TY - JOUR A1 - Franzek, E. A1 - Sperling, W. A1 - Stöber, Gerald A1 - Beckmann, H. T1 - Die frühkindliche Form einer negativistischen Katatonie N2 - Es wird ein Krankheitsbild negativistischer Katatonie nach Leonhard mit nachweislichem Beginn in der frühen Kindheit beschrieben. Dieses zeichnet sich durch Negativismus, negativistische Erregungen mit (Auto)aggressivität und triebhaften Durchbrüchen aus. Die expressive Sprachentwicklung fehlt oder sie bleibt auf dem erreichten Entwicklungsstand stehen. Die körperliche Gesamtreifung ist retardiert. Zumeist nicht als frühkindliche Katatonien erkannt, werden diese Krankheiten fälschlich als "Schwachsinn bei frühkindlichem Hirnschaden" oder unspezifisch als "tiefgreifende Entwicklungsstörung" (DSM III-R, ICD 10) diagnostiziert. N2 - In a case report the clinical manifestation of negativistic catatonia with its modified symptomatology by first onset in early childhood is presented. The symptomatology consists of negativism, negativistic excitations with (auto)aggressivity and impulsive behaviour. Development of expressive language is lacking or is arrested. Physical development is retarded. These conditions are seldom recognized but diagnosed as organic brain syndrome or more unspecifically as "pervasive developmental disorder" (DSM III-R, ICD 10). KW - Schizophrenie KW - Neurologie KW - Psychiatrie KW - Frühkindliche Katatonie KW - Leonhard-Klassifikation KW - Schizophrenia KW - Early infant catatonia KW - Leonhard classification Y1 - 1993 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78448 ER - TY - JOUR A1 - Stöber, Gerald T1 - Schwangerschaftsinfektionen bei Müttern von chronisch Schizophrenen: die Bedeutung einer differenzierten Nosologie N2 - In einer retrospektiven Untersuchung erinnerten 16 von 80 Müttern von chronisch Schizophrenen eine schwere Infektionserkrankung in der Schwangerschaft. Im zweiten Trimenon waren gehäuft Infektionen aufgetreten. Zehn von 80 Müttern von Kontrollpersonen erinnerten ebenfalls eine Infektion. Im Vergleich zu den Kontrollen halfen Mütter Schizophrener im 5. Schwangerschaftsmonat häufiger Infektionen als in den anderen Gestationsmonaten (p < 0,05). Bei "familiären" und "sporadischen" Schizophrenen gemäß DSM III-R kamen im Vergleich zu Kontrollen Infektionen in gleicher Häufigkeit vor. Wurden hingegen in der Diagnostik schizophrener Psychosen die Definitionen von Leonhard zugrunde gelegt, ergaben sich signifikante Unterschiede! Bei den systematischen Schizophrenen (denen nach Leonhard keine erbliche Disposition zugrunde liegt) waren Infektionen gehäuft im 2. Schwangerschaftsdrittel aufgetreten, sowohl im Vergleich zu Kontrollen (p < 0,01) als auch im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenen, die hauptsächlich genetisch bedingt zu sein scheinen (p < 0,001). Infektionserkrankungen im 5. Schwangerschaftsmonat waren ausschließlich bei den Müttern von systematischen Schizophrenen vorgekommen. Bei diesen Krankheitsformen scheinen Infektionen im 2. Schwangerschaftstrimenon und insbesondere im 5. Schwangerschaftsmonat wichtige ätiologische Faktoren zu sein und könnten mitursächlich sein für die beschriebenen zytoarchitektonischen Aberrationen im Zentralnervensystem von chronisch Schizophrenen. N2 - In a retrospective study, 16 of 80 mothers of chronic DSM III-R schizophrenics reported having had a serious infectious disease during pregnancy. Eleven of the infections had occurred during the second trimester. Influenza and the common cold with fever were frequent. Ten of 80 female controls also recalled having had an infectious illness during pregnancy. Compared to the controls, mothers of schizophrenics reported more infectious illness during pregnancy, particularly during the fifth month ofgestation (p < 0.05). Mothers of familial and of sporadic DSM III-R schizophrenics reported equal frequencies of infections in pregnancy. In contrast, when Leonhard's classification of psychoses was applied, significant differences appeared. Infections during pregnancy were scarcely found in unsystematic schizophrenics (mainly genetically determined according to Leonhard). In systematicschizophrenics (mainly exogenously determined according to Leonhard), a significantly higher frequency of infectious diseases was reported for the second trimester as compared both to controls (p < 0.01) and to unsystematic schizophrenics (p < 0.001). Infections during the fifth month of gestation were exclusively reported in systematic schizophrenics. Thus, in the systematic forms of schizophrenia infections during the second trimester and particularly during the fifth montb ofgestation seem to play an important role in the etiology and seem to be of causal importance for the various cytoarchitectural abnormalities detected in the central nervous system of schizophrenics. KW - Medizin KW - Psychologie KW - Schizophrenie KW - Schwangerschaftsinfektion KW - "Familiär-sporadisch"- Konzept KW - Leonhard-Klassifikation KW - Schizophrenia KW - Maternal infections KW - Pregnancy KW - Familial/sporadic concept KW - Leonhard classification Y1 - 1994 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78438 ER - TY - THES A1 - Syagaylo, Yana T1 - Strukturelle und funktionelle Untersuchung der Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene: Bedeutung von Polymorphismen für schizophrene Erkrankungen T1 - Structural and functional characterization of the promoter regions of the human PAX3, PAX6 and PAX7 genes: relevance of polymorphisms for schizophrenia N2 - Das Ziel dieser Arbeit war die Klärung der phänotypischen Konsequenzen struktureller Variationen in den regulatorischen Regionen einiger für psychische Erkrankungen potentiell relevanter Entwicklungsgene. Die Pax-Gene sind Mitglieder einer Familie der Transkriptionsfaktoren, die sowohl mehrere Schritte in der Embryogenese als auch Aufrechterhaltung des Differenzierungszustandes der Zellen einiger adulten Gewebe kontrollieren. Im Rahmen dieser Fragestellung wurden die Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene charakterisiert. Weiterhin wurden funktionelle Folgen der mit diesen Promotoren assoziierten Repeat-Polymorphismen auf die Expression dieser Gene untersucht. Schliesslich wurde die Relevanz für die psychischen Erkrankungen wie die Schizophrenie getestet. N2 - The aim of this study was the elucidation of phenotypical consequences of structural variations in regulatory regions of developmental genes that are potentially relevant for mental disease. The Pax genes are members of a family of evolutionary conserved transcription factors, which control several steps in the embryogenesis as well as maintain the differentiation status of cells in adult tissues. In this context the promoter regions of the human PAX3, PAX6 and PAX7 genes were characterized. Therefore, functional effects of the polymorphic repetitive elements in the gene promoter regions on the expression of these genes were examined. Finally, the relevance for the psychiatric diseases like schizophrenia was tested. KW - Schizophrenie KW - Transkriptionsfaktor KW - Genanalyse KW - Promotor KW - PAX-Gene KW - Promotor KW - Promotorpolymorphismus KW - Schizophrenieerkrankung KW - PAX genes KW - promoter KW - promoter polymorphism KW - schizophrenia Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5459 ER - TY - THES A1 - Michel, Tanja Maria T1 - Die Konzentrationen von Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF) und Neurotrophin (NT 3) in humanem Hirngewebe bei der Demenz vom Alzheimer-Typ und Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis T1 - Neurotrophic factors, BDNF and NT 3, and their role in the pathogenesis of schizophrenic psychoses and dementia of the Alzheimer`s type. N2 - In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schlüsse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Veränderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Personen kommt, und darüber hinaus, ob diese ursächlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnten. Wir fanden Veränderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen führt, wird somit durch unsere Ergebnisse bezüglich des zerebralen Cortex teilweise gestützt (Conner et al., 1997). Darüber hinaus zeigen sich Hinweise für eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Prädilektionsstellen der degenerativen Veränderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gestützt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Veränderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizität zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorgänge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglykämischen, traumatischen und ischämischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erhöhte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Kontrollpersonen, signifikant erhöht und die NT 3–Konzentration erniedrigt ist. Das spricht für eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gestützt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und während des natürlichen Alterungsprozesses bestätigt. In unserer Arbeit zeigen sich Veränderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erhöhung der NT 3-Konzentration), für das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgeführt. Veränderungen im Gehirn dieser Patienten können damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilitätsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikamentösen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Veränderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Darüber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht dafür, daß die in unserer Arbeit gefundenen Veränderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren Ätiopathogenese stehen und kein Epiphänomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz für die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Veränderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es läßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zurück-zuführen sind. N2 - Neurotrophic factors, BDNF and NT 3, and their role in the pathogenesis of schizophrenic psychoses and dementia of the Alzheimer`s type. Since the discovery of neurotrophic factors the understanding of their function in the pathogenesis of several neurological and psychiatric diseases has increased. They play a key role not only in the developing brain but as well in the maintenance of neuronal plasticity of the adult brain. A disturbance of neuronal development plays an important role in the etiopathogenesis of certain types of schizophrenic psychoses. This postulates that there is an alteration in cytoarchitecture and neuronal plasticity of different brain areas, which can result from a disturbed balance of neurotrophic factors like brain-derived-neurotrophic-factor (BDNF) and neurotrophin 3 (NT3) (Thome et al., 1998, J Neural Transm 105, 85-100). In order to test this hypothesis we measured the BDNF- and NT3-levels in post mortem brain tissue from schizophrenic patients using ELISA technique. There was a significant increase in BDNF-levels in the frontal, temporal and parietal area of the cortex, whilst there was a decrease in NT3- level of the temporal cortex, compared with age matched controls. The concentration of BDNF was detected as being significantly decreased in the hippocampus as well as NT3-levels of thalamus. These findings lead to further evidence for the „neurotrophin hypothesis“ of schizophrenic psychoses. In contrast to the maldevelopmental hypothesis of schizophrenic psychoses the defining feature of Alzheimer`s disease is a progressive degeneration taking place in the aging brain. The post-mortem identification of neuritic plaques and neurofibrillary tangels in the brain, and the degeneration of cholinergic neurons of the basal forebrain are significant neuropathological findings which are critically involved in the etiopathogenesis of Alzheimer`s disease. The neurotrophins are partly responsible for the maintenance of neuronal function and structural integrity in the adult brain. For this reason we decided to investigate the levels of BDNF and NT3 in post mortem brain tissue of Alzheimer`s disease patients. We observed a significant increase of BDNF concentration in hippocampus and substantia innominata, and a significant decrease in parietal cortex of Alzheimer`s disease patients, as well as decreased NT3-levels in putamen and frontal cortex and an increase in the substantia innominata. Our results provide further evidence that under conditions of progressive neurodegeneration the brain stimulates the over expression of certain neurotrophic factors as possible mechanisms of compensation. KW - Neurotrophine KW - Schizophrenie KW - Morbus Alzheimer KW - BDNF KW - Demenz KW - neurotrophins KW - schizophrenia KW - Alzheimer's disease KW - BDNF KW - dementia Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4493 ER - TY - THES A1 - Grimm, Oliver T1 - Mutationsanalyse des Gens für das Zelladhäsionsmolekül CELSR1bei familiärer katatoner Schizophrenie T1 - Mutation analysis of the cell adhesion molecule CELSR1 in familial catatonic schizophrenia N2 - In einer kürzlich durchgeführten Kopplungsanalyse der periodischen Katatonie wurden zwei Genlo­ci auf Chromosom 15 und auf Chromosom 22 identifiziert. Für den Genlocus auf Chro­mosom 22p13.3 wurde ein LOD-Score von 1,85 (p=0,0018) ermittelt. Bei einer Durchsicht der in der fragli­chen Region auf Chromosom 22 lokalisierten Gene unter Berücksichtigung ihrer Funkti­on, erschien CELSR1 als eines der vielversprechendsten Gene, nicht zuletzt, da es relativ selektiv im Nervensys­tem exprimiert wird. CELSR1 ist ein zur Gruppe der Cadherine gehörendes Zellad­häsionsmolekül. Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, da sie eine Art Zell­sortiermechanismus darstellen, der die Bildung spezifischer Hirnnuclei durch Zella­greggation ermöglicht. Darüber hinaus sind sie an der synaptischen Plastizität, wie sie bei neuro­nalen Lernvor­gängen vorkommt, beteiligt [Huntley, (2002); Skaper, (2001)]. CELSR1 bildet in­nerhalb der Cadhe­rine eine eigene Subgruppe. Seine Funktion scheint zum einen in der frühen Embryonalentwicklung zu liegen, zum anderen ist das Drosophila-Ortholog Flamingo einer der wichtigsten Modulatoren des Dendritenwachstums. Dementsprechend erscheint CELSR1 als in­teressanter Kandidat für Schizo­phrenien, bei denen sowohl Störungen in der Embryogenese des Gehirns, als auch eine Dysregulati­on der synaptischen Plastizität diskutiert wird. CELSR1 wurde in einer mutmaßlichen Promotorregion, dem Exonbereich, Exon/Intron-Über­gängen und einem polymorphen Intron auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei der erkrankten Familienmitgliedern und drei Kontrollen wurden sequenziert und die so erhaltene Se­quenz mittels eines Online-Analyseprogramms verifiziert. Dabei wurden 18 Allelvarianten, 12 stumme Transi­tionen, fünf missense-Mutationen und eine Insertion entdeckt, die aber in keiner der Patienten­proben exklusiv auftrat. Mit grosser Wahrscheinlichkeit enthält CELSR1 keine krank­heitsverursachende Mutation Die gefundenen Polymorphismen stellen eine interessante Ausgangsbasis für Assoziationsstudien dar. N2 - In a recently accomplished linkage analysis of the periodic catatonia schizophrenia two gene loci on chromosome 15 and on chromosome 22 were identified. For the gene locus on chromosome 22q13.3 a LOD Score of 1.85 was determined (p=0,0018). Compared with other genes in the region 22q13.3, CELSR1 appeared to be one of the most interesting candidates because it is almost exclusively expressed in the brain. CELSR1 is a cell adhesion molecule belonging to the group of the cadherins. Cadherins play an important role in the development of the brain, because they represent a kind of cell sorting mechanism, which enables the formation of specific brain nuclei by cell aggregation. Additionally, they are involved in the synaptic plasticity, as it occurs with neural learning procedures. CELSR1 forms its own subgroup within the cadherins. Its function seems to lie on the one hand in the early embryonal development, on the other hand is the drosophila-orthologue flamingo one of the most important modulators of dendrite growth. As a consequence of this, CELSR1 appears as an interesting candidate for schizophrenias, where both disturbances in the embryonic genesis of the brain and dysregulation of the synaptic plasticity are discussed. CELSR1 was studied in a presumed promotor region, in exons, exon/intron-splicing-sites and a polymorphic Intron. DNA samples of two schizophrenic family members and three controls were sequenced and the sequence received was verified by an online blast-analysis. Eighteen allelic variants, twelve silent transitions, five missense mutations and an insertion were discovered. However,none of the patient samples exclusively had a mutation. With large probability CELSR1 does not contain an illness-causing mutation in polymorphisms found in our analysis. However the newly discovered polymorphisms represent an interesting basis for forthcoming association studies. KW - Schizophrenie KW - Genetik KW - Kopplungsanalyse KW - Cadherine KW - Gehirn KW - schizophrenia KW - genetics KW - linkage analysis KW - cadherin KW - brain Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9207 ER - TY - THES A1 - Herrmann, Martin Josef T1 - Neurophysiologische Korrelate der Verarbeitung von Gesichtern und emotionalen Gesichtsausdrücken bei Gesunden und Patienten mit schizophrenen Erkrankungen T1 - Neurophysiologic correlates of face processing and facial affect decoding in healthy controls and schizophrenic patients N2 - Ausgangspunkt für diese Arbeit war die Diskrepanz zwischen der vielfach belegten Schwierigkeit schizophrener Patienten bei der Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke und dem mangelhaften Wissen über die hierfür verantwortlichen Prozesse. In der Literatur der letzten Jahre gab es einige viel versprechende Ergebnisse, die nahe legten, dass mit dem Elektroenzephalogramm (EEG) sowohl die Verarbeitung von Gesichtern, als auch der Mimik messbar ist. Somit wäre das EEG eine geeignete Methode den Prozess der Emotionsdekodierung bei schizophrenen Patienten zu untersuchen. Diese Arbeit untersucht folgende zwei Hauptfragestellungen. Erstens, wie lassen sich die für die Verarbeitung von Gesichtern und das Erkennen von emotionalen Gesichtsausdrücken verantwortlichen kognitiven Prozesse mit Hilfe ereigniskorrelierter Potentiale des EEGs reliabel messen? Zweitens, sind diese Prozesse bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden beeinträchtigt? Zur Klärung der ersten Fragestellung wurden drei Stichproben gesunder Personen untersucht. Es zeigte sich in allen drei Untersuchungen, dass sich die Verarbeitung von Gesichtern im Vergleich zu Kontrollreizen in einer negativen Komponente um 170 ms über temporalen Elektrodenpositionen widerspiegelt (Gesichterpeak, N170). Die N170 konnte mit dem Quellenlokalisationsprogramm LORETA unter anderem im Gyrus Fusiformis, der entsprechenden Hirnregion für die Gesichtsverarbeitung, lokalisiert werden. Für die Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke konnten keine wiederholbaren Effekte nachgewiesen werden. Im Weiteren wurde die Gesichtsverarbeitung bei schizophrenen Patienten untersucht. 22 als schizophren diagnostizierte Patienten wurden mit einer nach dem Alter, dem Geschlecht und dem Bildungsstatus angepassten Kontrollgruppe verglichen. In dieser Auswertung deutete sich bei schizophrenen Patienten ein Defizit in den frühen Verarbeitungsschritten von Gesichtern an. Dieses Ergebnis wurde in dieser Art noch nicht gezeigt und reiht sich ein in Studien, die sowohl strukturelle Veränderungen in den für die Gesichtsverarbeitung wesentlichen Hirnregionen bei schizophrenen Patienten zeigen konnten als auch ein allgemeines Defizit früher visueller Verarbeitung nahe legen. N2 - This study was based on the fact that schizophrenic patients show severe deficits in facial affect recognition and face processing but the affected processes are still unknown. Recent studies claimed that face processing as well as facial affect recognition can be measured with the electroencephalogram (EEG). Therefore this study had two main aims. First, we tried to measure face processing and facial affect recognition in a reliable manner in three independent samples of healthy controls. Secondly, we investigated whether these processes are impaired in schizophrenic patients. For face processing we replicated in all three samples the face specific N170 component, with higher negative amplitudes in the event-related potentials at 170 ms after face presentation. LORETA source localisation revealed higher activity for the N170 in the Gyrus Fusiformis, a region well known for face processing. For the facial affect recognition no reliable parameters could be reported. The comparison between 22 schizophrenic patients and 22 healthy controls revealed deficits in the N170 component and therefore for face processing in the group of patients. This result has not been reported before but is accordance with reduced volumes of the Gyrus Fusiformis in schizophrenic patients KW - Schizophrener KW - Mimik KW - Gesunder KW - Neurophysiologie KW - Emotionserkennung KW - Gesichtsverarbeitung KW - EEG KW - EKP KW - Schizophrenie KW - facial affect decoding KW - face processing KW - EEG KW - ERP KW - schizophrenia Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8202 ER - TY - THES A1 - Johannes, Silvia T1 - NADPH-Diaphorase-positive putaminale Interneurone : Morphologie und Stereologie bei Gesunden und Schizophrenen T1 - NADPH-diaphorase-positive interneurons of the human putamen: Morphology and stereology in healthy and schizophrenic subjects N2 - Die NADPHd-Färbung stellt bekanntermaßen Neurone dar, die die neuronale NOS exprimieren. Die Anfärbung der Neurone ist in ihrer Qualität dabei mit Golgi-basierten Versilberungstechniken vergleichbar. Aufgrund dieser Eigenschaften ermöglicht diese Methode morphologische und funktionelle Untersuchungen. Somit ist sie geradezu zur Bearbeitung neuropathologischer Fragestellungen prädestiniert. Im Putamen werden durch diese Technik vorwiegend Interneurone angefärbt. Anhand morphologischer Kriterien wurden die nitrinergen Neurone klassifiziert. Im menschlichen Putamen konnten dabei 12 Neuronentypen (NADPHd I bis XII) unterschieden werden, die nur zum Teil in bereits bestehende Klassifikationssysteme eingeordnet werden konnten. Ausgehend von dieser Klassifikation ist es möglich, in vergleichenden Studien Veränderungen NADPHd-positiver Neurone im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen festzustellen. Im Falle der vorliegenden Arbeit wurde dabei das Putamen schizophrener Patienten untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl von drei untersuchten schizophrenen Gehirnen ließen sich nur vorläufige Aussagen in Bezug auf Unterschiede NADPHd-positiver Neurone im Putamen Gesunder und Schizophrener treffen. Solche Unterschiede wurden in der Morphologie dieser Neurone gefunden, aber auch in deren Dichte: Im Putamen Schizophrener lag die Dichte NADPHd-positiver Neurone signifikant unter der bei der gesunden Kontrollgruppe ermittelten Dichte. Neben diesem numerischen Unterschied konnten auch morphologisch auffällige Neurone gefunden werden, die in der gesunden Kontrollgruppe nicht vorhanden waren. Sowohl im Claustrum als auch in der das Claustrum umgebenden weißen Substanz der Capsulae externa et extrema konnten NADPHd-positive Neurone nachgewiesen werden. Die NADPHd-positiven Neurone des Claustrums ließen sich zum Teil nach bereits bestehenden Einteilungen klassifizieren. In den äußeren Kapseln lagen sie zumeist parallel zur Richtung der Fasermassen angeordnet und zählten zu den interstitiellen Zellen der weißen Substanz. N2 - The NADPHd-staining is known to stain selectively neurons expressing the neuronal NOS. The staining results are comparable to Golgi impregnation techniques because not only the cell soma is stained but also the dendrites. Thus, morphological and functional aspects can be examined using that techniqe. This method was used to stain, characterize and classify nNOS-positive neurons of the human putamen. Predominantly, interneurons were stained. They displayed a homogenous staining of the cell soma and the dendrites showing clear morphological differences. The interneurons could be classified into 12 different types (NADPHd I to XII) which only partially corresponded to previously described neuron types. Based on this classification system of a healthy brain, it is possible to find abnormalities of NADPHd-positive interneurons in neurodegenerative diseases. In this study, the putamen of three schizophrenic subjects was examined. Differences could not only be found for the morphology of NADPHd-positive interneurons but also for their frequency: The number of NADPHd-positive interneurons was significantly reduced in the putamen of schizophrenics. However, since only three brains of schizophrenics were examined these results can only be judged preleminary. In the claustrum and in the white matter surrounding the claustrum NADPHd-positive neurons were found as well. Regarding the claustrum, the NADPHd-positive neurons fit partially in previous classification systems. The NADPHd-positive neurons of the external capsules were part of the interstitial cells of the white matter. KW - Corpus striatum KW - Schizophrenie KW - Stickstoffmonoxid KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - NADPH-Dehydrogenase KW - Interneuron KW - Basalganglien KW - Histochemie KW - Putamen KW - Claustrum KW - morphologische Klassifikation KW - NOS KW - NOS KW - schizophrenia KW - striatum KW - morphological classification KW - NADPHd Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26158 ER - TY - THES A1 - Eschrich, Kathrin T1 - Akustische EKP-Untersuchung von Aufmerksamkeitsprozessen (Mismatch Negativity / Negative Difference) bei Patienten mit zykloider Psychose T1 - Acoustic ERP-examination of attention processes (mismatch negativity / negative difference) of patients with cycloid psychosis N2 - Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten. N2 - The attention-dependent event-related potential (ERP-) components “mismatch negativity” (MMN) and “negative difference” (Nd) were compared in patients with cycloid psychosis (CP) and healthy controls (N) to find out whether patients with CP show the same specific electrophysiological deficits which are observed in patients with schizophrenia. The classification system of endogen psychosis by Karl Leonhard was used for the clinical diagnosis of CP. Eleven patients with CP and 15 healthy age- and sex-matched controls were included into the study. A 3-tone-oddball-paradigm was used to generate the event-related potentials and to calculate the difference potentials MMN and Nd. The experiment consisted of two parts. In the passive condition participants concentrated on a visual task and ignored the acoustic signals (MMN). In the active condition they should select the target tone by mouse click and ignore the visual presentation. In parallel, a 21-channel-EEG was continuously written with the electrodes placed according to the international 10-20-system. The components of the ERPs were identified within 500 ms post stimulus in both conditions and compared for controls and patients with CP. In addition, neuropsychological tests were accomplished and behavioural data were collected to characterize the participants and correlate the results with the obtained electrophysiological data. A self chosen combination of tests was used to collect information about general cognitive function (HAWIE) but also about special parameters like prefrontal performance (FAS) and memory capacity (WMSR). The main result of the study is the concordance of the amplitudes of MMN and Nd in CP and controls. The reduction of the MMN or Nd amplitude found typically in schizophrenia patients could not be confirmed. Hence we conclude that the directional and non-directional attention processes which are reflected by these ERP-components are not impaired in patients with CP. This supports the demarcation of cycloid psychosis as suggested by Leonhard. Significant differences between the CP group and the normal controls could only be found for the N1 and P3 component of the active condition with smaller amplitudes (N1 and P3) and longer latency (P3) in patients with CP. These results are in contradiction to published observations of an enlargement in P3 amplitudes for patients with CPbut match findings in patients with schizophrenia. The behavioural data collected during the ERP-paradigm fit to the results of the neuropsychological tests: patients are characterized by less correct answers and longer response times. However, a straightforward interpretation of these data is limited by the fact that the average educational level of the patients group was significantly lower than that of the controls. The latter where mainly recruited from university staff and showed a significantly higher IQ than the patients. In summary, the findings of this study suggest that, in cotrast to what is found in schizophrenia, the directional and non-directional attention processes are not impaired in CP. However, the MMN and Nd show extended latencies in CP. This may reflect difficulties of the patients in stimulus discrimination. KW - zykloide Psychose KW - Schizophrenie KW - Ereigniskorrelierte Potentiale EKP KW - Mismatch Negativity MMN KW - Negative difference Nd KW - cycloid psychosis KW - schizophrenia KW - event-related potentials (ERP) KW - mismatch negativity (MMN) KW - negative difference (Nd) Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22022 ER - TY - THES A1 - Thiemeyer, Dorothea T1 - Die Konzentration von Cu/Zn- und Mn-Superoxiddismutase in humanem Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenie beziehungsweise unipolarer Depression T1 - Cu/zn- and Mn- superoxide dismutase levels in brains of patients with schizophrenic psychosis and depressive disorder N2 - Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten N2 - Impaired oxidative stress defense has been reported in patients suffering from schizophrenic psychosis or depressive disorder, indicating the involvement of free radical metabolism in the pathogenetic processes of these diseases. In this study, the concentrations of two isoenzymes of superoxide dismutase (SOD), Cu, Zn- and MnSOD, were determined with ELISA in various cortical and subcortical areas of post-mortem brain tissue from patients diagnosed with a schizophrenia spectrum disorder or depressive disorder and compared with post-mortem brain tissue from individuals without neuropsychiatric disorders. The results of this study support previous reports of impaired antioxidative defense system and suggest that increased oxidative stress plays a important role in the etiopathogenesis of major psychosis. KW - Konzentration KW - Superoxiddismutase KW - oxidativer Stress KW - Schizophrenie KW - depressive Störung KW - Superoxide dismutase KW - concentration KW - oxidative stress KW - schizophrenia KW - depressive disorder Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20776 ER - TY - THES A1 - Schraut, Kerstin T1 - Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Mutationsanalyse des Kandidatengens SLC12A6 T1 - Fine mapping of a schizophrenia locus on Chromosom 15q and analysis of genemutation SLC12A6 N2 - Durch eine Kopplungsanalyse im Jahr 2000 wurden für die periodische Katatonie zwei Genloci auf Chromosom 15 und Chromosom 22 identifiziert. Durch Genotypisierung einer weiteren Zahl an polymorphen Markern konnte der Bereich auf Chromosom 15 von ca. 40 cM auf knapp 20 cM eingeengt werden. Zahlreiche Gene, die von Forschergruppen bis dato in Zusammenhang mit Schizophrenie gebracht wurden, insbesondere das von Freedmann und seiner Gruppe favorisierte im chromosmalen Bereich 15q13.2 gelegene Gen für die α7-Untereinheit des neuronalen, nikotinischen Acetylcholinrezeptors, konnten durch die Feinkartierung als Kandidatengen für periodisch katatone Schizophrenie definitiv ausgeschlossen werden. Nach der Durchschau der Gene - in der zwischen den Markern D15S144 und D15S132 verbleibenden Region - unter Berücksichtigung ihrer Funktion erschien SLC12A6 als vielversprechendes Kandidatengen. Es codiert für den Kalium-Chlorid Kotransporter 3 und ist in der Region 15q13-14 gelegen (Mount et al., 1999, Hiki et al., 1999). Aufgrund eines alternativen Spleißens sind zwei Isoformen des Gens, KCC3a und KCC3b, bekannt (Mount et al.,1999). KCC3a wird weitverbreitet im Gehirn exprimiert, KCC3b hingegen fast ausschließlich in der Niere (Pearson et al., 2001). Delpire und Mount sahen das Gen als möglichen Kandidaten für das rezessiv vererbte Andermann-Syndrom sowie für die periodische Katatonie an. Howard gelang 2002 der Beweis, dass eine rezessive Mutation von SLC12A6 tatsächlich das Andermann-Syndrom, welches mit oder ohne Agenesie des Corpus callosum auftreten kann, verursacht. Neuere Erkenntnisse aus elektrophysiologischen, morphologischen und neuropsychologischen Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten auch Veränderungen im Bereich des Corpus callosum vorliegen. SLC12A6 wurde in der mutmaßlichen Promotorregion, im 5’-UTR Bereich, dem Exonbereich und den Exon/Intron Übergängen auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei erkrankten Mitgliedern der Familie 11 sowie von drei Kontrollpersonen wurden sequenziert und die erhaltenen Sequenzen mittels eines Online-Programms analysiert. Wir fanden verschiedene Polymorphismen, insbesondere zwei seltene SNP (G/A, G/A) im Promotor und der 5’-UTR Region sowie eine Thymidin-Insertion im Intron 4. Erkrankte Familienmitglieder der anderen 10 Familien mit periodischer Katatonie weisen diese Polymorphismen jedoch nicht auf. Durch Feinkartierung einer weiteren Familie mit periodischer Katatonie wurde in der Zwischenzeit die chromosomale Region auf 7.7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 eingeengt (Meyer et al. 2003). SLC12A6 liegt außerhalb dieses Bereiches, so dass die Wahrscheinlichkeit für einen ätiologischen Zusammenhang der gefundenen Varianten mit familärer periodischer Katatonie sehr gering erscheint. Die gefundenen Polymorphismen von SLC12A6 wurden in einer Assoziationsstudie im Rahmen einer weiteren medizinischen Doktorarbeit näher untersucht, wobei eine Assoziation mit bipolaren Erkrankungen nachgewiesen werden konnte. N2 - Recessive mutations of the potassium chloride co-transporter 3 gene ( SLC12A6 , KCC3 ) cause severe peripheral neuropathy frequently associated with agenesis of the corpus callosum and psychoses (ACCPN). SLC12A6 is localized on chromosome 15q14, a region where linkage to schizophrenia and bipolar disorder has previously been shown. Mutation analysis of SLC12A6 was carried out by direct sequencing of PCR-generated DNA fragments in two affected members of a multiplex family, and three non-affected individuals. A case-control study was performed to assess association of variants with bipolar disorder and schizophrenia in a large sample. Several variants including two rare single nucleotide polymorphisms (G/A, G/A) in the promoter and 5'-UTR, and a thymidine insertion in intron 4 were found. The two G variants and the insertion variant were co-inherited with chromosome 15-related schizophrenia in a large family that strongly supports the region on chromosome 15q14-15 between markers D15S144 and D15S132. Furthermore, they are in linkage disequilibrium with each other, and significantly associated with bipolar disorder in a case-control study. Our data strongly suggest that rare variants of SLC12A6 may represent risk factors for bipolar disorder. KW - Schizophrenie KW - Würzburg / Institut für Humangenetik KW - kaliumchlorid cotransporter KW - potassium chlorid co-transporter Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26800 ER - TY - THES A1 - Ehlis, Ann-Christine T1 - Hirnelektrische Hypofrontalität bei schizophrenen Patienten und ihre Bedeutung für die Auswahl der neuroleptischen Medikation T1 - Hypofrontality in schizophrenic patients and its relevance for the choice of antipsychotic medication N2 - Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen. N2 - Background and objective: Schizophrenic patients often exhibit functional deficits in frontal cortical areas (hypofrontality), particularly within the anterior cingulate cortex (ACC). Different classes of antipsychotic medication differ with respect to their influence on function and metabolism of the frontal cortex, with a more positive effect of atypical as compared to typical compounds. Regarding the therapeutic choice of a particular antipsychotic substance, previous research efforts have not yet been able to establish neurobiological markers that are able to predict the patients’ clinical response to different kinds of antipsychotic medication. The present study, therefore, aimed at examining the NoGo-Anteriorization (NGA) as a possible predictor of the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. The NGA is a neurophysiological marker that presumably reflects activation of prefrontal cortical structures, including the ACC. For the present study, a group of schizophrenic patients was examined three times in the course of a psychiatric in-patient treatment, to confirm that prefrontal cortical function is positively influenced by atypical antipsychotics, and to explore whether the amount of hypofrontality at the beginning of treatment (quantified by means of the NGA) allows for a prediction of the clinical response to both kinds of antipsychotic medication. Methods: 76 patients with schizophrenic illnesses were examined three times each, by means of neurophysiological, neuropsychological and psychometric measures. Baseline measurements (t1) were conducted within the first three days of a psychiatric in-patient treatment, follow-up measurements (t2, t3) three and six weeks after the start of a therapy with typical (n=36) or atypical antipsychotics (n=40). For the neurophysiological examination, patients performed a Go-NoGo-task, and the individual NGA was calculated on the basis of the corresponding Go- and NoGo-ERPs (event-related potentials). Moreover, the NGA at baseline was used to subdivide both treatment groups into patients with initially strong vs. weak frontal cortical function (NGA above and below group-median, respectively). Results: On a clinical level, patients in each of the four study groups improved significantly over the course of the study period. In line with previous findings, atypical antipsychotics furthermore positively influenced neuropsychological test performance, whereas typical medication often caused a decline in test scores. Similarly, atypical compounds had a more favourable impact on the patients’ self-reported quality of life. Moreover, baseline values of the NGA significantly predicted the patients’ clinical response: Low values at t1 were associated with a particularly strong improvement under atypical medication, whereas high initial values of the NGA predicted a particularly good response to typical antipsychotics. The NGA furthermore significantly correlated with neuropsychological test scores, but did not systematically change over the course of a treatment with typical vs. atypical antipsychotics. Conclusion: The present findings confirm the putative association between the NGA and prefrontal brain functions. Furthermore, the NGA at the beginning of a psychiatric in-patient treatment significantly predicted the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. Since the NGA can be easily determined in clinical routine settings, it might be a useful parameter for the development of individualised treatment strategies based on pathophysiological aspects of schizophrenic illnesses. KW - Schizophrenie KW - Präfrontaler Cortex KW - Gyrus cinguli KW - Neuroleptikum KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Inhibition KW - Prädiktor KW - Neuropsychologie KW - NoGo-Anteriorisierung KW - NGA KW - Continuous Performance Test KW - CPT KW - P300 KW - Schizophrenia KW - Anterior cingulate KW - Antipsychotics KW - NoGo-Anteriorisation KW - Event-related potential Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26566 ER - TY - THES A1 - Finger, Mathias Johannes T1 - Adulte hippocampale Neurogenese bei psychischen Erkrankungen T1 - Adult hippocampal neurogenesis in psychiatric deseases N2 - Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt. N2 - The phenomenon of adult neurogenesis (AN), that is, the generation of functional neurons from neural stem cells in the dentate gyrus of the hippocampus, has attracted remarkable attention, especially as it was shown that this process is also active in the human brain. Based on animal studies, it has been suggested that reduced AN is implicated in the etiopathology of psychiatric disorders, and that stimulation of AN contributes to the mechanism of action of antidepressant therapies. As data from human post-mortem brain are still lacking, we investigated whether the first step of AN, that is, the level of neural stem cell proliferation (NSP; as quantified by Ki-67 immunohistochemistry), is altered in tissue from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium comprising brain specimens from patients with bipolar affective disorder, major depression, schizophrenia as well as control subjects (n = 15 in each group). The hypothesis was that stem cell proliferation is reduced in affective disorders, and that antidepressant treatment increases NSP. Neither age, brain weight or pH, brain hemisphere investigated nor duration of storage had an effect on NSP. Only in bipolar disorder, postmortem interval was a significant intervening variable. In disease, onset of the disorder and its duration likewise did not affect NSP. Also, cumulative lifetime dose of fluphenazine was not correlated with NSP, and presence of antidepressant treatment did not result in an increase of NSP. Concerning the different diagnostic entities, reduced amounts of newly formed cells were found in schizophrenia, but not in major depression. Our findings suggest that reduced NSP may contribute to the pathogenesis of schizophrenia, whereas the rate of NSP does not seem to be critical to the etiopathology of affective disorders, nor is it modified by antidepressant drug treatment. KW - Neurogenese KW - Depression KW - Schizophrenie KW - Hippocampus KW - Manie KW - Bromdesoxyuridin <5-Brom-2-desoxyuridin> KW - Ki-67 KW - bipolar affektive Erkrankung KW - adult neurogenesis KW - hippocampus KW - schizophrenia KW - depression KW - bipolar affective disorder Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27351 ER - TY - THES A1 - Kohlmann, Bernd T1 - Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene für die periodische Katatonie T1 - Mutation analysis of the genes KIAA0027/MLC1 and KIAA0767/DIP as candidate genes for periodic catatonia N2 - In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse. N2 - The present dissertation has carried on the systematic screening for genes involved in periodic catatonia. The clinical definition and the familial clustering of this disorder were of statistical significance. Its vertical transmission and the occurrence across generations led to the conclusion of it being a major gene effect. Linkage scans discovered two linking regions on chromosome 15 and chromosome 22. Using haplotype analysis it was possible to restrict the candidate region on chromosome 22q13 to region of 5 Mbp. In the coding region of the MLC1 gene a variant (p.Leu309Met) segregated in the haplotype associated with periodic catatonia. As detailed descriptions of mutations in the MLC1 gene in connection with megalencephalic leucoencephalopathy already exist, for the present dissertation five patients with the aforesaid disorder were systematically screened for mutations in the coding regions of MLC1. This was followed by an analysis of the according gene in 140 patients with periodic catatonia, which substantiated a correlation between mutations in MLC1 and the occurrence of megalencephalic leucoencephalopathy, whereas the results definitely did not support an association with periodic catatonia. Additionally, a further brain-expressed candidate gene (KIAA0027/DIP) was screened in this dissertation discovering six single nucleotide polymorphisms in the intronic exon-near region and a variant in the exonic region (p.Glu156Asn). This is a rare normal variant, an association with periodic catatonia was excluded in a case-control study. Altogether the systematic mutation analysis enabled a further reduction of the candidate region on chromosome 22q13.3. The research results, which meet the criterion of validity, do not support a correlation between MLC1 and periodic catatonia. KW - Schizophrenie KW - Katatonie KW - SNP KW - Molekulargenetik KW - Internationale Wernicke-Kleist-Leonhard-Gesellschaft KW - Genmutation KW - Polymorphismus KW - RFLP KW - Leuk KW - schizophrenia KW - periodic catatonia KW - mutation analysis KW - megalencephalic leucoencephalopathy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938 ER - TY - THES A1 - Huberth, Andreas T1 - MLC1/KIAA0027 als Kandidatengen für Periodische Katatonie - Eine Mutationsanalyse bei einer betroffenen Großfamilie T1 - MLC1/KIAA0027 - a candidate gene for periodic catatonia (A mutational analysis in a family with multiple affected members) N2 - Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie. N2 - Periodic catatonia is a well defined subgroup of schizophrenia with marked familial liability. In linkage studies it has been linked to chromosome 22q12. The target region includes the MLC1-gene (alternatively named WKL1 or KIAA0027) for which an association with another hereditary neurological disease, namely Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts (MLC), is known. In the scope of this thesis a mutational analysis of MLC1 as a candidate gene for periodic catatonia was performed on the samples of a family with multiple affected members. By extension of the partial cDNA of MLC1 using 5´-RACE technique a protein consisting of 377 amino-acids could be deduced within the previously reported open reading frame. In a structure analysis of the MLC1-protein highest identity scores were obtained for the human voltage-gated potassium channel KCNA1. Previously several neurological diseases have been linked to alterated potassium channels. Twelve exons could be annotated in the known genomic DNA sequence. Consecutive sequencing analysis of the coding regions of MLC1 revealed a heterozygous exchange of cytosine for adenine in mRNA-position 1121 (GenBank accession-number AF319633) in all diseased members of the multiplex family under research. This point mutation effects a replacement of leucine by methionine in the MLC1-protein. Several non-diseased family members were also found to be carriers of the point mutation. This might be accounted for by incomplete penetrance or later manifestations of the disease. The missense mutation could neither be found in diseased members of three other families with multiple affected members nor in an unrelated control group of 327 individuals. Association of a missense mutation in the MLC1-gene and the occurrance of periodic catatonia in a multiply affected family could be demonstrated. Accordingly the elucidation of MLC1 function promises important insights into the etiopathogenesis of both megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts and periodic catatonia. KW - Genmutation KW - Punktmutation KW - Schizophrenie KW - MLC1 KW - Periodische Katatonie KW - Mutationsanalyse KW - Kandidatengen KW - schizophrenia KW - periodic catatonia KW - MLC1 KW - candidate gene Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50903 ER - TY - THES A1 - Thoma, Jennifer Lee T1 - DAAO-Haplotypanalyse bei Schizophrenien und bipolaren Psychosen T1 - DAAO-Haplotypeanalysis in schizophrenia and bipolar disorders N2 - Aufgrund der starken genetischen Komponente wird derzeit intensiv nach potentiellen Kandidatengenen für Schizophrenien und bipolare Psychosen gesucht. Das DAAO-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12q24 und somit auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. In einer Fall-Kontroll- Studie wurden in der vorliegenden Arbeit neun DAAO-SNPs bei 246 Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt sind und 90 Patienten, die unter einer bipolaren Störung leiden, sowie bei 362 Kontrollpersonen untersucht. Ziel war es, eine Assoziation mit den genannten Phänotypen zu überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte jedoch, im Gegensatz zu vorangegangenen Studien, mit keinem der untersuchten SNPs oder deren Haplotypen eine positive Assoziation gefunden werden. N2 - Polymorphisms in the human DAAO gene have been associated with schizophrenia and bipolar disease in several investigating studies in the French-Canadian, German and Asian population. However, these findings could not be confirmed in subsequent studies investigating other populations. Here we attempted to replicate this finding in a case-control study in a sample of 246 chronically ill schizophrenic and 90 bipolar subjects and 362 healthy controls in the German population in the lower Frankonian area. Nine single nucleotide polymorphisms in the DAAO gene have been genotyped by primer extension and MALDI-ToF measurement. Subsequently, associations for single markers as well as haplotypes have been tested. In lower Frankonian patients, neither single markers nor haplotypes in DAAO were associated with schizophrenia and bipolar disorder. Further exploratory analyses using a different diagnostic approach did not yield significant results either. As a result DAAO is unlikely to play a role in the genetic predisposition towards schizophrenia and bipolar disorder in the German population. KW - Paranoide Schizophrenie KW - Schizophrenie KW - Manisch-depressive Krankheit KW - D-Aminosäure-Oxidase KW - Haplotypanalyse KW - D-amino-acid-oxidase KW - haplotypeanalysis Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45980 ER - TY - THES A1 - Albrecht, Christiane T1 - Vergleichsuntersuchung ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor bei Patienten mit zykloiden und schizophrenen Psychosen T1 - Comparative field test of selected parameters of serum an cerebrospinal fluid of patients with cycloid and chronic schizophrenic psychoses N2 - Circa 1% der Weltbevölkerung ist an schizophrenen Psychosen erkrankt. Durch Störung kognitiver und exekutiver Funktionen bedürfen diese Patienten regelmäßiger Untersuchung und Betreuung, was nicht nur für den einzelnen Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch bedeutsam ist. Die Einteilung der endogenen Psychosen nach Karl Leonhard stellt eine hoch differenzierte, nosologisch orientierte Krankheitsklassifikation dar, die sich durch eine exakte Darstellung der diagnostischen Kriterien und durch eine Vielzahl von präzise voneinander abgegrenzten Krankheitsbildern mit spezifischer Verlaufscharakteristik auszeichnet. Der in dieser Arbeit vertretene Ansatz geht davon aus, dass es sich bei den schizophrenen Psychosen nicht um eine einzelne Erkrankung, sondern um verschiedene Krankheitsentitäten handelt, die wiederum unterschiedlichen pathogenentischen Prinzipien unterliegen. Ziel war es darzustellen, dass sich die zykloiden Psychosen mit immer wiederkehrenden Manifestationen im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenien mit überwiegend hereditärer Genese und im Vergleich zu den monomorph und monophasisch ablaufenden systematischen Schizophrenien hinsichtlich der Immunparameter deutlich unterschieden. Methode: Um eine mögliche Immunpathogenese bestimmter Formen endogener Psychosen belegen zu können, wurden in einer retrospektiven Untersuchung 61 Patienten aus dem schizophrenen Formenkreis nach Karl Leonhard (32 zykloide Psychosen, 21 unsystematische und 12 systematische Schizophrenien) gegenübergestellt und hinsichtlich ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor, klinischer Verlaufsparameter und soziodemographischer Variablen untersucht. Ergebnisse: Die Analyse immunologischer Parameter aus Serum und Liquor erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Erkrankungsgruppen. Ebenso wurden bei der Verteilung auf beide Geschlechter, bei der Anzahl von Allergikern und bei der Anzahl der Patienten mit Gefäßrisikofaktoren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Erkrankungsgruppen nach der Leonhard-Klassifikation ermittelt. Auch die Untersuchung peripherer Parameter und Serum- Liquorparametern bei Patienten mit Erstdiagnose ergab keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen einzelner klinischer Verlaufsparameter unterschieden sich jedoch die zykloiden Psychosen signifikant von den schizophrenen Psychosen. Konklusion: In einer Folgestudie könnte die Analyse speziellerer Immunparameter, wie beispielsweise Zytokine, wichtige Hinweise erbringen, um die zykloiden Psychosen auch auf paraklinischem Wege von chronisch schizophrenen Psychosen zu differenzieren und um neue, auf mögliche immunologische Prozesse abgestimmte Behandlungsalternativen prüfen zu können. N2 - Approximately 1% of the world´s population is suffering from schizophrenic psychoses. By disturbance of cognitive and executive functions these patients need regular medical care which is significant not only for the single affected person, but also a socioeconomic factor. The Leonhard´s classification of endogenous psychoses states that schizophrenic psychoses are not one single disorder, but rather a variety of different entities of illness with different pathogenentic principles. Method: In a retrospective study there have been analysed selected immune parameters of serum and cerebrospinal fluid and clinical course of disease parameters of 61 patients according to the Leonhard´s classification (32 patients with cycloid psychoses, 21 with nonsystematic and 12 with systematic schizophrenia) to prove whether there is an immune pathogenesis of the different endogenous psychoses. Results: The analysis of these selected immunological parameters produced no significant differences between the single groups of psychoses according to the Leonhard´s classification. There have also been no significant differences in terms of the distribution in both genders, the number of allergy sufferers and the number of the patients with vascular risk factors. Furthermore the statistic analysis of peripheral blood parameters and parameters of the cerebrospinal fluid of those patients with first schizophrenic episode showed no significant differences. There have been significant differences between parameters of clinical course in patients with cycloid psychoses and patients with chronic schizophrenic psychoses. Conclusion: In a folow-up study important references could be found by analysing more specific immune parametres, as for example cytokines, to differentiate cycloid psychoses from chronic schizophrenic psychoses, thereby enabling new medical therapies based on immunological processes. KW - Schizophrenie KW - Leonhard-Klassifikation KW - Immunologie KW - klinische Verlaufsparameter KW - Immunparameter KW - Liquor KW - Serum KW - Schizophrenia KW - Leonhard´s classification KW - Immonology KW - Cerebrospinal fluid KW - Serum Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45944 ER - TY - THES A1 - Willenbacher, Ella T1 - Analyse der Frequenz polymorpher repetitiver Elemente innerhalb der Promotorregion des PAX-7 Gens bei Patienten mit Schizophrenie und einer gesunden Vergleichspopulation T1 - Analysis of the frequency of polymorphic repetitive motives in the PAX-7 promotor region in schizophrenic and healthy populations N2 - PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären. N2 - Pax 7 is a gene of , among other features, enormous neurodevelopmental importance. Schizophrenia is today considered to be a primarily genetic based neurodevelopmental disease (I.1.2, figure 2). In this thesis the association between the three repetitive trinucleotide polymorphisms of the (CCT)n type and their five existing genotypic expressions, known to affect expression levels of Pax 7, in the regulative sequence of the Pax 7 promotor and the predisposition towards development of schizophrenia or its subcategories according to DSM-IV3 (paranoid, not-paranoid, schizoaffective) was analyzed by means of an polymerase chain reaction based assay in the DNA of 280 pts. afflicted by this condition and 229 control samples from healthy blood donors. No statistical association was found neither on the genotypic nor the allelic level. Thus Pax 7 promotor polymorphisms are no usefull biomarkers of a predisposition towards a development of schizophrenic manifestations. The role this polymorphisms in other Pax 7 related mechanisms should be further elucidated, while polygenic oriented whole genome techniques (e.g. genexpression profiling) seem to be candidates to entangle the multifactorial web of schizophrenic predisposition. KW - PAX-7 KW - Schizophrenie KW - Promotor KW - PAX-7 KW - Schizophrenia KW - Promotor Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45392 ER - TY - THES A1 - Grußendorf, Hannah T1 - Haplotyp-Analyse des Genes DYNLL1 bezogen auf Schizophrenie und die bipolare Störungen T1 - Association analyses between the Dynein light chain LC8 type 1 (DYNLL1) Gene and schizophrenia and bipolar disorder N2 - Zusammenfassung: Hintergrund: Mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 % und einem Ersterkrankungsalter in der frühen Adoleszenzperiode verursachen Schizophrenien (SCZ) und bipolare Störungen (BPD) großes individuelles Leid. Die genetische Komponente beider Erkrankungen liegt mit einer Heritabilität von bis zu 80 % im Vergleich zum Anteil von Umweltfaktoren sehr hoch. Aufgrund seiner Lage auf dem Locus 12q22-24, einem Hot spot für SCZ und BPD, stellt DYNLL1 ein interessantes positionales Kandidatengen dar. Das Protein, eine 8 kD schwere leichte Dyneinkette ist ein multifunktionales Protein. Durch seine Funktion als Inhibitor von NOS-I, seiner Beteiligung am postsynaptischen NMDA-Proteinkomplex, einer möglichen Interaktion mit NUDEL/DISC1, seiner Ähnlichkeit zu KIF2 und nicht zuletzt wegen der Interaktion mit KIBRA stellt DYNLL1 auch aufgrund seiner Funktion ein relevantes funktionelles Kandidatengen für beide Erkrankungen dar. Methoden: In einer Fall-Kontrollstudie wurden daher sechs Single nucleotid polymorphismen (SNPs) und deren entsprechenden Haplotypen bei 284 Kontrollen, 246 Patienten, die an einer SCZ und 90 Patienten, die an einer BPD litten analysiert, um eine Assoziation dieses Gens mit den entsprechenden Phänotypen zu untersuchen. Ergebnisse: Es zeigte sich eine Assoziation des Markers rs787828 mit SCZ, darüber hinaus eine signifikante Assoziation eines Haplotyps (TTATAG), letztere allerdings nur mit einer Frequenz von 1%. Bei der bipolaren Störung waren dagegen sowohl zwei Polymorphismen (rs1167705 und rs580016), als auch ein Haplotyp (TTGTAG) signifikant mit der Erkrankung assoziiert. Aufgrund der kleineren Stichprobengröße ist es jedoch wichtig, diesen Befund nochmals zu replizieren, um falsch positive Befunde auszuschließen. Zusammenfassung: Sowohl SNPs als auch Haplotypen im DYNLL1 Gen zeigten Assoziationen mit Schizophrenie und der bipolaren Störung, was die These unterstützt, dass DYNLL1 ein relevantes Kandidatengen für beide Erkrankungen ist. Um die Bedeutung von DYNLL1 in der Pathophysiologie der SCZ und der bipolaren Störung weiter aufzuklären, müssen die assoziierten Varianten bezüglich möglicher Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parametern hin weiter untersucht werden. N2 - Summary: Background: Schizophrenia and bipolar disorder, two of the most devastating mental illnesses, have a substantial genetic background with an heritability of up 81%. The gene encoding DYNLL1 is located at 12q 22-24, which represents a major linkage hot spot for these disorders. DYNLL1, an 8 kD dynein light chain, is a multifunctional protein which inhibits all NOS isoenzymes, interacts with the NMDA protein complex and possibly with the NUDEL / DISC 1 proteins. Due to its effect on nitric oxide (NO) synthesis as well as its chromosomal localization, it is considered a promising candidate molecule in the pathogenesis of schizophrenia and bipolar disorder. Methods: Six single nucleotid polymorhisms (SNPs) in the DYNLL1 gene have been genotyped by primer extension and MALDI-TOF analysis in 264 patients suffering from chronic schizophrenia, 90 patients with bipolar disorder and 286 healthy controls. Subsequently, associations for single makers, as well as the corresponding haplotypes were tested for. Results: Single marker association analysis showed that one SNP (rs787828) and one haplotype (TTATAG) were linked to schizophrenia. However, this haplotype is rare with a frequency of only 1%. Two SNPs (rs12857 and rs580016) and one haplotype were associated with bipolar disorder, yet it has to be considered that this sub-sample is very small. Conclusions: Single markers as well as haplotypes in the DYNLL1 Gene were associated with schizophrenia and bipolar disorders, further underscoring the notion that DYNLL1 is a relevant candidate in the pathogenesis of these disorders. Given the preliminary nature of the findings, further studies however are clearly warranted to clarify its role in mental disease. KW - Molekulargenetik KW - Schizophrenie KW - Manisch-depressive Krankheit KW - DYNLL1 KW - Haplotypanalyse KW - SNP KW - Schizophrenia KW - Bipolar disorder KW - Haplotype KW - Association analyses Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-43679 ER - TY - THES A1 - Bernhard, Achim T1 - Hirnphysiologische Korrelate der Verarbeitung interner und externer Fehler bei gesunden Versuchspersonen unter Berücksichtigung der ERN/Ne T1 - Monitoring of Internal and External Error Signals N2 - In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert. N2 - In the present study, a modified version of the Eriksen Flanker Task has been used to study event-related potentials (ERPs) elicited by correct responses, response errors, and invalid negative response feedback following correct button presses ("PC-error trials"). Conventional error potentials (error-related negativity (ERN/Ne); error-positivity (Pe)) were generally observed after incorrect button presses but only partially after negative response feedback in PC-error trials. Furthermore, a late positive deflection occured specifically after PC-errors (late positivity (Pl)), which might reflect a conscious processing of these unexpected events. These results imply some restrictions for the notion that the ERN/Ne reflects the activity of a general and "generic" neural error-detection system in the human brain. KW - Elektroencephalographie KW - Fehlererkennung KW - Operante Konditionierung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Präfrontaler Cortex KW - Zwangsstörung KW - Parkinson-Krankheit KW - Schizophrenie KW - Angststörung KW - Konflikterkennung KW - ERN/Ne KW - Pe KW - Fehlerbeobachtung KW - Anteriorer cingulärer Cortex KW - error-related negativity KW - error positivity KW - event-related potentials KW - Eriksen Flanker Task KW - reinforcement learning theory Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39804 ER - TY - THES A1 - Bahmer, Thomas T1 - Einfluss von Quetiapin und Flupentixol auf die Funktion des anterioren cingulären Cortex (ACC) bei schizophrenen Patienten: elektrophysiologische Messungen zur Fehlerverarbeitung und neuropsychologische Testleistungen T1 - Influnece of Quetiapin and Flupentixol on the anterior cingulate cortex (ACC) of schizophrenic patients: neurophysiological measurements of error-processing and neurpsychological testing N2 - Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität. N2 - Background: Patients with schizophrenic illnesses often suffer from dysfunctions of prefrontal brain areas summarized as hypofrontality. In these prefrontal brain regions the anterior cingulate cortex ACC is playing an important role concerning action monitoring and control of action. Typical and atypical antipsychotic drugs are supposed to have different effects on the frontal brain function. Atypical antipsychotic drugs are meant to have stronger positive effects on frontal brain dysfunctions, to have more potency in curing negative symptoms and to influence the subjective quality of life more effective than typical antipsychotics. Nonetheless, evidence is rare and research concerning the correlation between serum level and clinical effectiveness is hard to find. Objective: Main target of this study was the examination of the ACC-activity as marker of the (pre-) frontal brain function in a group of schizophrenic patients treated either with the atypical antipsychotic quetiapin or with the typical antipsychotic flupentixol. Error-related negativity (ERN) and Error-positivity (Pe) served as neurophysiological markers of the ACC-activity. Furthermore, the frontal brain function was examined with three neuropsychological tests (VFT, TMT, Stroop-Test). The evaluation of the clinical progress and the subjective quality of life were quantified with the help of psychopathological scales (PANSS, BPRS, HDRS, GAF, BeLP). Finally there were efforts to further examine the correlation between serum level and clinical effect. Methods: Prospective, randomized single-blind treatment survey with two parallel groups of eleven (Quetiapin) versus nine (Flupentixol) schizophrenic in-patients. Neurophysiological and neuropsychological investigations took place within the first three days of admittance to the hospital (baseline measurement) and again approximately 30 days later after clinical stabilization (follow-up). The ERN and Pe were measured via a 21-channel EEG recording during performance of a modified Eriksen Flanker Test. The psychopathological scales, the quality of life and the Therapeutic Drug Monitoring (TDM) were applied from the beginning on and then every ten days. Results: Both groups of patients revealed a significant improvement of positive, negative, and global symptoms. None of the drugs displayed an advantage in improving any subscale. Nonetheless, patients treated with flupentixol had more severe negative and global symptoms at any point of the course of treatment. Quetiapin was able to show an advantage concerning the improvement of the subjective quality of life. In the neuropsychological tests an advantage for quetiapin was only to be found in the TMT. Neuropsychologically effects on the ERN were only to be found as a statistical trend: The rise of the amplitude in the quetiapin group seems stronger than in the flupentixol group. Clearly significant effects were to be found in the Pe-amplitude which revealed a stronger increase in the quetiapin group. In both groups the medication level in the blood and the prescribed dose only correlated once. Conclusion: Quetiapin and Flupentixol dont seem to have differential potency on treating negative symptoms. Yet different effects concerning the subjective quality of life were to be found. The rise of the Pe-amplitude can be explained as a non-specific improvement of action monitoring and indicates an improved ACC and therewith frontal brain function. KW - Quetiapin KW - Flupentixol KW - Atypische Antipsychotika KW - Hypofrontalität KW - Schizophrenie KW - error-related negativity (ERN) KW - error-positivity (Pe) KW - atypical antipsychotic KW - hypofrontality KW - schizophrenic patients KW - error-related negativity (ERN) KW - error-positivity (Pe) Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56805 ER - TY - THES A1 - Odorfer, Thorsten Michael T1 - Auswirkung genetischer Varianz im Dopamin-Rezeptor-D2-Gen auf Arbeitsgedächtnis- und Fehlermonitoringprozesse T1 - Genetic variance of dopamine D2 receptor gene and its influence on working memory and action monitoring N2 - In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2. N2 - Introduction: The influence of genetic variance in dopamine D2 receptor Gene (DRD2) on error monitoring and working memory was examined in this study. Former research emphasizes the relevance of dopaminergic neurotransmission to these systems and implicates that deficiency in these cognitive processes may lead to psychiatric disorders. We analyzed performance data of two cognitive performance tasks and results from two different imaging methods of 210 healthy persons and 39 schizophrenic patients. We chose 3 functional polymorphisms of DRD2 receptor gene and defined risk alleles based on existing literature: DRD2 TAQ1A and DRD2 - 141C Del alleles seem to be associated with reduced striatal receptor density. DRD2 - 141C Ins allele is linked to schizophrenia. Expression of DRD2 rs1076560 T allele may lead to poorer working memory performance, less expression of the short splicing variant D2S and lower prefrontal activity. All alleles are associated with addictive disorders. Material and Methods: In an EEG study with 170 healthy participants we investigated error monitoring by Eriksen-Flanker-Task and its correlates error-related negativity (ERN) and error-related positivity (PE). By N-Back Task we tested working memory performance of 39 schizophrenic patients and 40 healthy persons and measured cerebral activity by fNIRS. We aimed at associate risk alleles with poorer performance data and lower cerebral activity. Results: DRD2 TAQ1A allele could only be linked to lower cerebral activity for DEOXY-Hb on right hemisphere in patients. DRD 2 - 141C Ins allele carriers showed decreased ERN levels specifically for errors and scored lower in neuroticism scales. Especially the first result may predispose schizophrenia and addictive disorders. DRD2 rs1076560 T allele was even associated with better performance data. Only significant results were reported, most hypotheses could not be proven. Discussion: The attribution of risk alleles must be considered critically. The inconsistence of the results might be due to the still unclear regulation process of striatal receptor density by TAQ1A. Perhaps there is a regulating influence of ANKK1 on NF-κB-pathway. The association of higher expression of short splicing variant D2S and striatal activity must be questioned as well. We may state finally that the relevance of dopamine and especially DRD2 on cognitive performance and pathophysiology of psychiatric disorders remains important. However the context of phenotype and genotype seems to be more complex. Obviously the examined polymorphisms are insufficient to explain deficits in action monitoring and working memory. A combined investigation of different genes in dopaminergic systems seems to be more promising then an isolated consideration of DRD2. KW - Dopaminrezeptor KW - Elektroencephalogramm KW - Arbeitsgedächtnis KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Präfrontaler Cortex KW - Schizophrenie KW - Alkoholismus KW - fNIRS KW - Fehlermonitoring (ERN) KW - N-Back-Test KW - Eriksen-Flanker-Test KW - DRD2-Rezeptor-Gen KW - dopamine D2 receptor gene KW - EEG KW - fNIRS KW - working memory KW - action monitoring KW - prefrontal activity Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55809 ER - TY - THES A1 - Johannssen, Kirsten Anke T1 - Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Assoziationsstudien seltener Mutationen des Kandidatengens SLC12A6 mit psychiatrischen Erkrankungen T1 - Positional cloning of schizophrenia-related genes on chromosome 15q and association studies of rare variants of the gene encoding the potassium chloride co-transporter SLC12A6 with schizophrenia and bipolar disorder. N2 - Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation. N2 - Polygenic inheritance is assumed for both periodic catatonia, a clinical subtype of unsystematic schizophrenia, and bipolar disorder. Within a genomewide linkage study evidence for two major susceptibility loci on 15q15 and 22q13 was found. In the first part of this work members of a large family with periodic catatonia strongly supporting the chromosome 15q13–22 region were genotyped with additional polymorphic markers in order to narrow down the candidate region to 7.7 cM. Several candidate genes such as RYR3 and CX36 were excluded. SLC12A6, the gene encoding the potassium chloride co-transporter 3, is localized on chromosome 15q14, a region where linkage to schizophrenia and bipolar disorder has previously been shown. Recessive mutations of SLC12A6 cause severe peripheral neuropathy frequently associated with agenesis of the corpus callosum and psychoses (ACCPN). In the second part of this work a case-control study was performed to assess association of two rare SLC12A6 single nucleotide polymorphisms (G/A, G/A) in the promoter and 5'-UTR with bipolar disorder and schizophrenia in a large sample. The two G variants were found to be in linkage disequilibrium with each other, and significantly associated with bipolar disorder. Our data strongly suggest that rare variants of SLC12A6 may represent risk factors for bipolar disorder and schizophrenia with bipolar features. Further functional analysis support a putative regulatory function of the promoter variant. KW - Assoziationsstudien KW - bipolare Erkrankung KW - Schizophrenie KW - Kalium-Chlorid-Cotransporter 3 KW - SLC12A6 KW - Association study KW - bipolar disorder KW - schizophrenia KW - potassium chloride co-transporter 3 KW - SLC12A6 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52921 ER - TY - THES A1 - Kramer, Alexandra T1 - NOS1AP als Kandidatengen für endogene Psychosen T1 - Association analysis of NOS1AP as a candidate gene for schizophrenia and bipolar affective disorder N2 - Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat. N2 - With a lifetime prevalence of 1%, schizophrenia and bipolar affective disorder are common psychiatric diseases. The etiology of both disorders is still not completely understood, but a multifactorial genesis where genetic susceptibility and environmental factors interact and lead to the development of the disease is assumed. For both disorders there exist diverse pathophysiological models, of which a dysregulation of neurotransmission is especially interesting. Glutamate, a common excitatory neurotransmitter in CNS, is supposed to play an important role in the formation of schizophrenia and bipolar disorder. NOS1AP is located on chromosome 1q22, a susceptibility locus for schizophrenia. Several studies have already shown association of SNPs and haplotypes with schizophrenia. NOS1AP interacts with NOS-I and leads to a dislocation of this enzyme into the cytosol, where it is activated to a lesser degree by calcium influx through the glutamatergic NMDA receptor and consequently produces less NO. Because of this interaction with NOS-I and the NMDA receptor which have been shown to be involved in schizophrenia, NOS1AP is an interesting functional candidate gene. In this thesis 14 SNPs within the genomic extent of NOS1AP and resulting haplotypes were genotyped by primer extension and MALDI-ToF analysis in 245 patients suffering from schizophrenia, 90 patients with bipolar disorder and 360 controls. Three SNPs (rs1538018, rs945713 and rs4306106) showed nominal association with schizophrenia. After a permutation test rs1538018 and rs945713 still showed a statistical trend. Only one haplotype was found to be nominally associated with schizophrenia. When including only the male patients rs1538018 and rs945713 showed an association of borderline significance and two haplotypes were nominally associated. Among the female patients there were neither allelic nor haplotypic associations. NOS1AP showed no association with bipolar affective disorder in this study. The borderline association of two SNPs with schizophrenia suggests a possible role of NOS1AP in the pathogenesis of schizophrenia. However, further studies are necessary to clarify the influence of NOS1AP on the development of schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - SNP KW - bipolar-affektive Erkrankung KW - Assoziationsstudie KW - NOS1AP KW - schizophrenia KW - bipolar affective disorder KW - association study KW - SNP KW - NOS1AP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66142 ER - TY - THES A1 - Marschelke, Julia Caterine T1 - Handlungsüberwachung bei Schizophrenien und Zykloiden Psychosen - Ein Vergleich der diagnostischen Untergruppen anhand der "error-related negativity" (ERN) T1 - Performance monitoring in schizophrenia and cycloid psychoses-a comparison of the diagnostic subgroups on the basis of the "error-related negativity" (ERN) N2 - In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschränkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschränkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. Für diesen Vergleich wurde zusätzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zusätzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gemäß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschränkte ERN und eine eingeschränkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschränkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf. N2 - In this study we used the error-related negativity (ERN) to show a restricted error- perception and in a broader sense, a limited executive control in patients with schizophrenia spectrum psychoses compared to healthy subjects. Additionally we took the error-positivity (Pe) into account in order to compare these groups. Moreover we tried to differentiate patients with a classical schizophrenia from patients with a cycloid psychosis based on the parameters mentioned above in view of the already existing clinical differentiation according to Leonhard. As a result both patient groups showed lower amplitudes for the ERN and the Pe. The hypothesis that patients with cycloid psychosis differ not only clinically but also electrophysiologically from the patients with classical schizophrenia could not be corroborated by means of the ERN and the Pe. Unlike our assumption patients with a cycloid psychosis did not show less severe restrictions in both electrophysiological parameters compared to those with a classical schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - Zykloide Psychose KW - error-related negativity KW - Schizophrenia KW - cycloid psychoses KW - error-related negativity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71169 ER - TY - THES A1 - Eirich, Elisa T1 - Glutamaterge Kandidatengene in der Nahinfrarotspektroskopie T1 - Gultametergic promoter polymorphisms in near infrared spectroscopy N2 - Kognitive Defizite in Aufgaben, welche die präfrontale Hirnfunktion, wie das Arbeitsgedächtnis und die Wortflüssigkeit, involvieren, gelten als Schlüssel-komponent der Schizophrenie. Dies führte zur „Hypofrontalitätsthese der Schizophrenie“, die allgemein anerkannt ist, obwohl sie sich bislang definitiver molekularer Grundlagen entbehrt. Störungen der glutamatergen Neuro-transmission mögen eine Rolle spielen, jedoch wurden andere Komponenten bisher kaum untersucht. Kürzlich wurde die Promotorregion von NOS-I, die Einfluss auf glutamaterge Neurotransmission nimmt, wiederholt mit Schizophrenie assoziiert. Daher untersuchten wir zwei funktionale Promoter-Polymorphismen des NOS1-Gens hinsichtlich ihres Einflusses auf die präfrontale Hirnfunktion schizophrener Patienten. Einer der beiden Promoter-Polymorphismen (rs41279104), dessen selteneres Allel zu reduzierter Expression des NS1-Transkriptes führt, wurde bereits als Risikovariante für schizophrene Psychosen beschrieben. Es wurden 43 an chronischer Schizophrenie leidende Patienten sowie 44 gesunde Kontrollpersonen für rs41279104 und NOS1 Exon 1f-VNTR genotypisiert und mittel funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS untersucht, während sie eine Arbeitsgedächtnis- (N-Back-Test) und eine Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT) bearbeiteten, die als Indikator für präfrontale Hirnfunktionen etabliert sind. Nach dem Matching hinsichtlich des Genotypes verblieben Verhaltens- und Hirnaktivierungsdaten von 26 Patienten und 28 Kontrollen, die zu rs41279104 und NOS1 ex1f-VNTR in Beziehung gesetzt wurden. Gesunde Kontrollen zeigten eine signifikante Aktivierung großer Areale des lateralen präfrontalen Cortex während beider Aufgaben, wohingegen Aufgaben-assoziierte Veränderungen der cerebralen Oxygenierung bei Patienten signifikant reduziert waren. Schizophrene Patienten bearbeiteten außerdem beide Aufgaben schlechter. Das rs41279104 Risikoallel (Genotyp AA/AG) konnte mit langsamerer Reaktionszeit im 2-Back-Test sowie bei Patienten mit reduzierter rechtshemisphärischer Aktivierung des frontalen Cortex während des VFT in Verbindung gebracht werden. Unsere fNIRS-Daten erweitern vorangegangene Studien, welche eine gestörte präfrontale Hirnfunktion bei Schizophrenie andeuten und lassen darauf schließen, dass eine genetische Variation von NOS1 eine Rolle in dieser kognitiven Dysfunktion spielt, womöglich durch Beeinflussung glutamaterger Neurotransmission. N2 - Cognitive deficits in tasks involving the prefrontal cortex such as working memory or verbal fluency are a key component of schizophrenia. This led to the hypofrontality hypothesis of schizophrenia, which is widely accepted even though molecular underpinnings are elusive. While disturbances of glutamatergic neurotransmission might play a role, other components have rarely been investigated. Recently, the promoter region of nitric oxide (NO) synthase-I (NOS-I, encoded by the gene NOS1), impacting on prefrontal glutamate transmission, has repeatedly been associated with schizophrenia. We have thus tested whether an associated schizophrenia risk variant (rs41279104), leading to reduced expression of the transcript, influences prefrontal brain functioning. 43 patients suffering from chronic schizophrenia and 44 controls were genotyped for NOS1 rs41279104 and investigated by means of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS), while completing a working memory task (2-back test) and a verbal fluency test (VFT). After matching for genotype, behavioral and brain activation data of 26 patients and 28 comparable controls were correlated to rs41279104. Healthy controls showed significant activation of large parts of the lateral prefrontal cortex during both tasks, whereas task-related changes in oxygenation were significantly reduced in patients. Schizophrenic patients also performed worse in both tasks. The NOS1 schizophrenia risk genotype rs41279104 AA/AG was associated with slower reaction time in the 2-back task, as well as with reduced right-hemispheric activation of the frontal cortex for the VFT in patients only. Our fNIRS data extend previous studies suggesting disturbed prefrontal functioning in schizophrenia and suggest that genetic variation of NOS1 has a role in cognitive dysfunctioning, probably by mediating glutamatergic tone. KW - Schizophrenie KW - Arbeitsgedächtnis KW - NO-Synthase-I KW - nNOS KW - Promoterpolymorphismen KW - präfrontale Hirnfunktion KW - NIRS KW - NO-Synthase-I KW - nNOS KW - promoter polymorphism KW - prefrontal functioning KW - NIRS Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73310 ER - TY - THES A1 - Schulz, Jana Catharina T1 - Sensorisches Gating bei Untergruppen von Patienten mit endogenen Psychosen : Eine kombinierte NIRS-EKP Studie T1 - Sensory gating in subgroups of patients with endogenous schizophreniaa : combined NIRS-ERP study N2 - Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln. N2 - The aim of the study was to replicate previously described findings of P50-Gating-deficits in patients suffering from schizophrenia, especially concerning the differences between subgroups based on Leonhard's Classification of endogenous psychosis. Futhermore cortical areas should be detected, which show significant activation during conditions of increased sensory gating. Possible differences in patterns of cortical activiation between these subgroups should be detected in order to identify cortical substrates of deficient sensory gating. KW - Schizophrenie KW - NIRS KW - EKP KW - P50 KW - Leonhard Klassifikation KW - schizophrenie KW - NIRS KW - EKP KW - P50 KW - Leonhard Klassifikation KW - schizophrenia KW - NIRS KW - ERP KW - P50 KW - Leonhard classification Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77240 ER - TY - THES A1 - Olmes, David-Gerhard T1 - Beteiligung der adulten Neurogenese bei schizophrenen Psychosen T1 - Involvement of adult neurogenesis in schizophrenia and psychosis N2 - Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht. N2 - Background: Schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders are frequent, debilitating mental disorders affecting patients as well as their relatives. The pathogenesis of schizophrenia spectrum disorders remains elusive despite extensive research on this field. Today, treatment is still symptomatic-based, although an interaction between genetic and environmental factors seems likely. Previous studies on fresh-frozen hippocampal tissue demonstrated a decrease of adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Moreover, there is evidence for a role of the cholinergic system and the M1-acetylcholine receptor in psychosis: mice lacking the M1-receptor demonstrated schizophrenia-like behaviour in several tasks. Materials and Methods: An immunohistochemical staining in long-term stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue against the Ki-67 antigen was established. Numbers of Ki-67 positive cells in the human hippocampus of schizophrenic patients (n = 18) compared to healthy controls (n = 37) were counted. Ki-67 positive cells were analyzed in the subgranular zone as well as in the hilar region. Controls were recruited from two brain banks. Statistical analysis was done with Kruskal-Wallis and Mann-Whitney U test respectively. Moreover, numbers of Ki-67 positive cells in fresh-frozen hippocampus from knockout mice for the M1-receptor (n = 12) compared to wildtype mice (n = 12) were counted. Statistical analysis was done by student’s t-test. Results: A staining protocol against the Ki-67 antigen in long-time stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue was established. There was a trend for decreased adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Cases and controls differed significantly in some subgroup analysis with cases and controls form different brain banks. There was no significant difference between cases and controls when comparing cases and controls form the same brain bank or in the analysis of Ki-67 positive cells in the hilar region. In the mouse-model there was a significant reduction of adult neurogenesis in mice deficient for the M1-receptor when cell-clusters were counted instead of single cells. Discussion: There was a trend for a decreased adult hippocampal neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Due to a heterogenous sample size, these data are difficult to interpret since differences in pre-treatment might contribute to the results. So, these data neither confirm nor refute the concept of decreased adult neurogenesis in patients with schizophrenia spectrum disorders. In a mousemodel deficient for the M1-receptor there was a decrement in adult neurogenesis in knockout-animals. This effect was detectable in large cell clusters, which might be a hint for modulating of the neurogenic niche in M1-deficient animals. KW - Schizophrenie KW - Cholinerges System KW - Neurogenese KW - adulte Neurogenese KW - Ki-67 KW - Immunhistochemie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-105431 ER - TY - THES A1 - Kreutzfeldt, Simon T1 - Studien zur Expression von Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts 1 (MLC1/Mlc1) in humanen und murinen Geweben T1 - Studies on the expression of megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts 1 (MLC1/Mlc1) in human and murine tissues N2 - Das humane MLC1 (auch als KIAA0027 oder WKL1 benannt) ist ein 377 AS umfassendes Protein, welches vornehmlich in neuralen Geweben exprimiert wird. Aufgrund von Strukturanalysen und Homologievergleichen wurde eine Funktion als Ionenkanal mit acht Transmembrandomänen postuliert. Loss-of-function-Mutationen des MLC1-Gens lassen sich mit dem Auftreten der Megalenzephale Leukenzephalopathie mit subkortikalen Zysten korrelieren. Ferner konnte anhand einer Stammbaumanalyse gezeigt werden, dass die C1121A-Mutation in einer größeren Familie mit dem Auftreten der Periodischen Katatonie nach Leonhardt (PK) kosegregierte, wobei Folgeuntersuchungen zur Assoziation von MLC1-Mutationen und dem Auftreten der PK widersprüchliche Ergebnisse erbrachten. Zur weiteren Aufklärung der biologischen Funktion von MLC1 war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, in zwei experimentellen Ansätzen nähere Kenntnisse zum transkriptionellen Expressionsmuster von MLC1 in vivo zu gewinnen, und anschließend durch Herstellung eines polyklonalen Antikörpers gegen das humane MLC1 den Grundstein für weitergehende Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung von MLC1 zu legen. Mittels In Situ-Hybridisierung humaner und muriner Gewebeschnitte aus Hippocampus und Cerebellum konnte gezeigt werden, dass die MLC1/Mlc1-Transkription in diesen Geweben vornehmlich in den Bergmann-Gliazellen der Purkinjezellschicht des Cerebellums sowie – in schwächerem Umfang – in verstreut liegenden und in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus gehäuften Astrozyten des murinen Hippocampus nachweisbar war. Im zweiten Schritt der Analyse wurden humane post-mortem cDNA-Proben aus verschiedenen Gehirnregionen und zusätzlich einigen nicht-neuralen Geweben von zwei Menschen gewonnen, mittels quantitativer Real-time-PCR die Genexpression von MLC1 bestimmt und mithilfe des Expressionsniveaus von ausgewählten Housekeeping-Genen (GAPDH, L13a, β-Aktin, ARP und Cyclophilin) normalisiert. Es zeigte sich, dass in allen getesteten Hirnregionen eine deutliche MLC1-Expression festzustellen war, deren Maxima im Cerebellum und Frontalhirn und deren Minima im Putamen bzw. im nicht-neuralen Plexus chorioideus lagen. Zudem konnte eine nicht-neurale Expression auf sehr geringem Niveau für Lunge und Milz nachgewiesen werden. Zur Gewinnung eines polyklonalen Antikörpers gegen humanes MLC1 wurden mittels computergestützter Verfahren ein 117 AS langes Vakzinierungsprotein entworfen, welches immunogene Abschnitte des N-Terminus (61 AS) und C-Terminus (54 AS) enthielt. Die kodierende Sequenz wurde unter Verwendung des Impact-CN®-Expressionssystems in einen pTYB-Vektor kloniert, in ER2566-Zellen exprimiert, das Protein affinitätschromatographisch über Chitin-Säulen isoliert und aufgereinigt und mittels Bradford-Assay und SDS-Gelelektrophorese nachgewiesen. Leider konnte trotz vielfältiger Variation der Versuchsparameter kein eindeutiger Nachweis einer ausreichenden Expression des MLC1-Proteins in den ER2566-Zellen erbracht werden, die für die anschließende Vakzinierung von Kaninchen zur Gewinnung des polyklonalen Antiserums erforderlich gewesen wäre. Die Gründe hierfür sind unklar, denkbar sind beispielsweise eine suboptimale Codon-Frequenz, eine schlechte Proteinlöslichkeit, intrazelluläre mRNA-Degradation, proteolytische Abbauvorgänge oder eine Hemmung der Proteinbiosynthese durch die biologische Funktion des Proteins. Zusammenfassend konnten die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse einen Beitrag zur Erweiterung des Wissens zur MLC1-Expression leisten. Dabei entsprachen die Befunde zur humanen MLC1-Expression weitgehend den diesbezüglichen Beobachtungen zur regionalen und zellulären Expressionsstärkenverteilung aus dem Mausmodell, welche eine funktionelle Bedeutung von MLC1 im Rahmen von neuralen Schrankenstrukturen nahelegten (vgl. Schmitt et al. 2003). Mittels der zwischenzeitlich von anderen Arbeitsgruppen (über andere experimentelle Verfahren) erzeugten Antikörper gegen MLC1 konnte gezeigt werden, dass funktionelles MLC1 vermutlich als zellmembranständiges Dimer vorliegt und seine biologische Funktion u.a. durch Interaktion mit dem DGC (=Dystrophin-assoziierten Glykoprotein-Komplex) in den Caveolae ausübt. Es bleibt eine Aufgabe für die Zukunft, die genauen molekularen Mechanismen dieser Prozesse und ihre mögliche therapeutische Beeinflussbarkeit zur Behandlung der MLC zu erforschen. Auch die Frage der potenziellen extraneuralen MLC1-Expression, für die in dieser Arbeit Hinweise gefunden wurden, mag ein interessanter Ansatzpunkt für zukünftige Forschungsarbeiten sein. N2 - Studies on the expression of megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts 1 (MLC1/Mlc1) in human and murine tissues KW - MLC1 KW - Schizophrenie KW - MLC KW - Expression KW - Mensch KW - Maus Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90355 ER - TY - THES A1 - Melchers, Michael T1 - Fzd3 - Haplotypanlayse bei schizophrenen und bipolaren Psychosen T1 - Fzd3 - haplotypeanalysis in schizophrenia and bipolar disorders N2 - Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren. N2 - Polymorphisms in the human Fzd3 gene have been associated with schizophrenia and bipolar disease in several investigations in asian population. These findings could not be confirmed in following studies. After negative associations shown in a caucasian sample in the UK, we performed a case-control-study in a sample of 192 chronically ill schizophrenic and 56 bipolar subjects and 284 healthy controls in a German population. We tested 3 SNPs and their calculated haplotypes - we couldn't find any associations between Fzd3 and schizophrenia and bipolar disorder in our sample. KW - Haplotyp KW - Fzd3 KW - Schizophrenia KW - Schizophrenie KW - Bipolare Störung KW - Haplotypanalyse KW - bipolar disorder KW - haplotypanalysis Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103296 ER - TY - THES A1 - Cordelia, Roth T1 - Assoziations- und Haplotypuntersuchung der SHANK3-Genregion bei schizophrenen Psychosen in einem polydiagnostischen Ansatz T1 - The SHANK3-region and schizophrenic psychoses: Haplotyp based association study in a polydiagnostic approach N2 - Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren. Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet. In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88). Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen. N2 - Altered neurodevelopment and synaptic function are thought to contribute to the etiology of schizophrenic psychoses. SHANK3 is a scaffold protein of the post-synaptic density (PSD) of excitatory synapses and ist linked with glutamate signalling pathways, brain development and neuroplasticity. Furthermore genetic mutations of SHANK3 are causative factors of the rare 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid-Syndrome) and were identified in patients with cognitive impairment, autistic spectrum disease (ASD) and schizophrenia. Finally we wanted to evaluate the role of SHANK3 as a possible genetic risk factor in schizophrenic psychoses. We tested six single nucleotide polymorphisms (SNPs) at the SHANK3-region in a case-control sample of German descent (cases: n= 1172; controls: n= 384) in a polydiagnostic approach (ICD 10; Leonhard’s classification). The cases fulfilled criteria for schizophrenia according to ICD10 and were additionally diagnosed according to Leonhard`s classification for better phenotype characterization. Two single variant at SHANK3 reached significance level for an association with schizophrenia: SNP rs756638 at SHANK3-3`UTR was associated with ICD-10 schizophrenia (p=0.005) and also in the three main groups of schizophrenic psychoses according to Leonhard`s classification: systematic schizophrenias (p=0.02; n=227), unsystematic schizophrenias (p=0.04; n=636) and cycloid psychoses (p=0.01; n=309). The most significant result in our study was identified for the phenotype hebephrenias (p=0.0004; n=117). A further marker rs6010063 at Intron 20-21 was associated, in contrast to the ICD-10, in the group of cycloid psychoses (p=0.005; n=309). Concordant to the results of our single marker analyse we identified a significant haplotype SHANK3 rs6010063A-rs756638G (p= 0.002, OR 1.56). LD between the analyzed SNPs revealed no haplotype block at SHANK3. Combined the results add further support for contribution of the PSD-complex to schizophrenia pathways. KW - Schizophrenie KW - Leonhard-Klassifikation KW - SHANK3 KW - ICD-10 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122727 ER - TY - THES A1 - Schölles, Kristina Joana T1 - Unterschiedliche Gehirnaktivierungsmuster bei psychiatrischen Patienten - eine Untersuchung mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - Different clusters of brain activation in psychiatric patients – an investigation with functional near-infrared spectroscopy N2 - Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden. Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt. N2 - Many schizophrenic patients show impairments in social cognitive skills especially those with negative symptoms. Often this leads to social withdrawal, aggravates every day social interaction and reduces the quality of life of the patients. Several of these aspects could underlie a deficit in the mirror neuron system (MNS). In the present study different aspects of social interaction were investigated and compared between 16 schizophrenic patients and 17 healthy controls. Therefore, the ability of social cognition was tested by two different neuropsychological tests. In addition to that, functional brain activity including activation of the MNS was measured by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) during a real-life joint action task. This joint action paradigm was published before and led to a consistent activation of the left inferior parietal lobe (IPL) in healthy subjects (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). The results show that schizophrenic patients with predominant negative symptoms use different clusters of neural activity during social interaction. By group contrast it could be shown that healthy participants had a significant higher activation in temporo-parietal regions than the patients who showed higher activation in prefrontal areas. Furthermore MNS activity was less in the patient than in the control group. Regarding social cognition patients performed worse in the “Reading the Mind in the Eyes Test”. But despite possible partial impairments in social cognition or dysfunctional brain regions it could be shown that schizophrenic patients are able to successfully manage social interaction through probably engaging compensatory brain strategies. KW - Schizophrenie KW - NIR-Spektroskopie KW - Interaktion KW - Spiegelneuron KW - NIRS KW - MNS KW - schizophrenia KW - joint-action KW - social interaction Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138737 ER - TY - THES A1 - Preuß-Wiedenhoff, Andrea T1 - Therapeutisches Drug Monitoring bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Pharmakotherapie mit Risperidon T1 - Therapeutic drug monitoring of schizophrenic children and adolescents during pharmacotherapy with risperidone N2 - Ziel: Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist zum einen die Untersuchung der Zusammenhänge von Dosierung und Serumkonzentration, Serumkonzentration und Therapieeffekt sowie von Serumkonzentration und unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Therapie. Zum anderen soll die Anwendbarkeit des therapeutischen Serumkonzentrations-Referenzbereichs von Erwachsenen für Kinder und Jugendliche untersucht werden. Methode: Die von mehreren Kliniken in den Jahren 2005 – 2009 erhobenen Daten von 40 Kindern und Jugendlichen, die mittels des Therapeutischen Drug Monitorings überwacht wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Die gemessenen Serumkonzentrationen erfolgten im Steady State und beziehen sich auf die Summe von Risperidon und 9-hydroxy-Risperidon (aktive Menge). Die Beurteilung der Therapieeffekte erfolgte mittels der CGI-C-Unterskala (Clinical Global Impression of Change), die der UAW mithilfe der UKU-Skala (Udvalg for Kliniske Undersøgelser). Ergebnis und Fazit: Es zeigt sich eine signifikante, positive Korrelation zwischen der Tagesdosierung und der Serumkonzentration und keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt bzw. den UAW. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise für einen möglicherweise niedrigeren therapeutischen Referenzbereich für an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Behandlung. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns ist der vorgeschlagene Referenzbereich eine richtungsweisende Empfehlung. Weitere Studien mit größeren Stichprobenzahlen sind nötig um diese Ergebnisse zu validieren. N2 - Objective: The aim of this retrospective, naturalistic study is on the one hand the examination of the relationships between dosage and serum concentration, serum concentration and therapeutic effect as well as serum concentration and side effects in schizophrenic children and adolescents during risperidone therapy. On the other hand the applicability of the adult therapeutical serum concentration reference range for children and adolescents shall be examined. Methods: From several clinics during the years 2005-2009 collected data of 40 children and adolescents was evaluated retrospective. These patients were monitored by therapeutic drug monitoring. Measured serum concentrations are steady state serum concentrations and refer to the sum of risperidone and 9-hydroxy-risperidone (active moiety). Therapeutic effects were assessed by the CGI-C-subscale (Clinical Global Impression of Change) and side effects by the UKU-scale (Udvalg for Kliniske Undersøgelser). Results and Conclusion: There was a significant positive correlation between dosage and serum concentration and no significant correlation between serum concentration and therapeutic effect respectively side effects. The results of this study indicate a possibly lower therapeutic reference range for schizophrenic children and adolescents during risperidone therapy. Because of the limitations of the naturalistic study design, the suggested reference range is a trend-setting recommendation. Further studies with greater sample sizes are needed to validate these results. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Schizophrenie KW - Risperidon KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - therapeutic drug monitoring Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156176 ER - TY - THES A1 - Böhnlein, Stefan T1 - Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens T1 - Association studies on schizophrenic and affective psychoses in the region of the EphA4 gene N2 - Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt. Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen. N2 - Schizophrenia is a serious disease with an overall lifetime prevalence of approximately 1%. Since the genetic component plays a significant role in schizophrenic diseases and there is also evidence in previous studies for a connection of EphA4 with various neuronal forms of disease, this possible connection is the subject of the investigations carried out in this study. A group of more than 1000 volunteers was subdivided into subforms according to the ICD-10 classification as well as the Leonhard classification. The samples were compared with a healthy control group. SNP analyzes and haplotype analyzes were performed. The candidate gene EphA4 in humans is located on chromosome 2 (base pair 221.418.027 to 221.574.202), consists of a total of 156.176 base pairs and is primarily used to control cell shape and cell movement through changes in the actinoskeleton. A total of 9 SNPs were investigated for association with schizophrenic psychoses and cycloid psychoses in order to diagnose a possible effect of EphA4 in etiopathogenesis or disease progression. Firstly, single SNP analyzes were performed to examine individual SNPs for association with the diseased phenotype. Furthermore, haplotype analyzes were performed on 9 SNPs to study the inheritance of common polymorphisms with each other on adjacent regions of the DNA. The main finding of the study was a haplotype rs2052940T - rs3087584T as a possible risk factor for the development of schizophrenic forms, which - according to the Leonhard classification - mainly affects patients with the phenotype of affective paraphrenia. There were some nominally positive findings for the single-SNP analyzes, which, however, could not withstand a Bonferroni correction for multiple testing, so it is not clear whether these findings may be incidental. It is to be understood from the evaluation of the present results that although EphA4 is not a common risk factor for endogenous psychoses, it probably contributes as a specific risk factor for specific subtypes of schizophrenic psychoses. This could be shown especially for the subform of affective paraphrenia according to Leonhard. In order to verify the results of this study, it would be desirable to have further studies using an extended collective with a higher number of cases and controls. KW - EphA4 KW - Schizophrenie KW - schizophrenia Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172481 ER - TY - THES A1 - Kipp, Ellen T1 - Therapeutisches Drug Monitoring von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis T1 - Therapeutic drug monitoring in children and adolescents treated with clozapine and olanzapine for schizophrenic disorders N2 - Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse. Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden. Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren. N2 - There is limited information on the concentration-dependent clinical effects of clozapine and olanzapine in the treatment of children and adolescents with schizophrenic disorders and age-specific therapeutic target ranges of serum concentrations in this age group are not defined yet. The aim of this retrospective, naturalistic study was to investigate the relationship between daily dose, serum concentrations and clinical outcome (positive therapeutic effects and adverse drug reactions) of clozapine and olanzapine in child and adolescents and finally, to investigate any factors influencing these relationships. Furthermore, it should be examined whether the recommended therapeutic concentration ranges for adults are also valid for children and adolescents. Data from 32 (clozapine) and 17 (olanzapine) patients were routinely collected between February 2004 and December 2007. Psychopathological findings were assessed using the Clinical Global Impression Scale and the Brief Psychiatric Rating Scale. Adverse drug reactions were assessed via the Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale and the Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. For both substances investigated, a significant positive correlation was found between the (weight-corrected) daily dose and the serum concentration. Furthermore, a high interindividual variability of the serum concentrations at the same dose was observed. For olanzapine treated individuals, a significant association was found between gender and serum concentration: females were found to have higher serum concentrations than males at the same clinical dose. There was a high rate of documented adverse drug reactions for both substances. However, a correlation between the level of serum concentration and the occurrence of adverse drug reactions could not be demonstrated. In the clozapine sample, there was a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect: In the investigated sample, the therapeutic effect was better at lower (<350 ng/ml) serum concentrations. In addition, results hint on a lower threshold for a recommended therapeutic range of serum concentration compared to the range defined for adults. In the olanzapine sample, with the selected study design a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect was not shown. The majority of pediatric patients had serum concentrations within the recommended range for adults. This result hints on concordant recommended serum concentration ranges in both age groups. Due to the limitations of the naturalistic study design, further studies with controlled design and larger sample size are needed to verify and replicate the results. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Schizophrenie KW - Clozapin KW - Olanzapin KW - Therapeutisches Drug Monitoring/therapeutic drug monitoring KW - Kinder und Jugendliche/children and adolescents KW - Clozapin/clozapine KW - Olanzapin/olanzapine Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182699 ER - TY - THES A1 - Wagner, Martin T1 - Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Veränderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard T1 - Association and haplotype analysis of genetic changes in the pannexin gene group in patients with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard N2 - Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen. N2 - Determination of genetic changes on PANX 1-3 using single nucleotide polymorphisms (SNP). Test for association of alleles and haplotypes with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard in the form of a case-control study with 1163 patients and 479 controls. KW - panx1 KW - panx2 KW - panx3 KW - schizophrenia KW - Pannexin KW - Schizophrenie KW - Karl Leonhard Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Christina T1 - Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen T1 - Association study of the SMARCA2 gene in a schizophrenia sample N2 - SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt. Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild. In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht. In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden. In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112. Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen. N2 - The SMARCA2 gene is supposed to have an influence on both brain development and neurotransmission. It encodes hBRM, which is a highly important componant in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. The main goal of this study was to investigate if there are significant associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) or haplotype blocks in the SMARCA2 gene with schizophrenic psychoses. Additionally, we wanted to provide further information on the contribution of epigenetic mechanisms to the pathogenesis of schizophrenia. To evaluate this hypothesis, we used association analysis. Furthermore, we wanted to test if our German cohort replicates the significant associations of rs2296212, rs2066111, rs3763627 and rs3793490 as well as the equivalent haplotypes found in a Japanese case-control-sample. Besides, we used additional SNPs to increase the significance. For better phenotype charactarization we divided our ICD10 sample according to Leonhard´s classification system. In our case-control-sample (cases: n=1182; controls: n=480) we investigated the correlation between eight SNPs and schizophrenic psychosis. The single variant rs10757112 at SMARCA2-5´UTR reached the significance level for an association with ICD10-schizophrenia (p=0,04; n=1182). None of the associated SNPs of the Japanese study was significantly associated in our German ICD10-cohort. The most significant result in our study was identified for the variant rs10757112 for the phenotype confusion psychosis (p=0,001; n=98). A further intron marker rs2066111 was associated as strongest and only variant in the group of motility psychosis (p=0,04; n=99). In the sample of the confusion psychosis we identified the significant haplotype SMARCA2 rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96). The LD-analysis revealed a 92%-haplotype block between rs10738556 and rs10757112. The moderate results of our study show that there is no important contribution of SMARCA2 to the pathogenesis of schizophrenia. Nevertheless, specific SMARCA2-variants may play a limited role as risk factors with small effects. KW - Schizophrenie KW - ICD-10 KW - Leonhard-Klassifikation KW - SMARCA2 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186641 ER - TY - THES A1 - Hägele, Sandra Elisabeth T1 - QTc-Zeit-Verlängerung in der Therapie schizophrener Psychosen unter Berücksichtigung genetischer Varianz in NOS1AP T1 - QTc time prolongation in the treatment of patients with schizophrenic psychosis considering genetic variation in NOS1AP N2 - QTc-Zeit Verlängerungen sind aufgrund potentieller Übergänge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der Häufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika. Mehrere Studien belegen darüber hinaus genetische Einflüsse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verlängernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat. Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen. In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden. N2 - The prolongation of the QTc-Time interval is a well examined phenomenon due to the risk of suffering a life threatening tachyarrhythmia. In patients with schizophrenia, several risk factors have been identified one of which is taking antipsychotic medication. Genetic variation in NOS1AP polymorphisms rs12143845 (T) and rs10494366 (G) are also found to be significant risk factors. Furthermore, NOS1AP is associated with a higher risk of developing schizophrenic psychosis. This study aims to detect the impact on QTc prolongation in an analysis of combined risk factors in patients with schizophrenia. KW - QTc-Zeit Verlängerung KW - Schizophrenie KW - NOS1AP KW - QTc-Zeit KW - Psychopharmaka KW - Polymorphismen KW - QTc prolongation KW - schizophrenia KW - antipsychotics KW - polymorphisms KW - pharmacology Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206248 ER - TY - THES A1 - Eisenhauer, Eva-Lydia T1 - Klinische Charakterisierung katatoner Schizophrenien im Kindesalter; Definition des Krankheitskonzeptes und Implikationen für Therapie und Prophylaxe T1 - Clinical characterisation of catatonic schizophrenia in childhood. Definition of disease-concept and implications for therapy and prophylaxis N2 - In dieser Studie wurden 25 erwachsene Patienten mit den langjährigen Vordiagnosen einer intellektuellen Behinderung, kindlichen Psychosen oder tiefgreifenden Entwicklungsstörungen eingeschlossen. Ziel der Studie war einerseits die Frage ob sich im Spektrum dieser Erkrankungen, die in Karl Leonhards Nosologie beschriebenen (früh)kindlichen Katatonien als eigenständiges Krankheitsbild identifizieren und definieren sowie von den o. b. Krankheitsbildern differentialdiagnostisch abgrenzen lassen. Die Katatonieformen wurden hinsichtlich ihres Beginns und Verlaufs ausgewertet. Ein weiteres Ziel war die diagnostische Definierung des Kranheitsbildes im Sinne einer Herausarbeitung der genauen Symptomatik. Um Betroffene besser fördern und behandeln zu können wurden darüber hinaus familiäre und soziale Einflussfaktoren analysiert. Die Probanden wurden zwischen 2013 und 2015 nachuntersucht, sie stammen sämtlich aus Klinikbeobachtungen vorangegangen stationärer psychiatrischer Aufenthalte. N2 - In this study 25 adult patients with a history of intellectual disability, childhood psychoses or pervasive developmental disorders were included. One aim of this investigation was to determine, whether in these subgroups, the “early childhood catatonias” described in Karl Leonhard´s nosology were identifiable und definable as an independent group of disorders beginning early in life. The catatonic forms were evaluated concerning their beginning and long-term-course. With regard to diagnostic aspects they were distinguished from the above mentioned diseases, furthermore the interrater-reliability was examined. Other aims were the diagnostic definition of early childhood catatonias and its typical symptoms. In order to improve the treatment of affected individuals and promote adequate care possible social and familial factors were also evaluated. The patients were re-examined between 2013 and 2015 after preceding psychiatric inpatient treatment. KW - Chronische Schizophrenie KW - Schizophrenie KW - Katatonie KW - Karl Leonhard KW - ICD-10 KW - Kinder KW - Autismus KW - Geistige Behinderung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204517 ER - TY - THES A1 - Hütz, Barbara T1 - Substantia Nigra-Echogenität als Biomarker für Erkrankungen aus dem psychotischen Formenkreis und Korrelat psychopharmakologischer Nebenwirkungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen T1 - Substantia Nigra echogenicity as biomarker for schizophrenic spectrum disorders and neuroleptic-induced extrapyramidal side-effects in adolescents and young adults N2 - Hintergrund: Bei erwachsenen Patient*innen mit Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum konnte im transkraniellen Ultraschall im Vergleich zu gesunden Proband*innen eine signifikant erhöhte Echogenität der Substantia Nigra (SN) nachgewiesen werden. Zudem bestand ein Zusammenhang zwischen der SN-Fläche und stärker ausgeprägten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen unter Antipsychotikatherapie. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, inwiefern die Echogenität der SN auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen als Biomarker für Erkrankungen aus dem psychotischen Formenkreis und als Korrelat psychopharmakologischer Nebenwirkungen herangezogen werden kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von Alter, Krankheitsdauer sowie Antipsychotika-Lebenszeitdosis auf die SN-Echogenität untersucht sowie Zusammenhänge mit peripheren Eisenparametern. Methoden: Hierfür wurden insgesamt 16 stationär behandelte Patient*innen zwischen 14 – 22 Jahren mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sowie nach Alter und Geschlecht gematchte gesunde Kontrollen mittels TCS untersucht. Aus peripher entnommenem Blut wurden Parameter des Eisenhaushalts bestimmt. Ergebnisse: Es konnten entgegen der Hypothese keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Echogenität der SN im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe festgestellt werden. Bezüglich der Schwere der beobachteten EPMS ergab sich entgegen der Hypothese und im Kontrast zu Befunden bei Erwachsenen kein Zusammenhang mit der SN-Echogenität. Das Alter der Proband*innen, die Krankheitsdauer sowie die Dosis der eingenommenen Antipsychotika zeigten keine Zusammenhänge mit der SN-Echogenität. Interessanterweise zeigte sich eine signifikant negative Korrelation zwischen der echogenen Fläche der SN und Eisen sowie Transferrin. Schlussfolgerung: Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter eignet sich die SN-Echogenität vermutlich nicht als Biomarker für Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum oder für die Prädiktion von Nebenwirkungen antipsychotischer Medikation. Möglicherweise manifestiert sich eine erhöhte Echogenität der SN, welche als Zeichen für eine Schädigung der dopaminergen Neurone gesehen wird, bei schizophrenen Psychosen erst im Verlauf der Krankheit. Da wir die Studienteilnehmer*innen nur zu einem einzigen Zeitpunkt im Laufe ihrer Krankheitsgeschichte untersuchten, kann keine Aussage über den weiteren Verlauf der SN-Echogenität getroffen werden. Hierfür wären longitudinale Untersuchungen zielführend, da nur so mögliche entwicklungsbedingte Veränderungen festgestellt werden können. N2 - Background: Adult patients with schizophrenic spectrum disorders showed a significantly larger mean echogenic area of the subtantia nigra (SN) in transcranial sonography compared to healthy controls. Also, patients showing larger echogenic SN developed more severe neuroleptic-induced extrapyramidal side-effects. In this study, we examined if SN echogenicity can function as a biomarker for schizophrenic spectrum disorders and as a predictor of neuroleptic-induced extrapyramidal side-effects in adolescents and young adults. Furthermore, we investigated the correlation of age, disease duration, lifetime neuroleptic dose and iron parameters with SN echogenicity. Methods: 16 hospitalized patients who had been diagnosed with schizophrenic spectrum disorders and 16 healthy controls between the ages of 14 – 22 years were examined via transcranial sonography. We also assessed the concentration of iron parameters in peripheral blood samples. Results: In contradiction to our hypothesis, no significant differences regarding SN echogenicity could be found when comparing the two groups. There also was no correlation of severity of extrapyramidal side-effects, age, disease duration or lifetime neuroleptic dose with echogenicity of the SN. Interestingly, we found a significant negative correlation of SN echogenicity with serum iron as well as serum transferrin levels. Conclusion: SN echogenicity apparently cannot be used as a biomarker for schizophrenic spectrum disorders or a predictor of neuroleptic-induced extrapyramidal side-effects in adolescents and young adults. Increased SN echogenicity, which is assumed to be an indicator of nigrostriatal injury, presumably evolves much later in the course of schizophrenic disorders. As our probands underwent examination only once in the course of their disease, we cannot draw conclusions regarding the development of SN echogenicity. Longitudinal studies are needed to shed more light on possible developmental changes in this regard. KW - Substantia nigra KW - Schizophrenie KW - Ultraschalldiagnostik KW - Juvenile Psychose KW - Extrapyramidales System KW - Substantia Nigra - Echogenität KW - Transkranieller Ultraschall KW - Adoleszenz KW - EPMS Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231713 ER -