TY - THES A1 - Schwab, Marco T1 - Genetische und erworbene thrombophile Gerinnungsstörungen als Quelle chronischer Schmerzsyndrome T1 - Inherited and acquired blood coagulation disorders as a source of chronic pain syndromes N2 - Anhand einer umfassenden Falldarstellung einer jungen Patientin mit einem lebensbedrohlichen Gesichtsschmerzsyndrom, das nach septischer Thrombose der periorbitalen venösen und arteriellen Gefäße aufgetreten war, wurde die Bedeutung einer medikamentösen Antikoagulation für die erfolgreiche Schmerztherapie herausgearbeitet. An diesem Fallbeispiel konnte aber auch gezeigt werden, dass keine sicheren Parameter für die Indikation einer solchen Gerinnungstherapie vorlagen. Die Bedeutung dieses Falls lag unzweifelhaft in der Erkenntnis, dass in einer anhaltenden Aktivierung des Kontaktsystems der Gerinnung ein bislang unterschätztes Potential für die Entstehung und Unterhaltung ungeklärter Schmerzen liegen könnte und nicht zuletzt auch daran, dass sich diese ätiologische Komponente in der Komplexität der Erkrankung diagnostisch nicht eindeutig sichern ließ. Mit der Translokation von LPS aus der intestinalen Mukosa in endothelial vorgeschädigte Gefäßabschnitte wurde eine Hypothese vorgetragen, die neben einer schwer detektierbaren inflammatorischen Komponente auch das prokoagulatorische Potential der Schmerzentstehung erklären könnte. Die prokoagulatorische Komponente dieses hypothetischen Entstehungs-mechanismus chronischer Schmerzen müsste, so die Arbeitshypothese, umso dominanter sein, wenn prokoagulatorisch wirksame genetische Faktoren bei den Patienten hinzukommen. Unter der Annahme, dass eine solche zusätzliche Diathese nicht nur eine Schrittmacherfunktion haben, sondern auch einen diagnostischen Beitrag liefern könnte, wurde dieses diagnostische Pilotprojekt mit der empirisch begründeten Heparintherapie von 97 Schmerzpatienten verbunden. Alle Pa-tienten wurden mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt und nach zehn Behandlungstagen in vier verschiedene Respondergruppen (Gruppe 1 bis 4) eingeteilt. Diese Gruppen wurden auf fünf prothrombotische Parameter untersucht. Dazu wurden die Allelprävalenzen des Plasminogen Aktivator Inhibitor-(PAI-1 4G/5G) Polymorphismus, der Faktor V-Leiden-Mutation, der Prothrombin (G20210A) Genmutation sowie die Prävalenzen der Hyperfibrinogenämie und des Protein S-Mangels ermittelt. Mit Hilfe des exakten Fisher Tests wurden jeweils die Allelprävalenzen und Parameter sowohl der Respondergruppen 1 bis 3 mit einem Kollektiv der Allgemeinbevölkerung als auch mit dem Kollektiv der Non-Responder (Gruppe 4) verglichen. Die Prävalenz des Allels A der Faktor V-Leiden-Mutation G1691A war im Enoxaparin-Kollektiv bei den Respondern der Gruppen 1 bis 3 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung und zur Non-Respondergruppe (Gruppe 4) signifikant erhöht. Die Allelprävalenzen und Parameter der übrigen prokoagulatorischen Faktoren unterschieden sich von denen der Kontrollgruppen nicht. Anhand des Kallikrein-Kinin-Systems als möglichem Effektor des Hämosta-sesystems konnten Hinweise auf die kausale Wirksamkeit des nieder-molekularen Heparins Enoxaparin bei der Behandlung chronischer Schmerzen gegeben werden. N2 - We showed that low molecular heparins (enoxaparin) may help as a remedy in chronic pain syndromes. In our findings the inherited disorder Factor V Leiden was significantly higher in patients with chronic pain that had a benefit from enoxaparin in comparison to non-responders and to common population. The effect was proven by the Kallikrein-kinin-system. KW - chronisches Schmerzsyndrom KW - Blutgerinnung KW - Thrombose KW - Enoxaparin KW - niedermolekulares Heparin KW - LPS KW - IgG KW - IgY KW - Bradykinin KW - Faktor V-Leiden KW - factor v-Leiden KW - coagulation KW - chronic pain KW - syndrome KW - thrombosis KW - lps KW - low molecular heparine KW - bradykinin KW - IgG KW - IgY KW - enoxaparin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77457 ER - TY - THES A1 - Reibetanz, Konrad Joachim T1 - Das prokoagulatorische Potential hoher Faktor XI-Spiegel bei der venösen Thromboembolie T1 - Enhanced Thrombin Formation due to High Factor XI-Levels N2 - Hoher Faktor XI stellt einen Risikofaktor der venösen Thrombose dar, über welchen Mechanismus hohe Faktor XI-Spiegel dabei thrombogen wirken ist noch weitestgehend unklar. Denkbar wäre eine Faktor XI-abhängige gesteigerte Thrombingenerierung. Andererseits ist eine gesteigerte Thrombingenerierung ein Merkmal von Patienten mit einer Faktor V Leiden-Mutation. Allerdings zeigen bei weitem nicht alle dieser Patienten eine Hyperkoagulabilität und nur ein Bruchteil davon wird jemals durch Thrombosen auffällig. Entsprechend den Vorstellungen einer multifaktoriellen Thrombogenese war es daher unsere Vermutung, dass erhöhte Faktor XI-Spiegel bei bereits bestehender thrombophiler Gerinnungsstörung die Thrombinbildung zusätzlich triggern könnten und so das Risiko der Thromboseentstehung bei diesen Patienten weiter steigern. Zwei Patientengruppen nach venöser Thrombose wurden untersucht: 76 Faktor V Leiden-Träger und 116 nicht-thrombophile Thrombosepatienten, alters- und geschlechtsgematchte Blutspender dienten als Kontrollen. Faktor XI, TAFIa/ai und F1+2-Spiegel wurden mittels ELISA, die Faktor V Leiden-Mutation, der Prothrombin-Polymorphismus, Faktor VIII, AT, PC und PS, sowie Antiphospholipid-Antikörper mittels Routine-Assays bestimmt. Mit unseren Ergebnissen konnten wir zeigen, dass ein erhöhter Faktor XI-Spiegel keinen eigenständigen Risikofaktor für die venöse Thromboembolie darstellt, sondern seine thrombogene Wirkung erst im Zusammenwirken mit einer zugrunde liegenden Faktor V Leiden-Mutation erhält. Bei diesen Patienten scheint das mit hohen Faktor XI-Spiegeln assoziierte Thromboserisiko in einer beschleunigten Thrombinbildung und weniger in einer Faktor XI-abhängigen Fibrinpolysehemmung begründet zu sein. Wir konnten daher Faktor XI als einen von der Faktor V Leiden-Mutation abhängigen, in seiner Ausprägung moderaten Risikofaktor der Thrombose identifizieren. Dies steht in Einklang mit unseren Ergebnissen: Faktor XI nimmt bei diesen Patienten Einfluss auf die Thrombingenerierung, darüber hinaus jedoch nicht auf das fibrinolytische System. N2 - High factor XI (FXI)-levels evolved as a new risk factor for venous thromboembolism. FXI can be activated by thrombin whose generation is sustained via a feedback mechanism. Higher than normal FXI levels could be speculated to provide for hypercoagulability in-vivo. Sometimes hypercoagulability is a phenomenon in symptomatic patients with thrombophilia. Enhenced thrombin generation may be induced by additionally high FXI-levels. Therefore, we focused on the interaction of high FXI-levels and the frequent factor V Leiden-mutation. Two groups of patients after deep venous thrombosis were investigated: 76 patients with factor V Leiden only and 116 patients without any thrombophilic defects. Patients have previously been excluded if known causes for changes of FXI- or prothrombin fragments 1+2 (F1+2)-levels could be found (e.g. diabetes mellitus, pregnancy, neoplasia, liver- or renal disease, surgery, acute phase reaction). Age- and sex-matched blood donors served as controls. Additionally, asymptomatic factor V Leiden carriers were studied. FXI, TAFIa/ai and F1+2 (as a measure of thrombin formation) were measured by ELISA. Factor V Leiden, prothrombin G20210A polymorphism, inhibitors, factor VIII and antiphospholipid antibodies were determined by routine assays. To summarize our results, both patient groups were comparable (mean age at first thrombotic event: 34 years both; non-idiopatic events in 53(70%) and 77(66%) patients, resp.). The odds ratio (OR) for high FXI-levels (< vs.> 90th percentile of blood donors´ levels) was 3.3 (95% CI: 1.3-8.1) in thrombosis patients with factor V Leiden. In these patients the OR showed a strong correlation to FXI-levels. High FXI-levels as thrombotic risk could not be confirmed in patients without thrombophilia (OR 1.3, 95% CI: 0.6-3.0). OR did not increase with increasing FXI-levels in these patients. F1+2-levels showed a slight correlation with FXI in mutation carriers, but not in non-thrombophilic patients or blood donors. Differences in TAFIa/ai-levels between factor V Leiden-carriers and blood donors were statistically significant, although a correlation between FXI and TAFIa/ai was not found. In conclusion, high FXI-levels are not an independent risk factor for venous thromboembolism. In view of the multigentic origin of thrombosis, they act synergistically with factor V Leiden thus facilitating the manifestation of thrombosis. In contrast to in vitro-situation, high FXI levels do not contribute to an enhenced thrombin generation and do not act in a dose-resonse-relation with TAFIa/ai in-vivo. KW - Hoher Faktor XI KW - Faktor V Leiden KW - Thrombose KW - Thrombingenerierung KW - high factor XI KW - factor V Leiden KW - thrombosis KW - thrombin generation Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18634 ER -