TY - THES A1 - Winkler, Jana T1 - Einfluss von D-β-Hydroxybutyrat auf Stoffwechsel und Interaktion mit Chemo-/Strahlentherapie bei triple negativen Mamma-Karzinom Zellen T1 - The effect of D-ß-Hydroxybutyrat on metabolism and proliferation in combination with Chemotherapy / Radiation on triple negativ breast cancer N2 - Das triple negative Mamma-Karzinom stellt eine Tumorart dar, welche besonders junge Frauen betrifft und eine schlechte Prognose aufweist. Unterstützende und pro- gnoseverbessernde Therapien sind deshalb Gegenstand aktueller Forschung. Eine mögliche unterstützende Therapie stellt hierbei die ketogene Diät dar. Diese Arbeit untersuchte die Fragestellung, ob β-Hydroxybutyrat (3OHB), welches als Hauptme- tabolit unter ketogener Diät oder beim Fasten erhöht ist, Einfluss auf das Zellwachs- tum triple-negativer Brustkrebszellen ausübt. Außerdem wurde eruiert, ob 3OHB die üblichen Behandlungsformen - Chemotherapie und Strahlentherapie - positiv oder negativ beeinflusst. In vitro wurden Versuche mit drei triple-negativen Brust- krebszellreihen unter möglichst physiologischen Bedingungen durchgeführt. Hierbei konnte durch 3OHB weder ein wachstumsfördernder noch ein wachstumshemmender Effekt beobachtet werden. Genauso zeigte sich bei den Chemo- oder Strahlenthera- pieversuchen keine durch 3OHB induzierte Wechselwirkung. In vivo durchgeführte Studien über den Einfluss einer ketogenen Diät finden sich nur vereinzelt. Um be- lastbare Daten zu erhalten werden deshalb weitere Studien in Zukunft vonnöten sein. Eine ketogene Diät könnte hierbei im Rahmen eines multimodalen Therapie- konzeptes eine unterstützende Rolle spielen, wofür erste Einzelfallstudien Hinweise geben N2 - Triple-negative breast cancer is an aggressive cancer subtype affecting predominantly younger women. Owing to the worse prognosis obtained with standard therapy, alternative supportive approaches like ketogenic diet gain popular interest. Beta-hydroxybutyrate (3-OHB) is the main physiologic substrate generated during ketogenic diet. In this paper the effect of 3-OHB on metabolism, proliferation, and viability of triple negative breast cancer cells in vitro with exposure to cytotoxic chemotherapy and radiation was investigated. Different concentrations for 3-OHB, oxygen, chemotherapeutic agents and radiation doses were applied, resembling physiologic conditions within the tumor. 3-OHB did not influence cell proliferation and metabolism. Neither an inhibitory nor a growth-promoting effect for 3-OHB could be detected. The cytotoxic effects of chemotherapeutic agents as well as radiation were similar with or without the addition of 3-OHB. Given the limitations of in-vitro studies and the promising results of individual case studies, clinical trials investigating the effects of a ketogenic diet are necessary to provide further insights. KW - Ketogene Kost KW - Brustkrebs KW - Betahydroxybutyrat KW - triple negatives Mamma Karzinom Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347044 ER - TY - THES A1 - Wallner, Theresa Veronika T1 - Auswirkungen von Endometriose und ihrer vollständigen Resektion auf die Embryonenqualität T1 - Effects of endometriosis and its complete resection on embryo quality N2 - Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Endometriose sowie den Einfluss einer vollständigen Endometriose-Resektion auf morphokinetische, mit dem Implantationserfolg korrelierende Aspekte der Embryonenqualität zu untersuchen. Für die zugrundeliegende retrospektive Studie wurden 258 im Rahmen von IVF- und/oder ICSI-Zyklen befruchtete und kultivierte Embryonen von 44 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose und 43 Patientinnen mit laparoskopisch ausgeschlossener Endometriose ausgewertet. Sowohl Endometriose als auch die vollständige Endometriose-Resektion wurden als Einflussfaktor der frühen Embryonalentwicklung untersucht. Hierfür wurde unter Anwendung des KIDScore\(^{TM}\) D3 und D5 Implantationsdaten-Algorithmus die Morphokinetik der jeweiligen Embryonen verglichen. Die Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede bei den medianen KIDScores\(^{TM}\) D3 zwischen den drei Gruppen aus Patientinnen ohne Endometriose, Patientinnen mit vollständig resezierter Endometriose und Patientinnen ohne vollständige operative Entfernung ihrer Endometriose. Bei den KIDScores\(^{TM}\) D5 erreichten die Embryonen von Patientinnen mit Endometriose ohne vollständige Resektion einen Medianwert von 2,6 (auf einer Skala von 1 bis 9,9), während die Embryonen der Kontrollgruppe aus Patientinnen ohne Endometriose einen Wert von 6,8 erreichten (p = 0,003). Der Medianwert für Embryonen von Endometriose-Patientinnen mit vollständiger chirurgischer Entfernung ihrer Endometriose betrug 7,2, was einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu Embryonen von Patientinnen ohne vollständige Resektion darstellt (p = 0,002). Die Umrechnung in die Effektstärke d (Cohens d) ergab einen mittleren Effekt (d = 0,639) für „keine Endometriose“ versus „Endometriose ohne Resektion“ sowie einen großen Effekt (d = 0,93) für „Endometriose-Komplettresektion“ versus „Endometriose ohne Resektion“. In einer Fallserie aus vier Patientinnen, die sich sowohl vor als auch nach vollständiger Resektion ihrer Endometriose IVF-/ICSI-Zyklen unterzogen hatten, zeigten drei von vier Patientinnen eine deutliche Verbesserung der KIDScores\(^{TM}\) nach vollständiger Resektion. Die Schwangerschafts- und Abortraten zwischen Frauen mit und ohne Endometriose(resektion) wichen nicht signifikant voneinander ab. Zusammenfassend scheint die vollständige Resektion der Endometriose die ansonsten tendenziell verminderte Embryonenqualität von Patientinnen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, zu verbessern. Die Daten sprechen daher dafür, Patientinnen mit Endometriose vor IVF oder ICSI zu einem chirurgischen Eingriff zu raten. N2 - The objective of this work was to investigate the effect of endometriosis and its complete resection on embryo quality as assessed by morphokinetic parameters predictive of implantation success. For the underlying retrospective study, 258 embryos fertilized and cultured during IVF and/or ICSI cycles from 44 patients with histologically confirmed endometriosis and 43 patients with laparoscopically excluded endometriosis were evaluated. Endometriosis and complete resection of endometriosis were analyzed as factors influencing early embryonic development. For this purpose, morphokinetic parameters of the respective embryos were compared using the KIDScore\(^{TM}\) D3 and D5 implantation data algorithm. The analysis showed no significant differences in median KIDScores\(^{TM}\) D3 between the three groups of patients without endometriosis, patients with completely resected endometriosis and patients without full surgical removal of endometriosis. For KIDScoresTM D5, embryos from patients with endometriosis without complete resection achieved a median score of 2.6 (on a scale from 1 to 9.9), whereas control group embryos from patients without endometriosis achieved a score of 6.8 (p = 0.003). The median score for embryos from endometriosis patients with complete surgical removal of endometriosis was 7.2, representing a significant increase compared to embryos from patients without complete resection (p = 0.002). Conversion to effect size d (Cohen's d) showed a medium effect (d = 0.639) for "no endometriosis" versus "endometriosis without resection" and a large effect (d = 0.93) for "endometriosis complete resection" versus "endometriosis without resection". In a case series of four patients who underwent IVF/ICSI cycles before and after complete resection, three out of four patients showed a significant improvement in KIDScores\(^{TM}\) after surgery. Pregnancy and miscarriage rates between women with and without endometriosis (resection) did not differ significantly. In conclusion, complete resection of endometriosis appears to improve the otherwise presumably impaired embryo quality in patients undergoing assisted reproduction. The data therefore support recommending surgery prior to IVF or ICSI to patients with endometriosis-associated infertility. KW - Endometriose KW - Resektion KW - Sterilität KW - Reproduktionsmedizin KW - Embryo KW - Embryonenqualität KW - Morphokinetik Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350246 ER - TY - THES A1 - Wegmann [geb. Wallo], Monika Eva T1 - Tumorkachexie diagnostizieren und behandeln - die Rolle der Bioimpedanzanalyse T1 - Diagnose and treat cancer-related cachexia - the role of bioimpedance analysis N2 - Die tumorbedingte Mangelernährung und Kachexie ist ein Syndrom mit sowohl medizinischer als auch gesundheitsökonomischer Relevanz. In den letzten Jahren wurde ein besseres Verständnis für die komplexe Pathophysiologie, bestehend aus Stoffwechselstörungen, verminderter Energiezufuhr und Entzündungsprozessen, die zum fortschreitenden Muskel- und Fettmassenverlust führen, erreicht. Dieses Verständnis dient bis heute der Entwicklung möglicher präventiver und therapeutischer Ansätze. Geeignete Screening-Tests tragen dazu bei, das Syndrom rechtzeitig zu erkennen und weitere Maßnahmen einzuleiten. Da der Muskel- und Fettmassenverlust nicht immer durch einen reinen Gewichtsverlust gekennzeichnet ist, ist die Erfassung der Körperzusammensetzung ein wesentlicher Bestandteil in der Betreuung onkologisch Erkrankter. Die BIA ist ein hierfür geeignetes Verfahren, welches leicht in den klinischen Alltag zu integrieren ist und besonders zur interindividuellen Verlaufskontrolle herangezogen werden könnte. Ernährungsmedizinische und bewegungstherapeutische Maßnahmen sind bereits fester Bestandteil internationaler Leitlinien. Für pharmakologische Therapiekonzepte besteht noch weiterer Forschungsbedarf, um eine Arzneimittelzulassung zu erreichen. Eine alleinige Intervention ist in der Behandlung der onkologischen Mangelernährung und Kachexie wenig effektiv. Deshalb müssen die Bedeutung und der potentielle Nutzen einer Kombination der einzelnen Behandlungsbausteine näher betrachtet werden, um eine bessere Evidenz zu erhalten. Der nachweisliche Mangel an Ernährungsstrukturen und ernährungsmedizinischer Fachkompetenz, Schwierigkeiten der Definitionsentwicklung und Gestaltung von Studien sowie finanzierungstechnische Fragen stellen ein zentrales Problem in der angemessenen Betreuung der Erkrankten dar. Jedoch bestehen klare Handlungsempfehlungen und Strategien, durch die entsprechende Herausforderungen reduziert oder beseitigt werden könnten. Dadurch profitieren sowohl Erkrankte als auch das Gesundheitssystem. Dies kann durch eine verbesserte Versorgung mittels Prävention, frühzeitiger Erfassung, Diagnose und Einleitung angebrachter Therapiemaßnahmen auf dem Gebiet der tumorbedingten Mangelernährung und Kachexie erreicht werden. N2 - Cancer-related malnutrition and cachexia is a syndrome with both medical and health economic relevance. In recent years, a better understanding of the complex pathophysiology, consisting of metabolic disorders, reduced energy intake and inflammatory processes that lead to progressive muscle and fat mass loss, has been achieved. This understanding is still used today to develop possible preventive and therapeutic approaches. Suitable screening tests help to detect the syndrome in good time and initiate further measures. Since the loss of muscle and fat mass is not always characterized by just weight loss, the assessment of body composition is an essential component in the care of oncologically ill patients. The BIA is a suitable method for this, it is easy to integrate into everyday clinical practice and could be used in particular for inter-individual progress monitoring. Nutritional and exercise therapy measures are already an integral part of international guidelines. There is still a need for further research into pharmacological therapy concepts in order to obtain drug approval. Intervention alone is not very effective in the treatment of oncological malnutrition and cachexia. Therefore, the importance and potential benefits of a combination of the individual treatment components must be examined in more detail in order to obtain better evidence. The demonstrable lack of nutritional structures and nutritional expertise, difficulties in developing definitions and designing studies as well as funding issues represent a central problem in the appropriate care of patients. However, there are clear recommendations for action and strategies that could reduce or eliminate these challenges. This benefits both patients and the healthcare system. This can be achieved by improving care through prevention, early detection, diagnosis and initiation of appropriate therapeutic measures in the area of cancer-related malnutrition and cachexia. KW - Kachexie KW - Mangelernährung KW - Tumorkachexie KW - Bioimpedanzanalyse KW - Tumorstoffwechsel KW - Bioimpedance Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-351509 ER - TY - THES A1 - Gruber, Lina T1 - Evaluation der psychischen Belastung bei Patientinnen mit Dysplasien der Zervix uteri abhängig von Informationsbeschaffung, Bildung und Alter T1 - Evaluation of the psychological distress in patients with dysplasia of the cervix uteri depending on information gathering, education and age N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die psychische Belastung bei Patientinnen mit auffälligen PAP-Abstrichen oder dysplastischen Veränderungen der Zervix uteri im Rahmen der Dysplasie-Sprechstunde zu erheben. Durch Auswertung und Analyse der Daten im Rahmen des Qualitätsmanagements sollte eine Grundlage für eine verbesserte und angepasste Versorgung geschaffen werden. In dem erhobenen Fragebogen waren vier Fragen von besonderer Bedeutung - die Informationslage bei Vorstellung, die Art der Informationsbeschaffung, der mögliche Wunsch nach mehr Information und der Bildungsstand. In der Auswertung des ausgeteilten Fragebogens konnte erhoben werden, dass 56,9% der Patientinnen bei der Erstvorstellung psychisch belastet waren. Das ist ein großer Anteil in Anbetracht der Tatsache, dass das PAP-Screening eine jährliche Vorsorgeuntersuchung für über 15 Millionen Frauen darstellt [19]. Der Großteil der in der Dysplasie-Sprechstunde erhobenen PAP-Abstriche waren auffällig und somit weiter abklärungsbedürftig. Über 70% der HPV-Tests waren „high risk“ positiv. Der Mittelwert der Verteilung des Alters lag bei 44 Jahren, was bedeutet, dass viele junge Frauen mit potenziell bestehendem Kinderwunsch oder jungen Familien betroffen sind. Die jungen Frauen sind durchschnittlich besser gebildet und psychisch belasteter als die Kohorte der älteren Patientinnen. Ein Blick auf die Verteilung der Bildung zeigt, dass bei Betrachtung der gesamten Kohorte, schlechter gebildete Frauen verunsicherter sind. Viele der Patientinnen, 40,9%, fühlten sich vor der Erstvorstellung nicht ausreichend informiert und mehr als 53,8% der Patientinnen hätten sich mehr Informationen gewünscht. Sieht man sich die Antworten auf die Frage nach der Quelle der Informationsbeschaffung an, fällt auf, dass mit 68,5% weiterhin der/die betreuende Arzt/Ärztin die wichtigste Informationsquelle darstellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz des 2020 deutschlandweit begonnenen organisierten Screenings die betroffenen Frauen anhaltend belastet sind und sich mehr Informationen wünschen. Ein wichtiger Schritt zur Vorbeugung psychischer Belastung wäre eine verbesserte Vermittlung von Information seitens der behandelnden Ärzte/Ärztinnen, auch unter Hinweis auf die online zur Verfügung stehenden Informationen des Bundesministeriums für Gesundheit. N2 - The aim of this work was to assess the psychological stress of patients with conspicuous PAP smears or dysplastic changes of the cervical uteri during the consultation in the “Dysplasie-Sprechstunde”. By evaluating and analyzing the data within the framework of quality management, a basis for improved and adapted care should be created. In the questionnaire four questions were of particular importance - the information situation at the time of presentation, the way in which information was obtained, the possible desire for more information and the level of education. In the evaluation of the distributed questionnaire it could be found that 56.9% of the patients were psychologically stressed at the first presentation. This is a large proportion considering that PAP screening is an annual screening for over 15 million women [19]. The majority of the PAP smears taken during the dysplasia consultation were conspicuous and therefore in need of further clarification. Over 70% of HPV tests were "high risk" positive. The mean distribution of the age was 44 years, which means that many young women with a potential desire to have children or young families are affected. On average, the young women are better educated and more psychologically stressed than the cohort of older patients. A look at the distribution of education shows that if you look at the whole cohort, less educated women are more insecure. Many of the patients, 40.9%, did not feel sufficiently informed before the first presentation and more than 53.8% of the patients would have liked more information. If one looks at the answers to the question about the source of information, it is striking that with 68.5% the attending physician continues to be the most important source of information. In summary, it can be said that despite the organized screening that began throughout Germany in 2020, the affected women are still burdened and would like more information. An important step towards the prevention of psychological stress would be an improved communication of information on the part of the treating physicians, also with reference to the information available online from the Federal Ministry of Health. KW - psychische Belastung KW - PAP-Abstrich KW - Pap-Test Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303796 ER - TY - THES A1 - Palm, Nicole T1 - Sensitivität von benignen und malignen Zellen gegenüber dem mitochondrialen Entkoppler 2,4-Dinitrophenol, gemessen mittels Mikrokalorimetrie und LDH-Aktivität T1 - Sensitivity of benign and malignant cells to the mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol measured by microcalorimetry and LDH activity N2 - Die mitochondriale Entkopplung ist ein effektiver Weg, um die Thermogenese und basale metabolische Rate einer Zelle anzuheben. Im Versuchsaufbau mit malignen Zellen führte dies zu einer Apoptose. 2,4-DNP als spezifischer Entkoppler der Atmungskette zeigte in diesem Zusammenhang mittels LDH-Analysen an HACAT-, PA1-, BT20 und MDA-MB 231- Zellen eine dosisabhängige Wirkung auf die Zellproliferation in allen verwendeten Zelllinien, unter den verwendeten Tumorzellen am eindrucksvollsten bei den Ovarialkarzinom Zellen. Allen Zellarten gemeinsam war dabei eine Wachstumshemmung abhängig von der Länge der Inkubationszeit. Die mikrokalorimetrischen Analysen wurden an HACAT-, BT20- und MDA-MB 231- Zellen durchgeführt. Eine höhere 2,4-DNP-Konzentration führte dabei ebenfalls zu einer gesteigerten Wärmefreisetzung, wobei eine positive Korrelation zwischen Einwirkdauer und Wärmefreisetzung bestand. Eine signifikante Zytotoxizität ließ sich bei hohen DNP-Konzentrationen und bei langer Inkubationszeit in den PA1- und MDA-MB 231- Zelllinien nachweisen. MDA-MB 231- Zellen reagierten dabei besonders sensibel. In der aktuellen Tumortherapie bietet die Kombination von Alterationen der mitochondrialen und glykolytischen Abläufen neben den gängigen Behandlungsoptionen einen vielversprechenden Therapieansatz (8, 28). Durch den Einsatz von mitochondrialen Entkopplern als Ergänzung zu den herkömmlichen Therapieschemata könnte effektiv in den metabolischen Stoffwechsel der Zellen eingegriffen und neben der Tumorzellproliferation auch die Regression positiv beeinflusst werden. Das Ziel wäre, eine kontrollierte Apoptose bei möglichst wenigen systemischen Nebenwirkungen auszulösen. Hierzu werden im Rahmen der optimalen Dosisfindung für den Einsatz von 2,4-DNP jedoch weitere Versuchsansätze mit Inkubationszeiten von mindestens 48h benötigt. N2 - Mitochondrial uncoupling is an effective way to raise the thermogenesis and basal metabolic rate of a cell. In the experimental setup with malignant cells, this led to apoptosis. In this context 2,4-DNP as a specific uncoupler of the respiratory chain showed a dose-dependent effect on cell proliferation in all cell lines used by means of LDH analyses on HACAT, PA1, BT20 and MDA-MB 231 cells. Among the used tumor cells this effect was most impressively documented in ovarian carcinoma cells. Common to all cell types was a growth inhibition dependent on the length of the incubation period. Microcalorimetric analyses were performed on HACAT, BT20, and MDA-MB 231 cells. A higher 2,4-DNP concentration also resulted in increased heat release, with a positive correlation between exposure time and heat release. Significant cytotoxicity was detected at high DNP concentrations and with long incubation times in the PA1 and MDA-MB 231 cell lines. MDA-MB 231 cells reacted particularly sensitively. In current tumor therapy, the combination of alterations of mitochondrial and glycolytic pathways offers a promising therapeutic approach in addition to current treatment options (8, 28). The use of mitochondrial uncouplers as an adjunct to conventional therapeutic regimens could effectively interfere with cell metabolism and positively influence regression in addition to tumor cell proliferation. The goal would be to induce controlled apoptosis with as few systemic side effects as possible. For this, however, further experimental approaches with incubation times of at least 48h are needed in the context of optimal dose finding for the use of 2,4-DNP. KW - Dinitrophenol <2,4-> KW - Hyperthermie KW - Oxidative Phosphorylierung KW - Entkoppler KW - 2,4 DNP KW - Mammacarzinom KW - Dinitrophenole KW - Atmungskette KW - Brustkrebs KW - DNP Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330089 ER - TY - THES A1 - Kristen, Alexander Kurt T1 - Effekt von β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat auf die Proliferationsaktivität und die Strahlensensibilität von Kolonkarzinomzellen mit unterschiedlichem p53-Status T1 - Effect of β-hydroxybutyrate and acetoacetate on proliferation activity and radio sensitivity on colon carcinoma cell lines with different p53-status N2 - Die ketogene Diät besitzt ein breites mögliches therapeutisches Spektrum und aufgrund der induzierten Ketonkörper in der Theorie auch antiproliferative sowie antiinflammatorische Wirkmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung der Ketonkörper β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat auf Kolonkarzinomzellen in vitro zu untersuchen. Hierfür wurden Proliferation, Koloniebildung, Gen- und Proteinexpression von drei verschiedenen Zelllinien analysiert. Um einen möglichen Zusammenhang der Ketonkörperwirkung und dem p53-Status zu prüfen, wurden Zelllinien mit unterschiedlichem p53-Status eingesetzt. Etwaige Effekte der Ketonkörper auf die Strahlensensibilität der Zellen wurden ebenfalls untersucht. Um möglichst tumorphysiologische Bedingungen herzustellen, wurden die Versuche nicht nur unter normoxischen Bedingungen (21 % Sauerstoff), sondern parallel unter 1,5 % Sauerstoffkonzentration durchgeführt. In den Tests zur Proteinexpression konnte festgestellt werden, dass die Expression von p53 nicht durch die Zugabe von Ketonkörpern beeinflusst wird. Die Proteinexpression von p21 und p27 war unabhängig von der Expression von p53. Die Analyse der Genexpression beweist, dass die untersuchten Zelllinien sowohl die Monocarboxylattransporter (MCTs) exprimieren, über welche die Ketonkörper aufgenommen werden können, als auch die G-Protein- gekoppelten Rezeptoren, über welche die Ketonkörper auf die Signalketten wirken können. Ein hemmender Einfluss der Ketonkörper auf die Zellproliferation ließ sich im WST-8-Test für die Zelllinie HT-29 unter Zugabe von 3-OHB in Kombination mit LiAcAc nachweisen. Nach Strahlenbehandlung stellten sich die Zelllinien CaCo-2 und HT-29 bei Betrachtung der Kurzzeitproliferation weitgehend strahlenresistent dar. Bei Untersuchung der Langzeitproliferation mittels Koloniebildungstest zeigte sich jedoch auch hier eine zytotoxische Wirkung der ionisierenden Strahlung. Für die Zelllinie CaCo2 konnte zudem durch Zugabe von LiAcAc allein und in Kombination mit 3-OHB eine signifikante Reduktion der Koloniebildung nach Bestrahlung mit 2 Gy festgestellt werden. Zusammenfassend weisen die durchgeführten Versuche darauf hin, dass die Ketonkörper unabhängig vom p53-Status in alle untersuchten Kolonkarzinomzellen aufgenommen und verwertet werden können. Ein allgemein synergistischer Effekt zwischen ionisierender Strahlung und den Ketonkörpern konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die Zugabe der Ketonkörper führte weder zu einer Proliferationsanregung noch zur Reduktion der Strahlensensitivität, so dass hier von einer klinischen Unbedenklichkeit ausgegangen werden kann. Fortführende klinische Studien sind notwendig, um die in vivo Effekte zu untersuchen. N2 - The ketogenic diet has a wide possible therapeutic spectrum and due to the ketone bodies, it also has possible antiproliferative and anti-inflammatory effects. The aim of this work was to investigate the effect of the ketone bodies β-hydroxybutyrate and acetoacetate on colon carcinoma cells in vitro. For this purpose, proliferation, colony formation, gene expression and protein expression of three different cell lines were analyzed. In order to investigate a possible correlation between the ketone body effect and p53 status, cell lines with different p53 status were used. Effects of the ketone bodies on radio sensitivity were also investigated. In order to create tumor-physiological conditions, the experiments were not only performed at normoxic (21% oxygen), but also at hypoxic conditions (1.5 % oxygen). In the protein expression assays, it was found that the expression of p53 was not affected by the addition of ketone bodies. The protein expression of p21 and p27 was independent of the expression of p53. The analysis of gene expression proves that the cell lines express both the monocarboxylate transporters (MCTs) through which ketone bodies can be taken up into the cells, as well as the G protein-coupled receptors through which the ketone bodies can act on the signaling chains. An inhibitory effect of the ketone bodies on cell proliferation could be detected in the WST-8 assay for the HT-29 cell line with the addition of 3-OHB in combination with LiAcAc. The cell lines CaCo-2 and HT-29 were largely resistant to radiation in terms of short-time proliferation. In the Colony-Forming-Assay, however, we also observed a cytotoxic effect of ionizing radiation on those cell lines. For the cell line CaCo2 the addition of LiAcAc alone and in combination with 3-OHB resulted in a significant reduction of colonies after irradiation with 2 Gy. In summary, the experiments performed indicate that the ketone bodies can be taken up and utilized in all colon carcinoma cells examined, irrespective of the p53 status. A general synergistic effect between irradiation and ketone bodies could not be clearly demonstrated. The addition of the ketone bodies did not lead to either a stimulation of proliferation or reduction of radio sensitivity, so that clinical safety can be assumed. Further clinical studies are necessary to investigate the in vivo effects. KW - Ketonkörper KW - Acetessigester KW - Hydroxybutyrat <3-> KW - Colonkrebs KW - Protein p53 KW - Ketonkörper KW - Beta-Hydroxybutyrat KW - Acetoacetat KW - Kolonkarzinom KW - HCT-116 KW - HT-29 KW - CaCo-2 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327068 ER - TY - THES A1 - Linsmeier, Eva Marie T1 - Untersuchung der HER2-Konversion vom primären zum fernmetastasierten Mammakarzinom T1 - Analysis of HER2 Conversion from Primary to Distant Metastatic Breast Cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 Fällen eines fortgeschrit- tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli 1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Ausprägung und deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert für jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH- Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für HER2-low Patientinnen (91). Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 % im Primärtumor, bei 47,7 % im ersten Rezidiv und bei 47,8 % in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergrößerte sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver- kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p < 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden. HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me- tastasierung zu (56,7 % - 64,1 % - 75,6 %). Der Anteil der HER2-low-Expression im Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 % und vergrößerte sich konstant (48,2 % - 50 %). Ein Verlust der HER2-Ausprägung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi- fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95%-KI[0,316, 0,898], p = .018). Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schwächeren Ausprägung wies im di- rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer stärkeren Ausprägung ein 21,0 Monate längeres Überleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi- tiven Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95%-KI[0,17, 0.874], p = .023), eine Veränderung von einem HER2-0 Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei- bende Veränderung eines HER2-low Primärtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra- tio 0,169, 95%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi- ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage darüber treffen, ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das OS verbessert. N2 - In the present study, data from 321 cases of advanced breast carcinoma were retrospectively analyzed. Observational data were available up to July 1998. A focal point of this study was the trichotomy of HER2 expression and its prognostic value in the course of metastatic breast cancer. In a recent development, HER2-low was established as nomenclature for a subgroup of breast carcinomas defined as IHC 1+ or IHC 2+ with a negative ISH result. New study findings indicated a significant clinical advantage of therapy using HER2-based antibody-drug conjugates for HER2-low patients (91). The proportion of HER2-low breast carcinomas steadily increased during advanced breast cancer, reaching 39.3% in the primary tumor, 47.7% in the first recurrence, and 47.8% in a second distant metastasis. Concurrently, the HER2-positive subgroup expanded, leading to a reduction in the HER2-negative cohort. Consistent with current literature (117,156), an association (p < 0.001) between the HER2-low subtype and HR-positive breast carcinomas was demonstrated. HER2-low prevalence increased during metastasis in HR-positive/HER2-negative breast carcinomas (56.7% - 64.1% - 75.6%). The proportion of HER2-low expression in the triple-negative subtype initially stood at 14.6% and steadily increased (48.2% - 50%). A loss of HER2 expression during the course of the disease significantly correlated with improved overall survival (Hazard Ratio 0.533, 95% CI [0.316, 0.898], p = .018). The group with a conversion to a weaker HER2 expression had a 21.0 months longer survival compared to the group with a conversion to a stronger expression (p = 0.177). The transition from a HER2-positive primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.385, 95% CI [0.17, 0.874], p = .023), a change from a HER2-0 primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.124, 95% CI [0.023, 0.655], p = .014), and the absence of transition from a HER2-low primary tumor to a distant metastasis (Hazard Ratio 0.169, 95% CI [0.035, 0.813], p = .027) were identified as additional protective factors in this analysis. No clinical-pathological or therapeutic factor was identified as a significant influencing factor on a receptor conversion in HER2. The results of this study do not provide a clear statement on whether adapting tumor-specific therapy after a receptor conversion improves overall survival. KW - Mammakarzinom KW - Rezeptorkonversion KW - Brustkrebs KW - Gynäkologie KW - HER2-Rezeptor KW - Anitkörpertherapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344734 ER - TY - THES A1 - Lanz, Meike Berit T1 - Lebensqualität und Bedürfnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs - Eine Erhebung im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes T1 - Quality of life and needs of patients with metastatic breast cancer - A survey within the pilot phase of the BRE-4-MED project N2 - Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbedürfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einschätzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Prädiktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder ähnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten. Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-Württemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4). Für die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Fragebögen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringfügig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation. Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbedürfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenhänge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbedürfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Prädiktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil bestätigt, nämlich das Vorliegen von unerfüllten Informationsbedürfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, körperlicher Funktionalität und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung. Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbedürfnisse der Patienten sowie Prädiktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung größtenteils bestätigen, woraus die ärztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden können, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengröße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgeführten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes wären wünschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Ergänzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen. N2 - The objectives of this work were to survey the current information needs of metastatic breast cancer patients, their assessment of physician-patient communication and proven predictors of QoL, and to examine for a correlation with current patient QoL. Only publications with breast cancer patients without metastasis exist on this or similar questions. Studies with exclusively metastasized breast cancer patients are generally rare. The data of 30 female patients and one male patient with metastatic breast cancer, recruited in four hospitals in Bavaria and Baden-Württemberg within the pilot phase of the BRE-4-MED project, could be analyzed. The study participants were between 30 and 85 years old at the time of recruitment, with a mean age of 57 years (SD = 13.4). For data collection, standardized, partly modified questionnaires such as the CARE scale, PROMIS PF4a, PHQ-4 or an item of the EORTC QLQ-C30 were used in addition to single ordinal scaled questions. In the QoL measurement, the patients scored slightly worse than a healthy German comparison population. Given previous research findings, unmet information and communication needs were expected. In addition, correlations between QoL and unmet information needs, poor physician-patient communication and predictors of QoL were expected. These hypotheses were partially confirmed by the present work, namely the presence of unmet information needs and a correlation of QoL with depression, physical functionality and with pain. A correlation with the age of the respondents existed, but opposite to the expectation. The latter result as well as the non-significant results of the study are most likely due to an insufficient number of subjects. With regard to the information needs of the patients as well as predictors of QoL, the present study was able to confirm previous research to a large extent, from which the physicians' recommendations for action can be derived to pay special attention to these topics in dealing with metastasized breast cancer patients. However, given the sample size to date, the significance of the present results must be considered low, and repetition of the analyses performed in the main phase of the BRE-4-MED project would be desirable. In summary, the BRE-4-MED registry can be classified as a promising project to complement health services research and, in the long term, to improve the care of metastatic breast cancer patients. KW - Lebensqualität KW - Bedürfnis KW - Metastase KW - Brustkrebs KW - Bedürfnisse KW - Metastasierung KW - Mammakarzinom KW - Quality of Life KW - Needs KW - Metastatic KW - Breast Cancer Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296847 ER - TY - THES A1 - Grän, Franziska T1 - Rezeptor-vermittelte Chemotherapie von ovarialen Karzinomzellen mit Disorazol-GnRH-Konjugaten T1 - Targeted therapy of ovarian cancer cells with GnRH-Disorazol conjugates N2 - Das Ovarialkarzinom stellt einen häufigen maligen Tumor der Frau dar, der meist spät diagnostiziert wird. Therapeutische Optionen sind nur eingeschränkt verfügbar und nebenwirkungsbehaftet. In der modernen Tumortherapie sind zielgerichtete medikamentöse Ansätze von immer größer Bedeutung und sind bei verschiedenen Entitäten bereits zugelassen. Da Ovarialkarzinome häufig GnRH-Rezeptoren exprimieren, stellt dies einen guten Angriffspunkt für mögliche Therapeutika dar. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Disorazol, einem potenten Zytotoxin, in Kopplung an GnRH auf Ovarialkarzinom-Zellen untersucht. Unter anderem wurden hierbei RT-PCR, Kristallviolettversuche, WST-Versuche und FACS-Analysen durchgeführt. Molekularbiologisch war eine deutliche Expression von GnRH-Rezeptoren auf ovarialen Karzinomzellen zu sehen. Es zeigte sich eine spezifische Toxizität von GnRH-Disorazol-Konjugaten auf Ovarialkarzinom-Zelllinien und andere GnRH-tragende Zellen. Lymphozyten aus dem peripheren Blut waren nicht im besonderen Maße anfällig für Disorazol. Verapamil konnte in einzelnen Zelllinien die Toxizität des Konjugats verstärken, eine Cisplatin-Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss darauf. Apoptose-inhibierende Substanzen wie zVAD verminderten den Anteil an toten Zellen, Necrostatin war dazu nicht in der Lage. Die spezifische Wirksamkeit von GnrH gekoppeltem Disorazol auf Ovarialkarzinomzellen bestätigt das ursprüngliche Therapiekonzept. Eine ausgeprägtere Hämatotoxizität konnte nicht nachgewiesen werden, was im Hinblick auf den klinischen Einsatz eine bedeutende Rolle spielt. Da einige weitere Entitäten wie das triple-negative Mamma-Karzinom GnRH-Rezeptor-exprimierende Zellen aufweisen, ist ein Einsatz auch in diesen Krankheitsbildern denkbar. N2 - Ovarian cancer is a frequent gynecological malignant disease with poor prognosis due to late diagnosis. Therapeutic options are limited. In modern oncologic treatment approaches, targeted therapy is a well-known therapeutic principle. Since ovarian cancer cells can express GnRH receptors, this can be used as a medical target. We investigated the toxic effect of conjugates consisting of Disorazol and GnRH on ovarian cancer cell lines. Among others RT-PCR, cristal violett assays, WST-assays and FACS-analysis were performed. RT-PCR revealed expression of the GnRH receptor in ovarian cancer cells. There was specific toxicity of GnRH-Disorazol-conjugates on cell lines representing ovarian cancer. In contrast, peripheral blood lymphocytes were not especially sensitive for Disorazol. Verapamil was able to enhance toxicity in distinct cell lines; Cisplatin resistant cell lines were sensitive for the conjugate too. Substances inhibiting apoptosis like z-VAD could decrease the amount of dead cells, whereas necrostatin had no effect. The specific toxicity of disorazol-GnRH-conjugates on ovarian cancer cells proofed the principle of this targeted therapy approach. Human lymphocytes were not especially sensitive to the toxin, which could play an important role with regard to the clinical use. Since other cancerous tissues like the triple negative breast cancer express GnRH receptors, this therapeutic approach could be reasonable in those entities. KW - Eierstockkrebs KW - Disorazole KW - Ovarialkarzinom KW - Disorazol KW - GnRH Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219957 ER - TY - THES A1 - Weiß, Claire Rachel T1 - Einfluss adjuvanter Therapien des initial hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms auf die Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv T1 - Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben. N2 - In the following thesis the data of 2078 patients with primary hormone receptor positive breast cancer and their risks of developing discordance in receptor status in recurrent disease were analysed. 196 patients developed recurrent disease of which 29,1% showed a discordance in receptor status either in estrogen, progesterone or HER2-neu receptor. Low grading or axillary lymphnode involvement were associated with a higher risk of receptor discordance. Premenopausal patients with adjuvant tamoxifen therapy or application of chemotherapy had a lower risk for estrogen receptor discordance. The loss of receptor positivity showed a trend to worse overall survival. KW - Adjuvante Therapie KW - Hormonrezeptor KW - Mammakarzinom KW - Therapie KW - Rezeptorkonversion KW - Rezidiv KW - Breast cancer KW - therapy KW - recurrent KW - receptor conversion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221814 N1 - Ergebnisse wurden als Paper in "Achives of Gynecology and Obstetrics" veröffentlicht ER - TY - THES A1 - Bahlke, Katrin T1 - Wachstumsverhalten, Chemo- und Radiosensitivität ausgewählter Brustkrebszellen werden durch Betahydroxybutyrat nicht beeinflusst. T1 - Proliferation, chemo- and radiosensitivity of selected breast cancer cells are not influenced by Beta-hydroxybutyrate. N2 - Brustkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau. Die Therapie setzt sich in der Regel individuell aus den Bausteinen der chirurgischen Tumorexzision, der Bestrahlung und der systemischen Therapie zusammen. Daneben gewinnt die ketogene Diät als supportiver Therapieansatz immer mehr an Aufmerksamkeit und Forschungsinteresse. Diese Ernährungsform imitiert durch starke Restriktion der Kohlenhydratzufuhr den Fastenstoffwechsel, da Blutzucker- und konsekutiv auch Insulinspitzen im Blut vermieden werden. Eine tragende Rolle kommt dabei der Bildung von Ketonkörpern, allen voran Betahydroxybutyrat, zu, die sowohl in den Tumorstoffwechsel als auch in immunologische Prozesse eingreifen können. In dieser Arbeit wurde ausgewählten Brustkrebszellen 3 mM Betahydroxybutyrat zugesetzt und ihr Wachstumsverhalten, ihre Chemo- und Radiosensitivität im Vergleich zu Kontrollzellen erfasst. Die Kontrollzellen wurden identisch behandelt, jedoch wurde Ihnen kein Betahydroxybutyrat zugefügt. Es zeigte sich dabei kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Zellgruppen. N2 - Breast cancer is the most common malignant disease in women. The therapy usually includes surgical tumor excision, radiation and systemic therapy. In addition, the ketogenic diet is gaining more and more attention as a supportive therapeutic approach. This form of nutrition mimics the fasting metabolism by strongly restricting the carbohydrate intake, since peaks in blood glucose levels and consequently in insulin levels are avoided. The formation of ketone bodies, especially Beta-hydroxybutyrate, plays a key role in this, since ketone bodies can intervene both in tumor metabolism and in immunological processes. In our experiment, selected breast cancer cells were treated with 3 mM Beta-hydroxybutyrate and their proliferation, chemo- and radiosensitivity compared to control cells were examined. Control cells were treated identically but were not exposed to Beta-hydroxybutyrate. It can be stated that there was no statistically significant difference between the two groups. KW - Ketogene Kost KW - Brustkrebs KW - Strahlensensibilität KW - Hydroxybutyrat <3-> KW - Ketogene Diät KW - Chemosensititvität KW - Radiosensitivität Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238666 ER - TY - THES A1 - Quenzer, Anne T1 - Der antiproliferative Effekt des Multidrug resistance-Protein 1 (MRP1)-Inhibitors Reversan und der Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin an kolorektalen Karzinomzellen bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen T1 - Antiproliferative effects of multidrug resistance protein 1 (MRP1) inhibitor Reversan and lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors Natriumoxamat and Galloflavin in human colorectal cells exposed to oxygen levels characteristic for tumor oxygenation N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit waren pharmakologische Untersuchungen zum antiproliferativen Effekt der beiden Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin sowie des MRP1-Inhibitors Reversan einzeln und in Kombination bei verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen in vitro zu untersuchen. Zusätzlich wurde der antiproliferative Effekt der drei Inhibitoren mit dem antiproliferativen Effekt von 5-FU verglichen. Das Konzept zu dieser Arbeit basiert auf Gemeinsamkeiten zwischen LDH und MRP1 in malignen Zellen. Eine ist, dass beide Moleküle von zahlreichen Tumoren überexprimiert werden. Weiter sind beide an der Ausbildung von Chemoresistenz beteiligt und beide werden auch in Hypoxie exprimiert. Zudem wird das für die Funktion von MRP1 notwendige ATP in malignen Zellen hauptsächlich mit der hyperaktiven Glykoloyse gebildet, deren Stoffumsatz auch von der LDH-Aktivität abhängig ist. Eine kombinierte Inhibition beider Zielstrukturen scheint somit geeignet zu sein, um die Proliferation maligner Zellen gezielt zu hemmen. Da in großen Teilen solider Tumoren hypoxische bzw. anoxische Bedingungen vorherrschen, wurde die Wirksamkeit der drei Inhibitoren auch bei 5 % und 1 % Sauerstoff, die als tumorphysiologisch gelten, untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse aus dieser Arbeit sind, dass die beiden LDH-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin und der MRP1-Inhibitor Reversan einen antiproliferativen Effekt bei kolorektalen Karzinomzellen auslösen, der auch für tumorphysiologische Sauerstoffkonzentrationen nachzuweisen war. So verringerte sich durch Natriumoxamat bzw. Galloflavin der Anteil vitaler Zellen um bis zu 45 % und durch Reversan um bis zu 60 % bei 5 % und 1 % Sauerstoff im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Auch unterschiedliche Kombination aus Natriumoxamat, Galloflavin und Reversan führten zu einer Steigerung des antiproliferativen Effektes, der auch immer bei tumorphysiologischen Konzentrationen nachzuweisen war. Den stärksten antiproli-ferativen Effekt wies die Dreifachkombination aus Galloflavin, Natriumoxamat und Reversan auf. So verringerte sich der Anteil vitaler Zellen bei 1 % Sauerstoff durch diese Kombination auf bis zu 28 % bei vier der fünf kolorektalen Karzinomzelllinien. Die Dreifachkombination wies einen gleichstarken bzw. stärkeren antiproliferativen Effekt auf als das Chemotherapeutikum 5-FU und zwar ebenfalls bei 5 % und 1 % Sauerstoff. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zum antiproliferativen Effekt von Natriumoxamat, Galloflavin (beides LDH-Inhibitoren) und Reversan (MRP1-Inhibitor) in vitro lassen den Schluss zu, dass das Konzept der Arbeit, einen antiproliferativen Effekt auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen zu induzieren, grundsätzlich bestätigt wurde. Auch löste die gemeinsame Hemmung von LDH und MRP1 einen teilweise stärkeren antiproliferativen Effekt aus als 5-FU. Weitere Untersuchungen sind aber ohne Frage nötig, um die molekularen Interaktion zwischen LDH und MRP1 sowie ihrer Inhibition im Detail zu verstehen. N2 - The aim of the present study was to investigate the antiproliferative effect of the two lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors sodium oxamate and galloflavin and the MRP1 inhibitor reversan at different oxygen concentrations in vitro. The inhibitors were used individually and in combination. In addition, the antiproliferative effect of the three inhibitors was compared with the antiproliferative effect of 5-FU. The concept of this study is based on similarities between LDH and MRP1 in malignant cells: their overexpression by numerous tumors; their contribution to chemoresistance and their expression in hypoxia. In addition, the ATP necessary for the function of MRP1 is mainly formed in malignant cells by an increased turnover of the hyperactive glycolysis, which also depends on the LDH activity. Thus, a combined inhibition of both targets appears to inhibit tumor cell proliferation effectively. Since hypoxic or anoxic conditions prevail in large parts of solid tumors, the efficacy of the three inhibitors was also investigated at 5% and 1% oxygen, which are considered to be physiological for solid tumors. The most important results of the study are that both sodium oxamate and galloflavin, as well as reversan trigger an antiproliferative effect in colorectal carcinoma cells, even in the presence of tumor physiological oxygen concentrations. For example, the pro-portion of viable cells decreased up to 45% with sodium oxamate or galloflavin and up to 60% with reversan, even at 5% and 1% oxygen compared to untreated control cells. Different combinations of sodium oxamate, galloflavin and reversan resulted in en-hanced antiproliferative effects, which were also demonstrated at tumor physiological oxygen concentrations. The strongest antiproliferative effects were observed with the triple combination of galloflavin, sodium oxamate and reversan. In this combination, the proportion of viable cells decreased to 28% at 1% oxygenation in four of the five colorectal carcinoma cell lines. The triple combination caused an antiproliferative effect that was equal to or even more potent than the antiproliferative effect of the chemotherapeutic agent 5-FU also at 5% and 1% oxygen. The results of this study on the antiproliferative effect of sodium oxamate, galloflavin (both LDH inhibitors) and reversan (MRP1 inhibitor) in vitro seems to confirm the aim of the study, which was to induce an antiproliferative effect even in tumor physiologi-cal oxygen concentrations. In part, the combined inhibition of LDH and MRP1 caused a stronger antiproliferative effect than 5-FU. However, further investigations are neces-sary to comprehend the molecular interaction between LDH and MRP1 as well as its inhibition in detail. KW - Lactatdehydrogenase KW - 5-FU KW - Multidrug-Resistance-Related Proteine KW - Inhibition KW - Metabolismus KW - Tumorzellen KW - Tumormetabolismus KW - Chemoresistenz KW - tumorspezifische Therapie KW - Intratumorale Heterogenität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156051 ER - TY - THES A1 - Hahn, Niklas T1 - Auswirkungen physiologischer Konzentrationen von Beta-Hydroxybutyrat auf vaskuläre Endothelzellen T1 - Effects of physiological concentrations of Beta-Hydroxybutyrate on vascular endothelial cells N2 - Die endotheliale Dysfunktion beatmeter Intensivpatienten stellt ein signifikantes klinisches Problem dar. Flüssigkeitsaustritte durch die Gefäßwand können zur Bildung von lebensbedrohlichen Ödemen führen. Forschungsergebnisse zeigen einen Einfluss der lokalen Sauerstoffkonzentration sowie der Stoffwechsellage auf die endotheliale Zellhomöostase sowie die Angiogenesekapazität. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss unterschiedlicher Sauerstoffkonzentrationen sowie der Exposition gegenüber Ketonkörpern auf die Expression zentraler Stoffwechselenzyme, die Freisetzung von Zytokinen, die endotheliale Migrations- und Angiogenesekapazität sowie die Freisetzung von Angiogenesefaktoren an kultivierten humanen Nabelschnurendothelien (HUVEC) untersucht. Unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen führten zu keiner wesentlichen Änderung der mRNA- oder Proteinexpression von Stoffwechselenzymen. Im Hinblick auf die Zytokinfreisetzung zeigten sich hingegen deutliche Expressionsänderungen unter Hypoxie bzw. Hyperoxie, welche jedoch in der Zusammenschau kein eindeutig proangiogenetisches Profil zeigten. Hypoxie und Hyperoxie sowie die Exposition gegenüber Ketonkörpern (β-Hydroxybutyrat) verlangsamten die endotheliale Zellmigration; im Gegensatz hierzu führte die Ketose im Angiogeneseassay zu einer signifikant erhöhten Gefäßdichte und Anzahl an Verzweigungspunkten, einhergehend mit erhöhter Freisetzung des potenten Angiogenesefaktors Angiopoietin-1. Somit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine ketogene Stoffwechsellage – mutmaßlich über eine gesteigerte endotheliale Zellproliferation – zu einer gesteigerten Angiogenese führt, wogegen eine Änderung der Sauerstoffkonzentration im Modell keine eindeutig positiven Effekte zeigte. Eine physiologische Ketose könnte somit bei Intensivpatienten der Entstehung einer endothelialen Dysfunktion mit Entwicklung eines Capillary-leak-Syndroms entgegenwirken. N2 - The endothelial Dysfunction of respirated Intensiv Care Patients poses a significant clinical Problem. Vascular leaks may cause life threatening edemas. Results of the research show an influence of the local oxygen concentration as well as the metabolism situation on endothelial homöostase and Angiogenesis. This work researched the influence of different Oxygen konzentrations and the Exposition of Ketone-bodies on the Expression of different metabolism enzymes, the Emission of zytokines, the endothelial Migration- and Angiogenese capacity as well as the Emission of Angiogenesefactors in HUVEC Cells. KW - Ketonkörper KW - Angiogenese KW - Endothelzelle KW - Beta-Hydroxybutyrat KW - Angiogenese KW - Capillary leak Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157286 ER - TY - THES A1 - Becker, Kathrin T1 - NK-Zell-vermittelte Dedifferenzierung von Brustkrebszellen als neuer Resistenzmechanismus T1 - NK Cell mediated dedifferentiation of breast cancer cells as a new resistance mechanism N2 - Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk für die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalität von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen. Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-Überstand führte zu keiner wesentlichen Veränderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen könnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion übrig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein. Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberflächenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molekülen auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen lässt auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen. Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Phänotyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adhäsionsmoleküls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-auslösenden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen für eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen. Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen für die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abhängig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten. Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein überdurchschnittlich gutes Überleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape“ beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenität gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden. Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes“ von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beiträgt. Ein zusätzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen über die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schlüsselrolle zu spielen. Sie könnten als Ansatzpunkt für medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern. N2 - Tumor stem cells seem to be the engine for initiation and progression of breast cancer. By their potential for unlimited proliferation, dissemination and relapse they largely determine the prognosis and mortality of breast cancer patients. This thesis shows mechanisms breast cancer (stem) cells use to escape from an immune response by NK cells. Using flow cytometry analysis, we defined a subpopulation of CD44highCD24low cells corresponding to the tumor stem cell fraction of MCF-7 breast cancer cells. Compared to the native MCF-7 cell population we observed an enrichment of tumor stem cells in vitro after co-culture with activated NK cells from healthy human donors. Incubation of breast cancer cells with NK cell supernatant resulted in no significant change, which implies that the observed NK cell-mediated enrichment of the cancer stem cell population depends on direct cell-cell contact. One possibility is that these tumor stem cells could be enriched by selection, i.e. by preferential killing of their more differentiated counterparts. Alternatively, they could arise de novo via epithelial to mesenchymal transition (EMT). A selection process was supported by data showing reduced surface expression of NK cell ligands on tumor stem cells compared to non-stem cells. The investigated breast cancer cell lines (MCF-7, SKBR 3, BT 474 and MDA MB 231) showed a distinctly regulated pattern of activating NKG2D-ligands (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3) and DNAM 1-ligands (CD112, CD155) and of MHC1-molecules on tumor stem cells and non-stem cells. The comparatively lower expression of NK cell ligands suggests a reduced vulnerability of tumor stem cells towards NK cells. However, we also showed the induction of tumor stem cells from differentiated epithelial tumor cells via EMT. Tumor cells with the phenotype CD44highCD24low arose de novo from a stem cell depleted MCF-7 tumor cell population which was then co-incubated with NK cells. Downregulation of the epithelial cell adhesion molecule E-cadherin as well as upregulation of mesenchymal markers such as the structural protein vimentin, the EMT-inducing transcription factors Slug, Snail and Twist and the stem cell-typical transcription factors Oct4, KLF4 and cMyc on mRNA level indicate an EMT-triggered induction of tumor stem cells after co-culture of MCF-7 with NK cells. We also found that the direct contact between tumor cells and non-lytic NK cells is of vital importance for the induction of tumor stem cells. These cell-cell interactions appeared to depend on NKG2D and DNAM-1 and to include a consecutive stem cell induction via EMT. As the proportion of tumor stem cells after co-culture of native MCF-7 cells and NK cells was almost twice the number of stem cells arisen from an equally treated stem cell depleted fraction we can assume that an above-average survival of tumor stem cells due to selection stress can also contribute to immune escape. Regarding their clonogenicity we noticed no difference between pre-existent and induced tumor stem cells. Both fractions possessed the ability to generate new colonies of similar quantity. Thus, we showed that upon exposure to NK cells EMT-triggered induction considerably contributes to the enrichment of breast cancer stem cells. An additional process of stem cell selection seems to be realistic. Interactions of the NK cell receptors NKG2D and DNAM 1 and its ligands on tumor cells respectively seem to play a key role. The recognition that de-differentiation may represent a previously unrecognized immune escape mechanism of breast cancer cells could serve as a starting point for medical interventions, with the aim of preventing stem cell accumulation in breast cancer and thus improving the prognosis of breast cancer patients. KW - Brustkrebs KW - Natürliche Killerzelle KW - Resistenz KW - Stammzelle KW - Dedifferenzierung KW - Tumorstammzellen KW - Induktion KW - Selektion KW - NKG2D / DNAM-1 KW - Cancer stem cells Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159885 ER - TY - THES A1 - Demirhan, Attila T1 - Korrelation zwischen blutrheologischen Parametern und Blutkörper-Indizes von Erythrozyten bei gesunden Frauen vor elektiven gynäkologischen Eingriffen T1 - Correlation between Blood Rheological Properties and Red Blood Cell Indices in Healty Women befor gynecological elective interventions N2 - Die vorliegende Arbeit quantifiziert die Korrelationen zwischen blutrheologischen Parametern und Erythrozyten-Indizes an einem repräsentativen und gut definierten Kollektiv gesunder Frauen im Vorfeld eines elektiven gynäkologischen Eingriffes. Gemäß der erhobenen Resultate besteht bei 286 gesunden Frauen mittleren Alters zwischen der Verformbarkeit, dem MCV und dem MCH der Erythrozyten eine statistisch signifikante Korrelation, die in Gegenwart hoher Scherkräfte an Ausprägung zunimmt. Gleichzeitig vermindert sich mit zunehmender MCHC die Erythrozytenverformbarkeit stetig und statistisch signifikant, wobei dieser Effekt am deutlichsten in Gegenwart hoher Scherkräfte, wie diese beispielsweise in den Kapillaren der Endstrombahn anzunehmen sind, nachweisbar ist. N2 - The physiological association between blood rheological parameters and red blood cell indices was investigated in otherwise healthy unselected women prior to elective gynaecological surgery. In a total of 286 healthy women was the RBCdeformability statically significantly positive correlated with MCV and MCH but statically significantly inversely correlated with MCHC. The correlation between RBC Indices and RBC deformability was most remarkable during moderate shear force exposure. KW - Red cell deformability KW - Verformbarkeit KW - Erythrozyten Verformbarkeit bei gesunden Frauen KW - Erythrocyte deformability in Healthy Women Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155633 ER - TY - THES A1 - Duch, Tabea T1 - Die Bedeutung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten in der Fertilitätsprotektion von Frauen während einer zytotoxischen Therapie: eine prospektive Kohortenstudie T1 - Gonadotropin-releasing-hormone agonists in the protection of fertility of women undergoing cytotoxic therapy: a prospective cohort study N2 - Eine Chemotherapie-induzierte Infertilität bedingt bei vielen betroffenen Patientinnen eine verminderte Lebensqualität sowie eine erhebliche psychische Belastung. Daher ist die Forschung an verschiedenen Maßnahmen der Fertilitätsprotektion von Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter, die eine zytotoxische Therapie benötigen, von großer Bedeutung. Bislang gibt es keine ideale Methode der Ovarprotektion während einer gonadotoxischen Therapie. Nicht-medikamentöse Maßnahmen zum Fertilitätserhalt haben den Nachteil der Invasivität und des hierzu häufig notwendigen Zeitfensters von mindestens zwei Wochen. Außerdem bleiben die Kryokonservierung von Ovargewebe, die In-vitro-Maturation und die Kryokonservierung von unreifen Oozyten bislang aufgrund der geringen Erfahrung nur experimentell. Bezüglich der Wirksamkeit einer medikamentösen Fertilitätsprotektion mittels GnRH-Agonisten bleibt die Evidenz kontrovers. Anhand der hier vorgestellten prospektiven Kohortenstudie mit 116 prämenopausalen Chemotherapie-Patientinnen im Alter von 13‑40 Jahren sollte die Wirksamkeit einer Fertilitätsprotektion mittels GnRH-a überprüft werden. Bei der Beurteilung der ovariellen Reserve lag der Fokus auf der Bestimmung des Anti-Müller-Hormons, welches nach aktueller Evidenz die ovarielle Reserve am genausten wiederspiegelt, jedoch bisher nur in wenigen Studien zu dieser Thematik untersucht wurde. In unserem Patientenkollektiv waren die erhobenen Fertilitätsparameter (Zyklus und serologische Marker: AMH, FSH, E2) nach der Chemotherapie im Vergleich zu vorher größtenteils signifikant verändert, entsprechend einer verminderten ovariellen Reserve. Die Anti-Müller-Hormon-Serumspiegel waren im Gesamtkollektiv nach der Chemotherapie signifikant gesunken (p < 0,001) und die FSH-Serumspiegel waren signifikant angestiegen (p = 0,023). Ferner hatten nach der Chemotherapie nur noch 61,3 % der Patientinnen einen regelmäßigen Zyklus, im Gegensatz zu 100 % vor der Chemotherapie. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass in unserem Patientenkollektiv trotz der GnRH-a-Therapie die Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten ovariellen Insuffizienz nicht verhindert werden konnte. Besondere Berücksichtigung bei der Auswertung der Ergebnisse fanden der Einfluss des Alters und des Body-Mass-Index sowie die Verwendung einer hormonellen Konzeption auf die Fertilitätsparameter. Aufgrund der hohen Zahl an Drop-outs (n = 81) sind die Ergebnisse dieser Studie jedoch nur eingeschränkt generalisierbar. Auch wäre der Vergleich mit einer Kontrollgruppe von größerer Aussagekraft gewesen. Eine mögliche Erklärung für die weiterhin kontroverse Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion ist die schlechte Vergleichbarkeit der bisher durchgeführten Studien. Dies liegt unter anderem an den heterogenen Patientengruppen (Erkrankungsart, Therapieart und -dosis, Altersunterschied), den unterschiedlichen Definitionen ovarieller Insuffizienz, den teilweise sehr kurzen Follow-up-Zeiträumen sowie daran, dass der Großteil der Studien bislang nicht Placebo-kontrolliert durchgeführt wurde. Insgesamt besteht daher der Bedarf an weiteren randomisiert-kontrollierten Studien mit großen Patientenkollektiven und genauen Methoden der Beurteilung der ovariellen Reserve, idealerweise mittels AMH-Wert-Bestimmung kombiniert mit der sonographischen Ermittlung der Anzahl antraler Follikel (AFC). In der klinischen Praxis wird die Anwendung von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion aufgrund der unklaren Datenlage nur in Kombination mit anderen Maßnahmen empfohlen. N2 - Due to improving overall survival in cancer patients long-term side effects of chemotherapy are becoming more important. Gonadotoxicity is a severe side-effect of many cytotoxic therapies. We designed a prospective cohort study to test whether GnRH-a have a protective effect on fertility in women during chemotherapy. To evaluate fertility we used anti-mullerian-hormone (AMH) levels. Furthermore we investigated on possible factors influencing hormone levels (BMI, hormonal contraceptives). In our cohort study (n=116) there was no protective effect of GnRH-a on fertility in women undergoing cytotoxic therapy. There was also no effect of contraceptives or BMI on AMH-levels. However, we had a very large drop out rate (68,8%) To evaluate the protective effect of GnRH on the ovaries and possible influencing factors on AMH, more large RCT’s with long-term follow up are needed. KW - Fertilitätsprotektion KW - Fertilität KW - Chemotherapie KW - Gonadotropin-Releasinghormon-Analoga KW - GnRH-Agonisten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150786 ER - TY - THES A1 - Künzel, Elena Carolin T1 - Zeitliche Untersuchung von Adipositas-Prävalenz und assoziierten Risikofaktoren während der Schwangerschaft T1 - Prevalence and Associated Risk Factors for Obesity During Pregnancy Over Time N2 - Einleitung: Die steigende Prävalenz adipöser Menschen führt weltweit zu einer relevanten Morbidität, die auch junge Frauen im geschlechtsreifen Alter betrifft. Damit gerät der Themenkomplex Adipositas und assoziierte Komplikationen auch im Hinblick auf die Versorgung Schwangerer in den Fokus. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Adipositasprävalenz und hiermit assoziierte maternale und fetale Risikofaktoren zwischen 2006 und 2011 in einem lokalen Kollektiv zu untersuchen. Material und Methoden: Die retrospektive Analyse umfasste alle maternalen und fetalen Daten von Patientinnen, die 2006 und 2011 an der Universitätsfrauenklinik Würzburg von einem Einling entbunden wurden. Die deskriptive Statistik umfasste die Prävalenz von Adipositas und Gewichtszunahme, maternale Risikofaktoren, Schwangerschaftskomplikationen und fetales Outcome. Ergebnisse: Unsere Analyse umfasste 2838 Patientinnen mit Einlingsgraviditäten, die in den Jahren 2006 (n=1292) und 2011 (n=1545) an der Uniklinik Würzburg entbunden haben. Es zeigte sich, dass weder der initiale BMI noch die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft zwischen 2006 und 2011 signifikant anstiegen. Die Mehrheit der übergewichtigen (71%) oder adipösen (60,4%) Patientinnen überstieg die empfohlene Gewichtszunahme. Die Prävalenz von adipositasassoziierten Erkrankungen wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie stiegen signifikant an und waren mit einem hohen initialen BMI assoziiert. Während Übergewichtigkeit nicht mit einer Terminüberschreitung assoziiert war, wurden adipöse Patientinnen signifikant häufiger per Sectio caesarea entbunden. Das Geburtsgewicht war 2011 signifikant höher als 2006, wobei keine signifikanten Änderungen im fetalen Outcome dargestellt werden konnten. Schlussfolgerung: Es gibt einen Trend zu vermehrter Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Assoziierte Risikofaktoren wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie sind erhöht. N2 - Objective: To compare prevalence and associated risk factors of obesity during pregnancy in 2006 and 2011 Study Design: Maternal and fetal records of women who delivered at the University of Wuerzburg after a 5-year-period (2006 and 2011) were retrospectively analyzed concerning the prevalence of obesity and associated maternal and fetal complications Results: Our analyses included 2838 mothers with singleton pregnancies who delivered in 2006 (n=1293) or 2011 (n=1545) in our department. We observed that neither pre-pregnancy BMI nor weight gain increased significantly over time. But especially the majority of all included overweight (71%) or obese (60.4%) mothers gained more weight than recommended by the Institute of Medicine (IOM). Obesity-associated illnesses such as gestational diabetes and pre-existing hypertension increased significantly over time and were shown to be associated with high pre-pregnancy BMI as well as preeclampsia and gestational hypertension. Obesity was not associated with prolonged pregnancy but was significantly associated with cesarean section. Fetal birth weight was significantly increased in 2011 when compared to 2006, while fetal outcome for term infants did not seem to be impaired by maternal overweight or obesity. Conclusion: There is a trend to increasing weight gain during pregnancy and a majority of mothers especially those with a high pre-pregnancy BMI exceed weight gain recommendations. Associated risk factors such as gestational diabetes, hypertension and delivery by cesarean section are increased. KW - Fettsucht KW - Gestationsdiabetes KW - Eklampsie KW - Gestationsdiabetes KW - IOM-Kriterien KW - Adipositas KW - Kaiserschnitt KW - Makrosomie KW - gestational diabetes KW - obesity KW - Weight Gain During Pregnancy KW - macrosomia KW - cesarean section Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155544 ER - TY - THES A1 - Bruttel, Valentin Stefan T1 - Soluble HLA-G binds to dendritic cells which likely suppresses anti-tumour immune responses in regional lymph nodes in ovarian carcinoma T1 - Lösliches HLA-G wird von dendritischen Zellen gebunden, was beim Ovarialkarzinom zur Hemmung von Immunraktionen in regionalen Lymphknoten führen kann N2 - Zusammenfassung Einleitung HLA-G, ein nicht-klassisches HLA bzw. MHC Klasse Ib Molekül, kann sowohl als membrangebundenes als auch als lösliches Molekül verschiedenste Immunzellpopulationen effektiv inhibieren. Unter physiologischen Bedingungen wird HLA-G vor allem in der Plazenta exprimiert, wo es dazu beiträgt den semiallogenen Embryo vor einer Abstoßung durch das mütterliche Immunsystem zu beschützen. Außerdem wird HLA-G in einer Vielzahl von Tumoren wie zum Beispiel in Ovarialkarzinomen überexprimiert. Ziel dieser Arbeit war es besonders die Rolle von löslichem HLA-G im Ovarialkarzinom und die Expression von HLA-G in verschiedenen Subtypen des Ovarialkarzinoms genauer zu untersuchen. Ergebnisse Anhand eines Tissue Microarrays wurde bestätigt dass HLA-G unter physiologischen Bedingungen nur in sehr wenigen Geweben wie Plazenta oder Testes exprimiert wird. Außerdem wurden erstmals auch im Nebennierenmark hohe Expressionslevel detektiert. Im Gegensatz zur physiologischen Expression wurde HLA-G in serösen, muzinösen, endometrioiden und Klarzellkarzinomen und somit in Tumoren aller untersuchten Subtypen des Ovarialkarzinoms detektiert. Am häufigsten war HLA-G in hochgradigen serösen Karzinomen überexprimiert. Hier konnte gezeigt werden dass auf Genexpressionslevel in Ovarialkarzinomen die Expression des immunsuppressiven HLA-G mit der Expression von klassischen MHC Molekülen wie HLA-A, -B oder -C hochsignifikant korreliert. Außerdem konnte in Aszitesproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen hohe Konzentrationen von löslichem HLA-G nachgewiesen werden. Auch auf metastasierten Tumorzellen in regionalen Lymphknoten war HLA-G nachweisbar. Überraschenderweise wurde aber besonders viel HLA-G auf Dendritischen Zellen in Lymphknoten detektiert. Da in Monozyten und Dendritischen Zellen von gesunden Spendern durch IL-4 oder IL-10 im Gegensatz zu Literatur keine Expression von HLA-G induzierbar war, untersuchten wir ob Dendritische Zellen lösliches HLA-G binden. Es konnte gezeigt werden, dass besonders Dendritische Zellen die in Gegenwart von IL-4, IL-10 und GM-CSF aus Monozyten generiert wurden (DC-10) effektiv lösliches HLA-G über ILT Rezeptoren binden. In Abhängigkeit von ihrer Beladung mit HLA-G hemmen auch fixierte DC-10 Zellen noch die Proliferation von zytotoxischen CD8+ T Zellen. Zudem wurden regulatorische T Zellen induziert. Schlussfolgerungen Besonders in den am häufigsten diagnostizierten hochgradigen serösen Ovarialkarzinomen ist HLA-G in den meisten Fällen überexprimiert. Durch die Expression immunsuppressiver MHC Klasse Ib Moleküle wie HLA-G können wahrscheinlich auch Tumore wachsen, die noch klassische MHC Moleküle exprimieren und aufgrund ihrer Mutationslast eigentlich vom Immunsystem erkannt und eliminiert werden müssten. Lösliches HLA-G könnte zudem lokal Immunantworten gegen Tumorantigene unterdrücken indem es an Dendritische Zellen in regionalen Lymphknoten bindet. Diese Zellen präsentieren nomalerweise zytotoxischen T Zellen Tumorantigene und spielen daher eine entscheidende Rolle in der Entstehung von protektiven Immunantworten. Mit löslichem HLA-G beladene Dendritische Zellen hemmen jedoch die Proliferation von CD8+ T Zellen und induzieren regulatorische T Zellen. Dadurch könnten Ovarialkarzinome “aus der Ferne” auch in metastasenfreien Lymphknoten die Entstehung von gegen den Tumor gerichteten Immunantworten unterdrücken. Dieser erstmals beschriebene Mechanismus könnte auch in anderen malignen Erkrankungen eine Rolle spielen, da lösliches HLA-G in einer Vielzahl von Tumorindikationen nachgewiesen wurde. N2 - Abstract Background HLA-G is a non-classical MHC class I molecule which exerts strong immunosuppressive effects on various immune cells. Several membrane-bound and soluble isoforms are known. Physiologically, HLA-G is predominantly expressed in the placenta, where it contributes to protecting the semi-allogeneic embryo from rejection by the maternal immune system. However, HLA-G is also often upregulated during tumourigenesis, such as in ovarian cancer. The aim of this thesis is to investigate how soluble HLA-G may contribute to local immunosuppression in ovarian carcinomas, and to characterize HLA-G expression in different ovarian carcinoma subtypes and metastases. Results As reported by others, physiological HLA-G expression is restricted to few tissues, such as placenta and testes. Here, HLA-G was also detected in the medulla of the adrenal gland. In contrast, HLA-G expression was frequently detected in tumours of all assessed subtypes of ovarian carcinomas (serous, mucinous, endometrioid and clear cell). Highest expression levels were detected in high-grade serous carcinomas. In primary tumours, expression of HLA-G correlated with expression of classical MHC class I molecules HLA-A, -B and -C. Surprisingly, high levels of HLA-G were also detected on dendritic cells in local lymph nodes. As no expression of HLA-G was inducible in monocytes or dendritic cells from healthy donors in response to IL-10 or IL-4, we speculated that tumour-derived soluble HLA-G might be transferred to dendritic cells via the lymphatic system. Accordingly, high levels of tumour-derived soluble HLA-G were detected in ovarian cancer ascites samples. In vitro, dendritic cells expanded in the presence of IL-4, IL-10 and GM-CSF (DC-10) were particularly prone to binding high amounts of soluble HLA-G via ILT receptors. Furthermore, HLA-G loaded DC-10 cells inhibited the proliferation of CD8 effector cells and induced regulatory T cells, even when the DC-10 cells had been fixed with paraformaldehyde. Conclusion The immunosuppressive molecule HLA-G is overexpressed in high-grade serous ovarian carcinomas, which account for the majority of ovarian cancers. In particular tumours with a high mutational burden and intact expression of classical, immunogenic MHC class Ia molecules may use HLA-G to escape from immunosurveillance. Additionally, tumour-derived soluble HLA-G may inhibit adaptive immune responses by binding to dendritic cells in local lymph nodes. Dendritic cells usually play a decisive role in the initiation of adaptive anti-tumour immune responses by presenting tumour antigens to cytotoxic T cells. In contrast, dendritic cells loaded with soluble HLA-G inhibit the proliferation of effector T cells and promote the induction of regulatory T cells. Thus, soluble HLA-G that is transferred to dendritic cells via lymphatic vessels may enable ovarian carcinomas to remotely suppress anti-tumour immune responses in local lymph nodes. This novel immune-escape mechanism may also exist in other solid tumours that express HLA-G. KW - HLA-G KW - HLA-G KW - Dendritische Zelle KW - Eierstocktumor KW - ovarian cancer KW - ovarian carcinoma KW - transfer KW - dendritic cells KW - immune escape Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127252 ER - TY - THES A1 - Montalbán del Barrio, Itsaso T1 - Immunosuppressive role of adenosine produced by ectonucleotidases CD39 and CD73 in ovarian cancer, tumor associated macrophages and the host immune system T1 - Immunosuppressive Rolle von Adenosine produziert von Ectonukleotidasen CD39 und CD73 in Eierstockkrebs, Tumor assoziierten Makrophagen und den Wirtsimmunsystem N2 - Eierstockkrebs ist der Tumor mit der schlechtesten Heilungsprognose unter allen gynäkologischen Malignomen. Allein in Deutschland verursacht er über 6000 Tote pro Jahr. Patienten mit Ovarialkarzinom zeigen erst in einem sehr fortgeschrittenen Stadium charakteristische Symptome. Die einzig möglichen Behandlungsmethoden sind dann die operative Tumorentfernung und die Verabreichung von platinbasierter Chemotherapien sowie von Anthrazyklinen. Da die aktuelle 5-Jahres-Überlebensrate lediglich 20-40% beträgt, besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen. Seit herausgefunden wurde, dass immunologische Parameter das Überleben der Patienten beeinflussen, ist Immuntherapie zu einer der vielversprechendsten Behandlungsarten des Eierstockkrebs geworden. Das Ziel unserer Forschung ist die Überwindung der Immunevasion des Tumors durch ein Verhindern der immun-unterdrückenden Mechanismen des Tumors. Im Speziellen befasst sich diese Arbeit mit dem Einfluss von Adenosin, das durch die Ectonukleotidasen CD39 und CD73 in der Mikroumgebung des Tumors gebildet wird. Die CD39- und CD73-Expression der Zellen führt zu Immunosuppression da diese Ectonukleotidasen immun-stimulierendes, extrazelluläres ATP in immunsuppressives Adenosin umwandeln. Dies wurde zuerst als Effektormechanismus für regulatorische T-Zellen beschrieben, kann aber auch im Tumormikromilieu von Bedeutung sein. Mit dem Wissen, dass Tumorzellen von Eierstockkrebs-Patientinnen große Mengen der ATP-unterdrückenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden, analysierten wir die adenosinvermittelte Unterdrückendung von Immunantwortenin der Mikroumgebung der Tumorzellen. Im Vergleich zu regulatorischen T Zellen konnten wir bei Eierstockkrebs-Zelllinien und bei aus Aszites gewonnenen Krebszellen eine 30- bis 60-fache Adenosinproduktion messen. Um diesen mutmaßlichen Immunevasions-Mechanismus zu bestätigen, untersuchten wir seine Auswirkungen auf mehrere Immunzellenpopulationen. CSFE-basierte Experimente zeigten zum Beispiel eine Hemmung der CD4+ T-Zell-Proliferation durch Adenosin, welches von Eierstockkrebs-Zellen produziert wurde. In diesem Zusammenhang haben wir auch eine in-vitro Methode entwickelt, mit der wir die Beeinflussung von Makrophagen durch Eierstockkrebszellen analysieren und modulieren konnten. Neben seiner suppressiven Wirkung übt Adenosin auch chemotaktische Effekte auf menschliche Monozyten aus und lockt wahrscheinlich myeloide Vorläuferzellen zum Tumorgewebe. Anschließend differenzieren sich menschliche Monozyten in einer von Eierstockkrebszellen geformten Mikroumgebung zu M2 Makrophagen oder tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs), die ihrerseits erhebliche Mengen der Adenosin-produzierenden Ectonukleotidasen CD39 und CD73 bilden. Während wir die Regulierung der Ectonukleotidasen-Expression untersuchten, entdeckten wir auch, dass klinisch genutzte Techniken zur Behandlung von Eierstockkrebs (zum Beispiel die Anwendung von Doxorubicin oder Bestrahlung) in vitro das CD73- und CD39-Level von Eierstockkrebs- und Immunzellen beeinflussen. In dieser Studie zeigen wir, wie dieser behandlungsbedingte Wechsel des ATP/Adenosine-Verhältnisses die Effektorfunktion verschiedener Immunzellen moduliert. Darüber hinaus untersuchen wir den potentiellen Vorteil von klinisch verfügbaren, niedermolekularen Inhibitoren für CD39 und CD73, die die Immunsuppression in der Mikroumgebung des Tumors partiell aufheben könnten, und die vor allem in Kombination mit gängigen Behandlungsschemata von großem Interesse sein könnten. N2 - Ovarian cancer (OvCa) is the tumor with the most unfavourable prognosis among all gynaecological malignancies causing more than 6000 deaths per year in Germany alone. Patients with OvCa show symptoms at very advanced stages of tumor progression when the only available treatments consist on tumor debulking surgery and administration of platinum based chemotherapeutics and anthracyclins. There is an urgent need to develop new therapeutical strategies since the actual 5 year survival rate of OvCa patients does not exceed 20-40%. Immunotherapy is a promising approach for treatment of ovarian cancer, since it has been observed that immunological parameters can influence the outcome of the patient. The aim of our research is to overcome tumor immune escape by counteracting the immunosuppressive mechanisms developed by the tumor. In particular, this work studies the influence of adenosine generated by the ectonucleotidases CD39 and CD73 in the tumor microenvironment. Cellular expression of CD39 and CD73 contributes to immunosupression as these ectonucleotidases convert immune-stimulatory extracellular ATP into immunosuppressive adenosine. This was primarily described as effector mechanism for regulatory T cells, but may also be important in the tumor microenvironment. Having found that tumor cells from OvCa-patients express high levels of ATP-depleting ectonucleotidases CD39 and CD73 we set out to investigate a potential immunosuppressive mechanism via adenosine production in the tumor microenvironment. We could measure 30-60 times higher adenosine production by OvCa cell lines and ascites-derived cancer cells as compared to physiological normal conditions. To confirm this putative immune escape mechanism we investigated its effect on several immune cell populations. CFSE-based assays, for example, showed an inhibition of CD4+ T cell proliferation by OvCA cell-derived adenosine. In this context, we have further established an in-vitro assay, where OvCa cells modulate the function of macrophages towards a M2 or tumor associated (TAM) phenotype. Together with the phenotype modulation adenosine exerts chemotactic effects on human monocytes and is thus likely to attract myeloid precursor cells towards the tumor tissue. Moreover, in a microenvironment that is shaped by OvCa cells, human monocytes differentiate into M2 macrophages or TAMs which themselves express significant levels of the adenosine-generating ectonucleotidases CD39 and CD73. Investigating the regulation of ectonucleotidase expression, we also observed that approaches clinically used to treat OvCa (namely application of doxorubicine or irradiation) influence CD73 and CD39 levels of OvCa and immune cells in vitro. In this study we show how this treatment-induced change in the ATP/adenosine ratio modulates the effector function of different immune cells. Furthermore, we investigate the potential benefit of clinically available small molecule inhibitors for CD39 and CD73 that could relieve immunosuppression in the tumor microenvironment especially in combination with common treatment regimes. KW - Eierstockkrebs KW - CD39 KW - CD73 KW - Adenosin KW - Immunsuppression Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133268 ER - TY - THES A1 - Hummel, Jonas Florian T1 - Hüllproteine endogener Retroviren interferieren mit der allostimulatorischen Aktivität dendritischer Zellen T1 - Human endogenous retrovirus envelope proteins target dendritic cells to modulate T-cell activation N2 - Das humane Genom besteht zu ungefähr 8 % aus humanen endogenen Retroviren (HERVs), jedoch sind viele aufgrund von Mutationen oder Deletionen nicht mehr funktionell. Trotzdem wurden funktionelle HERV-Proteine gefunden, welche offene Leserahmen (ORFs) besitzen und für funktionelle Hüll-Glykoproteine wie z.B. Syncytin-1, Syncytin-2 und HML-2 kodieren. Diese HERV-Hüllproteine beinhalten eine suppressive Domäne (SU) und induzieren möglicherweise eine Immunsuppression diverser Immunzellen während einer gesunden Schwangerschaft. In dieser Arbeit wurden spezifisch die modulatorischen Eigenschaften verschiedener HERVHüllproteine (Syncytin-1, -2 und HML-2) auf Immunzellen untersucht. Wir konnten zeigen, dass die HERV-Bindungsrezeptoren ASCT-1, -2 und MFSD2A auf der Oberfläche von T-Zellen und DCs exprimiert werden. Für funktionelle Experimente wurden HERV-Hüllproteine transgen in CHO-Zellen exprimiert, die als Effektorzellen in Ko-Kultur- Systemen verwendet wurden. Es konnte keine Hemmung der PMA/Ionomycin-stimulierten T-Zell-Proliferation durch die Effektorzellen gefunden werden. Darüber hinaus beeinträchtigten die Effektorzellen nicht die Expression von Reifungsmarkern auf DCs nach LPS-Aktivierung, induzierten jedoch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL- 12 und TNF-α. Dagegen inhibierten die konstitutiv HERV-Hüllprotein-exprimierenden Chorionkarzinom-Zelllinien BeWo und JEG die PMA/Ionomycin-stimulierte T-Zell- Proliferation sehr effektiv. Die Chorionkarzinom-Zelllinien hatten ebenfalls keinen Einfluss auf die phänotypische LPS-DC-Reifung, modulierten aber die LPS-DC-Zytokin-Antwort sehr effektiv zu einem suppressiven Profil durch eine Inhibition der pro-inflammatorischen Zytokine IL-12 und TNF-α sowie einen Anstieg von anti-inflammatorischem IL-10. BeWound JEG-Zellen, aber auch HERV-Hüllprotein-exprimierende Effektorzellen verändern die durch LPS-DC-stimulierte allogene T-Zell-Proliferation. Dies war mit einer verringerten Bildung von DC/T-Zell-Konjugaten sowie mit einer Hemmung der IFN-γ-Sekretion und der Ca2+-Mobilisation dieser T-Zellen assoziiert. Des Weiteren wurden eine reduzierte p-Tyrosin- Akkumulation und kein Ausschluss des F-Aktin-Signals in der immunologischen Synapse, der Kontaktstelle dieser DC/T-Zell-Konjugate, gefunden. Zusammenfassend lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HERV-Hüllproteine die T-Zell- Proliferation nicht direkt beeinflussen, sich aber modulierend auf DCs auswirken und dadurch mit deren allogene T-Zell-Proliferation interferieren. N2 - Human endogenous retroviruses (HERVs) comprise about 8 % of the human genome but many are not functional due to mutations or deletions. However, some HERVs have been reported to harbor open reading frames (ORFs) and are coding for functional envelope (env) glycoproteins (Syncytin-1, Syncytin-2 and HML-2). These HERV env glycoproteins have suppressive domains (SU) and may modulate immune cells especially in the placenta where they are highly expressed. In this work, we investigated the ability of different HERV envs (Syncytin-1, -2 and HML-2) to modulate immune cell function. We showed that HERV binding receptors ASCT-1, -2 and MFSD2A are expressed by T-cells and DCs. For functional analysis, HERV envs were transiently expressed in CHO-cells which were then used as effector cells for co-culture assays. We demonstrated that HERV env expressing CHO effector cells did not significantly inhibit PMA/Ionomycin stimulated T-cell proliferation, and did not prevent phenotypic maturation of DCs in response to LPS. However, they did strongly augment the release of the pro-inflammatory cytokines IL-12 and TNF-α from LPS-DCs. In contrast, BeWo and JEG choriocarcinoma cell-lines constitutively expressing HERV env proteins reduced the T-cell proliferation very effectively. These celllines did not prevent phenotypic maturation of LPS-DCs, but shifted their cytokine response towards an immune suppressive profile by inhibiting the pro-inflammatory cytokines IL-12 and TNF-α and enhancing the release of the anti-inflammatory cytokine IL-10. The choriocarcinoma cell-lines and CHO effector cells inhibited the LPS-DC induced allogenic Tcell- proliferation. This was associated with a loss of DC/T-cell conjugate frequency as well as with an impairment of IFN-γ release and Ca2+ mobilization in T-cells. In addition, we observed an aberrant pattern of p-tyrosine and F-actin signal in the interface of these DC/Tcell conjugates. Altogether, these findings suggest that HERV proteins do not target T-cell activation directly, but modulate the DCs' ability to promote T-cell expansion. KW - Syncytin KW - dendritische Zelle KW - T-Lymphozyt KW - HERV KW - immunologische Synapse KW - DC/T-Zell-Konjugate KW - T-Zelle Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118964 ER - TY - THES A1 - Kurz, Antje T1 - Hemmung des PI3K-Signalweges im Ovarialkarzinom T1 - Anti-tumour activity of phosphoinositide-3-kinase antagonist AEZS-126 in models of ovarian cancer N2 - Störungen des PI3K-AKT-Signalweges treten besonders häufig in Endometrium und Ovarialkarzinomen auf. Ursache kann eine Überaktivierung von Wachstumsfaktor-Rezeptoren, Mutationen oder der Funktionsverlust von PTEN sein, was zu einer Störung der Regulation und damit zu einer Überaktivierung des PI3K-AKTSignalweges führt und so das Einleiten autophagischer Prozesse verhindert. Hierauf kommt es zu unkontrollierter Zellvermehrung, welche zur Tumorentstehung und Tumorprogression beiträgt [12][23]. Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen konnten zeigen, dass die Hemmung des PI3K-AKT-Signalweges durch den PI3K-Inhibitor AEZS-126 erfolgversprechende antiproliferative Effekte in in vitro-Modellen des Ovarialkarzinoms zeigte. In vitro konnte die niedermolekulare Pyridopyrazin-Verbindung AEZS-126 das Wachstum und die Progression von Zellen der parentalen Ovarialkarzinom-Zelllinie A2780, der daraus abgeleiteten cis-Platin-resistenten Tochterzelllinie Acis2780 und der aus einem Ovar-Adenokarzinom gewonnenen Zelllinie SKOV-3 signifikant hemmen. In Vitalitätsassays ermittelte IC50-Werte lagen im mikromolaren Bereich und zeigten konzentrationsabhängige Antitumor-Effekte. Neben den AEZS-126-abhängigen Effekten wurde auch die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die Zelllinien A2780 und Acis2780 untersucht. Es zeigten sich ebenfalls konzentrationsabhängige antiproliferative Effekte. Durch die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin konnte zusätzlich eine gesteigerte Wirksamkeit gegen die Tumorzellen erzielt werden und synergistische Effekte traten auf. ImWestern-Blot konnte nach Inkubation der Ovarialkarzinomzelllinien mit AEZS-126 durch den Einsatz von AEZS-126 eine verminderte Expression von pAKT nachgewiesen werden, welche insbesondere bei den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch die Kombination mit Rapamycin noch verstärkt wurde. Durch FACS-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Ovarialkarzinomzellen durch die Behandlung mit AEZS-126 im Wachstum gehemmt werden und unabhängig von ihrer Zellzyklusphase in den Zelltod geführt werden können. So zeigte sich in den Zellzyklusanalysen eine konzentrationsabhängige Verschiebung der Zellzahl von der G0/G1-Phase in die sub-G0-Phase, welche die Population der toten Zellen darstellt. Eine Spezifizierung des Zelltod-Mechanismuses erfolgte einerseits durch Annexin-V-FITC-FACS-Analysen und andererseits durch Vitalitätsassays mit Koinkubation von AEZS-126 mit dem Caspase-Inhibitor zVAD-fmk, dem Nekroptose-Inhibitor Necrostatin-1 und dem Nekrose-Inhibitor Necrox-2. Aus diesen Untersuchungen ging klar hervor, dass AEZS-126 in den Zelllinien A2780, Acis2780 und SKOV-3 Nekroptose induziert. Rapamycin alleine zeigte sowohl apoptotische als auch nekrotische Wirkmechanismen. Die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin führte zu einer synergistischen Wirkverstärkung, was sich in einem verstärkten Absterben der Zellen schon bei geringeren eingesetzten Konzentrationen der beiden Inhibitoren zeigte. Auch hier traten hauptsächlich nekrotische Effekte auf. Von besonderem Interesse war die Interaktion von Ovarialkarzinomzellen (A2780, Acis2780), die mit AEZS-126 vorbehandelt worden waren, mit Zellen des Immunsystems. So konnte gezeigt werden, dass AEZS-126 eine verbesserte Zelllyse der Tumorzellen durch NK-Zellen ermöglicht. Zusätzlich konnten die cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch Vorbehandlung mit entsprechende Konzentrationen des PI3KInhibitors in vergleichbarem Ausmaß wie die parentalen A2780-Zellen für die Lyse durch NK-Zellen zugänglich gemacht werden. AEZS-126 scheint auf Grund dieser Ergebnisse und der schon nachgewiesenen guten antiproliferativen Wirkung von AEZS-126 auf verschiedene Zelllinien ein geeigneter Kandidat für weiterführende in vivo-Versuche zu sein. Zusätzlich sollte erwogen werden, neben der Inhibiton des PI3K-AKT-Signalweges eine zeitgleiche Hemmung des Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweges in Betracht zu ziehen. Durch die Interaktionen der beiden Signalwege könnte es sonst bei der Inaktivierung des einen zur Aktivierung des anderen Signalweges kommen [143]. Durch eine Überexpression von pAKT durch eine PTEN-Mutation kommt es beispielsweise zur Inaktivierung von Ras und der darauf folgenden Signalkaskade, während ein erhöhtes Expressionsniveau an pAKT im PI3K-AKT-Signalweg zu einer Aktivierung von mTOR und damit zur Hemmung autophagischer Prozesse führt [23]. So kann die Phosphorylierung des Proteins p70S6K, dem Schlüsselmolekül zwischen den beiden Signalwegen, welches mTOR nachgeschaltet ist, durch Rapamycin gehemmt werden und damit zu einer erhöhten Aktivierung von AKT und ERK führen [143]. Durch die Kombinationsbehandlung mit Inhibitoren des PI3K-AKT-Signalweges, die an verschiedenen Stellen der Signalkaskade angreifen, kann, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, die Antitumorwirkung verstärkt werden. Die in dieser Arbeit untersuchten Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin zeigten bei den parentalen Ovarialkarzinom- zellen A2780 und den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen in der Kombinationsbehandlung synergistische Effekte und führten schon bei geringen Konzentrationen zu verstärkter antiproliferativer Wirksamkeit. Aus den erzielten Ergebnissen geht hervor, dass die Kombinationsbehandlung mit AEZS-126 und Rapamycin geeignet wäre, in in vivo-Experimenten weiter untersucht zu werden. N2 - Purpose Platinum resistance is the most crucial problem for treatment of ovarian cancer. There is a clinical need for new treatment strategies which overcome platinum resistance. Recently high level of AKT was shown to be involved in platinum resistance and furthermore in resistance against Natural-killer (NK)-cell mediated killing in ovarian cancer. Methods Here, we investigate the ability of the PI3K/AKT inhibitor AEZS-126 alone and in combination with rapamycin to selectively target ovarian cancer cell proliferation and survival in vitro by MTT-assays and FACS based analysis. Furthermore the mechanism of cytotoxicity is analysed by FACS based assays. The NK-killing efficiency of ovarian cancer cells with and without pre-treatment with AEZS-126 was analysed. Results AEZS-126 showed good anti-tumour activity in in vitro models of ovarian cancer. Main mechanism of cytotoxicity seems to be necroptosis which could be abrogated by co-incubation with necrostatin-1. Furthermore pre-treatment of platinum resistant cells with AEZS-126 resulted in an increased accessibility of these tumour cells for killing by NK-cells. Conclusion We demonstrated the highly efficient anti-tumour activity of AEZS-126 in in vitro models of ovarian cancer. Due to the good anti-tumour activity and the expected increase in NK-cell mediated killing even of platinum resistant tumour cells, AEZS-126 seems to be a promising candidate for clinical testing in ovarian cancer. KW - pi3k-signalweg KW - Hemmung KW - PI3K-Signalweg KW - Ovarialkarzinom Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103872 ER - TY - THES A1 - Döring, Christian T1 - Ergebnisse der gynäkologischen Descensuschirurgie unter Verwendung des GYNECARE PROLIFT® prolenemesh am Krankenhaus Agatharied T1 - Results of the gynaecological descensus surgery under application of GYNECARE PROLIFT® prolenemesh at Agatharied Hospital N2 - Ergebnisse der gynäkolgischen Descensuschirurgie unter Verwendung des GYNECARE PROLIFT® prolenemesh am Krankenhaus Agatharied Der Descensus genitalis ist eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen der Frau, im Jahr 2010 waren mehr als 316 Millionen Frauen weltweit betroffen. Es besteht ein Lebensrisiko von 11,1% für eine chirurgische Intervention für eine 80jährige Frau. Die Gründe liegen v. a. in der Anzahl vaginaler (operativer) Geburten, Adiopsitas, Z.n. Hysterektomie, Überalterung und chronisch erhöhter intraabdominaler Druck. Die klinische Symptomatik besteht aus den typischen Senkungssymptomen wie Fremdkörper- und Druckgefühl, Ulcerationen mit Blutung, Fluor, Infektionen und Schmerzen. Außerdem kann es zu anorectaler Dysfunktion und Störungen der Blasenspeicher- und entleerungsfunktion kommen. Auch werden häufig Störungen der Sexualfunktion beschrieben. Die anatomiegerechte Beckenbodendefektbehebung mittels Polypropylene-Kunststoffnetzen (GYNECARE PROLIFT® prolenemesh) über den vaginalen Zugang wird zunehmend, neben den klassischen Descensusoperationen, zur Rekonstruktion des weiblichen Beckenbodens verwendet. Anhand der prä- und postoperativen Anamnese und Untersuchung nach dem POP-Q Schema einschließlich intra- und postoperativer Veräufe sowie 4 etablierter Fragebögen (PFDI-20, PFIQ-7, PISQ-12 und PGI-C) zu subjektiven Einschränkungen durch den Descensus erfolgt die Evaluation des Erfolges der Netzimplantation und ein Vergleich mit Ergebnissen anderer Methoden der Descensuschirurgie. Ergebnisse: Netzspezifische Komplikationen wie Exposition in die Scheide, Erosion in Nachbarorgane, Schrumpfung der Netze mit Schmerzen, Auftreten einer De Novo Belastungsinkontinenz oder einer Dyspareunie wurden im vorliegenden Kollektiv deutlich seltener als in der Literatur verzeichnet. Die Netzimplantation war in 81,5% (Stadium 0 oder 1) erfolgreich, es kam in 18,5% zu einem Rezidiv. Je nach Literatur und betroffenem Kompartiment liegen die Rezidivraten nach Mesheinlage zwischen 3,5 und 46% und bei 2 bis 42,5% nach klassischen Descensusoperationen. In allen 4 Fragebögen wurde eine Verbesserung der Lebensqualität, der sexuellen Zufriedenheit und der Speicher- und Entleerungsfunktion von Blase und Darm verzeichnet, jedoch war die Netzimplantation gleichwertig mit den klassischen Senkungsoperationen. N2 - Introduction: Descensus genitalis is one of women’s most frequent benign diseases. In 2010, more than 316 Million women world-wide were affected. There’s an 11.1 % risk for an 80 year-old woman to undergo surgery within her life span. Above all, reasons lie in the number of vaginal births (including surgical intervention), hysterectomy, adipositas, high age and elevated intraabdominal pressure. Typical clinical descensus symptoms include foreign body and pressure sensation, ulceration with bleeding, fluor, infections and pain. Furthermore, anorectal dysfunction, bladder storage and emptying problems. Sexual dysfunctions are also frequently described. Apart from the usual descensus operation for the reconstruction of the female pelvic floor, implementing polypropylene mesh (GYNECARE PROLIFT® prolenemesh) through vaginal access has increasingly become an alternative. Material and methods: Success of the mesh implantation was compared with results of other methods of descensus surgery, using pre- and post-operative medical history, examination based on the POP-Q scale including intra- and post-operative developments as well as on four established questionnaires (PFDI-20, PFIQ-7, PISQ-12 and PGI-C) describing subjective restrictions caused by the descensus. Results/discussion: Mesh-specific complications, such as exposition into the vagina, erosion into adjacent organs, painful shrinking of the mesh, de novo stress incontinence or a dyspareunia were detected much less frequently in the current cohort than described in literature. Mesh implantation was successful in 81.5 % (stage 0 or 1), a recrudescence occurred in 18.5 %. Depending on the respective literature and specific cohort, the rates for recrudescence after mesh implementation lie between 3.5 and 46 %, while they range between 2 and 42.5% after usual descensus surgery. Each of the four questionnaires reported improvement of life quality, of sexual satisfaction as well as better bowel and bladder storage and emptying ability. However, results of mesh implantation showed no significant difference to those of the conventional descensus surgery. KW - Descensus uteri KW - Beckenbodensenkung KW - Descensus vaginalis KW - Prolaps KW - Descensus KW - Mesh KW - Polypropylen-Netz KW - PROLIFT KW - Descensuschirurgie Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111241 ER - TY - THES A1 - Sumski, Anna Magdalena T1 - Adenosinrezeptoren auf Zervix-, Uterus- und Mammakarzinomzellen T1 - Adenosine receptors in cervical, uterine and breast cancer cells N2 - Adenosinrezeptoren werden auf nahezu allen Körperzellen exprimiert und übernehmen dort vielfältige und wichtige Funktionen. Auch auf diversen Tumorzelllinien konnten bereits Adenosinrezeptoren nachgewiesen und – je nach Subtyp – mit Pro- oder Anti-tumor-Effekten in Zusammenhang gebracht werden. In dieser Arbeit wurden Gebärmutterhalskrebszellen sowie endometriale und triple-negative Brustkrebszellen auf Expression und mögliche Funktionen von Adenosinrezep-toren untersucht. Da spezifische Antikörper bis heute nicht verfügbar sind, wurde ein pharmakologischer Ansatz mit subtypspezifischen Agonisten und Antagonisten gewählt. In Radioliganden-Bindungsassays, konnte nachgewiesen werden, dass sich auf der Zer-vixkarzinom-Zelllinie SiHa und der Brustkrebs-Zelllinie HCC1806 Adenosinrezeptoren des Subtyps A1 befinden. Die endometrialen Krebszelllinien Ishikawa und HEC-1-A exprimieren Rezeptoren vom Subtyp A1 und A2A. A3-Adenosinrezeptoren wurden auf keiner der untersuchten Zelllinien gefunden. Der Nachweis von A2B-Rezeptoren kann mit dem Radioliganden-Bindungsassay nicht erbracht werden, da bislang kein Radioligand bekannt ist, der eine ausreichende Affini-tät besitzt, um diesen Subtyp zweifelsfrei nachweisen zu können. Obwohl die Mehrheit der untersuchten Zelllinien Adenosinrezeptoren exprimiert, konnte ein signifikanter Effekt auf die Adenylatcyclase bei Stimulation der auf den Zellen vorhandenen Adenosinrezeptoren nur bei den HEC-1-A-Zellen festgestellt werden. Auch auf funktionelle A2B-Rezeptoren fand sich im Adenylatcyclaseassy kein Hinweis. Im durchgeführten Kristallviolettassay zeigte sich ein proapoptotischer Effekt auf Ishi-kawa- und HEC-1-A-Zellen bei hohen Adenosin-Konzentrationen (100 µM). Die im BrdU-Assay gemessene Proliferationsrate hingegen änderte sich nach Vorbehandlung mit Adenosin nicht. Das metabolisch stabilere NECA (in Kombination mit ADA) hatte im Kristallviolettassay einen stärkeren Einfluss auf die Apoptoserate der jeweiligen Zelllinie als Adenosin und auch im BrdU-Assay sank die Menge an inkorporiertem BrdU. Ein Synergismus zwischen Stimulation von Adenosinrezeptoren und diversen Todesliganden bzw. Chemotherapeutika konnte nicht nachgewiesen werden. Freies extrazelluläres Adenosin kann auch aus dem Abbau von ATP generiert werden, wenn Zellen die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 exprimieren. Aufgrund der im-munsuppressiven Wirkung von Adenosin können diese Enzyme T-Zell- und NK-Zellantworten im Mikromilieu von Tumoren hemmen. Die durchflusszytometrische Analyse von HEC-1-A- und Ishikawa-Zellen zeigte zwar, dass die Expression von CD39 und CD73 nach Stimulation der Adenosinrezeptoren unverändert blieb. Die Ex-pression von Enzymen, lässt aber vermuten, dass die Zellen in vivo von Adenosin profi-tieren könnten. Angesichts der in vitro Daten, die allenfalls einen wachstumshemmen-den Effekt von Adenosin zeigten, könnte die vorrangige Wirkung von Adenosin im Tumormikromilieu tatsächlich auf der Inhibition von Immunantworten beruhen. Mög-licherweise würden die Rezeptoren dann in erster Linie als Sensoren dienen. Weitere Forschungsarbeit wird helfen, die Rolle der Adenosinrezeptoren im Tumorge-schehen vollständig zu verstehen und möglicherweise für die Krebstherapie nutzbar zu machen. N2 - In this thesis, cell lines from cervical, endometrial and triple-negative breast cancer were investigated for expression and putative functions of adenosine receptors. Due to the lack of specific antibodies, a pharmacological approach using subtype-specific agonists and antagonists was taken. Radio ligand binding assays showed that adenosine receptors of the A1 subtype are expressed by SiHa cervical cancer and by HCC1806 breast cancer cells. Receptors of the A1 and A2A subtype are expressed by the endometrial cancer cell lines Ishikawa and HEC-1-A. A3 adenosine receptors could not be detected in any of the 5 investigated cell lines and the presence of receptors of the A2B subtype cannot be assessed with the available ligands. However, while the majority of the cell lines expressed adenosine receptors, a significant effect of adenosine receptor stimulation on adenylylcyclase activity was only detected in HEC-1-A cells. In crystal violet assays, high concentrations (100 µM) of adenosine showed a proapoptotic effect in Ishikawa- and HEC-1-A cells. The proliferation rate as measured by BrdU uptake was not affected by adenosine. The metabolically more stable adenosine receptor agonist NECA (in combination with ADA) had, in contrast, a stronger impact on the rate of apoptosis in the respective cell lines. Moreover, NECA also reduced BrdU uptake. Using various chemotherapeutics and death ligands, no synergy was observed between stimulation of adenosine receptors and further death stimuli. Free extracellular adenosine can also be generated from ATP when cells express the ectonucleotidases CD39 and CD73. Due to the immunosuppressive effect of adenosine, these enzymes can inhibit T cell and NK cell responses in the tumor microenvironment. Flow cytometry, however, showed that expression of CD39 and/or CD73 remained unaltered after stimulation of adenosine receptors. Thus, further investigations will be required to reveal the functional role of adenosine receptor expression on the investigated tumor cell lines. KW - Adenosinrezeptor KW - Rezeptor KW - Adenosin KW - Gebärmutterhalskrebs KW - Brustkrebs KW - Liganden KW - Adenylatcyclaseassay KW - FACS KW - Bindungsassay KW - BrdU Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-99332 ER - TY - THES A1 - Schuster, Ruth T1 - Die Auseinandersetzung um die moderne Fortpflanzungsmedizin in Deutschland und die Perspektiven des jüdischen Religionsgesetzes dazu T1 - The discussion about modern reproductive medicine in Germany and the point of view of Jewish religious law to it N2 - Die Felder und Techniken der modernen Fortpflanzungsmedizin sind im Laufe der Jahre weit fortgeschritten. Um dem Wunsch eines kinderlosen Ehepaares nach Nachwuchs nachzugehen, haben sich Methoden entwickelt, um diesen zu erfüllen. Hierbei haben sich die In-Vitro-Fertilisation und die daraus entwickelte Modifikation, die Intracytoplasmatische Spermieninjektion etabliert. Auch wenn die seit dem Jahre 2004 durchgeführten IVF-Geburten, aufgrund mangelnder Krankenkassenleistungen, entschieden gesunken sind und die kumulative Schwangerschaftsrate nach drei durchgeführten Embryotransfers maximal bei 50-70 % liegt, ist die In-Vitro-Fertilisation und mit ihr verwandten Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (im Falle mangelnder Spermienqualität) neben der homologen und heterologen Insemination das älteste und das neuste reproduktionsmedizinische Verfahren, das zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches eingesetzt wird. Des Weiteren haben sich die Präimplantations- und Pränataldiagnostik einen weit verbreiten Ruf verschafft, um Erbkrankheiten und Fehlentwicklungen des Embryos noch in frühester Entwicklungszeit aufzudecken. Dass hierbei der Embryo und das noch ungeborene Leben in eine Zwickmühle ethischer und rechtlicher Beurteilungen rutschen, scheint offensichtlich. Denn das seit 1990 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz regelt zwar weite Bereiche rund um den Schutz des Embryos, hinterlässt aber auch Lücken. Somit werden Rufe laut nach der Schaffung eines eigenen Fortpflanzungsmedizingesetzes, um die ungeregelten Aspekte der Fortpflanzungsmedizin zu klären [457]. Die rechtliche Lage der modernen Fortpflanzungsmedizin in Deutschland ist recht komplex. Für die vielen verschiedenen Methoden herrschen unterschiedlich rechtliche Regelungen. So wird zum Beispiel die In-Vitro-Fertilisation rechtlich anders geregelt als die Pränatal- und die Präimplantaionsdiagnostik. In Hinsicht auf die In-Vitro-Fertilisation dient als rechtliche Grundlage das Embryonenschutzgesetz, welches besagt, dass „bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an“ einem Embryo mit all seinen Rechten entspricht. Die Pränataldiagnostik stützt sich zum großen Teil auf die von der Bundesärztekammer verabschiedeten „Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen“ sowie auf eine „Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik“. In diesen Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass zum einen das Lebensrecht des Ungeborenen, zum anderen die Handlungsfreiheit der Eltern in die jeweiligen Entscheidungen einbezogen werden muss. Die in Deutschland zwischen Zulassung und Nichtzulassung befindliche Präimplantationsdiagnostik beruft sich auf das Embryonenschutzgesetz, welches den Verbrauch von Embryonen verbietet, da nach dem Gesetz eine Blastomere einem ganzen Embryo gleichgestellt sei. Ebenso besagt das ESchG, dass eine Eizelle nur zum Zweck der Herbeiführung einer Schwangerschaft befruchtet werden darf, da aber die Präimplantationsdiagnostik die genetische Analyse beabsichtigt, steht dies in einem Widerspruch. Jedoch wird in und außerhalb von Europa der Umgang mit IVF, Präimplantations- und Pränataldiagnostik verschieden gehandhabt. Während sich Deutschland und Österreich für ein klares Verbot der Präimplantationsdiagnostik aussprechen, ist diese in Frankreich und Großbritannien grundsätzlich möglich. Wenn man sich die halachischen Grundlagen im Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin vor Augen führt, ist es im Kern der Status des Embryos, der Juden und Christen in zwei völlig verschiedene Richtungen laufen lässt. Die Halacha spricht von menschlichem Leben erst von der Geburt an und geht von mehreren unterscheidbaren Stadien in der Entwicklung des vorgeburtlichen Lebens im Mutterleib aus. Ganz anders die christliche Ethik, sie erkennt bereits dem Embryo die Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens zu. Wenn das jüdische Recht die Schutzwürdigkeit eines Embryos nach der entscheidenden Frage differenziert, ob er jünger oder älter als vierzig Tage ist, wird deutlich, dass die IVF als grundsätzlich rechtmäßig gelten muss, da die Embryonen, die im Zuge jeder IVF zerstört oder weitergehend genutzt werden, keinen besonderen Schutz in Anspruch nehmen können. Ebenso fallen jene Vorgänge und Maßnahmen einer modernen PID in jenen Zeitraum von vierzig Tagen nach der Empfängnis, innerhalb dessen nach jahrtausendalter Einstellung des jüdischen Rechts noch kein menschliches Leben im Mutterleib existiert. Somit steht die Halacha einer begründeten PID nicht im Wege. Eine zweite große Kernaussage dieser Dissertation ist die, dass sich das jüdische Religionsgesetz (die Halacha), welche unter anderem die Anleitungen zum Umgang mit der modernen Reproduktionsmedizin liefert, stets darauf bedacht ist, neu ausgelegt zu werden. Die Halacha ist ein immerwährend andauernder Prozess von Erneuerung, welche sich den aktuellen und örtlichen Gegebenheiten kritisch anpassen muss. So auch der Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin, der einem immerwährenden Prozess von Erneuerungen unterlegen ist. N2 - The discussion about modern reproductive medicine in Germany and the point of view of Jewish religious law to it KW - Reproduktionsmedizin KW - Halacha KW - jüdisches Recht KW - Fortpflanzung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135701 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am: 07.04.2014 unter der URN http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-92822 ER - TY - THES A1 - Heinlein, U-Ju T1 - Adenosinrezeptoren auf Ovarialkarzinomzellen T1 - adenosine receptors in ovarian cancer cells N2 - Seit der Entdeckung, dass Adenosin auch als Botenstoff dient, beschäftigen sich Forschungsgruppen mit Adenosinrezeptoren und ihrer möglichen therapeutischen Modulation, insbesondere in Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Bislang sind die Rezeptoren auf diversen Krebszellen nachgewiesen worden. So konnten beispielsweise in einer Brustkrebszelllinie A2B Adenosinrezeptoren nachgewiesen werden, deren Stimulation zu einer Hemmung der wachstumsfördernden MAP Kinase führt. Pharmaka zur weitgehend selektiven Aktivierung oder Hemmung einzelner Adenosinrezeptor-Subtypen stehen ebenfalls zur Verfügung. Beim Ovarialkarzinom mit seiner leider meist erst spät auftretenden Symptomatik besteht derzeit noch keine Möglichkeit zur frühen Diagnosestellung, sodass die Prognose ausgesprochen ungünstig ausfällt und die Erkrankung bei Frauen eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen darstellt. Daher war es ein Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob Adenosinrezeptoren auf diesen Zellen einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt bieten. Dazu untersuchten wir die vier Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3, PA-1 und OAW-42 auf eine mögliche Expression von allen vier Adenosinrezeptorsubtypen. Zunächst wurden mit radioaktiv markierten Liganden ([3H]CCPA, [3H]NECA und [3H]HEMADO) Bindungsstudien für den A1-, A2A- und A3-Subtyp durchgeführt. Die Expression des A2B-Rezeptors wurde mithilfe eines funktionellen Nachweises, der Stimulation der Adenylylcyclase mithilfe von NECA (einem unspezifischen Adenosinrezeptoragonisten) analysiert. Im Anschluss daran untersuchten wir an OAW-42 und SK-OV-3 Zellen, ob sich ihr Proliferationsverhalten durch eine Stimulation mit NECA verändern ließe und ob sich das Ansprechen auf gängige Chemotherapeutika bzw. einen Todesliganden ändern würde. Trotz des erfolgreichen Nachweises von Adenosinrezeptoren auf allen Zelllinien waren die Ergebnisse der Proliferationsstudien aber nicht eindeutig. OAW-42 und SK-OV-3 Zellen reagierten zwar auf eine NECA-Stimulation mit sinkendem BrdU-Einbau, OAW-42 Zellen zeigten aber nach Behandlung mit NECA eine leicht erhöhte Resistenz gegenüber Cisplatin. NECA-behandelte SK-OV-3 Zellen reagierten hingegen etwas sensitiver auf Doxorubicin und Fas-Ligand. Die Unterschiede waren aber insgesamt sehr gering und wurden daher von uns als nicht entscheidender Effekt gewertet. Auch Untersuchungen zur Expression der Adenosin-generierenden Enzyme CD39 und CD73 vor und nach NECA-Stimulation blieben ohne erkennbare Veränderung. Insofern ergaben unsere Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass Adenosinrezeptoren eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen könnten. Zukünftige Studien können aber die gewonnenen Daten als Grundlage und Ausgangspunkt nützen, um auch andere Tumorzellarten zu untersuchen und im Kampf gegen den Krebs nach neuen potenziellen pharmakologischen Angriffspunkten zu suchen. N2 - Purpose of the study: Adenosine and adenosine receptors are widely distributed throughout the human body. While they are thought to be involved in many diseases, they seem to play a particularly important role in cancer. Adenosine receptors were already identified in many different cancer tissues. Moreover, extracellular adenosine accumulates in solid tumor masses as a consequence of poor blood supply leading to hypoxia, cell death and concomitant adenine nucleotide breakdown. From a pharmacological point-of-view, numerous tools for activating or inhibiting adenosine receptors have been developed which could be used as therapeutics to combat cancer.One such strategy, for instance, might be based on the identification of A2B adenosine receptors in a breast cancer cell line which mediate the inhibition of growth-promoting MAP kinase activity. Among genuinely gynecological cancers, ovarian carcinoma is associated with the highest mortality rate. Its poor prognosis is mostly due to late primary diagnosis caused by the absence of early symptoms and by the lack of suitable screening programs. As current therapies show limited efficacy against late-stage ovarian cancer, there is an unmet medical need to be addressed by scientists and physicians. In this study we investigated if the human ovarian cancer cell lines OVCAR-3, SK-OV-3, PA-1 and OAW-42 express adenosine receptors on their surfaces. We used binding assays with the help of tritiated radioligands ([3H]CCPA , [3H]NECA und [3H]HEMADO) to identify the A1, A2A, A3 subtype and used a functional assay, namely the stimulation of the adenylylcyclase to detect A2B adenosine receptors with [32P]ATP and the nonselective adenosine receptor agonist NECA. Furthermore we investigated whether stimulation of adenosine receptors with NECA had any effect on the proliferation of OAW-42 and SK-OV-3 cells or on their sensitivity towards chemotherapeutic agents like cisplatin and doxorubicin. Results: We found adenosine receptors in all of the screened ovarian cancer cells, but their effects on proliferation and survival were ambiguous. OAW-42 and SK-OV-3 cells slightly reduced the incorporation of BrdU after treatment with 10 µM NECA. However, OAW-42 cells also became more resistant to cisplatin after treatment with NECA. SK-OV-3 cells, in contrast, were sensitized to doxorubicin and Fas ligand after incubation with NECA. Flow cytometry (FACS) further showed that the cell surface expression for the adenosine-generating ectonucleotidases CD39 and CD73 remained unaltered after stimulation of the cells with NECA. Taken together, the observed effects were quite small and it is questionable whether adenosine receptors represent suitable targets in ovarian cancer. Nevertheless, adenosine receptors remain interesting targets for cancer therapy. Our studies may thus stimulate future research on different tumor entities, with the purpose of finding the best application for the available adenosine receptor-specific drugs. KW - Eierstockkrebs KW - Adenosin KW - Adenosinrezeptor KW - ovarian cancer KW - adenosine KW - adenosine receptor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81920 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Heike T1 - Wirkung und Wirkmechanismus von AEZS 126 auf verschiedene Subentitäten des Mammakarzinoms T1 - Anti-tumour activity of phosphoinositide-3-kinase antagonist AEZS 126 in models of triple-negative breast cancer N2 - Untersuchung des Wirkmechanismus von AEZS 126 auf drei triple negative Mammakarzinomzelllinien HCC1937, HCC1806 und MDA-MB468 und eine Oestrogenrezeptor positive Zelllinie MCF-7 mittels Kristallviolett assay, FACS und Western Blot. Es konnte gute Antitumorwirkung des Inhibitors in vitro gezeigt werden. N2 - Of more than one million global cases of breastcancer diagnosed each year, a high percentage are characterized as triple-negative, lacking the oestrogen, progesterone and Her2/neu receptors. The incidence exceeds the incidence of malignancies like CML by far. Lack of effective therapies, younger age at onset and early metastatic spread have contributed to the poor prognosis and outcomes associated with these malignancies. Here, we investigate the ability of the PI3 K/AKT inhibitor AEZS 126 to selectively target the triple negative breast cancer (TNBC) cell proliferation and survival in vitro by MTT-assays and FACS-based analysis. Furthermore, the mechanism of cytotoxicity is analysed by FACS-based assays and Western blots. Results AEZS 126 showed good antitumour activity in in vitro models of TNBC as well as in MCF-7 cells. We demonstrated the highly efficient antitumour activity of AEZS 126 in in vitro models of TNBC. Due to the good anti-tumour activity and the expected favourable toxicity profile, AEZS 126 in combination with chemotherapy seems to be a promising candidate for clinical testing in TNBC especially in the basal-like subgroup of TNBC. KW - Brustkrebs KW - TNBC KW - PI3K/AKT Inhibitor KW - PARP KW - Nekroptose KW - Breast cancer KW - TNBC KW - PI3K/AKT inhibitor KW - PARP KW - Caspase KW - RIP-1 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81959 ER - TY - THES A1 - Forstner, Maria Elisabeth T1 - Einfluss des transmembranen Hüllproteins des humanen endogenen Retrovirus K (HERV-K) auf die Zytokinproduktion humaner in-vitro kultivierter unreifer und reifer dendritischer Zellen T1 - Influence of the transmembrane envelope protein of human endogenous retrovirus K (HERV-K) on the cytokine production of human in vitro cultured immature and mature dendritic cells N2 - Bei der Implantation des Fetus in den Uterus und während der Schwangerschaft kommt es zu einer Interaktion fetaler Trophoblastzellen mit dem mütterlichen Immunsystem. Trotz vieler verschiedener Studien ist bis heute nicht grundlegend geklärt, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des (semi-)allogenen Fetus durch die Mutter beitragen. Zur wechselseitigen Kommunikation zwischen Kind und Mutter tragen Zytokine bei, die von allen immunkompetenten Zellen sezerniert werden können und regulatorisch auf die Immunantwort wirken. Eine Störung im Gleichgewicht der Zytokine kann zu Aborten, Präeklampsie oder anderen Pathologien führen. Eine wichtige Quelle von Zytokinen stellen u.a. die reifen und unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der humanen Dezidua nachgewiesen wurden, dar. DC übernehmen als effiziente Antigen präsentierende Zellen eine entscheidende Funktion im Immunsystem und können inflammatorische Immunantworten induzieren. Jedoch spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die menschliche Plazenta weist eine auffällig starke Expression verschiedener humaner endogener Retroviren (HERV) auf. Immunmodulierende Eigenschaften von HERV wurden bereits beschrieben, jedoch nicht die direkte Wirkung von HERV-Proteinen der Plazenta auf Zellen des Immunsystems. Im Rahmen der Arbeit sollte daher die Wirkung des Hüllproteins des HERV-K, das in den Zytotrophoblastenzellen und in den Zellen des extravillösen Trophoblasten nachgewiesen wurde, auf die Zytokinproduktion unreifer (iDC) und reifer DC (mDC) untersucht werden. Als Modellsystem wurden in-vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gewählt. Die DC wurden in unreifem und reifem Zustand mit unterschiedlichen Konzentrationen von HERV-K-Peptiden (rekombinante Proteine (TM05.04 und TM12.12) bzw. Peptide aus 22 Aminosäuren (K120 und K177)) behandelt. Untersucht wurden die Veränderungen der Zytokinspiegel in den Zellkulturüberständen mittels Cytometric Bead Assay und Durchflusszytometrie. Die Messungen zeigten z.T. signifikante Veränderungen der Zytokinproduktion. So wurde die TNF-α-Sekretion der mDC durch K120 und K177 signifikant vermindert. Dieselben Peptide supprimierten ebenfalls signifikant die IL-8-Sekretion der mDC. Jedoch kam es durch alle vier HERV-Peptide (bei drei Peptiden signifikant) zu einer Steigerung der IL-8-Produktion in den iDC. Auch IL-6 wurde von den iDC durch HERV-K mehrheitlich signifikant vermehrt ausgeschüttet. Bzgl. IL-6 ergaben sich jedoch keine signifikanten Veränderungen in den mDC. In allen Ansätzen kam es zu einer konzentrationsabhängigen Stimulation der Sekretion des immunsuppressiven IL-10 (bei je drei Peptiden signifikante Ergebnisse). Keine signifikanten Veränderungen ergaben sich für IL1-β und IL-4. Die Erkenntnis, dass die HERV-Peptide die Zytokinproduktion der DC z.T. signifikant modulieren und diese Veränderung in den unterschiedlichen Reifestadien der DC variieren, lässt vermuten, dass die in der humanen Plazenta exprimierten Proteine einen Einfluss auf den Verlauf einer Schwangerschaft nehmen. Bei einer Schwangerschaft sind extrem fein abgestimmte, komplexe Vorgänge, bei denen viele verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, für einen Erfolg vonnöten. Eine Übertragung der in-vitro-Ergebnisse auf in-vivo-Zustände ist nicht leicht zu vollziehen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen jedoch für einen Einfluss des HERV-K auf die Kommunikation zwischen Fetus und Mutter. Inwiefern genau und wie wichtig bzw. essentiell die Expression der HERV-K-Peptide für einen physiologischen Verlauf der Schwangerschaft ist, ob sie einen Einfluss auf Pathologien während der Gestation hat und ob dem HERV-K eine Bedeutung in der humanen Evolution zukommt, kann mit dieser Arbeit nicht geklärt werden. Jedoch gibt diese Arbeit Anlass dafür, den Einfluss des HERV-K auf die menschliche Fortpflanzung weitergehend zu untersuchen. N2 - During the implantation of the fetus in the uterus and during pregnancy fetal trophoblast cells interact with the maternal immune system. Despite a multitude of studies, so far it is not completely clear, which mechanisms contribute to the immunological acceptance of the (semi)allogeneic fetus by the mother. Cytokines are vital to an intact communication between child and mother. They have a significant regulatory influence on the maternal immune response. A disturbance in the balance of cytokines can lead to miscarriage, preeclampsia or other pathologies. Among others, an important source of cytokines are the mature and immature dendritic cells (DC), which were detected in the human decidua. DC have a crucial function in the immune system: They are efficient antigen presenting cells and are able to induce inflammatory immune responses. However, they also play an important role in the mediation of immunological tolerance. The human placenta shows a remarkably high expression of various human endogenous retroviruses (HERV). Immunomodulating properties of HERV have been described. The direct effect of placental HERV proteins on cells of the immune system, however, has not been analyzed yet. Hence this study examines the effect of the transmembrane envelope protein of HERV-K, which was detected in cytrophoblast and extravillous trophoblast cells, on the cytokine production of human immature (iDC) and mature (mDC) DC. The significant changes in cytokine release suggest that the expression of the HERV-K peptides have an influence on the course of human pregnancy. KW - Fetomaternal KW - Immunologie KW - Endogene Retroviren KW - Dendritische Zelle KW - Cytokine KW - Fetomaternale Immunologie KW - Plazenta KW - Dendritische Zellen KW - Humane endogene Retroviren KW - HERV-K KW - Fetomaternal immunology KW - Placenta KW - Human Endogenous Retrovirus - K KW - Dendritic cells Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102506 ER - TY - THES A1 - Reischl, Manuela T1 - Therapie des immunologisch bedingten habituellen Aborts mit LeukoNorm CytoChemia® T1 - Treatment of immune mediated recurrent miscarriage with LeukoNorm CytoChemia® N2 - Wiederholte Abortgeschehen bedeuten für Frauen und deren Partner ein großes Trauma, Trauer und Verzweiflung nehmen mit jeder weiteren Fehlgeburt zu. Daraus ergibt sich in jeder Beziehung ein großer Handlungsbedarf, den man versuchte, in den letzten Jahrzehnten durch die Entwicklung zahlreicher Behandlungsansätze mehr oder minder gerecht zu werden. Eine dieser Behandlungsansätze ist das Leukozytenultrafiltrat LeukoNorm CytoChemia®, das aus Vollblut von Spendern gewonnen wird und bis Ende 2006 zur Behandlung des wiederholten Spontanaborts in Deutschland zugelassen war. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von LeukoNorm CytoChemia® auf die Schwangerschaften von 108 Frauen untersucht, die bereits drei oder mehr Aborte durchlebt hatten. Insgesamt wurden 446 Schwangerschaften ohne und 170 Schwangerschaften mit LeukoNorm CytoChemia® untersucht. Eine placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie schied aufgrund der gegebenen Datenlage und insbesondere aus ehtischen Gründen und auch wegen der mangelnden Patientencompliance aus. Es wurden die Abort- bzw. die Geburtenraten ohne und mit LeukoNorm CytoChemia® verglichen. Weiterhin wurden die Zeitpunkte der Aborte bzw. der Geburten auf möglicherweise vorhandene Unterschiede verglichen. Weitere Punkte waren die Geburtsparameter Größe, Gewicht und Kopfumfang der beiden Gruppen. Schließlich wurde noch untersucht, ob adjuvante Therapien zu LeukoNorm CytoChemia® wie ASS, niedermolekulares Heparin, Progesteron oder Folsäure einen Einfluss auf die Baby-Take-Home-Rate nahmen. Es zeigte sich, dass Frauen nach einer Therapie mit LeukoNorm CytoChemia® signifikant häufiger ein Kind lebend gebären als im Vergleich zu vor der Therapie. Ebenso wurde eine Zunahme der Mehrlingsrate unter LeukoNorm CytoChemia® festgestellt. Hinsichtlich der Zeitpunkte, in denen die Aborte und die Geburten auftraten, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Auch bezüglich der Geburtsparameter ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Behandlungs- und Beobachtungsgruppe. Es wurden keine schwereren, jedoch größere Kinder geboren. Dieses Ergebnis ist schwer nachvollziehbar und sollte aufgrund der geringen Anzahl der erfassten Parameter und der daraus resultierenden statistischen Ungenauigkeit zurückhaltend interpretiert werden. Eine zusätzliche Gabe von anderen Medikamenten zu LeukoNorm CytoChemia® erbrachte in unserer Studie keine weiteren Vorteile im Hinblick auf die Geburtenrate. Wir formulieren deshalb aus unseren Ergebnissen die These, dass LeukoNorm CytoChemia® insbesondere die Implantation und den Erhalt der Frühschwangerschaft unterstützt, nicht jedoch die späteren Stadien der Schwangerschaft. Der Wirkungsmechanismus von LeukoNorm CytoChemia® ist bis heute nicht wirklich bekannt. Trotz der methodischen Einschränkung durch das Fehlen einer Kontrollgruppe bzw. im Sinne einer Placebogruppe zeigt ein Vorher-Nachher-Vergleich eine deutliche Steigerung der Baby-Take-Home-Rate. Um die Höhe eines Placeboeffektes bzw. der Tender-Loving-Care zu erfassen, wäre eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie wünschenswert, sobald das Medikament wieder auf dem europäischen Markt erhältlich ist. Auch in Anbetracht der hier dokumentierten positiven Ergebnisse bleibt es weiterhin sehr zweifelhaft, ob eine solche Studie eine ethische Zulassung bekäme, von der erforderlichen Patientencompliance einmal ganz abgesehen. N2 - Treatment of immune mediated recurrent miscarriage with LeukoNorm CytoChemia KW - Habitueller Abort KW - Habitueller Abort Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92265 ER - TY - THES A1 - Schuster, Ruth T1 - Die Auseinandersetzung um die moderne Fortpflanzungsmedizin in Deutschland und die Perspektiven des jüdischen Religionsgesetzes dazu T1 - The discussion about modern reproductive medicine in Germany and the point of view of Jewish religious law to it N2 - Die Felder und Techniken der modernen Fortpflanzungsmedizin sind im Laufe der Jahre weit fortgeschritten. Um dem Wunsch eines kinderlosen Ehepaares nach Nachwuchs nachzugehen, haben sich Methoden entwickelt, um diesen zu erfüllen. Hierbei haben sich die In-Vitro-Fertilisation und die daraus entwickelte Modifikation, die Intracytoplasmatische Spermieninjektion etabliert. Auch wenn die seit dem Jahre 2004 durchgeführten IVF-Geburten, aufgrund mangelnder Krankenkassenleistungen, entschieden gesunken sind und die kumulative Schwangerschaftsrate nach drei durchgeführten Embryotransfers maximal bei 50-70 % liegt, ist die In-Vitro-Fertilisation und mit ihr verwandten Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (im Falle mangelnder Spermienqualität) neben der homologen und heterologen Insemination das älteste und das neuste reproduktionsmedizinische Verfahren, das zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches eingesetzt wird. Des Weiteren haben sich die Präimplantations- und Pränataldiagnostik einen weit verbreiten Ruf verschafft, um Erbkrankheiten und Fehlentwicklungen des Embryos noch in frühester Entwicklungszeit aufzudecken. Dass hierbei der Embryo und das noch ungeborene Leben in eine Zwickmühle ethischer und rechtlicher Beurteilungen rutschen, scheint offensichtlich. Denn das seit 1990 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz regelt zwar weite Bereiche rund um den Schutz des Embryos, hinterlässt aber auch Lücken. Somit werden Rufe laut nach der Schaffung eines eigenen Fortpflanzungsmedizingesetzes, um die ungeregelten Aspekte der Fortpflanzungsmedizin zu klären [457]. Die rechtliche Lage der modernen Fortpflanzungsmedizin in Deutschland ist recht komplex. Für die vielen verschiedenen Methoden herrschen unterschiedlich rechtliche Regelungen. So wird zum Beispiel die In-Vitro-Fertilisation rechtlich anders geregelt als die Pränatal- und die Präimplantaionsdiagnostik. In Hinsicht auf die In-Vitro-Fertilisation dient als rechtliche Grundlage das Embryonenschutzgesetz, welches besagt, dass „bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an“ einem Embryo mit all seinen Rechten entspricht. Die Pränataldiagnostik stützt sich zum großen Teil auf die von der Bundesärztekammer verabschiedeten „Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen“ sowie auf eine „Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik“. In diesen Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass zum einen das Lebensrecht des Ungeborenen, zum anderen die Handlungsfreiheit der Eltern in die jeweiligen Entscheidungen einbezogen werden muss. Die in Deutschland zwischen Zulassung und Nichtzulassung befindliche Präimplantationsdiagnostik beruft sich auf das Embryonenschutzgesetz, welches den Verbrauch von Embryonen verbietet, da nach dem Gesetz eine Blastomere einem ganzen Embryo gleichgestellt sei. Ebenso besagt das ESchG, dass eine Eizelle nur zum Zweck der Herbeiführung einer Schwangerschaft befruchtet werden darf, da aber die Präimplantationsdiagnostik die genetische Analyse beabsichtigt, steht dies in einem Widerspruch. Jedoch wird in und außerhalb von Europa der Umgang mit IVF, Präimplantations- und Pränataldiagnostik verschieden gehandhabt. Während sich Deutschland und Österreich für ein klares Verbot der Präimplantationsdiagnostik aussprechen, ist diese in Frankreich und Großbritannien grundsätzlich möglich. Wenn man sich die halachischen Grundlagen im Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin vor Augen führt, ist es im Kern der Status des Embryos, der Juden und Christen in zwei völlig verschiedene Richtungen laufen lässt. Die Halacha spricht von menschlichem Leben erst von der Geburt an und geht von mehreren unterscheidbaren Stadien in der Entwicklung des vorgeburtlichen Lebens im Mutterleib aus. Ganz anders die christliche Ethik, sie erkennt bereits dem Embryo die Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens zu. Wenn das jüdische Recht die Schutzwürdigkeit eines Embryos nach der entscheidenden Frage differenziert, ob er jünger oder älter als vierzig Tage ist, wird deutlich, dass die IVF als grundsätzlich rechtmäßig gelten muss, da die Embryonen, die im Zuge jeder IVF zerstört oder weitergehend genutzt werden, keinen besonderen Schutz in Anspruch nehmen können. Ebenso fallen jene Vorgänge und Maßnahmen einer modernen PID in jenen Zeitraum von vierzig Tagen nach der Empfängnis, innerhalb dessen nach jahrtausendalter Einstellung des jüdischen Rechts noch kein menschliches Leben im Mutterleib existiert. Somit steht die Halacha einer begründeten PID nicht im Wege. Eine zweite große Kernaussage dieser Dissertation ist die, dass sich das jüdische Religionsgesetz (die Halacha), welche unter anderem die Anleitungen zum Umgang mit der modernen Reproduktionsmedizin liefert, stets darauf bedacht ist, neu ausgelegt zu werden. Die Halacha ist ein immerwährend andauernder Prozess von Erneuerung, welche sich den aktuellen und örtlichen Gegebenheiten kritisch anpassen muss. So auch der Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin, der einem immerwährenden Prozess von Erneuerungen unterlegen ist. N2 - The discussion about modern reproductive medicine in Germany and the point of view of Jewish religious law to it KW - Reproduktionsmedizin KW - jüdisches Recht KW - Halacha KW - Fortpflanzung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92822 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135701 ER - TY - THES A1 - Seida, Ahmed Adel T1 - The Immunomodulatory Role of Endogenous Glucocorticoids in Ovarian Cancer T1 - Die immunmodulatorische Bedeutung der lokalen Aktivierung von endogenem Cortison im Ovarialkarzinom N2 - Ovarian cancer currently causes ~6,000 deaths per year in Germany alone. Since only palliative treatment is available for ovarian carcinomas that have developed resistance against platinum-based chemotherapy and paclitaxel, there is a pressing medical need for the development of new therapeutic approaches. As survival is strongly influenced by immunological parameters, immunotherapeutic strategies appear promising. The research of our group thus aims at overcoming tumour immune escape by counteracting immunosuppressive mechanisms in the tumour microenvironment. In this context, we found that tumour-infiltrating myeloid-derived suppressor cells (MDSC) or tumour associated macrophages (TAM) which are abundant in ovarian cancer express high levels of the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase1 (11-HSD1). This oxido-reductase enzyme is essential for the conversion of biologically inactive cortisone into active cortisol. In line with this observation, high endogenous cortisol levels could be detected in serum, ascitic fluid and tumour exudates from ovarian cancer patients. Considering that cortisol exerts strong anti-inflammatory and immunosuppressive effects on immune cells, it appears likely that high endogenous cortisol levels contribute to immune escape in ovarian cancer. We thus hypothesised that local activation of endogenous glucocorticoids could suppress beneficial immune responses in the tumour microenvironment and thereby prevent a successful immunotherapy. To investigate the in vivo relevance of this postulated immune escape mechanism, irradiated PTENloxP/loxP loxP-Stop-loxP-krasG12D mice were reconstituted with hematopoietic stem cells from either glucocorticoid receptor (GR) expressing mice (GRloxP/loxP) or from mice with a T cell-specific glucocorticoid receptor knock-out (lck-Cre GRloxP/loxP) mice. In the host mice, the combination of a conditional PTEN knock-out with a latent oncogenic kras leads to tumour development when a Cre-encoding adenovirus is injected into the ovarian bursa. Using this model, mice that had been reconstituted with GC-insensitive T cells showed better intratumoural T cell infiltration than control mice that had received functionally unaltered GRloxP/loxP cells via adoptive transfer. However, tumour-infiltrating T cells mostly assumed a Foxp3+ (regulatory) phenotype and survival was even shortened in mice with cortisol-insensitive T cells. Thus, endogenous cortisol seems to inhibit immune cell infiltration in ovarian cancer, but productive anti-tumour immune responses might still be prevented by further factors from the tumour microenvironment. Thus, our data did not provide a sufficiently strong rationale to further pursue the antagonisation of glucocorticoid signalling in ovarian cancer patients, Moreover, glucocorticoids are frequently administered to cancer patients to reduce inflammation and swelling and to prevent chemotherapy-related toxic side effects like nausea or hypersensitivity reactions associated with paclitaxel therapy. Thus, we decided to address the question whether specific signalling pathways in innate immune cells, preferentially in NK cells, could still be activated even in the presence of GC. A careful investigation of the various activating NK cell receptors (i.e. NKp30, NKp44, NKp46), DNAM-1 and NKG2D) was thus performed which revealed that NKp30, NKp44 and NKG2D are all down-regulated by cortisol whereas NKp46 is actually induced by cortisol. Interestingly, NKp46 is the only known receptor that is strictly confined to NK cells. Its activation via crosslinking leads to cytokine release and activation of cytotoxic activity. Stimulation of NK cells via NKp46 may contribute to immune-mediated tumour destruction by triggering the lysis of tumour cells and by altering the cytokine pattern in the tumour microenvironment, thereby generating more favourable conditions for the recruitment of antigen-specific immune cells. Accordingly, our observation that even cortisol-treated NK cells can still be activated via NKp46 and CD2 might become valuable for the design of immunotherapies that can still be applied in the presence of endogenous or therapeutically administered glucocorticoids. N2 - Ovarialkarzinome verursachen allein in Deutschland jährlich ca. 6.000 Todesfälle. Da bei Ovarialkarzinomen, die eine Resistenz gegen eine platinbasierte Chemotherapie mit cis-Platin und gegen Paclitaxel entwickelt haben, nur eine palliative Behandlung möglich ist, gibt esbesteht ein dringenden dringender Bedarf an der Entwicklung von neuen Therapieansätzen. Das Überleben der Patientinnen ist sehr stark von immunologischen Parametern beeinflusst, und somit erscheinensodass immuntherapeutische Strategien als ein vielversprechender Ansatzerscheinen. Das Ziel der Forschung in unserer Gruppe ist daher, dem „Tumor-Immun-Escape“ durch eine Verhinderung von immunosuppressiven Mechanismen in im der Tumormikromilieu-Mikroumgebung entgegenzuwirken. In diesem Zusammenhang haben wir gefundenentdeckt, dass Tumor-infiltrierende Suppressorzellen der myeloiden Ursprungsschen Reihe (MDSC) oder Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM), die in Ovarialkarzinomen reichlich vorhanden sind, das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11β-HSD1) in großer Menge exprimieren. Diese Oxido-Reduktase ist essentiell bei derfür die Umwandlung von biologisch inaktiven Cortison in biologisch aktives Cortisol. In Übereinstimmung damit, werden hohe endogene Cortisol Spiegel in Seren, Azites und Tumorsekreten von Ovarialkarzinom-Patientinnen gemessen. Unter Berücksichtigung der starken anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften von Cortisol, erscheint es sehr wahrscheinlich, dass ein hoher endogener Cortisol-Spiegel zum „Immune-Escape“ von Ovarialkarzinomzellen beiträgt. Unsere Vermutung ist Wir stellten daher die Hypothese auf, dass die lokale Aktivierung von endogenen Glucocorticoiden zu einer Unterdrückung der nützlichen Immunantwort in der Tumor-Mikroumgebung führt und eine erfolgreiche Immuntherapie verhindert. Um die in vivo Relevanz dieses postulierten „Immune-Escape“ Mechanismuses zu untersuchen, wurden bestrahlte PTENloxP/loxP loxP-Stop-loxP-krasG12D Mäuse mit Hämatopoetischen hämatopoietischen Stammzellen entweder aus Glucocoprticoid-Rezeptor (GR) exprimierenden Mäusen (GRloxP/loxP) oder aus Mäusen mit einem T-Zell spezifischen Glucocoprticoid-Rezeptor knock-out (lck-Cre GRloxP/loxP) rekonstituiert. In diesen Mäusen führte die Kombination von konditionellem PTEN knock-out mit einer latenten Expression von oncogenen onkogenen Kras zur Tumorentwicklung sobald ein für Cre-Rekombinase codierendes Adenovirus in die Ovarien-ovarielle Bursa injiziert wurdewird. Mit Hilfe von diesesm Modells wurde gezeigt, dass Mäuse, die mit GC-unempfindlichen T-Zellen rekonstituiert worden waren eine bessere intratumorale T-Zell Infiltration zeigten im Vergleich zu Kontroll-Mäusen, die über einen adaptiven Transfer funktionell unveränderte GRloxP/loxP Zellen erhalten hatten. Tumor-infiltrierende T-Zellen haben aber in der Mehrzahl einen hauptsächlich angenommen Foxp3+ (regulatorischen) Phänotyp angenommen, sodass und das Überleben dieser Zellen war sogar verkürzt in Mäusen mit Cortisol-unempfindlichen T-Zellen sogar eine verkürzte Überlebenszeit aufwiesen. Somit scheint endogenes Cortisol die Infiltration von Immunzellen beim Ovarialkarzinom zu inhibieren, aber eine produktive antitumorale Immunantwort könnte scheint trotzdem verhindert werden durch andere Faktoren aus im Tumormikromilieu verhindert zu werden.der Tumor-Mikroumgebung. Somit bieten unsere Daten keine ausreichend starke Begründung, für eineum das Konzept der Antagonisierung endogener,der durch Glucocorticoide ausgelösten ausgelöster Signale in Ovarialkarzinom-Patientinnen weiter zu verfolgen. Des Weiteren werden Glucocorticoide oft Krebspatienten verabreicht, um Entzündungen und Schwellungen zu reduzieren sowie Chemotherapie. bedingte Nebeneffekte wie Übelkeit oder Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit einer Paclitaxel-Therapy einhergehen, zu verhindern. Daher wurde der Frage nachgegangen, ob spezifische Signalwege im angeborenem Immunsystem, insbesondere in NK-Zellen, auch in Anwesenheit von GC noch aktiviert werden können. Eine Untersuchung der verschiedenen NK-Zellen aktivierenden Rezeptoren (NKp30, NKp44, NKp46, DNAM-1 und NKG2D) wurde durchgeführt. Dabei wurde eine Herunterregulation von NKp30, NKp44 und NKG2D sowie eine Induktion von NKp46 durch Cortisol festgestellt. Von besonderem Interesse ist, dass NKp46 der einzige bekannte Rezeptor ist, der nur von NK-Zellen exprimiert wird. Seine Aktivierung bewirkt eine Cytokinfreisetzung Zytokinfreisetzung und eine Aktivierung Induktion der zytotoxischen AktivitätNK Zell-Antwort. Eine Stimulation der NK-Zellen über NKp46 könnte zur immun-vermittelten Tumorzerstörung durch Auslösen der Tumorzell-Lyse und durch eine Veränderung des Cytokinexpressionsmusters Zytokinexpressionsmusters in im Tumormikromilieu der Tumor-Mikroumgebung beitragen. Somit würden verbesserte Bedingungen für die Rekrutierung von antigen-spezifischen Immunzellen generiert. Unsere Beobachtung, dass selbst Cortisol behandelte NK-Zellen immer noch über NKp46 und CD2 aktiviert werden können, könnten nützlich zur Entwicklung von Immuntherapien sein, die in Gegenwart von endogenen oder therapeutisch verabreichten Glucocorticoide angewendet werden sollen. KW - Cortison KW - Eierstockkrebs KW - Cortison KW - Ovarialkarzinom KW - Endogenous Glucocorticoids KW - Ovarian Cancer Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73901 ER - TY - THES A1 - Pfetzer, Nadja T1 - Identifizierung und Testung spezifischer Inhibitoren des Energiestoffwechsels von Tumorzellen T1 - Identification and testing of specific inhibitors of metabolism in tumour cells N2 - Charakteristisch für viele maligne Tumorzellen ist eine erhöhte Aufnahme von Glucose und die Bildung großer Mengen Milchsäure auch in Anwesenheit von Sauerstoff (Warburg Effekt) und eine verminderte Nutzung des Zitratzyklus. Als Grund werden Defekte in der mitochondrialen Atmungskette diskutiert. Aber auch eine durch Onkogene gesteigerte Glykolyserate, könnte ursächlich sein. Ein weiterer für Tumorzellen wichtiger Stoffwechselweg, in dem Glucose abgebaut wird, ist der Pentosephosphatweg, dessen Blockade das Wachstum der Krebszellen hemmen könnte. Zudem stellt die Manipulation derjenigen Signalwege, die in den Tumorstoffwechsel involviert und in Tumorzellen überaktiviert (Ras/PI3K/Akt/mTOR- und Raf/MEK/ERK-Signalweg) oder unterdrückt (oxidative Phosphorylierung) sind, mögliche Ansatzpunkte dar. In dieser Arbeit wurde daher in vitro die Wirkung von 15 Substanzen an drei verschiedenen Tumorzelllinien und vier verschiedenen benignen Zellen untersucht, welche in die oben genannten charakteristischen Stoffwechselwege von Tumorzellen eingreifen und gegenwärtig intensiv als mögliche Tumortherapeutika diskutiert werden. Ziel war es, geeignete Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war die Beeinflussung des Glucosestoffwechsels in Tumorzellen. Da Glucose sowohl aerob als auch anaerob verstoffwechselt werden kann, wurden in einem ersten Ansatz zum einen Substanzen gestestet, die die Glykolyse auf verschiedenen Ebenen hemmen, zum anderen wurden Substanzen untersucht, die den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen. Die Wirkung aller 15 Substanzen wurde zunächst jeweils als Einzelbehandlung getestet. Hierbei führten nur sehr hohe Konzentrationen in Tumorzellen zu einem drastisch verminderten ATP-Gehalt, die für benigne Zellen aber ebenfalls toxisch waren. Daher wurde in einem zweiten Schritt untersucht, ob durch die gleichzeitige Manipulation des Glucosestoffwechsels und des mitochondrialen Stoffwechsels mit jeweils subtoxischen Konzentrationen eine tumorselektive Wirkung erreicht werden kann. Bei der Kombination der Substanzen Oxythiamin/NaDCA bzw. 2-DG/Rotenon ergaben sich zwar synergistische Effekte auf die Verminderung des ATP-Gehaltes in den getesteten Tumorzellen, eine generelle tumorselektive Wirkung konnte jedoch durch die kombinierte Behandlung nicht erreicht werden. In jüngster Zeit mehren sich die Hinweise, dass die Glutaminolyse einen sehr wichtigen Stoffwechselweg für Energiegewinnung und Syntheseprozesse von Tumorzellen darstellt. Deshalb wurde in einem dritten Schritt untersucht, ob durch die Hemmung der Glutaminolyse mit der Substanz 6-Diazo-5-oxo-L-norleuzin (DON) eine tumorspezifische Wirkung erreicht werden kann. In der Tat konnte durch DON eine andeutungsweise tumorselektive Wirkung auf den ATP-Gehalt der Zellen erzielt werden, jedoch war das therapeutische Fenster sehr eng. Durch die Hemmung der oxidativen Phosphorylierung wurde in allen drei untersuchten Tumorzelllinien eine gesteigerte Milchsäureproduktion nachgewiesen. Dies ist ein eindeutiger Hinweis dafür, dass in diesen Tumorzellen die Mitochondrien keine Defekte aufweisen. Die hier untersuchten benignen und malignen Zellen wurden hinsichtlich des Glucosestoffwechsels mit verschiedenen Methoden näher charakterisiert, um zu beurteilen, ob sich die Zellen in ihrem Stoffwechselphänotyp unterscheiden. Bei der Quantifizierung der Glucoseaufnahme wurde deutlich, dass auch manche benigne Zellen deutliche Mengen an Glucose aufnehmen, welche allerdings nur der Tumorzelllinie mit der niedrigsten Aufnahme glich. Mittels immunhistochemischer Färbungen wurden charakteristische Proteine des Zuckerstoffwechsels dargestellt. Zudem wurde die Expression von zentralen Genen des Stoffwechsels auf mRNA- bzw. Proteinebene untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass sowohl Tumorzellen als auch manche benigne Zellen für die Glykolyse typische Proteine bzw. mRNA stark exprimieren. Fazit der Charakterisierung ist, dass es zwischen den hier verwendeten malignen und benignen Zellen keine eindeutige Differenzierung aufgrund des Stoffwechselprofils gibt, sondern sich die getesteten Zellen nur graduell unterscheiden. Dieses Ergebnis erklärt möglicherweise die geringe Tumorspezifität der getesteten Substanzen. Im Vergleich mit den vielversprechenden Ergebnissen aus der Literatur zeigten die hier gewonnenen in vitro-Daten eindeutig, dass die Wirkung von potenziell tumorhemmenden Substanzen je nach Tumorzelltyp extrem verschieden war. Dies beruht darauf, dass der vorherrschende Stoffwechseltyp (oxidativ bzw. glykolytisch) für jede Tumorentität verschieden ist. Daher muss vermutlich für jede Tumorentität bzw. sogar für jeden Patienten individuell die Wirkung und der Nutzen einer Hemmung des Tumorstoffwechsels untersucht werden, bevor künftig an eine zielgerichtete Therapie gedacht werden kann. N2 - A characteristic feature of aggressive tumour cells is a high uptake of glucose and enhanced lactic acid production even in the presence of oxygen (aerobic glycolysis, “Warburg effect”) with a reduced use of the tricarboxylic acid cycle. Defects in mitochondrial function and oncogene activation are supposed to contribute to increased glycolysis, that is not subjected to the Pasteur effect (reduced rate of glycolysis in the presence of oxygen). The pentose phosphate pathway (PPP) is an important metabolic pathway in cancer cells, supplying building blocks for nucleotide synthesis and NADPH for proper redox control. Hence, inhibition of the PPP might block tumour cell growth. Perturbation of signalling pathways that are involved in tumour cell metabolism and are hyperactivated (Ras/PI3K/Akt/mTOR- and Raf/MEK/ERK-pathway) or suppressed (oxidative phosphorylation, p53) in cancer cells are possible targets for anticancer drugs. Thus, in this work the effect of 15 substances highly discussed as potential anticancer agents which influence the aforementioned metabolic and signalling pathways was evaluated in vitro on three different tumour cells lines [two breast cancer cells lines with different metastatic phenotype (MDA-MB 231 and 468) and one gastric cancer cell line (23132/87)] and four normal cell types [endometrial fibroblasts, endothelial cells (HUVEC), peripheral blood leukocytes and skin keratinocytes]. Aim of the study was to identify suitable candidates for targeted therapies. ATP-level was measured as readout to determine the efficacy of the substances, because the ATP content of cells correlates well with cell viability. The main focus of this work was to selectively modulate the glucose metabolism of cancer cells. Because glucose can be metabolized aerobically and anaerobically, we first tested substances that inhibit glycolysis at different steps and substances that interfere with mitochondrial metabolism. All of the 15 substances were tested as single treatment. Here, only very high concentrations of the respective substance significantly decreased ATP-levels in cancer cells - but to a much greater extend in normal cells. Therefore, in the next step we determined if impairing glucose and mitochondrial metabolism simultaneously with less toxic drug concentrations would be more specific in targeting cancer cells. Although synergistic effects were observed by co-treatment with oyxthiamine/NaDCA and 2-DG/rotenone respectively on reducing ATP-levels, this effect was not selective for tumour cells too. Recently, evidence is coming up that glutaminolysis (degradation of glutamine) is an important metabolic pathway for cancer cells providing energy substrates and building blocks. Thus, we examined if a tumour-specific effect could be achieved by inhibition of glutaminolysis with 6-Diazo-5-oxo-L-norleuzin (DON). Actually, other than the substances interfering with glucose metabolism, DON showed a tumour-specific effect to some extent, although the therapeutical range was very small. Inhibition of oxidative mitochondrial metabolism with the substances rotenone, oligomycin, 2,4-dinitrophenol and rhodamine 123 increased lactic acid production in all three cancer cell lines. Thus, it was possible to impede oxidative phosphorylation and to force the cells to increase glycolysis, indicating that mitochondria had no defects. To determine if tumour cells and normal cells differ in regard of their metabolic phenotype, the cells were analyzed for parameters concerning glucose metabolism with different methods. Quantifying glucose uptake of the cells revealed that some normal cells (fibroblasts, T-cells) take up significant amounts of glucose that are similar to those of cancer cells (MDA-MB 231) which showed the lowest glucose uptake among the three tumour cell lines tested. Characteristic proteins of glucose metabolism were analyzed using immunohistochemistry. Furthermore expression patterns of crucial genes involved in glucose metabolism were analyzed on mRNA and protein level. Thereby, it became obvious that both tumour cells as well as normal cells have very similar expression patterns regarding these typical genes. In conclusion, the characterization of tumour and normal cells did not show any substantial but rather gradual differences concerning the metabolic phenotype. These results might explain the marginal tumour specific effect of the drugs tested herein Compared to the promising results from the literature our in vitro data clearly show that the effect of potential anticancer drugs is extremely different for several tumour cell types. This might be due to the predominant metabolic phenotype (oxidative or glycolytic) of different tumour entities. Thus, we suppose that inhibition of tumour cell metabolism has to be evaluated for every single cancer cell type or even every cancer patient on regard of effect and benefit for implementation of selective cancer pharmacotherapy. KW - Tumorzelle KW - Glykolyse KW - Inhibitor KW - Warburgeffekt KW - Stoffwechsel KW - Tumor KW - glycolysis KW - metabolism KW - tumour KW - glucose KW - Warburg effect Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65406 ER - TY - THES A1 - Martens, Theresa Maria Christina T1 - Lobaplatin als Agens zur Induktion von Zelltod in triple-negativen Brustkrebszelllinien T1 - Lobaplatin as an agent for the induction of cell death in triple-negative breast cancer cells N2 - Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antikörper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb möglicherweise auch für die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. Für die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivität des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien überprüft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen ähnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin überlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem nächsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Veränderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate führten zu einem Arrest in der G2-Phase und in höheren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung über Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenbürtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizität, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Fähigkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht darüber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind. N2 - In this work Lobaplatin was investigated both as a single agent and in combination with other cytostatic drugs in in-vitro models of two triple-negative breast cancer cell lines and one oestrogen receptor-positive breast cancer cell line. KW - Brustkrebs KW - Chemotherapie KW - Platin KW - Zellkultur KW - Synergie KW - Triple-negativ KW - TRAIL KW - Breast cancer KW - triple-negative KW - cell death Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71974 ER - TY - THES A1 - Bischofs, Sonja Julia T1 - Morphologische Entwicklung und Zytokinproduktion von humanen Präimplantationsembryonen T1 - Morphology and Cytokine production in human preimplantation embryos N2 - In Deutschland unterliegt die Reproduktionsmedizin umfassenden gesetzlichen Regelungen. Fertilisierte Oozyten müssen im Pronukleus-Stadium selektiert werden, hierbei darf maximal eine Anzahl von drei Embryonen kultiviert werden. Studien der vergangenen Jahre zielten vornehmlich auf die Entwicklung eines detaillierten Scoring-Systemes (Zygoten Screening im Pronukleus Stadium), um jeweils die Embryonen mit dem größten Entwicklungspotenzial zu selektieren. 99 Patientinnen wurden inkludiert und durchliefen entweder eine IVF oder ICSI Prozedur. Die fertilisierten Oozyten wurden im Pronukleus-Stadium beurteilt. TNF alpha und LIF, beides in der Reproduktionsmedizin bekannte Zytokine, wurden in gepoolten Kulturmedien an den Tagen 3 und 5 gemessen. 865 Oozyten wurden hierbei gewonnen, 438 zeigten positive Fertilisations-Zeichen, es fand sich eine Fertilisationsrate von 62,6%. Die Schwangerschaftsrate betrug 24,7%. Die mittlere PN Scores zeigten sich signifikant niedriger bei nicht konzipierenden Frauen (15.8 versus 17.2). Die mittlere TNF alpha Konzentration zeigte sich sowohl an Tag 3 als auch an Tag 5 signifikant erniedrigt in schwangeren Frauen gegenüber denen, welche nicht konzipierten (0.43pg/ml versus 0.59pg/ml). Die mittlere LIF Konzentration hingegen war signifikant erhöht bei schwangeren Frauen (56.2pg/ml versus 22.2pg/ml an Tag 3). Zusammenfassung: Das PN-Scoring bleibt eine gute Methode zur prognostischen Einschätzung des weiteren Entwicklungspotenziales von Präimplantationsembryonen. Höhere Konzentrationen von LIF und niedrigere Konzentrationen von TNF alpha in Kulturmedien scheinen eine favorable Rolle in der Embryogenese zu spielen. N2 - German law comprehensively regulates IVF procedures and the selection of embryos for further cultivation. By law, fertilized oocytes have to be selected at the pronucleus-stadium, and a maximum of three embryos are allowed to be cultivated. Studies of the past years therefore aimed to elaborate a detailed scoring system (zygote scoring system at the pronucleus stage) in order to select those embryos with the highest potential for further favorable development. METHODS: 99 patients were included in our prospective trial and underwent either IVF or ICSI procedure. Fertilized oocytes were assessed at the pronucleus stage (day 1). TNF alpha and LIF, both cytokines known to be involved in embryonic development, were measured in pooled culture media on day 3 and 5. RESULTS: A total of 865 oocytes were collected, 438 showed positive signs of fertilisation, a fertilisation-rate of 62.6 % was achieved. Pregnancy rate per embryo transfer was 24.7 %. Mean PN-scores were significantly lower in women conceiving (15.8) than in those not conceiving (17.2). Mean TNF alpha concentration in culture media on day 3 was 0,54pg/ml and 0.37pg/ml on day 5 and was significantly lower in women conceiving (0.43pg/ml versus 0.59pg/ml on day 3). Mean LIF concentration on day 3 was 31.5pg/ml and 35.5pg/ml on day 5 and was significantly higher in women conceiving (56.2pg/ml versus 22.2pg/ml on day 3). CONCLUSION: PN-scoring remains a valuable tool for assessing fertilized oocytes for their further developmental potential at the pronucleus stage. Higher concentrations of LIF and lower concentrations of TNF alpha in culture media seem to play a putative favorable role in embryogenesis. KW - Embryo KW - IVF KW - ICSI KW - Zytokine KW - TNF KW - LIF KW - Embryo KW - IVF KW - ICSI KW - Zytokine KW - TNF KW - LIF KW - embryo KW - IVF KW - ICSI KW - cytokine KW - TNF KW - LIF Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66904 ER - TY - THES A1 - Benesch, Carina T1 - Untersuchung des Glukosestoffwechsels beim Mammakarzinom anhand der Glykolysemarker Tumor-M2-Pyruvatkinase und phosphoryliertes Akt T1 - Analysis of the glucose metabolism of breast cancer by means of the glycolytic markers tumour-M2-pyruvate-kinase and phosphorylated Akt N2 - Das Mammakarzinom ist die häufigste Neoplasie bei Frauen und jede 11. Frau in Deutschland erkrankt im Lauf ihres Lebens an Brustkrebs. Die Überlebensaussichten haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, was auf sensiblere Untersuchungsmethoden und die Therapieoptimierung zurückzuführen ist. Eine große Rolle spielt auch der Einsatz verschiedener Prognosefaktoren. Insbesondere Alter, Lymphknotenstatus, Tumorgröße, Histologie, Hormonrezeptor- und Her2-neu-Status kommen heute routinemäßig zum Einsatz. Trotz allen Fortschritts ist Brustkrebs weiterhin die führende Todesursache unter den Krebserkrankungen bei Frauen. Große Hoffnung wird in neue Therapiemethoden gesetzt, die in den Glukosestoffwechsel eingreifen. In letzter Zeit erlangten Glykolysemarker, die als Indikatoren für den veränderten Kohlenhydratstoffwechsel in Tumorzellen dienen, wachsendes Interesse. Obwohl Brustkrebs eine bereits häufig untersuchte Tumorentität ist, ist der Einfluss des Glukosestoffwechsels auf die Fähigkeit zur Metastasierung und die Überlebenszeit unbekannt. Für diese Studie wurde eine Gruppe von 160 Patientinnen ausgewählt, die vor mehr als 13 Jahren wegen einer Brustkrebsneuerkrankung behandelt wurden. Das bei der Operation entnommene Gewebe des primären Mammakarzinoms wurde immunhistochemisch auf die Expression von Tumor-M2-PK und pAkt, zweier ausgewählter Schlüsselenzyme der Tumorglykolyse, untersucht. Mit Hilfe monoklonaler Antikörper, die spezifisch an die dimere Isoform der M2-PK und das pAkt binden, wurden von jeder Probe der Expressionsgrad dieser beiden Marker sowie der immunreaktive Score bestimmt. Die Ergebnisse der Färbungen wurden mit klinisch-pathologischen- und Überlebensdaten der Patientinnen abgeglichen, um Informationen über die prognostische Relevanz dieser Marker zu erhalten. Eine Überexpression konnte in 58% der Fälle für M2-PK- und in 70% für pAkt nachgewiesen werden. Die übermäßig starke Expression der dimeren M2-Pyruvatkinase konnte als unabhängiger Prognosefaktor für das Langzeitüberleben beim Mammakarzinom identifiziert werden und die Mortalitätsrate bei Patientinnen mit positivem M2-PK/cut-off war deutlich geringer. Bei Frauen unter 52 Jahren und im Zusammenhang mit negativem Östrogenrezeptorstatus wurde häufiger die konstitutive Akt-Aktivierung beobachtet. Die routinemäßige Bestimmung der M2-PK könnte in Zukunft bei der Entwicklung individueller Behandlungskonzepte zum Einsatz kommen und die pAkt könnte als prädiktiver Faktor für die adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms dienen. N2 - Breast cancer is the most frequently diagnosed malignancy among women and the leading cause of cancer death in Germany and worldwide. The probability of developing invasive breast cancer during a woman’s lifetime is approximately 1 in 11 in Germany. The chance of survival increased significantly over the past 30 years due to more sensitive diagnostic methods and optimised therapeutic strategies. Currently applied prognostic factors for clinical use are age, nodal status, tumour size, histological grade, steroid receptor and Her2-neu status. Recently, glycolytic markers gained growing interest, since they have been identified as indicators for the changed carbohydrate metabolism of tumour cells. Innovative therapeutic methods which affect the glucose metabolism evoke big hope. Even though breast cancer is a very well studied tumour entity, the influence of the glucose metabolism on the ability to metastasise and on the survival time is unknown. For this study a group of 160 patients was selected which had been treated because of primary breast cancer more than 13 years ago. The patients primary breast cancer tissues were analysed immunohistochemically for two selected key markers of tumour glycolysis. The staining results were compared with clinicopathological and survival data to gather information about the prognostic relevance of these markers. Overexpression of pAkt was detected in 58% and of M2-PK in 70% of breast cancer samples. M2-PK-expression was significantly higher in patients surviving breast cancer more than 13 years. That means strong M2-PK occurrence was identified as a favourable prognostic factor and its role in breast cancer progression has to be further explored. Permanently activated pAkt was detected in patients with negative oestrogen receptor status and an age of less than 52 years. The routinely determination of M2-PK might be applied for the development of individual therapeutic concepts in the future and pAkt could serve as predictive factor for the adjuvant therapy of breast cancer. KW - Glucosestoffwechsel KW - Brustkrebs KW - Glykolyse KW - Pyruvatkinase KW - Proteinkinase B KW - M2-PK KW - pAkt KW - Prognosefakoren KW - M2PK KW - pAkt KW - prognostic factors Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54654 ER - TY - THES A1 - Schneider, Christine Miriam T1 - Lebensqualität und Langzeitfolgen mehr als zwölf Jahre nach der Diagnose Brustkrebs T1 - Quality of life and long-term consequences more than twelve years after the diagnosis of breast cancer N2 - Untersuchung von LQ und Korrelaten der LQ bei Brustkrebslangzeitüberlebenden sowie der physischen wie psychischen Langzeitfolgen einer Brustkrebserkrankung. N2 - QoL of long-term survivors of breast cancer. Long-term impact of the diagnosis of breast cancer. KW - Lebensqualität KW - Brustkrebs KW - Quality of life KW - breast cancer Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54134 ER - TY - THES A1 - Dombrowski, Yvonne T1 - Charakterisierung von GDF-15 als Immunmodulator im Ovarialkarzinom T1 - Characterization of GDF-15 as immune modulator in ovarian cancer N2 - GDF-15 ist ein atypisches Mitglied der TGF-b-Superfamilie. Unter physiologischen Bedingungen kommt es nur in der Plazenta in größeren Mengen vor, während es in zahlreichen Tumoren überexprimiert gefunden wurde. Die genaue Funktion von GDF-15 im Tumorkontext ist nicht genau geklärt. Aufgrund der häufigen und hohen Expression in Tumoren scheint GDF-15 eine wesentliche Funktion im Tumorprogress auszuüben. Das Ovarialkarzinom (OvCA) nimmt die Stellung als tödlichste gynäkologische Erkrankung ein. Da der Tumor meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, sind bis heute die Heilungschancen schlecht. Häufig kommt es zum Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Chemotherapie und mit 30% ist die 5-Jahres-Überlebenschance gering. Für die chemoresistenten Fälle gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Therapie. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit, neue innovative Therapiestrategien zu entwickeln. Günstige immunologische Parameter korrelieren mit der Überlebensdauer von OvCA-Patientinnen, was die Immuntherapie beim OvCA in den Fokus der experimentellen klinischen Therapie rückt. Doch um neue immuntherapeutische Strategien entwickeln zu können, müssen zunächst immunologisch relevante Angriffspunkte identifiziert werden. Das in vielen Tumoren exprimierte GDF-15 ist mit einem der stärksten immunsuppressiven Faktoren verwandt, was die Vermutung nahe legt, dass auch GDF-15 eine immunologisch relevante Funktion im Tumorkontext ausüben könnte. Daher wurden die Expression und die mögliche Funktion von GDF-15 als Immunmodulator im Ovarialkarzinom untersucht. Expressionsanalysen von OvCA-Gewebe und primären OvCA-Zellen zeigten, dass GDF-15 das am stärksten überexprimierte Gen der untersuchten TGF-b-Familienmitglieder im OvCA ist. Auch als sezerniertes Protein wird GDF-15 in vivo und in vitro im OvCA detektiert, was auf eine funktionale Rolle von GDF-15 im OvCA hindeutet. Normalerweise eliminiert das Immunsystem entartete körpereigene Zellen. Manchmal gelingt es Tumorzellen jedoch, sich dieser Immunüberwachung zu entziehen und dem Immunsystem zu „entwischen“. Inwieweit GDF-15 bei der Koordination des „immune escape“ des OvCA eine Rolle spielt, sollte im Fokus dieser Arbeit stehen. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Wirkung von GDF-15 auf NK-Zellen, da diese als frühe Effektoren und wichtige Mediatoren zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem nicht nur eine Schlüsselrolle bei der immunologische Überwachung spielen, sondern sich dadurch auch als ideale Werkzeuge für die Tumorimmuntherapie auszeichnen. Exogenes GDF-15 hemmt in vitro die Lyseaktivität von NK-Zellen gegenüber OvCA-Zellen. Endogene GDF-15-Defizienz der OvCA-Zellen sensitiviert diese für NK-Zell-Lyse und endogene GDF-15-Überexpression mindert die NK-Lyseaktivität. Die Hemmung der NK-Lyseaktivität kann durch verschiedene synergistisch wirkende Mechanismen erfolgen: durch Rezeptormodulation, durch direkte Modulation des Lysemechanismus und durch Apoptoseregulation. Wie TGF-b1 reguliert GDF-15 die Expression des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D von der Zelloberfläche herunter und induziert zusätzlich die Expression des inhibierenden Rezeptors CD305 und die des mit NKG2A- und NKG2C-assoziierten Rezeptors CD94. Daneben greift GDF-15 direkt in den Lysemechanismus der NK-Zellen ein, indem es die Granzym B-Expression beeinflusst. Darüber hinaus sensitiviert GDF-15 Immunzellen für die Apoptose durch die Induktion von Fas/CD95. Signaltransduktionsanalysen zeigen, dass GDF-15 in Immunzellen die SMAD-Proteine zeitverzögert zu TGF-b aktiviert, was auf eine indirekte Wirkung schließen lässt. Zusätzlich kann GDF-15 auch die die p38/MAPK in Immunzellen aktivieren. Die Genregulation von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen ist sehr verschieden. Beide Zytokine regulieren überwiegend Gene aus gleichen Funktionalitätsclustern, allerdings sind die einzelnen von TGF-b1 und GDF-15 regulierten Gene verschieden. Nur drei Gene (CD55, Caspase-8 und Apolipoprotein 6) sind durch GDF-15 und TGF-b1 gleich reguliert. Zusammengefasst zeigt sich eine funktionale Analogie von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen. TGF-b1 scheint eine stärkere Wirkung zu induzieren, dafür zeigt GDF-15 hier ein breiteres Funktionalitätsspektrum. Durch die Charakterisierung der funktionalen Rolle von GDF-15 als Immunmodulator in Tumoren ist hier ein neuer potentieller Angriffspunkt identifiziert worden, welcher Grundlage für neue Tumortherapiestrategien, nicht nur für das OvCA, sondern auch für andere GDF-15-exprimierende Tumore sein kann. N2 - GDF-15 is an atypical member of the TGF-b superfamily. Under physiological conditions it is expressed primarily in the placenta, whereas it is over-expressed in many tumors. So far, the exact function of GDF-15 in tumor context remains unknown. Due to the high and frequent expression in different tumors GDF-15 might play an important role in tumor progression. Ovarian cancer (OvCA) is one of the most deadly gynaecological malignancies. Often OvCA is diagnosed in late stages and therapies frequently fail. Initially, chemotherapy is successful but in many cases tumors re-grow and the 5-year survival rate is less than 30%. Until now, no cure for chemoresistent OvCA exists which demonstrates the need for new experimental strategies. Immunotherapy is one major subject of experimental OvCA therapy, as favorable immunological parameters correlate with the survival of OvCA patients. In order to design new immunotherapeutic strategies against OvCA reliable and immunologically relevant targets have to be identified. GDF-15 is not only highly expressed in different tumors but is also closely related to one of the most immunosuppressive factors known suggesting a potential immunosuppressive role for GDF-15 itself. Thus, in this work GDF-15 expression and potential function as an immune modulator in ovarian cancer is analyzed. Expression analyses of OvCA tissue and primary OvCA cells reveal GDF-15 with the highest over-expression in OvCA of all analyzed TGF-b family members on RNA and protein level in vivo and in vitro. This high expression suggests a functional involvement of GDF-15 in ovarian carcinogenesis. The immune system is able to eliminate altered cells but sometimes tumor cells escape from this immune surveillance. Thus, this work focuses on the contribution of GDF-15 to the immune escape of OvCA. NK cells act as early cytotoxic effectors against tumors and represent important immune mediators with impact on innate and adaptive immunity. In vitro, exogenous GDF-15 inhibits NK cell lysis against OvCA cells. Additionally, GDF-15 deficient OvCA cells are killed more efficiently in NK lysis assays than GDF-15 over-expressing OvCA targets. Inhibition of NK cell lysis can occur by different synergistic mechanisms: receptor modulation, direct inhibition of cytotoxic functions and apoptosis regulation. Like TGF-b GDF-15 down-regulates NKG2D receptor expression and furthermore, induces the expression of the inhibitory receptor CD305 and the NKG2A and NKG2C associated receptor CD94. Additionally, GDF-15 interferes directly with the cytolytic activity of NK cells by reducing granzyme B expression. Moreover, GDF-15 sensitizes immune cells for apoptosis by up-regulation of CD95/Fas. Signal transduction analyses reveal a delay in GDF-15 dependent SMAD signaling in immune cells compared to that of TGF-b suggesting a rather indirect effect of GDF-15. But GDF-15 can additionally activate p38/MAPK in immune cells. GDF-15 and TGF-b dependent gene regulation in NK cells is different although regulated genes cluster in the same functional groups. Only three genes (CD55, caspase-8 and Apolipoprotein 6) are regulated in a similar way. In summary, GDF-15 and TGF-b show similar immune modulating characteristics. TGF-b seems to be more potent mostly achieving a more powerful effect but here, GDF-15 showed a broader mechanistic spectrum. The functional role of GDF-15 as an immune mediator in tumor context reveals an interesting new target for experimental therapy not only for OvCA but for all GDF-15 producing tumors. KW - Immunmodulator KW - Eierstockkrebs KW - Tumorimmunologie KW - Transforming Growth Factor beta KW - GDF-15 KW - Ovarialkarzinom KW - GDF-15 KW - ovarian cancer KW - tumor immunology KW - immune modulator Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48885 ER - TY - THES A1 - Schönhals, Tanja T1 - Die Wirkung von AKT-Inhibitoren auf die humane Endometrium- und Ovarialkarzinomzelllinien T1 - The effect from act inhibitors on human Endometrium-and Ovarialcarcinomcelllines N2 - Die Behandlung der Ovarial- und Endometriumkarzinomzellen mit Perifosin ruft eine Inhibition der AKT-Phosphorylierung und eine damit verbundene Hemmung der Zellproliferation hervor. In PTEN-defizienten Zellen, die mutmaßlich eine stärkere konstitutive AKT-Aktivität aufweisen, waren die zytostatischen Effekte von Perifosin stärker ausgeprägt. In allen Zelllinien wurde gezeigt, dass der Zelltod unabhängig von einer Inhibition der Caspasen erfolgen kann. Die Kombinationsbehandlung von Endometrium- und Ovarialkarzinomzelllinien mit Perifosin und Cisplatin demonstrierte additive Effekte. Daher scheint Perifosin ein guter Kandidat für eine Phase II Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometrium- und Ovarialkarzinomen zu sein und zwar sowohl als Monopräparat als auch in Kombination mit Platin-Derivaten. N2 - The treatment Ovarial-and Endometriumkarzinomzellen with Perifosin causes an Inhibition of the AKT-Phosphorylierung and an inhibition linked with it of the cell proliferation. In PTEN-defizienten the cells which show presumably a stronger constitutive act activity the zytostatischen effects were stronger coined by Perifosin. In all cell lines it was shown that the cell death can occur regardless of an Inhibition of the Caspasen. The combination treatment from Endometrium-and Ovarialcarcinomcelllines with Perifosin and Cisplatin demonstrated additive effects. Thus, perifosine appears to be a good candidate for phase II studies in patients with advanced endometrial cancers, both as single agent therapy or in combination with platinum derivatives. KW - Geb�rmutterschleimhautkrebs KW - Eierstockkrebs KW - Apoptosis KW - AKT-Signalweg KW - Kombinationstherapie KW - Zytostatikatherapie Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55542 ER - TY - THES A1 - Liedtke, Fabian T1 - Untersuchungen zu den psychosozialen Einflußfaktoren auf das Kontrazeptionsverhalten von Paaren unter besonderer Berücksichtigung der Entscheidung zur Vasektomie N2 - In der vorliegenden Studie wurde zur Klärung der Fallzahl durchgeführter Vasektomien ein erster Fragebogen an alle 151 niedergelassenen Urologen Bayerns geschickt, mit der Bitte um Beantwortung der Fragen nach Anzahl der durchgeführten Vasektomien im Jahr 2002, angewandte Form der Anästhesie, ambulante oder stationäre Durchführung, und aufgetretene Komplikationen oder Nebenwirkungen. Es ergab sich eine hochgerechnete Zahl von rund 9.000 durchgeführten Vasektomien in Bayern (auf ganz Deutschland bezogen rund 59.400 Eingriffe). Die Komplikationsrate ist mit 1,1% als sehr niedrig zu bezeichnen. Die Sterilisation des Mannes ist somit trotz eines gut ambulant durchführbaren Eingriffs, einer niedrigen Komplikationsrate und hohen Erfolgsrate noch immer ein wenig genutztes Mittel zur Kontrazeption und Familienplanung in Deutschland. In einer weiteren Fragebogenstudie wurden von April bis Oktober 2002 insgesamt 376 Patientinnen einer gynäkologischen Praxis in Würzburg im Alter von bis zu 62 Jahren über die erwartete Wirkungsweise, erwartete Nebenwirkungen und über ihre Einstellung bzw. Kenntnisse zur Vasektomie befragt. Es zeigte sich ein allgemein hoher Wissensstand. Dennoch fielen einige Unsicherheiten bezüglich der Nebenwirkungen und Begleiterscheinungen, bzw. Folgen einer Vasektomie auf. Die weitaus meisten Befragten (83,8 %) informieren sich über die Medien und Bekannte/Verwandte. Nur 13,3 % geben den Gynäkologen bzw. Urologen als Informationsquelle an. Es besteht ein Nachholbedarf bei der fachkompetenten Aufklärung über Vasektomie als Mittel zur Kontrazeption beim Mann durch die Ärzte. KW - Vasektomie KW - Empfängnisverhütung KW - Vasectomy KW - contraception Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38923 ER - TY - THES A1 - Kolb, Julia T1 - Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) im Zervixkarzinom T1 - Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) in Cervical Carcinoma N2 - Der Prozess der Entzündung und die Entstehung von Neoplasien sind durch komplexe Abläufe innerhalb des Organismus gekennzeichnet, die einer angemessenen Kontrolle des Zellzyklus und der Proliferation bedürfen. Dabei spielt eine Reihe von Eiweißstoffen, sowohl im Entzündungsgeschehen als auch in der Entstehung von Malignomen, eine wesentliche Rolle. Das proinflammatorische Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist eines dieser Proteine, welches einen bedeutenden Beitrag in der Proliferation und Differenzierung von Zellen leistet. MIF stimuliert die Tumorzellproliferation, die Migration und die Metastasierung, fördert die Tumorangiogenese und hemmt die p53-vermittelte Apoptose. Aufgrund einer vermehrten Expression von MIF in diversen malignen Tumoren interessierte das Vorkommen von MIF im Zervixkarzinom. In der vorliegenden Arbeit wurde der Expressionsstatus von MIF im Zervixkarzinom auf mRNA- und Proteinebene mittels Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Zum Nachweis der mRNA Expression von MIF im Zervixkarzinom wurde RNA aus drei gesunden Gewebeproben der Zervix, aus vier Plattenepithelkarzinomen und aus einem Adenokarzinom der Zervix isoliert. Dabei zeigte sich eine signifikante Überexpression der MIF mRNA im Zervixkarzinom gegenüber dem gesunden Zervixgewebe. Des Weiteren konnte im Rahmen einer Western Blot Analyse ebenfalls eine Überexpression von MIF Protein in zervikalen Tumorzellen, SiHa und CaSki, nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich auch immunhistochemisch eine MIF Überexpression. Dabei wurden Paraffinschnitte von Zervixkarzinomen (n = 25), Carcinomata in situ und CIN III (n = 23) und Zervixdysplasien (n = 32) immunhistochemisch gefärbt. Da beim Zervixkarzinom besonders die Radiotherapie meist in Kombination mit einer Chemotherapie von zentraler Bedeutung ist, rückte die Frage nach einer möglichen Modulation der Strahlensensitivität durch MIF in das klinische Interesse. Daher wurden Zervixkarzinomzellen mit einer Strahlendosis von 2,5 bis 15 Gy in An- und Abwesenheit eines MIF-Inhibitors bestrahlt und anschließend die Bestrahlungszytotoxizität dieser Zellen mithilfe eines Klonogenitätsassays näher beleuchtet. Mit steigender Strahlendosis nahmen die überlebenden zervikalen Tumorzellen in Abhängigkeit vom MIF-Inhibitor ab. Eine mögliche Bedeutung von MIF bzw. des MIF-Inhibitors, sowohl als Radiosensitizer im Rahmen der Strahlentherapie des Zervixkarzinoms als auch als Screeningparameter, bedarf noch weiterer Studien. KW - MIF KW - Zervixkarzinom KW - MIF KW - Cervical Carcinoma Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48678 ER - TY - THES A1 - Mehling, Christina Adelheid T1 - Schmerz- und Angsterleben bei Mammographie mit Fremd- und Eigenkompression T1 - pain and experience of fear during mammographiy with either patient-controlled or external controlled compression N2 - Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass viele Frauen aufgrund von Schmerzen bzw. aufgrund der Angst vor Schmerzen während der Mammographie diese Kebsvorsorgeuntersuchung nicht wahrnahmen. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen klären: Empfinden Frauen bei der Brustkompression während der Mammographie weniger Schmerzen wenn sie ihre Brüste selbst komprimieren, als bei Kompression durch eine MTA? Sind Frauen nach Eigenkompression zufriedener mit der gesamten Mammographie, als Frauen mit Fremdkompression, und inwieweit wirkt sich diese Zufriedenheit auf die Bereitschaft aus, wieder eine Mammographie durchführen zu lassen? Durch diese Studie sollte ein neuer Wege aufgezeigt werden, Frauen die Mammographie so angenehm wie möglich zu gestalten, um dadurch positiven Einfluss auf ihr Verhalten dieser wichtigen Vorsorgeuntersuchung gegenüber nehmen zu können. Untersucht wurden 200 Patientinnen, die der radiologischen Abteilung der Frauenklinik der Universität Würzburg zur Durchführung einer Mammographie zugewiesen worden waren. Es erfolgte die Erhebung der generellen und situativen Ängstlichkeit mittels State-Trait-Angstinventar (STAI), sowie der individuellen Kontrollüberzeugungen mittels Fragebogen zur Erhebung von Kontrollüberzeugungen zu Krankheit und Gesundheit (KKG). Nach der Mammographie beantworteten die Frauen nochmals einen Fragebogen, der ihre Zufriedenheit mit der Mammographie, sowie die dabei empfundenen Schmerzen und die Bereitschaft in zwei Jahren wieder an einem Screening durch Mammographie teilzunehmen, erfasste. Die Ergebnisse der Arbeit lassen sich folgender Maßen zusammenfassen: Es zeigte sich eine Korrelation zwischen der situativen Ängstlichkeit und den bei der Untersuchung empfundenen Schmerzen. Außerdem zeigte sich, je geringer die situationsgebundene Angst der Frauen war, desto zufriedener waren sie auch mit der Untersuchung. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Kontrollüberzeugung und der Zufriedenheit mit der Mammographie nachweisen werden, weder bei Fremdkompression, noch bei Eigenkompression. Auch mit dem bei der Kompression empfundenen Schmerz konnte bei keiner Kontrollüberzeugung ein Zusammenhang hergestellt werden. Bezüglich der Kompression selbst wurde festgestellt, dass Patientinnen der Experimentalgruppe bei der Kompression mehr Kraft anwandten als Patientinnen der Kontrollgruppe und damit ihre Brüste flacher komprimierten. Die Mehrheit beider Gruppen war mit der Mammographie zufrieden und gaben an, wieder an einer Mammographie in zwei Jahren teilnehmen zu wollen. Allerdings waren Frauen, die ihre Brüste selber komprimierten generell zufriedener mit ihrer Untersuchung und empfanden weniger Schmerzen während der Kompression. Der Zusammenhang, dass Frauen eine erneute Teilnahme an einer Mammographie als umso wahrscheinlicher ansahen, je zufriedener sie mit der aktuellen Untersuchung waren, konnte ebenfalls bestätigt werden. N2 - Recent studies have shown that many women did not participate in mammographic screening due to pain, or fear of pain, while breast compression. This study’s aim was to find answers to the following questions: Is mammography less painfull if the breast compression is performed by the patient herself than being perfomed by a nurse? Are women more comfortable with the mammography performing the breast compression thereselves than having the compression done by a nurse? Wow does this contentment show in being willing to have another mammography? This study wanted to show new ways to make mammography as agreeable to the women as possible to achieve a positive influence to their mental attitude towards this important screening tool. 200 patients sent to the radiological firm of the Würzburg University Gynecology to have a mammogaphy performed took part in this study. Their general and situative anxiety (State-Trait-Anxiety-Inventory) were as well messured as there individual belief in controll (Multidimensional Health Locus of Control Scale (MHLC)). After mammography a questionnaire about contentment with the mammography and about the felt pain was filled in. Also the willingness to participate in a later mammography was screened. The results were: A positive correlation between situative anxiety and pain experience while breast compression could be shown. As well as the fact, that less situative anxiety led to more contentment with mammography. No correlation was revealed in both groups between belief of control and contentment with mammogaphy. Neither was there a correlation between pain during compression and belief of control. Patients performing their breast compression theirselves pressed their breasts harder and therefor thinner than a nurse would have done. The majority of both groups was content with the mammogaphy and agreed to have done another mammography in two years. Nevertheles women who did their breast compression theirselves were more content with the mammogaphy and suffered less pain. The correlation between being content with the mammography and the willingness to have another done in two years was also confirmed. KW - Mammographie KW - Schmerz KW - Brustkompression KW - Krebsvorsorge KW - mammography KW - pain KW - cancer screening KW - mammographic compression Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22997 ER - TY - THES A1 - Schneider, Minka T1 - Vergleich von zwei Kulturmedien für die Kultur menschlicher Embryonen nach In-vitro-Fertilisation: Eine prospektiv-randomisierte Studie T1 - Comparison of two culture media for culture of human embyos after in-vitro fertilization: a prospective randomized trial N2 - Optimale Kulturbedingungen stellen eine unverzichtbare Grundlage für die embryonale Entwicklung nach assistierter Reproduktion dar. Zwei häufig verwendete und kommerziell erhältliche sequenzielle Kulturmedien sind die Medien BlastAssist M1/M2 (MediCult) und G1.2/G2.2 (Vitrolife). Gegenstand der vorliegenden prospektiv-randomisierten Studie war der Vergleich dieser Kulturmedien für die Kultur menschlicher Embryonen nach In-vitro-Fertilisation und intrazytoplasmatischer Spermieninjektion. In die Studie wurden 176 Paare eingeschlossen, 89 Paare wurden durch Randomisierung den MediCult-Medien, 87 Paare den Vitrolife-Medien zugeordnet. Während der frühen embryonalen Entwicklung bis Tag 3 zeigten sich in der Vitrolife-Gruppe signifikant bessere Ergebnisse als in der MediCult-Gruppe, die sich jedoch im weiteren Verlauf egalisierten. Die Kulturmedien erbrachten in Bezug auf die Blastozystenentwicklung, die Implantations- und die Schwangerschaftsrate vergleichbare Ergebnisse. Aufgrund der ähnlichen Schwangerschaftsraten sind beide Kultursysteme als gleichwertig einzustufen. N2 - Optimal culture conditions are crucial for embryonic development after assisted reproduction. BlastAssist M1/M2 (MediCult) and G1.2/G2.2 (Vitrolife) are two sequential culture media that are often used and commercially available. A prospective randomized trial was performed to compare these two culture media for culture of human embryos after in-vitro fertilization and intracytoplasmatic sperm injection. 176 couples were included in the study, 89 couples were randomized to the MediCult media, 87 to the Vitrolife media. The Vitrolife group showed significant better results in the early embryonic development until day 3 than the MediCult group. Later development was similar in both groups. The results of blastocyst development, implantation and pregnancy rates were comparable in both groups. Since both culture systems showed equivalent pregnancy rates, they can be equally used. KW - Kulturmedium KW - In-vitro-Fertilisation KW - Blastozyste KW - culture medium KW - in-vitro fertilization KW - blastocyst Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23383 ER - TY - THES A1 - Bittner, Thomas T1 - Immunhistologische Analyse Chemokinrezeptor positiver Zellen in der humanen decidua basalis der Frühschwangerschaft T1 - Immunohistochemical Analysis of chemokine receptors bearing cells in human decidua basalis of early pregnancy N2 - Das Ziel dieser Arbeit war, eine qualitative Darstellung des Verteilungsmusters von Chemokinrezeptoren in der Dezidua der Frühschwangerschaft. Ferner sollte eine morphologische Zuordnung positiver Zellen zu den einzelnen Populationen (Cytotrophoblasten CTB, Stromazellen, Leukozyten) stattfinden. Eine Reihe von 15 Deciduageweben aus legaler Abtreibung wurde lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurde eine immunhistochemischen Färbung verwendet mit monoklonalen Antikörpern gegen folgende Antigene: CCR6, CCR7, CCR9,CXCR2,CXCR3, CXCR4 und Panzytokeratin Die grösste Anzahl von CXCR4 Rezeptoren zeigten Zytotrophoblasten an der Spitze von auswachsenden Zellsäulen der Plazenta und an der Oberfläche der Dezidua. Im Gegensatz dazu waren die CTB an der Basis der Zellsäulen und in den tiefen Schichten der Dezidua deutlich schwächer gefärbt.. Diesem Rezeptor kommt wohl eine entscheidende Rolle bei der Chemotaxis, Zellproliferation und dem infiltrativen Wachstum zu. In den von uns gefärbten Schnitten zeigte keine Population von Trophoblasten positive Anfärbungen für CCR7. Das Färbebild von CCR9 zeigte bei uns unerwartet eine Kernfärbung der invasiven CTB. Es ließ sich eine sehr geringe Rezeptorausstattung der Lymphozyten feststellen.. CXCR 3 und CCR 6 jedoch zeigten in der Mehrzahl der Fälle positive Lymphozyten. Auffallend war, dass diese jedoch deutlich schwächer färbten als die vergleichbaren Zellen in der positiv Kontrolle gefärbte Tonsille. Die Dezidua in der Frühschwangerschaft scheint also durch das Herunterregulieren von Chemokinrezeptoren auf immunkompetenten Zellen ein Raum der Immuntoleranz zu sein. N2 - The objective of the present study was to represent the distribution of chemokine receptors in the deciduas of early pregnancy and attach them morphologically to the different subsets of cell types. A series of 15 deciduas from legal abortion was assessed by light microscopy and using immunohistochemical staining with monoclonal antibodies directed against the following antigens: CCR6, CCR7, CCR9,CXCR2,CXCR3, CXCR4 and cytokeratin. The highest level of CXCR4 receptors showed cytotrophoblasts (CTB) on the top of outgrowing cell columns of the placenta and in the superficial layers of decidual tissue. However CXCR4 was scarcely expressed from CTB at the base of cell columns and in deeper layers of deciduas. CXCR4 receptor seems to play an important role in chemotaxis, proliferation and infiltrative growing. In our samples no subpopulation of CTB showed expression of CCR7 receptors. Invasive CTB showed nuclear staining with CCR9. Lymphocytes were remarkably low endowed with receptors. But CCR6 and CXCR3 stained positive in the majority of lymphocytes. However they showed remarkably lower levels than lymphocytes do in tonsilles. Decidua in early pregnancy seems to be a site of immuntolerance by regulating down chemokine receptors on the surface of immunocompetent cells. KW - Immunhistochemie KW - monoklonale Antikörper KW - Chemokine KW - decidua basalis KW - Chemokinreceptor KW - Immunohistochemistry KW - monoclonal antibody KW - chemokine KW - decidua basalis KW - chemokine recepteo Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22852 ER - TY - THES A1 - Roloff, Regina E., geb. Rugel T1 - Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren und ihr geburtshilfliches Ergebnis zwischen 1980 und 2005 im Vergleich an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg T1 - The prevalence of overweight and obesity in pregnant women and their fetal outcome between 1980 and 2005 in the comparison at the university gynecological hospital Wuerzburg N2 - Fragestellung: Vor dem Hintergrund eines generell starken Anstieges der Adipositasprävalenz in den Industrienationen sehen sich auch die Geburtshelfer vor neue Herausforderungen gestellt. Untersuchungen zur Prävalenz von Übergewicht und Adipositas unter Schwangeren, insbesondere in Deutschland, gibt es wenige. Ziel war es festzustellen, wie stark die Adipositas am Kollektiv der Schwangeren in den letzten 25 Jahren an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg angestiegen ist und ob oder wie sich das geburtshilfliche Ergebnis verändert hat. Methodik: Es wurden retrospektiv alle Geburten der Universitäts-Frauenklinik Würzburg aus dem Jahr 1980 (n=1359) und 2005 (n=1351) ausgewertet. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass innerhalb eines Vierteljahrhunderts (von 1980 bis 2005) Alter, Größe, Gewicht und BMI im untersuchten Kollektiv jeweils hoch signifikant angestiegen sind. Es war eine Zunahme von Übergewicht und Adipositas um den Faktor 3 von 10,94% auf 29,78% festzustellen. Fast jede dritte Schwangere ist heutzutage übergewichtig oder adipös. Der Anstieg ist statistisch hoch signifikant (p<0,0001). Höhergradige Adipositas hat überproportional stark zugenommen, insbesondere bei jüngeren Frauen. Entsprechend dem allgemeinen Trend sind Gravidität, Parität und Terminüberschreitungen gesunken, während Fehlbildungen, Frühgeburten, Mehrlinge und Diabetes signifikant angestiegen sind. Hypertonie und Präeklampsie wurden erstaunlicherweise seltener dokumentiert. Spontangeburten sind seltener geworden, dafür stiegen primäre Kaiserschnitte hoch signifikant an. Sekundäre Sektiones blieben etwa gleich häufig, die Anzahl vaginal operativer Geburten hat abgenommen. Geburtsverletzungen, insbesondere Episiotomien sind dramatisch zurückgegangen. Trotz Zunahme der PDA hat sich die Geburtendauer nicht verlängert. Es haben sich weder die Kindsmaße, noch die kindliche Morbidität im Kollektiv der Übergewichtigen und Adipösen signifikant verändert. Bei der Zunahme höhergradiger Adipositas überraschte insbesondere der fehlende Anstieg der Makrosomie. Erfreulicherweise konnte ein signifikanter Rückgang der Schulterdystokie gezeigt werden. Es erweist sich somit, dass Gegensteuerungsmaßnahmen im Rahmen der Schwangerenvorsorge (Diabeteseinstellung, etc.) greifen und eine Risikoselektion stattfindet (Patientinnen mit schlechter Prognose für eine Spontangeburt werden primär sektioniert). Der Geburtshelfer stellt sich auf die veränderte geburtshilfliche Situation ein. Schlussfolgerung: Aufgrund der starken Zunahme von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren sollten vermehrt Präventivmaßnahmen erfolgen. Dazu gehören z.B. die Aufklärung über die Risiken der Adipositas, konkrete Angebote zur präkonzeptionellen Gewichtsreduktion, die Einführung eines Screenings auf Gestationsdiabetes uvm. Auch über ein geändertes intrapartales geburtshilfliches Management in diesem Kollektiv muss nachgedacht werden– zumal die Anzahl an Übergewichtigen und Adipösen nach neuesten Erkenntnissen der IASO hierzulande derzeit europaweit am höchsten ist. N2 - Objective: At the background of a generally strong increase of the prevalence of obesity in industrialized countries also the obstetricians are confronted with new challenges. There are only a few studies, who examine the prevalance of overweight and obesity of pregnant woman in Germany. The aim of this study was to examine the gain of overweight and obesity in this collective during the past 25 years (1980-2005) at the university gynecological hospital Wuerzburg and whether or how the fetal outcome has changed. Methods: All births of the university gynecological hospital Wuerzburg were examined retrospectively from the years 1980 (n=1359) and 2005 (n=1351). Results: It could be shown that during this time age, size, weight and BMI have rised significantly in the examined collective, respectively. There was an increase of overweight and obesity around the factor 3 from 10.94% to 29.78%. The increase is statistically highly significant (p<0.0001). It is worrying, that especially in younger age there is a higher grade of obesity. According to the gereral trend, gravidity, parity and overterme delivery have sunk, while fetal malformations, preterme delivery, multiple pregnancy and diabetes have risen significantly. Hypertension and preeclampsia were amazingly more seldom documented. Spontaneous deliveries have become rarer, primary cesaerean sections rose highly significantly. Secondary cesaerean sections remained approximately just frequent, the number of assisted vaginal deliveries decreased. Birth injuries, particularly episiotomia have gone back dramatically. The duration of delivery hasn't grown despite increase of PDA-rate. Neither the child measures nor the childlike morbidity has changed significantly in the collective of the overweight and obese. At the increase of morbidly obesity particularly the missing increase of fetal macrosomia surprised. Happily there was a significant fall in numbers of shoulderdystocias. It therefore proves that counter-control measures are effective in the context of pregnancy precaution (diabetes-screening, etc) and a risk selection takes place (patients with a bad forecast for a spontaneous delivery become a primary cesaerean section). The obstetrician prepares for the changed intrapartual management. Conclusion: Because of the increase of obesity we demand preliminaries. As such as clarification about the risks of obesity, concrete offering to do preconceptional weight restriction, screening for gestational diabetes and so on. Even about changes in intrapartual management has to be discussed. KW - Prävalenz KW - Adipositas KW - Schwangerschaft KW - geburtshilfliches Ergebnis KW - Gestationsdiabetes KW - Prevalence KW - obesity KW - pregnancy KW - fetal outcome KW - gestational diabetes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23822 ER - TY - THES A1 - Saar, Matthias T1 - Der Nachweis der muscarinischen Rezeptorsubtypen M2, M3 und M5 im schwangeren und nicht schwangeren humanen Myometrium mittels RT-PCR T1 - Detection of the muscarinic receptors M2, M3 and M5 in pregnant and non pregnant human myometrium via RT-PCR N2 - Da die Kontrolle der Kontraktion am Myometrium in der klinischen Praxis eine bedeutende Rolle spielt, sind Kenntnisse über die Physiologie zur Blockierung der Wehentätigkeit und Vermeidung von Frühgeburtlichkeit unverzichtbar. Der Einfuß des sympathischen Nervensystems mit Alpha und Beta-Rezeptoren ist gut untersucht, weshalb wir in der vorliegenden Arbeit eine Untersuchung zur Verteilung der muscarinischen Rezeptoren M1-M5 im schwangeren und nicht schwangeren Myometrium durchführten. Diese G-Protein gesteuerten parasympathischen Rezeptoren sind beispielsweise an Kontraktionsvorgängen in Blasen-, Magen-Darm- und Bronchialmuskulatur beteiligt und könnten so auch im Myometrium eine Rolle spielen. Mittels RT-PCR wurden 21 Myometriumbiopsien analysiert, wovon 11 Myometriumproben von Patientinnen in der 40. Schwangerschaftswoche, sowie jeweils 3 Proben von Patientinnen in der 32. Schwangerschaftswoche und von Patientinnen in der 25. Schwangerschaftswoche stammten, desweiteren eine Probe einer in der 10. Schwangerschaftswoche durch Hysterektomie abgebrochenen Schwangerschaft. Die drei letzten Proben stammten von nicht schwangeren Patientinnen nach vaginaler Hysterektomie. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl zu verschiedenen Zeitpunkten in der Schwangerschaft, als auch am nicht schwangeren Myometrium jeweils m-RNA für M2, M3 und M5 muscarinische Rezeptoren existiert. Die durch die hier angewendeten Verfahren zur Gewebepräparation, Gewinnung von RNA und Anwendung der RT-PCR vorliegenden Ergebnisse sollten auf Proteinebene bestätigt werden, die Durchführung funktioneller Studien wäre wünschenswert. N2 - Contraction in human myometrium plays an important role concerning preterm labour. As the influence of sympathetic nervous system with alpha- and beta-receptors is well known, we were searching for muscarinic receptors M1-M5 in pregnant and non pregnant human myometrium. These G-protein coupled parasympathetic receptors induce contraction in tissues like bladder, gastrointestinal and bronchial smooth muscle. Via RT-PCR we analysed 21 tissue biopsies, 11 from 40th week of pregnancy, three probes from 32th and 25th week and one from 11th week. Last 3 tissues were from non pregnant myometrium after vaginal hysterectomy. We were able to show that mRNA for the muscarinic receptors M2, M3 and M5 exists at different points in pregnancy and in the non pregnant myometrium. We hope that your methods for tissue preparation, mRNA isolation and processing RT-PCR and the results will help to prove the existence of muscarinic receptors on protein level and in functional studies. KW - Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion KW - Myometrium KW - Muscarin KW - Muscarinrezeptor KW - Messenger-RNS KW - Reverse transcriptase-polymerase chain reaction; Myometrium; Muscarin; Muscarinic Receptors; Messenger-RNA Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24436 ER - TY - THES A1 - Specketer, Marie-Theres T1 - 3D-sonographische Bestimmung des Endometriums bei der extrakorporalen Befruchtung T1 - 3D-ultrasound measurements of the endometrium in case of extracorporeal reproduction N2 - 1 Einleitung 2 Material und Methoden 2.1 IVF und ICSI 2.1.1 Patientenkollektiv 2.1.2 IVF- und ICSI-Behandlung 2.2 Kryoembryotransfer (KET) 2.2.1 Patientenkollektiv 2.2.2 KET-Vorgehen 2.3 3D-Ultraschallmessung 2.4 Embryotransfer und Schwangerschaftsnachweis 2.5 Statistische Auswertung 3 Ergebnisse 3.1 IVF und ICSI 3.1.1 Unterschied Schwangere versus Nicht-Schwangere 3.1.2 Schwangerschaftsraten 3.1.3 Messungen am Endometrium 3.1.4 Grenzwert 3.1.5 Embryonenqualität 3.1.6 Odds Ratio 3.2 Kryoembryotransfer (KET) 3.2.1 Unterschied Schwangere versus Nicht-Schwangere 3.2.2 Schwangerschaftsrate 3.2.3 Messungen am Endometrium 3.2.4 KET-spontan versus KET-artifiziell 4 Diskussion 4.1 Entwicklung im Bereich der Ultraschalldiagnostik 4.2 Reproduzierbarkeit der Ultraschallmessungen 4.3 Rolle des Endometriums 4.3.1 Zusammenhang zwischen Endometriumdicke und Schwangerschaft 4.3.2 Zusammenhang zwischen Endometriummuster und Schwangerschaft 4.3.3 Zusammenhang zwischen Endometriumvolumen und Schwangerschaftsrate 4.3.3.1 Abhängigkeit der Schwangerschaftsrate vom Endometriumvolumen beim Transfer von frischen Embryo 4.3.3.2 Abhängigkeit der Schwangerschaftsrate vom Endometriumvolumen beim Kryoembryotransfer 4.4 Abschließende Betrachtung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis N2 - 1 Introduction 2 Material and methods 2.1 IVF and ICSI 2.1.1 Patients´collective 2.1.2 IVF- and ICSI-treatment 2.2 Cryoembryotransfer (KET) 2.2.1 Patients´ collektive 2.2.2 KET-treatment 2.3 3D-ultrasound measurement 2.4 Embryotransfer and pregnancy 2.5 Statistical interpretation 3 Results 3.1 IVF and ICSI 3.1.1 Difference pregnant vs. non-pregnant women 3.1.2 Pregnancy rates 3.1.3 Endometrial measurement 3.1.4 Threshold value 3.1.5 Quality of the embryos 3.1.6 Odds Ratio 3.2 Cryoembryotransfer (KET) 3.2.1 Difference pregnant vs. non-pregnant women 3.2.2 Pregnancy rate 3.2.3 Endometrial measurement 3.2.4 KET-spontaneous vs. KET-artificial 4 Discussion 4.1 Development of ultrasound diagnostics 4.2 Reproducibility of the ultrasound measurements 4.3 Role of the endometrium 4.3.1 Connection between endometrial thickness and pregnancy 4.3.2 Connection between endometrial pattern and pregnancy 4.3.3 Connection between endometrial volume and pregnancy 4.3.3.1 Dependence of the pregnancy rate on the endometrial volume in case of fresh embryotransfer 4.3.3.2 Dependence of the pregnancy rate on the endometrial volume in case of cryoembryotransfer 4.4 Conclusions 5 Summary 6 Bibliography KW - IVF/ICSI KW - KET KW - 3D-Ultraschall KW - Endometriumvolumen KW - IVF/ICSI KW - KET KW - 3D-ultrasound KW - endometrial volume Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22684 ER - TY - THES A1 - Seitz, Nina T1 - Der Einfluss soziodemographischer Faktoren auf die Durchführung der Brustselbstuntersuchung T1 - The influence of socio-demographic factors on the process of the breast self-examination N2 - 1500 Fragebögen wurden im Zeitraum Juni-Dezember 2001 im Wartezimmer bei drei niedergelassenen Gynäkologen in Würzburg vom Sprechstundenpersonal unselektiert an alle Patientinnen verteilt. Die Rücklaufquote des Fragebogens betrug 94,7%, das Studienkollektiv setzte sich aus 1420 Patientinnen zusammen. Neben 24 psychodiagnostischen Fragen wurden Daten über die Frequenz der Brustselbstuntersuchung und andere präventive Maßnahmen erhoben. Der Bogen beinhaltete Fragen über eine zurückliegende Brusterkrankung bzw. das Vorliegen von Brusterkrankungen in der Familie. Zusätzlich wurden demographische Faktoren erfragt. Die 24 Einzelfragen wurden zu sechs Faktoren zusammengefasst, die sich für die Brustselbstuntersuchung als relevant zeigen. Von den 1420 befragten Patientinnen praktizieren 86,5% die Selbstuntersuchung der Brust in unterschiedlicher Frequenz, 44% tasten die Brust entsprechend der Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften alle ein bis zwei Monate ab. Dabei waren eine bereits durchgeführte Mammographie, eine Hormonsubstitution gegen Beschwerden während der Klimakteriums, die Menopause und eine eigene Brustkrebserkrankung mit einer höheren Frequenz der Selbstuntersuchung assoziiert. Die familiäre Belastung und das Alter hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Selbstuntersuchungsverhalten. Patientinnen, die von ihrem Frauenarzt über die Wichtigkeit des Selbstabtastens informiert wurden, führten die Brustselbstuntersuchung signifikant regelmäßiger durch. Bei der Faktorenanalyse korrelierten der Faktor „Ausflüchte“, der Faktor „aktive Teilnahme“ und der Faktor „Beeinflussung durch Andere“ mit der Durchführung der Brustselbstuntersuchung. Zusammenfassend ist festzustellen, dass durch die vorliegenden Studie eine hohe Compliance mit der Brustselbstuntersuchung nachgewiesen werden konnte und im untersuchten Kollektiv eine hohe Motivation zur Früherkennung besteht. N2 - The aim of the study was to evaluate the influence of the socio demographic factors on the breast self-examination. In a period between June – December 2001 1.500 questionnaire had been distributed in the waiting rooms of gynaecologist practices. 1.420 female patients completed and returned the questionnaires. The survey showed the following results: 86.5% of the female patients execute the breast self examination in variable frequency. 44% of the women exanimate their breasts in the recommended monthly or bi-monthly frequency. A past mammography, a hormonal substitution against discomforts during climacterics, the menopause and a breast cancer disease were associated with a higher frequency of the breast self examination. A positive family case history and age had no significant influence on the frequency of the self examination. Female patients who had been informed by their gynaecologist about the importance of the self examination, executed the breast self examination in a significantly higher frequency. In a factor analysis the factors “excuses”, “active participation” and “influence by others” correlated with the breast self examination. As a summary the study proved a high compliance with the breast self examination and a high motivation for early diagnosis within the examined group of female patients. KW - Brustselbstuntersuchung KW - Selbstabtastung KW - breast self-examination Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22348 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Theresa T1 - Interleukin-1 beta in Follikelflüssigkeit und Embryo-Kulturmedium und dessen Zusammenhang mit der Entwicklung menschlicher Präimplantationsembryonen bei der künstlichen Befruchtung T1 - IL-1 beta in follicular fluid and embryo culture medium and its relationship to preimplantation embryo development in IVF/ICSI cycles N2 - Ziel dieser Untersuchung war, den Einfluss von Interleukin (IL)-1 beta auf die Entwicklung menschlicher Präimplantationsembryonen bei der künstlichen Befruchtung zu überprüfen. An der Studie nahmen 256 Paare teil, die aufgrund verschiedener Indikationen das IVF-/ICSI-Programm der Universitäts-Frauenklinik Würzburg durchliefen. In 160 Fällen fand eine konventionelle IVF-Behandlung statt und in 96 Fällen wurde die ICSI-Methode angewendet. In der Follikelflüssigkeit wurden sowohl die IL-1 beta-Konzentrationen, als auch die FSH-, LH-, Östradiol- und Progesteron-Werte bestimmt. Der Embryotransfer fand nach einer Kulturdauer von fünf Tagen statt. Die Qualität der Embryonen wurde sowohl 14 bis 18 Stunden nach Insemination als auch am Tag 3 und Tag 5 der Embryonenkultur beurteilt. Sofern ausreichend Material vorhanden war, wurden die IL-1 beta-Konzentrationen auch in den Überständen der Embryo-Kulturmedien von Tag 3 und Tag 5 bestimmt. In IVF-Zyklen konnte zwischen IL-1 beta in der Follikelflüssigkeit und der Fertilisationsrate ein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Befruchteten sich über 90 % der Eizellen, so lagen die zugehörigen IL-1 beta-Konzentrationen signifikant höher (3,34 pg/ml) als bei niedrigeren Befruchtungsraten < 90 % (1,96 pg/ml, p = 0,032*). Bei der Intrazytoplasmatischen Spermieninjektion konnte diese Assoziation nicht nachgewiesen werden. IL-1 beta in der Follikelflüssigkeit scheint mit der Embryonenqualität nicht in Verbindung zu stehen. Weder mit der Zygotenqualität noch mit der morphologischen Entwicklung der Embryonen am dritten oder fünften Kulturtag zeigte sich eine signifikante Korrelation. Auch zwischen dem Eintritt einer Schwangerschaft und den IL-1 beta-Werten in der Follikelflüssigkeit bestand keine signifikante Abhängigkeit. Zwischen IL-1 beta und Hormonen in der Follikelflüssigkeit konnte kein Zusammenhang ermittelt werden. Die IL-1 beta-Werte im Kulturmedium von Tag 3 zeigten keine Korrelation mit der zugehörigen Embryonenmorphologie. Im Tag 5-Medium von Blastozysten mit einer guten morphologischen Qualität und einer mittleren Blastozystenbeurteilung von 3,5 oder besser lagen die IL-1 beta-Werte signifikant höher (29,3 pg/ml) als beim Restkollektiv (4,4 pg/ml, p = 0,041*). In dieser Studie waren hohe intrafollikuläre IL-1 beta-Konzentrationen bei IVF-Patientinnen mit einer erfolgreichen Befruchtung assoziiert. Die Bestimmung dieses Zytokins in der Follikelflüssigkeit scheint allerdings keinen Vorhersagewert für die weitere morphologische Entwicklung der Embryonen oder den Erfolg der IVF/ICSI-Behandlung zu haben. N2 - The aim of this study was to determine the levels of interleukin (IL)-1 beta in follicular fluid (FF) and to asses the association of this cytokine with the preimplantation embryo development in IVF/ICSI cycles. 256 couples were included in this prospective study and underwent the IVF or ICSI program for different indications. In 160 patients, conventional IVF was performed and in 96 cases the ICSI procedure was applied. IL-1 beta levels and concentrations of FSH, LH, estradiol and progesterone were determined in the fluid of the dominant follicle. Pronuclear morphology was evaluated 16-18 hours after insemination or injection. Embryo morphology was determined on day 3 and blastocyst morphology on day 5. If enough medium was available, IL-1 beta concentrations were measured in culture fluid supernatants from day 3 and day 5. The follicular fluid of IVF-patients with good fertilization rates (> 90%) contained significantly higher levels of IL-1 beta (3.34 pg/ml) than the FF of women with fertilization rates < 90% (1.96 pg/ml; p = 0.032. This Association was not found in ICSI cycles. There was no correlation between IL-1 beta concentration and pronuclear morphology, day 3 and day 5 embryo morphology. Intrafollicular cytokine concentrations were not significantly different in pregnant and non-pregnant women. No association was found between IL-1 beta and gonadotropins or steroids in follicular fluid. IL-1 beta in embryo culture medium from day 3 was not related to embryo morphology at this time. Day 5 culture fluid from highly developed blastocysts (mean blastocyst grade < 3,5) contained significantly higher IL-1 beta levels (29,3 pg/ml) than medium from other embryos (mean blastocyst grade > 3,5, 4,4 pg/ml, p = 0,041*). In this study high intrafollicular IL-1 beta concentrations in IVF cycles were associated with successful fertilization. However, determination of this cytokine in follicular fluid seems not to posses a predictive value for further embryonic development or IVF/ICSI outcome. KW - Interleukin-1 beta KW - Follikelflüssigkeit KW - Präimplantationsembryo KW - IVF KW - ICSI KW - Interleukin-1 beta KW - follicular fluid KW - preimplantation embryo KW - IVF KW - ICSI Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18807 ER - TY - THES A1 - Ernst, Alexandra Lilly T1 - Prospektive klinisch-urodynamische Untersuchung zur operativen Therapie der weiblichen Harninkontinenz mittels suburethraler Schlingeninsertion (TVT®) T1 - A prospective clinical-urodynamic investigation for operative therapy of female urinary incontinence with a suburethrale sling insertion (TVT®) N2 - Zusammenfassung Das Studienkollektiv setzte sich aus 79 Patientinnen zusammen, bei denen im Zeitraum von Juli 1998 bis August 2002 an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg (UFK) eine suburethrale Schlingeninsertion (tension-free vaginal tape, TVT®) durchgeführt wurde. Hauptindikation für eine TVT®-Operation war eine bestehende primäre oder Rezidiv-Stressinkontinenz I. - III. Grades (44.3%), teilweise kombiniert mit einer Urgekomponente (55.7%). Bei einem Teil der Patientinnen (43%) wurden wegen eines Deszensus Zusatzeingriffe durchgeführt. Die Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Operation durchschnittlich 59 Jahre (36-84) alt, 80% waren bereits postmenopausal. Sie hatten 2.4 Kinder (0-9) geboren und der BMI lag im Mittel bei 26.9 kg/m2. Präoperativ wurde das Kollektiv in der Urogynäkologischen Abteilung ausgiebig untersucht. Dies beinhaltete die Anamneseerhebung, die gynäkologische Untersuchung, die Urodynamik und die Perinealsonographie. Postoperative Evaluationen wurden nach sechs Wochen, drei Monaten, sechs Monaten und einem Jahr durchgeführt. Besonderes Augenmerk galt dem subjektiven Empfinden über Erfolg und Misserfolg der Therapie. Durch den Eingriff verbesserte sich der HIK-Grad bei 93% aller Patientinnen, lediglich bei 7% blieb er unverändert. In keinem Fall kam es zu einer Verschlechterung. 96% wiesen einen Stressgrad 0/I auf, l4% hatten einen Stressgrad II. Der Stresstest (HIK-Test) ergab ähnlich positive Ergebnisse: 84% der Frauen waren kontinent. Die Urgekomponente reduzierte sich von 56% auf postoperative 38%. In 8% der Fälle trat eine de novo Urge auf. Bei den urodynamischen Messungen änderte sich nur wenig. In der Zystometrie wurden ein signifikant erhöhter leichter und starker Harndrang ermittelt. Der Depressionsquotient Dep Q spiegelte die Heilungsrate wieder; danach waren 84% kontinent, 9% hatten einen HIK I und 7% HIK II. Der signifikant erhöhte maximale Urethraverschlussdruck unter Stress lässt auf die erwünschte Wirksamkeit von TVT® schließen. Auch perinealsonographisch kam es durch das TVT®-Bändchen bis auf die Lage des Meatus urethrae internus unter Belastung zu keinen signifikanten Änderungen. Im Sinne der Integritätstheorie scheinen lediglich die Schwachstellen des Beckenbodens, sowie die durch Geburten und Menopause erschlafften und gedehnten pubourethralen Bänder durch das Prolene-Bändchen in einem minimal invasiven Eingriff ersetzt worden zu sein. In der subjektiven Befragung waren 70% des Studienkollektivs völlig beschwerdefrei, 16% teilweise beschwerdefrei oder verbessert und 14% unverändert. Keine der Frauen berichtete von einer Verschlechterung. Alle 86% der Patientinnen, die völlig geheilt oder zumindest verbessert angaben, waren mit der TVT-Operation zufrieden. Patientinnen mit einer Urgekomponente waren nur zu 58% subjektiv beschwerdefrei, die Stressinkontinenten dagegen zu 84%. Eine Korrelation zwischen den subjektiven und objektiven Ergebnissen bestand nicht. Somit zeigt es sich, wie wichtig es ist, alle Daten einer Patientin im Vorfeld sorgfältig zu erheben und auch subjektive Veränderungen nicht außer Acht zu lassen. Für Progno-se und Indikation einer TVT®-Insertion scheint es unabdingbar, die Frauen nach dem Urge- und Stressscore unterteilt zu betrachten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das TVT® bei reiner Stressinkontinenz die höchsten Heilungsraten erzielt, aber auch bei Rezidivstress- und Dranginkontinenten eine Alternative darstellt. N2 - Abstract Purpose: The aim of this prospective study was to evaluate the safety and efficacy of tension-free vaginal tape (TVT) for the surgical treatment of femal stress- and urge-incontinence. Materials and Methods: 79 women aged 36-84 years (average 59) underwent in 1998-2002 the TVT procedure. Preoperatively urodynamic investigation, vaginal examination as well as sonography were performed. All patients underwent an update follow-up examination. Results: The subjective and objective cure rates were 70% and over 90%. Subjectively another 16% of the women were significally improved by the procedure. Intra- and postoperative complications were few and included uneventful bladder perforation (10%), bleeding (4%) and voiding difficulties (23%) while hospitalization. Conclusion: Based on the results we conclude that the TVT procedure is associated with a high cure rate and a low morbidity. KW - TVT® KW - weibliche Harninkontinenz KW - suburethrale Schlingeninsertion KW - Stressinkontinenz KW - Dranginkontinenz KW - TVT® KW - female urinary incontinence KW - stressincontinence KW - urgeincontinence KW - sling suspension Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18298 ER - TY - THES A1 - Weber, Christian T1 - Bedeutung des Her-2/neu beim Ovarialkarzinom - Korrelation und Vergleich mit klinischen Prognosefaktoren T1 - Meaning of Her-2/neu in ovarian carcinoma - Korrelation and comparison with clinical prognostic factors N2 - In der vorgelegten Arbeit werden klinische Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms an einem Kollektiv von 105 Patientinnen untersucht, die in den Jahren 1996 bis 1998 in der Universitäts-Frauenklinik Würzburg behandelt wurden. Zudem wird eine immunhistochemische Bestimmung des Her-2/neu - Status vorgenommen, der beim Mamma-Karzinom als unabhängiger Prognosefaktor bekannt ist und mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Zusammenfassend ließ sich in dieser Arbeit keine Überexpression des Her-2/neu am Ovar feststellen, eine unabhängige prognostische Relevanz muß aus unserer Sicht verneint werden. N2 - In this work we investigated in clinical prognsotic factors of ovarian cancer on patients that were treated because of such a cancer in the Universitäts-Frauenklinik Würzburg from 1996 till 1998. Furthermore we did an immunohistochemical analysis of her-2/neu on ovarian carcinoma, which is known as a significant independent prognostic factor in breast cancer. In conclusion we didn't find an overexpression of her-2/neu in ovarian carcinoma. An independent prognsotic relevance must be denied from our point of view. KW - her-2/neu KW - Ovarialkarzinom KW - prognosefaktor KW - her-2/neu KW - ovarian carcinoma KW - prognsotic significance Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15611 ER - TY - THES A1 - Schaller, Nicole T1 - Tumor infiltrierende dendritische Zellen im Adenokarzinom des Uterus : eine Studie von 115 Neoplasien mit Korrelation zu anderen Prognosefaktoren und zur Überlebensrate T1 - S100 as an immunohistochemically detected marker with prognostic significance in endometrial carcinoma N2 - Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Neoplasie des weiblichen Genitales. Trotz guter Therapieerfolge und deutlich verbesserter Früherkennungsrate liegt die relative 5-JÜR im Stadium 4 bei unter 16%. Zur Wahl einer möglichst individuell angepassten Therapie ist es wichtig die Prognose möglichst gut einschätzen zu können, hierzu dienen die Prognosefaktoren. Neben aggressiven Eigenschaften eines Tumors wird der klinische Verlauf maßgeblich von der Immunabwehr der Patientin bestimmt. Einige Studien weisen darauf hin, dass dendritische Zellen (DC) an der Tumorimmunität teilhaben, und somit den Verlauf maligner Tumorerkrankungen beeinflussen. Wir untersuchten, ob die Tumor-Infiltration durch S100 positive dendritische Zellen ein prognostischer Marker für das Endometriumkarzinom sein könnte. In dieser retrospektiven Studie wurden 115 Gewebeproben von Endometriumkarzinomen mit bekanntem histologischem Grading, Hormonrezeptorstatus, Ki-67, Her-2/neu und p53 Expression analysiert. Die paraffinierten Gewebeschnitte wurden immunhistochemisch mit dem Antikörper S100 gefärbt. Anschließend wurde die Anzahl tumorinfiltrierender S100 positiver dendritischer Zellen mikroskopisch bestimmt und die Anzahl S100 positiver DC/cm2 Tumorgewebe berechnet. Die Ergebnisse wurden anschließend in zwei Gruppen unterteilt, wobei die erste Gruppe weniger als 10 S100 positive DC/cm2 (n=44) und die zweite Gruppe mehr als 10 S100 positive DC/cm2 (n=71) enthielt. Die Korrelation der histopathologischen und klinischen Parameter mit der Anzahl S100 positiver DC wurde mit dem Chi-Quadrat-Test berechnet. Verglichen mit Gruppe eins zeigte Gruppe zwei einen höheren Differenzierungsgrad (p=0,045), eine geringere Expression von p53 (p=0,021) und eine geringere Proliferationsrate (p=0,028). Die Infiltration durch dendritische Zellen war nicht korreliert mit Her-2/neu, Hormonrezeptorstatus und FIGO-Stage. Obwohl keine signifikante Korrelation bestand, schien die DC-arme Gruppe mit einem höheren FIGO-Stadium assoziiert zu sein als die DC-reiche Gruppe. In der uni- und multivariaten Analyse konnte die Infiltration durch dendritische Zellen als signifikanter prognostischer Marker bezüglich bereinigter Überlebensrate, jedoch nicht bezüglich Gesamtüberlebensrate bestätigt werden. Schlussfolgerung Unsere Ergebnisse zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis S100 positiver dendritischer Zellen im Endometriumkarzinom zur Identifizierung einer High-Risk Gruppe beitragen könnte und deshalb einen guten Prognosefaktor für diese Erkrankung darstellt. Unsere Beobachtung, dass eine verstärkte Infiltration des Karzinomgewebes durch dendritische Zellen mit einer verbesserten Prognose assoziiert ist, deutet auf die wichtige Rolle der Immunantwort auf den klinischen Verlauf von Patientinnen, die an einem Endometriumkarzinom erkrankt sind hin. N2 - Several studies indicate that dendritic cells (DC) participate in anti-tumor immunity possibly influencing malignant disease’s course. We tested whether tumor infiltration by S100+ DC could be a prognostic marker for endometrial cancer Methods: A retrospective study analyzing 115 tissue samples from patients with endometrial carcinoma and known histological grading as well as hormone receptor, Ki-67, Her-2/neu and p53 expression. Sections of paraffin embedded endometrial tissue were immunohistochemically stained with anti S100 antibody. Tumor infiltrating S100+ DC were counted via microscopic examination and calculated as S100+ DC per mm2 of tissue. Results: Samples were grouped in group 1: less than 10 S100+DC/mm2 (n=44) and group 2: 10 or more S100+ DC/mm2 (n=71). Correlation with clinico-pathological markers was calculated by Chi-square test. Compared to group 1, the DC-rich group 2 showed a higher level of differentiation (p=0.045), a lower overexpression of p53 (p=0.021) and less proliferation (p=0.028). DC infiltration was not correlated with Her-2/neu, hormone receptor status and FIGO-stage. Although no significant correlation could be seen, the DC-poor group samples seemed to correlate with a higher FIGO-stage compared to the DC-rich group. In uni- and multivariate analysis DC infiltration proved to be a significant prognostic marker for adjusted survival but not for overall survival. Conclusion: Our results indicate, that the immunohistochemical determination of S100+ DC could contribute to the identification of high risk subgroup and therefore would be a favorable prognostic factor in this disease. Our observation that pronounced DC infiltration is associated with good prognosis points to an important role of the host’s immune system response for the clinical course of endometrial cancer KW - Endometriumkarzinom KW - Dendritische Zellen KW - S100 Protein KW - Prognosefaktor KW - endometrial cancer KW - dendritic cells KW - S100 protein KW - prognostic factor Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-14139 ER - TY - THES A1 - Heilig, Katharina T1 - Untersuchungen über die Schwankungen der Spermienparameter im zeitlichen und jahreszeitlichen Verlauf sowie altersassoziierte Parameterveränderungen bei Patienten des Labors für In-vitro-Fertilisation der Universitätsklinik Würzburg T1 - Semen characteristics as a function of time, season and age in andrology patients visiting the labarotory for In-vitro-fertilisation, university clinic Wuerzburg, Germany N2 - Um Schwankungen der Spermienparameter im zeitlichen und jahreszeitlichen Verlauf sowie altersassoziierte Parameterveränderungen bei Patienten des Labors für In-vitro-Fertilisation der Universitätsklinik Würzburg zu beurteilen führten wir eine retrospektive Datenanalyse durch. Die Daten basieren auf 3.873 Spermiogrammen, welche vom 1.1.1986 bis zum 31.12.1999 im oben genannten Labor durchgeführt wurden.Es wurden Volumen, Konzentration, Motilität, Leukozytenkonzentration, Morphologie, sowie Vitalität der Ejakulatproben durch die selben erfahren Laboranten unter Verwendung einheitlicher Methoden nach den Richtlinien der WHO untersucht. Während des 14-jährigen Untersuchungszeitraumes nahmen die Spermienkonzentration, die Leukozytenkonzentration sowie der Anteil an morphologisch normalen Spermien und die Vitalität des Probandenejakulats ab. Weiterhin konnte eine signifikante Deszendenz der Motilität bewiesen werden.Ein Rückschluss auf die Entwicklung der Spermienqualität in der Allgemeinbevölkerung ist auf Grund der fraglichen Repräsentativität des Klientels unserer Studie jedoch nicht möglich. Unser Datenmaterial zeigt zusätzlich jahreszeitliche Schwankungen der Spermienparameter mit höheren Konzentrationen während der Winter- und Frühlingsmonate, sowie einem größeren Anteil motiler und morphologisch normaler Spermien während des Sommers. In unserem dritten Forschungsbereich über die Zusammenhänge zwischen Alter und Spermienparameter können wir eine positive Korrelation zwischen Konzentration und Alter, sowie negative Korrelationen zwischen Alter und Leukozytenzahl, wie auch zwischen Alter und Vitalität aufzeigen. Weitere Studien sind auf diesem Gebiet notwendig und gerechtfertigt, um zu einem besseren Verständnis der androgenen Fertilität zu gelangen. Die Einführung weiterer Standartisierungsverfahren würde eine bessere und fehlerfreie Spermienanalyse gewährleisten. N2 - To determine the presence of temporal trends, seasonal variation and age-related changes in sperm quality in andrology patiens we did a retrospective analysis. We reviewed the data of 3,873 semen analyses of patients visiting the Department of Obstetrics and Gynecology, Wuerzburg, Germany because of infertility from January 1st, 1986, to December 31st 1999. The sperm parameters semen volume, sperm density, motility. white blood cell concentration, sperm morphology, and vital sperm were determined manually by three experienced technologists in a single laboratory according to World Health Organisation criteria. We observed a significant decrease in sperm density and normal morphology over a 14-year-period. There was significantly lower sperm density in the summer month, whereas the percent motility was significantly higher in the summer season. Correlation analysis of patient semen versus age implied that as age increases there is a significant increase in sperm density, whereas white blood cell concentration and percent vital sperm decrease with age. KW - Spermienqualität KW - zeitliche Spermienschwankungen KW - jahreszeitliche Spermienschwankungen KW - altersassoziierte Spermienschwankungen KW - Sterilität KW - human semen quality KW - reduction in male fertility KW - temporal trends in sperm parameters KW - seasonal trends in semen parameters KW - aging in men and semen Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16199 ER - TY - THES A1 - Gonnert, Falk Alexander T1 - Entwicklung eines Modells zur mikrokalorimetrischen Analyse der Wirkung pharmakologischer Substanzen auf den Energiestoffwechsel benigner und maligner Zelllinien am Beispiel von 2,4-Dinitrophenol T1 - Establishement of a model for mikrocalorimetric analysis of the effect of pharmacological substances like 2,4-dinitrophenol on the energy metabolism of benign and malign cell lines N2 - Krebs durch gezielte Zerstörung seiner Energien zu besiegen, ist einer von mehreren vielversprechenden neuen experimentellen Therapieansätzen, die insbesondere in den letzten Jahren in den Fokus des Interesses gerückt sind. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, ein Modell zu entwickeln, mit dem die Wirkung von 2,4-Dinitrophenol (2,4-DNP), ein Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung, auf den Wärmehaushalt einer Vielzahl an benignen und malignen Zelllinien mit der Methode der Mikrokalorimetrie analysiert werden kann. Nach zahlreichen Vorversuchen konnte schließlich ein adäquates Messsystem definiert werden, das den Anforderungen eines großen Stichprobenumfangs gerecht wurde: die zu untersuchenden Zellen wurden auf 200 mm2 großen Glasplättchen als Monolayer kultiviert und in sonderangefertigten Stahlampullen in einem Mediumvolumen von 3.6 ml unter Verwendung eines geschlossenen Mikrokalorimetriesystems hinsichtlich ihrer Wärmeproduktion für eine Dauer von 9 Stunden untersucht. Störfaktoren wie insbesondere Mediumveränderungen oder Substratlimitierungen konnten durch ergänzende Untersuchungen ausgeschlossen werden. Die Vorversuche und erste Datenanalysen der Versuchsreihen mit der pA1-Zelllinie identifizierten einen unerwarteten Störfaktor: die Plättchendichten variierten trotz strikter Standardisierung bei der Kultivierung der Monolayer erheblich. Um diesen Störfaktor in den Datenanalysen zu berücksichtigten, wurde daher eine verlässliche und exakte Methode zur Ermittlung der Plättchendichten gesucht. 3 verschiedenen Methoden wurden hierfür auf ihre Eignung überprüft, bis schließlich der LDH-Test als adäquates Verfahren zur Bestimmung der Plättchendichten ausgewählt wurde. Anschließend erfolgte ein Testdurchlauf mit 4 Zelllinien und 4 unterschiedlichen Dosisstufen 2,4-DNP (zuzüglich der Nulldosis). Nach Durchführung der ersten Versuchsreihen mit der pA1 Zelllinie konnte ein weiterer Störfaktor identifiziert werden: der ‚crowding-Effekt’. Dieser beschreibt das Phänomen, dass mit zunehmender Zellzahl in einer Kultur die Stoffwechselrate und somit auch die Wärmeproduktion einer Zelle abnimmt. Der crowding-Effekt wurde im Rahmen mikrokalorimetrischer Arbeiten unter Verwendung offener Systeme und somit Zellsuspensionen mehrfach beschrieben und diskutiert. Die vorliegende Arbeit konnte einen crowding-Effekt nun auch für Monolayer nachweisen. Für die vorliegenden Daten konnte der Zusammenhang zwischen Wärmeproduktion und Zellzahl mittels Regressionsanalyse mit der mathematischen Funktion lgY=-0.83lgX+6.31 bei einer Verlässlichkeit der Schätzung von R2=0.9003 beschrieben werden. Als spezifische Ursachen für einen crowding-Effekt bei Monolayern wurden angenommen: - Diffusionsprobleme bedingt durch ungerührtes Medium um die Plättchen herum, - wider Erwarten dreidimensionales Wachstum auf den Plättchen, oder, - Wachstumsinhibition durch Kontakthemmung der Zellen auf den Plättchen. Der Störfaktor crowding-Effekt ist auf Grund seines dynamischen Charakters schwierig zu eliminieren. Dennoch konnten Möglichkeiten aufgezeigt werden, das Ausmaß des crowding-Effekts deutlich zu reduzieren, so dass das Modell optimiert werden konnte. Der multivariate Charakter sowie der große Umfang der Daten stellte hohe Anforderungen an eine geeignete Methodik für eine Auswertung der Daten. Auf Erfahrungen anderer Arbeiten konnte nicht zurückgegriffen werden, da bis dato keine Arbeiten von solch großem Stichprobenumfang durchgeführt wurden. Einfache statistische Analysen stellten sich als nicht geeignet heraus. Mit dem Wilcoxon-Mann-Whitney-Kennwert und dem Verfahren nach Wei und Lachin konnten jedoch schließlich zwei Instrumente für eine adäquate Datenanalytik bestimmt werden, die eine Datenanalyse im Sinne der Fragestellung des Projektes umfassend erlauben. Eine erste Auswertung der Daten des Testdurchlaufs zeigte, dass vor allem niedrigere Dosisstufen im Konzentrationsbereich bis 50 µM 2,4-DNP interessant sind. Ergänzende Datenanalysen wiesen darauf hin, dass 2,4-DNP offenbar die Stoffwechselaktivität von Zellen unmittelbar nach Zugabe um einen bestimmten Betrag erhöht und diese dann auf diesem Niveau kontinuierlich für eine bestimmte Zeit anhält, bis schließlich ein Wirkmaximum erreicht wird, das von der Höhe der Dosis abhängt. Als Ursachen für die je nach Dosisstufe unterschiedlich lange Wirkung von 2,4-DNP wurden verschiedene Ursachen diskutiert, die es weiter abzuklären gilt. Wahrscheinlich scheint jedoch eine Zytotoxizität höherer Dosierungen. Durch die ergänzende Analytik bestimmter Stoffwechselparameter gelang es, den crowding-Effekt auch für den spezifischen Glucose-Verbrauch nachzuweisen. Zudem konnte gezeigt werden, dass 2,4-DNP nicht nur durch Kurzschluss des Protonengradienten die Wärmeproduktion erhöht, sondern auch den Substratverbrauch der Zelle steigert: bei einer Konzentration von 100 µM 2,4-DNP erhöhte sich der spezifische Glucoseverbrauch um etwa 50%. Untersuchungen der Laktatproduktion ließen außerdem vermuten, dass die Stoffwechselsteigerung von 2,4-DNP eher oxidativ bedingt ist. Durch die vorliegenden Arbeit konnte erfolgreich ein geeignetes Messsystems für die mikrokalorimetrische Analyse einer Vielzahl an Zellen etabliert werden. Durch einen anschließenden Testdurchlauf mit 4 unterschiedlichen Zelllinien konnte zudem das System optimiert und eine adäquate Methodik für eine aussagekräftige Datenanalyse bestimmt werden. Es steht somit ein Modell zur Verfügung, mit dem die Wärmeproduktion einer Vielzahl an Zelllinien auf die Wirkung von 2,4-DNP, aber auch von anderen Substanzen, untersucht werden kann, was schließlich die Bestimmung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen ermöglicht. N2 - Aim: To establish a microcalorimetry system allowing high-throughput analysis of heat production in a variety of human cell lines (benign and malignant). Method: To avoid both problems arising from the stirring technique and the “crowding effect” occurring in unstirred cell suspensions (decrease of specific heat output per cell with increasing cell density), we decided to make use of a special glass slide technique: Cells were grown on both sides of 10 x 20 mm2 glass slides which were then transferred into the medium filled 4 ml stainless steel ampoules of a 2277 Thermal Activity Monitor (TAM, Thermo Metric, Sweden). Cell numbers on the slides were determined after removal from the ampoule by a commercially available LDH cell counting assay. Results: Stable calorimetric signals were obtained with this technique. However, in spite of highly reproducible growing conditions (same cell density in the starting cultures, same incubation time, same batches of medium), the glass slides turned out to contain greatly varying cell numbers. The analysis of the heat output / cell number relationship showed that, with increasing cell number, the overall heat production rate did not increase in a proportional manner. On the contrary, measurements with different cell numbers between 0.75 and 2 x 106 per slide clearly revealed a decrease of specific heat output with increasing cell density. The magnitude of this "crowding effect" seemd to depend on the cell line studied. Discussion: The "crowding effect" is usually being explained by impaired oxygen and nutrient supply to cells in unstirred (sedimentating) suspensions. However, in contrast to the hypothesis that cell monolayers should be free from a notable "crowding effect", we found a similar self-inihibition of cellular heat output with the glass slide technique. This could either be indicative of specific diffusion problems occurring even in monolayers (unstirred layer of incubation medium around the slide, inadvertent three-dimensional growth of cells) or of self-inhibitory effects other than impaired oxygen and nutrient supply (contact inhibition). Both phenomena should differ between benign and malignant cells. KW - Mikrokaloriemetrie KW - Energiestoffwechsel KW - Tumorzellen KW - Dinitrophenol KW - microcalorimetry KW - energy metabolism KW - tumor cells KW - dinitrophenol Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21495 ER - TY - THES A1 - Habersack, Marion T1 - Der Eînfluss von schwangerschaftsassoziierten Hormonen auf die Cytokinproduktion von humanen in vitro kultivierten unreifen dendritischen Zellen T1 - The influence of pregnancy associated hormones on cytokine production of human invitro cultivated immature dendritic cells N2 - Während der Schwangerschaft kommt es gegen das mit Fremdantigen beladene Kind nicht zu einer cytotoxischen Immunreaktion. Da sich auch der Hormonhaushalt der Mutter ändert, stellt sich die Frage nach dem Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und der Hormonlage. Dendritische Zellen sind bedeutende Zellen im menschlichen Immunsystem . Diese wurden aus Buffy coats angezüchtet und mit schwangerschaftsassoziierten Hormonen versetzt. Nachdem man die von den DC produzierten Cytokine mittels ELISA gemessen hatte, liess sich eine Aussage darüber treffen wie die Hormone die dendritischen Zellen in ihrer Stoffproduktion beeinflussen und ob sie protektiv, bzw. cytotoxisch auf das Schwangerschaftsgeschehen wirken. N2 - During pregnancy there is no immune reaction against the fetus and mother's hormones are different in pregnancy. The work trys to find out if there is a correlation between the immune system and the hormones in pregnancy. Dendritic cells are important cells in human immune system. So they were cultivated from humen buffycoats, then they were resinated with pregnancy hormones. Afterwards their cytokineproduktion was mesured with ELISA, that one could propose if hormones influence Dc's cytokine produktion. KW - Dendritische Zellen KW - Schwangerschaftshormone KW - dendritic cells KW - pregnancy hormones Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13158 ER - TY - THES A1 - Bernar, Thomas T1 - Geburtseinleitung mit 2 mg Prostaglandin-E 2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund (Bishop-Score 5) T1 - Induction of labor with 2 mg prostaglandin E2 vaginal gel in patients with unripe cervix (Bishop-score 5) N2 - Das Ziel einer medikamentösen Geburtseinleitung ist, durch die Beendigung der Schwangerschaft ein besseres perinatales Ergebnis für Mutter und Kind zu erreichen als bei einer abwartenden Haltung. Da bei unreifem Zervixbefund die Applikation von 2 mg PGE2-Vaginalgel der Applikation von 1 mg PGE2-Vaginalgel und 0,5 mg PGE2-Intrazervikalgel überlegen erscheint wurde in dieser Studie überprüft, ob die Geburtseinleitung nach 12 Stunden mit 2 mg PGE2-Gel intravaginal bei unreifer Zervix (Bishop-Score ≤ 5) eine effektive und sichere Methode darstellt. Die Geburtseinleitung mit 2 mg PGE2-Vaginalgel führte bei Patientinnen mit vorzeitigem Blasensprung trotz unreifem Zervixbefund in einem hohen Prozentsatz (88%) innerhalb von 24 h zu einer vaginalen Entbindung. Dabei zeigte sich vor allem der Einfluss der Parität auf die Wirksamkeit der Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund. Der Nachweis von phosphoryliertem IGFBP 1 im Zervikalsekret scheint einen paediktiven Wert für den Erfolg einer Geburtseinleitung zu besitzen. Es zeigte sich bei positivem actim Partus test eine signifikant höhere Spontangeburtsrate. Auch korreliert der actim Partus test mit dem Bishop-Score bei Einleitungsbeginn. Es ließen sich jedoch keine signifikant höheren vaginalen Entbindungsraten im 24 Stunden Intervall nachweisen. Dies ist möglicherweise mit der kleinen Fallzahl erklärbar. Somit scheint der actim Partus test mit der hohen Nachweisgrenze von 10 µg/l phosphoryliertem IGFBP 1 zur Abschätzung des Erfolges einer Geburtseinleitung bei unreifem Zervixbefund nur bedingt geeignet zu sein. Zukünftige Studien zur Geburtseinleitung mit Prostaglandin-E2-Vaginalgel bei unreifem Zervixbefund sollten mit einer Quantifizierung des phosphorylierten IGFBP 1 im Zervikalsekret durchgeführt werden um einen optimale Schwellenwert für die Entwicklung eines Schnelltests für die klinische Praxis zu ermitteln. KW - Geburtseinleitung KW - Prostaglandin E2 Vaginalgel KW - labor induction KW - prostaglandin E2 vaginal gel Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9932 ER - TY - THES A1 - Probe, Christine T1 - Der Einfluss von HLA-G und HLA-E auf Large Granular Lymphocytes N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden zum einen die Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 (exprimiert HLA-C und HLA-G) und JAR (MHC-Klasse I negativ, exprimiert HLA-E), zum anderen die Leukämiezellllinien K562 (untransfiziert), K562 (mit HLA-G transfiziert) und K562 (mit HLA-E transfiziert) als Modell für fetalen Trophoblasten verwendet. In Kokulturen dieser Zelllinien mit Large Granular Lymphocytes (LGL, CD 56++) sowie LGL freier Dezidua (WASH) wurde die Expression der Sekretion der Zytokine TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-5, IL-10, IL-13 und IL-15 gemessen. Dabei zeigte die Chorionkarzinomzelllinie JEG-3 eine Unterdrückung der TNF-a-, IFN-g-, GM-CSF- und IL-13-Produktion, aber eine Erhöhung der IL-10- und IL-15-Produktion gegenüber JAR. Möglicherweise tragen aber auch díe Chorionkarzinomzelllinien selbst zur Zytokinproduktion bei oder bewirken durch andere, noch nicht bekannte Mechanismen, eine Veränderung der Resultate. Im Vergleich mit Kokulturen von LGL mit der untransfizierten Leukämiezellline K562 produzierten Kokulturen mit Leukämiezellen, die HLA-G exprimieren, signifikant weniger Zytokine (TNF-a, IFN-g, GM-CSF, IL-10, IL-13 und IL-15). Wurden dagegen LGL mit K562-Zellen kokultiviert, die mit HLA-E transfiziert waren, konnte keine signifikante Reduktion der Zytokinproduktion gemessen werden. In diesen Untersuchungen präsentierten also mit HLA-G transfizierte Zellen und in geringerem Maße auch mit HLA-E transfizierte Zellen eine Zytokinfreisetzung, die nicht mit der bisherigen Überzeugung übereinstimmt, nach der es für eine erfolgreiche Schwangerschaft notwendig ist, dass Th1-Zytokine herabreguliert und Th2-Zytokine heraufreguliert werden. In dieser Arbeit konnte eine generelle Herabregulation aller gemessenen Zytokine durch die Präsentation von HLA-G auf K562-Zellen erkannt werden. KW - HLA-G KW - HLA-E KW - Large Granular Lymphocytes Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-10193 ER - TY - THES A1 - Rödel, Elisabeth T1 - Einfluss von HLA-G und HLA-E exprimierenden K-562 Zellen auf in-vitro kultivierte humane dendritische Zellen T1 - Influence of HLA-G and HLA-E expressing K-562 cells on in-vitro cultured human dendritic cells N2 - Dendritische Zellen (DC) sind spezialisierte antigenpräsentierende Zellen. Die von Monozyten abgeleiteten DC sezernieren überwiegend Zytokine vom Th1-Typ. Da während der normalen Schwangerschaft die Produktion von Th2-Zytokinen durch immunkompetente Zellen überwiegt, ist zu vermuten, dass die auf der Oberfläche des Trophoblasten exprimierten Moleküle HLA-G und HLA-E die Zytokinproduktion der DC modulieren. Material und Methoden. DC wurden aus isolierten Monozyten des peripheren Blutes kultiviert. Nach Inkubation mit Leukämiezellen der Linie K-562, an deren Oberfläche die HLA Moleküle der Klassen I und II fehlen und die mit HLA-G oder HLA-E transfiziert wurden, sowie mit nicht transfizierten K-562 Zellen (Kontrollen) wurden die Konzentrationen der Zytokine IL-10, IL-12p70, IL-18 und TNF-alpha sowie des Chemokins IL-8 im Überstand mit ELISA bestimmt. Ergebnisse. Die Kultur mit nicht transfizierten K-562 Zellen resultierte in einem signifikanten Anstieg der Produktion von IL-8 und TNF-alpha durch unreife und reife DC sowie von IL-10 durch unreife DC (p < 0,01). In der Kokultur mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen nahm im Vergleich dazu die Produktion von IL-8 durch unreife und reife DC und die von IL-10 und TNF-alpha durch unreife DC signifikant (p < 0,01) ab. Der Kontakt mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen hatte keinen Effekt auf die Sekretion von IL-12p70 und IL-18 durch DC. Schlussfolgerungen. Diese Resultate zeigen, dass DC nach Kontakt mit nicht HLA-präsentierenden Zellen mit einer Ausschüttung von Zytokinen reagieren. Der eindeutige suppressive Effekt von HLA-G und HLA-E auf die Produktion des Th 1-Zytokins TNF-alpha, des Th 2-Zytokins IL-10 und des Chemokins IL-8 durch unreife DC liefert einen weiteren Beleg für die zentrale Rolle von HLA-G und HLA-E bei der Immuntoleranz der normal verlaufenden Frühschwangerschaft. N2 - Preferential secretion of Th1-like cytokine is mainly a property of monocyte derived dendritic cells (DC). Since normal early pregnancy is characterized by a shift towards a Th2-like cytokine pattern, it may be assumed that cytokine secretion by DC during early pregnancy could be modulated by the non-classical HLA molecules G and E present on invasive trophoblast. MATERIAL AND METHODS: DC were cultivated from monocytes isolated from peripheral blood mononuclear cells. DC were cocultured with K-562 leukemia cells lacking the class I and II HLA antigens transfected with either HLA-G or HLA-E or ultratransfected cells (controls) and the concentrations of IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-18 and TNF-alpha were measured in the supernatants by ELISA. RESULTS: Coculture with ultratransfected cells resulted in a significant increase of the production of IL-8 and TNF-alpha by mature and immature DC and of IL-10 by immature DC (p < 0.01). When cocultured with HLA-G and HLA-E transfected K-562 cells, the secretion of IL-8 by immature and mature DC and that of IL-10 and TNF-alpha by immature DC was significantly (p < 0.01) decreased. The contact with HLA-G and HLA-E transfected cells had no effect on the production of IL-12p70 and IL-18 by DC. CONCLUSIONS: These results show that DC react with an increased cytokine release upon contact with cells lacking HLA class I and II antigens. The suppressive effect of HLA-G and HLA-E on the secretion of TNF-alpha (Th1 cytokine), IL-10 (Th2 cytokine) and IL-8 (chemokine) by immature DC could be interpreted as further evidence for the central immunotolerance role of HLA-G and HLA-E during early pregnancy. KW - dendritische Zellen KW - Schwangerschaft KW - HLA-G KW - HLA-E KW - Zytokine KW - dendritic cells KW - pregnancy KW - HLA-G KW - HLA-E KW - cytonkines Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13249 ER - TY - THES A1 - Wiest, Stephanie T1 - Mutationen im Leukaemia-Inhibitory-Factor (LIF)-Gen bei wiederholtem Implantationsversagen nach extrakorporaler Befruchtung T1 - Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with recurrent failure of implantation after extracorporal fertilization N2 - Das Implantationsversagen stellt die häufigste Ursache für den Misserfolg der menschlichen Reproduktion dar und spielt wahrscheinlich eine bedeutende Rolle bei wiederholt erfolgloser assistierter Reproduktion (IVF/ICSI und ET). Die hormonell eingeleitete Regulation der Implantation beinhaltet eine komplexe Folge von Signalen zwischen Embryo und Endometrium, deren regelrechter Ablauf für die erfolgreiche Einrichtung einer Schwangerschaft entscheidend ist. Eine Fülle von Faktoren wie Zytokine und Wachstumsfaktoren spielen hier eine bedeutende Rolle. Unter diesen Mediatoren ist auch Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) am Implantationsvorgang beteiligt. Bei weiblichen Mäusen mit einer homozygoten Inaktivierung des LIF-Gens bleibt nach erfolgreicher Befruchtung ihrer Oozyten die Implantation aus, obwohl ihre Blastozysten lebensfähig sind. Die mütterliche LIF-Produktion ist also essentiell für eine erfolgreiche Schwangerschaft bei Mäusen. Für die Beteiligung LIFs an der Kontrolle des Implantationsvorgangs auch beim Menschen gibt es eine Reihe von Hinweisen. Das LIF-Protein wird im menschlichen Endometrium zyklusabhängig mit einem Maximum zum Zeitpunkt der Implantation produziert. Menschliche Blastozysten exprimieren zum Zeitpunkt der Implantation mRNA für LIF-Rezeptoren, so dass sie als Ziel der Zytokinwirkung gelten. Ein Mangel an LIF könnte im Zusammenhang mit einigen Formen von Infertilität stehen. In uteriner Spülflüssigkeit idiopathisch infertiler Frauen wurden reduzierte LIF-Konzentrationen nachgewiesen, endometriale Zellen infertiler Frauen, sezernierten signifikant weniger LIF als die fertiler Frauen. Als Grundlage dieser Veränderungen werden Mutationen im LIF-Gen vermutet, die zu reduzierter endometrialer Produktion oder verminderter biologischer Aktivität des Zytokins führen und eine gestörte Implantation der Blastozyste im menschlichen Endometrium zur Folge haben. Im Vorfeld konnte bereits eine signifikant erhöhte Prävalenz von heterozygoten Mutationen im menschlichen LIF-Gen in einer Population von Frauen mit unterschiedlichen Infertilitätsursachen nachgewiesen werden. Bislang liegen nur unzureichende Daten zur Prävalenz von Mutationen im LIF-Gen als mögliche Ursache für ein Implantationsversagen vor. Der Nachweis von Mutationen im LIF-Gen könnte einerseits diagnostisch zur Beurteilung der endometrialen Rezeptivität und der Prognose eines IVF/ICSI-Behandlungsversuches genutzt werden. Andererseits hätte der Nachweis eines LIF-Mangels auf dem Boden einer LIF-Gen-Mutation auch therapeutische Konsequenzen, wenn in Zukunft die Substitution LIFs möglich wäre. Ziel dieser Arbeit war es, die Häufigkeit und Art der Mutationen im LIF-Gen bei Frauen mit wiederholt erfolgloser IVF/ICSI-Behandlung zu untersuchen, um ihre Bedeutung für das Implantationsversagen bei der assistierten Reproduktion beurteilen zu können, und zu prüfen, ob der Einsatz eines geeigneten Screeningverfahrens auf LIF-Gen-Mutationen bei diesen Patientinnen sinnvoll erscheint. Zu diesem Zweck wurden 50 Patientinnen mit wiederholtem IVF/ICSI-Versagen und 105 fertile Frauen als Kontrollgruppe auf das Vorliegen von Mutationen im LIF-Gen untersucht. Zum diesem Screening dienten die standardisierte DNA-Extraktion, deren Amplifikation durch Polymerasekettenreaktion (PCR) und die Single-Strand Conformation Polymorphism-Analyse (SSCP). Zeigte sich bei der SSCP-Analyse ein abnormes Laufverhalten in den Elektrophoresebanden, erfolgte anschließend die Sequenzierung des DNA-Abschnittes zur Bestätigung und Identifizierung der genetischen Alteration als Mutation oder Polymorphismus. Eine Patientin wies im Exon 3 des LIF-Gens eine heterozygote Transversion (G3453T) auf, welche die Struktur und Funktion des LIF-Proteins jedoch nicht beeinflusst, so dass es sich nicht um eine Mutation, sondern um einen funktionell unbedeutenden Polymorphismus handelt. In einem Fall der Kontrollgruppe fand sich ebenfalls ein Polymorphismus, eine Transition (C3235T) im Intron zwischen Exon 2 und 3. Mutationen mit Auswirkungen auf das Expressionsniveau oder die Bioaktivität LIFs konnten nicht aufgedeckt werden. Die Mutationsrate bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen nach IVF/ICSI-Therapie ist demnach sehr niedrig und gegenüber fertilen Frauen nicht signifikant erhöht. Damit stehen die Resultate dieser Arbeit im Einklang mit Ergebnissen früherer Studien, wonach LIF beim Menschen zwar eine wichtige Teilfunktion bei der Steuerung des komplexen Implantationsvorganges einnimmt, aber nicht essentiell für seinen Erfolg ist. Aufgrund der niedrigen Prävalenz funktioneller Mutationen im LIF-Gen bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen nach einer IFV/ICSI-Behandlung erscheint ein Screening der betroffenen Patientinnen als Routinemaßnahme zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken nicht gerechtfertigt. N2 - Implantation failure is considered as a major cause of recurrent failure of IVF/ICSI and embryo transfer. Leukaemia inhibitory factor (LIF) is a glycoprotein that plays an important role in reproduction, and particularly in the regulation of implantation. It is normally produced by the endometrium with maximum levels at time of implantation. Decreased concentrations in uterine flushings have been reported to be associated with unexplained infertility. In this study, we have analysed the prevalence of functional LIF gene mutations in women with recurrent IVF/ICSI failure. 50 women with recurrent failure of implantation after IVF/ICSI and 105 controls were screened for LIF gene mutations. Standard genomic DNA extraction, PCR amplification of the LIF gene and single-strand conformation polymorphism (SSCP) analysis were performed to screen for gene alterations which were subsequently confirmed by DNA sequencing. In the study group, one heterozygous LIF gene polymorphism (G3453T) in exon 3 without affecting protein conformation was identified. In the control subjects, one polymorphism (C3235T) in the intron between exon 2 and 3 was found. Mutations with effect on production or biological activity of LIF protein in the endometrium couldn’t be detected. Our study showed a low prevalence of LIF gene mutations in women with recurrent failure of implantation after IVF/ICSI and no difference in frequency of LIF gene alterations when compared with fertile control subjects. Routine screening of LIF gene mutations in this group of women is not justified for the low prevalence of functional mutations. LIF may play a partial role in human implantation, but in contrast to animals it isn’t a crucial factor in successful human implantation. KW - Infertilität KW - assistierte Reproduktion KW - Implantationsversagen KW - Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) KW - Mutationen KW - infertility KW - reproductive medicine KW - failure of implantation KW - leukaemia inhibitory factor (LIF) KW - mutations Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12864 ER - TY - THES A1 - Huck, Barbara Sophie Christine T1 - Einfluss Schwangerschafts-assoziierter Hormone auf Phänotyp und Funktion humaner dendritischer Zellen T1 - influence of pregnancy associated hormones on the phenotype and the function of PBMC- derived human dendritic cells N2 - Dendritische Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation von Immunantworten. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, wie vielfältig diese außergewöhnliche Zellpopulation die Richtung einer Immunantwort beeinflussen kann. So stellen DC nicht nur die wohl wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen dar und induzieren hocheffektive inflammatorische Immunantworten, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die Entdeckung dendritischer Zellen in menschlicher Dezidua wirft die Frage nach der Beteiligung der DC an den immunologischen Vorgängen an der fetomaternalen Grenzzone auf. Trotz der großen Zahl an Untersuchungen konnte bis heute nicht abschließend geklärt werden, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des Feten durch das mütterliche Immunsystem beitragen. Während der Schwangerschaft finden sich neben den veränderten Spiegeln für Progesteron, b-Estradiol, bHCG und weiteren Hormonen auch wesentliche Veränderungen im Zytokinmilieu des uterinen Gewebes. Für einige Zellpopulationen sind Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem endokrinen System bereits nachgewiesen - für DC lag bisher jedoch noch keine systematische Untersuchung vor. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Wirkung schwangerschaftsassoziierter Hormone auf humane DC gezeigt werden. Als Modellsystem wurden in vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gewählt. Ausgereifte DC (mDC) wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Progesteron, 17b-Estradiol, bHCG und Dexamethason behandelt. Untersucht wurden Veränderungen der Zytokinspiegel in den Zellkulturüberständen mittels ELISA. Die Veränderung der Oberflächenmarkerexpression wurde durchflusszytometrisch im FACS gemessen und Veränderungen der T-Zellstimulationskapazität in Stimulationsversuchen (MLR) gemessen. Die Messungen zeigten deutliche Veränderungen der Zytokinspiegel nach Stimulation der Zellen mit schwangerschaftsassoziierten Hormonen. Dagegen bestätigte die Untersuchung der Oberflächenmarkerexpression im FACS zwar den ausdifferenzierten Phänotyp der DC, konnte ansonsten aber nur für mit Dexamethason behandelte DC signifikante Veränderungen der Reifungs- und Aktivierungsmarker zeigen. Die T-Zellstimulationsassays zeigten keine wesentliche Beeinflussung der DC durch schwangerschaftsassoziierte Hormone. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass eine endokrine Beeinflussung der reifen dendritischen Zellen durchaus stattfindet, eine wesentliche Wirkung allerdings nur auf die Zytokinexpression dendritischer Zellen nachweisbar ist. Signifikant sind hier die verminderte Produktion inflammatorischer Th1-Zytokine und hochsignifikante Steigerung der IL-10-Sekretion nach Behandlung der Zellen mit Dexamethason und Progesteron, insbesondere in der Kombination von Progesteron mit bHCG. Die für den Erhalt der Schwangerschaft entscheidenden Veränderungen des Zytokinmilieus an der fetomaternalen Grenzzone mit erniedrigten Th1- und erhöhten Th2-Zytokinspiegeln könnten also durch die veränderte Zytokinproduktion der DC mitbestimmt werden. N2 - Objektive: Dendritic cells (DC) have a central role in initiating and polarizing immune responses. There is evidence for a possible regulation of these important antigen presenting cells (APC) by endocrine signals. As the effects of pregnancy associated hormones on DC are still unknown, our objective was to test the influence of progesterone, b-estradiol and bHCG on immature DC and DC undergoing maturation. Methods: DC were generated from peripheral-blood-monocytes and exposed to different doses of pregnancy associated hormones. Changes in DC phenotype were determined by FACS- analysis of surface marker expression of CD40, CD86, CD83 and HLA-DR. For the cytokines IL12p70, IL-18, IL-10, IL-6, TNFa and the chemokines MDC and IL-8 modifications in cytokine secretion were analysed by ELISA. The capacity to stimulate allogeneic T-cells was assessed by mixed lymphocyte reaction. Results: The presence of progesterone in the cultures of mature DC resulted in a significant upregulation of IL-10 production while in cultures of mature DC treated with bHCG IL-10 secretion was significantly decreased. Combinations of the hormones bHCG and progesterone induced a significant decrease in IL-18 production of mature DC. No significant changes could be observed in surface marker expression or T-cell stimulatory capacity, neither in cultures of mature nor immature DC exposed to progesterone, estradiol or bHCG. Conclusions: PBMC- derived DC seem to be relatively stable against the effects of pregnancy associated hormones apart from particular effects on cytokine production which partly could contribute to the modified immune responses observed in early pregnancy. KW - Dendritische Zellen KW - Hormone KW - Schwangerschaft KW - dendritic cells KW - hormones KW - pregnancy Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9360 ER - TY - THES A1 - Thamm, Birger T1 - Dermoidzysten und andere Keimzelltumoren des Ovars - Dignität und operative Therapie T1 - Dermoid and other germcelltumors of the ovary - Dignity and operative therapie N2 - Die retrospektive Analyse wurde anhand der Daten von 303 Patientinnen durchgeführt.Die Frage nach der Häufigkeit einer sekundären malignen Entartung bei Dermoidzysten, sowie nach den Kriterien der Entartung stehen bezüglich der Entscheidung, reife zystische Teratome laparoskopisch zu operieren, im Mittelpunkt dieser Arbeit. Des weiteren wurde die Häufigkeit des bilateralen Auftretens von benignen zystischen Teratomen untersucht. Insgesamt waren 5 Dermoidzysten (1,8%) bei einem Gesamtkollektiv von 276 zystischen Teratome sekundär entartet, wobei es sich in einem Fall um ein solides Karzinom handelte und nicht sicher nachzuweisen war, ob das Karzinom von der Dermoidzyste oder dem periovariellen Gewebe ausging. Risikofaktoren für eine Entartung sind das höhere Alter, die Postmenopause und der große Tumor. Der Medianwert des Alters betrug 55 Lebensjahren bei maligne entarteten Dermoiden gegenüber 38 Lebensjahren bei benignen Dermoiden. Die jüngste Patientin mit einem Malignom war 43 Jahre alt. Die Malignitätsrate bei einem Alter unter 50 Jahren betrug 0,5%, über 50 Jahren 6,8%. In der Postmenopause lag die Malignitätsrate bei 6,7%, während sie in der Prämenopause bei 0,8% lag. Der durchschnittliche Tumordurchmesser war mit 14,3cm bei sekundär malignen entarteten Dermoiden deutlich größer als bei benignen Dermoidzysten mit 5,4cm. Unterhalb der Größe von 10cm Durchmesser zeigte sich in < 1% eine karzinomatöse Entartung, wobei es sich hier um das solide Karzinom handelte. Bei einer Größe >10cm Durchmesser betrug die Entartungsfrequenz 14,3%. Bei einer Tumorgröße von 10cm und mehr sollte eine primäre Laparotomie durchgeführt werden. Bei einem Alter über 40 Jahren sollte im Falle der Laparoskopie der Tumor durch Ovarektomie mit Bergung in einem Plastikbeutel entfernt werden, um eine Tumorzellverschleppung zu vermeiden. In unserem Patientengut wurden 2 Patienten mit embryonalen Karzinom bei Tumorgrößen von 10 und 20cm Durchmesser histologisch gesichert. Beide Patientinnen befanden sich in der Prämenopause und verstarben nach 15 und 16 Monaten. Dysgerminome kamen in 11 Fällen vor; alle Patientinnen befanden sich in der Prämenopause und die Tumoren waren nur in 4 Fällen kleiner als 10cm (max. 18cm). Eine Patientin verstarb. Rezidive kamen in unserem Kollektiv bei 3 prämenopausalen Patientinnen vor, wobei in zwei Fällen sich das Rezidiv nach organerhaltenden Operation im selben Ovar entwickelte. In einem Fall wurde kontralateral ein erneutes Dermoid nachgewiesen. Das Risiko ipsilateral nach Zystexstirpation ein Dermoid zu entwickeln, lag bei uns unter 1%. Kontralateral wurde bei unauffälligem Ovar in 1,1% der Fälle ein Dermoid nachgewiesen, somit besteht ebenfalls ein geringes Risiko eines Rezidivs [5]. Unter der Berücksichtigung der Kriterien, des Alters und der Tumorgröße, ist die laparoskopische Operation der Dermoidzysten, die ein typisches Ultraschallbild bieten, zu vertreten, da sie eine schonende, sichere Technik mit kurzer Rekonvaleszenszeit darstellt. N2 - In a retrospectice analysis have been 303 patients with dermoids and other germcelltumors. In 1.8% of the dermoids has been a secondline devellopement of malignancy (5/276). In this study we diskussed the factors of develloping a secondline malignancy, the operative therapy, for example the laparoscopic resection of the dermoid and the complikations. KW - Dermoidzysten KW - Ovar KW - Dignität KW - Dermoid KW - ovary KW - dignity Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9397 ER - TY - THES A1 - Schmid, Simone T1 - Einfluß der protrahierten Austreibungsperiode auf den mütterlichen Beckenboden und das kindliche Outcome T1 - The effect of prolonged second stage of labour on pelvic-floor function and fetal outcome N2 - Die vaginale Geburt eines Kindes und viele der damit verbunden Einflußfaktoren werden zunehmend für das Auftreten von Harninkontinenz, Stuhlinkontinenz und Senkungsbeschwerden bei der Frau verantwortlich gemacht. Zusammengefaßt werden diese Symptome als Beckenbodeninsuffizienz (BBI) bezeichnet. Für die hier vorliegende Untersuchung an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg war von Interesse, wie sich der Einfluß einer protrahierten Austreibungsperiode auf die Beckenbodenfunktion der Frauen auswirkt, wie sich das kindliche Outcome darstellt und welche weiteren Einflußgrößen wichtig für die Entstehung der Beckenbodeninsuffizienz waren. Im untersuchten Kollektiv von Müttern mit protrahierter Austreibungsperiode unterschieden sich Frauen mit und ohne Beckenbodeninsuffizienz nicht in der Zeitdauer von Austreibungs- und Eröffnungsperiode. Es ließen sich in unserer Studie mit Ausnahme des mütterlichen Alters weder von mütterlicher noch von kindlicher Seite eindeutige Risikofaktoren nachweisen, welche im vorliegenden Kollektiv die Entstehung einer Beckenbodeninsuffizienz begünstigten. In unserer Untersuchung hat sowohl der protrahierte Geburtsverlauf als auch der vaginale Entbindungsmodus weder für den mütterlichen Beckenboden noch für das kindliche Befinden Nachteile mit sich gebracht. N2 - Vaginal childbirth and many other facts are accused to cause urinary incontinence, fecal incontinence or pelvic organ prolapse. These symptoms are also known as pelvic-floor insufficiency. In our study (Universitäts-Frauenklinik Würzburg) it was of interest in which way prolonged second stage of labour - and further more facts - have an effect on pelvic-floor function and fetal outcome. There was no difference in duration of first or second stage of labour between women with or without pelvic-floor insufficiency. We could not find out any risk-factor for the development of pelvic-floor insuffiency. Neither prolonged second stage of labour nor vaginal delivery was a disadvantage in pelvic-floor function or fetal outcome. KW - protrahierte Austreibungsperiode KW - Harninkontinenz KW - Stuhlinkontinenz KW - Senkungsbeschwerden KW - vaginale Geburt KW - prolonged second stage of labour KW - urinary incontinence KW - fecal incontinence KW - pelvic organ prolapse KW - vaginal delivery Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7325 ER - TY - THES A1 - Scheuch, Stephanie T1 - Die Wertigkeit der klinischen, apparativen und laborchemischen Untersuchungen in der Nachsorge des Mammakarzinoms T1 - Impact of follow-up testings in breast cancer patients N2 - Im Mittelpunkt der Diskussion zur Nachsorge des Mammakarzinoms stehen das intensive Nachsorgeregime mit klinischer Untersuchung und routinemäßigem Gebrauch von bildgebenden Suchverfahren (Röntgenaufnahmen, Szintigraphie, Sonographie) sowie laborchemischer Untersuchungen einschließlich Tumormarker gegenüber dem minimalen Nachsorgeregime mit klinischer Untersuchung, routinemäßiger Mammographie und Gebrauch weiterer apparativer Verfahren nur bei symptomatischen Patienten oder klinischem Tumorverdacht. Anhand von 701 Patientinnen mit Brustkrebs und beendeter Primärtherapie sowie Metastasenfreiheit zu Studienbeginn wurden in der vorliegenden prospektiven Arbeit die einzelnen klinischen, bildgebenden und laborchemischen Untersuchungen in der Nachsorge hinsichtlich ihrer Effizienz bei der Entdeckung einer Reaktivierung bewertet. Allgemeine Ergebnisse waren, dass nur wenige Patientinnen von sich aus Beschwerden angaben. Schon deshalb sollte großer Wert auf die Anamnese und die klinische Untersuchung gelegt werden. Die Beschwerden waren nur für 1/3 der Patientinnen ein Grund, sich frühzeitig vorzustellen. Die Patientinnen sollten ermuntert werden, Auffälligkeiten dem Arzt mitzuteilen und in diesem Fall nicht bis zum nächsten vorgegebenen Nachsorgetermin warten. Ein lokoregionales bzw. kontralaterales Rezidiv wurde bei insgesamt 43 Patientinnen nachgewiesen. Zu 88% konnte das Rezidiv durch Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung vermutet und mit nachfolgenden weiterführenden Untersuchungen gesichert werden. Bei 5 Patientinnen (12% der Rezidive) wurde das Rezidiv allein durch die routinemäßig durchgeführte Mammographie erkannt. Von den 48 Patientinnen mit Metastasierung wurde die Reaktivierung bei 58% durch entsprechende Symptome der Patientinnen oder durch die klinische Untersuchung vermutet und in weiterführenden Untersuchungen gesichert. Durch Untersuchungen, die aufgrund erhöhter Tumormarker, aufgrund eines Anstiegs der alkalischen Phosphatase oder anderer Enzyme bzw. aufgrund eines Lokalrezidivs zur Fernmetastasensuche veranlasst wurden, konnten 42% der Metastasierungen gesichert werden. Bei Betrachtung der einzelnen Untersuchungen lässt sich bezüglich ihrer Effizienz, eine Reaktivierung zu entdecken, folgendes feststellen: Von den Untersuchungen, die ohne klinische Selektion routinemäßig oder bei Symptomen zusätzlich durchgeführt wurden, zeigte die Röntgenaufnahme des Thorax die größte Effizienz, gefolgt von den klinischen Untersuchungen der Brust/ Brustwand bzw. der Axilla und der Mammographie. Von den Laborparametern war das CA 15-3 am effizientesten. Insgesamt war die Effizienz der Laborparameter jedoch gering. Einschränkend ist zu sagen, dass alle Patientinnen mit Metastasierung im Thoraxbereich auch entsprechende Befunde/ Symptome hatten, die Anlass zur Röntgenaufnahme des Thorax gaben. Von den Untersuchungen, die nur nach klinischer/ radiologischer/ laborchemischer Selektion und zum Teil in sehr seltenen Fällen durchgeführt wurden, waren die Punktionszytologien/ Stanzbiopsien am effizientesten, gefolgt von der Skelettszintigraphie und dem CT. Diesen folgten die Lebersonographie, die Sonographie der Mamma, Röntgenaufnahmen des Skeletts und das Blutbild. Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge scheint beim Mammakarzinom eine Nachsorge, die auf einer sorgfältigen Anamnese, eingehender Beurteilung des lokoregionären Bereichs, gründlicher körperlicher Untersuchung und routinemäßigem Einsatz der Mammographie beruht, gerechtfertigt. Nur bei sich daraus ergebendem klinischen Verdacht auf eine Reaktivierung erscheinen weiterführende Untersuchungen indiziert, da – unselektioniert eingesetzt- ihre Effizienz gering ist. N2 - Im Mittelpunkt der Diskussion zur Nachsorge des Mammakarzinoms stehen das intensive Nachsorgeregime mit klinischer Untersuchung und routinemäßigem Gebrauch von bildgebenden Suchverfahren (Röntgenaufnahmen, Szintigraphie, Sonographie) sowie laborchemischer Untersuchungen einschließlich Tumormarker gegenüber dem minimalen Nachsorgeregime mit klinischer Untersuchung, routinemäßiger Mammographie und Gebrauch weiterer apparativer Verfahren nur bei symptomatischen Patienten oder klinischem Tumorverdacht. Anhand von 701 Patientinnen mit Brustkrebs und beendeter Primärtherapie sowie Metastasenfreiheit zu Studienbeginn wurden in der vorliegenden prospektiven Arbeit die einzelnen klinischen, bildgebenden und laborchemischen Untersuchungen in der Nachsorge hinsichtlich ihrer Effizienz bei der Entdeckung einer Reaktivierung bewertet. Allgemeine Ergebnisse waren, dass nur wenige Patientinnen von sich aus Beschwerden angaben. Schon deshalb sollte großer Wert auf die Anamnese und die klinische Untersuchung gelegt werden. Die Beschwerden waren nur für 1/3 der Patientinnen ein Grund, sich frühzeitig vorzustellen. Die Patientinnen sollten ermuntert werden, Auffälligkeiten dem Arzt mitzuteilen und in diesem Fall nicht bis zum nächsten vorgegebenen Nachsorgetermin warten. Ein lokoregionales bzw. kontralaterales Rezidiv wurde bei insgesamt 43 Patientinnen nachgewiesen. Zu 88% konnte das Rezidiv durch Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung vermutet und mit nachfolgenden weiterführenden Untersuchungen gesichert werden. Bei 5 Patientinnen (12% der Rezidive) wurde das Rezidiv allein durch die routinemäßig durchgeführte Mammographie erkannt. Von den 48 Patientinnen mit Metastasierung wurde die Reaktivierung bei 58% durch entsprechende Symptome der Patientinnen oder durch die klinische Untersuchung vermutet und in weiterführenden Untersuchungen gesichert. Durch Untersuchungen, die aufgrund erhöhter Tumormarker, aufgrund eines Anstiegs der alkalischen Phosphatase oder anderer Enzyme bzw. aufgrund eines Lokalrezidivs zur Fernmetastasensuche veranlasst wurden, konnten 42% der Metastasierungen gesichert werden. Bei Betrachtung der einzelnen Untersuchungen lässt sich bezüglich ihrer Effizienz, eine Reaktivierung zu entdecken, folgendes feststellen: Von den Untersuchungen, die ohne klinische Selektion routinemäßig oder bei Symptomen zusätzlich durchgeführt wurden, zeigte die Röntgenaufnahme des Thorax die größte Effizienz, gefolgt von den klinischen Untersuchungen der Brust/ Brustwand bzw. der Axilla und der Mammographie. Von den Laborparametern war das CA 15-3 am effizientesten. Insgesamt war die Effizienz der Laborparameter jedoch gering. Einschränkend ist zu sagen, dass alle Patientinnen mit Metastasierung im Thoraxbereich auch entsprechende Befunde/ Symptome hatten, die Anlass zur Röntgenaufnahme des Thorax gaben. Von den Untersuchungen, die nur nach klinischer/ radiologischer/ laborchemischer Selektion und zum Teil in sehr seltenen Fällen durchgeführt wurden, waren die Punktionszytologien/ Stanzbiopsien am effizientesten, gefolgt von der Skelettszintigraphie und dem CT. Diesen folgten die Lebersonographie, die Sonographie der Mamma, Röntgenaufnahmen des Skeletts und das Blutbild. Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge scheint beim Mammakarzinom eine Nachsorge, die auf einer sorgfältigen Anamnese, eingehender Beurteilung des lokoregionären Bereichs, gründlicher körperlicher Untersuchung und routinemäßigem Einsatz der Mammographie beruht, gerechtfertigt. Nur bei sich daraus ergebendem klinischen Verdacht auf eine Reaktivierung erscheinen weiterführende Untersuchungen indiziert, da – unselektioniert eingesetzt- ihre Effizienz gering ist. KW - Mammakarzinom KW - Nachsorge KW - Wertigkeit KW - prospektiv KW - breast cancer KW - follow-up KW - impact KW - testing KW - prospective Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5707 ER - TY - THES A1 - Hartl, Guido T1 - Deskriptive morphologische Beurteilung der Pronukleus- und Embryonalstadien bei der extrakorporalen Befruchtung T1 - Descriptive morphological evaluation of pronucleus- and embryonal stages for the extracorporal fertilizastion N2 - Diese Studie im Rahmen eines IVF/ICSI Programmes beschäftigt sich mit der detaillierten Morphologie der Vorkern- und Embyonalstadien bei der extrakorporalen Befruchtung beim Menschen. Die morphologische Beurteilung der Zygoten und Embryonen während der Eizell- und Embryokultur ist von zentraler Bedeutung für den Erfolg der Behandlung, da damit die Entwicklung vitaler Embryonen vorhergesagt und die Auswahl hochwertiger Embryonen für den Transfer ermöglicht wird. Aufgrund der derzeitigen gesetzlichen Bestimmungen ist in Deutschland nur eine Auswahl von Vorkernstadien, bei denen es noch zu keiner Verschmelzung des weiblichen und männlichen Vorkerns gekommen ist, aber nicht von Embryonen gestattet. Damit kommt der extrakorporalen Befruchtung in Deutschland, im Gegensatz zur Situation in praktisch allen europäischen Ländern, der Beurteilung der Vorkernstadien (Zygoten) am ersten Tag der Kultur eine entscheidende Bedeutung zu. N2 - This study in the setting of a IVF/ICSI program is engaged in the detailled morphological description of pronucleus- and embryonal stages for the extracorporal fertilisation in humans. The morphological judgement of zygotes and embryos during the cultur of oocytes and embryos is of central importance for the success of the treatment, because it is possible to predict the development of vital embryos and select viable embryos for the transfer in the uterus. Due to the legal conditions in germany the choice is only at the stage of zygotes allowed, because the maternal and the paternal pronucleus are not jet merged together. In order to this situation – in contrast to practical all european countries - is the selection of pronuclear stages (zygotes) after one day of culture of decisive importance for programs with extracorporal fertilisation in germany. KW - Vorkerne KW - Beurteilung KW - Auswahl KW - Embryo KW - Blastozyste KW - pronuclear KW - embryo KW - selection KW - score KW - blastocyst Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6431 ER - TY - THES A1 - Schulte, Britta T1 - Elektrostimulation der weiblichen Harninkontinenz - ein alternatives Therapiekonzept? T1 - Electric stimulation of female urinary incontinence - an alternative therapyconcept? N2 - In dieser prospektiven Studie wurden 22 harninkontinente Patientinnen mit der Elektrostimulationstherapie ambulant behandelt und über ein Vierteljahr betreut. Um die Entwicklung unter der Therapie zu registrieren, kamen die Patientinnen insgesamt dreimal, in 6-wöchigen Abständen, in die urogynäkologische Abteilung der Universitäts-Frauenklinik Würzburg. Die Entwicklung während des Therapiezeitraumes wurde anhand der urodynamischen Messungen, der Perinealsonographie und eines standardisierten Erhebungsbogens registriert. Im Patientenkollektiv gab es sowohl Frauen mit einer reinen Stressinkontinenz, mit einer reinen Urgesymptomatik, als auch Patientinnen mit einer kombinierten Stress-Urgeinkontinenz. Die Studienteilnehmerinnen wendeten die transvaginale Elektrostimualtion zweimal täglich für ca. 20 min an. Anhand der Kontrolluntersuchungen konnten nach einem Vierteljahr Elektrotherapie mehrere signifikant veränderte Messparameter festgestellt werden. Zusammenfassend ist festzustellen, dass in der vorgelegten prospektiven Studie die Elektrostimulationstherapie als konservative Behandlung bei beiden Inkontinenzformen erfolgreich war. N2 - A prospective study included 22 women with either genuine stress incontinence or urge incontinence, or both(mixed incontinence). Participants used the transvaginal electrical stimulation for 12 weeks, twice a day for 20 minutes. Identical preintervention and postintervention assessment included urodynamic testing, transperineal sonography and a quality-of-life scale. This form of transvaginal electrical stimulation may be effective for treatment of stress and urge incontinence. KW - Elektrostimualtionstherapie KW - Harninkontinenz KW - Stressinkontinenz KW - Urgeinkontinenz KW - Beckenbodenmuskulatur KW - Electric stimulation therapy KW - Urinary incontinence KW - Stressincontinence KW - Urgeincontinence KW - pelvic floor Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-3948 ER - TY - THES A1 - Eder, Stephanie T1 - Die Bedeutung der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion in der Behandlung der schweren männlichen Subfertilität T1 - The role of the intracytoplasmatic sperm injection in the treatment of severe male infertility N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Bedeutung der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) in der Behandlung der schweren männlichen Subfertilität. Es wurden die ersten 449 ICSI-Behandlungszyklen an der Frauenklinik Dr. Wilhelm Krüsmann in München ausgewertet, die von Oktober 1993 bis März 1995 bei insgesamt 313 Ehepaaren durchgeführt wurden. Eingang in das ICSI-Programm hatten ausschließlich Ehepaare gefunden, bei denen auf Seiten des Mannes eine schwere Subfertilität mehrfach nachgewiesen war – entweder durch wiederholt erstellte Spermiogramme oder aufgrund vorangegangener erfolgloser IVF-Versuche, also ohne ICSI. Bei fast der Hälfte aller Paare lagen zusätzlich auch auf Seite der Frau eine Erkrankung oder anamnestische Hinweise auf eine Fertilitätsminderung vor. Es konnte gezeigt werden, daß unabhängig von der Schwere der Pathologie des Spermiogramms, so auch in Fällen, in denen überhaupt nur vereinzelt lebende Spermatozoen gefunden wurden, hohe Fertilisierungs-, Embryotransfer- und Schwangerschaftsraten erzielt werden können. Dabei traten sogar Konzeptionen nach ICSI mittels epididymalen und testikulären Spermatozoen ein. Ein Einfluß der auf Seite der Frau vorliegenden fertilitätsmindernden Faktoren konnte in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden. Demgegenüber scheint die zunehmende Anzahl an behandelten Fällen und die damit verbundene größere Erfahrung einen positiven Einfluß auf die Erfolgsrate der ICSI zu nehmen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß die Schwangerschaftsrate nach einer Übungsphase signifikant höher liegt. Daraus ist der Schluß zu ziehen, daß Zentren mit einer entsprechend großen Fallzahl bessere Schwangerschaftsraten erzielen könnten. Nicht untersucht wurde in dieser Arbeit die Geburtenrate und damit die eigentliche Baby-take-home-Rate. Für das einzelne Paar, das von langem, nicht erfülltem Kinderwunsch betroffen ist, hat aber gerade diese Rate eine große Bedeutung. Wichtig erscheint auch in diesem Zusammenhang die Etablierung von prospektiven kontrollierten Studien, die sich mit langangelegten Nachuntersuchungen der nach ICSI geborenen Kinder beschäftigt, um sicherzugehen, daß diese doch sehr junge Methode gesunde Nachkommen mit einer normalen Entwicklung, auch in den ihnen nachfolgenden Generationen, hervorbringt. N2 - This study evaluated the role of the intracytoplasmatic sperm injection (ICSI) in the treatment of severe male factor infertility. The results of the frst 449 consecutive cycles of ICSI at the Frauenklinik Dr. Wilhelm Krüsmann in Munich are reported. 313 married couples were treated between October 1993 and March 1995. The patients with severe male factor infertility were offered ICSI for the following reasons: 1. repeated pathologic sperm count 2. previously failed routine in vitro fertilization (IVF) In nearly 50 per cent of treated couples the woman also had a history of and / or disease leading to impaired fertility. We demonstrated that independent of the degree of the pathologic sperm count high fertilization-, embryotransfer- and good pregnancy rates could be established. Pregnancies could even be established with epididymal and testicular spermatozoa and in cases with only one single viable spermatozoon. We could not show any influence of female fertility impairing factors. A higher number of treatment cycles including greater experience might have a positive influence on the treatment outcome. This study shows that pregnancy rates are better after a period of training. Therefore, centers with a higher number of patients might have better outcomes. This study did not analyze birth rates and the so called “baby take home rate”. There is a need for future prospective studies to evaluate the safety of ICSI to ensure that this new method leads to healthy and well developed livebirths. KW - intracytoplasmatische Spermieninjektion KW - männliche Subfertilität KW - Spermiogramme KW - Schwangerschaftsraten KW - intracytoplasmatic sperm injection KW - male factor infertility KW - sperm count KW - pregnancy rates Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-632 ER - TY - THES A1 - Klement, Jochen T1 - Zur Abhängigkeit der Parameter der Blutgasanalyse aus dem Nabelschnurblut des Neugeborenen von der Lagerung der Probe T1 - Time dependent change of the parameters of the blood gas analysis in umbilical cord blood of the newborn N2 - In der vorliegenden Studie sollte geprüft werden, ob eine Blutgasanalyse aus Nabelschnurblut, deren Substrat unmittelbar nach der Geburt gewonnen wurde, die aber mit größerer Latenz durchgeführt wurde, Werte erbringt, die einen Rückschluß auf den Blutgasstatus zum Zeitpunkt der Geburt erlauben. Praktische Relevanz kann eine solche Aussagemöglichkeit im Rahmen von Sectiones bei verspäteter Messung oder bei Latenz zwischen Blutentnahme und Analyse der Probe im Rahmen von Hausgeburten erlangen. Bei einer Lagerungstemperatur von 24-25°C wurden anhand einer 77 Proben starken Studie die Abweichungen vom Ausgangswert bis 30 Stunden post partum bestimmt. Mit diesen Werten wurde durch einfache Subtraktion der Versuch unternommen, arterielle und venöse Stichproben auf den Ausgangswert zum Zeitpunkt der Geburt zurückzurechnen. Folgende Parameter wurden berücksichtigt: pH, pCO2, pO2, SBC, ABE, SBE. Die Rückrechnung der Parameter nach der oben genannten Formel durch einfache Subtraktion erbrachte folgende Ergebnisse: signifikante Unterschiede zwischen errechnetem und gemessenem Wert ergaben sich: · nach vier, acht, zwölf und 16 Stunden für die Rückrechnung des venösen pHs, · nach zwölf und 16 Stunden für die Rückrechnung des venösen pCO2, · nach acht und zwölf Stunden für die Rückrechnung des venösen pO2, · nach acht und zwölf Stunden für die Rückrechnung des venösen SBC, · nach acht und zwölf Stunden für die Rückrechnung des venösen ABE, · nach zwölf Stunden für die Rückrechnung des venösen SBE, · nach acht Stunden für die Rückrechnung des arteriellen ABE, · nach acht Stunden für die Rückrechnung des arteriellen SBE. Die Folgerungen, die aus den Ergebnissen gezogen werden können, lauten wie folgt: · Ein nachträglich zu bestimmender Blutgasstatus sollte aus arteriellem Nabelschnurblut gewonnen werden. · Es empfiehlt sich die Analyse innerhalb einer Lagerungsdauer von vier Stunden. · Bei einer Sectio caesarea könnte die Analyse auch erst am Ende des operativen Eingriffs erfolgen, ohne daß es zu signifikanten Änderungen eines der Parameter kommt. · Steht ein Kühlschrank zur Verfügung, kann die Änderung der Parameter durch Lagerung im Kühlschrank geringer gehalten werden. · Mit den Parametern pH, pCO2, SBC, ABE und SBE läßt sich bis zu vier Stunden nach der Geburt der arterielle Säure-Basen-Haushalt und damit die Sauerstoffversorgung des Kindes sub partu beurteilen. Explizit lassen sich schwerwiegende Entgleisungen im Einzelfall ausschließen. Insofern ließe sich bei rechtzeitiger Analyse einer bei einer Hausgeburt vor Ort entnommenen Probe eine krasse Fehlleistung des Geburtshelfers als wahrscheinlich oder unwahrscheinlich einstufen. Eine weitere Ausdehnung der Lagerungsdauer führt zu größeren Ungenauigkeiten in der Rückrechnung und folglich zu größeren Fehlern. N2 - The question to be answered by this study was, if an acid-base state from umbilical cord blood which is taken immediately after birth but which has already been stored for several hours gives an exact information about the acid-base state after birth. This could be of interest when analysing blood too late after a caesarean sectio or after a birth at home. We took 77 samples and analysed the differences between the acid-base state immediately after birth and after each hour. Using these differences, we tried to count back by simple subtraction the acid-base state at birth. The calculated values were compared with the really measured values by Student’s T-Test. The following parameters were included: pH, pCO2, pO2, standard bicarbonate SBC, actual base excess ABE, base excess in the extra cellular fluid SBE. The following conclusions resulted: there are significant differences in comparison of calculated and measured values for: · Venous pH after four, eight, twelve and 16 hours · Venous pCO2 after twelve and 16 hours · Venous pO2 after eight and twelve hours · Venous SBC after eight and twelve hours · Venous ABE after eight and twelve hours · Venous SBE after twelve hours · Arterial ABE after eight hours and · Arterial SBE after eight hours By these results, there are some conclusions to be made for practical obstetrics: · When analysing too late, you should analyse arterial cord blood. · It is best to analyse within the first four hours after birth. · You can analyse the cord blood at the end of a caesarean sectio without getting significant wrong values. · The differences to the values when analysed immediately after birth are smaller when storing the blood at lower temperature, for example in the fridge. · You can control the child’s conditions at birth with the parameters pH, pCO2, SBC, ABE and SBE. by an analysis after four hours of storage. Explicitly, you can deny an important lack of oxygen under birth in singular cases. Regarding births at home, you can declare bigger mistakes of the obstetrician as rather likely or not when analysing a sample within four hours when it was taken at birth. By storing the blood for a longer time, the differences between measured and calculated values get bigger. KW - Säure-Basen-Haushalt KW - Blutgasstatus KW - pH KW - Basendefizit KW - Kohlendioxidpartialdruck KW - Azidose KW - Nabelschnurblut KW - Acid-base-state KW - blood gases KW - pH KW - base excess KW - pCO2 acidosis KW - umbilical cord blood Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-3016 ER - TY - THES A1 - Piger, Veronika T1 - Einfluss immunologischer Mechanismen bei der Implantation von Embryonen und deren therapeutischer Nutzen im Rahmen des IVF-Programms T1 - The influency of immunological mechanisms for the implantation of embryos and the therapeutical effect for the ivf programm N2 - Trotz des hohen Standards in der IVF-Behandlung gibt es bestimmte Patientinnen bzw. Paare, bei denen es nach der Durchführung von drei oder mehr optimalen Behandlungszyklen mit einem Transfer von mehr als sechs Embryonen insgesamt, nicht zum Eintritt einer Schwangerschaft kommt, vermutlich liegen hierfür die Probleme in der Implantationsphase. Dies hieße, daß ein Embryo entweder gar nicht erst implantiert wird oder, daß er kurz nach der Implantation wieder abstirbt. Hieraus ergäbe sich eine Ähnlichkeit zum klinischen Abortgeschehen. Heute weiß man, daß dem klinischen Abortgeschehen in 60 bis 70 Prozent Chromosomenstörungen zu Grunde liegen, in den übrigen Fällen wird hauptsächlich eine immunologische Ursache angenommen. Somit könnte auch die Ursache wiederholter frustraner IVF-Behandlungen im immunologischen Bereich zu suchen sein. In unserer Untersuchung wurden 100 sterile Paare untersucht, die von 1987 bis 1995 das IVF-Programm durchliefen. Das Kollektiv umfaßt Patientinnen zwischen 22 und 42 Jahren, mit folgenden gynäkologischen Diagnosen: Normalbefund, idiopathische, tubare und ovarielle Sterilität. Bei den Partnern wurden die folgenden Befunde erhoben: Normozoospermie, Oligo-Astheno-Teratozoospermie und isolierte, aber sehr ausgeprägte Asthenozoospermie. Bei beiden Partnern wurden die HLA-Antigene bestimmt, sowie zytotoxische Antikörper im Serum der Frau gesucht. Anschließend wurden der Patientin intrakutan Lymphozyten ihres Partners in den Unterarm injiziert. Bei zu großer Übereinstimmung im HLA-System wurden Lymphozyten eines Fremdspenders verwendet, der in den wichtigsten Blutgruppenmerkmalen mit der Patientin übereinstimmmte. Nach 4 Wochen wurde im Serum der Patientin nach sog. "schützenden Antikörpern" gesucht. Je nach Testergebnis wurde ein ausreichender Schutz angenommen oder eine Auffrischung empfohlen. Es wurde eine kumulative Schwangerschaftsrate von 53 Prozent erzielt. In über 70 Prozent trat diese bereits im ersten Zyklus nach Immunisierung ein. Folgende Schwangerschaftsverläufe konnten beobachtet werden: je ein Drittel Geburt, intakte Schwangerschaft (>12. SSW), Abort bzw. EUG. Die Immunisierungstherapie, wie von uns durchgeführt, scheint eher unspezifisch zu sein und auch zeitlich begrenzt. Der genaue Wirkmechanismus bleibt noch zu klären. Die vorherrschenden Erklärungsmodelle in der Literatur für das immunologische Abortgeschehen sind die Folgenden: Ausbildung zytotoxischer Antikörper, Fehlen Blockierender Faktoren, erhöhtes HLA-Sharing der Partner. N2 - Though we have attended a high standard of ivf-treatments there are still patients who fail to become pregnant even after three or more cycles with a transfer of 6 or more embryos altogether. It is most probable that the main reasons herefore are during the implantation. That would mean that an embryo fails to be implanted or that he is aborted short afterwhile. It is known that the main reason for an abortion is an aberration of chromosomes in 60 to 80 per cent it is suggested that there are immunological reasons for the remaining 20 to 40 per cent. So it is likely that there are also immunological problemes responsible for recurrent ivf-failure. 100 patients from the age of 22 to 42 years who passed the ivf-programm from 1987 to 1995 were examened. Both partners were tested for the hla-antigens and it was looked for cytotoxic antibodies in the blood of the women. Lymphocytes of the husbands were injected in the forearm of the women for the immunological treatment. It was suggested to use lymphocytes of another donor if the hla-antigens of the partners were to much alike. Four weeks later "protective antibodies" were searched in the blood of the women. We could attend a pregnancy rate of 53 per cent, in about 70 per cent there was a pregnancy already in the first cycle after the immunization. About a third of the 53 patients gave birth to a healthy baby, another third was still pregnant, the other women aborted or had an extra-uterine pregnancy. The mechanisms of an immunological abortion are not yet detected but there are mainly the following reasons suggested: the developement of cytotoxic antibodies, the lack of blocking factors or a sharing of hla-antigens of the partners. The immunotherapy we carried out has to be considered as rather nonspecific and the way of its efficiency has still to be detected. KW - IVF KW - Sterilität KW - Immunisierung KW - Blockierende Faktoren KW - HLA-Antigene KW - zytotoxische Antikörper KW - ivf-failure KW - sterility KW - immunotherapy KW - blocking factors KW - hla-sharing KW - cytotoxic antibodies Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181788 ER -