TY - THES A1 - Lange, Martin T1 - Die aktuelle Therapie des akuten Koronarsyndroms T1 - The current treatment of acute coronary syndroms - one year at the medical clinic of Julius-Maximilians-University Wuerzburg N2 - Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar. N2 - The aim of this prospective study was to find out the advantage and disadvantage of the different therapy options for acute coronary syndroms. In the period of one year 412 patients were included, who came with suspicious acute coronary syndrom to Wuerzburg University Hospital. 165 patients had a myocardial infarction, 44 unstable angina pectoris. The patients received as primary therapy either thrombolysis (22 rt-PA, 7 Streptokinase), or primary-PTCA or conservative drug treatment. There was a follow up 6 months after thrombolysis or primary-PTCA. The endpoints death, non-fatal reinfarction, reintervention or no reintervention were distinguished. The median preclinical delay from symptom onset to hospital arrival of the myocardial infarction patients was 3h 18min. The median door to needle time was 20min, the median door to balloon time 90min. Half a year after thrombolysis 5 patients (17%) had died, 2 (7%) had ACBG, 10 (34%) a PTCA and 12 (42%) were without reintervention. Compared with this, after primary-PTCA 1 patient (2%) had died (p=0.014), 2 (4%) had a non-fatal reinfartion, 2 (4%) an ACBG, 7 (14%) a Re-PTCA and 38 (76%) were without reintervention (p=0.002). The length of stay on intensive-care unit was 40h after primary-PTCA, 92h after thrombolysis (p<0.001) and 60h after conservative drug treatment. The complete hospital stay after primary-PTCA was 9d, after thrombolysis 15d (p=0.024) and 11d after conservative drug treatment. In these small study primary-PTCA was the significant superior treatment of myocardial infarction with regard to hospital stay, reintervention and mortality. KW - Würzburg KW - Medizinische Klinik KW - Koronare Herzkrankheit KW - Therapie KW - akutes Koronarsyndrom KW - Myokardinfarkt KW - Angina pectoris KW - PTCA KW - Thrombolyse KW - acute coronary syndrom KW - myocardial infarction KW - angina pectoris KW - PTCA KW - thrombolysis Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4111 ER - TY - THES A1 - Viehrig, Marén T1 - Quantitative Analyse des Energiestoffwechsels bei Patienten mit Vorderwandinfarkt und Aortenklappenersatz mittels 31P-Magnetresonanzspektroskopie T1 - Quantitative analysis of energy metabolism in patients with anterior myocardial infarction and aortal valve prothesis by 31P-magnetic resonance spectroscopy N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war a)die Untersuchung eines Patientenkollektives vor und drei Monate sowie ein Jahr nach Aortenklappenersatz, d.h. von Patienten, bei denen eine globale Linksherzerkrankung vorliegt. Es sollte herausgefunden werden, ob sich aus dem Energiestatus vor der Operation auf deren Erfolg rückschließen läßt und man somit Empfehlungen für den Zeit-punkt des Klappenersatzes aus einer 31P - MRS ableiten kann. Damit sollte erstmals eine quantitative Beurteilung des Metabolismus bei Herzklappenvitien sowie eine Korrelation der so ermittelten Parameter mit dem klinischen Zustand der Patienten vor und nach der Operation versucht werden. Es wurden 21 Patienten mit Aortenklappenvitien untersucht, für 14 davon lagen auch die Werte der ersten Kontrolle nach einem Vierteljahr und für 5 die Werte nach einem Jahr vor. Aortenklappenvitien führen zu einer globalen Herzerkrankung (hier überwiegend linksventrikuläre Hypertro-phie bei Klappenstenose). Dies vereinfacht die spektroskopische Unter-suchung. Es wurde eine quantitative Untersuchung des Energiestoff-wechsels des Herzens dieser Patienten durchgeführt. Dabei ergaben sich Hinweise darauf, daß die Patienten um so mehr von der Operation profi-tieren, je schlechter ihre präoperativen Werte waren. Es konnte jedoch kein Parameter als Kriterium für den besten Operationszeitpunkt etabliert werden. Hierzu ist die Beurteilung der Nachkontrollen sowie generell ei-nes größeren Patientenkollektives abzuwarten. b) Das zweite Patientenkollektiv bildeten Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, d.h. mit einer regionalen Herzschädigung. Sie wurden vor und ein halbes Jahr nach Therapie durch PTCA oder Bypass-Operation untersucht. Ziel war die Beurteilung der Untersuchung auf ihre Zuverlässigkeit bezüglich der Unterscheidung von vitalem und avi-talem Herzmuskel im Infarktbereich. Diese ist wichtig für die Entschei-dung, ob die Patienten von einer Operation profitieren können oder nicht. In dieser Studie wurden 50 Patienten untersucht, absolut eine geringe Anzahl, verglichen mit den Größen der bislang publizierten Studien je-doch eine sehr große Studie. Der Vergleich zwischen infarzierten und nichtinfarzierten Arealen mittels MRS sowie die quantitative Beurteilung metabolischer Schäden bei einem Infarkt wurde hier erstmalig durchge-führt. Dabei zeigte sich eine signifikante Unterscheidung der Absolutwerte von Patienten und Probanden. Ein Kriterium für die Unterscheidung zwi-schem avitalem und hibernating oder stunned myocardium konnte hier noch nicht gefunden werden, offensichtlich reicht hierfür das einfache Verhältnis PCr/g-ATP nicht aus. Eventuell kann eine Kombination von Pa-rametern gefunden werden. Im Vergleich der eigenen Ergebnisse mit de-nen des Goldstandards, d.h. den Dobutamin-Streß-MRI Untersuchungen wies die Spektroskopie eine Sensitivität von 47,1% gegenüber dem Gold-standard auf. Dies liegt unter anderem daran, daß bei der MRI-Untersuchung einzelne Segmente beurteilt werden konnten, während die Beurteilung einer regionalen Herzerkrankung aufgrund der geringen Ort-sauflösung der Spektroskopie noch Schwierigkeiten bereitet. Sollte es in Zukunft möglich sein, SLOOP-Spektren aus einzelnen Herzsegmenten zu erhalten, könnte sich dieser Wert verbessern. c) Die gemessenen 31P-Spektren wurden mit 3 verschiedenen Auswer-tungsprogrammen, LUISE, AMARES und SLOOP untersucht. Die so gewonnenen Ergebnisse sollten verglichen und die Verfahren hinsicht-lich Leistungsfähigkeit/Genauigkeit, Durchführbarkeit und Nutzen ver-glichen werden. Im Vergleich der drei Auswertungsverfahren stellte sich Folgendes her-aus: Kriterium LUISE AMARES SLOOP einfache Handha-bung/Erlernbarkeit ++ +++ + regionale Herzbeurtei-lung ++ ++ + Vergleichbarkeit der Ergebnisse + ++ +++ geringer Zeitaufwand ++ +++ + Abbildung 6﷓1: Vergleich der 3 Auswertungsverfahren Das während der Laufzeit dieser Arbeit entwickelte SLOOP-Verfahren brachte den Durchbruch zur Absolutquantifizierung. Damit wird eine Vergleichbarkeit der von zu verschiedenen Zeitpunkten, von verschiedenen Patienten und unter-schiedlichenn Arbeitsgruppen gewonnenen Daten ohne Korrekturfaktoren mög-lich. Die Güte der damit ermittelten Werte zeigt sich unter anderem darin, daß nur mit den SLOOP-Werten signifikante Ergebnisse im Vergleich mit den MRI-Daten erzielt werden konnten. Dies liegt an der Tatsache, daß bei den anderen Verfahren eine zu große Streuung der Werte auftritt. Im Vergleich der drei Auswertungsverfahren liefert aber derzeit AMARES am schnellsten und einfachsten verwertbare Daten. N2 - The purpose of this work was a)to investigate a collective of patients before and 3 months after implantation of a new aortal valve that is of patients with global myocardial damage. We wanted to find out if the level of HEP (High energetic phosphates) can predict the best date for operation. This was the first attempt to assess quantitatively the energy metabolism in patients with valvular problems by 31P-MRS and to correlate it to their clinical status. 21 patients with aortal valve stenosis were investigated, 14 of them again after 3 months and 5 a second time after 1 year. We found out that patients will benefit the more from the operation the worse their pre-operative HEP-values were. Unfortunately, there is no simple correlation, therefore a single parameter can not predict the best date of operation. b) The second study group consisted of patients with myocardial infarction that is with a regional wall damage. They were investigated before and half a year after PTCA or bypass surgery. The aim was to evaluate the MRS for capacity and reliability in distinguishing vital from avital myocardium after infarction. This is important for the decision about the benefit for the damaged myocardium by cardiac surgery. In this study we included 50 patients. A significant difference in absolute HEP-values between patients and healthy volunteers could be shown. The differentiation between avital and "stunned" or "hibernating" myocardium was more difficult, and PCr/ATP alone seems to be not a sufficient parameter. MRS showed a 47 % sensitivity in comparision to gold-standard MRI. This is due to the low spatial resolution of MRS which impairs segmental evaluation (which is possible with MRI). C) The 31P-spectra were processed with 3 programmes, LUISE, AMARES, and SLOOP. The results were compared for validity, reliability, needed time for calculation etc.. Only SLOOP yields absolute quantitative values. Absolute values make the results comparable between different patients, different dates of investigation and different teams. But it requires 2 hours per calculation, which is impossible in clinical context. AMARES is presently the fastest and easiest method for obtaining 31P-spectra. KW - Herzinfarkt KW - Vitalitätsdiagnostik KW - 31P-MR-Spektroskopie KW - Aortenklappenersatz KW - myocardial infarction KW - vitality of heart muscle KW - 31P-MR-spectroscopy KW - aortal valve stenosis Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5574 ER - TY - THES A1 - Scheffer, Heike T1 - 23Na-Magnetresonanzspektroskopie-Untersuchungen zum Verlauf der Narbenentwicklung nach Myokardinfarkt T1 - Changes of sodium content during myocardial scar formation- a 23Na- NMR study N2 - Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt könnte für die Untersuchung der Vitalität von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte über die Entwicklung des Na-Gehalts während der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160% des Kontrollwertes erhöht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erhöht. Damit kann überlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information könnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden. N2 - Magnetic resonance spectroscopy (MRS) allows the non invasive examination of metabolite and ion concentrations in the heart. Total sodium (Na) content potentially allows analysis of myocardial viability, but information on Na content in chronic scar vs normal myocardial tissue is absent. Thus the purpose of this work was to study the changes of total myocardial Na content during scar formation after myocardial infarction in a rat model of coronary artery ligation. Rats were subjected to ligation of the left anterior descending coronary artery. At control and 1, 3, 7, 28 and 56 days post-operatively, infarcted tissue was excised, and total Na content was determined with 23Na-MRS and ion chromatography. Na content by 23Na-MRS and ion chromatography was increased to levels between 306 and 160% of control at all time points after MI (n=6-8 each group, p<0.02 vs. control). Na content is increased in scar tissue after chronic MI at all time points. Thus, surviving myocardium and scar can be distinguished by total Na content. This information might be used in 23Na-magnetic resonance imaging for the detection of myocardial scar as a clinical tool. KW - 23Na- NMR KW - Myokardinfarkt KW - Narbenentwicklung KW - 23Na-NMR KW - myocardial infarction KW - scar formation Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5727 ER - TY - THES A1 - Pfaff, Daniela T1 - Histopathologische und immunhistochemische Charakterisierung von Narbenbildung & Kapillarisierung an chronisch ischämischen Rattenherzen T1 - Histopathological and immunhistochemical characterisation of scar formation and capillarisation in chronically ischemic rat hearts N2 - Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gefäßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gefäßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Veränderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gefäßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzelluntergängen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es ermöglichte, den Grad der Koronargefäßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Größen nur ungenügend korrelieren, dass also kein Rückschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzelluntergänge möglich ist. Für das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Spätphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anhält. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der überlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken für Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich für die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein könnten, finden dabei nicht nur – wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Ischämiegefährdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. Für den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antikörper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endständige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker für diese schwierigen Fixationsbedingungen eingeführt werden. N2 - This study has been performed to evaluate the process of scar formation due to chronic coronary stenosis - or occlusion respectively. The resulting changes in myocardial microcirculation have been characterised histopathologically and immunohistochemically. Significant poststenotic myocardial necrosis could be demonstrated even in moderate coronary stenosis of only two weeks duration. By analysing the dimensions of the vessel narrowing and the poststenotic necrotic area we revealed the poor correlation of the two quantities. Therefore it is impossible to guess the myocardial damage by investigating the degree of stenosis. We are the first to demonstrate the persistence of myocardial remodeling late (8 to 16 weeks) after myocardial infarction of moderate size in the rat. A progressive hypertrophy of the remaining myocardiocytes is accompanied by a decrease in capillary density and rising distances for oxygen diffusion. Remodeling that might be a contributing factor for the progression of heart failure does occur not only in the remote area (opposite of the scar) – as we knew so far - but and above all in the border zone (adjacent to the scar). Our data supply strong evidence for the existence of a border zone that is at risk of further ischemic damage in particular. Another aim of this study was to establish immunohistochemical methods for detecting endothelial cells in formalin-mounted rat tissue. Anti-CD-31 did not work properly because the antibody depends on the intact protein structure of its Epitop. However Lectin GSI- B4 deriving from Griffonia simplicifolia that is able to connect with the endothelial glycocalix could be introduced successfully. KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - Borderzone KW - Lectin GS1-B4 KW - Koronarstenose KW - remodeling KW - myocardial infarction KW - border zone KW - lectin GS1-B4 KW - coronary stenosis Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8664 ER - TY - THES A1 - Buchner, Stefan T1 - Quantitative 31P-MR-Spektroskopie am menschlichen Herzen und Etablierung von SLOOP am Skelettmuskel T1 - Quantitative 31P-MR-Spectroscopy of the human myocardium and establishment of SLOOP on skeletal muscle N2 - Die vorliegende Arbeit setzt sich mit dem Einsatz der 31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Untersuchung des menschlichen Herz- und Skelettmuskelstoffwechsels auseinander: [1] Mit der Anwendung und Implementierung der akquisitionsgewichteten CSI (AW-CSI) am menschlichen Herzen konnten wir den Einsatz dieser neuen Methode zur 31P-MR-Bildgebung am klinischen MR-Gerät etablieren. [2] Mit dem erstmaligen Einsatz von SLOOP am Skelettmuskel zur nicht-invasiven Quantifizierung des Energiestoffwechsels mit 31P-MRS erarbeiteten wir neue Untersuchungsprotokolle und konnten sie erfolgreich bei Probanden anwenden. [3] Mit der 31P-MRs konnten wir durch Bestimmung des PCr/ATP Verhältnisses Einflüsse und Veränderungen im Energiestoffwechsel sowohl im infarzierten als auch im nicht-infarzierten Myokard bei Patienten mit vitalem und avitalem anterioren Infarkt nachweisen (FAST). [4] Mit der klinischen Anwendung von SLOOP wurden subklinische Stoffwechselveränderungen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) und bei mit Mitoxantron (MX) therapierten MS-Patienten eruiert. [5] Mit dem erstmalig kombinierten Einsatz von SLOOP bei neuromuskulären Erkrankungen wie myotoner Dystrophie (DM1) und proximaler myotoner Myopathie (PROMM/DM2) wurden Zusammenhänge zwischen Krankheitsdauer, Krankheitsverlauf, Muskelschwäche und dem kardialen und skelettmuskulären Energiestoffwechsel untersucht, um zusätzliche Informationen zum Verständnis der Pathogenese und Entwicklung von DM1 und PROMM/DM2 zu gewinnen. N2 - The purpose of the study was KW - SLOOP KW - PROMM KW - DM KW - MS KW - Mitoxantron KW - AW-CSI KW - 31P KW - MR KW - Spektroskopie KW - PCr KW - ATP KW - Myokardinfarkt KW - SLOOP KW - PROMM KW - DM KW - MS KW - Mitoxantrone KW - AW-CSI KW - 31P KW - MR KW - spectroscopy KW - PCr KW - ATP KW - myocardial infarction Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9071 ER - TY - THES A1 - Zur Mühlen, Constantin von T1 - Einfluss von supraphysiologisch dosiertem Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei der Ratte T1 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function N2 - In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst. N2 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function Background: Men and women are differently affected by coronary artery disease, suggesting an important role of sex steroids. Moreover, testosterone (T) treatment is increasingly used in elderly males. Therefore, we examined effects of chronic anabolic T administration on left ventricular (LV) remodeling after myocardial infarction (MI). Methods: Adult male rats were treated with intramuscularly placebo, testosterone undecanoate (T), or were orchiectomized. After two weeks, animals underwent sham-operation (sham) or left coronary artery ligation. Left ventricular remodeling and function was assessed by serial magnetic resonance imaging (MRI) at weeks 2 and 8 and hemodynamic investigation at week 8. Results: In sham operated animals T administration increased serum T levels and led to cardiac hypertrophy, but not to an upregulation of ANP mRNA. The a/b-MHC-ratio was significantly higher after T treatment due to an increase in a-MHC. As a potential mechanism for this “physiologic” form of hypertrophy, IGF-1 mRNA expression was significantly increased in T treated animals. After coronary artery ligation, infarct size and mortality were similar among the groups. Left ventricular hypertrophy was enhanced by T treatment. However, in vivo LV end-diastolic pressure and wall stress were decreased by T, whereas other hemodynamic parameters (mean arterial pressure, cardiac output, etc) remained unchanged. Conclusion: Chronic anabolic T treatment led to a specific “physiologic” pattern of myocardial hypertrophy with a significant increase in LV weight, but without differences in ANP and with an upregulation in a/b-MHC, possibly mediated by IGF-1. Testosterone treatment had no detrimental effects following MI. Reduced wall stress and LVEDP may even improve long-term outcome. KW - Herzinfarkt KW - Hypertrophie KW - Remodeling KW - Androgene KW - myocardial infarction KW - hypertrophy KW - remodeling KW - androgens Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8111 ER - TY - THES A1 - Meyer, Bernd Josef T1 - Untersuchungen über die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer späten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte T1 - Examinations about the beneficial and detrimental effects of late reperfusion on remodeling of residual myocardium after experimental coronary occlusion in rats N2 - Bislang herrscht Unklarheit darüber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die späte Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen möglichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr späten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und hämodynamische Veränderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen ähnliche Infarktgrößen (52-59 %) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erhöhung des Lunge/KG, LV-Gesamtfläche und MI-Ausdehnungsindex gegenüber Sham. Weiterhin führt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfläche gegenüber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant größerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegenüber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der Hämodynamik deutliche Veränderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erhöhung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards für Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, während eine 2 Stunden Reperfusion davor schützt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte überdies über dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings führen kann. Dennoch lassen sich in der Frühphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. Möglicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2. N2 - The time window for a benefit after myocardial infarction (MI) and late reperfusion has not been fully investigated, nor are the mechanisms of potentially beneficial effects fully understood. Here we examined the effects of a very late reperfusion after 3 days (3d-Re) in comparison to reperfusion after 2 hours (2h-Re), permanent myocardial infarction (MI) and sham operation (sham) in rats. The animals have been examined for morphological and hemodynamical changes as well as changes at the protein expression level 1 wk after MI. Results: The morphological analysis revealed a similarly large MI size (50 – 57%) within groups and the typical remodeling. A significant attenuation through reperfusion was found for lung/BW, LV cavity area (only 12 wks), total LV area and the infarct expansion index (EI). Additionally, 2h-Re led to a significant reduction of RV weight/BW and to a significant increase in LV free wall when compared to MI after 12 wks. Hemodynamics were altered through reperfusion (2h and 3d) and showed an attenuated right atrial pressure (RAP) increase after MI and a reduction of the significant LV systolic pressure drop 1 week after MI. Additionally, 2h-Re after 1 wk was able to attenuate the changes in LV enddiastolic pressure and cardiac index. Protein expression analysis in the remote LV myocardium for fibronectin (FN), matrix metalloproteases (MMPs), and tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) showed a differential expression after infarction and reperfusion. 1 wk after MI TIMP-1, but not TIMP-2, was significantly reduced in all infarcted groups. Fibronectin, MMP-1 and –2 were strongly upregulated after MI and associated with the cytoskeletal subfraction of the myocardium. 2h-Re attenuated the increased expression of MMP-1 and -2 after MI. Immunolocalization of MMP-2 in frozen LV tissue sections showed after MI and 3d-Re an association at the plasma membrane, which was prevented through 2h-Re. A colocalization at the plasma membrane with MMP-2 was found for FN, Collagen -1 and -3. Regression analysis revealed a significant positive correlation for MMP-1 and -2 with EI (1wk), while TIMP-1 and -2 were negatively correlated with the LVEDP 12 wks after MI. FN, in contrast, was negatively correlated with the LV relaxation and contractility 12 wks after MI. In conclusion, reperfusion for up to 3d after infarction can improve the morphological remodeling of the heart, probably through regulation of MMPs. KW - Myokardinfarkt KW - Remodeling KW - Reperfusion KW - Matrixmetalloproteinasen KW - myocardial infarction KW - remodeling KW - reperfusion KW - matrixmetalloproteinasen Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723 ER - TY - THES A1 - Nordbeck, Peter Johann T1 - Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mittels MR-Tomographie : Kardialer Phänotyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel T1 - Investigations in creatine kinase knockout mice using MRI: Cardiac phenotype and remodeling after myocardial infarction following creatine kinase-deficiency N2 - Transgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären System zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Veränderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von Mäusen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde geprüft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, präzise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo ermöglicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgröße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-Mäusen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-Mäusen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikuläre Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-Mäusen lediglich geringe Veränderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalität nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens können somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK führt bezüglich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner stärkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout. N2 - For several years, transgenic animal models have offered the possibility to determine the influence of specific genes, as well as their products and substrates, on the integrity of an organism. This study investigates the role of different creatine kinase-isoenzymes in the heart by comparing cardiac morphology and function of three different creatine kinase knockout mice with wild types. Creatine kinase is thought to play an important role in intracellular energy homeostasis and there are several human cardiac diseases which are coupled with changes in the creatine kinase system. In addition to assessing cardiac characteristics in creatine kinase-deficient mice, this work also focuses on the effects of chronic myocardial infarction in these animals. This was done by using cine-FLASH magnetic resonance imaging, which allows a non-invasive, precise in vivo-analysis of cardiac characteristics. This work marks the first time myocardial mass, volumes, ejection fraction, cardiac output and wall thickness, as well as infarction extent, were measured in vivo in creatine kinase-deficient mice and compared to wild types. The findings show that a knockout of mitochondrial creatine kinase is followed by distinct left ventricular hypertrophy and moderate biventricular dilatation in mice 41 weeks old. In contrast to these findings, a knockout of the main cytosolic creatine kinase isoenzymes only triggered slight left ventricular hypertrophy, but no dilatation was found. Changes in right ventricular parameters were minor, and there was no sign of diminished cardiac function at rest. Furthermore, no significant differences between creatine kinase knockout and wild type mice hearts were found four weeks after myocardial infarction. Mortality following infarction also did not differ. In conclusion, cardiac shortcomings that accompany a knockout of mitochondrial creatine kinase can be compensated by developing cardiac hypertrophy. Compared to mitochondrial creatine kinase, cytosolic isoenzymes play an inferior role in the upkeep of cardiac metabolism and function. Combined knockout of both mitochondrial and cytosolic creatine kinase does not cause increased pathological effects compared to selective mitochondrial creatine kinase knockout. KW - Kreatinkinase KW - Knockout-Mäuse KW - Myokardinfarkt KW - Remodeling KW - Kleintier-MRT KW - creatine kinase KW - knockout mice KW - myocardial infarction KW - remodeling KW - small animal MRI Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075 ER - TY - THES A1 - Zimmer, Sven-O. T1 - Nichtlineare Analysen der QT-Intervalle von Sinusschlägen bei Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie T1 - Nonlinear Analysis of QT-Intervalls of Sinusbeats of Patients after myocardial infarction and lysis N2 - Es hat sich gezeigt, daß bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen das autonome Nervensystem eine entscheidende Rolle spielt. In dieser Arbeit wurden LZ-EKG-Aufzeichnungen von Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie auf Besonderheiten in der Dynamik der QT-Intervallabfolge untersucht. Ziel war es diesbezüglich Auffälligkeiten im Kollektiv der Patienten aufzudecken, die im Beobachtungszeitraum an einem plötzlichen Herztod verstarben. Es zeigte sich, daß eine herzfrequenzunabhängige Dynamik der QT-Intervalle existiert. Desweiteren ergaben sich Hinweise dafür, daß Patienten mit hohem Risiko an einem plötzlichen Herztod zu versterben, typische Auffälligkeiten in der Dynamik der QT-Intervalle aufweisen. N2 - The autonomous nervous system plays an important role in the genesis of cardial arrhythmias. This study bases on 24-hours ECG registrations of patients after myocardial infarction and lysis therapy. It was investigated, wheather there are specific abnormalities in the dynamic of QT-intervalls of these patients, which died during the followup due to sudden cardiac arrest. We could show, that there is a heartrate independant dynamic of the QT-intervalls and got hints that there are typical abnormalities in patients with a high risc of sudden cardiac arrest. KW - QT-Intervall KW - Plötzlicher Herztod KW - Myokardinfarkt KW - nichtlineare Analyse KW - QT-Intervall KW - sudden cardiac death KW - myocardial infarction KW - nonlinear analysis Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20412 ER - TY - THES A1 - Grimm, Alexander T1 - Die Rolle von Integrin alpha v nach akutem Myokardinfarkt am Mausmodell T1 - The role of integrin alpha v after myocardial infarction in mouse model N2 - Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen N2 - Myocardial infarction an its consequences, mostly heart hypertrophy an the following heart failure are in spite of great advances in therapy still the main cause of death in industrial countries. The last years a lot of pathological mechanisms of the development of hypertrophy could be detected. Since it is possible to investigate molecular basics of single cells, it was common to focus on encymatic signalling in cells. One could notice, that growing of a cell is based on induction of multiple cascades including kinases and phosphatases. Single steps are mostly unknown and especially the cooperation between single triggers and key encymes are only little investigated. One of these key encymes in cell growth, differentiation, outside-in- and inside-out-signalling are the integrins. They are involved in physiological processes like organ growth, angiogenesis and adaption in different requests of the body. They are in strong cooperation with inta- and extracellular molecules and signal through kinases like the tyrosine kinases FAK and Src. This also concerns a lot of pathological processes, for example neoplasias and heart hypertrophy. KW - Integrin KW - Myokardinfarkt KW - Herzinsuffizienz KW - Myozyt KW - Integrin KW - myocardial infarction KW - heart failure KW - myocyte Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22394 ER - TY - THES A1 - Gollnau, Korbinian T1 - Einfluss des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF) auf die myokardiale Mikrozirkulation nach Ischämie und Reperfusion am Rattenherzen - Quantifizierung mit Hilfe der NMR-Technik T1 - Influence of Hepatocyte Growth Factor (HGF) on myocardial microcirculation after ischemia und reperfusion of the rat heart - Quantification with NMR-technology N2 - Diese Arbeit befasste sich mit den Auswirkungen von Hepatozytenwachstumsfaktor auf die myokardiale Mikrozirkulation der Ratte nach zweistündiger Ischämie und Reperfusion. Untersucht wurde ein Zeitraum von sechzehn Wochen, quantifiziert wurde mit Hilfe der NMR-Spin-Labeling-Technik. N2 - This thesis attended to the effects of hepatocyte growth factor on myocardial microcirculation of the rat after a two hours ischemia and reperfusion. Observed was a period of sixteen weeks, the microcirculation was quantified with NMR Spin-Labeling technique. KW - NMR-Bildgebung KW - Magnetische Kernresonanz KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - Mikrozirkulation KW - Herzmuskel KW - Wistar-Ratte KW - NMR KW - myocardial infarction KW - HGF KW - microcirculation Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25288 ER - TY - THES A1 - Ramsayer, Benjamin T1 - Nichtinvasive klinische Analyse der Infarktanatomie nach Myokardinfarkt T1 - Non-Invasive Assessment of Infarct Size and Infarct Anatomy during the Course of Infarct Healing N2 - Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen der komplexen dreidimensionalen Infarktanatomie im Verlauf der Infarktheilung zu untersuchen. Material und Methoden: Mit Hilfe kernspintomographischer Late Enhancement (LE) Untersuchungen ist es möglich, den Myokardinfarkt im Verlauf der gesamten Infarktheilung abzubilden und exakt zu vermessen. Insgesamt wurden 74 LE Untersuchungen bei 30 Patienten nach erstmals aufgetretenem Myokardinfarkt durchgeführt. Alle Patienten waren einer Reperfusionstherapie unterzogen worden. Die Untersuchungszeitpunkte waren Tag 5±2 nach Myokardinfarkt (Mittelwert ± Standardabweichung, Zeitpunkt A), Tag 12±3 nach Myokardinfarkt (Zeitpunkt B), und nach 3 Monaten (Zeitpunkt C). 14 Patienten wurden zu allen drei Zeitpunkten untersucht, bei 10 Patienten wurden Messungen zu den Zeitpunkten A und C durchgeführt und bei 6 Patienten Messungen zu den Zeitpunkten B und C. In den LE Untersuchungen wurde der linke Ventrikel jeweils mit Hilfe von doppelt angulierten Kurzachsenschnitten (Schichtdicke 8 mm, ohne Zwischenschichtabstand) vollständig abgebildet. Die Bildauswertung erfolgte geblindet. In jedem Kurzachsenschnitt eines Infarkts wurden folgende Parameter gemessen: Die Infarktquerschnittsfläche (MI, in mm2), die größte zirkumferentielle Ausdehnung des Myokardinfarkts (Z, in mm) und die Infarktdicke (D, in mm). Aus diesen Parametern und der gegebenen Schichtdicke von 8 mm konnten das Infarktvolumen (IV, in mm3), die Infarktausdehnung (IA, in mm2), die mittlere Infarktdicke (MID, in mm) und die mittlere zirkumferentielle Ausdehnung des Infarkts (MIZ, in mm) berechnet werden. Die Infarktausdehnung ist hierbei eine Fläche und beschreibt den Infarkt in seiner longitudinalen und zirkumferentiellen Ausdehnung. Eine Zunahme der Infarktausdehnung ist gleichbedeutend mit einer Dilatation bzw. Expansion des Infarkts. Alle Parameter können unabhängig vom vitalen Restmyokard bestimmt werden. In einer zusätzlichen zweidimensionalen Analyse wurden außerdem die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen Infarktdicke zum Zeitpunkt der ersten Messung und die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen zirkumferentiellen Ausdehnung zum Zeitpunkt der ersten Messung untersucht. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit dazugehörigen Standardfehlern berichtet. Zur Verlaufsbeurteilung wurden die Parameter der Zeitpunkte B und C als Prozentsatz der vorangegangenen Messungen berechnet. Ergebnis: Innerhalb der ersten drei Monate nach Infarkt wurde eine Verringerung des Infarktvolumens im Mittel auf 69±5% des Ausgangswertes beobachtet. Die Volumenabnahme war hierbei zu einem größeren Anteil auf die Abnahme der Infarktdicke und zu einem kleineren Anteil auf die Abnahme der Infarktausdehnung zurückzuführen. Die mittlere Infarktdicke nahm innerhalb von 3 Monaten im Mittel auf 79±3% und die Infarktausdehnung im Mittel auf 88±4% ab. Diese Veränderungen waren signifikant (p<0,05). Die Infarktausdehnung veränderte sich jedoch innerhalb des untersuchten Kollektivs unterschiedlich. Bei 75% der untersuchten Infarkte wurde die Infarktausdehnung im Verlauf der Untersuchung geringer, bei 25% nahm die Infarktausdehnung jedoch zu. Eine Abnahme der Infarktdicke wurde in 92% der Fälle beobachtet. Sie kam unabhängig von der Dilatation eines Infarkts vor. Die Infarktdicke verringerte sich zwischen dem Zeitpunkt A und C bei 5 von 6 Patienten mit einer Zunahme der Infarktausdehnung, aber auch bei 17 von 18 Patienten ohne Infarktdilatation. In der zweidimensionalen Analyse zeigte sich, dass die Veränderungen der Infarktdicke und der zirkumferentiellen Ausdehnung innerhalb eines Infarkts regional unterschiedlich stark ausgeprägt waren. N2 - Objective: To analyze the changes of infarct size and infarct anatomy during the course of infarct healing. Materials and Methods: MRI Late Enhancement (LE) studies can be used to visualize myocardial infarctions during the course of infarct healing. It is also possible to use these studies to accurately measure the size and shape of myocardial infarctions. For this study a total of 74 LE studies were performed in 30 patients following their first myocardial infarction. All patients were treated with a reperfusion therapy. The studies were performed on day 5±2 (mean ± standard deviation) post myocardial infarction (point A), day 12 ± 3 post myocardial infarction (point B) and after 3 months (point C). Of the 30 patients in this study 14 patients were measured at all three points, 10 patients were measured at point A and C and 6 patients were measured at point B and C. The left ventricle was imaged completely from base to apex using consecutive double oblique imaging planes (slice thickness 8mm, no slice spacing) during the LE studies. Image analysis was performed in a blinded fashion. In every short axis view the cross section surface (MI, in mm2), the circumferential extent (Z, in mm) and the infarct thickness (D, in mm) were measured. Using these parameters and the given slice thickness of 8mm, the infarct volume (IV, in mm3), the infarct extent (IA, in mm2), the mean infarct thickness (MID, in mm) and the mean circumferential extent (MIZ, in mm) were calculated. The infarct extent was defined as an area which described the myocardial infarction in both the longitudinal and circumferential extent. An increase of the infarct extent was equivalent to a dilatation or expansion of the myocardial infarct. All parameters were able to be determined independently from the vital rest of the myocardium. In an additional two-dimensional analysis, the changes of the infarct anatomy were studied using two different slices. One slice where the maximum infarct thickness was localized and the other, where the maximum circumferential extent was localized. Results were reported as means with corresponding standard errors. All parameters of Point B and C were calculated as a percentage of prior measurements. Results: Within the first three months post myocardial infarction, a decrease of infarct volume to 69±5% of the initial volume was found. The shrinkage of volume was mainly due to a decrease of the infarct thickness and to a lesser extent, to a decrease of the infarct extent. The mean infarct thickness decreased within three months to 79±3% and the infarct extent to 88±4%. These changes were statistically significant (p< 0.05). However, the changes of infarct extent in the study group were inconsistent. In 75% of the evaluated patients infarct extent decreased between point A and C but in 25% of the patients, the infarct extent increased in the same period of time. Infarct thinning was observed in 92% of all cases and occurred independently from infarct dilatation. The mean infarct thickness decreased between point A and C in 5 out of 6 patients with an increase of infarct extent. However, the infarcts thinned in 17 out of 18 patients without infarct dilatation as well. The two-dimensional analysis showed that the changes of infarct thickness and circumferential extent were regionally different within one myocardial infarction. KW - Herzinfarkt KW - NMR-Tomographie KW - Verlauf KW - Dickenmessung KW - Volumenmessung KW - Ausdehnung KW - Dimension 3 KW - Dilatation KW - Infarktdicke KW - Infarktausdehnung KW - Infarktvolumen KW - Infarktheilung KW - Late Enhancement KW - MRI KW - Late Enhancement KW - myocardial infarction KW - infarct volume KW - infarct thickness Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24554 ER - TY - THES A1 - Römer, Katrin T1 - Analyse muskelphysiologischer und histologischer Veränderungen nach experimentellem Myokardinfarkt bei Osteogenesis Imperfecta mit Kollagen I alpha2- Defekt und der Auswirkung auf das Remodeling am Mausmodell T1 - Collagen I defect in a mouse model of osteogenesis imperfecta (OIM) leads to early ventricular rupture after myocardial infarction N2 - Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI. N2 - Background: Collagen synthesis is an important process in early wound healing after myocardial infarction (MI). Interstitial fibrosis during chronic post infarction remodelling however is associated with impaired ventricular function. To assess the role of collagen I after MI we studied a mouse model of osteogenesis imperfecta (OI). Homozygous OI mice (OIM) lack pro-alpha 2 -(I) collagen, a defect that was previously shown to be associated with decreased chamber stiffness but normal left ventricular dimensions and systolic function. Methods: 12-16 weeks old homozygous, heterozygous OIM mice and wild type mice were subjected to a chronic myocardial infarction protocol or sham operation. Echocardiographic studies were performed before operation, on day 1, 8 and before sacrifice after 8 weeks. In a second group all animals were sacrificed on day 2. Collagen was quantified histologicaly and by real-time PCR. Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) expression in infarct border zone 2 days after MI was assessed by ELISA. Results: As determined by echocardiography baseline functional and geometrical parameters were not different between genotypes. After MI but not after sham operation homozygous OIM mice showed a significantly increased mortality due to early ventricular rupture (54% oim/oim vs 13% wt/wt) between day 3 and 7. Occurrence of fatal rupture was independent of infarct size. Surviving OIM mice revealed significantly less ventricular dilation when compared with heterozygous after completing the 8 weeks period. Infarct size was not different between genotypes after 2 days or 8 weeks. OIM mice revealed increased ventricular diameter as determined by echocardiography on day 1. Homozygous OIM showed significantly less collagen I mRNA within the infarct area. MMP-9 expression in the infarct border zone was significantly higher in OIM animals 2 days after MI. Conclusion: In the present model of OI we observed a high mortality due to ventricular rupture after MI. Early ventricular dilation, less collagen I expression and increased MMP-9 activity within infarct area account for this fatal outcome after acute MI. The OIM mouse model demonstrates the importance collagen I for early myocardial wound healing as well as remodelling. KW - Osteogenesis imperfecta KW - Kollagen KW - Herzinfarkt KW - Ventrikelruptur KW - Kollagendefekt KW - remodelling KW - ventricular ruptur KW - kollagen deficiency KW - osteogenesis imperfecta KW - myocardial infarction Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37593 ER - TY - THES A1 - Blomeyer, Christoph-Axel T1 - Die Rolle des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der Anästhetika-induzierten und ischämischen Präkonditionierung T1 - Role of the beta-1-adrenergic signaling cascade in anesthetic and ischemic preconditioning against myocardial infarction N2 - Die myokardiale Präkonditionierung ist ein endogener Schutzmechanismus, der die Ischämietoleranz der Myokardzellen erhöht und die Entstehung eines Myokardinfarktes hinauszögert. Eine Aktivierung dieses „Schutzprogramms“ kann durch verschiedene Stimuli induziert werden, beispielsweise sind sowohl eine kurze Koronararterienischämie als auch die Applikation volatiler Anästhetika potente Aktivatoren. Gegenstand aktueller Forschung ist die Aufklärung der Signaltransduktionskette der Anästhetika-induzierten (APC) und ischämischen Präkonditionierung (IPC). Bisherige Studien konnten die Beteiligung verschiedenster Mediatoren und Effektoren wie Proteinkinase C (PKC), Adenosintriphosphat-regulierte Kaliumkanäle, freie Sauerstoffradikale (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) am Signaltransduktionsweg der APC und IPC nachweisen. Eine Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges ist noch weitgehend ungeklärt und wird in der Literatur widersprüchlich diskutiert. Die vorliegende Arbeit untersuchte im In-vivo-Herzinfarktmodell des Kaninchens die Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges an der APC und IPC. Durch die 30-minütige Gabe der volatilen Anästhetika Sevofluran und Desfluran wurde die APC hervorgerufen, durch eine einmalige 5-minütige Koronararterienokklusion die IPC. Um eine Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der APC und IPC zu prüfen, wurde zum einen auf Rezeptorebene mit Esmolol, einem ultrakurzwirksamen beta-1-selektiven Betablocker, zum anderen intrazellulär mit H-89, einem selektiven PKA-Inhibitor, gearbeitet. APC und IPC wurden jeweils mit Esmolol oder H-89 kombiniert. Die Zielgröße der vorliegenden Arbeit war die prozentuale Berechnung des infarzierten Myokards am ischämischen Areal (IS/AAR in %). In Übereinstimmung mit vielen bisherigen Studien konnte eine myokardiale Präkonditionierung sowohl mit Desfluran und Sevofluran als auch durch eine kurze Koronararterienischämie hervorgerufen werden. Insgesamt war die IPC hinsichtlich der Infarktgrößenreduktion effektiver als die APC. Die APC wurde sowohl durch die beta-1-Adrenozeptor-Blockade als auch durch die PKA-Inhibition vollständig unterdrückt. Die IPC hingegen wurde zwar durch die beta-1-Adrenozeptor-Blockade komplett, durch die PKA-Inhibition jedoch nur teilweise aufgehoben. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Ergebnisse kann somit festgehalten werden, dass der beta-1-adrenerge Signaltransduktionsweg eine wesentliche Rolle in der Vermittlung der APC und IPC spielt. Darüber hinaus weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Beteiligung des beta-1-adrenergen Signaltransduktionsweges in der APC und IPC in unterschiedlichem Maße vorliegt N2 - Myocardial preconditioning is an endogenous protective mechanism, which increases the cellular resistance to prolonged ischemia and delays the appearance of myocardial infarction. This “program of protection” can be activated by different stimuli like short coronary artery occlusions (termed ischemic preconditioning, IPC) or by the application of volatile anesthetics (termed anesthetic-induced preconditioning, APC). Focus of current research is the examination of signal transduction mechanisms of IPC and APC. Former studies showed an involvement of different mediators and effectors in IPC and APC like protein kinase C (PKC), adenosine-triphosphate–regulated potassium channels, reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO). The role of the beta-1-adrenergic receptor in the signaling cascade of preconditioning is widely unclear in current literature. The present study examined the involvement of the beta-1-adrenergic signal transduction pathway in IPC and APC using an in-vivo-model of acute myocardial infarction in rabbits. The volatile anesthetics sevoflurane or desflurane given for 30 minutes were used to initiate APC, while IPC was evoked by administration of a single 5-min cycle of coronary artery occlusion. The involvement of the beta-1-adrenergic signal transduction pathway was tested by using two blocking agents in combination with APC and IPC. On the one hand esmolol was used, which is known to be an ultrashort-acting and selective beta-1-adrenergic receptor-blocker. On the other hand H-89 was given to inhibit protein kinase A (PKA) selectively, a downstream target of the betabe1-adrenergic receptor. APC and IPC were combined with esmolol or H-89, respectively. Endpoint of the current study was the examination of myocardial infarct size (IS) expressed as a percentage of the area-at-risk (IS/AAR in %). In accordance with former studies it could be shown that desflurane, sevoflurane and a single 5-min cycle of coronary artery occlusion are able to initiate myocardial preconditioning by reducing myocardial IS. Thereby IPC was a more potent agent to reduce infarct size than APC. The latter was completely abolished by blocking the beta-1-adrenergic receptor and inhibiting PKA, whereas IPC was totally inhibited by blocking the beta-1-adrenergic receptor and only attenuated by inhibition of PKA. In conclusion, beta-1-adrenergic signaling cascade plays an important role in IPC and APC. Moreover these results indicate that there is a difference of the beta-1-adrenergic signaling cascade between APC and IPC. KW - Sevofluran KW - Desfluran KW - Ischämische Präkonditionierung KW - Beta-Rezeptor KW - Proteinkinase A KW - Myokardprotektion KW - Volatile Anästhetika KW - Anästhetika-induzierte Präkonditionierung KW - volatile anesthetics KW - desflurane KW - sevoflurane KW - preconditioning KW - myocardial infarction Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30431 ER - TY - THES A1 - Werner, Christoph T1 - Parameter parodontaler Gesundheit bei Patienten mit akutem Myocardinfarkt T1 - Periodontal health parameters in patients with acute myocardial infarction N2 - Die vorliegende Dissertationsarbeit ist ein integraler Bestandteil einer umfassenderen klinischen Studie, die Daten zur Entwicklung von Modellen zu möglichen Zusammenhängen zwischen Parodontitis und koronarer Herzkrankheit liefern soll. Definiertes Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, zu analysieren, ob und bezüglich welcher Parameter sich die parodontale Gesundheit von Patienten mit akutem Myocardinfarkt signifikant von derjenigen alterskorrelierter Kontrollpersonen mit vergleichbarem sozialem Hintergrund unterscheidet, bei denen die Präsenz einer akuten koronaren Herzerkrankung diagnostisch sicher ausgeschlossen werden konnte. Die Studienpopulation bestand aus einer Testgruppe mit insgesamt 27 Personen mit diagnostisch zweifelsfrei verifiziertem Myocardinfarkt sowie einer Kontrollgruppe mit 36 Patienten, bei denen nach umfassender Diagnostik das Vorliegen eines akuten Herzinfarktes definitiv ausgeschlossen werden konnte. Die Patienten der Kontrollgruppe waren ebenfalls wegen anderer Erkrankungen in stationärer Behandlung. Die Infarktpatienten waren durchschnittlich 56,5 Jahre alt, die Mitglieder der Kontrollgruppe 60,8 Jahre alt. Untersuchte Parameter waren die Bildung bakterieller Zahnbeläge, das Auftreten von Zahnfleischbluten, die Taschensondierungstiefe sowie die Blutung auf Sondierung. Die statistische Analyse enthüllte für die Gruppe der Myocardinfarktpatienten eine signifikant stärker ausgeprägte Neigung zu Zahnfleischbluten, signifikant häufiger auftretende Sondierungsblutungen sowie signifikant ausgeprägtere Taschensondierungstiefen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Bildung bakterieller Zahnbeläge ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden experimentellen Gruppen. Die Daten dieser Studie belegen eine signifikante Korrelation zwischen der Manifestation eines akuten myocardialen Infarktes und dem Auftreten ausgeprägter Entzündungssymptome am Parodont. Die in der Testgruppe ebenfalls signifikant ausgeprägteren Taschensondierungstiefen lassen vermuten, dass die beobachtete parodontale Entzündung nicht nur Ausdruck einer vom Myocardinfarkt induzierten allgemeinen Stimulation der Entzündungsbereitschaft des Körpers darstellt, sondern selbst aktiv mit der Entstehung der myocardialen Läsion verbunden ist. N2 - This thesis work is an integral part of a larger clinical study data to develop models to possible links between periodontal disease and coronary heart disease is to deliver. Defined goal of this study was to analyze whether and to respect the parameter, the periodontal health of patients with acute myocardial infarction differs significantly from that of age-related control subjects with similar social background in which the presence of acute coronary heart disease could be excluded diagnostically secure. The study population consisted of a test group with a total of 27 persons with diagnosis doubt unverified myocardial infarction and a control group of 36 patients who could be definitely ruled out after extensive diagnostics, the existence of an acute heart attack. Patients in the control group were also due to other diseases in inpatient treatment. The heart attack patients were on average 56.5 years old, the members of the control group 60.8 years old. Investigated parameters were the formation of bacterial plaque, the incidence of gingival bleeding, probing pocket depth and bleeding on probing. The statistical analysis revealed for the group of Myocardinfarktpatienten a significantly more pronounced tendency to gingival bleeding was significantly more frequent bleeding, and significantly more pronounced exploratory probing depths compared to the control group. Regarding the formation of bacterial plaque were no significant differences between the two experimental groups. The data from this study show a significant correlation between the onset of acute myocardial infarction and the occurrence of severe symptoms on periodontal inflammation. The suspect in the test group also have significantly more pronounced pocket probing depths, the observed periodontal inflammation not only an expression of a general stimulation of myocardial infarction induced inflammation represents the willingness of the body, but even actively connected with the formation of the myocardial lesion. KW - Taschensondierung KW - Parodontale Gesundheit KW - Myocardinfarkt KW - Periodontal health KW - myocardial infarction Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51152 ER - TY - THES A1 - Werle, Philipp T1 - Rolle von Mannose-binding Lectin für das ventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt T1 - The role of mannose-binding lectin in ventricular remodelling after myocardial infarction N2 - Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg. N2 - The complement system, as an important part of the activated innate immune system after myocardial infarction, influences the remodelling process. Complement factor C3-KO mice showed 8 weeks after infarction significant less ventricular dilatation than WT-mice. Here, we examined whether activation of the complement system in cardiac remodelling could be ascribed to the MBL pathway. However, 8 weeks after infarction MBL-KO mice showed a significant increase in ventricular dilatation compared to the WT-mice of the control group. The positive effects seen in C3-KO mice couldn’t be found in MBL-KO mice. Thus the activation of the complement system in ventricular remodelling is not related to the MBL-pathway. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Komplement KW - Herzinfarkt KW - myocardial infarction KW - heart failure KW - complement system Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55521 ER - TY - THES A1 - Motschenbacher, Stephanie T1 - Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der löslichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt T1 - Influence of the ACE-inhibitor Ramipril and the soluble guanylyl cyclase activator Ataciguat on cardiac remodeling as a combination therapy after experimental myocardial infarction N2 - Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar. N2 - Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated. KW - Herzinfarkt KW - Ratte KW - Oxidativer Stress KW - ACE-Hemmer KW - Guanylatcyclase KW - Cyclo-GMP KW - Ataciguat KW - Ramipril KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - ROS KW - Superoxidanionen KW - gp91phox KW - NOX KW - eNOS KW - cardiac remodeling KW - myocardial infarction KW - sGC KW - oxidative stress KW - Ataciguat Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288 ER - TY - THES A1 - Blättner, Katrin Ayara T1 - Quantifizierung myokardialer Fibrose in der Late Enhancement- MRT- manuell (Viewing) versus semiautomatisch (VPT3.0) T1 - Quantification of myocardial fibrosis in late enhancement mri- manual (Viewing) versus semi-automatic (VPT3.0) N2 - Die kontrastmittel- gestützte Late Enhancement- MRT ermöglicht die Darstellung myokardialer Veränderungen wie z.B. Ödem, Nekrose oder Fibrose. Ziel dieser Arbeit war es die semiautomatische Late Enhancement- Quantifizierung im Programm VPT 3.0 mit der manuellen Late Enhancement- Quantifizierung im Viewing- Programm zu vergleichen. Es wurden Late Enhancement- MRT- Datensätze von Patienten mit ischämischen (Myokardinfarkt) bzw. nicht- ischämischen Kardiomyopathien (Morbus Fabry, Morbus Hodgkin, Aortenklappenstenose) analysiert. Die Quantifizierung des Late Enhancement- Signals erfolgte manuell im Viewing- Programm und semiautomatisch unter Anwendung von VPT 3.0. Der Vergleich der Ergebnisse aus der manuellen Analyse und der semiautomatischen Analyse der Daten von Patienten nach Myokardinfarkt, mit kardialer Beteiligung bei Morbus Fabry und bei Z.n. anteriorer Mantelfeldbestrahlung bei Morbus Hodgkin, zeigte eine hohe Übereinstimmung sowie eine gute Korrelation der Werte beider Methoden. Eine valide Late Enhancement- Quantifizierung bei Patienten mit Aortenklappenstenose war sowohl in der manuellen, wie auch in der semiautomatischen Methode nicht möglich. Dies ist unter anderem auf das kleinfleckige, diffus flächige Verteilungsmuster im Rahmen der hier auftretenden konzentrischen Hypertrophie zurückzuführen. Des Weiteren konnte eine geringe Intraobservervariabilität aufgezeigt werden. Das semiautomatische Programm VPT3.0 ermöglicht eine genaue, mit der manuellen Methode gut korrelierende, Quantifizierung von Late Enhancement bei ischämischen und nicht- ischämischen Kardiomyopathien. Davon ausgenommen ist die Aortenstenose. N2 - Contrast agent-based late enhancement mri allows the depiction of myocardial changes e.g. edema, fibrosis or necrosis. The purpose of this thesis was to compare semi- automatic quantification of late enhancement using VPT3.0 with manual quantification using viewing- program. Late enhancement mri data of patients with ischemic (myocardial infarction) and non-ischemic cardiomyopathy (fabry's disease, hodgkin's lymphoma and aortic stenosis) were analyzed. The quantification of late enhancement signal was accomplished manually using viewing program and semi-automatically using VPT 3.0. The comparison of the results from the analysis of patients‘ data suffering from myocardial infarction, cardiac involvement in fabry’s disease and after anterior mantle field irradiation for hodgkin’s lymphoma, showed high correlation for both methods. A valid quantification of late enhancement in patients with aortic stenosis was not possible in most cases. This can, in part, be attributed to the blotchy and patchy pattern of the fibrotic changes appearing due to concentric hypertrophy. Additionally, a low intraobserver variability was demonstrated. The semi- automatic program VPT 3.0 provides an accurate, with the manual technique well- correlated method of quantifying late enhancement in ischemic and nonischemic cardiomyopathies, excluding aortic stenosis. KW - NMR-Tomographie KW - Kontrastmittel KW - Quantifizierung KW - Herzinfarkt KW - Fabry-Krankheit KW - Lymphogranulomatose KW - Aortenstenose KW - Late Enhancement KW - mri KW - contrast agent KW - late enhancement KW - quantification KW - myocardial infarction KW - fabry's disease KW - hodgkin's lymphoma KW - aortic stenosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72465 ER - TY - THES A1 - Nefzger, Tobias Helmut T1 - Verstärkung der ischämischen und anästhetikainduzierten Präkonditionierung durch repetitive Applikation im akuten Herzinfarktmodell des Kaninchens in vivo T1 - Enhancement of ischemic and anesthetic preconditioning by repetitive application in an acute myocardial infarction model in rabbits N2 - Fragestellung: Ischämische und anästhetikainduzierte Präkonditionierung bewirken am Myokard eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Ischämie und Reperfusion. Für diese Arbeit wurde untersucht, ob sich der Effekt ischämischer Präkonditionierung durch verlängerte oder repetitive Applikation der Ischämie verstärken lässt. Desweiteren wurde untersucht, ob sich die Präkonditionierung mit Desfluran durch Verabreichung einer höheren Konzentration oder verlängerte bzw. repetitive Applikation verstärken lässt. Methodik: In einem akuten in vivo Herzinfarktmodell des weißen Neuseelandkaninchens wurden folgenden Experimente durchgeführt. Alle Versuchstiere durchliefen eine Koronararterienokklusion von 30 min mit anschließender Reperfusion von 180 min. Zur kontinuierlichen ischämischen Präkondtionierung erhielten die Interventionsgruppen zuvor 2 min, 3 min, 5 min bzw. 15 min Ischämie. Zur repetitiven ischämischen Präkonditionierung erhielten sie zwei bzw. drei einminütige oder drei fünfminütige Zyklen Ischämie getrennt von ebenso langen Reperfusionsphasen. Zur anästhetikainduzierten Präkonditionierung erhielten die Versuchstieren vor Ischämie und Reperfusion Desfluran. Entweder kontinuierlich über 30 min oder 90 min oder repetitiv über drei zehnminütige Zyklen getrennt von ebenso langen Abflutungsphasen jeweils in Konzentrationen von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC. Im Anschluss an die Experimente wurden die Infarktgrößen gemessen und als prozentualer Anteil des ischämischen Risikoareals dargestellt. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe betrug die Infarktgröße 61%. 5 min Ischämie konnten eine Präkonditonierung bewirken (23%). Weder die Behandlung mit 15 min (27%) Ischämie noch mit drei fünfminütigen Zyklen (12%) waren signifikant effektiver als die einfache fünfminütige. Kontinuierliche Ischämien von 2 min (49%) bzw. 3 min (47%) senkten die Infarktgröße nicht. Zwei bzw. drei einminütigen Zyklen wirkten dagegen präkonditionierend (jew. 34%). 1,0 MAC Desfluran über 30min verabreicht senkte die Infarktgröße (35%). Weder eine höhere Konzentration von 1,5 MAC (40%) noch deren Verabreichnung über 90 min (32%) waren signifikant effektiver als 1,0 MAC. 0,5 MAC wirkte weder über 30 min (52%) noch über 90 min (56%) verabreicht präkonditionierend. Eine repetitive Verabreichung über drei zehnminütige Zyklen bewirkte dagegen Präkonditionierung (36%). Zusammnefassung: Die kardioprotektiven Effekte von kontinuierlicher ischämischer bzw. anästhetikainduzierter Präkonditionierung lassen sich oberhalb ihrer jeweiligen Reizschwelle nicht mehr verstärken. Dagegen lassen sich an sich unterschwellige Reize (Ischämie < 5 min bzw. 0,5 MAC Desfluran) durch repetitive Applikation über die Reizschwelle heben und wirken dann präkonditionierend. N2 - Objective: Ischemic and anesthetic preconditioning of the myocardium induce a higher resistance to subsequent ischemia and reperfusion. For this study it was examined, whether longer or repetitive application of ischemia enhances the effects of ischemic preconditioning. It was also examined, whether the effects of Desflurane-induced preconditioning are enhanced by applicating it in higher concentrations, for a longer period of time or in a repetitive manner. Methods: The following experiments were conducted in an in vivo myocardial infarction model of New Zealand White rabbits. All animals underwent 30 min of coronary artery occlusion followed by 180 min of reperfusion. For continuous preconditioning some animals were subjected to 2 min, 3 min, 5 min or 15 min of ischemia afore. For repetitive peconditioning some recieved two or three 1-min-cycles or three 5-min-cycles of ischemia seperated by reperfusion-cycles of the same time. For anesthetic preconditioning animals recieved Desflurane prior to ischemia and reperfusion. Some recieved it continuously over 30 min or 90 min, others repetitivly over three 10-min-cycles seperated by wash-out-periods of the same time. Desflurane concentrations of 0.5, 1.0 and 1.5 MAC were used. After experiments were finished infarct size was messured and expressed as percentage of the ischemic area at risk. Results: Infarct size was 61% in control group. 5 min of ischemic preconditioning lowered infarct size significantly (23%). Neither preconditioning with 15 min (27%) of ischemia was more effective than with 5 min, nor were three 5-min-cycles (12%). Neither 2 min (49%) nor 3 min (47%) peroids of continuous ischemia achieved preconditioning. But so did two and three 1-min-cycles of ischemia (both 34%). 1.0 MAC Desfluran given over 30 min lowered infarct size (35%). A higher concentration of 1.5 MAC (40%) was not significantly more protective than 1.0 MAC, even when it was applied over a period of 90 min (32%). 0.5 MAC could not achieve preconditioning, neither applied over 30 min (52%), nor over 90 min (56%). But given over three 10-min-cycles 0.5 MAC Desfluran was protective (36%). Conclusion: Cardioprotective effects of continuous ischemic and anesthetic preconditioning can not be enhanced as soon as the underlying stimulus has risen above its threshold for preconditioning. But stimuli that usually are beneath the threshold for preconditioning (ischemia < 5 min, 0.5 MAC Desflurane) can be enhanced by repetitive application and can achieve cardioprotection like this. KW - Ischämische Präkonditionierung KW - Inhalationsnarkotikum KW - Präkonditionierung KW - Desfluran KW - Herzinfarkt KW - Tiermodell KW - Kaninchen KW - anästhetikainduzierte Präkonditionierung KW - in vivo KW - ischemic preconditioning KW - anesthetic preconditioning KW - myocardial infarction KW - dose-dependency KW - rabbits Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69561 ER - TY - JOUR A1 - Jazbutyte, Virginija A1 - Stumpner, Jan A1 - Redel, Andreas A1 - Lorenzen, Johan M. A1 - Roewer, Norbert A1 - Thum, Thomas A1 - Kehl, Franz T1 - Aromatase Inhibition Attenuates Desflurane-Induced Preconditioning against Acute Myocardial Infarction in Male Mouse Heart In Vivo JF - PLoS One N2 - The volatile anesthetic desflurane (DES) effectively reduces cardiac infarct size following experimental ischemia/reperfusion injury in the mouse heart. We hypothesized that endogenous estrogens play a role as mediators of desflurane-induced preconditioning against myocardial infarction. In this study, we tested the hypothesis that desflurane effects local estrogen synthesis by modulating enzyme aromatase expression and activity in the mouse heart. Aromatase metabolizes testosterone to 17b- estradiol (E2) and thereby significantly contributes to local estrogen synthesis. We tested aromatase effects in acute myocardial infarction model in male mice. The animals were randomized and subjected to four groups which were pre-treated with the selective aromatase inhibitor anastrozole (A group) and DES alone (DES group) or in combination (A+DES group) for 15 minutes prior to surgical intervention whereas the control group received 0.9% NaCl (CON group). All animals were subjected to 45 minutes ischemia following 180 minutes reperfusion. Anastrozole blocked DES induced preconditioning and increased infarct size compared to DES alone (37.94615.5% vs. 17.163.62%) without affecting area at risk and systemic hemodynamic parameters following ischemia/reperfusion. Protein localization studies revealed that aromatase was abundant in the murine cardiovascular system with the highest expression levels in endothelial and smooth muscle cells. Desflurane application at pharmacological concentrations efficiently upregulated aromatase expression in vivo and in vitro. We conclude that desflurane efficiently regulates aromatase expression and activity which might lead to increased local estrogen synthesis and thus preserve cellular integrity and reduce cardiac damage in an acute myocardial infarction model. KW - smooth muscle cells KW - estrogens KW - heart KW - anesthetics KW - immunostaining KW - endothelial cells KW - gene expression KW - myocardial infarction Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151258 VL - 7 IS - 8 ER - TY - THES A1 - Bobinger, Tobias T1 - Einfluss von Monozyten auf Heilungsvorgänge und kardiale Thromboembolien nach einem Myokardinfarkt T1 - Role of monocytes in wound healing and thromboembolism after myocardial infarction N2 - Beim Myokardinfarkt führt die Unterbrechung der Blutversorgung zur Nekrose von Myozyten. Hierauf werden im Rahmen der Entzündungsreaktion verschiedene Reaktionen angestoßen, die dazu dienen sollen, die Integrität und Funktion des Herzens zu erhalten. Einen wichtigen Anteil an der Inflammationsreaktion haben die Monozyten, deren Funktion in diesem Rahmen bis jetzt nur wenig erforscht ist. In dieser Studie wurde die Rolle von Monozyten auf die Heilungsvorgänge nach einem Infarkt untersucht. Durch die Gabe von Clodronat-Liposom wurden in der Behandlungsgruppe die Monozyten ausgeschaltet. Es zeigte sich, dass die Mortalität in der Behandlungsgruppe aufgrund der Bildung eines linksventrikulären Thrombus deutlich erhöht ist. Dieser war bereits innerhalb der ersten 24h in den echokardiographischen Untersuchungen sichtbar. Veränderungen im Gerinnungssystem konnten als Ursache ausgeschlossen werden. Durch eine CD-31-Färbung wurde deutlich, dass in den infarzierten Herzen der Behandlungsgruppe ein Defekt im Endokard entstanden war, der als Ursache für die Entstehung der Thromben gewertet werden kann. Zudem wurde in der Behandlungsgruppe neben einem verschlechterten Abräumvorgang eine signifikant erniedrigte Kollagen-1-Produktion, ein erhöhtes MMP-9, ein leicht erniedrigtes TGF sowie erhöhtes VEGF gemessen. In dieser Studie wurde somit gezeigt, dass Monozyten ein essentieller Bestandteil der Heilungsvorgänge nach einem Infarkt sind. Durch eine eingeschränkte Monozytenfunktion wird zudem aufgrund von Defekten im Endothel die Bildung eines linksventrikulären Thrombus und folgender thromboembolischer Ereignisse begünstigt. N2 - Myocardial infarction leads to necrosis of cardiac myocytes. To obtain tissue integrity and function inflammatory cells are activated. The role of monocytes after myocardial infarction is poorly defined. We examined the role of monocytes after experimental myocardial infarction by monocyte depletion through injections of clodronate-containing liposomes. Thus, monocyte infiltration was reduced in the myocardium of the mice in the treatment group. Mortality was increased due to thromboembolic events in the treatment group. Left ventricular thrombi were seen as early as 24 hours after myocardial infarction. CD31-Staining showed endocardial defects before the onset of thrombus formation and in older thrombi. Changes in the blood coagulation or an increased infarct expansion were not observed. In summary, early healing defects are most likely caused by the monocyte depletion. Depletion of the monocytes also led to less clearance of cell debris, increased matrixmetalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor, less collagen-1 production and an unchanged tumor-growth-factor. Impaired monocyte function seems to be a major factor for the development of a left ventricular thrombus after myocardial infarction. KW - Monozyt KW - Monozyten-Makrophagen-System KW - Clodronsäure KW - Herzinfarkt KW - Embolie KW - Monocytes KW - myocardial infarction KW - clodronat-liposome KW - thromboembolism Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72195 ER - TY - JOUR A1 - Prugger, Christof A1 - Heidrich, Jan A1 - Wellmann, Jürgen A1 - Dittrich, Ralf A1 - Brand, Stefan-Martin A1 - Telgmann, Ralph A1 - Breithardt, Günter A1 - Reinecke, Holger A1 - Scheld, Hans A1 - Kleine-Katthöfer, Peter A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Keil, Ulrich T1 - Trends in Cardiovascular Risk Factors Among Patients With Coronary Heart Disease : Results From the EUROASPIRE I, II, and III Surveys in the Münster Region JF - Deutsches Ärzteblatt International N2 - Background: Target values for cardiovascular risk factors in patients with coronary heart disease (CHD) are stated in guidelines for the prevention of cardiovascular disease. We studied secular trends in risk factors over a 12-year period among CHD patients in the region of Munster, Germany. Methods: The cross-sectional EUROASPIRE I, II and III surveys were performed in multiple centers across Europe. For all three, the Munster region was the participating German region. In the three periods 1995/96, 1999/2000, and 2006/07, the surveys included (respectively) 392, 402 and 457 <= 70-year-old patients with CHD in Munster who had sustained a coronary event at least 6 months earlier. Results: The prevalence of smoking remained unchanged, with 16.8% in EUROASPIRE I and II and 18.4% in EUROASPIRE III (p=0.898). On the other hand, high blood pressure and high cholesterol both became less common across the three EUROASPIRE studies (60.7% to 69.4% to 55.3%, and 94.3% to 83.4% to 48.1%, respectively; p<0.001 for both). Obesity became more common (23.0% to 30.6% to 43.1%, p<0.001), as did treatment with antihypertensive and lipid-lowering drugs (80.4% to 88.6% to 94.3%, and 35.0% to 67.4% to 87.0%, respectively; p<0.001 for both). Conclusion: The observed trends in cardiovascular risk factors under-score the vital need for better preventive strategies in patients with CHD. KW - smoking-cessation KW - follow up KW - primary-care physicians KW - myocardial infarction KW - secondary prevention KW - clinical practice KW - European countries KW - drug therapies KW - life style KW - task force Y1 - 2012 U6 - https://doi.org/10.3238/arztebl.2012.0303 VL - 109 IS - 17 ER - TY - THES A1 - Haas, Katrin T1 - Charakterisierung der Versorgungsqualität beim akuten ST-Hebungsmyokardinfarkt im Herzinfarktnetz Mainfranken zu Beginn der Netzwerkbildung T1 - Characterization of quality of care in patients with acute ST-elevation myocardial infarction treated in the newly formed myocardial infarction network in Mainfranken N2 - Ziele: Evaluierung der Versorgungslage von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt im 2007 neu gegründeten Herzinfarktnetz Mainfranken und Vergleich von Ist-Zustand und Leitlinienempfehlungen. Analyse der Behandlungszeiten und Identifizierung von Verbesserungsmöglichkeiten im Netzwerk. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob Feedbackveranstaltungen als Qualitätsmanagement-Intervention die Behandlungszeiten im Laufe des Untersuchungszeitraumes verbessern. Methoden: Von Oktober 2007 bis Dezember 2008 wurden verschiedene Basisdaten sowie die Daten der Rettungs- und Therapiekette von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt (Symptomdauer <12h), die in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg mit dem Ziel einer PCI akut-koronarangiographiert wurden, im Rahmen der multizentrischen FiTT-STEMI-Studie prospektiv erfasst. Im Untersuchungszeitraum wurden die analysierten Daten alle drei Monate im Rahmen einer Feedbackveranstaltung allen Beteiligten der Rettungs- und Therapiekette demonstriert. Ergebnisse: Im genannten Zeitraum konnten 188 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19% weiblich, 81% männlich), wovon 85% eine PCI im Anschluss an die Koronarangiographie erhielten. Das mittlere Alter betrug 62±12 Jahre, 15% der Patienten waren über 75 Jahre. Der mittlere TIMI-Risk-Score lag bei 3,7 Punkten. Die intrahospitale Letalität lag bei 6,9%. Die Prähospitalzeit betrug im Median 120min; es ergab sich keine signifikante Veränderung über die Quartale. Ein Sekundärtransport bzw. ein prähospitaler Kontakt zum Hausarzt verlängerten die Prähospitalzeit im Median um 173 bzw. 57min. Die Door-to-balloon(D2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 76min, nur 33% der Patienten erreichten eine leitliniengerechte D2B-Zeit von <60min. Die meiste Zeit innerhalb der D2B-Zeit entfiel auf die Zeit vom Erreichen der PCI-Klinik bis zum Herzkatheterlabor (Door-to-cath-Zeit). Die Verkürzung der D2B-Zeit von 80min im ersten auf 70min im fünften Quartal war statistisch nicht signifikant. Die Contact-to-balloon(C2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 139min und konnte innerhalb des Untersuchungszeitraums statistisch signifikant von 164min im ersten auf 112min im fünften Quartal gesenkt werden. Dadurch konnte die Anzahl der leitliniengerecht behandelten Patienten (C2B-Zeit<120min) von 15 auf 58% im Gesamtkollektiv bzw. 24 auf 63% bei Patienten mit Primärtransport erhöht werden. Schlussfolgerung: Das Patientenkollektiv des Herzinfarktnetzes Mainfranken entsprach bezüglich der Basischarakteristika dem anderer nationaler und internationaler Register. Da eine PCI innerhalb von 120min nach medizinischem Erstkontakt als bestmögliche Therapie beim ST-Hebungsinfarkt angesehen wird und trotz der Verbesserung im Untersuchungszeitraum im fünften Quartal nur 58% der Patienten eine PCI in diesem Zeitintervall erhielten, sollten alle Anstrengungen unternommen werden die D2B- und C2B-Zeiten im Herzinfarktnetz weiter zu verkürzen. Hierfür sollte eine Direktübergabe im Herzkatheterlabor ermöglicht werden, da die Door-to-cath-Zeit in Würzburg im Median 36 bis 48min in Anspruch nahm. Darüber hinaus sollte durch Aufklärungs- und Informationsarbeit sowie Schulungen für Rettungspersonal und Patienten versucht werden einen Sekundärtransport oder Hausarztkontakt sowie ein verzögertes Alarmieren des Rettungsdienstes zu vermeiden, da sich hierdurch die Prähospitalzeit massiv verlängerte. Inwieweit die im Untersuchungszeitraum gezeigte Verkürzung der Zeiten mit den durchgeführten Feedbackveranstaltungen zusammenhängt bleibt ungewiss, da die Veränderung auch durch die Etablierung des neu gegründeten Netzwerks an sich bedingt sein kann. N2 - Objectives: The aim was to analyze the quality of care in patients with acute myocardial infarction treated in the newly formed myocardial infarction network Mainfranken, to compare the as-is state with the guideline-recommendations and to identify improvement opportunities to shorten the treatment times. Furthermore the effect of data feedback on treatment times was assessed. Methods: As a part of the FiTT-STEMI-project the data of patients with acute myocardial infarction (symptom onset <12h) undergoing coronary angiography with the intention to perform primary PCI in the Department of Internal Medicine I of the University Hospital Würzburg were collected from October 2007 until December 2008. Quarterly feedback was performed for all participants of the hospital and the rescue services. Results: 188 patients were included (19% female, 81% male). In 85% PCI was performed after coronary angiography. The mean age was 62±12 years, 15% were older than 75 years. The average TIMI-Risk-Score was 3,7 points and the in-hospital mortality 6,9%. Median 120min passed by until a patient reached a PCI-capable hospital and there was no significant decrease in that time during the study period. Secondary transport and a consultation of a general practicioner extended this time for about 173 and 57min respectively. Median door-to-balloon(D2B)-time was 76min for the whole period, only 33% of all patients were treated within the guideline-recommended time of <60min. Within the D2B-time the largest time component was the door-to-cath time (=time interval from arrival in a PCI-capable hospital to arrival at the catheterization laboratory). There was a non-significant decrease in D2B-time from 80min in the first quarter to 70min in the fifth quarter. The median contact-to-balloon(C2B)-time was 139min and decreased signficantly from 164min in the first quarter to 112min in the fifth quarter. Thereby the proportion of patients who were treated within the recommended C2B-Zeit<120min increased from 15 to 58% regarding all patients and from 24 to 63% regarding only patients with primary transport. Conclusions: Primary PCI <120min after first medical contact is the preferred therapy in acute myocardial infarction and despite the improvements during the study period only 58% of our patients were treated within this time interval. So all efforts should be made to continue reducing treatment times in the STEMI-network in Mainfranken. Bypassing the emergency department could save 36 to 48min (median door-to-cath-time). Because secondary transport, consultation of a general practicioner and a delayed information of the emergency medical sevices clearly extended the time from symtpom onset to presentation at the PCI-centre, there should be education and information sessions to reduce these times. To which extend our improvements in treatment times are due to the feedback intervention remains hard to tell. The improvements could be due to the newly formed network itself. KW - Herzinfarkt KW - Netzwerk KW - Stemi KW - FiTT-STEMI KW - feedback KW - Contact-to-balloon KW - FiTT-STEMI KW - feedback KW - Contact-to-balloon KW - myocardial infarction Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-80388 ER - TY - JOUR A1 - Blömer, Nadja A1 - Pachel, Christina A1 - Hofmann, Urlich A1 - Nordbeck, Peter A1 - Bauer, Wolfgang A1 - Mathes, Denise A1 - Frey, Anna A1 - Bayer, Barbara A1 - Vogel, Benjamin A1 - Ertl, Georg T1 - 5-Lipoxygenase facilitates healing after myocardial infarction JF - Basic Research in Cardiology N2 - Early healing after myocardial infarction (MI) is characterized by a strong inflammatory reaction. Most leukotrienes are pro-inflammatory and are therefore potential mediators of healing and remodeling after myocardial ischemia. The enzyme 5-lipoxygenase (5-LOX) has a key role in the transformation of arachidonic acid in leukotrienes. Thus, we tested the effect of 5-LOX on healing after MI. After chronic coronary artery ligation, early mortality was significantly increased in 5-LOX\(^{−/−}\) when compared to matching wildtype (WT) mice due to left ventricular rupture. This effect could be reproduced in mice treated with the 5-LOX inhibitor Zileuton. A perfusion mismatch due to the vasoactive potential of leukotrienes is not responsible for left ventricular rupture since local blood flow assessed by magnetic resonance perfusion measurements was not different. However, after MI, there was an accentuation of the inflammatory reaction with an increase of pro-inflammatory macrophages. Yet, mortality was not changed in chimeric mice (WT vs. 5-LOX\(^{−/−}\) bone marrow in 5-LOX\(^{−/−}\) animals), indicating that an altered function of 5-LOX\(^{−/−}\) inflammatory cells is not responsible for the phenotype. Collagen production and accumulation of fibroblasts were significantly reduced in 5-LOX\(^{−/−}\) mice in vivo after MI. This might be due to an impaired migration of 5-LOX\(^{−/−}\) fibroblasts, as shown in vitro to serum. In conclusion, a lack or inhibition of 5-LOX increases mortality after MI because of healing defects. This is not mediated by a change in local blood flow, but through an altered inflammation and/or fibroblast function. KW - lipoxygenase KW - myocardial infarction KW - extracellular matrix remodeling KW - inflammation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132602 VL - 108 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Pachel, Christina A1 - Mathes, Denise A1 - Bayer, Barbara A1 - Dienesch, Charlotte A1 - Wangorsch, Gaby A1 - Heitzmann, Wolfram A1 - Lang, Isabell A1 - Ardehali, Hossein A1 - Ertl, Georg A1 - Dandekar, Thomas A1 - Wajant, Harald A1 - Frantz, Stefan T1 - Exogenous Administration of a Recombinant Variant of TWEAK Impairs Healing after Myocardial Infarction by Aggravation of Inflammation JF - PLoS ONE N2 - Background: Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and its receptor fibroblast growth factorinducible 14 (Fn14) are upregulated after myocardial infarction (MI) in both humans and mice. They modulate inflammation and the extracellular matrix, and could therefore be important for healing and remodeling after MI. However, the function of TWEAK after MI remains poorly defined. Methods and results: Following ligation of the left coronary artery, mice were injected twice per week with a recombinant human serum albumin conjugated variant of TWEAK (HSA-Flag-TWEAK), mimicking the activity of soluble TWEAK. Treatment with HSA-Flag-TWEAK resulted in significantly increased mortality in comparison to the placebo group due to myocardial rupture. Infarct size, extracellular matrix remodeling, and apoptosis rates were not different after MI. However, HSA-Flag-TWEAK treatment increased infiltration of proinflammatory cells into the myocardium. Accordingly, depletion of neutrophils prevented cardiac ruptures without modulating all-cause mortality. Conclusion: Treatment of mice with HSA-Flag-TWEAK induces myocardial healing defects after experimental MI. This is mediated by an exaggerated neutrophil infiltration into the myocardium. KW - apoptosis KW - myocardial infarction KW - neutrophils KW - cytokines KW - inflammation KW - myocardium KW - heart KW - extracellular matrix Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129889 VL - 8 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Nordbeck, Peter A1 - Bönhof, Leoni A1 - Hiller, Karl-Heinz A1 - Voll, Sabine A1 - Arias-Loza, Paula A1 - Seidlmaier, Lea A1 - Williams, Tatjana A1 - Ye, Yu-Xiang A1 - Gensler, Daniel A1 - Pelzer, Theo A1 - Ertl, Georg A1 - Jakob, Peter M. A1 - Bauer, Wolfgang R. A1 - Ritter, Oliver T1 - Impact of Thoracic Surgery on Cardiac Morphology and Function in Small Animal Models of Heart Disease: A Cardiac MRI Study in Rats JF - PLoS ONE N2 - Background Surgical procedures in small animal models of heart disease might evoke alterations in cardiac morphology and function. The aim of this study was to reveal and quantify such potential artificial early or long term effects in vivo, which might account for a significant bias in basic cardiovascular research, and, therefore, could potentially question the meaning of respective studies. Methods Female Wistar rats (n = 6 per group) were matched for weight and assorted for sham left coronary artery ligation or control. Cardiac morphology and function was then investigated in vivo by cine magnetic resonance imaging at 7 Tesla 1 and 8 weeks after the surgical procedure. The time course of metabolic and inflammatory blood parameters was determined in addition. Results Compared to healthy controls, rats after sham surgery showed a lower body weight both 1 week (267.5±10.6 vs. 317.0±11.3 g, n<0.05) and 8 weeks (317.0±21.1 vs. 358.7±22.4 g, n<0.05) after the intervention. Left and right ventricular morphology and function were not different in absolute measures in both groups 1 week after surgery. However, there was a confined difference in several cardiac parameters normalized to the body weight (bw), such as myocardial mass (2.19±0.30/0.83±0.13 vs. 1.85±0.22/0.70±0.07 mg left/right per g bw, p<0.05), or enddiastolic ventricular volume (1.31±0.36/1.21±0.31 vs. 1.14±0.20/1.07±0.17 µl left/right per g bw, p<0.05). Vice versa, after 8 weeks, cardiac masses, volumes, and output showed a trend for lower values in sham operated rats compared to controls in absolute measures (782.2±57.2/260.2±33.2 vs. 805.9±84.8/310.4±48.5 mg, p<0.05 for left/right ventricular mass), but not normalized to body weight. Matching these findings, blood testing revealed only minor inflammatory but prolonged metabolic changes after surgery not related to cardiac disease. Conclusion Cardio-thoracic surgical procedures in experimental myocardial infarction cause distinct alterations upon the global integrity of the organism, which in the long term also induce circumscribed repercussions on cardiac morphology and function. This impact has to be considered when analyzing data from respective animal studies and transferring these findings to conditions in patients. KW - heart rate KW - body weight KW - surgical and invasive medical procedures KW - magnetic resonance imaging KW - blood KW - vascular surgery KW - myocardial infarction KW - cardiac ventricles Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130064 VL - 8 IS - 8 ER - TY - THES A1 - Ye, Yuxiang T1 - Molecular and Cellular Magnetic Resonance Imaging of Myocardial Infarct Healing T1 - Molekulare und zelluläre Magnetresonanztomographie der Wundheilung nach Myokardinfarkt N2 - Myokardinfarkte (MI) sind eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Eine rechtzeitige Wiederherstellung des koronaren Blutflusses im ischämischen Myokard reduziert signifikant die Sterblichkeitsrate akuter Infarkte und vermindert das ventrikuläre Remodeling. Überlebende MI-Patienten entwickeln jedoch häufig eine Herzinsuffizienz, die mit einer reduzierten Lebensqualität, hohen Sterblichkeitsrate (10% jährlich), sowie hohen Kosten für das Gesundheitssystem einhergeht. Die Entwicklung der Herzinsuffizienz nach einem MI ist auf den hohen Verlust kontraktiler Kardiomyozyten, während der Ischämie-Reperfusion zurückzuführen. Anschließende komplexe strukturelle und funktionelle Veränderungen resultieren aus Modifikationen des infarzierten und nicht infarzierten Myokards auf molekularer und zellulärer Ebene. Die verbesserte Überlebensrate von Patienten mit akutem MI und das Fehlen effizienter Therapien, die die Entwicklung und das Fortschreiten des ventrikulären Remodelings verhindern, führen zu einer hohen Prävalenz der Herzinsuffizienz. Die kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine wichtige Methode zur Diagnose und Beurteilung des Myokardinfarktes. Mit dem technologischen Fortschritt wurden die Grenzen der MRT erweitert, so dass es heute möglich ist, auch molekulare und zelluläre Ereignisse in vivo und nicht-invasiv zu untersuchen. In Kombination mit kardialer Morphologie und Funktion könnte die Visualisierung essentieller molekularer und zellulärer Marker in vivo weitreichende Einblicke in den Heilungsprozess infarzierter Herzen liefern, was zu neuen Erkenntnissen für ein besseres Verständnis und bessere Therapien des akuten MI führen könnte. In dieser Arbeit wurden Methoden für die molekulare und zelluläre kardiale MRT-Bildgebung der Inflammation und des Kalziumstroms im Heilungsprozess des akuten Myokardinfarktes in vivo in einem Rattenmodel mit klinischer Relevanz etabliert. N2 - Myocardial infarction (MI) is a leading cause of death worldwide. Timely restoration of coronary blood flow to ischemic myocardium significantly reduces acute infarct mortality and attenuates ventricular remodeling. However, surviving MI patients frequently develop heart failure, which is associated with reduced quality of life, high mortality rate (10% annually), as well as high healthcare expenditures. The main processes involved in the evolution of heart failure post-MI are the great loss of contractile cardiomyocytes during ischemia-reperfusion and the subsequent complex structural and functional alterations, which are rooted in modifications at molecular and cellular levels in both the infarcted and non-infarcted myocardium. However, we still lack efficient treatments to prevent the development and progression of left ventricular remodeling. The improved survival rate of acute MI patients combined with the lack of effective therapy for post-MI remodeling contributes to the high prevalence of heart failure. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an important tool for diagnosis and assessment of MI. With the advancement of this technology, the frontier of MRI has been extended to probing molecular and cellular events in vivo and non-invasively. In combination with assessment of morphology and function, the visualization of essential molecular and cellular markers in vivo could provide comprehensive, multifaceted views of the healing process in infarcted hearts, which might give new insight for the treatment of acute MI. In this thesis, molecular and cellular cardiac MRI methods were established to visualize and investigate inflammation and calcium flux in the healing process of acute MI in vivo, in a clinically relevant rat model. KW - Kernspintomografie KW - Herzinfarkt KW - magnetic resonance imaging KW - myocardial infarction KW - Wundheilung KW - NMR-Tomographie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72514 ER - TY - JOUR A1 - Frey, Anna A1 - Popp, Sandy A1 - Post, Antonia A1 - Langer, Simon A1 - Lehmann, Marc A1 - Hofmann, Ulrich A1 - Siren, Anna-Leena A1 - Hommers, Leif A1 - Schmitt, Angelika A1 - Strekalova, Tatyana A1 - Ertl, Georg A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Frantz, Stefan T1 - Experimental heart failure causes depression-like behavior together with differential regulation of inflammatory and structural genes in the brain JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - Background: Depression and anxiety are common and independent outcome predictors in patients with chronic heart failure (CHF). However, it is unclear whether CHF causes depression. Thus, we investigated whether mice develop anxiety- and depression-like behavior after induction of ischemic CHF by myocardial infarction (MI). Methods and Results: In order to assess depression-like behavior, anhedonia was investigated by repeatedly testing sucrose preference for 8 weeks after coronary artery ligation or sham operation. Mice with large MI and increased left ventricular dimensions on echocardiography (termed CHF mice) showed reduced preference for sucrose, indicating depression-like behavior. 6 weeks after MI, mice were tested for exploratory activity, anxiety-like behavior and cognitive function using the elevated plus maze (EPM), light-dark box (LDB), open field (OF), and object recognition (OR) tests. In the EPM and OF, CHF mice exhibited diminished exploratory behavior and motivation despite similar movement capability. In the OR, CHF mice had reduced preference for novelty and impaired short-term memory. On histology, CHF mice had unaltered overall cerebral morphology. However, analysis of gene expression by RNA-sequencing in prefrontal cortical, hippocampal, and left ventricular tissue revealed changes in genes related to inflammation and cofactors of neuronal signal transduction in CHF mice, with Nr4a1 being dysregulated both in prefrontal cortex and myocardium after MI. Conclusions: After induction of ischemic CHF, mice exhibited anhedonic behavior, decreased exploratory activity and interest in novelty, and cognitive impairment. Thus, ischemic CHF leads to distinct behavioral changes in mice analogous to symptoms observed in humans with CHF and comorbid depression. KW - chronic heart failure KW - myocardial infarction KW - anxiety KW - depression KW - mice Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118234 SN - 1662-5153 VL - 8 ER - TY - THES A1 - Weirather, Johannes T1 - Role of CD4+ T lymphocytes in cardiac wound healing and remodeling after experimental myocardial infarction in mice T1 - Die Bedeutung von CD4+ T-Lymphozyten für die kardiale Wundheilung und Remodeling nach experimentellem Herzinfarkt im Mausmodell N2 - Cardiac healing after myocardial infarction (MI) represents the cardinal prerequisite for proper replacement of the irreversibly injured myocardium. In contrast to innate immunity, the functional role of adaptive immunity in postinfarction healing has not been systematically addressed. The present study focused on the influence of CD4+ T lymphocytes on wound healing and cardiac remodeling after experimental myocardial infarction in mice. Both conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells (Treg cells) became activated in heart draining lymph nodes after MI and accumulated in the infarcted myocardium. T cell activation was strictly antigen-dependant as T cell receptor-transgenic OT-II mice in which CD4+ T cells exhibit a highly limited T cell receptor repertoire did not expand in heart-draining lymph nodes post-MI. Both OT-II and major histocompatibility complex class II-deficient mice lacking a CD4+ T cell compartment showed a fatal clinical postinfarction outcome characterized by disturbed scar tissue construction that resulted in impaired survival due to a prevalence of left-ventricular ruptures. To assess the contribution of anti-inflammatory Treg cells on wound healing after MI, the Treg cell compartment was depleted using DEREG mice that specifically express the human diphtheria toxin receptor in Foxp3-positive cells, resulting in Treg cell ablation after diphtheria toxin administration. In a parallel line of experiments, a second model of anti-CD25 antibody-mediated Treg cell immuno-depletion was used. Treg cell ablation prior to MI resulted in adverse postinfarction left-ventricular dilatation associated with cardiac deterioration. Mechanistically, Treg cell depletion resulted in an increased recruitment of pro-inflammatory neutrophils and Ly-6Chigh monocytes into the healing myocardium. Furthermore, Treg cell-ablated mice exhibited an adverse activation of conventional non-regulatory CD4+ and CD8+ T cells that showed a reinforced infiltration into the infarct zone. Increased synthesis of TNFα and IFNγ by conventional CD4+ and CD8+ T cells in hearts of Treg cell-depleted mice provoked an M1-like macrophage polarization characterized by heightened expression of healing-compromising induced NO synthase, in line with a reduced synthesis of healing-promoting transglutaminase factor XIII (FXIII), osteopontin (OPN) and transforming growth factor beta 1 (TGFβ1). Therapeutic Treg cell activation by a superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody stimulated Treg cell accumulation in the infarct zone and led to an increased expression of mediators inducing an M2-like macrophage polarization state, i.e. interleukin-10, interleukin-13 and TGFβ1. M2-like macrophage differentiation in the healing infarct was associated with heightened expression of scar-forming procollagens as well as scar-stabilizing FXIII and OPN, resulting in improved survival due to a reduced incidence of left-ventricular ruptures. Therapeutic Treg cell activation and the induction of a beneficial M2-like macrophage polarization was further achieved by employing a treatment modality of high clinical potential, i.e. by therapeutic administration of IL-2/ anti-IL-2 monoclonal antibody complexes. The findings of the present study suggest that therapeutic Treg cell activation and the resulting improvement of healing may represent a suitable strategy to attenuate adverse infarct expansion, left-ventricular remodeling, or infarct ruptures in patients with MI. N2 - Die kardiale Wundheilung nach einem Herzinfarkt ist unabdingbare Voraussetzung um das unwideruflich beschädigte Myokard zu ersetzen. Im Gegensatz zur Rolle der angeborenen Immunität ist zur Bedeutung der adaptiven Immunität für die kardiale Wundheilung nur wenig bekannt. Im Fokus der Studie stand deshalb die Rolle von CD4+ T-Zellen bei der Wundheilung und kardialem Remodeling nach einem experimentellen Herzinfarkt im Mausmodell. Sowohl konventionelle, als auch Foxp3-positive regulatorische CD4+ T Zellen (Treg-Zellen) wurden im Lymphknoten infarzierter Tiere aktiviert und akkumulierten im Infarktareal. Die Aktivierung von CD4+ T Zellen nach MI setzte die Erkennung von Selbstantigenen voraus, da OT-II Tiere, die ein stark eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire aufweisen, keine T-Zell-Aktivierung zeigten. Sowohl OT-II Tiere, als auch Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Knock-out Mäuse, die kein CD4+ T-Zell Kompartment aufweisen, zeigten einen fatalen klinischen Phänotyp, welcher durch eine gestörte Narbenbildung und damit verbunden einem verstärkten Auftreten linksventrikulärer Rupturen verbunden war. Um den Einfluss anti-inflammatorischer Treg-Zellen auf die kardiale Wundheilung nach Herzinfarkt zu untersuchen, wurde das Treg-Zell Kompartment vor MI Induktion depletiert. Hierzu wurden DEREG Mäuse verwendet, in denen Foxp3-positive Zellen den humanen Diphtherietoxin-Rezeptor exprimieren, sodass nach nach Diphtierietoxin-Applikation die Treg-Zellen spezifisch depletiert werden. In einer dazu parallel verlaufenden Versuchsreihe wurden die Treg-Zellen mittels anti-CD25 monoklonaler Antikörper depletiert. Die Depletion des Treg-Zell Kompartments 2 Tage vor MI Induktion bewirkte ein verschlechtertes links-ventrikuläres Remodeling und damit einhergehend eine signifikante Verschlechterung der Herzfunktion. Mechanistisch führte die Treg-Zell Depletion zu einer verstärkten Rekrutierung pro-inflammatorischer Ly-6Chigh Monozyten und neutrophilen Granulozyten ins Infarktareal. Die Depletion von Treg-Zellen war weiterhin mit einer adversen Aktivierung konventioneller CD4+ und CD8+ T-Zellen assoziiert, die eine verstärkte Infiltration ins infarzierte Myokard zeigten. Die erhöhte Synthese von TNFα und IFNγ in konventionellen T-Zellen führte zu einer M1-Makrophagen Polarisierung, welche durch eine verstärkte Expression der induzierbaren NO Synthase charakterisiert war. Weiterhin exprimierten diese M1 Makrophagen signifikant weniger der für eine geordnete Heilung essentiellen Faktoren Osteopontin, Transglutaminase Faktor XIII und transforming growth factor beta 1 (TGFβ1). Im Gegensatz zu den Depletionsversuchen führte die therapeutische Aktivierung der Treg-Zellen durch einen superagonistischen anti-CD28 monoklonalen Antikörper zu einer verstärkten Rekrutierung von Treg-Zellen ins Infarktareal und bewirkte eine erhöhte Synthese von Interleukin (IL)-10, IL-13 sowie TGFβ1. Die damit einhergehende M2 Makrophagenpolarisierung im Infarktareal war mit einer verstärkten Narbenbildung sowie der Synthese von Osteopontin und Transglutaminase Faktor XIII verbunden, welche sich stabilisierend auf die Narbenbildung auswirken. Folgerichtig zeigten die behandelten Tiere ein verbessertes Überleben aufgrund einer signifikant verringerten Inzidenz linksventrikulärer Rupturen. Alternativ zum superagonistischen anti-CD28 monoklonalen Antikörper wurde ein weiterer klinisch relevanter Ansatz zur therapeutischen Aktivierung von Treg-Zellen verfolgt. Durch die Applikation von IL-2/ anti-IL-2 Antikörper-Komplexen konnte ebenfalls eine M2 Makrophagenpolarisierung hervorgerufen werden, die mit einer verstärkten Narbenbildung einherging. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass eine therapeutische Aktivierung von Treg-Zellen bei Infarktpatienten und die dadurch hervorgerufene Verbesserung der Wundheilung potentiell einen geeigneten Ansatz darstellt, durch welchen adverses linksventrikuläres Remodeling sowie Infarktrupturen verhindert werden können. KW - Antigen CD4 KW - T-Lymphozyt KW - Herzinfarkt KW - Wundheilung KW - wound healing KW - Foxp3+CD4+ regulatory T cell KW - myocardial infarction KW - macrophage KW - Maus KW - Myokardinfarkt KW - T-Zelle KW - Makrophagen KW - Heilung Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107225 ER - TY - JOUR A1 - Gyberg, Viveca A1 - De Bacquer, Dirk A1 - De Backer, Guy A1 - Jennings, Catriona A1 - Kotseva, Kornelia A1 - Mellbin, Linda A1 - Schnell, Oliver A1 - Tuomilehto, Jaakko A1 - Wood, David A1 - Ryden, Lars A1 - Amouyel, Philippe A1 - Bruthans, Jan A1 - Conde, Almudena Castro A1 - Cifkova, Renata A1 - Deckers, Jaap W. A1 - De Sutter, Johan A1 - Dilic, Mirza A1 - Dolzhenko, Maryna A1 - Erglis, Andrejs A1 - Fras, Zlatko A1 - Gaita, Dan A1 - Gotcheva, Nina A1 - Goudevenos, John A1 - Heuschmann, Peter A1 - Laucevicius, Aleksandras A1 - Lehto, Seppo A1 - Lovic, Dragan A1 - Milicic, Davor A1 - Moore, David A1 - Nicolaides, Evagoras A1 - Oganov, Raphae A1 - Pajak, Andrzej A1 - Pogosova, Nana A1 - Reiner, Zeljko A1 - Stagmo, Martin A1 - Störk, Stefan A1 - Tokgözoglu, Lale A1 - Vulic, Dusko T1 - Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology JF - Cardiovascular Diabetology N2 - Background: In order to influence every day clinical practice professional organisations issue management guidelines. Cross-sectional surveys are used to evaluate the implementation of such guidelines. The present survey investigated screening for glucose perturbations in people with coronary artery disease and compared patients with known and newly detected type 2 diabetes with those without diabetes in terms of their life-style and pharmacological risk factor management in relation to contemporary European guidelines. Methods: A total of 6187 patients (18-80 years) with coronary artery disease and known glycaemic status based on a self reported history of diabetes (previously known diabetes) or the results of an oral glucose tolerance test and HbA1c (no diabetes or newly diagnosed diabetes) were investigated in EUROASPIRE IV including patients in 24 European countries 2012-2013. The patients were interviewed and investigated in order to enable a comparison between their actual risk factor control with that recommended in current European management guidelines and the outcome in previously conducted surveys. Results: A total of 2846 (46 %) patients had no diabetes, 1158 (19 %) newly diagnosed diabetes and 2183 (35 %) previously known diabetes. The combined use of all four cardioprotective drugs in these groups was 53, 55 and 60 %, respectively. A blood pressure target of <140/90 mmHg was achieved in 68, 61, 54 % and a LDL-cholesterol target of <1.8 mmol/L in 16, 18 and 28 %. Patients with newly diagnosed and previously known diabetes reached an HbA1c <7.0 % (53 mmol/mol) in 95 and 53 % and 11 % of those with previously known diabetes had an HbA1c >9.0 % (>75 mmol/mol). Of the patients with diabetes 69 % reported on low physical activity. The proportion of patients participating in cardiac rehabilitation programmes was low (approximate to 40 %) and only 27 % of those with diabetes had attended diabetes schools. Compared with data from previous surveys the use of cardioprotective drugs had increased and more patients were achieving the risk factor treatment targets. Conclusions: Despite advances in patient management there is further potential to improve both the detection and management of patients with diabetes and coronary artery disease. KW - heart KW - glycaemic control KW - cardiovascular diseases KW - myocardial infarction KW - glucose control KW - blood-glucose KW - risk factors KW - follow-up KW - mellitus KW - mortality KW - guidelines KW - coronary artery disease KW - type 2 diabetes KW - secondary prevention KW - management KW - guideline adherence KW - blood pressure KW - blood lipids Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141358 VL - 14 IS - 133 ER - TY - JOUR A1 - Krämer, Johannes A1 - Bijnens, Bart A1 - Störk, Stefan A1 - Ritter, Christian O. A1 - Liu, Dan A1 - Ertl, Georg A1 - Wanner, Christoph A1 - Weidemann, Frank T1 - Left ventricular geometry and blood pressure as predictors of adverse progression of Fabry cardiomyopathy JF - PLoS ONE N2 - Background In spite of several research studies help to describe the heart in Fabry disease (FD), the cardiomyopathy is not entirely understood. In addition, the impact of blood pressure and alterations in geometry have not been systematically evaluated. Methods In 74 FD patients (mean age 36±12 years; 45 females) the extent of myocardial fibrosis and its progression were quantified using cardiac magnetic-resonance-imaging with late enhancement technique (LE). Results were compared to standard echocardiography complemented by 2D-speckle-tracking, 3D-sphericity-index (SI) and standardized blood pressure measurement. At baseline, no patient received enzyme replacement therapy (ERT). After 51±24 months, a follow-up examination was performed. Results Systolic blood pressure (SBP) was higher in patients with vs. without LE: 123±17 mmHg vs. 115±13 mmHg; P = 0.04. A positive correlation was found between SI and the amount of LE-positive myocardium (r = 0.51; P<0.001) indicating an association of higher SI in more advanced stages of the cardiomyopathy. SI at baseline was positively associated with the increase of LE-positive myocardium during follow-up. The highest SBP (125±19 mmHg) and also the highest SI (0.32±0.05) was found in the subgroup with a rapidly increasing LE (ie, ≥0.2% per year; n = 16; P = 0.04). Multivariate logistic regression analysis including SI, SBP, EF, left ventricular volumes, wall thickness and NT-proBNP adjusted for age and sex showed SI as the most powerful parameter to detect rapid progression of LE (AUC = 0.785; P<0.05). Conclusions LV geometry as assessed by the sphericity index is altered in relation to the stage of the Fabry cardiomyopathy. Although patients with FD are not hypertensive, the SBP has a clear impact on the progression of the cardiomyopathy. KW - cardiovascular magnetic resonance KW - clinical manifestations KW - disease KW - identification KW - fibrosis KW - 2-dimensional speckle tracking KW - myocardial infarction KW - therapy KW - diagnosis KW - impact Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145131 VL - 10 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Howangyin, Kiave-Yune A1 - Zlatanova, Ivana A1 - Pinto, Cristina A1 - Ngkelo, Anta A1 - Cochain, Clément A1 - Rouanet, Marie A1 - Vilar, José A1 - Lemitre, Mathilde A1 - Stockmann, Christian A1 - Fleischmann, Bernd K. A1 - Mallat, Ziad A1 - Silvestre, Jean-Sébastien T1 - Myeloid-epithelial-reproductive receptor tyrosine kinase and milk fat globule epidermal growth factor 8 coordinately improve remodeling after myocardial infarction via local delivery of vascular endothelial growth factor JF - Circulation N2 - Background: In infarcted heart, improper clearance of dying cells by activated neighboring phagocytes may precipitate the transition to heart failure. We analyzed the coordinated role of 2 major mediators of efferocytosis, the myeloid-epithelial-reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) and the milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8), in directing cardiac remodeling by skewing the inflammatory response after myocardial infarction. Methods and Results: We generated double-deficient mice for Mertk and Mfge8 (Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\)) and challenged them with acute coronary ligature. Compared with wild-type, Mertk-deficient (Mertk\(^{-/-}\)), or Mfge8-deficient (Mfge8\(^{-/-}\)) animals, Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\) mice displayed greater alteration in cardiac function and remodeling. Mertk and Mfge8 were expressed mainly by cardiac Ly6C\(^{High and Low}\) monocytes and macrophages. In parallel, Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\) bone marrow chimeras manifested increased accumulation of apoptotic cells, enhanced fibrotic area, and larger infarct size, as well as reduced angiogenesis. We found that the abrogation of efferocytosis affected neither the ability of circulating monocytes to infiltrate cardiac tissue nor the number of resident Ly6C\(^{High}\) and Ly6C\(^{Low}\) monocytes/macrophages populating the infarcted milieu. In contrast, combined Mertk and Mfge8 deficiency in Ly6C\(^{High}\)/Ly6C\(^{Low}\) monocytes/macrophages either obtained from in vitro differentiation of bone marrow cells or isolated from infarcted hearts altered their capacity of efferocytosis and subsequently blunted vascular endothelial growth factor A (VEGFA) release. Using LysMCre\(^+\)/VEGFA\(^{fl/fl}\) mice, we further identified an important role for myeloid-derived VEGFA in improving cardiac function and angiogenesis. Conclusions: After myocardial infarction, Mertk- and Mfge8-expressing monocyte/macrophages synergistically engage the clearance of injured cardiomyocytes, favoring the secretion of VEGFA to locally repair the dysfunctional heart. KW - inflammation KW - macrophages KW - myocardial infarction KW - myocarditis KW - neovascularization, physiologic Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-190755 VL - 133 IS - 9 ER - TY - THES A1 - Schrader [geb. Siebert], Hanna Mareike T1 - Einfluss des Komplementfaktors C1q auf das Remodelling nach Myokardinfarkt T1 - Influence of complement factor C1q on the remodeling after myocardial infarction N2 - Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen. N2 - To investigate the influence of the classical complement activation pathway on the remodeling after myocardial infarction, C1qKO animals and wild type animals (WT) were examined echocardiographically and hemodynamically before and after myocardial infarction. Furthermore, infarct size determination and fluorescence microscopic measurements of the collagen content were performed after myocardial infarction. The number of neutrophilic granulocytes, macrophages and apoptotic cells was determined three days after myocardial infarction. Significantly higher ejection fractions were found in the C1qKO group before myocardial infarction compared to the WT group. This was no longer observed after myocardial infarction. There were no significant differences between C1qKO and WT animals. Likewise, there were no differences in the parameters mortality, infarct size, organ weight, collagen content of the tissue, number of macrophages and number of neutrophils. However, three days after myocardial infarction, there was a significantly lower number of apoptotic cells in the C1qKO group compared to the WT group. Overall, the observed effects from a previous study with C3 deficiency cannot be reproduced in the C1qKO animals. Complement activation following myocardial infarction is thus not exclusively due to activity of the classical complement activation pathway. Rather, an interaction of all three complement activation pathways as well as additional complement activation by complement-independent proteases seems to contribute to left ventricular remodeling after myocardial infarction. KW - Herzinfarkt KW - Remodeling KW - Komplement KW - myocardial infarction KW - klassischer Aktivierungsweg KW - remodeling KW - complement system KW - classical activation pathway Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178552 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Dominik T1 - Basischarakteristika des Patientenkollektivs der multizentrischen prospektiven ETiCS-Studie – Typische Merkmale von Patienten mit erstmaligem akutem Myokardinfarkt (FAMI) gegenüber Patienten mit akuter Myokarditis (AMitis) T1 - Basic characteristics of the patient collective of the multicenter prospective ETiCS study - Typical characteristics of patients with first acute myocardial infarction (FAMI) compared to patients with acute myocarditis (AMitis) N2 - Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen. N2 - The ETiCS study (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) is the largest prospective European study to date to investigate the causes and mechanisms of cardiac autoimmune phenomena. The aim of this dissertation was the comprehensive characterization of the two prospective ETiCS collectives and the comparison of their demographic, clinical, laboratory and instrumental characteristics at the time of study inclusion. The prospective ETiCS study included n=180 patients in the FAMI (first acute myocardial infarction) and n=96 patients in the AMitis (first acute myocarditis) group. The demographic data, cardiovascular risk profile, and clinical symptoms of our patients were broadly similar to those of the other collectives described in the literature, with the interesting difference that our infarction patients were significantly younger (57 ± 8 years) than the average patient with first myocardial infarction. As a conclusion of this work for clinical practice, meticulous evaluation of the medical history and cardiovascular risk profile of a patient with unclear cardiac symptoms allows to predict with a certain probability an acute myocardial infarction or acute myocarditis. The leading clinical symptom is quite similar with chest pain and dyspnea, but in case of leading exercise dyspnea and at the same time typical secondary criteria (fever, palpitations, history of infection) myocarditis should be considered primarily. Although laboratory markers allow the exclusion of acute myocardial ischemia or acute myocarditis with a high degree of certainty, in the case of elevated values, clinical presentation, ECG diagnostic and echocardiography must also be considered for further differentiation. Even if the ECG findings are inconclusive, the indication for coronary angiography should only be made in conjunction with the above-mentioned findings. However, as soon as the suspicion of an acute infarction is confirmed, invasive diagnostics should be performed without delay. KW - Herzinfarkt KW - Myokarditis KW - Autoantikörper KW - Beta-1-Rezeptor KW - Myokardinfarkt KW - myocardial infarction KW - ETiCS KW - Basischarakteristika Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-210886 ER - TY - JOUR A1 - Beyhoff, Niklas A1 - Lohr, David A1 - Thiele, Arne A1 - Foryst-Ludwig, Anna A1 - Klopfleisch, Robert A1 - Schreiber, Laura M. A1 - Kintscher, Ulrich T1 - Myocardial Infarction After High-Dose Catecholamine Application—A Case Report From an Experimental Imaging Study JF - Frontiers in Cardiovascular Medicine N2 - Although heart failure following myocardial infarction (MI) represents a major health burden, underlying microstructural and functional changes remain incompletely understood. Here, we report on a case of unexpected MI after treatment with the catecholamine isoproterenol in an experimental imaging study in mice using different state-of-the-art imaging modalities. The decline in cardiac function was documented by ultrahigh-frequency echocardiography and speckle-tracking analyses. Myocardial microstructure was studied ex vivo at a spatial resolution of 100 × 100 × 100 μm\(^{3}\) using diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI) and histopathologic analyses. Two weeks after ISO treatment, the animal showed an apical aneurysm accompanied by reduced radial strain in corresponding segments and impaired global systolic function. DT-MRI revealed a loss of contractile fiber tracts together with a disarray of remaining fibers as corresponding microstructural correlates. This preclinical case report provides valuable insights into pathophysiology and morphologic–functional relations of heart failure following MI using emerging imaging technologies. KW - myocardial infarction KW - catecholamines KW - speckle tracking KW - diffusion tensor imaging KW - magnetic resonance imaging KW - case report KW - heart failure KW - echocardiography Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217959 VL - 7 ER - TY - JOUR A1 - Popp, Sandy A1 - Schmitt-Böhrer, Angelika A1 - Langer, Simon A1 - Hofmann, Ulrich A1 - Hommers, Leif A1 - Schuh, Kai A1 - Frantz, Stefan A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Frey, Anna T1 - 5-HTT Deficiency in Male Mice Affects Healing and Behavior after Myocardial Infarction JF - Journal of Clinical Medicine N2 - Anxiety disorders and depression are common comorbidities in cardiac patients. Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT) exhibit increased anxiety-like behavior. However, the role of 5-HTT deficiency on cardiac aging, and on healing and remodeling processes after myocardial infarction (MI), remains unclear. Cardiological evaluation of experimentally naïve male mice revealed a mild cardiac dysfunction in ≥4-month-old 5-HTT knockout (−/−) animals. Following induction of chronic cardiac dysfunction (CCD) by MI vs. sham operation 5-HTT−/− mice with infarct sizes >30% experienced 100% mortality, while 50% of 5-HTT+/− and 37% of 5-HTT+/+ animals with large MI survived the 8-week observation period. Surviving (sham and MI < 30%) 5-HTT−/− mutants displayed reduced exploratory activity and increased anxiety-like behavior in different approach-avoidance tasks. However, CCD failed to provoke a depressive-like behavioral response in either 5-Htt genotype. Mechanistic analyses were performed on mice 3 days post-MI. Electrocardiography, histology and FACS of inflammatory cells revealed no abnormalities. However, gene expression of inflammation-related cytokines (TGF-β, TNF-α, IL-6) and MMP-2, a protein involved in the breakdown of extracellular matrix, was significantly increased in 5-HTT−/− mice after MI. This study shows that 5-HTT deficiency leads to age-dependent cardiac dysfunction and disrupted early healing after MI probably due to alterations of inflammatory processes in mice. KW - chronic heart failure KW - myocardial infarction KW - serotonin transporter deficient mice KW - anxiety KW - depression KW - behavior KW - inflammation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242739 SN - 2077-0383 VL - 10 IS - 14 ER - TY - JOUR A1 - Schlecht, Anja A1 - Vallon, Mario A1 - Wagner, Nicole A1 - Ergün, Süleyman A1 - Braunger, Barbara M. T1 - TGFβ-Neurotrophin Interactions in Heart, Retina, and Brain JF - Biomolecules N2 - Ischemic insults to the heart and brain, i.e., myocardial and cerebral infarction, respectively, are amongst the leading causes of death worldwide. While there are therapeutic options to allow reperfusion of ischemic myocardial and brain tissue by reopening obstructed vessels, mitigating primary tissue damage, post-infarction inflammation and tissue remodeling can lead to secondary tissue damage. Similarly, ischemia in retinal tissue is the driving force in the progression of neovascular eye diseases such as diabetic retinopathy (DR) and age-related macular degeneration (AMD), which eventually lead to functional blindness, if left untreated. Intriguingly, the easily observable retinal blood vessels can be used as a window to the heart and brain to allow judgement of microvascular damages in diseases such as diabetes or hypertension. The complex neuronal and endocrine interactions between heart, retina and brain have also been appreciated in myocardial infarction, ischemic stroke, and retinal diseases. To describe the intimate relationship between the individual tissues, we use the terms heart-brain and brain-retina axis in this review and focus on the role of transforming growth factor β (TGFβ) and neurotrophins in regulation of these axes under physiologic and pathologic conditions. Moreover, we particularly discuss their roles in inflammation and repair following ischemic/neovascular insults. As there is evidence that TGFβ signaling has the potential to regulate expression of neurotrophins, it is tempting to speculate, and is discussed here, that cross-talk between TGFβ and neurotrophin signaling protects cells from harmful and/or damaging events in the heart, retina, and brain. KW - heart-brain axis KW - brain-retina axis KW - neurotrophins KW - TGFβ signaling KW - myocardial infarction KW - diabetic retinopathy KW - age-related macular degeneration KW - ischemic stroke Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246159 SN - 2218-273X VL - 11 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Chen, Menjia A1 - Liu, Dan A1 - Weidemann, Frank A1 - Lengenfelder, Björn Daniel A1 - Ertl, Georg A1 - Hu, Kai A1 - Frantz, Stefan A1 - Nordbeck, Peter T1 - Echocardiographic risk factors of left ventricular thrombus in patients with acute anterior myocardial infarction JF - ESC Heart Failure N2 - Aims This study aimed to identify echocardiographic determinants of left ventricular thrombus (LVT) formation after acute anterior myocardial infarction (MI). Methods and results This case–control study comprised 55 acute anterior MI patients with LVT as cases and 55 acute anterior MI patients without LVT as controls, who were selected from a cohort of consecutive patients with ischemic heart failure in our hospital. The cases and controls were matched for age, sex, and left ventricular ejection fraction. LVT was detected by routine/contrast echocardiography or cardiac magnetic resonance imaging during the first 3 months following MI. Formation of apical aneurysm after MI was independently associated with LVT formation [72.0% vs. 43.5%, odds ratio (OR) = 5.06, 95% confidence interval (CI) 1.65–15.48, P = 0.005]. Echocardiographic risk factors associated with LVT formation included reduced mitral annular plane systolic excursion (<7 mm, OR = 4.69, 95% CI 1.84–11.95, P = 0.001), moderate–severe diastolic dysfunction (OR = 2.71, 95% CI 1.11–6.57, P = 0.028), and right ventricular (RV) dysfunction [reduced tricuspid annular plane systolic excursion < 17 mm (OR = 5.48, 95% CI 2.12–14.13, P < 0.001), reduced RV fractional area change < 0.35 (OR = 3.32, 95% CI 1.20–9.18, P = 0.021), and enlarged RV mid diameter (per 5 mm increase OR = 1.62, 95% CI 1.12–2.34, P = 0.010)]. Reduced tricuspid annular plane systolic excursion (<17 mm) significantly associated with increased risk of LVT in anterior MI patients (OR = 3.84, 95% CI 1.37–10.75, P = 0.010), especially in those patients without apical aneurysm (OR = 5.12, 95% CI 1.45–18.08, P = 0.011), independent of body mass index, hypertension, anaemia, mitral annular plane systolic excursion, and moderate–severe diastolic dysfunction. Conclusions Right ventricular dysfunction as determined by reduced TAPSE or RV fractional area change is independently associated with LVT formation in acute anterior MI patients, especially in the setting of MI patients without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides assessment of left ventricular abnormalities, assessment of concomitant RV dysfunction is of importance on risk stratification of LVT formation in patients with acute anterior MI. KW - myocardial infarction KW - aneurysm KW - left ventricular thrombusv KW - right ventricular dysfunction KW - echocardiography KW - cardiovascular magnetic resonance Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261067 VL - 8 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Chen, Mengjia T1 - Right Ventricular Dysfunction contributes to Left Ventricular Thrombus Formation in Patients post Anterior Myocardial Infarction T1 - Rechtsventrikuläre Dysfunktion trägt zur linksventrikulären Thrombusbildung bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt bei N2 - Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction. N2 - Unsere aktuellen Daten zeigen, dass neben den bekannten Risikofaktoren, einschließlich des apikalen Aneurysmas, der verminderten linksventrikulären longitudinalen systolischen Funktion (MAPSE) und der fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion, die durch reduzierte TAPSE oder RV_FAC bestimmte rechtsventrikuläre Dysfunktion unabhängig mit der Thrombusbildung in linkem Ventrikel bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt, insbesondere bei denen ohne apikales Aneurysma assoziert ist. Diese Studie legt nahe, dass neben linksventrikulärer Dysfunktion die rechtsventrikuläre Dysfunktion ebenfalls zur linksventrikulären Thombusbildung bei Patienten mit akutem anteriorem Myokardinfarkt beiträgt. KW - Thrombus KW - Workshop Neue Aspekte zur Linksventrikulären Dysfunktion (1992 : Erbach, Rheingau) KW - Herzinfarkt KW - Vorderwandinfarkt KW - left ventricular thrombus KW - linksventrikulärer Thrombus KW - myocardial infarction KW - Myokardinfarkt KW - Rechtsventrikuläre Thrombusbildung KW - Right ventricular dysfunction Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204149 ER - TY - JOUR A1 - Weiß, Emil A1 - Ramos, Gustavo Campos A1 - Delgobo, Murilo T1 - Myocardial-Treg crosstalk: How to tame a wolf JF - Frontiers in Immunology N2 - The immune system plays a vital role in maintaining tissue integrity and organismal homeostasis. The sudden stress caused by myocardial infarction (MI) poses a significant challenge for the immune system: it must quickly substitute dead myocardial with fibrotic tissue while controlling overt inflammatory responses. In this review, we will discuss the central role of myocardial regulatory T-cells (Tregs) in orchestrating tissue repair processes and controlling local inflammation in the context of MI. We herein compile recent advances enabled by the use of transgenic mouse models with defined cardiac antigen specificity, explore whole-heart imaging techniques, outline clinical studies and summarize deep-phenotyping conducted by independent labs using single-cell transcriptomics and T-cell repertoire analysis. Furthermore, we point to multiple mechanisms and cell types targeted by Tregs in the infarcted heart, ranging from pro-fibrotic responses in mesenchymal cells to local immune modulation in myeloid and lymphoid lineages. We also discuss how both cardiac-specific and polyclonal Tregs participate in MI repair. In addition, we consider intriguing novel evidence on how the myocardial milieu takes control of potentially auto-aggressive local immune reactions by shaping myosin-specific T-cell development towards a regulatory phenotype. Finally, we examine the potential use of Treg manipulating drugs in the clinic after MI. KW - Tregs (regulatory T cells) KW - Foxp3 KW - myocardial infarction KW - heart KW - fibrosis KW - T-cells Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-275591 SN - 1664-3224 VL - 13 ER - TY - JOUR A1 - Traub, Jan A1 - Grondey, Katja A1 - Gassenmaier, Tobias A1 - Schmitt, Dominik A1 - Fette, Georg A1 - Frantz, Stefan A1 - Boivin-Jahns, Valérie A1 - Jahns, Roland A1 - Störk, Stefan A1 - Stoll, Guido A1 - Reiter, Theresa A1 - Hofmann, Ulrich A1 - Weber, Martin S. A1 - Frey, Anna T1 - Sustained increase in serum glial fibrillary acidic protein after first ST-elevation myocardial infarction JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Acute ischemic cardiac injury predisposes one to cognitive impairment, dementia, and depression. Pathophysiologically, recent positron emission tomography data suggest astroglial activation after experimental myocardial infarction (MI). We analyzed peripheral surrogate markers of glial (and neuronal) damage serially within 12 months after the first ST-elevation MI (STEMI). Serum levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light chain (NfL) were quantified using ultra-sensitive molecular immunoassays. Sufficient biomaterial was available from 45 STEMI patients (aged 28 to 78 years, median 56 years, 11% female). The median (quartiles) of GFAP was 63.8 (47.0, 89.9) pg/mL and of NfL 10.6 (7.2, 14.8) pg/mL at study entry 0–4 days after STEMI. GFAP after STEMI increased in the first 3 months, with a median change of +7.8 (0.4, 19.4) pg/mL (p = 0.007). It remained elevated without further relevant increases after 6 months (+11.7 (0.6, 23.5) pg/mL; p = 0.015), and 12 months (+10.3 (1.5, 22.7) pg/mL; p = 0.010) compared to the baseline. Larger relative infarction size was associated with a higher increase in GFAP (ρ = 0.41; p = 0.009). In contrast, NfL remained unaltered in the course of one year. Our findings support the idea of central nervous system involvement after MI, with GFAP as a potential peripheral biomarker of chronic glial damage as one pathophysiologic pathway. KW - myocardial infarction KW - STEMI KW - glial fibrillary acidic protein KW - GFAP KW - neurofilament light chain KW - NfL KW - glial damage KW - cardiac magnetic resonance imaging KW - MRI KW - infarction size Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288261 SN - 1422-0067 VL - 23 IS - 18 ER - TY - THES A1 - Büchner, Lotte T1 - Charakterisierung der CD4+- und CD8+-T-Zell-Immunantwort nach Myokardinfarkt im Mausmodell T1 - Characterisation of the CD4+ and CD8+ T-cell immune response after myocardial infarction in the mouse model N2 - Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen. Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden. Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können. N2 - The role of the immune system after MI has received more and more attention within the last decades, yet there are still some uncertainties. Therefore, the aim of this work was to take a closer look at and analyse the behaviour of T cells after MI in a mouse model. For this purpose, on the one hand, the T cell immune response in the heart and in various lymphatic organs was analysed in more detail by means of flow cytometry with a focus on pro- and anti-inflammatory cytokines and their transcription factors and, on the other hand, a protocol was established to visualise the T cells in the heart and in the lymph nodes by means of light sheet microscopy. It was found that the expression of LAP, which is non-covalently bound to the anti-inflammatory cytokine TGF-ß1 and which is important for a balanced immune response by preventing excessive inflammatory reactions, was significantly upregulated in T cells in the heart after MI compared to naïve and sham-operated mice. This result could only be obtained in the heart and in none of the other organs studied, so it must therefore be a local immune response that only occurs in the heart after MI. Another peculiarity was that the frequency of occurrence of Foxp3+ Treg was consistently highest in the heart compared to the other organs studied, both in the mice after MI and in naïve and sham-operated mice. This underlines that Foxp3+ Treg play an important role in the heart. Thanks to the improvement of the protocol for imaging T cells in the heart, it was possible to show that after MI they are located in particular in the infarct tissue and are relatively evenly distributed there. In addition, the mediastinal lymph nodes could be depicted as a whole and the individual T cells made visible. Overall, it can be said that the present work has added new insights into the characterisation of the T-cell immune response after MI in the mouse model. The LAP+ T cells seem to play an important role after MI in the heart, which is why the function of these cells in the repair process after MI should be examined more closely in future experiments. In addition, the foundation was laid for staining and visualising T cells in hearts and in lymph nodes using light sheet microscopy, which is why further work should be done on this in order to be able to show other immune cells besides T cells. This can provide further clues to the interplay of immune cells after MI in order to understand the immunological processes better and better. KW - Herzinfarkt KW - Immunreaktion KW - Myokardinfarkt KW - Immunantwort KW - Mausmodell KW - myocardial infarction KW - immune response Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320530 ER - TY - JOUR A1 - Traub, Jan A1 - Frey, Anna A1 - Störk, Stefan T1 - Chronic neuroinflammation and cognitive decline in patients with cardiac disease: evidence, relevance, and therapeutic implications JF - Life N2 - Acute and chronic cardiac disorders predispose to alterations in cognitive performance, ranging from mild cognitive impairment to overt dementia. Although this association is well-established, the factors inducing and accelerating cognitive decline beyond ageing and the intricate causal pathways and multilateral interdependencies involved remain poorly understood. Dysregulated and persistent inflammatory processes have been implicated as potentially causal mediators of the adverse consequences on brain function in patients with cardiac disease. Recent advances in positron emission tomography disclosed an enhanced level of neuroinflammation of cortical and subcortical brain regions as an important correlate of altered cognition in these patients. In preclinical and clinical investigations, the thereby involved domains and cell types of the brain are gradually better characterized. Microglia, resident myeloid cells of the central nervous system, appear to be of particular importance, as they are extremely sensitive to even subtle pathological alterations affecting their complex interplay with neighboring astrocytes, oligodendrocytes, infiltrating myeloid cells, and lymphocytes. Here, we review the current evidence linking cognitive impairment and chronic neuroinflammation in patients with various selected cardiac disorders including the aspect of chronic neuroinflammation as a potentially druggable target. KW - neuroinflammation KW - cognitive impairment KW - dementia KW - myocardial infarction KW - heart failure KW - hypertension KW - coronary artery disease KW - atrial fibrillation KW - cardiac arrest KW - aortic valve stenosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304869 SN - 2075-1729 VL - 13 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Cellini, Antonella T1 - Die Rolle der Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase in der Herzinsuffizienz T1 - The Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase and its role in heart failure N2 - Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen. Therapie darzustellen. N2 - The Na+ /K+ -ATPase (NKA) is significantly involved in the regulation of the cardiac Na+ homeostasis. Two isoforms are mainly expressed in the myocardium: the α1- (NKA-α1) and the α2-isoform (NKA-α2). These two isoforms differ regarding their localization as well as their cellular function. The NKA-α1 is located along the sarcolemma and is responsible for the regulation of the global intracellular Na+ concentration ([Na+ ]i). In contrast , the NKA-α2 is concentrated mostly in the t-tubules and influences the Ca2+ transients and contractility by changing the local [Na+ ]i. During heart failure, a reduced activity and expression of the NKA has been observed. At the same time, inhibitors of the NKA, so-called digitalis glycosides, are used in the treatment of advanced stages of heart failure. The current evidence for the use of these substances remains still inconsistent ranging from decreased hospitalization to increased mortality. The aim of this project was to analyze the consequences of an NKA-α2 activation during heart failure by using a murine overexpression system. 11-weeks old mice with a cardiac-specific overexpression of the NKA-α2 (NKA-α2) and wildtype (WT) animals were subjected to 8 weeks of myocardial infarction (MI). NKA-α2 mice were protected against pathological remodeling and functional impairment. NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased Na+ /Ca2+ -exhanger (NCX) activity, which led to a reduction of the diastolic and systolic Ca2+ levels and prevented a Ca2+ desensitization of the myofilaments. WT animals showed a sarcoplasmic Ca2+ accumulation after MI, which did not occur in NKA-α2 cardiomyoctes. At the same time, NKA-α2 MI mice showed an increased expression of β1-adrenergic receptor (β1AR), which induced an improved response towards β-adrenergic stimuli. In addition, an interaction between the NKA-α2 and the β1AR was detected in untreated animals, which was tighter in the WT cohort than in the NKA-α2 group. Furthermore, untreated NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased sensitivity towards β-adrenergic stimulation, which was not associated with a higher arrhythmic tendency or augmented generation of reative oxygen species. These results show that an NKA-α2 overexpression protects against pathological remodeling and cardiac dysfunction by preventing systolic, diastolic and sarcoplasmic Ca2+ accumulation. Concurrently, a β1AR downregulation is countercated, probably inducing a reduced neurohormonal activation and an ending of the vicious circle. Altogether, it seems that an activation of the NKA-α2 might be a promising target in the therapy of heart failure. KW - Herzinsuffizienz KW - Natrium-Kalium-Pumpe KW - Herzmuskelzelle KW - Na+/K+-ATPase KW - heart failure KW - myocardial infarction KW - Myokardinfarkt Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-297894 ER - TY - THES A1 - Krampert, Laura T1 - Dynamics of cardiac neutrophil diversity in murine myocardial infarction T1 - Dynamik der Diversität kardialer neutrophiler Granulozyten im Mausmodell Herzinfarkt N2 - After myocardial infarction, an inflammatory response is induced characterized by a sterile inflammation, followed by a reparative phase in order to induce cardiac healing. Neutrophils are the first immune cells that enter the ischemic tissue. Neutrophils have various functions in the ischemic heart, such as phagocytosis, production of reactive oxygen species or release of granule components. These functions can not only directly damage cardiac tissue, but are also necessary for initiating reparative effects in post-ischemic healing, indicating a dual role of neutrophils in cardiac healing after infarction. In recent years, evidence has been growing that neutrophils show phenotypic and functional differences in distinct homeostatic and pathogenic settings. Preliminary data of my working group using single-cell RNA-sequencing revealed the time- dependent heterogeneity of neutrophils, with different populations showing distinct gene expression profiles in ischemic hearts of mice, including the time-dependent appearance of a SiglecFhigh neutrophil population. To better understand the dynamics of neutrophil heterogeneity in the ischemic heart, my work aimed to validate previous findings at the protein level, as well as to investigate whether the distinct neutrophil populations show functional differences. Furthermore, in vivo depletion experiments were performed in order to modulate circulating neutrophil levels. Hearts, blood, bone marrow and spleens were processed and analyzed from mice after 1 day and 3 days after the onset of cardiac ischemia and analyzed using flow cytometry. Results showed that the majority of cardiac neutrophils isolated at day 3 after myocardial infarction were SiglecFhigh, whereas nearly no SiglecFhigh neutrophils could be isolated from ischemic hearts at day 1 after myocardial infarction. No SiglecFhigh neutrophils could be found in the blood, spleen and bone marrow either after 1 day or 3 days after myocardial infarction, indicating that the SiglecFhigh state of neutrophils is unique to the ischemic cardiac tissue. When I compared SiglecFhigh and SiglecFlow neutrophils regarding their phagocytosis activity and ROS production, SiglecFhigh neutrophils showed a higher phagocytosis ability than their SiglecFlow counterparts, as well as higher ROS production capacity. In vivo depletion experiments could not achieve successful and efficient depletion of cardiac neutrophils either 1 day or 3 days after myocardial infarction, but led to a shift of a higher percentage of SiglecFhigh expressing neutrophils in the depletion group. Bone marrow neutrophil levels only showed partial depletion at day 3 after MI. Regarding blood neutrophils, depletion efficiently reduced circulating neutrophils at both time points, 1 and 3 days after MI. To summarize, this work showed the time-dependent presence of different neutrophil states in the ischemic heart. The main population of neutrophils isolated 3 days after MI showed a high expression of SiglecF, a unique state that could not be detected at different time points or other organs. These SiglecFhigh neutrophils showed functional differences regarding their phagocytosis ability and ROS production. Further investigation is needed to reveal what role these SiglecFhigh neutrophils could play within the ischemic heart. To better target neutrophil depletion in vivo, more efficient or different anti-neutrophil strategies are needed. N2 - Nach Myokardinfarkt kommt es zu einer Entzündungsantwort, die durch eine sterile Entzündung und nachfolgende reparative Phase gekennzeichnet ist, um eine kardiale Heilung zu initiieren. Neutrophile Granulozyten sind die ersten Immunzellen, die das ischämische Gewebe infiltrieren. Neutrophile Granulozyten haben verschiedene Funktionen im ischämischen Herz, wie beispielsweise Phagozytose, Produktion reaktiver Oxigenspezies oder Entleerung von Granulae. Diese Funktionen können nicht nur das kardiale Gewebe direkt schädigen, sondern sind auch notwendig, um die reparative Phase zu initiieren, was auf eine duale Rolle der neutrophilen Granulozyten hinsichtlich kardialer Heilung hinweist. Evidenz der letzten Jahre zeigt, dass neutrophile Granulzyten phänotypische und funktionelle Unterschiede zeigen, sowohl in Homöostase als auch in verschiedenen pathologischen Umgebungen. Vorangehende Ergebnisse meiner Arbeitsgruppe von Einzelzellsequenzierungen zeigten die zeitabhängige Heterogenität neutrophiler Granulozyten, die in verschiedenen Populationen und mit unterschiedlichen Expressions-Mustern in ischämischen Mäuseherzen auftauchten. Unter anderem zeigte sich das zeitabhängige Auftauchen einer SiglecFhigh NeutrophilenPopulation. Um die Dynamik der Neutrophilen-Heterogenität im ischämischen Herz besser zu verstehen, war es das Ziel meiner Arbeit, vorangehende Ergebnisse auf Proteinbasis zu bestätigen, und die verschiedenen Neutrophilen-Populationen hinsichtlich möglicher funktioneller Unterschiede zu untersuchen. Zusätzlich wurden in-vivo Depletionsversuche durchgeführt, um das Vorkommen zirkulierender neutrophiler Granulozyten zu modulieren und mögliche Änderungen hinsichtlich des Vorkommens neutrophiler Granulozyten im Herzen zu untersuchen. Herz, Blut, Knochenmark und Milz von Mäusen, die einen 1 oder 3 Tage alten Myokardinfarkt hatten, wurden prozessiert und mittels Durchflusszytometrie analysiert. Es zeigte sich, dass der überwiegende Anteil kardialer neutrophiler Granulozyten die an Tag 3 nach Myokardinfarkt isoliert wurden SiglecFhigh waren, wohingegen quasi keine SiglecFhigh neutrophile Granulozyten an Tag 1 nach Myokardinfarkt gefunden werden konnten. Es konnten keine SiglecFhigh neutrophile Granulozyten in Blut, Knochenmark oder Milz gefunden werden, weder 1 noch 3 Tage nach Myokardinfarkt, was darauf hinweist, dass der SiglecFhigh Status neutrophiler Granulozyten spezifisch für ischämisches Herzgewebe ist. Im Vergleich von SiglecFhigh und SiglecFlow neutrophilen Granulozyten hinsichtlich der Phagozytose und Produktion reaktiver Oxigenspezies, zeigten SiglecFhigh neutrophile Granulozyten sowohl eine höhere Phagozytose als auch eine höhere Produktion reaktiver Oxigenspezies. In vivo Depletionsversuche konnten keine komplette und effiziente Depletion kardialer neutrophiler Granulozyten sowohl an Tag 1 als auch an Tag 3 nach Myokardinfarkt erzielen, führten jedoch zu einem höheren Prozentsatz an SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten in der Depletionsgruppe. Neutrophile Granulozyten im Knochenmark konnten nur an Tag 3 teilweise depletiert werden. Mit Blick auf neutrophile Granulozyten im Blut führte die Depletion zu einer effizienten Reduktion zirkulierender neutrophiler Granulozyten sowohl an Tag 1 als auch an Tag 3 nach Myokardinfarkt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die zeitabhängige Präsenz verschiedener neutrophiler Granulozyten im ischämischen Herzen. Der größte Anteil neutrophiler Granulozyten, die an Tag 3 isoliert wurden, zeigten eine hohe Expression von SiglecF, einem spezifischen und einzigartigem Phänotypus, der weder zu anderen Zeitpunkten noch in anderen Organen gefunden wurde. Diese SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten zeigten funktionelle Unterschiede hinsichtlich ihrer Phagozytose und Produktion reaktiver Oxigenspezies. Weitere Untersuchungen sind notwendig um aufzuzeigen, welche Rolle diese SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten im ischämischen Herzen spielen könnten.Um eine effizientere Depletion neutrophiler Granulozyten in vivo zu erzielen, sind andere oder effizientere Anti-Neutrophilen Strategien notwendig. KW - Neutrophiler Granulozyt KW - neutrophils KW - Entzündung KW - Herzinfarkt KW - inflammation KW - myocardial infarction Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349576 ER -