TY - THES A1 - Meininger, Markus T1 - Calcium hydroxide as antibacterial implant coating T1 - Calciumhydroxid als antibaterielle Implantatbeschichtung N2 - In modern medicine hip and knee joint replacement are common surgical procedures. However, about 11 % of hip implants and about 7 % of knee implants need re-operations. The comparison of implant registers revealed two major indications for re-operations: aseptic loosening and implant infections, that both severely impact the patients’ health and are an economic burden for the health care system. To address these problems, a calcium hydroxide coating on titanium was investigated in this thesis. Calcium hydroxide is a well-known antibacterial agent and used with success in dentistry. The coatings were applied with electrochemically assisted deposition, a versatile tool that combines easiness of process with the ability to coat complex geometries homogeneously. The pH-gradient during coating was investigated and showed the surface confinement of the coating process. Surface pre-treatment altered the surface morphology and chemistry of the titanium substrates and was shown to affect the morphology of the calcium hydroxide coatings. The influence of the coating parameters stirring speed and current pulsing were examined in various configurations and combinations and could also affect the surface morphology. A change in surface morphology results in a changed adhesion and behavior of cells and bacteria. Thus, the parameters surface pre-treatment, stirring speed and current pulsing presented a toolset for tailoring cellular response and antibacterial properties. Microbiological tests with S. aureus and S. epidermidis were performed to test the time-dependent antibacterial activity of the calcium hydroxide coatings. A reduction of both strains could be achieved for 13 h, which makes calcium hydroxide a promising antibacterial coating. To give insight into biofilm growth, a protocol for biofilm staining was investigated on titanium disks with S. aureus and S. epidermidis. Biofilm growth could be detected after 5 days of bacterial incubation, which was much earlier than the 3 weeks that are currently assumed in medical treatment. Thus, it should be considered to treat infections as if a biofilm were present from day 5 on. The ephemeral antibacterial properties of calcium hydroxide were further enhanced and prolonged with the addition of silver and copper ions. Both ionic modifications significantly enhanced the bactericidal potential. The copper modification showed higher antibacterial effects than the silver modification and had a higher cytocompatibility which was comparable to the pure calcium hydroxide coating. Thus, copper ions are an auspicious option to enhance the antibacterial properties. Calcium hydroxide coatings presented in this thesis have promising antibacterial properties and can easily be applied to complex geometries, thus they are a step in fighting aseptic loosening and implant infections. N2 - Der Fortschritt in der modernen Medizin ist so weit, dass Hüft- und Kniegelenkersatz mit Implantaten heutzutage Standardoperationen sind. Allerdings kommt es in circa 11 % des Hüftgelenkersatzes und 7 % des Kniegelenkersatzes zu nicht zufriedenstellenden Ergebnissen und Revisionen sind nötig. Der Vergleich von Implantationsregistern zeigte zwei Hauptindikatoren für Revisionen: aseptische Lockerung und Implantatinfektionen, welche die Gesundheit der Patienten stark beeinträchtigen und eine wirtschaftliche Belastung für das Gesundheitssystem darstellen. Um diese Probleme anzugehen, wurde Calciumhydroxid auf Titan als Beschichtung aufge- bracht und in dieser Arbeit untersucht. Calciumhydroxid ist ein bekanntes antibakterielles Material und wird erfolgreich in der Zahnheilkunde eingesetzt. Die Beschichtungen wurden mit elektrochemisch gestützter Abscheidung aufgebracht, da diese Methode einen einfachen Prozess mit der Möglichkeit vereint, komplexe Geometrien homogen zu beschichten. In dieser Arbeit wurde der pH-Gradient während der Beschichtung untersucht und zeig- te die Beschränkung des Beschichtungsprozesses auf die direkte Oberfläche der Probe. Eine Vorbehandlung der Titansubstrate veränderte die Morphologie und die Chemie der Oberflä- chen und dadurch auch die Morphologie der Calciumhydroxidbeschichtung. Der Einfluss der Beschichtungsparameter Rührgeschwindigkeit und Pulsen des Stroms wurden in zahlreichen Konfigurationen und Kombinationen getestet und konnte ebenfalls die Oberflächenmorphologie verändern. Die Oberflächenmorphologie wiederum beeinflusst die Adhäsion und das Verhalten von Zellen und Bakterien. Deshalb sind die Parameter Oberflächenvorbehandlung, Rührge- schwindigkeit und Pulsen des Stroms ein Instrument für das Einstellen einer angepassten Zellantwort und der antibakteriellen Eigenschaften. Mikrobiologische Tests mit S. aureus und S. epidermidis wurden unternommen, um die Zeitabhängigkeit der antibakteriellen Aktivität auf Calciumhydroxidbeschichtungen zu bestimmen. Eine Reduktion beider Stämme konnte nach 13 h erreicht werden, was Calciumhydroxid zu einer erfolgversprechenden antibakteriellen Beschichtung macht. Um einen Einblick in das Wachstum von Biofilmen zu geben, wurde ein Protokoll zur Biofilm- Färbung auf Titanplättchen mit S. aureus und S. epidermidis entwickelt. Biofilm-Wachstum konnte nach 5 Tagen Bakterien-Inkubation detektiert werden, was sehr viel früher war als die 3 Wochen, die aktuell bei der Behandlung von Implantatinfektionen angenommen werden. Folglich muss schon nach 5 Tagen darüber nachgedacht werden, Behandlungsmethoden gegen einen Biofilm anzuwenden. Die kurzzeitigen antibakteriellen Eigenschaften von Calciumhydroxid konnten durch den Zusatz von Silber- und Kupferionen weiter verbessert und verlängert werden. Beide Ionen erhöhten die antibakterielle Wirkung signifikant. Die Kupfermodifikation zeigte dabei einen größeren antibakteriellen Effekt als die Silbermodifikation und war gleichzeitig besser zell- verträglich. Die Zytokompatibilität der Kupfermodifikation lag auf dem Niveau der reinen Calciumhydroxidbeschichtungen. Deshalb sind Kupferionen eine vielversprechende Möglichkeit für eine weitere Verbesserung der antibakteriellen Eigenschaften. Die in dieser Arbeit vorgestellten Calciumhydroxidbeschichtungen haben ein großes Potential als antibakterielle Oberflächen und können sehr leicht auch auf komplizierte Geometrien aufgebracht werden. Deshalb können sie ein entscheidender Baustein bei der Vermeidung von aseptischer Lockerung und Implantatinfektionen sein. KW - Calciumhydroxid KW - Implantat KW - Beschichtung KW - antibakteriell KW - antibacterial KW - implant KW - coating KW - calciumhydroxide Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261122 ER - TY - THES A1 - Rücker, Christoph T1 - Development of a prevascularized bone implant T1 - Entwicklung eines prävaskularisierten Knochenimplantats N2 - The skeletal system forms the mechanical structure of the body and consists of bone, which is hard connective tissue. The tasks the skeleton and bones take over are of mechanical, metabolic and synthetic nature. Lastly, bones enable the production of blood cells by housing the bone marrow. Bone has a scarless self-healing capacity to a certain degree. Injuries exceeding this capacity caused by trauma, surgical removal of infected or tumoral bone or as a result from treatment-related osteonecrosis, will not heal. Critical size bone defects that will not heal by themselves are still object of comprehensive clinical investigation. The conventional treatments often result in therapies including burdening methods as for example the harvesting of autologous bone material. The aim of this thesis was the creation of a prevascularized bone implant employing minimally invasive methods in order to minimize inconvenience for patients and surgical site morbidity. The basis for the implant was a decellularized, naturally derived vascular scaffold (BioVaSc-TERM®) providing functional vessel structures after reseeding with autologous endothelial cells. The bone compartment was built by the combination of the aforementioned scaffold with synthetic β-tricalcium phosphate. In vitro culture for tissue maturation was performed using bioreactor technology before the testing of the regenerative potential of the implant in large animal experiments in sheep. A tibia defect was treated without the anastomosis of the implant’s innate vasculature to the host’s circulatory system and in a second study, with anastomosis of the vessel system in a mandibular defect. While the non-anastomosed implant revealed a mostly osteoconductive effect, the implants that were anastomosed achieved formation of bony islands evenly distributed over the defect. In order to prepare preconditions for a rapid approval of an implant making use of this vascularization strategy, the manufacturing of the BioVaSc-TERM® as vascularizing scaffold was adjusted to GMP requirements. N2 - Das Skelett bildet die mechanische Struktur des Körpers und besteht aus Knochen, einem harten Bindegewebe. Knochen übernehmen mechanische, metabolische und synthetische Aufgaben. Schlussendlich ermöglichen Knochen die Synthese von Blutzellen durch die Beherbergung des Knochenmarks. Wird die Heilungskapazität von Knochen durch Trauma, operative Entfernung von infiziertem oder tumorösem Knochen oder als Ergebnis behandlungsbedingter Osteonekrose, überschritten, findet keine vollständige Heilung statt. Knochendefekte, die eine kritische Größe überschreiten, sind daher immer noch Gegenstand umfangreicher, klinischer Forschung. Bei herkömmlichen Behandlungsmethoden können Eingriffe notwendig werden, die den Patienten belasten, wie bei der Gewinnung von autologem Knochenmaterial. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung eines prävaskularisierten Implantats unter Verwendung minimalinvasiver Methoden, um die Belastung von Patienten und die Morbidität an der Entnahmestelle, zu verringern. Zur Herstellung eines vaskularisierten Implantats bildete ein dezellularisiertes Darmsegment (Jejunum) porcinen Ursprungs die Grundlage (BioVasc-TERM®). Diese Trägerstruktur stellte ein funktionales Blutgefäßsystem nach Wiederbesiedelung mit autologen Endothelzellen bereit. Der Knochenanteil des Implantats wurde durch die Kombination der genannten Trägerstruktur mit dem synthetischen Knochenersatzmaterial β-Tricalciumphosphat gebildet. In-vitro-Kultivierung in einem Bioreaktor führte zur Reifung des Implantats vor der Testung seines Potenzials zur Knochenregeneration in Großtierversuchen bei Schafen. Ein Tibiadefekt wurde behandelt ohne die Anastomose des implantateigenen Gefäßsystems an den Blutkreislauf und ein Mandibeldefekt wurde mit Gefäßanschluss behandelt. Das Implantat ohne Gefäßanschluss hatte einen osteokonduktiven Effekt, während das anastomosierte Implantat zur Bildung zahlreicher Knocheninseln, gleichmäßig über den Defekt verteilt, führte. Um eine zügige Zulassung eines Implantats, das diese Strategie zur Vaskularisierung von Knochen nutzt, zu ermöglichen, wurde die Herstellung der BioVaSc-TERM® an die Vorgaben der Guten Herstellungspraxis angepasst. KW - Tissue Engineering KW - Knochenregeneration KW - Regenerative Medizin KW - Angiogenese KW - Implantat KW - bone KW - implant KW - Knochenimplantat KW - Vaskularisierung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178869 ER - TY - THES A1 - Kreß, Sebastian T1 - Development and proof of concept of a biological vascularized cell‐based drug delivery system T1 - Entwicklung und Proof of Concept eines biologischen, vaskularisierten, zellbasierten Drug‐Delivery‐Systems N2 - A major therapeutic challenge is the increasing incidence of chronic disorders. The persistent impairment or loss of tissue function requires constitutive on‐demand drug availability optimally achieved by a drug delivery system ideally directly connected to the blood circulation of the patient. However, despite the efforts and achievements in cell‐based therapies and the generation of complex and customized cell‐specific microenvironments, the generation of functional tissue is still unaccomplished. This study demonstrates the capability to generate a vascularized platform technology to potentially overcome the supply restraints for graft development and clinical application with immediate anastomosis to the blood circulation. The ability to decellularize segments of the rat intestine while preserving the ECM for subsequent reendothelialization was proven. The reestablishment of a functional arteriovenous perfusion circuit enabled the supply of co‐cultured cells capable to replace the function of damaged tissue or to serve as a drug delivery system. During in vitro studies, the applicability of the developed miniaturized biological vascularized scaffold (mBioVaSc‐TERM®) was demonstrated. While indicating promising results in short term in vivo studies, long term implantations revealed current limitations for the translation into clinical application. The gained insights will impact further improvements of quality and performance of this promising platform technology for future regenerative therapies. N2 - Eine kontinuierlich steigende Inzidenz chronischer Krankheiten stellt eine immer größer werdende therapeutische Herausforderung dar. Der anhaltende Funktionsverlust von Geweben erfordert die bedarfsgerechte Verfügbarkeit von Wirkstoffen, deren kontinuierliche Bereitstellung und Verteilung über die Blutzirkulation von implantierbaren Pharmakotherapie‐Produkten gelöst werden kann. Trotz der Fortschritte und Erfolge mit Zelltherapien sowie der Nachbildung der Zell‐eigenen Nischen konnten bisher noch keine funktionellen Gewebe für die medizinische Anwendbarkeit hergestellt werden. Diese Studie zeigt die Möglichkeit zur Herstellung einer vaskularisierten Plattform‐ Technologie um die Beschränkung der Nährstoff‐Versorgung zu überwinden für die Entwicklung von Transplantaten für die klinische Anwendung und deren sofortige Anastomose an die Blutzirkulation. Die Möglichkeit Rattendarmsegmente zu dezellularisieren, die Extrazellulärmatrix und das interne Gefäßsystem dabei jedoch zu erhalten um diese Strukturen wiederzubesiedeln wurde bewiesen. Das Wiederherstellen des funktionellen arteriovenösen Perfusionskreislaufs ermöglichte die Versorgung von Ko‐kultivierten Zellen um damit funktionalen Gewebeersatz bzw. ‐modelle aufzubauen oder als Medizin‐ Produkt Einsatz zu finden. In vitro‐Studien zeigten eindrucksvoll Reife und Anwendbarkeit des hier entwickelten miniaturisierten, biologischen, vaskularisierten Scaffold (mBioVaSc‐TERM®). Während in in vivo‐Studien zunächst vielversprechende Ergebnisse erzielt wurden, zeigten Langzeit Implantationen die aktuellen Grenzen zur Translation in die klinische Anwendung. Die gewonnenen Erkenntnisse werden dazu dienen Qualität und Funktionalität dieser vielversprechenden Plattform‐Technologie zu verbessern um zukünftige regenerative Therapien zu ermöglichen. KW - Vaskularisation KW - Dezellularisierung KW - Tissue Engineering KW - Therapeutisches System KW - Implantat KW - Vascularized KW - drug delivery Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178650 ER - TY - THES A1 - Bachschmidt, Theresa T1 - Magnetic Resonance Imaging in Proximity to Metal Implants at 3 Tesla T1 - Magnetresonanzbildgebung nahe metallischer Implantate bei 3 Tesla N2 - Magnetic resonance imaging is derogated by the presence of metal implants and image quality is impaired. Artifacts are categorized according to their sources, the differences in susceptibility between metal and tissue and the modulation of the magnetic radiofrequency (RF) transmit field. Generally, these artifacts are intensified at higher field strength. The purpose of this work is to analyze the efficiency of current methods used for metal artifact reduction at 3T and to investigate improvements. The impact of high-bandwidth RF pulses on susceptibility-induced artifacts is tested. In addition, the benefit of a two-channel transmit system with respect to shading close to total hip replacements and other elongated metal structures in parallel to the magnetic field is analyzed. Local transmit/receive coils feature a higher peak B1 amplitude than conventional body coils and thus enable high-bandwidth RF pulses. Susceptibility-induced through-plane distortion relates reciprocally to the RF bandwidth, which is evaluated in vitro for a total knee arthroplasty. Clinically relevant sequences (TSE and SEMAC) with conventional and high RF pulse bandwidths and different contrasts are tested on eight patients with different types of knee implants. Distortion is rated by two radiologists. An additional analysis assesses the capability of a local spine transmit coil. Furthermore, B1 effects close to elongated metal structures are described by an analytical model comprising a water cylinder and a metal rod, which is verified numerically and experimentally. The dependence of the optimal polarization of the transmit B1 field, creating minimum shading, on the position of the metal is analyzed. In addition, the optimal polarization is determined for two patients; its benefit compared to circular polarization is assessed. Phantom experiments confirm the relation of the RF bandwidth and the through-plane distortion, which can be reduced by up to 79% by exploitation of a commercial local transmit/receive knee coil at 3T. On average, artifacts are rated “hardly visible” for patients with joint arthroplasties, when high-bandwidth RF pulses and SEMAC are used, and for patients with titanium fixtures, when high-bandwidth RF pulses are used in combination with TSE. The benefits of the local spine transmit coil are less compared to the knee coil, but enable a bandwidth 3.9 times as high as the body coil. The modulation of B1 due to metal is approximated well by the model presented and the position of the metal has strong influence on this effect. The optimal polarization can mitigate shading substantially. In conclusion, through-plane distortion and related artifacts can be reduced significantly by the application of high-bandwidth RF pulses by local transmit coils at 3T. Parallel transmission offers an option to substantially reduce shading close to long metal structures aligned with the magnetic field. Effective techniques dedicated for metal implant imaging at 3T are introduced in this work. N2 - Metallimplantate beeinträchtigen die Funktionsweise der Magnetresonanztomographie und verschlechtern die Bildqualität. Die Artefakte werden entsprechend ihres Ursprungs kategorisiert, in einerseits Suszeptibilitätsunterschiede zwischen Metall und Gewebe und andererseits die Modulation des B1-Feldes. Im Allgemeinen verstärken sich diese Artefakte bei höheren Feldstärken. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Effizienz vorhandener Methoden zur Artefaktreduktion bei 3T zu bewerten und mögliche Verbesserungen herauszuarbeiten. Der Einfluss von breitbandigen Hochfrequenz-Pulsen (HF-Pulsen) auf Suszeptibilitätsartefakte wird untersucht. Zusätzlich wird der Einfluss eines Zwei-Kanal Sendesystems auf Abschattungen analysiert, die in der Nähe von Hüftimplantaten und anderen länglichen Implantaten auftreten, welche parallel zu B0 liegen. Im Gegensatz zu konventionellen Ganzkörper-Sendespulen erlauben lokale Sende-/Empfangsspulen eine höhere maximale B1-Amplitude, die breitbandigere HF-Pulse ermöglicht. Die reziproke Abhängigkeit der Suszeptibilitätsartefakte in Schichtrichtung zur HF-Bandbreite wird in vitro für eine Kniegelenkplastik evaluiert. An acht Patienten mit verschiedenen Knieimplantaten werden klinisch relevante Sequenzen (TSE und SEMAC) mit konventionellen und breitbandigen HF-Pulsen in verschiedenen Kontrasten getestet und die Verzerrungen werden von zwei Radiologen bewertet. Eine weitere Studie untersucht das Potenzial einer lokalen Sendespule für die Wirbelsäule. Darüberhinaus werden B1-Effekte nahe länglicher Metallstrukturen durch ein analytisches Modell beschrieben, das numerisch und experimentell überprüft wird. Des Weiteren wird die Abhängigkeit der optimalen Polarisation des B1-Feldes, die minimale Abschattung verursacht, von der Position des Metalls untersucht. Für zwei Patienten wird die optimale Polarisation bestimmt und deren Vorteil gegenüber der zirkularen Polarisation analysiert. Phantomversuche bestätigen die Abhängigkeit zwischen HF-Bandbreite und der Schichtverzerrung, die durch die Verwendung einer lokalen Kniespule mit Sende- und Empfangsfunktion bei 3T um 79% reduziert werden kann. Die Artefakte bei Patienten mit Vollimplantaten, bzw. Titanimplantaten, werden als "kaum sichtbar" bewertet, wenn SEMAC, bzw. TSE, mit breitbandigen HF-Pulsen kombiniert appliziert wird. Im Vergleich zur lokalen Kniespule fallen die Vorteile der lokalen Wirbelsäulen-Sendespule geringer aus; dennoch kann die 3,9-fache HF-Bandbreite der Ganzkörpersendespule erreicht werden. Die B1-Modulation aufgrund von Metall wird im dargestellten Modell gut wiedergegeben und die Position des Metalls im Objekt hat großen Einfluss auf den Effekt. Die Verwendung der optimalen Polarisation kann Abschattungen stark reduzieren. Zusammenfassend können Artefakte aufgrund von Schichtverzerrungen durch die Verwendung lokaler Sendespulen und breitbandiger HF-Pulse bei 3T stark abgeschwächt werden. Die individuelle Wahl der Polarisation des B1-Feldes bietet eine gute Möglichkeit, Abschattungen in der Nähe von länglichen Metallstrukturen zu reduzieren, soweit diese näherungsweise parallel zu B0 ausgerichtet sind. Somit werden in dieser Arbeit wirksame Methoden zur Metallbildgebung bei 3T eingeführt. KW - Kernspintomografie KW - Metallimplantat KW - Artefakt KW - 3 Tesla KW - Implantat KW - Verzerrung KW - Abschattung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135690 ER -