TY - THES A1 - Glogger, Kerstin Marisa T1 - Veränderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell T1 - Thymic changes after chorioamnionitis in fetal sheep N2 - Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde fünf Tage, zwei Tage, einen Tag oder fünf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgeführt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verhältnis zum Körpergewicht der Lämmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40% ab. Die Endotoxingabe führte zu einem vorübergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins führte im Schafmodell zu Veränderungen im fetalen Thymus. N2 - Regulatory T-lymphocytes differentiate in the fetal thymus under the control of the transcription factor FoxP3. T-lymphocytes mediate homeostasis of the immune system. The objective was whether chorioamnionitis, caused by endotoxin,would modulate fetal thymus development. An intaamniotic injection of 10mg endotoxin was given to the sheep five days, two days, one day or five hours before delivery at 123 gestation days. Thymus weight, cord blood lymphocytes and plasma cortisol were measured. Glucocorticoid receptor-, activated caspase-3-, Ki67-, proliferating cell nuclear antigen-, nuclear factor kB-, and FoxP3-positive cells were immunohistochemically evaluated. Thymus-to-body weight ratios were reduced in all endotoxin groups. There was a decrease of circulation lymphoctes after intraamniotic endotoxin exposure by 40% after one day. Plasma cortisol concentration increased transiently, nuclear factor kB positive cells in thymic cortex doubled and FoxP3 positive cells were reduced one day after endotoxin exposure. Intraamniotic exposure to endotoxin induced thymic changes in fetal sheep. KW - Chorioamnionitis KW - Thymus KW - Frühgeburt KW - T-Lymohozyten KW - Treg KW - FoxP3 KW - chorioamnionitis KW - thymus KW - preterm KW - T-lymphocytes KW - Treg KW - FoxP3 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576 ER - TY - THES A1 - Hauck, Fabian T1 - Regulation des Blimp1-Promotors durch die Transkriptionsfaktoren C/EBP-Beta und NFATc1 in T-Lymphozyten T1 - Regulation of the Blimp1-promoter by the transcription factors C/EBPβ and NFATc1 in T-lymphocytes N2 - Das murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) und sein humanes Homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) sind als terminale Differenzierungsfaktoren der myeloischen Reihe und der B-Lymphozyten (BCs) beschrieben worden. Über direkte sequenzspezifische Promotorbindung und epigenetische Modifikationen greifen sie größtenteils reprimierend in die Expression einer Vielzahl von Genen ein und werden dabei funktionell mit einer niedrigen Proliferationsrate und einem hohen Grad an Zelldifferenzierung und Apoptose in Zusammenhang gebracht. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Blimp1 auch in der zweiten lymphatischen Zellreihe, also in den T-Lymphozyten (TCs) und hier insbesondere in den Subtypen der T-Helfer-2-Zellen (CD4+ TH2), der CD4+ T-Gedächtniszellen (CD4+ TMem) und der regulatorischen TCs (CD4+ CD25+ TReg) exprimiert wird. Die gefundene Blimp1-Expression ist nicht konstitutiv. Vielmehr wird das Blimp1-Gen über T-Zellrezeptorsignale – über die Proteinkinase C (PKC) und den Anstieg freier intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen – verstärkend über den Interleukin-6-Rezeptor-pathway, und über die Aktivität des Transkriptionsfaktors C/EBPβ (CCAAT/enhancer-binding protein) allein induziert. Die Transaktivierung des TATA-boxlosen Blimp1-Promotors (ca. 1 kb) durch C/EBPβ wird stärker über dessen proximale Hälfte vermittelt, an der jedoch keine direkte Bindung des Transkriptionsfaktors nachzuweisen ist, und scheint somit indirekt zu sein. Im Gegensatz dazu bindet das C/EBPβ-Protein im schwächer transaktivierenden distalen Blimp1-Promotorbereich direkt an eine kombinierte, der P1/Pu-bB-des IL-4-Promotors ähnliche NFAT/C/EBP-Bindungssequenz. Die C/EBP-Bindungsstelle liegt hierbei in direkter Nachbarschaft zum NFAT-(nuclear factor of activated T cells) Bindungsmotiv. Auch NFATc1 bindet direkt, entwickelt aber kein transaktivierendes Potential sondern reprimiert vielmehr die durch C/EBPβ-vermittelte Transaktivierung. N2 - Murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) and its human homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) have been described as terminal differentiation factors in the myeloid lineage and in B-lymphocytes (BCs). They mainly act as direct repressors of a variety of genes by sequence-specific promoter-binding and epigenetic modifications and are functionally associated with low proliferation rate and high degree of differentiation and apoptosis. This work shows that Blimp1 is expressed as well in the second lymphoid lineage, namely in T-lymphocytes (TCs), and especially in the subsets of T-helper 2 cells (CD4+ TH2), memory T-cells (CD4+ TMem) and regulatory T-cells (CD4+ CD25+ TReg). Expression of Blimp1 is not constitutive but inducible through the T-cell receptor (TCR) – via protein kinase C (PKC) and a consecutive increase in intracellular concentration of free Ca2+ – and sustainable through the interleukin-6 (IL-6) receptor. The Blimp1-gen is as well induced by the activation of the transcription factor C/EBPβ (CCAAT/enhancer-binding protein) alone. Although C/EBPβ-mediated transactivation of the TATA-boxless Blimp1-promoter (~1kb) is linked more intensively to its proximal half, no direct binding of the transcription factor has been detected and transactivation therefore seems to be indirectly. However, C/EBPβ-protein is binding to a combined NFAT/C/EBP-binding sequence that is related to the P1/Pu-bB of the IL-4 promoter and located in the transcriptionally weaker distal half of the Blimp1-promoter. This C/EBP-binding site is located in direct vicinity to a NFAT (nuclear factor of activated T cells)-binding-motif. As well NFATc1 is binding directly, but instead of acting as an independent transactivator it represses C/EBPβ-mediated transactivation. KW - Blimp1 KW - PRDI-BF1 KW - C/EBP-Beta KW - NFATc1 KW - T-Lymphozyten KW - Blimp1 KW - PRDI-BF1 KW - C/EBP-Beta KW - NFATc1 KW - T-lymphocytes Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16092 ER -