TY  - THES
A1  - Renner, Jan
T1  - Restmonomergehalt von Kompositen bei Aushärtung mit unterschiedlichen Polymerisationsgeräten bzw. -verfahren in vitro
N2  - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Bestimmung der freigesetzten Bestandteile aus Kompositkunststoffen bei unterschiedlichen Bestrahlungsverfahren. Miteinander verglichen wurden die Halogenstandard-, die Halogensoftstarthärtung und die Plasmahärtung. Zudem sollten die initiale und die mittelfristige Monomerfreisetzung bzw. Wasseraufnahme verglichen werden. Es wurden die Hypothesen überprüft, dass Proben, die nach Softstart- oder Schnellhärtungsprotokollen belichtet worden waren, eine stärkere Monomerfreisetzung aufweisen und somit mehr von der Nachhärtung abhängen als konventionell gehärtete Komposite. Außerdem sollte festgestellt werden, ob die mittelfristige Löslichkeit bei verschiedenen Härtungsverfahren ähnlich ist, da die Nachhärtung ursprüngliche Defizite kompensieren soll. Schließlich sollte überprüft werden, ob eine fehlende Abstimmung zwischen den Absorptionseigenschaften der Photoinitiatoren und dem Emissionsspektrum von Lichtpolymerisationsgeräten die Polymerisation beeinträchtigt und folglich zu einer höheren initialen und mittelfristigen Löslichkeit führt. Insgesamt wurden fünf Komposite getestet, drei Feinkorn-Hybridkomposite [Herculite XRV (Kerr), Solitaire 2 (Kulzer) und Z 250 (3M)], ein inhomogenes Mikrofüllerkomposit [Silux Plus] und ein Ormocer [Keramikkomposit Definite (Degussa)]. Die Bestrahlungsprotokolle umfassten die Halogenstandardhärtung mit drei verschiedenen Intensitäten (TriLight, ESPE), die Exponentialpolymerisation (Ramp Curing) (dito), die Stufenpolymerisation (Step Curing) (HiLight, ESPE), die Pulspolymerisation (VIP Light, Bisco) und die Plasmahärtung (Apollo 95E, DMDS; Lightning Cure, ADT). Die initiale Löslichkeit wurde bestimmt, indem die Komposite in simulierte Kavitäten (Hohlzylinder-Formen mit 6 mm Innendurchmesser und 2 mm Höhe aus gepresster Keramik) gefüllt und 24 Stunden in demineralisiertem Wasser bei 37°C eluiert wurden. Die mittelfristige Löslichkeit wurde mittels reiner Komposit-Proben gleicher Größe bestimmt, die im Dunkeln bei 37°C für 24 Stunden gelagert und in 50% Methanol- Wasser-Gemisch bei 37°C für 72 Stunden extrahiert wurden. Nachdem die Proben auf ein konstantes Gewicht getrocknet waren, wurden Löslichkeit und Lösungsmittelaufnahme gravimetrisch bestimmt. Die mittelfristige Löslichkeit und Lösungsmittelaufnahme war in allen Versuchsreihen höher als die initiale. Die Bestrahlung mit verminderter Intensität hat die Löslichkeit und Lösungsmittelaufnahme im Vergleich zur Standardhärtung mit hoher Intensität erhöht. Dies war bei der Exponentialpolymerisation, der Stufenpolymerisation und der Pulspolymerisation (bei den meisten Materialien) nicht der Fall. Die Plasmahärtung funktionierte gut bei Z250 und Herculite XRV. Bei Silux Plus und Definite erzielte sie ähnliche Resultate wie die Halogenstandardhärtung bei mittlerer oder niedriger Intensität. Bei Solitaire 2 führte sie zu einer hohen (Lightning Cure) oder sehr hohen (Apollo 95E) Löslichkeit. Somit kann aus den Ergebnissen verallgemeinernd die Schlussfolgerung gezogen werden, dass eine Verringerung der Bestrahlungsintensität die Löslichkeit und Lösungsmittelaufnahme erhöht, Softstart-Protokolle jedoch nicht. Die Wirksamkeit der Plasmahärtung hängt in starkem Maß von der Art der verwendeten Photoinitiatoren ab.
N2  - Objective of the present study was to determine the release of leachable components from resin based composites (RBC) after plasma arc vs. standard or soft-start halogen curing. The tested RBC were the fine hybrids Herculite XRV (Kerr), Solitaire 2 (Kulzer) and Z250 (3M), the micro-fill Silux Plus (3M) and the polysiloxane-containing Definite (Degussa). The irradiation protocols included halogen standard irradiation at three different intensities (TriLight, ESPE), ramp curing (dito), step curing (HiLight, ESPE), pulse polymerization (VIP Light, BISCO) and plasma curing (Apollo 95E, DMDS; PAC Light, ADT). Initial solubility was determined applying RBC into simulated cavities (molds of 6mm inner diameter and 2mm height fabricated from pressed ceramics) and eluting 24h in demineralized water at 37 degrees C. Medium-term solubility was evaluated using plain RBC specimens of equivalent dimensions stored dark (37 degrees C, 24h) and extracted in 50% CH(3)OH (37 degrees C, 72 h). After drying the specimens to constant weight, solubility and sorption were determined gravimetrically. Medium-term solubility/sorption were higher than initial ones. Irradiation at reduced intensity increased solubility and sorption, whereas ramp curing, step curing and pulse polymerization (for most materials) maintained low values. Plasma arc curing worked well for Z250 and Herculite XRV, compared to medium or low intensity halogen irradiation for Silux Plus and Definite and produced moderately (PAC Light) or very (Apollo 95E) high solubility for Solitaire 2. As conclusions can be drawn that reducing irradiation intensity does and soft-start protocols do not compromise solubility and sorption. The efficiency of plasma arc curing depends markedly on the types of photo-initiators used.
KW  - Komposit
KW  - Lichthärtung
KW  - Monomerfreisetzung
KW  - Löslichkeit
KW  - Polymerisationsverfahren
KW  - resin composite
KW  - light curing
KW  - solubility
KW  - sorption
KW  - elution
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6378
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schlee, Christoph
T1  - Untersuchungen zu Cyclodextrinkomplexen von Sulfonamidarzneistoffen
T1  - Investigations of cyclodextrin complexes of sulfa drugs
N2  - Als Hilfsstoffe in der Arzneimittelentwicklung können Cyclodextrine und ihre Derivate aufgrund der Fähigkeit zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit organischen Molekülen zu unterschiedlichsten Zwecken verwendet werden. Ein Verständnis aller Einflussfaktoren auf die Komplexbildung wäre von großem Wert, weil man so gegebenenfalls vorab entscheiden könnte, ob ein Einsatz von Cyclodextrinen überhaupt in Betracht käme, und wenn ja, welches Cyclodextrin den beabsichtigten Effekt brächte. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener Methoden Informationen zu den Einschlusskomplexen gesammelt, die natürliche Cyclodextrine mit einer Reihe typischer Arzneistoffmoleküle bilden. Als Modellsubstanzen wurden die Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid und Sulfathiazol gewählt. Aufgrund ihrer Molekülgröße bilden die gewählten Gäste in wässriger Lösung bevorzugt mit dem siebengliedrigen β-Cyclodextrin Komplexe, die Wechselwirkungen sind im Vergleich mit anderen Gastmolekülen jedoch relativ schwach. Im Rahmen von Löslichkeitsstudien wurden verschiedene Einflüsse (pH, Temperatur) auf die Komplexbildung in Lösung untersucht. Mit Hilfe von Van’t Hoff Plots wurden die thermodynamischen Größen der Komplexbildung bestimmt, wo das Phänomen der Enthalpie-Entropie-Kompensation beobachtet werden konnte. Die Stöchiometrie der Komplexe wurde unter anderem in Job’s Plots mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Komplexbildung geht im Fall der Sulfonamide meist nicht nur mit einer Löslichkeitssteigerung des Gastes, sondern auch des nur eingeschränkt wasserlöslichen β-Cyclodextrins einher. Dieser Effekt wurde bei verschiedenen pH-Werten quantifiziert und tritt bei allen Gastmolekülen, mit Ausnahme von Sulfathiazol, in vergleichbarem Umfang auf. Unter Ausnutzung dieses Phänomens kann je nach Gast eine Konzentration des Wirtes in Lösung erreicht werden, die ein Vielfaches seiner intrinsischen Löslichkeit beträgt. Sowohl in Lösung als auch im Feststoff wurde die Struktur der Einschlusskomplexe mit spektroskopischen Verfahren untersucht. ROESY-Spektren zeigten, dass die chemisch sehr ähnlichen Gastmoleküle teilweise erheblich von einander abweichende Positionen und Orientierungen in der Kavität des Cyclodextrins einnehmen. FTIR-Spektren fester Komplexzubereitungen unterstützen die detaillierteren NMR-Ergebnisse für die meisten Gäste. Ergänzend wurden mit Hilfe von molekularmechanischen Methoden theoretisch plausible Komplexstrukturen erstellt. Dabei wurde die Flexibilität der Cyclodextrinmoleküle und das mögliche Auftreten eines induced-fit durch die Generierung verschiedenartiger Konformere des β-Cyclodextrins in einer Molekulardynamikstudie berücksichtigt. In Dockingstudien (Autodock 3.0) wurde nach dem Bindungsmodus gesucht. Unter den Versuchsbedingungen dominieren Orientierungen, bei denen die aromatische Aminogruppe und die schwefelgebundenen Sauerstoffatome mit den Hydroxylgruppen des Wirtes Wasserstoffbrückenbindungen aufbauen können. Die resultierende Störung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen des Cyclodextrins stellt eine mögliche Erklärung der synergistischen Löslichkeitseffekte zwischen Wirt und Gast dar. Die gewonnenen Daten stellen eine Grundlage zur Charakterisierung der Komplexbildung von Sulfonamiden mit natürlichen Cyclodextrinen dar. Alle Modellsubstanzen wurden mit denselben Methoden untersucht, was eine vergleichende Betrachtung ermöglicht. Insgesamt wurde durch die Betrachtung einer so großen Gruppe an Modellsubstanzen ähnlicher chemischer Eigenschaften und Molekülstruktur ein Eindruck gewonnen, wie stark die Vorgänge bei der Komplexbildung mit Cyclodextrinen schon innerhalb einer relativ homogenen Gruppe variieren können. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist zu folgern, dass Vorhersagen zur Komplexbildung mit Cyclodextrinen anhand von Untersuchungen mit vergleichbaren Modellsubstanzen nicht endgültig zu treffen sind, sondern immer von einem vom Gastmolekül abhängigen Einzelfall auszugehen ist.
N2  - Cyclodextrins and their derivatives with their ability to form host-guest-complexes with organic molecules can be applied for various purposes in drug development. Understanding all effects on complex formation one could be able to predict if the use of cyclodextrins is indicated and which cyclodextrin is appropriate. In this thesis various methods were applied to gather information about complexes formed by natural cyclodextrins and a set of typical drug molecules. Sulfa drugs - sulfadiazine, sulfadimidine, sulfafurazole, sulfaguanidine, sulfamerazine, sulfameter, sulfamethoxazole, sulfanilamide and sulfathiazole - were chosen as model substances. Owing to their molecular size these guests form complexes preferably with β-cyclodextrin in aqueous solution. The interactions are relatively weak compared with other guest molecules. Phase solubility analysis was used to investigate several effects (pH, temperature) on complexation in solution. The thermodynamic parameters for the complexation were derived from linear van’t Hoff plots which indicate the presence of the enthalpy-entropy-compensation phenomenon. The complex stoichiometry was derived amongst others from Job’s plots employing 1H-NMR-spectroscopy. For most sulfa drugs complexation not only results in a solubility enhancement of the guest, but also increases the low intrinsic solubility of β-cyclodextrin itself. This effect was quantified at several pH values. It is of comparable extent for all guest molecules with exception of sulfathiazole. Making use of the described phenomenon one can achieve β-cyclodextrin concentrations many times higher than its intrinsic solubility in solution. The structure of the inclusion complexes was examined in solution and in the solid state using the means of spectroscopy. ROESY spectra of some model substances show that the chemically related molecules occupy considerably different positions and orientations inside the cyclodextrin’s cavity. FTIR spectra of solid complex formulations support the more detailed NMR-results in most cases. In addition, theoretical structures for the inclusion complexes were created by molecular mechanics. Cyclodextrin flexibility and a possible ‘induced-fit’ were simulated by generating multiple conformations of β-cyclodextrin by molecular dynamics. Docking experiments were carried out in order to characterize the inclusion mode of the sulfonamides. Under the experimental conditions we observed those orientations to be predominant where the aromatic amino group and the oxygen atoms of the sulfonamide are able to establish H-bonds to the host’s hydroxyl groups. The resulting disturbance of the intermolecular and intramolecular H-bonds of β-cyclodextrin is one possible explanation for the synergistic solubility effects between host and guest. The data obtained forms a foundation for the characterization of the complexation process of sulfonamides and natural cyclodextrins. All model substances were investigated applying the same methods allowing a comparative interpretation. Overall, studying a larger group of model substances of similar chemical properties und molecular structure showed the variations of the inclusion process even in such a homogenous group of guests. The results of this thesis make it obvious that predictions concerning complex formation with cyclodextrins are not possible by considering investigations of related model substances. Instead, complex formation should always be regarded as an individual case.
KW  - Cyclodextrine
KW  - Löslichkeit
KW  - Protonen-NMR-Spektroskopie
KW  - Computational chemistry
KW  - Sulfonamide
KW  - Löslichkeitsstudien
KW  - Dockingstudien
KW  - Phase solubility
KW  - Molecular Docking
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64772
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schauer, Stefanie
T1  - Untersuchungen zu Cyclodextrinkomplexen von typischen nichtsteroidalen Antiphlogistika
T1  - Investigations of cyclodextrin complexes of typical nonsteroidal antiphlogistics
N2  - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen natürlichen Cyclodextrinen und den Substanzen Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Felbinac und Fenbufen aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika charakterisiert. Ausgehend davon sollte beurteilt werden, ob anhand der Grundstruktur oder der funktionellen Gruppen eines Gastes vorhergesagt werden kann, in welchem Ausmaß solche Wechselwirkungen auftreten und welche Struktur die sich bildenden Komplexe aufweisen. Alle Substanzen weisen die stärksten Wechselwirkungen in wässriger Lösung mit β-Cyclodextrin auf. Lediglich Flurbiprofen bildet auch mit γ-Cyclodextrin in größerem Umfang Komplexe. Für die Mehrzahl der Gastmoleküle werden Isothermen vom Bs-Typ, für Fenbufen und Naproxen hingegen A-Typ-Isothermen erhalten. Durch die gute Löslichkeit der Komplexe kann eine deutliche Löslichkeitssteigerung für diese beiden Gastmoleküle in Wasser erreicht werden. Der Vorgang der Komplexbildung ist für alle Gastsubstanzen ein spontan ablaufender Prozess. Die Assoziationskonstanten K1:1 bei 25°C bewegen sich zwischen 1000 M-1 und 5000 M-1, für Flurbiprofen beträgt sie etwa 14000 M-1 und für Ibuprofen sogar über 40000 M-1. Eine Betrachtung des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten legt nahe, dass die Lipophilie der Gastmoleküle eine entscheidende Größe für das Ausmaß der Komplexbildung darstellen könnte. Eine Untersuchung bei variierenden pH-Werten zeigte, dass steigende pH-Werte und ein damit erhöhter Dissoziationsgrad der Gastmoleküle durchgehend zu abnehmenden Assoziationskonstanten führten. Löslichkeitsstudien bei verschiedenen Temperaturen zeigten entgegen des erwarteten Absinkens der Assoziationskonstanten mit steigender Temperatur keine eindeutige Tendenz. Für Naproxen und Ketoprofen konnten lineare Van’t Hoff Plots erstellt werden. Kalorimetrische Versuche lieferten für Ibuprofen ergänzende Werte für die Assoziationskonstante und die Gibbs’sche Freie Enthalpie, die mit den Ergebnissen der Löslichkeitsstudien vergleichbar waren. Danach ist die Komplexbildung für diese Stoffe enthalpie- und entropiegetrieben. Job’s Plots deuten auf eine Stöchiometrie von 1:1 für Ibuprofen, Flurbiprofen und Felbinac hin. Obwohl es in der Literatur Hinweise darauf gibt, dass für die anderen Moleküle dieselbe Stöchiometrie vorliegt, sind nach den Ergebnissen auch Komplexe höherer Ordnung möglich. Mit Hilfe von Docking-Studien konnten plausible Komplexstrukturen erhalten werden. Sie deuten auf das Auftreten eines Induced-Fit’s des Cyclodextrins und die Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen hin. Verschiedene Techniken wurden angewendet, um feste Komplexzubereitungen herzustellen, um weitere Informationen über die gebildeten Komplexe im festen Zustand zu erhalten. Mittels thermoanalytischer Verfahren wurde versucht, den im Cyclodextrin eingeschlossenen Gastmolekülanteil zu bestimmen. In lyophilisierten Lösungen lag der noch als ungebunden detektierbare Wirkstoffanteil meistens am niedrigsten. FT-IR-Spektren der Komplexzubereitungen und ihrer physikalischen Mischungen zeigten, dass auch im festen Zustand meist Einschlusskomplexe gebildet werden, bei denen der aromatische Teil des Gastes und die Carbonylgruppe in der Cyclodextrinkavität lokalisiert sind. Lediglich Felbinac weist ein davon abweichendes Verhalten auf. Diese Erkenntnisse werden meist durch die Ergebnisse der zweidimensionalen 1H-NMR-Studien bestätigt, die Einblick in die Komplexstruktur im wässrigen Medium gewährten. Hier nehmen die Modellsubstanzen verschiedene Orientierungen in der Cyclodextrinkavität ein. Möglicherweise liefern diese einen Erklärungsansatz für das besondere Verhalten der Gastmoleküle Naproxen und Fenbufen in den Löslichkeitsstudien. Die Carboxylgruppe nimmt eine Position ein, in der eine Störung der intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen des Cyclodextrins möglich wird, was für die erhöhte Löslichkeit des Wirtes verantwortlich sein könnte. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Grundstruktur und die funktionellen Gruppen des Gastmoleküls erheblichen Einfluss auf die Struktur und die Eigenschaften ihrer Cyclodextrinkomplexe und auf die Stärke der Wechselwirkung zwischen Wirt und Gast haben. Die Lipophilie der Gastmoleküle scheint zudem eine tragende Rolle zu spielen. Da die Ausprägung der Komplexbildung somit eine Summe aus vielen Einzelfaktoren ist, können Vorhersagen für ein vorliegendes System nur unter erheblichen Einschränkungen getroffen werden und es gilt, immer den Einzelfall zu betrachten.
N2  - In this thesis various analytical methods were applied to characterise the interactions between natural cyclodextrins and the nonsteroidal anti-inflammatory drugs ibuprofen, ketoprofen, naproxen, flurbiprofen, felbinac, and fenbufen. The results were analyzed in order to find out, if predictions for the extent of the association and structure of the formed complexes can be deduced from the basic structure or the functional groups of the guest. Solubility determination showed that all model substances – particularly the biphenyl derivatives – are of extreme low solubility in water. First of all, complex formation of the three natural cyclodextrins and the model substances in aqueous solution was investigated. All guests preferably form complexes with β-cyclodextrin. Only flurbiprofen gains a notable solubility enhancement by addition of γ-cyclodextrin. For the majority of the model substances a BS-isotherm is obtained while fenbufen and naproxen exhibit A-type isotherms. From this, a distinct solubility enhancement can be achieved for the latter guests in solution. For the whole group complex formation is a spontaneous process. Their association constants at 25°C range from 1000 to 5000 M-1, for flurbiprofen up to 14000 M-1 and for ibuprofen even over 40000 M-1. A correlation of drug partition coefficient and association constants seems to imply that guest polarity could be an important factor for the extent of the inclusion process. Complex formation was investigated at several pH values. Increasing pH values and thus a higher degree of acid dissociation consequently led to decreasing complexation constants. Phase-solubility analysis at different temperatures showed unexpectedly no uniform tendency in the association constants. For naproxen and ketoprofen linear Van’t Hoff plots could be obtained. In addition, calorimetric studies provided thermodynamic data comparable to phase-solubility analysis for ibuprofen. From there complex formation with these guests is driven both by enthalpy and entropy. Job’s plots by NMR spectroscopy indicate a 1:1 complex stoichiometry for ibuprofen, flurbiprofen and felbinac. Although the same composition can be found for the other molecules in literature the formation of higher order complexes seems to be possible. Docking studies were applied to develop a molecular modeling procedure for the prediction of complex formation. Plausible molecular arrangements were derived indicating an induced fit of the cyclodextrin and possibly intermolecular hydrogen bonding. Several techniques were applied to obtain solid complex preparations in order to gather additional information about the formed complexes in the solid state. Thermal analysis was used for the determination of the inclusion yield. The lowest fraction of free guest was observed in freeze dried solutions. For fenbufen and naproxen the determination was not successful probably caused by changes in cristallinity. FT-IR spectra of the solid complex preparations and physical mixtures indicated the inclusion of the guest’s aromatic part and carbonyl group into the cavity except for felbinac. In most cases these findings are supported by twodimensional NMR-spectra. Here the guest molecules occupy variable orientations inside the cyclodextrin cavity. From the results one can deduce possible explanations for the unusual form of the phase solubility isotherms of naproxen and fenbufen. The carboxylic acid group is positioned possibly allowing a disturbance of the cyclodextrins intramolecular hydrogen binding system and thus causing an increased solubility of the host. To summarize, the basic structure and functional groups of the guest molecule are of particular importance for the structure and the properties of the complexes formed with cyclodextrins and for the extent of the host guest interactions. Possibly the lipophilicity of the guest molecules can be applied for a vague estimation of attraction. As complex formation is driven by a diversity of different factors predictions for a system are only possible under certain limitations. Complex formation should always be regarded as a single case. A general decision for or against the application of cyclodextrins is not feasible.
KW  - Cyclodextrine
KW  - Nichtsteroidales Antiphlogistikum
KW  - Löslichkeit
KW  - Protonen-NMR-Spektroskopie
KW  - Molekulardesign
KW  - phase-solubility
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69701
ER  -