induced ROS production and DNA damage is independent of blood pressure. Since we found a significantly higher expression of the AT1bR in the AngII-treated AT1aR-KO-group and since blocking of both subtypes with cand resulted in a complete prevention of adverse AngII effects, the receptor responsible for the mediation of these effects seems to be AT1bR. The aim of the second experiment was to examine the contribution of Nox2 and Nox4 to oxidative DNA damage in vivo. Therefore male C57BL/6-mice and Nox2- or Nox4-deficient mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg × min during 28 days. In WT and in both strains of Nox-deficient mice, AngII induced hypertension, elevated urinary albumin levels and formation of ROS in the kidney. Furthermore, genomic damage, especially in form of double strand breaks were augmented in all of the AngII-treated groups. Also in the absence of AngII, Nox2- and Nox4-deficient mice exhibited a higher background of double strand breaks. Interestingly neither Nox2 nor Nox4 do not compensate for the deficiency of the other isoform on mRNA level. Due to these results we conclude that there is no isoform so far which is solely responsible for the generation of ROS in the kidney under AngII-treatment. Potentially there might also be a contribution of other enzymes like xanthine oxidase or nitric oxide synthase to the formation of ROS. Since genomic damage in kidneys of Nox2- and Nox4-deficient mice in the absence of AngII was higher as compared to the damages in WT control mice it might be that both isoforms could have a protective role in renal disease. But, since this is so far only described for Nox4 it is likely that the absence of one of the two isoforms rather has an influence on the embryonic development. To finally clarify this hypothesis it would be suggestive to work with inducible knockout mouse models where possible developmental effects can be minimized. KW - Angiotensin II KW - NADPH-Oxidase KW - DNS-Schädigung KW - Oxidativer Stress KW - Angiotensin II KW - NADPH oxidase KW - angiotensin II type 1a receptor KW - DNA damage KW - oxidative stress KW - Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137469 ER - TY - THES A1 - Zimniak, Melissa Maria T1 - Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin inhibiert die SARS-CoV-2-Replikation T1 - The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 replication N2 - Die COVID-19 Pandemie ist die bisher verheerendste Pandemie des 21. Jahrhunderts. Durch die Einführung neuer mRNA-basierter Impfstoffe sowie der hohen Rate natürlicher Infektionen konnte die weltweite SARS-CoV-2-Immunität gesteigert werden. Trotz aller Erfolge zur Eindämmung der Pandemie kann eine Infektion auch heute noch zu schweren Verläufen und Tod führen. Eine adäquate COVID-19-Therapie ist folglich auf potente Virostatika angewiesen. Eine durch Umgehung zeitaufwändiger klinischer Studien schnell verfügbare Alternative zu neu entwickelten Arzneimitteln ist die Anwendung etablierter Medikamente. Wir isolierten und charakterisierten ein von einem Patienten stammendes SARS-CoV-2-Virus. Dieses Virusisolat wurde bisher in elf Publikationen verwendet. Mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion untersuchten wir eine Substanzbibliothek mit mehr als 300 neuen und bereits zugelassenen Wirkstoffen auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2. Dabei konnten wir zeigen, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin die SARS-CoV-2-Replikation ab einer Dosis von 0,8 μg/ml signifikant inhibiert, einer bei der Behandlung von Depressionen häufig angewandten Dosierung. Der EC50-Wert lag bei 387 ng/ml. Die Behandlung mit Fluoxetin resultierte in einer reduzierten Zahl an Virusprotein-produzierenden Zellen, was darauf hindeutet, dass es die virale Reinfektion und/oder Proteinexpression inhibiert. Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch, wobei das (S)-Enantiomer der potentere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist. Wir konnten zeigen, dass beide Enantiomere einen vergleichbaren antiviralen Effekt gegen SARS-CoV-2 aufweisen, wodurch das (R)-Enantiomer bei virologischer Indikation gegebenenfalls präferiert werden sollte. Fluoxetin hat keinen Einfluss auf die Replikation des Tollwut-Virus und des Humanen Respiratorischen Synzytial-Virus, was auf eine Virusspezifität hindeutet. Weitere aus der Bibliothek stammende signifikante Inhibitoren der SARS-CoV-2-Replikation sind die am Institut für Organische Chemie Würzburg entwickelten Substanzen AKS 232 und AKS 128. Neben der medikamentösen Therapie ist die akkurate Bestimmung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 zur Quantifizierung des bestehenden (Re-) Infektionsschutzes sowie zur Planung zukünftiger Impfstrategien von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit entwickelten wir unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-Polymerasekettenreaktion erfolgreich ein zuverlässiges Testverfahren zur Detektion neutralisierender anti-SARS-CoV-2 Antikörper. N2 - The COVID-19 pandemic is the most fatal pandemic of the 21st century. The introduction of new mRNA-based vaccines and the high rate of natural infections have increased global SARS-CoV-2 immunity. Despite the successes in containing the pandemic, infection can still lead to severe courses and death. COVID-19 treatment is therefore dependent on potent antivirals. The development of new antivirals is a prolonged process. By bypassing time-consuming clinical trials, repurposing established medication offers a quickly available alternative to newly developed drugs. We isolated and characterized a patient-derived SARS-CoV-2 virus. This virus isolate has been used in 11 publications so far. Using quantitative real-time polymerase chain reaction, we investigated a compound library with more than 300 new and already approved substances against SARS-CoV-2. We showed that the selective serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine significantly inhibits SARS-CoV-2 replication at a concentration of 0.8 µg/ml, a dosage frequently used in the treatment of depression. The EC50 was determined with 387 ng/ml. Treatment with Fluoxetine resulted in a decrease in viral protein-expressing cells, indicating that it inhibits viral reinfection and/or protein expression. Fluoxetine is a racemate with the (S)-enantiomer being the dominant serotonin reuptake inhibitor. We have shown that both stereoisomers have a comparable antiviral effect against SARS-CoV-2, suggesting the (R)-enantiomer might be the preferred option for virological indications. Fluoxetine suppressed neither Rabies virus nor human Respiratory Syncytial Virus replication, indicating it is virus specific. Other significant inhibitors of SARS-CoV-2 replication originating in the compound library are AKS 232 and AKS 128, developed with the Institute of Organic Chemistry Würzburg. In addition to drug therapy, the accurate determination of neutralising antibodies against SARS-CoV-2 is of great importance for quantifying the existing (re)infection protection and for planning future vaccination strategies. In this work, we successfully developed a reliable test procedure for the detection of neutralising anti-SARS-CoV-2 antibodies using the quantitative real-time polymerase chain reaction. KW - Fluoxetin KW - SARS-CoV-2 KW - COVID-19 KW - Antivirale Substanzen KW - Selektiver Serotonin Wiederaufnahmehemmer / SSRI KW - Virusreplikation Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347190 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Uwe Wolfgang T1 - Sicherheitsvorsorge vor Ort : eine verschiedenen Trägern zustehende, vernetzt wahrzunehmende Aufgabe auch in Bereichen "Innerer Sicherheit" und öffentlicher Un-Ordnung in der Kommune T1 - Community crime prevention N2 - Gegenstand der Untersuchung ist eine neue Sicherheitsarchitektur, die die Aufgabenzuständigkeiten der Länderpolizei und der Kommune in den zurückliegenden und anzunehmenden künftigen Entwicklungsstufen aufzeigt und verortet. Im Ergebnis wird eine zu starke Stellung der Polizei im Rahmen der vernetzt wahrzunehmenden Aufgabe der Sicherheitsvorsorge vor Ort kritisiert und der Kommune eine Querschnittsaufgabe der Sicherheitsgestaltung im eigenen Wirkungskreis zugeschrieben. N2 - Subject of the survey is a new security architecture, which determines responsibilities of regional police and local authorities in the past and presumably future states of development. The survey results criticise the police position in regard to on the spot security provisions to be attended to as being too strong, and ascribe a cross section task to local authorities regarding security organisation within their own area of activity. KW - Gefahrenabwehr KW - Sicherheit und Ordnung KW - Polizei KW - Polizeiaufgabe KW - Kooperation KW - Gemeinde KW - Sicherheitsvorsorge KW - Kommunale KW - Kriminalprävention KW - Sicherheitsgestaltung KW - Community KW - policing KW - crime KW - prevention Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19276 ER - TY - JOUR A1 - Zimmermann, U. A1 - Stopper, Helga T1 - Elektrofusion und Elektropermeabilisierung von Zellen N2 - No abstract available. KW - Elektrofusion KW - Elektroporation KW - Zelle Y1 - 1986 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-86865 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Sabine Annette T1 - Mechanisch stabile Magnesiumphosphatschäume und deren Zytokompatibilität T1 - Mechanically stable magnesium phosphate scaffolds and their cytocompatibility N2 - Magnesiumphosphatschäume nehmen auf Grund ihrer guten Resorbierbarkeit, unter physiologischen Bedingungen, einen immer größeren Stellenwert als Knochenersatzmaterial ein. Ein weiterer Vorteil ist der neutrale pH-Wert den das entstehende Material besitzt. Magnesiumphosphatschäume besitzen eine hochporöse offenporige Struktur um zum einen den Knochen nachzuahmen und zum anderen die Steuerung und Bildung von Knochengewebe zu ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit wurden die mechanischen Eigenschaften als auch die Zytokompatibilität der hergestellten Schäume untersucht. Es wurden unterschiedliche Herstellungsverfahren genutzt um Magnesiumphosphatschäume zu erhalten. Zum einen das Replika- Verfahren, die dabei entstandenen Farringtonit Schäume (Mg3(PO4)2, Farringtonit) wurden zu Struvit ((NH4)Mg(PO4)•6H2O) umgewandelt bzw. mit PLGA infiltriert und auf ihre mechanische Eigenschaften hin untersucht. Zum anderen wurde ein proteinbasierter Schaumbildner verwendet. Die Zytokompatibilitätsprüfung wurde mit der Osteosarkomzelllinie MG-63 durchgeführt. Es erfolgte die Untersuchung der Zellproliferation und der Zellaktivität (WST). Zudem wurden Proben mittels Licht- und Elektronenmikroskopie analysiert. Die Feststellung der Proteinexpression erfolgte nach gelelektrophoretischer Auftrennung mittels Western Blot und PCR Analyse. N2 - Mg-phosphate ceramics have gained growing interest as bone replacement materials due to their ability to degrade under physiological conditions. Another advantage of these materials is the setting at neutral pH value since the powder as well as the liquid component are non acidic. In order to mimic cancellous bone and to promote tissue repair mechanisms a highly macroporous structure with open cells is desired to allow cell ingrowth. The mechanical properties and the cytocompatibility of newly developed scaffolds were analyzed in this study. Open porous magnesiumphosphate scaffolds were produced by the Replika-technique and by a protein based foam generating agent. Farringtonite scaffolds (Mg3(PO4)2, farringtonite) were modified by transformation to struvite ((NH4)Mg(PO4)•6H2O) or infiltrated with PLGA. Physical sample characterization was done. Cytocompatibility was tested using osteoblasts like cell line MG63. Cell number and cell activity (WST) were tested. The surface dependent expression of osteoblast specific proteins as well as an indicator for adhesion were tested. KW - Magnesiumphosphate KW - Magnesiumphosphatschäume Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114055 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Ralf T1 - BAYDAT - Die bayerische Dialektdatenbank T1 - BAYDAT - the Bavarian database of dialects N2 - Die vorliegende Dissertation beschreibt Aufbau und Funktionalität der bayerischen Dialektdatenbank BAYDAT. Die Datenbank fasst die Erhebungsdaten der Teilprojekte des Bayerischen Sprachatlas (BSA) zusammen, speichert sie zukunftssicher und macht sie zentral nutzbar. Die Arbeit zeigt die Vorgehensweise bei der Aufbereitung der Quelldateien, beschreibt die einzelnen Datenbanktabellen der BAYDAT-Datenbank und widmet sich der Realisierung und Funktionalität der Onlineoberfläche, über die die BAYDAT-Datenbank einem weltweiten Nutzerkreis aus Dialektologen und interessierten Laien zur Verfügung stehen soll. N2 - The PhD thesis at hand describes the setup and functionality of the Bavarian dialect database BAYDAT. The database integrates the data of the subprojects of the Bayerischer Sprachatlas (BSA, Atlas of the Bavarian language). The database ensures a future-proof storage of the data and makes the data available at one central point. The thesis describes the methods used in formatting the source data. It also describes the structure of the different database tables. It also contains a description of the development and the functionality of BAYDAT's graphical user interface that will allow linguists and laypersons to access the database online. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 1 KW - Dialekt KW - Datenbank KW - EDV-Philologie KW - dialects KW - database KW - computing in the Humanities Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22709 SN - 978-3-923959-34-1 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Otto J. T1 - Molekulare Analyse der variablen Immunglobulin-Schwerkettengene der intramukosalen B-Zellen von Patienten mit Helicobacter pylori Gastritis und Autoimmungastritis T1 - Molecular analysis of variable imuneglobuline-heavychain genes of the intramucosal B-cells of patients with helicobacter pylori gastritis and autoimmune gastritis N2 - Durch einen auffällig hohen Anteil an Patienten mit Autoimmungastritis, die gleichzeitig Antikörper gegen Helicobacter pylori aufweisen, wurde eine enge pathogenetische Korrellation der beiden Krankheitsbilder vermutet. So macht eine Entstehungstheorie der Autoimmungastritis eine Supermutation der B-Zellen nach Antigenkontakt mit dem H.pylori für eine autoimmune Entgleisung dieser verantwortlich. Die molekulargenetischen Untersuchungen der antikörperkodierenden Gene und deren Mutationen zeigen jedoch, daß das Mutationsniveau in der Autoimmungastritis niedriger ist als dies in der H. pylori Gastritis. Die Theorie der durch Supermutationen entstehenden autoimmungastritis aus der H.pylori Gastritis konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Auch wurde durch des Aufstellen genealogischer B-Zellklon Stammbäume eine Kompartimentierung der inflammatorischen Zellen nach anatomischen Regionen, wie es das histopathologisches Bild der beschriebenen Gastritiden vermuten ließen nicht darstellen. KW - VH-JgG Mutationen KW - H. pylori Gastritis KW - Autoimmungastritis KW - Heavy chain mutations KW - H.pylori gastritis KW - autoimmuns gastitis Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12676 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Melanie Andrea T1 - Charakterisierung und Expressionsanalysen von Hämophilie-A-Mutationen T1 - Characterization and expression analysis of Hemophilia A mutations N2 - Bei einem kleinen Prozentsatz (2–3 %) aller molekulargenetisch untersuchten Hä-mophilie-A-Fälle konnte bislang keine kausale Mutation innerhalb der F8-Gen-Region aufgedeckt werden. Die molekularen Ursachen der Hämophilie dieser Patienten sollten im ersten Teil der vorliegenden Doktorarbeit mittels zusätzlicher Methoden aufgeklärt werden. Bei zwei Patienten mit milder Hämophilie A konnte je ein Basenaustausch im Promotorbereich des F8-Gens identifiziert werden. Um die Kausalität dieser Austausche zu überprüfen, wurden für diese und zwei weitere bereits publizierte Promotor-Mutationen Luciferase-Assays durchgeführt. Diese Ergebnisse machten deutlich, dass die nachgewiesenen Promotor-Mutationen die Aktivität des Promotors deutlich herabsetzen und daher als ursächlich einzustufen sind. Weiterhin wurden die übrigen Patienten auf epigenetische Veränderungen in fünf CpG-Inseln im 5’UTR und Intron 1 des F8-Gens untersucht. Hierbei konnten bei drei Patienten auffällige Methylierungsmuster nachgewiesen werden, wobei diese auf ein Klinefelter-Syndrom und genomische Veränderungen im Intron 1 zurückzuführen sind, nicht jedoch auf einen aberranten Methylierungsstatus, der die FVIII-Expression beeinflussen könnte. Mit Hilfe von mRNA-Untersuchungen konnten bei vier Patienten mit mutmaßlichen F8-Spleißmutationen aberrante F8-Transkripte nachgewiesen werden und somit die Kausalität der Mutationen geklärt werden. Des Weiteren wurden aus der Literatur alle bisher als kausal identifizierten stillen Mutationen und Spleißmutationen zusammengestellt, um mit diesen Ergebnissen die Spleißvorhersage-Software Alamut zu validieren. Die große Mehrzahl (78 %) der Spleißvorhersagen stimmte mit den Resultaten der mRNA-Untersuchungen (zumindest im Trend) überein, während es bei 22 % der Vorhersagen und mRNA-Analysen zu unterschiedlichen Resultaten kam. Innerhalb einer vorangegangenen Diplomarbeit konnten zehn Duplikationsbruch-punkte im F8-Gen von nicht verwandten Hämophilie-A-Patienten aufgeklärt werden. Diese wurden nun mit verschiedenen in-silico-Programmen analysiert, um die Sequenzumgebung der Bruchpunkt genauer zu beschreiben. Die Untersuchung ergab, dass verschiedene Mechanismen zur Entstehung von Duplikationen führen können und vermutlich mehrere Sequenzmotive in direkter Nähe der Bruchpunkte hierzu beitragen. Im Rahmen der molekulargenetischen Hämophilie-A-Diagnostik zum Nachweis von Intron-1- bzw. Intron-22-Inversionen sind einige Patienten mit schwerer Hämophilie A aufgefallen, welche ungewöhnliche Bandenmuster in den analytischen PCRs bzw. Southern-Blots aufwiesen. Mittels MLPA-Analysen wurden bei diesen Patienten Deletionen oder Duplikationen (CNVs) aufgedeckt, die meist allein die auffälligen Bandenmuster nicht erklären konnten. Weitere Long-Range-PCR-Untersuchungen belegten dagegen, dass fünf der untersuchten Fälle auf ein kombiniertes Inversions- und Duplikations- bzw. Deletionsereignis zurückzuführen sind. Als zweiter Teil der Arbeit wurden Transkriptions- und Translationsuntersuchungen von Nonsense-Mutationen des F8-Gens in einem zellulären Expressionssystem durchgeführt. Es konnte nachgewiesen werden, dass trotz Nonsense-Mutation eine komplette F8-Tran¬skrip¬tion stattfindet. Antigenanalysen konnten die Expression von trunkierten Proteinen nachweisen, wenn die Nonsense-Mutationen in der leichten Kette, d.h. den distalen Domänen A3, C1 oder C2, lag. Bei Nonsense-Mutationen in der schweren Kette (den proximalen Domänen A1, A2 oder B) war keine Proteinexpression nachweisbar. Diese Daten konnte durch intrazelluläre Immunlokalisation der trunkierten Proteine bestätigt werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die B-Domäne eine wichtige Rolle bei der Proteinprozessierung spielt, vermutlich indem sie die Bindung von Chaperonen ermöglicht und das FVIII-Protein vor Degradation schützt. N2 - Molecular F8 gene diagnostic procedures fail to reveal any causal mutation in 2–3 % of haemophilia A patients. In the first part of this thesis, DNA samples from these patients were analyzed to identify ‘non canonical’ F8 gene mutations. Two of these patients showed single base substitutions in the promoter region of the F8 gene. These two and two further previously reported nucleotide substitutions were analyzed by luciferase assays for their promoter activities. F8 promoter activity levels were clearly reduced due to the base substitutions illustrating the causality of these promoter mutations. The remaining patients were investigated for methylation aberrations in five CpG is-lands in the 5’UTR and intron 1 of the F8 gene. Three samples with aberrant meth-ylation status were detected, of which one was caused by the second X chromosome in a haemophilia patient with Klinefelter syndrome and the other two were caused by as yet undefined genomic alteration in intron 1. No aberrant methylation status was detected which could have influenced FVIII expression. In four patients with presumptive splice site mutations, mRNA analysis demonstrated the presence of aberrant F8 transcripts and therefore mutation causality could be confirmed. In addition, all experimentally proven silent and splice site mutations were extracted from the literature and the experimental results were compared to those of splice site prediction tools of the software Alamut. In 78 % of cases, splice prediction was found in good agreement with mRNA analyses. In my previous diploma thesis, the duplication breakpoints of ten unrelated haemo-philia A patients with duplications in F8 gene were characterized by PCR and se-quencing. The sequence data flanking the breakpoints were now analyzed with in silico tools in order to identify sequence motifs which could suggest mechanisms for the generation of duplications. These analyses identified several sequence motives which are assumed to contribute to DNA-repair-related rearrangements and sug¬ge-sted different mechanisms to be involved in the origin of duplications. Upon routine molecular diagnostic analysis of F8 intron 1 and intron 22 inversions by PCR or Southern blotting, a few haemophilia A patients with severe phenotype had revealed inconsistent band patterns. Subsequent MLPA analysis in five of these patients identified additional deletions or duplications (CNVs) which could not fully explain the abnormal band patterns. Further long range PCR experiments provided hints to a combination of CNV and inversion events. In the second part of this thesis, in vitro FVIII expression analyses were performed to investigate the impact of nonsense mutations in the F8 gene on transcription and translation. F8 mRNA analyses of both wild type and mutated constructs showed transcription of full-length mRNA. Polyclonal antigen assays were able to detect truncated proteins in cell lysates transfected with F8 constructs carrying nonsense mutations in the distal light chain, i.e. domains A3, C1 or C2. No protein expression was detectable from F8 constructs harbouring nonsense mutations in the proximal heavy chain, i.e. domains A1, A2 or B. These data were confirmed by intracellular immune localization of the truncated proteins. These results suggest an important role of the B domain during intracellular protein processing: it likely enables chaperone binding and thus protects the FVIII protein from degradation. KW - Hämophilie KW - Hämophilie A KW - Genmutation KW - Gerinnungsfaktor VIII KW - hemophilia KW - factor VIII KW - mutation mechanism KW - Nonsensmutation KW - Punktmutation KW - Mutation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85747 N1 - die vorgelegten Publikationen im Volltext (komplette Artikel) sind nur in der gedruckten Ausgabe enthalten ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Marc T1 - Einfluss der Osteotomtechnik nach Summers auf das periimplantäre Knochenangebot : Eine tierexperimentelle Studie T1 - Influence of the osteotom technique on the periimplant bone. An animal study N2 - Hintergrund Die Position von Implantaten im seitlichen Oberkiefer muss sich nach den prothetischen Erfordernissen richten. Die anatomischen Verhältnisse in Bezug auf die ortsständige Knochentopographie und Knochenqualität erschweren oft die gewünschte Positionierung unter dem Gesichtpunkt der Primärstabilität. Eine Verbesserung der Implantationsbedingungen ist daher anzustreben. Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluss der Osteotomietechnik nach Summers auf das periimplantäre Knochenangebot zu überprüfen. Methodik 5 Hunden (Amerikanische Foxhound) wurden beidseits die 3 Prämolaren im Oberkiefer extrahiert. Nach der natürlichen Ausheilungsphase wurden pro Kieferseite je 2 Implantate (3i-Osseotite) und 1 Implantat (3i-maschinierte Oberfläche) inseriert. Die Position der Implantates mit maschinierter Oberfläche war bei den Hunden variabel an Position P1, P2 oder P3, war aber rechts – und linksseitig identisch. Auf einer Kieferseite wurden die Implantate mit Hilfe der Osteotomtechnik nach Summers eingebracht. Die Gegenseite wurde ohne diese Technik herkömmlich implantiert. Nach einer sechsmonatigen Einheilungsphase wurden die Tiere zur Resektatgewinnung geopfert. Für die histometrische Auswertung wurden Dünnschliffpräparate von den Implantaten angefertigt. Ergebnisse Alle Implantate waren klinisch und histologisch erfolgreich osseointegriert. Die histometrische Analyse der periimplantären Knochendichte zeigte beim Vergleich der mittels Osteotomtechnik eingebrachten Implantate zur Kontrollgruppe im gepaarten t-Test keinen statistisch signifikanten Unterschied (p> 0,05). N2 - The position of implants into the lateral maxilla has to comply with the prosthetic requirements. The anatomical circumstances are often difficult for a perfect implant position. The aim of the study was to show, if the osteotome technique has any influence on the density of the periimplant bone after the healing period. The premolars on both sides of the maxilla in 5 Foxhound dogs were extracted. Three 3i-Implants were inserted in each side of the maxilla, some with osteotomes and the others in standard technique. After the healing period the animals were euthanized and block biopsies containing the implant and surrounding tissues were prepared for histological analysis. Results:The histological analysis revealed no influence to the periimplant bone density between implants inserted with osteotom technique and standard technique KW - Zahnchirurgie KW - Osteotom KW - Knochen KW - Knochendichte KW - Zahnimplantat KW - Implantat KW - dentistry KW - implant KW - bone KW - bone density Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25091 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Jörg T1 - Optische Wellenleiter und Filter in photonischen Kristallen auf Indiumphosphid-Basis T1 - Optical waveguides and filters in photonic crystals based on indium phosphide N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden optische Wellenleiter und Filter in zweidimensionalen photonischen Kristallen auf Indiumphosphid-Basis hergestellt, numerisch modelliert sowie experimentell im für die optische Nachrichtentechnik wichtigen Wellenlängenbereich um 1,55 µm untersucht. Photonische Kristalle weisen eine periodische Variation des Brechungsindex auf. Durch das gezielte Einbringen von Defekten in die periodische Struktur ist eine Manipulation der photonischen Zustandsdichte und somit der Lichtausbreitung möglich. Grundbaustein der durchgeführten Untersuchungen ist der lineare Defektwellenleiter in einem triangulären Gitter aus Luftlöchern in einer Halbleitermatrix, der durch das Auslassen von einer oder mehreren Lochreihen entsteht. Die Wellenführung in vertikaler Richtung wird durch eine Halbleiterheterostruktur mit einer Wellenleiterkernschicht aus InGaAsP oder InGaAlAs und Mantelschichten mit niedrigerem Brechungsindex realisiert. Die Einbettung des zweidimensionalen Lochgitters in die InP-basierte Halbleiterheterostruktur erlaubt die Integration mit aktiven optoelektronischen Bauteilen wie Sende- und Empfangselementen sowie die Verwendung bestehender Halbleiterstrukturierungstechnologien. Die photonischen Kristall-Wellenleiter wurden mit hochauflösender Elektronenstrahllithographie und einem zweistufigen Trockenätzprozess hergestellt. Damit konnten Lochradien von 100 nm und Lochtiefen von 4 µm realisiert werden. Zur experimentellen Untersuchung der hergestellten Strukturen wurden Messplätze für die optische Charakterisierung von Transmission und chromatischer Dispersion von photonischen Kristall-Wellenleitern und -Filtern aufgebaut und die Phasenverschiebungsmethode sowie die Modulationsmethode mit Offset angewendet. Damit konnte erstmals direkt die Gruppenlaufzeitdispersion eines photonischen Kristall-Wellenleiter-Filters gemessen werden. Numerische Untersuchungen wurden mit dem Verfahren der Entwicklung nach ebenen Wellen sowie mit dem FDTD-Verfahren durchgeführt. Die photonischen Kristall-Wellenleiter besitzen mehrere Wellenleitermoden, die teilweise refraktiven (auf Totalreflexion beruhenden) und teilweise diffraktiven (auf Bragg-Reflexion beruhenden) Charakter haben. Je nach Symmetrie treten zwischen den Moden Ministoppbänder auf, die sich im Transmissionsspektrum als Intensitätseinbrüche darstellen. Die spektrale Lage dieser Ministoppbänder hängt von der Wellenleitergeometrie ab. Messungen an Wellenleitern mit verschiedener Länge zeigen eine starke Variation der spektralen Breite der Ministoppbänder. Diese kann mit der Theorie der gekoppelten Moden unter Annahme unterschiedlicher Dämpfungswerte für die gekoppelten Wellenleitermoden erklärt werden. Die entscheidene Wellenleitereigenschaft für praktische Anwendungen ist die Wellenleiterdämpfung. Diese wurde mit den Verfahren der Fabry-Pérot-Resonanzen sowie der Längenvariation experimentell bestimmt. Durch Wahl eines geeigneten Schichtaufbaus und Optimierung der Herstellungsprozesse konnten die für das untersuchte Materialsystem niedrigsten Dämpfungswerte in photonischen Kristall-Wellenleitern erzielt werden. Für W7-, W5- und W3-Wellenleiter wurden Dämpfungswerte von 0,2 dB/mm, 0,6 dB/mm und 1,5 dB/mm erreicht, die schmaleren W1-Wellenleiter zeigen Verluste von 27 dB/mm. Zwei Typen optischer Wellenleiter-Filter wurden untersucht: Richtkoppler sowie Resonatoren. Photonische Kristall-Wellenleiter-Richtkoppler eignen sich als ultrakompakte Demultiplexer und Kanal-Auslasser. Bei den experimentell realisierten photonischen Kristall-Wellenleiter-Richtkopplern konnte das eingekoppelte Licht je nach Wellenlänge in den einen oder anderen Ausgangswellenleiter gelenkt werden. Bei photonischen Kristall-Wellenleitern mit Resonatoren konnten Güte-Faktoren bis zu 1,5*10^4 bei einem Kanalabstand von 100 GHz realisiert werden. Die Gruppenlaufzeitdispersion in diesen Strukturen variiert zwischen -250 ps/nm und +250 ps/nm, so dass mit einem 420 µm langen photonischen Kristall-Wellenleiter-Filter die Dispersion von 15 km Standardglasfaser bei 1,55 µm Wellenlänge kompensiert werden kann. Mit Hilfe von kleinen Temperaturänderungen kann die Resonanzkurve verschoben werden. Der demonstrierte photonische Kristall-Wellenleiter-Resonator stellt daher einen miniaturisierten durchstimmbaren Dispersionskompensator dar. N2 - Optical waveguides and filters in two-dimensional photonic crystals based on indium phosphide have been fabricated and investigated both numerically and experimentally in the spectral range around the optical communication wavelength of 1.55 µm. Photonic crystals are composed of a periodic arrangement of materials with different refractive indices, e.g. semiconductor material and air, on the scale of the wavelength of light. By inserting defects into the periodic structure, the propagation of light can be manipulated. The linear defect waveguide in a triangular lattice of air holes formed by the omission of one or several rows of holes, serves as the basic building block for the investigated optical filters. Optical confinement in vertical direction is realized by a semiconductor heterostructure with a waveguide core layer out of InGaAsP or InGaAlAs and cladding layers with lower refractive index. Embedding the two-dimensional lattice of air holes in an InP based heterostructure allows for the integration with active optoelectronic devices such as emitters and receivers and the application of existing semiconductor fabrication technologies. The photonic crystal waveguides were fabricated by high-resolution electron beam lithography and a two-step dry etching process, resulting in air holes with radii of 100 nm and depths of 4 µm. For the experimental investigations of the fabricated structures, measurement setups for the optical characterization of transmission and chromatic dispersion of photonic crystal waveguides and waveguide filters were installed. The phase shift method and the modulation method with offset were applied. The group velocity dispersion of a photonic crystal waveguide filter has been measured for the first time. Numerical studies were performed using two-dimensional plane wave expansion and finite difference time domain computations. Several waveguide modes can exist in the photonic crystal waveguides, some of which are of refractive (based on total internal reflection) and some of which are of diffractive nature (based on Bragg reflection). Depending on the mode symmetry, mini-stopbands can occur between the modes, which are observed as intensity dips in the transmission spectra. Transmission measurements of waveguides with various lengths show a strong variation of the spectral width of these mini-stopbands. This behavior can be explained by coupled-mode theory assuming different attenuation coefficients for the coupling waveguide modes. The property most critical for potential use in large-scale photonic integrated circuits is the waveguide loss. The waveguide loss was experimentally determined by the Fabry-Pérot resonance method and by transmission measurements of waveguides with various lengths. By choosing a suitable layer structure and optimizing the fabrication process, it was possible to achieve the lowest waveguide attenuation values for the investigated materials system. For W7, W5, and W3 waveguides, attenuation values of 0.2 dB/mm, 0.6 dB/mm, and 1.5 dB/mm were achieved. The W1 waveguides exhibit waveguide losses of 27 dB/mm. Two types of optical waveguide filters were investigated: directional couplers and resonators. Photonic crystal waveguide directional couplers, formed by two closely spaced linear defect waveguides, can be used as compact demultiplexers or channel interleavers. Wavelength selective operation of the fabricated photonic crystal waveguide directional couplers was demonstrated by directing the injected light signals to either one of the output waveguides, depending on the wavelength. Photonic crystal waveguide resonators were formed by inserting two photonic crystal sections that act as partial reflectors into linear defect waveguides. The fabricated devices with a resonator length of 420 µm show quality factors up to 1.5*10^4 at a channel spacing of 100 GHz. The group velocity dispersion in these structures ranges from -250 ps/nm to +250 ps/nm, sufficing to compensate for the dispersion of 15 km of standard single-mode fiber at wavelengths around 1.55 µm. By controlling the device temperature, the resonance curve and the dispersive properties of the device can be tuned. The demonstrated photonic crystal waveguide resonator therefore can be used as a miniaturized tunable dispersion compensator. KW - Photonischer Kristall KW - Indiumphosphid KW - Lichtwellenleiter KW - Optisches Filter KW - Photonische Kristalle KW - Wellenleiter KW - Resonator KW - Dispersion KW - Indiumphosphid KW - photonic crystals KW - waveguide KW - resonator KW - dispersion KW - indium phosphide Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21767 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Franz-Zeno T1 - Genotoxizität in Miniorgankulturen humaner nasaler Mukosa nach repetitiver Exposition mit Zinkoxid Nanopartikeln T1 - Genotoxicity in mini organ cultures of human nasal mucosa after repetetive exposition with zinc oxide nanoparticles N2 - Diese Studie beschäftigt sich mit den toxischen Effekten von Zinkoxid Nanopartikeln (ZnO NP) auf humane Nasenschleimhautzellen. Speziell wurde eine mögliche Kumulation von DNS-Schäden und deren Reparatur analysiert. Zu diesem Zweck wurde ein dreidimensionales Kultursystem, sogenannte Miniorgankulturen, aus humaner nasaler Mukosa verwendet. Eine Charakterisierung der verwendeten Zinkoxid Nanopartikel erfolgte unter dem Transmissionselektronenmikroskop (TEM), mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) und durch eine Zetapotentialmessung. Nach einer Woche Kultivierung fand eine Exposition der MOK mit einer Zinkoxid Nanopartikel Suspension in einer Konzentration von 0,1 µg/ml und 5 µg/ml statt. Als Positivkontrolle wurde in diesem Versuch 200µM Methymethansulfonat (MMS) zugesetzt. Es erfolgten drei jeweils einstündige Inkubationsphasen, wobei nach jeder Stunde ein Teil der MOKs für den Cometassay entnommen wurde. Nach dreimaliger Exposition wurden die verbliebenen MOKs für 24 Stunden zur Regeneration in unversetztem Nährmedium belassen und dann dem Cometassay zugeführt. Ergänzend wurde ein Sandwich ELISA zur Detektion von Caspase 3 durchgeführt. Zn2+ Ionen wurden im Zellkulturmedium analysiert. Der Nachweis von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erfolgte fluoreszenzmikroskopisch. Die DLS konnte eine durchschnittliche Partikelaggregatgröße von 354 nm nachweisen und das Zetapotential betrug -11,2 mV. Die im Cometassay festgestellten DNS-Schäden zeigten bei einer Zinkoxid Nanopartikel Konzentration von 0,1 µg/ml erst nach der Regenerationsphase von 24 Stunden einen signifikanten Anstieg, während 5 µg/ml Zinkoxid Nanopartikel zu jedem Zeitpunkt einen signifikanten Anstieg der DNS Fragmentation bewirkten. Das Ausmaß an Strangbrüchen nach 24 Stunden stieg auch hier nach 24stündiger Regenerationsphase nochmals an. 200 µM MMS induzierten ebenfalls einen signifikanten Anstieg der OTM-Werte bei einer, zwei und drei Stunden. Im Laufe der Regenerationsphase führten Reparaturmechanismen zu einem Absinken der OTM-Werte. Der Sandwich ELISA zeigte keinen signifikanten Anstieg der Caspase 3 Werte. Im Nährmedium konnte eine Zn2+ Ionenkonzentration von 2,8 µmol/ml nach einer Inkubation mit 0,1 µg/ml Zinkoxid Nanopartikeln festgestellt werden. Bei einer Inkubation mit 5 µg/ml Zinkoxid Nanopartikeln zeigte sich eine Ionenkonzentration von 52,7 µmol/ml. Intrazelluläre ROS konnte nur bei einer Exposition mit 5 µmol/ml Zinkoxid Nanopartikeln nachgewiesen werden. Diese Daten lassen den Schluss zu, dass Zinkoxid Nanopartikel in den verwendeten Konzentrationen genotoxisch wirken, aber keine zytotoxische Wirkung entfalten. Die Schädigung kumuliert und schreitet während der Regenerationsphase noch fort. Eine multifaktorielle Schädigung der DNS, sowohl durch direkte Interaktion der Partikel mit dem Erbgut, als auch über entstandene ROS und Zn2+ Ionen, ist anzunehmen. N2 - This study examines the toxic effects of zincoxide nanoparticles (ZnO NPs) in nasal mucosa cells. Especially the possible accumulation of DNA damages und their reparation was analysed. For this purpose we used mini organ cultures (MOCs) out of human nasal mucosa. The zinc oxide nanoparticles were characterized under a transmission electron microscope and by zeta potential measurement. After one week of cultivation, the MOCs were exposed to a ZnO NP suspension. The concentrations were 0,1 µg/ml and 5 µg/ml. 200µM methylmethane sulfonate (MMS) was used as positive control. The MOCs were incubated three times for one hour. After each hour some of the MOCs were analysed with the Cometassay. The last MOCs stayed for 24 hours in the cell culture medium for regeneration. A sandwiche ELISA was performed to detect Caspase 3. Zn2+ ions were analysed in the cell culture medium. To detect reactive oxygen species (ROS), the cells were analysed under a fluorescence microscope. The average particle size was 345 nm. The zeta potential was –11,mV. DNA damage was detected to ZnO-NPs at 0.1 μg/ml ZnO-NPs after a 24h lasting regeneration time. 5 µg/ml ZnO NPs damaged the DNA at every point of time. The sandwich ELISA showed no significant increase of Caspase 3 in the medium. 0,1 µg/ml ZnO NPs resulted in a Zn2+ ion concentration of 2,8 µmol/ml and 5 µg/ml in a concentration of 52,7 µmol/ml. ROS could only be detected after an incubation with 5 µg/ml ZnO NPs. Thus the results suggest that ZnO NP in these concentrations are genotoxic but not zytotoxic. The damage cumulates and is increasing throughout the regeneration time. A multifactorial damage of the DNA, through direct interaction of the particles and also through ROS and zinc ions, is to suppose. KW - Nasenschleimhaut KW - Nanopartikel KW - Zinkoxid KW - Miniorgankultur KW - nanoparticle KW - nasal mucosa KW - zinc oxide KW - mini organ culture Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72641 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Christina T1 - Therapie der Tibiakopfimpressionsfrakturen - Evaluation in der Biomechanik T1 - Treatment of lateral depression fractures of the tibial plateau - A biomechanical evaluation N2 - Gegenstand dieser Studie ist die Untersuchung von unterschiedlichen Osteosynthesemöglichkeiten bei Tibiakopfimpressionsfrakturen am Kunstknochen. Dafür wurde ein Kunstknochenmodell ausgesucht, das in seinen mechanischen Eigenschaften einem humanen, osteoporotischen Knochen nahe kommt. Nachdem die Knochen in neun Gruppen aufgeteilt wurden, wurde eine Impressionsfraktur des lateralen Tibiaplateaus generiert, um diese anschließend mit verschiedenen Osteosynthesetechniken zu versorgen. Zur biomechanischen Testung der Stabilität wurden die Knochen über 3000 Zyklen mit 250 N belastet. Abschließend erfolgte in einer Load-to-failure-Testung die Prüfung der maximalen Belastbarkeit. Der erste Teil dieser Studie konnte zeigen, dass es in Bezug auf das initiale Einsinken des Frakturfragmentes und die Steifigkeit der Osteosynthesetechnik von entscheidender Bedeutung ist, den Knochendefekt bis direkt unter das Impressionsfragment mit Kalziumphosphatzement aufzufüllen. Das ist nur möglich, wenn der Zement gebohrt werden kann und somit die Auffüllung vor der Schraubenosteosynthese möglich ist. Andernfalls behindern die Schrauben die optimale Unterfütterung des Defektes. Auf die maximale Belastbarkeit hat die Auffülltechnik keinen Einfluss. Die Ergebnisse des zweiten Studienteils zeigen, dass die alleinige Versorgung der Fraktur mit chronOs Inject® keine ausreichende Stabilität bietet. In der Gesamtschau der Messergebnisse und dem Verhalten der Knochen während der Load-to-failure-Phase schneidet die Versorgung mit der Jail-Technik und chronOs Inject® (Gruppe 7) am besten ab. Bei dem Vergleich der mechanischen Eigenschaften der beiden verwendeten Kalziumphosphatzemente Norian Drillable® und chronOs Inject® in Ziel 3 der Studie schneidet der nicht bohrbare Zement chronOs Inject® im Displacement und der Steifigkeit besser ab. Dabei muss bedacht werden, dass Norian Drillable® als bohrbarer Knochenzement seine entscheidende Fähigkeit nicht ausspielen konnte. Grundsätzlich ist zu sagen, dass die optimale Behandlung einer Tibiakopfimpressionsfraktur zwei Bedingungen erfüllen muss. Einerseits muss sie der vom Patienten einzuhaltenden Teilbelastung in der postoperativen Phase standhalten (zyklische Belastung), andererseits muss sie auch stabil genug sein, um bei einer maximalen Belastung nicht zu versagen (Load-to-failure-Testung). Zur Vermeidung eines Repositionsverlustes ist es bedeutsam, den entstandenen Knochendefekt mit einem Knochenersatzmaterial aufzufüllen. Entscheidend dabei ist es, dass das Material auch tatsächlich bis unterhalb des Fragmentes gefüllt wird. Ist das nicht der Fall, verfällt der positive Effekt auf das Displacement. Wird der Knochen mit einer maximalen Kraft belastet, ist es für das Ergebnis ausschlaggebend, dass die Fraktur verplattet oder verschraubt ist. Die Studienergebnisse weisen die Verschraubung der Fraktur in der Jail-Technik in Kombination mit dem bohrbaren Kalziumphosphatzement Norian Drillable® als momentan beste Versorgungstechnik für Tibiakopfimpressionsfrakturen aus. Limitiert wird die Studie durch die Verwendung von Kunstknochen und den Versuchsaufbau, da die tatsächlichen Verhältnisse im biologischen System nicht widergespiegelt werden. Aber es lässt sich zeigen, dass sich zum Zweck von biomechanischen Analysen der Tibiakopfimpressionsfraktur dieser Frakturtyp standardisiert hervorrufen lässt. Auch das Kriterium der Reproduzierbarkeit kann erfüllt werden. N2 - The aim of this study was to investigate different osteosyntheses of lateral depression fractures of the tibial plateau using synthetic bones. Therefor a synthetic bone model was used which was comparable in its biomechanical characteristics to human osteoporotic bones. After the bones were divided in nine groups a lateral depression fracture was created. Afterwards the fractures were reduced and fixed with different surgical techniques. To investigate the biomechanical stability the bones were loaded for 3000 cycles with 250 N. A load-to-failure test followed to determine the maximum load. The first part of this study illustrates that the complete fill-up of the bone defect with calcium phosphate cement is important to reduce the secondary loss of reduction and to increase the stiffness of the osteosynthesis. The complete fill-up is only possible when the defect is filled up first with drillable cement (in this case Norian Drillable®). Otherwise the screws impede the ideal fill-up. The order of screws and cement has no influence on the maximum load. The second part points out that the exclusive fill-up of the defect with chronOs Inject® is not effective to reach a sufficient stability. Altogether, considering the measurements and the properties of the bones during the load-to-failure tests, the combination of the Jail-technique and chronOs Inject® achieves the best results. In target three the comparison of the mechanical features of Norian Drillable® and chronOs Inject®, two calcium phosphate cements, shows that chronOs Inject® achieves better results in displacement and stiffness. But it must be mentioned that Norian Drillable could not display its skill of being drillable. The optimal treatment of lateral depression fractures of the tibial plateau has to fulfil two qualifications. On the one hand the technique has to sustain the partial weight-bearing during the postoperative period, on the other hand it has to sustain maximum load. To prevent a secondary loss of reduction it is absolutely necessary to fill up the bone defect completely with calcium phosphate cement. For optimal results during maximum load it is essential that the fracture is stabilized with screws or a plate. The measurements of this study identify the Jail-technique in combination with the calcium phosphate cement Norian Drillable® as the best method to stabilize a lateral depression fracture of the tibial plateau. The use of synthetic bones and the experimental setup limit this study because the real biological circumstances are not represented entirely. But it can be demonstrated that a standardised lateral depression fracture of the tibial plateau can be reproducibly created in a biomechanical fracture model for several investigations. KW - Tibiakopfbruch KW - Tibiaplateau KW - Tibiakopf KW - Tibiakopfimpressionsfraktur KW - lateral depression fracture of the tibial plateau Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157462 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Christian T1 - Halbleiterlaser mit lateralem Rückkopplungsgitter für metrologische Anwendungen T1 - Semiconductor lasers with lateral feedback for metrological applications N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde angestrebt, die Eigenschaften komplexgekoppelter DFB-Laser bezüglich ihrer Nutzung für metrologische Untersuchungen zu analysieren und zu verbessern. Hierfür wurden die räumlichen Emissionseigenschaften der lateral komplexgekoppelten DFB-Laser in ausgiebigen Studien diskutiert. Für kommerziell erhältliche Laser wurde daraufhin das Fernfeld sowohl in lateraler als auch vertikaler Richtung berechnet. Die entsprechenden Fernfeldmessungen konnten die Theorie bestätigen und wie erwartet, waren die Divergenzwinkel mit 52° FWHM in der Wachstumsrichtung und 12° FWHM in lateraler Richtung (vgl. Abb. 6.4 und 6.5) sehr unterschiedlich und zeugen von einer großen Differenz in den Fernfeldwinkeln. Mit Überlegungen zu dem optischen bzw. elektrischen Einschlusspotential im Hinblick auf die veränderte Fernfeldsituation wurde zunächst die reine Halbleiterlaserschichtfolge optimiert. Der Divergenzwinkel in Wachstumsrichtung wurde um mehr als 50% auf 25° FWHM gesenkt. Damit konnte die Asymmetrie des Fernfeldes um einen Faktor von mehr als 4 reduziert werden. Strahlgüteuntersuchungen zeigten ein nahezu beugungsbegrenztes Gaußsches Strahlprofil in der langsamen Achse mit einem M2-Wert von 1,13 (Abb. 6.3). Eine weitere Untersuchung betraf die Linienbreitenabhängigkeit solcher Laser von ihrer Ausgangsleistung, der Resonatorlänge, der Facettenvergütung und der Gitterkopplung. Die erste Beobachtung betraf die Verschmälerung der Linienbreite mit ansteigender Ausgangsleistung bis hin zu einer erneuten Verbreiterung (Rebroadening) der Linienbreite (siehe Abb. 7.3). Der Einfluss auf die Linienbreite durch eine Veränderung der Resonatorlänge ließ sich sehr gut mit der Theorie vergleichen und so erbrachte eine Verdopplung der Resonatorlänge eine Verschmälerung der Linienbreite um mehr als einen Faktor 3. Die Verlängerung der Kavität begünstigte den negativen Effekt des sog. Rebroadenings nicht, da bei der verwendeten Technologie der lateral komplexen Kopplung der Index-Beitrag an der Rückkopplung sehr klein ist. Im Falle reiner Indexkopplung wäre dies durch die veränderte κ · L-Lage deutlich zu spüren. Ein weiterer, oben auch angesprochener Vorteil der komplexen Kopplung ist, dass die Facettenreflektivitäten einen wesentlich kleineren Einfluss auf die DFB-Ausbeute und auf deren Eigenschaften haben als bei der reinen Indexkopplung. Dies lässt sich ausnutzen, um die Photonenlebensdauer in der Kavität zu erhöhen ohne negativ die DFB-Ausbeute zu beeinflussen. In dieser Arbeit wurde bei verschiedenen Längen die reine gebrochene Facette mit einer vergüteten verglichen und der Einfluss auf die Linienbreite analysiert. Die Frontfacette wurde durch eine Passivierung bei ca. 30% gehalten und die Rückfacette durch einen doppelten Reflektor auf ca. 85% gesetzt. Daraus resultierte eine Reduktion der Linienbreite um mehr als die Hälfte. Neben diesen Ergebnissen wurde auch der Einfluss der komplexen Kopplung untersucht. Da die durch das Gitter zusätzlich eingebrachten Verluste zu einer Vergrößerung der Linienbreiten beitragen, wird bei einem größeren geometrischen Gitterüberlapp das Frequenzrauschen auch entsprechend steigen. Dies ließ sich auch im Experiment bestätigen. Zudem wurde eine Längenabhängigkeit dieses Effektes festgestellt. Die Reduzierung der Linienbreite bei längeren Bauteilen ist deutlich ausgeprägter als bei kürzeren. So ist bei ähnlicher Verringerung des Gitterüberlappes bei einem 900 μm langen Bauteil eine Linienbreitenreduzierung um einen Faktor von „nur“ 1,85 beobachtbar, aber bei der doppelten Kavitätslänge ist dieser Faktor schon auf 3,60 angestiegen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden DFB-Laser hergestellt, die eine Linienbreite von bis zu 198 kHz aufwiesen. Dies stellt für lateral komplexgekoppelte Laser einen absoluten Rekordwert dar. Im Vergleich zu Index-DFB-Lasern ist dieser Wert bzgl. der Linienbreite mit den aktuellsten Ergebnissen aus der Forschung zu vergleichen [CTR+11], bei welchen eine Linienbreite zu 200 kHz bestimmt wurde. In dem letzten Abschnitt dieser Arbeit wurde der Einfluss einer veränderten Phasenlage von Gitter und Facette untersucht. Dabei wurden spezielle Bauteile hergestellt (3-Segment-DFB-Laser) und verschiedene Gitterlängen untersucht. Die Phasenlage kann reversibel über den eingestellten Strom in den gitterfreien Segmenten geregelt werden. Wie vorhergesagt, bestätigen die Experimente, dass diese Phasenbeziehung einen signifikanten Einfluss auf die Ausgangsleistung, die Wellenlänge mit ihrer zugehörigen Seitenmodenunterdrückung und auch auf die Linien-breite hat. Bei der Analyse der Linienbreite konnte eindeutig beobachtet werden, dass für die verschiedenen Längen die inverse Linienbreite sehr gut mit der relativen Seitenmodenunterdrückung gekoppelt ist. Dies stellt eine deutliche Erleichterung der zukünftigen Optimierung der komplexgekoppelten DFB-Laser dar, da eine Linienbreitenuntersuchung meist deutlich zeitaufwendiger ist als eine Analyse mit einem optischen Spektrometer. N2 - The goal of this thesis was to analyze and improve the characteristics of complex-coupled DFB-lasers due to their use for metrological investigations. For this purpose, the spatial properties of the laterally complex-coupled DFB-lasers were discussed in extensive studies. It has been explained why the asymmetry of the far field for this special type of laser diode is typically quite high due to the required coupling strength. For commercially available lasers, the far field was calculated in both lateral and vertical direction. The corresponding far field measurements proofed the theory, and as expected, the divergence angles of 52° FWHM in the epitaxial direction and 12° FWHM in lateral direction (see fig. 6.4 and 6.5) showed very huge differences and confirmed the predicted high far field asymmetry. The layer stack was optimized first with regard to the optical and electrical confinement potential to change the far field situation. The far field in the epitaxial direction has been reduced by more than 50% to a value of 25° FWHM. As a result, the asymmetry of the far field could be reduced by a factor of more than 4. Beam profile measurements showed a nearly diffraction limited Gaussian beam profile in the slow axis with a M2-value of 1.13 (fig. 6.3). Additional investigations were done to determine the dependency between the linewidth of such lasers and their optical output power, resonator length, facet reflectivity and grating coupling strength. The first study was related to the narrowing of the linewidth due to the increased optical output power ending up in a rebroadening (compare fig. 7.3). The influence of the resonator length to the linewidth was very close to theory and thus a doubling of the resonator length led to a linewidth narrowing of more than factor 3. Increasing the cavity length did not favour the negative effect of the so-called rebroadening since the portion of index coupling within the used lateral complex-coupling technology is very small. In case of pure index coupling the influence due to the changed κ·L-condition would be increased. A further advantage of the complex-coupling mentioned above is the fact that the influence of the facet reflectivities on the DFB yield and laser characteristics is significantly smaller compared to pure index coupling. This can be used to increase the photon lifetime in the cavity without decreasing the DFB yield. The influence on the linewidth of as-cleaved facets was compared to coated ones with lasers of different length. The front facet was passivated to hold the as-cleaved reflectivity of about 30%, and the rear facet was coated with a layer stack to end up at about 85% reflectivity. The linewidth was more than halved. In addition to these results, the influence of complex-coupling was also investigated. As extra losses are introduced by the grating itself, the frequency noise, produced by a higher geometric overlap of the grating with the lasing mode will rise. This could also be confirmed in the experiment. It was also observed that this effect has a length driven component. Narrowing the linewidth by reducing the grating overlap has a higher influence on a longer device compared to shorter laser diodes. A factor of 1.85 on a 900 μm long device has been observed, but diodes with doubled length showed a factor of 3.60. Within the scope of this thesis, DFB-lasers were produced showing linewidths down to 198 kHz. Regarding complex-coupled laser diodes, this value for the linewidth is an absolute record. Compared to index-coupled DFB-lasers, this value matches to latest research findings [CTR+11]. In the last chapter of this work the influence of the phasing of grating and facet was discussed. Special laser diodes (3-segment DFB-lasers) with different grating lengths were produced. The phasing was determined by the injection current of the grating-free segments. As predicted, the experimental results proved the significant influence of the phasing to output power, wavelength including SMSR and the linewidth. It was also observed that for different lengths the inverse linewidth is proportional to the SMSR. This relationship could be used for improved and faster optimization of complex-coupled DFB-lasers as an investigation of the linewidth is typically more complex than a simple analysis on an optical spectrometer. KW - DFB-Laser KW - Metrologie KW - komplexe Gitterkopplung KW - Linienbreite KW - Atomuhr Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159618 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Benjamin Georg Heinz T1 - Zytokinstimulation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 1 T1 - Cytokine stimulation of mononuclear cells of the peripheral blood (PBMC) from patients with diabetes mellitus type 1 N2 - Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die über eine Zerstörung pankreatischer Beta-Zellen der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel führt. Ursächlich für die Zerstörung des Pankreasgewebes sind autoreaktive T-Zellen, die eine Entzündungsreaktion (Insulitis) im Pankreas bewirken. Zentrales Thema der Promotionsarbeit ist die Erforschung grundlegender quantitativer und qualitativer Eigenschaften von T-Zellen von Diabetikern im Vergleich zu gesunden, alters-gleichen Kontrollpersonen. Der Fokus der Arbeit liegt dabei auf der Analyse von naiven T-Zellen und ihrer Polarisierbarkeit in proinflammatorische Th17 (Interleukin-17-produzierende) Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), die die Inflammation unterdrücken können. Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten tendenziell eine proportionale Vermehrung von proinflammatorischen T-Zellen (Th17 Zellen) im peripheren Blut von Typ1 Diabetikern. Aus dem Vollblut wurden mittels Ficoll-Dichtezentrifugation periphere mononukleäre Zellen des Blutes (PBMC) gewonnen. Über magnetisch aktivierte Zell-Separation (MACS) wurden naive T-Zellen (CD4+CD45RA+CD27+) aus den PBMCs isoliert. Diese naiven Zellen wurden angeregt sich zu adulten, immunkompetenten Zellen zu differenzieren. Die Antigenstimulation der T-Zellen wurde imitiert durch Aktivierung mit Antikörpern gegen die Moleküle CD3 und CD28 oder einem C. albicans-Antigen. Die Stimulation wurde unter Co-Kultivierung mit autologen antigenpräsentierenden Zellen durchgeführt. Die Richtung der Differenzierung wurde durch Zugabe verschiedener Zytokin-Cocktails beeinflusst. Nach Abschluss der Kultivierung wurde sowohl der Phänotyp der Zellen als auch deren Fähigkeit bestimmte Zytokine zu produzieren mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt. Weiterhin wurden Suppressionsassays durchgeführt, bei denen die Suppressionsfähigkeit von aus naiven T-Zellen induzierten Tregs auf autologe PBMCs von Typ 1 Diabetes Patienten überprüft wurde. In dem zunächst durchgeführten Vergleich von Kindern mit einer Erstmanifestation mit gesunden Kontrollen konnte eine stärkere IFN-Produktion gezeigt werden mit signifikanten Unterschieden innerhalb der Ki67+ Zellen. Interessanterweise zeigte sich diese stärkere IFN Sekretion der T-Zellen der Diabetiker unter Bedingungen, die die Expression von TH17-Zellen fördern sollten. Zusätzlich konnten T-Zellen nachgewiesen werden, die für IFN und IL17 doppelt positiv waren. In weiteren Versuchen wurden auch Vergleiche zwischen längere Zeit an Diabetes erkrankten Kindern und erwachsenen Diabetikern mit gesunden Kontrollen durchgeführt. Bei den erwachsenen Diabetikern konnten dabei mehr IFN+/IL17+ T Zellen innerhalb der Ki67+ T-Zellen nachgewiesen werden als bei den Kontrollen. Die Zellkulturexperimente wurden im Weiteren mit C. albicans-Antigen als einem spezifischen Stimulus des Immunsystems durchgeführt. Die Untersuchung zeigte zunächst einmal, dass das C. albicans-Antigen bezüglich Proliferation und T-Zell-Differenzierung ein deutlich schwächerer Stimulus im Vergleich zur Stimulation mit aCD3/aCD28 war. Beobachtet werden konnte allerdings, dass es durch Stimulation mit dem C. albicans-Antigen insgesamt zu einer stärkeren Aktivierung des TH17-Zell-Systems kam mit Ausnahme der längere Zeit an einem Diabetes erkrankten Kinder, die eine geringere IL17-Produktion im Vergleich zu den Kontrollen aufwiesen. Insgesamt zeigten sich teils deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen der Diabetiker, so dass von einer Beeinflussung der Ergebnisse durch Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität, Alter der Probanden und Therapiedauer ausgegangen werden muss. Die Untersuchung des Proliferationsverhaltens ergab sowohl bei den proinflammatorischen T-Zellen als auch bei den Tregs keine Unterschiede zwischen den Diabetikern und den Kontrollpatienten, ebenso wie die quantitative Untersuchung der Ausbildung von CD25+FOXP3+ Tregs aus den naiven T-Zellen unter unspezifischer Stimulation. Unter spezifischer Stimulation hingegen zeigten sich mehr Tregs bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und den erwachsenen Diabetikern. Ebenfalls unter Stimulation mit dem C. albicans-Antigen zeigten sich unter proinflammatorischen Bedingungen bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und unter antiinflammatorischen Bedingungen bei den erwachsenen Diabetikern ein signifikant höherer Anteil CD127- Tregs (CD25+FOXP3+) im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Interessanterweise zeigte sich bei den erwachsenen Diabetikern sowohl bei spezifischer als auch bei unspezifischer Stimulation eine stärkere Produktion von IL17 durch die Tregs. Die Untersuchung der Expression des Homing-Rezeptors CD62L auf den Tregs ergab keine signifikanten Unterschiede, aber eine höhere Expression bei allen Diabetikern im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen und die Untersuchung des IFN-Rezeptors erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, allerdings zeigten sich die Mediane und Mittelwerte bei den Kindern mit einer Erstmanifestation im Vergleich zu den Kontrollen bei unspezifischer Stimulation erhöht. Zur Ergänzung der Zellkulturexperimente wurden im Weiteren Suppressionsversuche mit aus naiven T-Zellen induzierten Tregs durchgeführt. Die Suppressionsversuche konnten eine geringere Hemmung der Proliferation durch die induzierten Tregs der Diabetiker zeigen und damit auf eine mögliche Dysfunktion der Tregs deuten. Um Möglichkeiten der Beeinflussung des Immunsystems zu untersuchen wurden die Zellkulturen erneut unter Blockade von IFNy und Zugabe von TGFb durchgeführt. Die Blockade von IFNy führte zu einer geringer ausgeprägten Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Weiterhin konnten in der intrazellulären Färbung weniger IFN positive T-Zellen gefunden werden und es zeigte sich eine stärkere Expression des IFN-Rezeptors. Bei den Kindern mit einer Erstmanifestation zeigte sich zusätzlich auch eine geringere Ausprägung der IL17+ T-Zellen. Hier ergaben sich keine Unterschiede in der Quantität der Tregs. Die erwachsenen Diabetiker zeigten hier weniger Tregs, dafür aber eine stärkere Proliferation innerhalb der Tregs. Bei den Kindern mit einem längere Zeit bestehenden Diabetes hingegen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede. Die Beeinflussung durch Zugabe von TGFb bei den erwachsenen Diabetikern und den Kindern mit einer Erstmanifestation führte zu einer geringeren T-Zell Differenzierung mit mehr naiven T-Zellen und weniger Memory-T-Zellen sowie zu einer geringeren IFNy Expression. Bei den Erwachsenen zeigte sich ebenso eine geringere Proliferation, geringe Anzahlen für Tregs sowie eine geringe Ausprägung der Expression von CD62L und der Produktion von IL17 durch Tregs. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass es Unterschiede zwischen den proinflammatorischen T-Zellen sowie den induzierten Tregs der Diabetiker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen gibt. Insbesondere die Bedeutung von IFNy bei den Erstmanifestation konnte gezeigt werden. Aber auch die Sekretion von IL17 oder die Expression von CD62L auf den Tregs stellen interessante Ansatzpunkte zur weiteren Erforschung des Diabetes dar. Weiterhin zeigten die Suppressionsversuche eine gestörte Regulation durch die induzierten Tregs bei den Diabetikern. Sowohl die Blockade von IFNy als auch die Zugabe von TGFb zeigten inflammationshemmende Wirkung bei den Lymphozyten der Diabetiker in vitro und stellen interessante Ansatzpunkt für eine mögliche Therapie dar. N2 - Type 1 diabetes mellitus is a chronic autoimmune disease which causes a destruction of pancreatic beta cells and results in an absolute lack of insulin. Autoreactive T-cells cause an inflammation in the pancreas (insulitis) and are responsible for the destruction of the beta cells. Main topic of this thesis is the investigation of fundamental quantitatively and qualitatively features of T-cells in humans with type 1 diabetes mellitus in comparison to healthy, age-matched controls. The main point of view is directed on the analysis of naive T-cells and their ability to polarize in proinflammatory TH17-cells (Interleukin 17 producing T-cells) and regulatory T-cells (Tregs) which are able to suppress an inflammatory reaction. Earlier studies in our work group suggested a proportional increase of proinflammatory T-cells in the peripheral blood of patients with type 1 diabetes mellitus. A density centrifugation with Ficoll was performed to isolate peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Magnetic activated cell sorting (MACS) was used to extract naive T-cells (CD4+CD45RA+CD27+) out of the PBMC-group. These isolated naive T-cells were stimulated to differentiate into mature, immunocompetent T-cells. The stimulation was imitated by T-cell activation with antibodies against CD3 and CD28 or with a C. albicans-antigen. The activated T-cells were co-cultured with autologous, antigen presenting cells (APC). The direction of differentiation was influenced by supplementation of various cytokine-cocktails. After finishing the cultivation, the phenotype of the T-cells as well as their ability to produce distinct cytokines was determined by fluorescent activated cell sorting (FACS). Furthermore, suppression assays were performed in which the ability of (out of naive T-cells induced) Tregs to suppress autologous PBMC of humans with type 1 diabetes mellitus was investigated. First there was a comparison between children with a new-onset of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and healthy controls. This investigation showed a stronger production of interferon gamma (IFN) with significant differences in the Ki67 positive subgroup in T1DM children. Interestingly this was found under culture conditions which should promote the expression of an TH17-phenotype. Additionally, T-cells were discovered which were double positive for IFN and IL17. In further experiments the T-cells of children and adults with a long-standing diabetes mellitus were compared to healthy donors. In the adult group it was possible to show more IFN/IL17 positive T-cells in the Ki67 positive subgroup in comparison to the controls. For further experiments an C. albicans-antigen was used as a T-cell activator. Primarily it was obvious that the C. albicans-antigen was a much weaker stimulus concerning proliferation and T-cell differentiation. But overall there was a stronger activation of the TH17-cell system except for the children with long-standing diabetes mellitus who had a lower amount of IL17 in comparison to the healthy controls. All together there were clear differences between the different groups of humans with type 1 diabetes mellitus so that the results are probably influenced by activity und duration of disease as well as patients age and duration of therapy. The research concerning the proliferation as well as the quantity of CD25+FOXP3+ Tregs showed neither differences for the proinflammatory Tcells nor the Tregs under unspecific stimulation. When specific stimulation was performed, the children with a new-onset of diabetes mellitus and the adults with diabetes mellitus showed an increased number of Tregs. Additionally, under stimulation with C. albicans under proinflammatory culture conditions there was a higher proportion of CD127 negative Tregs (CD25+FOXP3+CD127-) in the children with a new-onset diabetes and the adult diabetics in comparison to the healthy controls. Surprisingly there was a stronger IL17-production among the Tregs in the adult diabetics under specific as well as under unspecific stimulation. Although investigations on expression of the homing receptor CD62L on the surface of Tregs yield no significant differences, there was a non significant higher expression in every diabetic group in comparison to the controls. Similar the expression of the IFN-receptor shows no significant differences but the consideration of the values for median and average showed higher values in the children with newly onset diabetes than in the healthy controls under unspecific stimulation. Furthermore, suppression assays were performed with induced Tregs which were induced out of naive T-cells. In this investigation a weaker ability to inhibit the proliferation of T-cells by the induced Tregs of the diabetics were found. This is a possible hint for a dysfunction of Tregs in humans with type 1 diabetes mellitus. To investigate possibilities for influencing the immune system the earlier performed cell cultures were repeated now with blocking IFN or supplement TGFb. The blocking of IFNy leads to a weaker differentiation and proliferation of Tcells. Furthermore, the intracellular staining showed decreased numbers of IFNy positive T-cells but a higher expression rate of the IFNy-receptor. The children with a new-onset of diabetes mellitus showed additionally lower values for IL17 positive T-cells but therefore a greater proliferation rate among the Tregs. On the other hand there were no quantitative differences noted in the children with long-standing diabetes. Supplementation of TGFb leads to a weaker T-cell differentiation with greater numbers of naive T-cells und lower numbers of memory T-cells as well as a lower IFNy-expression rate in the T-cells of the children with a new-onset diabetes and the adult diabetics. The adult diabetics showed furthermore a weaker T-cell proliferation, decreased Treg numbers and a lower expression of CD62L as well as a lower production of IL17 by Tregs. All together it was possible to show differences between the proinflammatory T-cells and the induced Tregs of humans with diabetes mellitus in comparison to healthy controls. Especially the meaning of IFNy for the disease in children with new-onset diabetes mellitus was shown. Furthermore, the secretion of IL17 or the expression of CD62L on Tregs are interesting starting points for further investigations. Additionally, it was possible to show that the ability to inhibit the proliferation of inflammatory T-cells by the induced Tregs of the diabetics is disturbed. The blocking of IFNy as well as the supplementation of TGFb showed inflammation inhibiting effects in the T-cells of the diabetics in vitro and is an interesting starting point as a potential future therapy. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Diabetes mellitus Typ 1 KW - Interleukin 17 KW - Interferon KW - Naive T-Zelle KW - t-cells KW - cytokine stimulation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199622 ER - TY - BOOK A1 - Zimmermann [geb. Blidschun], Claudia T1 - Systemstrukturen des Deutschen N2 - Diese Veröffentlichung ist eine Einführung in die syntaktischen Strukturen der deutschen Gegenwartssprache und deckt folgende Gebiete ab: Satzdefinition, Wortarten, Topologie deutscher Sätze, valenzabhängige und -unabhängige Satzglieder (Ergänzungen und Angaben), Funktion und Semantik von Dativ- und Genitivkonstruktionen, Hilfs-, Modal- und Modalitätsverben, Funktionsverbgefüge und verbale Wendungen, reflexive Konstruktionen, komplexe Sätze und Satzglieder, Passivkonstruktionen, Temporalität sowie Modalität. N2 - This publication is an introduction into the syntactic structures of contemporary German covering the following topics: definition of clause, parts of speech, topology of German sentences, valency dependent and independent grammatical functions (arguments and adjuncts), semantics of dative and genitive constructions, auxiliary and functional verbs, support verb constructions, reflexive constructions, complex sentences and phrases, passive constructions, temporality and modality. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 11(2) KW - Aktiv KW - Angabe KW - adjunct KW - Dativ KW - Gegenwartssprache KW - Genitiv KW - Hilfsverb KW - Modalverb KW - Passiv KW - Satz KW - Satzglied KW - Syntax KW - Topologie KW - Valenz KW - Wortart KW - Ergänzung KW - Modalitätsverb KW - argument KW - contemporary German KW - syntax KW - valency Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119154 SN - 978-3-945459-03-4 ET - 2. Auflage ER - TY - THES A1 - Zimmerling, Jan T1 - Freiwillig angebotene Weiterbeschäftigung - Annahmeverzug und Prozessbeschäftigung im Kündigungsschutzprozess T1 - Continued employment offered by choice - default of acceptance and employment during case of protection against dismissal N2 - Die einvernehmliche Weiterbeschäftigung während des Kündigungsschutzprozesses kann ein grundsätzliches Problem des deutschen Kündigungsschutzrechts lösen: Dass dieses nur eine ex-post-Beurteilung zulässt, zwingt den gekündigten Arbeitnehmer regelmäßig dazu, seinen Arbeitsplatz zumindest zeitweise zu ver-lassen. Mit dem möglichen Nachteil, bestimmte Positionen oder Qualifikationen im Betrieb zu verlieren. Dagegen riskiert der Arbeitgeber bei Ausspruch einer Kündigung stets, in Annahmeverzug zu geraten und Lohn zahlen zu müssen, ohne im Gegenzug wenigstens die Arbeitsleistung erhalten zu haben. Damit ist die vorübergehende Weiterbeschäftigung „bis zum Abschluss des Kündigungs-schutzverfahrens“ für beide Seiten nur sinnvoll. Vorliegend wurde untersucht, wie ein solcher Prozessarbeitsvertrag geschlossen wird, welche Rechte und Pflichten er für Arbeitgeber und Arbeitnehmer begrün-det und unter welche Bedingung und Befristungen er (zwangsläufig) gestellt ist. Im Vordergrund steht dabei die Frage, ob und inwieweit das Schriftformerfor-dernis des § 14 Abs. 4 TzBfG zu beachten ist. Lehnt der Arbeitnehmer eine ihm angebotene Weiterbeschäftigung dagegen ab, so stellt sich die Frage, welche Auswirkungen dies auf seinen Verzugslohnan-spruch hat. Die Rechtsprechung des BAG, wonach der bei Ausspruch einer un-wirksamen Kündigung begründete Annahmeverzug des Arbeitgebers zwar nicht ende, der Arbeitnehmer sich aber über § 615 S. 2 BGB böswillig unterlassenen Zwischenverdienst anrechnen lassen müsse, wird hier einer kritischen Prüfung unterzogen. N2 - although beeing foreseen in another way by the german law there are a lot of reasons to continue employment during a law case of protection against dismissal. these reasons and the resulting problems such a continued employment head to are shown here. KW - Deutschland KW - Gläubigerverzug KW - Befristetes Arbeitsverhältnis KW - Befristung KW - Kündigungsschutzklage KW - Prozessbeschäftigung KW - Schriftformerfordernis KW - Zwischenverdienst KW - Schriftform KW - Kündigungsschutzklage KW - Zumutbare Beschäftigung KW - default of acceptance KW - continued employment KW - protection against dismissal Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56314 ER - TY - THES A1 - Zimmerer, Daniel Johannes T1 - "Plasmodium falciparum - changes under treatment" : Eine lichtmikroskopische Studie morphologischer Änderungen von Plasmodium falciparum unter Therapie T1 - "Plasmodium falciparum - changes under treatment" : A light microscopic study of morphological changes from Plasmodium falciparum under treatment N2 - Die Hälfte der Weltbevölkerung lebt mit dem Risiko, an einer schweren Malaria tropica zu erkranken. Zunehmende Resistenzen von Plasmodium falciparum gegen gängige Therapeutika erschweren eine Behandlung, und es existiert keine Möglichkeit frühzeitig die Wirksamkeit der angewandten Medikation festzustellen. Die Bestimmung der Parasitämie als einzig verfügbarer Parameter kann auch bei erfolgreicher Therapie noch über den ersten Tag ansteigen. Das Ziel dieser Studie war, lichtmikroskopische Parameter zu finden, mit denen der Erfolg einer Therapie frühzeitig festgestellt werden kann. So wurden im Rahmen einer Fallstudie die Plasmodien eines an einer schweren Malaria tropica erkrankten Patienten auf morphologische Veränderungen im Verlauf der Chinin-Therapie untersucht. Die Beurteilung der Plasmodien erfolgte durch eine Einteilung nach ihrer Lage im Erythrozyten und der Kern-Plasma-Relation der Ringformen, anschliessend wurden die Ergebnisse durch eine Vermessung der Plasmodien am Computer verifiziert. Es zeigte sich, dass ein Therapieerfolg anhand der Veränderung in der Morphologie der Ringformen bereits in den ersten Stunden nach Therapiebeginn festgestellt werden kann. So lässt sich innerhalb der ersten drei Stunden ein Wechsel von kleinen Ringformen mit dünnem, homogenem Zytoplasmaband zu vergrösserten Ringformen mit einem verbreiterten und inhomogenen Zytoplasma finden. Im weiteren konnten ab der 7. Therapiestunde eine zunehmende Lageveränderungen der Plasmodien im Erythrozyten aufgezeigt werden. So waren ab diesem Zeitpunkt zunehmend Plasmodien, die die Erythrozyten-Membran hervorwölben (Arbeitstitel „Accentué“-Formen), im peripheren Blutausstrich des Patienten zu sehen. Dass die Änderung der Kern-Plasma-Relation der Ringformen ursächlich einer direkten Medikamentenwirkung zuzuschreiben sind, konnte in einem abschliessenden „in vitro“-Studienteil gezeigt werden, in welchem Plasmodien-Kulturen unter Chinin-Einfluss mit Kontrollkulturen ohne Medikamenteneinfluss verglichen wurden. N2 - This case study examines early morphological changes of Plasmodium falciparum under treatment, visible by light microscopy. A transition from small thin ring shapes to thick rings during the early hours of treatment could be demonstrated, as well as an increase in erythrocyte surface distorsion by the plasmodia, beginning after 7 hours of treatment. These findings could help to recognise resistances to medication within hours of beginning treatment and may save crucial time for patients. KW - Malaria tropica KW - Plasmodium falciparum KW - Morphologie KW - Therapie KW - Änderung KW - plasmodium falciparum KW - treatment KW - morphology KW - changes Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76597 ER - TY - THES A1 - Zimmer, Sven-O. T1 - Nichtlineare Analysen der QT-Intervalle von Sinusschlägen bei Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie T1 - Nonlinear Analysis of QT-Intervalls of Sinusbeats of Patients after myocardial infarction and lysis N2 - Es hat sich gezeigt, daß bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen das autonome Nervensystem eine entscheidende Rolle spielt. In dieser Arbeit wurden LZ-EKG-Aufzeichnungen von Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie auf Besonderheiten in der Dynamik der QT-Intervallabfolge untersucht. Ziel war es diesbezüglich Auffälligkeiten im Kollektiv der Patienten aufzudecken, die im Beobachtungszeitraum an einem plötzlichen Herztod verstarben. Es zeigte sich, daß eine herzfrequenzunabhängige Dynamik der QT-Intervalle existiert. Desweiteren ergaben sich Hinweise dafür, daß Patienten mit hohem Risiko an einem plötzlichen Herztod zu versterben, typische Auffälligkeiten in der Dynamik der QT-Intervalle aufweisen. N2 - The autonomous nervous system plays an important role in the genesis of cardial arrhythmias. This study bases on 24-hours ECG registrations of patients after myocardial infarction and lysis therapy. It was investigated, wheather there are specific abnormalities in the dynamic of QT-intervalls of these patients, which died during the followup due to sudden cardiac arrest. We could show, that there is a heartrate independant dynamic of the QT-intervalls and got hints that there are typical abnormalities in patients with a high risc of sudden cardiac arrest. KW - QT-Intervall KW - Plötzlicher Herztod KW - Myokardinfarkt KW - nichtlineare Analyse KW - QT-Intervall KW - sudden cardiac death KW - myocardial infarction KW - nonlinear analysis Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20412 ER - TY - THES A1 - Zillig, Anna-Lena Christina T1 - Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung T1 - The influence of safety on pain perception N2 - Im Rahmen des interdisziplinären Promotionsschwerpunkts Resilienzfaktoren der Schmerzverarbeitung des evangelischen Studienwerks in Zusammenarbeit mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Otto-Friedrich-Universität Bamberg untersuche ich in diesem Promotionsprojekt den Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung. Es ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung durch Emotionen moduliert werden kann. Man geht davon aus, dass negative Emotionen den Schmerz in der Regel verstärken, während positive Emotionen zu einer Schmerzreduktion führen. Frühere Studien fanden heraus, dass die Erwartung eines aversiven Ereignisses zu Bedrohung und stärkeren Schmerzen führt. Es stellt sich die Frage, ob das Gegenteil von Bedrohung, nämlich Sicherheit, zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Um diese Hypothese zu untersuchen, habe ich drei Experimente an gesunden ProbandInnen durchgeführt. N2 - I am investigating the influence of safety on pain processing in the present dissertation project as part of the interdisciplinary doctoral program on resilience factors of pain processing of the Evangelisches Studienwerk in cooperation with the Julius-Maximilians-University of Würzburg and the Otto-Friedrich-University of Bamberg. It is known that pain processing is susceptible to an individual’s emotional state, such that negative emotions mostly increase pain while positive emotions lead to a pain decrease. Previous studies found that the anticipation of an aversive event induces threat and elevated pain. The question arises whether the exact opposite, namely safety, can lead to a reduction in pain. To investigate this hypothesis, I conducted three experiments in healthy volunteers. KW - Sicherheit KW - Schmerzverarbeitung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359282 ER - TY - THES A1 - Ziliotto, Sonia T1 - Geographiedidaktische Analyse zum Thema “Bildung für nachhaltige Entwicklung”. Ein Vergleich zwischen Venetien und Bayern aufgezeigt an Kindergärten und Grundschulen in Padua und Würzburg T1 - Education for Sustainable Development in Nursery and Primary School Through a Comparison of Veneto with Bavaria N2 - Bildung für nachhaltige Entwicklung setzt einen systematischen Ansatz voraus, der sozioökonomische Umweltaspekte in enge Beziehung zueinander setzt. Bildung für nachhaltige Entwicklung bedeutet also, die Komplexität von Phänomenen und deren Beziehung zueinander zu begreifen lernen und Schlüsselkompetenzen zu entwickeln, um aktiv, bewusst, verantwortungsvoll und kritisch an der Gestaltung der Gegenwart und der Zukunft teilzuhaben. Gegenstand vorliegender Forschungsarbeit ist die Bildung für nachhaltige Entwicklung (BNE) aus Sicht der Geographie und im internationalen Vergleich zwischen der italienischen Stadt Padua in der Region Venetien und Würzburg in Bayern. Im Mittelpunkt stehen Aktivitäten und Projekte, die im formalen Bereich, d.h. in Kindergärten und Grundschulen, und im non-formalen Bereich, wie in Vereinen, Einrichtungen, lokale Körperschaften, durchgeführt wurden. Damit war die Voraussetzung geschaffen, das gesamte Spektrum an Angeboten und Möglichkeiten der Zusammenarbeit im Bereich BNE in den für die Fallstudie gewählten Städten zu erfassen, also einschließlich der Angebote von und der Angebote an die Schulen. Dem Forschungsverfahren liegt ein Fragebogen über die Wertesysteme und Wertvorstellungen von Erziehern und Lehrern in Bezug auf geographische Bildung zugrunde. Dabei stellt sich unter anderem heraus, dass der Zusammenhang zwischen BNE und geographischer Bildung kaum wahrgenommen wird. Diese Feststellung bestätigt sich im weiteren Verlauf des Untersuchungsverfahrens, das sich auf die Auswertung von dreizehn, aus der Fachliteratur und aus internationalen Dokumenten ausgewählten und behandelten BNE-Themen konzentriert. Die Ergebnisse zeigen, dass es in beiden Städten und in beiden Bereichen, im formalen wie im non-formalen, “ BNE-Best Practice” gibt und dass Themen mit Bezug zu Bildung zu Nachhaltigkeit gegenüber Themen mit Bezug zu entwicklungsbezogener Bildung der Vorzug gegeben wird. Weiter geht daraus hervor, dass in erster Linie Umweltaspekte behandelt werden, gefolgt von sozialen, während ökonomische Aspekte das Schlusslicht bilden. In Bezug auf das, was nachhaltige Entwicklung und BNE bedeuten, herrscht bei den Interviewpartnern ziemliche Unklarheit und ein geringes Bewusstsein. Im non-formalen Bereich Tätige wissen über die Grundlagen nachhaltiger Entwicklung Bescheid, bevorzugen jedoch die Bezeichnung “Umwelterziehung”, weil dieser Begriff für die Allgemeinheit angeblich besser verständlich ist. Die Mehrheit der Erzieher und Lehrer hingegen erkennt keinen Unterschied zwischen BNE und Umwelterziehung. Auch die staatlichen Lehrpläne und Richtlinien geben kaum Aufschluss darüber, was BNE ist. Manchmal wird BNE mit Umwelterziehung gleichgesetzt, dann ist sie wieder Teil davon, andere Male wird sie als Orientierungshilfe für Umwelterziehung empfohlen. Jedenfalls wird darin nichts anderes als Umwelterziehung damit in Verbindung gebracht. Die befragten Personen sind wesentlich mehr auf die “ Praxis” als auf die “ Theorie” bedacht. Sie führen interessante Projekte und Aktivitäten durch, sind sich aber des theoretischen Ansatzes, der BNE zugrunde liegt und der mit dem der Geographie in gar einigen Punkten konvergent ist, nicht wirklich bewusst. In diesem Sinne erschließt vorliegende Forschungsarbeit das Potential an Synergien von BNE und geographischer Bildung. Denn einerseits könnte die Geographie aufschlussreiche theoretische Überlegungen und Impulse liefern, andererseits könnte BNE den Anstoß zur Erneuerung geographischer Bildung geben und sie damit aus der gesellschaftlichen Isolation führen. Solche Grundüberlegungen sollten selbstverständlich auch in den Curricula – in Form der zur Verfügung stehenden Stundenzahl – ihren Niederschlag finden. N2 - L'Educazione allo Sviluppo Sostenibile (ESS) adotta un approccio di tipo sistemico nel quale processi ambientali, sociali ed economici sono strettamente collegati fra loro. Educare alo sviluppo sostenibile significa, quindi, educare alla complessità dei fenomeni e delle relazioni e sviluppare le competenze chiave per prendere parte in modo attivo, consapevole, responsabile e critico alla creazione del presente e del futuro. L'oggetto di ricerca di questo lavoro è l'Educazione allo Sviluppo Sostenibile in ottica geografica attraverso un confronto internazionale tra la città italiana di Padova, in Veneto, e la città tedesca di Würzburg, in Baviera. In particolare, l'attenzione si focalizza su attività e progetti realizzati sia nell'ambito formale, ossia all'interno di scuole dell'infanzia e di scuole primarie, sia nell'ambito non formale, vale a dire all'interno di associazioni, istituzioni ed enti del territorio. In tal modo è preso in esame l'intero spettro di proposte e di collaborazioni sull'ESS offerte dalle scuole ed alle scuole nelle due città scelte come casi di studio. Il punto di partenza del processo di ricerca è la somministrazione di un questionario sulle credenze di insegnanti ed educatori rispetto all'educazione geografica che, tra i vari esiti, ha messo in luce come il collegamento tra ESS ed educazione geografica sia percepito come molto debole. Ciò ha trovato conferma nel proseguo dell'indagine che si è concentrata sulle proposte realizzate in merito a tredici temi di ESS, scelti tra quelli individuati nella letteratura e nei documenti internazionali. Gli esiti emersi evidenziano l'esistenza di “buone pratiche” di ESS realizzate sia nell'ambito formale sia in quello non formale nei contesti territoriali analizzati. In particolare sono stati affrontati maggiormente i temi connessi all'Educazione alla Sostenibilità rispetto a quelli connessi all'Educazione allo Sviluppo. Emerge inoltre che, dei temi affrontati, vengono presi in considerazione in primis gli aspetti ambientali, a seguire quelli sociali ed infine quelli economici. Gli intervistati risultano essere piuttosto confusi e scarsamente consapevoli rispetto al significato di sviluppo sostenibile e di ESS. In particolare, mentre gli operatori dell'ambito non formale sono informati rispetto ai principi base dello sviluppo sostenibile ma preferiscono utilizzare l'espressione “educazione ambientale” poiché sostengono di essere compresi meglio dalla comunità, la maggior parte degli insegnanti e degli educatori, invece, non vede differenza tra ESS ed educazione ambientale. Anche all'interno dei documenti ministeriali per la scuola si è rilevata una grande confusione su cosa sia l'ESS, infatti alle volte viene fatta coincidere con l'educazione ambientale, altre volte ne è una parte, altre volte ancora rappresenta un orientamento per l'educazione ambientale. In nessun caso essa viene presentata come una prospettiva diversa dall'educazione ambientale. Nel complesso, gli intervistati sono risultati essere maggiormente concentrati sulla “ pratica” che sulla “teoria”, infatti realizzano progetti e attività interessanti ma non sono del tutto a conoscenza dell'approccio teorico che sta alla base dell'ESS, che risulta avere molti punti di convergenza con quello della geografia. In tal senso la ricerca valorizza le potenzialità della sinergia tra ESS ed educazione geografica poiché se da un lato la geografia potrebbe fornire riflessioni teoriche chiare e significative sull'ESS, dall'altro l'ESS potrebbe offrire l'opportunità all'educazione geografica di rinnovarsi e di superare il suo isolamento rispetto alla società inserendosi in modo significativo, anche in termini di monte ore, nei curricola. KW - nachhaltige entwicklung KW - Nachhaltigkeit KW - Geographie KW - Kindergarten KW - Grundschule KW - Verein KW - Wert KW - Umwelterziehung KW - Bewusstsein KW - Venetien KW - Bayern KW - Bildung für nachhaltige Entwicklung KW - geographische Bildung KW - Klimaveränderung KW - Biodiversität KW - erneuerbare Energien KW - Partizipation KW - Mobilität KW - Education for Sustainable Development KW - Geographical Education KW - Environment Education KW - Veneto KW - Bavaria KW - nursery and primary school Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69380 N1 - gemeinsame Arbeit mit dem Institut für Geographie in Padua (Dipartimento di Geografia ER - TY - THES A1 - Zilian, David T1 - Neuartige, empirische Scoring-Modelle für Protein-Ligand-Komplexe und computergestützte Entwicklung von Hsp70-Inhibitoren T1 - Novel empirical scoring-functions for protein-ligand complexes and computer-aided development of Hsp70 inhibitors N2 - Techniken des computergestützten Wirkstoffdesigns spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe. Die vorliegende Arbeit befasst sich sowohl mit der Entwicklung als auch mit der praktischen Anwendung von Methoden des strukturbasierten Wirkstoffdesigns. Die Arbeit glieder sich daher in zwei Teile. Der erste Teil beschäftigt sich mit der Entwicklung von empirischen Scoring-Funktionen, die eine Schlüsselrolle im strukturbasierten computergestützen Wirkstoffdesign einnehmen. Grundlage dieser Arbeiten sind die empirischen Deskriptoren und Scoring-Funktionen aus dem SFCscore-Programmpaket. Dabei wurde zunächst untersucht, wie sich die Zusammensetzung der Trainingsdaten auf die Vorhersagen von empirischen Scoring-Funktionen auswirkt. Durch die gezielte Zusammenstellung eines neuen Trainingsdatensatzes wurde versucht, die Spannweite der Vorhersagen zu vergrößern, um so vor allem eine bessere Erkennung von hoch- und niedrig-affinen Komplexen zu erreichen. Die resultierende Funktion erzielte vor allem im niedrig-affinen Bereich verbesserte Vorhersagen. Der zweite Themenkomplex beschäftigt sich ebenfalls mit der verbesserten Separierung von aktiven und inaktiven Verbindungen. Durch den Einsatz der Machine Learning-Methode RandomForest wurden dazu Klassifizierungsmodelle abgeleitet, die im Unterschied zu den klassischen Scoring-Funktionen keinen genauen Score liefern, sondern die Verbindungen nach ihrer potentiellen Aktivität klassifizieren. Am Beispiel des mykobakteriellen Enzyms InhA konnte gezeigt werden, dass derartige Modelle den klassischen Scoring-Funktionen im Bezug auf die Erkennung von aktiven Verbindungen deutlich überlegen sind. Der RandomForest-Algorithmus wurde im nächsten Schritt auch verwendet, um eine neue Scoring-Funktion zur Vorhersage von Bindungsaffinitäten abzuleiten. Diese Funktion wurde unter dem Namen SFCscoreRF in das SFCscore-Programmpaket implementiert. Die Funktion unterschiedet sich in einigen wesentlichen Punkten von den ursprünglichen SFCscore-Funktionen. Zum einen handelt es sich beim RF-Algorithmus um eine nicht-lineare Methode, die im Unterschied zu den klassischen Methoden, die zur Ableitung von Scoring-Funktionen eingesetzt werden, nicht von der Additivität der einzelnen Deskriptoren ausgeht. Der Algorithmus erlaubt außerdem die Verwendung aller verfügbaren SFCscore-Deskriptoren, was eine deutlich umfassendere Repräsentation von Protein-Ligand-Komplexen als Grundlage des Scorings ermöglicht. Für die Ableitung von SFCscoreRF wurden insgesamt 1005 Komplexe im Trainingsdatensatz verwendet. Dieser Datensatz ist somit einer der größten, die bisher für die Ableitung einer empirischen Scoring-Funktion verwendet wurden. Die Evaluierung gegen zwei Benchmark-Datensätze ergab deutlich bessere Vorhersagen von SFCscoreRF im Vergleich zu den ursprünglichen SFCscore-Funktionen. Auch im internationalen Vergleich mit anderen Scoring-Funktion konnten für beide Datensätze Spitzenwerte erreicht werden. Weitere ausgiebige Testungen im Rahmen einer Leave-Cluster-Out-Validierung und die Teilnahme am CSAR 2012 Benchmark Exercise ergaben, dass auch SFCscoreRF Performanceschwankungen bei der Anwendung an proteinspezifischen Datensätzen zeigt - ein Phänomen, dass bei Scoring-Funktionen immer beobachtet wird. Die Analyse der CSAR 2012-Datensätze ergab darüber hinaus wichtige Erkenntnisse im Bezug auf Vorhersage von gedockten Posen sowie über die statistische Signifikanz bei der Evaluierung von Scoring-Funktionen. Die Tatsache, dass empirische Scoring-Funktionen innerhalb eines bestimmten chemischen Raums trainiert wurden, ist ein wichtiger Faktor für die protein-abhängigen Leistungsschwankungen, die in dieser Arbeit beobachtet wurden. Verlässliche Vorhersagen sind nur innerhalb des kalibrierten chemischen Raums möglich. In dieser Arbeit wurden verschiedene Ansätze untersucht, mit denen sich diese ``Applicability Domain'' für die SFCscore-Funktionen definieren lässt. Mit Hilfe von PCA-Analysen ist es gelungen die ``Applicability Domain'' einzelner Funktionen zu visualisieren. Zusätzlich wurden eine Reihe numerischer Deskriptoren getestet, mit den die Vorhersageverlässlichkeit basierend auf der ``Applicability Domain'' abgeschätzt werden könnte. Die RF-Proximity hat sich hier als vielversprechender Ausgangspunkt für weitere Entwicklungen erwiesen. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung neuer Inhibitoren für das Chaperon Hsp70, welches eine vielversprechende Zielstruktur für die Therapie des multiplen Myeloms darstellt. Grundlage dieser Arbeiten war eine Leitstruktur, die in einer vorhergehenden Arbeit entdeckt wurde und die vermutlich an einer neuartigen Bindestelle in der Interface-Region zwischen den beiden großen Domänen von Hsp70 angreift. Die Weiterentwicklung und Optimierung dieser Leitstruktur, eines Tetrahydroisochinolinon-Derivats, stand zunächst im Vordergrund. Anhand detaillierter Docking-Analysen wurde der potentielle Bindemodus der Leitstruktur in der Interfaceregion von Hsp70 untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine Substanzbibliothek erstellt, die von Kooperationspartnern innerhalb der KFO 216 synthetisiert und biologisch getestet wurde. Die Struktur-Wirkungsbeziehungen, die sich aus diesen experimentellen Daten ableiten lassen, konnten teilweise gut mit den erstellten Docking-Modellen korreliert werden. Andere Effekte konnten anhand der Docking-Posen jedoch nicht erklärt werden. Für die Entwicklung neuer Derivate ist deswegen eine umfassendere experimentelle Charakterisierung und darauf aufbauend eine Verfeinerung der Bindungsmodelle notwendig. Strukturell handelt es sich bei Hsp70 um ein Zwei-Domänen-System, dass verschiedene allostere Zustände einnehmen kann. Um die Auswirkungen der daraus folgenden Flexibilität auf die Stabilität der Struktur und die Bindung von Inhibitoren zu untersuchen, wurden molekulardynamische Simulationen für das Protein durchgeführt. Diese zeigen, dass das Protein tatsächlich eine überdurchschnittlich hohe Flexibilität aufweist, die vor allem durch die relative Bewegung der beiden großen Domänen zueinander dominiert wird. Die Proteinkonformation die in der Kristallstruktur hscaz beobachtet wird, bleibt jedoch in ihrer Grundstruktur in allen vier durchgeführten Simulationen erhalten. Es konnten hingegen keine Hinweise dafür gefunden werden, dass die Mutationen, welche die für die strukturbasierten Arbeiten verwendete Kristallstruktur im Vergleich zum Wildtyp aufweist, einen kritischen Einfluss auf die Gesamtstabilität des Systems haben. Obwohl die Interface-Region zwischen NBD und SBD also in allen Simulationen erhalten bleibt, wird die Konformation in diesem Bereich doch wesentlich durch die Domänenbewegung beeinflusst und variiert. Da dieser Proteinbereich den wahrscheinlichsten Angriffspunkt der Tetrahydroisochinolinone darstellt, wurde der Konformationsraum detailliert untersucht. Wie erwartet weist die Region eine nicht unerhebliche Flexibilität auf, welche zudem, im Sinne eines ``Induced-Fit''-Mechanismus, durch die Gegenwart eines Liganden (Apoptozol) stark beeinflusst wird. Es ist daher als sehr wahrscheinlich anzusehen, dass die Dynamik der Interface-Region auch einen wesentlichen Einfluss auf die Bindung der Tetrahydroisochinolinone hat. Molekuardynamische Berechnungen werden deswegen auch in zukünftige Arbeiten auf diesem Gebiet eine wichtige Rolle spielen. Die Analysen zeigen zudem, dass die Konformation der Interface-Region eng mit der Konformation des gesamten Proteins - vor allem im Bezug auf die relative Stellung von SBD und NBD zueinander - verknüpft ist. Das untermauert die Hypothese, dass die Interface-Bindetasche einen Angriffspunkt für die Inhibtion des Proteins darstellt. N2 - Methods of computational drug design play a crucial role in the development of new pharmaceutical drugs. The work presented here comprises the methodological development and the practical application of structure-based techniques in computational drug design. The first part of this dissertation focuses on the development of empirical scoring functions, which play an essential part in structure-based computer-aided drug design. The basis for this work are the empirical descriptors and scoring functions of the SFCscore software package. First, the influence of the training data composition on the prediction of empirical scoring functions was analyzed. A new training data set was created to spread the prediction range of the function and thus achieve a better separation of high and low affinity binders. The resulting function indeed yielded better predictions in the low affinity area compared to the original functions. In another approach, which also addresses the issue of discriminating active and inactive compounds, the Machine Learning method RandomForest (RF) was used to derive a classification model. Different to classical empirical scoring functions, this model no longer predicts a precise value but classifies the compounds according to their potential affinity as 'active' or 'inactive'. The example of the mycobacterial enzyme InhA showed that such models are clearly superior to different classical scoring function in terms of separating active and inactive compounds. The RandomForest algorithm was also used to derive a new scoring function for the prediction of binding affinities. This new function was implemented into the SFCscore software package under the name SFCscoreRF. This new function differs from the original SFCscore functions in several essentials points. On the one hand, the RF-algorithm is a non-linear method, which - in contrast to classical methods used for the derivation of empirical scoring functions - does not assume the additivity of the single descriptors. On the other hand, the algorithm allowes for using the whole set of available SFCscore descriptors and is therefore able to utilize a more comprehensive representation of a protein ligand complex as the basis for the prediction. Additionally, the training data set used to derive SFCscoreRF comprised 1005 complexes. This training set is one of the largest data sets used to train an empirical scoring function. The evaluation against two widely-used benchmark sets confirmed that SFCscoreRF yields superior predicitons as compared to the original functions. The comparison with other functions tested for these benchmarks shows that SFCscoreRF also achieves top results on an international level. Further analyses using a leave-cluster-out validation scheme and the participation in the CSAR 2012 Benchmark Exercise revealed that - similar to other scoring functions - SFCscoreRF shows varying performances when applied to protein-specific data sets. Additionally, by analysing the results of the CSAR 2012 data sets, valuable insight were gained regarding the prediction of docking poses and the statistical significance for the evaluation and comparison of scoring functions. The fact that empirical scoring functions are trained within a certain chemical space, is an important reason for the target-dependent performance observed in this work. Reliable predictions can only be expected within the calibrated area. Different approaches for the definition of this ``applicability domain'' are presented in this work. PCA analyses have been used to create a two dimensional representation of the ``applicability domain''. Additionally, different numerical descriptors have been tested to estimate the reliability of SFCscore predicitons. The RF-proximity has been found to be a promising starting point for future research. The development of new inhibitors for the molecular chaperone Hsp70 - a promising target in the therapy of multiple myeloma - comprises the second part of this dissertation. The basis for this work was a lead structure that was found in a previous work and attacks a novel binding pocket in the interface between the two domains of the Hsp70 protein. The optimization and development of that lead structure - a tetrahydroisochinolinone - was the primary focus of the present work. Potential binding poses in the interface were elucidated by detailed docking analyses. Based on that information, a compound library was compiled, which was synthezised and biologically analyzed by cooperation partners within the CRU 216. The resulting structure activity relationships can partially be explained on the basis of the corresponding docking poses. However, some of the effects remain unexplained. For the further development of new derivatives a comprehensive experimental characterization of the current compounds is needed. This information can be used as a basis for the refinement of the existing binding models. Hsp70 is a two-domain system, which can visit different allosteric states. To further investigate the effects of the resulting flexibility on the stability of the structure and on inhibitor binding, molecular dynamics simulations were conducted. These simulations show an above-average felxibility of the protein, which is primarily dominated by the movement of the two domains NBD and SBD relatively to each other. However, the basic conformation that is observed in the crystal structure hscaz, which was used in this work, remains stable in all simulations. Furthermore, the trajectories showed no evidence that the mutations, in which hscaz differs from the wild type protein, have a significant effect on the overall protein conformation. Although, the overall conformation of the interface between NDB and SBD remains stable, the exact conformation in this area is signficantly influenced by the domain movement. As this region includes the binding pocket of the tetrahydroisochinolinones, the conformational space of this area was analyzed in detail. The analyses expectedly reveal a high flexibility in the interface area that is dominated by the SBD-NBD movement. Furthermore, it could be shown that the conformation and dynamics can be influenced by a bound ligand (apoptozole), in terms of an induced fit mechanism. It is highly probable that the binding of the tetrahydroisochinolinones trigger similar effects, influencing the binding mechanism of this compound class. Thus, molecular dynamics simulations should play a crucial role in the future development of new compounds. The analyses also show that the dynamics of the interface region have large effects on the overall structure of the protein and vice versa. Especially, the relative orientation of NBD and SBD has a large impact on the binding pocket. This underlines the hypothesis that the interface region constitutes a promising target area for the inhibition of Hsp70. KW - Arzneimittelforschung KW - Strukturbasiertes Wirkstoffdesign KW - Structure-based drug design KW - Computational chemistry KW - Molekulardesign KW - Proteine KW - Hitzeschock-Proteine KW - Scoring-Funktionen KW - Docking KW - molekulardynamische Simulationen KW - Hsp70 KW - Strukturoptimierung KW - scoring functions KW - molecular dynamics KW - lead structure optimization KW - Ligand KW - Maschinelles Lernen Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-105055 ER - TY - JOUR A1 - Zilch, H. A1 - Tacke, Reinhold T1 - Fluorid-induzierte Fragmentierung von Acetyldimethylphenylsilan N2 - Acetyldimethylphenylsilane (2) reacts with TBAF · 3H\(_2\)O in THF and with KF in DMSO/H\(_2\)0, respectively, to give [(CH\(_3\) )\(_2\)SiO]\(_x\) and 1-Phenylethanol (3) which can be isolated with a nearly quantitative yield. The way 2 reacts with F\(^-\) contrasts with that of some aroyl- and heteroaroyltrimethylsilanes, described in the literature. A reaction mechanism is discussed which involves among others a 1 ,2-phenyl shift and a Brook rearrangement. N2 - Acetyldimethylphenylsilan (2) reagiert bei Raumtemperatur mit TBAF · 3H\(_2\)O in THF bzw. mit KF in DMSO/H\(_2\)O zu [(CH\(_3\))\(_2\)SiO]\(_x\) und 1-Phenylethanol (3), welches mit praktisch quantitativer Ausbeute isoliert werden kann. Dieses Reaktionsverhalten von 2 gegenüber F\(^-\) weicht drastisch ab von dem in der Literatur beschriebenen Verhalten einiger Aroyl- und Heteroaroyltrimethylsilane. Ein Reaktionsmcchanismus, der u.a. eine 1,2-Phenylverschiebung und eine BrookUmlagerung beinhaltet, wird zur Diskussion gestellt. KW - Anorganische Chemie Y1 - 1986 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-63802 ER - TY - THES A1 - Zierhut, Tanja T1 - Die Situation von Eltern mit schwer entwicklungsgestörten Kindern - Ergebnisse einer Elternbefragung T1 - The situation of parents with severly developmental disordered children– results of interviews with parents N2 - Bei der Behandlung von Kindern mit Entwicklungsauffälligkeiten ist nicht nur die medizinisch-therapeutische Versorgung der Kinder, sondern auch die Gesamtbetreuung der Familien von großer Bedeutung. Um den aktuellen Stand der Versorgung von Kindern mit Intelligenzminderung und ihren Eltern aus sozialpädiatrischer Sicht zu erfassen, wurde in Zusammenarbeit mit drei engagierten und selbst betroffenen Eltern ein Fragebogen erarbeitet. Es wurden der Stellenwert einer genauen Diagnose der Entwicklungsstörung für die Eltern, die Einschätzung der eingeleiteten Behandlungs- und Betreuungsmaßnahmen sowie der humangenetischen Möglichkeiten und die Qualität der erhaltenen Informationen untersucht. Ergänzend wurden mit 10 Eltern ausführliche, halbstrukturierte Interviews durchgeführt. N2 - Not only support of children, but also support of the respective families is of great importance while treating developmental disordered childen To obtain the current status of support for mental retarded children and their parents point of view, a questionaire has been developed in cooperation with three active and affected parents. The importance of an exact diagnosis of developmental disorder for parents, the assessment of initiated treatment, medical care and human genetic options and quality of received information was examined. In addition 10 parents were personally interviewed. KW - Humangenetik KW - behindert KW - Sozialpädiatrie KW - human genetics KW - handicapped KW - social pediatrics Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18459 ER - TY - THES A1 - Zierhut, Matthias T1 - Wasserstoffatomdynamik in Radikalen, Clustern und Biomolekülen T1 - Hydrogen atom dynamics in radicals, clusters and biomolecules N2 - Die Untersuchung der molekularen Dynamik elektronisch angeregter Moleküle stand im Zentrum dieser Arbeit. In vielen Fällen ist die Dynamik dieser Zustände mit einer Bewegung von Wasserstoffatomen assoziiert. Mittels zeit- und frequenzaufgelöster Photofragmentspektroskopie lassen sich Aussagen über die Energieumverteilung während der Dissoziation und über die Geschwindigkeit der Wasserstoffatomabstraktion treffen. Die Ergebnisse solcher Messungen können als Grundlage für die Diskussion der molekularen Reaktionsdynamik und als Prüfstein für theoretische Berechnungen dienen. Theoretische Vorhersagen weisen der Wasserstoffatomdynamik eine enorme Bedeutung für die Photochemie von Biomolekülen zu. Unter den Biomolekülen nimmt die Untersuchung der Photochemie und der Photophysik isolierter DNA-Basen eine herausragende Stellung ein. Diese Untersuchungen sind dabei stark von der Hoffnung auf ein besseres Verständnis der Entstehung von Strahlungsschäden motiviert, die letztendlich zu Hautkrebs führen können. Die Frage, ob jeder Baustein der DNA potentiell photostabil ist, wurde im Rahmen dieser Arbeit für die DNA-Base Adenin untersucht. Die Experimente erfolgten an isolierten Molekülen in der Gasphase, so dass es möglich war, die intrinsischen Eigenschaften von Adenin zu untersuchen. Es konnte dabei gezeigt werden, dass Adenin nach Bestrahlung mit UV-Licht vornehmlich das N9-H-Wasserstoffatom abspaltet und diese Abspaltung extrem schnell verläuft. Dies steht in Einklang mit einem Deaktivierungsprozess über eine repulsive Potentialkurve, wie er theoretisch vorhergesagt worden war. In natürlicher Umgebung, d.h. in wässriger Lösung, sind Wasserstoffatome, die in der Gasphase unter UV-Stress abdissoziieren, in Wasserstoffbrückenbindungen zu Solvensmolekülen oder in das Makromolekül eingebunden. Daher kann Bestrahlung zu Wasserstoffatom- oder Protonentransfer führen. Die Frage, ob nach UV-Anregung photoacide Verbindungen wie Phenol oder Naphthol ein Wasserstoffatom oder ein Proton an Solvensmoleküle übergeben, steht derzeit im Mittelpunkt lebhafter wissenschaftlicher Diskussion. Für das Verständnis der Photoacidität ist die Kenntnis der Schwingungsstruktur, v.a. der intermolekularen Schwingungen, von Phenol- bzw. Naphthol-Wasser-Clustern unerlässlich. Für den Naphthol/(H2O)1-Cluster konnten für den ersten elektronisch angeregten Zustand alle intermolekularen in plane Schwingungen nachgewiesen werden. Wasserstoffatomdynamik ist nicht nur für geschlossenschalige Biomoleküle wie Adenin oder wasserstoffbrückengebundene Cluster von Bedeutung, sondern auch für offenschalige organische Radikale. Alkylradikale sind dabei als reaktive Intermediate u.a. in chemischenVerbrennungsprozessen äußerst wichtig. Für das hier untersuchte tert-Butylradikal konnte ein Wasserstoffverlust beobachtet werden. Dieser verlief bei niedrigen Anregungsenergien gemäß statistischer Vorhersagen, bei höheren Anregungsenergien jedoch deutlich langsamer als aus einfachen statistischen Modellen zu erwarten wäre. Diese Ergebnisse könnten sich mit einem bisher nicht identifizierten elektronischen Zustand erklären lassen, der eine Rolle in der Photochemie bzw. Photodissoziationsdynamik spielt und möglicherweise von allgemeiner Bedeutung für die Photophysik von Alkylradikalen ist. Zukünftige Arbeiten werden die Untersuchungen der Wasserstoffatomdynamik der im Rahmen dieser Arbeit untersuchten Systeme vertiefen und auf weitere relevante Moleküle (Thymin, Cytosin, Guanin, Uracil, primäre und sekundäre Alkylradikale) ausdehnen. N2 - The investigation of the molecular dynamics of electronically excited molecules was the main subject of this work. The dynamics of these states is often associated with a motion of hydrogen atoms. Time- and frequency-resolved H-atom photofragment spectroscopy is able to provide information about the energy redistribution during the dissociation and about the rate of the hydrogen abstraction. The results of such measurements can be used as a basis for the discussion of molecular reaction dynamics and for testing theoretical calculations. Theoretical predictions assume, that the dynamics of hydrogen atoms is very important for the photochemistry of biomolecules. Among biomolecules the investigation of the photochemistry and photophysics of isolated DNA-bases is of outstanding importance. The investigations are motivated by the hope to understand better, how radiation damage takes place that finally leads to skin cancer. The question, whether every building block of the DNA is itself photostabile, was studied in the case of adenine. Within this work the photodissociation dynamics of the DNA base adenine was investigated. The experiments were carried out on isolated molecules in the gas phase, which allowed to study the intrinsic properties of adenine. It was shown that adenine looses preferentially the N9-hydrogen atom upon UV-irradation and that the dissociation is extremely fast. These results are consistent with a decay mechanism proceeding via a repulsive potential energy curve as theoretically predicted. In natural environment, i.e. in aqueous solution, the H-atoms that dissociate in the gas phase upon UV-irridation are bound via hydrogen bonds to the solvent molecules or to neighbouring building blocks like in the case of DNA bases. Thus UV excitation can lead to H-atom or proton transfer reactions. The question, whether photoacidic molecules like phenol or naphthol give a H-atom or a proton to the solvent, is a topic of current interest. To understand photoacidity the knowledge of the vibrational structure of phenol or naphthol clusters, in particular the intermolecular vibrations, is essential. For the naphthol/(H2O)1 cluster all of the inter-molecular in plane vibrations of the first electronic excited state were identified. H-atom or proton transfer dynamics is not only relevant in biomolecules or hydrogen-bonded clusters, but also in open shell organic radicals. Alkyl radicals are for example important intermediates in combustion processes. For the tert-butyl radical studied here, hydrogen loss was observed. At low excitation energies the rates of the H-atom loss were in agreement with statistical predictions, however at higher energies the rates were slower than expected from statistical considerations. These results might be explained with a still unidentified electronic state that plays a role in the photochemistry and photodissociation dynamics. It could also be possible that this state is of general importance for the photophysics of alkyl radicals. Future work will provide a deeper insight in the H-atom dynamics of the molecules examined within the scope of this work and extend to other relevant molecules (thymine, cytosine, guanine, uracile, primary and secondary alkyl radicals). KW - Wasserstoffatom KW - Molekulardynamik KW - REMPI KW - ZEKE KW - SHB KW - Photodissoziation KW - REMPI KW - ZEKE KW - SHB KW - photodissociation Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11941 ER - TY - THES A1 - Ziener, Christian H. T1 - Spindephasierung im Kroghschen Kapillarmodell des Myokards T1 - Spin Dephasing in Krogh's Capillary Model of the Myocardium N2 - Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt. N2 - The relation between the parameters of the microscopic structure of the myocardium and the spin dephasing is analyzed. The microscopic structure of the myocardium is described in terms of Krogh's capillary model. In this model the myocardium is reduced to a single capillary which is surrounded by a concentric tissue cylinder. In the tissue cylinder the dephasing and diffusion process occurs. Mathematically the dephasing process is described by the Bloch-Torrey-equation. Experimentally the Signal-time-decay was measured using a PRESS-sequence and a gradient-echo-sequence. Using the methods provided in this work, the relation between the capillary radius and the measured free induction decay can be given. KW - Herzmuskel KW - Magnetische Resonanz KW - Kernspinrelaxation KW - Myocardium KW - Dephasing KW - Magnetic Resonance Imaging Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73762 ER - TY - THES A1 - Ziener, Christian H. T1 - Suszeptibilitätseffekte in der Kernspinresonanzbildgebung T1 - Susceptibility effects in nuclear magnetic resonance imaging N2 - Das Dephasierungsverhalten und die daraus resultierende Relaxation der Magnetisierung sind Grundlage aller auf der Kernspinresonanz basierenden bildgebenden Verfahren. Das erhaltene Signalder präzedierenden Protonen wird wesentlich von den Eigenschaften des untersuchten Gewebes bestimmt. Insbesondere die durch magnetisierte Stoffe wie z. B. desoxygeniertes Blut (BOLD-Effekt) oder magnetische Nanopartikel erzeugten Suszeptibilitätssprünge gewinnen zunehmend Bedeutung in der biomedizinischen Bildgebung. In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von Feldinhomogenitäten auf das NMR-Signal untersucht. N2 - The properties of dephasing and the resulting relaxation of the magnetization are the basic principle on which all magnetic resonance imaging methods are based. The signal obtained from the gyrating spins is essentially determined by the properties of the considered tissue. Especially the susceptibility differences caused by magnetized materials (for example, deoxygenated blood, BOLD-effect) or magnetic nanoparticles are becoming more important for biomedical imaging. In the present work, the influence of such field inhomogeneities on the NMR-signal is analyzed. KW - Magnetische Kernresonanz KW - Magnetische Suszeptibilität KW - NMR-Bildgebung KW - nuclear magnetic resonance KW - magnetic susceptibility KW - magnetic resonance imaging Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35425 ER - TY - JOUR A1 - Zielinski, Werner A1 - Schneider, Wolfgang T1 - Diagnostische Möglichkeiten bei Lese- und Rechtschreibschwierigkeiten - Folgerungen aus der Forschung N2 - No abstract available. KW - Rechtschreibschwäche KW - Lesestörung KW - Diagnose Y1 - 1986 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87325 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Wiebke T1 - Untersuchungen zur Häufigkeit und zum Wandel des dermatomykologischen Erregerspektrums der Tinea capitis T1 - Tinea capitis: temporal shift in pathogens and epidemiology N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Datenerhebung der von Patienten mit Tinea capitis, die zwischen 1990 und 2014 in der dermatologischen Abteilung behandelt bzw. im mykologischen Labor der Universitätsklinik Würzburg diagnostiziert wurden. Zunächst wurden Daten (Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, eingesendetes Material, Erreger und eventuelle weitere Pilzerkrankungen) mit Hilfe der Laborbücher ab dem Jahr 1990 gewonnen. Insgesamt wurden 150 diagnostizierte Patientenfälle erfasst. Zusätzlich wurden alle aus den Laborbüchern identifizierten Fälle ab dem Jahr 2002 (n=55) mit den vorhandenen, digitalen Karteikarten im SAP abgeglichen und standardisierte Parameter erfasst (Herkunft, Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese, Raucheranamnese, Alkoholanamnese, Diagnose, Therapie, Krankheitsverlauf). Die statistische Datenverarbeitung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics 23 für Mac. Zusätzlich wurden die Daten anhand der Zeiträume von 01/1990- 6/2002 und 07/2002- 12/2014 miteinander verglichen. Der Anteil an Tinea capitis in Bezug zu allen kulturell nachgewiesenen Dermatomykosen wie Tinea pedum et unguium pedum, Tinea corporis, Tinea faceii, Tinea barbae und Tinea manum lag bei lediglich 3,4%. Die Patienten waren durchschnittlich 12 Jahre alt. Die Altersspanne erstreckte sich zwischen 0 und 78 Jahren. Auffallend ist der deutlich geringere Median von 6 Jahren und der ebenso niedrigere Wert der 75. Perzentile von 10,25 Jahren. Der Durchschnittswert von 12 Jahren ist also ein, durch Patienten mit einem hohen Alter, täuschender Wert. Die Erkrankung dominiert in der Altersgruppe der 0- bis 5-jährigen Kinder, mit einem deutlichen Peak bei den 3-Jährigen. Die zunehmende Betreuung von Kleinkindern in Gemeinschaftseinrichtungen ist als mögliche Infektionsquelle zu diskutieren. Daher sollten allgemein verbindliche Regelungen zur Isolation von Kindern mit einer durch anthropophile Dermatophyten verursachten Tinea capitis erstellt werden. Der Anteil der Erwachsenen (ab 18 Jahre) liegt bei ungewöhnlich hohen 16%, da Tinea capitis üblicherweise als pädiatrische Mykose bekannt ist. Die klinische Manifestation einer Tinea capitis ist oft polymorph und atypisch, so dass auch im adulten Alter bei einer vorhandenen Symptomatik am Kapillitium als Differentialdiagnose eine Dermatophytose in Betracht gezogen und ggf. entsprechende Diagnostik veranlasst werden sollte. Mit dementsprechenden 84% der Patienten unter 18 Jahren hat die Tinea capitis auch in dieser Untersuchung eine bedeutende Präsenz im pädiatrischen Patientengut. Daher sollte bei Veränderungen am Kapillitium eine Tinea capitis als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Die Geschlechterverteilung zeigt eine signifikante Tendenz zum männlichen Geschlecht mit 61,3% (n=92). Zwischen 01/1990 und 06/2002 war der bevorzugte Befall männlicher Patienten ausgeprägter als im nachfolgenden Zeitraum. Geschlechtsspezifische Gewohnheiten wie die Ausübung verschiedener Sportarten könnten ursächlich sein. So ist der T. tonsurans, der wegen seiner Übertragungswege auch als „Ringerpilz“ bezeichnet wird, in der Altersgruppe der 11- bis 17-jährigen Patienten am häufigsten nachgewiesene Erreger. Das weibliche Geschlecht war in dieser Altersgruppe deutlich unterrepräsentiert. Das Erregerspektrum hat sich im zeitlichen Verlauf von 01/1990 bis 12/2014 mit einer zunehmenden Diversität gezeigt. Führender Erreger im gesamten Zeitraum ist der zoophile Microsporum canis (38,7%). Für eine erfolgreiche Therapie hat die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Veterinärmedizinern einen hohen Stellenwert. Insgesamt haben die zoophilen Dermatophyten einen Anteil von 55,3 %. Beachtenswert ist T. tonsurans als zweithäufigster Erreger (24%). Zusammen mit T. rubrum bedingt T. tonsurans den Hauptteil der beträchtlichen Prozentzahl der anthropophilen Dermatophyten einer Tinea capitis (44%). Zur Kontrolle einer anthropophilen Tinea capitis ist bei geringer klinischer Symptomatik eine mykologische Diagnostik aller Familienangehörigen indiziert. Um Reinfektionen zu meiden, sollte die Therapie der erkrankten Familienangehörigen simultan erfolgen. Im Erwachsenenalter trat T. rubrum als häufigster Erreger der Tinea capitis auf. Geophile Erreger sind nur selten Ursache einer Tinea capitis; entsprechend konnte nur ein einziges Mal M. gypseum isoliert werden. Die frühzeitige Diagnose und eine geeignete, „spezies-spezifische“ Therapie hilft Ausbrüche zu vermeiden. Anhand der aktuellen Flüchtlingswelle aus Afrika und Asien nach Europa ist eine epidemiologische Veränderung des Erregerspektrums der Tinea capitis zu erwarten. Ein Screening, auch um andere infektiöse, mykologische Erkrankungen auszuschließen oder ggf. rechtzeitig zu therapieren, ist angeraten, um eine Infektion des Umfeldes zu vermeiden. N2 - Background Tinea capitis is the most common type of dermatomycosis in children. Its pathogen profile shows geographic variations as well as temporal shifts. Patients and methods Data from 150 patients with mycologically confirmed tinea capitis treated at the Department of Dermatology, University Hospital Würzburg, between 1990 and 2014 were analyzed with respect to gender, age, and pathogen spectrum. Two time periods, each 12.5 years long, were compared. Results Although tinea capitis was most frequently diagnosed in children between the ages of 0 and 5, the percentage of adults (16 %) was higher than previously reported. The zoophilic dermatophyte Microsporum canis was most frequently identified as the causative agent of tinea capitis. However, there was a rise in infections caused by the anthropophilic fungi Trichophyton tonsurans and Trichophyton rubrum, and also a trend towards a lower percentage of zoophilic versus anthropophilic pathogens. Over the course of time, we observed an increase in the diversity of the pathogen spectrum. Dermatophytes such as Trichophyton soudanense, the Trichophyton anamorph of Arthroderma benhamiae, Trichophyton schoenleinii, and Microsporum audouinii were isolated either for the first time or for the first time after a long hiatus. Conclusions Although Microsporum canis infections still predominate, there has been an increase in anthropophilic pathogens. Given the unexpectedly high percentage of adults, tinea capitis should be included in the differential diagnostic considerations in all age groups. KW - Erbgrind KW - Tinea capitis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154246 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Susanne T1 - Die altersabhängige Makuladegeneration : Untersuchung zur genetischen Assoziation des Apolipoproteins E und des Alpha-2-Makroglobulins T1 - Analysis of genetic association of apolipoprotein E and alpha-2-macroglobulin with age-related macular degeneration N2 - Die Arbeit dient der Aufklärung genetischer Ursachen der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) – einer komplexen Erkrankung mit bisher unklarer Ätiologie. Ziel der Arbeit war die Untersuchung einer möglichen Assoziation der AMD mit Polymorphismen in den Genen für Apolipoprotein E (ApoE) und Alpha-2-Makroglobulin. Voraussetzung für diese Arbeit waren Studien von Klaver et al. (1998) und Souied et al. (1998). Beide Studien belegen die Assoziation eines ApoE-Polymorphismus, dem ApoE-4-Allel, mit der AMD im Sinne eines protektiven Faktors: Bei den untersuchten AMD-Patienten war die Häufigkeit des ApoE-4-Allels signifikant geringer als in den Kontrollgruppen. Diese Assoziation sollte in der vorliegenden Arbeit an einem neuen und größeren Patientenkollektiv untersucht werden. Das ApoE-4-Allel ist ein Risikofaktor für Morbus Alzheimer (Corder et al, 1993). Wie AMD ist die Alzheimer Erkrankung eine neurodegenerative Erkrankung des Alters mit komplexer Ätiologie und Pathogenese. Deshalb wurde folgende Hypothese aufgestellt: Wenn das ApoE-4-Allel sowohl mit Morbus Alzheimer als auch mit der AMD assoziiert ist, sind möglicherweise auch andere, mit Morbus Alzheimer assoziierte Polymorphismen an den pathogenetischen Vorgängen der AMD beteiligt. Ausgehend von dieser Überlegung wurden neben den ApoE-Polymorphismen zwei häufige Polymorphismen eines weiteren Risikofaktors für Alzheimer untersucht: das Alpha-2-Makroglobulin (A2M). Die in den Studien vorbeschriebene, signifikant geringere Häufigkeit des ApoE-4-Allels bei AMD-Patienten konnte am vorliegenden Patientenkollektiv nicht nachvollzogen werden. Die ApoE-4-Allelfrequenz betrug in der Gruppe der AMD-Patienten 9,5% und in der Gruppe der altersgemäßen Kontrollpersonen ebenfalls 9,5% (p=0,998). Ein signifikantes Ergebnis brachte der Vergleich der ApoE-4-Allelhäufigkeit bei AMD-Patienten mit der Häufigkeit in der Gruppe „Normalbevölkerung“, die sich durch ein geringeres Durchschnittsalter auszeichnet (p= 0,001; Altersdurchschnitt 82,3 vs. 39,8 Jahre). Hier liegt aber vermutlich ein „selection bias“ zugrunde. Eine von Schachter et al. (1994) veröffentlichte Studie belegt die generelle Abnahme der Häufigkeit des ApoE-4-Allels in höheren Altersgruppen. Die Untersuchung der beiden A2M-Polymorphismen ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Assoziation mit der AMD. Weder die A2M-Allelverteilung (p=0,649) noch die Verteilung der Genotypen (p=0,1) zeigte signifikante Unterschiede. Der Vergleich der Ergebnisse mit den bisher publizierten Studien zur Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD ergibt ein widersprüchliches Bild. Obwohl die Studien von Klaver et al. (1998) und Souied et al. (1998) eine Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD nachweisen, ist die Häufigkeitsverteilung des Allels in vier nachfolgenden Assoziationsstudien (Schmidt et al., 2000; Pang et al., 2000; Simonelli et al., 2001; Schultz et al. 2003) sowie in der vorliegenden Arbeit nicht signifikant. Allerdings belegen auch neuere Studien eindeutig eine Assoziation des Allels mit der AMD (Baird et al., 2004; Zareparsi et al., 2004). Möglicherweise stellt das ApoE-4-Allel einen protektiven Faktor dar, der Effekt ist aber in verschiedenen Populationen unterschiedlich stark ausgeprägt. Für Populationen mit schwächerer Ausprägung sind vermutlich große Studien¬gruppen notwendig, um bei einer Assoziationsstudie signifikante Frequenzunterschiede zu erhalten. Weiterhin könnte die Heterogenität der AMD ein Problem bei Assoziationsstudien darstellen. Denkbar wäre, dass unterschiedliche Formen der AMD auch mit unterschiedlichen genetischen Risikokonstellationen assoziiert sind. Eine mögliche Assoziation mit einem Polymorphismus würde in einem großen Patientenkollektiv, das unterschiedliche Formen der AMD enthält, statistisch nicht auffallen. Erst Untersuchungen an ausgewählten Patientengruppen, die nur einen streng definierten Phänotyp enthalten, würden den Effekt sichtbar machen. Einen Beleg hierfür bietet die Studie von Souied et al. (1998), die sich auf die exsudative Form der AMD beschränkt und eine deutlich signifikante Assoziation dieses Phänotyps mit dem ApoE-4-Allel nachweist. Der Aussagewert der bisher durchgeführten Studien zur Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD ist noch begrenzt. Dennoch können Assoziationsstudien dazu beitragen, die genetischen Ursachen der AMD zu entschlüsseln und damit die Grundlage für neue Therapieansätze schaffen. Eine erfolgversprechende Strategie für zukünftige Assoziationsstudien ist sicherlich die Untersuchung an zahlenmäßig adäquaten und klinisch klar definierten Patientengruppen sowie einwandfreien, altersgemäßen Kontrollpersonen. N2 - Age-related macular degeneration (AMD) is the most common geriatric eye disorder in developed countries with almost 8 million affected individuals worldwide. AMD is characterized by pathologic changes in the central retina involving the choriocapillaris, Bruchs membrane, the retinal pigment epithelium and the neurosensory retina. Although exogenous as well as genetic factors have been implicated in the etiology of AMD, little is known about the basic mechanisms underlying this neurodegenerative disorder. Both apolipoprotein E (APOE), a major lipoprotein of the central nervous system, and alpha-2-macroglobulin (A2M), a serum protease inhibitor, have been associated with increased risk for several neurodegenerative conditions, in particular Alzheimer disease (AD). In contrast to its role in AD, some studies have associated the APOE4 allele with a decreased risk for AMD (Klaver et al., 1998; Souied et al., 1998). To further assess a possible association between AMD and APOE/A2M we analyzed the allele frequencies of the three alleles (APOE2, APOE3, APOE4) of the APOE gene as well as the two allele insertion/deletion polymorphism in the acceptor splice site of exon 18 of A2M in a sample of 400 AMD patients and 153 age-matched controls and 200 population-based controls. Our results show that the A2M-1/A2M-2 allele frequency in the AMD group is not significantly different from the controls (p=0,649). In addition, the reported association of the APOE4 allele with decreased risk was not confirmed in our study (frequency of APOE4 in patients vs.age-matched controls was 0,09 vs. 0,09; p=0,998). In conclusion, our results do not provide genetic support for a direct or indirect role of APOE or A2M in the development of AMD. KW - AMD KW - altersabhängig KW - Makuladegeneration KW - Assoziation KW - Apolipoprotein KW - age-related KW - macular KW - degeneration KW - association Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15472 ER - TY - JOUR A1 - Ziegler, Robert Hugo T1 - Die Rückkehr des Realen JF - Deutsche Zeitschrift für Philosophie N2 - We are witnessing a return of the real which philosophy seems illequipped to handle. I argue (1) that this return of the real must be read as a rejection of those philosophical tendencies which were prevalent in the past decades and which I call philosophies of mediation: They supplanted all references to something real by the sole reference to those processes in which reality was supposed to be given or shaped (in interpretations, linguistic structures, historical or social conditions, media…). The current urgency of the question of the real indicates that those philosophies have lost credibility. On the other hand (2), the contemporary attempts to resuscitate philosophical realism cannot be considered satisfactory either. It is curiously the real itself they fail to fully appreciate. All in all (3), the return of the real has to be interpreted as the effect of an event that has little to do with philosophy, namely the return of politics. KW - realism KW - nature KW - politics KW - media KW - postmodernism Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217771 SN - 2192-1482 SN - 0012-1045 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 68 IS - 4 SP - 611 EP - 626 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Katrin T1 - Implementierung von verbesserten Landoberflächenparametern und -prozessen in das hochaufgelöste Klimamodell REMO T1 - Implementation of improved land surface parameters and processes for the high-resolution climate model REMO N2 - Das Ziel dieser Arbeit war neue Eingangsdaten für die Landoberflächenbeschreibung des regionalen Klimamodells REMO zu finden und ins Modell zu integrieren, um die Vorhersagequalität des Modells zu verbessern. Die neuen Daten wurden so in das Modell eingebaut, dass die bisherigen Daten weiterhin als Option verfügbar sind. Dadurch kann überprüft werden, ob und in welchem Umfang sich die von jedem Klimamodell benötigten Rahmendaten auf Modellergebnisse auswirken. Im Zuge der Arbeit wurden viele unterschiedliche Daten und Methoden zur Generierung neuer Parameter miteinander verglichen, denn neben dem Ersetzen der konstanten Eingangswerte für verschiedene Oberflächenparameter und den damit verbundenen Änderungen wurden als zusätzliche Verbesserung auch Veränderungen an der Parametrisierung des Bodens speziell in Hinblick auf die Bodentemperaturen in REMO vorgenommen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die durch die verschiedenen Änderungen ausgelösten Auswirkungen für das CORDEX-Gebiet EUR-44 mit einer Auflösung von ca. 50km und für das in dem darin eingebetteten neu definierten Deutschlandgebiet GER-11 mit einer Auflösung von ca. 12km getestet sowie alle Änderungen anhand von verschiedenen Beobachtungsdatensätzen validiert. Die vorgenommenen Arbeiten gliederten sich in drei Hauptteile. Der erste Teil bestand in dem vom eigentlichen Klimamodell unabhängigen Vergleich der verschiedenen Eingangsdaten auf unterschiedlichen Auflösungen und deren Performanz in allen Teilen der Erde, wobei ein besonderer Fokus auf der Qualität in den späteren Modellgebieten lag. Unter Berücksichtigung der Faktoren, wie einer globalen Verfügbarkeit der Daten, einer verbesserten räumlichen Auflösung und einer kostenlosen Nutzung der Daten sowie verschiedener Validationsergebnissen von anderen Studien, wurden in dieser Arbeit vier neue Topographiedatensätze (SRTM, ALOS, TANDEM und ASTER) und drei neue Bodendatensätze (FAOn, Soilgrid und HWSD) für die Verwendung im Präprozess von REMO aufbereitet und miteinander sowie mit den bisher in REMO verwendeten Daten verglichen. Auf Grundlage dieser Vergleichsstudien schieden bei den Topographiedaten die verwendeten Datensatz-Versionen von SRTM, ALOS und TANDEM für die in dieser Arbeit durchgeführten REMO-Läufe aus. Bei den neuen Bodendatensätzen wurde ausgenutzt, dass diese verschiedenen Bodeneigenschaften für unterschiedliche Tiefen als Karten zur Verfügung stellen. In REMO wurden bisher alle benötigten Bodenparameter abhängig von fünf verschiedenen Bodentexturklassen und einer zusätzlichen Torfklasse ausgewiesen und als konstant über die gesamte Modellbodensäule (bis ca. 10m) angenommen. Im zweiten Teil wurden auf Basis der im ersten Teil ausgewählten neuen Datensätze und den neu verfügbaren Bodenvariablen verschiedene Sensitivitätsstudien über das Beispieljahr 2000 durchgeführt. Dabei wurden verschiedene neue Parametrisierungen für die bisher aus der Textur abgeleiteten Bodenvariablen und die Parametrisierung von weiteren hydrologischen und thermalen Bodeneigenschaften verglichen. Ferner wurde aufgrund der neuen nicht über die Tiefe konstanten Bodeneigenschaften eine neue numerische Methode zur Berechnung der Bodentemperaturen der fünf Schichten in REMO getestet, welche wiederum andere Anpassungen erforderte. Der Test und die Auswahl der verschiedenen Datensatz- und Parametrisierungsversionen auf die Modellperformanz wurde in drei Experimentpläne unterteilt. Im ersten Plan wurden die Auswirkungen der ausgewählten Topographie- und Bodendatensätze überprüft. Der zweite Plan behandelte die Unterschiede der verschiedenen Parametrisierungsarten der Bodenvariablen hinsichtlich der verwendeten Variablen zur Berechnung der Bodeneigenschaften, der über die Tiefe variablen oder konstanten Eigenschaften und der verwendeten Berechnungsmethode der Bodentemperaturänderungen. Durch die Erkenntnisse aus diesen beiden Experimentplänen, die für beide Untersuchungsgebiete durchgeführt wurden, ergaben sich im dritten Plan weitere Parametrisierungsänderungen. Alle Änderungen dieses dritten Experimentplans wurden sukzessiv getestet, sodass der paarweise Vergleich von zwei aufeinanderfolgenden Modellläufen die Auswirkungen der Neuerung im jeweils zweiten Lauf widerspiegelt. Der letzte Teil der Arbeit bestand aus der Analyse von fünf längeren Modellläufen (2000-2018), die zur Überprüfung der Ergebnisse aus den Sensitivitätsstudien sowie zur Einschätzung der Performanz in weiteren teilweise extremen atmosphärischen Bedingungen durchgeführt wurden. Hierfür wurden die bisherige Modellversion von REMO (id01) für die beiden Untersuchungsgebiete EUR-44 und GER-11 als Referenzläufe, zwei aufgrund der Vergleichsergebnisse von Experimentplan 3 selektierte Modellversionen (id06 und id15a für GER-11) sowie die finale Version (id18a für GER-11), die alle vorgenommenen Änderungen dieser Arbeit enthält, ausgewählt. Es stellte sich heraus, dass sowohl die neuen Topographiedaten als auch die neuen Bodendaten große Differenzen zu den bisherigen Daten in REMO haben. Zudem änderten sich die von diesen konstanten Eingangsdaten abgeleiteten Hilfsvariablen je nach verwendeter Parametrisierung sehr deutlich. Dies war besonders gut anhand der Bodenparameter zu erkennen. Sowohl die räumliche Verteilung als auch der Wertebereich der verschiedenen Modellversionen unterschieden sich stark. Eine Einschätzung der Qualität der resultierenden Parameter wurde jedoch dadurch erschwert, dass auch die verschiedenen zur Validierung herangezogenen Bodendatensätze für diese Parameter deutlich voneinander abweichen. Die finale Modellversion id18a ähnelte trotz der umfassenden Änderungen in den meisten Variablen den Ergebnissen der bisherigen REMO-Version. Je nach zeitlicher und räumlicher Aggregation sowie unterschiedlichen Regionen und Jahreszeiten wurden leichte Verbesserungen, aber auch leichte Verschlechterungen im Vergleich zu den klimatologischen Validationsdaten festgestellt. Größere Veränderungen im Vergleich zur bisherigen Modellversion konnten in den tieferen Bodenschichten aufgezeigt werden, welche allerdings aufgrund von fehlenden Validationsdaten nicht beurteilt werden konnten. Für alle 2m-Temperaturen konnte eine tendenzielle leichte Erwärmung im Vergleich zum bisherigen Modelllauf beobachtet werden, was sich einerseits negativ auf die ohnehin durchschnittlich zu hohe Minimumtemperatur, aber andererseits positiv auf die bisher zu niedrige Maximumtemperatur des Modells in den betrachteten Gebieten auswirkte. Im Niederschlagssignal und in den 10m-Windvariablen konnten keine signifikanten Änderungen nachgewiesen werden, obwohl die neue Topographie an manchen Stellen im Modellgebiet deutlich von der bisherigen abweicht. Des Weiteren variierte das Ranking der verschiedenen Modellversionen jeweils nach dem angewendeten Qualitätsindex. Um diese Ergebnisse besser einordnen zu können, muss berücksichtigt werden, dass die neuen Daten für Modellgebiete mit 50 bzw. 12km räumlicher Auflösung und der damit verbundenen hydrostatischen Modellversion getestet wurden. Zudem sind vor allem in Fall der Topographie die bisher enthaltenen GTOPO-Daten (1km Auflösung) für die Aggregation auf diese gröbere Modellauflösung geeignet. Die bisherigen Bodendaten stoßen jedoch mit 50km Auflösung bereits an ihre Grenzen. Zusätzlich ist zu beachten, dass nicht nur die Mittelwerte dieser Daten, sondern auch deren Subgrid-Variabilität als Variablen im Modell für verschiedene Parametrisierungen verwendet werden. Daher ist es essentiell, dass die Eingangsdaten eine deutlich höhere Auflösung bereitstellen als die zur Modellierung definierte Auflösung. Für lokale Klimasimulationen mit Auflösungen im niedrigen Kilometerbereich spielen auch die Vertikalbewegungen (nicht-hydrostatische Modellversion) eine wichtige Rolle, die stark von der Topographie sowie deren horizontaler und vertikaler Änderungsrate beeinflusst werden, was die in dieser Arbeit eingebauten wesentlich höher aufgelösten Daten für die zukünftige Weiterentwicklung von REMO wertvoll machen kann. N2 - The main aim of this work was to find new input data sets for the land surface description of the regional climate model REMO and to integrate them into the model in order to improve the predictive quality of the model. The new data sets have been incorporated into the model in such a way that the previous data are still available as an option for the model run. This allows to check whether and to what extent the boundary data required by each climate model have an impact on the model results. In this study comparisons of many different data sets and methods for generating new parameters are included. In addition to replacing the constant input values for different surface parameters and the associated changes, changes were also made for the parameterization of the soil, especially with regard to the soil temperatures in REMO. The effects of different changes which were made in this study were analysed for the CORDEX region EUR-44 with a resolution of 50km and for a newly defined German area GER-11 with a resolution of 12km. All changes were validated with different observational data sets. The work process was divided into three main parts. The first part was independent of the actual climate model and included the comparison of different input data sets at different resolutions and their performance in all parts of the world. Taking into account factors such as global availability of the data, improved spatial resolution and free use of the data, as well as various validation results from other studies, four new topography data sets (SRTM, ALOS, TANDEM and ASTER) and three new soil data sets (FAOn, Soilgrid and HWSD) were processed for the usage by REMO and compared with each other and with the data sets previously used in REMO. Based on these comparative studies of the topographical data sets the SRTM, ALOS and TANDEM data set versions were excluded from the further usage in REMO in this study. For the new soil data sets the fact that they provide different soil properties for different depths as maps has been taken advantage of. In the previous REMO versions, all required soil parameters so far have been determined depending on five different soil texture classes with an additional peat class and assumed to be constant over the entire model soil column (up to approximately 10m). In the second part, several sensitivity studies were tested for the year 2000 based on the new data sets selected in the first part of the analysis and on the new available soil variables. Different new parameterizations for soil variables previously derived from the soil texture now based on the sand, clay and organic content of the soil as well as new parameterizations of further hydrological and thermal properties of soil were compared. In addition, due to the new non-constant soil properties, a new numerical method for calculating the soil temperatures of the five layers in the model was tested, which in turn necessitated further adjustments. The testing and selection of the different data sets and parameterization versions for the model according to performance was divided into three experimental plans. In the first plan, the effects of the selected topography and soil data sets were examined. The second plan dealt with the differences between the different types of parameterization of the soil variables in terms of the variables used to calculate the properties, the properties variable or constant over depth, and the method used to calculate the changes in soil temperature. The findings of these two experimental plans, which were carried out for both study areas, led to further parameterization changes in the third plan. All changes in this third experimental plan were tested successively, so the pairwise comparison of two consecutive model runs reflects the impact of the innovation in the second run. The final part of the analysis consists of five longer model runs (2000-2018), which were carried out to review the results of the sensitivity studies and to assess the performance under other, sometimes extreme, atmospheric conditions. For this purpose, the previous model version of REMO (id01) for the two study areas (EUR-44 and GER-11) served as reference runs. Two new model versions (GER-11 of id06 and id15a) were selected on the basis of the comparison results of the third experimental plan and the final version (GER-11 of id18a) which contains all changes made in this work was also chosen for a detailed analysis. Taken together the results show that both the new topography data and the new soil data differ crucially from the previous data sets in REMO. In addition, the auxiliary variables derived from these constant input data change significantly depending on the parameterization used, especially for the soil parameters. Both the spatial distribution and the range of values of the different model versions differ greatly. However, a quality assessment of the parameterization is difficult because different soil data sets used for the validation of the parameters also differ significantly. The final model version (id18a) is similar to the results of the previous REMO version in most variables, despite the extensive changes of the input data and parametrizations. Depending on temporal and spatial aggregation as well as different regions and seasons, slight improvements have been observed, but also slight deterioration compared to the climatological validation data. In the deeper soil layers larger changes could be identified compared to the previous model version, which could not be assessed due to a lack of validation data. Overall, there was also a slight warming of all 2m temperatures compared to the previous model run, which on the one hand has a negative effect on the already too high minimum temperature, but on the other hand has a positive effect on the previously too low maximum temperature of the model in the study areas. No significant changes could be detected in the precipitation signal and in the 10m wind variables, although the new topography differs significantly from the previous topography at some points in the test area. Furthermore, the ranking of the different model versions varied according to the quality index applied. To evaluate the results it has to be considered that the new data were tested for model regions with 50 and 12km spatial resolution and the associated hydrostatic model version. The so far already included data are suitable for aggregation to this coarser model resolution, especially in the case of topography (GTOPO with 1km resolution). However, the previous soil data already reach their limits with 50km resolution. In addition, it should be noted that not only the mean values of these data, but also their subgrid variability are used as variables in the model for different parameterizations. Therefore, it is essential that the input data provide a significantly higher resolution than the resolution defined for modeling. Vertical fluxes (non-hydrostatic model version) play an important role in local climate simulations with resolutions in the low kilometre range, which are strongly influenced by the topography and its horizontal and vertical change rate, which may make the much higher resolution data incorporated in this work valuable for the future development of REMO. KW - Klimamodell KW - Datenanalyse KW - Modellierung KW - Topographie KW - Klimamodellierung KW - REMO KW - Vergleich verschiedener Modellparameterisierungen KW - Bodenparameter KW - Topographiedaten KW - parametrizations Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261285 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Georg Christoph T1 - Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung - molekularbiologische und neurale Korrelate T1 - The SL2A3 duplication as candidate gene variant for attention-deficit/hyperactivity disorder - molecular biologic and neural correlates N2 - Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. N2 - This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism. In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of glucose uptake. Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3 duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences. Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication does not induce alterations in focal brain activity. This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3 gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways. Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the endophenotypic variance in ADHD. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - ADHS KW - Glucosestoffwechsel KW - Kopienzahlvariation KW - Duplikation KW - SLC2A3 KW - Kandidatengen KW - Duplikation KW - CNV Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Dirk T1 - Untersuchungen zur Anastomosenheilung am Colon der Wistarratte: Physikalische und zytokinetische Analysen unter Verwendung verschiedener absorbierbarer Nahtmaterialien N2 - Es geht um die Colonanstomosenheilung am Tiermodell der Wistarratte. Im Tierexperiment wurden Handnahtanastomosen am Colon angefertigt und zu bestimmten Zeitpunkten physikalisch und zytokinetisch nachuntersucht. Ziel war unter anderem der Nachweis eines charakteristischen Zytokinmusters (TGF beta, IL-10, RANTES)um die Wundheilung am Colon nach Anastomosierung besser zu verstehen. KW - Wistarratte KW - Anastomosenheilung KW - Zytokinetisch KW - Messungen KW - Physikalische KW - Messungen KW - Nahtmaterialien Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4451 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Christian G. T1 - Die B-Chromosomen der Ukelei (Alburnus alburnus) T1 - The B chromosomes of the Ukelei (Alburnus alburnus). Cytogenetic and molecular analyses N2 - Im Karpfenfisch Alburnus alburnus wurden die bisher größten überzähligen Chromosomen bei Wirbeltieren entdeckt. Dies ermöglichte eine umfangreiche zytogenetische und molekulare Studie dieser außergewöhnlichen Genomelemente. Aus Populationsstudien, die mehrere Fundorte in Deutschland einschlossen, konnten Informationen über die Verteilung der B Chromosomen in Fischen verschiedener Herkunftsorte ermittelt werden. Eine derartige Studie könnte zukünftig auch auf andere Länder ausgedehnt werden. Eine detaillierte, zytogenetische Analyse mit allen konventionellen Hellfeld- und Fluoreszenzbänderungen sowie Fluoreszenz in situ Hybridisierungen mit den ribosomalen 5S, 18S/28S rDNA-Proben und der Telomerprobe (TTAGGG)n, zeigte, dass die außergewöhnlich großen B Chromosomen von A. alburnus heterochromatisch, GC-reich und spät replizierend sind. Es wurden bei Alburnus alburnus keinerlei Hinweise auf heteromorphe Geschlechtschromosomen gefunden. Die molekularen Untersuchungen basierten hauptsächlich auf AFLP-Analysen, mit denen eine B Chromosomen-spezifische Bande entdeckt und isoliert werden konnte. Nach Klonierung und Sequenzierung sowie dem Durchsuchen einer Fischspezifischen Datenbank konnte eine retrotransposable Sequenz (Gypsy/Ty3 LTRRetrotranpson) gefunden werden. Ferner konnte eine deutliche Homologie zu dem Nterminalen Teil der reversen Transkriptase von Medaka, Oryzias latipes, dokumentiert werden. Die Southern blot-Untersuchungen und der PCR-Test zeigten, dass es sich bei der entdeckten 203 bp-Sequenz um eine B Chromosomen- und Alburnus alburnus-spezifische Sequenz handelt, welche hochrepetitiv über die beiden Arme der überzähligen Chromosomen verteilt ist. Der Ursprung und die Funktion der massiven überzähligen Chromosomen blieb offen. Da es aber nach wie vor wenig Information über B Chromosomensequenzen und DNA-Organisation im Allgemeinen und besonders bei Fischen gibt (Mestriner et al., 2000), sind die Ergebnisse dieser Studie für die Aufdeckung des Ursprungs und der Evolution überzähliger Chromosomen von allgemeiner Bedeutung, da sie wohl den Hauptanteil der DNA-Zusammensetzung des größten, bisher unter den Wirbeltieren entdeckten überzähligen Chromosoms darstellen. Die Analyse meiotischer Chromosomen zeigte, dass das B Chromosom in der Diakinese als selbstpaarendes Ringchromosom vorliegt. Zusammenfassung und Ausblick 101 Mittels durchflußzytophotometrischer DNA-Messungen konnte der Beitrag des außerordentlich großen B Chromosoms zum Gesamt-DNA-Gehalt von A. alburnus bestimmt werden und Fische auf das Vorhandensein des überzähligen Chromosoms, allerdings unter Tötung, analysiert werden. Dies kann in Zukunft durch Ausnutzung von Sequenzinformation über das B Chromosom und der damit einhergehenden Konstruktion spezifischer PCR-Primer („minimal-invasiver Flossentest“) vermieden werden. Fische aus unterschiedlichen Populationen, eventuell auch europaweit, können so schnell und zuverlässig auf das Vorhandensein des überzähligen Chromosoms hin untersucht werden, mit dem Zweck, durch künftige Verpaarung der Tiere mit 0, 1 oder 2 B Chromosomen den Vererbungs- bzw. Weitergabemechanismus der überzähligen Chromosomen auf die nächste Generation zu studieren. N2 - In the cyprinid fish Alburnus alburnus the largest supernumerary chromosomes in vertebrates were found. This enables a detailed cytogenetic and molecular study of these extraordinary genome elements. From Population studies, including different locations in Germany, information about the distribution of the B chromosome polymorphism was gained. Such a study could in the future be extended on other European countries. A detailed cytogenetic analysis with all conventional bright field and fluorescence bandings as well as in situ hybridisation using the 5S, 18S/28S rDNA-probe and the telomere probe shows that the unusually large B chromosomes of A. alburnus are heterochromatic, rich in GC-base pairs and late replicating. No hints to heteromorphic sex chromosomes were found in A. alburnus. The molecular studies were predominately based on AFLP-analyses, with which a B chromosome-specific band was found and isolated. After cloning and sequencing as well as screening a fishspecific database a retrotransposable sequence (Gypsy/Ty3 LTR-retrotransposon) was found. Additionally, a strong homology to the N-terminal part of a reverse transcriptase of medaka, Oryzias latipes, could be documented. Southern blot analyses and a PCR-test demonstrated that the found 203 bp-sequence is B chromosome- and Alburnus alburnus-specific and distributed in a highly repetitive manner on both of the arms of the supernumeray chromosomes. The origin and function of the massive supernumerary chromosomes remains open. Since there is not much information about B chromosome sequences and DNA organisation in general and especially in fishes (Mestriner et al., 2000), the results of this study are of general interest for the detection of the origin and evolution of supernumerary chromosomes, since the results obviously present the major part of the DNA-composition of the largest supernumerary chromosomes, so far found in vertebrates. Analyses of meiotic chromosomes show that the B chromosome behaves as autopaired ring chromosome in diakineses. Using DNA-flow measurements, the contribution of the especially large B chromosome to the DNA content of A. alburnus could be determined and fishes could be analysed on the presence of the supernumerary chromosome, by sacrificing them. This could in future be circumvented by the use of sequence information about the B chromosome and the possibility of constructing special PCR-primers (minimal-invasive fin-test). KW - Ukelei KW - B-Chromosom KW - Cytogenetik KW - B Chromosomen KW - Alburnus alburnus KW - Zytogenetik KW - Duchflußzytophotometrie KW - B chromosomes KW - Alburnus alburnus KW - cytogenetics KW - flow-cytometry Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4702 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Birgit T1 - Impfverhalten bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 Gramm - eine deutschlandweite Erhebung im Alter von 2 Jahren T1 - Vaccination-status in very and extremely preterm infants at the age of 2 years - a nationwide analysis N2 - Frühgeborene Kinder haben ein erhöhtes Risiko für impfpräventable Erkrankungen. Von der STIKO wird explizit empfohlen, sehr und extrem Frühgeborene frühzeitig nach ihrem chronologischen Alter, also nach dem gleichen Impfplan, der auch für Reifgeborene gilt, zu impfen. Studien aus den USA oder der Schweiz konnten zeigen, dass Impfungen bei dieser Risikopopulation häufig verspätet durchgeführt werden. Für Deutschland gab es hierfür bisher keine Daten. In der hier vorliegenden Pilotstudie wird das Impfverhalten bei 332 extrem und sehr Frühgeborenen deutschlandweit im Alter von mind. 2 Jahren analysiert. Die Grundimmunisierungen mit dem 5 - bzw. 6-fach Impfstoff sowie mit dem Pneumokokkenimpfstoff wurden konsequent durchgeführt, während die Auffrischimpfungen im 2. Lebensjahr deutlich seltener erfolgten. Ein ähnliches Impfverhalten zeigte sich auch bei den MMR(V)-Impfungen mit einer deutlich verminderten Compliance bei der Auffrischimpfung. Nur bei einem der 332 erfassten Kinder kam es zu einer schweren Nebenwirkung mit Bradykardie und Abfall der Sauerstoffsättigung. Insgesamt zeigte sich v.a. ein Defizit bei der Durchführung der Auffrischimpfungen und bei der rechtzeitigen Applikation der Impfungen bei diesem speziellen Risikokollektiv. N2 - Preterm infants are at increased risk of suffering from vaccine preventable diseases. It is recommended to vaccinate them in time at the same chronological age as full term infants. Several reports have shown delays in vaccinations, but there hasnt been any data for Germany yet. This study alalysed the vaccination rates and complications of 332 very and extreme preterm infants all over Germany. All in all the basic immunisations were performed consequently, whereas the booster dose application was often delayed or missed. Only one of the 332 analysed preterm infants suffered from a severe adverse reaction. KW - mpfungen bei extrem und sehr früh Geborenen KW - Durchimpfungsrate KW - Nebenwirkungen KW - Impfungen bei extrem und sehr früh Geborenen KW - Durchimpfungsrate KW - Nebenwirkungen KW - Vaccination KW - very and extremely preterm infants KW - side effects Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64818 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Anja T1 - In-vitro Evaluation des Einflusses der Lokalanästhetika Ropivacain und Bupivacain auf die Kontraktilität des humanen Herzmuskels T1 - In-vitro evaluation of the influence of local anesthetics ropivacaine and bupivacaine on the contractility of human heart muscle N2 - Der Einsatz von Regionalanästhesien nahm in den letzten Jahren stark zu. Durch die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen verhindern Lokalanästhetika eine Depolarisation sowie die neuronale Fortleitung der Schmerzimpulse. In höheren Dosierungen kann es jedoch zu ausgedehnten Blockaden im Myokard mit toxischen Wirkungen auf die Funktion der Muskelzellen kommen. Bis zur Einführung der Lipidemulsionen als Behandlungsoption bei einer Lokalanästhetikaintoxikation war eine prolongierte kardio-pulmonale Reanimation die einzige therapeutische Option. In dieser Arbeit wurden die aktuell häufig verwendeten langwirksamen Substanzen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich einer divergierenden Kardiotoxizität verglichen und die Präinkubation mit Lipofundin® als Möglichkeit zur Reduktion der Kardiotoxizität getestet. Mit Zustimmung der Ethikkommission wurden insgesamt 46 humane Herzmuskelbündel in einem Organbad untersucht. Es erfolgte im Abstand von drei Minuten eine Inkubation mit Koffein in steigenden Konzentrationen (0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0 mmol/l) und nachfolgend die Applikation von handelsüblichen Lösungen von Lokalanästhetika (50 – 100 – 150 µl). Es wurden entweder Bupivacain (0,25, 0,5, 0,75 mg), Ropivacain (0,375, 0,75, 1,125 mg) oder Ropivacain in Kombination mit Lipofundin® 20% N (200µl in Verdünnung 1:100) appliziert. Abschließend erfolgte die hochdosierte Gabe von Koffein (Gesamtkonzentration 32 mmol/l), um eine maximale Kontraktur auszulösen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung bei ähnlichem Verhalten in beiden Gruppen. Die Präinkubation mit Lipofundin® ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen signifikanten Effekt. Eine signifikante konzentrationsabhängige Abnahme der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung zeigte sich während der initialen Inkubation mit Koffein. Initiale Schädigungen, passagere Ermüdungserscheinungen oder hypoxische Stoffwechselzustände könnten trotz bestmöglicher Bedingungen die Ergebnisse beeinträchtigt haben. Die vorliegenden in-vitro-Ergebnisse lassen sich nur limitiert auf in-vivo-Bedingungen übertragen und verlangen nach weiteren Studien, die eine differenzierte und präzise Wirkweise sowie Dosierung von Lipidemulsionen evaluieren. N2 - The use of local anesthesia has increased significantly in the last several years. Local anesthetics prevent neuronal transmission of pain impulses by blocking voltage-dependent sodium channels and preventing depolarization. At higher doses, however, extensive blockade in the myocardium can occur with toxic effects on the function of muscle cells. Until the introduction of lipid emulsions as a treatment option for local anesthetic toxicity, prolonged cardiopulmonary resuscitation was the only therapeutic option. In this in-vitro study, the cardiotoxicity of frequently used long-acting local anesthetics bupivacaine and ropivacaine were compared and preincubation with the lipid emulsion Lipofundin® was tested as a possible reduction of cardiotoxicity. With the approval of the ethics committee, a total of 46 human cardiac muscle bundles were examined in an organ bath. Incubation with caffeine was performed at increasing concentrations (0.5; 1.0; 1.5; 2.0; 3.0; 4.0 mmol/l) at intervals of three minutes, followed by the application of commercially available solutions of local anesthetics (50-100-150 µl). Either bupivacaine (0.25, 0.5, 0.75 mg), ropivacaine (0.375, 0.75, 1.125 mg) or ropivacaine in combination with Lipofundin® 20% N (200 µl diluted 1: 100) were administered. Finally, caffeine was given in high doses (total concentration 32 mmol/l) in order to induce a maximum contraction. There was no significant difference in contraction and basic tension between muscle groups incubated in bupivacaine and ropivacaine with similar behavior in both groups. The preincubation with Lipofundin® showed no significant effect compared to the control group. A significant concentration-dependent decrease in the contraction and the basic tension was seen during the initial incubation with caffeine. Despite optimal laboratory conditions, results may have been affected by initial muscle damage, temporary symptoms of fatigue, or a hypoxic metabolic state. These in-vitro results can only be applied to in-vivo conditions to a limited extent and further studies are required to evaluate different dosage of lipid emulsions and their effect on human subjects. KW - Lokalanästhesie KW - Bupivacain KW - Ropivacain KW - Lokalanästhetikaintoxikation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-210465 ER - TY - JOUR A1 - Zhuber-Okrog, Karen T1 - "Der Spaß und das Interesse diese Sprache zu lernen überwiegt" - Erfahrungen aus dem Selbstlernprojekt "Erste Schritte Russisch / Erste Schritte Arabisch" N2 - In diesem Artikel wird ein betreutes Selbstlernprojekt für Sprachanfänger in Arabisch und Russisch beschrieben. Ziel war der eigenverantwortliche Spracherwerb mit Hilfe von Lernsoftware in Verbindung mit persönlicher tutorieller Betreuung von Muttersprachlern. Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf der Bewusstmachung des Lernprozesses und der Aufrechterhaltung der Lernmotivation. N2 - This paper describes an autonomous language learning project, for beginners of Russian or Arabic who were supposed to work with language learning software, accompanied by student native speakers as tutors. There was a special focus on the students’ understanding of their own learning process and maintaining their levels of motivation. KW - Neue Medien KW - Fremdsprachenlernen KW - Fremdsprachenunterricht KW - Lernautonomie KW - Sprachtutoren KW - Sprachsoftware KW - Learning autonomy KW - new technologies KW - language tutors KW - language programs Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49839 ER - TY - THES A1 - Zhi, Yingjun T1 - Immunhistochemische Analyse der Antikörper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen T1 - Immunohistochemical analysis of the antibodies PAT-SM6 and PAT-LM1 of colon cancer and the metastases N2 - Das kolorektale Karzinom stellt die dritthäufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Präventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am häufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgeführt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antikörpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universitätsklinikum Würzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Primärtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antikörpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Der Antikörper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antikörpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). Für beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen stärker anfärbte als Zellen des Primärtumors. Für die PAT-LM1 Antikörperfärbung wurde ein ähnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von älteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine stärkere Antikörperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 stärker gefärbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zukünftig eine individuelle Tumortherapie ermöglichen. N2 - Colorectal carcinoma is one of the most frequently malignant tumor disease worldwide. Two antibodies, PAT-SM6 and PAT-LM1 were used on primary tumor of colon cancer and metastases for the immunohistochemical analyses. It could been shown that both antibodies had a strong affinity to metastases and the tumorcells of older patients. KW - PAT-SM6 KW - PAT-LM1 KW - Kolonkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456 ER - TY - THES A1 - Zeumer, Karolina T1 - Die Rolle dendritischer Zellen beim ischämischen Schlaganfall T1 - The role of dendritic cells in ischemic stroke N2 - Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim ischämischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gewählt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht geändert. Für eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgeführt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament für 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsansätze kam es zu einer signifikanten Veränderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, während an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierfür könnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die möglicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ansätze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu können. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine Änderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erhöhten Mortalität der Versuchstiere führte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gewählten Mausmodell in Zusammenhang brachte. N2 - The aim of this study was to investigate whether dendritic cells play a role in ischemic stroke. To address the subject we chose a mouse model in which administration of diphteria toxin induces selective depletion of CD11c positive cells (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). In these the diphteria toxin receptor is expressed under the CD11c promotor (ITGAX). Due to reconstitution of dendric cells after 24 hours repeated application of diptheria toxin was necessary. In general, the composition of other immune cells was not affected. To induce ischemic stroke, we performed tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion). Here ischemic stroke in the perfusion area of the middle cerebral artery is induced by occlusion of the middle cerebral artery via insertion of a blocking filament for 30 or 60 minutes. Different times of blocking, points in time and depletion rates were examined. None of our experimental setups showed significant changes in stroke volumetry after depletion of CD11c positive cells. By means of quantitative real-time PCR we assessed the expression of different cytokines after tMCAO and CD11c depletion. On day 1 after stroke induction and high depletion rate we found a reduction in IL-1β and IL-6 expression, whereas on day 3 and low depletion rate there was an increase of the expression of these two cytokines. This might be due to expression of these cytokines by other cell types of the immune system like neutrophils or microglia/macrophages which may underly regulatory functions due to interaction with dendritic cells and regulatory T cells. Further experiments will be necessary to address these issues thoroughly. In all our experiments TGF-β expression was reduced after depletion of dendritic cells. It appears likely that this neuroprotective-regulatory cytokine is regulated by the production of dendric cells or activated T cells. In immune-histochemical studies there was no change in the migration of CD11b+ cells into the brain. There are some limitations to this study. During our experiments there was evidence that repeated application of diphteria toxin increases mortality in our test animals. After completion of our studies, it was published that repeated administration of DTX favours the development of myocarditis in the chosen mouse model. KW - Schlaganfall KW - Neuroimmunologie KW - Dendritische Zelle Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580 ER - TY - THES A1 - Zesewitz, Anna-Katharina T1 - Die Rolle des dorsolateralen präfrontalen Cortex während der Regulation appetitiver Reaktionstendenzen bei Alkoholabhängigkeit T1 - The function of the dorsolateral prefrontal cortex during the regulation of appetitive reaction tendencies in alcohol addiction N2 - Gemäß 2-Prozess-Modellen der Abhängigkeit resultiert die Reaktion auf suchtassoziierte Reize aus der Interaktion zweier in Verbindung stehender, aber unabhängig voneinander arbeitender Systeme: Aus dem Zusammenspiel eines dominierenden Implizitsystems und eines geschwächten Explizitsystems ergeben sich starke Annäherungstendenzen, die immer wieder zum Konsum der Droge führen. Den genannten Systemen können eigene aber überlappend arbeitende neuronale Schaltkreise zugeordnet werden. Als Anteil des Implizitsystems generieren Impulse des Striatums Annäherungstendenzen. Gegenspieler hierzu ist der Bereich der Amygdala, hier kann Vermeidungs- und Abwendungsverhalten gegenüber präsentierten Stimuli entstehen. Beiden übergeordnet befähigt der präfrontale Cortex zu einer bewussten Entscheidungsfindung und Verhaltenskontrolle (Triadic Modell). Indirekte Mess-methoden wie die Approach-Avoidance Task (AAT) ermöglichen über die Analyse des gezeigten Verhaltens die Erfassung der vorherrschenden Assoziationen zwischen emotionaler Stimuluswertigkeit und aufkommender Verhaltenstendenz des impulsiven Systems. Grundlage der AAT ist es dabei, dass prinzipiell als positiv bewertete Stimuli vorrangig mit Annäherungs-verhalten, Stimuli mit Negativbewertung dagegen eher mit Vermeidungs-verhalten verknüpft werden. Je nach Aufgabenstellung werden Reizvalenz und geforderte motorische Reaktion unterschiedlich kombiniert. So ergeben sich kompatible bzw. inkompatible Kombinationen zwischen dargebotenem Reiz, geforderter Reaktion (Annäherung vs. Vermeidung) und empfundener Assoziation (positiv vs. negativ). Bei Kompatibilität werden schnellere Reaktionen mit niedrigerer Fehlerrate gezeigt als bei inkompatibler Aufgaben-stellung. Dies lässt auf die vorliegenden Verhaltenstendenzen schließen. In der vorliegenden Arbeit entscheidet der Faktor „Gruppe“ (alkoholabhängige Pro-banden bzw. gesunde Kontrollpersonen) über Kompatibilität bzw. Inkompatibilität der Kombination aus Reiz (alkoholassoziierter bzw. nicht-alkoholassoziierter Stimulus) und Verhalten (Annäherung bzw. Vermeidung). Ziel war es nun die postulierten Annäherungstendenzen gegenüber alkohol-assoziierten Reizen auf Verhaltensebene mittels AAT zu erfassen. Gleichzeitig wurde mittels Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) die Aktivität der beteiligten kortikalen Strukturen des dorsolateralen Präfrontalcortex (DLPFC), des Orbito-frontalcortex (OFC) sowie des dorsalen fronto-medianen Cortex (DFMC) gemessen und zwischen alkoholabhängigen und gesunden Probanden ver-glichen. Bezüglich der gemessenen Reaktionszeiten ergaben sich wie erwartet bei dem untersuchten Patientenkollektiv Annäherungstendenzen gegenüber alkoholassoziierten Stimuli. Gegenüber nicht-alkoholassoziierten Produkt-bildern waren Vermeidungstendenzen erkennbar. Die Auswertungen der Kontrollgruppe ergaben genau umgekehrte Resultate. Identische Ergebnisse ließen sich für beide Gruppen bei Betrachtung der mittels NIRS gemessenen Hirnaktivität des OFC beschreiben. Diese Ergebnisse werden im Rahmen einer Abhängigkeit als Resultat einer vermehrt positiven Bewertung suchtassoziierter Stimuli mit einem übermäßigen Ansprechen des Belohnungszentrums diskutiert. Unabhängig der Gruppenzugehörigkeit konnten im Bereich des DLPFC durch eine stärkere kortikale Aktivierung bei Vermeidung im Vergleich zur Annäherung der alkoholassoziierten Produktbilder Annäherungspräferenzen gegenüber alkoholischen Produktbildern nachgewiesen werden. Die fehlenden Gruppenunterschiede lassen sich eventuell durch die gegebenen Instruktionen mit Betonung des Bildinhaltes und einem dadurch erzeugten Bewusstsein für die Hypothesen des Experiments erklären. Außerdem bietet eine durch Alkoholabhängigkeit generell verminderte Aktivität des DLPFC einen möglichen Erklärungsansatz. Korrelationsanalysen zwischen DLPFC und OFC unter-stützen die Vorstellung des DLPFC als oberstes Kontrollgremium über sämtlichen dem Belohnungszentrum zuzuordnenden Hirnstrukturen. Ausblickend lässt sich die klinische Bedeutung der erhaltenen Resultate erörtern. Aktuelle Forschungsarbeiten verwenden die AAT im Rahmen eines Trainings zur Rückfallprävention. Durch viele Wiederholungen der inkompatiblen Reiz-Verhaltenskombination werden vorhandene Annäherungs-tendenzen abgeschwächt und Rückfälle vermieden. Offen bleibt die Erforschung der diesen Trainingserfolgen zugrundeliegenden Mechanismen sowie eine mögliche Eingrenzung der davon profitierenden Patientengruppen. N2 - The function of the dorsolateral prefrontal cortex during the regulation of appetitive reaction tendencies in alcohol addiction KW - dorsolateraler präfrontaler Cortex KW - Alkoholabhängigkeit KW - Approach-Avoidance-Task KW - appetitive Reaktionstendenzen KW - Nah-Infrarot-Spektroskopie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-109534 ER - TY - THES A1 - Zernak, Carmen T1 - In wieweit hängt die Wirksamkeit von antiemetischen Strategien von patientenbezogenen Risikofaktoren ab? T1 - How do antiemetic strategies interact with patient related risk factors? N2 - Postoperative Übelkeit, postoperatives Erbrechen und/oder die Kombination aus beidem (PÜE) stellen seit vielen Jahren ein komplexes Problem dar, welches bei operativen Eingriffen in Allgemein- und Regionalanästhesie auftreten kann. Die Bezeichnung postanästhesiologische Übelkeit und/oder Erbrechen wäre daher ein treffenderer Begriff. Die vorliegende Arbeit untersuchte zum ersten Mal, inwieweit die Wirksamkeit von drei verschiedenen Antiemetika und drei antiemetischen Strategien von individuellen Risikofaktoren der Patienten abhängt. Des Weiteren wurde die Wirksamkeit der Kombinationen der eingesetzten Antiemetika untersucht. In einer großen randomisierten kontrollierten Studie mit mehrfach faktoriellem Design wurden 5002 Patienten mit erhöhtem Risiko für PÜE für sechs verschiedene Faktoren randomisiert: Propofol gegenüber volatilen Anästhetika, Lachgas versus Luft und Remifentanil versus Fentanyl, Ondansetron gegenüber Kontrolle, Dexamethason versus Kontrolle und Droperidol versus Kontrolle. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 64 Kombinationen. Alle eingeschlossenen Patienten wurden auf die Zielkriterien postoperative Übelkeit (PÜ), postoperative Emesis (PE) und postoperative Übelkeit oder Würgen oder Erbrechen (PÜWE) untersucht. Die Auswertungen dieser Zielvariablen erfolgten jeweils für ein frühes (bis zweite Stunde postoperativ), ein spätes Intervall (dritte bis 24. Stunde postoperativ) sowie den gesamten Beobachtungszeitraum von 24 Stunden. Als wichtigste Risikofaktoren für die Nebenwirkungen postoperative Übelkeit, Würgen und Erbrechen nach einer Allgemeinanästhesie zeigten sich das weibliche Geschlecht, die Verwendung von postoperativen Opioiden, der Nichtraucherstatus und die Narkosedauer. Dies galt für den Zeitraum bis zwei Stunden nach Narkose, von der dritten bis 24. Stunde und den gesamten Beobachtungszeitraum. Im Rahmen der PÜE-Anamnese eines Patienten stellte sich ein Quotient aus der Anzahl der PÜE bei Vornarkosen dividiert durch die Anzahl der stattgehabten Narkosen als signifikanter Prädiktor für PÜWE heraus, wenn ein Wert von 0,25 überschritten wurde. Dieser Quotient wurde erstmals ermittelt, um sowohl das Vorliegen von Vornarkosen als auch die Häufigkeit von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen in der Anamnese mit einzubeziehen. Der Body-mass-Index ergab kein klinisch relevantes Risiko. Eine signifikante Reduktion von PÜWE, PÜ oder PE konnte durch die Verwendung von Propofol und/oder Luft gegenüber Narkosegas und Lachgas vor allem in der postoperativen Frühphase erreicht werden. Die Wahl des Opioides zur intraoperativen Analgesie spielte bezüglich der Inzidenz der untersuchten Nebenwirkungen keine Rolle. Die Antiemetika Ondansetron, Dexamethason und Droperidol waren sowohl als Mono- als auch als Kombinationsprophylaxe wirksam, dabei wirkten bezüglich des 24-Stunden-Intervalls für PÜWE die Kombinationen besser als die Monoprophylaxe, die Dreifachkombination war besser wirksam als die Zweifachkombinationen. Dexamethason bot für alle Nebenwirkungen eine schlechtere Wirksamkeit im frühen aber bessere Wirksamkeit im späten postoperativen Intervall. Demgegenüber zeigte Droperidol für alle Nebenwirkungen im frühen postoperativen Intervall eine bessere antiemetische Wirksamkeit gegenüber dem späten postoperativen Intervall. Als wichtigstes Ergebnis wurde festgestellt, dass zwischen den antiemetischen Interventionen und den individuellen Risikofaktoren keine Interaktionen vorlagen. Eine Ausnahme ergab sich jedoch im Hinblick auf die Wirkung von Droperidol und dem Geschlecht: bei Männern konnte für alle untersuchten Zeiträume keine signifikante Risikoreduktion für PÜ und PÜWE festgestellt werden. Zum ersten Mal zeigte dies, dass Droperidol bei Männern offenbar keine antiemetische Wirkung hatte, was jedoch in einer separaten Studie bestätigt werden sollte, da es klinisch relevante Konsequenzen für die Auswahl von Antiemetika in Abhängigkeit vom Geschlecht haben könnte. N2 - Postoperative nausea, vomiting and/or both (PONV) following general or regional anesthesia (therefore postanesthetic nausea or vomiting would be a better description for these side effects) have been a complex problem for many years. The present study investigated for the first time whether the effectiveness of three different antiemetics and three antiemetic strategies is dependent on individual risk factors. It also looked on the effectiveness of the combination of the used antiemetics. In a large randomized controlled trial (RCT) of factorial design 5002 patients at increased risk for PONV were randomised for six different factors, i. e. propofol versus volatile anesthetics, nitrogen oxide versus air, remifentanil versus fentanyl, ondansetron versus none, dexamethasone versus none and droperidol versus none. This resulted in a total of 64 combinations. The study examined postoperative nausea, postoperative vomiting and postoperative nausea or retching or vomiting within an early (two hours), a late (third until 24th hour postoperative), and the whole postoperative period of 24 hours. It was shown that the most important risk factors for PONV after general anesthesia were female gender, the use of postoperative opioids, the non-smoking status, and the duration of anesthesia. This applied for a period of two hours after anesthesia, from the third hour until 24th hour after anesthesia as well as for the whole period. The patients PONV-history was considered therefore a quotient was calculated of the number of PONV divided by the number of general anesthesia a patient had. This was done to take both factors into consideration, once if a patient had general anesthesia in the past as well as how many times a patient had suffered from PONV. This quotient was a significant predictor for PONV, if a value of more than 0,25 was reached. The body mass index did not show any clinical relevance. A significant reduction of PONV was seen especially in the early postoperative period when propofol and/or air instead of volatile anaesthetics and nitrous oxide were used. The application of either fentanyl or remifentanil did not show any difference in the incidence of PONV. Ondansetron, dexamethasone and droperidol were effective alone or in combination. Within the 24 hour period a combination regimen showed better results versus a single drug, a triple combination was a better prophylaxis against PONV than a double combination. Dexamethasone was less effective in the early, but more effective in the late postoperative period. Conversely droperidol showed better antiemetic impact in the early postoperative period but less in the late period. The most important finding was, with one exception - no interaction could be detected between the antiemetic interventions and patient specific risk factors, preventing a more individual and patient specific approach. However an interaction was found between droperidol and gender: in men there was no significant risk reduction for postoperative nausea and postoperative nausea or retching or vomiting within all investigated time intervals. So for the first time it was demonstrated, that droperidol was ineffective in male patients, which should be confirmed in separate studies because of the clinical relevance for the selection of an antiemetic drug depending on the sex. KW - Regressionsanalyse KW - Übelkeit KW - Erbrechen KW - Narkose KW - Therapie KW - postoperative Übelkeit und Erbrechen KW - antiemetische Strategien KW - faktorielles Studiendesign KW - Interaktionsanalyse KW - logistische Regressionsanalyse KW - PONV KW - antiemetic strategies KW - factorial design KW - interaction analysis KW - logistic regression analysis Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24002 ER - TY - THES A1 - Zeplin, Philip Helge T1 - Untersuchungen der Narbenqualität nach unterschiedlichen Verfahren des Wundverschlusses und der Wundbehandlung durch autologe Hauttransplantation N2 - Die qualitative und quantitative Narbenqualitätsmessungen im Verlauf der Wundheilung ist von großer Bedeutung, da durch sie Einflussgrößen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu pathologischen Narbenformationen führen, frühzeitig erkannt werden könnten und Rückschlüsse auf die jeweils angewandten Techniken und Materialien zulassen würden. Dass für die Analyse der Heilung von Schnitt- und Defektwunden objektive Messungen unabdingbar sind, sollte am Beispiel des Göttinger Miniaturschweins gezeigt werden. Hierzu wurden verschiedene Naht-/Transplantationsmaterialien und Naht-/Transplantationsmethoden der Wundbehandlung angewandt, deren Heilungsergebnisse im Verlauf durch eine quantitative Beurteilung vergleichbar wurden. Außer auf der tensiometrischen und histologischen Begutachtung lag das Hauptaugenmerk auf der quantitativen Erfassung der Oberflächenstrukturen. Mit einem topometrischen System (OPTOCAT-3D) wird für jeden Kamera-Bildpunkt die 3D-Koordinate des zugehörigen Objektpunktes gemessen. Somit können mit einer Teilansicht mehrere tausend Messpunkte erfasst und ausgewertet werden. Diese ermöglicht die kontaktfreie Volumenmessung und die Darstellung von Höhen- und Flächendifferenzen bei Narbenformationen oder eingeheilten Hauttransplantaten in Gegenüberstellung zur gesunden Haut. Die in dieser Studie erstmals angewandte Methode der kontaktfreien topometrischen Erfassung und Beurteilung der Narbenqualität in Kombination mit der bewährten Tensiometrie und der histopathologischen Begutachtung machte es möglich, Daten zu erhalten, über die eine objektive Beurteilung der Narbenqualität erstellt werden kann. KW - Narbenqualitätsmessung KW - Topometrie KW - OPTOCAT-3D Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15436 ER - TY - GEN A1 - Zentgraf, Patricia T1 - Die Entwicklung des Umwelt-Rechtsbehelfsgesetzes unter dem Einfluss des Europarechts N2 - Als „ewiger Patient“ des deutschen Gesetzgebers steht die Umweltverbandsklage seit über vierzig Jahren in der rechtswissenschaftlichen Diskussion. Neuen Schwung erlangte die Debatte durch die völkerrechtlichen Vorgaben der im Jahr 1998 beschlossenen Aarhus-Konvention sowie deren unionsrechtliche Umsetzung in der Öffentlichkeitsbeteiligungsrichtlinie (RL 2003/35/EG). Für den deutschen Gesetzgeber entstand dadurch erheblicher Anpassungsbedarf des nationalen Rechts, dem er zuerst im Jahr 2006 mit dem Erlass des Umwelt-Rechtsbehelfsgesetzes (UmwRG) nachkam. Dieses warf allerdings von Beginn an Fragen im Hinblick auf die Beachtung der völker- und unionsrechtlichen Vorgaben auf und wurde schließlich im Jahr 2011 vom EuGH für partiell unionswidrig erklärt. Der deutsche Gesetzgeber hat daraufhin mehrere Novellierungsversuche unternommen, die alle nicht frei von Kritik blieben. Daher folgten wenig überraschend im Jahr 2013 sowie 2015 erneute Rügen durch den EuGH. Im April 2016 startete der Gesetzgeber schließlich einen erneuten Vorstoß zur Schaffung eines völker- und unionsrechtskonformen UmwRG, welcher in die bislang umfassendste und grundlegendste Novelle des UmwRG vom 02.06.2017 mündete. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 8 KW - Europarecht KW - Umweltrecht KW - Verbandsklage KW - Umwelt-Rechtsbehelfsgesetz KW - Aarhus-Konvention KW - Materielle Präklusion KW - Verfahrensfehler Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177936 ER - TY - CHAP A1 - Zentgraf, Hanswalter A1 - Scheer, Ulrich A1 - Franke, Werner W. T1 - On the existence of arrested transcriptional machinery in late stages of avian erythropoiesis N2 - No abstract available Y1 - 1976 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33696 ER - TY - THES A1 - Zentgraf, Claudia T1 - Zum Stand der Versorgungssituation der chronischen Herzinsuffizienz : Eine prospektive Analyse an 1054 konsekutiv rekrutierten Patienten am Interdisziplinären Herzinsuffizienzregister Würzburg T1 - Medical care of chronic heart failure : A prospective analysis of 1054 patients recruited consecutively at the Würzburg Heart Failure Registry(INH Registry) N2 - Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen. N2 - BACKGROUND: Incidence and prevalence of chronic heart failure (CHF) are continuously increasing worldwide. The Würzburg Heart Failure Registry (INH Registry) was designed to study the characteristics, clinical profile and pharmacological management in a group of patients with CHF representing the “real-world”-situation. METHODS: From June 2002 to December 2003 detailed information was collected in all patients presenting consecutively at one of the two cardiology university clinics in Würzburg with signs or symptoms of chronic heart failure of any etiology and severity. RESULTS: In total, 1054 patients were recruited. The median age was 72.6 years and 40.2% were female. Left ventricular systolic dysfunction (LVSD) was present in 66.3%, preserved left ventricular systolic function (PLVF) in 33.7%. Patients with PLVF were older (P=0.015) and more often female (P<0.0001). The most frequent cause of heart failure was ischemic heart disease (44.1%). The most frequent concomitant diseases were hypertension (65.8%), diabetes mellitus (32.4%), chronic renal failure (48.2%), anemia (37.2%), inflammation (48.4%) and atrial fibrillation (32.0%). 71.5% received ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers, 61.5% betablockers, 79.5% diuretics, 22.3% aldosteron receptor antagonists and 40.7% cardiac glycosides. CONCLUSION: Patients of the INH Registry were older and more often female than in heart failure megatrials. The leading functional problem in women was non-systolic heart failure most often due to hypertensive heart disease. Pharmacological treatment with ACE inhibitors or angiotensin receptor antagonists and betablockers was quite high although still not satisfactory. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Register KW - chronic heart failure KW - Registry Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26509 ER - TY - THES A1 - Zentgraf, Christian T1 - Der Einfluss von Kavitätenvolumen, Polymerisationsschrumpfung und Schichttechnik auf die Randschlussqualität von Klasse-II-Kompositfüllungen T1 - The influence of cavity depth, polymerization shrinkage and application technique on marginal seal and margin fidelity of class II resin-based composite restorations N2 - Die Randspaltbildung adhäsiver Restaurationen stellt bis heute ein grundlegendes Problem dar. Ziel dieser Untersuchung war die In-vitro-Evaluation der Randadaptation von Klasse-II-Kompositfüllungen nach künstlicher Alterung in Abhängigkeit von Kavitätentiefe, Komposit und Schichttechnik. Zu diesem Zweck wurden an 48 extrahierten Weisheitszähnen mittels sonoabrasiven Präparationsinstrumenten zwei unterschiedlich standardisierte Klasse-II-Kavitäten (flache Kavität bzw. tiefe Kavität) hergestellt. Diese wurden mit Hilfe zweier Schichttechniken (Drei-Schicht-Technik bzw. Schalentechnik) und zweier Komposite (Hybridkomposit (Tetric Ceram, Ivoclar) bzw. Nano-Hybridkomposit (Grandio, Voco)) gefüllt. Nach künstlicher Alterung mittels Thermocycling und Wasserlagerung wurden die Proben zur Beurteilung der Randadaptation mittels Farbstoffpenetration und unter dem Rasterelektronenmikroskop qualitativ und quantitativ bewertet. Die Ergebnisse wurden mittels dreifaktorieller Varianzanalyse auf statistische Signifikanz untersucht. Ein Einfluss des Kavitätenvolumens auf die Randadaptation konnte in dieser Studie nicht eindeutig nachgewiesen werden. Es zeigte sich jedoch am vertikalen Rand eine signifikant schlechtere Randadaptation aufgrund der häufigeren Ausbildung eines Spalts bei großem Kavitätenvolumen. Bezüglich der Schichttechnik konnte ein Einfluss auf die Randqualität gezeigt werden: Bei beiden Auswertungsmethoden war die Schalentechnik signifikant gegenüber der Drei-Schicht-Technik überlegen. Ebenfalls konnte ein Einfluss des Komposits auf die Randadaptation nachgewiesen werden: Keines der beiden getesteten Komposite war generell überlegen; es zeigte sich vielmehr eine signifikante Abhängigkeit von Komposit und Schichttechnik. Das Hybridkomposit zeigte gegenüber dem Nano-Hybridkomposit bessere Randqualitäten bei den mit Hilfe der Schalentechnik gefüllten Kavitäten. Bei den mittels Drei-Schicht-Technik gefüllten Kavitäten schnitt hingegen das Nano-Hybridkomposit besser ab. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass das Hybridkomposit seine Fähigkeit zum Nachfließen während der Polymerisation, welche auf sein geringes E-Moduls zurückzuführen ist, in Schichten mit kleinem C-Faktor ausnutzen und so seine größere Volumenschrumpfung ausgleichen kann. Schichtungen mit großem C-Faktor verringern die Möglichkeit des Nachfließens und das Nano-Hybridkomposit zeigt dort bessere Randadaptation aufgrund seiner niedrigeren Volumenschrumpfung. Diese Studie konnte zeigen, dass sowohl Materialeigenschaften wie Volumenschrumpfung und E-Modul als auch der C-Faktor - und damit verbunden die Füllungstechnik - entscheidenden Einfluss auf die Randadaptation von in vitro gelegten Füllungen in standardisierten Klasse-II-Kavitäten haben. Die Studie stellte heraus, dass diese drei Faktoren (Volumenschrumpfung, E-Modul und C-Faktor) nicht getrennt voneinander betrachtet werden sollten. Es zeigte sich, dass für Klasse-II-Kavitäten die Schalentechnik signifikant überlegen in Bezug auf die Randschlussqualität ist; dies gilt insbesondere für das Hybridkomposit „Tetric Ceram“. N2 - Objectives: To evaluate the influence of cavity depth, polymerization shrinkage and application technique on marginal seal and margin fidelity of class II resin-based composite restorations. Methods: Standardized MOD class II cavities were prepared in extracted human molars. Occlusal boxes were 3.5mm wide and either 3mm or 4.5mm deep. Standardized interproximal boxes (box size: 3.5x4.5mm, bevel size 5.5x5.5mm) were prepared using sonic shape preparation instruments (SonicSys Approx Size 3) and reciprocating files (Bevelshape B15C). After application of a 3-step etch&rinse adhesive (Optibond FL), the cavities were restored using a resin-based composite of high (Tetric Ceram, 2.8%) or low polymerization shrinkage (Grandio, 1.6%). Interproximal boxes were restored using either a centripetal or a horizontal layering technique. After water storage (30 days, 37°C) and thermocycling (2500x 5-55°C), margin quality was evaluated in the SEM using the replica technique. Marginal seal was studied using dye penetration (AgNO3 50%, 2h, 37°C). For each combination of parameters six specimens were prepared. Results were analyzed using 3-way ANOVA. Results:The centripetal layering technique produced less dye penetration (P<0.01) and margin gaps (P<0.001) than the horizontal layering technique. This difference was more pronounced for the high shrinkage composite (interaction: P<0.05 / P<0.001). KW - Komposit KW - Polymerisation KW - Randschluss KW - Elastizitätsmodul KW - Schrumpfen KW - C-Faktor KW - MOD-Kavität KW - Abfüllverfahren KW - Konservierende Zahnmedizin KW - Zahnmedizin KW - Dentalwerkstoff KW - Polymerisationsschrumpfung KW - Schichttechnik KW - Polymerisationskontraktion KW - polymerization shrinkage KW - application technique Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33456 ER - TY - THES A1 - Zenk, Maria T1 - MR-gestützte Lokalisation der dominanten intraprostatischen Läsion und Dosisanalyse im Rahmen der volumenmodulierten Radiotherapieplanung des Prostatakarzinoms T1 - MRI-guided localization of the dominant intraprostatic lesion and dose analysis in the context of volumetric modulated arc therapy planning for prostate cancer N2 - Die primäre Bestrahlung stellt eine kurative Therapieoption des lokalen Prostatakarzinoms dar. In den meisten Fällen weist das Prostatakarzinom Multifokalität auf. Studien zeigen, dass die dominante intraprostatische Läsion (DIL), oder Indexläsion, bedeutend für das Progressionsrisiko ist. Der Einbezug einer MRT-Bildgebung in das Management des Prostatakarzinoms ermöglicht hierbei eine überlegene Gewebebeurteilung. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 54 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 03/2015 bis 03/2017 eine primäre, kurative Bestrahlung eines Prostatakarzinoms am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Es wurde evaluiert, ob im prätherapeutischen Bestrahlungsplanungs-MRT die Identifikation und Konturierung einer DIL möglich ist. In einem weiteren Schritt wurde die Dosisabdeckung der DIL im Bestrahlungsplan analysiert. Zudem wurden die MRT-Befunde mit den histopathologischen Stanzbiopsiebefunden bezüglich der Tumordetektion verglichen und auf Übereinstimmung geprüft. N2 - Primary radiation therapy is a curative treatment option for localized prostate cancer. In most cases, prostate cancer is multifocal. Studies have shown that the dominant intraprostatic lesion (DIL), or index lesion, is relevant for the risk of progression. The inclusion of MR imaging in the management of prostate cancer provides superior soft tissue assessment in this regard. In this retrospective study 54 patient cases were included. All patients had undergone primary radiation therapy for prostate cancer at the University Hospital of Würzburg over a time span ranging from 03/2015 to 03/2017. It was evaluated whether the identification and delineation of the DIL in the pretherapeutic treatment planning MRI is possible. Subsequently dose distribution of the DIL was analysed in the treatment plans. In addition, the MRI findings were compared to the histopathologic punch biopsy findings with respect to tumor detection and examined for concordance. KW - Prostatakrebs KW - Strahlentherapie KW - Kernspintomographie KW - Bestrahlungsplan KW - Dominante intraprostatische Läsion KW - Dosisanalyse KW - Primäre Bestrahlung KW - Volumetric modulated arc therapy KW - Dominant intraprostatic lesion KW - Primary radiation therapy KW - Indexläsion KW - Index lesion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237493 ER - TY - THES A1 - Zellner, Elisabeth T1 - Wechselwirkungen zwischen Replikationsproteinen und Origin-DNA während Proliferation und terminaler Differenzierung T1 - Interactions between replication proteins and origin DNA during proliferation and terminal differentiation N2 - Ein Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Fragestellung, ob beim Übergang von Proliferation zu Teilungsruhe und Differenzierung irreversible Veränderungen in der Zusammensetzung des präreplikativen Komplexes auftreten. Ein dafür geeignetes System ist die murine C2C12-Zell-Linie, die durch Kultivierung in Hungermedium zu Myotuben differenziert werden können. FACS-Analyse und BrdU-Einbau ergaben, dass in den Muskelzellen keine signifikante DNA-Synthese mehr stattfindet. Die Fluktuation von Replikationsproteinen wurde im Verlauf der terminalen Differenzierung untersucht. Gleiche Mengen an Kern- und Cytoplasma-Extrakten von proliferierenden, konfluenten und sich differenzierenden Zellen wurden durch SDS-PAGE aufgetrennt und im Immunblot mit Antikörpern gegen Replikationsproteine untersucht ORC1, CDC6, MCM6 und Geminin konnten nach 132 h nicht mehr detektiert werden, während ORC2, ORC3, MCM3, CDT1 und CDC45 zwar noch vorhanden waren, jedoch in geringerer Menge als in proliferierenden Zellen. Weiterhin wurde die Menge an Replikationsproteinen in durch Serummangel transient aus dem Zellzyklus ausgetretenen G0-Phase-Zellen und Zellen, die durch Serum reaktiviert wurden, untersucht. Die Replikationsproteine waren in quieszenten C2C12- und 3T3-Zellen gleichermaßen wie in den terminal differenzierten Zellen in verringerter Menge vorhanden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Restimulierung von quieszenten, nicht aber terminal differenzierten Zellen, die erneute Expression von Replikationsproteinen zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Chromatin-Immunpräzipitations-Experimente (ChIP) mit proliferierenden und terminal differenzierten C2C12-Zellen durchgeführt. Eine preRC-Assemblierungsstelle befindet sich im OBR-Bereich der murinen rRNA-Gene von -2519 bis -2152 (Fragment B). In proliferierenden C2C12-Zellen konnte die Bindung von ORC1-5, CDC6, CDT1, MCM3, MCM6, CDC45 und HP1 an Fragment B nachgewiesen werden. Während der terminalen Differenzierung werden ORC1, CDC6, CDT1 und CDC45 von der preRC-Bindungsstelle entfernt, ORC2-5, MCM3, MCM6 und HP1 bleiben an Fragment B gebunden. Die Bindung von preRC-Proteinen an Fragment B sollte durch Electrophoretic Mobility Shift Assays (EMSAs) in vitro detailliert untersucht werden. Dazu mussten zunächst preRC-Proteine nativ aus dem Kernextrakt proliferierender FM3A-Zellen durch Ionenaustausch- und Gelfiltrations-Chromatographie angereichert werden. Proteine in den Fraktionen B4 bis B12 bilden einen DNA-Protein-Komplex mit Fragment B. Die ATP-Abhängigkeit der Bildung des DNA-Protein-Komplexes wurde nachgewiesen. Die Ausbildung des DNA-Protein-Komplexes erfolgt sequenzspezifisch an Fragment B. Durch Zugabe spezifischer Antikörper gegen ORC3 und CDT1 zur Bindungsreaktion konnte die Ausbildung des DNA-Protein-Komplexes reduziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Bildung des DNA-Protein-Komplexes unabhängig von ATP-Hydrolyse erfolgt und dass Diadenosin-Tetraphosphat (Ap4A) die Bindung von preRC-Proteinen an die DNA nicht signifikant stimuliert. Zur Eingrenzung der preRC-Bindungsstelle wurden sowohl am 5´- als auch am 3´-Ende partiell deletierte B-Fragmente eingesetzt. Mit den um 100 bp verkürzten Fragmenten kann der DNA-Protein-Komplex weiterhin gebildet werden. Deletionen von 200 bp entweder vom 5´- oder 3´-Ende verhindern hingegen die Ausbildung des DNA-Protein-Komplexes. Auf einem 119 bp langen Fragment (-2365 bis -2247), das zentral in Fragment B gelegen ist, kann sich der DNA-Protein-Komplex in einer ATP-stimulierten Weise wiederum ausbilden. Die Analyse dieses Bereiches zeigte, dass sich darin zwei auffällige 9 bp-Sequenzen (CTCGGGAGA) befinden, die im Abstand von 63 bp wiederholt werden (-2343 bis -2335; -2280 bis -2272) und die durch die 200 bp-Deletionen ganz oder teilweise eliminiert wurden. Durch ortsgerichtete Mutagenese mittels PCR wurden innerhalb dieser 9 bp-Wiederholungen die Basen C zu A, T zu G und umgekehrt ausgetauscht. In vier sukzessiven Klonierungen wurden je 4 bp ersetzt (S1 bis S4), wobei die erhaltenen Konstrukte als Ausgangs-DNA für die nachfolgende Klonierung dienten. Die Substitutionen S1, S2 und S3 beeinträchtigten die Ausbildung des DNA-Protein-Komplexes im Wesentlichen nicht. Wurden jedoch 8 bp in beiden 9 bp-Wiederholungen ersetzt (S4), war die Ausbildung des DNA-Protein-Komplexes nahezu vollständig inhibiert. S4 hat außerdem eine leichte reduzierte elektrophoretische Mobilität der proteinfreien DNA-Fragmente zur Folge. Vermutlich stellen die 9 bp-Sequenzen jedoch keine Konsensus-Sequenz für die Bindung der preRC-Proteine per se dar, sondern haben vielmehr Effekte auf die Ausbildung spezifischer Sekundär-Strukturen, die wiederum das Binden der preRC-Proteine an diese Region im OBR der murinen rRNA-Gene erlauben könnten. N2 - One task of this work was to analyse the composition of preRCs in proliferating and terminally differentiated cells with the aim to monitor irreversible changes in the nature of preRCs upon transition from proliferation to differentiation. Murine C2C12 cells were used which can be triggered to become terminally differentiated myotubes by exposure to low mitogen medium. Differentiation was assessed by morphological examination. FACS analyses and BrdU incorporation showed the cessation of dna replication. Fluctuation of replication proteins during terminal differentiation was examined. Same amounts of nuclear and cytoplasmatic extracts, respectively, prepared from proliferating, confluent or differentiating C2C12 cells were resolved by SDS-PAGE. Immunoblot analyses were carried out using specific antibodies. After 132 h in DM ORC1, CDC6, MCM6 and geminin could not be detected in terminally differentiated myotubes at all, whereas ORC2, ORC3, MCM3, CDT1 and CDC45 were detectable, albeit at lower levels than in proliferating myoblasts. Levels of replication proteins in serum starved G0 phase cells and cells which were induced to reenter the cell cycle upon serum readdition, were investigated. Levels of replication proteins decreased in quiescent C2C12 and 3T3 cells, although different proteins were reduced to various extends. Reactivation of quiescent cells, but not terminally differentiated myotubes, resulted in reexpression of replication proteins. Chromatin immunoprecipitation analyses (ChIP) were performed comparing chromatin of proliferating cells to that of differentiated cells. A preRC binding site is localized within the OBR of the murine rRNA genes from position -2519 to -2152 (fragment B) upstream of the transcription start site. The in vivo binding of ORC1-5, CDC6, CDT1, MCM3, MCM6, CDC45 and HP1 to fragment B was observed in proliferating C2C12 cells. During terminal differentiation of C2C12 cells ORC1, CDC6, CDT1 and CDC45 are released. ORC2-5, MCM3, MCM6 and HP1, however, remain bound to fragment B. The removal of essential regulatory replication proteins like ORC1, CDC6, CDT1 and CDC45 from chromatin in terminally differentiated cells might contribute to the establishment and maintenance of an “out-of-cycle” state. One aim of the present work was to further characterize the binding of preRC proteins to fragment B in vitro by electrophoretic mobility shift assays (EMSAs). For that purpose, preRC proteins were enriched from nuclear extracts of proliferating FM3A cells by a combination of ion-exchange and gelfiltration chromatography. Purified proteins of fractions B4 to B12 caused a DNA/protein complex with fragment B. Purified preRC proteins bind exclusively to fragment B. When ORC3 and CDT1 antibodies were added to the DNA/protein binding reaction, formation of the DNA/protein complex was reduced, indicating that these proteins may play a role in formation of this DNA/protein complex. It was shown that this DNA/protein complex is formed independently of ATP hydrolysis and that diadenosine tetraphosphate (Ap4A) does not significantly stimulate binding of preRC proteins to DNA. In order to further narrow down the preRC binding site, EMSAs were performed using fragments shortened by 100 bp and 200 bp, respectively, at the 3´- or 5´-end. The DNA/protein complex is formed with both fragments truncated 100 bp at each end. However, if 200 bp are deleted, no shifts were observed, neither with fragment 5.200 nor with 3.200. On a central 119 bp fragment (-2365 to -2247) the DNA/protein complex is formed in an ATP-stimulated manner. Two conspicuous 9 bp sequence elements, CTCGGGAGA, were observed which are repeated at intervals of 63 bp (-2343 to -2335; -2280 to -2272). The sequence of these elements was altered by introducing C to A, T to G and vice versa substitutions. 4 successive substitutions of 4 bp each were constructed and the constructs were used as template DNA for subsequent mutageneses. Substitutions S1, S2 or S3 did not affect formation of the DNA/protein complex. If, however, 8 bp out of 9 bp in both sequence elements were substituted (S4), formation of the DNA/protein complex is abrogated. A naked S4 DNA fragment migrates distinctly slower than WT and S1-S3 suggesting that the secondary structure of the DNA is altered as a result of nucleotide substitutions. Probably, the 9 bp repeats do not constitute a consensus binding site per se, but rather have effects on formation of specific secondary DNA structures which in turn allow binding of preRC proteins to this region of murine rDNA. KW - Replikation KW - Proteine KW - Replikationsursprung KW - Proliferation KW - Zelldifferenzierung KW - DNA-Replikation KW - Proliferation KW - terminale Differenzierung KW - präreplikativer Komplex KW - Origin KW - DNA replication KW - proliferation KW - terminal differentiation KW - prereplicative complex KW - origin Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15263 ER - TY - THES A1 - Zeller, Wolfgang T1 - Entwicklung und Charakterisierung von Hochleistungslaserdioden bei 980 nm Wellenlänge T1 - Development and characterization of high-power laser diodes at 980 nm wavelength N2 - Ziel der Arbeit war die Entwicklung von lateral gekoppelten DFB-Halbleiterlasern für Hochleistungsanwendungen. Besonderes Augenmerk war dabei auf hohe COD-Schwellen und schmale Fernfeldverteilungen gerichtet. Ausgehend von einem LOC-Design wurden Simulationsrechnungen durchgeführt und ein neues Epitaxiedesign mit einer 2.5 μm dicken LOC, in welcher die aktive Schicht asymmetrisch positioniert ist, entwickelt. Durch die asymmetrische Anordnung der aktiven Schicht kann die im Falle von lateral gekoppelten DFB-Lasern sehr kritische Kopplung der Lichtmode an das modenselektive Gitter gewährleistet werden. Zudem reichen die Ausläufer der Lichtmode in diesem Design weiter in den Wellenleiter hinab als dies bei herkömmlichen Wellenleitern der Fall ist, so dass sich die Fernfeldeigenschaften der Laser verbessern. Die Fernfeldverteilungen solcher Laser weisen Halbwertsbreiten von 14° in lateraler und nur 19° in transversaler Richtung auf. Im Vergleich mit Standardstrukturen konnte die Ausdehnung des transversalen Fernfeldes also um mehr als 50 % reduziert werden. Außerdem ergibt sich eine nahezu runde Abstrahlcharakteristik, was die Einkopplungseffizienz in optische Systeme wie Glasfasern oder Linsen signifikant verbessert. Unter Ausnutzung der entwickelten Epitaxiestruktur mit asymmetrischer LOC wurde ein neues Lateraldesign entwickelt. Es handelt sich hierbei um Wellenleiterstege welche im Bereich der Facetten eine Verjüngung aufweisen. Durch diese wird die optische Mode tief in die 2.5 μm dicke Wellenleiterschicht geführt, welche sie in transversaler Richtung komplett ausfüllt. Durch den größeren Abstand der Lasermode vom Wellenleitersteg ergibt sich zudem eine deutliche schwächere laterale Führung, so dass sich die Mode auch parallel zur aktiven Schicht weiter ausdehnt. Die Lichtmode breitet sich folglich über eine deutlich größere Fläche aus, als dies bei einem gleichbleibend breiten Wellenleitersteg der Fall ist. Die somit signifikant kleinere Leistungsdichte auf der Laserfacette ist gleichbedeutend mit einem Anstieg der COD-Schwelle der Laser der im Einzelnen von den jeweiligen Designparametern von Schicht- und Lateralstruktur abhängig ist. Außerdem bewirkt die in lateraler und transversaler Richtung deutlich schwächere Lokalisation der Mode eine weitere Abnahme der Halbwertsbreiten der Laserfernfelder. Durch die im Vergleich zu herkömmlichen Laserstrukturen schwächere Lokalisation der Lichtmode im Bereich der Facetten ergeben sich äußerst schmale Fernfelder. Ein 1800 μm langer Laser, dessen Stegbreite über 200 μm hinweg auf 0.4 μm verringert wurde, zeigt Halbwertsbreiten von 5.2° in lateraler und 13.0° in transversaler Richtung. Damit sind die Fernfelder dieser Laser bedeutend kleiner als die bislang vorgestellter Laserdioden mit LOC. Die Geometrie der Taperstrukturen bestimmt, wie vollständig sich die Mode in den unteren Wellenleiterbereich ausbreiten kann und nimmt damit Einfluss auf die Laserfernfelder. Im CW-Modus durchgeführte Messungen an Lasern mit Taperstrukturen zeigen maximale Ausgangsleistung von 200 mW bevor die Laser in thermisches Überrollen übergehen. Bei einer Ausgangsleistung von 185 mW beträgt das Seitenmodenunterdrückungsverhältnis 33 dB. Im gepulsten Modus (50 ns Pulsdauer, 1MHz Wiederholungsrate) betriebene Laser zeigen hohe COD-Schwellen von mehreren hundert bis hin zu 1600 mW, die eine deutliche Abhängigkeit von der Endbreite der Taperstrukturen zeigen: Mit abnehmender Taperbreite ergibt sich eine starke Zunahme der COD-Schwelle. An einem 1800 μm langen Laser mit 200 μm langen Taperstrukturen die eine Endbreite von 0.3 μm aufweisen konnte eine COD-Schwelle von 1.6 W nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu anderen Ansätzen, die ebenfalls longitudinal und lateral mono-modige DFB-Laser mit hohen Ausgangsleistungen zum Ziel haben, kann jedoch bei dem hier präsentierten Konzept aufgrund des Einsatzes von lateralen DFB-Gittern auf eine Unterbrechung des epitaktischen Wachstums verzichtet werden. Dies vereinfacht die Herstellung der Schichtstrukturen deutlich. Die hier vorgestellten Konzepte sind mit weiteren üblichen Vorgehensweisen zur Herstellung von Hochleistungslaserdioden, wie z.B. speziellen Facettenreinigungs- und Passivierungsverfahren oder Materialdurchmischung im Facettenbereich, kombinierbar. Zudem kann das hier am Beispiel des InGaAs/GaAs Materialsystems entwickelte Konzept auf alle zur Herstellung von Halbleiterlaserdioden üblichen Materialsysteme übertragen werden und eröffnet so eine völlig neue, material- und wellenlängenunabhängige Möglichkeit Abstrahlcharakteristik und Ausgangsleistung von Laserdioden zu optimieren. N2 - The primary objective of this work was the development of laterally coupled DFB semiconductor laser diodes for high-power applications. Special attention was turned to high COD thresholds and narrow farfield distributions. Based on a LOC design, simulations were undertaken and a new epitaxial design was devised featuring an active layer positioned asymmetrically in a LOC with a height of 2.5 μm. This design guarantees good coupling between the light mode and the lateral grating, something that is especially critical in the case of laterally coupled DFB lasers. Furthermore, due to this design the fringes of the light mode extend farther into the waveguide layers than possible in conventional waveguides, thereby improving the farfield characteristics of the devices. The farfield distributions of these laser diodes exhibit FWHM values of 14° in lateral and only 19° in transversal direction. Compared to standard designs the dimension of the transversal farfield could be reduced by more than 50 %, resulting in an almost circular farfield pattern, hence improving the coupling efficiency into optical fibers or lenses significantly. Based on the developed epitaxial design with an asymmetrical LOC, a new ridge design was devised. It features RWGs that are tapered down to a width of only several hundred nanometers at both ends of the laser cavity. Due to this tapered sections, the optical mode is pushed down into the 2.5 μm thick waveguide, filling it out completely in transversal direction. Because of the increased distance between the lasing mode and the RWG, the lateral mode guiding is also decreased, resulting in an expansion parallel to the epitaxial layers as well. Consequently the light spreads over a significantly larger area than in the case of a RWG of constant width. The thusly reduced power density at the laser facet is tantamount to an increase in COD threshold the extent of which depends on the particular design parameters of layer and ridge design respectively. Furthermore, the weaker localisation of the light mode causes a further decrease of the farfields’ FWHM values. Due to the localisation of the light mode being weaker than in conventional laser structures, the measured lasers’ farfield distributions are very narrow. A 1800 μm long laser with a 2.0 μm wide RWG tapered down to 0.4 μm over a length of 200 μm yields FWHM values of 5.2° in lateral and 13.0° in transversal direction. These values are considerably smaller than those achieved with other laser diodes based on LOC structures presented up to now. The layout of the taper structures determines the degree of the spread into the lower waveguide and therefore influences the farfield distributions. When measured in CW mode, the tapered lasers show a maximum optical output power of 200 mW before exhibiting thermal roll-over. Measured at an output power of 185 mW, the spectral characteristics yield a SMSR of 33 dB. Operated in pulsed mode (50 ns pulse length, 1 MHz repetition rate), the laser diodes show high COD thresholds of several hundred up to 1600 mW. The COD thresholds exhibit a strong dependence on the taper width viz. a fast increase of COD threshold with decreasing taper width. Data derived from measurements conducted with a 1800 μm long laser that was tapered down to a ridge width of only 0.3 μm over a length of 200 μm, yield a COD threshold of 1.6 W. Other approaches aiming at laterally and longitudinally mono-mode high-power DFB lasers are based on an epitaxial overgrowth step. This highly risky procedure could be foregone due to the use of DFB gratings positioned laterally to the RWG. The concepts presented here are fully compatible with other procedures usually used for manufacturing high power laser diodes with high COD thresholds, such as special facet cleaning and passivation procedures or quantum-well-intermixing. Above all, although the concept developed in this work was based on the InGaAs/GaAs material system, it can be transferred to virtually every material system used for the fabrication of semiconductor laser diodes. Thus the presented concept establishes a new way of optimizing both farfield and output power of laser diodes that is independent of both material system and emission wavelength. KW - DFB-Laser KW - mono-mode laser KW - quantum-well laser KW - DFB laser KW - high-power laser KW - large optical cavity KW - tapered laser KW - Einmodenlaser KW - Quantenwell-Laser KW - Quantenpunktlaser KW - Galliumarsenidlaser Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73409 ER - TY - THES A1 - Zeller, Michael-Wulf T1 - Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors T1 - research on the shearstress-responsive element of the PDGF promotor N2 - Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors Zellen sind im menschlichen Organismus ständig mechanischen Kräften ausgesetzt. Eine dieser Kräfte ist die spezielle Schubkraft, die durch Flüssigkeitsstrom auf Zellen ausgeübt wird und als Scherstress bezeichnet wird. Die Stimulation von Zellen durch Scherstress führt zu diversen Reaktionen, die von Wanderungsvorgängen, über Umbau des Zytoskeletts bis hin zur gesteigerten Expression verschiedener Gene reichen. Für die Induktion des Gens der B-Kette des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) wurde von Resnick 1993 ein sechs Basenpaare langes cis-aktives Scherstress-responsives Promotorelement (SSRE) identifiziert, das an der Transkriptionsinduktion des Gens durch Scherstress beteiligt ist. In der hier vorliegenden Arbeit sollten die Eigenschaften dieses SSRE gezeigt werden, indem ein Reportergen-Assay mit dem grün fluoreszierenden Proteins EGFP in Zellen der Linie ECV304 ausgetestet wurde. Eine Fragestellung der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob das SSRE notwendig und ausreichend für die Scherstressresponsivität eines Promotors ist und ob die Expressionsstärke des Reporterproteins EGFP mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Zudem sollte der Effekt verschiedenar-tiger pharmakologischer Substanzen auf den PDGF-Promotor unter Scherstress gezeigt werden. Dazu wurde ein neues arithmetisches Verfahren entwickelt, das erlaubt, Zellen unter Einwirkung von Scherkraft angemessen zu vermessen und statistisch auszuwerten. Durch den Einsatz des EGFP und einer hochsensitiven ICCD-Photonenkamera war es möglich, die Messung der Expressionskinetik des Reportergens in Echtzeit durchzufüh-ren. Dabei konnte gezeigt werden, dass in ECV304-Zellen unter Scherstress von 0,5, 12 und 30 dyn/cm² die Expression des intakten PDGF-Promotors mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Dieser Effekt ist nicht zu beobachten, wenn das SSRE aus dem PDGF-Promotor entfernt wird. Ebenfalls zu keiner Steigerung der Genexpression kommt es, wenn das Reportergen hinter den Promotor des Cytomegalie-Virus (CMV) geschaltet ist, der kein bekanntes Scherstress-responsives Promotor-Element enthält. Inseriert man in den CMV-Promotor das SSRE, so zeigt der Promotor unter Scherstress-Einwirkung ebenfalls eine gesteiger-te Expression, die allerdings hinter der des PDGF-Vollkonstrukts zurückbleibt. Es konnte damit gezeigt werden, dass das SSRE in einen nicht Scherstress-responsiven Promotor verbracht diesen für Strömungskräfte suszeptibel macht. Der PDGF-Promotor enthält eine bekannte Phorbolester-Bindungsstelle. In der vorlie-genden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ECV304-Zellen bei Inkubation in mit Phor-bolester versetztem Medium die Transkription des Reportergens deutlich steigern. Ebenfalls zu einer Steigerung der Expression des PDGF-Vollkonstrukts kommt es bei appliziertem Scherstress von 12 dyn/cm² und gleichzeitiger Hemmung der Proteinkinase C (PK-C). Zwar zeigt die Hemmung mit Chelerythrin eine schwächere Lichtintensitäts-zunahme, wie sie beim Einsatz von Calphostin C, beide Messungen ergaben aber eine Steigerung der Lichtintensität gegenüber der Messung des PDGF-Vollkonstrukts bei 12 dyn/cm² in normalem Kulturmedium. N2 - Cells of the human body are always influenced by mechanical power. One of these is the so called shear stress caused by liquids like blood running on the surface of cells. Some promotors of genes of the human body are susceptible to the shear stress especially endothelial cells. This dissertation shows the influence of shear stress on the expression of the PDGF gene in human endothelial cells under different rates of shear stress. To do so a special reporter gene assay a work station and a special algorithmus were established that gave the possibility to look at living cells in real time. In the second part of the examination the influence of different pharmaka like calphostin C, chelerythrine, phorbolic ester and cycloheximide was mesured. KW - Scherstress KW - SSRE KW - PDGF KW - ECV304 KW - shear stress KW - SSRE KW - PDGF KW - ECV304 Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15779 ER - TY - THES A1 - Zeller, Mario T1 - Dichtegewichtete Magnetresonanz-Bildgebung mit Multi-Echo-Sequenzen T1 - Density Weighted Magnetic Resonance Imaging with Multi-Echo Sequences N2 - Das Signal-zu-Rausch-Verhältnis (SNR) stellt bei modernen Bildgebungstechniken in der Magnetresonanz-Tomographie heutzutage oftmals die entscheidende Limitation dar. Eine Verbesserung durch Modifikation der Hardware ist kostspielig und führt meistens zu einer Verstärkung anderer Probleme, wie zum Beispiel erhöhte Energiedeposition ins Gewebe. Im Gegensatz dazu ist Dichtegewichtung eine Methode, die eine SNR-Erhöhung durch Modifikation der Aufnahmetechnik ermöglicht. In der MR-Bildgebung erfolgt oftmals eine retrospektive Filterung des aufgenommenen Signalverlaufs, beispielsweise zur Artefaktreduktion. Damit einhergehend findet eine Veränderung der Modulationstransferfunktion (MTF) bzw. ihrer Fouriertransformierten, der räumlichen Antwortfunktion (SRF), statt. Optimales SNR wird nach dem Matched Filter-Theorem erzielt, wenn die nachträgliche Filterung dem aufgenommenen Signalverlauf proportional ist. Dies steht dem Ziel der Artefaktreduktion entgegen. Bei Dichtegewichtung steht durch nicht-kartesische Abtastung des k-Raums mit der k-Raum-Dichte ein zusätzlicher Freiheitsgrad zur Verfügung. Dieser ermöglicht es, im Falle eines konstanten Signalverlaufs eine gewünschte MTF ohne Filterung zu erreichen. Bei veränderlichem Signalverlauf kann ein SNR Matched Filter angewendet werden, dessen negative Einflüsse auf die MTF durch Dichtegewichtung kompensiert werden. Somit ermöglicht Dichtegewichtung eine vorgegebene MTF und gleichzeitig ein optimales SNR. In der vorliegenden Arbeit wurde Dichtegewichtung erstmals bei den schnellen Multi-Echo-Sequenzen Turbo-Spin-Echo und Echoplanar-Bildgebung (EPI) angewendet. Im Gegensatz zu bisherigen Implementierungen muss hier der Signalabfall durch T2- bzw. T2*-Relaxation berücksichtigt werden. Dies führt dazu, dass eine prospektiv berechnete dichtegewichtete Verteilung nur bei einer Relaxationszeit optimal ist. Bei Geweben mit abweichenden Relaxationszeiten können sich wie auch bei den kartesischen Varianten dieser Sequenzen Änderungen an SRF und SNR ergeben. Bei dichtegewichteter Turbo-Spin-Echo-Bildgebung des Gehirns konnte mit den gewählten Sequenzparametern ein SNR-Vorteil von 43 % gegenüber der kartesischen Variante erzielt werden. Die Akquisition wurde dabei auf die T2-Relaxationszeit von weißer Substanz optimiert. Da die meisten Gewebe im Gehirn eine ähnliche Relaxationszeit aufweisen, blieb der visuelle Gesamteindruck identisch zur kartesischen Bildgebung. Der SNR-Gewinn konnte in der dichtegewichteten Implementierung zur Messzeithalbierung genutzt werden. Dichtegewichtete EPI weist eine hohe Anfälligkeit für geometrische Verzerrungen, welche durch Inhomogenitäten des Hauptmagnetfeldes verursacht werden, auf. Die Verzerrungen konnten erfolgreich mit einer Conjugate Phase-Methode korrigiert werden. Dazu muss die räumliche Verteilung der Feldinhomogenitäten bekannt sein. Dazu ist zusätzlich zur eigentlichen EPI-Aufnahme die zeitaufwendige Aufnahme einer sogenannten Fieldmap erforderlich. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine Methode entwickelt werden, welche die zur Erlangung einer Fieldmap notwendige Aufnahmedauer auf wenige Sekunden reduziert. Bei dieser Art der Fieldmap-Aufnahme müssen jedoch durch Atmung hervorgerufene Effekte auf die Bildphase berücksichtigt werden. Die Fieldmap-Genauigkeit kann durch Aufnahme unter Atempause, Mittelung oder retrospektiver Phasenkorrektur erhöht werden. Für die gewählten EPI-Sequenzparameter wurde mit Dichtegewichtung gegenüber der kartesischen Variante ein SNR-Gewinn von 14 % erzielt. Anhand einer funktionellen MRT (fMRI)-Fingertapping-Studie konnte demonstriert werden, dass die SNR-Steigerung auch zu einer signifikant erhöhten Aktivierungsdetektion in Teilen der Hirnareale führt, die bei der Fingerbewegung involviert sind. Die Verwendung von zusätzlicher EPI-Phasenkorrektur und iterativer Optimierung der dichtegewichteten k-Raum-Abtastung führt zu weiteren Verbesserungen der dichtegewichteten Bildgebung mit Multi-Echo-Sequenzen. N2 - Magnetic resonance imaging (MRI) is often limited by the signal to noise ratio (SNR). In standard Cartesian acquisition methods, the SNR can be improved by applying a so-called matched filter to the acquired raw data, which correlates with the anticipated signal profile. Unfortunately, this filter changes the spatial response function (SRF), which characterizes the imaging properties of the imaging method, in an undesired way. For example, a matched filter often amplifies undesired image artifacts and is thus normally omitted. In contrast, filters which change the SRF are typically applied, e.g., for artifact reduction. These however do not provide an optimal SNR. Density weighting is a method which allows a desired SRF and an optimal SNR at the same time. This is achieved by introducing a new degree of freedom to the SRF; the density of the acquisition steps in k-space. In this work, density weighting was adapted to turbo spin echo (TSE) and echo planar imaging (EPI). In contrast to earlier implementations of density weighting, signal relaxation has to be taken into consideration with these multi-echo sequences. As a result, the desired SRF and SNR are only obtained for one prospectively determined relaxation time. For deviating relaxation times, changes in SRF and SNR may occur. In density weighted TSE brain imaging, an average SNR gain of 43 % over Cartesian imaging could be achieved for the chosen sequence parameters. The density weighted acquisition was optimized for the T2 relaxation time of white matter. Since the relaxation times of most other tissues in the brain did not significantly differ, the overall visual impression of density weighted and Cartesian images was identical. The achieved SNR gain could be used to halve the acquisition time of the density weighted implementation. Density weighted EPI is especially prone to geometric distortions caused by inhomogeneities of the main magnetic field. The distortions could be successfully corrected with a conjugate phase method. For these methods, a time-consuming acquisition of a so-called field map is typically required. A method could be developed which greatly reduces the field map acquisition time to a few seconds. It was found that phase changes caused by respiration influence the field map accuracy of this and similar methods. A significantly higher accuracy could be achieved by an acquisition under breath-hold or by retrospective phase correction or averaging. It was demonstrated in an fMRI group study that an average SNR gain of 14 % for density weighted EPI resulted in an increased detection power in the activated brain areas. First results involving additional EPI phase correction and iterative k-space sampling optimization demonstrate further improvements of density weighted imaging with multi-echo sequences. KW - Kernspintomografie KW - Störabstand KW - Dichtegewichtung KW - Echoplanar-Bildgebung KW - Turbo Spin Echo KW - B0-Korrektur KW - Density Weighting KW - Point Spread Function KW - Echo Planar Imaging KW - Turbo Spin Echo KW - B0 correction KW - Echo planar imaging KW - NMR-Tomographie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-84142 ER - TY - THES A1 - Zeller, Lisa T1 - Die konservative intravenöse Therapie der pAVK im gefäßchirurgischen Patientengut - eine sinnvolle Option? T1 - The conservative intravenous therapy in PAOD patients – a reasonable option? N2 - EINLEITUNG: Zur Behandlung der pAVK existieren verschiedene Behandlungsansätze. In dieser Studie soll die konservative intravenöse Therapieform, bestehend aus den Prostaglandinen Ilomedin® und Prostavasin® sowie dem Medikament Dusodril®, dargestellt werden. Die Schwerpunkte liegen auf der Betrachtung des Beinerhalts und des Überlebens sowie einem Vergleich zur Bypasstherapie und der Betrachtung des Kosten-Erlös-Verhältnisses. METHODEN: Anhand der SAP-Abrechnungsdatei, einer Datenbank und der Stationsbücher wurden alle Patienten der gefäßchirurgischen Station erfasst, die zwischen den Jahren 1993 und 2007 an der Universitätsklinik Würzburg auf Grund einer pAVK konservativ behandelt wurden. Zusätzlich wurden die entsprechenden Hausärzte anhand einer Follow-Up Studie zu dem weiteren Krankheitsverlauf der Patienten befragt. ERGEBNISSE: Von den insgesamt 94 Patienten litten 80 (85,1 %) an einer kritischen Ischämie. Je 40 (42,5 %) Patienten erhielten Ilomedin® und Prostavasin®, 14 (15 %) wurden mit dem Medikament Dusodril® therapiert. Die mittlere Therapiedauer lag bei 9,1 Tagen. Insgesamt mussten 18 Majoramputationen (19,1 %) durchgeführt werden, wobei besonders Patienten im Stadium 4 (88,8 %) betroffen waren (p=0,0024). Der 5-Jahres-Beinerhalt der Gesamtkollektivs lag bei 77,6 %. Schon im ersten Jahr nach Therapieende verstarben 22 % der Patienten, wobei sich sowohl die Herzinsuffizient (p=0,004), als auch eine KHK (p=0,008) als prognostisch ungünstig erwiesen. Ein Zusammenhang zwischen den pAVK-Stadien und den Überlebenschancen der jeweiligen Patienten konnte nicht festgestellt werden. Die mittlere Lebenserwartung des Kollektivs lag bei 3,5 Jahren. Sowohl in der Gruppe mit, als auch in der Gruppe ohne Revaskularisationsmöglichkeit war der Wert für den 5-Jahres- Beinerhalt für die Patienten ohne Bypass günstiger (94 % bzw. 75 %), als für die Patienten, die sich einer Bypassoperation unterzogen hatten (70 % bzw. 60 %). Der Kosten-Erlös-Vergleich zeigte eine Unterdeckung in allen Stadien der pAVK, welche im Stadium 2 besonders gravierend war (3751,38 € Kosten pro Patient vs. 1532 € Erlös [F65D] nach DRG-Prinzip). 80,7 % dieser Kosten sind auf den stationären Aufenthalt zurückzuführen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die konservative intravenöse Therapieform der pAVK hat, auch bei einer deutlich kürzeren Therapiedauer als empfohlen, einen anhaltend amputationsvermeidenden und präventiven Effekt in Fällen. Bei Patienten mit einer Revaskularisationsmögichkeit scheint sie zudem eine Alternative zur Bypasstherapie darzustellen. Das Kosten-Erlös-Verhältnis ist allerdings, auf Grund der hohen anfallenden Kosten des stationären Aufenthalts, als ungünstig einzustufen. N2 - INTRODUCTION: There are different options of treating PAOD. This study describes the conservative intravenous therapy, including Dusodril® and the prostaglandins Ilomedin® and Prostavasin®. The main focus is set on limb salvage, the survival rates, comparison to bypass surgery as well as the financial situation. METHODS: With the help of a SAP-accounting-file, a database as well as the station records, all PAOD patients who were treated conservatively at the University Hospital Würzburg between the years 1993 and 2007, were included. Additionally, a follow-up study was conducted in which the respective general practitioners were interviewed with regard to the further aetiopathology of the patients. RESULTS: Out of the total of 94 patients, 80 (85,1 %) suffered from severe limb ischemia. 40 patients (42,5 %) received Ilomedin®, 40 (42,5 %) Prostavasin and 14 (15 %) Dusodril®. The mean period of treatment was 9,1 days. Altogether 18 major amputations (19,1 %) had to be conducted, affecting especially PAOD stage 4 patients (88,8 %) (p=0,0024). The 5-year limb salvage rate was 77,6 %. During the first year follow-up 22 % of all patients died. Risk was significantly higher in patients with cardiac insufficiency (p=0,004) and coronary heart disease (p=0,008). There was no coherence found between the PAOD stages and survival. The mean life expectancy was 3,5 years. In the group of patients having the possibility of revascularization as well as in the group without this option, patients which did not receive bypass surgery showed higher 5-year-limb-salvage rates (94 % and 75 %) than the patients of both groups receiving bypass surgery (75 % and 60 %). The financial analysis showed an insufficient proceeds and costs situation, above all in stage 2 PAOD patients (3751,38 € costs per patient vs. 1532 € income [F65D] principle of DRG). 80,7 % of the costs result from hospital residence. CONCLUSION: The conservative intravenous therapy of PAOD shows a lasting and preventing effect on limb, even in shorter periods than suggested. Compared to bypass surgery, the conservative intravenous therapy seems to be an alternative. Nevertheless it hast to be noted that this form of PAOD treatment is very expensive and displays an insufficient proceeds and cost situation. KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - Prostaglandine KW - Amputation KW - PAOD KW - Prostaglandins KW - Amputation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57496 ER - TY - THES A1 - Zeller, Laura T1 - Auditorisches Hirnstamm-Implantat bei Neurofibromatose Typ 2: Charakteristika der elektrisch evozierten auditorischen Potentiale und deren Bedeutung für den Hörerfolg T1 - Auditory brainstem implants: intraoperative electrophysiology and hearing outcome N2 - Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der Hörrehabilitation bei bilateraler retrocochleärer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer größten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - für ihr sehr variables Hörergebnis bekannt. Die Evozierbarkeit und die Qualität der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als möglicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder für die Frage des Einsatzes an sich, noch für die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR während ABI-Implantation bei NF2-Patienten. Zudem stellt Beurteilung der Hörfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die Hörfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete Würzburger Skala für Implantat-Hören soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsfähigkeit kombiniert werden. Zusammenfassung der Hauptergebnisse: Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am häufigsten beobachtete Morphologie (78,8%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der fünf Kategorien der Würzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden. Für die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden. Die Einstufung des Hörergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsfähigkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 Fällen (31,2%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die Würzburger Skala für Implantat-Hören zeigte sich nach Diskussion der divergenten Fälle in 2 Fällen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 Fällen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsfähigkeit im Alltag. Nützliches Hören mit ABI konnte in 95,5% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2% Sprachverständnis. Die Auslösbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5% Hörvermögen hervorsagen. N2 - Auditory brainstem implants (ABI) are primarily designed for neurofibromatosis type 2 (NF2) patients with bilateral deafness due to schwannomas. These neuro-prosthetic devices bypass the auditory nerve and produce hearing sensations by direct stimulation of the cochlear nuclei (CN). This study investigates the importance of intraoperative electrically evoked auditory brainstem responses (EABR) with regards to the auditory outcome. Out of a prospectively collected series of ABI implantations from 2005 to 2019, 22 patients (10 male, 12 female) fulfilled inclusion criteria (min. age of 15 y, NF2 diagnosis) and were analysed retrospectively for EABR and hearing outcome. EABR analysis relied on the presence and number of vertex positive peaks P1, P2 and P3 at brainstem stimulation. For post-operative hearing outcome a new Clinical ABI Outcome Classification was developed and applied at 6 to 12 months containing 4 categories: Category 1, Star Performer, with >80% speech understanding in auditory only MTP (mono- to polysyllabic) test and ability for continuous spoken conversation without any lip reading; Category 2, Good Performer, with <40 to 80% in auditory only MTP test and some speech understanding combined with lip reading; Category 3, Useful Performance, communication with some additional measures (hearing, lip-reading and written notes) possible; Category 4 Non-useful Performance, no or only scarce sound reception. In 22 patients, 146 EABR recordings at various sites of the implant were evaluated: A three-peak-formation was present in 7, a two-peek-formation in 115 cases, and one-peak in 13 cases, while 11 remained without any reproducible responses. EABR wave forms showed some variation: Peak P1 mostly developed just out of or after the stimulus artefact while peaks P2 and P3 sometimes showed melting and larger latency differences. Peak P1 appears to correspond to wave III of natural auditory ABR. Overall auditory outcome was useful or better (Categories 1, 2 or 3) in 95.5 % of cases, with Star or Good Performance in about 68 % of the patients. Presence of EABR predicted auditory rehabilitation correctly in 95.5%. False positive EABR are rare and a matter of open discussion such as on lead dislocation or secondary brainstem nuclei degeneration. Overall, intra-operative reproducible EABR are highly predictive of adequate brainstem activation and useful hearing rehabilitation with ABI in deaf NF2 patients and appear indispensable for implant positioning. The most reliable peak P1 of EABR may represent immediate activity of cochlear nuclei. The importance of further peaks P2 and P3 and their anatomic correlation still need further evaluation and possibly correlation with more long-term auditory development. The presented ABI hearing classification uses the internationally accepted MTP test and proves to be a universal tool to elucidate the patient’s capacity for speech communication. KW - Neurofibromatose KW - Audiologie KW - Elektrophysiologie KW - Hörrehabilitation KW - Auditory brainstem implant KW - Neurofibromatose Typ 2 KW - Electric auditory brainstem response KW - Hörprothese Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303373 ER - TY - THES A1 - Zeller, Julia T1 - Funktionelle Aktivierungen im Verlauf eines Jahres bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und gesunden Kontrollen T1 - Functional Brain Activation in Patients suffering from Alzheimer's disease and healthy Controls over a one-year Interval N2 - Hintergrund: Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Da es zurzeit für sie noch keine Heilung gibt, richtet sich das Hauptaugenmerk auf eine möglichst frühe Diagnose und die Behandlung mit krankheitsverzögernden Medikamenten. Vor allem die funktionelle Bildgebung gilt im Bereich der Frühdiagnose als vielversprechend. Neben dem Gedächtnis werden die visuell-räumliche Informationsverarbeitung, exekutive Funktionen und Aufmerksamkeitsprozesse untersucht. Hierbei zeigen sich zentralnervöse Aktivierungsauffälligkeiten in kortikalen Zielregionen etwa im präfrontalen und im parietalen Kortex. Verlaufsuntersuchungen konzentrieren sich vor allem darauf aus der Gehirnaktivierung Vorhersagen über kognitive Veränderungen bei älteren Personen mit und ohne Gedächtnisstörung treffen zu können. Nur wenige Studien erfassen dabei jedoch die Gehirnaktivierung zu mehreren Messzeitpunkten. Gerade für große Stichproben und wiederholte Messungen könnte die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) sich als Alternative zur Magnetresonanztomographie anbieten. Ziel: Ziel der Studie war es, mit fNIRS und ereigniskorrelierten Potentialen funktionelle Unterschiede zwischen Alzheimer-Patienten und gleichaltrigen Kontrollen in mehreren Funktionsbereichen darzustellen und ihre Veränderung über den Zeitraum eines Jahres zu verfolgen. Zum ersten Mal sollte im Rahmen einer prospektiven Untersuchung mit fNIRS geprüft werden ob kortikale Aktivierungen zur Vorhersage von neuropsychologischen Testwerten genutzt werden können. Zusätzlich stellte sich die Frage, ob fNIRS für Verlaufsuntersuchungen an älteren Stichproben geeignet ist. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Messzeitpunkt (T1) 73 Patienten und 71 Kontrollen mit vier Paradigmen in den drei Funktionsbereichen visuell-räumliche Informationsverarbeitung, exekutive Funktionen und zentralnervöse Filtermechanismen mit fNIRS und ereigniskorrelierten Potentialen gemessen. Die Probanden durchliefen eine Line Orientation Aufgabe, zwei Versionen einer Wortflüssigkeitsaufgabe (phonologisch und semantisch) und das P50-Doppelklickparadigma. Zielparameter waren dabei die aufgabenbezogene Aktivierung im parietalen Kortex, im dorsolateralen Präfrontalkortex (DLPFC) und das sensorische Gating, gemessen durch die P50-Supression nach wiederholter Reizdarbietung. Zusätzlich wurden zwei typische Tests zur Demenzdiagnostik (MMST und DemTect) erhoben. Die zweite Messung (T2) fand nach 12 Monaten statt und lief identisch zur ersten Untersuchung ab. Zu T2 konnten 14 Patienten und 51 Kontrollen erneut rekrutiert werden. Ergebnisse: Zu T1 konnte mit fNIRS ein Aktivierungsdefizit für Patienten im DLPFC während der phonologischen Wortflüssigkeitsaufgabe und im rechten Parietalkortex während der Line Orientation Aufgabe festgestellt werden. Für die semantische Wortflüssigkeitsaufgabe und das sensorische Gating zeigten sich keine zentralnervösen Unterschiede. Über das Jahr hinweg nahm die aufgabenbezogene Aktivierung der Patienten im linken DLPFC für beide Versionen der Wortflüssigkeitsaufgabe deutlich ab, während gleichaltrige Kontrollpersonen keine kortikalen Veränderungen zeigten. Zu T2 war das sensorische Gating der Patienten außerdem deutlich schlechter im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Veränderungen der Oxygenierung während der Wortflüssigkeitsaufgabe konnten für gesunde Kontrollen Verschlechterungen im MMST und im DemTect vorhersagen. Vor allem ein Verlust der Lateralisierung ging mit einem Abfall in den kognitiven Tests einher. Schlussfolgerung: Spezifische Defizite in der kortikalen Aktivierung konnten bei Alzheimer-Patienten mit fNIRS beobachtet und genauer beschrieben werden. Auch die Veränderung im Verlauf eines Jahres ließ sich mit dieser Methode verfolgen. Für Längsschnittuntersuchungen, die sich mit der kortikalen Aktivierung als Prädiktor für dementielle Entwicklungen beschäftigen, bietet sich fNIRS somit als praktische Alternative zur fMRT an, zumal die gemessenen Veränderungen in der Oxygenierung auch prognostischen Wert für ältere Kontrollpersonen besaßen. Vor allem die funktionelle Lateralisierung in frontalen Kortexbereichen scheint als Prädiktor kognitiver Leistungen im Alter von Bedeutung zu sein. N2 - Background: Alzheimer’s disease is the most common form of neurodegenerative disorder. Since as of yet no cure exists, one important aim is the development of methods for the early detection of cerebral changes. Functional imaging is an especially promising approach as functional changes might occur even before neural atrophy in certain brain areas. While episodic memory is the main objective of research, other studies focus visual-spatial processing, executive function and attention. Patients suffering from Alzheimer’s disease display deviant cortical activation in prefrontal and parietal areas during tasks targeting these domains. Prospective studies try to predict cognitive decline using brain activations as predictors for future test scores. Only a few studies record functional activations repeatedly however. Functional near infrared spectroscopy (fNIRS) might be a good alternative to functional magnet resonance imaging (fMRI) when it comes to monitoring large populations in longitudinal studies. Objective: The aim of the present study was to detect and describe functional differences between patients suffering from Alzheimer’s disease and healthy elderly controls via fNIRS and event-related potentials and track them over an interval of 12 months. This is the first prospective study using fNIRS: Functional changes in oxygenated and deoxygenated haemoglobin during the first measurement will be employed to predict neuropsychological decline after one year. Methods: During the first measurement (T1) 73 AD patients and 71 age-matched controls without cognitive complaints or other neurological or psychiatric disorders completed four tasks in three cognitive domains: A line orientation task (visual-spatial processing), a phonological and a semantic verbal fluency task (executive functions) and a dual-click paradigm resulting in auditory sensory gating (attention and filter mechanisms). Regions of interest were the parietal and the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) as well as the gating ratio measured via the P50 suppression in paired click stimuli. Additionally subjects underwent two common tests for cognitive functioning of dementia patients (MMSE and DemTect). The second measurement (T2) was conducted 12 months after the first and followed exactly the same protocol. At T2 14 AD-patients and 51 controls could be tested again. Results: At T1, patients suffering from Alzheimer’s disease displayed deficient activations in the right parietal cortex during Line Orientation and in the DLPFC during the phonological version of the verbal fluency task. No group differences could be found in the semantic verbal fluency paradigm and in sensory gating. Over the course of one year, patients’ activation in the left DLPFC significantly declined during both versions of the verbal fluency task whereas controls showed no cortical changes. After 12 months, the sensory gating differed between the groups with patients displaying worse values. Changes of oxygenation during the verbal fluency tasks predicted the decline in neuropsychological tests in elderly controls. The prefrontal lateralization held the best prognostic value with a positive prognosis for stronger left-sided activation. Conclusion: The present study succeeded in describing specific deficits in cortical activation concerning patients suffering from Alzheimer’s disease and healthy age-matched controls using fNIRS. Changes over the course of 12 months could also be observed. The results indicate that fNIRS is well suited as an alternative to fMRI in longitudinal studies targeting cortical changes as predictors of cognitive decline. This is underlined by the fact that cortical activations during the verbal fluency task could be used to predict neuropsychological changes in elderly controls. Therefore the functional lateralization of prefrontal activations should become a new focus in prospective studies. KW - Alzheimer-Krankheit KW - Prognose KW - Nahinfrarotspektroskopie KW - Bildgebendes Verfahren KW - Längsschnittuntersuchung KW - Alzheimer's disease KW - functional imaging KW - follow-up study KW - near-infrared spectroscopy Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67408 ER -