TY - THES A1 - Steigenberger, Jana Su T1 - Kosten der Nierentransplantation in Abhängigkeit von der Transplantatfunktion T1 - Costs of kidney transplantation depend on graft function N2 - Die Nierentransplantation ist neben den verschiedenen Formen der Dialyse die wichtigste Therapieform für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. In dieser retrospektiven, monozentrischen Analyse wurden 204 Patienten erfasst, die von 2000 bis 2007 eine Nierentransplantation im Universitätsklinikum Würzburg erhalten hatten. Die Patienten wurden an Hand ihrer Nierenfunktion in vier Gruppen eingeteilt und miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, Einflussfaktoren auf die Nierenfunktion, Komplikationen und Kosten im ersten Jahr nach Nierentransplantation zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass eine längere Wartezeit auf ein Spenderorgan und ein hoher präoperativer BMI mit einer schlechteren Nierenfunktion nach Transplantation assoziiert waren. Außerdem fiel auf, dass in den Gruppen mit besserer Nierenfunktion nach Transplantation häufiger Lebendspenden durchgeführt worden waren. Zu den häufigsten Komplikationen im ersten Jahr nach Nierentransplantation gehörten Anämien, akute Abstoßungsreaktionen, die verzögerte Funktionsaufnahme des Organs, Infektionen, arterielle Hypertonie und Verschlechterungen der Transplantatfunktion. Eine höhere Komplikationsrate war mit einer schlechteren Nierenfunktion und höheren Kosten assoziiert. Der Kostenmehraufwand ergab sich aus der Zunahme an ambulanten Interventionen sowie verlängerten bzw. zusätzlichen stationären Aufenthalten. In unserer Studie hatte die Gruppe mit der schlechtesten Nierenfunktion die meisten Komplikationen und verursachte so die höchsten Kosten. Wir errechneten einen Gesamtkostenbetrag von 43.000€ im ersten Jahr nach Nierentransplantation pro Patient. 48 % der Gesamtkosten entfielen dabei auf die DRG-Pauschale der Transplantation selbst, 28% auf die immunsuppressive Therapie sowie 10 % auf die Therapie und Prophylaxe von Infektionen. Somit lagen unsere Kosten für eine Nierentransplantation im ersten Jahr verglichen mit den Kosten für die Hämodialyse in anderen, aktuellen Studien gleich oder höher. Im Vergleich zu den Kosten der Peritonealdialyse anderer Studien waren sie durchgehend höher. Die Kosten für einen transplantierten Patienten reduzierten sich laut Studien jedoch deutlich ab dem zweiten Jahr auf durchschnittlich 12.000€. Die Kosten einer Hämodialyse beliefen sich je nach Studie auf 28.000-43.000 € pro Jahr. Eine Peritonealdialyse kostete ca. 25.000€. Damit ist die Transplantation mittel- und langfristig die günstigste Therapieform. Aus finanzieller Sicht sollten mehr dialysepflichtige Patienten mittels Peritonealdialyse behandelt und die Transplantationszahlen möglichst gesteigert werden. Da die Anzahl an Nierentransplantationen von Risikopatienten weiter steigen wird, ist mit einer Zunahme von behandlungsbedürftigen Komplikationen und nachfolgend mit einer Kostensteigerung zu rechnen. Zukünftig sollte versucht werden, Wartezeiten zu reduzieren, die Anzahl der Lebendspenden zu steigern und möglichst Normalgewicht vor Transplantation zu erreichen. Um dem Kostenanstieg entgegenzuwirken, sollten Kosteneinsparungen durch Optimierung der immunsuppressiven Schemata und verstärkten Einsatz von Generika realisiert werden. Auch eine bessere Infektionsprophylaxe sowie ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln von manifesten Infektionen könnten die Kosten weiter reduzieren und die Transplantation ökonomisch noch attraktiver werden lassen. N2 - Costs of kidney transplantation depend on graft function KW - Nierentransplantation KW - Transplantatfunktion KW - Kosten KW - GFR KW - Komplikationen KW - Kidney transplantation KW - costs KW - kidney function KW - complication Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116499 ER - TY - THES A1 - Wick, Matthias Christian T1 - Einfluss des Multidrug Resistance Protein-1 auf die vaskuläre Funktion im Modell des Streptozotocin-induzierten Diabetes der Maus T1 - Role of multidrug resistance protein-1 on endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetes N2 - Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten. In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht. Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat. Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar. N2 - Vascular complications and atherosclerosis are common in patients with diabetes. An increased production of reactive oxygen species contributes to endothelial dysfunction in diabetes. A major cellular defense against reactive oxygen species is Glutathione. The multidrug resistance associated protein 1 is the main transporter of oxidized glutathione in endothelial cells. Blockade of MRP 1 prevents endothelial cell dysfunction induced by reactive oxygen species. Diabetes was induced in 12 week old male MRP 1-/- mice or corresponding FVB background wildtype mice by injection of streptozotocin. Eight weeks thereafter endothelium-dependent vasorelaxation was blunted in isolated thoracic aortae. In aortae from diabetic mice lacking MRP 1, endothelium-dependent vasorelaxation was only mildly impaired. STZ induced diabetes increased aortic superoxide and hydrogen peroxide production in wildtype animals, while in aortae from MRP 1-/- mice the reactive oxygen species production was nearly unchanged by diabetic conditions. Aortic levels of reduced glutathione were diminished in diabetic FVB. Glutathione levels did not change in diabetic MRP 1-/- mice. These data indicate that MRP 1 plays an important role for endothelial dysfunction and reactive oxygen species production in diabetes and under conditions of high glucose. MRP 1 therefore may represent a therapeutic target in treatment of diabetes induced vascular dysfunction. KW - Endothelial dysfunction KW - Glutathion KW - Reactive Oxygen Species KW - Diabetes KW - Multidrug Resistance Protein-1 KW - Diabetes KW - Glutathion KW - Reaktive Sauerstoffspezies KW - Streptozotocin KW - Endotheliale Dysfunktion Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97473 ER - TY - THES A1 - Lang, Katharina T1 - Selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren in der funktionellen Bildgebung zur Differenzialdiagnose des Primären Hyperaldosteronismus - Entwicklung eines Testsystems und Evaluation geeigneter Substanzen T1 - Functional imaging in the differential diagnosis of primary aldosteronism with selective aldosterone synthase inhibitors N2 - 5 – 13% aller Hypertoniker leiden an einem Primären Hyperaldosteronismus (PA), was diese Erkrankung zu der häufigsten Form sekundärer Hypertonie macht. Die Subtypdifferenzierung dient der Unterscheidung zwischen unilateraler, operativ zu therapierender und bilateraler, medikamentös zu therapierender Form. Der diagnostische Goldstandard in der Subtypdifferenzierung, der selektive Nebennierenvenenkatheter, ist aufgrund seiner Limitationen immer wieder Gegenstand kontroverser Diskussionen. Während CT- und MRT- Bildgebung einen fester Bestandteil der Stufendiagnostik des PA darstellen, hat die funktionelle Bildgebung, PET und SPECT, hierbei noch keinen festen Platz. In der bildgebenden Darstellung der Nebennieren allgemein gewinnen diese Verfahren, vor allem auf der Basis von Etomidat und seinen Derivaten, zunehmend an Bedeutung. Beipiele hierfür sind 11C- Meto- bzw. 18F- FETO- PET und 123I- IMTO- SPECT. Relativ neu in der Entwicklung sind selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren. Problematisch hierbei ist die 93% Homologie in der Aminosäuresequenz von CYP11B1 und CYP11B2, der Aldosteronsynthase. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Idee ist die Entwicklung eines funktionellen Bildgebungsverfahrens zur Differenzialdiagnose des PA auf der Basis fluorierter und iodierter Aldosteronsynthasenhibitoren. Mittels Realtime- PCR konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von CYP11B2 in aldosteronproduzierenden Tumoren dieses Enzym zu einem geeigneten Ansatzpunkt für radioaktiv markierte Tracer macht. Zur Evaluation geeigneter Substanzen wurde daher eine, humanes CYP11B1 bzw. CYP11B2 stabil exprimierende Zelllinie auf Basis der murinen Y1- Nebennierenrindenkarzinom- Zellen, entwickelt. Dies gelang durch Klonierung der humanen Enzyme in den pcDNA3.1zeo(+)- Vektor und anschließende Transfektion mit Lipofectamine. Zur weiteren Substanztestung wurde jeweils der Klon mit hoher Expression der CYP11B Enzyme auf mRNA- und Proteinebene bei gleichzeitig höchster Hormonkonzentration im Zellkulturüberstand ausgewählt. Inkubation dieser Zelllinien mit den CYP11B- Inhibitoren Etomidat und Metomidat erbrachte IC50- Werte im nanomolekularen Bereich. In dem Testsystem stellte sich das fluorierte Naphthenylpyridin- Derivat 5.1 als potentester und zugleich sehr selektiver Inhibitor von CYP11B2 heraus, der erst ab einer Zehnerpotenz über der ermittelten IC50 einen signifikanten antiproliferativen Effekt auf NCI- H295 Zellen ausübte. Die stabil transfizierten Y1-CYP11B Zellen stellten sich als geeignetes Testsystem zur Evaluation von Potenz und Selektivität der Aldosteronsynthase- Inhibitoren heraus. Mit der Substanz 5.1 konnte bereits ein potenter und selektiver Inhibitor von CYP11B2 entwickelt werden. Der IC50- Wert für die Inhibition von CYP11B2 lag für diese Substanz aber noch etwa um den Faktor 100 höher als für die Referenzsubstanz Etomidat, so dass die Entwicklung und Testung weiterer Inhibitoren folgen muss, bis eine geeignete Substanz für die funktionale Bildgebung zur Differenzialdiagnose des PA gefunden ist. N2 - Primary aldosteronism (PA) is the most common cause of hypertension (5 – 13% of all cases). Differential diagnosis means mainly the differentiation between unilateral, surgically curable, disease and bilateral disease, requesting lifelong medical treatment. Whereas adrenal vein sampling, the official gold standard in subtype differentiation has certain limitations, clinical imaging, such as CT and MRI are part of the diagnostic workup but only of limited use in subtype differentiation. Recently, functional imaging procedures, with adrenal- specific tracers such as Etomidate, have become increasingly more important in adrenal imaging. As the development of selective aldosterone synthase (CYP11B2) inhibitors has recently become a focus of research, the idea underlying this thesis is the development of CYP11B2 inhibitors, suitable for PET- imaging, in view of a functional imaging method in the differential diagnosis of PA. To evaluate potential inhibitors a murine adrenocortical cell line (Y1), stably overexpressing the human CYP11B1 and CYP11B2 was developed and several inhibitors were tested. The Y1-CYP11B cells turned out to be the appropriate system to evaluate potency and selectivity of the CYP11B2 inhibitors. With compound 5.1, a potent and selective inhibitor, exercising only minor antiproliferative effect on NCI-h295 cells, could be identified. KW - Diagnostik / Bildgebendes Verfahren KW - Hyperaldosteronismus KW - Enzyminhibitor KW - Primärer Hyperaldosteronismus KW - Bildgebung KW - CYP11B2 KW - Enzyminhibitoren KW - Aldosteronsynthaseinhibitor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-108693 ER - TY - THES A1 - Güntner, Stephan Matthias T1 - Effekte von Komorbidität und Pharmakotherapie auf die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie T1 - Effects of comorbidity and pharmacotherapy on the long-term prognosis of chronic heart failure patients – a prospective cohort study N2 - Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität in den industrialisierten Nationen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist häufig assoziiert mit komorbiden Faktoren und stellt in Deutschland mittlerweile die häufigste Hauptdiagnose krankheitsbedingter stationärer Krankenhausaufenthalte dar. Herzinsuffizienz ist damit einer der wesentlichen kostentreibenden Faktoren unseres Gesundheitssystems. Neben allgemeinen nicht-medikamentösen Behandlungsempfehlungen und chirurgischen Therapien für Patienten im Endstadium der Erkrankung gibt es pharmakotherapeutische Leitlinien, die sich auf eine solide Evidenzbasis stützen. Die aktuellen Behandlungsleitlinien basieren jedoch größtenteils auf großen randomisierten kontrollierten Studien, in denen häufig wichtige Patientengruppen aufgrund von Alter, Geschlecht, Komorbiditäten oder erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion ausgeschlossen waren. Dies wird jedoch der ausgeprägten Heterogenität chronisch herzinsuffizienter Patienten im klinischen Alltag nur bedingt gerecht. Zudem ist die medikamentöse Therapie oft komplex und erfordert eine häufige Anpassung an die individuellen Begleiterkrankungen des Patienten sowie wiederholte Anpassungen der Dosis (Auftitration). Die Umsetzung dieser Therapieleitlinien und die damit zu erzielenden prognostischen Effekte in der deutschen Bevölkerung sind bislang schlecht beschrieben. Insbesondere ist unklar, inwieweit die Ergebnisse der großen, randomisierten kontrollierten Studien auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar sind. In der vorliegenden Arbeit wurde eine dem Praxisalltag vergleichbare Kohorte konsekutiver chronisch herzinsuffizienter Patienten (n=1054) mit eingeschränkter bzw. erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion rekrutiert und über im Mittel fünf Jahre nachverfolgt. Im Mittelpunkt stand die Frage, welche Faktoren ausschlaggebend dafür sind, dass ein chronisch herzinsuffizienter Patient eine leitliniengerechte Pharmakotherapie (Korrelate einer besseren Leitlinientreue) bzw. eine höhere Dosierung der Medikation (Korrelate einer optimierten Pharmakotherapie) erhält. Zudem sollten diejenigen Faktoren herausgearbeitet werden, die das Langzeitüberleben chronisch herzinsuffizienter Patienten beeinflussen. Hier sollte insbesondere auch die Frage untersucht werden, in welchem Ausmaß eine höherqualitative Pharmakotherapie die Prognose beeinflussen kann. Als Arbeitshypothese wurde definiert, dass eine bessere Leitlinientreue bzw. eine optimierte Pharmakotherapie die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten positiv beeinflusst. Dabei wurde zusätzlich angenommen, dass die zu Studienbeginn erfassten Risikofaktoren sowohl die Auswahl der Arzneimittel als auch die Höhe der Dosierungen beeinflussen. Anhand des INH-Register Kollektivs konnte gezeigt werden, dass die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz auch auf das Alltagskollektiv des INH-Registers übertragbar sind und sich dabei positiv auf die Prognose dieser Patienten auswirken. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da sich die Leitlinien größtenteils auf randomisiert-kontrollierte Studien stützen, in denen bestimmte Patientengruppen – u.a. alte Patienten, Frauen und Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion − ausgeschlossen wurden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eben diese Patientengruppen bei der Therapie „benachteiligt“ werden. Einen höheren Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie und/oder höhere Dosierungen der Herzinsuffizienzmedikamente erhalten demnach jüngere Patienten, Männer und Patienten im niedrigeren NYHA-Stadium. Diese Erkenntnisse können in Zukunft als möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung der Versorgungssituation chronisch herzinsuffizienter Patienten dienen, wodurch sich perspektivisch die Morbidität und Mortalität dieser Patienten weiter senken ließe. Die Daten des INH-Registers untermauerten den Überlebensvorteil von chronisch herzinsuffizienten Patienten, die mit einem Betablocker, ACE-Hemmer/ARB und/oder Aldosteronantagonisten behandelt wurden bzw. denen ein höherer Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie zuteilwurde. Im Gegensatz dazu konnte der Zusammenhang zwischen der Dosierung der Herzinsuffizienzmedikamente und der Prognose der Patienten am Beispiel einer Therapie mit Betablockern bzw. ACE-Hemmern/ARBs nur eingeschränkt aufgezeigt werden. Einen prognostischen Vorteil hatten hierbei lediglich Patienten mit einer hohen Dosis an ACE-Hemmer und einer LVEF <45%, wobei nach Gewichtsadaptation kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar war. Hinsichtlich der Gabe eines Betablockers weisen die Analysen auf einen prognostischen Vorteil einer solchen Therapie hin, während die Dosierung bzw. das Erreichen der Zieldosis von nachrangiger Bedeutung zu sein scheint. Vielmehr scheint es sinnvoll zu sein, sich bei der Betablockertherapie an der Herzfrequenz der Patienten zu orientieren, die einen guten Prädiktor für die Prognose darstellt. Primäres Ziel muss es demnach in jedem Fall sein, dass der chronisch herzinsuffiziente Patient die jeweilige Substanzklasse erhält, wenn sie nach Leitlinien indiziert ist. Die Dosissteigerung sollte dann nicht forciert nach festen Schemata erfolgen, sondern angepasst an das individuelle Patientenprofil. Veränderungen von Herzfrequenz, Blutdruck und Laborparametern müssen hierzu repetitiv erfasst und in die Behandlungsstrategie eingebunden werden. Nach 5 Jahren waren im Register 57% der Patienten verstorben, wobei v.a. kardiovaskuläre Ereignisse aber auch der plötzliche Herztod als Todesursachen dominierten. Wenngleich sich hier ein deutlicher Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung (NYHA-Stadium) bestätigte, verdeutlichen diese Daten den nach wie vor schwerwiegenden („malignen“) Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz. Gleichzeitig sind die Daten auch Ansporn, die Pharmakotherapie unter Alltagsbedingungen so zu optimieren, wie es sonst nur unter den Bedingungen klinisch-kontrollierter Studien möglich ist. Die Daten der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass allein durch die bestmögliche Anpassung der „konventionellen medikamentösen Therapie“ sich bereits ein erheblicher prognostischer Nutzen für den einzelnen Patienten aber auch für die Bevölkerung und das Gesundheitssystem materialisieren ließe. Künftig müssen demnach verstärkte Anstrengungen darauf gerichtet werden, diese Therapie-Optimierung flächendeckend und nachhaltig umzusetzen. Studienkollektive wie das INH-Register sind dabei geeignete Instrumente der Versorgungsforschung, die langfristig auch direkt zur Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten beitragen. N2 - Effects of comorbidity and pharmacotherapy on the long-term prognosis of chronic heart failure patients – a prospective cohort study KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Pharmakotherapie KW - leitliniengerechte Therapie KW - Dosierungen von Herzinsuffizienzmedikamenten KW - Komorbiditäten KW - Langzeitprognose Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90515 ER - TY - THES A1 - Hittler, Friederike Heléne T1 - Chemokinrezeptorexpression auf humanen Monozyten vor und nach perkutaner Koronarangiographie mit Stentimplantation T1 - Chemokine receptor expression in human monocytes before and after percutaneous coronary intervention and stent implantation N2 - Die Koronare Herzkrankheit (KHK) zählt zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und weltweit. Die Atherosklerose der Herzkranzgefäße gilt als pathophysiologisches Korrelat der KHK. Die manifeste KHK geht mit Myokardhypoxie einher, persistierende Myokardhypoxie resultiert im Myokardinfarkt. Atherosklerose ist ein multifaktorieller, sich selbst verstärkender Inflammationsprozess, an dem multiple Zellen und Moleküle beteiligt sind. Hierzu zählen zum Beispiel das monozytär-phagozytäre System (MPS) und Chemokine sowie Chemokinrezeptoren. Auch im Regenerationsprozess nach Myokardinfarkt spielt die MPS-Chemokinrezeptor-Interaktion eine bedeutsame Rolle. Die perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI) hat sich als geeignete Behandlungsmöglichkeit der manifesten KHK etabliert. Häufigste Komplikationsfolge der Implantation von Bare-Metal-Stents stellt die In-Stent-Restenose aufgrund einer überschießenden Inflammationsreaktion dar. Konsekutiv entwickelte Drug-Eluting-Stents sondern Immunmodulatoren zu Eindämmung der Inflammationsreaktion ab. Dadurch kommt es auch zu Eindämmung der gewollten Reendothelialisierung des Stents mit Zunahme gefürchteter Stent-Thrombosen. Ideal wäre demnach eine selektivere Hemmung der Inflammationsreaktion, die die gewünschte Reendothelialisierung nicht beeinträchtigt. Hierzu müssen die molekularbiologischen Zusammenhänge am Gefäßbett nach Stenting beleuchtet werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 auf Monozyten vor und nach PCI im humanen Modell untersucht, alle untersuchten Probanden litten an Atherosklerose, circa die Hälfte hatte bereits vormalig einen Myokardinfarkt erlitten. 24 Stunden nach Stenting zeigte sich eine signifikant geringere CXCR4-Expression und Positivität auf Monozyten der Gesamtpopulation. Dies ist vermutlich Korrelat einer Achsenaktivierung mittels CXCR4-typischer Rezeptorinternalisierung und mittels Abwanderung CXCR4-positiver Monozyten ins Gefäßbett und spricht für eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion nach PCI. Patienten, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten hatten, konnten eine signifikant niedrigere CXCR4-Expression auf Monozyten aufweisen als die Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigten Patienten mit pectanginösen Beschwerden einen signifikant höheren Rezeptorverlust an der Oberfläche der Monozyten nach Stenting. Dies deutet auf eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion bei Myokardhypoxie hin und liefert einen Einblick in das komplexe Geschehen der Infarktheilung und Hypoxiekompensation. Hypothetisch denkbar wäre eine protektive Rolle der CXCR4-Achse nach Ischämie, mit Hypoxie-vermittelter Präkonditionierung humaner Monozyten nach stattgehabtem Myokardinfarkt und konsekutiv basal gesteigerter CXCR4-Expression, die nach erneutem Hypoxie-Ereignis einen schnelleren Zugriff auf CXCR4-vermittelte, protektive Signalwege erlauben könnte. Patienten, die sich bereits vormals einem Stenting unterzogen hatten, konnten eine signifikant niedrigere CX3CR1-Expression auf Monozyten aufweisen. Dies steht in Kongruenz mit Ergebnissen von Tierstudien, die eine grundlegende Rolle von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment nach Gefäßverletzung beschrieben hatten. Für CCR2 ergaben sich keine relevanten Ergebnisse. Die Rolle der Interaktion der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 mit humanen Monozyten in Neointimagenese, Atherosklerose und Myokardheilung nach Infarkt ist nicht eindeutig beschrieben und wird zum Teil kontrovers diskutiert. Unsere Studie liefert interessante neue Erkenntnisse bezüglich der Beteiligung der untersuchten Rezeptoren und dem MPS bei den beschriebenen pathogenetischen Prozessen. Die erstmalig beschriebene CXCR4-MPS-Interaktion nach Stenting sowie die Hinweise auf eine Beteiligung von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment der humanen Neointimagenese liefern einen interessanten Anhaltspunkt für die Entwicklung neuer, selektiver Antagonisten im Kampf gegen die In-Stent-Restenose. N2 - Coronary artery disease arising from atherosclerosis is a leading cause of death and morbidity worldwide. With the increasing emphasis on the importance of inflammation in atherosclerosis, more attention has been drawn to the role of chemokines and inflammatory cells. Here we investigated the expression of Chemokine Receptors CCR2, CX3CR1 and CXCR4 in human monocytes before and 24 hours after percutaneous coronary intervention and stent implantation. KW - Monozyten KW - PCI KW - KHK KW - CXCR4 KW - CX3CR1 KW - CCR2 KW - Chemokinrezeptoren Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107731 ER - TY - THES A1 - Fey, Holger T1 - Effekte von Paricalcitol auf Inflammation und Kalzifikationsregulation bei Hämodialysepatienten T1 - Effects of paricalcitol on inflammation and calcification regulation in hemodialysis patients N2 - Die Mortalität bei Dialysepatienten ist bedeutend höher als in der Allgemeinbevölkerung. Hauptgrund ist eine deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Als wichtige Ursachen hierfür gelten bei Dialysepatienten unter anderem das vermehrte Auftreten systemischer Inflammation und die Störung des Kalzium-Phosphathaushaltes, welche mit vermehrter vaskulärer Kalzifikation einhergeht. Da große Beobachtungsstudien darauf hinweisen, dass aktive Vitamin D-Therapie mit einem Überlebensvorteil für Dialysepatienten assoziiert ist, besteht die Hypothese, dass Paricalcitol antiinflammatorische und verkalkungsinhibitorische Effekte haben könnte. In dieser vorliegenden multizentrischen, doppelverblindeten, prospektiven und Placebo-kontrollierten Crossover-Studie wurden 43 Hämodialysepatienten eingeschlossen, randomisiert und zwei Behandlungssequenzen zugeordnet. In der einen Behandlungssequenz erfolgte zunächst eine 12-wöchige Behandlung mit Paricalcitol (Startdosis 2 μg/Tag) und nach einer 4-wöchigen Washout- Phase eine 12-wöchige Behandlung mit Placebo. In der anderen Behandlungssequenz erfolgte nach gleichem Modus zunächst eine Behandlung mit Placebo und dann eine Behandlung mit Paricalcitol. Die Adjustierung der Dosis der Studienmedikation erfolgte entsprechend der Werte für Kalzium, Phosphat und PTH intakt. Zur Untersuchung der Hypothese wurden Zielparameter für Inflammation (hsCRP, Hepcidin) und Kalzifikation (Fetuin A , t-ucMGP, FGF-23) in regelmäßigen Intervallen gemessen. Als primärer Endpunkt wurden die 30%-ige Senkung des hsCRP-Levels und 20%-ige Steigerung der Fetuin A-Serumwerte definiert. Sekundäre Endpunkte waren Veränderungen der Serumkonzentrationen von Hepcidin, FGF-23 und t- ucMGP. Insgesamt wurde die Studie von 25 Patienten protokollgemäß beendet. Bezüglich der primären Zielparameter zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo. Es konnte lediglich bei hsCRP ein leichter Trend zu niedrigeren Werten unter Paricalcitolbehandlung registriert werden. Bei den sekundären Zielparametern zeigte sich eine Borderline-Signifikanz (p = 0,051) hinsichtlich höherer FGF-23- Werte unter Paricalcitol. Bei Hepcidin und t-ucMGP konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo verzeichnet werden. In der vorliegenden Studie konnten die primären Endpunkte unter Paricalcitoltherapie somit nicht erreicht werden. Die Expression von Fetuin A wird von Paricalcitol wahrscheinlich nicht beeinflusst. Möglicherweise existiert aber ein leichter antiinflammatorischer Effekt, der eine Senkung der hsCRP- Serumwerte bedingen könnte. Des Weiteren steigert Paricalcitol die Expression von FGF-23, während die von Hepcidin und t-ucMGP unbeeinflusst zu sein scheint. N2 - Background. Mortality in dialysis patients is much more higher than in general population. A main reason for this fact is the increased cardiovascular morbidity and mortality. Important causes for cardiovascular diseases in dialysis patients are the increased incidences of systemic inflammation and disorders of mineral metabolism, which lead to vascular calcification. Recent studies showed an improved survival in dialysis patients undergoing a therapy with vitamin D receptor activators. Therefore, it could be hypothesized that paricalcitol inhibits inflammation and calcification. Methods. In this multicentre, double-blinded, prospective and placebo-controlled crossover trial 43 patients on hemodialysis were randomised within one of two sequence groups. In the first period the patients received a 12-week treatment with either paricalcitol (2 µg per day) or placebo. After a 4-week washout period the therapy was exchanged respectively for a second 12-week treatment period. During the periods parameters of inflammation (hsCRP, hepcidin) and calcification (fetuin-A, t-ucMGP, FGF-23) were measured regularly. The primary endpoint was defined as 30 percent decrease in hsCRP level and as a 20 percent increase in fetuin-A level. Secondary endpoints were changes of hepcidin, t-ucMGP and FGF-23. Results. 25 participants finished the study per-protocol and could be included in statistical analyses. Regarding hsCRP and fetuin-A no significant differences could be detected between the treatment with either paricalcitol or placebo. There was only a discrete trend towards lower hsCRP levels under treatment with paricalcitol. Furthermore there was a borderline significant increase in FGF-23 levels (p = 0,051) in treatment phases with paricalcitol. Regarding hepcidin and t-ucMGP no changes could be perceived. Conclusion. In this study primary endpoints were not achieved. Paricalcitol has likely no influence on expression of fetuin-A. Potentially paricalcitol has a slight anti-inflammatory effect, which leads to a decrease in hsCRP levels. Furthermore paricalcitol increases the expression of FGF-23 whereas there is no influence on hepcidin and t-ucMGP. KW - Inflammation KW - Kalzifikation KW - Vitamin D KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Hämodialyse KW - Paricalcitol KW - C-reaktives Protein KW - Fetuin-A KW - Fibroblast-Growth-Factor-23 KW - Hepcidin KW - Matrix-Gla-Protein Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98930 ER - TY - THES A1 - Witz, Eva-Katharina T1 - Verbesserung des linksventrikulären Remodelings durch Inhibition des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-κB) in Makrophagen und Granulozyten T1 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes N2 - Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikuläres Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung für die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikulärem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen für diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zurückzuführen ist. Aus Ischämie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entzündungszellen die protektiven Effekte vermittelt. Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell für eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte über 56 Tage. Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere Überlebensrate (KO vs. WT, 100% vs. 49%, p < 0,01). Präoperativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgeführt. Bei gleicher Infarktgröße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikuläre Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entzündungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entzündungszellinfiltrat immunhistochemisch unverändert. Auch bezüglich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erhöhten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein verändertes extrazelluläres Remodeling. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Verände- rungen im Remodeling der extrazellulären Matrix führen zu einer Verbesserung der Überlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt. N2 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes KW - Remodeling Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103828 ER - TY - THES A1 - Hundertmark, Moritz Jens T1 - Die Bedeutung des Eya4-Signalweges für die Entstehung und Entwicklung von Herzkrankheiten T1 - Significance of the transcriptional coactivator Eya4 in development of cardiac disease N2 - Diese Arbeit untersucht die Relevanz des Transkriptionskofaktors Eya4 in der Entstehung und Entwicklung von Herzkrankheiten. Hierzu wurde, neben adenoviralen Transfektionsarbeiten in neonatalen Rattenkardiomyozyten, ein transgenes Mausmodell etabliert, wodurch die Identifikation von Downstreamtargets des Transkriptionskofaktors Eya4 im Sinne eines Signalweges ermöglicht wurde. Der Transkriptionskofaktor Eya4 wirkt als Suppressor des cyclinabhängigen Kinaseinhibitors p27, während die trunkierende Mutante des wildtypischen Proteins (E193) die Suppression auf p27 aufhebt.Phänotypisch entwickeln E193-überexprimierende Mäuse eine altersabhängig einsetzende DCM während die Eya4-überexprimierenden Tiere eine konzentrische Myokardhypertrophie entwickeln. N2 - This work researches the significance of the transcriptional coactivator Eya4 and its involvement in cardiac disease. By adenoviral transfection of neonatal rat cardiomyocytes as well as creation of a transgenic mouse model, different downstream targets of Eya4 could be identified working in a complex signaling cascade to regulate development of myocardial hypertrophy. Consecutively Eya4-transgenic animals developed a cardiac phenotype with concentric hypertrophy while E193-overexpressing mice developed a DCM-phenotype, mimicing the human disease known in E193-affected humans. KW - Eya4 KW - Herzinsuffizienz KW - DCM KW - E193 KW - Heart failure KW - Dilated Cardiomyopathy Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102257 ER - TY - THES A1 - Löbbert, Anne-Katrin T1 - Führt VIRTUAL-REALITY-Simulationstraining zur Stressreduktion bei angehenden interventionellen Kardiologen? : eine stratifiziert randomisierte Studie T1 - Does training with virtual-reality-simulation reduce stress of interventional cardiologists? N2 - Die Simulationstechnologie in der Medizin hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. In der Zwischenzeit gibt es auch für Herzkatheteruntersuchungen und -interventionen „Virtual reality“ Simulatoren, die ein realistisches Training von Kathetereingriffen erlauben. Nicht geklärt ist bislang, ob Simulationstraining das Stressniveau des Untersuchers reduzieren kann. Im Rahmen dieser Studie wurde zur Beantwortung der genannten Fragestellung der Effekt von Virtual-Reality-Training auf das Stressniveau von Anfängern in der interventionellen Kardiologie untersucht. Hierzu wurde eine randomisiert-stratifizierte Studie bei 33 Anfängern in der interventionellen Kardiologie durchgeführt. Die Probanden wurden in eine Kontroll- und Simulationsgruppe aufgeteilt. Die Simulationsgruppe erhielt ein achtstündiges intensives Training an verschiedenen Simulatoren, während die Kontrollgruppe kein Simulationstraining, sondern lediglich eine theoretische Wissensvermittlung erhielt. Alle Teilnehmer mussten unter realitätsnahen Umständen im Herzkatheterlabor der Universitätsklinik Würzburg innerhalb von 30 Minuten eine PCI an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell durchführen. Die Probanden dokumentierten vor und nach der Prä- und Postevaluation ihr aktuelles „Befinden“ anhand eines psychologi-schen Fragebogens PANAS. Ebenso wurden die Probanden hinsichtlich ihrer manuellen Fähigkeiten nach einem strukturierten Evaluationsbogen von einem interventionell tätigen Kardiologen bewertet Die Ergebnisse zeigten initial für die Parameter „aktiv, interessiert, freudig erregt, stark, angeregt, stolz, begeistert, wach, entschlossen und aufmerksam“ des Fragebogens PANAS keinen gruppenspezifischen Unterschied. Nach einem achtstündigen Simulationstraining gab die Simulationsgruppe eine signifikante Reduktion des Stressniveaus im Vergleich zur Kontrollgruppe an. Die aktuelle Studie zeigte, dass das Training an den Virtual Reality Simulatoren die herkömmliche Ausbildung in effektiver Weise ergänzen kann. Weitere Studien mit einer größeren und zugleich homogeneren Stichprobengröße sind nötig, um die genannten Hypothesen zu bestätigen. N2 - In the following study the effect of virtual-reality-training has been analyzed in a randomised controlled trial at the university hospital of Würzburg. The study was performed using two simulation systems CATHI (Catheter Instruction System) and Immersion (CAE) in 33 participants, who have been beginners in interventional cardiology. 16 cardiologists were given 8 hours of intensive training at both simulation systems (=simulation-group). 17 participants represented the conventional education without receiving simulation-training (=control-group). All participants completed a pre- and post-evaluation with questionnaire PANAS (Positive and Negative Affect Schedule). In the beginning differences between the groups couldn´t be documented. After the virtual-reality-training the simulation group has shown a significantly positive affect (PA). The results prove that virtual-reality-simulation is a valuable tool to improve stress reduction in addition to the conventional education. KW - Simulator KW - Simulation KW - Herzkatheter KW - Kardiologie KW - Virtuelle Realität KW - Virtual-Reality Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-99978 ER - TY - THES A1 - Wiemer, Laura Elisa T1 - In-vitro-Untersuchungen zur molekularen Wirkung von Mitotane beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - In-vitro studies to elucidate the moclecuar actions of Mitotane in adrenocortical carcinoma N2 - Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung und hat eine schlechte Prognose. Mitotane ist bis heute die einzige hierfür zugelassene Therapie. Um die molekularen Mechanismen der Mitotanetherapie besser zu verstehen, wurde die Nebennierenkarzinom-Zelllinie NCI-H295 mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitotane inkubiert und die Wirkung auf mehreren Ebenen untersucht. Dabei kam der Untersuchung der Steroidogenese und apoptotischer Vorgänge ein besonderer Fokus zu. In den Hormonanalysen via Immunoassay zeigte sich eine zeit- und konzentrationsabhängige Hemmung der adrenalen Steroidsekretion. So kam es unter 24-stündiger Inkubation mit 100µM Mitotane zu einer Reduktion der Cortisolsekretion um 89%. Diese Hormonsuppression geht einher mit einer Herabregulation von steroidogenen Enzymen in den durchgeführten Microarray-basierten Genexpressionsanalysen. So konnte gezeigt werden, dass vor allem Steroidbiosynthese-Enzyme der Zona fasciculata und reticularis betroffen sind. Als weitere wichtige Gene im Zusammenhang mit der Beeinflussung des Steroidhaushalts unter Mitotanetherapie konnten SQLE, LDLR, SCD, SREBF1 und ABCG1 identifiziert werden. Gleichzeitig konnte durch Durchflusszytometrie und Zelltod-ELISA die proapoptotische Wirkung von Mitotane gezeigt werden (FACS: 100µM Mitotane, 24 Stunden; Zunahme der Apoptose um den Faktor 2,13). Dies bestätigte sich beispielsweise auch in der Überexpression des Apoptosegens BAX in der Real-Time-PCR. Weiterhin zeigte der RNA-Microarray eine starke Expressionszunahme bei Genen, die mit dem programmierten Zelltod zusammenhängen wie GDF15, DUSP4, TRIB3 und CHOP. Ausgehend von den klinischen Effekten und bestätigt durch die oben genannten in vitro Ergebnisse bewirkt Mitotane auch molekular folgende Änderungen in Nebennierenrindenzellen: Hemmung der Steroidogenese und Induktion von Apotose. Es stellt sich damit die Frage, ob diese Mechanismen parallel und separat voneinander ablaufen oder ob es einen gemeinsamen Nenner gibt. Interessanterweise ergab die Analyse der Genexpressionsdaten, dass viele der proapoptotischen Gene mit dem sogenannten ER-Stress zusammenhängen. Einerseits könnte Mitotane durch direkte Inhibition der Hormonsekretion wirken, andererseits könnte ER-Stress durch Mitotane-induzierte-Bildung toxischer Lipide, wie Cholesterol, ausgelöst werden. Um den genauen Wirkmechanismus endgültig zu klären, werden weitere Experimente benötigt. Mitotane-induzierter ER-Stress liefert einen vollständig neuen Blickwinkel auf die molekulare Wirkweise von Mitotane auf Nebennierenrindenkarzinomzellen. Gerade da die Mediatoren des ER-Stresses gut definiert und ER-Stress spezifisch sind, könnten sie sinnvolle Ziele in der Therapie darstellen. Die Beobachtung, dass Mitotane ER-Stress hervorruft, könnte in Zukunft somit zur Entwicklung wirksamerer und spezifischerer Therapien des Nebennierenrindenkarzinoms führen und so die infauste Prognose dieser malignen Krankheit verbessern. N2 - In-vitro studies to elucidate the moclecuar actions of Mitotane in adrenocortical carcinoma KW - Nebenniere KW - Mitotane Nebennierenkarzinom KW - Genexpression KW - Mikroarray KW - Zellkultur Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-94526 ER - TY - THES A1 - Schönfeld, Stephan T1 - Aldosteron und Cortisol bei Dialysepatienten – Effekt auf kardiale und vaskuläre Ereignisse T1 - Aldosterone and cortisol in haemodialysis patients – effect on cardiac and vascular events N2 - Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse auf. Betrachtet man die häufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so fällt ein großer Teil in den kardiovaskulären Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erhöhten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos für plötzlichen Herztod (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69) einhergeht. Das Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erhöht (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erhöht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62). In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit plötzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden. N2 - Dialysis patients demonstrate a high number of cardio-vascular events. Investigating the most common causes of death of dialysis patients reveals a large share of causes lying in the cardio-vascular area. This paper examines the influence of aldosterone and cortisol on cardiac and vascular events of dialysis patients with diabetes mellitus. In doing so, data from 1255 dialysis patients with diabetes mellitus from the German Diabetes Dialysis Study was analyzed. The findings of this study show that a heightened concentration of aldosterone significantly increases the risk of sudden cardiac death (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69). The combined presence of high aldosterone and cortisol levels raises this risk even more (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Furthermore, the mortality rate is substantially increased for patients that demonstrate high concentrations of Aldosterone and Cortisol as compared to patients with low levels of both hormones (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62). In conclusion, the thesis demonstrates a significant association between high concentrations of aldosterone, cortisol and sudden cardiac death as well as overall mortality. KW - Aldosteron KW - Dialyse KW - Aldosteron KW - Cortisol KW - Plötzlicher Herztod Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96156 ER - TY - THES A1 - Krümpel, Christian T1 - Die Rolle des Multidrug Resistance Associated Protein-1 bei der Tumornekrosefaktor-α vermittelten Apoptose in Endothelzellen T1 - Role of Multidrug Resistance Associated Protein-1 in Tumornecrosisfactor-α induced endothelial cell apoptosis N2 - Die endotheliale Dysfunktion stellt eine der Hauptursachen für die Entstehung von Atherosklerose an humanen Gefäßwänden dar und ist somit auch wesentlich an der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt. Das proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gilt als einer der Hauptinduktoren der endothelialen Dysfunktion. Da bei der Endothelzellapoptose unter TNF-α diverse rezeptorvermittelte oxidative Prozesse innerhalb der Zelle ablaufen, sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden, inwiefern das Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) bei diesen oxidativen Prozessen und bei der Modulation der TNF-α-Signalkaskade involviert ist. N2 - Endothelial dysfunction is one of the main reasons for atherosclerosis in human vessels and is therefore also involved in the development of cardiovascular diseases. The proinflammatory cytokine TNF-α is a inductor of endothelial dysfunction. This thesis shows how the Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) is involved in TNF-α induced endothelial cell apoptosis. KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - Apoptosis KW - Endothelzelle KW - MRP-1 KW - TNF-alpha KW - Apoptose KW - Endothelzellen KW - reaktive Sauerstoffspezies Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-93681 ER - TY - THES A1 - Thomas, Nicolai T1 - Einfluss der EKG-Telemetrie auf die strukturellen Abläufe im Herzinfarktnetz Mainfranken bei der Versorgung von Patienten mit ST-Streckenhebungsmyokardinfarkt (STEMI) T1 - Impact of ECG-telemetry on the structural procedures in the heart attack network in Mainfranken when treating patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) N2 - Beim akuten Herzinfarkt beträgt die 30-Tages-Mortalität immer noch rund 50%. Die Hälfte dieser Todesfälle geschieht in den ersten 2 Stunden nach Symptombeginn. Zielführend in der Therapie ist die schnelle Wiedereröffnung der verschlossenen Coronararterie. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) empfehlen die primäre perkutane Coronarintervention (PPCI) in einem Zeitfenster von weniger als 120 bzw. 90 Minuten nach first medical contact (FMC) durchzuführen. Eine Optimierung der akuten Infarktversorgung erscheint vor diesem Hintergrund dringend erforderlich. Primäre Zielgröße des Projekts ist die Verkürzung der Contact-to-ballon-Zeit (C2B), also die Zeit zwischen FMC bis zur Ballondilatation. Voraussetzung für schnelle Reaktionszeiten und damit auch für schnelle C2B-Zeiten ist eine sichere und schnelle EKG-Diagnose bereits am präklinischen Einsatzort. Aber, Unsicherheiten bei der STEMI-Diagnostik sind gegenwärtig. Um eine Verbesserung der STEMI-Versorgung zu gewährleisten, wurde im Herzinfarktnetz Mainfranken die telemetrische 12-Kanal-EKG-Übertragung im Pilotversuch eingeführt. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe eines prospektiv erhobenen Patientenregisters untersucht, welchen Einfluss die Etablierung telemetrischer Verfahren in der Akutversorgung von STEMI-Patienten hat. Sowohl die strukturellen Abläufe im Rahmen des Herzinfarktnetzwerkes als auch der klinische Outcome der Patienten wurden untersucht und dokumentiert. Insgesamt erfüllten über sechs Studienquartale (vom 01.01.2009 bis 30.09.2010) hinweg 310 Patienten die Einschlusskriterien. Die Ergebnisse zeigen, dass durch eine sichere, präklinische EKG-Diagnose mit Hilfe telemetrischer Verfahren, die C2B-Intervalle im Studienzeitraum signifikant reduziert wurden. Auch die innerklinische Behandlung wurde merklich beschleunigt. Zusammenfassend können mit Hilfe der telemetrischen EKG-Übertragung vier wesentliche Punkte verbessert werden. 1. die sichere Diagnosestellung des STEMI; 2. der gezielte Primärtransport in das nächstgelegene, geeignete Interventionszentrum; 3. das organsierte Bypassing der nächstgelegenen Nicht-Interventionsklinik und somit die Vermeidung von Sekundärtransporten; 4. das Bypassing der Notaufnahme und der Intensivstation der Interventionsklinik und somit die Direktübergabe im HKL. N2 - The rate of mortality within 30 days in the case of an acute infarction is still as high as 50 %. Half of these fatal cases occur within the first two hours after the beginning of the symptoms.The overall aim of therapie is an immediate reopening of the blocked Coronarartie. ESC (European Society of Cardiology) guidelines recommend the primary percutaneous coronary intervention (PPCI) within less than 120, respectively 90, minutes after the first medical contact (FMC). Considering these facts it seems urgently necessary to optimize the acute treatment of infarction. The primary goal of the project is the reduction of the contact-to-balloon-time (C2B) i.e. the time from FMC to balloon dilatation. Reliable and quick ECG-diagnosis already at the pre-clinical site of operation is a predisposition for short reaction times and thus for short C2B-times. However, STEMI-diagnosis happen to be unreliable. In order to improve the STEMI-treatment, the heart attack network in Mainfranken has introduced the telemetric 12-lead-ECG-transmission in a pilot project. With the help of a prospectively collected register of people, the present paper has analysed the impact of establishing telemetric processes in acute treatment of STEMI-patients. Not only the structural processes in the heart attack network, but also the clinical outcome of the patients have been analysed and documented. A total of 310 patients fulfilled the criteria during six quarters of study (1st of January 2009 to 30st of September 2010). The results show that a reliable, pre-clinical ECG-diagnosis with the help of telemetric processes reduces the C2B-intervals significantly. Even the intrahospital treatment was quickened significantly. All in all a telemetric ECG-transmission can improve four essential aspects.1. a reliable STEMI-diagnosis 2. well-directed primary transport to the nearest suitable PCI-centre 3. an organised bypassing of the nearest non-intervention hospital and thus avoiding secondary transport 4. a bypassing of the emergency room and the intensive care unit of the intervention hospital and thus a direct handing over in catheterization laboratory. KW - Herzinfarkt KW - Elektrokardiogramm KW - Telemetrie KW - telemetry Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83769 ER - TY - THES A1 - Kämpf, Tanja T1 - Definition eines klinisch relevanten Morbus Fabry mit Hilfe des Biomarkers Lyso Gb3 bei Patienten mit einer alpha- Galaktosidase Mutation T1 - Definition of a clinical relevant Fabry Disease by the biomarker Lyso Gb3 in patients with an alpha- Galactosidase mutation N2 - Der Morbus Fabry ist eine sehr heterogenetische und heterophänotypische Krankheit. Ursache der Erkrankung liegt in der Mutation des alpha- Galaktosidase Gens. Es kommt zur Akkumulation von Glykosphingolipiden. Man kann den klassischen Typ von mehreren Varianten unterscheiden. Es konnte bisher noch keine Genotyp- Phänotyp Relation hergestellt werden. In unsere Studie wurden 124 Fabry Patienten eingeschlossen. Vier klinische Domänen wurden beurteilt (Herz, Nieren, Nervensystem, Fabry-Symptome). Daneben wurden genetische Analysen und Labortests (inklusive Lyso Gb3) durchgeführt. Die Studie besitzt einen zweiteiligen Aufbau: in die Evaluationsstudie wurden alle bisher bekannten Mutationen eingeschlossen, während die bisher unbekannten Mutationen der Validierungsstudie zugeteilt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 die Schwere der Erkrankung vorausgesagt werden kann (insbesondere bei Frauen) und die Diagnostik erleichtert werden kann. Eine bisher unbekannte Mutation kann jetzt viel besser eingeordnet werden, da man mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 zwischen atypischer und klassischer Variante unterscheiden kann und man durch den Biomarker die Krankheitskapazität einer Mutation beurteilen kann. N2 - Fabry disease is a lysosomal storage disorder caused by mutations in the alpha-galactosidase A gene. This leads to a deficiency of alpha-galactosidase A. Therefore globotriaosylceramide accumulate in all tissues containing lysosomes. There is the classical phenotyp and the atypical one. No method to differentiate these variants is available so far. Our study includes 124 Fabry patients. Detailed clinical investigations of the heart, kidneys and the nervous system were made. Apart from that the biomarker lyso-Gb3 was measured in every patient. The study consists of two parts: Part one (evaluation) includes all previously described mutations and part two (validation) all unknown mutations. We could show that the disease-capacity of a mutation can be analyzed by lyso Gb3 and that it is possible to differentiate a classical from an atypical mutation by the biomarker lyso Gb3. KW - Fabry-Krankheit KW - Biomarker KW - Lyso Gb3 KW - alpha -Galaktosidase KW - Lyso Gb3 KW - alpha- Galactosidase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77819 ER -