TY  - THES
A1  - Lyutova, Radostina
T1  - Functional dissection of recurrent feedback signaling within the mushroom body network of the Drosophila larva
T1  - Funktionelle Analyse einer Rückkopplungsschleife innerhalb der Pilzkörper von Drosophila Larven
N2  - Behavioral adaptation to environmental changes is crucial for animals’ survival. The prediction of the outcome of one owns action, like finding reward or avoiding punishment, requires recollection of past experiences and comparison with current situation, and adjustment of behavioral responses. The process of memory acquisition is called learning, and the Drosophila larva came up to be an excellent model organism for studying the neural mechanisms of memory formation. In Drosophila, associative memories are formed, stored and expressed in the mushroom bodies. In the last years, great progress has been made in uncovering the anatomical architecture of these brain structures, however there is still a lack of knowledge about the functional connectivity. 
Dopamine plays essential roles in learning processes, as dopaminergic neurons mediate information about the presence of rewarding and punishing stimuli to the mushroom bodies. In the following work, the function of a newly identified anatomical connection from the mushroom bodies to rewarding dopaminergic neurons was dissected. A recurrent feedback signaling within the neuronal network was analyzed by simultaneous genetic manipulation of the mushroom body Kenyon cells and dopaminergic neurons from the primary protocerebral anterior (pPAM) cluster, and learning assays were performed in order to unravel the impact of the Kenyon cells-to-pPAM neurons feedback loop on larval memory formation. 
In a substitution learning assay, simultaneous odor exposure paired with optogenetic activation of Kenyon cells in fruit fly larvae in absence of a rewarding stimulus resulted in formation of an appetitive memory, whereas no learning behavior was observed when pPAM neurons were ablated in addition to the KC activation. I argue that the activation of Kenyon cells may induce an internal signal that mimics reward exposure by feedback activation of the rewarding dopaminergic neurons. My data further suggests that the Kenyon cells-to-pPAM communication relies on peptidergic signaling via short neuropeptide F and underlies memory stabilization.
N2  - Eine Anpassung des eigenen Verhaltens an Veränderungen der Umwelt ist unerlässlich für das Überleben der Tiere. Vorhersage über die Konsequenzen der eigenen Handlungen, z.B. belohnt oder bestraft zu werden, erfordert den Vergleich von gemachten Erfahrungen und der aktuellen Situation. Eine solche Vorhersage kann zu einer Verhaltensanpassung führen. Der Prozess der Gedächtnisbildung ist auch bekannt als Lernen. Als hervorragender Modellorganismus zum Erforschen der Lernverhaltensmechanismen hat sich die Drosophila Larve etabliert. In Drosophila werden olfaktorische Gedächtnisse in einer bilateralen Struktur des Protozerebrums gespeichert, den Pilzkörpern. In den letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte in der Beschreibung der anatomischen Strukturen der Pilzkörper gemacht worden. Allerdings ist die funktionelle Konnektivität dieser Gehirnstrukturen noch unzureichend verstanden.    
Dopamin spielt eine essentielle Rolle in Lernprozessen. Dopaminerge Neurone vermitteln Informationen über das Vorliegen belohnender oder bestrafender Stimuli. Die Funktion einer vor kurzem beschriebenen anatomischen Verbindung von den Pilzkörpern zu belohnenden dopaminergen pPAM Neuronen wurde in der folgenden Arbeit untersucht, und der rückläufige Signalweg innerhalb des neuronalen Netzwerks wurde mittels simultaner genetischer Manipulation der Pilzkörperneurone, die sog. Kenyon Zellen, und der pPAM Neuronen analysiert. Der Einfluss der Rückkopplungsschleife zwischen Kenyon Zellen und pPAM Neuronen auf das larvale Verhalten wurde durch verschiedene Verhaltensexperimente getestet.
In dieser Arbeit wurden Drosophila Larven darauf trainiert, einen Duft mit optogenetischer Aktivierung der Pilzkörper Neurone zu assoziieren. Dabei konnte die Ausbildung eines positiven Gedächtnisses in Abwesenheit einer physischen Belohnung beobachtet werden. Wurden aber zusätzlich die dopaminergen Neurone des pPAM Clusters ablatiert, so zeigten die Larven keine Expression des Gedächtnisses mehr. Meine Daten zeigten, dass die Aktivierung der Kenyon Zellen in einer Aktivierung der dopaminergen Neurone über der Rückkopplungsschleife resultiert, und dementsprechend einen internen Belohnungssignalweg einleitet. Dadurch wird das Vorhandensein einer „echten“ Belohnung nachgeahmt. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Rückkopplung von den Kenyon Zellen zu den pPAM Neurone von peptiderger Natur ist. Die Kenyon Zellen exprimieren das Neuropeptid short neuropeptide F, das an Rezeptoren in den pPAM Neurone bindet und das Lernverhalten beeinflusst. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung der Rückkopplungsschleife eine Auswirkung auf die Stabilität des positiven Gedächtnisses in Richtung nachhaltiger Erinnerungen hat.
KW  - Lernen
KW  - Lernverhalten
KW  - Gedächtnis
KW  - Dopamin
KW  - Drosophila
KW  - learning
KW  - memory
KW  - Drosophila
KW  - dopamine
KW  - short neuropeptide F
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-187281
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heinzel, Sebastian
T1  - Multimodal neuroimaging of prefrontal cortex (dys)function: EEG, fNIRS, fNIRS-fMRI and Imaging Genetics approaches
T1  - Multimodale funktionelle Bildgebung von (Dys)funktionen des präfrontalen Kortex: EEG, fNIRS, fNIRS-fMRT und Imaging Genetics Ansätze
N2  - The present cumulative dissertation comprises three neuroimaging studies using different techniques, functional tasks and experimental variables of diverse nature to investigate human prefrontal cortex (PFC) (dys)function as well as methodological aspects of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). (1) Both dopamine (DA) availability (“inverted U-model”) and excitatory versus inhibitory DA receptor stimulation (“dual-state theory”) have been linked to PFC processing and cognitive control function. Electroencephalography (EEG) was recorded during a Go/NoGo response inhibition task in 114 healthy controls and 181 adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). As a neural measure of prefrontal cognitive response control the anteriorization of the P300 centroid in NoGo- relative to Go-trials (NoGo anteriorization, NGA) was investigated for the impact of genetic polymorphisms modulating catechol-O-methyltransferase efficiency (COMT, Val158Met) in degrading prefrontal DA and inhibitory DA receptor D4 sensitivity (DRD4, 48bp VNTR). Single genes and ADHD diagnosis showed no significant impact on the NGA or behavioral measures. However, a significant COMT×DRD4 interaction was revealed as subjects with relatively increased D4-receptor function (DRD4: no 7R-alleles) displayed an “inverted U”-relationship between the NGA and increasing COMT-dependent DA levels, whereas subjects with decreased D4-sensitivity (7R) showed a U-relationship. This interaction was supported by 7R-allele dose-effects and also reflected by an impact on task behavior, i.e. intraindividual reaction time variability. Combining previous theories of PFC DA function, neural stability at intermediate DA levels may be accompanied by the risk of overly decreased neural flexibility if inhibitory DA receptor function is additionally decreased. The findings of COMT×DRD4 epistasis might help to disentangle the genetic basis of dopaminergic mechanisms underlying prefrontal (dys)function. (2) While progressive neurocognitive impairments are associated with aging and Alzheimer's disease (AD), cortical reorganization might delay difficulties in effortful word retrieval, which is one of the earliest cognitive signs of AD. Therefore, cortical hemodynamic responses were measured with fNIRS during phonological and semantic verbal fluency, and investigated in 325 non-demented, healthy subjects (age: 51-82 years). The predictive value of age, sex, verbal fluency performance and years of education for the cortical hemodynamics was assessed using multiple regression analyses. Age predicted bilaterally reduced inferior frontal junction (IFJ) and increased middle frontal and supramarginal gyri activity in both task conditions. Years of education as well as sex (IFJ activation in females > males) partly predicted opposite effects on activation compared to age, while task performance was not a significant predictor. All predictors showed small effect sizes (-.24 < β < .22). Middle frontal and supramarginal gyri activity may compensate for an aging-related decrease in IFJ recruitment during verbal fluency. The findings of aging-related (compensatory) cortical reorganization of verbal fluency processing might, in combination with other (risk) factors and using longitudinal observations, help to identify neurodegenerative processes of Alzheimer's disease, while individuals are still cognitively healthy. (3) Individual anatomical or systemic physiological sources of variance may hamper the interpretation of fNIRS signals as neural correlates of cortical functions and their association with individual personality traits. Using simultaneous fNIRS and functional magnetic resonance imaging (fMRI) of hemodynamic responses elicited by an intertemporal choice task in 20 healthy subjects, variability in crossmodal correlations and divergence in associations of the activation with trait "sensitivity to reward" (SR) was investigated. Moreover, an impact of interindividual anatomy and scalp fMRI signal fluctuations on fNIRS signals and activation-trait associations was studied. Both methods consistently detected activation within right inferior/middle frontal gyrus, while fNIRS-fMRI correlations showed wide variability between subjects. Up to 41% of fNIRS channel activation variance was explained by gray matter volume (simulated to be) traversed by near-infrared light, and up to 20% by scalp-cortex distance. Extracranial fMRI and fNIRS time series showed significant temporal correlations at the temple. Trait SR was negatively correlated with fMRI but not fNIRS activation elicited by immediate rewards of choice within right inferior/middle frontal gyrus. Higher trait SR increased the correlation between extracranial fMRI signal fluctuations and fNIRS signals, suggesting that task-evoked systemic arousal-effects might be trait-dependent. Task-related fNIRS signals might be impacted by regionally and individually weighted sources of anatomical and systemic physiological error variance. Traitactivation correlations might be affected or biased by systemic physiological arousal-effects, which should be accounted for in future fNIRS studies of interindividual differences.
N2  - Die vorliegende kumulative Dissertation umfasst drei funktionelle Bildgebungsstudien, welche mit unterschiedlichen methodischen Verfahren, Versuchsaufgaben und experimentellen Variablen Hirnfunktionen des präfrontalen Kortex sowie methodische Aspekte der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) untersuchten. (1) Sowohl die präfrontale Dopamin (DA)-Verfügbarkeit (“inverted U-model”) als auch das Verhältnis der Stimulation von exzitatorischen und inhibitorischen DA- Rezeptoren (“dual-state theory”) wurde mit präfrontaler Verarbeitung und Funktionen wie kognitiver Kontrolle in Verbindung gebracht. Während der Bearbeitung einer Aufgabe zur motorischen Antworthemmung wurden die elektrischen Hirnsignale mittels Elektroenzephalographie (EEG) bei 114 gesunden Probanden und 181 adulten Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung abgeleitet. Als neuronales Maß der präfrontalen kognitiven Antwortkontrolle wurde die Anteriorisierung der P300-Zentroide während NoGo- relativ zu Go-Aufgabenbedingungen verwendet (NoGo-Anteriorisierung, NGA). Die NGA wurde hinsichtlich eines Einflusses von genetischen Polymorphismen untersucht, welche den DA Abbau durch die Katechol-O-Methyltransferase (COMT, Val158Met) bzw. die DA D4-Rezeptorsensitivität (DRD4, 48 bp VNTR) modulieren. Während die NGA weder Gen-Haupteffekte noch Unterschiede zwischen Gesunden und Patienten zeigte, war eine signifikante epistatische COMT×DRD4 Interaktion zu beobachten. Personen mit relativ gesteigerter D4-Rezeptorsensitivität (kein 7R-Allel) zeigten einen umgekehrten U-Zusammenhang zwischen der NGA und steigender COMT-abhängiger DA-Verfügbarkeit, wohingegen Personen mit relativ verringerter D4-Rezeptorsensitivität (7R-Allel) einen U-Zusammenhang zeigten. Diese Gen-Gen Interaktion zeigte DRD4 7R-Alleldosis-Effekte und spiegelte sich auch behavioral in der intraindividuellen Go-Reaktionszeitvariabilität wider. Neuronale Stabilität bei mittlerer DA-Verfügbarkeit könnte mit einem erhöhen Risiko verringerter Flexibilität einhergehen, wenn zusätzlich die inhibitorische DA D4-Rezeptorfunktion eingeschränkt ist. Über die gezeigte Interaktion genetischer Einflussvariablen vereinigen die Ergebnisse bestehende Theorien zur DA-Verfügbarkeit bzw. dem Verhältnis DA-abhängiger neuronaler Erregung und Hemmung mit Einfluss auf präfrontale kognitive Kontrolle. (2) Alterungsprozesse und die Alzheimer-Demenz sind mit Beeinträchtigungen neurokognitiver Funktionen verbunden, wobei eine verringerte Wortflüssigkeit zu den frühesten Symptomen der Alzheimer-Demenz gehört. Kompensatorische Prozesse, welche diesen Symptomen (zunächst) entgegenwirken, können sich in einer Reorganisation kortikaler Verarbeitung zeigen. Zur Untersuchung dieser Prozesse wurden kortikale hämodynamische Antworten während der phonologischen und semantischen Wortflüssigkeit wurden bei 325 nicht-dementen gesunden Personen (Alter: 51-82 Jahre) mittels fNIRS untersucht. Der prädiktive Wert von Alter, Geschlecht, Wortflüssigkeitsleistung und der Ausbildungsjahre der Versuchspersonen bezüglicher der kortikalen hämodynamischen Antworten wurde mittels multipler Regression untersucht. Das Alter war ein signifikanter Prädiktor reduzierter bilateraler Aktivität im Übergangsbereich vom inferior frontalen Gyrus zum temporalen Pol (IFT) und gesteigerter bilateraler Aktivität im mittleren frontalen und supramarginalen Gyrus. Die Ausbildungsjahre und das Geschlecht (IFT-Aktivität bei Frauen höher als bei Männern) zeigten teilweise dem Alter entgegengesetzte Effekte, während die Wortflüssigkeitsleistung keinen signifikanten Einfluss hatte. Alle Prädiktoren zeigten nur kleine Effektstärken (-.24 < β < .22). Die gesteigerte Aktivität im mittleren frontalen und supramarginalen Gyrus könnte einen Kompensationsprozess für gesenkte IFT Aktivität mit steigendem Altern darstellen. Diese Belege einer (kompensatorischen) kortikalen Reorganisation der Verarbeitung von Wortflüssigkeit könnten, in Kombination mit weiteren (Risiko-)Faktoren und im Rahmen longitudinaler Untersuchungen, dazu beitragen neurodegenerative Prozesse einer Alzheimer-Demenz zu erkennen, bevor erste kognitive Symptome erkennbar sind. (3) Einflüsse individueller Anatomie und systemischer physiologischer Artefakte können die Validität der Interpretation von fNIRS Signalen als Korrelate kortikaler Hirnaktivität und Korrelationen dieser Aktivität mit individuellen (Persönlichkeits-)Maßen einschränken. Zur Untersuchung dieser Problematik wurde eine simultane Messung hämodynamischer Antworten mit fNIRS und funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) bei 20 gesunden Versuchspersonen durchgeführt, während eine Entscheidungsaufgabe zwischen Geldbeträgen unterschiedlicher Höhe und Aushändigungszeitpunkte durchgeführt wurde. Beide Methoden zeigten konsistente Aktivierung im rechten inferioren/mittleren frontalen Gyrus. Korrelationen der fNIRS mit den fMRT Zeitreihen zeigten jedoch eine hohe Variabilität zwischen den Versuchspersonen. Bis zu 41% der Varianz der fNIRS-Aktivität wurde durch das simulierte individuelle Volumen der von fNIRS erfassten grauen Hirnsubstanz eines Messkanals, und bis zu 20% durch den Abstand zwischen Kopfoberfläche und Kortex, aufgeklärt. Die fMRT-Zeitreihen in der Haut zeigten zudem signifikante Korrelationen mit dem fNIRS-Signal in der Schläfenregion. Während fMRT eine signifikante negative Korrelation der inferioren/mittleren frontalen Gyrus-Aktivität mit dem Persönlichkeitsmerkmal "Belohnungssensitivität" zeigte, war die Korrelation bei fNIRS nicht signifikant. Eine erhöhte Belohnungssensitivität erhöhte zudem die Korrelation zwischen fNIRS und fMRT in der Haut, welches auf eine durch Erregung erhöhte systemisch-physiologische Reaktion in Abhängigkeit des Persönlichkeitsmerkales hindeuten könnte. Die mit fNIRS aufgezeichneten hämodynamischen Antworten unterliegen regionaler und individuell-gewichteter anatomischer und systemisch-physiologischer Fehlervarianz und zukünftige fNIRS-Studien zu interindividuellen Unterschieden sollten diesen Umstand berücksichtigen.
KW  - Präfrontaler Kortex
KW  - Dopamin
KW  - Bildgebendes Verfahren
KW  - Funktionelle Bildgebung
KW  - Kognitive Kontrolle
KW  - Genomische Bildgebung
KW  - Prefrontal cortex
KW  - functional neuroimaging
KW  - cognitive control
KW  - dopamine
KW  - imaging genetics
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75710
N1  - Die gedruckte Ausgabe dieser kumulativen Dissertation enthält die verwendeten Artikel im Volltext.
ER  - 
TY  - THES
A1  - Plichta, Michael M.
T1  - Neural correlates of delay discounting: Effects of dopamine bioavailability and implications for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
T1  - Neuronale Korrelate des Delay Discounting: Effekte der Dopamin-Bioverfügbarkeit und Implikationen für das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS)
N2  - Humans and other animals share choice preference for smaller-but-sooner over later-but-larger rewards, indicating that the subjective value of a reward is discounted as a function of time. This phenomenon referred to as delay discounting (DD), represents one facet of impulsivity which is inherently connected with reward processing and, within a certain range, adaptive. Maladaptive levels, however, can lead to suboptimal decision-making and represent important characteristics of psychopathologies such as attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). In line with a proposed influence of dysregulated dopamine (DA) levels on impulsivity, neural structures involved in DD (the ventral-striatum [VS]; orbitofrontal cortex [OFC]) are highly innervated by dopaminergic neurons. However, studies explicitly testing the triadic interplay of dopaminergic neurotransmission, impulsivity and brain activation during intertemporal choice are missing. Therefore, the first study of the thesis examined the effect of different DA-bioavailability levels, indicated by a genetic polymorphism (Val158Met) in the gene of the catechol-O-methyltransferase, on the association of delay discounting and OFC activation. OFC response to monetary rewards that varied by delay-to-delivery was recorded with functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) in a sample of 49 healthy human subjects. The results suggest a DA-related enhancement in OFC function from low (low DA level) to partial (intermediate DA level) and full (high DA level) reward delay sensitivity. Furthermore, DA-bioavailability was shown to moderate the association of neural reward delay sensitivity and impulsivity: OFC reward delay sensitivity was strongly correlated with impulsivity at intermediate DA-levels, but not at low or high DA-levels where impulsivity was related to delay-independent OFC amplitudes. It is concluded that DA-level should be considered as a crucial factor whenever impulsivity-related brain activation, in particular to reward delay, is examined in healthy subjects. Dysfunctional reward processing, accompanied by a limited ability to tolerate reward delays (delay aversion), has been proposed as an important feature in ADHD putatively caused by striatal hypo-dopaminergia. Therefore, the aim of the second study of this thesis was to examine subcortical processing of reward delays and to test for neural indicators of a negative emotional response to delay periods. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), brain activation in adult patients with ADHD (n=14) and healthy control subjects (n=12) was recorded during the processing of immediate and delayed rewards. Compared with healthy control subjects, hyporesponsiveness of the VS reward system was evident in patients with ADHD for both immediate and delayed rewards. In contrast, delayed rewards evoked hyperactivation in the dorsal caudate nucleus and the amygdala of ADHD patients, corroborating the central predictions of the delay aversion hypothesis. In combination both studies support the conception of a close link between delay discounting, brain activation and dopaminergic neurotransmission. The results implicate that studies on neural correlates of DD have to account for the DA-bioavailability level and for a negative emotional response to reward delays.
N2  - Menschen und andere Spezies zeigen eine Präferenz für sofortige Belohnung mit geringerem Wert gegenüber zeitlich verzögerter Belohnung mit höherem Wert. Dies weist darauf hin, dass der subjektiv empfundene Wert einer Belohnung in Abhängigkeit der Verzögerung bis zur Aushändigung abnimmt. Dieses Phänomen wird als Delay Discounting (DD) bezeichnet und stellt eine Facette von Impulsivität dar, die direkt mit Belohnungsverarbeitung verknüpft und innerhalb eines bestimmten Rahmens adaptiv ist. Ein maladaptives Ausmaß an DD hingegen kann zu suboptimaler Entscheidungsfindung führen und repräsentiert eine wichtige Eigenschaft psychischer Erkrankungen wie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-störung (ADHS). In Einklang mit der Annahme eines Zusammenhangs von dysreguliertem Dopaminhaushalt und Impulsivität sind neuronale Strukturen, die während DD aktiv sind (Ventrales Striatum [VS]; Orbitofrontaler Cortex [OFC]) stark durch dopaminerge Neurone innerviert. Bislang fehlen allerdings Studien, die explizit Interaktionen von dopaminerger Neurotransmission, Impulsivität und Hirnaktivierung während intertemporaler Entscheidungsaufgaben untersuchen. Studie I der vorliegenden Promotionsschrift untersucht daher den Einfluss unterschiedlicher Dopamin (DA)-Bioverfügbarkeit (anhand eines genetischen Polymorphismus (Val158Met) im Gen der Catechol-O-Methyltransferase) auf den Zusammenhang von DD und OFC Aktivierung. Mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) wurde in einer Gruppe von 49 gesunden Versuchspersonen die OFC Aktivität bei sofortiger und verzögerter Belohnung aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigen eine DA-abhängige Erweiterung der Funktion des OFC von schwacher (niedrige DA Verfügbarkeit), über eine partielle (mittlere DA Verfügbarkeit) bis hin zu starker (hohe DA Verfügbarkeit) Sensitivität für Belohnungsverzögerungen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die DA-Verfügbarkeit den Zusammenhang von neuronaler Sensitivität für Belohnungsverzögerungen und Impulsivität moderiert: ein starker Zusammenhang konnte bei mittlerer DA-Verfügbarkeit gezeigt werden, nicht aber bei niedriger oder hoher DA-Verfügbarkeit. Bei letzteren korrelierte Impulsivität mit der Höhe der OFC-Aktivität unabhängig von Belohnungsverzögerungen. Die DA-Verfügbarkeit sollte demnach als ein wichtiger Faktor berücksichtigt werden, wenn impulsivitätsabhängige Hirnaktivierung, insbesondere die Verarbeitung von Belohnungsverzögerungen betreffend, untersucht wird. Eine dysfunktionale Belohnungsverarbeitung, verbunden mit einer eingeschränkten Toleranz von Belohnungsverzögerungen, wird als ein wichtiges Merkmal von ADHS angenommen, dessen Ursache möglicherweise eine verminderte DA-Konzentration im Striatum ist. Das Ziel von Studie II der vorliegenden Promotionsschrift ist daher, subkortikale Verarbeitung von Belohnungsverzögerung zu untersuchen und Hinweise für eine negative emotionale Reaktion auf Verzögerung zu prüfen. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wurde die Hirnaktivierung adulter Patienten mit ADHS (n=14) und gesunder Kontrollpersonen (n=12) während der Verarbeitung von sofortiger und verzögerter Belohnung aufgezeichnet. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen zeigte sich bei Patienten mit ADHS eine Minderaktivierung auf sofortige und verzögerte Belohnung im ventral-striatalen Belohnungssystem. Im Gegensatz dazu führte verzögerte Belohnung bei Patienten mit ADHS zu einer Überaktivierung im dorsalen Nucleus Caudatum sowie in der Amygdala. Diese Ergebnisse stützen die zentrale Annahme der Verzögerungsaversions-Hypothese bei ADHS. Gemeinsam weisen beide Studien auf eine enge Verbindung von DD, Hirnaktivierung und dopaminerger Neurotransmission hin. Die Ergebnisse implizieren, dass Untersuchungen der neuronalen Korrelate von DD sowohl die DA-Bioverfügbarkeit, als auch negative emotionale Reaktionen auf Belohnungsverzögerung berücksichtigen sollten.
KW  - Impulsivität
KW  - Dopamin
KW  - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom
KW  - Hirnforschung
KW  - Funktionelle NMR-Tomographie
KW  - Verstärkung
KW  - NIR-Spektroskopie
KW  - Delay Discounting
KW  - Orbitofrontaler Kortex (OFC)
KW  - Catechol-O-Methyltransferase (COMT)
KW  - Delay Discounting
KW  - orbitofrontal cortex (OFC)
KW  - Catechol-O-Methyltransferase (COMT)
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35953
ER  - 
TY  - THES
A1  - Nuwal, Nidhi
T1  - Optogenetic investigation of nervous system functions using walking behavior and genome wide transcript analysis of Synapsin and Sap47 mutants of Drosophila
N2  - PART I Animals need to constantly evaluate their external environment in order to survive. In some cases the internal state of the animal changes to cope with it’s surrounding. In our study we wanted to investigate the role of amines in modulating internal states of Drosophila. We have designed a behavioral paradigm where the flies are fixed in space but can walk on a small styrofoam ball suspended by a gentle stream of air. The walking activity of flies was used as behavioral readout. PART I Animals need to constantly evaluate their external environment in order to survive. In some cases the internal state of the animal changes to cope with it’s surrounding. In our study we wanted to investigate the role of amines in modulating internal states of Drosophila. We have designed a behavioral paradigm where the flies are fixed in space but can walk on a small styrofoam ball suspended by a gentle stream of air. The walking activity of flies was used as behavioral readout. An operant training paradigm was established by coupling one of the walking directions to incidence of heat punishment. We observed that animals quickly realized the contingency of punishment with walking direction and avoided walking in the punished direction in the presence of punishment, but did not continue walking in the unpunished direction in the absence of the punishment. This would indicate that the flies do not form a memory for the punished direction or rapidly erase it under new conditions. On having established the paradigm with heat punishment we have attempted to activate selected subsets of neuronal populations of Drosophila while they were walking on the ball. The selective activation of neurons was achieved by expressing the light-activated ion channel channelrhodopsin-2 (ChR2) using the Gal4-UAS system and coupling the unidirectional walking of the animals on the ball with the incidence of blue light required to activate the channels and depolarize the neurons. The feasibility of this approach was tested by light-activating sugar sensitive gustatory receptor neurons expressing ChR2, we found that when the light was actuated the flies preferred to turn in one direction the optically “rewarded” direction. Next we similarly activated different subsets of aminergic neurons. We observed that in our setup animals avoided to turn in the direction which was coupled to activation of dopaminergic neurons indicating that release of dopamine is disliked by the animals. This is in accordance with associative learning experiments where dopamine is believed to underlie the formation of an association between a neutral conditioned stimulus with the aversive unconditioned stimulus. However, when we activated tyraminergic/octopaminergic neurons we did not observe any directional preference. The activation of dopaminergic and tyraminergic/octopaminergic neurons led to arousal of the animals indicating that we were indeed successful in activating those neurons. Also, the activation of serotonergic neurons did not have any effect on directional preference of the animals. With this newly established paradigm it will be interesting to find out if in insects like in mammals a reward mediating system exists and to test subsets of aminergic or peptidergic neurons that could possibly be involved in a reward signaling system which has not been detected in our study. Also, it would be interesting to localize neuropile regions that would be involved in mediating choice behavior in our paradigm. PART II In collaboration with S. Kneitz (IZKF Wuerzburg) and T. Nuwal we performed genome-wide expression analysis of two pre-synaptic mutants - Synapsin (Syn97) and Synapse associated protein of 47 kDa (Sap47156). The rationale behind these experiments was to identify genes that were up- or down-regulated due to these mutations. The microarray experiments provided us with several candidate genes some of which we have verified by qPCR. From our qPCR analysis we can conclude that out of the verified genes only Cirl transcripts seem to be reproducibly down regulated in Synapsin mutants. The Cirl gene codes for a calcium independent receptor for latrotoxin. Further qPCR experiments need to be performed to verify other candidate genes. The molecular interactions between CIRL and SYN or their genes should now be investigated in detail.
N2  - Teil I Lebewesen müssen beständig ihre äußere Umgebung auswerten, um überleben zu können. Manchmal ändern sich innere Zustände der Tiere, damit sie sich der Außenwelt anpassen. In unseren Untersuchungen wollten wir die Rolle von Aminen untersuchen, die für die Modulation von inneren Zuständen bei Drosophila notwendig sind. Wir haben ein Verhaltensparadigma entwickelt, bei dem die Fliege räumlich fixiert ist, aber auf einem Styroporball laufen kann, der auf einem Luftpolster schwebt. Die Laufaktivität der Fliege wird durch die Ballbewegungen anzeigt. Mit diesem Versuchsaufbau wurde ein operantes Lernparadigma etabliert, bei dem eine Laufrichtung mit Bestrafung durch Hitze gekoppelt wird. Wir konnten feststellen, dass die Tiere schnell den Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Bestrafung und der Laufrichtung realisieren und die bestrafte Seite vermeiden. Wurde die eine Laufrichtung nicht mehr bestraft, so vermieden die Fliegen sie nicht mehr. Dies zeigt dass die Fliegen kein Gedächtnis für die bestrafte Richtung ausbilden oder es bei veränderten Bedingungen rasch löschen . Nachdem sich der Versuchsaufbau mit Hitzebestrafung bewährt hatte, wurde versucht, bestimmte Sub-population von Neuronen von Drosophila zu aktivieren, während die Fliege auf dem Ball läuft. Die selektive Aktivierung von Neuronen wurde durch die Expression des lichtaktivierten Jonenkanals Channelrhodopsin-2 (ChR-2) mit Hilfe des Gal4-UAS-System und Beleuchtung der Fliege mit Blaulicht erreicht, das die Kanäle aktiviert. Nun erfolgte eine Kopplung einer Laufrichtung auf dem Ball mit dem Auftreten von blauem Licht. Die Durchführbarkeit derartiger Experimente wurde durch die Aktivierung von zuckersensitiven gustatorischen Rezeptorneuronen getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Tiere bevorzugt die Richtung wählen, welche die Zuckerrezeptorneurone aktiviert. Anschließend aktivierten wir verschiedene Untergruppen von Neuronen des aminergen Systems. In diesem Versuchsaufbau beobachteten wir, dass die Tiere die Laufrichtung vermieden, die gekoppelt war mit der Aktivierung dopaminerger Neurone. Diese Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit Versuchen zum assoziativen Lernen, bei dem Dopamin wahrscheinlich notwendig ist für die Assoziation zwischen dem neutralen Konditionierungsstimulus und dem aversiven unkonditionierten Stimulus. Wenn wir jedoch die tyraminergen/oktopaminergen Neurone aktivierten, konnte keine gerichtete Präferenz nachgewiesen werden. Die Aktivierung dopaminerger und tyraminger/oktopaminerger Neurone führte jedoch zur Aktivitätssteigerung der Tiere, wodurch die erfolgreiche der Aktivierung der Neurone belegt wurde. Die Aktivierung serotonerger Neurone führte ebenfalls zu keinem Effekt in der Präferenz der Tiere. In zukünftigen Experimenten mit dem neu entwickelten Paradigma wäre es interessant, herauszufinden, ob in Insekten auch ein belohnungsabhängiges System existiert, vergleichbar dem von Säugern. So wäre die Identifizierung von Subpopulationen aminerger oder peptiderger Neurone des Belohnungssystems bei Insekten wichtig, da dies nicht in unseren Experimenten entdeckt wurde. Eine weitere interessante Fragestellung wäre, welche Gehirnstruktur die Richtungswahl auf dem Ball vermittelt. Teil II In Zussamenarbeit mit S. Kneitz (IZKF, Würzburg) und T. Nuwal wurde in der vorliegenden Arbeit die genomweite Genexpression einer Synapsin-Mutante (Syn97) und einer Mutante für das Synapsen-assoziierte-Protein von 47kDa (Sap47156) untersucht. Bei beiden Proteinen handelt es sich um präsynaptische Proteine von Drosophila. Ziel dieses Experiments war es, Gene zu identifizieren die aufgrund dieser Mutationen hoch bzw. herunterreguliert vorliegen. Durch das Microarray-Experiment wurden mehrere Kandidatengene entdeckt, wovon einige dieser Gene per qPCR-Versuchen verifiziert wurden. Aufgrund der qPCR-Analysen lässt sich schlussfolgern, dass nur das Cirl-Transkript in den Synapsin-Mutanten reproduzierbar herunterreguliert vorliegt. Das Cirl gene kodiert für einen Calcium independent receptor for Latrotoxin Weitere qPCR-Experimente sind notwendig, um die anderen Kandidatengene zu bestätigen. Die molekularen Interaktionen zwichen CIRL und Synapsin oder ihren Genen müssen nun im Detail untersucht werden.
KW  - Taufliege
KW  - Nervensystem
KW  - Amine
KW  - Synapsine
KW  - Optogenetik
KW  - Oktopamin
KW  - Dopamin
KW  - Channelrhodopsin
KW  - Synapsin
KW  - Sap47
KW  - Cirl
KW  - Optogenetic
KW  - Channelrhodopsin
KW  - Dopamine
KW  - Octopamine
KW  - Synapsin
KW  - Sap47
KW  - Cirl
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51694
ER  -