TY  - THES
A1  - Wolf, Katarina
T1  - Migration of tumor cells and leukocytes in extracellular matrix : proteolytic and nonproteolytic strategies for overcoming tissue barriers
T1  - Migration von Tumorzellen und Leukozyten in extrazellulärer Matrix : proteolytische und nicht-proteolytische Strategien zur Überwindung von Gewebsbarrieren
N2  - The extracellular matrix within connective tissues represents a structural scaffold as well as a barrier for motile cells, such as invading tumor cells or passenger leukocytes. It remains unclear how different cell types utilize matrix-degrading enzymes for proteolytic migration strategies and, on the other hand, non-proteolytic strategies to overcome 3D fibrillar matrix networks. To monitor cell migration, a 3D collagen model in vitro or the mouse dermis in vivo were used, in combination with time-lapse video-, confocal- or intravital multiphoton-microscopy, and computer-assisted cell tracking. Expression of proteases, including several MMPs, ADAMs, serine proteases and cathepsins, was shown by flow cytometry, Western blot, zymography, and RT-PCR. Protease activity by migrating HT-1080 fibrosarcoma cells resulting in collagenolysis in situ and generation of tube-like matrix defects was detected by three newly developed techniques:(i) quantitative FITC-release from FITC-labelled collagen, (ii) structural alteration of the pyhsical matrix structure (macroscopically and microscopically), and (iii) the visualization of focal in situ cleavage of individual collagen fibers. The results show that highly invasive ollagenolytic cells utilized a spindle-shaped "mesenchymal" migration strategy, which involved beta1 integrindependent interaction with fibers, coclustering of beta1 integrins and matrix metalloproteinases (MMPs) at fiber bundling sites, and the proteolytic generation of a tube-like matrix-defect by MMPs and additional proteases. In contrast to tumor cells, activated T cells migrated through the collagen fiber network by flexible "amoeboid" crawling including a roundish, elliptoid shape and morphological adaptation along collagen fibers, which was independent of collagenase function and fiber degradation. Abrogation of collagenolysis in tumor cells was achieved by a cocktail of broad-spectrum protease inhibitors at non-toxic conditions blocking collagenolysis by up to 95%. While in T cells protease inhibition induced neither morphodynamic changes nor reduced migration rates, in tumor cells a time-dependent conversion was obtained from proteolytic mesenchymal to non-proteolytic amoeboid migration in collagen lattices in vitro as well as the mouse dermis in vivo monitored by intravital microscopy. Tumor cells vigorously squeezed through matrix gaps and formed constriction rings in regions of narrow space, while the matrix structure remained intact. MMPs were excluded from fiber binding sites and beta1 integrin distribution was non-clustered linear. Besides for fibrosarcoma cells, this mesenchymal-toameboid transition (MAT) was confirmed for epithelial MDA-MB-231 breast carcinoma cells. In conclusion, cells of different origin exhibit significant diversity as well as plasticity of protease function in migration. In tumor cells, MAT could respresent a functionally important cellular and molecular escape pathway in tumor invasion and migration.
N2  - Die extrazelluläre Matrix (EZM) des Bindegewebes stellt sowohl ein strukturelles Gerüst als auch eine Barriere für migrierende Zellen dar, wie z.B. invadierende Tumorzellen oder zirkulierende Leukozyten. Es ist bisher unklar, wie diese verschiedenen Zelltypen matrix-degradierende Enzyme für eine proteolytische Migrationsstrategie benutzen bzw. ob und wie sie ohne deren Hilfe durch das Gewebe gelangen. Um Zellmigration in EZM zu untersuchen, wurde ein dreidimensionales Kollagenmodell in vitro wie auch Maus-Dermis in vivo eingesetzt und Zellmigration mittels Zeitraffer-Video-, Konfokal- und Multiphoton-Mikroskopie sowie computer-gestützter Zelltracking-Analyse dargestellt. Expression von Proteasen verschiedener Klassen, wie der MMPs, ADAMs, Serinproteasen und Cathepsine, wurde mittels Durchfluss-Zytometrie, Western blot, Zymographie oder RT-PCR detektiert. Gegen Kollagen gerichtete zelluläre Protease-Aktivität wurde mit Hilfe drei neu entwickelter Techniken dargestellt: (i)quantitative Messung von löslichem FITC aus FITC-markiertem fibrillären Kollagen, (ii) mikro-und makroskopische Reorganisation der physikalischen Matrix-Struktur, und (iii) Visualisierung der Topologie fokaler Degradation von Matrixfasern. Die Ergebnisse zeigen, dass hochinvasive spindelförmige HT-1080 Fibrosarkomzellen eine sogenannte "mesenchymale" Migrationsstrategie mit folgenden Charakteristika entwickelten: (i) beta1 Integrin-abhängige Interaktion mit Kollagenfasern, (ii) das "Co-clustering" von beta1 Integrinen und Matrix-Metalloproteinasen an Faserzugstellen und (iii) eine röhrenförmige, durch Proteasen verursachte Matrixdefektbildung. Im Gegensatz zu proteolytischen Tumorzellen migrierten T-Zellen rundlich-elliptoid mittels flexibler Morphodynamik, ähnlich wie Amöben, durch das Kollagennetzwerk und orientierten sich entlang Kollagenfasern, wobei sie keine biochemisch und strukturell detektierbare Faserdegradation zeigten. Um Tumorzell-vermittelte Kollagenolyse zu hemmen, wurde ein Cocktail, bestehend aus Breitspektrum-Protease-Inhibitioren, etabliert, der die Kollagenolyse unter nicht-toxischen Bedingungen um bis zu 98% blockierte. Während in T-Zellen keine morphodynamischen Veränderungen detektiert wurden, entwickelten Tumorzellen eine Verschiebung von proteolytisch mesenchymaler zu unverminderter nicht-proteolytisch amöboider Migration (mesenchymale-amöboide Transition - MAT) aus, sowohl in Kollagenmatrices in vitro als auch in Maus-Dermis in vivo, dargestellt mittels Intravital-Multiphoton-Mikroskopie. Die Tumorzellen "quetschten" sich dabei durch Lücken in der Matrix und bildeten sogenannte Konstriktionsringe aus, während die Matrixstruktur intakt blieb. MMPs lokalisierten nicht mehr an Faser-Kontakstellen auf der Zelloberfläche, und beta1 Integrine lagen nicht mehr geclustert vor. Neben HT-1080 Fibrosarkomzellen wurde MAT auch für MDA-MB-231 Brustkrebszellen epithelialer Herkunft nach Protease-Blockade detektiert. Somit entwickeln migrierende Zellen verschiedener Herkunft eine signifikante Diversität wie auch Plastizität bei der Migration durch EZM aus, resultierend aus der Funktionalität von Matrix-Proteasen. In Tumorzellen könnte MAT einen funktionell wichtigen zellulären und molekularen Anpassungsmechanismus für die Tumorinvasion und -migration darstellen.
KW  - Zellmigration
KW  - Grundsubstanz
KW  - Tumorzelle
KW  - Leukozyt
KW  - Zellmigration
KW  - Invasion
KW  - Karzinomzellen
KW  - Leukozyten
KW  - Matrixproteasen
KW  - Kollagenasen
KW  - Proteaseinhibitoren
KW  - cell migration
KW  - invasion
KW  - carcinoma cells
KW  - leukozytes
KW  - matrix proteases
KW  - collagenases
KW  - protease inhibitors
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5670
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schneider, Thomas
T1  - Synthese von reversiblen und kovalent-reversiblen Cysteinprotease-Inhibitoren
T1  - Synthesis of reversible and covalent-reversible inhibitors of cysteine-proteases
N2  - Als Vorlage für diese Inhibitoren diente der kovalent gebundene Inhibitor 9IN aus der Kristallstruktur 2AMD. Die Entwicklung der neuen Leitstruktur (Abbildung 7-1) erfolgte dabei durch Fragmentierung mit dem Programm FRED im Arbeitskreis Prof. Knut Baumann (Univ. Braunschweig). Die dargestellten Verbindungen wurden als nicht-kovalent gebundene Inhibitoren entwickelt und sowohl an SARS-CoV-Mpro als auch an SARSCoV-PLpro getestet. Da die Basisverbindung 34j (R = H) in durchgeführten Dockingstudien die Enzym-Bindetaschen S1, S2 und S4 bereits ausreichend besetzt hatte, war das Ziel v.a. die noch freie Bindetasche S1‘ mit eingefügten Resten R zu besetzen. Dazu wurden in der Reihe 34a-t verschiedene Alkylreste eingefügt. Die Verbindungen 37a-cc bzw. 38a-p besitzen hingegen die Reste C(O)NHR, CO2R, CH2C(O)NHR und CH2CO2R. Im Verlauf der Synthese wurde der teure Baustein 4-Methylcyclohexancarbonsäure durch die günstigere Verbindung Cyclohexancarbonsäure ersetzt. Keine der dargestellten Verbindungen wies eine besondere Hemmung auf. Trotz geringer Hemmung konnte Verbindung 34e mit dem Enzym SARS-CoV-Mpro co-kristallisiert werden. Die genaue Lage des Inhibitors in der Bindetasche ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von kovalent-reversiblen Inhibitoren von Cysteinproteasen auf Grundlage von Vinylsulfonen. Bisherige bekannte Vinylsulfone reagieren wie ein Michaelsystem in einer irreversiblen Addition. Es wurden durch QM-Rechnungen in der Arbeitsgruppe Prof. Bernd Engels substituierte Vinylsulfone vorgeschlagen, die fähig sein sollten, mit Cysteinproteasen eine kovalent-reversible Bindung eingehen zu können. Durch die Wahl sowohl eines geeigneten Substituenten als auch einer geeigneten Abgangsgruppe sollte die Reaktion reversibel sein, wenn sie thermoneutral bis schwach endergon verläuft. Um diese Berechnungen zu bestätigen, wurden die dargestellten Verbindungen mit einem Überschuss 2-Phenylethanthiol umgesetzt und der Reaktionsverlauf durch NMR-Spektroskopie verfolgt. Dabei konnte die Einstellung eines Gleichgewichts und damit auch die Reversibilität der Reaktion beobachtet werden. Aus den berechneten Gleichgewichtskonstanten konnten die freien Reaktionsenergien ΔG berechnet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Reaktionen nahezu thermoneutral verlaufen und bestätigen damit die QM-Berechnungen.
N2  - The covalently bound inhibitor 9IN (pdb-code: 2AMD) was the basis of these new synthesized inhibitors (figure 8-1). The development of this new lead structure was achieved in the group of Knut Baumann (Univ. Braunschweig) by fragmentation using the program FRED. The compounds were developed as non-covalent inhibitors and were tested against both SARS-CoV-Mpro and SARS-CoV-PLpro. In the docking studies compound 34j (R=H) occupied the binding pockets S1, S2 and S4 of the enzyme sufficiently. So the aim was to fill the remaining binding pocket S1’ with a side-chain (R). Different alkyl sidechains were attached yielding compounds 34a-t. The compounds 37a-cc and 38a-p are carrying the side-chains C(O)NHR, CO2R, CH2C(O)NHR and CH2CO2R. Furthermore, the expensive building block 4-methylcyclohexanecarboxylic acid was replaced by the cheaper cyclohexanecarboxylic acid. None of the synthesized compounds showed good inhibition. But despite the low inhibition potency compound 34e was successfully co-crystallized with SARS-CoV-Mpro. Up to now the binding mode of the inhibitor in the binding pocket is not clear. Ongoing studies will clarify the exact binding mode of the inhibitor. The second part of this work consists of the development of covalent-reversible inhibitors of cysteineproteases based on vinylsulfones. Known inhibitors with a vinylsulfone-system react via an irreversible addition with the active center similar to a Michael-system. Substituted vinylsulfones were developed by QM-calculations in the group of Prof. Bernd Engels (Univ. Wuerzburg). These systems were postulated to be able to form a covalent-reversible bond with the cysteine sulfur in the active site. The reversible reaction should be possible by choosing a suitable substituent and a suitable leaving group. The reaction energy must be thermoneutral or weakly endergonic. To confirm these calculations the synthesized compounds were reacted with 2-phenylethanethiol and the reaction paths and progress were observed by NMR-spectroscopy. The reaction was found to be reversible. The reaction energies ΔG were calculated from the measured equilibrium constants. The results show that the measured vinylsulfones are reacting nearly thermoneutral. Thus they verify the QM-calculations.
KW  - Coronaviren
KW  - SARS
KW  - Proteaseinhibitor
KW  - Cysteinproteasen
KW  - Organische Synthese
KW  - coronavirus
KW  - organic synthesis
KW  - SARS
KW  - protease inhibitors
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67491
ER  - 
TY  - THES
A1  - Herb, Monika
T1  - Synthese von Pyridin-, Pyridylessigsäure- und Thiazol-Derivaten als potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-M<sup>pro</sup>
T1  - Synthesis of pyridine-, pyridyl acetic acid- and thiazole-derivates as potential inhibitors of SARS-CoV-M<sup>pro</sup>
N2  - Einen möglichen Ansatzpunkt für eine antivirale Therapie gegen SARS-Coronaviren bildet die Hemmung der Cysteinproteasen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro. Diese übernehmen die Polyprotein-Spaltung während der Virusreplikation und sind damit essentiell für das Überleben und die Verbreitung des Virus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden potentielle Inhibitoren der SARS-CoV-Mpro synthetisiert, die Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Pyridylessigsäure- und Thiazol-Derivate als Grundbausteine enthalten. Durch Strukturmodifikationen wurde eine Serie neuer Verbindungen erhalten, deren inhibitorische Aktivitäten in fluorimetrischen Assays (FRET-Assays) an den Enzymen SARS-CoV-Mpro und SARS-CoV-PLpro untersucht wurden. Weiterhin wurden Testungen an Coronaviren, den Protozoen Leishmania major und Typanosoma brucei brucei und an Makrophagen durchgeführt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in sechs Strukturklassen eingeteilt. Strukturklasse 1 enthält Pyridin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Pyridylessigsäure-Derivate ohne Seitenkette in α-Position. Diese bestehen aus einem peptidischen Carbonsäure-Fragment mit N-Heterozyklus. Die Strukturklasse 2 bilden Pyridylessigsäure-Derivate mit einer zusätzlichen aliphatischen Seitenkette in α-Position zur Carboxylfunktion. Die Seitenkette sollte durch Adressierung der S1‘- bzw. S2‘-Bindetasche der SARS-CoV-Mpro die Affinität zum Enzym erhöhen. In den Strukturklassen 3 bis 6 bilden Thiazolamide das bestimmende Strukturelement. In der Strukturklasse 3 kamen dabei unterschiedlich substituierte aromatische Carbonsäuren zum Einsatz, die mit einer Reihe 4,5-substituierter Thiazolamine verknüpft wurden. In den übrigen Stoffklassen, in denen ausschließlich 5-Acetyl-4-methylthiazolamin als Amin-Fragment diente, wurde der Einfluss von Säure-Bausteinen ohne Michael-System (Strukturklasse 4) bzw. mit Michael-System (Strukturklasse 5), sowie die Einführung einer Seitenkette am Benzolring oder am Michael-System (Strukturklasse 6) untersucht. Bei den durchgeführten Enzymassays an der SARS-CoV-Mpro zeigten die synthetisierten Verbindungen insgesamt nur eine geringe Hemmung der Protease (<30 %, 20 µM). Daher lassen sich aus den erhaltenen Ergebnissen keine Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten. Dennoch sind in den Ergebnissen Trends erkennbar. Alle aktiven Verbindungen (Hemmung >10 % bei 20 μM) der Pyridin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Pyridylessigsäure-Derivate enthielten als Strukturmerkmal größere Seitenketten wie n-Pentyl, Cyclopropylmethyl und Crotyl (Strukturklasse 2). Bei den Thiazolamiden der Strukturklassen 3-6 führte die Einführung eines Michael-Systems in der Strukturklasse 5 zu etwas aktiveren Verbindungen. Den größten Einfluss auf die Aktivität zeigte jedoch die Einführung einer Seitenkette in α-Postion zur Carboxylgruppe (Strukturklasse 6). In den Strukturklassen 3 und 4 erwiesen sich nur sehr wenige Verbindungen als aktiv.
N2  - Potential targets in antiviral therapy against SARS are the viral cysteine proteases SARS-CoV-Mpro and SARS-CoV-PLpro which are essential enzymes for the viability and the propagation of the virus. These are outstanding targets for the development of new protease inhibitors as antiviral drugs due to the cleavage of the polyprotein encoded by the viral RNA. The main goal of this work was the synthesis of potential inhibitors of SARS-CoV-Mpro which are comprised of pyridine-, piperidine-, pyrrolidine-, pyridyl acetic acid- and thiazole-building blocks. By structural modifications, series of new chemical entities have been synthesized and tested in fluorometric enzyme assays (FRET-assays) for inhibition of SARS-CoV-Mpro and SARS-CoV-PLpro. They were also tested against SARS-coronavirus, the protozoa Leishmania major and Typanosoma brucei brucei and macrophages. These compounds can be subdivided into six structural classes The class 1 contains pyridine-, pyrrolidine-, piperidine- and pyridyl acetic acid-derivatives without a side chain in the α-position. They consist of a carboxylic acid fragment attached to a N-heterocycle. Class 2 compounds are pyridyl acetic acid-derivatives containing an additional aliphatic side chain in α-position to the carboxylic function. Introduction of this side chain was supposed to enhance the affinity of the compound to the enzyme by addressing the S1‘-/S2‘-binding pockets of SARS-CoV-Mpro. In classes 3-6 thiazole amides are the essential structural element. Class 3 comprises thiazole amides with varying aromatic carboxylic acids linked to 4,5-substituted thiazole amines. The classes 4-6 contain 5-acetyl-4-methylthiazolamine as amine fragment with acetic acid building blocks without double bond (class 4), with double bond (class 5) as well as building blocks with an additional side chain attached to the aromatic system or the double bond (class 6). In general, all compounds showed only poor inhibition in enzyme assays with SARS-CoV-Mpro (<30 %, 20 µM). For this reason no clear structure-activity-relationship (SAR) can be deduced, nevertheless the results show some trends. All active compounds (inhibition >10 % at 20 µM) of pyridine-, pyrrolidine-, piperidine- and pyridyl acetic acid-derivatives comprise longer side chains like n-pentyl, cyclopropylmethyl and crotyl (class 2). Examining the thiazole amides of classes 3-6 the introduction of a double bond (class 5) lead to slightly more active compounds. However, the highest influence on protease activity is found with compounds containing a side chain in α-postion to the carboxylic function (class 6). Within classes 3 and 4 only few compounds are active.
KW  - Coronaviren
KW  - SARS
KW  - Proteaseinhibitor
KW  - Organische Synthese
KW  - coronavirus
KW  - organic synthesis
KW  - SARS
KW  - protease inhibitors
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66495
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Welker, Armin
A1  - Kersten, Christian
A1  - Müller, Christin
A1  - Madhugiri, Ramakanth
A1  - Zimmer, Collin
A1  - Müller, Patrick
A1  - Zimmermann, Robert
A1  - Hammerschmidt, Stefan
A1  - Maus, Hannah
A1  - Ziebuhr, John
A1  - Sotriffer, Christoph
A1  - Schirmeister, Tanja
T1  - Structure‐Activity Relationships of Benzamides and Isoindolines Designed as SARS‐CoV Protease Inhibitors Effective against SARS‐CoV‐2
JF  - ChemMedChem
N2  - Inhibition of coronavirus (CoV)‐encoded papain‐like cysteine proteases (PL\(^{pro}\)) represents an attractive strategy to treat infections by these important human pathogens. Herein we report on structure‐activity relationships (SAR) of the noncovalent active‐site directed inhibitor (R)‐5‐amino‐2‐methyl‐N‐(1‐(naphthalen‐1‐yl)ethyl) benzamide (2 b), which is known to bind into the S3 and S4 pockets of the SARS‐CoV PL\(^{pro}\). Moreover, we report the discovery of isoindolines as a new class of potent PL\(^{pro}\) inhibitors. The studies also provide a deeper understanding of the binding modes of this inhibitor class. Importantly, the inhibitors were also confirmed to inhibit SARS‐CoV‐2 replication in cell culture suggesting that, due to the high structural similarities of the target proteases, inhibitors identified against SARS‐CoV PL\(^{pro}\) are valuable starting points for the development of new pan‐coronaviral inhibitors.
KW  - antiviral agents
KW  - computational chemistry
KW  - drug design
KW  - protease inhibitors
KW  - structure-activity relationships
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-225700
VL  - 16
IS  - 2
SP  - 340
EP  - 354
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Müller, Patrick
A1  - Meta, Mergim
A1  - Meidner, Jan Laurenz
A1  - Schwickert, Marvin
A1  - Meyr, Jessica
A1  - Schwickert, Kevin
A1  - Kersten, Christian
A1  - Zimmer, Collin
A1  - Hammerschmidt, Stefan Josef
A1  - Frey, Ariane
A1  - Lahu, Albin
A1  - de la Hoz-Rodríguez, Sergio
A1  - Agost-Beltrán, Laura
A1  - Rodríguez, Santiago
A1  - Diemer, Kira
A1  - Neumann, Wilhelm
A1  - Gonzàlez, Florenci V.
A1  - Engels, Bernd
A1  - Schirmeister, Tanja
T1  - Investigation of the compatibility between warheads and peptidomimetic sequences of protease inhibitors — a comprehensive reactivity and selectivity study
JF  - International Journal of Molecular Sciences
N2  - Covalent peptidomimetic protease inhibitors have gained a lot of attention in drug development in recent years. They are designed to covalently bind the catalytically active amino acids through electrophilic groups called warheads. Covalent inhibition has an advantage in terms of pharmacodynamic properties but can also bear toxicity risks due to non-selective off-target protein binding. Therefore, the right combination of a reactive warhead with a well-suited peptidomimetic sequence is of great importance. Herein, the selectivities of well-known warheads combined with peptidomimetic sequences suited for five different proteases were investigated, highlighting the impact of both structure parts (warhead and peptidomimetic sequence) for affinity and selectivity. Molecular docking gave insights into the predicted binding modes of the inhibitors inside the binding pockets of the different enzymes. Moreover, the warheads were investigated by NMR and LC-MS reactivity assays against serine/threonine and cysteine nucleophile models, as well as by quantum mechanics simulations.
KW  - covalent inhibitors
KW  - in vitro study
KW  - protease inhibitors
KW  - peptidomimetic sequence
KW  - warhead
KW  - reactivity and selectivity study
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313596
SN  - 1422-0067
VL  - 24
IS  - 8
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Geiger, Nina
A1  - Diesendorf, Viktoria
A1  - Roll, Valeria
A1  - König, Eva-Maria
A1  - Obernolte, Helena
A1  - Sewald, Katherina
A1  - Breidenbach, Julian
A1  - Pillaiyar, Thanigaimalai
A1  - Gütschow, Michael
A1  - Müller, Christa E.
A1  - Bodem, Jochen
T1  - Cell type-specific anti-viral effects of novel SARS-CoV-2 main protease inhibitors
JF  - International Journal of Molecular Sciences
N2  - Recently, we have described novel pyridyl indole esters and peptidomimetics as potent inhibitors of the severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) main protease. Here, we analysed the impact of these compounds on viral replication. It has been shown that some antivirals against SARS-CoV-2 act in a cell line-specific way. Thus, the compounds were tested in Vero, Huh-7, and Calu-3 cells. We showed that the protease inhibitors at 30 µM suppress viral replication by up to 5 orders of magnitude in Huh-7 cells, while in Calu-3 cells, suppression by 2 orders of magnitude was achieved. Three pyridin-3-yl indole-carboxylates inhibited viral replication in all cell lines, indicating that they might repress viral replication in human tissue as well. Thus, we investigated three compounds in human precision-cut lung slices and observed donor-dependent antiviral activity in this patient-near system. Our results provide evidence that even direct-acting antivirals may act in a cell line-specific manner.
KW  - SARS-CoV-2
KW  - protease inhibitors
KW  - cell line specificity pyridyl indole carboxylates
KW  - azapeptide nitriles
KW  - peptidomimetics
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304034
SN  - 1422-0067
VL  - 24
IS  - 4
ER  -