TY - THES A1 - Gilfert, Julia T1 - "Die machen schon was mit Menschen" : Eine kulturanthropologische Annäherung an Mensch-Rabenvogel-Beziehungen T1 - "They do change people in a way” : A cultural anthropological approach to human-corvid relationships N2 - Menschen und Rabenvögel teilen eine lange gemeinsame Kulturgeschichte. Wer hierbei den Anfang gemacht hat, ist schwer zu sagen. Fest steht aber, dass beide Spezies einander in mancherlei Hinsicht verblüffend ähnlich sind, und dass nicht nur Menschen Vögel beobachten, sondern auch umgekehrt. Über teilnehmende Beobachtung und zahlreiche Interviews mit Menschen, die regelmäßig Rabenvögel beobachten oder sie im Rahmen der Wildvogelhilfe pflegen, werden die unterschiedlichen Beschaffenheiten von Mensch-Rabenvogel-Beziehungen aufgezeigt. Dabei wird nach speziesübergreifenden Fürsorgepraktiken, Wissensaushandlungen und ethischen Diskursen gleichermaßen gefragt. Wie wichtig sind haptische und emotionale Berührungen bei der Pflege verletzter Krähen? Wie sind historisch-mythologische Bilder über Raben und Krähen in den Diskurs um Multispezies-Gemeinschaften zwischen Menschen und Rabenvögeln einzuordnen? Welches Potenzial könnten Mensch-Rabenvogel-Beziehungen für die verhaltensbiologische Forschung haben? Vor dem Hintergrund der Multispecies Studies werden Raben und Krähen als Akteur*innen verstanden, die mit Handlungs- und Wirkmacht (agency) ausgestattet sind. Ebenso wie die menschlichen Individuen sind sie dazu fähig, sich in andere Lebewesen, in Dinge und Orte einzuschreiben. Ziel der Studie ist es, Rabenvögel neu zu denken und ebenso Menschen in Verbindung mit Rabenvögeln neu zu denken, um dadurch den Tieren letztlich auf eine neue Art und Weise zu begegnen. N2 - Humans and corvids have been sharing their cultural history for a long time. It is hard to say who started it, but as a matter of fact, both species are stunningly similar to each other in several ways. And it is not only humans watching birds – it is them watching us right back. Using participant observation and numerous interviews with people frequently watching corvids or taking care of injured ones, various qualities of human-corvid relationships can be shown. The study enquires cross-species care practices, negotiations of knowledge and ethical discourses equally. How important is haptic and emotional touch in caring for corvids? How can historical and mythological images be contextualized within the discourse about multispecies communities? What could be the benefit of human-corvid relationships for behavioral biology? Against the background of multispecies studies, corvids are to be understood as actors provided with an agency. Just like human individuals they are capable of inscribing themselves into other creatures, places, and things. This study’s purpose is to understand and to think corvids (and humans in connection with corvids) in a new way to finally encounter them more adequately. T3 - Würzburger Studien zur Europäischen Ethnologie - 11 KW - Kulturanthropologie KW - Rabenvögel KW - Mensch KW - Tiere KW - Human-Animal Studies KW - Mensch-Tier-Studien KW - Multispecies Ethnography KW - Agency KW - Corvids KW - Vögel Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249464 ER - TY - THES A1 - Mesquita i Joanes, David T1 - "El Contrapunto se estudia para echarlo de repente". Improvisierter Kontrapunkt in Spanien um 1700. T1 - "Counterpoint is studied in order to improvise it". Improvised counterpoint in Spain around 1700. N2 - Mit der vorliegenden Dissertation möchte ich einen Beitrag zur Erforschung des schriftlosen Kontrapunktes leisten. Damit sollen die Studien zum contrapunto alla mente aus den letzten Jahren, die neues Licht auf dieses Phänomen geworfen haben, um einen Bereich erweitert werden, der bis jetzt wenig Beachtung gefunden hat: die weitere Entwicklung des improvisierten Kontrapunktes in Spanien bis ins 18. Jahrhundert. Dadurch eröffnen sich neue Perspektiven für das Verständnis der spanischen Musikkultur des Barockzeitalters. Zu den expliziten Informationen aus den Quellen, die bereits zugänglich gemacht worden sind, soll ein Teil des implizites Wissens hinzutreten, das in den Contrapunto-Lehren – insbesondere in den Notenbeispielen – eingefangen ist. Die vorliegende Arbeit ist also ein Versuch, dieses implizite Wissen freizusetzen. Auch wenn die tatsächlich erklungenen Improvisationen nicht konkret rekonstruierbar sind, lässt sich die Methodik, mit der professionelle Kontrapunktisten ausgebildet wurden, anhand der Contrapunto-Lehren gut nachvollziehen. Im Kern der Dissertation steht eine vergleichende Untersuchung der Quellen, die versucht, Antworten auf eine zentrale Frage zu finden: Nach welchen Methoden und Techniken hat man in Spanien um 1700 gelernt, Kontrapunkt zu improvisieren? N2 - With this dissertation, I would like to make a contribution to the study of scriptless counterpoint. In doing so, the studies on contrapunto alla mente from recent years, which have shed new light on this phenomenon, will be expanded to include an area that has received little attention until now: the further development of improvised counterpoint in Spain up to the 18th century. The core of the dissertation is a comparative study of the sources, which attempts to find answers to a central question: What methods were used to learn to improvise counterpoint in Spain around 1700? KW - Kontrapunkt KW - Improvisation KW - Barock KW - Spanien KW - Contrapunto alla mente Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251115 ER - TY - RPRT A1 - Heinemann, Oliver A1 - Intraschak, Nils A1 - Salzer, Michel A1 - Simon, Christoph T1 - (Un-)Sichtbarkeit der EU in der Corona-Krise N2 - Die Corona-Krise stellt eine der größten Herausforderungen in der Geschichte der EU dar. Aufgrund der geringen Kompetenzen der EU im Gesundheitsbereich liegt die Pandemiebekämpfung fast ausschließlich in den Händen der Mitgliedstaaten. Diese reagierten jedoch zunächst mit „nationalen Reflexen“ und unsolidarischem Verhalten. Erst nach Überwindung des ersten Schocks im Frühjahr 2020 konnte die EU sichtbarer bei der Krisenbewältigung werden. Den Höhepunkt stellte die Einigung auf das historische 750 Mrd. EUR schwere Corona-Hilfspaket „Next Generation EU“ (NGEU) dar, welches mit einer gemeinsamen Schuldenaufnahme einen Präzedenzfall geschaffen hat. Diese Arbeit untersucht, wie die EU auf die Pandemie reagiert hat und ob diese Reaktion zu ihrer Stärkung führen kann. Sie soll einen Beitrag zum besseren Verständnis der Geschehnisse in der EU zwischen Januar 2020 und Mai 2021 leisten. Hierfür werden zunächst die Kompetenzen der EU im Gesundheitsbereich und beim Katastrophenschutz sowie deren Nutzung in der Pandemie aufgezeigt. Hauptteil der Arbeit ist die Untersuchung von Entstehung und Inhalt des NGEU-Hilfspaktes. Hier zeigt sich, dass die EU – mit Hilfe des deutsch-französischen Motors – zur Solidarität zurückgefunden hat. Die Schwerpunktsetzung von NGEU verdeutlicht, dass neben dem Wiederaufbau auch die aktuellen Kernthemen der EU – Digitalisierung und Klimaschutz – einen zentralen Stellenwert einnehmen. Damit kann NGEU zur wesentlichen Stärkung der EU beitragen. Eine Stärkung ist ebenfalls im Gesundheitsbereich festzustellen, wo erste Schritte zu einer Gesundheitsunion vollzogen wurden. N2 - The Covid crisis is one of the greatest challenges in the history of the EU. Due to the EU's limited competences in the health sector, the fight against the pandemic is almost exclusively in the hands of the member states. However, these initially reacted with "national reflexes" and showed a lack of solidarity. Only after overcoming the first shock in spring 2020 was the EU able to become more visible in crisis management. The culmination was the agreement on the historic EUR 750 billion Corona "Next Generation EU" (NGEU) aid package, which set a precedent with joint borrowing. This paper examines how the EU has responded to the pandemic and whether this response can lead to its strengthening. It aims to contribute to a better understanding of what happened in the EU between January 2020 and May 2021. To this end, the paper first identifies the EU's health and civil protection capabilities and their usage in the pandemic. The main part is an examination of the genesis and content of the NGEU recovery plan. Here it is shown that the EU - with the help of the Franco-German motor - has found its way back to solidarity. The focus of NGEU makes it clear that, in addition to the recovery aspect, the current core issues of the EU - digitalization and climate protection - also have a central position. In this way, NGEU can contribute to the essential strengthening of the EU. Strengthening can also be seen in the healthcare sector, where the first steps towards a health union have been taken. T3 - Würzburger Jean-Monnet-Papers - 4 KW - Europäische Union KW - Covid-19 Pandemie KW - Corona-Krise KW - Krisenbewältigung KW - Covid crisis KW - European Union Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240625 SN - 2625-6193 ER - TY - THES A1 - Purger, Georg T1 - ,Ein New Wundartzney‘ des Johannes Beris. Eine Quelle zur spätmittelalterlich-frühneuzeitlichen Traumatologie T1 - ,Ein New Wundartzney‘ by Johannes Beris. A source for traumatology of the late medieval and early modern period N2 - Die Zielsetzung der vorliegenden Studie war es, die New Wundartzney von Johannes Beris (in der Ausgabe aus dem Verlag Hermann Gülferich aus Frankfurt am Main von 1552) anhand einer Strukturvorgabe aufzubereiten, so wie Ralf Vollmuth sie in seiner Traumatologie und Feldchirurgie an der Wende vom Mittelalter zur Neuzeit erarbeitet hat. Der Hintergrund für die Analyse und Aufarbeitung mittel¬alter¬lich-frühneuzeitlicher wundärztlicher Quellen nach einer Strukturvorgabe ist, eine wissenschaftliche Vergleichbarkeit herzustellen und folglich den Stand der zeitgenössischen medizinischen und pharma¬zeutischen Bildung aufzuzeigen. Die einseitige Rezeption nur der Werke, die eine zahlreiche Auflage erlebten und demnach weit verbreitet und leicht zugänglich waren, ergibt ein verzerrtes Bild des chirurgischen Wissensstands dieser Zeit. Die Struktur des Originaltexts wurde durchbrochen und die erarbeiteten Informationen an die neue, für einen Vergleich geeignete Struktur angepasst. In diesem Rahmen wurden auch die zahlreichen Wiederholungen von Behand¬lungs¬ansätzen im Original eingekürzt. Diese lassen sich in der Quelle auf die Struktur der Darstellung nach Körperregionen zurückführen und auf die Tatsache, dass zahlreiche Ansätze für mehrere Regionen gleich sind und daher immer wieder erneut vom Verfasser beschrieben werden. In dieser Arbeit werden sie genannt und bei Wiederholung auf die Erstnennung verwiesen. Leider liefert Beris keine aussagekräftigen Informationen über das Instrumentarium und die chirurgischen Techniken seiner Zeit, sondern beschränkt sich auf die wesent¬li¬chen Aspekte der Behandlung, die sich in vielen Fällen sinngemäß oder fast wörtlich wiederholen. Dies ist jedoch in Anbetracht der Art seiner Schrift, nämlich eines Manuals für seine Schüler, verständlich: Er setzt beim Leser Grund¬wissen voraus, was sich im Werk an einem Mangel an Grundlageninformationen wider¬spiegelt. Betrachtet man die New Wundarztney, liefert Beris nur wenige innovative Punkte neben der Hygiene und Sauberkeit am Arbeitsplatz des Wundarztes. Auf Sauberkeit zu achten, mahnt er vor allem bei der Ver¬wen¬dung der pharmazeutischen Bestandteile bei der Herstellung der Salben an. Wei¬ter¬hin lehnt er das erneute Brechen von nicht korrekt positionierten und damit disloziert verheilten Brüchen ab, ebenso das chirurgische Entfernen von Pfeilspitzen; er führt so selten wie möglich eine chirurgische Adaptation der Wundränder aus und lässt Pflaster über Tage hinweg ruhen mit dem Hinweis auf bessere Wundheilung bei Ent¬zündungsfreiheit. Ansonsten entsprechen seine Ausführungen dem Stand der Zeit und klassifizieren Beris als Vertreter von unblutigen Therapien. Die Tatsache, dass die New Wundartzney keine Bildtafeln aufweist, trübt ein wenig das Erscheinungsbild der Quelle, obwohl Bildtafeln in der damaligen Zeit, beispielsweise in gedruckten Handbüchern zur Anatomie und Chirurgie, durchaus üblich waren. Dieses lässt sich darauf zurückführen, dass hier überwiegend Rezepte und Behandlungs¬maßnah¬men für die eigenen Schüler geschildert werden und es sich bei dem Manual um eine wissen¬schaft¬lich eher kleine Schrift handelt. Insgesamt betrachtet kann somit festgehalten werden, dass die Schrift von Beris nur wenig innovatives Wissen vermittelt. Ihren Anspruch, dem damaligen Wundarzt als praxisorientierte Anleitung zur Behandlung von Wunden und zur Herstellung von Pflastern und Wundtränken zu dienen, erfüllt sie jedoch voll und ganz. Viel detaillierter hingegen sind die Rezepte in der New Wundartzney, die nicht von Beris selbst stammen und die der Verleger, wie oben erwähnt, als Wissens¬erweite¬rung eingegliedert hat. Der von Ralf Vollmuth begonnene Katalog von Drogenmonographien konnte anhand der New Wundartzney um 32 neu erarbeitete Beiträge ergänzt werden. Die restlichen 47 der 79 Monographien wurden anhand aktueller Veröffentlichungen verifiziert und wenn notwendig aktualisiert oder ergänzt. Sie stehen damit einer weiteren wissen¬schaft¬lichen Verwen¬dung zur Verfügung. Zum profunderen Studium der Quelle und zur Ergänzung der Arbeit mit einer neuen aktualisierten Textfassung findet man in Kapitel 6 eine Transkription der New Wundartzney. Die vorliegende Arbeit soll als ein ergänzender Baustein in der Aufarbeitung der spät¬mit¬tel-alterlich-frühneuzeitlichen chirurgischen Quellen und als Beitrag zu einem spä¬te¬ren kritischen Vergleich weiterer Quellen dienen. N2 - The main goal of this dissertation was to imply Johannes Beris´ ´New Wundartzney` (published by Hermann Gülferich in Frankfurt am Main in 1552) into the structure developed by Ralf Vollmuth in his ´Traumatologie und Feldchirurgie an der Wende vom Mittelalter zur Neuzeit` , published in 2001. The background for analyzing these surgeons’ books of the late medieval and early modern period are to make these texts scientifically comparable to each other regarding to the surgeons medical and pharmaceutical education of that time. Unfortunately, the broad understanding of this knowledge was not provided by in depth studies, but by the reception of some few, often printed and easy to obtain, medical books published in that period. Beris appears to have only little innovative knowledge to teach in regards of methods of treatment and his recipes for plasters, except for example he was teaching tidiness and cleanness while performing the surgeons duty, already at that time. At the end of this study there is a literal transcription of the original ´New Wundartzney´. KW - Beris, Johannes KW - New Wundartzney Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223782 ER - TY - JOUR A1 - Rüger, Carolin T1 - 20 Jahre nach 9/11 – Wie zukunftsfähig ist die Außenpolitik der Europäischen Union? JF - Zeitschrift für Politikwissenschaft N2 - Kein Abstract verfügbar KW - Europäische Union KW - Außenpolitik KW - Gemeinsamen Außen- und Sicherheitspolitik (GASP) KW - Gemeinsame Sicherheits- und Verteidigungspolitik (GSVP) Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271723 SN - 2366-2638 VL - 31 IS - 4 ER - TY - THES A1 - Königbauer, Martina T1 - Adaptives Referenzmodell für hybrides Projektmanagement T1 - Adaptive reference model for hybrid project management N2 - Das Management von Projekten, welche sowohl einmalige und interdisziplinäre Aufgabenstellungen als auch individuelle Rahmenbedingungen und Einschränkungen umfassen, stellt eine anspruchsvolle Aufgabe dar. Es gibt einige standardisierte Vorgehensmodelle, die einen organisatorischen Rahmen aus Phasen, Prozessen, Rollen und anzuwendenden Methoden anbieten. Traditionellen Vorgehensmodellen wird in der Regel gefolgt, wenn die zu erzielenden Ergebnisse und der Ablauf eines Projektes auf Basis der zur Verfügung stehenden Informationen geplant werden können. Agile Vorgehensmodelle werden vorranging genutzt, wenn keine ausreichenden Informationen zur Verfügung stehen, um eine vollständige Planung aufzusetzen. Ihr Fokus liegt darauf, flexibel auf sich ändernde Anforderungen einzugehen. Im direkten Austausch mit Kunden werden in meist mehreren aufeinander folgenden Zyklen Zwischenergebnisse bewertet und darauf basierend die jeweils nächsten Entwicklungsschritte geplant und umgesetzt. Hybride Vorgehensmodelle werden genutzt, wenn Methoden aus mehreren unterschiedlichen Vorgehensmodellen erforderlich sind, um ein Projekt zu bearbeiten. Die Bedeutung hybrider Vorgehensmodelle hat über die Jahre immer weiter zugenommen. Ihr besonderer Nutzen liegt darin, dass die Methodenauswahl auf den individuellen Kontext eines Projektes angepasst werden kann. Da es in der Praxis aber eine sehr große Anzahl an Methoden gibt, ist die Auswahl der zum Kontext passenden und deren Kombination zu einem individuellen Vorgehensmodell selbst für Experten/-innen eine Herausforderung. Die Forschungsergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass es bisher auch kein Schema zur Unterstützung dieses Prozesses gab. Um diese Forschungslücke zu schließen, wurde ein adaptives Referenzmodell für hybrides Projektmanagement (ARHP) entwickelt. Der wissenschaftliche Beitrag besteht zum einen in der Entwicklung eines Ablaufs zur Selektion und Kombination von zum Kontext passenden Methoden und zum anderen in der Umsetzung des Ablaufs als semi-automatisches Werkzeug. Referenzmodellnutzer/-innen können darin ihren individuellen Projektkontext durch die Auswahl zutreffender Kriterien (sogenannter Parameterausprägungen) erfassen. Das ARHP bietet ihnen dann ein Vorgehensmodell an, welches aus miteinander anwendbaren und verknüpfbaren Methoden besteht. Da in der Projektmanagement Community häufig schnelle Entscheidungen für ein geeignetes Vorgehensmodell erforderlich sind und selbst Experten/-innen nicht alle Methoden kennen, wird der Nutzen der ''digitalen Beratung'', die das semi-automatische ARHP bietet, als hoch eingestuft. Sowohl die für die Erfassung des Kontextes erforderlichen Parameter als auch die Methoden mit der höchsten Praxisrelevanz, wurden anhand einer umfangreichen Umfrage erforscht. Ihr wissenschaftlicher Beitrag besteht unter anderem in der erstmaligen Erfassung von Begründungen für die Verwendung von Methoden im Rahmen individueller, hybrider Vorgehensmodelle. Zudem erlauben die gesammelten Daten einen direkten Vergleich der Methodennutzung in funktionierenden und nicht funktionierenden hybriden Vorgehensmodellen. Mit der so vorhandenen Datengrundlage wird in drei Design Science Research Zyklen ein Algorithmus entwickelt, der den Adaptionsmechanismus des ARHP bildet. Die Evaluation des ARHP erfolgt anhand des entwickelten semi-automatischen Prototypen unter Einbeziehung von Projektmanagementexperten/-innen. Ausführungen zur Pflege des ARHP können als Handlungsanleitung für Referenzmodellkonstrukteure/-innen verstanden werden. Sie bilden den letzten Teil der Arbeit und zeigen, wie das ARHP kontinuierlich weiterentwickelt werden kann. Zudem wird ein Ausblick darauf gegeben, um welche Themen das ARHP im Rahmen weiterführender Forschung erweitert werden kann. Dabei handelt es sich zum Beispiel um eine noch stärkere Automatisierung und Empfehlungen für das Change Management, welche beide bereits in Vorbereitung sind. N2 - The importance of hybrid process models has continued to grow over the years. Their particular benefit lies in the fact that the selection of methods can be adapted to the individual context of a project. However, since there is a very large number of methods in practice, selecting the ones that fit the context and combining them to form an individual process model is a challenge even for experts.The research results of the present work show that until now there has also been no procedure to support this process. To close this research gap, an adaptive reference model for hybrid project management (ARHP) has been developed. The scientific contribution consists on the one hand in the development of a process for the selection and combination of methods suitable for the context and on the other hand in the implementation of the process as a semi-automatic tool. Users of the reference model can enter their individual project context by selecting appropriate criteria (so-called parameter values). The ARHP then offers them a process model consisting of methods that can be used and linked with each other. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 01/21 KW - Projektmanagement KW - Referenzmodell KW - Vorgehensmodell KW - SIMOC KW - Elementaggregation über dynamische Terme Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247519 SN - 1432-8801 ER - TY - JOUR A1 - Hagspiel, Stephan A1 - Fantuzzi, Felipe A1 - Dewhurst, Rian D. A1 - Gärtner, Annalena A1 - Lindl, Felix A1 - Lamprecht, Anna A1 - Braunschweig, Holger T1 - Addukte des Stammboraphosphaketens H\(_{2}\)BPCO und deren Insertionsreaktionen mittels Decarbonylierung JF - Angewandte Chemie N2 - Die ersten Beispiele für Lewis-Basen-Addukte des Stammboraphosphaketens H\(_{2}\)B-PCO und ihre cyclischen Dimere wurden hergestellt. Eines dieser Addukte zeigt unter milden Bedingungen eine Decarbonylierung und anschließende Insertion des Phosphinidens in die B-C-Bindung eines Borols, was in der Bildung sehr seltener Beispiele für 1,2-Phosphaborinine, B,P-Isostere von Benzol, resultiert. Die starken Donoreigenschaften dieser 1,2-Phosphaborinine wurden durch die Synthese ihrer π-Komplexe mit Metallen der Gruppe 6 bestätigt. KW - Bor KW - Decarbonylierung KW - Heterocyclen KW - Ketene KW - Phosphor Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244803 VL - 133 IS - 24 SP - 13780 EP - 13784 ER - TY - THES A1 - Steimer, Ann-Kathrin T1 - Adhärenz bei oraler Capecitabin-Therapie - Zusammenhänge mit Angststörungen T1 - Adherence to oral capecitabine therapy - Relation to anxiety disorders N2 - Laut Schätzungen des Robert Koch-Instituts erkranken jährlich fast 500.000 Personen an einer Krebserkrankung, mit steigender Tendenz. Durch stetige Fortschritte in der Forschung kam es durch die Entwicklung einer Chemotherapie in Tablettenform zu einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie. Für ein optimales Therapie-Outcome ist es von großer Bedeutung, dass die Patienten ein adhärentes Verhalten zeigen. Weiterhin zeigt sich in der bisherigen Literatur, dass psychische Komorbiditäten die Adhärenz und damit den Behandlungserfolg gleichermaßen beeinflussen können. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit evaluiert. Die Studie umfasste insgesamt 69 Krebspatientinnen und -Patienten, die eine Chemotherapie mit Capecitabin erhielten. Untersucht wurden Gruppenunterschiede zwischen soziodemografischen und klinischen Variablen auf der einen Seite und Adhärenz auf der anderen Seite sowie die klinisch relevante Belastung durch Angstsymptome. Zur Datenerhebung wurden zum einen der MARS-Fragebogen zur Erfassung der Adhärenz und zum anderen der GAD-7 zur Erfassung der Angstsymptomatik verwendet. Adhärentes Verhalten in Bezug auf die Einnahme von Capecitabin zeigte sich bei 75.4% der Personen im untersuchten Studienkollektiv. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Publikationen, die ebenfalls den Zusammenhang zwischen Adhärenz bei Capecitabin untersuchten. Die weitere Hypothese war, dass höhere Angstbelastungen unter Patienten signifikant mit einer verminderten Adhärenz in Zusammenhang stehen. Dies konnte in der vorliegenden Studie jedoch nicht festgestellt werden. Einerseits zeigte zwar nur ein geringer Anteil der untersuchten Patienten Hinweise einer Angststörung (7%), andererseits wurde festgestellt, dass nicht alle dieser Patienten eine psychotherapeutische Behandlung erhielten. Für zukünftige Forschungen wäre zu überlegen, weitere Messinstrumente zur Diagnostik einer niederschwelligen Angst einzusetzen. Weiterhin wären ein größeres Therapieangebot und umfassendere psychosoziale Unterstützung dringend erforderlich. Abschließend bleibt festzuhalten, dass in Zukunft weitere Studien, v.a. auch mit größeren Fallzahlen sowie Längsschnitt- oder Follow-up-Studien zu diesem Forschungsthema dringend indiziert sind. N2 - According to estimates by The Robert Koch Institute, almost 500,000 people are diagnosed with cancer every year, and the numbers are rising. Steady progress in research has led to a paradigm shift in cancer therapy with the development of chemotherapy in tablet form. For an optimal therapy outcome, it is of great importance that patients show adherent behavior. Furthermore, previously published literature shows that psychological comorbidities can equally influence adherence and thus treatment success. This is what has been evaluated and is presented in this paper. The study included a total number of 69 cancer patients receiving chemotherapy with capecitabine. Group differences were investigated between sociodemographic and clinical variables as well as adherence and the clinically relevant impact of anxiety symptoms. For data collection, the MARS questionnaire was used to assess adherence and the GAD-7 to assess anxiety symptoms. Adherence to capecitabine was shown in 75.4% of individuals in the study population examined. This result is consistent with previous publications that also examined the relationship between adherence to capecitabine. A further hypothesis was that higher anxiety levels amongst patients are significantly associated with reduced adherence. However, this could not be established in the present study. Although only a small proportion of the patients studied showed evidence of an anxiety disorder (7%), it was found that not all of these patients received psychotherapeutic treatment. For future research, it would be worth considering the use of additional measurement instruments for the diagnosis of low-threshold anxiety. Furthermore, a more extensive range of therapies and more comprehensive psychosocial support are urgently needed. In conclusion, further studies on this research topic should be conducted, particularly with a greater number of cases as well as longitudinal or follow-up studies. KW - Capecitabin KW - Generalisierte Angststörung KW - Compliance KW - Adhärenz KW - orale Chemotherapie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249647 ER - TY - JOUR A1 - Fehske, Kai A1 - Berninger, Markus T. A1 - Alm, Lena A1 - Hoffmann, Reinhard A1 - Zellner, Johannes A1 - Kösters, Clemens A1 - Barzen, Stefan A1 - Raschke, Michael J. A1 - Izadpanah, Kaywan A1 - Herbst, Elmar A1 - Domnick, Christoph A1 - Schüttrumpf, Jan Philipp A1 - Krause, Matthias T1 - Aktueller Versorgungsstandard von Patellafrakturen in Deutschland JF - Der Unfallchirurg N2 - Hintergrund Die Versorgung von Patellafrakturen ist technisch anspruchsvoll. Auch wenn die radiologischen Ergebnisse zumeist zufriedenstellend sind, deckt sich dies häufig nicht mit der subjektiven Einschätzung der Patienten. Die klassische Versorgung mittels Drahtzuggurtung weist einige Komplikationen auf. Die winkelstabile Plattenosteosynthese hat sich in den letzten Jahren biomechanisch als vorteilhaft erwiesen. Fragestellung Von wem werden Patellafrakturen in Deutschland versorgt? Wie sieht der aktuelle Versorgungsstandard aus? Haben sich „moderne“ Osteosyntheseformen durchgesetzt? Was sind die häufigsten Komplikationen? Material und Methoden Die Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie sowie der Deutschen Kniegesellschaft wurden aufgefordert, an einer Onlinebefragung teilzunehmen. Ergebnisse Insgesamt wurden 511 komplett ausgefüllte Fragebogen ausgewertet. Die Befragten sind zum größten Teil auf Unfallchirurgie spezialisiert (51,5 %) und verfügen über langjährige Berufserfahrung in Traumazentren. Die Hälfte der Operateure versorgt ≤5 Patellafrakturen jährlich. In knapp 40 % der Fälle wird die präoperative Bildgebung um eine Computertomographie ergänzt. Die klassische Zuggurtung ist noch die bevorzugte Osteosyntheseform bei allen Frakturtypen (Querfraktur 52 %, Mehrfragmentfrakturen 40 %). Bei Mehrfragmentfrakturen entscheiden sich 30 % der Operateure für eine winkelstabile Plattenosteosynthese. Bei Beteiligung des kaudalen Pols dient als zusätzliche Sicherung die McLaughlin-Schlinge (60 %). Diskussion Der Versorgungsstandard von Patellafrakturen in Deutschland entspricht weitgehend der aktualisierten S2e-Leitlinie. Nach wie vor wird die klassische Zuggurtungsosteosynthese als Verfahren der Wahl genutzt. Weitere klinische (Langzeit‑)Studien werden benötigt, um die Vorteile der winkelstabilen Plattenosteosynthese zu verifizieren. N2 - Background The treatment of patella fractures is technically demanding. Although the radiological results are mostly satisfactory, this often does not correspond to the subjective assessment of the patients. The classical treatment with tension band wiring with K‑wires has several complications. Fixed-angle plate osteosynthesis seems to be biomechanically advantageous. Objective Who is treating patella fractures in Germany? What is the current standard of treatment? Have modern forms of osteosynthesis become established? What are the most important complications? Material and methods The members of the German Society for Orthopedics and Trauma Surgery and the German Knee Society were asked to participate in an online survey. Results A total of 511 completed questionnaires were evaluated. Most of the respondents are specialized in trauma surgery (51.5%), have many years of professional experience and work in trauma centers. Of the surgeons 50% treat ≤5 patella fractures annually. In almost 40% of the cases preoperative imaging is supplemented by computed tomography. The classical tension band wiring with K‑wires is still the preferred form of osteosynthesis for all types of fractures (transverse fractures 52%, comminuted fractures 40%). In the case of comminuted fractures 30% of the surgeons choose fixed-angle plate osteosynthesis. If the inferior pole is involved a McLaughlin cerclage is used for additional protection in 60% of the cases. Discussion The standard of care for patella fractures in Germany largely corresponds to the updated S2e guidelines. Tension band wiring is still the treatment of choice. Further (long-term) clinical studies are needed to verify the advantages of fixed-angle plates. T2 - Current treatment standard for patella fractures in Germany KW - Kniegelenk KW - Winkelstabile Platte KW - Klassische Zuggurtung KW - Versorgungsstrategien KW - Umfrage KW - knee joint KW - fixed-angle plate KW - tension band wiring KW - treatment strategy KW - survey Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235047 SN - 0177-5537 VL - 124 ER - TY - THES A1 - Rost, Anna-Lena T1 - Akute erregerbedingte Meningoenzephalitiden am Universitätsklinikum Würzburg von 2006-2015 T1 - Acute pathogen-induced meningoencephalitides at the University Hospital of Würzburg between 2006-2015 N2 - Am Universitätsklinikum Würzburg wurden zwischen 2006-2015 447 Fälle einer akuten erregerbedingten Meningoenzephalitis in den Kliniken der Neurologie, Kinderklinik, Neurochirurgie und Psychiatrie behandelt. Es konnten sowohl Fälle durch Bakterien als auch Fälle durch Viren, Parasiten und Pilze gesichert werden. Diese Arbeit beschreibt die lokale Epidemiologie akuter erregerbedingter Meningoenzephalitiden. N2 - At the University Hospital of Würzburg, 447 cases of acute pathogen-induced meningoencephalitis were treated in the clinics of neurology, pediatrics, neurosurgery and psychiatry between 2006-2015. Cases due to bacteria as well as cases due to viruses, parasites and fungi were secured. This paper describes the local epidemiology of acute pathogen-induced meningoencephalitides. KW - Meningoenzephalitis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240846 ER - TY - THES A1 - Lang, Florian T1 - Analyse des Einflusses ausgewählter Polyphenole auf Funktionalität und Genexpression von p-Glykoprotein im CaCo-II-Zellkulturmodell T1 - Analysis of the influence of selected polyphenols on functionality and gene expression of P-glycoprotein in Caco-2 cell culture model N2 - Die Permeabilität von Substanzen über Biomembranen erfolgt auf Basis ihrer Größe und Lipophilie, wird jedoch auch zu einem großen Anteil vom aktiven Transport bestimmt. Speziell im menschlichen Verdauungstrakt ist dieser Transportmechanismus neben seinen essentiellen physiologischen Aufgaben, wie den Transport von Nährstoffen, an einer Resistenz gegen exogene Stoffe und Xenobiotika beteiligt, der die Aufnahme in den Organismus über einen Rücktransport in das Darmlumen limitiert. Dabei hat die membranständige Effluxpumpe p-Glykoprotein (p-GP) als ein Baustein dieses Schutzmechanismus auch einen großen Einfluss auf die Arzneimitteltherapie. Über eine Modulierung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschränkt sie die Aufnahme von Medikamenten und senkt dadurch deren Bioverfügbarkeit. Es wird auch für pflanzliche Inhaltsstoffe aus der Gruppe der Polyphenole ein möglicher Einfluss auf dieses Transportprotein diskutiert. Diese Beeinflussung kann sich entweder in einer Induktion oder einer Inhibition des Proteins äußern, was positive wie negative Effekte haben kann. Eine Hemmung des Transportproteins führt zu einer erhöhten Aufnahme einiger Arzneistoffe, die mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit und einer potentiellen Dosissenkung einhergeht. Induziert man p-GP dagegen, so wird es beispielsweise ermöglicht, potentiell schädliche Xenobiotika noch intensiver auszuscheiden und nachteilige Plasmaspiegel zu verhindern. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte daher der Einfluss ausgewählter Polyphenole auf die Funktionalität und die Genexpression im CaCo-II-Zellkulturmodell näher untersucht, sowie vorab charakteristische Eigenschaften der pflanzlichen Inhaltsstoffe - Taxifolin, Silibinin, M1, Urolithin A, Urolithin B, Urolithin C, Isourolithin A, racemisches Hydnocarpin D, (+)-Hydnocarpin D, (-)-Hydnocarpin D - vergleichend bestimmt werden. Diese stoffspezifischen Charakteristika umfassten die Zytotoxizität, die Stabilität und die antioxidative Kapazität. Vor allem die Zytotoxizität und die Stabilität sind essentielle Parameter für aussagekräftige Resultate. Die Substanzen waren in der eingesetzten Konzentration von 50 µM mehrheitlich, mit Ausnahme des Hydnocarpins D, nicht-toxisch innerhalb der relevanten Versuchszeiträume, 4 h und 24 h, und den verwendeten Kulturmedien, DMEM-Pest und HBSS. Vor allem im Hinblick auf die Genexpressionsversuche war es die Basis für valide Ergebnisse, den Zeitraum bis 24 h als nicht-toxisch sicherstellen zu können. Hinsichtlich der Stabilität waren nur Taxifolin (27 % Restkonzentration) und der M1 (0 % Restkonzentration) nach 24 h in Zellkulturmedium kritisch. Auf Basis ihrer antioxidativen Kapazität werden pflanzlichen Inhaltsstoffen eine Reihe von gesundheitsförderlichen Merkmalen nachgesagt, weswegen dieser Aspekt für die Testsubstanzen zusätzlich vergleichend evaluiert wurde. Der Eintritt von Pathogenen kann Zusammenfassung 377 zum Beispiel durch oxidative Schädigung des Darmepithels erleichtert werden, was zusätzlich zu einem Effekt auf p-GP durch die Polyphenole unter Umständen positiv beeinflusst werden kann. Taxifolin, der M1 sowie die Urolithine A und C konnten so als antioxidativ aktive Stoffe erstmals vergleichend analysiert und die Resultate sinnvoll zu bestehenden Daten in Relation gesetzt werden. Sie konnten nach antioxidativer Potenz in der Reihenfolge Urolithin C > M1 > Taxifolin > Urolithin A geordnet werden. Zur Analyse des Einflusses der ausgewählten Polyphenole auf die Funktionalität von p-GP sollten Transportversuche über einen CaCo-II-Monolayer mit Rhodamin 123 als Markersubstanz durchgeführt werden. Diese Untersuchungen benötigen typischerweise eine vorbereitende Kulturzeit der Zellen von insgesamt drei Wochen, sodass sich eine Verkürzung dieser Zeitspanne aus Zeitersparnis- und Kostengründen positiv auf den Durchsatz der Versuche auswirken würde. In einem umfassenden Ansatz mit kombinierter Bestimmung der Qualifizierung der Zellschichten im Hinblick auf Qualität des Monolayers (TEER-Messung, Lucifer-Yellow-Transportrate, Fluoreszenzfärbung der Tight-junctions) sowie der Funktionalität und Expression von p-GP gelang der Nachweis, dass 14 Tage hinreichend und sinnvoll waren. Zentraler Bestandteil war in der vorliegenden Arbeit die Identifizierung der Effekte der Urolithine auf sowohl p-GP direkt, als auch auf die Genexpression dieses Transportproteins. Diese Polyphenole werden im menschlichen Verdauungstrakt über einen bakteriellen Metabolismus aus Ellagtanninen und Ellagsäure hergestellt und sind aufgrund ihrer vielfältigen gesundheitsförderlichen Charakteristiken in der Forschung von steigendem Interesse. Hierfür konnten nach unserem Kenntnisstand mit den gewählten Versuchsansätzen neue Erkenntnisse gewonnen werden. In den Transportversuchen mit Rhodamin 123 als Modellsubstrat von p-GP konnten die Urolithine den p-GP-vermittelten Transport positiv beeinflussen. Die Urolithine B (Papp-Ratio 1,98), C (Papp-Ratio 2,15) und das Isourolithin A (Papp-Ratio 1,63) steigerten den Rhodamintransport signifikant und lediglich für Urolithin A (Papp-Ratio 1,45) konnte keine Signifikanz belegt werden. Der Einfluss der Urolithine lag jeweils im Bereich des Modellinduktors Dexamethason. Ebenso konnte eine positive Modulierung der Genexpression nach 24 h detektiert werden. Die Hochregulierungen durch die Urolithine A (zwei- bis dreifach), B (1,4-fach) und C (1,8-fach) waren konsistent und statistisch signifikant. Urolithin A konnte hierbei als potentester Induktor charakterisiert werden, wohingegen sein Isomer Isourolithin A keinerlei signifikante Beeinflussung der Expression zeigte. In diesen Inkubationsversuchen wurde die Eigenschaft zur Erhöhung der Genexpression über den Einfluss auf den p-GP-vermittelten Rhodamintransport bestätigt. Die Urolithine A, B, C und Isourolithin A konnten nach einer Vorinkubation über 24 h und 48 h auch den Transport von Rhodamin 123 nochmals signifikanter zu den klassischen E Zusammenfassung 378 Transportversuchen ohne Vorinkubation steigern. Relevanz hierfür hatte der erste Zeitraum über 24 h, da hier ein deutlicher Anstieg der Rhodamintransportrate zu erkennen war. Nach 48 h stieg der Rhodamintransport nur noch geringfügig an oder ging sogar leicht zurück (Urolithin B). Hinsichtlich der Genexpression konnte nach 48 h nur noch Urolithin C p-GP signifikant hochregulieren, allerdings sind diese Erkenntnisse auf Basis der Zytotoxizität der Substanzen über diesen Zeitraum kritisch zu betrachten. In der Analyse des Effektes der weiteren Polyphenole auf die Genexpression von p-GP konnten für die meisten Stoffe nur zufällige Zusammenhänge hinsichtlich Hoch- und Herunterregulierung bestimmt werden. In den Transportversuchen konnte jedoch (+)-Hydnocarpin (Papp-Ratio 0,48) den Transport in gleichem Ausmaß wie der Modellinhibitor Verapamil (Papp-Ratio 0,48) hemmen. Durch Modifizierung des Versuchsmediums zur Annäherung an physiologischeren Bedingungen (Gallensäuren, pH 6) konnte für manche Substanzen ein deutlich verändertes Verhalten beobachtet werden. Die Rhodamintransportrate nahm unter Einfluss von Urolithin B, Isourolithin A und dem M1 signifikant nun ab und bei Urolithin C signifikant zu. Dies legt nahe, dass mit dem klassischen Transportversuchsmodell lediglich Tendenzen für die Substanzen bestimmt werden können. Weitere Untersuchungen näher an der Physiologie des Verdauungstraktes sind nötig, um ein genaueres Bild des Stoffeinflusses zu gewinnen. Die Frage nach zeitlichem Einsetzen beziehungsweise der Kontinuität des Effektes auf p� GP konnte mit den Urolithinen A, B und C sowie Dexamethason geklärt werden. Eine Substanzexposition von lediglich fünf Minuten war nicht ausreichend, um in den nachfolgenden zwei Stunden einen Effekt zu beobachten. Dies legt eine Reversibilität der zugrundeliegenden Mechanismen und eine notwendige dauerhafte Anwesenheit der Substanzen über die Versuchszeit nahe. Neben Rhodamin 123 wurden noch Transportversuche mit dem Fluorchinolonantibiotikum Ciprofloxacin als Modellsubstanz durchgeführt, da es aufgrund dessen Substratcharakters für p-GP von therapeutischer Relevanz sein kann, wenn das Transportverhalten durch Polyphenole beeinflusst wird. Im Gegensatz zu Rhodamin 123 wurde der Transport von Ciprofloxacin durch die vier Urolithine verringert, was für diese Metabolismusprodukte eine zusätzliche Wirkung auf weitere Transportproteine nahelegt, weil Ciprofloxacin unter anderem auch über BRCP transportiert wird. Mittels des bakteriellen Endotoxins LPS konnte eine Schädigung des CaCo-II-Monolayers erzeugt werden, welche sich über erniedrigte TEER-Werte und einen erhöhten Rhodamintransport nachweisen ließ. Eine Vorinkubation der vier Urolithine war nicht in der Lage, diese Schädigung abzumildern, jedoch nicht komplett zu verhindern. Die TEER- Zusammenfassung 379 Werte konnten zwar wieder etwas gesteigert werden, jedoch maskierte die starke Stimulation dieser Pflanzenstoffe auf p-GP und den damit verbundenen Transport von Rhodamin 123 mögliche positive Effekte auf diese oxidative Stresssituation. Zusammenfassend war es mit der vorliegenden Arbeit erstmals durch systematische vergleichende Untersuchung und Kombination von Charakterisierungsansätzen möglich, eine deutliche Beeinflussung der Genexpression und Funktionalität des p-Glykoproteins durch vor allem die Urolithine aufzuzeigen, was eine Relevanz sowohl des Mikrobioms als auch der Ernährung in der Arzneimitteltherapie nahelegt. Zudem gelang es den klassischen Transportassay durch Verkürzung um eine Woche zu verbessern. N2 - The permeability of substances across biomembranes is dependent on their size and lipophilicity, but is also determined to a large extent by active transport. This transport mechanism is involved in resistance to exogenous substances in the human digestive tract. It limits absorption into the organism via a reverse transport into the intestinal lumen. In addition, there are some essential physiological functions, such as the transport of nutrients. In this context, the membrane-bound efflux pump P-glycoprotein (P-gp), as a part of this protective mechanism, also has a major influence on drug therapy. The uptake of drugs is limited and their bioavailability is reduced by modulating the pharmacokinetics. Herbal compounds from the class of polyphenols are discussed to potentially influence this transport. This influence can present itself either in an induction or an inhibition of the protein. Inhibition of the transport protein leads to increased uptake of some drugs, which is associated with increased bioavailability and a potential dose reduction. Inducing P-gp support, excreting potentially harmful xenobiotics and to prevent toxic plasma levels, for example. In the context of the present study, the influence of selected polyphenols on the functionality and gene expression in the CaCo-II cell culture model was to be investigated. Characteristic properties of plant derived compounds - taxifolin, silibinin, M1, urolithin A, urolithin B, urolithin C, isourolithin A, racemic hydnocarpin D, (+)-hydnocarpin D, (-)-hydnocarpin D - were be determined comparatively. The substance-specific characteristics included cytotoxicity, stability and antioxidant capacity. Cytotoxicity and stability are essential prerequisites for meaningful results. With the exception of hydnocarpine D, the compounds were mostly non-toxic within the relevant experimental periods, 4 h and 24 h, and the culture media used, DMEM-Pest and HBSS. The basis for valid results in the gene expression experiments were non-toxic effects over 24 h. In the stability experiments, only taxifolin (27 % residual concentration) and M1 (0 % residual concentration) were critically unstable after 24 h in cell culture medium. Plant constituents are discussed to have a number of health-promoting characteristics based on their antioxidant capacity. An entry of pathogens is facilitated by oxidative damage at the intestinal epithelium, which can possibly be influenced by polyphenols in addition to an effect on P-gp. Taxifolin, M1 and urolithins A and C were analysed indirect comparison for the first time. They were active as antioxidants and the results were consistent with existing data. Their antioxidant potency ranked in the order urolithin C > M1 > taxifolin > urolithin A. Transport experiments via a CaCo-II monolayer with rhodamine 123 as marker substance were to be performed to analyse the influence of the selected polyphenols on the functionality of P-gp. These investigations typically require a preparatory culture time of the cells of three weeks. A reduction of this period would have a positive effect on the throughput and costs of the experiments. In a comprehensive approach with combined determination of the qualification of the cell layers with regard to the quality of the monolayer (TEER measurement, Lucifer yellow transport rate, fluorescence staining of the tight junctions) as well as the functionality and expression of P-gp, it was possible to prove that 14 days of culture time was sufficient and reasonable. A central component of the present work was the identification of the effects of urolithins on the functionality and on the gene expression of P-gp. Urolithins are produced in the human digestive tract via a bacterial metabolism from ellagtannins and ellagic acid and are of increasing interest in research due to their diverse health-promoting characteristics. To the best of our knowledge, new insights were gained with the selected experimental approaches. In transport experiments with rhodamine 123 as a model substrate of P-gp, the urolithins enhanced the P-gp-mediated transport. Urolithins B (Papp ratio 1.98), C (Papp ratio 2.15) and isourolithin A (Papp ratio 1.63) significantly increased rhodamine transport. Only urolithin A (Papp ratio 1.45) failed to show significant effects. The influence of the urolithins was in the range of the model inducer dexamethasone. A positive modulation of gene expression after 24 h was also detected. The upregulations by urolithins A (two- to threefold), B (1.4-fold) and C (1.8-fold) were consistent and statistically significant. Urolithin A was characterised as the most potent inducer, whereas its isomer isourolithin A showed no significant effect on expression. The increase of gene expression was confirmed via the influence on P-gp-mediated rhodamine transport. After a pre-incubation period of 24 h and 48 h, the urolithins A, B, C and isourolithin A also increased the transport of rhodamine 123 even more significantly than in the classical transport experiments without pre-incubation. The first period over 24 h was relevant, as a clear increase in the rhodamine transport rate was seen. After 48 h, the rhodamine transport further increased only slightly or even slightly decreased (urolithin B). Only urolithin C significantly upregulated the gene expression of p-GP after 48 h. However, these findings must be viewed critically on the basis of the cytotoxicity of the substances over this period. In the analysis of the effect of the other polyphenols on the gene expression of P-gp, only random correlations with regard to up- and down-regulation were determined for most compounds. (+)-Hydnocarpine (Papp ratio 0.48) was able to inhibit transport to the same extent as the model inhibitor verapamil (Papp ratio 0.48). KW - p-Glykoprotein KW - Flavonoide KW - Zellkultur KW - Polyphenol KW - p-Glykoprotein KW - CaCo-II-Zellen KW - Permeabilität Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251866 ER - TY - THES A1 - Hahn, Elina T1 - Analyse des isolierten chirurgischen Aortenklappenersatzes an der Uniklinik Würzburg unter dem speziellen Gesichtspunkt Gender T1 - Analysis of the isolated surgical aortic valve replacement at the University Hospital of Wuerzburg with emphasis on gender N2 - Ziel der Arbeit war die Analyse von prä -, intra – und postoperativen Patientendaten vergleichend bei beiden Geschlechtern nach isoliertem chirurgischen Aortenklappenersatz und das Herausfinden von beeinflussenden Faktoren für den kurzfristigen postoperativen Outcome. In zweiter Linie sollte die Bedeutung des Patientenalters bei Männern und Frauen für o.g. Punkte untersucht werden. In der Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Würzburg wurden im Zeitraum von 2007 bis 2015 insgesamt 657 Patienten mit einem isolierten chirurgischen Aortenklappenersatz versorgt. Die Studienpopulation bestand zu 60,6 % aus Männern und 39,4 % aus Frauen. Die ungleiche geschlechtliche Verteilung zugunsten der männlichen Patienten entsprach den nationalen Daten. Die Untersuchung ergab, dass weibliche Patienten durchschnittlich knapp vier Jahre älter waren als die männlichen Patienten, einen signifikant höheren BMI hatten, eine kürzere Bypasszeit und OP-Zeit, sowie einen längeren Krankenhausaufenthalt. Der längere Krankenhausaufenthalt der Frauen könnte durch das höhere Alter der Patientinnen bedingt sein. TK-Transfusionen wurden bei Frauen insgesamt seltener durchgeführt und elektive Operationen in der 6. Altersdekade bei Frauen häufiger. Keine wesentlichen Unterschiede im Geschlechtervergleich zeigten die Variablen Aortenabklemmzeit, Anzahl transfundierter EK und FFP und Intensivdauer. Der Vergleich der Altersgruppen der männlichen und weiblichen Patienten untereinander zeigte, dass der BMI, die Dringlichkeit des Eingriffs, die Anzahl transfundierter EK, die Intensivdauer und die Dauer des Krankenhausaufenthalts sich signifikant zwischen den Altersgruppen des Gesamtkollektivs und hauptsächlich der Männergruppe unterschied. Ältere Patienten hatten im Durchschnitt den niedrigsten BMI, keine notfallmäßigen Operationen, die meisten EK-Transfusionen und die längsten Aufenthaltsdauern auf Intensivstation und in der Klinik insgesamt. Die Aortenabklemmzeit, Bypasszeit, OP-Zeit, Transfusion von FFP und TK und die 30-Tage-Mortalität waren im Altersvergleich nicht signifikant verschieden. Das Alter und die Dringlichkeit hatten einen Einfluss auf die postoperative Erholung. Mortalitätsbeeinflussend waren die unabhängigen Variablen Dringlichkeit, Bypasszeit und Aortenabklemmzeit. Ein Einfluss des Geschlechts auf die 30-Tage-Mortalität war zwar vorhanden, jedoch zu schwach, um einen signifikanten Mortalitätsunterschied zwischen Männern und Frauen aufzuzeigen. Die Ergebnisse geben einen Einblick in die geschlechts- und altersspezifischen Unterschiede der Patienten, die mit einem isolierten konventionellen Aortenklappenersatz in der Uniklinik Würzburg versorgt wurden. N2 - The aim of the study was to analyze the pre-, intra- and postoperative data of patients undergoing an isolated surgical aortic valve replacement, to compare the data between both sexes and to investigate influencing factors on the short-term postoperative outcome. The second aim of the study was to assess the importance of patient age on the aforementioned data. In the clinic and outpatient department for cardiac, thoracic and thoracic vascular surgery at the University Hospital of Wuerzburg 657 patients underwent an isolated surgical aortic valve replacement from 2007 until 2015. The study consisted of 60,6% male patients and 39,4% female patients. The unequal distribution between the sexes matched nationwide data. The results of the analysis showed that female patients were four years older than male patients, had a significantly higher body mass index level, a shorter bypass- and procedure time and a longer hospitalization. The longer hospitalization might be attributed to the higher age of the women. The transfusion of platelets was less common in female compared to male patients. Elective procedures were more common in female than in male patients at the age of 60 - 69. There were no considerable differences between the sexes for aortic cross clamp time, the amount of transfused red blood cell concentrates and units of fresh frozen plasma as well as the duration of stay in the intensive care unit. The comparison of different age groups resulted in differences between the age groups of the whole study group and mostly the male population for body mass index, urgency of the procedure, amount of transfused red blood cell concentrates, stay in the intensive care unit and duration of hospitalization. The elderly patients had the lowest body mass index levels, no emergency procedures, the highest transfusion rates of red blood cell concentrates, the longest stay in intensive care units and in hospital. The aortic cross clamp time, bypass time, procedure time, transfusion of fresh frozen plasma and platelets were equal between the age groups. Age and urgency of the procedure also influenced the postoperative recovery. Urgency of the procedure, bypass time and aortic cross clamp time influenced the 30-day-mortality. The influence of sex on 30-day-mortality was too weak to result in a significantly higher mortality of female patients. The results of the study give an insight into the sex- and age-specific differences in patients, who underwent an isolated surgical aortic valve replacement at the University Hospital of Wuerzburg. KW - Aortenklappenersatz KW - Geschlecht Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249561 ER - TY - THES A1 - Carl, Salome T1 - Anatomische Besonderheiten der Mundhöhle und der Kopf-Halsregion bei Morbus Fabry Patienten T1 - Anatomical anomalies of the oral cavity and head-neck region in patients with Fabry disease N2 - Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten häufig verkürzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahnärzte erkannt werden könnten, könnte eine frühzeitigere Diagnose und damit frühzeitige Therapie ermöglichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale können von verschiedensten Gruppen von Ärzten erkannt werden. Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler Fülle, prominente Arcus superciliaris, eine kürzere und bullösere Nase. Die Auffälligkeiten waren besonders bei den Männern zu beobachten. Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auffälligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergröße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erklärung für die multiplen Lücken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auffälligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Veränderungen der Papillen. Die Auffälligkeiten in der Mundhöhle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schlüsselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auffälligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind. N2 - Fabry disease is a lysosomal storage disease which affects various organ systems through the deposition of Gb3 in different tissues. Especially due to the involvement of heart and kidneys, the patients’ life expectation is often reduced. A description of clinical symptoms which could be identified by general practitioners or dentists, could lead to an earlier diagnosis and therapy for patients. Particularly extraoral facial abnormalities could be recognized by different groups of physicians. The extraoral evaluation, as outlined in literature, showed the appearance of periorbital fullness, prominent supra-orbital ridges, a shorter and more bulbous nose. These abnormalities were most prominent among men. The intraoral analysis was divided into dental abnormalities as well as features of the oral cavity’s hard and soft tissue. It displayed a discrepancy between the jaw- and teeth size which explains the occurrence of multiple diastematas in the anterior tooth region. A higher frequency of angiokeratomas and teleangiectasies was found on the oral mucosa and perioral, as well as an increased incidence of exostoses. In particular, the patients’ tongues also showed abnormalities in the form of a subjective makroglossia, fissuring of tongue and changes in the papillae. The anomalies of the oral cavity and the head-neck region of Fabry patients are, as described in literature, present. However, they do not take a key role in the diagnosis of Fabry disease itself as they only show slight divergences or abnormalities, which do not necessarily always occur and therefore pose difficult to be diagnosed. KW - Fabry-Krankheit KW - Lysosomale Speicherkrankheit KW - Morbus Fabry Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220184 ER - TY - THES A1 - Müller, Heike Milada T1 - Anpassung an Trocken- und Salzstress: Untersuchungen an Modellpflanzen und Extremophilen T1 - Adaptation to drought and salt stress: studies on model plants and extremophiles N2 - Die wahrscheinlich größten Probleme des 21. Jahrhunderts sind der Klimawandel und die Sicherstellung der Nahrungsmittelversorgung für eine steigende Zahl an Menschen. Durch die Zunahme von extremen Wetterbedingungen wie Trockenheit und Hitze wird der Anbau konventioneller, wenig toleranter Nutzpflanzen erschwert und die dadurch notwendige, steigende Bewässerung der Flächen führt darüber hinaus zu einer zusätzlichen Versalzung der Böden mit für Pflanzen toxischen Natrium- und Chlorid-Ionen. Kenntnisse über Anpassungsstrategien salztoleranter Pflanzen an Salzstress, aber auch detailliertes Wissen über die Steuerung der Transpiration und damit des Wasserverlusts von Pflanzen sind daher wichtig, um auch künftig ertragreiche Landwirtschaft betreiben zu können. In dieser Arbeit habe ich verschiedene Aspekte der pflanzlichen Stressphysiologie bearbeitet, die im Folgenden getrennt voneinander zusammengefasst werden. I. Funktionelle Unterschiede der PYR/PYL-Rezeptoren von Schließzellen Entscheidend für den Wasserstatus von Pflanzen ist die Kontrolle des Wasserverlusts durch Spaltöffnungen (Stomata), die von einem Paar Schließzellen gebildet werden. Externe Faktoren wie Licht, Luftfeuchtigkeit und CO2, sowie interne Faktoren wie das Phytohormon Abszisinsäure (ABA) regulieren über Signalkaskaden die Stomaweite und dadurch den Wasserverlust. Die zugrunde liegenden Signalkaskaden überlappen teilweise. Vor allem der Stomaschluss durch erhöhtes CO2 und ABA weisen viele Gemeinsamkeiten auf und die Identifizierung des Konvergenzpunktes beider Signale ist immer noch aktueller Gegenstand der Forschung. Von besonderem Interesse sind dabei die in Schließzellen exprimierten ABA-Rezeptoren der PYR/PYL-Familie. Denn obwohl bislang nicht nachgewiesen werden konnte, dass CO2 zu einem Anstieg des ABA-Gehalts von Schließzellen führt deuten einige Studien darauf hin, dass die ABA-Rezeptoren selbst am CO2-Signalweg beteiligt sind. Durch Untersuchungen der Stomareaktion von Arabidopsis ABA-Rezeptormutanten konnte ich in dieser Arbeit zeigen, dass die in Schließzellen exprimierten ABA-Rezeptoren der PYR/PYL-Familie funktionale Unterschiede aufweisen. Fünffach-Verlustmutanten der ABA-Rezeptoren PYR1, PYL2, 4, 5 und 8 (12458) waren in ihrem ABA-induzierten Stomaschluss beeinträchtigt und nur die Komplementation mit PYL2 und in geringerem Maße PYR1 konnte die ABA-Sensitivität wiederherstellen. Die Stomata von 12458-Verlustmutanten waren außerdem insensitiv gegenüber erhöhtem CO2, was auf eine Beteiligung der ABA-Rezeptoren am CO2-induzierten Stomaschluss hindeutet und diese Sensitivität konnte nur durch die Komplementation mit PYL4 oder PYL5, nicht aber mit PYL2 wiederhergestellt werden. Somit konnten in dieser Arbeit erstmals funktionelle Unterschiede der PYR/PYLs beim Stoma-Schluss nachgewiesen werden. Alle externen und internen Stomaschluss-Signale haben außerdem Einfluss auf die Genexpression der Schließzellen und führen zu individuellen expressionellen Adaptionen. In vorangegangenen Microarray Studien konnte gezeigt werden, dass jeder Stimulus auch die Expression eines distinkten Sets an ABA-Rezeptoren beeinflusst. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ich außerdem zeigen, dass die Expression der ABA-Rezeptoren bereits auf kleine Änderungen der ABA-Konzentration der Schließzellen reagiert und dass diese sich außerdem in ihrer Sensitivität gegenüber ABA unterschieden. Geringe Änderungen der ABA-Konzentration von Schließzellen haben demnach Auswirkungen auf deren Rezeptor-zusammensetzung. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass die Rezeptoren die Expression unterschiedlicher nachgeschalteter Gene beeinflussen, was darauf hindeutet, dass Anpassungen des Rezeptorpools durch geringe Änderungen des ABA-Gehalts von Schließzellen schlussendlich auf genexpressioneller Ebene zur längerfristigen Adaption an externe Bedingungen führen und die Rezeptoren auch hier funktional verschieden sind. II. Stomatäre Besonderheiten der toleranten Dattelpalme (Phoenix dactylifera) Dattelpalmen kommen natürlicherweise an besonders trockenen und heißen Standorten vor, an denen es aufgrund der harschen Bedingungen nur sehr wenigen Pflanzen möglich ist überhaupt zu wachsen. Ein naheliegender Grund für die herausragende Toleranz dieser Art gegenüber wasserlimitierenden Bedingungen ist eine Anpassung der stomatären Regulation zu Gunsten des Wasserhaushalts. In dieser Arbeit konnte ich durch vergleichende Untersuchungen der lichtabhängigen Transpiration sowie dem ABA-induzierten Stomaschluss grundlegende Unterschiede in der Stomaphysiologie der Dattelpalmen und der eher sensitiven Modellpflanze Arabidopsis thaliana nachweisen. Blattgaswechselmessungen zeigten, dass Dattelpalmen in der Lage sind die Spaltöffnungen bei niedrigen Lichtintensitäten, bei denen Arabidopsis bereits deutlich geöffnete Stomata aufwies, geschlossen zu halten. Der bedeutendste Unterschied in der Stomaphysiologie von Dattelpalmen und Arabidopsis lag aber im ABA-induzierten Stomaschluss. Während über die Petiole verabreichtes ABA bei Arabidopsis innerhalb von 15 Minuten zu einem vollständigen Stomaschluss führte, konnte ich in dieser Arbeit zeigen, dass der ABA-induzierte Stomaschluss der Datteln nitratabhängig ist. ABA allein führte nur zu einem sehr langsamen Stomaschluss der innerhalb einer Stunde nicht vollständig abgeschlossen war. Nur in Gegenwart von Nitrat führte die ABA-Gabe in den Transpirationsstrom der Fiederblätter der Datteln zu einem schnellen und vollständigen Stomaschluss. In Arabidopsis wird der in Schließzellen vorkommende Anionenkanal AtSLAC1 durch eine über den ABA-Signalweg vermittelte Phosphorylierung aktiviert, was schlussendlich zur Aktivierung spannungsabhängiger Kationenkanäle und zum Ausstrom von Kalium aus den Schließzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Nitratabhängigkeit der ABA-Antwort der Schließzellen von Dattelpalmen auf Eigenschaften von PdSLAC1 zurückzuführen ist und dieser Kanal nur in Anwesenheit von extrazellulärem Nitrat aktivierbar ist. Mittlerweile konnte, unter anderem basierend auf diesen Ergebnissen, eine Tandem-Aminosäuresequenz identifiziert werden, die die SLAC-Homologe monokotyler Pflanzen wie der Dattelpalme von der dikotyler Pflanzen unterscheidet und zumindest teilweise für die nitratabhängige Aktivierung des Stomaschlusses vieler monokotyler verantwortlich ist. III. Die Salztoleranz von Phoenix dactylifera und Chenopodium quinoa Sowohl Dattelpalmen als auch C. quinoa weisen, verglichen mit den meisten anderen Pflanzen, eine hohe Toleranz gegenüber NaCl-haltigen Böden auf. In dieser Arbeit habe ich die Salztoleranz beider Arten untersucht, um so Strategien zu identifizieren, die diesen Pflanzen diese gesteigerte Toleranz ermöglichen. Dattelpalmen können natürlicherweise auf salzigen Böden wachsen. Makroskopisch weisen diese Pflanzen aber keine Anpassungen wie bspw. Salzdrüsen auf und bislang ist unklar wie Dattelpalmen mit dem NaCl aus dem Boden umgehen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass der Natriumgehalt der Fiederblätter der Datteln durch eine sechswöchige Bewässerung mit 600mM NaCl, was ungefähr der Konzentration von Meerwasser entspricht, nicht zunimmt. Demnach sind Datteln so genannte „Exkluder“, also Pflanzen, die eine übermäßige Natriumaufnahme in photosynthetisch aktives Gewebe vermeiden. Der Natriumgehalt der Wurzeln dagegen nahm unter Salzstress aber zu. Diese Zunahme war allerdings in unterschiedlichen Bereichen der Wurzeln verschieden stark. Flammenphotometrische Messungen ergaben einen vom Wurzelansatz ausgehenden graduellen Anstieg des Natriumgehalts, der an der Wurzelspitze am höchsten war. Darüber hinaus konnte eine Induktion von PdSOS1, einem putativen Na+/H+-Antiporter in diesen unteren, natriumhaltigen Bereichen nachgewiesen werden. Eine hohe SOS1-Aktivität gilt bereits in anderen toleranten Arten als Schlüsselmerkmal für deren Toleranz und die gesteigerte Expression von PdSOS1 deutet auf eine erhöhte Natrium-Exportrate aus der Wurzel zurück in den Boden in diesen unteren Bereichen hin, was schlussendlich den Ausschluss von Natrium vermitteln könnte. In sensitiven Arten führt Salzstress häufig zu einer Abnahme der Kaliumkonzentration des Gewebes. Interessanterweise war dies weder für das Blatt- noch das Wurzelgewebe der Dattelpalmen der Fall. Der Kaliumgehalt beider Gewebe blieb trotz der Bewässerung der Pflanzen mit Salzwasser konstant. Auf expressioneller Ebene konnte ich darüber hinaus zeigen, dass PdHAK5, ein putativer hochaffiner Kaliumtransporter, der unter Kontrollbedingungen überwiegend in den oberen Wurzelabschnitten exprimiert wurde, durch den Salzstress dort reprimiert wurde. PdKT, ebenfalls ein putatives Kalium-Transportprotein dagegen, wurde nicht durch die Salzbehandlung beeinflusst, was zusammengenommen darauf hindeutet, dass das Aufrechterhalten des Kaliumgehalts bei Salzstress durch die differentielle Regulation verschiedener Kaliumaufnahmesysteme gewährleistet wird. Der effiziente Ausschluss von Natrium zusammen mit dem hohen K+/Na+-Verhältnis könnten demnach Schlüsselmerkmale für die hohe Salztoleranz von Phoenix dactylifera darstellen. Quinoa ist, ähnlich wie die Dattelpalme, eine salztolerante Nutzpflanze. Im Gegensatz zu Dattelpalmen weist Quinoa allerdings besondere Strukturen auf der Epidermis auf, die so genannten epidermalen Blasenhaare (englisch: epidermal bladder cells, EBCs). Die Funktion dieser ballonartig vergrößerten Zellen als externe Salzspeicher wird seit längerem diskutiert. Flammenphotometrische Messungen des Natriumgehalts von Quinoa unter Salzstressbedingungen ergaben, dass Quinoa anders als Dattelpalmen, Natrium in die oberirdischen, photosynthetisch aktiven Organe aufnimmt. Auch die Zunahme des Natriumgehalts der EBCs konnte ich nachweisen. Junge Blätter haben eine hohe Dichte an intakten EBCs, was deren Funktion als externe Salzspeicher besonders zum Schutz dieser jungen Blätter nahelegt. mRNA-Sequenzierungen ergaben darüber hinaus, dass die EBCs bereits unter Kontrollbedingungen viele in grundlegende Stoffwechselprozesse involvierte Gene sowie membranständige Transportproteine differentiell exprimieren. Diese Unterschiede im Transkriptom der EBCs zum Blattgewebe zeigen, dass katabole Stoffwechselwege nur eine untergeordnete Rolle in den hochspezialisierten EBCs spielen und deren Stoffwechsel auf dem Import energiereicher Zucker und Aminosäuren basiert. Mittels qPCR-Messungen und RNA-Sequenzierungen konnte ich die gewebespezifische Expression verschiedener Transportproteine nachweisen, die eine gerichtete Aufnahme von Natrium in EBCs ermöglichen könnten. Besonders die differentielle Expression eines Natriumkanals der HKT1-Familie deutet auf dessen Beteiligung an der Natriumbeladung der EBCs hin. CqHKT1.2 wurde ausschließlich in EBCs exprimiert und die elektrophysiologische Charakterisierung dieses Transportproteins ergab eine spannungsabhängige Natriumleitfähigkeit. Dieser Natriumkanal kann demnach die Natriumaufnahme bei Membranspannungen nahe dem Ruhepotential in die EBCs vermitteln und die Deaktivierung des CqHKT1.2 bei depolarisierenden Membranspannungen kann darüber hinaus einen Efflux von Na+ aus den EBCs verhindern. Auch das Expressionsmuster eines putativen Na+/H+-Antiporters (CqSOS1) der nur sehr gering in EBCs aber deutlich höher in Blattgewebe exprimiert wurde, deutet auf eine indirekte Beteiligung dieses SOS1 an der Beladung der EBCs hin. Bereits charakterisierte SOS1-Proteine anderer Pflanzen zeigten unter physiologischen Bedingungen eine Natriumexport-Aktivität. CqSOS1 könnte demnach den Export von Natrium aus Mesophyll- und Epidermiszellen der Blätter in den Apoplasten vermitteln, welches dann über CqHKT1.2 in die EBCs aufgenommen wird. Trotz der Natriumaufnahme in die oberirdischen Teile und die EBCs führte die Salzbehandlung ähnlich wie bei den Datteln nicht zu einer Abnahme des bemerkenswert hohen Kaliumgehalts. Mittels qPCR-Untersuchungen konnte ich die Expression verschiedener HAK-Orthologe nachweisen, deren Aktivität die Aufrechterhaltung des Kaliumgehalts unter Salzstress vermitteln könnten. Frühere Studien konnten zeigen, dass Salzstress bei Quinoa wie bei vielen salztoleranten Arten zu einem Anstieg der Konzentration von kompatiblen gelösten Substanzen und besonders von Prolin führt. In dieser Arbeit konnte ich die hohe Expression eines Prolintransporters in EBCs nachweisen, was eher auf einen importbasierten Anstieg der Prolinkonzentration als auf die Synthese innerhalb der EBCs schließen lässt. Zusammengefasst ergaben der Anstieg des Natriumgehalts der EBCs in Verbindung mit den Ergebnissen der RNA-Sequenzierung und den ergänzenden qPCR Messungen, dass die EBCs von Quinoa bereits unter Kontrollbedingen für die Aufnahme von überschüssigen Ionen unter Salzstress spezialisierte Zellen sind, deren Spezialisierung auf dem Import von energiereichreichen Zucken und anderen Substanzen basiert. N2 - The greatest problem faced by the 21st century are climate change and maintaining the food security for an increasing number of people. The increase in extreme weather events, such as drought and heat, makes it difficult to cultivate conventional crops that are not stress tolerant. As a result, increasing irrigation of arable land leads to additional salinization of soils with plant-toxic sodium and chloride ions. Knowledge about the adaptation strategies of salt-tolerant plants to salt stress as well as detailed knowledge about the control of transpiration and thus of the water loss of these plants are therefore important in order to be able to guarantee productive agriculture in the future. In this work, I have worked on various aspects of plant stress physiology, which will be summarized separately below. I. Functional differences of guard cell PYR / PYL receptors A tight regulation of the transpirational water loss through stomata, which are formed by a pair of guard cells, is crucial for regulating the water status of plants. External factors such as light, humidity and CO2 as well as internal factors such as the phytohormone ABA regulate the stoma width and thus the loss of water via individual signal cascades. However, the underlying signaling cascades partly overlap. In particular, the cascades involved in stomatal closure due to increasing CO2 and ABA overlap and the identification of a convergence point of both signals is still the subject of ongoing research. In this context, the ABA receptors of the PYR/PYL family that are expressed in guard cells are of particular interest. Although it has not yet been demonstrated that CO2 leads to an increase in the ABA content of guard cells, some studies indicate that the ABA receptors themselves are involved in the CO2 signaling pathway By studying the stomatal response of Arabidopsis ABA receptor mutants, I demonstrated that the PYR / PYL family ABA receptors expressed in guard cells show functional differences. Pentuple knock out mutants of the ABA receptors PYR1, PYL2, 4, 5, and 8 (12458) showed impairment in ABA-induced stomatal closure, and only complementation with PYL2 and, to a lesser extent, PYR1 could restore ABA sensitivity. Additionally, the stomata of the 12458 knockout mutants were also insensitive to elevated CO2 and the sensitivity could only be restored be the complementation with the receptors PYL4 and PYL5 suggesting an involvement of the ABA receptors in the CO2-induced stomatal closure. Furthermore, all external and internal stimuli that lead to stomatal closure influence the gene expression of guard cells leading to individual adaptions on the gene expression level. Previous microarray studies have shown that each stimulus also affects the expression of a distinct set of ABA receptors. In this work, I showed that the expression of ABA receptors already responded to small changes in the ABA concentration of guard cells and that the receptor expression also differed in their sensitivity to ABA. Small changes in the ABA concentration of guard cells could therefore influence their receptor composition. In addition, I was able to show that the receptors affect the expression of different downstream genes, suggesting that adjustments of the receptor pool by small changes in the ABA content of guard cells ultimately lead to long-term adaptations to external conditions at the gene expression level. II. Specific features of the stomata of the extremely tolerant date palm (Phoenix dactylifera) Date palms naturally occur in particularly dry and hot locations, where due to the harsh conditions only very few plant species are able to grow at all. One possible reason for the outstanding tolerance of this species to water-limiting conditions is an adaptation of the stomatal regulation in favor of maintaining water balance. In this work, I was able to demonstrate fundamental differences in the stomatal physiology of date palm and the rather sensitive model plant Arabidopsis thaliana by comparative studies of light-dependent transpiration and ABA-induced stoma closure. Leaf gas exchange measurements showed that date palm can keep the stomata closed at low light intensities, where Arabidopsis already had clearly opened stomata. However, the most significant difference in the stomatal physiology between date palm and Arabidopsis was found in the ABA-induced stomatal closure. While ABA fed via the petiole resulted in complete stomatal closure within 15 minutes in Arabidopsis, I showed that ABA-induced stomatal closure is nitrate-dependent in date palm. ABA alone only resulted in a very slow stomatal closure that was not fully completed within one hour. Only in the presence of nitrate did the feeding of ABA into the transpiration stream of date palm pinates lead to a rapid and complete stomatal closure. In Arabidopsis, the guard cell-expressed anion channel AtSLAC1 is activated by ABA signaling-mediated phosphorylation, triggering voltage-dependent cation channels to open and ultimately channeling potassium out of the guard cells. It could be shown that the nitrate dependence of the ABA response of the date palm guard cells is due to properties of PdSLAC1 and that this channel can only be activated in the presence of extracellular nitrate. Based on these results, a tandem amino acid sequence has now been identified, that distinguishes the SLAC homologues of monocotyledonous plants (including date palm) from dicotyledonous plants (including Arabidopsis) and is at least partially responsible for the nitrate-dependent activation of the stoma conductance of many monocots. III. The strategies behind the salt tolerance of P. dactylifera and Chenopodium quinoa Both date palms and C. quinoa have a high tolerance to NaCl-containing soils compared to most other plant species. In this work, I studied the salt tolerance of both species to identify strategies that allow these plants to grow under salt stress conditions. Date palm naturally grows on saline soils along the coast of the Arabian Peninsula. However, they do not possess any macroscopic adaptations such as salt glands. So far it is unclear how date palms handle excessive NaCl from the soil. In this work, I was able to show that the sodium content of date palm pinates does not increase after a six-week irrigation with 600mM NaCl, which is roughly the concentration of seawater. Accordingly, date palm is a so-called "excluder", i.e. a plant that avoids excessive sodium uptake into photosynthetically-active tissue. The sodium content of roots, however, increased under salt stress. But this increase was different in different areas of the roots. Flame photometric measurements revealed a gradual increase in sodium content from upper to lower parts of the roots, which was highest at the root tip. In addition, induction of PdSOS1, a putative Na+/H+ antiporter in these lower sodium-containing regions has been demonstrated. High SOS1 activity is already considered to be a key feature of tolerance in other species, and increased expression of PdSOS1 indicates increased sodium export rates from the root back into the soil in these lower areas, which could ultimately mediate the exclusion of sodium. In sensitive plant species, salt stress often leads to a decrease in the potassium concentration of the tissue. Interestingly, this was not the case for date palm leaf or root tissue. The potassium content of both tissues remained constant despite irrigation of the plants with salt water. On the expression level, I also showed that PdHAK5, a putative high-affinity potassium transporter predominantly expressed in the upper root sections under control conditions, was repressed by the salt stress there. In contrast, PdKT, also a putative potassium transport protein, was not affected by the salt treatment, suggesting that maintenance of potassium content in salt stress is ensured by the differential regulation of various potassium uptake systems. The efficient exclusion of sodium together with the high K+/Na+ ratio could therefore be key features of the high salt tolerance of Phoenix dactylifera. Quinoa, like the date palm, is a salt-tolerant crop but in contrast to date palms quinoa has special structures on the epidermis, the so-called epidermal bladder cells (EBCs). The function of these balloon-like enlarged cells as external salt dumpers has been proposed. Flame photometric measurements of the sodium content of quinoa under salt stress conditions showed that quinoa, unlike date palm, absorbs sodium in the above-ground, photosynthetically active parts. I was also able to prove the increase in the sodium content of the EBCs. Young leaves are equipped with a high density of intact EBCs, suggesting their function as external salt stores, especially for the protection of these young leaves. In addition, mRNA sequencing revealed that the EBCs, already under control conditions, differentially express many genes involved in basic metabolic processes as well as membrane-bound transport proteins. These differences in the transcriptome of EBCs to leaf tissue show that catabolic pathways such as photosynthesis play only a minor role in the highly specialized EBCs and their metabolism is based on the import of high energy compounds such as sugars or amino acids. Using qPCR measurements and RNA sequencing, I was able to demonstrate the tissue-specific expression of various transport proteins, which could allow unidirectional uptake of sodium in EBCs. In particular, the differential expression of a sodium channel of the HKT1 family indicates its involvement in the sodium loading of the EBCs. CqHKT1.2 was expressed exclusively in EBCs and the electrophysiological characterization of this transport protein revealed a voltage-dependent sodium conductivity. Thus, this sodium channel can mediate sodium uptake into EBCs at normal membrane voltages, and deactivation of CqHKT1.2 at depolarized membrane voltages can prevent efflux of Na+ out of the EBCs. The expression pattern of a putative Na+/H+ antiporter (CqSOS1), which is expressed only very low in EBCs but significantly higher in leaf tissue, indicates an indirect involvement of this SOS1 in the loading of the EBCs. SOS1 proteins from other plant species that have already been characterized showed a sodium export activity under physiological conditions. Thus, CqSOS1 could mediate the export of sodium from mesophyll and epidermis cells of the leaves in the apoplasts, which is then absorbed into the EBCs via CqHKT1.2. Similar to the results of date palm, the sodium uptake into the above ground parts and the EBCs of quinoa during the salt treatment did not lead to a decrease in the remarkably high potassium content of quinoa. Using qPCR studies, I was able to demonstrate the expression of various HAK orthologues, the activity of which could mediate the maintenance of potassium levels under salt stress. Previous studies have shown that salt stress in quinoa, as in many tolerant species, leads to an increase in the concentration of compatible solutes and particularly proline. In this work, I was able to demonstrate the high expression of a proline transporter in EBCs, suggesting an import-based increase in proline concentration rather than synthesis within the EBCs. In summary, the increase in sodium in EBCs together with the RNA-Seq analyses and the complementary qPCR measurements revealed that the Quinoa EBCs under control conditions are already equipped for the uptake of excess ions under salt stress, with a metabolism that strongly depends on the import of high-energy compounds such as sugars and amino acids. KW - Botanik KW - Salzresistenz KW - Dürreresistenz KW - abiotische Stresstoleranz von Pflanzen KW - abiotic stress tolerance of plants Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179005 ER - TY - THES A1 - Metzler, David T1 - Appendizitis im Kindesalter - eine retrospektive Analyse T1 - Appendicitis in childhood - a retrospective analysis N2 - Die akute Appendizitis stellt die häufigste Ursache des akuten Abdomens jenseits des Säuglings- und Kleinkindalters dar. Gerade aufgrund der erschwerten Diagnostik und des häufig foudroyanten Verlaufes bei jüngeren Kindern sind eine frühzeitige Diagnosestellung und adäquate Therapie dieser Erkrankung von unermesslichem Wert. Diese retrospektive Studie befasst sich mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die im Zeitraum vom 01.05.2008 bis 31.05.2013 in der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg appendektomiert und postoperativ betreut wurden. Simultaneingriffe, wie z.B. Appendektomie bei Malrotation, wurden hierbei ausgeschlossen. Ziel der vorliegenden Dissertation war es unter anderem, das präoperative Management bezüglich der Diagnostik einer Appendizitis darzustellen und zu beurteilen. Hierbei wurde auch die Bedeutung der Leukozytenzahl sowie des C-reaktiven Proteins untersucht. Ein weiterer Fokus lag darauf, die intraoperative Einschätzung des makroskopischen Befundes durch den Operateur dem jeweiligen histopathologischen Befund gegenüberzustellen. Darüber hinaus wurde das Patientengut hinsichtlich des Verteilungsmusters von Alter und Geschlecht beleuchtet und der Frage nachgegangen, ob es einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Appendizitis und der jeweiligen Jahreszeit bzw. Wetterlage gibt. Abschließend lag ein Schwerpunkt der Arbeit darauf, den Stellenwert der laparoskopischen Appendektomie bei Kindern am UKW zu ermitteln und mögliche Vorteile dieses minimalinvasiven Operationsverfahrens gegenüber der konventionellen Appendektomie zu untersuchen. Die Einordnung und Diskussion der Ergebnisse erfolgte anhand der aktuellen Literatur beziehungsweise Studienlage. N2 - Acute appendicitis is the most common cause of acute abdomen beyond infancy and early childhood. Difficulties in diagnosing this disease in combination with an often fulminant course in smaller children emphasize the importance of early diagnosis and adequate therapy. This retrospective study investigates children and adolescents below 18 years of age who have undergone appendectomy and postoperative treatment in the Department for Child Surgery of the University Hospital of Würzburg between 01 May 2008 and 31 May 2013. Patients who received additional surgical interventions (e.g. for malrotation) were excluded. One of the goals of this thesis was to analyze the preoperative management regarding the diagnostics of appendicitis. We focused on the significance of leukocyte count and c-reactive protein. In addition, we compared the intraoperative surgical assessment of the macroscopic findings with the histopathologic results. The distribution of age and sex was analyzed as well as possible correlations between appendicitis and seasons or appendicitis and weather conditions. The final point was to assess the importance of laparoscopic technique for appendectomy in children in the University Hospital of Würzburg and to find possible advantages over a conventional open approach appendectomy. Classification and discussion of the results were performed based on the current state of literature or rather study situation. KW - Blinddarmentzündung KW - Appendizitis KW - Wurmfortsatzentzündung KW - Appendizitis KW - appendicitis KW - Kindesalter KW - childhood KW - retrospektiv KW - retrospective Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238136 ER - TY - THES A1 - Berking, Ann-Cathrine T1 - Assoziationsuntersuchung von ausgewählten Polymorphismen der Gene DNMT3A und DNMT3B mit der Panikstörung T1 - Association study of selected polymorphisms of DNMT3A and DNMT3B genes with panic disorder N2 - Currently, the vulnerability-stress model, in the sense of a multifactorial explanatory model, is considered to be the most appropriate to represent the etiopathogenesis of anxiety disorders. Epigenetic mechanisms are understood as a bridge between genetic factors and environmental factors. This includes the methylation of specific DNA regions, which is mediated by DNA methyltransferases. These enzymes have rarely been the focus of psychiatric research in relation to anxiety disorders. Therefore, this work deals with selected single nucleotide polymorphisms of the DNMT3A and DNMT3B gene and investigates whether these SNPs and/or their haplotypes are associated panic disorder and/or with dimensional psychological characteristics, such as anxiety-related cognition or anxiety sensitivity. In summary, a significant or nominally significant association of two SNPs with anxiety-related characteristics such was shown. To better assess these associations, replications with sufficient test strength are required . Given the demonstrated association with PSWQ, investigation of another anxiety phenotype, Generalized Anxiety Disorder, is also sensible. As a further step, the functionality of the significantly associated SNPs should be performed. In addition, another DNMT, Dnmt1, is associated with fear conditioning, and the methylation patterns of the DNMTs themselves also appear to have an impact on the development of anxiety disorders. Therefore, an investigation of the DNMT1 gene and the methylation patterns of the DNMT genes are further reasonable steps to better understand a possible influence of DNMTs on the development of anxiety disorders and on anxiety-related psychological characteristics. N2 - Derzeit gilt das Vulnerabilitäts-Stressmodell im Sinne eines multifaktoriellen Erklärungsmodells als am besten geeignet, um die Ätiopathogenese der Angsterkrankungen abzubilden. Als Brücke zwischen den genetischen Faktoren und den auf ein Individuum einwirkenden Umweltfaktoren werden epigenetische Mechanismen verstanden. Hierzu zählt die Methylierung bestimmter DNA-Bereiche, welche durch die DNA-Methyltransferasen vermittelt wird. Diese Enzyme waren in Verbindung mit Angsterkrankungen bisher kaum im Fokus psychiatrischer Forschung. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit ausgewählten Einzelnukleotidpolymorphismen des DNMT3A- und DNMT3B-Gens und untersucht, ob diese SNPs und/oder deren Haplotypen zum einen mit der Panikstörung und zum andern mit dimensionalen psychologischen Charakteristiken, wie angstbezogener Kognition oder Angstsensitivität, assoziiert sind. Zusammenfassend konnte eine signifikante bzw. nominal signifikante Assoziation der zweier SNPs mit angstbezogenen Charakteristiken wie der angstbezogenen Kognition und der Angstsensitivität gezeigt werden. Um die gefundenen Assoziationen besser beurteilen zu können, ist in Folgeuntersuchungen eine Replikation in einer weiteren Probandengruppe und in einer angemessen großen Patienten- und Fall-Kontroll-Gruppe mit ausreichender Teststärke erforderlich. Aufgrund der nachgewiesenen Assoziation mit dem PSWQ bietet sich auch die Untersuchung eines anderen Angstphänotypen, der Generalisierten Angststörung, an. Als weiterer Schritt sind Untersuchungen zur Klärung der Funktionalität der signifikant assoziierten SNPs anzustreben. In der Literatur wird zudem eine weitere DNMT, die Dnmt1, mit der Furchtkonditionierung assoziiert und auch die Methylierungsmuster der DNMTs selbst scheinen einen Einfluss auf die Entwicklung von Angststörungen zu haben. Eine Untersuchung des DNMT1-Gens und der Methylierungsmuster der DNMT-Gene sind daher weitere sinnvolle Schritte, um einen möglichen Einfluss von DNMTs auf die Entstehung von Angsterkrankungen und auf angstbezogene psychologische Charakteristiken besser zu verstehen. KW - DNMT3A KW - DNMT3B KW - Angsterkrankungen KW - DNA-Methyltransferasen KW - Methylierung KW - anxiety disorders KW - DNA methyltransferases KW - methylation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234687 ER - TY - THES A1 - Feldheim, Jonas Alexander T1 - ATF5-Expression und MGMT-Promotormethylierungsänderungen in glialen Tumoren T1 - ATF5-expression and alterations of the MGMT promoter methylation status in glial tumors N2 - Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg für molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 könnte ein solcher sein. Er unterdrückt die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur spärlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene überexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-Färbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem Überleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien Überleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem Überleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausführlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor für das Überleben der Patienten dienen könnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen führte und wir eine Überexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquitäres Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu verändern. Trotzdem könnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung für zukünftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird. N2 - The 2016 WHO classification for brain tumors signaled a major paradigm shift and paves the way for molecular markers and molecular targets. One such target could be the transcription factor ATF5. It suppresses differentiation of neuroprogenitor cells and is overexpressed in glioblastoma (GBM). Data on ATF5 expression in glioma of WHO grade II (LGG) are scarce and lacking on recurrent GBM. Therefore, we examined 79 GBM, 40 LGG and 10 normal brain (NB) specimens for their ATF5-mRNA and protein expression by quantitative real-time PCR and immunohistochemistry, respectively, and compared it to multiple retrospectively obtained clinical characteristics of the patients. ATF5-mRNA was overexpressed in LGG and GBM compared to NB on mRNA and protein level. Although ATF5-mRNA expression in GBM showed a considerable fluctuation range, GBM groups of varying biological behavior were not significantly different. ATF5-mRNA correlated with the patients' age and inversely with Ki67-staining. Kaplan-Meier analysis and Cox regression indicated that ATF5-mRNA expression was significantly associated with survival after 12 months and progression-free survival. Methylation of the O6-Methylguanin DNA methyltransferase (MGMT) promoter is a well-established strong prognostic factor in the therapy of GBM. It is associated with an improved response to chemotherapy with temozolomide and longer overall survival. We made the incidental finding of patients with changing MGMT promoter methylation during the clinical course, which prompted us to further investigate this topic. Indeed, a meta-analysis of the literature revealed changes in MGMT promoter methylation in 115 of 476 patients. To conclude, ATF5-mRNA expression could be identified as an additional, though not independent factor correlating with patients‘ survival. Since its inhibition might lead to the selective death of glioma cells, it might serve as a potential ubiquitous therapeutic target in astrocytic tumors. Clinical implications of the observed changes in MGMT promoter methylation are still ambiguous and do not yet support a change in clinical practice. However, retesting MGMT methylation might be useful for future treatment decisions and we encourage clinical studies to address this topic.  KW - Glioblastom KW - Gliom KW - Biomarker KW - Methylierung KW - O(6)-Methylguanine-DNA Methyltransferase KW - MGMT KW - ATF5 KW - Therapie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243208 ER - TY - THES A1 - Seidensticker, Katharina T1 - Aufbau eines humanen 3D-Atemwegsmodells zur Modellierung der Atemwegsinfektion mit Bordetella pertussis T1 - Investigations of pertussis toxins in a 3D in vitro model of the human respiratory mucosa N2 - Mittels Tissue Engineering hergestellte humane 3D in vitro-Testsysteme sind ein neuer Ansatz, um u.a. Erkrankungen der Atemwege zu simulieren und zu untersuchen. Obwohl gegen B. pertussis, den Erreger des Keuchhustens, Impfstoffe zur Verfügung stehen, nimmt die Erkrankungs-Inzidenz in den letzten Jahren deutlich zu. Da B. pertussis zu den obligat humanpathogenen Erregern zählt, sind die aus Tierversuchen stammenden Daten nur unzureichend auf den Menschen übertragbar. Die genauen Pathomechanismen der Infektion sind bisher nicht geklärt. Auf einer biologischen Kollagenmatrix wurde eine Ko-Kultur aus humanen tracheobronchialen Fibroblasten und humanen tracheobronchialen Epithelzellen (hTEC) angesiedelt und 3 Wochen unter apikaler Belüftung kultiviert. Die ausdifferenzierten 3D Testsysteme wurden mit Überständen von Bordetella pertussis-Kulturen inkubiert und auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene analysiert. Weiterhin wurden 2D Kulturen der hTEC mit Hilfe der Ramanspektroskopie nicht-invasiv auf intrazelluläre Veränderungen nach der Inkubation mit den bakteriellen Überständen untersucht. Das 3D Testsystem der humanen Atemwegschleimhaut zeigte auf lichtmikroskopischer und ultrastruktureller Ebene eine hohe in vitro – in vivo-Korrelation. Die elektronenmikroskopische Analyse zeigte morphologische Veränderungen nach der Inkubation mit den B. pertussis Überständen, die mit vorbeschrieben Effekten einer B. pertussis Infektion korrelieren. Mittels der Ramanspektroskopie ließen sich Gruppen von unbehandelten Zellen von Gruppen, die zuvor mit Bakterienüberständen inkubiert wurden, trennen. Somit zeigte sich die Ramanspektroskopie sensitiv für intrazelluläre Infektionsfolgen. Zusammenfassend wurde belegt, dass das 3D-Modell der humanen Atemwegschleimhaut zur Untersuchung obligat humanpathogener Infektionserreger geeignet ist und dass die Ramanspektroskopie eine nicht-invasive Methode ist, um durch Infektionen hervorgerufene intrazellulären Pathologien zu analysieren. N2 - Three dimensional (3D) tissue-engineered human tissue models are of high relevance, e.g. to investigate virulence mechanisms of human obligate pathogens in vitro. One major obligate agent causing acute respiratory diseases is Bordetella pertussis (Bp), the agent of whooping cough. The progress towards elimination Bp has stalled which is mainly caused due to an absence of suitable models to gain more knowledge about its pathomechanism. On a biological collagen matrix (SISser) a co-culture of human fibroblasts and human airway epithelial cells (hTEC) was seeded and cultured under airlift conditions. The completely differentiated test systems were treated with sterile-filtrated supernatants of Bp and afterwards analyzed with light and transmission electron microscopy. 2D cultures of hTEC were also infected and analyzed with Raman spectroscopy. The 3D test system of the human airway mucosa shows high in vitro - in vivo - correlation on both structural and ultrastructural level. Preliminary morphological analysis after infection with Bp supernatant reveals considerable ultrastructural changes which were not observed in control samples and correlate to effects knows from Bp infections in vivo. In 2D cultivation conditions the Raman spectra of infected hTEC clearly differ from spectra of the control. It is shown that the 3D airway mucosa model represents pathological effects of Bp toxins and offers an opportunity to further examine their pathomechanisms. Raman spectroscopy appears to be a practical method to show intracellular changes on living cells non-invasively. KW - Bordetella pertussis KW - Tissue Engineering KW - Raman-Spektroskopie KW - 3D-Gewebemodell KW - Keuchhusten KW - Konfokale Ramanspektroskopie KW - Airlift-Kultur Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242092 ER - TY - THES A1 - Strulik, Jonas T1 - Aufbau, Charakterisierung und Validierung eines in vitro Zellkulturmodells des pankreatischen Adenokarzinoms T1 - Structure, characterisation and validation of an in vitro cell culture model of pancreatic adenocarcinoma N2 - Da in den letzten Jahrzehnten nur geringfügige Verbesserungen der Überlebensraten bei an einem Pankreaskarzinom erkrankten Patienten erzielt wurden, besteht ein dringender klinischer Bedarf für die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien. Dreidimensionale in vitro Modelle sind für das Screening und die Validierung von Therapeutika essenziell. In der vorliegenden Arbeit konnte mittels der Methoden des Tissue Engineerings ein biolumineszenzbasiertes dreidimensionales in vitro Testsystem des pankreatischen Karzinoms aufgebaut und charakterisiert werden. Für die Detektion von LumineszenzIntensitäten wurde die pankreatische Krebszelllinie PANC-1 zuvor mit firefly luciferase (FLUC) transduziert. PANC-1 FLUC Zellen wurden auf porziner Pankreasmatrix (PanMa) und Dünndarmmatrix (SISser) kultiviert, um den Einfluss unterschiedlicher Matrizen auf das Verhalten der Zellen im Tumormodell zu untersuchen. Darüber hinaus wurden in dieser Arbeit die PANC-1 FLUC mit einem Standardtherapeutikum der Pankreaskarzinomtherapie, Gemcitabin, behandelt und die Wirkung mittels biolumineszenbasierter Bildgebung detektiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Lumineszenz-Intensität von PANC-1 FLUC Zellen einer bestimmten Zellzahl durch biolumineszenzbasierte Messverfahren zugeordnet werden kann. Weiter wurde nachgewiesen, dass die Extrazellulärmatrix einen Einfluss auf die Expression tumorspezifischer Marker hat und PANC-1 FLUC Zellen ein unterschiedlich invasives Wachstum auf organspezifischen Matrizen aufweisen. Die Wirkung von Gemcitabin auf die Tumorzellen kann durch das hier vorgestellte biolumineszenzbasierte Messverfahren detektiert werden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse sind die Grundlage für die weitere Validierung eines biolumineszenzbasierten dreidimemsionalen in vitro Testystems des pankreatischen Karzinoms für die präklinische Erforschung neuartiger Therapiestrategien. N2 - With only modest improvements in survival rates in pancreatic cancer patients over the past decades, there is an urgent clinical need for the development of effective therapeutic strategies. Three-dimensional in vitro models are essential for screening and validation of therapeutics. In the present work, a bioluminescence-based three-dimensional in vitro test system of pancreatic carcinoma was constructed and characterised using tissue engineering methods. For the detection of luminescence intensities, the pancreatic cancer cell line PANC-1 was previously transduced with firefly luciferase (FLUC). PANC-1 FLUC cells were cultured on porcine pancreatic matrix (PanMa) and small intestine matrix (SISser) to investigate the influence of different matrices on the behaviour of the cells in the tumour model. Furthermore, in this work, the PANC-1 FLUC were treated with a standard therapeutic agent of pancreatic cancer therapy, gemcitabine, and the effect was detected using bioluminescence-based imaging. It was shown that the luminescence intensity of PANC-1 FLUC cells can be assigned to a specific cell number by bioluminescence-based measurement techniques. Furthermore, it was demonstrated that the extracellular matrix has an influence on the expression of tumour-specific markers and that PANC-1 FLUC cells show different invasive growth on organ-specific matrices. The effect of gemcitabine on tumour cells can be detected by the bioluminescence-based measurement method presented here. The results presented in this work are the basis for further validation of a bioluminescence-based three-dimensional in vitro test system of pancreatic carcinoma for preclinical research into novel therapeutic strategies. KW - Zellkulturmodell KW - Adenokarzinom KW - Pankreaskarzinom Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244963 ER - TY - THES A1 - Weiß, Neele T1 - Bedeutung des MEK5/ERK5-Signalwegs in der zielgerichteten Melanomtherapie T1 - Function of the MEK5/ERK5-Pathway in the targeted Therapy of Melanoma N2 - In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen. Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms. Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft. N2 - In this thesis, targeting the MEK5/ERK5- pathway is identified as a possible treatment option for maligant melanoma in order to prevent the development of resistances against inhibitors of the MAPK- pathway. The malignant melanoma is a highly aggressive tumor with an increasing incidence. A rising amount of sun exposure due to climate change will lead to increasing skin damage among the population and thus the malignant melanoma may emerge as an important medical problem throughout the following decade. The activation of the MEK5/ERK5 pathway seems to be a cellular response to therapeutic stress. It therefore results in sustained proliferation and survival in melanoma cells and prevents an efficiant therapy in the longterm. ERK5 has influence on the cell cycle progression of melanoma cells and could be of utmost importance for the tumorigenesis in malignant melanoma. Patients suffering from NRAS- mutant melanoma benefit remarkably less from MAPK-pathway targeting regimens than those with BRAF- mutation. In these cases immunotharpy remains as the only valuable treatment option yet barely achieving a short progression free survival with severe side effects. The obstacle of effective therapy could be the frequently found occurrence of a basal ERK5- activity especially observed in NRAS- mutant melanoma cells. Our data imply that MEKi/ERK5i co-treatment could provide a new therapeutic approach as an adjunct to targeted therapy of malignant melanoma improving its overall effectiveness. This discovery does not only apply for NRAS- mutant melanoma but also for patients with BRAF- mutation. In 80% of malignant melanoma the driver mutation can be found in one of these two oncogenes suggesting the majoryty of melanoma patients might benefit from MEK5/ERK5- Inhibition. KW - Melanom KW - MAP-Kinase KW - MEK5/ERK5 KW - Therapieresistenz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219073 ER - TY - THES A1 - Zipf, Matthias T1 - Berührungslose Temperaturmessung an Gasen und keramisch beschichteten Oberflächen bei hohen Temperaturen T1 - Non-contact temperature measurement of gases and ceramic coated surfaces N2 - Stationäre Gasturbinen können von großer Bedeutung für die Verlangsamung des Klima-wandels und bei der Bewältigung der Energiewende sein. Für die Weiterentwicklung von Gasturbinen zu höheren Betriebstemperaturen und damit einhergehend zu höheren Wirkungs-graden werden berührungslose Messverfahren zur Ermittlung der Oberflächentemperatur von Turbinenschaufeln und der Gastemperatur der heißen Verbrennungsgase während des Be-triebs benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit werden daher Methoden der berührungslosen Tem-peraturmessung unter Verwendung von Infrarotstrahlung untersucht. Die berührungslose Messung der Oberflächentemperatur moderner Turbinenschaufeln muss aufgrund derer infrarot-optischer Oberflächeneigenschaften im Wellenlängenbereich des mitt-leren Infrarots durchgeführt werden, in welchem die Turbinenbrenngase starke Absorptions-banden aufweisen. Zur Entwicklung eines adäquaten Strahlungsthermometers für diesen Zweck wurden im Rahmen dieser Arbeit daher durch Ermittlung von Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid und Wasserdampf bei hohen Temperaturen und Drücken in einer ei-gens hierfür konstruierten Heißgas-Messzelle zunächst Wellenlängenbereiche identifiziert, in welchen die geplanten Messungen möglich sind. Anschließend wurde der Prototyp eines ent-sprechend konfigurierten Strahlungsthermometers im Zuge des Testlaufes einer vollskaligen Gasturbine erfolgreich erprobt. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei mögliche Verfahren zur berührungslosen Gastemperaturmessung untersucht. Das erste untersuchte Verfahren setzt ebenfalls auf Strah-lungsthermometrie. Dieses Verfahren sieht vor, aufgrund der Temperaturabhängigkeit des spektralen Transmissionsgrades in den Randbereichen von gesättigten Absorptionsbanden von Gasen aus der in diesen Bereichen transmittierten spektralen Strahldichte auf die Gastempera-tur zu schließen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Voruntersuchungen für dieses Tempera-turmessverfahren durchgeführt. So konnten auf der Grundlage von experimentell ermittelten Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid bei Drücken zwischen 5 kPa und 600 kPa und Gastemperaturen zwischen Raumtemperatur und 1073 K für das geplante Verfahren nutzbare Wellenlängenintervalle insbesondere im Bereich der Kohlenstoffdioxid-Bande bei 4,26 µm identifiziert werden. Das zweite im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Verfahren zur berührungslosen Gastem-peraturmessung basiert auf der Temperaturabhängigkeit der Wellenlängenposition der Trans-missionsminima der Absorptionsbanden von infrarot-aktiven Gasen. Im Hinblick darauf wur-de dieses Phänomen anhand von experimentell bestimmten hochaufgelösten Transmissions-spektren von Kohlenstoffdioxid überprüft. Weiterhin wurden mögliche Wellenlängenbereiche identifiziert und hinsichtlich ihrer Eignung für das geplante Verfahren charakterisiert. Als am vielversprechendsten erwiesen sich hierbei Teilbanden in den Bereichen um 2,7 µm und um 9,2 µm. Unter Beimischung von Stickstoff mit Partialdrücken von bis zu 390 kPa erwies sich zudem auch die Bande bei 4,26 µm als geeignet. Die im Rahmen dieser Arbeit experimentell ermittelten Transmissionsspektren konnten dar-über hinaus schließlich durch Vergleich mit entsprechenden HITRAN-Simulationen verifiziert werden. N2 - Stationary gas turbines can be of significant importance for slowing down climate change and for the handling of the energy transition. The goal of the further development of gas tur-bines is to increase the operating temperatures and in consequence the efficiency factor. For this purpose, non-contact measurement methods are required to determine the surface temper-ature of turbine blades and the gas temperature of the hot combustion gases during operation. Therefore, methods of non-contact temperature measurement using infrared radiation are in-vestigated in this work. Due to the infrared-optical surface properties of modern turbine blades, non-contact tem-perature measurement has to be carried out in the mid-infrared wavelength range, where com-bustion gases of gas turbines have strong absorption bands. In order to develop an adequate radiation thermometer for this purpose, as a first step in this work, wavelength ranges were identified by determining the transmission spectra of carbon dioxide and water vapor at high temperatures and pressures in which the planned measurements are possible. Therefore, a spe-cial high-temperature high-pressure gas cell was developed. Then the prototype of a radiation thermometer, which was configured for measurements in the wavelength region identified before, was successfully tested in a full-scale gas turbine. Furthermore, two possible methods for non-contact gas temperature measurement were in-vestigated in the scope of this work. The first method examined also relies on radiation ther-mometry. Within this method, it is planned to obtain the gas temperature from the measure-ment of the spectral radiance that is transmitted in the wavelength region of the edge of a sat-urated absorption band of the gas, due to the temperature dependence of the spectral transmit-tance in this wavelength region. In this work, preliminary investigations for this temperature measurement method were carried out. Based on experimentally determined transmission spectra of carbon dioxide at pressures between 5 kPa and 600 kPa and at temperatures be-tween room temperature and 1073 K, wavelength intervals were identified that are suitable for the planned measurement method. Especially in the region of the carbon dioxide band at 4.26 µm, appropriate intervals could be found. The second method for non-contact gas temperature measurement investigated in this the-sis is based on the temperature dependence of the wavelength position of the transmission minima of the absorption bands of infrared-active gases. Therefore, this phenomenon was in-vestigated using experimentally determined high-resolution transmission spectra of carbon dioxide. Furthermore, suitable wavelength ranges with appropriate absorption bands were identified and characterized. The most promising sub-bands were found in the wavelength regions around 2.7 µm and 9.2 µm. Under addition of nitrogen with partial pressures up to 390 kPa, the carbon dioxide band at 4.26 µm also turned out to be suitable for the planned temperature measurement method. Finally, the experimentally gathered transmission spectra, which were obtained in the scope of this work, could be verified by a comparison with corresponding HITRAN-simulations. KW - Pyrometrie KW - Gas KW - thermal barrier coating Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240248 ER - TY - THES A1 - Helf, Daniel T1 - Beschreibung des Bowditch-Effektes in Abhängigkeit der Ausprägung einer Herzinsuffizienz am Tiermodell T1 - Characterization of the Bowditch effect according to the developement of congestive heart failure in an animal model N2 - Bei den primär herzgesunden Tieren wurde durch Frequenz-Überstimulation mit Hilfe eines implantierten biventrikulären Herzschrittmachers eine chronische Herzinsuffizienz induziert. Im Rahmen der Verlaufsbeobachtungen wurde in-vivo die Druckanstiegsgeschwindigkeit dP/dtmax, der enddiastolische sowie endsystolische Druck durch einen implantierten Drucksensor gemessen. Anhand der gemessen dP/dtmax-, EDP- und ESP-Werte konnte der Bowditcheffekt dargestellt werden. Mit Ausprägung einer chronischen Herzinsuffizienz fiel dieser im Verlauf deutlich geringer aus, blieb aber stets nachweisbar. N2 - Congestive heart failure was induced in initially healthy adult sheep by frequency overstimulation. On the basis of velocity of pressure rise (dP/dtmax), endsystolic pressure (ESP) and enddiastolic pressure (EDP) Bowditch effect was demonstrated. Along with the developement of a congestive heart failure Bowditch effect decreased but was throughout detectable. KW - Treppenphänomen KW - Herzinsuffizienz KW - Bowditcheffekt KW - Tiermodell KW - Frequenzüberstimulation KW - Congestiv Heart Failure KW - Force-frequency relation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219181 ER - TY - THES A1 - Volpp, Miriam T1 - Bestimmung der Plasmaproteinbindung von niedrig affinen Liganden am Beispiel der Ephedra-Alkaloide T1 - Determination of plasma protein binding of low-affinity ligands using Ephedra alkaloids as an example N2 - Zur Bestimmung der Bindungsaffinität von Liganden zu den Plasmaproteinen, insbesondere Albumin, wurden über die Jahre zahlreiche Methoden entwickelt. Die Grundlage dieser Arbeit war die Bestimmung der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide unter Verwendung einzelner dieser etablierten Methoden. Aufgrund ihres Anwendungsgebiets als Notfallmedikation bei Anästhesie-bedingter Hypotonie und den damit verbundenen Anforderungen an die Pharmakokinetik, sollten die Ephedra-Alkaloide niedrig-affine Liganden der Plasmaproteine darstellen. In der Literatur und in vorhergehenden Arbeiten wurden für die Ephedra-Alkaloide jedoch sehr unterschiedliche, teilweise der Indikation widersprechende Affinitäten bestimmt. Daher sollte im Rahmen dieser Arbeit das Ausmaß der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide weiter untersucht und die Affinität zu Albumin bzw. anderen Plasmaproteinen im humanen Serum bestimmt werden. Neben der Affinität sollte auch die Stereoselektivität der Bindung genauer betrachtet werden, die bei der Bindung vieler Wirkstoffe eine Rolle spielt. Als Referenzmethode diente die kontinuierliche Ultrafiltration, die auch schon bei Hörst verwendet wurde. Folgende Schlussfolgerungen konnten aus den Ergebnissen dieser Arbeit gezogen werden: 1) Die Ergebnisse der kontinuierlichen Ultrafiltration zeigten, dass die Ephedra-Alkaloide, Ephedrin und Pseudoephedrin, ein nur geringes Ausmaß an Plasmaprotein-bindung von 4 – 9 % gegenüber bovinem und humanem Serumalbumin zeigen. Eine deutlich höhere Plasmaproteinbindung von 19 – 37 % konnte hingegen bei der Verwendung von humanem Serum bestimmt werden. Die Affinität von Pseudoephedrin war dabei jeweils geringer als die von Ephedrin. 2) Diese Ergebnisse mit humanem Serum und die Tatsache, dass Albumin vorwiegend saure Stoffe bindet, legen nahe, dass die Ephedra-Alkaloide vermehrt an andere Plasmaproteine in Serum binden. Erste Messergebnisse mit saurem α1 Glykoprotein bestätigen diese Vermutung. 3) Eine Stereoselektivität konnte nur in geringem Maß bei (+) Ephedrin beobachtet werden, wobei der Unterschied nur im Serum signifikant ist. Pseudoephedrin dagegen zeigte keinerlei Stereoselektivität. Diese Beobachtung passt zu den Schlussfolgerungen der Pfeiffer‘schen Regel zur Stereoselektivität einer Bindung. 4) Andere Sympathomimetika mit einer zusätzlichen Phenolgruppe im Molekül zeigen eine ähnlich niedrige Affinität zu Albumin von ca. 10 %. Eine zusätzliche Phenolgruppe scheint die sauren Eigenschaften des Liganden nicht ausreichend zu erhöhen, um die Affinität zu Albumin signifikant zu steigern. 5) Das tertiäre Kohlenstoffatom am Stickstoff des Ephedrins scheint in gewisser Weise an der Bindung zu Albumin beteiligt zu sein. Sympathomimetika mit einer zusätzlichen Methylgruppe an diesem Kohlenstoffatom, wie Ephedrin, Pseudoephedrin und Oxilofrin, zeigen eine größere Streuung der Messergebnisse. Eine zusätzliche Methylgruppe in dieser Position scheint die Bindung daher sterisch zu hindern. 6) Die Ergebnisse der diskontinuierlichen Ultrafiltration bestätigen weitestgehend die Ergebnisse der kontinuierlichen Ultrafiltration 7) Eine Bestimmung des Ausmaßes der Plasmaproteinbindung von niedrig-affinen Stoffen ist mit den anderen orthogonalen Methoden ACE, NMR und iTC nicht möglich. Diese drei verwendeten Methoden trennen nicht wie die klassischen Methoden den gebundenen vom ungebundenen Wirkstoff, sondern beruhen auf einer Veränderung bestimmter Messparameter: bei der ACE die Migrationszeit, bei der NMR-Spektroskopie die chemische Verschiebung der Signale bzw. der Diffusionskoeffizient und bei der iTC die frei werdende Bindungswärme. Bei allen drei Methoden war die Änderung der Messgröße aufgrund der niedrigen Plasmaproteinbindung zu gering, um auswertbar zu sein. 8) Eine Störgröße bei die orthogonalen Methoden war vielfach auch das Albumin selbst bzw. dessen Eigenschaften. Bei der Affinitäts-Kapillarelektrophorese sind physiologische HSA-Konzentrationen wegen des starken Basislinienrauschens nicht messbar. Zudem bewirkt der Albuminzusatz im Trennpuffer eine Viskositätsänderung, die den EOF verlangsamt und so die Messung stört. Bei der NMR-Spektroskopie können wegen der Überlagerung der Signale durch die breiten Albuminbanden weder Veränderungen in der chemischen Verschiebung noch des Diffusionskoeffizienten zuverlässig bestimmt werden. In der iTC erschwerte die Schaumbildung der Lösung, die durch die Oberflächenaktivität des Albumins verursacht wird, die Messung. In dieser Arbeit konnte somit das Ausmaß der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide mit verschiedenen Methoden erfolgreich bestimmt werden. Damit bestätigte diese Arbeit, dass die Ephedra-Alkaloide, wie deren Indikation vermuten lässt, zu den niedrig affinen Liganden des Albumins zählen. Um genauer eingrenzen zu können durch welche Plasmaproteine im Blutserum die Ephedra-Alkaloide transportiert werden, sollten die Untersuchungen zum sauren α1-Glykoprotein fortgesetzt und gegebenenfalls durch weitere Bestimmungen mit anderen Plasmaproteinen ergänzt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben auch gezeigt, dass viele der unzähligen Methoden zur Untersuchung der Plasmaproteinbindung bei der Bestimmung von niedrig affinen Liganden ihre Grenzen haben. Nach wie vor sind zur Bestimmung einer niedrigen Bindungsaffinität weiterhin die klassischen Methoden, wie die kontinuierliche Ultrafiltration, Mittel der Wahl. Nicht zuletzt deshalb erfreuen sich diese Methoden auch heute noch großer Beliebtheit. N2 - Over the years many methods have been developed to determine the binding affinity of ligands towards the plasma proteins, especially to albumin. The focus of this thesis was the determination of the plasma protein binding of the Ephedra alkaloids using several of those long established methods. Due to their application as emergency drugs for anaesthetic induced hypotension and the associated demands on pharmacokinetics, Ephedra alkaloids should display a low binding affinity towards plasma proteins. Yet in literature and in previous studies the Ephedra alkaloids showed a great variety of binding affinities, in parts even contradictory to their indication. Therefore the Ephedra alkaloids’ extent of plasma protein binding was further examined and the affinity towards albumin and other plasma proteins in human serum determined in the course of this study. Next to its affinity the bindings’ stereoselectivity was analysed as well, playing an important role in the binding of many drugs. The continuous ultrafiltration served as a reference method formerly also used by Hörst. The following conclusions can be drawn from the results of this study: 1. The results of the continuous ultrafiltration experiments show that the Ephedra alkaloids, ephedrine and pseudoephedrine, only have a low extent of 4 – 9 % of plasma protein binding towards bovine and human serum albumin. However using human serum a significantly higher plasma protein binding of 19 – 37 % can be measured. The affinity of pseudoephedrine was lower than ephedrine each time. 2. These results with human serum and the fact that albumin mainly binds acidic substances leads to the conclusion that Ephedra alkaloids principally bind to other plasma proteins in serum. First findings with α1 acid glycoprotein corroborate this hypothesis. 3. A minor stereoselectivity was observed only for (+) ephedrine, although the difference was merely significant in human serum. Pseudoephedrine on the other hand didn’t display any kind of stereoselectivity. These observations coincide with the reasoning of Pfeiffer’s rule regarding the stereoselectivity of binding. 4. Other sympathomimetics with an additional phenolic group in the molecule demonstrate a similar low binding affinity towards albumin of approx. 10 %. An additional phenolic group doesn’t seem to elevate the acidity of the ligand sufficiently in order to increase the affinity towards albumin significantly. 5. The tertiary carbon atom bound to the nitrogen in ephedrine appears to be involved in the binding to albumin in some way. Measured results display a higher variance for sympathomimetics with an additional methyl group in this position like ephedrine, pseudoephedrine and oxilofrine. The additional methyl group seems to hinder the binding sterically. 6. The results of the discontinuous ultrafiltration confirm the results of the continuous ultrafiltration experiments for most parts. 7. The determination of the extent of plasma protein binding is not feasible with the other orthogonal methods ACE, NMR and iTC for low affinity ligands. Those three methods don’t rely on the separation of bound and unbound drug as the classical methods do. Instead they are based on the alteration of certain measuring parameters: for the ACE it’s the migration time, in NMR spectroscopy it’s the chemical shift or the diffusion coefficient and using iTC it’s the released binding heat. For all three methods the change of those parameters was too low to be evaluable. 8. One disturbance with the orthogonal methods was often albumin itself or its properties. In affinity capillary electrophoresis physiological HSA concentrations are not measureable due to the high background noise caused by albumin. Furthermore the addition of albumin in the background electrolyte leads to a change in viscosity, slowing the EOF and thus falsifying the measurement. Using NMR spectroscopy neither changes in the chemical shift nor the diffusion coefficient can be reliably determined due to overlap of the albumin and ligand signals. During iTC experiments the foaming of the solution caused by the surface activity of albumin itself hinders the measurement. In summary the extent of plasma protein binding was successfully determined for the Ephedra alkaloids using different measuring techniques. Thereby this study confirmed that the Ephedra alkaloids are low affinity ligands of albumin as was suggested by their current use in drug therapy. To narrow down by which plasma proteins the Ephedra alkaloids are transported in serum further analysis with α1 acid glycoprotein and if applicable with other plasma proteins is necessary. The results of this study also show that countless methods for determining the extent of plasma protein binding fail to produce reliable results for low affinity ligands. After all the classical methods such as continuous ultrafiltration are still the methods of choice when it comes to determine low affinity binding. If nothing else this is the reason why those methods are still so popular to date. KW - Proteinbindung KW - Plasmaproteine KW - Serumalbumine KW - Ultrafiltration KW - Ephedrin KW - Kapillarelektrophorese Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219619 ER - TY - THES A1 - Heidrich [geb. Englert], Johanna T1 - Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei therapienaiven Patienten in der Viktoriasee-Region in Tansania T1 - Determining the prevalence of drug-resistant HIV infections in treatment-naive patients in the Lake Victoria region of Tanzania N2 - Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei therapienaiven Patienten in der Viktoriasee-Region in Tansania Seitdem HIV im Jahr 1983 als Ursache des „acquired immundeficiency syndrome“ (AIDS) isoliert wurde, hat sich viel in der Therapie dieser Infektion getan. Trotzdem handelt es sich um eine Erkrankung, welche bisher nicht geheilt werden kann. Da der weitaus größere Anteil der betroffenen Menschen in strukturschwachen Ländern lebt, ist die größte Herausforderung, eine flächendeckende Therapie weltweit zu etablieren und diese für jeden zugänglich zu machen. Aufgrund der hohen Mutationsrate des HI-Virus, kommt es zur schnellen Resistenzentwicklung. In strukturschwachen Ländern wie Tansania ist eine Resistenztestung vor Therapiebeginn aktuell aufgrund fehlender Infrastruktur sowie geringer finanzieller Mittel nicht denkbar. Deshalb wird nach WHO-Empfehlung eine standardisierte Dreifachkombination, in der Regel Tenofovir, Lamivudin und Efavirenz, angewendet, ohne vorher eine Resistenztestung vorzunehmen. In regelmäßigen Nachuntersuchungen wird anhand von Viruslast und CD4-Zahl der Erfolg der begonnenen Therapie gemessen und nur bei einem Versagen dieser eine Umstellung vorgenommen. Bereits im Jahr 2011 wurde von unserer Arbeitsgruppe (Kasang, Kalluvya et al.) nachgewiesen, dass eine deutlich höhere Prävalenz für Primärresistenzen von HI-Viren gegenüber antiretroviraler Therapie bestand, als zuvor angenommen. Betrachtet wurden dabei alle Patienten, welche neu als HIV-positiv getestet wurden und nun therapiert werden sollten. Neu war, dass auch ältere Patienten (>25 Jahre) mit einbezogen wurden. Aufgrund der hohen Prävalenz an Primärresistenzen (19%) nahm man an, dass durch antiretrovirale Therapie entstandene resistente Viren zwischen Partnern direkt übertragen werden können. In der vorliegenden Arbeit sollte durch die Untersuchung einer größeren Patientengruppe dieser These nachgegangen werden. Untersucht wurde das Plasma von 114 Patienten (> 25 Jahre), welche unmittelbar vor dem Start einer antiretroviralen Therapie standen und bisher therapienaiv waren. Zur Bestimmung von möglicherweise vorliegenden Resistenzen erfolgte im S3-Labor zunächst die Isolierung der Virus-RNA aus dem Plasma. Diese wurde anschließend in DNA umschrieben, amplifiziert, aufgereinigt und sequenziert. Die Sequenzen wurden online durch die „HIV DRUG RESISTANCE DATABASE“ der Stanford University im Hinblick auf den Subtyp der reversen Transkriptase (RT), der Protease sowie auf Resistenzen gegenüber den gängigen aniretroviralen Medikamenten analysiert mit folgenden Ergebnissen: 1. Die Prävalenz für eine Primärresistenz gegenüber antiretroviralen Medikamenten betrug 21,5 % 2. Die Medikamente der Triple-Therapie waren in der untersuchten Gruppe mit einer Prävalenz von 10,53 % betroffen. 3. Diese Ergebnisse sind besorgniserregend und bestätigen die von Kasang, Kalluvya et al. aufgestellte These Für den weitaus größeren Teil der untersuchten Patienten wäre jedoch die Triple-Therapie ohne kostspielige und aufwendige Resistenztestung ausreichend gewesen. Vorderstes Ziel bleibt somit die finanziellen Ressourcen weiterhin Zugänglichkeit der medikamentösen Behandlung zu nutzen, da dies die beste Methode ist, die Ausbreitung dieser Pandemie einzudämmen. Dennoch werden in den nächsten Jahren weiterhin Untersuchungen mit noch größeren Patientenzahlen nötig sein, um die Wirksamkeit des aktuellen Therapieregimes ständig zu überprüfen und gegebenenfalls eine Anpassung vorzunehmen. N2 - Determining the prevalence of drug-resistant HIV infections in treatment-naive patients in the Lake Victoria region of Tanzania Since HIV was identified as the cause of AIDS, there has been significant progress on the therapy of this disease although there is no cure. Most frequently those affected live in economically underdeveloped countries. Against this backdrop, the challenge is to establish a comprehensive therapy worldwide and make it available for everyone. Due to the high mutation rate of the HI virus, resistance develops quickly. In structurally weak countries such as Tanzania, resistance testing before the start of therapy is currently inconceivable due to the lack of infrastructure and low financial resources. Therefore, according to WHO recommendations, a standardised triple combination, usually tenofovir, lamivudine and efavirenz, is used without prior resistance testing. In regular follow-up examinations, the success of the therapy started is measured on the basis of viral load and CD4 count, and a change is only made if this fails. As early as 2011, our research group (Kasang, Kalluvya et al.) demonstrated that there was a significantly higher prevalence of primary resistance of HI viruses to antiretroviral therapy than previously assumed. All patients who were newly tested as HIV-positive, and were now to be treated, were considered. What was new was that older patients (>25 years) were also included. Due to the high prevalence of primary resistance (19%), it was assumed that resistant viruses resulting from antiretroviral therapy can be transmitted directly between partners. In the present study, this hypothesis was investigated by examining a larger group of patients. The plasma of 114 patients (> 25 years) who were about to start antiretroviral therapy and who had been therapy-naive so far was examined. To determine the possible presence of resistance, the virus RNA was first isolated from the plasma in the S3 laboratory. This was then transcribed into DNA, amplified, purified and sequenced. The sequences were analysed online by the "HIV DRUG RESISTANCE DATABASE" of Stanford University with regard to the subtype of the reverse transcriptase (RT), the protease and resistance to the common antiretroviral drugs with the following results: 1. The prevalence for primary resistance to antiretroviral drugs was 21.5 %. 2. Triple therapy drugs were affected with a prevalence of 10.53% in the group studied. 3. These results are worrying and confirm the thesis put forward by Kasang, Kalluvya et al. However, for the vast majority of patients studied, triple therapy would have been sufficient without costly and time-consuming resistance testing. The primary goal therefore remains to continue to use the financial resources for accessibility of drug treatment, as this is the best method to contain the spread of this pandemic. Nevertheless, further studies with even larger numbers of patients will be necessary in the coming years in order to constantly monitor the effectiveness of the current treatment regime and make adjustments if necessary. KW - HIV KW - HIV-Infektion KW - Tansania KW - HAART KW - Resistenz KW - Primärresistenz KW - Viktoriaseeregion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222931 ER - TY - THES A1 - Schubert, Jonathan T1 - Bildgebende Zweifarben-Einzelmolekül-PET-Fluoreszenzspektroskopie am molekularen Chaperon Hsp90 T1 - Two-color single-molecule PET fluorescence imaging spectroscopy on the molecular chaperone Hsp90 N2 - Im Forschungsfeld der Proteindynamik häufen sich in den letzten Jahren Untersuchungen an einzelnen Molekülen. Damit können molekulare Ereignisse, die in konventioneller Spektroskopie durch stochastische Prozesse unentdeckt bleiben, durch direkte Beobachtung identifiziert und analysiert werden, was zu tieferem mechanistischem Verständnis des untersuchten Systems beitragen kann. Die Implikation des molekularen Chaperons Hsp90 in die korrekte Faltung und Aktivierung einer Vielzahl davon abhängiger Klientenproteine machen es zu einem zentralen Knotenpunkt der zellulären Proteinhomöostase, allerdings ist der Mechanismus seiner breiten Klientenerkennung und -prozessierung bisher nur lückenhaft untersucht. Mit der Erkenntnis, dass Hsp90 ATP abhängig große, ratenlimitierende Umstrukturierungen erfährt, wurden Reportersysteme entwickelt, die auf dem Förster-Resonanzenergietransfer mit einer räumlichen Auflösung von ca. 2-10 nm basieren. Diese dokumentieren einen Klammerschluss des Chaperons und prognostizieren einen intermediatbbasierten Konformations-Zyklus. Details über den Mechanismus der Umstrukturierungen wurden mit der Entwicklung von Reportersystemen ermittelt, die auf dem photoinduzierten Elektronentransfer zwischen der Aminosäure Tryptophan und einem organischen Farbstoff basieren. Die Technik beruht auf kontaktinduzierter Fluoreszenzlöschung und damit verbundenen digitalen Intensitätsübergängen, dabei ermöglicht die räumliche Sensitivität von < 1 nm die Beobachtung von lokalen Umstrukturierungen. In Hsp90 wurden damit mittels konventioneller Spektroskopie drei kritische lokale Umlagerungen untersucht und daraus ein Modell mit heterogenen apo-Konformationen sowie ein kooperativer Konformationszyklus abgeleitet, der dem intermediatbasierten Modell gegenübersteht. Im Rahmen dieser Dissertation wurde anhand des Hsp90-Chaperons eine Methode entwickelt, die eine bildgebende PET Fluoreszenzspektroskopie von mehreren Umstrukturierungen gleichzeitig an einzelnen Molekülen erlaubt. Ein umfangreiches Farbstoffscreening führte zur Identifizierung eines Farbstoffpaars, das die PET-basierte simultane Aufzeichnung zweier Konformations-Koordinaten ermöglicht. Über verschiedene Modifikationen des Chaperons konnten einzelmolekültaugliche Oberflächen hergestellt werden, auf denen zweifach markierte Hsp90-Proteine immobilisiert sind. Fluoreszenzintensitätszeitspuren einzelner Chaperone und entsprechende Kontrollkonstrukte bestätigen qualitativ den Erfolg der Methode, für die quantitative Analyse wurde eine Routine in der Programmiersprache Python entwickelt, mit welcher kinetische Informationen ermittelt werden konnten. Diese legen eine enge wechselseitige Abhängigkeit der drei lokalen Elemente nahe, wobei der Großteil der Konformationsübergänge zweier simultan aufgezeichneter Umstrukturierungen Synchronität innerhalb von zwei Sekunden zeigt. Im Vergleich zur Hydrolyse von einem ATP in mehreren Minuten deutet das auf eine enge Kopplung hin. Weiter konnte eine Beschleunigung der Dynamiken durch aromatische Modifikation des N-Terminus von Hsp90 beobachtet werden, zudem erlaubt der Einzelmolekülansatz die Verwendung des nativen Nukleotids ATP, wodurch auch die lokalen Öffnungsdynamiken zugänglich werden. Die zur Bestimmung der Zeitkonstanten durchgeführte Analyse unterstützt die Ansicht heterogener apo-Zustände und einer einheitlich geschlossenen Konformation. Die bildgebende Zweifarben-Einzelmolekül-PET-Spektroskopie konnte insgesamt zu einem Komplement der Einzelmolekül-FRET-Spektroskopie entwickelt werden, um damit lokale Konformationsdynamiken zu untersuchen. Der bildgebende Ansatz erlaubt eine einfache Implementierung in einen experimentellen Einzelmolekül-FRET Aufbau bei gleichzeitiger Erweiterung der beobachteten Koordinaten und wird so zu einem breit anwendbaren Werkzeug multidimensionaler Dynamikuntersuchungen einzelner Proteine. N2 - Over the past years, the number of investigations of single molecules has risen in the field of protein dynamics studies. Direct observation of molecular events that are obscured by stochastic processes in bulk measurements can provide a deeper mechanistic understanding of the systems under study. The molecular chaperone Hsp90, as being involved in the correct folding and activation of client proteins, thereby acting at late-stage folding, is a central node of cellular protein homeostasis. The mechanistic understanding of its broad client recognition and processing capability still remains elusive. The discovery of large conformational changes that drive the chaperone through a rate limiting conformational cycle as a reaction of ATP binding led to the development of reporter systems that probe the global rearrangement. As the reporters are based on Förster resonance energy transfer, they are active on a spatial scale of 2-10 nm and report on the molecular clamp closure. The predicted conformational cycle implicates several intermediate states. Details of the underlying rearrangements were obtained by the development of reporter systems based on photoinduced electron transfer between the amino acid tryptophan and an organic dye. As the technique relies on contact-induced quenching of fluorescence, which is accompanied by digital intensity transitions, the resulting spatial resolution of < 1 nm enables probing of local conformational rearrangements. In bulk experiments, three critical local dynamics were probed in Hsp90, leading to the assumption of heterogeneous apo conformations and an associated cooperative cycle which faces the intermediate-based model. Within the scope of this doctoral thesis, two color single-molecule PET fluorescence imaging spectroscopy was developed using the Hsp90 chaperone to study multiple conformational rearrangements simultaneously on individual proteins. Extensive dye screening identified a dye pair suitable for the PET-based investigation of two different conformational coordinates simultaneously. Modifications on the chaperone protein enabled the immobilization of double-labeled Hsp90 molecules on glass surfaces that are suited for single-molecule studies. Fluorescence intensity time traces of single chaperones and related control constructs validated qualitatively the success of the method. For quantitative analysis, a routine was developed in the programming language Python to obtain kinetic information. Derived kinetics pointed to a close interdependence between the three local elements. Furthermore, the majority of state transitions of rearrangements studied at the same time occurred simultaneously within a two-second window, thereby suggesting synchronicity. Compared to the hydrolysis of one ATP molecule taking minutes, this suggests a tight coupling of motions. Further, an aromatic modification of the Hsp90 N-Terminus resulted in accelerated local dynamics. Besides investigating the dynamics accompanying clamp closure, clamp opening kinetics also became accessible through the use of native nucleotide ATP. The analysis performed as part of the determination of time constants supports the view of a heterogeneous apo and a uniformly closed conformation. Two-color single-molecule PET fluorescence imaging spectroscopy was developed into a technique complement to single-molecule FRET spectroscopy that enables the probing of local conformational dynamics in immobilized proteins. The imaging approach allows for easy implementation in a single-molecule FRET setup while expanding the observed coordinates, making the PET-based technique a widely applicable tool for multidimensional dynamics studies of single proteins. KW - Fluoreszenzspektroskopie KW - Einzelmolekülspektroskopie KW - Hitzeschock-Proteine KW - Proteinsynthese KW - Photoinduzierter Elektronentransfer KW - photoinduced electron transfer KW - Hsp90 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244938 ER - TY - THES A1 - Konrad, Charlotte T1 - Biochemische Charakterisierung von cAMP-Gradienten – Einfluss von Phosphodiesterasen T1 - Biochemical Characterization of cAMP Gradients – Influence of Phosphodiesterases N2 - Cyclisches Adenosinmonophosphat ist ein ubiquitärer zweiter Botenstoff zahlreicher Signalwege im menschlichen Körper. Auf eine Vielzahl verschiedenster extrazellulärer Signale folgt jedoch eine Erhöhung desselben intrazellulären Botenstoffs - cAMP. Nichtsdestotrotz schafft es die Zelle, Signalspezifität aufrecht zu erhalten. Ein anerkanntes, wenn auch bisher unverstandenes Modell, um dieses zu ermöglichen, ist das Prinzip der Kompartimentierung. Die Zelle besitzt demnach Areale verschieden hoher cAMP-Konzentrationen, welche lokal begrenzt einzelne Signalkaskaden beeinflussen und somit eine differenzierte Signalübertragung ermöglichen. Eine mögliche Ursache für die Ausbildung solcher Bereiche geringerer cAMP- Konzentrationen (hier als Domänen bezeichnet), ist die hydrolytische Aktivität von Phosphodiesterasen (PDEs), welche als einzige Enzyme die Fähigkeiten besitzen, cAMP zu degradieren. In dieser Arbeit wird der Einfluss der cAMP-Hydrolyse verschiedener PDEs auf die Größe dieser Domänen evaluiert und mit denen der PDE4A1 verglichen, welche bereits durch unsere Arbeitsgruppe aufgrund ihrer Größe als Nanodomänen definiert wurden. Der Fokus wird dabei auf den Einfluss von kinetischen Eigenschaften der Phosphodiesterasen gelegt. So werden eine PDE mit hoher Umsatzgeschwindigkeit (PDE2A3) und eine PDE mit hoher Substrataffinität (PDE8A1) verglichen. Mithilfe sogenannter Linker, Abstandshaltern definierter Länge, werden zusätzlich die Nanodomänen ausgemessen, um einen direkten Zusammenhang zwischen Größe und kinetischer Eigenschaft anzugeben. Die Zusammenschau der Ergebnisse zeigt, dass die maximale Umsatzgeschwindigkeit der Phosphodiesterasen direkt mit der Größe der Nanodomänen korreliert. Durch den unmittelbaren Vergleich der gesamten PDE mit ihrer katalytischen Domäne wird zusätzlich der Einfluss von regulatorischen Domänen evaluiert. Es wird gezeigt, dass diese cAMP-Gradienten modulieren können. Bei der PDE2A3 geschieht die Modulation u.a. durch Stimulation mit cGMP, welche höchstwahrscheinlich dosisabhängig ist und somit graduell verläuft. Hiermit präsentieren sich die Domänen als dynamische Bereiche, d.h. sie können in ihrer Ausprägung reguliert werden. In dieser Arbeit wird die Hypothese bestätigt, dass Phosphodiesterasen eine wichtige Rolle in der Kompartimentierung von cAMP spielen, die Gruppe jedoch inhomogener ist, als bislang angenommen. Die Gradienten-Bildung lässt sich nicht bei jeder Phosphodiesterase darstellen (PDE8A1). Einige Phosphodiesterasen (PDE2A3) jedoch bilden Kompartimente, die durch externe Stimuli in ihrer Größe reguliert werden können. Die Arbeit legt den Grundstein zur breiteren Charakterisierung des spezifischen Einflusses weiterer PDEs auf cAMP-Kompartimentierung, welches nicht nur das Verständnis der Kompartimentierungs-Strategien voranbringt, sondern auch essentiell für das Verständnis der Pathophysiologie zahlreicher Krankheitsbilder, aber auch für das Verständnis bereits angewandter aber auch potentiell neuer Medikamente ist. N2 - Cyclic AMP is a ubiquitous second messenger, which is involved in a huge variety of signaling pathways. Nevertheless, thinking about signaling specificity, it is unclear how numerous diverse signals are all translated via the same second messenger. However, to ensure downstream specificity there is one accepted model - the compartmentalization of cAMP. Different levels of cAMP therefore lead to signaling islets or areas, which ensure a more diverse downstream signaling. One example, which guarantees areas with lower cAMP concentration, is the local hydrolysis of cAMP due to phosphodiesterases’ hydrolytic activity. In this thesis the ability of different phosphodiesterases to build cAMP gradients is compared to the ability of the PDE4 to build cAMP domains in the scale of nanometers, which was already shown by our group. To discriminate influence factors of the formation of those nanodomains, the focus was set on distinct PDEs’ kinetic properties. Therefore, a PDE with a high velocity (PDE2A3) for cAMP hydrolysis is compared to the PDE with the highest known affinity (PDE8A1) to cAMP. Furthermore, with the tools provided by our group, linkers, which are “nanorulers” of distinct size, were used to directly measure the radius of those domains. It is revealed, that the size of the nanodomains directly correlates with the hydrolysis velocity. Furthermore, by comparison of full length PDE with its catalytic domain, it is shown, that their regulatory domains can modulate the ability of phosphodiesterases to create cAMP gradients. In PDE2A3, modulation of cAMP gradients was observed upon cGMP stimulation, which probably occurs in a concentration-dependent matter. Thus, cAMP domains seem to be dynamic areas, i.e. they can be regulated in their size. It is postulated, that phosphodiesterases are one important force for creating compartments, but the family of PDEs itself is inhomogeneous. Not every PDE can build detectable compartments (PDE8A1), but others can build compartments, which are regulated through external stimuli (PDE2A3). The thesis builds the foundation for additional characterization of the other PDE families, which would provide further insight in strategies of cAMP compartmentalization. Moreover, the knowledge of distinct functions of PDEs on cAMP compartments is crucial for the understanding of the pathophysiology of several diseases and the understanding of present and future pharmacological therapies. KW - Cyclo-AMP KW - Phosphodiesterase KW - cAMP KW - PDE Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205728 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Konrad Fabio T1 - Biomechanische Evaluation polyaxialer winkelstabiler Plattensysteme bei der Versorgung von intraartikulären Kalkaneusfrakturen T1 - Biomechanical analysis of polyaxial locking plates in intraarticular calcaneal fractures N2 - Kalkaneusfrakturen machen mit 1-2% nur einen geringen Anteil aller Frakturen aus, jedoch sind sie mit einer hohen Rate an Komplikationen verbunden. Die exakte Wiederherstellung der Gelenkkongruenz im Bereich der posterioren Gelenkfacette ist hierbei von zentraler Bedeutung. In dieser biomechanischen Studie wurden drei verschiedene, winkelstabile Plattenosteosynthesen zur Versorgung von Kalkaneusfrakturen im Hinblick auf ihre Stabilität an Kunststoffknochen in einer Materialprüfmaschine getestet und verglichen. Für jede Gruppe wurden an je neun Kalkaneusmodellen Sanders Typ IIB Frakturen erzeugt und anschließend nach Herstellervorgabe versorgt. Von den drei Plattenosteosynthesen waren zwei neuartige, polyaxiale, winkelstabile Systeme und ein konventionelles, winkelstabiles Plattensystem vertreten. Alle Proben wurden auf drei verschiedenen Kraftniveaus (200N, 600N und 1000N) zyklisch und anschließend in einer Maximalkraftuntersuchung getestet. Gemessen wurden das Peak to Peak Displacement bei 200N, 600N und 1000N, die Steifigkeit, der Δ-Gissane-Winkel und die Art des Materialversagens. Ziel dieser Studie war es, anhand dieser Parameter nachzuweisen, ob neuartige, polyaxiale Plattensysteme durch ihre variable Schraubenplatzierung in einem 30°-Konus eine erhöhte biomechanische Stabilität bei Sanders Typ IIB Kalkaneusfrakturen erzeugen. Die Ergebnisse der oben genannten Messparameter wiesen keine statistisch signifikanten Unterschiede (Signifikanzniveau 0,05) auf, weshalb wir unsere Nullhypothese, dass alle drei Plattensysteme eine vergleichbare biomechanische Stabilität besitzen, beibehielten und unsere Gegenhypothese, dass die neuartigen, polyaxialen Plattensysteme eine überlegene biomechanische Stabilität besitzen, verworfen haben. Es bleibt jedoch folgenden biomechanischen und klinischen Studien überlassen, ob die neuartigen Plattensysteme bei anderen Frakturen oder intraoperativ einen biomechanischen, weichteilschonenderen und insgesamt komplikationsloseren Vorteil erzielen können. N2 - Calcaneal fractures make up only around 1-2% of all fractures in the human body but are associated with a high rate of complications. Exact restoration of the posterior articular facet is of essential importance. In this biomechanical study three different fixed plates for calcaneal fractures were tested regarding their stability in a material testing machine using artificial bone models. Each group consisted of nine specimens with a Sanders type IIb fracture, which were treated according to manufacturer information. Of the three plates two were polyaxially locking plates and one was a conventional monoaxially locking plate. All specimens were tested on three strength levels (200N, 600N and 1000N) using a cyclic protocol followed by a load to failure test. The peak-to-peak displacement was measured at 200N, 600N and 1000N. Additionally stiffness, the difference in the Gissane-angle and the mode of failure were measured. The goal of this study was to evaluate, if polyaxially locking plates lead to a higher biomechanical stability with their 30° cone for screw placement in Sanders type II fractures compared to conventional fixed angle locking plates. There were no statistically significant differences (p ≤ 0,05) regarding the above-mentioned parameters. Our null hypothesis, that all three plates have a similar biomechanical stability, was maintained and our counter hypothesis, that polyaxially locking plates have a higher biomechanical stability, was discarded. Future biomechanical and clinical studies will have to show, if polyaxially locking plates lead to a higher biomechanical stability in other fractures and what effect they have on soft tissue and postoperative complications. KW - Fersenbeinbruch KW - Plattenosteosynthese KW - Biomechanik KW - Kalkaneusfraktur KW - Unfallchirurgie KW - Fraktur Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223486 ER - TY - GEN T1 - BLICK 2020 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universität Würzburg BT - Wissenschaft für die Gesellschaft N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2020. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2020. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2020 KW - Bericht KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Jahresbericht KW - annual report KW - university KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238076 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/presse/jmu/publikationen/jahresberichte/ VL - 2020 ER - TY - THES A1 - Krakow, Sören T1 - CD14-Reexpression definiert einen immunregulatorischen Phänotyp Monozyten-gereifter Zellen nach IL-10/R848-Stimulation T1 - Re-expression of CD14 in Response to a Combined IL-10/TLR Stimulus Defines Monocyte-Derived Cells With an Immunoregulatory Phenotype N2 - Dendritische Zellen können als antigenpräsentierende Zellen sowohl immunogene als auch tolerogene Funktionen im Immunsystem wahrnehmen und werden in der Therapie von Tumorerkrankungen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. IL-10 gilt als Induktor tolerogener dendritischer Zellen. Diese werden in der Literatur oft als unreif bezeichnet und stehen im Gegensatz zu den reifen immunogenen dendritischen Zellen, die durch die Expression des Reifungsmarkers CD83 gekennzeichnet sind. Ausdifferenzierte dendritische Zellen exprimieren zudem das Antigen CD86, das der T-Zell-Aktivierung dient. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IL-10 auf den Reifungsprozess dendritischer Zellen in vitro untersucht. Zur Generierung unreifer dendritischer Zellen wurden humane Monozyten nach etabliertem Protokoll mit IL-4 und GM-CSF stimuliert. Nach anschließender IL-10-Stimulation, insbesondere in Kombination mit einem TLR-Agonisten, bildeten sich zwei exklusive Zellpopulationen: eine CD14+ Population und eine CD83+ Population. Unreife CD14-CD83- dendritische Zellen reexprimierten einerseits CD14 oder exprimierten andererseits CD83. Dabei zeigte sich, dass das kostimulierende Antigen CD86 gleichermaßen sowohl mit als auch ohne IL-10-Inkubation hoch exprimiert wurde und IL-10 folglich keinen zusätzlichen Einfluss auf dessen Expression hat. Insgesamt waren Veränderungen bezüglich der Oberflächenantigene, die bei der Betrachtung der Gesamtheit aller Zellen auffallen, auf eine quantitative Verschiebung der beiden Zellpopulationen zurückzuführen. IL-10 beeinflusst also nicht direkt einzelne kostimulierende oder inhibitorische Moleküle, sondern beeinflusst den Anteil der CD14+ Zellen gegenüber den CD83+ dendritischen Zellen. Funktionell betrachtet zeigten die CD14+ Zellen eine gesteigerte Makropinozytose im Gegensatz zu den reifen CD83+ dendritischen Zellen. Zusammenfassend führt IL-10 zu einer Reexpression von CD14 auf unreifen dendritischen Zellen und aktiviert einen alternativen Differenzierungsweg. Die CD14+ Zellen weisen einen stabilen immunregulatorischen Phänotyp auf und unterscheiden sich somit von reifen dendritischen Zellen, die nach Inkubation mit IL-10 nicht reguliert werden. Damit muss die Begrifflichkeit und Klassifikation tolerogener dendritischer Zellen weiter diskutiert werden. N2 - Dendritic cells (DCs) are antigen-presenting cells and play a critical role in innate and acquired immunity as far as they can initiate and boost T cell responses. They also maintain the balance between tolerance and immunity. However, the phenotypic and functional diversity of dendritic cell subsets still are the main subject of research. Interleukin 10 is a central regulator of the antigen-presenting function of myeloid cells. It exerts immunomodulatory effects in vivo and induces a regulatory phenotype in monocyte-derived cells in vitro. In this study, the phenotype and function of monocytic cells are analyzed in vitro in relation to the cytokine milieu and the timing of TLR-based activation. In GM-CSF/IL-4 cultured human monocytic cells, two mutually exclusive cell populations - arising from undifferentiated cells - are identified: CD83+ fully activated dendritic cells and CD14+ macrophage like cells. Re-expression of CD14 occurs primarily after a sequential trigger with a TLR signal following IL-10 preincubation. This cell population with re-expressed CD14 substantially differs in phenotype and function from the CD83+ cells. Detailed analysis of individual subpopulations reveals that exogenous IL-10 is critical for inducing the shift toward the CD14+ population but does not affect individual changes in marker expression or cell function in most cases. Thus, plasticity of CD14 expression, defining a subset of immunoregulatory cells, is highly relevant for the composition of cellular products (such as DC vaccines) as it affects the function of the total product. KW - Dendritische Zelle KW - Monozyt KW - Makrophage KW - IL-10 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-224280 ER - TY - THES A1 - Hinderer, Sandra T1 - Charakterisierung der Freisetzung verschiedener Antibiotika aus resorbierbaren anorganischen Knochenersatzmaterialien sowie die Untersuchung des Einflusses auf materialcharakteristische Eigenschaften T1 - Characterization of the release of various antibiotics from resorbable inorganic bone substitute materials and the study of the influence on material characteristic properties N2 - Synthetische anorganische Knochenersatzmaterialien auf Calcium-Phosphat- und Magnesium-Phosphat-Basis wurden in der hier vorliegenden Dissertation mit verschiedenen handelsüblichen Antibiotika versetzt und deren Freisetzungsverhalten charakterisiert. Zudem wurde der Einfluss des Antibiotikazusatzes auf bestimmte materialcharakteristische Eigenschaften untersucht, hierbei fanden die Quecksilberporosimetrie, die Röntgendiffraktometrie und die Rasterelektronenmikroskopie ihre Anwendung. Insbesondere für die Knochenersatzmaterialien auf Calcium-Phosphat-Basis sollte eine klinisch praktikable und demnach möglichst einfache Methode etabliert werden, um die Kombination mit einem Antibiotikum durchzuführen. Die Detektion der Antibiotika erfolgte mit Hilfe eines UV/VIS-Spektrophotometers. Zudem wurde für einige ausgewählte Kombinationen aus Antibiotikum und Knochenersatzmaterial durch einen Agardiffusionstest die antibakterielle Wirkung nach der Freisetzung aus dem jeweiligen Trägermaterial bestätigt. N2 - Synthetic inorganic bone substitute materials based on calcium phosphate and magnesium phosphate were mixed with various commercially available antibiotics and their release behavior was characterized in the present dissertation. In addition, the influence of the antibiotic addition on certain material characteristic properties was investigated using mercury porosimetry, X-ray diffractometry and scanning electron microscopy. For the calcium-phosphate-based bone substitutes in particular, the aim was to establish a clinically practicable and therefore as simple as possible method for carrying out the combination with an antibiotic. Antibiotics were detected using a UV/VIS spectrophotometer. In addition, for some selected combinations of antibiotic and bone substitute material, an agar diffusion test was used to confirm the antibacterial effect after release from the respective carrier material. KW - Wirkstofffreisetzung KW - Antibiotikum KW - Knochenzement KW - Calciumphosphat KW - UV-VIS-Spektroskopie KW - Antibiotikafreisetzung KW - local drug delivery Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230836 ER - TY - THES A1 - Thielen, Vanessa Elisabeth T1 - Charakterisierung des Beitrags von \(Pattern-Recognition-Receptors\) bei der Einleitung einer proinflammatorischen Immunantwort gegen den Schimmelpilz \(Rhizopus\) \(arrhizus\) T1 - Characterization of pattern recognition receptors involved in the proinflammatory immune response to the mold pathogen \(Rhizopus\) \(arrhizus\) N2 - Während der letzten Jahrzehnte ist eine steigende Inzidenz von Infektionen durch Pilze der Ordnung Mucorales zu beobachten. Rhizopus arrhizus ist der häufigste Erreger dieser lebensbedrohlichen Infektionen, die vor allem immunsupprimierte Patienten betreffen. Aufgrund der oft schwierigen Diagnosestellung und limitierter therapeutischer Optionen liegt derzeit die Letalität von Mucormykosen zwischen 50 bis 100 %. Eine Voraussetzung für die Etablierung neuer Biomarker oder immuntherapeutischer Strategien ist ein verbessertes Verständnis der immunpathologischen Prozesse bei der Abwehr von Mucorales. In dieser Arbeit wurden daher verschiedene Immunzellpopulationen durch ruhende und ausgekeimte Stadien von R. arrhizus stimuliert und anschließend deren proinflammatorische Immunantwort gemessen. Als Vergleich diente die proinflammatorische Immunantwort der untersuchten Immunzellen nach Stimulation mit Aspergillus fumigatus. Darüber hinaus war es Gegenstand dieser Arbeit, zu charakterisieren welche Pattern Recognition Receptors (PRRs) an der Erkennung von Mucorales durch verschiedene innate Immunzellen beteiligt sind. Zugleich wurde untersucht, ob unterschiedliche Morphotypen der Pilzspezies Auswirkungen auf die Stimulation der jeweiligen PRRs haben. Hierfür wurden Koinkubations-Experimente mit neutrophilen Granulozyten sowie Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMCs), Monozyten und monocyte derived dendritic cells (moDCs) mit verschiedenen Morphotypen von R. arrhizus durchgeführt. Die Rezeptoren TLR2, TLR4 und/oder Dectin-1 wurden dabei durch neutralisierende Antikörper oder RNA-Interferenz blockiert. Ausgekeimte Stadien von A. fumigatus sowie R. arrhizus induzierten eine erhöhte ROS-Freisetzung in Neutrophilen, die durch isolierte oder kombinierte Blockade von TLR2, TLR4 und Dectin-1 abgeschwächt wurde. Ebenso wurde die Phagozytoseaktivität neutrophiler Granulozyten gegenüber R. arrhizus-Konidien durch Blockade von TLR4 und Dectin-1 deutlich reduziert. Im Gegensatz zu A. fumigatus induzierten sowohl ruhende Konidien als auch ausgekeimte Stadien (Keimschläuche und Hyphen) von R. arrhizus eine robuste pro-inflammatorische Zytokinantwort durch moDCs. Nach Inhibition der Dectin-1 Expression durch RNA-Interferenz zeigte sich die Transkription und Sekretion von Interleukin-1β in Gegenwart aller drei untersuchten Morphotypen von R. arrhizus deutlich vermindert (Transkription um 46 bis 68 % und Sekretion um 75 bis 79 % vermindert). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Dectin-1 ein wichtiger Mediator bei der Einleitung der innaten Immunantwort verschiedener Zelltypen gegen R. arrhizus ist. Diese Beobachtung sollte in weiteren Studien eingehender untersucht werden, z. B. um die Eignung von Dectin-1 als Rezeptor für zelltherapeutische Ansätze wie T-Zell-Konstrukte mit chimären Antigen-Rezeptoren zu evaluieren. N2 - While Aspergillus species remain the most common cause of opportunistic mold infections, emerging pathogens such as Mucorales account for an increasing share of invasive mycoses in immunocompromised patients. Unspecific clinical presentation, lack of reliable biomarkers, and limited therapeutic options contribute to poor outcomes of this devastating infection. Depending on the site of infection, mortality rates of mucormycoses reach up to 100%, highlighting an unmet need for advances in diagnostic and therapeutic strategies. To facilitate improvements in immune biomarker development and immunotherapy, better understanding of host defense and host-pathogen interplay is warranted. Therefore, this project sought to assess the activation of proinflammatory immune responses by resting and germinated stages of Rhizopus arrhizus, the most common pathogenic Mucorales species. Furthermore, we aimed to characterize the pattern recognition receptors (PRRs) which are involved in the detection of R. arrhizus. To that end, we co-incubated polymorphonuclear neutrophils (PMNs), peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), monocytes, and monocyte derived dendritic cells (moDCs) from healthy donors with different morphotypes of R. arrhizus and compared immune responses to A. fumigatus stimulation. Oxidative burst of PMNs was only stimulated by germinated morphotypes of both fungi but not by resting conidia. Inhibition of TLR2, TLR4 and Dectin-1 by specific blocking antibodies significantly reduced the secretion of reactive oxygen species in response to R. arrhizus germlings and hyphae. Similarly, phagocytosis of R. arrhizus spores by PMNs was significantly reduced by blockade of TLR4 and Dectin-1, further corroborating a functional role of these receptors in the recognition of Mucorales. Co-culture studies with PBMCs, monocytes, and moDCs revealed that both resting and germinated stages of R. arrhizus induce a proinflammatory cytokine response of mononuclear phagocytes, whereas conidia of A. fumigatus were largely inert. To determine a functional role of Dectin-1 in the recognition of R. arrhizus morphotypes by mononuclear cells, moDCs were transfected with CLEC7A-siRNA, resulting in a knockdown of the Dectin-1 gene. The transfected moDCs were stimulated with different A. fumigatus and R. arrhizus morphotypes and mRNA expression and secretion of IL-1β were determined by qPCR and ELISA. Significantly weaker induction of IL-1β by germinated stages of both fungi and R. arrhizus spores was seen in siCLEC7A-transfected moDCs. Collectively, these results indicate that major pattern recognition pathways with known roles in the detection of A. fumigatus are also pivotal to mount a proinflammatory immune response to R. arrhizus. KW - Pattern-Recognition-Receptors KW - Rhizopus arrhizus KW - Mucormykose KW - PRR KW - mucormycosis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249408 ER - TY - THES A1 - Kramer, Lisa Sophie T1 - Charakterisierung des Einflusses von Estrogenrezeptoren auf mechanoresponsive Reporter T1 - Characterization of the influence of estrogen receptors according to mechanoresponsive reporter N2 - Osteoporose wird definiert als erworbene, generalisierte Skeletterkrankung, die durch eine verminderte Knochenfestigkeit und einen pathologischen Knochenverlust charakterisiert wird. Durch die Störung der Mikroarchitektur kommt es zu strukturellen und funktionellen Defiziten im Sinne von Fragilitätsfrakturen. Mechanische Stimulation erhält die Gewebemasse und stimuliert deren kontinuierliche Anpassung. Östrogene spielen bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Regeneration des Knochens eine bedeutende Rolle und wirken über Bindung an die Östrogenrezeptoren ER und ER in bestimmten Zielgeweben. Östrogenrezeptoren sind unverändert sehr geeignete Targets für die Entwicklung von Medikamenten im Rahmen der Osteoporosetherapie wie z.B. die selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). Die molekulare Klärung der Einflüsse von ER und ER ist unverändert von großer klinischer Bedeutung. Die Herstellung stabiler Zelllinien mit Überexpression von Reportergenkonstrukten und Rezeptoren kann dabei hilfreich sein. In dieser Arbeit wurde eine stabile Zelllinie mit Überexpression von ERβ etabliert, die unterschiedliche Wirkung von ER und ER wurden analysiert und die Effekte von zyklischer Dehnung auf Reportergenexpression unter der Kontrolle von mechanosensitiven responsiven Elementen wurden charakterisiert. N2 - Osteoporosis is defined as an acquired, generalized skeletal disorder which is characterized by reduced bone stability and pathological bone loss. A disorder of the microarchitecture leads to structural and functional deficiencies in the form of fragility fractures. Mechanical strain sustains tissue and stimulates its continuous adaptation. Estrogen plays an important role in the development, growth and regeneration of bones and works by binding to the estrogen receptors ERα und ERβ in certain target tissues. Estrogen receptors continue to be significant targets in the development of pharmaceuticals for osteoporosis therapy as for example selective estrogen receptor modulators (SERMs). The clarification of the influence of ERα and ERβ on a molecular level continue to be of great clinical significance. The creation of stable cell lines with overexpression of reporter gene constructs and receptors can be helpful in this. In this thesis a stable cell line with overexpression of ERβ was established, different effects of ERα und ERβ were analyzed and the effects of mechanical strain on reporter gene constructs under controlled mechanosensitive response elements were characterized. KW - Östrogene KW - Mechanorezeptor KW - Osteoporose KW - Östrogenrezeptor KW - osteoporosis KW - Mechanotransduktion KW - mechanoresponsive Elemente KW - estrogen receptor KW - mechanotransduction KW - mechanoresponsive elements Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222709 ER - TY - THES A1 - Kucka, Kirstin Michaela T1 - Charakterisierung eines neuen Tumor Nekrose Faktor (TNF) Rezeptor 2 (TNFR2) Agonisten: Der heteromere, membranständige Ligand Lymphotoxin α\(_2\)β T1 - Characterization of a novel tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonist: the heteromeric, membrane bound ligand lymphotoxin α\(_2\)β N2 - Seit mehr als zwei Jahrzehnten ist bekannt, dass nicht nur der Tumor Nekrose Faktor-α (=TNF-α) sondern auch Lymphotoxin-α (=LTα) in Form von Trimeren an TNFR1 und TNFR2 binden kann. Durch diese Fähigkeit an beide Rezeptoren zu binden, haben diese zwei Liganden eine essentielle Rolle in der Entwicklung und dem Verlauf von Autoimmunerkrankungen. Bereits mit Beginn der 1990er Jahren wurde gezeigt, dass LTα nicht nur in Form von Homotrimeren vorliegt, sondern auch mit dem verwandten TNF-Superfamilie Liganden Lymphotoxin β (=LTβ) Heterotrimere bilden kann. Hierbei lagern sich LTα und LTβ in Form von LTα2β und LTαβ2 zusammen. Die initialen Experimente mit diesen Heterotrimeren zeigten bereits Unterschiede von LTα2β und LTαβ2. Während LTα2β wie LTα an den TNFR1 bindet, kann LTαβ2 weder an TNFR1 noch TNFR2 binden und interagiert mit einem eigenen Rezeptor namens Lymphotoxin β Rezeptor (=LTβR). Da bereits zwei Liganden (TNF und LTα) für TNFR1 und TNFR2 bekannt waren, wurde LTα2β bis heute nicht weiter charakterisiert. LTαβ2 hingegen war lange Zeit der einzige bekannte Ligand für den LTβR, weshalb die LTαβ2-LTβR-Interaktion ausführlich untersucht wurde. Diese Arbeit fokusiert sich auf die Charakterisierung von LTα2β. Hierfür wurde die einzige bekannte Eigenschaft aus den 90er Jahren von LTα2β nämlich die Bindung an TNFR1 aufgegriffen und um die Rezeptoren TNFR2 und LTβR erweitert. Diese Arbeit zeigt, dass LTα2β nicht nur an den TNFR1, sondern auch an TNFR2 und schwach an LTβR bindet. Trotz der asymmetrischen Bindestellen kann membrangebundenes LTα2β TNFR1 und TNFR2 nicht nur binden, sondern ist auch in der Lage diese zu aktivieren. Diese Arbeit gibt erste Einblicke in die Komplexizität dieses Heterotrimers indem gezeigt wird, dass LTα2β sowohl in seiner löslichen als auch in seiner membrangebundenen Form den TNFR1 aktivieren kann, während der TNFR2 nur durch das membranständige LTα2β aktiviert wird. Aufgrund der aktivierenden Eigenschaften von membranständigem LTα2β und LTαβ2 auf die murine (=mu) Panc02-Zelllinie wird ein ersten Ausblick auf mögliche weitergehende Experimente in mausbasierten Modellen gegeben. Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass mit membranständigem LTα2β ein neuer TNFR2 Agonist gefunden wurde. N2 - Since more than two decades it is known, that not only the Tumor Necrosis Factor-α (=TNF-α) but also lymphotoxin-a (=LTα) bind to TNFR1 and TNFR2. Because of their ability to interact with both of these two receptors, the two ligands play a crucial role in the development and persistence of autoimmune diseases. Already at the beginning of the 1990th, it has been shown that LTα forms homotrimers but is also able to form heterotrimers with the related TNF-Superfamily ligand lymphotoxin-β (=LTβ). Thereby, LTα and LTβ associate to form LTα2β and LTαβ2. Initial experiments already have shown differences between LTα2β and LTαβ2. While LTα2β can bind to TNFR1 like LTα, LTαβ2 can bind neither to TNFR1 nor to TNFR2 but interacts with its own receptor called LTβR. Due to the fact that already two ligands (LTα and TNF) for TNFR1 and TNFR2 were known, LTα2β was not further characterized. Since LTαβ2 was the only known ligand for the LTβR, this LTαβ2-LTβR interaction was further and intensively investigated. This work is focused on LTα2β and its characterization. For this purpose the initial and only finding reported for in the 1990th namely the binding to TNFR1 were taken up and expanded for the interaktion with TNFR2 and LTβR. The results of this work show that LTα2β can not only bind to TNFR1, but also to TNFR2 and weaker to LTβR. Despite its asymmetric binding sites, membrane bound LTα2β was shown not only to bind, but also to be able to activate TNFR1 and TNFR2. This work shows that LTα2β can activate the TNFR1 receptor in its soluble and membrane bound form while TNFR2 can only be activated by membrane bound LTα2β. Due to the activating properties of membrane bound LTα2β and LTαβ2 on murine (=mu) Panc02 cells a first outlook on further experiments in mouse based models will be given. These findings show, that membrane bound LTα2β is a new TNFR2 agonist. KW - Ligand KW - Agonist KW - Lymphotoxin KW - Ligand-Rezeptor-Interaktion KW - TNF Superfamilie KW - TNFR2 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249824 ER - TY - THES A1 - Waltermann, Leopold-Maximilian Johannes T1 - Charakterisierung und Standardisierung eines in-vitro Modells der oralen Mukosa für die präklinische Forschung T1 - Characterization and standardization of an in-vitro oral mucosa model for preclinical research N2 - Bisherige per Tissue Engineering hergestellte Testsysteme der Mundschleimhaut basieren in der Regel auf allogenen und teils dysplastischen Keratinozyten. Dies schmälert die Aussagekraft der gewonnenen Ergebnisse hinsichtlich des Anspruchs, Nativgewebe bestmöglich nachzubilden. In der vorliegenden Arbeit sollte daher ein am Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin entwickeltes Protokoll zur Herstellung dreidimensionaler epidermaler Oralmukosaäquivalente auf Basis autologer Keratinozyten auf seine Eigenschaften und Einsatzmöglichkeit als in-vitro Testsystem untersucht werden. Nach erfolgreicher Isolierung und Kultivierung im Monolayer konnten insgesamt 420 Modelle zu drei verschiedenen Zeitpunkten (Passagen) aufgebaut werden. Die Untersuchung von Histologie, Viabilität und Barrierefunktion mittels MTT, TEER und Natriumfluoresceinpermeabilität konnte einen suffizienten Aufbau von verhorntem, mehrschichtigen oralen Plattenepithel nachweisen. Gleichzeitig konnte eine Abnahme der Epithelqualität mit steigendem Keratinozytenalter festgestellt werden. Eine sich anschließende Untersuchung von 14 Cytokeratinen sowie Apoptosemarkern per effizienzkorrigierter und normalisierter RT-qPCR konnte die Überlegenheit der dreidimensionalen autologen Oralmukosaäquivalente gegenüber der zweidimensionalen Monolayerkultur auf Genebene zeigen. N2 - Current tissue-engineered oral mucosa test systems are usually based on allogenic, mostly dysplastic keratinocytes. Their ability to mimic native tissue sufficiently is therefore limited. Hence the aim of the present work was to examine the characteristics and possible applications of an autologous oral mucosa equivalent based on a protocol developed at the Chair of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Following isolation and monolayer cultivation, 420 equivalents could successfully be built at three different time points. Histology as well as viability and barrier assays (MTT, TEER, sodium-fluoresceine-permeability) revealed sufficient stratification and cornification. Concomitantly, decreasing epithelium quality was associated with a prolongated previous monolayer cultivation. In addition, efficiency corrected and normalized RT-qPCR of 14 cytokeratins and apoptosis marker genes showed the superiority of three dimensional oral mucosa equivalents over two dimensional monolayers on gene level. KW - Tissue Engineering KW - Mundschleimhaut KW - Epithel KW - Real time quantitative PCR KW - Cytokeratine KW - Oralmukosa KW - Mukosamodell KW - Oralmukosamodell KW - RT-qPCR KW - Viabilität KW - oral mucosa model KW - viability Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222032 ER - TY - THES A1 - Weiner, Simon Joseph T1 - Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie als Folge einer Linksherzerkrankung T1 - Characterization of patients with pulmonary hypertension due to left heart disease N2 - Pulmonale Hypertonie (PH) als Folge einer Linksherzerkrankung ist die häufigste Form der PH. Die Identifikation des klinischen Phänotyps der Erkrankung ist oft herausfordernd. Im Rahmen dieser Studie wurden anthropometrische, hämodynamische und funktionelle Daten von Patienten, die sich zwischen 2008 und 2015 in der Lungenhochdruckambulanz der Missioklinik Würzburg vorstellten und ein komplettes diagnostisches Work-Up entsprechend der ESC/ERS Leitlinien durchliefen, retrospektiv analysiert. N2 - Pulmonary hypertension due to left heart disease (PH-LHD) is the most common cause of pulmonary hypertension. Identifying the clinical phenotype of PH-LHD is often challenging. This study retrospectively analyzes anthropometric, hemodynamic and functional data of patients presenting at the PH outpatient clinic of Mission Medical Hospital from 2008-2015 and receiving a complete diagnostic work-up according to the ESC/ERS guidelines. KW - Pulmonale Hypertonie KW - postkapilläre pulmonale Hypertonie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217208 ER - TY - THES A1 - Malsch, Carolin T1 - Charakterisierung von Punkt- und Intervallschätzern des gemittelt sequenziellen Populations-assoziierten Risikoanteils in der Epidemiologie kardiovaskulärer Erkrankungen T1 - Characterization of Point and Interval Estimators for Average Sequential Population Attributable Fraction in Cardiovascular Disease Epidemiology N2 - Zielsetzung Die Entwicklung von Präventionsstrategien zur Senkung der Morbidität und Mortalität aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen (KVE) in der Bevölkerung stellt eine Hauptaufgabe der Epidemiologie und Public Health Forschung dar. In den vergangenen 20 Jahren rückte die Hochrisikoprävention im Zuge der Weiterentwicklung der Scoringsysteme für das KVE Hochrisiko-Screening in den Fokus der Leitlinien zur KVE Prävention. Jedoch sind die größten Erfolge aus einer komplementären Strategie aus Hochrisiko- und Populationsprävention mit Priorität auf der Reduktion der Exposition von Risikofaktoren für KVE in der gesamten Population zu erwarten. Die Grundvoraussetzung für die Entwicklung effizienter, populationsweiter Präventionsprogramme ist das Verständnis einerseits der Rolle von Risikofaktoren bei der Krankheitsentstehung und andererseits der Bedeutung der Risikofaktoren auf Populationsebene. Der Populations-assoziierte Risikoanteil (PAF) ist das bevorzugte statistische Maß zur Quantifizierung des Effekts von Risikofaktoren auf Populationsebene, da er neben der Effektstärke eines Risikofaktors auch dessen Prävalenz berücksichtigt. In der Praxis erfolgt die Berechnung des PAF in multifaktoriellen Situationen mithilfe von Adjustierungsansätzen oder Partialisierungsansätzen. Partialisierungsansätze, zu denen auch der gemittelt sequenzielle PAF (gsPAF) gehört, erfüllen die Additivitätseigenschaft. Insbesondere der gsPAF kommt daher in der praktischen Anwendung zunehmend häufiger zum Einsatz. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Charakterisierung des gsPAF am Beispiel der Epidemiologie von KVE. Methoden In Projekt 1 erfolgt die theoretische Abgrenzung des gsPAF von anderen Adjustierungs- und Partialisierungsverfahren in Bezug auf Intention, Definition, Modellvoraussetzungen und -annahmen und Interpretation. Diese verschiedenen Konzepte werden in einer einheitlichen mathematischen Symbolik dargestellt, um das Verständnis zu erleichtern und Abweichungen in den Definitionen hervorzuheben. Anschließend wird in Projekt 2 der praktische Vergleich von modellbasierten Punktschätzern vorgenommen. Im Rahmen der Sekundäranalyse der ProsCIS-Studie über den Populationseinfluss von Risikofaktoren auf schlechtes Outcome nach Schlaganfall werden dem gsPAF ein additiver und ein multiplikativer Adjustierungsansatz gegenübergestellt und die Schätzergebnisse hinsichtlich Übereinstimmung der Größenordnung und Rangfolgen analysiert. In Projekt 3 werden im Rahmen einer Simulationsstudie nach dem proof-of-concept-Prinzip die asymptotischen Eigenschaften existierender modellfreier und modellbasierter Schätzer des gsPAF in Verbindung mit resamplingbasierten Konfidenzschätzern in einer Situation mit einem binären Outcome und drei binären Risikofaktoren unter insgesamt 296 Modellsituationen charakterisiert. Dabei wird die Abhängigkeit von der Stichprobengröße, der Prävalenz des Outcomes, der Prävalenz und Effektstärke der Risikofaktoren, der stochastischen Abhängigkeit der Risikofaktoren und ihrer Effekte auf das Outcome, der Vollständigkeit des statistischen Modells sowie des Outcome-Mechanismus untersucht. Abschließend erfolgt in Projekt 4 die Demonstration der gsPAF-Schätzung exemplarisch im Rahmen der Sekundäranalyse des deutschen Arms der EUROASPIRE IV-Studie. Hier wird der Einfluss von Baselinefaktoren auf das Auftreten rekurrenter kardiovaskulärer Ereignisse nach erstmaliger Hospitalisierung auf Populationsebene modelliert. Die Ergebnisse werden anschließend einer umfassenden Methodenkritik unterzogen. Dazu wird die Modellanpassung der Regressionsmodelle überprüft, die Performanz der gsPAF-Schätzung mit Hilfe der zuvor entwickelten Simulationsstudie evaluiert, eine exemplarische Stichprobenumfangsplanung durchgeführt sowie die Angemessenheit der Modellannahmen des gsPAF diskutiert. Ergebnisse %Die Möglichkeiten der statistischen Modellierung von PAF sind nahezu unbegrenzt. Projekt 1: Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden beantworten verschiedene Fragestellungen. Dies resultiert aus dem unterschiedlichen Umgang beider Methoden mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, und führt infolgedessen auch zu unterschiedlichen Interpretationen. Der PAF beschreibt den Anteil an der Ereigniswahrscheinlichkeit, der mit dem Vorliegen eines Risikofaktors assoziiert ist. Für den gsPAF muss zusätzlich betont werden, dass der Effekt in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren auf additive Weise zerlegt und der Anteil des Zusammenwirkens der beteiligten Risikofaktoren (Surplus) zu gleichen Anteilen den Risikofaktoren zugewiesen wird. Dahinter steckt die Annahme, dass dieser Teil nur durch das Zusammenwirken überhaupt entstehen konnte, wofür beide Risikofaktoren gleichermaßen verantwortlich gemacht werden. Im Gegensatz zu Adjustierungsmethoden erfüllen Partialisierungsmethoden zwar die Additivitätseigenschaft, gehen jedoch gleichzeitig mit spezifischen Modellannahmen einher, die Kenntnisse über die kausalen Verläufe der Risikofaktoren voraussetzen. Im Falle des gsPAF ist dies die Annahme, dass unter den betrachteten Risikofaktoren keine hierarchischen Abhängigkeiten herrschen. Die theoretische Basis des gsPAF ist derzeit nur für dichotome Outcomes umfangreich erarbeitet und deckt hier alle Ansprüche für den Praxiseinsatz ab: Modellfreie und modellbasierte Punktschätzer, zugehörige Varianzschätzer mit und ohne Berücksichtigung von Störgrößen und Konfidenzschätzer stehen zur Verfügung. Mathematische Eigenschaften wie Symmetrie, Dummyeigenschaft, Additivität und (internen) marginalen Rationalität des gsPAF und anderer Partialisierungsansätze wurden erörtert. Die verfügbare Software stellt derzeit nur Ausschnitte des Methodenspektrums zur Schätzung des gsPAF bereit und ist deshalb für den Einsatz in der empirischen Forschung zu KVE nur begrenzt nützlich. Eine erfolgreiche und effiziente Recherche zum gsPAF wird durch die uneinheitliche Verwendung der Fachtermini ''partieller'' und ''gemittelt sequenzieller'' PAF erschwert. Projekt 2: Der Vergleich von Ergebnissen aus einem Adjustierungsansatz mit Ergebnissen aus einem Partialisierungsansatz ist über den kombinierten PAF möglich, da der unterschiedliche Umgang mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, nicht zum Tragen kommt, solange nur der kombinierte Risikofaktor im statistischen Modell berücksichtigt wird. Anhand des Datenbeispiels der ProsCIS-Studie wurde für diesen Parameter keine Abweichung der Ergebnisse des multiplikativen Ansatzes (Faktor 1,0) und nur eine geringe Abweichung des additiven Ansatzes (Faktor 1,1) vom gsPAF beobachtet. Die Größenordnungen der Schätzwerte einzelner Risikofaktoren sowie deren Summe sind zwischen Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden nicht vergleichbar. Die Ergebnisse aus dem multiplikativen Regressionsmodell weichen bis zu einem Faktor von 1,3 von den Schätzwerten des gsPAF ab. Die Abweichungen aus dem additiven Regressionsmodell gehen deutlich darüber hinaus. Der gsPAF liefert nahezu additive Schätzergebnisse, während die Summe der risikofaktorspezifischen Schätzwerte aus den beiden Adjustierungsmethoden den kombinierten PAF übersteigt. Im Gegensatz zu vorangegangenen Studien wird die Rangfolge der Risikofaktoren im Datenbeispiel nicht wesentlich von der Schätzmethode beeinflusst. Projekt 3: Die Simulationsstudie charakterisiert die modellfreien und modellbasierten Punktschätzer des gsPAF und belegt deren Konsistenz und (asymptotische) Erwartungstreue, sofern das statistische Modell korrekt spezifiziert ist. Es zeigt sich, dass in kleinen Stichproben oder bei kleinen Ereigniswahrscheinlichkeiten der modellbasierte Schätzer erwartungstreu und damit dem modellfreien Schätzer überlegen ist. Die Berechnungszeit des modellbasierten Schätzers steigt jedoch superlinear mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl von Variablen im Regressionsmodell an. Resamplingbasierte Methoden wie Bootstrap Normal, Perzentil und Jackknife eignen sich für die Schätzung von Konfidenzintervallen des gsPAF. Auch hier ist ein superlinearer Anstieg der Berechnungszeit insbesondere in Verbindung mit dem modellbasierten Schätzer mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl der Risikofaktoren im statistischen Modell zu beobachten. Biologische Interaktionen von Risikofaktoren im Outcome-Mechanismus verändern die Wahrscheinlichkeit für Ereignisse in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren weg von einem stochastisch unabhängigen und hin zu einem stochastisch abhängigen Szenario. Diese Ereigniswahrscheinlichkeiten werden durch die Anpassung der Parameter im binär-logistischen Regressionsmodell angenähert. Modelle ohne Interaktionsterme repräsentieren aus statistischer Sicht immer einen Outcome-Mechanismus mit stochastischer Abhängigkeit. Interaktionsterme sind nur dann als biologische Interaktionen zu interpretieren, wenn der biologische Outcome-Mechanismus korrekt durch die logistische Regressionsfunktion beschrieben wird. Anderenfalls dienen die Interaktionsterme nur der Modellanpassung und spiegeln nicht die An- oder Abwesenheit biologischer Interaktionen wider. Die Vernachlässigung von relevanten Interaktionstermen führt zu ernstzunehmenden Verzerrungen der Modellparameter und infolgedessen zu stark verzerrten gsPAF-Schätzungen. Dies ist jedoch durch eine gewissenhafte Überprüfung der Modellanpassung während der Auswertung vermeidbar. Grundsätzlich liefert die modellbasierte Schätzung des gsPAF mit allen Interaktionstermen immer unverzerrte Ergebnisse. Die benötigte Stichprobengröße für eine aussagekräftige Schätzung des gsPAF übersteigt die für relative Maße und steigt mit der Anzahl zu betrachtender Variablen im Modell und mit sinkender Prävalenz des Outcomes an. Während für den PAF steigende Effektgrößen der Risikofaktoren die benötigte Stichprobengröße verkleinern, wurde in der Simulationsstudie ein umgekehrter Zusammenhang für den gsPAF beobachtet. Projekt 4: Die in den Projekten 1 und 3 gewonnenen Erkenntnisse wurden im Rahmen der Datenanalyse der EUROASPIRE IV-Studie am Praxisbeispiel untersucht und diskutiert. Das Regressionsmodell ohne Interaktionsterme lieferte verzerrte gsPAF-Schätzungen, was durch die Berücksichtigung von Interaktionstermen korrigiert werden konnte. Die resamplingbasierten Konfidenzintervalle überdeckten große Teile des Wertebereiches des gsPAF und liefern somit keine nützlichen Informationen für die epidemiologische Interpretation der Studienergebnisse. Die Validierung der gsPAF-Schätzungen mit Hilfe der Simulationsstudie machte auf die mangelnde Performanz der Punkt- und Konfidenzintervalle aufgrund der verhältnismäßig kleinen Stichprobengröße für die betrachtete Anzahl der Risikofaktoren aufmerksam. Die benötigte Stichprobengröße für eine performante Schätzung des gsPAF in einer Datensituation wie in der EUROASPIRE IV-Studie beobachtet wurde mit Hilfe der Simulationsstudie ermittelt. Dabei wurde deutlich, dass etwa das Zehnfache der vorliegenden Stichprobengröße benötigt würde, um den modellfreien Schätzer des gsPAF zusammen mit resamplingbasierten Konfidenzintervallen mit einer ausreichenden Performanz schätzen zu können. Da unter den in EUROASPIRE IV betrachteten Risikofaktoren hierarchische Abhängigkeiten vorliegen könnten, sind die Voraussetzungen für die Schätzung des gsPAF nicht erfüllt. Anstelle des gsPAF könnte im vorliegenden Beispiel ein adjustierter Schätzer zum Einsatz kommen, oder, sofern genügend Informationen über die kausalen Zusammenhänge unter den Risikofaktoren vorliegen, auch sequenzielle oder proportionale Partialisierungsansätze. Die durchgeführte Methodenkritik in Projekt 4 ermöglicht es, weitere Schritte zur Steigerung der Aussagekraft der Studienergebnisse zu unternehmen, beispielsweise durch die Wahl geeigneter statistischer Methoden und die Erhöhung des Stichprobenumfangs. Schlussfolgerungen Die Grundvoraussetzungen für die Gewinnung qualitativ hochwertiger Daten sind bekanntermaßen die Wahl eines der Forschungsfrage angemessenen Studiendesigns sowie die sorgfältige Studienplanung. Aufgrund der hohen Anzahl der Risikofaktoren und Störgrößen für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie der Komplexität ihrer kausalen Verläufe erfordern Beobachtungsstudien zu KVE große Stichproben, um eine unverzerrte und valide Schätzung der Effekte von Risikofaktoren zu ermöglichen. Doch die gewonnenen Erkenntnisse eignen sich nur dann für Schlussfolgerungen im epidemiologischen und Public Health Kontext dann, wenn auch die statistische Analyse der Studiendaten mit einer ebenso hohen Qualität erfolgt. Eine qualitativ hochwertige Datenanalyse zeichnet sich aus durch (1) die Auswahl der statistischen Methoden passend zur Forschungsfrage, (2) die Berücksichtigung aktueller methodischer Forschungsergebnisse, (3) die sorgfältige Überprüfung der Modellannahmen und Modellanpassung, (4) die Sicherstellung und Überprüfung einer guten Performanz der Punkt- und Konfidenzschätzer und (5) die realistische Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Modellvoraussetzungen und -annahmen. Ein gewissenhafter Umgang mit den statistischen Methoden ist erforderlich, um belastbare Schlussfolgerungen aus Beobachtungsstudien ziehen zu können. Dies gilt insbesondere im Kontext von Sekundärdatenanalysen, die einen beträchtlichen Anteil der Publikationen darstellen. Simulationsstudien sind ein schlagkräftiges Werkzeug für die Validierung der verwendeten statistischen Methoden und ermöglichen die Einschätzung des Informationsgehaltes von Analyseergebnissen. Sie sind ausgesprochen flexibel und lassen sich an beliebige Datensituationen anpassen. Das macht sie zu einem unverzichtbaren Qualitätskriterium für die Publikation empirischer Studien. Jeder Validierungsschritt trägt wesentlich zu einer verbesserten Qualität der Publikationen bei. Damit entsteht eine solide Basis, um die kausalen Verläufe der Risikofaktoren aufzudecken und die Entwicklung von Präventionsprogrammen zur Verbesserung des Gesundheitsstatus in der Population durch Reduktion der Morbidität und Mortalität von KVE voranzubringen. N2 - Aims The development of prevention programs to reduce morbidity and mortality from cardiovascular diseases (CVD) in the population is a fundamental principle in epidemiology and public health research. During the last two decades, the development and advances of high-risk screening scores led to an increased emphasis on high-risk approaches in guidelines for CVD prevention. However, best results in reducing morbidity and mortality from CVD in the population are expected from a complementary strategy including both, high-risk and population-wide prevention, with priority on reducing the exposure of CVD risk factors in the population. The prerequisite for the development of efficient population-wide prevention programs is a precise understanding of the risk factors' roles in the disease mechanism and their overall impact on the population. Population-attributable fraction (PAF) is the preferred statistical measure to quantify the overall effect of one or more risk factors from the population perspective, since it takes the risk factor’s effect size as well as its prevalence into account. In multifactorial situations, PAF can be calculated via adjustment or partialization approaches. The average sequential PAF (gsPAF) belongs to the latter group and shares the property of additivity. This measure is increasingly used in practical applications of CVD research recently. This dissertation aims to characterize the gsPAF in an exemplary way for application in CVD research. Methods In project 1, gsPAF is compared to other adjustment and partialization methods from a theoretical point of view with focus on intention, definition, model requirements and assumptions and interpretation. A unified mathematical formalism is chosen to facilitate the understanding of similarities and discrepancies between the concepts. The practical comparison of model-based point estimators is conducted in project 2 by analyzing the population impact of risk factors for death and functional dependency one year after stroke in the course of a secondary data analysis of the ProsCIS study. Three model-based estimators, namely the gsPAF, the adjusted PAF from a multiplicative and the adjusted PAF from an additive regression model, are analyzed regarding consistency of magnitudes and the ranking of estimates. In project 3, a simulation study following the proof-of-concept principle reveals the asymptotic properties of non model-based and model-based gsPAF estimators in conjunction with resampling-based confidence intervals in a situation with a binary outcome and three binary risk factors under 296 different model situations. Dependency of the estimators with respect to sample size, prevalence of outcome, prevalence and effect size of risk factors, interactions between risk factors and combined effects on outcome, completeness of statistical models and outcome mechanism is analyzed. Non model-based and model-based gsPAF estimators are used in project 4 in the course of a secondary analysis of data from the German subgroup of the EUROASPIRE IV-study to investigate the population impact of risk factors on recurrent cardiovascular events after first-ever hospitalization. Subsequently, a comprehensive assessment of methodology is conducted, including (a) examination of model fit and performance considerations under the given data condition using the simulation study, (b) illustrative sample size calculation and (c) discussion of suitability of model requirements and assumptions in order to ensure a valid estimation and interpretation of study results. Results Project 1: Adjustment and partialization methods provide answers to different questions. This results from their divergent strategies of handling subgroups with multiple exposures and consequently leads to different interpretations. PAF can be interpreted as the amount of outcome probability, that is associated with the presence of a risk factor in the population. In the interpretation of gsPAF estimates it must be stressed that the effect in subgroups with multiple exposures is partitioned in an additive manner and the resulting summand related to the joint effect (called ''surplus'') is evenly apportioned and assigned to the involved risk factors. This mechanism covers the implicit assumption, that existence of the surplus is caused by the joint action of the risk factors, which holds both factors equally accountable. In contrast to adjustment methods, partialization methods fulfill the property of additivity. However, this happens in exchange for further model assumptions which require understanding of the causal relationships of the risk factors. In the case of gsPAF, the assumption is that there are no mutual hierarchical dependencies among the risk factors. The soundness of such assumptions about the underlying biological mechanisms must be reviewed critically. The theoretical basis of gsPAF is developed extensively for binary outcomes and meets the various demands of practical applications: non model-based and model-based point estimators, corresponding variance estimators with or without adjustment for confounders, and confidence estimators are available and the mathematical properties of the gsPAF are elucidated. Yet, available software packages cover only parts of these various methodological options and are therefore of limited value for application in CVD research. An efficient enquiry of gsPAF literature is hampered by the heterogeneous use of the technical terms ''average sequential'' and ''partial'' PAF. Project 2: Estimation results from adjustment and partialization methods can be compared with regard to the combined PAF, since the diverging strategies of handling subgroups with multiple exposures has no impact as long as only one risk factors, namely the combined risk factor, is considered. The results from the secondary analysis of the ProsCIS-study show no discrepancy of combined PAF between gsPAF and the adjusted PAF based on a multiplicative regression model (factor 1.0) and only a small deviation for the adjusted PAF based on an additive regression model (factor 1.1). Worthy of note is, however, the incomparability of magnitudes and ordering of risk factor specific estimates. Estimates of gsPAF are surpassed from adjusted PAF based on multiplicative regression by factor 1.3 and from adjusted PAF based on a additive regression by even higher factors. While gsPAF yields fairly additive results, both adjustment methods do not. In contrast to previous results, no notable alteration of the risk factors' ordering was observed in the ProsCIS-study with regard to the model choice of PAF. Project 3: The simulation study characterizes non model-based and model-based estimators of the gsPAF and proves both, consistency and asymptotic unbiasedness, given that the statistical model is correctly specified with respect to interaction terms and completeness of variables in the model. The model-based estimator is unbiased even in small samples and in situations with small outcome prevalences and outperforms the non model-based estimator. However, computational time of the model-based estimator increases with increasing sample size and number of variables in the model. Resampling-based methods such as Bootstrap with normality assumption and percentile as well as Jackknife are suited for confidence interval estimation. Here, the computational time especially in conjunction with the model-based estimator shows a superlinear increase with increasing sample size. Sufficient sample sizes for performant estimations of gsPAF exceed those for relative effect measures such as risk and odds ratio and increase with increasing number of variables and decreasing prevalence of outcome. While sample sizes for PAF decrease with increasing prevalence and effect size of a risk factor, a reverse relation was observed for gsPAF, stressing the need for further investigations using a stretch-methods simulation study that also takes the asymptotic variance formula and resulting confidence intervals into account. Biological interactions cause the outcome probability in subgroups with multiple risk factors to shift from the expected probability under stochastic independence towards stochastic dependence. These outcome probabilities are targeted with binary-logistic regression analysis by estimating the regression coefficients. Binary-logistic regression models without interaction terms, however, represent an outcome mechanism that corresponds to stochastic dependency. This means, interaction terms do not necessarily reflect the presence or absence of biological interactions. In fact, interaction terms in the regression model represent biological interactions only if the outcome mechanism is properly described by the logistic regression function. Ignoring relevant interaction terms when fitting a model causes a poor estimation of regression parameters and yields severely biased gsPAF estimates. This can be avoided by examining the consistency of the stratum-specific outcome probabilities in the data set with the predicted probabilities from the fitted regression model. In addition, using a regression model with full interaction pattern when estimating gsPAF guarantees unbiased estimates. Project 4: The findings from projects 1 and 3 were considered during the analysis of the EUROASPIRE IV-study. The regression model without interaction terms led to biased regression parameters and gsPAF estimates, which was corrected by introducing interaction terms. Resampling-based confidence intervals covered large parts of the range of gsPAF and failed to provide useful information.Validation of the gsPAF estimates using a simulation study revealed an insufficient performance of point and confidence interval estimators due to the relatively small sample size for the chosen number of risk factors. The required sample size for a performant estimation of the gsPAF in a data situation as observed in the EUROASPIRE IV study was calculated using the simulation study. It was shown, that the actual sample size multiplied by approximately factor ten would be sufficient to estimate the non model-based gsPAF and resampling-based confidence intervals with a satisfying performance. Due to the fact, that hierarchical dependencies of the risk factors could be possible, the model requirements for gsPAF estimation are not fulfilled. Instead of gsPAF, the adjusted PAF seems to be a better choice. Also sequential or proportional PAF could be more suitable, if sufficient information about the causal relationships between the risk factors is available. These findings provide opportunity to take further steps for improving the data situation and analysis, for example by pooling data sets from comparable studies and choosing more appropriate statistical methods. Conclusions The prerequisites for a good quality of the study data are known to be an appropriate study design and a prudent study planning and implementation process. Due to the high number and complex causal pathways of risk factors and confounders, observational studies on CVD require large sample sizes to ensure unbiased and high performant estimates. However, findings that are valuable for interpretation and conclusions in the epidemiological and public health context also depend on an equally high-standard data analytics process. A high-quality data analysis is characterized by (1) the application of statistical methods suitable to the research question, (2) the consideration of recent methodological advancements, (3) a careful examination of model assumptions and model fitting, (4) the verification of reasonable performance of point and interval estimators and (5) a realistic interpretation of results while accurately considering model requirements and assumptions. A decent validation of study results indicates the conscientiousness and diligence that is necessary when using statistical methods to draw conclusions from observational data, in particular in the context of secondary data analysis. Simulation studies are a powerful tool for validation of statistical methods and allow judging the informative value of the obtained results. They are utmost flexible and can be adapted to a wide range of data situations, what makes them to an indispensable quality criterion for the publication of empirical study results. Every validation step contributes to an improvement of the quality of publications. This provides a sound basis for unraveling the causal pathways of risk factors and developing prevention programs to improve the health status in the population by reducing morbidity and mortality from CVD. KW - population attributable fraction KW - attributable risk KW - attributable fraction Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238161 ER - TY - THES A1 - Allgeier, Sarah T1 - Charakteristika der Schmerzzeichnung für orofaziale Schmerzen und Aspekte zur Validität ihrer Auswertungsmethoden T1 - Characteristics of the pain drawing for orofacial pain and valid aspects of their evaluation methods N2 - Ziel der prospektiven, klinischen und monozentrischen Beobachtungsstudie war es, die Eigenschaften der durch die DC/TMD (Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders) eingeführten neuen Schemata der Schmerzzeichnung für Patienten mit Gesichtsschmerzen zu untersuchen. Der Fokus lag dabei zum einen auf der Reliabilität der Schmerzzeichnung sowie auf der Korrelation mit dem Grad der Schmerzchronifizierung und einer potentiellen psychischen Störung. 218 Patienten mit orofazialen Schmerzen wurden konsekutiv rekrutiert und bearbeiteten einen Fragebogen mit GCPS V.2, PHQ-9 und der Schmerzzeichnung. Eine Untergruppe füllte den Fragebogen nach einer fünfwöchigen Akupunkturtherapie zur Erhebung einer möglichen Veränderung der Schmerzintensität erneut aus. Eine weitere Untergruppe bearbeitete die Fragebögen erneut am selben Tag. Mit einem mehrschrittigen Auswertungsverfahren wurden alle Schmerzzeichnungen ausgewertet. Die Studienpopulation bestand mit 77,1% aus weiblichen Patienten. Für 44,5% der Kohorte ergab sich eine durch orofaziale Schmerzen bedingte Beeinträchtigung. Die Auswertungsmethoden der Schmerzzeichnung ergaben starke geschlechtsspezifische Unterschiede. Das laterale Kopfschema wies sowohl für Frauen als auch für Männer mit Schmerzbeeinträchtigung signifikant mehr markierte Regionen auf im Vergleich zu Patienten ohne Schmerzbeeinträchtigung. Männer mit dysfunktionalen Schmerzen zeigten zudem eine signifikant höhere prozentual markierte Schmerzoberfläche. Für die männlichen Patienten zeigte sich außerdem für die Anzahl der Regionen und die prozentuale Markierung einen signifikanten Zusammenhang mit einer depressiven Störung. Für Frauen konnten diesbezüglich kein Zusammenhang festgestellt werden und auch der modifizierte Ransford-Score stellte für beide Geschlechter kein valides Screeninginstrument dar, um psychische Beeinträchtigungen zu identifizieren. Die Wiederholungszuverlässigkeit der Schmerzzeichnung war signifikant hoch für das Kopfschema und das intraorale Schema, nicht aber für das Ganzkörperschema. Insgesamt erwiesen sich die neuen Schemata der Schmerzzeichnung im Rahmen einer CMD Diagnostik als vorteilhaft. Das Geschlecht des Patienten, schmerzbedingte Funktionsstörungen sowie psychische Beeinträchtigungen beeinflussen die durch die Schmerzzeichnung erzielten Ergebnisse unterschiedlich und bestätigen eine vielschichtige Ätiologie der Erkrankung. Die Ergebnisse verweisen zudem auf die Relevanz einer getrennten Betrachtung der Geschlechter in zukünftigen Studien mit orofazialen Schmerzpatienten. Die Summe aller Regionen des Kopfschemas von lateral könnte hinsichtlich der Einschätzung des Ausmaßes einer Schmerzchronifizierung künftig als Auswertungskriterium der Schmerzzeichnung Anwendung finden. N2 - The aim of the prospective, clinical and monocentric observational study was to investigate the properties of the new pain drawing introduced with the DC/TMD (Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders). The focus was set on the reliability of the pain drawing and the correlation with pain chronification and psychological distress. A sample of 218 consecutive patients with orofacial pain was included (women: 77,1%). All patients completed the GCPS v.2, PHQ-9 and the new pain drawing. A subgroup answered the questionnaire after a five-week acupuncture therapy to evaluate a change in pain intensity. Another subgroup completed the pain drawing twice on the same day. The pain drawings were assessed in different ways and presented descriptively. Ninety-seven patients (44,5%) were diagnosed with orofacial pain related disability. The evaluation methods of the pain drawing showed gender-specific differences. The head drawing showed significantly more marked regions for women and men with pain-related disability compared to the patients without pain-related disability. Men with dysfunctional pain showed a significantly higher percentage of marked pain surface. For male patients, the number of regions and the percentage of marked surface showed a significant correlation with psychological distress. However, this does not apply for women. The modified Ransford score was not a valid screening instrument to identify psychological distress. The reliability of the pain drawing was significantly high for the head and the mouth, but not for the whole-body drawing. The new elements of the pain drawing proved to be advantageous for diagnosis of orofacial pain. The results of the pain drawings are influenced differently by gender, pain-related disabilities and psychological distress. This highlights a complex etiology of the disease. A gender-specific evaluation is needed in future studies of orofacial pain patients. The number of marked regions in the head drawing could be used as a valuable method for assessing pain chronification. KW - Orofazialer Schmerz KW - Schmerzzeichnung KW - Pain drawing KW - Schmerzchronifizierung KW - Depressivität KW - pain chronification KW - psychological distress Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229789 ER - TY - THES A1 - Ulrich, Jakob Johannes T1 - Checkpoint inhibierende anti-TNFRSF Rezeptor Antikörper-Fusionsproteine T1 - Checkpoint inhibiting anti-TNFRSF receptor antibody fusion proteins N2 - Es sollten Checkpoint inhibierende anti-TNFRSF Rezeptor Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert werden. Die agonistische Aktivität TNFR-spezifischer Antikörper wird maßgeblich durch eine Immobilisation über Fcγ-Rezeptoren beeinflusst. In dieser Arbeit erfolgte die Immobilisation der Antikörper-Fusionsproteine über den PD-L1. In funktionellen Assays konnte eine Aktivitätssteigerung der TNFR-spezifischen Domänen mittels PD-L1 vermittelter Immobilisation gezeigt werden. N2 - Checkpoint inhibiting anti-TNFRSF receptor antibody fusion proteins should be prepared and characterized. The agonistic activity of TNFR-specific antibodies is significantly influenced by immobilization via Fcγ receptors. In this work, immobilization of the antibody fusion proteins was performed via the PD-L1. Functional assays revealed an increase in activity of TNFR-specific domains using PD-L1-mediated immobilization. KW - Monoklonaler Antikörper KW - Monoklonaler bispezifischer Antikörper KW - Antigen CD137 KW - Antigen CD40 KW - CD40 agonist KW - 4-1BB agonist KW - Checkpoint-Inhibitor Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241568 ER - TY - THES A1 - Reich, Sebastian T1 - Computergestütztes Auffinden obliterierter Wurzelkanäle mit Hilfe der Planungssoftware SicatEndo und CDX – eine In-vitro-Vergleichsstudie T1 - Computer based access cavity preparation in teeth with pulp canal obliteration by using the software sicat endo and cdx - a comparative in vitro study N2 - Ziel der Untersuchung: Verglichen wurden die räumlichen Abweichungen der Bohrpfade nach virtueller Planung von Schablonen geführten Trepanationen mit Hilfe der Softwaresysteme SicatEndo (SE) und coDiagnostiX (CDX) und der benötigte Arbeitsaufwand. Material und Methode: Basierend auf µCT-Datensätzen von humanen obliterierten Frontzähnen wurden identische Kunststoffzähne und acht Zahnmodelle (4 Ober-, 4 Unterkiefer) hergestellt. Es wurde jeweils ein DVT und ein Oberflächenscan angefertigt. Diese Datensätze (DICOM; STL) wurden in die Softwaresysteme importiert und fusioniert. Anschließend wurden die Bohrpfade für je 16 Probenzähne pro Software geplant. Mit Hilfe der erstellten Schablonen wurden alle Trepanationen an den im Phantomkopf fixierten Modellen von einem Behandler durchgeführt. Nach Erschließung des apikalen Wurzelkanalanteils wurde ein DVT angefertigt und mit dem präoperativen DVT überlagert. Die räumliche drei-dimensionale (3D) Abweichung zwischen virtuell geplantem und tatsächlichem Bohrpfad wurde über die Vektorlänge bestimmt und der Arbeitsaufwand anhand der Planungszeit und der Anzahl der Mausklicks pro Kiefer erfasst. Ergebnisse: Für die Trepanationen mit SE zeigten sich signifikant geringe Abweichungen an der Bohrerspitze vestibulär-oral [CDX 0,54mm ± 0,32mm; SE 0,12mm ± 0,11mm; p < 0.05], 3D [CDX 0,74mm ± 0,26 mm; SE 0,35mm ± 0,17mm; p < 0.05] und hinsichtlich des Winkels [CDX 1,57° ± 0,76°; SE 0,68° ± 0,41°; p < 0.05] als mit CDX. Für CDX war der Planungsaufwand signifikant geringer als für SE hinsichtlich Planungszeit [CDX Ø 10min 50sec; SE Ø 20min 28sec] und hinsichtlich der Anzahl der Klicks pro Kiefer [CDX Ø 107; SE Ø 341]. Zusammenfassung: Beide Planungssysteme ermöglichen ausreichend präzise Schablonen geführte Bohrungen zur Erschließung apikaler Wurzelkanalanteile. N2 - Aim: To compare the accuracy and effort of digital workflow for guided endodontic access procedures using two different software applications in 3D-printed teeth modeled to simulate pulp canal obliteration in vitro. Materials and methods: 32 3D-printed incisors with simulated PCO were fabricated and mounted, four each on maxillary and mandibular study arches. Cone beam computed tomography (CBCT) and 3D surface scans were matched and used to virtually plan and prepare GEA by one operator using two different methods: 1) coDiagnostiX (CDX) with 3D-printed templates, and 2) SicatEndo (SE) with subtractive CAD/CAM-manufactured templates. Postoperative CBCT and virtual planning data were superimposed for analysis. Accuracy was assessed by measuring the discrepancies between planned and prepared cavities at the tip of the bur (three spatial dimensions, 3D vector, angle). Virtual planning effort was defined as the time and number of computer clicks. A 95% confidence interval (CI) was computed for each sample . Results: SE successfully located root canals for GEA in 16/16 cases (100%) and CDX in 15/16 cases (94%). SE resulted in less mean deviation at the tip of the bur with regard to distance in the labial-oral direction (0.12 mm), 3D vector (0.35 mm), and angle (0.68 degrees) compared with CDX (0.54 mm, 0.74 mm, 1.57 degrees, respectively; P < 0.001). CDX required less mean planning time and effort for each four-tooth arch (10 min 50 s, 107 clicks) than SE (20 min 28 s, 341 clicks; P < 0.05). Conclusions: Both methods enabled rapid drill path planning, a predictable GEA procedure, and the reliable location of root canals in teeth with PCO without perforation. KW - Wurzelkanalbehandlung KW - 3D-Druck KW - Wurzelkanalobliteration KW - schablonengeführte Trepanation KW - 3D Druck Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206875 ER - TY - JOUR A1 - Schierbaum, Sonja T1 - Crusius über die Vernünftigkeit des Wollens und die Rolle des Urteilens JF - Deutsche Zeitschrift für Philosophie N2 - In this paper, I consider the relevance of judgment for practical considerations by discussing Christian August Crusius’s conception of rational desire. According to my interpretation of Crusius’s distinction between rational and non-rational desire, we are responsible at least for our rational desires insofar as we can control them. And we can control our rational desires by judging whether what we want complies with our human nature. It should become clear that Crusius’s conception of rational desire is normative in that we necessarily desire things that are compatible with our nature, such as our own perfection. Therefore, a desire is rational if the desired object is apt to satisfy the desires compatible with our nature. From a contemporary perspective, such a normative conception of rational desire might not appear very attractive; it is apt, however, to stimulate a debate on the normative criteria and the role of judgment for rational desire, which is the ultimate aim of this paper. KW - Christian August Crusius KW - judgment KW - rational desire KW - non-rational desire Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245582 SN - 2192-1482 SN - 0012-1045 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 69 IS - 4 SP - 607 EP - 618 ER - TY - THES A1 - Brunecker, Carina T1 - Darstellung und Reaktivität dinuklearer Platinphosphankomplexe und Palladium vermittelte Kreuzkupplung zur Synthese von Polyboranen T1 - Synthesis and reactivity of dinuclear platinum phosphine complexes and palladium mediated cross-coupling for the synthesis of polyboranes N2 - Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, diverse dinukleare Platinphosphankomplexe darzustellen, wodurch unteranderem neuartige unsymmetrische (N- Aminoboryl)aminoboryl Pt-Komplexe, Borandiyl- und Diboran-1,2-diyl-verbrückte Diplatin-A-Frame Komplexe synthetisiert und charakterisiert werden konnten. Der abschließende Teil dieser Arbeit befasst sich mit den ersten Versuchen zur Darstellung von Polyboranen durch eine Palladium-vermittelte Kreuzkupplungsreaktion. N2 - Within the scope of this work, it was possible to prepare diverse dinuclear platinum phosphane complexes, allowing, among others, the synthesis and characterization of novel asymmetric (N-aminoboryl)aminoboryl Pt- complexes, boranediyl- and diborane-1,2-diyl-bridged diplatinum A-frame complexes. The final part of this thesis focuses on the first attempts to synthesize polyboranes through a palladium-mediated cross-coupling reaction. KW - Metallorganische Verbindungen KW - Polyborane KW - B-N-Kupplung KW - Kreuzkupplung KW - oxidative Addition KW - Platinkomplexe KW - Kreuzkupplungsreaktion KW - Polyborane KW - A-Frame Komplexe Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251361 ER - TY - JOUR A1 - Blümig, Gabriele A1 - Klein, Diana A1 - Wolf, Simone T1 - Das Framework und die Erstsemesterstudierenden der Medizin : ein Erfahrungsbericht aus der Universitätsbibliothek Würzburg JF - O-Bib. Das Offene Bibliotheksjournal N2 - Dieser Artikel schildert die Neukonzeption eines Kurses für Erstsemesterstudierende der Medizin an der Universitätsbibliothek Würzburg unter Einbeziehung des Frameworks for Information Literacy for Higher Education (im Folgenden Framework genannt). Nach einleitenden Bemerkungen zur Theorie der Schwellenkonzepte und zum Framework selbst steht der Kursinhalt mit den dazugehörigen Frames, Knowledge Practices und Dispositions im Fokus. Die Auswertung der Evaluation und ein Ausblick auf die Umsetzung des Kurses in der coronabedingten digitalen Lehre bilden den Schluss. N2 - This article describes the design of a new one-shot information literacy session for students of medicine in the first semester at the University Library Würzburg. After giving a short introduction into the threshold concept and the theoretical background of the Frameworks for Information Literacy for Higher Education (Framework) we focus on the content of the course in terms of frames, knowledge practices and dispositions. Finally we analyse the evaluation outcomes and show how we transfor-med the session into an e-learning-based course. KW - Informationskompetenz KW - Information Literacy KW - Framework for Information Literacy for Higher Education KW - Medizinstudium KW - Erstsemester KW - Wissenschaftliches Arbeiten KW - Literaturrecherche KW - Bibliothekskurs Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245687 VL - 8 IS - 2 ER - TY - INPR A1 - Wolf, Norbert Richard T1 - Der Duden, die Genera und die Geschlechter T2 - Vestnik of Samara University. History, pedagogics, philology T2 - ВЕСТНИК САМАРСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. ИСТОРИЯ, ПЕДАГОГИКА, ФИЛОЛОГИЯ N2 - Anlass für diesen Aufsatz ist die Tatsache, dass die Duden-Redaktion bei zahlreichen Personenbezeichnungen das sog. ‚generische Maskulinum‘ wegdefiniert hat. Das Anfang 2021 erschienene online Wörterbuch gibt als Bedeutungserklärung des Substantiv Arzt folgende Beschreibung an: „männliche Person, die nach Medizinstudium und klinischer Ausbildung die staatliche Zulassung (Approbation) erhalten hat, Kranke zu behandeln (Berufsbezeichnung)“. Demgegenüber hieß es im Duden Universalwörterbuch von 2015: „jemand, der nach Medizinstudium und klinischer Ausbildung die staatliche Zulassung (Approbation) erhalten hat, Kranke zu behandeln (Berufsbezeichnung)“ Der Aufsatz versucht, wieder einmal zu überprüfen, ob es das generische Maskulinum als geschlechtsübergreifende oder besser: geschlechtsneutrale Bezeichnung gibt oder ob es, nicht zuletzt aufgrund des jahrhundertelangen Einflusses des Patriarchats auf die Sprachentwicklung, sich doch um den Ausdruck männlicher Vormacht handelt. Dabei werden sowohl das Problem ‚Genus‘ als auch der Begriff ‚generisch‘ untersucht und auf seine Bezeichnungsfunktion hin getestet. Schließlich soll auch überprüft werden, ob die Sprache tatsächlich die Wirklichkeit widerspiegelt und ob die Sprache wirklich alle Phänomene in der außersprachlichen Realität benennen muss. Dazu kommt natürlich auch die Frage, ob die Duden-Redaktion ihre Kompetenzen richtig interpretiert (hat). KW - Duden KW - Genus KW - Sexus KW - lexikalische Bedeutung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241571 UR - https://journals.ssau.ru/hpp/ ER - TY - THES A1 - Haas, Elisabeth Charlotte T1 - Der Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase-Val\(^{158}\)Met-Polymorphismus auf die Frontalkortex-Aktivierung und das autonome Nervensystem während eines kombiniert emotional-kognitiven Stroop-Paradigmas T1 - The influence of catechol-O-methyltransferase val\(^{158}\)met polymorphism on prefrontal cortex activity and the autonomic nervous system during a combined emotional and cognitive Stroop task N2 - Hintergrund: Das Catechol-O-Methyltransferase-Gen (COMT) ist ein vielversprechendes Kandidatengen zur Untersuchung kognitiver und emotionaler Funktionen sowie deren pathologischer Veränderungen. Ein einzelner Basenaustausch in diesem Gen führt zu einer 3-4fach höheren COMT-Aktivität der Val Variante. Ein dadurch vermitteltes dopaminerges Defizit wird als relevanter Faktor für eine veränderte Hirnfunktion angenommen. Mit dem kognitiven Stroop-Paradigma wurden kognitive Verarbeitungsprozesse bisher gut erforscht. Zur Erfassung emotionaler Verarbeitungsprozesse wurde eine emotionale Variante entwickelt, deren neurale Grundlagen bislang weniger gut bekannt sind. Ziel: Unsere imaging genetics-Arbeit untersucht den Einfluss genetischer Varianten auf die neurale Funktion. Ziel dieser experimentellen Arbeit war es, den Einfluss des COMT-Polymorphismus (COMT-PM) auf die Frontalkortex-Funktion in ausgewählten Regionen von Interesse (ROI) zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob das Val-Allel als Risiko-Allel zur Pathogenese einer Angststörung (AS) beitragen könnte. Zudem sollte die Tauglichkeit des emotionalen Stroop- Paradigmas als angstsensibles Messinstrument zur Untersuchung dieser Fragestellung geprüft werden. Demgegenüber steht die Annahme, das emotionale Stroop-Paradigma könnte lediglich eine Arbeitsgedächtnis (AG)-Aufgabe darstellen. Methoden: Mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) und ereigniskorrelierter Potentiale untersuchten wir 121 gesunde nach dem COMT- Val158Met-PM stratifizierte Probanden während eines kombiniert emotional- kognitiven Stroop-Paradigmas. Als neurale Korrelate von Exekutivfunktionen und AG-Aufgaben waren die ROI dabei der laterale präfrontale und inferiore Kortex, die auch mit emotionaler Regulation in Verbindung gebracht werden. Als Parameter der Reaktion des autonomen Nervensystems (ANS) diente die Erfassung der elektrodermalen Aktivität sowie die kontinuierliche Messung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzratenvariabilität. Ergebnisse: Bei allen drei COMT Varianten zeigte sich ein kognitiver Stroop-Effekt mit verlängerter Reaktionszeit und erhöhter Fehleranzahl während der Präsentation inkongruenter Farbworte. Als Reaktion des ANS stellte sich eine erhöhte elektrodermale Aktivität bei inkongruenten Farbworten dar. Die funktionelle Bildgebung ließ in den analysierten Regionen eine erhöhte präfrontale Aktivierung während der Verarbeitung inkongruenter Farbworte nachweisen. Es fanden sich keine Gruppenunterschiede im kognitiven Stroop-Paradigma. Der einzige emotionale Stroop-Effekt zeigte sich in der P300. Der einzig nachweisbare Gruppeneffekt stellte sich im emotionalen Stroop-Paradigma als höhere Fehleranzahl bei Met-Homozygoten verglichen mit Heterozygoten dar. Schlussfolgerung: Genetische Information und funktionelle Bildgebung kombiniert sollten ermöglichen, neurale Mechanismen zu definieren, die mit genetischen Varianten verlinkt sind. Die Ergebnisse bezogen auf die analysierten Regionen liefern keinen Hinweis auf ein Val-Allel assoziiertes Risiko für die Entwicklung einer AS. Damit gelingt es nicht, bisher gewonnene Ergebnisse zum Einfluss des COMT-PM auf die präfrontale Funktion zu replizieren. Fraglich ist jedoch, ob sich das emotionale Stroop-Paradigma zur Untersuchung dieser Frage eignet, da weder in den fNIRS-, noch in den autonomen oder Verhaltensdaten ein emotionaler Stroop-Effekt nachgewiesen werden konnte. N2 - COMT has been suggested as an important candidate gene for investigation of cognitive and emotional neural function and dysfunction. A single nucleotide polymorphism causes a high-activity valine variant which leeds to lower prefrontal dopamine level than the low-activity methionine variant does. Using fNIRS and event related potential we examined the impact of COMT gene variants on neural function in 121 healthy people during a combined cognitive and emotional Stroop task. Furthermore heart rate, blood pressure, heart rate variability and electrodermal activity were monitored to investigate differences in ANS response associated with COMT polymorphism. Our data do not support the postulated hypothesis of Val allele as a risk factor for the pathogenesis of anxiety and neural dysfunction. However the emotional Stroop task is highly doubtful to be a practical paradigm for investigation this issue. KW - COMT KW - Stroop KW - PFC KW - Dopamine KW - Präfrontaler Kortex KW - Emotion KW - Kognition Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219859 ER - TY - THES A1 - Yorulmazel, Berrin T1 - Der Einfluss des cysteinreichen Proteins 61 auf die Muskelregeneration nach akuter Beinverkürzung und anschließender Verlängerung T1 - The effect of cysteine-rich protein 61 on muscle regeneration after acute limb-shortening and following distraction N2 - In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss des lokal applizierten, proangiogenen Faktors CYR61 auf die Muskelkraftregeneration, die mögliche Reduktion der Fibrosierung und auf die Gefäßneubildung untersucht. Wir erzeugten ein standardisiertes Trauma des M. tibialis anterior durch Kontusion und Ischämie mit erhöhtem Kompartmentdruck bei 10 Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer. Anschließend erfolgten die primäre Resektion der Tibia mit lokaler Einlage des CYR61-getränkten Kollagenträgers und die graduelle Distraktion zur Wiederherstellung der ursprünglichen Tibialänge. N2 - In this study we examined the effect of the locally applied proangiogenic factor CYR61 on muscle force restoration, reduction of scar tissue formation and angiogenesis. We generated a standardized trauma of the tibialis anterior muscle with contusion and ischemia and increased compartment pressure in 10 New Zealand white rabbits. The limbs were shortened and a CYR61-coated collagen matrix was applied locally followed by gradual distraction to restore the original length. KW - Gen CCN1 KW - Skelettmuskel KW - Regeneration KW - Muskelverletzung KW - Angiogenese KW - Muskelregeneration Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-250347 ER - TY - THES A1 - Averbeck, Nadja Mirjam T1 - Der Einfluss von niedrig-dosiertem Prednisolon auf die T-Zell-Aktivierung bei Patienten mit HIV-Infektion T1 - Influence of prednisolone therapy on t-cell activation in HIV-infected patients N2 - Hintergrund: Die HIV-Infektion wird von einer allgemeinen Hyperimmunaktivierung begleitet, die wahrscheinlich eine treibende Kraft in der Pathogenese der Entwicklung von AIDS darstellt. Im Rahmen einer 24-monatigen, Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie wurde in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss von gering-dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) auf die Progression der Erkrankung untersucht (ProCort-Studie, clinicaltrials.gov NCT01299948). Es konnte gezeigt werden, dass gering-dosiertes Prednisolon bei weiblichen Studienteilnehmerinnen zu einer signifikant verlangsamten Progression hin zum Studienendpunkt AIDS geführt hat. Die immunologischen Grundlagen dieses Effektes sind noch nicht ausreichend verstanden. Es ist bekannt, dass die HIV-Infektion zu einer Zunahme der aktivierten T-Zellen im Blut führt und dass der Anteil dieser aktivierten T-Zellen mit der Krankheitsprogression korreliert. Diese T-Zell Hyperaktivierung wird unter antiretroviraler Behandlung wieder normalisiert. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Prednisolon-Behandlung auf die T-Zell-Aktivierung untersucht werden, um zu verstehen, ob die Prenisolon-Behandlung ähnliche positive Effekte auf das Immunsystem hat, wie die antiretrovirale Therapie. Methoden: In dieser Studie wurden insgesamt 154 PBMC-Proben (77 Placebo, 77 Prednisolon) des Studienzeitpunktes 12 Monate untersucht. Die PBMC wurden mit Fluorochrom-markierten Antikörpern gegen CD3 (PerCP-Cy 5.5), CD8 (FITC), CD38 (PE) und HLA-DR (APC) gefärbt und durchflusszytometrisch analysiert. Folgende Populationen wurden definiert: T-Zellen (CD3+), CD8-positive T Zellen (CD3+/CD8+), CD4-positive T Zellen (CD3+/CD8-), aktivierte T Zellen (CD38+/HLA-DR+). Eine statistische Analyse der Daten erfolgte mit Hilfe der GraphPad Prism Software. Ergebnisse: Patienten mit Prednisolon-Behandlung zeigten im Vergleich zu Patienten mit Placebo-Behandlung eine geringere Aktivierung der CD8+ T Zellen (median 8.04 % [CI95% 8.158-11.54]) vs. median 9.74 % [CI95% 9.71-13.05] sowie der CD4+ T Zellen (median 6.910% [CI95% 6.862-8.721] vs. median 8.185 % [CI95% 8.088-10.49]). Die Unterschiede sind jedoch statistisch nicht signifikant (p=0.1250 bzw. p=0.1032, U test). Bei einer Stratifizierung der Daten nach Geschlecht erreichten die festgestellten Unterschiede zwischen Placebo- und Prednisolonbehandlung bei weiblichen Studienteilnehmern statistische Signifikanz (CD8+ Aktivierung: median 7.3 % [CI95% 7.413-10.26] vs. median 10.3 % [CI95% 9.927-13.69], p = 0.0248, U-test), sowie der CD4+ T Zellen (median 6.735% [CI95% 6.448-8.476] vs. (median 8.36% [CI95% 8.274-10.72], p = 0.0158, U-test), während bei männlichen Studienteilnehmern kein Unterschied auftrat. Die Lymphozytenaktivierung zeigte eine positive Korrelation zur HIV-Viruslast (p = 0.0521 für CD8+ und p = 0.0078 für CD4+, lineare Regression) und zum Immunaktivierungsmarker sCD14 (p = 0.0075 für CD8+ und p < 0.0085 für CD4+, lineare Regression) und zum Aktivierungsmarker supar (p = 0.0261 für CD8+ und p < 0.0001 für CD4+, lineare Regression). Aktivierte CD4+ Zellen zeigten eine positive, aktivierte CD8+ Zellen eine negative Korrelation zum Anteil an memory-B-Zellen (p = 0.0080 für CD8+ und p < 0.0001 für CD4+, lineare Regression). In einer Kaplan-Meyer-Analyse innerhalb des Placebo-Arms zeigten Patienten mit einer höherne Immunaktivierung bei CD8+ T-Lymphozyten (Quartilen Q1 und Q2) eine signifikant schnellere Progression zu AIDS als Patienten mit einer niedrigen Immunaktivierung (Quartilen Q3 und G4, p = 0.0176). Diskussion: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Studienteilnehmerinnen mit Prednisolon-Behandlung zum Zeitpunkt 12 Monate eine signifikant niedrigere Lymphozytenaktivierung zeigen als Studienteilnehmerinnen mit Placebo-Behandlung. Die Prednisolon-vermittelte Reduktion der Immunaktivierung korrelierte mit verlangsamter Krankheitsprogression. Die HIV-induzierte Immunaktivierung ist damit ein treibender Faktor in der Progression der Erkrankung. Immunmodulatorische Therapien bei Patienten mit ungenügender Immunrekonstitution unter antiretroviraler Behandlung könnten daher möglicherweise einen positiven Behandlungseffekt erzielen. Zielsetzung dieser Arbeit ist die Bestimmung der Aktivierung von CD8+ und CD4+ T-Lymphozyten bei Teilnehmern eines RCT, in dem der Effekt von niedrig-dosiertem Prednisolon auf die Progression der HIV-Infektion untersucht werden sollte. Die Ergebnisse sollten mit der Art der Behandlung (Placebo oder Prednisolon), weiteren Markern der Immunaktivierung sowie der Viruslast korreliert werden und der Effekt auf die Krankheitsprogression untersucht werden. Aus diesen Ergebnissen sollten Rückschlüsse auf die Effekte von Prednisolon auf das Immunsystem, sowie ein besseres Verständnis der Immunpathogenese der Infektion gewonnen werden. N2 - HIV-infection comes along with chronic immune activation, which is most likely a driving force in the progression to AIDS. During a 24-month, placebo-controlled, randomized, double-blind study called the Pro-Cort trial, our work group investigated the impact of low dose prednisolone (5mg/day) on the progression of the HIV-infection. In this dissertation t-cell-activation was analyzed by the positive expression of CD3/ CD8 and CD38/HLADR markers. It showed a positive correlation to the viral load in HIV-infection. The t-cell-activation correlates also positive with known biomarkers of immune activation as sCD14 and supar. In a correlation to memory B-cells, activated CD4-t-cells correlated positively to memory B-cells, while activated CD8-t-cells correlated negatively to them. In a Kaplan-meyer-analysis in the placebo arm patients with high immune activation of CD8 positive t-cells showed a significant faster progression to AIDS than patients with a low immune activation of CD8 positive t-cells. Furthermore especially in female participants the treatment with prednisolone leaded to a significant lower immune activation. In summary positive immune modulating effects of prednisolone therapy were seen on HIV-infected individuals. KW - HIV-Infektion KW - Prednisolon KW - Immunaktivierung KW - T-Zell-Aktivierung KW - HIV-infection KW - immune activation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-224866 ER - TY - THES A1 - Tschinkl, Dominik T1 - Der Einfluss von Steuern auf Ersparnisbildung und Altersvorsorge - Experimentelle und qualitative Untersuchungen T1 - The Impact of Taxes on saving and retirement – experimental and qualitative analyses N2 - Aufgrund der bekannten Probleme der umlagefinanzierten gesetzlichen Rentenversicherung versucht der deutsche Gesetzgeber seit einiger Zeit, die eigenverantwortliche Altersvorsorge zu fördern. Häufig steht dabei die betriebliche Altersversorgung (bAV) im Fokus. In dieser Arbeit wird mittels Experten- und Arbeitnehmerinterviews ausführlich herausgearbeitet, wo zentrale Verbreitungshemmnisse der bAV liegen und wie diese durch Anpassung der steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Rahmenbedingungen adressiert werden können. Wesentliche Elemente dieser Reformüberlegungen sind in das zum 01.01.2018 in Kraft getretene Betriebsrentenstärkungsgesetz eingeflossen. Daneben wird in dieser Arbeit mithilfe einer experimentalökonomischen Analyse gezeigt, wie verschiedene Arten der Besteuerung individuelle Sparentscheidungen beeinflussen können. Dabei wird deutlich, dass Individuen die Wirkung einer nachgelagerten Besteuerung häufig nicht korrekt wahrnehmen. N2 - Individuals make numerous decisions that affect their financial situation. Saving in general and saving for old age in particular are two of these decisions. Experimental economics investigate the influence of taxes on such individual decisions. The results show that the decisions actually made may differ from those predicted by model theory. So far, this was primarily shown for the influence of taxes on investment and labor supply decisions. It is found that in some cases individuals make biased decisions due to a misperception of certain fiscal regulations, such as tax treatments. Such findings are the motivation for the first part of this work: Using experimental methods, I show how different forms of taxation influence the decision between immediate consumption and saving. The parameters are chosen in such a way that the treatments “No Tax”, “Front-loaded Taxation” and “Deferred Taxation” have identical net payoffs, which should induce the same decision-making patterns. However, I find that these expectations are only met for the comparison of the No Tax treatment and the Front-loaded Taxation treatment. The participants in the treatment Deferred Taxation decide less often in favor of saving. This effect can be attributed to a misperception of this form of taxation. The individuals assess its influence as more negative than it actually is. Moreover, my findings show that the advantages from deferred or front-loaded taxation compared to a classic income tax are only partially recognized. While in the case of deferred and front-loaded taxation the periodic return is tax-free, this return is taxed in the system of a classic income tax. The latter should have a negative effect on the savings decision. The results of the experiment suggest that this is only true for the comparison of the income tax with the front-loaded taxation. Since the deferred taxation distorts the participants’ decisions negatively, I find no difference to the classic income tax. The second part of this work deals with the current and future legal regulations regarding company pension schemes (CPS) as a form of state-subsidized old-age provision. Although tax regulations are the main focus, social security law is also dealt with as it often corresponds to tax law. For some time now, the German legislator has been trying to increase the attractiveness of CPS in an attempt to encourage its wider use. There is considerable potential for this especially among earners of low and very low incomes. Therefore, this study examines obstacles to the continued spread of CPS by using qualitative methods, i.e. guided interviews with experts as well as partially standardized interviews with employees from this target group. On this basis, I consider potential reforms that may prove effective in addressing the identified obstacles. I then subject these reform ideas to an empirical review that involves interviews again with earners of low and very low incomes. It is shown that a “CBS subsidy” could be introduced, which involves granting a statutory subsidy to employers who contribute a certain minimum amount to the CPS on behalf of their employees. As a consequence, employees would be able to participate in a CPS without having to make a contribution of their own, which would induce the desired effect especially for earners of low and very low incomes. Besides that, already existing support schemes, i.e. the “Riester subsidy”, could be made more attractive by making appropriate adjustments. These analyses took place before the Company Pensions Strengthening Act (CPSA) was passed and thus before it came into force. Accordingly, the comments on the legal and initial situation refer to the status as of December 31, 2017. Some of the adjustments implemented in the CPSA are based on the reform proposals discussed in this work. T3 - Studien zu Rechnungslegung, Steuerlehre und Controlling - 5 KW - Deutschland KW - Steuerrecht KW - Betriebliche Altersversorgung KW - Altersvorsorge KW - Betriebliche Altersversorgung KW - Steuern KW - Betriebsrenten KW - Private Altersversorgung KW - Altersversorgung KW - Besteuerung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216798 SN - 978-3-95826-150-1 SN - 978-3-95826-151-8 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-150-1, 27,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Küttner [geb. Weber], Sarah-Lucia T1 - Der Optikusnervenscheidendurchmesser als Instrument zur Prognoseeinschätzung bei Patienten mit hypoxischer Enzephalopathie nach erfolgreicher Reanimation T1 - Optic nerve sheath diameter for prognostication in resuscitated patients with hypoxic-ischemic encephalopathy N2 - Eine Prognoseeinschätzung bei Patienten mit hypoxischer Enzephalopathie (HIE) nach Reanimation wird frühestens 72 Stunden nach Reanimation empfohlen. Bis zu diesem Zeitpunkt besteht eine für Ärzte und Angehörige belastende prognostische Lücke. Und auch nach 72 Stunden bestehen nur ungenaue Angaben zum weiteren Vorgehen, sodass eine fundierte Prognoseeinschätzung aktuell eine deutliche Herausforderung im Alltag klinisch tätiger Ärzte darstellt. Der Nervus opticus ist als Bestandteil des zentralen Nervensystems mit dem Liquorsystem verbunden. Intrazerebrale Druckerhöhungen wirken sich daher unmittelbar auf die ihn ummantelnde Nervenscheide und deren Durchmesser aus, sodass sich die Bestimmung des Optikusnervenscheidendurchmessers (ONSD) mittels transorbitaler Sonographie in der Diagnostik unterschiedlicher intrakranieller Erkrankungen bereits bewährt hat. Das Krankheitsbild der HIE wurde als weiteres mögliches Einsatzgebiet des ONSD jedoch bisher nicht untersucht. 
Ziel dieser Dissertation war es daher, den ONSD grundsätzlich auf seine Verlässlichkeit als Prognoseparameter bei HIE nach Reanimation zu überprüfen. Besonderes Augenmerk lag hierbei auf der Ermöglichung einer frühzeitigen Prognoseeinschätzung innerhalb von 24 Stunden sowie auf der Definition eines prognostischen Cut-Off-Wertes als klare Entscheidungshilfe für weitere therapeutische Strategien. 24, 48 und 72 Stunden nach Reanimation werden signifikant unterschiedliche ONSD unter überlebenden und verstorbenen Patienten nachgewiesen. Letztere weisen dabei im Vergleich sowohl höhere als auch im zeitlichen Verlauf signifikant ansteigende ONSD-Werte auf. Als prognostischer Cut-Off-Wert konnte eine Grenze bei 5,75mm festgelegt werden. Zusammenfassend stellt die sonographische Bestimmung des ONSD eine sinnvolle Zusatzdiagnostik in der Prognoseeinschätzung bei Patienten mit HIE nach Reanimation dar. N2 - Prognostication of neurological outcome in resuscitated patients with hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is recommended 72 hours after cardiac arrest. Until this time, there is a prognostic gap that is burdensome for physicians and relatives. And even after 72 hours, there is only imprecise information on the further course of action, so that a well-founded prognostication remains challenging in the everyday life of physicians. As a component of the central nervous system, the optic nerve is connected to the cerebrospinal fluid system. Increase in intracerebral pressure therefore directly affects the optic nerve sheath and its diameter, so that measurement of the optic nerve sheath diameter (ONSD) by means of transorbital sonography has already proven its worth in the diagnosis of various intracranial diseases. However, HIE has not yet been investigated as another possible field of application of ONSD. 
Therefore, the aim of this dissertation was to evaluate the reliability of ONSD as a prognostic parameter in HIE after resuscitation. Particular emphasis was placed on enabling early prognostication within 24 hours and on defining a prognostic cut-off-value as a clear decision aid for further therapeutic strategies. Significantly different ONSD are demonstrated among surviving and deceased patients 24, 48, and 72 hours after resuscitation. The latter show both higher ONSD values and significantly increasing ONSD values over time. A prognostic cut-off value of 5.75mm could be established. In conclusion, sonographic measurement of ONSD is a useful additional diagnostic tool for prognostication in patients with HIE after resuscitation. KW - Wiederbelebung KW - Prognostik KW - Ultraschalldiagnostik KW - Optikusnervenscheidendurchmesser KW - hypoxische Enzephalopathie KW - optic nerve sheath diameter KW - hypoxic-ischemic encephalopathy Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237669 ER - TY - THES A1 - Blümel, Rabea T1 - Der Zebrabärbling (Danio rerio) als in vivo Modell zur Untersuchung der Entstehung von Kraniosynostosen T1 - The zebrafish (Danio rerio) as an in vivo model to study the emergence of craniosynostosis N2 - Die Entwicklung des Schädeldachs beginnt beim Menschen bereits in der frühen Embryogenese und ist erst im Erwachsenenalter abgeschlossen. Das Wachstum der Schädelknochen muss sich während der Entwicklung fortwährend dem Gehirnwachstum anpassen. An den Stellen, wo zwei Schädelknochen aufeinandertreffen, formen sich Schädelnähte, die aus mesenchymalem Bindegewebe bestehen und als Wachstumsfugen des Schädels dienen. Tritt eine frühzeitige Verknöcherung innerhalb einer oder mehrerer Schädelnähte auf, spricht man von einer Kraniosynostose. Als Konsequenz wird ein weiteres Knochenwachstum verhindert, sodass sich das Neurokranium in dieser Region nicht dem expansiven Wachstum des Gehirns anpassen kann. Dies geht in der Regel mit einem kompensatorischen Wachstum des Schädels und infolgedessen mit kraniofazialen Dysmorphien und einem erhöhten intrakraniellen Druck einher. Klinische Studien und Forschungen an Modellorganismen konnten bereits eine Vielzahl an Genen mit der Entstehung von Kraniosynostosen assoziieren, darunter die Transkriptionsfaktoren TCF12 und TWIST1. Beim Menschen sind heterozygote Mutationen in TCF12 und TWIST1 mit Kraniosynostosen der Koronarnaht assoziiert. Bei Mäusen hingegen führt eine heterozygote Tcf12 Mutation nur in Kombination mit einer heterozygoten Twist1 Mutation zu Fusionen der Koronarnaht. Der Zebrabärbling (Danio rerio, überwiegend auch Zebrafisch genannt) weist eine bemerkenswerte Ähnlichkeit bezüglich der Anatomie und Morphologie des Schädeldachs zum Menschen auf. Um die genaue Funktion von TCF12 bei der Ausbildung der Schädelnähte zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Zebrafisch als in vivo Modell für die Entstehung tcf12-induzierter Kraniosynostosen etabliert. Zu Beginn der Arbeit wurde das Expressionsmuster von tcf12 über die Entwicklung hinweg analysiert. Ein besonderer Fokus lag dabei auf einem Expressionsnachweis während der Entwicklung der Schädelplatten und der Schädelnähte. Ein erster Expressionsnachweis von tcf12 mittels PCR-Analysen und Whole-mount RNA in-situ Hybridisierungen zeigte eine breite Expression von tcf12 ab dem 1-3 Somiten Stadium an. Für tiefergehende in vivo Analysen wurden im Zuge dieser Arbeit tcf12:EGFP Reportergenlinien generiert. Mit diesen gelang ein Nachweis der tcf12 Expression entlang der Wachstumsfronten der Schädelplatten, innerhalb der Schädelnähte sowie im Periost und der Dura mater. Mit den tcf12:EGFP Fischen als Referenz wurde in weiterführenden Experimenten die Aktivität drei hochkonservierter CNEs (engl. conserved non-coding elements) in vivo im Zebrafisch untersucht. Zwei der CNEs konnten als tcf12 Enhancer verifiziert werden, die eine Genexpression während der Neurogenese des zentralen Nervensystems (ZNS) steuern. Die beiden Enhancer-Elemente zeichnen sich durch eine hohe Konservierung vom Menschen bis hin zum Zebrafisch aus. Aufgrund der unterschiedlichen Sensitivität gegenüber einem Funktionsverlust von TCF12 und TWIST1 in Mensch und Maus sollte die Auswirkung eines Knockouts der orthologen Gene auf die Entwicklung der Schädelnähte des Zebrafisches untersucht werden. Mittels CRISPR/Cas9 wurden verschiedene Knockout-Linien für die Gene tcf12, twist1a und twist1b generiert. Analysen der Knockoutmutanten zeigten, dass ein heterozygoter Verlust von tcf12 und twist1b in seltenen Fällen zu partiellen Fusionen der Koronarnähte im Zebrafisch führt. Des Weiteren konnte bei tcf12 und twist1b Einzel- und Doppelmutanten ein abnormes Wachstum der Schädelplatten im Bereich der Suturen beobachtet werden. Die Expressionsstudien und die Analysen der Knockoutmutanten deuten auf eine Regulation von TCF12 bei der Differenzierung der Stammzellen sowie der Proliferation der Osteoblasten innerhalb der Schädelnähte hin. Um die Auswirkung von TCF12 Mutationen auf funktioneller Ebene zu untersuchen wurden im Verlauf dieser Arbeit Luciferase-Reporter Assays durchgeführt. Anhand dieser konnte nachgewiesen werden, dass Mutationen, die die basic helix-loop-helix (bHLH)-Domäne beeinträchtigen, die Transaktivierungsfähigkeit von TCF12 aufheben. Co-Transfektions-Experimente mit TWIST1 offenbarten eine Regulation der Transaktivierung von TCF12 durch TWIST1, sowohl im Menschen, als auch im Zebrafisch. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die genauen Expressionsorte von TCF12 während der Morphogenese des Schädeldachs nachgwiesen und die Funktion von TCF12 und seinem Interaktionspartner TWIST1 bei der Entstehung von Kraniosynostosen weiter aufgeklärt werden. N2 - The morphogenesis of the calvaria is initiated during early embryogenesis and completed during adulthood. The growth of the skull must continuously adapt to the growth of the developing brain. Where two cranial bones meet, fibrous sutures form. The cranial sutures consist of connective tissue and serve as growth sites of the skull. A premature closure (fusion) of one or several of the cranial sutures is a condition called craniosynostosis. Further bone growth in this area is prevented and the neurocranium cannot adapt to the expansive growth of the brain. The result is a compensatory growth of the skull leading to craniofacial dysmorphisms and also, in more severe cases, to an increased intracranial pressure. Clinical studies and research on model organisms have been able to identify a large number of genes involved in suture development and craniosynostosis, including the transcription factors TCF12 and TWIST1. In humans, heterozygous mutations in both, TCF12 and TWIST1, are associated with craniosynostosis. In mice, haploinsufficiency of Tcf12 alone does not lead to coronal suture fusion. Only loss of Twist1 along with loss of Tcf12 results in craniosynostosis of the coronal suture. Zebrafish (Danio rerio) show a remarkable similarity regarding the anatomy and morphology of the skull vault to that of humans. To unravel the function of tcf12 in cranial suture development, this study aimed to establish a zebrafish in vivo model for tcf12 induced craniosynostosis. First, the expression pattern of tcf12 was analyzed throughout zebrafish development. Special focus was placed on examining the expression of tcf12 during development of the skull plates and the cranial sutures. PCR-analysis and whole-mount RNA in-situ hybridization revealed a broad tcf12 expression in different tissues beginning from the 1-3-somites stage. For more in-depth in vivo analyses, transgenic tcf12:EGFP reporter lines were generated. During cranial vault development, the transgenic fish showed a high amount of tcf12 expressing cells along the growth fronts of the skull plates, within the cranial sutures as well as in the periosteum and the Dura mater. In addition, with the tcf12:EGFP fish as a reference, we tested the transcriptional activity of three highly conserved non-coding elements (CNEs) in zebrafish in vivo. We could validate two of the CNEs as tcf12 enhancer elements driving gene expression in the central nervous system during neurogenesis. The two CNEs show a high conservation between humans and zebrafish. Due to the different sensitivities to loss of TCF12 and TWIST1 in humans and mice, the effect of a gene knockout of the orthologous genes on the development of the sutures should be examined in zebrafish. Therefore, various knockout lines for the genes tcf12, twist1a and twist1b were generated using CRISPR/Cas9. Analyses of the knockout mutants showed that, in a few cases, a heterozygous loss of tcf12 or twist1b led to partial fusions of the coronal sutures in zebrafish. Furthermore, abnormal growth of the skull plates in the area of the sutures could be observed in tcf12 and twist1b single and double knockout mutants. The expression studies and the analyses of the knockout mutants indicate a regulation of TCF12 in the differentiation of stem cells and in the proliferation of osteoblasts within the cranial sutures. In order to investigate the effects of TCF12 mutations on a functional level, luciferase reporter assays were performed. Based on the reporter assays it was demonstrated that mutations impairing the basic helix-loop-helix (bHLH) domain compromise the transactivation ability of TCF12 remarkably. Co-transfection experiments with TWIST1 revealed regulation of the transactivation of TCF12 by TWIST1, both in humans and in zebrafish. Within the scope of this work, the exact expression patterns of TCF12 could be demonstrated during the morphogenesis of the cranial vault. Moreover, the function of TCF12 and its interaction partner TWIST1 could be further clarified in the development of craniosynostosis.   KW - Kraniosynostose KW - Danio rerio KW - Modellsystem KW - Genetik KW - Modellorganismus KW - Craniosynostosis KW - Model Organism Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207436 ER - TY - THES A1 - Meyer, Stefanie T1 - Der „Discursus medicus et politicus“ von Tobias Geiger (1656). Edition und Kommentar T1 - The "Discursus medicus et politicus" by Tobias Geiger (1656). Edition and commentary N2 - Der „Discursus medicus et politicus“ von Tobias Geiger ist eine Handschrift aus dem Jahr 1656. Als eine Art Lebensbericht stellt das Werk ein Plädoyer für die Chirurgie als wichtigen Bestandteil der Medizin dar. Tobias Geiger skizziert nicht nur einen „rechten medicus“ in „tempore pacis, belli et pestis", sondern er beschäftigt sich zudem mit gesundheitspolitischen Themen, wie die Vereinigung von Chirurgie und Medizin in der Ausbildung, die Abschaffung sowohl von der Landfahrerei als auch von unqualifizierten Heilpersonen, die Prüfung des Heilpersonals sowie die Verbesserung der Spitäler. In der vorliegenden Dissertation wurde das Schriftstück zunächst editiert, die lateinischen Passagen übersetzt und kommentiert. Im Anschluss wurden die Inhalte für ein besseres Verständnis weiter aufgegliedert und in den historischen Kontext gestellt. N2 - "Discursus medicus et politicus" by Tobias Geiger is a manuscript from 1656. The work shows similarities to an autobiography and functions as a plea for surgery as an important part of medicine. Not only is Tobias Geiger sketching out a "right medicus" in "tempore pacis, belli et pestis", he is also covering health policy issues such as the unification of surgery and medicine in education, the abolition of vagrancy and other unqualified healers, the examination of medical staff, and the improvement of hospitals. In the present dissertation, the document was edited for the first time. The Latin passages were translated and commented on. For a better understanding, the content was divided and placed in a historical context. KW - Geiger, Tobias KW - Chirurgie in der Frühen Neuzeit KW - Plädoyer für die Chirurgie KW - Handschrift Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232856 ER - TY - THES A1 - Ring, Markus T1 - Detektion sicherheitskritischer Ereignisse in Unternehmensnetzwerken mittels Data Mining T1 - Detection of security-critical events in company networks using data mining N2 - E-Mails, Online Banking und Videokonferenzen sind aus unserem heutigen Alltag nicht mehr wegzudenken. Bei all diesen Aktivitäten werden zahlreiche personenbezogene Informationen und vertrauenswürdige Daten digital übertragen und gespeichert. Zur Sicherstellung der digitalen Daten vor unbefugten Zugriffen und Manipulationen existieren verschiedenste Konzepte, Methoden und Verfahren, die sich unter dem Begriff IT-Sicherheit zusammenfassen lassen. Klassische Sicherheitslösungen aus dem Bereich IT-Sicherheit sind Firewalls und Virenscanner. Derartige Ansätze sind meist regelbasiert und prüfen Dateien beziehungsweise eingehenden Netzwerkverkehr anhand einer Liste bekannter Angriffssignaturen. Folglich können diese Systeme nur bereits bekannte Angriffsszenarien detektieren und bieten keinen Schutz vor neuartigen Angriffen. Somit entsteht im Bereich IT-Sicherheit ein Wettlauf zwischen Hackern und IT-Sicherheitsexperten, bei dem die Hacker stets nach neuen Mitteln und Wegen suchen, die existierenden Sicherheitslösungen zu überwinden, während IT-Sicherheitsexperten stetig ihre Schutzmechanismen verbessern. Die vorliegende Arbeit widmet sich der Detektion von Angriffsszenarien in Unternehmensnetzwerken mithilfe von Data Mining-Methoden. Diese Methoden sind in der Lage anhand von repräsentativen Daten die darin enthaltenen Strukturen zu erlernen und zu generalisieren. Folglich können sich Data Mining-Methoden grundsätzlich zur Detektion neuer Angriffsszenarien eignen, wenn diese Angriffsszenarien Überschneidungen mit bekannten Angriffsszenarien aufweisen oder sich wesentlich vom bekannten Normalverhalten unterscheiden. In dieser Arbeit werden netzwerkbasierte Daten im NetFlow Format analysiert, da diese einen aggregierten Überblick über das Geschehen im Netzwerk bieten. Häufig können Netzwerkdaten aufgrund datenschutzrechtlicher Bedenken nicht veröffentlicht werden, was für die Erzeugung synthetischer, aber realistischer Netzwerkdaten spricht. Des Weiteren führt die Beschaffenheit der Netzwerkdaten dazu, dass eine Kombination von kontinuierlichen und kategorischen Attributen analysiert werden muss, was vor allem das Vergleichen der Daten bezüglich ihrer Ähnlichkeit erschwert. Diese Arbeit liefert methodische Beiträge zu jeder der drei genannten Herausforderungen. Im Bereich der Abstandsberechnung kategorischer Werte werden mit ConDist und IP2Vec zwei unterschiedliche Ansätze entwickelt. ConDist ist ein universell einsetzbares Abstandsmaß zur Berechnung von Abständen zwischen Datenpunkten, die aus kontinuierlichen und kategorischen Attributen bestehen. IP2Vec ist auf Netzwerkdaten spezialisiert und transformiert kategorische Werte in kontinuierliche Vektoren. Im Bereich der Generierung realistischer Netzwerkdaten werden neben einer ausführlichen Literaturrecherche zwei unterschiedliche Ansätze vorgestellt. Zunächst wird ein auf Simulation basierter Ansatz zur Generierung flowbasierter Datensätze entwickelt. Dieser Ansatz basiert auf einer Testumgebung und simuliert typische Benutzeraktivitäten durch automatisierte Python Skripte. Parallel hierzu wird ein zweiter Ansatz zur synthetischen Generierung flowbasierter Netzwerkdaten durch Modellierung mithilfe von Generative Adversarial Networks entwickelt. Dieser Ansatz erlernt die zugrundeliegenden Eigenschaften der Netzwerkdaten und ist anschließend in der Lage, neue Netzwerkdaten mit gleichen Eigenschaften zu generieren.Während sich der erste Ansatz zur Erstellung neuer Datensätze eignet, kann der zweite Ansatz zur Anreicherung existierender Datensätze genutzt werden. Schließlich liefert diese Arbeit noch zwei Beiträge zur Detektion von Angriffsszenarien. Im ersten Beitrag wird ein Konzept zur Detektion von Angriffsszenarien entwickelt, welches sich an die typischen Phasen eines Angriffsszenarios orientiert. Im zweiten Beitrag werden eine überwachte und eine unüberwachte Methode zur Detektion von langsamen Port Scans vorgestellt. N2 - E-mails, online banking and video conferences have become an integral part of our daily lives. All these processes transmit confidential data and personal information over insecure lines. There are many concepts, methods and procedures to protect digital data against unauthorised access and manipulation which can be summarised under the term IT security. Typical security mechanisms are firewalls and virus scanners. Such approaches are usually rule-based and check files or incoming network traffic against a list of known attack signatures. Consequently, these approaches can only detect known signatures and do not offer protection against zero-day exploits. Generally, there is a race between IT security experts and hackers in which hackers try to find new ways and methods to trick existing security solutions while IT security experts try to improve their security mechanisms. This work aims at the detection of attack scenarios in company networks using data mining methods. Data mining methods are able to learn and generalise from representative training data. Consequently, these methods can be used to detect new attack scenarios if the new attack scenarios overlap with known attack scenarios or differ significantly from normal behaviour. This work focuses on the analysis of network-based data in NetFlow format, since this provides an aggregate view of what is going on in the network. Mostly, network-based data can not be shared due to privacy concerns which calls for the generation of synthetic, but realistic network data. Further, network-based data consists of continuous and categorical attributes which complicates their analysis, in particular comparing these data with respect to their (dis)similarity. This work provides methodological contributions to each of the three mentioned challenges above. The developed methods ConDist and IP2Vec are two different approaches for distance calculation between categorical values. ConDist is a generally usable distance measure for calculating distances between objects with continuous and categorical attributes. IP2Vec is specialised on network-based data and transforms categorical values into semantic-preserving continuous vectors. Further, this work provides an exhaustive overview about network-based data sets and pro-poses two new approaches for generating realistic network-based data. The first approach rebuilds company networks in a test environment and simulates typical user activities by automated Python scripts. The second approach is based on Generative Adversarial Networks and generates synthetic data. Generative Adversarial Networks learn the characteristics of network-based data and generate new data with the same underlying characteristics. While the first approach is able to create new data sets, the second approach can be used to enrich existing data sets with additional data. Finally, this work provides two contributions to the detection of attack scenarios. The first contribution provides a general concept for attack detection, which is oriented towards the typical phases of attack scenarios. The second contribution proposes an unsupervised and a supervised method for detecting slow port scans with high accuracy. KW - Data Mining KW - Corporate Network KW - Angriff KW - IT-Sicherheit KW - Netzwerkdaten KW - Intrusion Detection KW - Datensicherung KW - Neuronale Netze KW - Eindringerkennung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219561 ER - TY - THES A1 - Schmid, Andrea T1 - Diagnostische Genauigkeit der Dual-Energy Computertomographie Angiographie bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit T1 - Diagnostic Accuracy of Dual-Energy Computertomography Angiography in Patients with Peripheral Arterial Occlusive Disease N2 - Es wurde die diagnostische Genauigkeit fünf verschiedener Rekonstruktionsalgorithmen der DE-CTA der Becken-Bein-Gefäße von Patienten mit pAVK an einem Dual-Source CT mit dem diagnostischen Goldstandard der DSA verglichen. Die DE-CTA zeigte eine exzellente Sensitivität an Becken- und Beingefäßen hinsichtlich einer korrekten Stenosegraduierung, unabhängig von der Rekonstruktion. Die Standard MPR zeigte insgesamt die besten Ergebnisse und ist deshalb vor allem in nicht eindeutigen Fällen die Methode der Wahl. Die Auswertung von DE-CS MPRs, DE-CS MIPs, gekrümmten MPRs oder die semi-automatische quantitative Stenosegradauswertung bringt keinen Zugewinn an diagnostischer Performance im Vergleich zur visuellen Auswertung der Standard MPR. Das Ausmaß der Gefäßwandverkalkungen und die intraluminale Kontrastierung hatten keinen signifikanten Effekt auf die Sensitivität zur Erkennung signifikanter Stenosen an den Becken- und Beingefäßen. Jedoch verschlechterten sich die Spezifität und die Genauigkeit der Rekonstruktionen, welche auf der DE-Knochen- und DE-Plaqueentfernung basieren, signifikant in stark verkalkten oder nur schwach kontrastierten Gefäßsegmenten. Beim Auswerten von DE-CS Rekonstruktionen ist infolgedessen vor allem in schlecht kontrastierten oder stark verkalkten Gefäßen eine weitere Verifizierung des Befundes nötig, um unnötige invasive DSAs als Folge von falsch positiven CTA-Befunden zu reduzieren. N2 - The diagnostic accuracy of five different DE-CTA recontruction approaches of a dual-source CT in patients with peripheral artery disease were compared, using digital subtraction angiography as reference standard. DE-CTA shows an excellent sensitivity for the detection of lower extremity arterial stenosis, regardless of image reconstruction approach. The standard MPR showed the best results overall and is therefore the method of choice in unclear cases. Thus DE-CS MPRs, DE-CS MIPs, curved MPRs and semi-automatic stenosis grading don’t bring additional value regarding the diagnostic performance in comparison to the standard MPR. The amount of vessel wall calcification and the intraluminal contrast had no significant effect on the sensitivity for the detection of lower extremity arterial stenosis. Specifity and accuracy decreased in reconstructions that relied on DE-bone- and DE-plaque-subtraction significantly in vessels with strong calcification or poor contrasting. When analyzing DE-CS reconstructions for poorly contrasted or strongly calcified vessels a further evaluation is necessary, to avoid invasive DSAs as a result of false positive findings. KW - Dual-Source-Computertomographie KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - Computertomographie Angiographie KW - Dual-Source Computertomography KW - Peripheral Artery Disease KW - Computertomography Angiography Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251137 ER - TY - THES A1 - Lau, Kolja T1 - Diastolische Herzfunktion und ihre Vorhersagekraft auf das Langzeitüberleben bei HerzinsuffizienzpatientInnen mit mittelgradiger oder reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion T1 - Impact of diastolic dysfunction on outcome in heart failure patients with mid-range or reduced ejection fraction N2 - Diese retrospektive Auswertung von PatientInnendaten der kardiologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Würzburg konnte zeigen, dass die Bestimmung der diastolischen Dysfunktion prognostisch relevante Informationen enthält. Das Studienkollektiv wurde anhand der gemessenen Ejektionsfraktion in die zwei Untersuchungsgruppen HFrEF und HFmrEF eingeteilt. Diese zwei Untersuchungsgruppen wurden anhand ihrer klinisch und echokardiographisch bestimmten Charakteristika verglichen. Anschließend wurden drei diastolische Parameter (E/e’, LAVi und TRVmax) auf ihre prognostische Relevanz untersucht. Die abschließende Untersuchung gruppierte die PatientInnen anhand der Schwere ihrer diastolischen Dysfunktion (mild / moderat / schwer) und untersuchte ebenfalls das Langzeitüberleben. Die HFmrEF-Gruppe zeigte ähnliche klinische Charakteristika wie die HFrEF-Gruppe. Eine ischämische Genese der Herzinsuffizienz wurde in der HFmrEF-Gruppe im Vergleich zur HFrEF-Gruppe häufiger beobachtet. Die Überlebenszeitanalysen konnten bei PatientInnen in der HFmrEF-Gruppe zeigen, dass ein dilatierter linker Vorhof (LAVi) oder eine große Regurgitation über der Trikuspidalklappe (TRVmax) mit einer schlechten Prognose einhergehen. Bei HFrEF-PatientInnen hingegen konnte dies nicht nachgewiesen werden. Hier zeigte sich, dass insbesondere der Parameter E/e’septal prognostisch relevante Informationen enthält. Die Auswertung der Untersuchungsgruppen nach Einteilung anhand der Schwere der diastolischen Dysfunktion konnte die gefunden Effekte bestätigen. Eine moderate bis schwere diastolische Dysfunktion war mit einer signifikant schlechteren Prognose behaftet, und zwar sowohl in der HFrEF- wie auch in der HFmrEF-Gruppe. Die gefunden Ergebnisse zeigen, dass die diastolische Dysfunktion auch bei PatientInnen mit einer systolischen Herzinsuffizienz wichtige prognostische Informationen enthalten. In der klinischen Routine sollte die echokardiographische Bestimmung der diastolischen Herzfunktion standardmäßig durchgeführt werden. Die Ergebnisse könnten nicht nur in der Diagnostik zur Kategorisierung der PatientInnen und Bestimmung der Prognose, sondern auch hinsichtlich der Therapie von großem zukünftigem Nutzen sein. Hierzu sollten perspektivisch vor allem therapeutische Aspekte in prospektiven, idealerweise randomisierten Studien untersucht werden, welche sich auf die Erkenntnisse dieser Arbeit beziehen. N2 - This study evaluated the echocardiographic measured diastolic dysfunction in heart failure patients with mid-range or reduced left ventricular ejection fraction. Conclusions: We could demonstrate, that moderate to severe diastolic dysfunction identified by echocardiography is significantly associated with all-cause mortality both in patients with HFrEF and HFmrEF. Septal E/E' ratio serves es an independent determinant of all-cause mortality in patients with HFrEF but not in patients with HFmrEF. LAVi and TRVmax could be useful as an independent determinant of all-cause mortality in patients with HFmrEF. KW - Herzinsuffizienz KW - Transthorakale Echokardiographie KW - heart failure KW - HFrEF KW - HFmrEF KW - diagnostic KW - prognostic Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241704 ER - TY - THES A1 - Hein [geb. Gienk], Stella Anneliese T1 - Die Auswirkung der ADHS Erkrankung auf die Bearbeitung einer kognitiven „Set Shifting“ Aufgabe T1 - The impact of ADHD working on a cognitive Set Shifting task N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS. Es wurden 19 adulte Patienten mit ADHS und 20 gesunde Kontrollprobanden, die nach Alter, Geschlecht und Schulabschluss vergleichbar waren, untersucht. Wir nutzten ein kognitives Set Shifting Paradigma und erfassten die Verhaltensdaten (Reaktionszeit und Fehler) sowie hirnphysiologische Änderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS). Als „Region of Interest“ (ROI) legten wir den dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) fest. Zusätzlich erfolgte eine Selbsterfassung der Impulsivität mittels BIS 11, SPSRQ und UPPS Fragebogen. Auf der Verhaltensebene zeigten die Patienten mit ADHS im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden eine verlängerte Reaktionszeit. Die Bearbeitung einer Shift Aufgabe führte bei beiden Probandengruppen zu einer verlängerten Reaktionszeit sowie einer erhöhten Fehlerzahl im Verhältnis zu einer No Shift Aufgabe. In der Erhebung der funktionellen Daten konnten wir einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im Bereich der ROI feststellen. Die gesunden Kontrollprobanden wiesen eine erhöhte Hirnaktivität im dlPFC auf. In den Fragebögen zur Selbsterfassung der Impulsivität erreichten die Patienten in den meisten Unterskalen Werte, die mit erhöhter Impulsivität einhergehen. N2 - The aim of this study was to investigate impulsivity in adult patients with ADHD. We examined 19 adult patients with ADHD and 20 healthy subjects, which were of comparable age, gender and level of education. We used a cognitive Set Shifting paradigm, recorded behavioral data (reaction time and mistakes) and as well as changes in brain activation with a functional near-infrared spectroscopy. As „region of interest“ we used the dorsolateral prefrontal cortex. Additionally, the impulsivity was measured with self-rated impulsivity questionnaires BIS 11, SPSRQ and UPPS. Behavioral results showed a heightened reaction time for the ADHD group as compared with the healthy subjects. We saw an extended reaction time and error rate in all subjects solving Shift trials compared to No Shift trials. Brain activity showed a robust dorsolateral prefrontal activity pattern for the healthy subjects. The ADHD patients reached significantly higher values for impulsivity in the most subscales of the questionnaires. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - NIR-Spektroskopie KW - ADHS KW - fNIRS KW - Set Shifting KW - Impulsivität Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237504 ER - TY - THES A1 - Christ, Nicolas T1 - Die Auswirkung zerebraler Mikroblutungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit nach ischämischem Schlaganfall T1 - The impact of cerebral microbleeds on the Cognition after ischemic stroke N2 - In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob zerebrale Mikroblutungen (CMB) bereits im frühen Verlauf nach ischämischem Schlaganfall (IS) oder Transitorisch-Ischämischer Attacke (TIA) mit kognitivem Abbau assoziiert sind und ob spezifische kognitive Domänen besonders betroffen sind. Der Vergleich zweier Probandengruppen mit IS/TIA und CMB bzw. IS/TIA ohne CMB hinsichtlich ihrer Ergebnisse in der neuropsychologischen Testbatterie CERAD ergab, dass CMB bereits sechs Monate nach dem zerebrovaskulären Ereignis mit einem kognitiven Abbau assoziiert sind. Multilokuläre CMB zeigen eine stärkere Auswirkung auf die Kognition als solche CMB, die in einer einzigen Hirnregion gefunden wurden. Zudem wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der kognitiven Einschränkung und der Anzahl der CMB errechnet. Die separate Betrachtung derjenigen Testungen, welche das episodische Gedächtnis erfassen, zeigte eine Beeinträchtigung der Testpersonen beim Wiedererkennen von zuvor gelernten Wörtern. Bei der Untersuchung des semantischen Gedächtnisses der ProbandInnen fiel eine signifikant eingeschränkte phonematische Wortflüssigkeit auf, die semantische Flüssigkeit und das Benennen jedoch waren weniger betroffen. Die Domäne „Visuokonstruktive Fähigkeiten“ wurde ebenfalls in drei Untertests beurteilt. Hierbei zeigten sich keine Defizite der Testgruppe beim Abzeichnen der dargebotenen Figuren, die Reproduktion hingegen war signifikant gestört. Es zeigte sich keine CMB-bedingte Einschränkung der exekutiven Funktionen. N2 - In this study, we aimed to investigate (1) whether cerebral microbleeds (CMB) are associated with cognitive decline 6 months after ischemic stroke and if so (2) whether there are some cognitive domains that are affected more preferentially by CMB. In a prospective cohort study, cognitive function was investigated in 33 patients with ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) and ≥ 1 CMB valuated by the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Diseases (CERAD)-plus test battery. The cognitive performance of these patients was compared with 33 stroke survivors without CMB . Both groups were matched for age, gender, clinical and radiological characteristics. This study yielded the following main findings: (1) within 6 months after ischemic stroke or TIA, CMB-positive patients revealed cognitive decline in more than one cognitive domain; (2) among tested domains, memory and phonemic fluency were most affected in CMB-positive patients, and (3) an occurrence of CMB in more than one of the predefined brain regions was associated with more pronounced cognitive deficits. KW - Hirnblutung KW - Kognition KW - Schlaganfall KW - Neuropsychologischer Test KW - Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease KW - Mikroblutung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243679 ER - TY - THES A1 - Bernsen, Dominik T1 - Die Auswirkungen einer Umstellung der perioperativen Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie: Ein Vergleich von Cephalosporinen der ersten und zweiten Generation T1 - Effects of switching the antibiotic prophylaxis from a second to first generation cephalosporin in cardiac surgery N2 - Zum 01.06.2017 wurde in der Universitätsklinik Würzburg im Rahmen des 'Antimicrobial Stewardship' in der Herzchirurgie die perioperative Antibiotikaprophylaxe von Cefuroxim auf Cefazolin umgestellt. Diese Studie untersucht insgesamt 1029 Patienten vor und nach der Umstellung hinsichtlich ihrer Raten an Wundinfektionen, nosokomialen Infektionen und Risikofaktoren zur Entwicklung einer postoperativen Wundinfektion. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Umstellung der perioperativen Antibiotikaprophylaxe von Cefuroxim, einem Cephalosporin der zweiten Generation, auf Cefazolin, ein Cephalosporin der ersten Generation, zu keinem Anstieg der Wundinfektionen in herzchirurgischen Eingriffen führt. Insgesamt lag keine signifikante Überlegenheit eines der beiden Antibiotika vor, weder in Hinblick auf die gesamten Wundinfektionen, die tiefen sternalen Wundinfektionen und die Infektionen der Beinwunde, noch bei nosokomialen Infektionen wie der Pneumonie, dem Harnwegsinfekt oder der Sepsis. Im Patientenkollektiv konnten weiterhin einige unabhängige prä-, intra- und postoperative Risikofaktoren ermittelt werden, die zu einer signifikanten Steigerung der Infektionsraten führten. Auch bei der differenzierten Betrachtung der Risikopatienten zeigte sich kein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen den beiden untersuchten Antibiotika. Diese Studie weist mit 1029 Patienten ein zur existierenden Literatur vergleichsweise großes Patientenkollektiv auf. Auch die erhobenen Parameter sind umfangreich gewählt und boten die Möglichkeit tiefergehender Analysen. Limitiert wird die Studie jedoch durch ihr retrospektives Design mit dem Fehlen eines kontrollierten Follow-Ups. Um die Ergebnisse bestätigen und bekräftigen zu können, müsste eine prospektive, randomisierte Studie hieran angeschlossen werden. N2 - This retrospective observational study included 1029 patients undergoing cardiac surgery. On June 1st, 2017 the standard antibiotic regimen was changed from Cefuroxime to Cefazolin while not altering any other preventative perioperative measure. This study examined the consequences of a change in antibiotic regimen regarding wound infections and other nosocomial infections. Not statistically significant differences could be found in any endpoint of this study indicating that a change in antibiotic regimen from a first to a second-generation cephalosporin is not associated with significant increases or decreases in surgical site infections KW - Antibiotikum KW - Wundinfektion KW - Nosokomiale Infektionen KW - Antibiotikaprophylaxe KW - Herzchirurgie KW - Mediastinitis KW - Cephalosporine KW - Surgical site infection KW - Deep sternal wound infection KW - antibiotic prophylaxis KW - cardiac surgery Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243119 ER - TY - THES A1 - Auth, Charlotte Sophie T1 - Die Auswirkungen von Tph2-Defizienz und negativen frühen Umwelterfahrungen auf Angstverhalten in weiblichen Mäusen T1 - Differential anxiety-related behaviour and brain activation in Tph2-deficient female mice exposed to adverse early environment N2 - Angsterkrankungen gehören zu den am weitesten verbreiteten psychischen Erkrankungen und stellen eine beträchtliche soziale und wirtschaftliche Herausforderung für unsere Gesellschaft dar. Aversive frühe Erfahrungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere Angststörungen. Während der frühen Entwicklung findet die Programmierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN)-Achse, die die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol in Menschen bzw. Corticosteron in Mäusen steuert, statt. Wenn Individuen in dieser kritischen Phase Stress ausgesetzt sind, wird die regelrechte Ausbildung der HHN-Achse gestört, was zu dysregulierten Verhaltensantworten auf Stressreize im späteren Leben führen kann. Das Serotonin (5-HT)-System als eines der ausgedehntesten Neurotransmittersysteme ist an der Vermittlung der Effekte von früher Stressexposition auf angstähnliche Verhaltensweisen beteiligt. Das Ziel dieser Studie ist es, die Interaktion zwischen genetischer Prädisposition und negativen Einflüssen in frühen Entwicklungsstadien auf die Ausbildung von Angstverhalten im Erwachsenenalter näher zu beleuchten. In dieser Studie wurden Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2)-defiziente weibliche Mäuse als Modell für ein lebenslanges konstitutives 5-HT Synthesedefizit im zentralen Nervensystem verwendet. Nachkommen dieser Mauslinie wurden im frühen Lebensalter Maternaler Separation (MS), d.h. einem mütterlichen Trennungsparadigma, unterzogen und im Erwachsenenalter im „Open field“ (OF) oder in der „Dark-light box“ (DLB) getestet. Im Anschluss an die Verhaltensexperimente wurde die neuronale Aktivierung immunhistochemisch durch Darstellung des frühzeitig auftretenden Genprodukts c-Fos bestimmt. In der DLB zeigten homozygot Tph2-defiziente Mäuse eine verringerte motorische Aktivität im hellen Kompartiment, und dieser Effekt konnte durch MS normalisiert werden. Zusätzlich verstärkte MS bei diesem Genotyp das Auftreten von fluchtartigen Sprüngen. Im OF hat MS fluchtartige Verhaltensweisen in homo- und heterozygoten Tph2-defizienten Mäusen befördert. Beide Verhaltenstests führten zu spezifischen neuronalen Aktivierungsmustern, die mithilfe von c-Fos- Immunhistochemie ausgewertet wurden. Die Durchführung des DLB-Tests führte in Abhängigkeit vom Vorhandensein von Tph2 zur Aktivierung des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus (PVN) und der basolateralen Amygdala (BL), wohingegen die Exposition gegenüber dem OF-Test zu einer Aktivierung der lateralen Amygdala (La) in Tieren, die einem mütterlichen Trennungsparadigma unterzogen wurden, sowie einer Aktivierung des ventrolateralen (VLPAG) und dorsolateralen (DLPAG) periaquäduktalen Höhlengraus in Abhängigkeit von Tph2 und MS führte. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass MS aktive Verhaltensantworten auf aversive Reize in Abhängigkeit vom Vorhandensein von 5-HT im Gehirn fördert. Diese Effekte könnten durch die spezifische Aktivierung von mit Angstverhalten in Zusammenhang stehenden Gehirnregionen während der Verhaltensexperimente vermittelt werden. N2 - In a previous phase 1 study, it was observed that CBF can be increased by intermittent controlled hypercapnia in the days after aneurysm rupture in patients with poor to very poor SAB. After resetting mechanical ventilation to baseline parameters, CBF showed a slow and asymptotic return to baseline values without a negative rebound effect. This observation suggests that a longer duration of hypercapnia may prolong the CBF-increasing effect. This study was designed as a dose-optimization study to identify the time point at which CBF reaches a maximum and under the assumption that after this maximum, buffering mechanisms in blood and CSF could lead to adaptation mechanisms that result in a negative rebound effect after cessation of the hypercapnic challenge. An optimal duration of hypercapnia of 45 minutes was noted. KW - Angst KW - Maus KW - Serotonin KW - Stress KW - Entwicklung KW - Angstverhalten KW - Early-Life Stress KW - Mausmodell KW - Serotonindefizienz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239488 ER - TY - THES A1 - Hartlieb [geb. Faust], Verena T1 - Die Bedeutung der phonologischen Bewusstheit für die Entwicklung mathematischer Kompetenzen bei Kindern mit und ohne Migrationshintergrund : Ergebnisse einer Längsschnittstudie vom Beginn des Vorschuljahres bis zum Ende der ersten Klasse T1 - The importance of phonological awareness for the development of mathematical competencies in children with and without migration background N2 - Die Entwicklung mathematischer Kompetenzen beginnt bereits vor Schuleintritt und wird durch viele Faktoren beeinflusst. In der vorliegenden Arbeit wird primär untersucht, ob die phonologische Bewusstheit als (meta-)sprachliche Kompetenz auch für die frühe mathematische Kompetenzentwicklung bedeutsam ist und ob sich bei Kindern mit und ohne Migrationshintergrund vergleichbare Zusammenhänge finden lassen. Ein weiterer Schwerpunkt bildet die Überprüfung von differenziellen Effekten von ausgewählten, mathematischen Vorschultrainings sowie eines Trainings der phonologischen Bewusstheit auf die mathematischen Kompetenzen unter Berücksichtigung des Migrationshintergrundes. Die statistischen Analysen basieren auf einer Stichprobe von über 370 Kindern, die im Verlauf der Längsschnittstudie zu vier Messzeitpunkten, jeweils am Beginn und Ende des Vorschul- bzw. ersten Schuljahres, untersucht wurden. Durch Berechnung hierarchischer Regressionsanalysen ließ sich global kein zusätzlicher Erklärungsbeitrag der phonologischen Bewusstheit neben den mathematischen Ausgangskompetenzen feststellen. Der Vergleich der beiden Migrationsgruppen ergab keine strukturellen Unterschiede. Die Überprüfung von spezifischen Effekten durch mathematische Vorschulprogramme (Krajewski et al., 2007; Friedrich & de Galgóczy, 2004; Preiß, 2004, 2005) und von unspezifischen Effekten durch ein Training der phonologischen Bewusstheit und der Buchstaben-Laut-Zuordnung (Küspert & Schneider, 2008; Plume & Schneider, 2004) auf die mathematischen Kompetenzen lieferte nur vereinzelt positive Effekte, die jedoch bei Berücksichtigung von individuellen und familiären Kontrollvariablen reduziert wurden. Die Generalisierbarkeit der Ergebnisse ist durch die komplexe Datenstruktur verbunden mit kleinen Stichprobengrößen in den jeweiligen Faktorenstufen limitiert. Insgesamt ermöglicht die vorliegende Arbeit eine differenzierte Betrachtung der mathematischen Kompetenzentwicklung bei Kindern mit und ohne Migrationshintergrund und liefert wichtige Implikationen für Forschung und Praxis. N2 - The development of mathematical competencies begins even before entering school and is influenced by many factors. The present work primarily investigates whether phonological awareness as a (meta-)linguistic competence is also important for the early development of mathematical competencies and whether comparable relations can be found in children with and without migration background. Another focus is the examination of differential effects of selected, mathematical preschool trainings as well as a training of phonological awareness on mathematical competencies, taking into account the migration background. The statistical analyses are based on a sample of over 370 children who were examined at four measurement points during the longitudinal study, each at the beginning and end of the preschool or first school year. By calculating hierarchical regression analyses, no additional explanatory contribution of phonological awareness in addition to the initial mathematical competencies could be determined globally. The comparison of children with and without migration background revealed no structural differences. The verification of specific effects by preschool mathematical trainings (Krajewski et al., 2007; Friedrich & de Galgóczy, 2004; Preiß, 2004, 2005) and of non-specific effects by a training of phonological awareness and of letter-sound correspondences (Küspert & Schneider, 2008; Plume & Schneider, 2004) on mathematical competencies provides only some positive effects, which have been reduced when individual and family aspects were controlled for. The generalizability of the results is limited by the complex data structure combined with small sample sizes in the respective factor levels. Overall, the present work enables a differentiated consideration of the development of competencies in mathematics in children with and without migration background and provides important implications for research and practice. KW - Mathematik KW - Phonologische Bewusstheit KW - Migrationshintergrund KW - mathematische Kompetenzentwicklung KW - mathematische und schriftsprachliche Vorläuferkompetenzen KW - spezifische und unspezifische Trainingseffekte KW - Kinder im Vorschulalter und frühen Grundschulalter Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244047 ER - TY - THES A1 - Dambacher, Helena T1 - Die Etablierung des CRISPR/Cas9-Systems in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen zur Untersuchung der Funktion des Kanalproteins Connexin 43 in der Embryonalentwicklung T1 - The establishment of the CRISPR/Cas9 system in human induced pluripotent stem cells to study the function of the channel protein connexin 43 in the embryonic development N2 - Die Rolle von Connexinen und Gap Junction-vermittelter Kommunikation in pluripotenten Stammzellen sowie der frühen Embryonalentwicklung sind bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Mutationen in humanen Connexinen verursachen eine Vielzahl von Krankheiten. Connexin-defiziente iPS Zellen stellen eine gute Basis für die Erforschung der Rolle von Connexinen während der Embryonalentwicklung und bei der Krankheitsentstehung dar. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das CRISPR/Cas9-System in pluripotenten Stammzellen erfolgreich anzuwenden und ein Protokoll zur Erstellung verschiedener Cx43-Defektmutanten zu entwerfen. Nach der Etablierung der CRSIPR/Cas9-Methode in HEK293T-Zellen konnte in der vorliegenden Arbeit darüber hinaus erfolgreich eine Cx43-Defizienz in FSiPS-Zellen erzeugt werden. Weiterhin wurden mehrere Cx43-Mutanten geschaffen und initial auf Pluripotenzmarker und ihr Differenzierungspotential untersucht. Diese Arbeit bildet die Basis für weitere Untersuchungen des Cx43 in iPS-Zellklonen und davon abgeleiteten Zelltypen sowie artifiziellen 3D-Gewebekulturen. Darüber hinaus bildet sie die Grundlage für die Bildung weiterer Connexin-Defektmutanten sowie von iPS-Zellen mit krankheitsrelevanten Mutationen. N2 - The roles of connexins and gap junction-mediated communication in pluripotent stem cells and early embryonic development have not been fully elucidated to date. Mutations in human connexins cause a variety of diseases. Connexin-deficient iPS cells provide a good basis for studying the role of connexins during embryonic development and in disease development. The aim of the present work was to successfully apply the CRISPR/Cas9 system in pluripotent stem cells and to design a protocol to generate different Cx43 defective mutants. Furthermore, after establishing the CRSIPR/Cas9 method in HEK293T cells, a Cx43 deficiency in FSiPS cells was successfully generated. Furthermore, several Cx43 mutants were created and initially screened for pluripotency markers and their differentiation potential. This work forms the basis for further studies of Cx43 in iPS cell clones and derived cell types as well as artificial 3D tissue cultures. Furthermore, it forms the basis for the generation of further connexin defect mutants as well as iPS cells with disease-relevant mutations. KW - CRISPR/Cas-Methode KW - Induzierte pluripotente Stammzelle KW - Connexin KW - Genome Editing KW - Knockout KW - Okulodentodigitale Dysplasie KW - Cas9 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240152 ER - TY - THES A1 - Schliefer, Ina T1 - Die infektiöse Endokarditis und ihre Erreger – Eine monozentrische Studie T1 - Infectious endocarditis and its pathogens - a single center study N2 - Es existieren mehrere Arbeiten, welche die spezifischen Charakteristika der infektiösen Endokarditis unterschiedlicher Erreger untersucht haben, jedoch hat bisher kein direkter Vergleich der drei großen, für die infektiöse Endokarditis in der westlichen Welt hauptsächlich verantwortlichen Erregergruppen (Staphylokokkus aureus, andere Erreger und fehlender Keimnachweis) stattgefunden. In der folgenden Arbeit wurde anhand eines repräsentativen Kollektivs von 103 Patienten retrospektiv der Frage nachgegangen, ob sich zwischen den genannten drei Gruppen signifikante Unterschiede im Krankheitsgeschehen herausarbeiten lassen. Dies könnte einen ersten Schritt der Therapieoptimierung darstellen, indem die Heterogenität der Erkrankung durch das Bilden von Untergruppen reduziert und entsprechende klinische Handlungsstrategien etabliert werden könnten. Im Hinblick darauf wurden die Epidemiologie, der Krankheitsverlauf und das Outcome der Gruppen analysiert. In einem zweiten Schritt wurde mit Hilfe statistischer Analysen untersucht, ob Unterschiede in der Aussagekraft zwischen den gängigen, in der klinischen Situation eingesetzten Nachweismethoden für die jeweiligen Keime bestehen. N2 - Several studies have already examined the specific characteristics of infectious endocarditis (IE) induced by different pathogens. So far, direct comparison of the three large groups of IE-related pathogens in the western world (S. aureus, other pathogens and sterile endocarditis) are still missing. In the following work, a representative cohort of 103 patients was used to retrospectively investigate potential differences in disease progression between the three groups mentioned above. This could represent a first step in the optimization of therapy via reduction of disease heterogeneity by creation of subgroups and establishment of appropriate clinical treatment strategies. With this in mind, epidemiology, course of disease and outcome was analysed. In a second step, statistical analyses were used to investigate potential differences between current detection methods used in clinical reality for respective germs. KW - Infektiöse Endokarditis KW - Endokarditis KW - Bakterielle Endokarditis KW - infectious endocarditis KW - endocarditis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229650 ER - TY - JOUR A1 - Hunfeld, Barbara T1 - Die Lesbarkeit Jean Pauls BT - Die Handschriften zwischen ‚Werk‘ und ‚Beiwerk' JF - editio N2 - In this article, the readability of the world that Jean Paul’s literature tries to produce and the readability of Jean Paul’s literature that the traditional edition wanted to ensure are intertwined with, firstly, the interwovenness of the primary work and parerga and, secondly, with the issue of the edition of his manuscripts. Jean Paul’s autonomy aesthetics replaces the depiction of reality with the world as text; this is mirrored in his handwritings, the edition of which allows for insights into the mycelium of an ‘alternate’ classical literature. KW - Jean Paul Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247181 SN - 0931-3079 SN - 1865-9446 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 35 IS - 1 SP - 53 EP - 66 ER - TY - THES A1 - Carper, Pearl-Sue T1 - Die Macht der Ratten – Begegnungen in urbanen Räumen T1 - The Power of Rats – Encounters in Urban Spaces N2 - Ratten sind in urbanen Räumen allgegenwärtig. Sie leben hier zumeist im Untergrund oder doch gut verborgen vor menschlichem Blick. Von hier aus gestalten sie ohne bewusstes menschliches Zutun oder gar Akzeptanz bereits seit Jahrhunderten Stadträume eifrig mit. Dies Zusammenspiel von Ratten und Menschen wird in der vorliegenden Studie ausgehend von der unterfränkischen Stadt Würzburg untersucht. Die Autorin fragt nach Aushandlungsprozessen innerhalb alltäglicher Begegnungen von Menschen und Ratten, den damit verbundenen historischen Bezügen, Kontinuitäten und Brüchen sowie nach den hier wirksamen Narrationen. Mit den Multispecies Studies werden dabei Ratten als wirk- und handlungsmächtige Akteur*innen gesehen, die durch ihre Agency unter anderem Missstände in menschlichen Gesellschaften offenbaren. N2 - Rats are omnipresent in urban areas. They live mostly underground or well hidden from human view. From here, they have been busily shaping urban spaces for centuries without conscious human intervention or acceptance. This study examines the interaction between rats and humans. The author deals with negotiation processes within everyday encounters between humans and rats, historical references, continuities and ruptures associated with them, as well as the narratives that are effective here. With Multispecies Studies, rats are seen as actors with the power to act, who reveal deficiencies in human societies through their agency. T3 - Würzburger Studien zur Europäischen Ethnologie - 9 KW - Alltagskultur KW - Kulturanthropologie KW - Ratte KW - Multispecies Studies KW - Conflict zones KW - Menschen-Ratten-Begegnungen KW - Agency KW - Ethnografie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241497 SN - 2511-9486 ER - TY - THES A1 - Eckel, Nils T1 - Die microRNA-Expression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms T1 - The microRNA expression of clear cell renal cell carcinoma N2 - Die Arbeit befasst sich mit der experimentellen Untersuchung der MicroRNA-Expression in klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Tumoren gegenüber normalem Nierengewebe über ein spezifisches Expressionsprofil verfügt. Unter den differententiell exprimierten MicroRNAs fand sich auch miR-21. Aufgrund der durch sie regulierten Gene konnte gezeigt werden, dass ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von miR-21 und der Genese der klarzelligen Nierenzellkarzinoms besteht. N2 - This work deals with the experimental investigation of microRNA expression in clear cell renal cell carcinoma. It was shown that tumors have a specific expression profile compared to normal kidney tissue. Among the differentially expressed microRNAs, miR-21 was found. Based on the genes regulated by it, it was shown that there is a possible connection between the expression of miR-21 and the genesis of clear cell renal cell carcinoma. KW - miRNS KW - Nierenkrebs KW - Genexpression KW - Expressionsprofil KW - Nierenzellkarzinom KW - miR-21 KW - real cell cancer KW - expression profile KW - microRNA Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245604 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Markus T1 - Die palliative und kurative Behandlung von Hernien am St. Johanns Spital in Salzburg im frühen 19. Jahrhundert T1 - Palliative and curative treatment of hernias at St. Johanns Hospital in Salzburg in the early 19th century N2 - Die Palliativmedizin gilt oft als ein vergleichsweise junges Themengebiet, welches in den zurückliegenden Jahrzehnten kontinuierlich an Bedeutung gewinnen konnte. Palliativmedizin ist jedoch keine reine Erfindung des 20. Jahrhunderts. So galt die Versorgung Schwerkranker oder Sterbender bereits viel früher als ärztliche Pflicht. Grundgedanke der Arbeit war es, palliativmedizinische Facetten im ärztlichen Handeln zu Beginn des 19. Jahrhunderts nachzuweisen. Hierzu erfolgte eine beispielhafte Betrachtung der chirurgische Hernien-Therapie des St. Johanns Spitals in Salzburg. Als Grundlage dienten handschriftlich verfasste Krankengeschichten des St. Johanns Spitals aus der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Neben der Detektion und einer vergleichenden Darstellung palliativmedizinischer Handlungsweisen gelang mit Hilfe der in ihrer Ausführlichkeit bemerkenswerten Primärquelle eine Darstellung der damaligen chirurgischen Hernientherapie am Salzburger St. Johanns Spital. Ergänzend erfolgt ein Vergleich mit zeitgenössischen Veröffentlichungen zur Thematik der Hernienchirurgie, welche sich zum damaligen Zeitpunkt am Vorabend zur Asepsis bereits in einem Prozess des Umbruchs befand. N2 - Palliative medicine is often regarded as a relatively young subject area, which has steadily gained in importance over the past decades. However, palliative care is not an invention of the 20th century. The care of the seriously ill or dying has been considered a medical duty much earlier. The basic idea of this thesis has been to document the palliative medical aspects of medical procedures in use at the beginning of the 19th century. For this purpose, a study of surgical hernia therapy at St. Johanns Hospital in Salzburg is provided as an example. Handwritten medical records of St. Johanns Hospital from the first half of the 19th century served as a basis. In addition to the detection and a comparative presentation of palliative medical procedures, a description of surgical hernia therapy at St. Johanns Hospital in Salzburg at that time has been achieved with the help of the primary source, which is remarkable in its comprehensiveness. In addition, a comparison is made with contemporary publications which describe hernia surgery, which at that time was already undergoing a process of change on the eve of asepsis. KW - Hernie KW - Leistenhernie KW - Schenkelhernie KW - Palliativoperation KW - Palliativversorgung KW - Hernienchirurgie KW - 19. Jahrhundert KW - Palliative Care KW - St. Johanns Spital Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235175 ER - TY - THES A1 - Roth, Magnus Ulrich Maria T1 - Die persistierende periprothetische Kniegelenkinfektion - Nutzen der Synovia-Analyse bei einliegendem Zement-Spacer T1 - Persistent Periprosthetic Joint Infection of the Knee - Value of Synovial Analysis with indwelling Spacer N2 - Der zweizeitige Endoprothesenwechsel gilt als Goldstandard der Therapie periprothetischer Gelenkinfektionen. Ein sicherer Ausschluss einer Infektpersistenz ist für den Therapieerfolg essentiel. Es wurde der diagnostische Nutzen synovialer Marker zum Ausschluss einer Infektpersistenz bei einliegendem Kniegelenksspacer untersucht. Weder mikrobiologische noch zytologische Synovia-Analysen sind zum Ausschluss einer Infektpersistenz im Rahmen des zweizeitigen Knieendoprothesenwechsels geeignet. N2 - Two-stage exchange is considered the gold-standard for therapy of infected joint-arthroplasty. To rule out infection persistence before reimplantation is essential for treatment success. Diagnostic value of synovial markers to rule out infection persistence were evaluated. Neither microbiological nor cytological tests could rule out infection persistence with indwelling pmma-spacer during two-stage-exchange of infected knee-arthroplasty. KW - Knie KW - knee KW - Spacer KW - zweizeitiger Prothesenwechsel KW - Synovia KW - Infektpersistenz KW - spacer KW - prosthesis-exchange KW - synovia KW - infection-persistence Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-220276 ER - TY - JOUR A1 - Ingerslev, Line Ryberg T1 - Die phänomenologischen Wurzeln der Normativität JF - Deutsche Zeitschrift für Philosophie N2 - Kein Abstract verfügbar. KW - Rezension Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251048 SN - 2192-1482 SN - 0012-1045 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 69 IS - 5 SP - 890 EP - 896 ER - TY - THES A1 - Hörnig, Greta Maria T1 - Die Popularisierung medizinischer Themen im bundesdeutschen Spielfilm der 1950er-Jahre : Die Sicht auf Krankheit, Heilung und Medizin im ersten Nachkriegsjahrzehnt T1 - The popularization of medical subjects in feature films in the Federal Republic of Germany in the 1950s : The perception of illness, curing and medicine in the first post-war decade N2 - Spielfilme weisen ein enormes Quellenpotential für historische Studien auf, das lange Zeit in der historischen Forschung unterschätzt wurde. Aufgrund der engen Wechselbeziehung zwischen dem Medium Film und den Zuschauern als Zielgruppe fungieren Spielfilme zum einen als Spiegel tatsächlicher Begebenheiten und Mentalitäten und zum anderen als Mittel zur allgemeinen Beeinflussung. Gerade in den 1950er-Jahren hatte das Kino zudem einen zentralen Stellenwert für das gesellschaftliche und kulturelle Leben, der weit über den heutigen hinaus geht. Vor diesem Hintergrund werden in der vorliegenden Arbeit auf Basis dreier Arztspielfilme folgende Fragen untersucht: Wie wurde die medizinische Praxis im Spielfilm des ersten Nachkriegsjahrzehnts dargestellt? Welches übergeordnete Medizinbild wurde dem Kinopublikum vermittelt - besonders unter dem Eindruck der NS-Vergangenheit? Welche Auffassungen hatte die Nachkriegspopulation gemäß den Filmen von Krankheit und Heilung unter besonderer Berücksichtigung ihrer sozialen Komponente? Als Untersuchungsgegenstand wurden die Filme Oberarzt Dr. Solm (1954/55) von Paul May, Frucht ohne Liebe (1955/56) von Ulrich Erfurth und Arzt ohne Gewissen – Privat-Klinik Prof. Lund (1959) von Falk Harnack ausgewählt, um ein breites Spektrum der medizinischen Praxis abzudecken. So kommen mit der Schizophrenie, der unfreiwilligen Kinderlosigkeit der Frau und der schweren Herzerkrankung drei verschiedene Kategorien von Krankheiten - psychische, gesellschaftlich konstruierte und organische - zur Darstellung sowie jeweils eine innovative Therapiemethode als Behandlungsoption - Lobotomie bzw. Leukotomie, künstliche Befruchtung bzw. AID (artificial insemination, donor) und Herztransplantation. N2 - Feature films contain an enormous potential as sources for historical investigations, which has been underestimated in historical research for a long time. Because of the close interrelation between film as a medium and the audience as target group feature films serve as a mirror of actual facts and mentalities on the one hand and as a tool to influence the general public on the other hand. Particularly in the 1950s cinema was of central value for social and cultural life which exceeded today‘s status by far. In this context, in the present thesis the following issues are scrutinized on the basis of three medical-themed feature films: How was medical practice depicted in feature films of the first post-war decade? What overriding conception of medicine was conveyed to the audience - especially under the impression of the National Socialist past? What perceptions of illness and curing prevailed in the post-war population with special regard to their social component according to the films? The feature films Oberarzt Dr. Solm (1954/55) by Paul May, Frucht ohne Liebe (1955/56) by Ulrich Erfurth and Arzt ohne Gewissen – Privat-Klinik Prof. Lund (1959) by Falk Harnack where chosen as objects of investigation to cover a wide range of medical practice. Thus, with schizophrenia, women’s involuntary childlessness and severe heart conditions three different categories of illnesses - psychological, socially constructed and physical ones - as well as an innovative treatment as a therapeutical option in each instance - lobotomy or leucotomy, artificial insemination or rather AID (artificial insemination, donor) and heart transplants - are portrayed in the films. KW - Nachkriegsfilm KW - Spielfilm KW - 1950er KW - Nachkriegszeit KW - Arztfilme KW - BRD KW - medical-themed feature films KW - Federal Republic of Germany KW - Oberarzt Dr. Solm (1954/55) KW - Frucht ohne Liebe (1955/56) KW - Arzt ohne Gewissen – Privat-Klinik Prof. Lund (1959) Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238010 ER - TY - THES A1 - Cronauer, Julian T1 - Die primäre Tele- und Brachytherapie des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms - Auswertung der Würzburger Daten T1 - The primary teletherapy and brachytherapy of locally advanced cervical cancer – an evaluation of the Würzburg data N2 - Strahlentherapie des Zervixkarzinoms untergliedert sich in die Teletherapie von extrakorporal und die Brachytherapie von intrauterin und intravaginal. Während in Bezug auf die Teletherapie international standardisierte Therapieschemata bestehen, fehlen diese bei der Brachytherapie. In Würzburg wurde ein Therapieregime von 3x8,5 Gy gewählt, während in anderen Therapierzentren mit z.B. 4x7 Gy oder 5x6 Gy bestrahlt wurde. Somit wurden in Würzburg deutlich höheren Einzeldosen appliziert. Ziel der Arbeit war es, das in Würzburg angewandte Fraktionierungsschema auf Verträglichkeit und Effektivität zu überprüfen. In die Studie eingeschlossen wurden 74 Patientinnen, die zwischen Februar 1999 und September 2014 bei gesichertem Zervixkarzinom einer primären Radiochemotherapie unterzogen wurden. In einem medianen Follow-Up von 48 Monaten wurden Nebenwirkungen an Blase und Rektum sowie lokale und regionäre Rezidive und Fernmetastasen erhoben. Bei neun Patientinnen (12,2%) wurde am Rektum eine Spätnebenwirkung vom Grad III oder IV nach CTCAE festgestellt, an der Blase wurde dies bei drei Patientinnen (4,8%) gefunden. Bei zwei (2,7%) Patientinnen fand sich ein lokaler, bei drei Patientinnen (4%) ein regionärer Progress. 19 Patientinnen (25,66%) entwickelten Fernmetastasen. Es zeigte sich zusammenfassend, dass es im Rahmen des angewandten Therapieschemas zu einer im internationalen Vergleich sehr guten lokalen Kontrolle kam bei vor allem am Rektum leicht erhöhten höhergradigen Nebenwirkungsraten. Mittels moderner bildgestützter IMRT- und Brachytherapie-Planung werden sich diese Toxizitäten in Zukunft weiter reduzieren lassen. N2 - Radiation therapy for cervical cancer is divided into external body radiation therapy (EBRT) and brachytherapy from intrauterine and intravaginal. While internationally standardized therapy schemes exist with regard to EBRT, these are absent with brachytherapy. In Würzburg, a therapy regimen of 3x8.5 Gy was chosen, while in other therapy centers the majority of patients were treated with z: b. 4x7 Gy or 5x6 Gy. This means that significantly higher single doses were applied in Würzburg. The aim of this study was to check the fractionation scheme used in Würzburg for compatibility and effectiveness. The study included 74 patients who had undergone primary chemoradiotherapy between February 1999 and September 2014 for confirmed cervical cancer. In a median follow-up of 48 months, side effects on the bladder and rectum as well as local and regional recurrences and distant metastases were recorded. In nine patients (12.2%) a late side effect of grade III or IV according to CTCAE was found on the rectum; this was found in the bladder in three patients (4.8%). Local progression was found in two (2.7%) patients and regional progression in three patients (4%). 19 patients (25.66%) developed distant metastases. In summary, it was shown that the applied therapy regimen resulted in a very good local control by international comparison with slightly increased higher-grade side effect rates, especially in the rectum. These toxicities can be further reduced in the future by means of modern image-guided IMRT and brachytherapy planning. KW - Gebärmutterhalskrebs KW - Brachytherapie KW - Effektivität KW - Nebenwirkungen Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216937 ER - TY - THES A1 - Völker, Ulf Gunnar T1 - Die Prüfungshonorare branchenspezialisierter Wirtschaftsprüfer in der deutschen Versicherungsbranche T1 - Audit Fees of Industry Specialist Audit Partners in the German Insurance Industry N2 - Trotz der immensen ökonomischen Bedeutung von Versicherungen für marktwirtschaftlich orientierte Volkswirtschaften haben sich bis dato nur wenige nationale und internationale Forschungsarbeiten dem Abschlussprüfermarkt für Versicherungsunternehmen gewidmet. Die vorliegende Arbeit hat sich dieser Thematik angenommen und liefert empirische Resultate bezüglich des Abschlussprüfermarktes für Versicherungsunternehmen in Deutschland. Neben einer detaillierten Strukturanalyse steht hierbei die Frage im Fokus, ob testierende Prüfungspartner, welche in Bezug auf die deutsche Versicherungsbranche einen hohen Spezialisierungsgrad aufweisen, die Höhe des erhobenen Prüfungshonorars beeinflussen. Dabei wird auch der Tatsache Rechnung getragen, dass in Deutschland gewöhnlich zwei Wirtschaftsprüfer (Links- und Rechtsunterzeichner) mit unterschiedlichen Aufgaben- und Verantwortungsbereichen den Jahres- bzw. den Konzernabschluss testieren. Die Resultate liefern Evidenz dafür, dass insbesondere Rechtsunterzeichner, denen entweder aufgrund ihres verhältnismäßig hohen Marktanteils bei Abschlussprüfungen in der Versicherungsbranche oder aufgrund ihrer Mitgliedschaft im IDW-Versicherungsfachausschuss ein hoher Spezialisierungsgrad zugesprochen wird, ökonomisch relevante Honoraraufschläge erzielen können. N2 - Despite the immense economic importance of insurances for market-oriented economies, so far only few national and international research studies have been focused on the audit market for insurance companies. This is remarkable because the audit plays a central role especially in the context of highly trust-based products such as insurances. This doctoral thesis has taken up this topic and provides empirical evidence regarding the audit market for insurance companies in Germany. In addition to a detailed market structure analysis and in line with recent developments in empirical audit research, the thesis focuses on whether audit partners, who have a high degree of specialisation in the German insurance industry, influence the level of audit fees. The focus on the audit partner level is due to the fact that in reality it is not the appointed audit firm itself, but the audit partners and their teams in a particular office, who plan and perform the audit and issue the audit opinion. Therefore, the quality of an individual audit should depend significantly on the expertise of the audit partners involved and not solely on the appointed audit firm. Within an audit firm the expertise of different audit partners can vary significantly. This is because systems for sharing knowledge and distributing information within a firm, which are necessary for the harmonisation of quality-relevant expertises, cannot function to the full extent due to sometimes insurmountable obstacles. This implies that within an audit firm the quality of work among auditors differs. With regard to industry specialists it can be assumed that they provide a higher audit quality than non-specialised auditors. Especially in highly regulated and complex industries such as the insurance industry specialisation could be decisive for audit quality. In the sense of a product differentiation strategy under assumption of an appropriate demand this higher audit quality justifies that industry specialist audit partners achieve higher audit fees. However, in contrast it can be argued that the extensive sector knowledge gained through sector specialisation enables the generation of economies of scale in addition to higher audit quality. Assuming that these economies of scale are passed on to clients due to the prevailing competitive situation, a reduction of audit fees may arise – despite a higher audit quality. The aim of this dissertation is to find out whether these theoretical assumptions are empirically verifiable at the audit partner level in the German insurance industry. The fact that in Germany usually two audit partners (engagement partner and review partner) with different tasks and responsibilities sign the audit report is also taken into account. The engagement partner usually sets his signature on the lower right side of the audit report. He is responsible for planning and conducting the audit and eventually for expressing the audit opinion. The review partner typically signs the lower left side of the audit report. He is usually not actively involved in the planning and conducting of the audit. Instead, he often serves as a report critique. Due to these different tasks and responsibilities, it could be that, for example, the industry specialist engagement partner has a different relevance for the audit fee than the industry specialist review partner. In addition to a review of the national and international state of research regarding the influence of the audit partner level for audit quality and audit fees, the thesis provides a detailed structure analysis of the audit market for insurance companies in Germany for the years 2009 to 2013. The results show that at audit firm level the audit market is highly concentrated compared to other German industries (HHI always above 0.52). KPMG is market leader every year. With an annual market share above 70%, with exception of 2009, generated by 68 to 85 engagements KPMG clearly stands out from other audit firms. The structural analysis at the audit partner level points out that in each year more engagement partners (between 78 and 89) are active than review partners (between 43 and 51). As a result, a review partner audits on average significantly more financial statements than an engagement partner. In principle, this finding supports the assumption that an engagement partner has significantly more work to do with the audit of financial statements due to his responsibilities and duties than a review partner. In terms of the number of audit partners employed, KPMG is always in first place. Furthermore, it can be stated on the basis of the results that a few engagement and review partners serve a large part of the market. For these audit partners it can be assumed that they are highly specialised and therefore have a high level of industry-specific expertise. The subsequent empirical investigation of the influence of insurance industry specialist audit partners on the audit fee level is based on a data panel consisting of 760 observations from 171 insurance companies in Germany from the years 2009 to 2013. A total of seven different test variables are used to identify industry specialist audit partners. Six of them use the audit feebased market shares of audit partners; one of them is a dummy variable based on the membership in the IDW Insurance Expert Committee. The results of the regression analyses provide evidence that especially engagement partners, who are considered to have a high degree of specialisation due to their relatively high market share, can achieve economically relevant audit fee premiums. At the same time, the majority of the results suggest that in particular engagement partners sitting in the IDW Insurance Expert Committee earn higher audit fees. In contrast, for review partners specialised on the German insurance industry a significant influence on the audit fee level can only rarely be observed. In line with the results of previous research, this finding could be interpreted as an indication that an engagement partner is, due to his responsibilities and duties, of greater importance for the quality of an audit than a review partner. Insurance companies therefore predominantly reward only the specialist status of an engagement partner, as it is primarily the audit partner who embodies a higher (perceived) audit quality. T3 - Studien zu Rechnungslegung, Steuerlehre und Controlling - 6 KW - Abschlussprüfer KW - Versicherungsbetrieb KW - Honorar KW - Branchenspezialisierung KW - Prüfungspartner KW - Versicherungsunternehmen KW - Prüfungshonorare KW - Wirtschaftsprüfer KW - Spezialisierung KW - Prüfungsforschung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231746 SN - 978-3-95826-156-3 SN - 978-3-95826-157-0 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-156-3, 32,90 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Endlich, Alexander Dominic T1 - Die Rolle der Dsg3-Depletion in der Pathogenese des Pemphigus vulgaris T1 - The role of the Dsg3-depletion for the pathogenesis of pemphigus vulgaris N2 - Pemphigus vulgaris (PV) ist eine blasenbildende Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper gegen Dsg1 und Dsg3 gekennzeichnet ist. Der genaue Pathomechanismus, der zu einem PV-IgG vermittelten Verlust der interzellulären Adhäsion führt, ist noch unklar. Die Dsg3-Depletion und die Modulation von Signalkaskaden stellen hierbei kennzeichnende Merkmale der Erkrankung dar. Mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist eine bessere Einordnung der Dsg3-Depletion in den pathogenetischen Kontext von Pemphigus vulgaris möglich. Die Experimente zeigen, dass die Dsg3-Depletion von Differenzierungsprozessen abhängig ist und mit einem Adhäsionsverlust einhergehen kann. Die Hemmung der PKC verhindert hierbei sowohl die PV-IgG vermittelten Effekte in der Zellkultur als auch die Blasenbildung im Mausmodell in vivo und in humaner Haut ex vivo. Des Weiteren liefert die Arbeit neue Erkenntnisse, welche für die suprabasale Lokalisation der Blasenbildung bedeutsam sein könnten. N2 - Pemphigus vulgaris (PV) is a blistering autoimmune disease characterised by antibodies directed against Dsg1 (desmoglein 1) and Dsg3 (desmoglein 3). The exact pathomechanism leading to PV-IgG induced loss of intercellular adhesion is still unclear. The Dsg3-depletion and the modulation of signaling pathways are characteristics of the disease. With the results of this study, a better classification of Dsg3-depletion in the pathogenetic context of pemphigus vulgaris becomes possible. The experiments show that the Dsg3-depletion is dependent on differentiation processes and can be accompanied by a loss of adhesion. Inhibition of PKC in this case prevents PV-IgG-mediated effects in the cell culture as well as blistering in murine skin in vivo and in human skin ex vivo. Furthermore, this work provides new insights that could be significant for the suprabasal localisation of blistering. KW - Zelladhäsion KW - Desmosom KW - Pemphigus KW - Keratinozyten KW - Cadherin KW - Dsg3-Depletion KW - pemphigus KW - desmosome KW - Dsg3-depletion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-225573 ER - TY - THES A1 - Peters, Mia Carlotta T1 - Die Rolle der G-Protein Rezeptorkinase 2 in der Sevofluran-induzierten Postkonditionierung gegen Herzinfarkt T1 - The role of the G-coupled receptor kinase 2 in sevofluran-induced postconditioning after myocardial ischaemia N2 - Kardiale Ischämien sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Aufgrund bisheri-ger Fortschritte in der Therapie und Entwicklung neuer präventiver Prozesse, gewinnen die Erkenntnisse kardioprotektiver Strategien zunehmend an Bedeutung und gelangen in den Mittelpunkt gegenwärtiger Forschung. Der Ablauf molekularer Vorgänge und die subzellulären Veränderungen im Rahmen der APost könnten zu einem möglichen Erklä-rungsansatz beitragen. Die APost wurde im Tiermodell bisher in diversen Spezies gezeigt und konnte experimentell etabliert werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die Veränderungen der GRK2 auf molekularer Ebene einer der Gründe für den kardioprotektiven Mechanismus der APost sein könnte. Die GRK2 ist eine myokardspezfische Kinase, die bereits im Rahmen von Herzinsuffizenzmodellen mit kardioprotektiven Eigenschaften in Zusammenhang gebracht worden ist. Ob die GRK2 ebenfalls im Ischämie/Reperfusionsmodell den letalen Reperfusionsschaden und die Infarktgöße beeinflusst, wird in dieser Arbeit in-vivo untersucht. Zusammenfassend lassen sich aus dieser Studie folgende Erkenntnisse gewinnen: Die Infarktgröße lässt sich durch Applikation von Sevofluran signifikant senken. Die medikamentöse GRK2-Inhibition resultiert in einer signifikant verkleinerten In-farktgröße. Der Proteingehalt von ADRB2 steigt signifikant an bei Applikation von Sevofluran zusammen mit dem GRK2-Inhibitor βARK1. Der Proteingehalt von b-Arrestin steigt signifikant an bei Applikation von Sevofluran zusammen mit dem GRK2-Inhibitor βARK1. Diese Daten im Ischämie/Reperfusionsmodell zu reproduzieren und translational weiterzuentwickeln, sollte ein fokussiertes Ziel der Grundlagenforschung und Organprotektion werden, da unter Berücksichtigung des demographischen Wandels und der Lebenszeitprävalenzen zu KHK und Herzinfarkten ein gezieltes pharmakologisches Target im Fokus stehen sollte. N2 - Myocardial ischaemia is one of the leading death causes worldwide. By applying anesthetic-induced postconditioning the reperfusion injury after perioperative ischaemia can be mediated. This dissertation investigates the role of the G-coupled receptor kinase 2 in sevofluran-induced postconditioning after myocardial ischaemia. KW - Myokardprotektion KW - Anästhetika-induzierte Postkonditionierung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241508 ER - TY - THES A1 - Welsch, Stefan T1 - Die Rolle des iFlow-Algortithmus im Rahmen der endovaskulären Therapie von symptomatischen Nierenarterienstenosen T1 - The role of the iFlow-algorithm within the endovascular treatment of symptomatic renal artery stenosis N2 - Das Ziel dieser Arbeit war herauszufinden, ob der iFlow-Algorithmus als zusätzlicher Parameter zu Evaluierung des technischen Erfolgs einer Revaskularisation einer Nierenarterienstenose eingesetzt werden kann. Hierfür haben wir die „mean time to peak“ in Sekunden in den farbcodierten Bildern gemessen, um den Effekt einer Stentimplantation auf den Blutfluss zu eruieren. Im Verlauf haben wir dann getestet, ob unsere Ergebnisse den klinischen Verlauf unserer Patienten wiederspiegeln, um feststellen zu können, ob die syngo iFlow-Software den Erfolg der endovaskulären Therapie voraussagen kann. N2 - The goal of this Dissertation was to evaluate the application of the iFlow-Algorithm as a supplementary tool to predict the technical success of renal artery revascularization. To accomplish this, we measured the mean time to peak in color coded DSA images in seconds to evaluate the effect of the endovascular stent implantation on the arterial blood flow. We then tested, if our findings also represent the clinical progress of our patients to see if the syngo iFlow-Software can predict a successful endovascular treatment. KW - endovascular KW - Nierenarterie KW - renal artery KW - Bluthochdruck KW - high blood pressure Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223324 ER - TY - THES A1 - Hornburger, Hannah T1 - Die Rolle des primären somatosensiblen Kortex für die multisensorische Integration bei der Puppenhandillusion – eine tDCS-Studie T1 - The role of the primary somatosensory cortex for multisensory integration during rubber hand illusion - a tDCS study N2 - In der Puppenhandillusion (PHI) wird durch die synchrone Berührung der nicht-sichtbaren Hand des Probanden und einer sichtbaren Puppenhand ein illusio-näres Körperzugehörigkeitsgefühl induziert. Dieses Paradigma erlaubt es zu untersuchen, wie das Gehirn widersprüchliche multisensorische Informationen während einer perzeptiven Inferenz auflöst. Vorausgehende Studien weisen darauf hin, dass der Konflikt zwischen visueller und propriozeptiver Information vor der PHI durch eine Abschwächung des so-matosensiblen Inputs behoben wird. Um herauszufinden, ob eine Exzitabilitäts-Minderung des primären somatosensiblen Kortex die PHI verstärken kann, kam die kathodale transkranielle Gleichstromstimulation (c-tDCS) zum Einsatz. An dreißig gesunden Probanden wurde die PHI ohne (=baseline) und während tDCS untersucht. Jeder Proband erhielt kathodale, anodale und sham-Stimulation an drei unterschiedlichen Tagen im Abstand von je einer Woche. Das PHI-Paradigma wurde in sechs Distanzen (von 17,5 bis 67,5 cm) zwischen der eigenen Hand und der Puppenhand durchgeführt. Das Auftreten der PHI wurde anhand eines Fragebogens (Illusionsscore, IS) und der Abweichung der gefühlten Handposition in Bezug zur realen Position (relativer Drift, RD) evalu-iert. Die kathodale Stimulation war mit einem signifikanten Anstieg des IS im Vergleich zur anodalen Stimulation assoziiert, wohingegen die RD-Werte über alle Stimulationsarten hinweg vergleichbar waren. Die fehlende Signifikanz zwischen Verum und Sham-Stimulation wurde auf die geringe Effektstärke bei vergleichsweise kleinem Probandenkollektiv bezogen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen jedoch eine verstärkte Wahrnehmung der PHI unabhängig von demographischen Faktoren, wenn kathodale tDCS über dem kontralateralen primären somatosensiblen Kortex appliziert wurde. Dies unterstützt unsere Hypothese, dass eine Abschwächung der somatosensiblen Präzision den Weg für eine erleichterte Integration eines fremden Körperteils in das eigene Körperschema ebnet. N2 - In the rubber hand illusion (RHI), illusory bodily ownership is induced by synchronous touch of a participant's hidden hand and a visible surrogate. This paradigm allows investigating how the brain resolves conflicting multisensory evidence during perceptual inference. Previous studies suggest that the conflict between visual and proprioceptive information preceding the RHI is solved by attenuation of the somatosensory input. To investigate whether excitability-decreasing transcranial direct current stimulation (cathodal tDCS) over the primary somatosensory cortex may enhance the RHI, thirty healthy subjects underwent RHI without (baseline) and during tDCS. Each subject received cathodal, anodal, and sham stimulation at independent sessions on three separate days. The RHI paradigm was applied at six interval distances between the real and artificial hand. Occurrence of the RHI was evaluated by a questionnaire (illusion score) and the perceived hand misplacement (relative drift). Compared to sham, neither cathodal, nor anodal tDCS induced significant changes of the illusion score. However, cathodal tDCS was associated with significantly higher illusion scores compared to anodal stimulation. The relative drift was comparable between stimulation modes. Our findings point to a differential impact of cathodal vs. anodal tDCS over the somatosensory region on RHI perception. This may indicate that an attenuation - in contrast to an enhancement - of somatosensory precision might pave the way for the integration of an artificial limb into one's body schema. KW - tDCS KW - Puppenhandillusion KW - Propriozeption KW - multisensorische Integration KW - predictive coding Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232323 ER - TY - THES A1 - Lauber, Paloma T1 - Die Rolle individueller NFAT-Faktoren in Lymphozyten und Keratinozyten T1 - The role of individual NFAT factors in lymphocytes and keratinocytes N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Transkriptionsfaktoren NFATc1/αA bzw. NFATc1/ßC und NFATc2 in NK-Zellen und die Rolle der Faktoren NFATc1-4 und NFAT5 in Keratinozyten analysiert. Die Familie der Nuclear Factor of Activated T-cell (NFAT) Transkriptionsfaktoren besteht aus fünf Mitgliedern, welche entscheidend die Gentranskription bei Immunantworten beeinflussen. Nach Antigenaktivierung wird in Lymphozyten die Expression des Nfatc1-Gens stark induziert. Die Akkumulation der dabei gebildeten kurzen Isoform NFATc1/αA ist für die Zytokinproduktion als Effektorfunktion sowie für die Proliferation und das Überleben aktivierter Zellen verantwortlich. Das kurze NFATc1-Protein unterscheidet sich nicht nur strukturell, sondern auch funktionell von fast allen anderen NFAT-Proteinen. Um neue Erkenntnisse über die Funktion der Isoform NFATc1/αA in Lymphozyten zu gewinnen, wurden KT12 NK-Zellen mit NFATc1/αA bzw. NFATc1/ßC und NFATc2- exprimierenden Vektoren transfiziert, geklont, stimuliert und anschließend auf ihre jeweilige Apoptoserate und die Zytokinsynthese bzw. -expression hin untersucht. Die gewählten KT12-Hybridoma-Zellen erwiesen sich allerdings in ihrer intendierten Funktion als Testzellen für die Über-Expression von NFATc-Proteinen in NK-Zellen als ungeeignet. Fehlregulationen von NFAT-Signalwegen werden mit einer fehlerhaften Entwicklung des Immunsystems, mit der Entstehung von Autoimmunerkrankungen und mit Krebs in Verbindung gebracht. Um die Rolle von NFAT-Faktoren in Keratinozyten besser zu verstehen, wurden HaCaT-Zellen und primäre humane Keratinozyten mit Differenzierungssignalen bzw. UVB-Licht stimuliert. Änderungen der Transkription von NFAT-Faktoren, Keratinozyten-spezifischen Proteinen und Chemokinen wurden mittels qRT-PCR-Assays detektiert und analysiert. Insgesamt konnte die Beteiligung von NFAT-Faktoren am Differenzierungsprozess und an der UV-Antwort von Keratinozyten gezeigt werden. Es zeigte sich tendenziell eine stärkere Induktion der kurzen NFATc1-Isoform im Vergleich zu langen NFATc1-Isoformen, was die Frage nach einer besonderen Funktion der kurzen NFATc1-Isoform in Keratinozyten aufwirft. Generell ließen sich besonders hohe Expressionslevel des Transkriptionsfaktors NFAT5 - verglichen mit anderen NFAT-Faktoren - messen. Für die Entwicklung von Therapien, welche die Ursachen und Folgen einer dysregulierten Hautbarrierenbildung behandeln, könnten sich weitere Studien zu einzelnen NFAT-Faktoren bzw. NFATc1-Isoformen als zielführend erweisen. N2 - In the present work the role of the transcription factors NFATc1/αA or NFATc1/ßC and NFATc2 in NK cells and the role of the factors NFATc1-4 and NFAT5 in keratinocytes were investigated. The nuclear factor of activated T-cell (NFAT) transcription factor family consists of five members that critically influence gene transcription in immune responses. Following antigen activation, expression of the Nfatc1 gene is strongly induced in lymphocytes. Accumulation of the short NFATc1/αA isoform - formed in this process - is responsible for cytokine production as an effector function and for proliferation along with the survival of activated cells. The short NFATc1 protein differs not only structurally but also functionally from almost all other NFAT proteins. To gain new insights into the function of the NFATc1/αA isoform in lymphocytes, KT12 NK cells were transfected with NFATc1/αA, NFATc1/ßC or NFATc2- expressing vectors. The KT12 cells were cloned, stimulated and subsequently analyzed for their respective apoptosis rates together with cytokine synthesis or expression. However, the selected KT12 hybridoma cells proved to be unsuitable in their function as test cells for the overexpression of NFATc proteins in NK cells. Misregulation of NFAT signaling pathways has been associated with defective development of the immune system and autoimmune diseases and cancer. To better understand the role of NFAT factors in keratinocytes, HaCaT cells and primary human keratinocytes were stimulated with differentiation signals and UVB light, respectively. Changes in transcription of NFAT factors, keratinocyte-specific proteins and chemokines were detected and analyzed by qRT-PCR assays. Overall, the involvement of NFAT factors in the differentiation process and UV response of keratinocytes was demonstrated. The short NFATc1 isoform tended to be more strongly induced compared with long NFATc1 isoforms, raising the question of a special function of the short NFATc1 isoform in keratinocytes. Particularly high expression levels of the transcription factor NFAT5 - compared to other NFAT factors - could be measured. For the development of therapies that treat the causes and consequences of dysregulated skin barrier formation further studies on individual NFAT factors or NFATc1 isoforms will prove useful. KW - Keratinozyt KW - Natürliche Killerzelle KW - Transkriptionsfaktor KW - Chemokin CXCL10 KW - Chemokine KW - NFAT KW - Differenzierung KW - UV-Strahlung KW - Keratine Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240119 ER - TY - THES A1 - Lippert, Malte T1 - Die Rolle von CD84 in der Immunzellrekrutierung der Atherosklerose T1 - The role of CD84 in the immune cell recruitment of atherosclerosis N2 - CD84 ist ein Transmembran-Glykoprotein vom Typ 1, welches ein Mitglied der Familie der SLAM 5 ist. Es ist ein homophiles Adhäsionsmolekül, das von unterschiedlichen Immunzellpopulationen exprimiert wird, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Granulozyten, T-Zellen, dendritischen Zellen und Mastzellen, die im Zusammenhang mit der Entstehung der Atherosklerose stehen. Um die funktionelle Bedeutung von CD84 in der Pathogenese der Atherosklerose bestimmen zu können, wurden CD84-/- Mäuse mit ApoE-/- Mäusen gekreuzt, um Tiere zu erhalten, die CD84-defizient und anfällig für Atherosklerose waren. Die Bedeutung dieses Moleküls für die Atherogenese sowie für die Adhäsion, Transmigration, Immunzellrekrutierung allgemein und Integrinexpression und -aktivierung wurde im Mausmodell in vivo und in vitro untersucht. Nach acht und 16 Wochen pro-atherogener, fettreicher Western-Type Diät waren die Ausprägung der atherosklerotischen Läsionen in der Aortenwurzel, sowie deren Gehalt an Makrophagen in den ApoE-/-.CD84-/- Tieren im Vergleich zu den ApoE-/- Kontrolltieren signifikant vermindert. Weiter zeigten die Ergebnisse, dass die Viabilität von Makrophagen, denen CD84 fehlte, in vitro nicht verändert war. Der Einfluss von CD84 auf die akute Immunzellrekrutierung wurde mittels verschiedener in vivo und in vitro Experimente untersucht. Eine verminderte Rekrutierung von CD84-/- proinflammatorischer Ly6Chigh Monozyten konnte in vivo im Rahmen des Hintergliedmaßen-Ischämiemodells festgestellt werden, nicht hingegen im Air pouch-Modell. Es konnte weiterhin weder eine Veränderung der Adhäsion und chemotaktischen Transmigration von Monozyten in vitro noch der Immunzellrekrutierung in atherosklerotische Läsionen in Ldlr-/- Mäusen in vivo bei Abwesenheit von CD84 festgestellt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass CD84 zwar keine Bedeutung für die Integri-nexpression auf Monozyten hat, jedoch für die adäquate Aktivierung von LFA-1 auf T-Zellen. Diese Arbeit trägt summa summarum zum verbesserten Verständnis des Prozesses der Atherogenese sowie der funktionellen Bedeutung von CD84 innerhalb dieses Prozesses sowie im Rahmen der Immunzellrekrutierung und Integrinaktivierung bei. Diese Erkenntnisse könnten in Zukunft dabei helfen, durch die Entwicklung neuer phar-makologischer Therapieansätze, spezifischer in von CD84 mitregulierte inflammatorische Prozesse, wie die Atherosklerose, einzugreifen. Dies könnte im Zusammenspiel mit Forschungsarbeiten gelingen, die weitere präzise Erkenntnisse zu spezifischen funktionellen Eigenschaften von CD84 hinsichtlich der Im-munzellrekrutierung und Integrinaktivierung liefern. N2 - CD84 is a type 1 transmembrane glycoprotein which is a member of the SLAM 5 family. It is a homophilic adhesion molecule expressed by different immune cell populations, including monocytes, macrophages, granulocytes, T cells, dendritic cells and mast cells, which are associated with the development of atherosclerosis. To determine the functional role of CD84 in the pathogenesis of atherosclerosis, CD84-/- mice were crossed with ApoE-/- mice to generate animals that were CD84-deficient and susceptible to atherosclerosis. The importance of this molecule for atherogenesis as well as for adhesion, transmigration, immune cell recruitment in general and integrin expression and activation was investigated in vivo and in vitro in the mouse model. After eight and 16 weeks of pro-atherogenic, high-fat western type diet, the expression of atherosclerotic lesions in the aorta and the macrophage content of the ApoE-/-.CD84-/- animals was significantly reduced compared to the ApoE-/- control animals. Furthermore, the results showed that the viability of macrophages lacking CD84 was not altered in vitro. The influence of CD84 on acute immune cell recruitment was investigated by different in vivo and in vitro experiments. A reduced recruitment of CD84-/- proinflammatory Ly6Chigh monocytes was observed in vivo in the murine model of hindlimb ischemia, but not in the air pouch model. Furthermore, neither an alteration in adhesion and chemotactic transmigration of monocytes in vitro nor in immune cell recruitment to atherosclerotic lesions could be detected in Ldlr-/- mice in vivo in the absence of CD84. Furthermore, it could be shown that although CD84 is not important for integrin expres-sion on monocytes, it is important for the adequate activation of LFA-1 on T cells. In summary, this work contributes to the further understanding of the process of atherogenesis and the functional significance of CD84 within this process as well as in the con-text of immune cell recruitment and integrin activation. These findings may help to develop new pharmacological therapeutic approaches to inter-vene more specifically in inflammatory processes co-regulated by CD84, such as atherosclerosis. Research that address the specific functional characteristics of CD84 with respect to immune cell recruitment and integrin activation could help to further resolve the contribution of CD84 to atherosclerosis. KW - Arteriosklerose KW - Immunozyt KW - Monozyt KW - Atherosklerose KW - CD84 KW - Immunzellrekrutierung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229249 ER - TY - THES A1 - Lenzen, Cornelia Henrike T1 - Die Tage vor den Tagen. Darstellungen des Prämenstruums in medizinischen Texten vom Anfang des 19. Jahrhunderts bis in die Gegenwart T1 - The days before the period. Representations of the Premenstruum in medical texts from the 19th century to the present N2 - Die Tage vor den Tagen werden in Fach- und Laienkreisen nicht selten als kritische Tage im Menstruationszyklus der Frau wahrgenommen. Die 'Störungsbilder' des Prämenstruellen Syndroms (PMS) und der Prämenstruellen Dysphorischen Störung (PMDS, engl. PMDD) haben sich mittlerweile gesellschaftlich etabliert. Die vorliegende Arbeit nähert sich der Thematik von medizingeschichtlicher Seite, indem sie Darstellungen des Prämenstruums in populärmedizinischen und wissenschaftlichen Texten vom Anfang des 19. Jahrhunderts bis in die Gegenwart untersucht. Sie umfasst einen historischen Überblick über die Entwicklungen vom 19. Jahrhundert bis zur Etablierung des PMS und der PMDD im 20. und 21. Jahrhundert. Auch unterschiedliche Theorien zur Genese prämenstrueller Veränderungen und Beschwerden werden herausgearbeitet. Der Fokus liegt insbesondere auf dem Einfluss medizinischer Lehren und soziokultureller Faktoren (bspw. der Frauenbewegung, der Degenerations-, und Konstitutionslehre) auf die Darstellungen des Prämenstruums in medizinischen Texten. N2 - In professional and lay circles, premenstrual days are frequently perceived as critical days in a woman's menstrual cycle. The 'disorders' premenstrual syndrome (PMS) and premenstrual dysphoric disorder (PMDD) have become socially established. This thesis approaches the topic from a medical history perspective by examining representations of the premenstruum in general medical and scientific texts from the 19th century to the present. The thesis includes a historical overview of the development from the 19th century up to the recognition of PMS and PMDD in the 20th and 21st centuries. The change of concepts of genesis over time, which is subject to the influence of different scientific doctrines and body concepts, is also content of the research work. A particular focus is placed on the influence of medical theories and socio-cultural factors on the descriptions of the premenstruum in medical texts (e.g. the women's movement, the degeneration and constitutional theory). KW - Prämenstruum KW - Prämenstruelles Syndrom KW - Prämenstruelle Dysphorische Störung KW - PMDD KW - PMS KW - Menstruationszyklus KW - Medizingeschichte KW - prämenstruell Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-224301 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Kilian T1 - Die Unionsgewährleistungsmarke T1 - The European Union certification mark N2 - Die praktische Bedeutung von Güte- und Zertifizierungszeichen im Alltag ist enorm. Das rasant wachsende Angebot von Produkten und Dienstleistungen und deren ständige Verfügbarkeit, veranlasst Kunden und Betroffene immer häufiger nach verlässlichen und informierenden Prüfungskennzeichen Dritter zu suchen. Dies betrifft insbesondere die Qualität der Ware oder Dienstleistung, aber auch den unabhängigen Hinweis auf bestimmte Eigenschaften zur Herstellung, Nachhaltigkeit oder den Umgang mit Arbeitnehmern. Abhilfe konnten bisher nur Anbieter von entsprechenden Kennzeichen über Individual- oder Kollektivmarken schaffen. Seit dem 1. Oktober 2017 ist mit der Unionsgewährleistungsmarke und ihren speziellen Ausgestaltungen ein dritter Markentyp der Unionsmarkenverordnung in Kraft getreten. Der europäische Gesetzgeber hat sich somit durchgerungen, den Güte- und Garantiezeichen einen eigenen gesetzlichen Regelungsrahmen zu geben. Das späte Handeln des Gesetzgebers und die beträchtlichen Unterschiede der Unionsgewährleistungsmarke mit den bestehenden Instrumenten der Unionsindividual- und Unionskollektivmarke geben Anlass für eine intensivere Untersuchung. Gegenstand der Arbeit ist die Unionsgewährleistungsmarke mit ihrem rechtsdogmatischen Umfeld, ihrem Ursprung und Werdegang bis hin zur Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Kommission im Rahmen der Markenrechtsreform und einem Ausblick auf ihre spätere Rechtsanwendung. N2 - The practical importance of quality and certification marks in everyday life is enormous. The rapidly growing range of products or services and their constant availability is causing customers and those affected to look more and more frequently for reliable and informative third-party certification marks. This concerns in particular the quality of the goods or services, but also the independent indication of certain characteristics regarding production, sustainability or the treatment of workers. Until now, providers of corresponding trademarks could meet this demand via individual or collective marks only. Since 1 October 2017, a third type of trade mark of the European Union Trade Mark Regulation has come into force with the European Union certification mark and its special specification. The European legislator has thus decided to give the quality and guarantee marks their own legal regulatory framework. The late action of the legislator and the considerable differences between the European Union certification mark and the existing instruments of the European Union individual and collective mark give rise to a more intensive investigation. The subject of the work is the European Union certification mark with its legal dogmatic environment, its origin and development up to its publication in the Official Journal of the European Commission and an outlook on its later legal application. KW - Gütezeichen KW - Gewährleistungsmarke KW - Zertifizierungszeichen KW - Unionsgewährleistungsmarke KW - Unionsmarkenverordnung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222198 ER - TY - THES A1 - von Dobschütz, Bernadette T1 - Die Veränderung familienspezifischer Messgrößen unter therapeutischer Intervention bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung T1 - Effects of therapeutic interventions on family-specific measures in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder N2 - Die psychosoziale Komponente spielt bei der ADHS v.a. in der Bewältigung von Erziehungsaufgaben eine erhebliche Rolle, da sowohl die Eltern als auch das Kind von der Störung betroffen sein können. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung von Beziehungen und Konfliktpotential in Familien, die von ADHS betroffen sind. Es wurde der Frage nachgegangen, ob eine störungsspezifische Therapie von Müttern mit ADHS und deren Kind, das ebenfalls an ADHS litt, bessere familienspezifische Messwerte erreicht als eine übliche Standardbehandlung. Die Behandlungsgruppe erhielt eine intensive Gruppenpsychotherapie und begleitende Pharmakotherapie mit Methylphenidat, die Kontrollgruppe wiederholte psychiatrische Beratungen, beide Gruppen erhielten zusätzlich ein Mutter-Kind-Training. Die Stichprobe bestand aus 144 Mutter-Kind Paaren mit ADHS, die im Rahmen einer Mutter-Kind Treatment Studie rekrutiert wurden. Es zeigten sich Verbesserungen in den untersuchten familienbezogenen Outcomes (soziales Leben, negative Gefühle gegenüber der Erziehung), nicht aber in allen erfassten Bereichen. Diese Verbesserungen zeigten jedoch keine signifikanten Gruppenunterschiede im Hinblick auf die beiden Studienbehandlungen zur Therapie der ADHS der Mütter (Pharmakotherapie plus Verhaltenstherapie vs. alleinige unspezifische Beratung). Bei Müttern, die ein Krankheitsverständnis für die ADHS, sowie eine Behandlungsmotivation hatten, verbesserte das Mutter-Kind-Training die Outcomes der Kinder, auch wenn die Mutter nur eine unterstützende Beratung erhielt. Die multimodale Therapie der Mütter mit Gruppenpsychotherapie und MPH-Medikation war bezüglich der Symptomreduktion der Mütter effektiv. Jedoch beeinflusste die multimodale Therapie im Vergleich zur unterstützenden psychiatrischen Beratung das externalisierende Verhalten des Kindes nach dem Elterntraining nicht zusätzlich. Deshalb scheint es vielversprechend, Müttern mit ADHS, welche nicht die Möglichkeit einer Medikation oder spezifischen Psychotherapie haben, auch zukünftig Elterntraining anzubieten. N2 - In ADHD, the psychosocial component plays a crucial role, especially when it comes to coping with parenting tasks, since both the parents and the child can be affected by the disorder. The aim of the present study was to examine the interactions and the potential for conflict within families affected by ADHD. The question investigated was, whether a disorder-specific therapy for mothers with ADHD and their child, who also suffered from ADHD, achieves better family-specific results than standard treatment. The treatment group received intensive group psychotherapy and accompanying pharmacotherapy with methylphenidate, the control group received repeated supportive counseling. Both groups received additional mother-child training. The sample-size was 144 mother-child couples with ADHD who were recruited as part of a mother-child treatment study. Improvements in the examined family-related outcomes (social life, negative feelings towards parenting) could be observed, but not in all areas covered. However, no significant group differences with regard to the two study treatments for the treatment of ADHD in mothers (pharmacotherapy plus behavioral therapy vs. unspecific counseling) could be shown. In mothers who had an understanding of ADHD and who had a motivation for treatment, mother-child training improved the children's outcomes, even if the mother only received supportive counseling. The multimodal therapy of mothers in group psychotherapy and MPH medication was effective in reducing the symptoms of the mothers. However, compared to supportive psychiatric counseling, multimodal therapy did not have any additional influence on the child's externalizing behavior after parent training. It therefore seems promising to continue offering parent training to mothers with ADHD who do not have the option of medication or specific psychotherapy. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - Elterntraining KW - ADHS KW - FIQ Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243766 ER - TY - THES A1 - Kirchner, Juliane T1 - Die Veränderungen der Tight Junction-Proteine der Blut-Rückenmarkschranke in einem neuropathischen Schmerzmodell bei Ratten T1 - Tight junction proteins in the blood-spinal cord barrier in neuropathic pain N2 - Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut- Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem. Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI; chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren signifikant reduziert. Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut- Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und nicht nur symptomatisch, behandelbar machen. N2 - Chronic neuropathic pain is common in clinical practice and it greatly impairs the quality of life of patients. Due to a lesion or disease of the peripheral or central nervous system neuropathic pain is characterized by allodynia, hyperalgesia and spontaneous pain. The treatment of neuropathic pain remains a challenge since conventional pain treatment is not effective in alleviating most types of neuropathic pain. Lately a lot of research has focussed on the function of the blood-spinal cord barrier (BSCB) since some non-painful diseases (e.g. multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis) compromise the barrier and lead to reduced tight junction protein expression. The BSCB prevents leakage of molecules such as pronociceptive and toxic mediators into the spinal cord. Tight junction proteins are essential in maintaining this barrier by restricting the paracellular diffusion pathway. Nevertheless, the pathophysiology of neuropathic pain is not completely understood. Recently, this scientific work group observed that rats with a loose ligation of the sciatic nerve (CCI) developed thermal and mechanical hypersensitivity and reduced motor performance. The BSCB became permeable for small and large tracers indicating a breakdown of the barrier. This study was therefore designed to explore selected tight junction proteins after nerve injury using CCI. The mRNA expression of claudin-1, claudin-19, tricellulin and occludin was significantly reduced at 7 and 14 days after CCI. No alteration in protein expression was observed at any chosen time point except for occludin which was significantly decreased 7 days after CCI. In addition, CCI leads to a reduction of tight junction proteins most pronounced for claudin-5 an ZO-1. Claudin-5 mRNA expression and immunoreactivity in spinal cord capillaries is significantly reduced after CCI. The anchor protein ZO-1 is even downregulated at mRNA and protein levels in the whole lumbar spinal cord as well as in the spinal cord capillaries. In conclusion, this research shows that ZO-1 and in part claudin-5 are necessary for maintaining the BSCB while other tight junction proteins possibly play a minor role for the tightness of the barrier. These results further emphasize the importance of tight junction proteins in the BSCB. In future research the signaling pathway and regulation of these tight junction proteins should be explored as barrier sealing could be a possibility for pain relief in the future. KW - Tight junction KW - Neuralgie KW - Blut-Rückenmarkschranke KW - Neuropathischer Schmerz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222634 ER - TY - THES A1 - Schurr, Sebastian T1 - Die Vollständigkeit der Amputation des linken Vorhofohrs zur Thromboembolieprophylaxe im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe: Eine prospektive Studie T1 - The completeness of the amputation of the left atrial appendage to the thromboembolism prophylaxis in the context of cardiac surgery: A prospective study N2 - Diese prospektive Studie befasst sich mit der Prävalenz der unvollständigen Amputation des linken Vorhofohrs (LAA) im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe. Grundlage der Studie bildet die Annahme, dass das linke Vorhofohr als zentrale Struktur hinsichtlich der Bildung kardialer Thromben bei Patienten mit Vorhofflimmern eine führende Rolle bei der Entstehung von zerebrovaskulären Insulten einnimmt und somit nur vollständige Amputationen des linken Vorhofohrs wirklichen Schutz vor systemischen Thromboembolien bieten können. Dazu wurden prä-, peri- und postoperative Daten von insgesamt 108 Patienten erfasst, die sich von Juni 2016 bis März 2017 am Universitätsklinikum Würzburg einer kardiochirurgischen Operation unterzogen haben und dabei eine Amputation des linken Vorhofohrs erhalten haben. Besondere Aufmerksamkeit galt dabei der transösophagealen Echokardiographie (TEE), mit deren Hilfe intraoperativ und nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation die Größe eines eventuell vorhandenen LAA-Reststumpfes gemessen wurde. Unter Verwendung der von Kanderian et al. angewandten Definition, wonach ein Reststumpf mit einer Länge von mehr als einem Zentimeter einer inkompletten Amputation entspricht, konnte gezeigt werden, dass keine der 97 Resektionen, von denen intraoperative TEE-Bilder vorlagen, unter die Definition einer unvollständigen Amputation fiel: Bei 64 der 97 Probanden war an der früheren Resektionsstelle überhaupt kein messbarer Reststumpf mehr zu erkennen und bei den verbliebenen 33 Probanden lagen jeweils Reststümpfe vor, die allesamt kleiner als ein Zentimeter waren. Die Schlussfolgerung dieser Studie lautet, dass die LAA-Amputation eine äußerst erfolgreiche Methode zum Verschluss des linken Vorhofohrs darstellt und mit der hier beobachteten 100%-igen Verschlussrate weitaus erfolgreicher ist als sie in der Literatur, u.a. bei Kanderian et al., beschrieben wird. Neben der stellenweise lückenhaften Dokumentation liegen weitere Limitationen der Studie vor, weshalb die Ergebnisse dieser Arbeit kritisch zu betrachten sind. Dennoch legen sie nahe, dass die LAA-Amputation ein wesentlich erfolgreicheres Verfahren zum Verschluss des linken Vorhofohrs darstellt als bisher angenommen. Abgesehen von Erkenntnissen zur Sicherheit und Durchführbarkeit konnten weder die Left-Atrial-Appendage-Occlusion-Studie I noch die darauf folgende Left-Atrial-Appendage-Occlusion-Studie II Aussagen zum Benefit der LAA-Okklusion, sprich zur Reduktion der Schlaganfallinzidenz, treffen. Auch anhand der vorliegenden Studie kann der Nutzen eines LAA-Verschlusses nur bedingt beurteilt werden. Dies liegt vor allem in der hier geringen Fallzahl von nur 108 Probanden, dem begrenzten Beobachtungszeitraum postoperativ sowie dem Fehlen einer Kontrollgruppe begründet. Finale Daten zur Wirksamkeit des LAA-Verschlusses erhofft man sich von der im Jahr 2012 gestarteten Left-Atrial-Appendage-Occlusion-Studie III. Dabei handelt es sich um eine prospektiv-randomisierte Studie, deren Fallzahl 4700 Patienten betragen soll und die über einen mittleren Beobachtungszeitraum von vier Jahren einen Rückgang der Inzidenz von Schlaganfällen und systemischen Embolien durch Okklusion des linken Vorhofohrs belegen soll. Das voraussichtliche Studienende wird im Jahr 2022 liegen. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben das Potenzial, die momentan noch vorhandene Evidenzlücke zum Thema Schlaganfallprävention durch Verschluss des linken Vorhofohrs im Zuge kardiochirurgischer Eingriffe zu schließen. N2 - This prospective study deals with the prevalence of the incomplete amputation of the left atrial appendage (LAA) in the context of cardiac surgery. Basis for the study is the assumption that the left atrial appendage – as a vital structure with regard to the foundation of cardiac thrombi in patients with atrial fibrillation – plays a leading role in the development of cerebrovascular insults. As a result, only complete amputations of the left atrial appendage can provide real protection against systemic thromboembolism. For this purpose, pre-, peri- and postoperative data was collected from 108 patients altogether who underwent cardiac surgery including an amputation of the left atrial appendage at the university medical centre of Wurzburg, Germany, between June 2016 and March 2017. Special attention was applied to the transesophageal echocardiography (TEE). Using it, the size of a possible residual stump was measured intraoperatively and after finishing the extracorporeal circulation. Taking the definition of Kanderian et al. into account, whereupon a residual stump of a length of more than one centimeter equals an incomplete amputation, it was possible to show that none of the 97 resections, of which intraoperative TEE-images were available, fell into the category of the definition of an incomplete amputation: No measurable residual stump at all could be recognized at the former resection site in 64 out of 97 probands and the remaining 33 probands displayed residual stumps which all were smaller than one centimeter. The conclusion of this study is that amputations of the LAA represent an utterly successful method to occlude the left atrial appendage. Furthermore, taking the 100 percent occlusion rate into account, it is way more successful than described in the corresponding literature, amongst others in Kanderian et al. Besides the incomplete documentation in places, this study also suffers from other limitations. This is why the results of this work have to be regarded critically. Nevertheless, it is suggested that amputations of the LAA have been a significantly more successful method to occlude the left atrial appendage than supposed so far. Apart from findings regarding security and operability, neither the left atrial appendage occlusion study I nor the following left atrial appendage occlusion study II could state the benefit of the occlusion of the LAA, referring to the reduction of the incidence of strokes. On the basis of this study, the use of an occlusion of the LAA can only be partly evaluated, too. This is mainly due to the small number of only 108 patients, the limited time of postoperative observation as well as because of a missing control group. Final data regarding the effectivity of the occlusion of the LAA is expected to be shown with the help of the left atrial appendage occlusion study III, which was started in 2012. This is a prospective randomized study which is said to include 4,700 patients and which is to prove a decline in the incidence of strokes and systemic embolisms due to occlusions of the left atrial appendage in an average observation period of four years. The expected end of the study will be in 2022. The results of this work do have the potential to close the momentarily still existing gap of evidence with respect to stroke prevention due to an occlusion of the left atrial appendage in the course of cardiac surgery. KW - Vollständigkeit KW - Linkes Vorhofohr KW - Vorhofohramputation KW - Postoperatives Vorhofflimmern KW - Vollständigkeit KW - Linkes Vorhofohr KW - Vorhofohramputation KW - Postoperatives Vorhofflimmern Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229675 ER - TY - THES A1 - Eichinger, Stephanie T1 - Die Werke der Dr. Alexander Wacker Gesellschaft für elektrochemische Industrie in Mückenberg. Unternehmenspolitik zwischen Markt und Staat in den Umbrüchen der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts T1 - Dr. Alexander Wacker Gesellschaft für elektrochemische Industrie“ in Mückenberg. Corporate policy between market and state in the upheavals of the first half of the 20th century N2 - Die Dissertation untersucht unternehmenspolitische Entscheidungen eines Chemie-Konzerns im 20. Jahrhunderts aus der Perspektive der Mikroebene. N2 - The historical study analyzes the corporate policy of an electrochemical company on the micro level. She chooses one location of the "Dr. Alexander Wacker Gesellschaft" to show the effects of economic and political framework conditions on corporate decisions. KW - Dr. Alexander Wacker Gesellschaft für Elektrochemische Industrie GmbH KW - Unternehmenspolitik KW - 20. Jahrhundert KW - Elektrochemie KW - Mückenberg KW - Unternehmenspolitik KW - Geschichte 1914-1953 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238687 ER - TY - THES A1 - Gietzen, Carsten Herbert T1 - Die zentrale und periphere venoarterielle extracorporale Membranoxygenierung bei Patienten im kardiogenen Schock T1 - Central Versus Peripheral Arterial Cannulation for Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in Post-Cardiotomy Patients N2 - Different arterial cannulation strategies are feasible for veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) in postcardiotomy shock. We aimed to analyze potential benefits and safety of different arterial cannulation strategies. We identified 158 patients with postcardiotomy cardiogenic shock requiring VA-ECMO between 01/10 and 01/19. Eighty-eight patients were cannulated via axillary or femoral artery (group P), and 70 centrally via the ascending aorta directly or through an 8 mm vascular graft anastomosed to the ascending aorta (group C). Demographics and operative parameters were similar. Change of cannulation site for Harlequin's syndrome or hyperperfusion of an extremity occurred in 13 patients in group P but never in group C (p = 0.001). Surgical revision of cannulation site was also encountered more often in group P than C. The need for left ventricular (LV) unloading was similar between groups, whereas surgical venting was more often implemented in group C (11.4% vs. 2.3, p = 0.023). Stroke rates, renal failure, and peripheral ischemia were similar. Weaning rate from ECMO (52.9% vs. 52.3%, p = NS) was similar. The 30 day mortality was higher in group P (60% vs. 76.1%, p = 0.029). Central cannulation for VA-ECMO provides antegrade flow without Harlequin's syndrome, changes of arterial cannula site, and better 30 day survival. Complication rates regarding need for reexploration and transfusion requirements were similar. N2 - Es wurden 133 Patienten mit VA-ECMO Therapie nach kardiogenem Schock im Zeitraum zwischen 01/2009 und 07/2016 in der Klinik für Herz, Thorax,- und thorakale Gefäßchirurgie des Unisveritätsklinikums Würzburg dahingehend untersucht, ob sich die intrahospitale Mortalität in der Gruppe der zentral kanülierten Patienten von der der peripher kanülierten Patienten unterscheidet. Zudem wurden Unterschiede der präoperativen Charakteristika und postoperativen Komplikationen erfasst und ausgewertet. Bei nicht signifikant unterschiedlicher intrahospitaler Mortalität, bietet der zentrale ECMO-Zugang den Vorteil einer signifikant geringeren Komplikationsrate bezüglich der Häufigkeit lokaler Blutungen am Kanülierungsort, der Menge an benötigten Erythrozytenkonzentraten, des Auftretens des Harlekin Syndrom und dem Bedarf der linksventrikulären Entlastung mittels einer Impella Pumpe. So trat das Harlekin Syndrom in der P-Gruppe in 13 Fällen auf, jedoch in keinem Fall innerhalb der Z-Gruppe (p=0,003). Der Transfusionsbedarf an Erythrozytenkonzentraten war in der Z-Gruppe ebenfalls niedriger (Z-Gruppe: 10,8±10,2 vs. P-Gruppe: 14,4±10,1;p=0,005). Die Thrombozytenkonzentrattransfusionen zeigten ebenfalls einen Trend zugunsten der zentralen Kanülierung (Z-Gruppe: 1,7±2,3 vs. P-Gruppe: 2,5±2,9; p=0,123). Die Entlastung des linken Ventrikels mithilfe einer Impella Pumpe war bei 15 Patienten der P-Gruppe notwendig und nur bei einem Patienten der Z-Gruppe (17,0% vs 2,2%, p=0,045). Die Anzahl der Schlaganfälle, Nierenversagen und peripheren Ischämien waren ähnlich. Ebenso zeigten die Gruppen keine Unterschiede bezüglich der Weaningraten (62,2% vs. 53,4%, p=0,858), sowie des Intrahospitalgesamtüberlebens (22,1% vs 30,7%, p=0,471). Es kann gefolgert werden, dass eine thorakale aortale Kanülierung eine geringere Rate an Komplikationen aufweist, weniger Personal- und Materialressourcen beansprucht, bedingt durch weniger Revisionseingriffe, reduzierten Transfusionsbedarf, weniger zusätzliche Kanülen für eine linksventrikuläre Entlastung und periphere Extremitätenperfusion. Jedoch bietet die zentrale Kanülierung keinen Vorteil bezüglich der Mortalität. Die retrospektiven Daten sprechen für einen Vorteil des zentralen Zugangs. Hinsichtlich der Mortalität bestätigt dies auch der Vergleich mit der Metaanalyse von Raffa et al. aus dem Jahr 2019. [10] Bezüglich der postoperativen Komplikationen ergeben sich jedoch Unterschiede in unserem Patientenklientel, in dem die zentrale Kanülierung mit geringeren Komplikationen verbunden war. Möglicherweise ist dies auf die häufige Verwendung der zentralen ECMO Kanülierung und entsprechend hohe Erfahrungswerte mit dieser zurückzuführen. Insbesondere bei Kardiotomiepatienten, die bereits intraaoperativ die Zugangswege des kardiopulmonalen Bypass aufweisen, kann die zentrale Kanülierung mit ihrem antegraden Fluss eine bessere linksventrikuläre Drainage bieten. Dies zeigt sich an einer geringeren Rate an Harlekin Syndromen. Insgesamt muss die vorwiegend retrospektive Datenlage und das auch in der Metaanalyse von Raffa et al. inhomogenem Patientenklientel mit geringer Patientenzahl der einbezogenen Studien limitierend erwähnt werden. Diese Ergebnisse sollten im Rahmen größerer multizentrischer Studien oder einer Registerstudie überprüft werden. KW - Extrakorporale Membranoxygenation KW - kardiogener Schock KW - ECMO KW - Postkardiotomie KW - Venoarteriell KW - Herzchirurgie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230418 ER - TY - THES A1 - Behr, Greta T1 - Die „Malen nach Zahlen“ Methode zur Lehre der Präparation einer einflügeligen Adhäsivbrücke aus Zirkoniumdioxidkeramik T1 - The “Painting by Numbers Method” for Education of Students in Adhesive Bridge Preparation N2 - Einleitung: Das Erlernen neuer Präparationsarten ist nicht einfach, insbesondere bei Präparationen, die hohe technische Anforderungen stellen und deren Form sich von konventionellen Vollkronen unterscheidet, wie z. B. die Präparation einer Klebebrücke. Um das spätere Therapiespektrum angehender Zahnärzte zu erweitern, sollten diese eine große Anzahl verschiedener Präparationen im Studium erlernen. Im Studentenalltag bleibt oft keine Zeit für lange Erklärungen und exemplarische Präparationen. Deshalb wurde die "Malen-nach-Zahlen-Methode" entwickelt, um den Studenten das Erlernen neuer Präparationen zu erleichtern. Materialien und Methoden: Nach der Erstellung der Druckdatei für den Übungszahn wurden diese mit einem Stereolithographie-Drucker hergestellt. Der Übungszahn bestand aus zwei unterschiedlich farbigen Schichten mit einer integrierten Präparation. Die Schicht, die zum Erreichen der Zielpräparation entfernt werden musste, war schwarz und sollte den Studenten das Ausmaß und die Dicke der Präparation zeigen. 42 Zahnmedizinstudenten ab dem vierten Studienjahr nahmen an einem freiwilligen Praktikum teil. Die Studenten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei gleich große Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe übte mit den "Malen nach Zahlen" Zähnen, die andere mit Standardmodellzähnen. Trotzdem hatte jeder Student die Möglichkeit, die neuen gedruckten Zähne zu testen. Die Studenten hatten bereits Erfahrung mit anderen Standardmodell- und echten Zähnen. Die gedruckten Zähne wurden mit einem Fragebogen mit Schulnoten von 1 bis 6 bewertet. In einem zweiten Teil wurden die präparierten Zähne der Schüler eingescannt und mit Hilfe einer 3D-Auswertungssoftware mit dem idealen präparierten Zahn verglichen. So konnte die "Malen-nach-Zahlen-Methode" mit herkömmlichen Unterrichtsmethoden verglichen werden. Ergebnisse: Die Herstellung der Zähne zum Erlernen der Präparation einer Klebebrücke war einfach und kostengünstig. Insgesamt bewerteten die Studenten die Zähne mit 1,9 und die Lehrmethode als positiv. Das Zahnmodell wurde insgesamt mit 1,9 bewertet. Es unterstützte die Studierenden dabei, die Zielpräparation zu visualisieren und durch die Kontrolle mit der eigenen Arbeit eine Selbsteinschätzung zu entwickeln. Auch wenn die Studierenden ihren Lernerfolg und Lernprozess mit den 3D-gedruckten Zähnen als besser einschätzten, konnte kein signifikanter Unterschied bei der späteren Auswertung der Zähne festgestellt werden. Die Studenten wünschten sich eine stärkere Integration der gedruckten Zähne in den Präparationsunterricht und äußerten in den Freitextfragen, dass sie Vorteile in Bezug auf Unabhängigkeit, Kosten und Individualisierung der zahnmedizinischen Ausbildung sehen. Schlussfolgerungen: Es hat sich gezeigt, dass die Methode "Malen nach Zahlen" geeignet ist, neue Präparationen wie eine Klebebrücke zu lehren. Die farbkodierte integrierte Präparation in den gedruckten Zähnen und das gedruckte Zahnmodell ermöglichten es den Studenten, die Präparation einer Adhäsivbrücke selbstständig und mit geringem Aufwand zu erlernen. N2 - Introduction: Learning new types of preparation is not easy, especially preparations that have high technical requirements and the shape of which differs from conventional full crowns, such as the preparation of an adhesive bridge. In order to expand the later therapy spectrum of prospective dentists, a large number of different preparations should be learned in universitiy. In everyday student life, there is often no time for long explanations and exemplary preparations. Therefore, the “Painting by Numbers Method” was designed to help students to facilitate the learning of new preparations. Materials and methods: After the design of the print file for the practice tooth, these were produced with a stereolithographic printer. The training tooth consisted of two differently colored layers with an integrated adhesive bridge preparation. The layer to be removed to achieve the target preparation was black and should show the students the extent and thickness of the preparation. 42 dental students from the fourth year of study onwards took part in a voluntary practical course. The students were randomly divided into two groups of equal size. One group practiced with the “Painting by Numbers” teeth, the other one with standard model teeth. Nevertheless each student had the opportunity to test the new printed teeth. The students already had experience with other standard model and real teeth. The printed teeth were evaluated with a questionnaire using German school grades from 1 to 6. In a second part, the prepared teeth of the students were scanned and compared with the ideal prepared tooth using a 3D evaluation software. The “Painting by Numbers Method” could thus be compared with conventional teaching methods. Results: The production of teeth for learning the preparation of an adhesive bridge was simple and inexpensive. Overall, the students rated the teeth with 1.9 and evaluated the teaching method positively. The tooth model was rated overall with 1.9. It supported the students to visualize the target preparation and to develop a self-assessment through the control with their own work. Even though the students considered their learning success and learning process to be better with the 3D-printed teeth, no significant difference could be found when comparing the evaluation of the teeth. The students wished to integrate printed teeth more into the teaching of preparations and expressed in the free text questions to see advantages in terms of independence, cost and individualization of dental education. Conclusions: It has been shown that the "painting by numbers" method is suitable for teaching new preparations such as an adhesive bridge. The colour-coded integrated preparation in the printed teeth and the printed tooth model enabled the students to learn how to prepare an adhesive bridge independently and at low cost. KW - 3D-Druck KW - Präparation KW - Zirkoniumdioxid KW - Brücke KW - Stereolithographie KW - Adhäsivbrücke KW - Präparationslehre KW - 3D-Druckzähne Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237186 ER - TY - THES A1 - Jentzsch, Antonio T1 - Die „Malen nach Zahlen“ Methode zur Verbesserung der Präparation einer Vollgusskrone der Studenten T1 - The "painting by numbers method" for education of students in crown preparation N2 - Introduction: No commercially available solution to improve the teaching of a crown preparation directly on typodont teeth exists at the moment. To fill this gap and support the supervisors of dental courses, a printable and inexpensive tooth was created for structured self-assessment. The aim of this study was to test this printable tooth under realistic pre-clinical situations. Materials and methods: A two-coloured, double-layer practice tooth was developed. This tooth was consisting of a layer for a correct preparation and the crown. All printed teeth were produced with a stereolithographic printer. 35 voluntary secondyear dental students in the second pre-clinical course in prosthodontics were randomly divided into two groups. All students had experience with typodont teeth and models. The first group was trained on four standard model teeth. The second group used model teeth for the first and fourth attempt and printed teeth for second and third attempt. The preparations of the students were scanned by an in-lab scanner and the surface deviations in contrast to a perfect preparation were measured. The differences between the first and fourth attempt were calculated. Benefits of the printed tooth were also evaluated by a questionnaire using German school grades completed by the students (1 = Excellent, 2 = Good, 3 = Satisfactory, 4 = Adequate, 5 = Poor, 6 = Unsatisfactory). Results: The workflow was feasible and cost-effective regarding the production of the printed teeth. The overall rating of the printed tooth in the questionnaire was good (Ø 2.1 ± 0.22). Students reported different advantages of this method in the free text. The comparison of the preparation between the first and fourth attempt showed that there was a significant better preparation with the printed teeth. The complete preparation had median values of 0.05 mm (Group1: standard model tooth) and −0.03 mm (Group2: printed tooth) (P = .005). Divided into single surfaces, the vestibular and occlusal regions were significantly better. The vestibular surface was 0.11 mm (Group1) and −0.04 mm (Group2) (P = .018). The occlusal surface was 0.13 mm (Group1) and −0.05 mm (Group2) (P = .009). Conclusions: The aim of this study was fulfilled. The printed tooth was tested successfully in a pre-clinical course. The feasibility of this teaching concept was confirmed by the questionnaire and the analysis of the preparation form. A significant difference to a standard model tooth was measurable. The students had the possibility to learn a correct crown preparation on a standardised two-layered tooth with included preparation. This printed tooth enabled the students to control the crown preparation directly on their own. N2 - Einleitung: Es gibt derzeit keine kommerziell erhältliche Lösung zur Verbesserung des Erlernens einer Kronenpräparation an Modellzähnen. Um diese Lücke zu schließen und die Betreuer von zahnmedizinischen Kursen zu unterstützen, wurde ein druckbarer und kostengünstiger Zahn zur strukturierten Selbsteinschätzung entwickelt. Das Ziel dieser Studie war es, diesen druckbaren Zahn unter realistischen vorklinischen Situationen zu testen. Materialien und Methoden: Es wurde ein zweifarbiger, zweischichtiger Übungszahn entwickelt. Dieser Zahn bestand aus einer korrekten Präparationsschicht und der Zahnkrone. Alle gedruckten Zähne wurden mit einem Stereolithografiedrucker hergestellt. 35 freiwillige Zahnmedizinstudenten des zweiten vorklinischen Kurses im zweiten Jahr, wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Alle Studenten hatten Erfahrung mit Modellzähnen. Die erste Gruppe trainierte an vier Standard-Modellzähnen. Die zweite Gruppe verwendete Modellzähne für den ersten und vierten Versuch und gedruckte Zähne für den zweiten und dritten Versuch. Die Präparationen der Studenten wurden mit einem In-Lab-Scanner gescannt und die Oberflächenabweichungen im Gegensatz zu einer perfekten Präparation gemessen. Die Unterschiede zwischen dem ersten und vierten Versuch wurden berechnet. Der Nutzen des gedruckten Zahnes wurde durch einen Fragebogen mit deutschen Schulnoten von den Studierenden bewertet (1 = Ausgezeichnet, 2 = Gut, 3 = Befriedigend, 4 = Ausreichend, 5 = Schlecht, 6 = Unbefriedigend). Ergebnisse: Der Arbeitsablauf war praktikabel und kostengünstig in der Herstellung der der gedruckten Zähne. Die Gesamtbewertung des gedruckten Zahns im Fragebogen war gut (Ø 2,1 ± 0,22). Die Studenten berichteten verschiedene Vorteile dieser Methode im Freitext. Der Vergleich der Präparation zwischen dem ersten und vierten Versuch zeigte, dass mit den gedruckten Zähnen eine signifikant bessere Präparation erreicht wurde. Die vollständige Präparation hatte Medianwerte von 0,05 mm (Gruppe1: Standardmodellzahn) und -0,03 mm (Gruppe2: gedruckter Zahn) (P = .005). Aufgeteilt in einzelne Flächen waren die vestibulären und okklusalen Bereiche signifikant besser. Für die vestibuläre Fläche ergaben sich folgende Werte 0,11 mm (Gruppe1) und -0,04 mm (Gruppe2) (P = .018). Für die Okklusalfläche ergab sich eine Abweichung von 0,13 mm (Gruppe1) und -0,05 mm (Gruppe2) (P = .009). Schlussfolgerungen: Das Ziel dieser Studie wurde erfüllt. Der gedruckte Zahn wurde erfolgreich in einem vorklinischen Kurs getestet. Die Machbarkeit dieses Lehrkonzepts wurde durch den Fragebogen und die Analyse der Präparationsform bestätigt. Ein signifikanter Unterschied zu einem Standard-Modellzahn war messbar. Die Studenten hatten die Möglichkeit eine korrekte Kronenpräparation an einem standardisierten zweischichtigen Zahn mit eingebauter Präparation zu üben. Dieser gedruckte Zahn ermöglichte es den Studenten die Kronenpräparation selbst zu kontrollieren. KW - 3D-Druck KW - Präparation KW - Steriolithografie KW - CAD/CAM KW - Selbsteinschätzung KW - accuracy and precision KW - additive manufacturing KW - self-assessmen KW - rapid prototyping KW - dental restorative procedures Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237176 ER - TY - THES A1 - Mayer, Stefanie T1 - Differenzierte β-Arrestin2 Rekrutierung am μ-Opioid Rezeptor durch klinisch eingesetzte Opioide T1 - Differential Opioid-induced β-Arrestin2 Recruitment at the μ-Opioid Receptor Using Clinically Relevant Opioids N2 - Opioide gehören zu den potentesten Analgetika für die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen, werden jedoch in ihrer Anwendung durch analgetische Toleranz aber auch Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Atemdepression und Obstipation limitiert. Opioid-Analgetika vermitteln dabei nahezu alle klinisch relevanten Wirkungen durch Stimulation des μ-Opioidrezeptors, einem G- Protein-gekoppelten Rezeptor. Die „klassische“ Signaltransduktion durch Aktivierung inhibitorischer Gi/0-Proteine kann durch G-Protein gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) und β-Arrestine negativ reguliert werden. Zusätzlich können durch β-Arrestin-Bindung an den Rezeptor G-Protein-unabhängige Signalwege aktiviert werden. Die genauen Mechanismen wie β-Arrestin- assoziierte Rezeptordesensibilisierung, -internalisierung und G-Protein- unabhängige Signalwege an der physiologischen Antwort und insbesondere an Toleranzentwicklung und Abhängigkeit von Opioid-Analgetika beteiligt sind, können bislang nicht ausreichend erklärt werden. In dieser Arbeit konnte in HEK293-Zellen mit Lebendzell-Konfokalmikroskopie und Luciferase-Komplementierung für 17 Opioide eine differenzierte β-Arrestin2- Rekrutierung zum μ-Opioidrezeptor gezeigt werden. Von den untersuchten Opioiden sind 13 häufig eingesetzte Opioid-Analgetika. Durch die Erstellung detaillierter pharmakologischer Profile ließen sich die Opioide bezüglich ihres β- Arrestin2-Rekrutierungsvermögens in Voll-, Partial und Antagonisten eingruppieren. Bemerkenswert war die fehlende β-Arrestin2-Rekrutierung für Buprenorphin, Tramadol und Tilidin, sodass diese interessante Substanzen für weitere Untersuchungen in physiologischerem Kontext sind. Durch Überexpression von GRK2 konnte die β-Arrestin2-Rekrutierung insbesondere für Partialagonisten gesteigert werden, was die Abhängigkeit der β-Arrestin- Rekrutierung vom GRK-Expressionslevel, das in verschiedenen Assays und Gewebetypen variieren kann, zeigt. Außerdem konnte ein heterogenes Bild der Rezeptorregulierung demonstriert werden, welches indirekt durch Endozytosehemmung unter Verwendung von Dynamin-Inhibitoren erfasst wurde. Die erhobenen Daten dienen als Anknüpfungspunkt für weiteren Arbeiten auf dem Gebiet der μ-Opioidrezeptorregulation. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen ist nötig, um sichere und nebenwirkungsärmere Opioid-Analgetika entwickeln zu können. N2 - Opioids remain among the most effective analgesics for the treatment of acute and chronic pain, but their clinical use is limited by analgesic tolerance and other side effects including dependence, respiratory depression and obstipation. Opioid analgesics exert nearly all their clinically relevant actions through stimulation of µ-opioid receptors, which belong to the family of G Protein-coupled receptors. “Classical” signaling through activation of inhibitory Gi/o Proteins can be negatively regulated via G Protein-coupled receptor kinases and β-Arrestins. Additionally, recruitment of β-Arrestins to the µ-opioid receptor can transduce G Protein independent signals. The detailed mechanisms how β-Arrestin-induced receptor desensitization, internalization and G Protein independent signaling mediate physiological effects including tolerance and dependence remains unclear. In this study using confocal live-cell imaging and split luciferase complementation in HEK293 cells 17 opioids showed differential β-Arrestin2 recruitment to the µ-opioid receptor. Of the opioids under investigation, 13 are frequently administered opioid analgesics. Detailed pharmacologic profiles of these opioids allowed for grouping into full agonists, partial agonist and antagonists in regards to β-Arrestin2 recruitment. Surprisingly, β-Arrestin2 recruitment was not detected for Buprenorphin, Tramadol and Tilidin, making these substances interesting candidates for further investigations in a more physiological setting. Overexpression of GRK2 led to increased β-Arrestin2 recruitment especially for partial agonists. This demonstrates the dependence on GRK expression level for β-Arrestin recruitment, which can vary between assays or cell types. Furthermore different opioids showed a heterogenous receptor regulation, assessed by inhibition of receptor endocytosis using dynamin inhibitors. The collected data serve as basis for further research on µ-receptor regulation. Better understanding of the molecular mechanisms is necessary for the development of safer opioid analgesics with fewer side effects. KW - Opiatrezeptor KW - µ-Opioid Rezeptor KW - Opioide KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Arrestine KW - beta-Arrestin2 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240949 ER - TY - JOUR A1 - Egetenmeyer, Regina A1 - Kröner, Stefanie A1 - Thees, Anne T1 - Digitalisierung in Angeboten der Erwachsenenbildung/Weiterbildung JF - Zeitschrift für Weiterbildungsforschung N2 - Digitalisierung und Mediatisierung prägen die Gesellschaft und auch die Erwachsenenbildung/Weiterbildung. Der Beitrag geht der Frage nach, wie Digitalisierung in Angeboten der Erwachsenenbildung/Weiterbildung gelingt. Damit wird ein Fokus auf den Einsatz digitaler Medien gelegt. Dazu werden die Angebotsentwicklung für Adressatinnen und Adressaten sowie Teilnehmende, medienbezogene Inhalte, Lehr- und Lernarrangements mit digitalen Medien, der Einsatz digitaler Medien und die Zugänglichkeit von Lehr- und Lernmaterialien als relevante Merkmale identifiziert. Insgesamt zeigen die analysierten Interviewdaten, dass der Einsatz digitaler Medien in Angeboten eine Erweiterung der didaktischen Aufgaben darstellt, da Angebote mit digitalen Medien zielgenau auf die Bedarfe und Möglichkeiten von Adressatinnen und Adressaten sowie Teilnehmenden abgestimmt werden müssen. N2 - Digitalisation and mediatisation shape society and adult and continuing education as well. This article follows the question how digitalisation in offers of adult and continuing education succeeds. For this purpose, the development of offers for recipients and participants, media content, teaching and learning settings with digital media, use of digital media and the accessibility of teaching and learning material have been identified as relevant characteristics. Overall, the analysed interview data show that digitalisation in offers are an extension to didactical offers as offers with digital media accurately have to be compatible with the needs and possibilities of recipients and participants. T2 - Digitalisation and mediatisation in offers of adult and continuing education KW - offers KW - conditions for success KW - digitalisation KW - adult education KW - continuing education KW - Angebote KW - Gelingensbedingungen KW - Digitalisierung KW - Erwachsenenbildung KW - Weiterbildung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261774 VL - 44 ER - TY - THES A1 - Rohner, Annika T1 - Diskrepanz zwischen Leitlinienempfehlungen und der außerklinischen Versorgungsrealität bei der konservativen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium der Claudicatio intermittens T1 - The conservative therapy of the peripheral artery disease at the stage of intermittent claudication – discrepancy between guideline recommendations and out-clinic reality N2 - In der S3-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Angiologie und der Gesellschaft für Gefäßmedizin zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) werden konservative Maßnahmen zur Behandlung der pAVK im Stadium der Claudicatio intermittens (CI) als Basistherapie empfohlen. In Studien haben sie sich als effektiv und zumindest gleichwertig zu invasiven Maßnahmen erwiesen. Untersuchungen in der Versorgungsrealität abseits großer Zentren fehlen jedoch. Die durchgeführte Studie hat die Umsetzung, Umsetzbarkeit und Effektivität der konservativen Therapie der pAVK im nicht-urbanen Umfeld untersucht. 83 Patienten wurden aus einem Patientenkollektiv von gesamt 180 Patienten am Klinikum Main-Spessart Lohr mit der Diagnose einer pAVK im Stadium der CI zur Erhebung retrospektiver Daten sowie zur Durchführung einer Befragung ausgewählt. Wir konnten zeigen, dass Empfehlungen aus einer vaskulären Sprechstunde in der Behandlungsrealität oftmals nicht oder nur unvollständig umgesetzt werden. Ein großer Anteil von Patienten mit CI erfährt keine oder nur wenig Besserung ihrer Beschwerden und ersucht z.T. schlussendlich eine Intervention. Bei einem Teil des Patientenkollektivs jedoch führt die Umsetzung der konservativen Therapieempfehlungen zu einer deutlichen Verbesserung der Mobilität und des Schmerzempfindens. Bei diesen Patienten konnte vorerst von einer interventionellen oder operativen Therapie abgesehen werden. Bei der konservativen Therapie der CI im nicht-urbanen Umfeld ergibt sich eine Diskrepanz zwischen den Empfehlungen der Leitlinien und der tatsächlichen Versorgungsrealität. Eine leitlinien-orientierte Behandlung der CI erfordert eine intensivere ambulante Betreuung, eine bessere Schulung von Patienten und nicht spezialisierten Ärzten, eine adäquate Vergütung sowie eine engere Vernetzung der vorhandenen Strukturen. N2 - In the german national guidelines for diagnosis, therapy and the follow-up care of peripheral artery disease (PAD), conservative treatment in the stage of intermittent claudication (IC) is recommended as basis treatment. The conservative treatment has shown to be as effective as invasive methods. However, there is a lack of studies investigating the treatment reality aside of large hospitals. This study evaluated the implementation, feasibility and the effectivity of the conservative treatment of PAD in a non-urban environment. 83 patients were selected from a collective of 180 patients at the Klinikum Main-Spessart Lohr, with a diagnosis of PAD at the stage of IC. Data was collected retrospectively and structured interviews were carried out. We were able to show that the recommendations of a vascular consultation were implemented only incompletely or not at all. A large proportion of patients with IC experienced non or only little improvement of discomfort and eventually underwent surgical intervention. However, for some patients the implementation of conservative treatments led to a considerable improvement of mobility and pain. For these patients it was possible to avoid invasive treatment for the time being. There is a discrepancy between the recommendation of the national guidelines and the outpatient reality concerning the conservative treatment of IC in non-urban environment. The treatment of IC according to guidelines requires a more intensive outpatient care, a better instruction of patients as well as non-specialized physicians, an improved reimbursement and better cross-linking of existing structures. KW - Claudicatio intermittens KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - konservative Therapie KW - Leitlinie KW - leitlinienorientierte Therapie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-236337 ER - TY - THES A1 - Ickrath, Katrin Marie T1 - DNA-Stabilität und -Regenerationsfähigkeit von humanen Nasenschleimhautzellen in Kulturmodellen T1 - DNA stability and regeneration capacity of human nasal mucosa in tissue systems N2 - Kulturmodelle des respiratorischen Epithels werden zur Klärung multipler Fragestellungen, zum Beispiel der Untersuchung seltener respiratorischer Erkrankungen, wie der primären Ziliendyskinesie (PCD) herangezogen. Hierbei könnten in Zukunft Kulturmodelle integraler Bestandteil des Diagnosealgorithmus werden. Die Isolierung und Kultivierung von Primärzellen des menschlichen Respirationstrakts ist dabei wesentlich komplexer als die Nutzung etablierter Zelllinien. Jedoch ermöglicht die Verwendung der Primärzellkulturen eine exaktere Darstellung des mehrreihigen Flimmerepithels der oberen Atemwege. Die Gewinnung der Primärzellen kann mechanisch mit zusätzlichem enzymatischen Verdau, oder durch sequentielles Auswachsen der Zellen erfolgen. Angewendet werden sowohl Epithelzell-Monokulturen wie auch Cokulturen mit Fibroblasten. Die Nutzung des Air-Liquid Interface in Transwell Systemen ermöglicht in beiden Kulturen die Differenzierung zu einem Kinozilien tragenden Flimmerepithel. Hierbei ist nicht endgültig geklärt, welches Modell die in vivo Gegebenheiten besser darstellt und welche Vorteile diese haben. Außerdem liegen bislang keine Daten über die Zellstabilität und -regenerationsfähigkeit nach genotoxischer Behandlung sowie Informationen über chromosomale Veränderungen während des Zellkultivierungsprozesses über mehrere Passagen vor. Derartige Informationen sind allerdings für die Etablierung eines Kulturmodells der oberen Atemwege von essentieller Bedeutung. Das Ziel der Arbeit war die Untersuchung der DNA-Stabilität und -Regenerationsfähigkeit über drei Passagen nach genotoxischer Behandlung, vergleichend für beide Kulturmodelle sowie die Überprüfung der chromosomalen Stabilität innerhalb des Kultivierungsprozesses und der Funktionsfähigkeit beider Zellkulturen. Zu diesem Zweck wurde eine toxikologische Versuchsreihe von jeweils 10 Spendern für beide Kulturmodelle, Mono- bzw. Cokultur im Air-Liquid Interface über drei Passagen durchgeführt. Hierbei wurde die Grundschädigung, die Schädigung nach einstündiger Behandlung mit 300μl des Alkylanz Methylmethansulfonat (MMS) und nach einer 24-stündigen Regenerationszeit mit dem Comet Assay überprüft. Zur Untersuchung der chromosomalen Stabilität innerhalb des Kulturprozesses wurden parallel Chromosomenaberrationstests an unbehandelten Zellen über drei Passagen durchgeführt. Zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit der Zellen wurde ein Interleukin-8 (IL-8) ELISA für 10 Versuchsansätze in der jeweils ersten Passage beider Kulturen verwendet. Hierbei wurde die IL-8-Konzentration im Überstand der unbehandelten Zellkulturen sowie nach 1μg/ml bzw. 10μg/ml Lipopolysaccarid(LPS)- Exposition untersucht. Für die Cokultur wurden sowohl beide Zelltypen gemeinsam als auch die Epithelzellen bzw. die Fibroblasten getrennt betrachtet. In beiden Modellen wurden zusätzlich rasterelektronenmikroskopische (REM) Aufnahmen zur Untersuchung der ziliären Strukturen durchgeführt. Zur Überprüfung der Fibroblastenkontamination in der Monokultur wurden als einmaliger Versuchsablauf Vimentin- Färbungen über drei Passagen angewendet. Mit dem Comet Assay konnte in beiden Modellen eine gute Regeneration der DNA-Integrität nach MMS-induzierter DNA-Schädigung über alle Passagen nachgewiesen werden. Als einmaliger Versuchsansatz wurde das Enzym Methylpuringlykosylase (MPG) als Teil der Basenexzisionsreparatur nachgewiesen. Es ergaben sich Unterschiede in der Kultivierbarkeit der Zellen: die Monokultur zeigte eine gute Zellkultivierbarkeit bis zur dritten Passage. Es konnte jedoch mit der Vimentinfärbung eine Fibroblastenkontamination von Beginn an sowie eine Zunahme mit Höhe der Passage nachgewiesen werden. Es handelt sich hierbei demnach nicht um eine Reinkultur respiratorischer Epithelzellen. Die Cokultur ermöglicht getrennte Epithelzell- bzw. Fibroblastenkulturen, jedoch keine gute Kultivierbarkeit bis in höhere Passage. Methodisch konnte die prinzipielle Funktionsfähigkeit des Chromosomenaberrationstests an primären Nasenschleimhautzellen erstmals für eine große Stichprobenanzahl gezeigt werden. In den durchgeführten Chromosomenaberrationstests konnte eine gewisse Grundschädigung über alle Passagen nachgewiesen werden, jedoch sollten weitere Tests erfolgen, um diese Tendenz zu verifizieren. Die funktionelle Integrität wurde mit dem IL-8 ELISA nach LPS-Exposition sowie durch den Nachweis ziliärer Strukturen im REM exemplarisch bestätigt. Die erhobenen Daten liefern zusammengefasst wichtige Informationen über die Zellstabilität und -regenerationsfähigkeit der bislang verwendeten Kulturmodelle. Insbesondere Informationen über chromosomale Veränderungen sollten in Zukunft genauer betrachtet werden. Von großem Interesse wäre außerdem die Überprüfung derartige Zelleigenschaften in Zellkulturen von PCD erkrankten Spendern. N2 - Cell culture models of human nasal mucosa are widely used to clarify a broad variety of scientific questions. Particularly the research of orphan disease, like Primary Ciliary Dyskinesia (PCD), may represent a possible field of application. In the future, these models may play a major role in diagnostic algorithms of PCD. The process of isolating and cultivating primary cells is way more complex than using established cell lines. However, it allows a more precise description in analogies to in vivo conditions in the human respiratory tract. Primary cells could be extracted by mechanic and enzymatic isolation or by sequential outgrow. Epithelial cells can be cultivated in monocultures or with fibroblasts in cocultures. Using air-liquid interface conditions in Transwell systems enable the differentiation to ciliated respiratory epithelium. It is not yet clarified which model represents in vivo situation in a better way and what kind of advantages they have. Data about stability and regenerative capacity after DNA-damaging treatment, as well as information about chromosomal alterations during the multi-passages cultivating process, is sparse. This information has a high importance to establish a culture model for primary cells of the respiratory epithelium. This work aimed to explore the DNA-stability and regeneration capacity over three passages after genotoxic treatment compared for both culture models. Moreover, the chromosome stability during cultivating process and the functional activity should be verified. For this purpose, a series of toxicological experiments was conducted. For both models, primary cells of 10 different donors were cultivated over three passages. The comet assay was applied to analyze the baseline DNA-damage, the damage after one hour of treatment with 300l of the alkylating agent Methylmethanesulfonate (MMS) and the residual damage after a regeneration period of 24 hours. Moreover, the chromosomal stability throughout the cultivating process was verified by using chromosomal aberration tests for the untreated cells. An Interleukin-8 (IL-8) ELISA was conducted in ten experiments of each model during the first passage to assess an efficient cellular function. Hence, we examined the concentration of IL-8 in supernatant of the untreated cell cultures, as well as after exposure with 1g/ml and 10g/ml of Lipopolysaccaride (LPS). Within the coculture, we examined both cell types jointly and separately for epithelial cells and fibroblast cells. We performed Scanning Electron Microscope (SEM) images of both models to detect kinocilia. To detect the fibroblast contamination in the monoculture, vimentin staining was performed for three passages in a single test. The results of the comet assay revealed a good regenerative capacity of DNA-integrity after MMS-induced DNA-damage in both models for all passages. The enzyme Methylpurineglykosylase (MPG), which is part of the Base excision repair (BER) could be detected in a single test. Differences were seen within the cultivability of both methods. The monoculture showed a good cultivability for all passages. However, the vimentin staining proved a contamination with fibroblasts from the very first passage. Furthermore, an increase of the fibroblast amount in the higher passages was observed. This leads to the conclusion, that the monoculture model is not a pure culture of respiratory epithelium. Instead, the coculture enables a separate culture of fibroblasts and epithelial cells. Nevertheless, the coculture showed a worse cultivability. Applicability of the chromosomal aberration test for nasal mucosa cells could be proved for the first time in a large number of samples. Although the chromosomal aberration test showed a certain baseline damage over all passages, further tests should be done to verify the tendency. Furthermore, aspects of cell functionality were evaluated. The results of the IL-8 ELISA proved the functional activity in both methods. Further, the SEM images exemplary verified kinocilia differentiation. In summary, our findings deliver important information about the stability and regenerative capacity of the used cell culture models. Especially, data of chromosomal modifications should be examined in the near future. Furthermore, it would be of great interest to examine these cell characteristics within cell cultures of PCD donors. KW - Primärelement KW - in vitro Kulturmodelle KW - Primärzellen KW - Nasenschleimhaut Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230438 ER - TY - THES A1 - Mages, Christine Maria Gabriele T1 - Effekt von Mitofusin 2 Defizienz auf die IP\(_3\)-induzierte mitochondriale Calciumregulation in Kardiomyozyten T1 - Effect of mitofusin 2 deficiency on the IP\(_3\)-induced mitochondrial calcium regulation in cardiomyocytes N2 - Das Herz ist physiologisch auf einen fein regulierten und ausgeglichenen bioenergetischen Energiehaushalt angewiesen, um auf akute Belastungssituationen adäquat reagieren zu können und oxidativen Stress zu vermeiden. Ca2+ reguliert zentral sowohl die zyklischen Kontraktions-/Relaxationsprozesse (ECC) als auch unmittelbar den mitochondrialen Metabolismus. Der ECC liegt in den Kardiomyozyten die Ca2+- Freisetzung durch die RyR2 zu Grunde; die IP3 Rezeptoren des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) führen davon unabhängig zu einer Ca2+ Freisetzung aus dem SR. Diese IP3R vermittelten Signale werden in den räumlich nahe gelegenen Mitochondrien zum Teil über den mRyR1 in die mitochondriale Matrix aufgenommen und stimulieren dort langfristig die oxidative Phosphorylierung und den Erhalt der antioxidativen Kapazität. Die enge räumliche Nähe zwischen SR und Mitochondrien wird durch Strukturproteine wie Mitofusin 2 (Mfn2) ergänzt, die das SR mit der äußeren Mitochondrienmembran koppeln und so die Ca2+-Interaktion beeinflussen. Ziel der Arbeit war, den Effekt von Mfn2 Defizienz auf die IP3 induzierte mitochondriale Ca2+-Regulation in Kardiomyozyten zu evaluieren. Dazu erfolgten Fluoreszenzfärbungen an adulten isolierten Ventrikelkardiomyozyten kardiospezifischer Mfn2 Knock-Out (KO) Mäusen bzw. deren wildtypischen Geschwistertieren (WT). Erhobene Parameter umfassten das mitochondriale Ca2+, das mitochondriale Membranpotenzial, die mitochondriale Superoxidbildung und mitochondriale ATP-Gehalt. Die Ergebnisse bestätigten eine Signalachse, bei der die Stimulation von isolierten murinen Kardiomyozyten mit dem IP3 Agonisten ET-1 zu einer mitochondrialen Ca2+ Aufnahme führte, dem Erhalt des mitochondrialen Membranpotenzials diente und der ATP Gehalt stiegt. Bei induzierter kardiospezifischer Ablation von Mfn2 geht diese SR-mitochondriale Interaktion verloren, und es entstand ein energetisches Defizit sowie eine verminderte Superoxidbildung. Bei beta-adrenerger Stimulation mit Isoproterenol (ISO) resultierte in WT zwar eine mitochondriale Ca2+-Aufnahme, allerdings ein Abfall des ATP-Gehaltes. In den Mfn2 defizienten Kardiomyozyten zeigte sich eine Steigerung des ATP-Gehaltes auch auf beta-adrenerge Stimulation, die einen energetischen Kompensationsmechanismus in den Mfn2 KO Tieren vermuten lässt. Dies identifiziert Mfn2 als kritische Strukturkomponente für die basale bioenergetische Adaptation der durch IP3R-mRyR1 vermittelten Signalachse unter physiologischen Bedingungen. N2 - Under physiological conditions the heart needs a finely tuned bioenergetic adaptation system to adequately match sudden changes in the workload and to avoid oxidative stress. Ca2+ regulates the excitation-contraction-coupling (ECC) as well as the mitochondrial metabolism. The ECC is based on the release of Ca2+ via the RyR2 while the IP3 receptor (IP3R) releases Ca2+ independently from the sarcoplasmatic reticulum (SR). The signals from the latter are taken up by the surrounding mitochondria via the mRyR1 channel to stimulate both the basal oxidative phosphorylation and the antioxidative capacity. The close functional relationship between mitochondria and SR is affected by membrane-coupling proteins like mitofusin 2 (Mfn2) that may influence the Ca2+ transmission. This work aimed at evaluating the effect of Mfn2 deficiency on the IP3-induced mitochondrial calcium regulation in cardiomyocytes. Mitochondrial Ca2+ uptake, membrane potential, redox state and ATP generation were monitored in isolated ventricular cardiomyocytes of cardio-specific mitofusin 2 Knock-out (KO) mice and their wildtype littermates (WT) via fluorescent staining using laser scanning confocal microscopy. The results show that stimulation with the IP3 agonist ET-1 led to mitochondrial calcium uptake, ATP generation and maintained mitochondrial membrane potential. The cardio-specific loss of the tethering protein Mfn2 resulted in an energetic deficit and decreased levels of superoxide. Beta adrenergic receptor activation with isoproterenol (ISO) in WT resulted in a mitochondrial calcium uptake but decreased ATP content, while leading in Mfn2 KO cardiomyocyte to increased levels of ATP, pointing probably towards an energetic compensatory mechanism. Taken together these results propose Mfn2 as a critical structural component that affects under physiological conditions the privileged SR-mitochondrial metabolic feedback mechanism via IP3R and mRYR1 to maintain normal cardiac function and bioenergetics. KW - SR/Mitochondriales Feedback KW - Mitofusin2 KW - IP3-Signaling Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237966 ER - TY - THES A1 - Kaiser, Franz R. T1 - Ein \(^{18}\)F markiertes PET-Radiopharmakon (LMI1195) zur Bildgebung des Norepinephrin-Stoffwechsels im Rattenherz T1 - An \(^{18}\)-F labeled PET radiopharmaceutical (LMI1195) for imaging of the norepinephrine metabolism in the rat heart N2 - Der neuartige (18)F-markierte Tracer, LMI1195 (N-[3-bromo-4-(3-(18)F-fluoro-propoxy)-benzyl]-guanidine) wurde für die Bildgebung des sympathischen Nervensystems entwickelt; die hohe Spezifität dieses Tracers für den neuralen Uptake-1 Mechanismus wurde bereits gezeigt in Zell-Versuchen, sowie in Studien mit Kaninchen- und nicht menschlichen Primaten zur Bestimmung des kardialen Tracer-Uptakes. Das Ziel dieser Studie war es, die Mechanismen des kardialen (18)F-LMI1195-Uptakes in der Ratte zu untersuchen, von der bekannt ist, dass es neben dem Uptake-1 Mechanismus weitere Arten der Noradrenalin-Aufnahme im Herzen gibt. N2 - The novel PET Tracer N-[3-bromo-4-(3-18F-fluoropropoxy)-benzyl]-guanidin (LMI1195) has recently been developed for the imaging of the sympathetic nervous system. Previous studies in cell models, as well as rabbit and nonhuman primate studies have shown a high specificity for the cardiac neural uptake-1 mechanism. The aim of this study was to further assess the mechanisms of the cardiac 18-F-LMI1195 uptake in the rat heart, known to have additional, differing norepinephrine uptake mechanisms besides neural uptake-1. KW - LMI1195 KW - Uptake-1 KW - Ratte KW - LMI1195 KW - Uptake-1 KW - Ratte Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244335 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 01 – 12. Januar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222126 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 01/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 02 – 19. Januar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222134 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 02/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 03 – 26. Januar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222328 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 03/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 04 – 1. Februar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223084 VL - 04/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 05 – 9. Februar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-224332 VL - 05/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 06 – 16. Februar 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-225139 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 06/2020 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 08 – 2. März 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229552 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 08/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 09 – 9. März 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230448 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 09/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 10 – 16. März 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231020 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 10/2021 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 11 – 23. März 2021 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231931 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 11/2021 ER -