TY - THES A1 - Köhler, Ines Luise T1 - DHEA-Substitutionstherapie bei gesunden älteren Männern mit niedrigem DHEAS-Serumspiegel T1 - DHEA supplementation in healthy elderly men with low DHEAS serum levels N2 - Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gehören zur Gruppe der adrenalen Androgene und sind wichtige Vorläufersubstanzen der Androgen- und Östrogensynthese beim Menschen. Die adrenale Androgensynthese beim Menschen weist einen Rückgang mit zunehmendem Alter auf. Damit stellt sich die Frage, ob niedrigere Serumspiegel von DHEA/S im Alter lediglich eine physiologische Veränderung darstellen oder Zusammenhänge zu pathologischen altersassoziierten Prozessen und Krankheiten bestehen. Um mögliche positive und protektive Eigenschaften von DHEA/S bei älteren Männern systematisch zu untersuchen, wurden für die vorliegende prospektive, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie 22 gesunde, 50-69-jährige Männer mit erniedrigten DHEA/S-Serumspiegeln (1500 ng/ml) ausgewählt. Durch Einnahme von 50 mg DHEA pro Tag über vier Monate wurden die DHEA/S-Serumwerte auf "jugendliche" Werte angehoben und auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft. In einem randomisierten cross-over Design wurden neben Veränderungen der Steroidhormonkonzentrationen mit Hilfe validierter psychometrischer Instrumente auch Parameter der körperlichen und seelischen Befindlichkeit sowie der Sexualität untersucht. Obwohl die DHEA-Einnahme keinen Einfluß auf die Serumspiegel der zirku-lierenden Androgene Testosteron- und Dihydrotestosteron hatte, weist ein signifikanter Anstieg von Androstandiol-Glucuronid (ADG) auf eine erhöhte periphere Androgensynthese hin. Die unter DHEA-Einnahme erhöhten Östron- und 17ß-Östradiol-Serumspiegel unterstützen die Hypothese eines geschlechts-spezifischen DHEA-Metabolismus, der bei Frauen zu androgenen, bei Männern zu östrogenen Effekten führt. Im Vergleich zu Placebo kam es unter der DHEA-Einnahme zu keinen signifikanten Veränderungen bei den Serumlipiden oder der Parameter der somatotropen Achse (IGF-1, IGF-BP3) und des Knochenstoffwechsels. In den Bereichen Befindlichkeit und Sexualität bewegten sich die Ausgangs-werte des Studienkollektivs innerhalb der Referenzwerte altersgleicher Gesunder. Durch die Einnahme von DHEA kam es zu keinen signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß eine DHEA-Substitution bei normalen, physiologischen Bedingungen im Gegensatz zu krankheitsbedingten DHEA-defizitären Zuständen, wie zum Beispiel bei Nebennierenrindeninsuffizienz, keinen weiteren Nutzen bringt. Die Empfehlung einer ungezielten, längerfristigen DHEA-Einnahme bei gesunden älteren Männern kann aus den vorliegenden Ergebnissen somit nicht abgeleitet werden. N2 - Serum dehydroepiandrosterone declines with age. Whether this represents a harmful deficiency or an age-related adaptation is not known. Dehydroepiandrosterone replacement in adrenal insufficiency, a state of pathological loss of dehydroepiandrosterone production, improves well-being, mood, and sexuality. To determine the effects of dehydroepiandrosterone in healthy men with a physiological, age-related decline in serum dehydroepiandrosterone sulfate, a double blind cross-over study in 22 healthy male volunteers (age range, 50-69 yr) with endogenous dehydroepiandrosterone sulfate levels below 4.1 micromol/liter (1500 ng/ml) was conducted. The men received 4 months of dehydroepiandrosterone (50 mg/d) and 4 months of placebo treatment in random order, with a 1-month washout period. Dehydroepiandrosterone treatment increased serum dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate to concentrations usually found in young men. Circulating androgen levels did not change; however, androgen metabolites increased, indicating enhanced peripheral androgen synthesis. At baseline, psychometric assessment revealed normal well-being and sexuality scores. After 4 months of dehydroepiandrosterone, no effect on sexuality was observed, whereas some mood scores improved slightly, but were not significantly different from scores after placebo. Compared with placebo, dehydroepiandrosterone had no effect on serum lipids and bone markers. Thus, in contrast to previous findings in adrenal insufficiency, we found no obvious benefit of 4 months of dehydroepiandrosterone supplementation in healthy men with a physiological decline of dehydroepiandrosterone production. KW - DHEA KW - DHEAS KW - Hormontherapie KW - Männer KW - DHEA KW - DHEAS KW - hormone KW - supplementation KW - men Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7737 ER - TY - THES A1 - Lux, Philipp Alexander T1 - Untersuchungen zum Anteil der Leber an der Interkonversion von Dehydroepiandrosteron und Dehydroepiandrosteron-Sulfat T1 - Analysis of the participation of the liver regarding the interconversion of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate N2 - Diese Arbeit hatte zum Ziel, die Interkonversion der adrenalen Prekursor-Hormone DHEA und seines Sulfatesters DHEAS in Leberzellen zu untersuchen. Zunächst konnte mit Hilfe semiquantitativer RT-PCR gezeigt werden, dass die Expression der an der Interkonversion von DHEA und DHEAS beteiligten Schlüsselenzyme (STS, SULT2A1, SULT2B1a und SULT2B1b) in der Leberzelllinie HepG2 der von normalen Lebergewebe entspricht und sich die HepG2-Zellen somit als Modell für die physiologischen Abläufe in der menschlichen Leber eignen. Es zeigte sich weiterhin, dass sowohl in der Leber als auch in den HepG2-Zellen die Sulfotransferase SULT2A1 im Vergleich zu den beiden SULT2B1-Isoformen deutlich stärker exprimiert wird und daher eine prädominante Rolle für die Sulfonierung von DHEA spielen dürfte. Weiterhin zeigte sich, dass in den HepG2 Zellen keine Konversion von DHEAS zu DHEA zu beobachten war. Umgekehrt konnte jedoch eine deutliche Konversion von DHEA zu DHEAS gezeigt werden. Entgegen der bisherigen Vorstellung, scheint daher die Leber kein Ort der DHEA-Regenerierung aus DHEAS zu sein. Ausserdem wurde der Einfluss der proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, Il-1beta; und TNF-alpha;) auf die Interkonversion von DHEA und DHEAS untersucht, wobei sich kein Einfluss auf die Enzymaktivität von STS oder SULT beobachten ließ. Im Gegensatz dazu fand sich jedoch eine konzentrationsabhängige Aktivierung der Sulfotransferase-Aktivität nach Inkubation mit Dexamethason, das ein potentes antiinflammatorisches Therapeutikum darstellt. N2 - The purpose of this dissertation was to explore the interconversion of the adrenal precursor hormone DHEA and DHEAS in liver cells. First of all I could show by using RT-PCR that the expression of the enzymes that interconvert DHEA and DHEAS (STS, SULT2A1, SULT2B1a und SULT2B1b) in hepatic HepG2 cells is the same as in normal liver cells, hence it is an appropriate model for the analysis of the physiological sequences in human liver. However, there was no expression of SULT2B1a and only weak expression of isoform b in both human liver and HepG2 cells, indicating that hepatic DHEA sulfonation is mainly catalyzed by DHEA sulfotransferase (SULT2A1). Furthermore it could be shown that there was no conversion from DHEAS to DHEA in HepG2 cells, but a significant conversion from DHEA to DHEAS. Therefore the liver doesn’t seem to be the place for continuous regeneration of DHEA from DHEAS in the human body. Regarding the influence of proinflammatory cytokines (IL-6, Il-1beta; and TNF-alpha) on the interconversion of DHEA or DHEAS there was no effect on the enzyme activity of the STS or SULT to be monitored. In contrast there was a dose-dependent activation of the sulfotransferase activity after incubation with dexamethason. KW - DHEA KW - DHEA KW - DHEAS KW - STS KW - SULT2A1 KW - SULT2B1a KW - SULT2B1b KW - HepG2 KW - DHEA KW - DHEAS KW - STS KW - SULT2A1 KW - SULT2B1a KW - SULT2B1b KW - HepG2 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-31483 ER -