TY - THES A1 - Pollmann, Stephan T1 - Herstellung und dosimetrische Evaluation flexibler, 3D-konformaler Boli für die adjuvante volumenmodulierte Radiotherapie bei Kopf-Hals-Tumoren T1 - Production and dosimetric evaluation of flexible, 3D-conformal boluses for adjuvant volume-modulated radiotherapy in head and neck tumours N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde ein standardisiertes Verfahren zur Herstellung individueller Boli mithilfe von FDM und Silikon-Guss vorgestellt. Die Technik schien den Vorteil einer relativ preisgünstigen Bolus-Produktion vor Ort bei verhältnismäßig geringen Ansprüchen an infrastrukturelle Voraussetzungen in der Klinik zu bieten, auch wenn eine Untersuchung ökonomischer Aspekte nicht Ziel der Arbeit war. Gleichzeitig konnten flexible und für den Patienten möglicherweise komfortablere Boli erzeugt werden, die konformaler bzw. lückenloser auflagen als die konventionellen Modelle (Superflabs), eine geringfügige Dosiserhöhung im oberflächlichen Zielvolumen bewirkten und zudem eine deutliche Hautschonung ermöglichten. Über den gesamten Anwendungszeitraum hielten die Boli den mechanischen Belastungen stand, die mit der Behandlung der Patienten einhergingen. Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen an einem Plattenphantom konnte die Äquivalenz der Materialien in Bezug auf den Dosisaufbau erwiesen werden, sodass die Zusammensetzung des von uns verwendeten Materials als sowohl mechanisch wie physikalisch geeignet angesehen werden konnte. Der Einfluss unterschiedlich großer Bolus-Hohlräume auf eine oberflächliche Dosisreduktion wurde am Plattenphantom ebenfalls abgeschätzt. Am RANDO-Phantom konnte ein geeignetes Messverfahren identifiziert werden. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen an 3D-konformalen Boli zeigten sich als mit der aktuellen Studienlage weitgehend kongruent. Eine weitere Optimierung der vorgestellten Technik könnte über die Verwendung von 3D-Scans der Kopf-Hals-Konturen erreicht werden, da dies eine Integration von Bolus- und Maskenanbringung ermöglicht. Hohlräume unter einer Lagerungsmaske hätten damit weniger Einfluss auf den Bolus-Haut-Abstand. Ebenso erscheint die klinische Evaluation der Rezidivhäufigkeit bzw. der Hautschonung als sinnvoll. Es könnte beispielsweise die Verhinderung akuter und chronischer Strahlen-wirkungen an der sensiblen Kopf-Hals-Region quantifiziert werden. Die vorgestellte 3D-Druck- und Gusstechnik zur Herstellung flexibler und 3D-konformaler Boli erscheint bei der Optimierung strahlentherapeutischer Behandlungsmöglichkeiten vielversprechend. N2 - In the present study, a standardised procedure for the production of individual boluses using FDM and silicone casting was presented. The technique seemed to offer the advantage of relatively inexpensive bolus production on site with relatively low demands on infrastructural requirements in the clinic, even though an investigation of economic aspects was not the aim of the work. At the same time, it was possible to produce flexible boluses that were possibly more comfortable for the patient, which were more conformal or had fewer gaps than the conventional models (superflabs), caused a slight increase in the dose in the superficial target volume and also enabled significant skin protection. Over the entire application period, the boluses withstood the mechanical stresses associated with the treatment of the patients. In previous studies on a plate phantom, the equivalence of the materials in terms of dose build-up was proven, so that the composition of the material we used could be considered suitable both mechanically and physically. The influence of bolus cavities of different sizes on a superficial dose reduction was also estimated on the plate phantom. A suitable measurement procedure could be identified on the RANDO phantom. The results of our investigations on 3D-compliant boluses were found to be largely congruent with the current state of studies. Further optimisation of the presented technique could be achieved by using 3D scans of the head and neck contours, as this allows integration of bolus and mask attachment. Cavities under a positioning mask would thus have less influence on the bolus-skin distance. Similarly, clinical evaluation of recurrence frequency or skin sparing appears to be useful. For example, the prevention of acute and chronic radiation therapy-related side effects on the sensitive head and neck region could be quantified. The 3D printing and casting technique presented for the production of flexible and 3D-conformal boluses appears promising in the optimisation of radiotherapeutic treatment options. KW - individueller Bolus KW - 3D-konformaler Bolus KW - volumetric modulated arc therapy KW - fused deposition modeling KW - Kopf-Hals-Tumore Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303681 ER - TY - THES A1 - Hanft, Anna T1 - Aminotroponiminate: Koordinationschemie, Reaktivität und Redoxverhalten von Alkalimetall-, Silber-, und Bismut-Komplexen T1 - Aminotroponiminates: Coordination Chemistry, Reactivity and Redox Behaviour of Alkali Metal, Silver and Bismut Complexes N2 - Die Koordinationschemie, die Reaktivität und das Redoxverhalten von Alkalimetall-, Silber- und Bismut-Aminotroponiminat(ATI)-Komplexen wurde untersucht N2 - The coordination chemistry, the reactivity and the redox behaviour of alkali metal, silver and bismut aminotroponiminate (ATI) complexes has been investigated KW - Reaktivität KW - Alkalimetall KW - Silber KW - Bismut KW - Komplexe KW - Aminotroponiminate KW - Redoxverhalten KW - Koordinationschemie KW - Koordinationslehre Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232049 N1 - Teile der Arbeit wurden veröffentlicht in: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; The Royal Society of Chemistry; American Chemical Society; Zeitschrift für Kristallographie - New Crystal Structures ER - TY - THES A1 - Reinsberg, Friederike Anna Christine T1 - Die Bedeutung des gp130-Internalisierungmotivs für IL-6-vermittelte Signale und das Antigenpräsentationspotential muriner Knochenmarksmakrophagen T1 - Relevance of the gp130 internalization motif for IL-6 signaling and antigen-presenting capacity of murine bone marrow-derived macrophages N2 - Interleukin 6 (IL-6) bewirkt als Entzündungsmediator eine autokrine Makrophagen (MΦ) -Stimulation. Zur Verhinderung pathologischer Entzündungsaktivität sind IL-6-Signale stark reguliert, unter anderem durch die Dileucin-vermittelte Endozytose des Signaltransduktors gp130. Klassisches IL-6-Signaling ist abhängig von der Expression von IL-6Rα und gp130 auf der Zelloberfläche, während IL-6-trans-Signaling durch löslichen IL-6Rα nur von der gp130-Expression abhängt. Die Bedeutung des Dileucin-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte Signale in MΦ ist jedoch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Charakterisierung muriner GM-CSF- und M-CSF-ausgereifter Knochenmarks (KM) -MΦ hinsichtlich der Relevanz des gp130-Internalisierungsmotivs für IL-6-vermittelte-Signale. Hierzu wurde die gp130LLAA-Mauslinie als knock in-Modell zur Suppression der gp130-Endozytose verwendet. KM-MΦ entwickeln durch die Ausreifung mittels GM-CSF oder M-CSF einen distinkten Phänotyp: M-CSF-ausgereifte KM-MΦ exprimieren mehr gp130 und IL-6Rα auf der Zelloberfläche als GM-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Dies limitiert sowohl klassisches als auch IL-6-trans-Signaling in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ: IL-6 induziert in diesen eine geringere STAT1-Aktivierung, das IL-6/IL-6Ra-Fusionsprotein hyper-IL-6 eine geringere STAT1- und STAT3-Aktivierung. KM-MΦ aus gp130LLAA-Mäusen exprimieren mehr gp130 als KM-MΦ aus WT-Mäusen bei ähnlichen Mengen IL-6Rα. Dabei ist die Rezeptorexpression auf gp130LLAA-KM-MΦ unabhängig vom Ausreifungsfaktor GM-CSF oder M-CSF. Durch die erhöhte gp130-Expression induziert IL-6-trans-Signaling in gp130LLAA-KM-MΦ eine stärkere STAT1-Aktivierung als in WT-KM-MΦ, dies gilt insbesondere bei Ausreifung mit GM-CSF. Dagegen sind die STAT3-Aktivierung durch IL-6-trans-Signaling und die STAT1- und STAT3-Aktivierung durch klassisches IL-6-Signaling unabhängig von der Expression des Dileucin-Internalisierungsmotivs. Unklar bleibt, warum IL6-vermittelte Signale in GM-CSF-ausgereiften KM-MΦ stärker durch Dileucin-abhängige gp130-Endozytose reguliert werden als in M-CSF-ausgereifte KM-MΦ. Weitere Untersuchungen sind nötig. N2 - As a mediator of inflammation, interleukin 6 (IL-6) causes autocrine macrophage (MΦ) stimulation. To prevent pathological inflammatory activity, IL-6 signaling is regulated by di-leucine-mediated endocytosis of the signal transducer gp130, amongst other mechanisms. Classical IL-6 signaling depends on the expression of IL-6Rα and gp130 on the cell surface, whereas IL-6 trans-signaling initiated by soluble IL-6Rα depends only on gp130. However, the importance of the di-leucine internalization motif for IL-6-mediated signaling in MΦ is unclear. The aim of this thesis was to characterize murine GM-CSF- and M-CSF-cultured bone marrow-derived macrophages (BMDM) regarding the relevance of the gp130 internalization motif for IL-6 signaling. For this purpose, the gp130LLAA mouse line was used as a knock-in model for suppression of gp130 endocytosis. BMDM develop a distinct phenotype through culture with GM-CSF or M-CSF: M-CSF-cultured BMDM express more gp130 and IL-6Rα on the cell surface than GM-CSF-cultured BMDM. This limits both classical and trans-signaling in GM-CSF-cultured BMDM: IL-6 induces a weaker STAT1 activation in these, the IL-6/IL-6Rα fusion protein hyper-IL-6 a weaker STAT1 and STAT3 activation. BMDM from gp130LLAA mice express more gp130 than BMDM from WT mice but similar levels of IL-6Rα. The receptor expression on gp130LLAA-BMDM is independent of culture with GM-CSF or M-CSF. Due to increased gp130 expression, IL-6 trans-signaling induces stronger STAT1 activation in gp130LLAA-BMDM than in WT-BMDM; this effect is more pronounced in BMDM cultured with GM-CSF. In contrast, STAT3 activation by IL-6 trans-signaling and STAT1 and STAT3 activation by classical IL-6 signaling are independent of the di-leucine internalization motif. It remains unclear why IL-6 signaling in GM-CSF-cultured BMDM is more tightly regulated by di-leucine-dependent gp130 endocytosis than in M-CSF-cultured BMDM. Further investigations are necessary. KW - gp130 KW - Makrophage KW - Interleukin 6 KW - Endozytose Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-277052 ER - TY - THES A1 - Rückert, Martin Andreas T1 - Rotationsdriftspektroskopie T1 - Rotational Drift Spectroscopy N2 - Die wachsende Verfügbarkeit von magnetischen Nanopartikeln (MNPs) mit funktionalisierten Partikeloberflächen eröffnet weitreichende Möglichkeiten für chemische, biologische und klinische Analysemethoden. Durch Funktionalisierung kann eine gezielte Interaktion mit Molekülen bewirkt werden, die im Allgemeinen auch die Beweglichkeit der MNPs verändern. Methoden zur Charakterisierung von MNPs wie bspw. AC-Suszeptometrie, Magnetorelaxometrie (MRX) oder Magnetic Particle Spectroscopy (MPS) können diese Änderung der Beweglichkeit bei MNPs messen, wenn es sich um MNPs handelt, deren magnetisches Moment im Partikel fixiert ist. Damit ist mit funktionalisierten MNPs indirekt auch die spezifische Messung von Molekülkonzentrationen möglich. MNPs können zudem in biokompatibler Form hergestellt werden und sind dadurch auch als in-vivo Marker einsetzbar. Das 2005 das erste Mal veröffentlichte Magnetic Particle Imaging (MPI) kann als ein mittels Gradientenfeldern um die räumliche Kodierung erweitertes MPS betrachtet werden. Dank biokompatibler MNPs handelt es sich dabei um eine in-vivo-taugliche, nicht-invasive Bildgebungsmethode. Mit funktionalisierten MNPs als Marker ist damit im Prinzip auch molekulare Bildgebung möglich, die durch Detektion der beteiligten Moleküle (Biomarker) Stoffwechselprozesse räumlich abbilden kann. Im Vergleich zur Bildgebung von Gewebe- und Knochenstrukturen lassen sich die diagnostischen Möglichkeiten durch molekulare Bildgebung erheblich erweitern. Rotationsdriftspektroskopie (Rotational Drift Spectroscopy, RDS) ist eine in dieser Arbeit entwickelte Methode für die induktive Messung der Beweglichkeit von MNPs in flüssiger Suspension. Es verwendet die Rotationsdrift von MNPs in rotierenden magnetischen Feldern als Grundlage und bietet das Potential die Änderungen der Beweglichkeit von MNPs mit einer Empfindlichkeit messen zu können, welche potentiell um mehrere Größenordnungen höher sein kann als mit den oben erwähnten Verfahren. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Verwendbarkeit dieses Effekts als Spektroskopiemethode. Die Eigenschaften des RDS-Signals sind jedoch auch als Grundlage für räumliche Kodierung vielversprechend. In weiterführenden Projekten soll daher auch die Entwicklung von Rotationsdriftbildgebung (Rotating Drift Imaging, RDI) als ein nicht-invasives Verfahren für molekulare Bildgebung angestrebt werden. Der Grundgedanke von RDS entlehnt sich aus einem in 2006 veröffentlichten Sensordesign basierend auf magnetische Mikropartikel in einem schwachen rotierenden Magnetfeld. Das rotierende Magnetfeld ist dabei so schwach gewählt, dass sich das Partikel aufgrund der viskosen Reibung nicht mehr synchron mit dem externen Feld drehen kann. Die Frequenz der resultierenden asynchronen Rotationsdrift liegt unterhalb der Frequenz des externen Rotationsfelds und ist Abhängig von der viskosen Reibung. Aufgrund dieser Abhängigkeit können Änderungen im Reibungskoeffizienten des Partikels über Änderungen in der Rotationsdriftfrequenz gemessen werden. RDS zielt darauf ab, diese Rotationsdrift bei suspendierten MNPs über deren makroskopische Magnetisierung messen zu können. Damit wird u.a. auch die nicht-invasive Messung von MNPs innerhalb opaker biologischer Proben möglich. MNP-Suspensionen sind großzahlige Nanopartikel-ensembles und können nicht wie ein einzelnes Mikropartikel gemessen werden. Für die induktive Messung ist vor dem Start eine Ausrichtung aller magnetischen Momente nötig, da sich deren makroskopische Magnetisierung andernfalls zu Null addiert. Aufgrund von Rotationsdiffusion bleibt diese Ausrichtung nur eine begrenzte Zeit bestehen, so dass auch die eigentliche Messung des RDS-Signals nur eine begrenzte Zeit möglich ist. Diese Ausrichtung wurde in den ersten Experimenten durch einen kurzen Magnetfeldpuls erzeugt. In der Empfangsspule ist die Induktion durch das Rotationsfeld typischer Weise um mehrere Größenordnungen höher als das zu erwartende Signal und muss durch einen Tiefpass unterdrückt werden. In diesem Tiefpassfilter ruft jedoch die Einkopplung des Anfangspulses eine Pulsantwort hervor, die ebenso mehrere Größenordnungen des zu erwartenden Signals betragen kann und ähnlich langsam wie typische Signale abklingt. Die Unterdrückung dieser Pulsantwort stellte in den ersten Experimenten die größte Hürde da. Der erste Aufbau hatte eine Relaisschaltung zur Pulsunterdrückung und resultierte in einer Totzeit von 3 ms zwischen Anfangspuls und Start der Messung. Aufgrund dieser Totzeit waren die ersten Messungen auf größere Agglomerate und Sedimente von MNPs beschränkt, da nur in diesem Fall eine hinreichend lange Zerfallsdauer der Probenmagnetisierung vorlag. Das Verhalten derartiger Partikelsysteme ist jedoch aufgrund von mechanischer und magnetischer Interpartikelwechselwirkung vergleichsweise komplex und theoretisch schwer modellierbar. Das primäre Zielsystem für RDS hingegen, Eindomänenpartikel mit im Partikel fixierter Magnetisierung und Punktsymmetrie bzgl. des Reibungstensors, erlaubt die Aufstellung einer parametrisierten Funktion für den Signalverlauf. Es ermöglicht somit aufgrund der besseren Berechenbarkeit eine solidere Auswertung des RDS-Signals. Um Eindomänenpartikel in wässriger Suspension mit typischen Partikeldurchmessern um 100 nm messen zu können ist eine Verkürzung der Totzeit auf mindestens 1/10 erforderlich. Prinzipiell kann diese Problematik durch die Verwendung schneller Halbleiterschalter in Verbindung mit einer präzise abstimmbaren induktiven Entkopplung des Spulensystems gemindert werden. Simulationen des RDS-Signals für verschiedene RDS-Sequenzen zeigen jedoch noch zwei weitere Möglichkeiten auf, die ohne aufwändigen Eingriffe in der Hardware auskommen. Zum einen kann durch orthogonales Frequenzmischen mit geeignetem Frequenz- und Phasenverhältnis eine Ausrichtung der magnetischen Momente bewirkt werden. Da die benötigten Frequenzen vollständig im Sperrband des Tiefpassfilters liegen können, lässt sich damit die Pulsantwort bei hinreichend „weichem“ Umschalten zwischen der Polarisierungssequenz und der RDS-Sequenz vollständig vermeiden. Darüber hinaus zeigt sich, dass es bei Anwesenheit eines schwachen Offsetfelds (< 10 % der Rotationsfeldamplitude) zu einer Ausrichtung der magnetischen Momente kommt, wenn das magnetische Rotationsfeld seine Richtung ändert und diese Änderung nicht abrupt erfolgt, sondern das Rotationsfeld übergangsweise in ein linear oszillierendes Feld übergeht. Hingegen wird die Wirkung des Offsetfelds durch das Rotationsfeld vor und nach dem Wechsel nahezu vollständig neutralisiert, so dass damit das Störsignale generierende Schalten eines Offsetfelds ersetzt werden kann. Es ist auf diese Weise nicht möglich, Echosequenzen zu erzeugen, da hier bei der für Echosequenzen benötigten Richtungsumkehr des Rotationsfelds die zuvor aufgeprägte Phasenverteilung durch das Offsetfeld zerstört wird und somit anstelle einer Signalechogenerierung eine neue RDS-Messung gestartet wird. Obwohl es Echosequenzen mit Anfangspuls erlauben, mehr MNP Parameter zu messen, bietet dieser Ansatz dennoch entscheidende Vorteile. So ergibt sich eine massive Vereinfachung der Hardware und es sind bei gleicher Rotationsfrequenz deutlich höhere Wiederholraten möglich. Die Vermeidung von Schaltvorgängen durch die Verwendung von Offsetfeldern ermöglicht es, mit dem ursprünglichem Aufbau auch Partikelsysteme zu untersuchen, deren Relaxationszeit weit unter 3 ms liegt. Hier zeigt sich, dass sich für unterschiedliche Partikelsysteme teils sehr charakteristische Signalmuster ergeben. Diese lassen sich grob in drei Kategorien einteilen. Die erste Kategorie sind suspendierte Eindomänenpartikel mit einer nicht vernachlässigbaren Relaxationszeit. Hier handelt es sich um das bevorzugte Zielsystem für RDS, das durch die Langevin-Gleichung beschrieben werden kann. Die zweite Kategorie sind Partikelsysteme, bei denen die Relaxationsdauer vernachlässigbar ist. In diesem Fall kann der Signalverlauf mit der Langevinfunktion beschrieben werden. Die dritte Kategorie umfasst alle übrigen Partikelsysteme, insbesondere Suspensionen von MNP-Clustern, die u.a. aufgrund von Interpartikelwechselwirkung komplexe Signalverläufe ergeben, die sich praktisch nicht berechnen lassen. Spektroskopische Untersuchungen sind damit dennoch durch das Anlegen entsprechender Referenzdatenbanken möglich (Fingerprinting). Multiparametrisches RDS, d.h. die Wiederholung der Messung für z.B. unterschiedliche Amplituden oder unterschiedliche Viskositäten des Suspensionsmediums, erzeugt aufgrund mehrerer nichtlinearer Abhängigkeiten massive Unterschiede im resultierenden multidimensionalen Datensatz. Das verspricht die Erreichbarkeit hoher spektroskopischer Trennschärfen bei geeigneter Partikel- und Sequenzoptimierung. Die Simulationen und experimentellen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen grundsätzliche Hürden und Möglichkeiten für das ebenfalls in dieser Arbeit eingeführte RDS auf. Es zeigt damit grundlegende Aspekte auf, die für die Entwicklung von RDS-Hardware und die Optimierung von MNP-Suspensionen nötig sind. Mit RDS wird in weiterführenden Arbeiten die Entwicklung von hochempfindlichen Bioassays und die Erweiterung um die räumliche Kodierung angestrebt (RDI), da der zugrunde liegende Effekt zugleich sehr vielversprechend als Grundlage für molekulare Bildgebung ist. N2 - The growing availability of magnetic nanoparticles (MNPs) with functionalized particle surfaces opens up far-reaching possibilities for chemical, biological and clinical analytical methods. Functionalization can cause targeted interaction with molecules, which generally also change the mobility of MNPs. Methods for characterizing MNPs such as AC-susceptometry, magnetorelaxometry (MRX), or magnetic particle spectroscopy (MPS) can measure this change in mobility in MNPs if they are MNPs whose magnetic moment is fixed in the particle. Thus, functionalized MNPs can indirectly be used to specifically measure molecular concentrations. MNPs can also be produced in biocompatible form, making them useful as in vivo markers. Magnetic Particle Imaging (MPI), first published in 2005, can be viewed as an MPS extended by spatial coding using gradient fields. Thanks to biocompatible MNPs, it is an in vivo, non-invasive imaging method. With functionalized MNPs as markers, molecular imaging is thus in principle also possible, which can spatially map metabolic processes by detecting the molecules involved (biomarkers). Compared to imaging of tissue and bone structures, the diagnostic possibilities can be considerably extended by molecular imaging. Rotational drift spectroscopy (RDS) is a method developed in this work for inductively measuring the mobility of MNPs in liquid suspension. It uses the rotational drift of MNPs in rotating magnetic fields as a basis and offers the potential to measure the changes in the mobility of MNPs with a sensitivity that can potentially be several orders of magnitude higher than the methods mentioned above. The present work focuses on the applicability of this effect as a spectroscopy method. However, the properties of the RDS signal are also promising as a basis for spatial coding. Therefore, in further projects, the development of Rotating Drift Imaging (RDI) as a non-invasive method for molecular imaging will also be pursued. The basic idea of RDS is borrowed from a sensor design published in 2006 based on magnetic microparticles in a weak rotating magnetic field. The rotating magnetic field is chosen so weak that the particle cannot rotate synchronously with the external field due to viscous friction. The frequency of the resulting asynchronous rotational drift is below the frequency of the external rotating field and is dependent on the viscous friction. Due to this dependence, changes in the friction coefficient of the particle can be measured via changes in the rotational drift frequency. RDS aims to be able to measure this rotational drift in suspended MNPs via their macroscopic magnetization. Among other things, this will enable the non-invasive measurement of MNPs within opaque biological samples. MNP suspensions are large number nanoparticle ensembles and cannot be measured like a single microparticle. For inductive measurement, alignment of all magnetic moments is necessary before starting, otherwise their macroscopic magnetization adds up to zero. Due to rotational diffusion, this alignment remains only for a limited time, so that the actual measurement of the RDS signal is also possible only for a limited time. This alignment was created in the first experiments by a short magnetic field pulse. In the receiving coil, the induction due to the rotating field is typically several orders of magnitude higher than the expected signal and must be suppressed by a low-pass filter. In this low-pass filter, however, the injection of the initial pulse elicits a pulse response that can likewise be several orders of magnitude of the expected signal and decays similarly slowly to typical signals. Suppression of this pulse response was the major hurdle in the initial experiments. The initial setup had a relay circuit for pulse suppression and resulted in a dead time of 3 ms between the initial pulse and the start of the measurement. Due to this dead time, the first measurements were limited to larger agglomerates and sediments of MNPs, since only in this case there was a sufficiently long decay time of the sample magnetization. However, the behavior of such particle systems is comparatively complex and difficult to model theoretically due to mechanical and magnetic interparticle interactions. In contrast, the primary target system for RDS, single domain particles with magnetization fixed in the particle and point symmetry with respect to the friction tensor, allows the establishment of a parameterized function for the signal course. Thus, it allows a more solid evaluation of the RDS signal due to its better computability. In order to measure single domain particles in aqueous suspension with typical particle diameters around 100 nm, a reduction of the dead time to at least 1/10 is required. In principle, this problem can be mitigated by using fast semiconductor switches in conjunction with precisely tunable inductive decoupling of the coil system. Simulations of the RDS signal for various RDS sequences, however, reveal two other possibilities that do not require extensive intervention in the hardware. First, orthogonal frequency shuffling with suitable frequency and phase ratios can be used to cause alignment of the magnetic moments. Since the required frequencies can lie entirely within the stopband of the low-pass filter, this allows the pulse response to be completely avoided with sufficiently "soft" switching between the polarization sequence and the RDS sequence. Furthermore, it is shown that in the presence of a weak offset field (< 10 % of the rotating field amplitude), there is an alignment of the magnetic moments when the rotating magnetic field changes direction and this change does not occur abruptly, but the rotating field transitions to a linear oscillating field. On the other hand, the effect of the offset field is almost completely neutralized by the rotating field before and after the change, so that the switching of an offset field, which generates interference signals, can thus be replaced. It is not possible to generate echo sequences in this way, since here the previously imposed phase distribution is destroyed by the offset field when the direction of the rotation field is reversed, which is required for echo sequences, and thus a new RDS measurement is started instead of signal echo generation. Although echo sequences with an initial pulse allow more MNP parameters to be measured, this approach still offers decisive advantages. For example, there is a massive simplification of the hardware and significantly higher repetition rates are possible at the same rotation frequency. The avoidance of switching processes by using offset fields makes it possible to investigate particle systems with relaxation times far below 3 ms with the original setup. Here it is shown that for different particle systems partly very characteristic signal patterns result. These can be roughly divided into three categories. The first category is suspended single domain particles with a non- negligible relaxation time. This is the preferred target system for RDS, which can be described by the Langevin equation. The second category is particle systems where the relaxation time is negligible. In this case, the signal response can be described by the Langevin function. The third category includes all other particle systems, in particular suspensions of MNP clusters, which, due to interparticle interactions, among other things, yield complex signal courses that cannot be calculated in practice. Spectroscopic investigations are nevertheless possible by creating corresponding reference databases (fingerprinting). Multiparametric RDS, i.e. repeating the measurement for e.g. different amplitudes or different viscosities of the suspension medium, generates massive differences in the resulting multidimensional data set due to several nonlinear dependencies. This promises the achievability of high spectroscopic discriminatory power with suitable particle and sequence optimization. The simulations and experimental results of this work highlight fundamental hurdles and opportunities for RDS, which is also introduced in this work. It thus highlights fundamental aspects necessary for the development of RDS hardware and the optimization of MNP suspensions. With RDS, further work will aim to develop highly sensitive bioassays and extend them to include spatial encoding (RDI), as the underlying effect is at the same time very promising as a basis for molecular imaging. KW - Magnetteilchen KW - Nanopartikel KW - Spektroskopie KW - Magnetpartikelspektroskopie KW - magnetic nanoparticles KW - rotating magnetic field Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-268631 ER - TY - THES A1 - Mims, David T1 - Einblicke in die Spinchemie durch Untersuchung des Magnetfeldeffektes in rigide gebundenen Radikalionenpaaren T1 - Insights into the field of spin chemistry by studying the magnetic field effect in rigidly bound radical ion pairs N2 - Synthese starrer Donor-Akzeptor-Verbindungen und Untersuchung des Magnetfeldeffektes auf Lebenszeit resultierender Biradikale mittels optischer Spektroskopie. N2 - Synthesis of rigid donor-acceptor compounds and investigation of the magnetic field effect on the lifetimes of resulting biradicals using optical spectroscopy. KW - Magnetfeldeffekt KW - Radikalpaar KW - Biradikal KW - Präparative organische Chemie KW - Physikalische Chemie KW - Spinchemie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303547 ER - TY - THES A1 - Hubmann, Maximilian T1 - Steuervermeidung und grenzüberschreitende Besteuerung – eine betriebswirtschaftliche, dogmatische und wissenschaftstheoretische Analyse T1 - Tax avoidance and cross-border taxation - a managerial, dogmatic and methodological analysis N2 - In dieser Dissertation werden ausgewählte Aspekte der Steuervermeidung und grenzüberschreitenden Besteuerung betrachtet. Im Teil B liegt der Fokus auf der Empirie zu Steuervermeidung und Gewinnverlagerung multinationaler Unternehmen mit drei einzelnen Aufsätzen. Der Teil C untersucht die unterschiedliche Besteuerung von Human- und Sachvermögen anhand der beiden fundamentalen Besteuerungsprinzipien des Äquivalenz- und des Leistungsfähigkeitsprinzips. Der letzte Aufsatz (Teil D) analysiert das Werturteilsfreiheitspostulat im Stakeholder-Ansatz und zeigt mithilfe eines Fallbeispiels, wie die Unternehmensbesteuerung in unterschiedliche Stakeholder-Ansätze integriert werden kann. Eine abschließende Gesamtwürdigung geht auf verbleibende Forschungsfragen ein (Teil E). Somit wird in der vorliegenden Dissertation grenzüberschreitende Besteuerung anhand betriebswirtschaftlicher, besteuerungsprinzipiengestützter bzw. dogmatischer und wissenschaftstheoretischer Gesichtspunkte untersucht. N2 - This dissertation examines selected aspects of tax avoidance and cross-border taxation. Part B focuses on the empirics of tax avoidance and profit shifting by multinational corporations with three individual essays. Part C examines the different taxation of human capital and (in)tangible assets based on the fundamental taxation principles (ability to pay and benefit principle). The last essay (Part D) analyzes the value-free ideal and shows, how corporate taxation can be integrated into different stakeholder approaches. Thus, this dissertation examines cross-border taxation from a managerial, taxation-principle-based, and methodological perspective. KW - Steuervermeidung KW - Steuerentstrickung KW - Äquivalenzprinzip KW - Stakeholder KW - tax avoidance KW - Wertfreiheit KW - Werturteilsfreiheit Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303698 ER - TY - THES A1 - Georgakopoulos, Dimos T1 - Einfluss der N-Glykosylierung von HIV-Env auf die Krankheitsprogression der HIV-Infektion T1 - Influence on disease progress by HIV-env's glycosylation density in HIV infected persons N2 - N-Glykosylierungen spielen beim Env-Gen eine wichtige Rolle. Sie dienen nicht nur als „Escape-Phänomen“ zur Verhinderung einer Elimination des Virus durch neutralisierende Antikörper. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte Menschen sich mit HIV infizieren können, aber es zu keinem Zeitpunkt zu AIDS-typischen Symptomen kommt, ohne die Einnahme antiretroviraler Therapie (ART). Solche Menschen werden als Elite Controller bezeichnet. Ihr Organismus kann selbst die Viruslast in sehr geringen Grenzen halten (< 50 Kopien/ml). Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von N-Glykosylierungen in der Entstehung von Elite Controller zu untersuchen und prozentuell eine Tendenz zu schaffen, inwieweit die Glykosylierungsdichte des Env-Proteins entscheidend ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine immunologische Kontrolle auch auf der B-Zellebene stattfinden kann. Als Hinweis dient die geringe Glykosylierungsdichte im Bereich CD4bs und MPER, die indirekt über MHC Klasse II zu einer erhöhten Produktion von Antikörpern führen kann. Bisher wurde bei Elite Controller die T-Zellebene als mögliche immunologische Kontrolle beschrieben, jedoch gibt diese Arbeit hinweise, dass auch eine immunologische Kontrolle mittels Antikörper möglich ist. Die glykosylierten Zielepitope können eine große Hilfe sein für das Aussehen eines späteren Impfstoffs. N2 - Predicted N-linked glycosylations loom large in env-gene of hiv and do not only function as an escape mechanism to avoid elimination of hiv by neutralising antibodies. Some people can become infected with hiv and never require antiretroviral medication and also never develop an AIDS-related disease. These people are the so called elite controler. Their immune system can dam the viral load of the virus in low-level (< 50 copies/ml). The aim of this thesis ist o show how predicted n-linked glycosylation influence the genesis of an elite controler and how glycosylation density is crucial for their development. One can show that there is also an immunological controll on the human B cell line. The low glycosylation density in CD4 binding site and MPER affects indirectly the higher concentration of neutralising antibodies by major histocompatibility complex type II. Previously the immunological control in elite controler was described by the T cell line but this thesis gives directions that an immunological control can be done also by antibodies. The env´s parts whith lower glycyosylation can be an instrument fort he later development of a vaccine. KW - HIV-Infektion KW - Elite Controller Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303626 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 09.12.2020 ER - TY - THES A1 - Zeller, Laura T1 - Auditorisches Hirnstamm-Implantat bei Neurofibromatose Typ 2: Charakteristika der elektrisch evozierten auditorischen Potentiale und deren Bedeutung für den Hörerfolg T1 - Auditory brainstem implants: intraoperative electrophysiology and hearing outcome N2 - Auditorische Hirnstammimplantate (ABI stellen die einzige Option der Hörrehabilitation bei bilateraler retrocochleärer Ertaubung dar. Die Implantate sind insbesondere in ihrer größten Nutzergruppe - Neurofibromatose Typ 2 Patienten - für ihr sehr variables Hörergebnis bekannt. Die Evozierbarkeit und die Qualität der intraoperativ abgeleiteten elektrisch evozierten auditorischen Hirnstammantworten wird als möglicher Einflussfaktor auf das Outcome diskutiert. Bisher gelten weder für die Frage des Einsatzes an sich, noch für die Methodik oder die Analyse und Bewertung der EABR in der ABI-Chirurgie einheitliche Konzepte. Ziel dieser Studie ist die detaillierte Analyse der intraoperativ registrierten EABR während ABI-Implantation bei NF2-Patienten. Zudem stellt Beurteilung der Hörfunktion mit ABI bei NF2-Patienten stellt aufgrund oftmals begleitender Symptomatik der Grunderkrankung eine besondere Herausforderung dar. Sprachtests allein spiegeln die Hörfunktion in dieser Patientengruppe nicht immer umfassend wider. Die in dieser Studie angewendete Würzburger Skala für Implantat-Hören soll dieser Problematik gerecht werden, indem Ergebnisse eines etablierten Sprachtests mit der klinischen Kommunikationsfähigkeit kombiniert werden. Zusammenfassung der Hauptergebnisse: Nach intraoperativer Stimulation mittels ABI zeigten sich EABR-Antworten mit null bis 3 Vertex-positiven Peaks (P1, P2, P3), welche in dieser Kohorte im Mittel nach 0,42 ms (P1), 1,43 ms (P2) bzw. 2,40 ms (P3) auftraten. Eine 2-Peak Wellenform war in dieser Studie die am häufigsten beobachtete Morphologie (78,8%). Bei der Stimulation unterschiedlicher Elektrodenkontakte zeigten sich Unterschiede in der EABR-Wellenmorphologie. Alle Antworten konnten in eine der fünf Kategorien der Würzburger EABR-Klassifikation eingeordnet werden. Für die Latenz von P2 konnte eine statistisch signifikante Korrelation mit der Tumorausdehnung nach Hannover Klassifikation gezeigt werden. Die Einstufung des Hörergebnisses mit ABI in NF2 nach Ergebnis im MTP-Test und nach Kommunikationsfähigkeit im Alltag unterschied sich in 7 von 22 Fällen (31,2%) um eine Kategorie. Bei der Einordnung in die Würzburger Skala für Implantat-Hören zeigte sich nach Diskussion der divergenten Fälle in 2 Fällen die Kategorisierung zugunsten des Ergebnisses im MTP-Test und in 5 Fällen zugunsten des Ergebnisses der Kommunikationsfähigkeit im Alltag. Nützliches Hören mit ABI konnte in 95,5% der Patienten gezeigt werden, davon erzielten 68,2% Sprachverständnis. Die Auslösbarkeit reproduzierbarer intraoperativer EABRs konnte in 95,5% Hörvermögen hervorsagen. N2 - Auditory brainstem implants (ABI) are primarily designed for neurofibromatosis type 2 (NF2) patients with bilateral deafness due to schwannomas. These neuro-prosthetic devices bypass the auditory nerve and produce hearing sensations by direct stimulation of the cochlear nuclei (CN). This study investigates the importance of intraoperative electrically evoked auditory brainstem responses (EABR) with regards to the auditory outcome. Out of a prospectively collected series of ABI implantations from 2005 to 2019, 22 patients (10 male, 12 female) fulfilled inclusion criteria (min. age of 15 y, NF2 diagnosis) and were analysed retrospectively for EABR and hearing outcome. EABR analysis relied on the presence and number of vertex positive peaks P1, P2 and P3 at brainstem stimulation. For post-operative hearing outcome a new Clinical ABI Outcome Classification was developed and applied at 6 to 12 months containing 4 categories: Category 1, Star Performer, with >80% speech understanding in auditory only MTP (mono- to polysyllabic) test and ability for continuous spoken conversation without any lip reading; Category 2, Good Performer, with <40 to 80% in auditory only MTP test and some speech understanding combined with lip reading; Category 3, Useful Performance, communication with some additional measures (hearing, lip-reading and written notes) possible; Category 4 Non-useful Performance, no or only scarce sound reception. In 22 patients, 146 EABR recordings at various sites of the implant were evaluated: A three-peak-formation was present in 7, a two-peek-formation in 115 cases, and one-peak in 13 cases, while 11 remained without any reproducible responses. EABR wave forms showed some variation: Peak P1 mostly developed just out of or after the stimulus artefact while peaks P2 and P3 sometimes showed melting and larger latency differences. Peak P1 appears to correspond to wave III of natural auditory ABR. Overall auditory outcome was useful or better (Categories 1, 2 or 3) in 95.5 % of cases, with Star or Good Performance in about 68 % of the patients. Presence of EABR predicted auditory rehabilitation correctly in 95.5%. False positive EABR are rare and a matter of open discussion such as on lead dislocation or secondary brainstem nuclei degeneration. Overall, intra-operative reproducible EABR are highly predictive of adequate brainstem activation and useful hearing rehabilitation with ABI in deaf NF2 patients and appear indispensable for implant positioning. The most reliable peak P1 of EABR may represent immediate activity of cochlear nuclei. The importance of further peaks P2 and P3 and their anatomic correlation still need further evaluation and possibly correlation with more long-term auditory development. The presented ABI hearing classification uses the internationally accepted MTP test and proves to be a universal tool to elucidate the patient’s capacity for speech communication. KW - Neurofibromatose KW - Audiologie KW - Elektrophysiologie KW - Hörrehabilitation KW - Auditory brainstem implant KW - Neurofibromatose Typ 2 KW - Electric auditory brainstem response KW - Hörprothese Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303373 ER - TY - THES A1 - Kupczyk, Eva Katharina T1 - Charakterisierung von Zellen aus dem vorderen Kreuzband nach Vorderer- Kreuzband-Ruptur im Hinblick auf das Rupturalter T1 - Characterisation of cells isolated from the ruptured anterior cruciate ligament in regard to the time since rupture N2 - Die Vordere Kreuzband (VKB)-Ruptur ist eine häufige Verletzung, welche eine hohe individuelle und sozioökonomische Belastung verursacht. Eine etablierte Therapie ist die VKB-Plastik, problematisch sind jedoch die hohen Rerupturraten nach operativer Versorgung. In der Annahme, dass Mesenchymale Stammzellen (MSC) eine bedeutende Rolle für die Heilung spielen, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob ein Zusammenhang zwischen Zahl und Qualität der aus dem VKB isolierten MSC sowie der Latenz zwischen Ruptur und Rekonstruktion besteht und so ein optimaler Therapiezeitraum eingegrenzt werden kann. Zunächst erfolgte die Zellisolierung aus intraoperativ gewonnenen VKB-Biopsien. Je nach Latenz zwischen Ruptur und Operation wurden drei Gruppen (akute ≙ ≤ 30 d, subakute ≙ 31-90 d, verzögerte Rekonstruktion ≙ > 90 d) gebildet. Zum Nachweis von MSC wurden die Zellen hinsichtlich ihrer Plastikadhärenz, eines multipotenten Differenzierungspotentials sowie eines spezifischen Oberflächenantigenmusters (CD73+, CD90+, CD105+, CD34-) untersucht. Zudem wurde ihr Einflusses auf die biomechanischen und histologischen Eigenschaften eines analysiert. Der Nachweis von MSC war in allen Gruppen möglich. Das Proliferationspotential war in Gruppe II am größten, ebenso der Anteil der MSC an allen Zellen. Er war 5,4% (4,6% - 6,3%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe I und 18,9% (18,2% - 19,6%, 95% CI; p < 0,001) höher als in Gruppe III. In den mit Zellen kultivierten Bandkonstrukten konnte im Gegensatz zu zellfreien Konstrukten humanes Kollagen I nachgewiesen werden. Die Stabilität nahm bei Kultivierung mit Zellen ab. Die Ergebnisse legen nahe, dass das Regenerationspotential bei subakuter VKB-Rekonstruktion (31-90 d) am höchsten ist. Potenziell ursächlich sind die Regeneration hemmende Entzündungsprozesse zu Beginn sowie degenerative Prozesse im längerfristigen Verlauf. Zudem konnte gezeigt werden, dass die isolierten Zellen die Eigenschaften eines Bandkonstruktes durch Bildung von Kollagen I und Reduktion der Stabilität im kurzfristigen Verlauf verändern und dementsprechend den Therapieerfolg beeinflussen könnten. Zur Verifizierung der Ergebnisse bedarf es weiterer Untersuchungen. N2 - A ruptured Anterior Cruciate Ligament (ACL) can significantly impact an individual’s health and cause great socioeconomic repercussions. Despite a well-established surgical treatment, the rate of secondary rupture remains high. Previous research has highlighted the important role of Mesenchymal Stem Cells (MSC) in ligament regeneration. This study sets out to analyse possible correlations between the quality and quantity of MSC and the time between rupture and repair, and thus defining the optimal time for surgery. Cells were isolated from ACL biopsies gained intraoperatively. Three groups (acute ≙ ≤ 30d, subacute ≙ 31-90d and delayed reconstruction ≙ > 90d) were defined based on the time from trauma to surgery. To prove the presence of MSC the cells were analysed for proliferative capacity, adherence to plastic, multilineage differentiation potential, as well as the presence of specific surface antigens (CD73+, CD90+, CD105+ and CD34-). The cells’ ability to support healing was assessed through biomechanical tests and histological analysis of ligament models created using isolated ACL cells and a rat collagen type I-based scaffold. Cells that fulfil MSC criteria were isolated in all three groups. In the subacute reconstruction group the proportion of cells which fulfilled the criteria was 5.4% (4,6% - 6,3%, 95% CI; p < 0,001) higher than in the acute reconstruction group and 18.9% (18,2% - 19,6%, 95% CI; p < 0,001) higher than in the delayed reconstruction group. Human collagen I could be isolated in ligament models cultivated using ACL cells. However, the stability of the ligament models decreased after cell cultivation. The results described above suggest that the potential for regeneration is highest in the subacute reconstruction group. This may be because the post traumatic inflammation slows regeneration, while degenerative processes set in in the weeks to months following the rupture. The fact that the presence of human collagen I in the ligament models was associated with decreased stability suggests that the concentration of MSC can affect the surgical outcome. More research into the subject is required to further explore these preliminary findings. KW - Ligamentum cruciatum anterius KW - Tissue Engineering KW - Zellkultur KW - Kollagen KW - Stammzelle KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Vorderes Kreuzband KW - Anterior Cruciate Ligament KW - Mesenchymal Stem Cell KW - colllagen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-280568 ER - TY - THES A1 - Schwinger, Marcel T1 - Ein Propensity-Score basierter Vergleich bezüglich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung T1 - Refluxing versus non-refluxing ureteric implantation in continent cutaneous urinary diversion: a propensity-scored comparison regarding long-term renal, metabolic and functional outcomes N2 - Diese Dissertation hatte zum Gegenstand, einen Propensity-Score basierten Vergleich bezüglich langfristiger metabolischer, funktioneller und renaler Ergebnisse von refluxiver versus nicht-refluxiver Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung durchzuführen. Sie hatte zum Ziel, mögliche Vor- und/oder Nachteile einer solchen refluxiven Ureterimplantation aufzuzeigen. Zusätzlich wurde eine Technik zur Ureterimplantation an einer solchen Harnableitung vorgestellt, die noch keinen allgemeinen Eingang in die operative Urologie gefunden hat. Zwischen 1997 und Mitte 2018 erhielten 172 Personen eine heterotrope kontinente Harnableitung im Sinne eines MAINZ-Pouch I an der Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des Würzburger Universitätsklinikums. Von diesen konnte bei 19 ein pouchorenaler Reflux nachgewiesen werden. Bei fünf Personen wurde eine Ureterimplantationstechnik im Sinne eines zuführenden Ileumrohrs verwendet. Dem Kontrollkollektiv wurden mittels Propensity-Score-Matchings 38 Teilnehmende zugewiesen. Die Auswertung ergab, dass beide Kollektive während des Follow-Up-Zeitraums hinsichtlich Nierenfunktion, Metabolik und Funktionalität des oberen Harntrakts vergleichbar waren. Das Auftreten einer neuen chronischen Nierenerkrankung wurde in beiden Gruppen gleich häufig beobachtet. Auch waren keinerlei Unterschiede bezüglich intra- oder postoperativer Komplikationen feststellbar. Die Laborparameter zeigten sich langfristig stabil und vergleichbar in beiden Kollektiven. Diese Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass die refluxive Ureterimplantation an kontinenter Harnableitung sowohl für Primäreingriffe als auch für Revisionsoperationen als sicher und zuverlässig einzustufen ist. Dies gilt sowohl für das zuführende Ileumrohr als auch für andere refluxive Implantationstechniken. Die Vorteile des zuführenden Ileumrohrs liegen vor allem in der relativ einfachen Erlern- und Durchführbarkeit der Operationstechnik. Auch sind bei den so operierten Personen die Neoostien besser erreichbar, was eine einfachere bzw. bessere retrograde Manipulierbarkeit der Ureteren im Vergleich zur nicht-refluxiven Ureterimplantation ermöglicht. Diese Gegebenheiten erleichtern das Gesamtprocedere für den Operateur/die Operateurin und den behandelnden Arzt/die behandelnde Ärztin wesentlich und führen damit zu mehr Sicherheit. Daraus ergibt sich ein deutlicher Nutzen für alle in Frage kommenden zu operierenden Personen. Für sie steht eine weitere Implantationstechnik sowohl für die Primärsituation als auch für Revisionseingriffe zur Verfügung, die eine sichere Option mit gleichwertigem Outcome hinsichtlich zentraler Parameter darstellt und die dem Gesundheitssystem keine höheren Kosten verursacht. Jeder Mediziner und jede Medizinerin wünschen sich, in Entscheidungssituationen den Betroffenen aus mehreren möglichst guten Optionen die optimale Therapie für ihre konkrete Situation vorschlagen zu können. Die Möglichkeit dafür hat sich für die Ureterimplantation bei kontinenter kutaner Harnableitung mit der als mindestens gleichwertig anzusehenden refluxiven Implantation nunmehr verbessert. Die operative urologische Praxis wird um eine weitere sichere Methode erweitert. N2 - The purpose of this dissertation was to perform a propensity score-based comparison regarding long-term metabolic, functional, and renal outcomes of refluxive versus non-refluxive ureteric implantation in continent cutaneous urinary diversion. It aimed to highlight possible advantages and/or disadvantages of such refluxive ureteric implantation. In addition, a technique for ureteric implantation on such a urinary diversion was presented, which has not yet found general acceptance in surgical urology. Between 1997 and mid-2018, 172 individuals underwent heterotropic continent urinary diversion in terms of a MAINZ pouch I at the Department of Urology and Pediatric Urology at Würzburg University Hospital. Of these, pouchorenal reflux was detected in 19. In five subjects a ureteral implantation technique of a ileum tube was used. The control collective was assigned 38 participants using propensity score matching. Evaluation showed that both collectives were comparable during the follow-up period in terms of renal function, metabolic function, and upper urinary tract functionality. The occurrence of new chronic kidney disease was observed with equal frequency in both groups. Also, no differences regarding intra- or postoperative complications were detectable. Laboratory parameters showed long-term stability and were comparable in both collectives. This study concludes that refluxive ureteral implantation on a continent urinary diversion can be considered safe and reliable for both primary and revision surgery. The advantages of the ileum tube lie primarily in the relative ease with which the surgical technique can be learned and performed. Also, the neoostia are more accessible in individuals operated on in this manner, which allows for easier or better retrograde manipulation of the ureters compared with nonrefluxive ureteral implantation. These conditions significantly facilitate the overall procedure for the surgeon and the attending physician and thus lead to more safety. This results in a clear benefit for all persons who are to be operated on. For them, an additional implantation technique is available both for the primary situation and for revision surgery, which represents a safe option with an equivalent outcome with regard to central parameters and which does not cause higher costs for the health care system. In decision-making situations, every physician would like to be able to propose to the patient the optimal therapy for his or her specific situation from among several options that are as good as possible. The possibility for this has now improved for ureteral implantation in continent cutaneous urinary diversion with refluxive implantation, which is considered at least equivalent. The surgical urological practice is extended by another safe method. KW - Harnableitung KW - Ureterimplantation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303479 ER - TY - THES A1 - Laas, Susanne Franziska T1 - Stellenwert der kontrastmittelverstärkten MRT bei traumatischen Verletzungen und posttraumatischen Veränderungen an der Hand T1 - The importance of contrast-enhanced MRI in traumatic and posttraumatic injuries of the hand N2 - Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, den Stellenwert von kontrastverstärkten MR- Sequenzen in der bildgebenden Diagnostik von Hand und Fingern zu untersuchen. Denn trotz einer breiten empirischen Anwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln im europäischen Raum besteht keine ausreichende wissenschaftliche Datengrundlage zur kontrastverstärkten Hand-MRT nach einem Trauma. Zu diesem Zweck wurden zwischen Januar 2016 und August 2018 am Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt 165 MRT-Untersuchungen von distalem Unterarm, Karpus, Metakarpus und/oder Fingern selektiert. Einschlusskriterien waren eine positive Traumaanamnese, standardisierte MRT-Sequenzen und das Fehlen von Kontraindikationen. Zur Definition eines diagnostischen Referenzstandards wurden alle Fälle vorab durch einen Senior-Investigator mit 36 Jahren Erfahrung in muskuloskelettaler Radiologie analysiert. Für die Bildevaluation wurden aus jeder MRT-Untersuchung zwei Datensätze erstellt, wobei der erste Datensatz nur die nativen Sequenzen (PD / T2 FSE fs und T1 FSE ) und der zweite Datensatz zusätzlich zu eine kontrastverstärkte Sequenz als T1 FSE fs nach Gadolinium-Applikation enthielt. Als Observer fungierten zwei radiologische Fach- bzw. Oberärzte des Universitätsklinikum Würzburgs. In der vorliegenden Studie wurde ein diagnostisch relevantes Kontrastmittelenhancement an Patienten mit traumatischen Handverletzungen nachgewiesen. Der Kontrastmitteleffekt war mit subjektiven und objektiven Messgrößen statistisch signifikant bei Läsionen der Ligamente und an den ligamentähnlichen Insertionen des ulnaren TFCC-Abschnittes. Als Erklärung für das Kontrastmittelenhancement in der MRT dient in erster Linie die bereits früher beschriebene Hyperämie, die posttraumatisch am Traumaort mit Ausgang von der Synovialis entsteht. Anhand der Studienergebnisse kann die Empfehlung ausgesprochen werden, in der MRT-Diagnostik von traumatischen Läsionen der Hand immer dann intravenöses Kontrastmittel auf Gadolinium-Basis zu verabreichen, wenn am vermuteten Läsionsort der T2-Kontrast für eine sichere Diagnose unzureichend ist. N2 - The aim of this study was to examine the impact of contrast-enhanced MRI-sequences in radiological diagnostics of the wrist and fingers. In spite of widespread empirical usage of gadolinium-enhanced contrast agents in Europe, there is insufficient scientific data regarding the contrast-enhanced MRT of the posttraumatic hand. In this study, 165 MRT scans of the distal forearm, carpus, metacarpus and/or fingers were selected at the Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt between January 2016 and August 2018. Inclusion criteria included a positive trauma anamnesis, standardized MRT sequences and the lack of contra-indications. In order to define a diagnostic standard as a reference, each case was analyzed beforehand by a senior-investigator with 36 years of professional experience in musculoskeletal radiology. Two data records were generated from each MRI-Scan, the first data record containing only the native sequences (PD / T2 FSE fs and T1 FSE) and the second record containing an additional contrast-enhanced sequence as T1 FSE fs after gadolinium. Two radiological specialists/assistant medical directors of the Universitätsklinikum Würzburg served as observers. This study succeeded in demonstrating diagnostically relevant contrast enhancement in patients with traumatic hand injuries. It is known that enhancement in MRI scans is linked to posttraumatic synovial hyperemia. The positive diagnostic effect of gadolinium enhancement was demonstrated in ligament lesions and insertions of the ulnar TFCC and proved statistically significant in the subjective and objective radiological examination. Taking these results into account, intravenous application of gadolinium may be beneficial when interpreting traumatic lesions of the hand, especially when T2-contrast is not sufficient for diagnosis. KW - Intravenöse Applikation KW - Kontrastmittel KW - Kernspintomographie KW - Hand KW - Trauma KW - MRT KW - gadoliniumhaltiges Kontrastmittel KW - intravenös KW - traumatisch KW - Karpus KW - TFCC KW - Triangulärer fibrokartilaginärer Komplex KW - SL-Band KW - Hyperämie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299370 ER - TY - THES A1 - Eschen, Katharina Andrea T1 - Die prognostische Wertigkeit des RA-LA-Quotienten bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie T1 - The prognostic value of the RA-LA quotient in patients with pulmonary hypertension N2 - Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine seltene und chronische Krankheit, deren exakte Prävalenz nicht bekannt ist. Ca. 1 % der Weltbevölkerung sind von der Erkrankung betroffen. Sie verringert die Lebensqualität und die Lebenserwartung der Patienten erheblich. Ungeachtet vieler Veränderungen bezüglich Diagnostik und Therapiemöglichkeiten wird die PH heute oftmals verspätet diagnostiziert. Es ist wichtig, Patienten mit PH rechtzeitig zu diagnostizieren und die Prognose abschätzen zu können, um mit der entsprechenden Therapie frühzeitig beginnen zu können. Diese Arbeit fußt auf einer retrospektiven Analyse von Patientendaten der PH-Ambulanz der Missioklinik Würzburg. Sie liefert erste Ansätze für die Beurteilung des in der transthorakalen Echokardiographie gemessenen RA-LA-Quotienten unter prognostischen Gesichtspunkten für das Krankheitsbild PH. In dem Kollektiv aller PH-Patienten und dem aller Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie konnte ein signifikant höherer RA-LA-Quotient bei den verstorbenen Patienten evaluiert werden. Für das Teilkollektiv PAH konnte eine signifikante prognostische Aussagekraft nachgewiesen werden. PAH-Patienten mit einem RA-LA-Quotienten größer als 1,2 weisen ein kürzeres Überleben auf, zudem konnte eine kürzere Gehstrecke und jeweils deutlicher pathologische hämodynamische Werte nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wird der RA-LA-Quotient mit einem Cut-off-Wert 1,2 als neuer Surrogatmarker für die Abschätzung der Prognose für das Teilkollektiv PAH vorgeschlagen. N2 - Pulmonary hypertension (PH) is a rare and chronic disease whose exact prevalence is unknown. Approximately 1% of the world's population is affected by the diseas. It significantly reduces the quality of life and life expectancy of patients. Despite many changes in diagnostics and treatment options, PH is often diagnosed late. It is important to diagnose patients with PH in time and to be able to assess the prognosis in order to start the appropriate therapy early. This work is based on a retrospective analysis of patient data from the PH register of the Missioklinik Würzburg. It provides first approaches for the assessment of the RA-LA quotient measured in transthoracic echocardiography from a prognostic point of view for PH. In the collective of all PH patients and that of all patients with precapillary pulmonary hypertension, a significantly higher RA-LA quotient could be evaluated in the deceased patients. Prognostic significance was demonstrated for the PAH subcollective. PAH patients with an RA-LA quotient greater than 1.2 have a shorter survival, furthermore a shorter walking distance and more clearly pathological hemodynamic values could be demonstrated. In this work, the RA-LA quotient with a cut-off value of 1.2 is proposed as a new surrogate marker for estimating prognosis for the PAH subcollective. KW - Pulmonale Hypertonie KW - RA-LA-Quotient Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303465 ER - TY - THES A1 - Bisenius, Fabian T1 - Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualitätssicherungsprojekt T1 - A quality assurance project about the recent state of treatment of heart failure patients treated by residential cardiologists N2 - In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen. Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert. N2 - In this study, a collective of patients with chronic heart failure from the resident cardiological care in Bavaria was analyzed and examined for the implementation of the guidelines valid at the time of the HF-Bavaria study. Therefore, the patient collective was assigned into groups defined by sex or by the newly defined heart failure classes, according to the valid guidelines at the time, to describe differences and similarities within this differentiation and to facilitate a comparison with studies of the recent past. Patients in the HF-Bavaria study were 65.9% male (n = 3569) and 34.1% female (n = 1848). Women suffered more often from HFpEF, suffered from heart failure for a shorter time and were less common to being hospitalized for a therapy intensification or an intervention in the past. Female patients reported fewer comorbidities. Women less often had CAD, renal insufficiency or diabetes mellitus, but more often heart valve disease or atrial fibrillation. Furthermore, female patients were less likely to be treated with an ACEI, beta-blocker or MRA, but more likely to receive ARB or digitalis. Patients in the HF-Bavaria study had a HFrEF by 29% (n = 1581), a HFmrEF by 28.9% (n = 1577) and a HFpEF by 42.0 % (n=2291). Patients with HFrEF were predominantly male, mostly suffered from heart failure for more than five years years and were more frequently in NYHA Class III and IV. HFrEF patients showed the highest rates of interventions, device-therapies and comorbidities. The rates of comorbidities of HFmrEF patients were intermediate between the other heart failure classes. Patients with HFpEF were predominantly female, showed the highest rates of hypertension and atrial fibrillation while CAD was more seldomly present than in the other heart failure classes. The examination of guidelines-oriented pharmacotherapy for HFrEF patients showed equal sex-specific prescription frequencies, according to the NYHA Class indicated medication and medicament-combinations. Only within the NYHA-Class III, men were more frequently treated with beta-blockers. Furthermore, we found, with a few exceptions, a high intake percentage of stage dependent indicated medication, even in the national and international comparison. The intake rate of MRA was lower than expected, but relevant comorbidities leading to contraindications could not be recorded reliably enough to thoroughly measure the supply gap. The analysis of pharmacotherapy with HFmrEF and HFpEF patients displayed, despite still lacking science-based evidence of ideal pharmacotherapy of these patients, very equal intake rates of substance classes compared to HFrEF patients. Device-therapy was comparatively rare in the HF-Bavarias study patient group but more often found in male patients. The analysis of guideline based indications for ICD, CRT and CRT-ICDs, contrasted to implanted devices, produced indications of an undersupply of these device therapies. The evaluation of the HF-Bavaria study verified the anticipated heterogeneity and complexity of patients with chronic heart failure treated by resident cardiologists. This work demonstrated relevant differences in the profile, the development and therapy of male and female heart failure patients. Despite these differences, guideline therapy recommendations are primarily addressed to the heart failure class of the patients. Until now, therapy recommendations in guidelines existed primarily for patients with HFrEF (and LVEF < 40%). However, patients in our collective showed an LVEF ≥ 40% in 71% of cases. This means that for the majority of patients in our study, no evidence-based treatment algorithms existed, especially regarding the pharmacotherapy. In the future, research should try to cover these evidence gaps to enable personalized treatment. In conclusion, therapy of heart failure patients, according to guidelines in residential cardiology in Bavaria, has an advanced quality in the national and international context. As expected, possibilities for quality improvement were identified within this project. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Niedergelassene Kardiologen KW - Bayern KW - Leitliniengerechte Therapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032 ER - TY - THES A1 - Gernert, Judith Barbara Maria T1 - Verlauf der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry: Eine prospektive Kohortenstudie des FAZiT Würzburg T1 - Progression of renal function in patients with Fabry disease: A prospective cohort study N2 - Die Fabry-Nephropathie zählt zu den häufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator für die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend. Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestmöglich und vor allem rechtzeitig therapieren zu können. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverläufe sowohl zwischen Männern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Ausprägungsformen eine gängige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt. Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit für das Studienkollektiv des FAZiT Würzburg nach Arends et al. auf Grundlage der phänotypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata. Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abhängigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation. Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT Würzburg die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert. Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen Männern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abhängigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen für den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt. Demnach ist bei Männern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen Männern im Vergleich zu nicht klassischen Männern im Speziellen von einer größeren Abnahme der glomerulären Filtrationsrare im Verlauf auszugehen. Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei Männern beitragen. Unter Voraussetzung einer präzisen und zuverlässigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata wäre es im männlichen Kollektiv auf diese Weise möglich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren. Für die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverläufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die phänotypischen Merkmale nicht bewährt. Die Krankheitsausprägung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Phänomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbemühungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einflüssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und könnten zu einem besseren Verständnis beitragen. N2 - Fabry nephropathy is one of the most common manifestations of Fabry disease and is a prognostic indicator of disease severity. Therefore, understanding the progression of kidney failure in affected patients is of great importance in timely and effective treatment. Due to the X-linked inheritance of the rare lysosomal storage disease, the course of the disease varies amongst the male and female patients, as well as within the same sex group. Hence, the subdivision of the patient population into classical and non-classical forms of expression is a common method of assessing this complex disease. This was done in the presented work for the study collective of the FAZiT Würzburg following the classification by Arends et al. with the focus on phenotypic features, angiokeratomas and cornea verticillata. The subject of this dissertation was the investigation of renal function in patients with Fabry disease depending on their sex and classification. Therefore, the changes of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over time were analyzed in the patient collective of the FAZiT Würzburg. It was shown that the course of Fabry nephropathy differed significantly between men and women in the cohort. Moreover, it was demonstrated that a classification effect in the study collective was sex-specific, leading to a statistically significant greater decrease in eGFR over time in classical compared with non-classical men. This finding may contribute to a more individualized prevention of progression and therapy of the disease in men. Provided a precise and reliable diagnosis of angiokeratomas and cornea verticillate is made, it would be possible to identify male patients at risk by non-invasive clinical examinations. The phenotypic characteristics did not prove beneficial in regard to the differentiation between the various courses of disease progression in classical and non-classical female patient collective in the FAZiT study. Further research on unknown risk factors and epigenetic alterations are necessary in order to better understand the complex pathophysiology and disease progression of Fabry nephropathy in women. KW - Nierenfunktion KW - Fabry-Nephropathie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303456 ER - TY - THES A1 - Weiß, Ronja T1 - Untersuchungen zur Kreuzreaktivität von Cytomegalievirus-spezifischen T-Lymphozyten und Tumorassoziierten Antigenen T1 - Functional analysis of cross reactivity of cytomegalovirus specific T cells and tumor associated antigens N2 - Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine häufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene hämatopoetische Stammzellen auf den Empfänger übertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen für den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung wäre die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gewünschten Effekt, den die übertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit sich bringen können, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empfängers und senken damit das Rezidivrisiko der Leukämie. In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der hämatopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivität zum GvL-Effekt beitragen. Zunächst wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zusätzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion über den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75% (Spender 1), 67% (Spender 2), 74% (Spender 3), 86% (Spender 4), 81% (Spender5), 80% (Spender 6), 84% (Spender 7), 51% (Spender 8) und 69% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolekül der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizität. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsfähiger CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder über die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder über die Beladung und Präsentation dieser Peptide bzw. Peptidpools über dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75% (Spender 1), 35% (Spender 4) und 33% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erwähnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizität nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74% (Spender1), 86% (Spender 4) und 84% (Spender7). So ergab sich für diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92% (Spender 1), 21,07% (Spender 4) und 17,45% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die für diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung könnte zum GvL-Effekt bei Leukämie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen. N2 - Patients who suffer a disease affecting the hematopoietic system can be treated with allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). One positive effect which can go along with the HSCT is the so-called graft versus leukemia (GvL) effect. This phenomenon describes a process where donor immune cells attack tumor cells of the recipient organism an thereby lower the relapse risk of the treated disease. Different studies showed a positive correlation between Cytomegalovirus (CMV) reactivation in patients after HSCT and a lower relapse risk of the treated hematopoietic disease. This thesis is devoted to the question whether CMV-specific T cells cause a GvL effect through their cross reactivity. Therefore, peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from 50 healthy CMV-positive donors. In nine cases CMV-specific T cells were successfully generated and expanded by culturing PBMC in the presence of CMVpp65-( NLVPMVATV)- single peptide to perform the final analysis: testing the cytotoxicity by measuring IFN-ɣ-production and expression of CD107a after presentation of CMVpp65-( NLVPMVATV)- single peptide, CMVpp65 peptide pool and different tumor associated antigens (WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2). As key result in cases of three donors the final analysis demonstrated evidence of cytotoxicity of CMV-specific T cells following presentation of both CMVpp65-(NLVPMVATV)- single peptide and WT1-( (DFKDCERRF)- single peptide. The common intersection of cytotoxic T cells is valued at 74%, 86% and 84%. Thus, we can assume cross reactive recognition of the two peptides in cases of these three donors. This demonstrable cross reactive recognition could possibly have an impact on GvL effect in patients after HSCT who suffered from Leukemia or Myeloma. KW - Kreuzreaktion KW - Cytomegalie-Virus KW - kreuzreaktive T-Zellen KW - virusspezifische T-Zellen KW - hämatopoetische Stammzelltransplantation KW - Graft versus Leukemia KW - CMV-Reaktivierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303405 ER - TY - THES A1 - Behnke, Jennifer Kim T1 - Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson T1 - Characterization of disease progression in the genetic hm\(^2\)α-SYN-39 mouse model of Parkinson´s disease N2 - In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt. Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter. Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen. N2 - In this doctoral thesis the progression of disease during ageing has been characterized in the mouse model of Parkinson´s disease hm2α-SYN-39. Mice in 4 age groups (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 months of age) were tested for a Parkinson´s phenotype through motor performance analysis. Additionally, investigations of the dopaminergic system were performed to detect neurochemical changes and neurodegeneration in the nigrostriatal tract. Furthermore, neuroinflammatory processes of the adaptive and innate immune system in the SN and striatum were evaluated via immunohistochemical staining. A Parkinson´s phenotype in this mouse model appeared only mildly, revealing a hint of non-significant motor impairment in the Rotarod and Cylinder test. However, stereological quantification of TH- and Nissl-positive cells in the SNpc of hm2α-SYN-39 mice resulted in an age-dependent, significant-progressive reduction of dopaminergic neurons with increased age. A significant lower TH-positive cell count of these tg mice was shown at an age of 16-17 months compared to wt mice of the same age. In contrast, the neurodegeneration in the striatum was less pronounced. At an age of 16-17 months tg mice presented with a non-significant reduction of dopaminergic terminals compared to wt mice of the same age. Loss of DA in the striatum of tg mice has been confirmed via HPLC. A significant reduction of DA-levels of 23,2 % was shown at the age of 16-17 months in comparison to same-aged wt mice. Striatal levels of NA and 5-HT of tg mice were reduced as well, matching previous results of Parkinson´s patients. Immunohistochemical investigations of neuroinflammation in the nigrostriatal tract revealed a tendency of increased infiltration of CD4- and CD8-positive T cells in hm2α-SYN-39 mice with increased age, an infiltration of CD8-positive cells being more distinct though than of CD4-positive cells. The innate IS exposed an even stronger neuroinflammatory response. Immunohistochemical quantification of CD11b-positive microglial cells resulted in a highly significant surge in the nigrostriatal tract of hm2α-SYN-39 mice starting at a young age already. In summary, this mouse model of Parkinson´s disease presented with a slowly progressive Parkinson´s pathology accompanied by neuroinflammation in the nigrostriatal tract during the process of ageing, taking in account that an immune response of microglial cells was setting in earlier than T cell infiltration and neurodegeneration. This mouse model offers various opportunities for exploring Parkinson´s pathophysiology in the future. Generally, this work points to a substantial role of neuroinflammatory responses in the progression of Parkinson´s disease and should encourage to further investigate neuroinflammation in tg animal models. KW - Parkinson-Krankheit KW - Altern KW - Tiermodell KW - Neurodegeneration KW - Neuroinflammation KW - Mausmodell Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040 ER - TY - THES A1 - Matzka, Manuel T1 - Differenzierte Analyse verschiedener leistungsdiagnostischer Untersuchungsmethoden zur Optimierung der Trainingsanalyse und –steuerung im Kanurennsport T1 - Differentiated analysis of various performance diagnostic methods to optimise the analysis and regulation of the training process in kayak/canoe sprinting N2 - Kanurennsport ist in Deutschland eine der erfolgreichsten olympischen Sommersportarten und hat mit 12 potenziellen Goldmedaillenchancen eine hohe Bedeutung für den deutschen Spitzensport. In der nationalen als auch internationalen wissenschaftlichen Forschung ist Kanurennsport jedoch bis dato unzureichend untersucht. Dabei stellt Kanurennsport als eine der wenigen vorrangig durch die Oberkörpermuskulatur angetriebenen Sportarten eine Besonderheit dar. Ein zentraler Forschungsschwerpunkt ist seit einigen Jahrzehnten die Erforschung der optimalen Verteilung der Trainingsintensität (engl. training intensity distribution; TID) für die Leistungsentwicklung von Ausdauerathlet:innen. Häufig wird die Trainingsintensität hierzu in einem Drei-Zonen-Modell kategorisiert, bei dem Zone (Z) 1 einer Intensität unterhalb der aeroben Schwelle, Z2 der Intensität zwischen der aeroben und anaeroben Schwelle und Z3 Intensitäten oberhalb der anaeroben Schwelle entspricht. Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass sich die TID nicht nur in Abhängigkeit von Sportart, Belastungsform, Trainingsstatus und Saisonphase unterscheidet, sondern auch in Abhängigkeit von der eingesetzten Quantifizierungsmethode (z.B. Herzfrequenz, Geschwindigkeit, Wattleistung, etc.). Für die Sportart Kanurennsport besteht bezüglich TID-Forschung großer Nachholbedarf, da bisherige Untersuchungen ausschließlich in Ausdauerportarten stattfanden, die hauptsächlich den Unterkörper (z.B. Radfahren, Laufen) oder Oberund Unterkörper (Schwimmen, Rudern) in die Vortriebsgenerierung einbinden. Bislang fehlen Informationen zu rein aus dem Oberkörper angetriebenen Sportarten. Als Grundlage für die Bestimmung der Trainingsintensitätszonen werden in Trainingspraxis und Forschung Stufentests zur Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme sowie der Leistung an der aeroben und anaeroben ventilatorisch- und/oder laktatbasierten Schwelle angewandt. Die Stufentest werden im Kanurennsport aktuell vorrangig mittels Labordiagnostik auf dem Kanu- Ergometer durchgeführt, da diese weniger stark durch die diversen Umwelteinflüsse (Wind, Wellen, Temperatur, Strömung, etc.) beeinträchtigt wird. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Belastung auf dem Ergometer biomechanisch und physiologisch von der auf dem Wasser im Kanurennsport abweicht, sodass deren Mehrwert für die Diagnostik und die Trainingsplanung in Frage zu stellen ist. Ziel der vorliegenden kumulativen Dissertation war es (1) zu untersuchen, inwiefern eine laborbasierte Leistungsdiagnostik einer feldbasierten im Kanurennsport entspricht (Studie 1) und daraufhin die Methoden der Leistungsdiagnostik für die Studien 2 und 3 zu wählen; und (2) erste wissenschaftliche Erkenntnisse zur TID und deren Quantifizierungsmethodik in der Sportart Kanurennsport zu gewinnen (Studie 2 & 3). Diese sollten dann mit dem Wissensstand aus Sportarten, die obere und untere Extremitäten (z.B. Biathlon, Rudern) bzw. primär die unteren Extremitäten (z.B. Radsport, Laufen) für den Vortrieb einsetzen, abgeglichen werden. Zusammenfassend konnte zunächst in Studie 1 aufgrund von Unterschieden in der VO2, der Muskeloxygenierung im Musculus biceps brachii sowie im subjektiven Belastungsempfinden dargestellt werden, dass sich eine Belastung auf dem Wasser von der auf dem Ergometer unterscheidet und somit eine wasserbasierte Leistungsdiagnostik im Kanurennsport vorzuziehen ist. Die Ergebnisse aus den Studien 2 und 3 zeigten, dass die TID im Saisonverlauf variiert und im Mittel einen hohen Anteil (80–90%) niedrigintensiven Trainings (Z1) aufwies, wobei in der Vorbereitungsphase eine pyramidale TID Struktur (Z1>Z2>Z3) und in der Wettkampfvorbereitung die Tendenz zu einer vermehrt polarisierten Struktur (Z1>Z3>Z2) gefunden wurde. Somit weisen die Ergebnisse trotz der physiologischen sowie biomechanischen Unterschiede zu Sportarten, die Oberbzw. Ober- und Unterkörper bei der Vortriebsgenerierung einsetzen, eine vergleichbare TID Struktur im Kanurennsport auf. Es ist zu vermuten, dass der geringe Impact auf das Skelettmuskelsystem und die damit einhergehende Möglichkeit, sehr hohe Trainingsvolumen mit der vergleichsweise kleinen Oberkörpermuskulatur zu verwirklichen, diese TID-Struktur bedingen. Zudem konnte dargestellt werden, dass die Wahl der Quantifizierungsmethode (extern vs. intern; basierend auf physiologischen Parametern vs. Wettkampftempo) die Darstellung der TID beeinflusst. Für eine adäquate Vergleichbarkeit und den gezielten Einsatz muss insofern in der Forschung wie auch in den Sportarten ein Konsens über die Wahl der Quantifizierungsmethode erarbeitet werden. Es scheint zudem empfehlenswert die TID-Quantifizierungsmethode anhand der Trainingsphase auszuwählen, wobei sich in der allgemeinen und spezifischen Vorbereitungsperiode vorzugsweise eine TID Quantifizierung nach physiologischen Kenngrößen empfiehlt. Hierbei erscheint ein Mix aus HF-basierter Analyse für Z1 sowie für längere Belastungen in Z2 und geschwindigkeitsbasierter Analyse für Z3 sowie kürzere Belastungen der Z2 zweckmäßig. In der Wettkampfvorbereitung stellt sich dann zusätzlich eine Zoneneinteilung basierend auf dem Wettkampftempo als sinnvoll dar. Aufgrund der starken intra- und interindividuellen Variation der TID ist der individuelle Mehrwert der auf dem Gruppenmittelwert basierenden Ergebnisse jedoch zu hinterfragen und weist auf den Bedarf nach einer individuelleren Betrachtung der TID und ihrer Effekte hin. Genauso stellt sich ein starker Einfluss der allgemeinen physischen Aktivität sowie psychischer Belastungen auf die TID und ihre Effekte dar, der wiederrum die Notwendigkeit eines holistischen Betrachtungsansatzes für zukünftige Forschung aufzeigt. Außerdem gibt es im Allgemeinen eine große Wissenslücke in Bezug auf Athletinnen in der TIDForschung, weshalb die bisherigen Erkenntnisse für die Trainingsgestaltung weiblicher Athleten mit Vorsicht behandelt werden müssen. N2 - Germany is one of the most successful nations at the summer Olympics in the sport of canoe sprint. With 12 events and therefore chances to win gold at the Olympics, the sport is important in German elite sports. However, research regarding canoe sprint is lacking, both nationally and internationally. Even though the sport displays a uniqueness, as the work is primarily performed with the musculature of the upper body. Within the last decades, one major topic within endurance sports research was the analysis of the optimal training intensity distribution (TID) to enhance performance adaptation in endurance athletes. Commonly, training intensity is categorized into a three-zone model with zone (Z) 1 being equal to intensities below the aerobic threshold, Z2 ranging between the aerobic and anaerobic threshold and Z3 being characterized as intensities above the anaerobic threshold. Research yields evidence that the TID is not only a consequence of the respective type of sport, exercise demands, training level of the athlete and phase of the season but also depends on how TID is quantified (e.g., heart rate, velocity, power, etc.). As existing research has focused on TID analysis in sports that propel the body with the lower-body (e.g., running, cycling) or the whole-body (e.g., swimming, rowing) musculature, evidence is lacking regarding the TID in sports primarily powered by the upper-body musculature like canoe sprint. To individually determine the distinct training intensity zones for each athlete, researchers and practitioners use incremental step tests to determine the maximum oxygen uptake and the performance corresponding to the aerobic and anaerobic lactate- or ventilatory-threshold. In canoe sprint, these incremental tests are generally implemented during laboratory tests using special canoe-/kayak-ergometers, as in the laboratory, environmental influences (wind, waves, temperature, stream) are significantly reduced. However, evidence suggests that the demands during ergometer bouts differ physiologically and biomechanically from specific on-water demands. Thus, the overall value of laboratory testing for performance diagnostics and training considerations must be questioned. Consequently, the current cumulative dissertation project aimed to (1) examine whether a laboratory-based performance diagnostic is comparable to a water-based diagnostic (study 1) and hereafter to choose the diagnostic method for the subsequent studies 2 and 3; and (2) to obtain initial scientific evidence regarding the TID and various quantification methods in canoe sprint (studies 2 & 3). Finally, the outcomes were discussed considering the current knowledge from other sports that primarily implement the lower body (e.g., running, cycling) or the whole body (e.g., biathlon, rowing) for propulsion. In summary, study 1 found differences in oxygen consumption, muscle oxygenation in the musculus biceps brachii, and the rating of perceived exertion between laboratory- and water-based incremental tests and thus indicated differences in physiological and biomechanical strain between the conditions. This suggests that water-based diagnostics should be preferred in canoe sprint to form proper conclusions from diagnostics and recommendations for training. Results from studies 2 & 3 found variation in the TID between the different phases of the season with high fractions (80-90%) of low-intensity training (e.g., Z1) on average, a pyramidal TID (Z1>Z2>Z3) during the preparatory phases and a tendency to a polarized TID (Z1>Z3>Z2) during the competition phase. Thus, the current evidence suggests a TID structure for canoe sprint that is comparable with sports that primarily use the lower-body or whole-body musculature for propulsion, despite differences in physiological and biomechanical demands. It can be assumed that the low impact on muscles, tendons, and bones during kayaking/canoeing and, consequently, the possibility of implementing high training volumes with the comparably small upper body musculature cause this TID structure. Furthermore, it was shown that the chosen TID quantification method (external vs. internal; physiologically based vs. race pace-based) impacts the description of the TID. Consequently, for adequate comparability and targeted implementation, both research and practice need to build a consensus regarding the choice of the TID quantification method. Furthermore, choosing the TID quantification method seems advisable depending on the training phase. Here, during the general and specific preparatory phase, TID quantification based on physiological measures is recommended, with a mix of heat rate-based analysis for Z1 sessions and sessions with longer-lasting Z2 bouts and velocity-based measures for Z3 and sessions with comparably short Z2 bouts. Additionally, quantifying TID based on race pace during the competition phase seems helpful. However, the large intra- and interindividual variation in the TID found in the current analyses raises doubts regarding the overall value of the current results based on group means and consequently increases the need for a more individual approach to the analysis of TID and its effects on performance. Similarly, there appears to be a considerable impact from general physical activity and psychological stressors on the TID and its effects, highlighting the need for a more holistic approach to the analysis of TID for future research. In addition, there is a lack of research on the TID in female athletes. Therefore, extrapolation of current knowledge for training prescription of female athletes should be done with caution. KW - Kanurennsport KW - Leistungsdiagnostik KW - Ausdauersport KW - Trainingsintensität KW - Training Intensity Distribution KW - Ausdauerleistungsdiagnostik KW - Trainingsteuerung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302116 ER - TY - THES A1 - Lichter, Katharina T1 - Die Ultrastruktur von Aktiven Zonen in hippocampalen Moosfaserboutons T1 - The ultrastructure of active zones in hippocampal mossy fiber boutons N2 - In nervous systems, synapses precisely orchestrate information transfer and memory formation. Active zones (AZ) are specialized subcellular compartments at the presynaptic mesoscale which process synaptic transmission on an ultrastructural level. The AZ cytomatrix including the essential scaffold protein Rab3 interacting molecule (RIM) enables exocytosis of synaptic vesicles. A deficiency of the locally most abundant protein isoform RIM1α diminishes long-term potentiation in a complex central mammalian synapse – the connection of hippocampal mossy fiber boutons (MFB) to cornu ammonis (CA)3 pyramidal neurons. Behaviourally, these mice present with learning impairment. The present MD thesis addresses the so far unknown three-dimensional (3D) AZ ultrastructure of MFBs in acute hippocampal slices of wild-type and RIM1α-/- mice. In a first set of experiments, a standardized protocol for near-to-native synaptic tissue preparation at MFBs using high-pressure freezing and freeze substitution and 3D modelling using electron tomography was developed and established. Based on the excellent preservation of synaptic tissue using this protocol, the AZ ultrastructure in both genotypes was quantified in detail up to an individual docked synaptic vesicle using custom-written programming scripts. The experiments demonstrate that deficiency of RIM1α leads to multidimensional alter-ation of AZ 3D ultrastructure and synaptic vesicle pools in MFBs. (Tightly) docked synaptic vesicles – ultrastructural correlates of the readily releasable pool – are reduced, decentralized, and structurally modified, whereas the more distant vesicle pool clusters more densely above larger and more heterogenous AZ surfaces with higher synaptic clefts. The present thesis contributes to a more comprehensive understanding regarding the role of RIM1α for (tight) vesicle docking and organization at MFBs. Furthermore, the precise 3D ultrastructural analysis of MFB AZs in this thesis provides the necessary mor-phological basis for further studies to correlate synaptic ultrastructure with presynaptic plasticity and memory dysfunction in RIM1α-/- mice using advanced electrophysiological and behavioral techniques. N2 - In Nervensystemen bedürfen Informationsweitergabe und Gedächtnisformation eines präzisen Zusammenspiels von Synapsen in Zeit und Raum. Synaptische Transmission basiert strukturell auf mesoskopischen cytosolischen Kompartimenten an der präsynaptischen Membran, sogenannten Aktiven Zonen (AZ). Ihre Cytomatrix, bestehend aus zentralen Gerüstproteinen wie Rab3 interacting molecule (RIM), ermöglicht eine schnelle Freisetzung synaptischer Vesikel. Die Defizienz der lokal häufigsten Isoform RIM1α resultiert an einer komplexen zentralen Säugersynapse, die des hippocampalen Moosfaserboutons (MFB) zu im Cornu ammonis (CA)3 befindlichen Pyramidalzellen, in einer dezimierten Langzeitplastizität. Auf Verhaltensebene zeigen diese Mäuse eine reduzierte Lernfähigkeit. Die vorliegende Dissertation widmet sich grundlegend der bisher unbekannten dreidimensionalen (3D) AZ-Ultrastruktur des MFB in akuten Hippocampusschnitten der adulten Wildtyp- und RIM1α-Knock-Out-Maus (RIM1α\(^{-/-}\)). In einer methodischen Entwicklungsphase wurde ein neuartiges, anspruchsvolles Protokoll der nahezu artefaktfreien (near to native) Synapsenpräparation am MFB mittels Hochdruckgefrierung und Gefriersubstitution sowie der 3D-Modellierung mittels Elektronentomographie etabliert. In einer zweiten Experimentier- und Analysephase ermöglichte die hochwertige synaptische Gewebeerhaltung in beiden Genotypen eine standardisierte, auf Programmierskripten basierte Quantifizierung der AZ-Ultrastruktur bis auf die Ebene eines individuell gedockten synaptischen Vesikels. Dieser Dissertation gelingt der Nachweis, dass eine Defizienz von RIM1α zu einer multidimensionalen ultrastrukturellen Veränderung der AZ und ihres Vesikelpools am MFB führt. Neben einer Reduktion, Dezentralisierung und strukturellen Veränderung (eng) gedockter Vesikel – der ultrastrukturellen Messgrößen von unmittelbar freisetzungsfähigen Vesikeln – verdichtet sich der distaler lokalisierte Vesikelpool auf zugleich größeren, heterogenen AZ-Flächen mit erweitertem synaptischem Spalt. Vorliegende Untersuchungen tragen zum Verständnisgewinn über eine zentrale Rolle von RIM1α für das Docking und die Organisation von Vesikeln der AZ im MFB bei. Darüber hinaus stellen die präzisen ultrastrukturellen Analysen eine morphologische Grundlage für weiterführende Studien mit Hilfe modernster Techniken dar, beispielsweise über die Auswirkungen der geänderten RIM1α\(^{-/-}\) AZ-Ultrastruktur auf die präsynaptische Plastizität sowie in Korrelation zum Gedächtnis und Lernen der Tiere. KW - Hippocampus KW - Neurowissenschaften KW - Exzitatorische Synapse KW - Synaptische Transmission KW - Synaptische Vesikel KW - active zone KW - presynaptic KW - mossy fiber synapse KW - RIM1α KW - CA3 KW - high-pressure freezing/freeze substitution KW - electron tomography KW - acute brain slices Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303126 ER - TY - THES A1 - Weider [geb. Oswald], Margareta T1 - Mundgesundheit von Hypophosphatasie-Patienten und Gendefektträgern - eine patientenorientierte Querschnittsstudie T1 - Oral health status of hypophosphatasia patients and carriers - a patient focused cross-sectional study N2 - Diese Studie evaluiert die Mundgesundheit von Hypophosphatasie (HPP)-Patienten und beinhaltet die Untersuchungen folgender Kenngrößen: erster Milchzahnverlust, Anzahl fehlender Zähne, DMF/T-Index (Kariös/Fehlend/Gefüllt), Blutung auf Sondierung (BOP), Sondierungstiefen (PPD), klinisches Attachmentniveau (CAL), Zahnlockerungen und kombinierter CDC/AAP Parodontal-Index. Die Daten wurden zwischen HHP-Patienten mit einer und zwei Mutationen auf dem für die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitt (ALPL-Gen), sowie mit den Ergebnissen der DMS V verglichen, welche die Mundgesundheit der deutschen Allgemeinbevölkerung repräsentiert. 80 Patienten wurden untersucht; 64 von ihnen waren weiblich, 18 männlich. Das Mittlere Alter lag bei 46,4 Jahren. 55 Studienteilnehmer wiesen eine Mutation und 18 zwei Mutationen des ALPL-Gens auf (n=7 keine Testung). Patienten, die von zwei Mutationen des für die alkalische Phosphatase kodierenden Genabschnitts betroffen waren, zeigten ein höheres Risiko für Parodontitis und Zahnverlust als HPP-Patienten mit nur einer Mutation, sowie im Vergleich mit der deutschen Allgemeinbevölkerung. Allerdings stiegen auch bei Patienten mit nur einer Mutation mit zunehmendem Lebensalter die Ausprägungen parodontaler Erkrankungen, sowie die Zahnverlustrate im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung in Deutschland. N2 - This study evaluated the oral health status of adult hypophosphatasia (HPP) patients including the age of first deciduous tooth loss, number of lost permanent teeth, Decayed/Missing/Filled Teeth (DMF/T) Index, Bleeding on Probing (BOP), Probing Pocket Depth (PPD), Clinical Attachment Level (CAL), agomphiasis and periodontal health status according to CCD/AAP criteria. Data were compared inside HHP-patients with one and two ALPL gene mutations and to the findings of the DMS V, which represents the oral health status of the general German population. 80 patients were examined (64 female / 18 male). The mean age were 46.4 years. 55 attendees of the study had one mutation of the ALPL gene and 18 two mutations (7 no testing). HPP-patients affected by two mutations of the ALPL gene showed a higher risk for periodontitis and tooth loss than patients with one mutation and general German population. With increasing age HPP-patients with one mutation also suffer from something more pronounced periodontal diseases and a higher tooth-lost rate than general German population. KW - Hypophosphatasie KW - Parodontitis KW - Milchzahnverlust KW - deciduous tooth loss Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302781 ER - TY - THES A1 - Poker, Konrad Felix T1 - Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials humaner mesenchymaler Stromazellen aus verschiedenen Geweben des Kniegelenkes von Patientinnen mit Gonarthrose T1 - Comparison of the in vitro characterisation of the differentiation potential of human mesenchymal stromalcells derived from various tissus of the knee from patients with gonarthosis N2 - Humane mesenchymale Stromazellen (hMSCs) sind Interessengebiet der Forschung im Bereich des Tissue Engineering und werden häufig in Bezug auf Knorpelregeneration untersucht. Hierbei sind bereits mehrere potentielle Quellen nachgewiesen worden. Fokus dieser Disseration war die Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials von hMSCs von sechs verschiedenen Geweben des Kniegelenkes bei Patientinnen mit Gonarthrose um zu erforschen, welches Gewebe das meiste Potential für eine mögliche Extraktion von hMSCs birgt. Hierfür wurden Zellen aus der Spongiose, dem Knorpelgewebe, des vorderen Kreuzbandes, der Menisken, der Synovialmebran sowie des Hoffa’schen Fettkörpers von fünf verschiedenen Spenderinnen isoliert und apidogen, osteogen sowie chondrogen differenziert sowie anschließend histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht und die Ergebnisse miteinander verglichen. Hierbei wurde die zunächst der Nachweis erbracht, dass es sich bei allen Zellen um hMSCs handelt sowie anschließend gezeigt, dass alle Zellen ein multipotentes Differenzierungspotential aufweisen. Während kein statistisch relevanter Nachweis erbracht werden konnte, dass eine Zellquelle hierbei überlegen ist, scheinen die Zellen der Spongiosa sowie der Synovialmembran das vielversprechendste Potential zu bieten und eigenen sich somit als Quelle für weitere Forschung. N2 - Human mesenchymal stromal cells (hMSCs) are a subject of interest in tissue engineering research and are often investigated in regard to cartialage regerenation. However no superior potential cell source has been found up to now. The aim of this study was to characterise the in vitro differentiation potential of hMSCs of six different tissues of the knee derived from patients with gonarthrosis and therefore to investigate which cell origin is showing the highest extraction potential. From five different female patients the cells of the bone marrow, the cartialage, the anterior cruciate ligament, the menisci, the synovial membrane and the infrapatellar fatty body were isolated and investigated using histological, immunhistochemical and molecular biological methods. Afterwards those findings were compared for further investigation. The study proved that all isolated cells were hMSCs and that all cells showed multipotent differentiation potential. While no statistically relevant superiority of either cell line could be proven it seemed that the cells extracted from the bone marrow and the synovial membrane did show the highest potential of being a promising source for further investigations. KW - Tissue Engineering KW - Kniegelenkarthrose KW - Mesenchymale Stromazellen KW - Knorpelregeneration KW - mesenchymal stromal cells KW - cartilage regeneration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302930 ER - TY - THES A1 - Lopez Caperuchipi, Simon T1 - Charakterisierung zellulärer Veränderungen und kognitiver Verhaltensweisen in einem Model vom Schädel-Hirn Trauma in männlichen Mäusen T1 - Characterization of cellular and behavioral changes in a model of traumatic brain injury in male mice N2 - Schädel-Hirn Trauma ist die führende Ursache von Tod und Behinderung unter jungen Erwachsenen in den USA und Europa. Darüber hinaus steigert Schädel-Hirn Trauma das Risiko eine Demenzerkrankung oder andere neurodegenerative Erkrankung zu erleiden. Aus diesem Grund stellt eine bessere Erkenntnis der subakuten und chronischen pathophysiologischen Prozesse eine wichtige Grundlage für eine mögliche zukünftige neuroprotektive Therapie dar. Ziel dieser Arbeit war es daher eine Übersicht von funktionellen Einschränkungen und zellulären Veränderungen in der subakuten Phase innerhalb der ersten drei Monate darzustellen. Dazu wurden Verhaltensexperimente zu kognitiven Leistungen wie räumliches Lernen, kognitive Plastizität, episodisches Gedächtnis, Angstverhalten und allgemeine Lokomotion durchgeführt. Dabei konnten funktionale Einschränkungen der Tiere im Bereich der kognitiven Flexibilität, dem räumlichen Lernen, dem belohnungsmotivierten Verhalten, sowie Hyperaktivität beobachtet werden. Weiterführend erfolgten histologische und immunhistologische Untersuchungen an den Mäusegehirnen. So konnten in unserem Tiermodell sowohl lokale neuroinflammatorische Veränderungen nachgewiesen werden, also auch generalisierte Veränderungen, welche sich auf Isocortex und Hippocampus erstreckten und beide Hemisphären gleichermaßen betrafen. Ebenso konnten demyelinisierende Prozesse im Bereich der Läsion beobachtet werden. Im Bereich des Cortex zeigte sich außerdem eine axonale Schädigung mit begleitender Neuroinflammation, sowie eine Infiltration von B-Zellen. Anschließend wurde eruiert, ob eine Korrelation von funktionalem Outcome und histologischen Veränderungen besteht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation neuroinflammatorischer Prozesse mit Einschränkungen im räumlichen Lernen und Umlernen, sowie Auffälligkeiten im Bereich des belohnungsmotivierten Verhaltens. Damit ordnet sich diese Arbeit in die bestehenden Erkenntnisse zur Pathophysiologie des SHTs ein und ergänzt diese weiter. N2 - Traumatic brain injury is the leading cause of death and disability among young adults in the USA and Europe. Traumatic brain injury increases the risk for neurodegenerative diseases and dementia. However, the underlying pathomechanisms that contribute to the increased risk for neurodegeneration remain unclear. The aim of this thesis is to provide an overview of behavioral and cellular changes in the subacute phase of the first three months after injury. Therefore, behavioral experiments were performed with a focus on spatial learning, cognitive plasticity, episodic memory, anxiety, and general locomotion. Deficits in spatial learning, cognitive plasticity, reward-motivated behavior as well as hyperactivity were monitored in mice after traumatic brain injury. Furthermore, histological and immunohistochemical analysis were performed on brain tissue three months after injury. Local neuroinflammatory changes were seen in the lesion area as well as global inflammation in cortex and hippocampus. Both hemispheres showed similar levels of inflammation. Demyelination colocalized with neuroinflammation around the lesion area. In the cortex axonal damage, neuroinflammatory changes, and migration of B-cells were detected. We further investigated the correlation between behavioral and cellular changes. Neuroinflammation correlated significantly with deficits in spatial learning, cognitive plasticity, and reward-motivated behavior. This thesis, therefore, provides an important overview of behavioral changes and cellular pathomechanisms and further knowledge of the subacute phase of traumatic brain injury. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Neuroinflammation KW - Neurodegeneration Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302686 ER - TY - THES A1 - Zeumer, Karolina T1 - Die Rolle dendritischer Zellen beim ischämischen Schlaganfall T1 - The role of dendritic cells in ischemic stroke N2 - Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim ischämischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gewählt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht geändert. Für eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgeführt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament für 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert. Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsansätze kam es zu einer signifikanten Veränderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen. Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, während an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierfür könnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die möglicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ansätze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu können. TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt. In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine Änderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden. Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erhöhten Mortalität der Versuchstiere führte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gewählten Mausmodell in Zusammenhang brachte. N2 - The aim of this study was to investigate whether dendritic cells play a role in ischemic stroke. To address the subject we chose a mouse model in which administration of diphteria toxin induces selective depletion of CD11c positive cells (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). In these the diphteria toxin receptor is expressed under the CD11c promotor (ITGAX). Due to reconstitution of dendric cells after 24 hours repeated application of diptheria toxin was necessary. In general, the composition of other immune cells was not affected. To induce ischemic stroke, we performed tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion). Here ischemic stroke in the perfusion area of the middle cerebral artery is induced by occlusion of the middle cerebral artery via insertion of a blocking filament for 30 or 60 minutes. Different times of blocking, points in time and depletion rates were examined. None of our experimental setups showed significant changes in stroke volumetry after depletion of CD11c positive cells. By means of quantitative real-time PCR we assessed the expression of different cytokines after tMCAO and CD11c depletion. On day 1 after stroke induction and high depletion rate we found a reduction in IL-1β and IL-6 expression, whereas on day 3 and low depletion rate there was an increase of the expression of these two cytokines. This might be due to expression of these cytokines by other cell types of the immune system like neutrophils or microglia/macrophages which may underly regulatory functions due to interaction with dendritic cells and regulatory T cells. Further experiments will be necessary to address these issues thoroughly. In all our experiments TGF-β expression was reduced after depletion of dendritic cells. It appears likely that this neuroprotective-regulatory cytokine is regulated by the production of dendric cells or activated T cells. In immune-histochemical studies there was no change in the migration of CD11b+ cells into the brain. There are some limitations to this study. During our experiments there was evidence that repeated application of diphteria toxin increases mortality in our test animals. After completion of our studies, it was published that repeated administration of DTX favours the development of myocarditis in the chosen mouse model. KW - Schlaganfall KW - Neuroimmunologie KW - Dendritische Zelle Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302580 ER - TY - THES A1 - Rudingsdorfer, Jonathan T1 - Zur Leistungsrelevanz des situativen Flow-Erlebens bei Nachwuchsfußballerinnen T1 - The performance relevance of situational flow-experience among youth female soccer players N2 - Die Arbeit untersucht die Leistungsrelevanz allgemeiner psychischer Leistungsfaktoren im Kontext der Talentförderung im weiblichen Nachwuchsfußball. Hierbei werden die Zusam- menhänge zwischen drei psychischen Dispositionen sowie einem psychischen Zustand und der aktuellen Spielkompetenz untersucht, wobei folgende Leistungsfaktoren fokussiert werden: die dispositionelle Handlungsorientierung, die dispositionelle Lageorientierung, die grundsätzliche Entscheidungskompetenz sowie das situative Flow-Erleben. Auf Grundlage der Flow-Theorie und der Theorie der Handlungskontrolle sowie dem aktu- ellen Forschungsstand wird angenommen, dass mit steigendem Flow-Erleben eine Zunahme der aktuellen Spielkompetenz einhergeht und dieser psychische Zustand zudem den Zusam- menhang zwischen den ausgewählten Dispositionen und der aktuellen Spielkompetenz voll- ständig vermittelt. Die beiden Theorien und der aktuelle Forschungsstand lassen für eine aus- geprägte dispositionelle Handlungsorientierung sowie eine hohe Entscheidungskompetenz eine Zunahme und für eine ausgeprägte dispositionelle Lageorientierung eine Abnahme des Flow- Erlebens vermuten. Die Zusammenhänge werden mit und ohne vorheriger Stressinduktion und unter Berücksichtigung theoretisch abgeleiteter Kontrollvariablen untersucht. Der Arbeit liegt eine quantitative Querschnittsstudie zugrunde, die bei 139 Nachwuchsspie- lerinnen aus acht verschiedenen Vereinen in Deutschland durchgeführt wurde. Die Datenaus- wertung erfolgt mittels multipler linearer Regressionsanalysen und linearer Strukturgleichungs- modelle. Das Flow-Erleben erweist sich als leistungsförderlicher Zustand und verlässlicher Mediator des Zusammenhangs zwischen beiden dispositionellen Arten der Handlungskontrolle und der Spielkompetenz. Die dispositionelle Handlungsorientierung stellt einen positiven und die dis- positionelle Lageorientierung einen negativen Prädiktor für das Flow-Erleben dar. In Bezug auf die Entscheidungskompetenz können die theoretischen Annahmen nicht bestätigt werden. Auf dieser Grundlage erfolgen Implikationen für die sportpädagogische Praxis und die zukünftige Forschungsarbeit zum Flow-Erleben im weiblichen Nachwuchsfußball. N2 - The present work examines the performance relevance of general psychological performance factors in the context of talent development in youth female soccer. The relationships between three psychological dispositions as well as one psychological state and the individual soccer- specific competencies are investigated. The following performance factors are covered: the dis- positional action-orientation, the dispositional state-orientation, the competence in decision- making and the situational flow experience. Based on the flow-theory and the theory of action-control as well as the current state of research, it is assumed, that increasing situational flow experience is associated with an increase in current soccer skills and that this psychological state completely mediates the relationship between the selected dispositions and the current soccer-specific competences. The current state of research suggests an increase in flow experience for players with a strong dispositional ac- tion-orientation and with a high level of competence in decision-making. For players with a strong dispositional state-orientation a decrease in flow experience is suggested. The relation- ships are examined with and without prior stress induction and under consideration of theoret- ically based control variables. The work is based on a quantitative cross-sectional study. The study is carried out among 139 young female soccer players from eight different clubs in Germany. Data analysis is con- ducted using multiple linear regression analyses and linear structural equation models. The flow experience proves to be a performance-enhancing state and a reliable mediator of the relationship between both dispositional types of action control and soccer-specific compe- tencies. Dispositional action-orientation represents a positive predictor and dispositional state- orientation a negative predictor of situational flow experience. With respect to competences in decision-making, the theoretical assumptions cannot be confirmed. On this basis, implications for sports pedagogical practice and future research on this topic are made. KW - Talentförderung KW - Flow-Erlebnis KW - Handlungsorientierung KW - Weiblicher Nachwuchsfußball KW - Spielkompetenz KW - Entscheidungskompetenz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302752 ER - TY - THES A1 - Fink, Nicolas Robin T1 - Hält doppelt besser? Retrospektiver Vergleich zweier operativer Therapiestrategien kindlicher Unterarmfrakturen T1 - Is two better than one? Retrospective comparison of two surgical treatment strategies of pediatric forearm fractures N2 - Die hier vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit dem Vergleich zweier minimalinvasiver operativer Therapiestrategien der distalen Unterarmfraktur als häufigster Fraktur im Kindesalter. Für die vorliegende Studie erfolgte eine umfassende retrospektive Auswertung von 122 Fällen distaler kindlicher Unterarmfrakturen aus einem Zeitraum von elf Jahren, die in der kinderchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg osteosynthetisch versorgt wurden. Ziel der Untersuchung war die Betrachtung der Epidemiologie des Verletzungsbildes und des Therapieerfolges in Abhängigkeit von der gewählten Osteosynthesetechnik. Die Kinder wurden dabei entweder allein durch eine Kirschner-Draht-Osteosynthese des Radius oder durch eine zusätzliche Fixierung der Ulna mittels elastisch stabiler intramedullärer Nagelung versorgt. Durch beide Operationsstrategien konnte für die meisten Patientinnen und Patienten ein gutes Therapieergebnis erreicht werden. Hinsichtlich der Operations- und Hospitalisierungsdauer zeigte sich ein Vorteil für Kinder, die osteosynthetisch lediglich durch Kirschner-Drähte versorgt wurden. In anderen Studien beobachtete Komplikationen in Form sekundärer Dislokationen der Fraktur auch nach Osteosynthese oder Infektionen im Bereich der Drahtenden konnten im hier untersuchten Kollektiv seltener festgestellt werden. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass, sofern die Indikation zur operativen Versorgung besteht, die Fixierung des Radius allein mittels Kirschner-Drähten eine adäquate Therapie distaler Frakturen von Ulna und Radius im Kindesalter darstellt. Von einer kombinierten Osteosynthese mittels Kirschner-Drähten und ESIN könnten besonders Patientinnen und Patienten profitieren, bei denen initial große Dislokationen der Fraktur, Begleitverletzungen des Arms oder eine Lokalisation im Bereich des diametaphysären Übergangs bestehen. Um diese Beobachtungen auch in größeren Kollektiven und prospektiv sowie randomisiert zu untersuchen, sind weitere Studien wünschenswert. N2 - The present study deals with the comparison of two minimally invasive surgical treatment strategies of the distal forearm fracture as the most frequent fracture in childhood. The study shows a comprehensive retrospective evaluation of 122 cases of distal pediatric forearm fractures from a period of eleven years, which were treated osteosynthetically in the pediatric surgery department of the University Hospital of Würzburg. The aim of the study was to examine the epidemiology of the injury pattern and the therapeutic success in relation to the selected osteosynthesis technique. The children were treated either by Kirschner wire osteosynthesis of the radius alone or by additional fixation of the ulna using elastic stable intramedullary nailing. Both surgical strategies resulted in a good therapeutic outcome for most patients. With regard to the duration of surgery and hospitalization, there was an advantage for children who were treated osteosynthetically with Kirschner wires only. Complications observed in other studies in the form of secondary dislocation of the fracture even after osteosynthesis or infections in the area of the wire ends were found less frequently in the present collective. The present study shows that, if surgical treatment is indicated, fixation of the radius using Kirschner wires alone is an adequate therapy for distal fractures of the ulna and radius in childhood. Patients who initially have large dislocations of the fracture, concomitant injuries of the arm, or a localization in the area of the diametaphyseal transition could particularly benefit from a combined osteosynthesis using Kirschner wires and ESIN. Further studies are desirable to investigate these observations also in larger collectives, prospectively and randomized. KW - Unterarmbruch KW - Unterarmfraktur KW - ESIN KW - Kirschner-Draht KW - K-wire KW - ESIN KW - Forearm fracture Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302604 ER - TY - THES A1 - Weiß, Lukas Johannes T1 - Thrombozytenfunktionsanalyse bei Patienten mit Sepsis T1 - Platelet Function Analysis in Septic Patients N2 - Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln können. Thrombozyten sind die Schlüsselzellen von Thrombose und Hämostase. Bei Sepsis und DIG kommt es häufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse können unabhängig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zusätzlich eine Veränderung der Thrombozytenfunktion nahelegt. In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauffälliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgeprägt war die Hyporeaktivität bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivität. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivität in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellulären Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeinträchtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolekül, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivität könnte als zukünftiger Biomarker für die Sepsis-Frühdiagnose genutzt werden. N2 - Sepsis is the dysregulated immune response of a host to infection and the leading cause for intensive care unit (ICU) treatment worldwide. Patients often suffer from bleeding and thrombotic events, which can escalate to a disseminated intravasal coagulation (DIC). Platelets are important regulators of hemostasis and thrombocytopenia is a hallmark of sepsis and DIC. However, bleeding and thrombosis are observed independently from thrombocytopenia suggesting that altered platelet function might contribute. While platelet number has been investigated in multiple studies and is an integral part of the diagnostic SOFA-score, platelet function during sepsis remains ill-defined. We assessed platelet function in 15 patients with sepsis in a single center study at three times during disease: I intensive care unit (ICU) admission day; II day 5-7 at ICU; III day of ICU discharge. Platelets of all patients at time point I and II had an overall unaltered receptor expression shown by flow cytometry, were not preactivated, but showed a markedly impaired response upon stimulation with multiple agonists. The defect was most prominent upon stimulation of the collagen receptor GPVI with the selective agonist CRP-XL. Sepsis platelets failed to induce phosphorylation of downstream effectors Syk and LAT, as shown by immunoblotting. Next, we asked which factor(s) in patients can induce GPVI hyporeactivity. Incubation of platelets from healthy individuals in plasma of sepsis patients did not cause pre-activation or altered platelet responsiveness. However, platelet incubation in sepsis whole blood diminished CRP-XL reactivity, suggesting the contribution of a cellular component. Co incubation of healthy platelets with bloodborne heat-inactivated bacteria or antibiotics did neither lead to platelet preactivation nor impaired platelet reactivity upon GPVI stimulation. Taken together, our results imply that GPVI function is highly deficient in sepsis patients. GPVI is a promising target, which can pave the way for a better understanding of platelet function in innate immunity and the regulation of vascular integrity. GPVI hyporeactivity might serve as a robust biomarker for the early identification of sepsis patients in the future. KW - Sepsis KW - Thrombozytenfunktion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302030 ER - TY - THES A1 - Stahlhut, Philipp T1 - Konzeption und Aufbau einer Nanofokus Labor CT Anlage in Reflexionsgeometrie auf Basis eines Rasterelektronenmikroskops T1 - Design and construction of a nanofocus laboratory CT system in reflection geometry based on a scanning electron microscope N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Konzeption und Realisierung eines Computertomographen zur Materialanalyse auf Basis eines Rasterelektronenmikroskops mit einem räumlichen Auflösungsvermögen im Nanometerbereich diskutiert. Durch einen fokussierten Elektronenstrahl, der mit einer Beschleunigungsspannung von 30 kV auf eine mikrostrukturierte Wolframnadel mit einem Spitzenradius von bis zu 50 nm gezielt wird, entsteht ein kleiner Röntgenbrennfleck über den mit geometrischer Vergrößerung hochauflösende Projektionen eines zu untersuchenden Objekts erzeugt werden. Durch Rotation des Testobjekts werden Projektionen aus verschiedenen Blickwinkeln aufgenommen und über einen speziellen Rekonstruktionsalgorithmus zu einem 3-dimensionalen Bild zusammengefügt. Bei der Beurteilung der Einzelkomponenten des Geräts wird insbesondere auf Struktur, Form und den elektrochemischen Herstellungsprozess der Röntgenquelle eingegangen. Eine ausreichend genaue Positionierung von Messobjekt und Röntgenbrennfleck wird über Piezoachsen realisiert, während die Stabilität des Röntgenbrennflecks über die Elektronenoptik des Rasterelektronenmikroskops und die Form der Quellnadel optimiert wird. Das räumliche Auflösungsvermögen wird über die Linienspreizfunktion an Materialkanten abgeschätzt. Für eine Wolfram-Block-Quelle ergibt sich dabei ein Auflösungsvermögen von 325 nm – 400 nm in 3D, während der Quellfleck einer Wolframnadel das Auflösungsvermögen der Anlage auf 65 nm – 90 nm in 2D und 170 nm – 300 nm in 3D bei Messungen an einem AlCu29-Testobjekt anhebt. Außerdem werden die Auswirkungen der Phasenkontrastcharakteristik der Röntgenquelle auf die rekonstruierten Bilder nach Anwendung eines Paganin-Filters diskutiert. Dabei zeigt sich, dass durch Anwendung des Filters ein verbessertes Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf Kosten der räumlichen Bildauflösung erzielt werden kann. Eine Vergleichsmessung mit einem kommerziell verfügbaren Röntgenmikroskop zeigt die Stärken des vorgestellten Systems bei Untersuchung von stark absorbierenden Messobjekten. Das kompakte Design erlaubt eine Weiterentwicklung in Richtung eines nanoCT-Moduls als Upgrade Option für Rasterelektronenmikroskope im Gegensatz zu den weitaus teureren bisher verbreiteten nanoCT-Geräten. N2 - The presented thesis discusses the conceptual design and realization of a computed tomography system for material analysis based on a scanning electron microscope with a spatial resolution in the nanometer range. A focused electron beam accelerated through a field of 30 kV aimed at a microstructured tungsten needle with a tip radius of up to 50 nm creates a small X-ray focal spot enabling high-resolution projections of an object via geometric magnification. By rotating the object, projections from different angles are recorded and combined into a 3-dimensional image using a special reconstruction algorithm. When assessing the individual components of the device, particular attention is paid to the structure, shape and the electrochemical manufacturing process of the X-ray source. Sufficiently accurate positioning of the sample and the X-ray focal spot is realized via piezo axes, while the stability of the focal spot is optimized via the electron optics of the scanning electron microscope and the shape of the source needle. The spatial resolution is estimated via the line spread function at material edges. For a tungsten block source, this results in a spatial resolution of 325 nm – 400 nm in 3D, while the source spot of a tungsten needle increases the spatial resolution of the system to 65 nm – 90 nm in 2D and 170 nm – 300 nm in 3D for measurements on an AlCu29 test object. In addition, the effects of the phase contrast characteristics of the X-ray source on the reconstructed images after applying a Paganin phase retrieval filter are discussed. It is shown that by applying the filter, an improved signal-to-noise ratio can be achieved at the expense of spatial image resolution. Comparable measurements with a commercially available X-ray microscope shows the strengths of the presented system when investigating strongly absorbing samples. The compact design allows development towards a nanoCT-module as an upgrade option for scanning electron microscopes, reaching a similar resolution as the nanoCT-devices that are commercially available up to now but at reduced costs. KW - Computertomographie KW - Rasterelektronenmikroskopie KW - Nanometerbereich KW - Laborgerät KW - Materialanalytik KW - Reflexionsgeometrie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302648 ER - TY - THES A1 - Thomas, Ann-Kristin T1 - Nutzung von sozialen Medien bei Multiple Sklerose - Auswirkungen auf die Lebensqualität, Grundlagenkenntnisse und Therapieadhärenz von MS Patienten T1 - Use of social media in multiple sclerosis - effects on quality of life, basic knowledge and therapy adherence in MS patients N2 - Einleitung: Multiple Sklerose gilt als häufigste neurologische Erkrankung der Gruppe junger Erwachsener. Die chronisch-entzündliche Erkrankung befällt das zentrale Nervensystem in Form von Demyelinisierungen. In der Altersgruppe der 20-40 Jährigen tritt die Erstmanifestation der Multiplen Sklerose am häufigsten auf. Diese Altersklasse ist besonders stark im Internet vertreten. Die vorliegende Studie untersuchte sozio-demografische Faktoren und das Internetverhalten von MS Patienten. Im Rahmen einer dreimonatigen Pilotstudie wurde eine geheime Facebookgruppe eingerichtet und mit aktuellen sowie grundlegenden Inhalten rund um Multiple Sklerose unterhalten. Methoden: Im Rahmen einer postalischen Fragebogenaktion wurden 1437 Multiple Sklerose Patienten kontaktiert. Der Eingangsfragebogen, der als Selbstausfüllungs-instrument gestaltet wurde, ermittelte soziodemografische Patientencharakteristiken und das Nutzungsverhalten der sozialen Medien. Die Rücksenderate entsprach 32 % (n=486 Patienten). Aus dieser Studiengesamtpopulation wurden 39 Patienten in eine Pilotstudie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv bestand aus 21 Studienteilnehmern der Interven-tionsgruppe und 18 Studienteilnehmern der Kontrollgruppe. Vor und nach der Interven-tion kamen ein Adhärenzfragebogen, die MFIS-D und das BDI zum Einsatz. Ergebnisse: Das Durchschnittsalter der Gesamtpopulation lag bei 41 Jahren und 77,2 % gehörten dem weiblichen Geschlecht an. Keine erschwerte Medikamenteneinnahme gaben 56,9 % der befragten Personen an. Soziale Netzwerke wurden von 53,5 % der Untersuchten genutzt, wobei davon 61,6 % täglich soziale Medien aufriefen. Facebook konnte mit 78,9 % der Patienten als meistgenutzte Social Media Plattform ermittelt werden. Der häufigste Beitrittsgrund zu Facebook war der Kontakt zu Freunden (79,5 %). Die Lebensqualität der Gesamtstudienpopulation wurde am meisten durch den Multiple Sklerose Kenntnisstand und den EDSS Grad beeinflusst. Die soziodemo-grafischen Faktoren Alter, Berufstätigkeit und Kinder konnten als Variablen, die mit der Nutzung sozialer Medien im Zusammenhang stehen, identifiziert werden. Geschlecht und Schulabschluss nahmen Einfluss auf die subjektive Einschätzung der Multiple Sklerose Grundlagenkenntnisse. Das Facebookpilotprojekt untersuchte vor (Z1) und nach (Z2) der Intervention den Adhärenztyp, den Fatiguegrad und den Depressionsgrad. Durch die Intervention konnte keinerlei Veränderung bezüglich Adhärenz, Fatigue und Depression festgestellt werden. Diskussion: Soziale Medien dienen vorrangig dem sozialen Austausch als dem Transport gesundheitsrelevanter Informationen. Ziel in der Zukunft müssen maßgeschneiderte E-Health Plattformen sein, die auf ärztlichem Background basieren. Wichtig ist es dabei, dass bestimmte Rahmenbedingungen sichergestellt werden. Hierzu gehören unter anderem Datenschutz, Autorentransparenz und Aktualität. In anderen Bereichen mit speziellen Schwerpunkten wurden bereits Versuche der onlinebasierten Patientenbetreuung durchgeführt. Trotz der positiven Einflüsse, die soziale Medien auf das Gesundheitsverhalten der Patienten haben können, ist der physische Kontakt zum Arzt derzeit noch nicht aus dem Behandlungskonzept wegzudenken. N2 - Multiple sclerosis is the most common neurological disease in young adults. The chronic inflammatory disease affects the central nervous system in the form of demyelination. The first manifestation of multiple sclerosis occurs most frequently in the 20-40 age group. This age group is particularly well represented on the Internet. The present study examined socio-demographic factors and internet behavior of MS patients. As part of a three-month pilot study, a secret Facebook group was set up and maintained with current and basic content about multiple sclerosis. KW - MS und soziale Medien Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-301979 ER - TY - THES A1 - Heuer, Anjana T1 - Aktive Gefäßverschlusssysteme in der interventionellen Radiologie: Sicherheit und Effektivität des neuartigen Doppelclip-basierten Celt ACD® Systems T1 - Active vascular closure devices in interventional radiology: safety and efficacy of a novel double-clip-based Celt ACD® system N2 - Mit steigender Nachfrage an minimal-invasiven Therapieoptionen wächst auch das Interesse an innovativen Alternativen im Bereich des arteriellen Gefäßverschlusses nach PVI. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Effektivität und Sicherheit eines neu auf dem Markt befindlichen, Doppelclip-basierten aktiven VVS zu prüfen. Eine hohe technische Erfolgsrate von 98,8 % bei einer geringen Komplikationsrate von 3,6 % wurde verzeichnet. Bei Anwesenheit der Komorbiditäten Dm und CNI 5 zeigte sich eine signifikante Assoziation zu einem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Ein nachgewiesener signifikanter Zusammenhang bestand zudem zwischen einem erhöhten Kalzifikationsgrad der Punktionsstelle bei Vorliegen einer pAVK und eines Dm. Eine erhöhte Gefäßrigidität aufgrund von Komorbiditäten und vaskulären Kalzifikationen, intrinsische Fremdkörperreaktionen, vasoregulatorische Reaktionen oder Produktversagen bieten hypothetische Erklärungsansätze für die einzelnen komplikativen Fälle. Die Nutzung des VVS in spezifischen, bisher nicht beschriebenen Situationen (Unterdimensionierung, Anwendung nach Gefäßpunktionen mit Zugangsschleusen bis 9F, antegrade Punktionsrichtung, anspruchsvolle Eingriffe multimorbider Patienten mit komplexem vaskulärem Status) erwies sich als suffizient. Zur Prävention schwerwiegender Komplikationen während zukünftiger Interventionen wurden die Empfehlung ausgesprochen, eine Durchleuchtungsaufnahme zur Lagekontrolle vor Implantation des proximalen Clips anzufertigen. Eine speziell für Gefäßverschlüsse nach antegrader Punktion konzipierte Zugangsschleuse könnte das Abknicken von Zugangsschleusen bei VVS Applikation verhindern. Zusammenfassend kann das untersuchte aktive VVS mit einzigartigem Wirkmechanismus und spezifischen Design als effektiv und sicher angesehen werden. N2 - The need of minimally invasive therapy options is constantly growing and so is the need for alternative options of vascular closure after peripheral vascular interventions. The aim of this thesis was to assess the efficacy and safety of the novel double-clip-based vascular closure device (VCD). The overall technical success rate was 98,8% with an overall low complication rate of 3,6 %. The comorbidities diabetes and chronical kidney disease proof to be significant risk factors for the appearance of complications. There was a significant association between an increased degree of calcification of the puncture site in the presence of peripheral artery disease and diabetes. Increased vascular rigidity due to comorbidities and vascular calcifications, intrinsic foreign body reactions, vasoregulatory reactions, or product failure offer hypothetical explanations for the individual complicative cases. The use of the VCD during previously not analyzed settings e.g. undersizing in relation to the introducer sheath, accesses of up to 8 or 9 Fr with a 7 Fr device, antegrade puncture and challenging patient collective, proofed to be sufficient. To prevent major complications during future application, it is recommended to check the position of the VCD fluoroscopically, before implantation of the proximal wing. A specially designed introducer sheath may be helpful to prevent kinking of the introducer sheath during VCD application in antegrad punctures. In conclusion, the novel VCD proved to be effective and safe. KW - Gefäßverschluss KW - Vascular closure devices KW - antegrade puncture KW - femoral access KW - access site complications Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300986 ER - TY - THES A1 - Helmerich, Dominic Andreas T1 - Einflüsse der Photophysik und Photochemie von Cyaninfarbstoffen auf die Lokalisationsmikroskopie T1 - Impact of photophysics and photochemistry of cyanine dyes on localization microscopy N2 - In den letzten Jahren haben sich hochauflösende Fluoreszenzmikroskopiemethoden, basierend auf der Lokalisation einzelner Fluorophore, zu einem leistungsstarken Werkzeug etabliert, um Fluoreszenzbilder weit unterhalb der Auflösungsgrenze zu generieren. Hiermit können räumliche Auflösungen von ~ 20 nm erzielt werden, was weit unterhalb der Beugungsgrenze liegt. Dabei haben zahlreiche Optimierungen und Entwicklungen neuer Methoden in der Einzelmolekül-Lokalisationsmikroskopie die Genauigkeit der orstspezifischen Bestimmung einzelner Fluorophore auf bis zu ~ 1 – 3 nm erhöht. Eine Auflösung im molekularen Bereich, weit unterhalb von ~ 10 nm bleibt allerdings herausfordernd, da die Lokalisationsgenauigkeit nur ein Kriterium hierfür ist. Allerdings wurde sich in den letzten Jahren überwiegend auf die Verbesserung dieses Parameters konzentriert. Weitere Kriterien für die fluoreszenzmikroskopische Auflösung sind dabei unter anderem die Markierungsdichte und die Kopplungseffizienz der Zielstruktur, sowie der Kopplungsfehler (Abstand zur Zielstruktur nach Farbstoffkopplung), die sich herausfordernd für eine molekulare Auflösung darstellen. Auch wenn die Kopplungseffizienz und -dichte hoch und der Kopplungsfehler gering ist, steigt bei Interfluorophordistanzen < 5nm, abhängig von den Farbstoffen, die Wahrscheinlichkeit von starken und schwachen Farbstoffwechselwirkungen und damit von Energieübertragungsprozessen zwischen den Farbstoffen, stark an. Daneben sollten Farbstoffe, abhänging von der Lokalisationsmikroskopiemethode, spezifische Kriterien, wie beispielsweise die Photoschaltbarkeit bei dSTORM, erfüllen, was dazu führt, dass diese Methoden häufig nur auf einzelne Farbstoffe beschränkt sind. In dieser Arbeit konnte mithilfe von definierten DNA-Origami Konstrukten gezeigt werden, dass das Blinkverhalten von Cyaninfarbstoffen unter dSTORM-Bedingungen einer Abstandsabhängigkeit aufgrund von spezifischen Energieübertragungsprozessen folgt, womit Farbstoffabstände im sub-10 nm Bereich charakterisiert werden konnten. Darüber hinaus konnte diese Abstandsabhängigkeit an biologischen Proben gezeigt werden. Hierbei konnten verschiedene zelluläre Rezeptoren effizient und mit geringem Abstandsfehler zur Zielstruktur mit Cyaninfarbstoffen gekoppelt werden. Diese abstandsabhänigen Prozesse und damit Charakterisierungen könnten dabei nicht nur spezifisch für die häufig unter dSTORM-Bedingungen verwendeten Cyaninfarbstoffen gültig sein, sondern auch auf andere Farbstoffklassen, die einen Auszustand zeigen, übertragbar sein. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass hochauflösende dSTORM Aufnahmen unabhängig vom Farbstoffkopplungsgrad der Antikörpern sind, welche häufig für Standardfärbungen von zellulären Strukturen verwendet werden. Dabei konnte durch Photonenkoinzidenzmessungen dargelegt werden, dass aufgrund komplexer Farbstoffwechselwirkungen im Mittel nur ein Farbstoff aktiv ist, wobei höhere Kopplungsgrade ein komplexes Blinkverhalten zu Beginn der Messung zeigen. Durch die undefinierten Farbstoffabstände an Antikörpern konnte hier kein eindeutiger Energieübertragungsmechanismus entschlüsselt werden. Dennoch konnte gezeigt werden, dass Farbstoffaggregate bzw. H-Dimere unter dSTORM-Bedingungen destabilisiert werden. Durch die zuvor erwähnten DNA-Origami Konstrukte definierter Interfluorophordistanzen konnten Energieübertragungsmechanismen entschlüsselt werden, die auch für die Antikörper diverser Kopplungsgrade gültig sind. Des Weiteren konnten, ausgelöst durch komplexe Energieübertragungsprozesse höherer Kopplungsgrade am Antikörper, Mehrfarbenaufnahmen zellulärer Strukturen generiert werden, die über die spezifische Fluoreszenzlebenszeit separiert werden konnten. Dies stellt hier eine weitere Möglichkeit dar, unter einfachen Bedingungen, schnelle Mehrfarbenaufnahmen zellulärer Strukturen zu generieren. Durch die Verwendung des selben Farbstoffes unterschiedlicher Kopplungsgrade kann hier nur mit einer Anregungswellenlänge und frei von chromatischer Aberration gearbeitet werden. Neben den photophysikalischen Untersuchungen der Cyaninfarbstoffe Cy5 und Alexa Fluor 647 wurden diese ebenso photochemisch näher betrachtet. Dabei konnte ein neuartiger chemischer Mechanismus entschlüsselt werden. Dieser Mechanismus führt, ausgelöst durch Singulett-Sauerstoff (1O2), zu einer Photozerschneidung des konjugierten Doppelbindungssystems um zwei Kohlenstoffatome, was zu strukturellen und spektroskopischen Veränderungen dieser Farbstoffe führt. Auf Grundlage dieses Mechanismus konnte eine neue DNA-PAINT Methode entwickelt werden, die zu einer Beschleunigung der Aufnahmezeit führt. N2 - In recent years, high-resolution fluorescence microscopy methods based on the localization of individual fluorophores have become a powerful tool for generating fluorescence images below the diffraction limit. This means that spatial resolutions of ~ 20 nm can now be achieved, which are far below the diffraction limit. Numerous optimizations and developments of new methods in single molecule localization microscopy have increased the localization precision up to ~ 1 - 3 nm. However, a spatial resolution in the molecular range, far below ~ 10 nm, remains challenging, because the localization precision is only one criterion for achieving molecular resolution. However, in recent years the main focus has been on improving this parameter. Additional challenging criteria for achieving molecular resolution include the coupling density and the coupling efficiency of the target structure, as well as the linkage error (distance to the target structure after dye coupling). Even if a high coupling density and coupling efficiency, as well as a low linkage error can be achieved, interfluorophore distances < 5 nm increase the probability of strong and weak dye interactions and thus energy transfer processes between the dyes strongly increase. In addition, depending on the localization microscopy method, dyes should fulfill specific criteria, such as photoswitchability for dSTORM, which means that these methods are often limited to a few dyes. In this work it could be shown with the help of defined DNA origami constructs that the blinking behavior of cyanine dyes follows a distance dependence under dSTORM conditions due to specific energy transfer processes. With this, dye distances in the sub-10 nm range could be characterized. In addition, this distance dependency could be shown on biological samples. Here, different cellular receptors could be efficiently labeled with Cy5 dyes at a low linkage error. These distance dependent processes and thus characterizations could not only be specifically valid for cyanine dyes that are frequently used under dSTORM conditions, but also be transferable to other classes of dyes that show a fluorescence off states. In addition, it could be shown that high resolution dSTORM images are independent of the degree of labeling of antibodies, which are often used for standard staining of cellular structures. It could be shown by photon antibunching measurements that, due to complex strong and weak dye interactions, only one dye is emitting on average, showing a complex blinking behavior at the beginning of the measurement with higher degrees of labeling. Due to the undefined distance between the dyes on antibodies, no clear energy transfer mechanism could be deciphered. Nevertheless, it could be shown that dye aggregates or H-dimers are destabilized under dSTORM conditions. The mentioned DNA origami constructs of defined interfluorophore distances made it possible to decipher energy transfer mechanisms that are also valid for antibodies of various degrees of labeling. Furthermore, triggered by complex energy transfer processes at higher degree of labeling on the antibody, multicolor images of cellular structures could be generated, which could be separated over the specific fluorescence lifetime. This represents a further possibility to generate fast multicolor images of cellular structures at simple buffer conditions. Here, by using the same dyes at different degrees of labeling, it is possible to work with only one excitation wavelength and free of chromatic aberration. In addition to the photophysical investigations of the cyanine dyes Cy5 and Alexa Fluor 647, the photochemical behaviour of these dyes was also examined more closely. Here, a novel chemical mechanism could be deciphered. This mechanism, triggered by singlet oxygen (1O2), leads to a phototruncation of the conjugated double bond system by two carbon atoms resulting in structural and spectroscopic changes of this dye. On the basis of this mechanism, a new DNA-PAINT method could be developed, leading to faster recording times. KW - Einzelmolekülmikroskopie KW - Cyaninfarbstoff KW - hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie KW - Photophysik KW - Photochemie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247161 ER - TY - THES A1 - Nagel, Kathrin T1 - Definition und Diagnostik des postoperativen Hypoparathyreoidismus nach Thyreoidektomie - ein systematischer Review und Metaanalyse T1 - Definition and diagnosis of postsurgical hypoparathyroidism after thyroid surgery: systematic review and meta-analysis N2 - Der postoperative Hypoparathyreoidismus (PH) stellt eine der häufigsten Komplikationen nach Schilddrüsenoperationen dar. Ziel dieses systematischen Reviews und Metaanalyse ist die Erarbeitung einer einheitlichen Definition sowie die Ermittlung des bestmöglichen Ansatzes für eine frühzeitige Detektion des PH. Nach Durchführung einer systematischen Literaturrecherche gemäß der PICo-Systematik unter Verwendung der Datenbanken Embase, Pubmed und der Cochrane Library, erfolgte die themenbezogene Aufarbeitung der eingeschlossenen Studien, sowie eine Bias-Bewertung und Metaanalyse geeigneter Arbeiten. Von 13.704 Artikeln konnten 188 in die weitere Analyse eingeschlossen werden. In diesen fanden sich sehr heterogene Definitionen des PH. Sowohl in der systematischen Analyse als auch in der Metaanalyse zeigte sich eine genauere Vorhersagekraft des PH durch eine postoperative im Vergleich zu einer intraoperativen PTH-Messung. Keiner der analysierten Zeiträume innerhalb des ersten postoperativen Tages (POD1) zeigte eine signifikante Überlegenheit in der Vorhersage eines PH. Die PTH- Schwellenwerte 10 bzw. 15 pg/ml können einen PH zuverlässig detektieren. Als Entscheidungsgrundlage zwischen den beiden Werten kann die untere Normwertgrenze des angewendeten Testverfahrens herangezogen werden. Bei präoperativer PTH-Abnahme nach Anästhesieeinleitung ist ein relativer PTH-Abfall von prä- nach postoperativ von 73 ± 11% prädiktiv für die Entwicklung eines PH. Die Bestimmung des Calciumspiegels an POD1 ist obligat und optimiert insbesondere die Erkennung einer biochemischen Hypokalzämie. Ein nicht nachweisbarer oder inadäquat niedriger postoperativer PTH-Spiegel im Zusammenhang mit einer biochemischen oder symptomatischen Hypokalzämie kann als einheitliche Definition des postoperativen Hypoparathyreoidismus vorgeschlagen werden. Die Messung des Parathormons sollte zwischen einer und sechs Stunden postoperativ, spätestens aber innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Sowohl der Schwellenwert ≤ 15 pg/ml als auch ein relativer PTH-Abfall von prä- nach postoperativ sind zuverlässig in der Detektion gefährdeter Patienten. N2 - Background: Postsurgical hypoparathyroidism (PH) is the most frequent complication after thyroid surgery. The aim of this systematic review and meta-analysis is to summarize a unifying definition of PH and to elucidate the best possible approach for early detection of PH. Methods: A systematic review of the literature according to the PICO framework using Embase, PUBMED and the Cochrane library was carried out on 1 December 2021 followed by analysis for risk of bias, data extraction and meta-analysis. All studies addressing the definition of postoperative hypoparathyroidism and/or diagnostic approaches for early detection and diagnosis were included. Case reports, commentaries, non-English articles, book chapters and pilot studies and reviews were excluded. Results: From 13 704 articles, 188 articles were eligible for inclusion and further analysis. These articles provided heterogeneous definitions of PH. Meta-analysis revealed that postoperative measurements of parathormone (PTH) levels have a higher sensitivity and specificity than intraoperative PTH measurements to predict PH after thyroid surgery. None of the timeframes analysed after surgery within the first postoperative day (POD1) was superior to predict the onset of PH. PTH levels of less than 15 pg/ml and less than 10 pg/ml are both reliable threshold levels to predict the postoperative onset of PH. A relative reduction of mean (s.d.) PTH levels from pre- to postoperative values of 73 (+/- 11) per cent may also be predictive for the development of PH. The estimation of calcium levels on POD1 are recommended. Conclusion: PH is best defined as an undetectable or inappropriately low postoperative PTH level in the context of hypocalcaemia with or without hypocalcaemic symptoms. PTH levels should be measured after surgery within 24 h. Both threshold levels below 10 and 15 pg/ml or relative loss of PTH before/after thyroid surgery are reliable to predict the onset of PH. KW - Hypoparathyreoidismus KW - Thyreoidektomie KW - postoperative Komplikationen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300083 ER - TY - THES A1 - Scherg, Florian Alexander Rudolf T1 - Entwicklung eines dreidimensionalen Zellkulturmodells zur Untersuchung der Apoptoseinduktion von kolorektalen Tumorzellen durch periphere Blutlymphozyten T1 - Development of a three-dimensional cell culture model to investigate the induction of apoptosis in colorectal tumor cells by peripheral blood lymphocytes N2 - Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Tumoren in den westlichen Nationen. Für die Heilung ist neben der frühen Diagnose und der korrekten Klassifikation in UICC-Stadien, die Auswahl einer effektiven individuellen Therapiestrategie von Bedeutung. Der Schlüssel für die erfolgreiche Verbesserung dieser und weiterer Schritte in der Behandlung eines kolorektalen Karzinom ist die Analyse der Interaktion zwischen kolorektalen Karzinomzellen und Immunzellen in einem 3D-Zellkulturmodell, das es ermöglicht, die in vivo Situation möglichst realitätsnah zu imitieren. Im Vergleich zwischen einem 2D- und 3D-Zellkulturmodell konnten in dieser Arbeit bedeutende und reproduzierbare Unterschiede sowohl im Wachstumsverhalten und in der Zellmorphologie von Kolonkarzinomzellen (SW480-Zellen), Fibroblasten und Immunzellen (PBMC) als auch in deren Interaktion untereinander aufgezeigt werden. PBMC induzieren im 2D-System sowohl bei der MK der SW480-Zellen als auch bei der KK mit Fibroblasten im Vergleich zum 3D-System deutlich mehr Apoptose. So gibt es bei der MK mit 1, 2 und 3 Millionen PBMC eine durchschnittliche Apoptosezunahme von 88 % nach 24 h und von 95 % nach 48 h. Bei der KK mit ebenfalls 1, 2 und 3 Millionen PBMC gibt es mit durchschnittlich 89 % nach 24 h und 92 % nach 48 h vergleichbare Apoptosezunahmen. Zellkulturen auf azellularisierter Darmmatrix bieten den Raum für die bereits erwähnten wichtigen 3D-Zell-ECM- und Zell-Zellinteraktionen, realitätsnahe extrazelluläre Matrizen und soluble Substanzen, die eine sehr große Bedeutung für die Ausbildung tumorspezifischer Charakteristika haben wie z. B. Karzinogenese, Gewebsdifferenzierung Proliferationsgeschwindigkeit, Metastasierungspotential, Malignität, Angiogeneseeigenschaften und Mikroumgebungsbedingungen wie sie im System Mensch vorkommen. Sie besitzen durch ihre viel komplexere histologische Struktur im Vergleich zu den zweidimensionalen Monolayer-Systemen eine höhere Aussagekraft, bieten eine bessere Vergleichbarkeit mit Tumorsystemen in lebenden Organismen und mindern die experimentelle Fehlinterpretationsraten im Vergleich zu 2D-Modellen. So ist es auch nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse bezüglich der Apoptoserate der SW480-Zellen in beiden Zellkulturmodellen so unterschiedlich ausfallen. Durch eine gute strategische Planung der Durchführung weiterer Experimente und der Quantifizierung von weiteren möglichen Zytokinen könnte der Pool an möglichen Wegen hin zur Apoptose der SW480-Zelle eingeengt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, auch zukünftig weiter an dieser Thematik zu forschen, um so die Therapie des kolorektalen Karzinoms entscheidend zu verbessern. So wäre es durchaus vorstellbar, innerhalb dieses 3D-Modells durch Experimente, die beispielsweise die Tumorzellumgebung oder die Immunzelleigenschaften verändern, dem tumorzellbiologischen Verhalten und der immunologischen Tumor-Wirtsbeziehung in vivo entscheidend näher zu kommen. N2 - Colorectal carcinoma (CRC) is one of the most common tumors in the western nations. In addition to the early diagnosis and the correct classification in UICC stages, the selection of an effective individual therapy strategy is important for the healing. The key to successfully improving this and other steps in the treatment of CRC is the analysis of the interaction between colorectal carcinoma cells and immune cells in a three-dimensional cell culture model that allows the in vivo situation to be as realistic as possible. In a comparison between a two-dimensional and three-dimensional cell culture model, significant and reproducible differences in the growth behavior and cell morphology of colon carcinoma cells (SW480 cells), fibroblasts and immune cells (PBMC) as well as their interaction with each other could be demonstrated. In the 2D-system, PBMC induce markedly more apoptosis in the monoculture of SW480 cells as well as in co-culture with fibroblasts compared to the 3D-system. For example, in monoculture with 1, 2 and 3 million PBMC, there is an average increase in apoptosis of 88 % after 24 h and of 95 % after 48 h. In coculture with likewise 1, 2 and 3 million PBMC, there are comparable apoptosis increases with an average of 89 % after 24 h and 92 % after 48 h. Cell cultures on acellularized intestinal matrix, as I have used them, provide the space for the already mentioned important 3D-cell-ECM and cell-cell interactions, realistic extracellular matrices and soluble substances that are very important in the formation of tumor-specific characteristics such as carcinogenesis, tissue differentiation Proliferation rate, metastatic potential, malignancy, angiogenic properties and microenvironmental conditions as found in the human system. They have a higher informative value due to their much more complex histological structure compared to the two-dimensional monolayer systems, offer better comparability with tumor systems in living organisms and reduce the experimental misinterpretation rates compared to 2D-models. Thus, it is not surprising that the results regarding the apoptosis rates of the SW480 cells are so different in both cell culture models. Good strategic planning of further experiments and quantification of cytokines such as TNFα and IFNϒ narrowed the pool of possible pathways to apoptosis of the SW480 cell induced by the immune cell. Therefore, it is very probable that no soluble substances are causally involved in the induction of apoptosis, but it is cell-mediated. These results will hopefully motivate the scientists to continue researching this topic in the future in order to decisively improve the therapy of the CRC. Thus, it would be conceivable within this 3D-model by experiments that change, for example, the tumor cell environment or the immune cell properties, the tumor cell biological behavior and the immunological tumor-host relationship in vivo to come significantly closer. KW - kolorektales Karzinom KW - pbmc Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300376 ER - TY - THES A1 - Maier-Unverfehrt, Kristin T1 - Der Hygieniker und Medizinhistoriker Georg Sticker (1860-1960) - Leben und Werk T1 - The hygienist and medical historian Georg Sticker (1860-1960) - Life and work N2 - Georg Sticker war Arzt, Hochschullehrer, Hygieniker und Medizinhistoriker. Das Themenspektrum seiner Arbeiten ist sehr umfangreich. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf seinen Hauptforschungsgebieten, der Medizingeschichte und hier vor allem auf der Seuchengeschichte zu Pest, Lepra und Syphilis und der Bedeutung der Geschichte der Epidemien für die Epidemiologie; sowie seinen großen ärztlichen Vorbildern Hippokrates und Paracelsus. Auch über Naturheilkunst und Gesundheit und Erziehung berichtet er mit großem Engagement.Nach seiner Berufung an die Universität Würzburg beendet er seine ärztliche Tätigkeit, gründet hier im Jahr 1921 das Institut für Geschichte der Medizin und widmet sich ganz der Medizingeschichte N2 - Georg Sticker was a doctor, university lecturer, hygienist and medical historian.The range of topics of his work is very extensive. The focus of his work is on his main areas of research, the history of medicine and here especially on the epidemic history of plague, leprosy and syphilis and the significance of the history of epidemics for epidemiology, as well, as his great medical role models Hypocrates and Paracelsus. He also reports with great commitment on naturopathy and health and education. After his appointment to the university of Würzburg, he ended his medical practice and founded the Institute for the History of Medicine here in 1921 and devoted himself entirely to the history of medicine. KW - Sticker, Georg KW - Medizinhistoriker KW - Seuchengeschichte KW - Pest KW - Syphilis KW - Hypokrates und Paracelsus KW - medical historian KW - epidemic history KW - plague KW - syphilis KW - Hypocrates and Paracelsus Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299135 ER - TY - THES A1 - Hensel, Jan T1 - Analyse der Schusstodesfälle aus dem Sektionsgut des Instituts für Rechtsmedizin der Universität Würzburg von 2002-2017 T1 - Analysis of fatal injuries from firearms at the Institute for Legal Medicine of the University of Würzburg from 2002-2017 N2 - Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse der Schusstodesfälle aus dem Sektionsgut des Instituts für Rechtsmedizin der Universität Würzburg aus dem Zeitraum 2002-2017. Bei 173 Schusstodesfällen kam es zu 209 registrierten Einschüssen. Hierbei entfielen 83,2 % der Schusstoten auf Suizide, 10,4 % auf Homizide und 3,5 % auf Unfälle. Rund 80 % der Opfer waren 30-79 Jahre alt und zu 91,9 % männlich, zu 8,1 % weiblich, ein Verhältnis von 11:1. Schusstreffer fanden sich zu 75,1 % in der Kopfregion gefolgt von Brust (12,9 %) und Extremitäten (4,8 %). Zu über ¾ ist die Todesursache ein zentrales Regulationsversagen infolge eines Kopfschusses. Der Schusswaffensuizident ist zu 98,6 % männlichen Geschlechts. Der Schusstod wird zu 95,9 % durch einen Nahschuss (meist absoluter Nahschuss) herbeigeführt. In 91,3 % ist die Einschussregion der Kopf in 8,7 % die Brust. Der Suizident ist zu 70,8 % 40-79 Jahre alt. Psychische Erkrankungen stellen das führende Tatmotiv dar. Die Tat findet zumeist im Frühjahr oder Sommer statt. Wenn die Blutalkoholkonzentration des Opfers erhoben wurde, war diese zu rund 50 % positiv. In 61,1 % aller Homizide waren Frauen das Opfer. Die Schussabgabe erfolgte in 90,9 % seitens eines Familienmitgliedes, meist dem Partner bzw. Ex-Partner. Klammert man die Tötungen im Polizeieinsatz (4 Fälle) aus, waren 92,9 % aller Homizide Beziehungstaten, auf die eine schusswaffenbedingte Selbsttötung des Täters folgte. Das Homizidopfer war zu 77,8 % 5-49 Jahre alt. Bei den weiblichen Homiziden überwog zu 63,6 % der Nahschuss, bei den männlichen Opfern der Tötung von fremder Hand lag in den meisten Fällen ein Fernschuss vor. In 26,1 % bestand nachweislich ein beruflich- oder freizeitbedingter Waffenbezug. Zu 64,2 % fand die Schussabgabe im häuslichen Umfeld statt. In 68,2 % aller Fälle wurde eine Kurzwaffe, meist Pistole (59,3 %) benutzt, in 32,8 % war das verwendete Munitionskaliber 9 mm/.357. 85,0 % aller abgegebenen Schüsse waren Nahschüsse, 63,2 % aller Schüsse waren Durchschüsse. In 89,0 % wurde ein einzelner Schuss abgegeben. Die erhobenen Ergebnisse dieser Arbeit weißen viele Parallelen mit bereits bestehenden Publikationen, insbesondere aus dem deutschsprachigen Raum und dem nordeuropäischen Ausland auf, grenzen sich aber vor allem in Hinsicht auf den Todesumstand von anderen Ländern teils deutlich ab. N2 - A retrospective study of deaths by firearms investigated at the Institute for Legal Medicine of the University of Würzburg from 2002 to 2017. 173 shooting fatalities with 209 shot wounds. 83.2% were classified as suicides, 10.4% as homicides, 3.5% as accidents. 80% oft the victims were 30-79 years old and 91.9% male, 8.1% female, a ratio of 11:1. 75.1% of shot wounds involved head, followed by chest (12.9%) and extremities (4.8%). In more than 75% the cause of death is a central regulatory failure as a result of a headshot. 98.6% of firearm suicides were commited by men, 95.9% were fired at close range (usually contact/near contact). Head accounted for 91.3% of wounds, the chest for 8.7%. In 70.8% of cases, the suicide victim is between 40-79 years old. Mental illnesses are the leading motive. Most firarm-suicides takes place in spring or summer. When blood alcohol concentration was collected, it was positive in about 50%. 61.1% of the homicides involved women. The perpetrator was either a relative or the intimate partner or ex-partner oft the victim. Excluding homicides in police action 92.9% were an IPH (intimate partner homicide) followed by firarm-related suicide of the perpetrator. In 77.8% the victim was between 5 and 49 years old. In 63.6% of femicides shots at close range predominated while shots at longer range prevailed when victim of homicide was male. In 26.1% there was either a occupational or recreational connection to weapons. 64.2% of shooting deaths occured at home. In 68.2% of all cases a handgun was used, mostly a pistol (59.3%). The most common caliber was 9 mm/.357 (32.8%). 85.0% of shots were fired at close range. 63.2% of all shots were shots with full perforation (“through and through“). In 89% single shot was fired. The results of this study show many parallels with existing publications, espacially from German-speaking and northern European countries, but differ from others, espacially with regard to the circumstances of death. KW - Rechtsmedizin KW - Schusswaffe KW - Selbstmord KW - Schusstodesfälle KW - Schusswaffensuizid KW - Schusswaffenhomizid KW - firearm suicides KW - firearm homicides Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300966 ER - TY - THES A1 - Daub, Jonas T1 - Der Einfluss von Alter und Ängstlichkeit auf die Furchtgeneralisierung und die Aufmerksamkeitslenkung bei gesunden Kindern und Jugendlichen T1 - The influence of age and anxiety on fear generalization and attentional processes in healthy children and adolescents N2 - Mittels einer klinischen Studie wurden die Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitslenkung von 44 gesunden Kindern und Jugendlichen im Alter von 9-17 Jahren untersucht. Eine Übergeneralisierung konditionierter Furcht sowie veränderte Aufmerksamkeitsprozesse werden in zahlreichen Arbeiten mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von Angsterkrankungen in Verbindung gebracht. Der Hauptteil der Forschung beschränkte sich bislang auf die Untersuchung von erwachsenen Probanden. Da Angsterkrankungen jedoch häufig bereits im Kindes- und Jugendalter entstehen und sich in der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen zunehmend eine dimensionale Betrachtungsweise durchsetzt, bestand das Ziel der Studie darin, etwaige Alterseffekte und den Einfluss der Ängstlichkeit auf die genannten Phänomene bei gesunden Probanden zu untersuchen. Darüber hinaus wurde ein potentiell präventiver Ansatz erforscht. Im Ergebnis zeigten sich in den Gruppenvergleichen keine relevanten Differenzen. Interessanterweise deutete sich in der Gruppe der älteren Probanden entgegen der Erwartung eine verstärkte Furchtgeneralisierung an, die womöglich mit einer veränderten Beziehung zu Furcht und Risiko in der Adoleszenz zusammenhängt. Aus den Befunden ergibt sich die Notwendigkeit weiterer, prospektiver Arbeiten, um unser Verständnis der Ätiologie von Angsterkrankungen zu verbessern. Weiterhin ist noch offen, inwiefern es sich bei der Übergeneralisierung und einer veränderten Aufmerksamkeitslenkung um Risikofaktoren für die Entwicklung von Angsterkrankungen oder vielmehr um Epiphänomene handelt, die erst mit Ausbruch der Erkrankung auftreten. Der Einsatz von Methoden der virtuellen Realität erscheint besonders geeignet, diese Prozesse zukünftig noch besser zu erforschen. N2 - In this clinical study fear generalization and attentional processes have been investigated in 44 healthy children and adolescents aged 9-17 years. Overgeneralization of conditioned fear and altered attentional processes have been linked to the development and maintenance of anxiety disorders in numerous studies. The majority of research to date has been limited to the study of adult subjects. However, since anxiety disorders often develop in childhood and adolescence and a dimensional approach has become increasingly important in the study of psychiatric disorders, the aim of the study was to investigate age effects and the influence of anxiety on the aforementioned phenomena in healthy subjects. In addition, a potential preventive approach has been studied. The results showed no relevant differences in the group comparisons. Interestingly and contrary to expectations, there was a trend for increased fear generalization in the group of older subjects, which can possibly be related to a changed relationship to fear and risk in adolescence. The findings suggest the need for further, prospective work to improve our understanding of the aetiology of anxiety disorders. Furthermore, it is still open to what extent overgeneralization and altered attentional processes are risk factors for the development of anxiety disorders or rather epiphenomena that only appear with the onset of the disorder. The use of virtual reality methods seems particularly suitable for researching these processes even better in the future. KW - Angst KW - Furcht KW - Anxiety KW - Fear KW - Klinisches Experiment KW - Furchtgeneralisierung KW - Aufmerksamkeitsprozesse KW - Angsterkrankungen KW - Kinder- und Jugendpsychiatrie KW - klinische Studie KW - fear generalization KW - attentional processes KW - anxiety disorders KW - child and adolescent psychiatry KW - clinical study Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300100 ER - TY - THES A1 - Rehling, Sören Alexander T1 - Etablierung eines neuen Lehrkonzeptes für die Schienung von parodontal gelockerten Zähnen mithilfe des 3D-Druckverfahrens T1 - Establishment of a new teaching method for periodontal splinting using the 3D printing process N2 - Im präklinischen Ausbildungsabschnitt des Zahnmedizinstudiums sollen die Studierenden möglichst umfassend und vielseitig auf die Behandlung von Patienten vorbereitet werden. Bislang zählt die Schienung parodontal gelockerter Zähne nicht zum Ausbildungsspektrum und es gibt kein Übungsmodell, mit welchem diese Art der Versorgung erlernt werden könnte. Ziel dieser Studie war es, Zähne für ein Übungsmodell zu entwickeln, dieses mithilfe des 3D-Druckes herzustellen, sowie zusätzlich die Handhabung von verschiedenen Schienungsmaterialien von ungeübten Behandlern bewerten zu lassen. Es wurden parodontal gelockerte Zähne digital designt und mithilfe eines Stereolithographie 3D-Druckers gedruckt. Insgesamt 43 Studierende des siebten Fachsemesters nahmen im Rahmen des Parodontologiekurses freiwillig an der Studie teil. Es wurden pro Teilnehmer zwei Garnituren Zähne jeweils mit dem Material everStick Perio (GC Dental) und dem Material Ribbond Ultra (Ribbond Inc.) geschient. Die Bewertung der gedruckten Übungszähne sowie der zwei Schienungsmaterialien durch die Teilnehmer erfolgte mithilfe eines Fragebogens unter Nutzung der Schulnoten von 1 (sehr gut) bis 6 (ungenügend). Die geschienten Modelle wurden gescannt und digital verglichen. Die Schienungsübung wurde insgesamt als „gut“ empfunden. Die Realitätstreue der Zahnlockerungen sowie die Repositionierung der Zähne in den Zahnbogen wurden mit der Note „befriedigend“ bewertet. Das Material everStick Perio bekam in der Handhabung die Note „befriedigend“, das Material Ribbond Ultra die Note „gut“. Der Lerneffekt der Übung wurde mit der Note „gut“ bewertet, wobei die Teilnehmer ihre eigenen Fähigkeiten vor dem Kurs als „mangelhaft“ und nach dem Kurs als „gut“ bewerteten. Die digitale Auswertung der geschienten Modelle ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen, welche sich nach Schienungsmaterial, Erst- oder Zweitversuch der Schienung sowie den einzelnen geschienten Zähnen aufgliederten. Die Anwendbarkeit dieses Trainingskonzeptes wurde bestätigt, da sich aus Sicht der Studierenden ein positiver Lerneffekt zeigte. N2 - In preclinical dental education, students need to be sufficiently prepared for treating patients. Until now, there is no model available for learning the treatment of periodontal splinting. In this study, we used 3D printing to produce artificial teeth with variable degrees of mobility and compared the usage of two different splinting materials by unexperienced practitioners. Teeth with degrees of mobility were digitally designed and printed using the stereolithography 3D printing process. 43 dentistry students in the fourth year participated in this study. Each student had to splint two sets of teeth using the splinting materials Ribbond Ultra (Ribbond, Inc.) and everStick Perio (GC Dental). The study model and the splinting materials were evaluated through a digital questionaire with school grades from 1 (very good) to 6 (insufficient). The splinted teeth were digitally scanned and compared with an ideally splinted study model. The splinting practice was overall rated with „good“. The degrees of mobility compared to a clinical situation and the repositioning of the teeth were answered with „satisfactory“. The material everStick Perio was „satisfactory“, the material Ribbond Ultra was „good“. The overall learning effect was „good“, whereby the participants described their ability to splint teeth before the course as „inadequate“ and after the course as „good“. The digital comparison of the splinted models showed no significant difference between the splinting materials. There was also no significant difference between the first and second attempt of splinting and no differences between the teeth. The applicability of this training model was confirmed as the students experienced a learning success for periodontal splinting. KW - 3D-Druck KW - Parodontalerkrankungen KW - Schienung KW - Lehrmodell KW - Parodontalschienung KW - Vorklinikausbildung KW - Teaching model KW - periodontal splinting KW - preclinical education Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253946 ER - TY - THES A1 - Szewczykowski, Viktoria T1 - Definitionen und Diagnostika der periprothetischen Infektion T1 - Definitions and diagnostics of the periprosthetic joint infection N2 - Die periprothetische Infektion (PPI) ist eine seltene aber schwerwiegende Komplikation nach Implantation einer Hüftprothese. Diese Arbeit hat verschiedene Aspekte bezüglich der Diagnostik und Definition der PPI untersucht. Der primäre Fokus lag auf der mikrobiologischen Punktionsdiagnostik und seiner Korrelation mit mikrobiologischen Befunden aus intraoperativen Proben. Zudem war die Gegenüberstellung der verschiedenen Definitionen einer PPI ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit. Des Weiteren wurden auch einige weitere Untersuchungsparameter der PPI untersucht und gegenübergestellt. N2 - The periprosthetic joint infection (PJI) is a rare but serious complication occurring after the implantation of a hip prosthesis. This work has investigated various aspects regarding the diagnosis and definition of PJI. The primary focus was on microbiological preoperative aspiration analysis and its correlation with microbiological findings from intraoperative tissue samples. In addition, the comparison of different definitions of PJI constituted another focus of this work. Furthermore, some other examination parameters of PJI were also investigated and compared. KW - periprothetische Infektion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299327 ER - TY - THES A1 - Werner, Andrea T1 - Körperpsychotherapie: Grundlagen - Konzepte - Anwendungsgebiete T1 - Bodypsychotherapy: Basics - Concepts - Fields of Application N2 - Körperpsychotherapie etabliert sich zunehmend und ist keine neue Entdeckung. Bereits vor über 120 Jahren war bekannt, dass über den Körper die Psyche erreicht werden kann und damit die verbale Psychotherapie effektiver und gegebenenfalls erst möglich wurde. Wissenschaftliche Untersuchungen sprechen dafür, dass Körperpsychotherapie heute als fünfte Säule der allgemein anerkannten psychotherapeutischen Verfahren (PA, TP, VT, ST) angesehen werden kann. Sie hat sich aus der atemtherapeutischen und der Bewegung der Gymnastik sowie der Verwendung in der Psychoanalyse entwickelt. Sie ist weitestgehend in die tiefenpsychologische und verhaltenstherapeutische Psychotherapie integriert und kann zu den humanistischen Verfahren gezählt werden. Anwendung findet die Körperpsychotherapie beispielsweise in der Psychosomatischen Medizin sowie auf verschiedenen Gebieten der Psychotherapie. Laut den hier vorgelegten Befunden erreicht die Arbeit am Körper nonverbal Verarbeitetes, das sich tief in das implizite Körpergedächtnis eingegraben hat, lange bevor ein junger Mensch das Sprechen erlernte. Eine Möglichkeit, dies konzeptuell einzuordnen und therapeutisch nutzbar zu machen, ist das Modell der „verkörperten Selbstwahrnehmung“ nach Fogel, das Teile des Körperschemas beinhaltet. In der Bindungsbeziehung nicht adäquates Eingehen auf die kindlichen Bedürfnisse hat weitreichende Folgen auf das weitere Leben. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, wie sich Störungen in der Entwicklung eines Kindes in Form von Körperschemastörungen und Körperdissoziationen, in Emotionsregulations- und als Entwicklungstraumastörung manifestieren können. Diese sind weit verbreitet und Teil einer Gesellschaft, die auf Leistung und Effizienz ausgerichtet ist und in Zusammenhang mit chronischem Stress stehen. Evolutionsgeschichtlich begründete Überlebensmuster werden durch chronischen Stress aktiviert und sind Ursache zahlreicher Erkrankungen. Hierfür liefert Porges mit seiner Polyvagal-Theorie einen neuen neurobiologischen Erklärungsansatz. Durch eine Imbalance stressauslösender und entspannender Faktoren zugunsten des Stresses werden körpereigene Selbstheilungskräfte der Selbstregulation verhindert und die Resilienzfähigkeit eingeschränkt. Selbstregulation und Resilienz sind vorhanden, wenn das Ruhe- und Bindungssystem dominiert im Gegensatz zur Kampf-, Flucht- und Erstarrungsreaktion. In seiner Hypothese zeigt Porges auf, wie das autonome Nervensystem Verhaltensweisen beeinflusst und wie diesen begegnet werden kann. Durch den sympathischen Zweig wird die An- und Verspannungsreaktion auf körperlicher Seite mit den auch auf der psychischen Seite verbundenen Reaktionen vermittelt. Diesem kann durch die parasympathisch vermittelte Oxytocin-Freisetzung begegnet werden. Durch eine Balance dieser beiden Waagschalen kann körperliche und seelische Gesundheit sowie Resilienzfähigkeit gefördert werden. Die Körperpsychotherapie bietet auch aus meiner Sicht eine noch unterschätzte Möglichkeit, die Balance wieder herzustellen. Eine Methode, die positive durch Oxytocin vermittelte heilsame Reaktionen in Gang zu setzt, stellt die berührende Körperarbeit dar wie sie beispielsweise nach der Rosen-Methode praktiziert wird. Körperpsychotherapie im Allgemeinen kann in der Behandlung von Depressionen, Angst- und psychosomatischen Störungen hilfreich sein. Sie ist empirisch in einer umfassenden Theorie begründet und fundiert auf neurobiologischen und neurowissenschaftlichen Erkenntnissen. Aus Sicht der Autorin handelt es sich bei der Körperpsychotherapie angesichts der vorliegenden Befunde und theoretischen Wirkkonzepte um einen therapeutischen Ansatz, der wesentlich dazu beitragen kann, die Behandlung psychischer Störungen kosteneffizienter und wirksamer zu gestalten. Um differenzierter zwischen theoretischem Potential und tatsächlich nachweisbaren Effekten körperpsychotherapeutischer Methoden unterscheiden zu können, ist es aus meiner Sicht dringend zu empfehlen, körperpsychotherapeutische Arbeitsansätze exakter zu erforschen. Beispielsweise wäre es lang- oder mittelfristig auch wünschenswert, Forschungsdaten für eine präzisere Indikationsstellung zur Verfügung zu haben. Dabei wäre beispielweise zu klären, welche Verfahren für welche Störungsbilder, in welchem Behandlungssetting und für welche Behandlungsdauer in Frage kommen. Auch fehlen hinsichtlich der Kontraindikationen belastbare Forschungsdaten zu den oben benannten Empfehlungen diverser Vertreter der Körperpsychotherapie. Aufgrund des hohen Erklärungspotentials für das individuelle Erleben psychisch beeinträchtigter Personen, das beispielsweise die Polyvagal-Theorie nach Porges oder die verkörperte Selbstwahrnehmung nach Fogel bieten, erscheint mir auch die Forderung nach einer Berücksichtigung körperpsychotherapeutischer Theorien und Methoden in der Ausbildung von Ärzten und Psychologen nachvollziehbar und sinnvoll. Aufgrund der in dieser Arbeit zusammengetragenen Ergebnisse halte ich es für dringend empfehlenswert, die Körperpsychotherapie als eigenständiges Behandlungselement in die fachgerechte Versorgung psychisch Erkrankter aufzunehmen, sofern keine der erwähnten Kontraindikationen dem widersprechen. N2 - Bodypsychotherapy is becoming increasingly established and is not a new discovery. It was already known more than 120 years ago that the psyche can be reached via the body and that this made verbal psychotherapy more effective and, if necessary, possible in the first place. This dissertation aims to provide a systematic overview of the topic of "bodypsychotherapy" in the field of psychosomatics by means of a literature research. The aim is to work out the effectiveness, mode of action, hypotheses and areas of application of bodypsychotherapy. KW - Körperpsychotherapie KW - Psychotherapie KW - Körpertherapie KW - Rosen-Methode KW - Körperarbeit Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265161 ER - TY - THES A1 - Jovic, Sebastian T1 - Die Healing Response Technik - langfristige Ergebnisse nach Anmeißelung des vorderen Kreuzbandes bei Partialrupturen T1 - The healing response-technique - long-term results after the trephination of the partial ruptures of the anterior cruciate ligament N2 - Minimalinvasive Behandlungsmethoden von Partialrupturen des VKBs wurden seit den 1990 er Jahren diskutiert. Erstmalige Ergebnisse veröffentlichte Richard Steadman 2006 und stellte diese Methode als Alternative zur Kreuzbandersatzplastik vor (Steadman, 2006). Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob die Healing Response Technik eine suffiziente, langfristige Therapieoption bei Partialrupturen des VKBs ist. Bei der Healing Response Technik wird arthroskopisch das verletzte VKB auf seine Stabilität untersucht und die Ruptur anschließend klassifiziert. Bei einer Partialruptur wird der proximale Ansatz des VKBs angemeißelt. Dadurch kommt es zu reaktiven Einblutungen, Einsprossen von mesenchymalen Stammzellen und Wachstumsfaktoren. Erfolgt eine suffiziente Vernarbung kann eine Stabilisierung des VKBs erzielt werden. Das Patientenkollektiv wurde in einem Zeitraum von 2005-2010 im Sporthopaedicum in Straubing mittels Healing Response Technik operativ versorgt. Einschlusskriterien waren ein stattgehabtes Trauma, eine kernspintomografisch beschriebene Ruptur oder Partialruptur des VKB, ein positiver Lachman-Test mit unsicherem oder vorhandenem Anschlag, ein maximal einfach positiver Pivot Shift Test, sowie eine subjektive Instabilität. Es wurden 163 Patienten eingeschlossen. Das initiale Nachuntersuchungsintervall betrug 4,5 Jahre. Die Langzeitergebnisse wurden mittels Mixed-Mode-Befragung mit einem Follow up von 11,4 Jahren erfasst. Insgesamt konnten so 138 Patienten nachuntersucht werden. Die Differenz der Roliometer Messung konnte von präoperativ 10 ± 2 mm auf postoperativ 7 ± 2 mm signifikant verbessert werden. Der postoperative Lyshom Score betrug 90 ±12 Punkte. Der Tegner Activity Score lag bei 5 ± 2. Im Langzeitfollow-up betrug die Revisionsrate 13% mit einem Revisionszeitpunkt von 51 ± 30 Monaten. 8% der befragten Patienten erlitten eine Reruptur. 93% der Patienten beurteilten ihr Kniegelenk subjektiv als stabil. Somit stellt die Healing Response Technik unter Berücksichtigung der Einschlusskriterien und der intraoperativen Befunderhebung eine suffiziente Therapieoption für Partialrupturen des VKBs dar. N2 - Minimally invasive treatment options in partial ruptures of anterior cruciate ligament (ACL) have been discussed since the 1990s. First results were published by Richard Steadman in 2006 by presenting this method as an alternative to plastic substitution of anterior cruciate ligament plastic (Steadman, 2006). The purpose of this was to investigate if the healing response technique could serve as a long-term and sufficient therapeutic option in partial ruptures of ACL. Using the healing response technique, the ACL injury is examined during arthroscopy regarding stability. In the case of a partial rupture, the proximal parts of ACL are treated by trephination of the proximal part of the ACL which is followed by reactive bleeding, migration of mesenchymal cells and growth factors. This leads to a sufficient scarring and stabilization of the ACL. Between 2005- 2010, 163 patients underwent healing response technique in Sporthopaedicum Straubing. Inclusion criteria consisted of a trauma, a complete or partial rupture of ACL described in MRT, a positive Lachman-test with an unfirm or clear endpoint, a single positive Pivot shift test and a subjective instability. 163 patients were included. The initial postoperative follow up time was 4.5 years. The long-term results were gained by mixed-mode survey after 11.4 years, so a total of 138 patients could be reexamined after surgery. Postoperative difference in roliometre measurement was significantly improved from 10 ± 2 mm to 7 ± 2 mm. The postoperative Lysholm score was 90 ±12 points and Tegner activity score was 5 ± 2. Regarding long-term follow up, 13 % of the patients were revised after 51 ± 30 months. A re-rupture was observed in 8 % of the patients. A total of 93% of the collective regarded their knee joint as stable. Therefore, the healing-response technique seems to be a sufficient therapeutic option for partial ruptures of ACL regarding inclusion criteria and intraoperative results. KW - Kreuzband KW - HRT KW - Healing-Response Technik Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299040 ER - TY - THES A1 - Reich, Susanne T1 - Der Erwerb prosodischer Grundbausteine im Rahmen der vorsprachlichen Entwicklung - Schreieigenschaften Neugeborener von Müttern mit einer Tonakzentsprache (Japanisch) oder einer tonalen Sprache (Lamnso) T1 - The acquisition of basic prosodic building blocks in the context of preverbal development - crying characteristics of newborns from mothers with a tone-accent language (Japanese) or a tonal language (Lamnso) N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, intervallartige Strukturen in Melodien von Neugeborenenlauten der ersten Lebenswoche in unterschiedlichen Umgebungssprachen zu identifizieren und quantitativ zu untersuchen. Es wurden Neugeborene von Müttern mit einer Tonakzentsprache (Japanisch) und einer tonalen Sprache (Lamnso) untersucht und die Befunde miteinander verglichen. Die Frage nach einem sprachlichen Einfluss auf die Auftrittshäufigkeit und die Eigenschaften von Melodieintervallen im Weinen standen im Fokus der Arbeit. Dabei sollte auch die Komplexität der Melodieintervalle bezüglich eines sprachlichen Einflusses untersucht werden. Neben diesen Häufigkeitsanalysen wurden auch temporale Eigenschaften der gefundenen Intervalle sowie die Intervallgrößen ermittelt. Nach einer strengen Vorselektion des Gesamtdatenkorpus von 1664 Einzellauten von 40 Probanden (20 Neugeborene der Nso, 20 japanische Neugeborene) wurden 1213 geeignete Melodien auf Intervalle untersucht und die Ergebnisse verglichen. Langfristig sollen so potenzielle Risikomarker zur nicht-invasiven vorsprachlichen Diagnostik von Sprech- und Sprachentwicklungsstörungen gefunden werden. In der Auftrittshäufigkeit von Melodieintervallen zeigten sich keine signifikanten Sprachgruppenunterschiede zwischen japanischen Neugeborenen und den Neugeborenen der Nso. Dies wurde mit einer physiologischen Eigenschaft als Ausdruck der Reife des laryngealen Regelsystems in diesem frühen Alter interpretiert. Der Einfluss der tonalen Sprache zeigte sich aber in der Auftrittshäufigkeit komplexer Intervalle in der Sprachgruppe Lamnso, die in Anwendung eines verallgemeinerten linearen gemischten Modells signifikant größer war als bei den japanischen Neugeborenen. Die Komplexität der Intervalle, die durch den Intervallkomplexitätsindex (ICI) ausgedrückt wurde, zeigte auf Neugeborenenlevel einen signifikanten Unterschied, in der Sprachgruppe Lamnso wurden mehr komplexe Melodieintervalle gefunden. Die temporalen Eigenschaften zeigten teilweise signifikante Unterschiede. Diese betrafen die Längenverhältnisse der Plateaulängen und die Frequenzverhältnisse der Plateaus. Die Frequenzverhältnisse (Intervallgröße) ergaben sehr ähnliche Befunde. Das vorherrschende Melodieintervall im spontanen Weinen der Neugeborenen beider Sprachgruppen war das Einzelintervall der Größe eines Halbtons. Zusammenfassend kann man sagen, dass Melodieintervalle bei gesunden Neugeborenen bereits in der ersten Lebenswoche regelhaft auftreten. Sprachliche Besonderheiten der vokalen Regelleistung scheinen sich in der Komplexität der Melodieintervalle zu zeigen. N2 - The aim of the present work was to identify and quantitatively investigate interval-like structures in melodies of newborn sounds of the first week of life in different surrounding languages. Newborns of mothers with a tonal accent language (Japanese) and a tonal language (Lamnso) were examined and the findings were compared. The question of a linguistic influence on the frequency of occurrence and the properties of melody intervals in crying were the focus of the work. The complexity of the melody intervals should also be examined with regard to a linguistic influence. In addition to these frequency analyses, temporal properties of the intervals found and the interval sizes were also determined. After a strict preselection of the entire data corpus of 1664 individual sounds from 40 subjects (20 newborns of the Nso, 20 Japanese newborns), 1213 suitable melodies were examined for intervals and the results compared. In the long term, potential risk markers for non-invasive pre-speech diagnostics of speech and language development disorders should be found. There were no significant language group differences in the frequency of occurrence of melody intervals between Japanese and Nso newborns. This has been interpreted as a physiological feature reflecting the maturity of the laryngeal regulatory system at this early age. However, the influence of tonal language was reflected in the frequency of occurrence of complex intervals in the Lamnso language group, which was significantly greater than in the Japanese newborns using a generalized linear mixed model. Interval complexity, expressed by the Interval Complexity Index (ICI), showed a significant difference at neonatal level, with more complex melody intervals found in the Lamnso language group. The temporal properties showed significant differences in some cases. These concerned the length ratios of the plateau lengths and the frequency ratios of the plateaus. The frequency ratios (interval size) yielded very similar findings. The predominant melody interval in the spontaneous crying of the newborns of both language groups was the single interval with the size of a semitone. In summary, it can be said that melody intervals appear regularly in healthy newborns as early as the first week of life. Linguistic peculiarities of the vocal control performance seem to show themselves in the complexity of the melody intervals. KW - Intervall KW - Neugeborenes KW - Spracherwerb KW - Schreilaut KW - Musikintervall Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298963 ER - TY - THES A1 - Kachel, Stephanie T1 - Element-Element-Bindungsaktivierungen und Carben-Boran-Adduktdarstellungen durch vicinale Biscarbenoide T1 - Element-element bond activations and carbene-borane adduct representations by vicinal biscarbenoids N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das vicinale Biscarbenoid Bis(piperidyl)acetylen eingesetzt um neben Bindungsaktivierungen, auch Carben-Addukte darzustellen. Im ersten Abschnitt liegt der Fokus auf der Reaktivität des Acetylens gegenüber 1,3-dipolaren Reagenzien. Dies führte auf Grund der carbenoiden Eigenschaften des Acetylens, neben der Ausbildung heterocyclischer Additionsprodukte, zu Bindungsaktivierungen. Der zweite Abschnitt befasst sich mit der Darstellung von Carben-Boran-Addukten, die anhand ihrer strukturellen und spektroskopischen Parameter miteinander verglichen und eingehend untersucht wurden. In dieser Arbeit wird die Reaktivität des Bis(piperidyl)acetylens auf Nebengruppen-Metallkomplexe erweitert. N2 - The vicinal biscarbenoid bis(piperidyl)acetylene was used to prepare carbene adducts in addition to bond activations. In the first section, the focus is on the reactivity of acetylene towards 1,3-dipolar reagents. This led to bond activations due to the carbenoid properties of acetylene and to the formation of heterocyclic addition products. The second section deals with the preparation of carbene-borane adducts, which were compared and studied in detail based on their structural and spectroscopic parameters. In this work, the reactivity of bis(piperidyl)acetylene is extended to side-group metal complexes. KW - Carbenoide KW - Bindungsaktivierungen KW - Bindungsaktivierung KW - Biscarbenoide KW - Carben-Boran-Addukte Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253291 ER - TY - THES A1 - Wetterich, Maximilian Michael T1 - Meniskuschirurgie: Eine Analyse zu aktuellen Behandlungsstrategien, Risikofaktoren, diagnostischen Verfahren und bisherigen ätiologischen Grundlagen T1 - Meniscus Surgery: An Analysis of Current Treatment Strategies, Risk Factors, Diagnostic Methods and Previous Etiological Bases N2 - Die Menisken sind ein vitaler Bestandteil für die Stabilität und Mobilität des Kniegelenks. Verletzungen des Meniskus weisen eine hohe Prävalenz in der Bevölkerung auf. Schätzungsweise sind bis zu 25% der Erwachsenen in den USA betroffen. Auch in Deutschland wird die Meniskusruptur mittlerweile als Berufskrankheit anerkannt. Die Studie ist als retrospektive Registerstudie designt. Alle Patienten wurden im Zeitraum vom 08.01.2009 bis zum 23.12.2019 am Universitätsklinikum in Würzburg operiert. Insgesamt schlossen wir 361 Patienten ein. Unter Ausschluss von Begleitverletzungen und Knochenmarksödemen konnten 41,6% der eingeschlossenen Fälle als isolierte Meniskusläsionen eingestuft werden, insbesondere bei jüngeren Patienten (<40 Jahre) ließ sich zudem ein adäquates Trauma nachweisen. Mögliche Risikofaktoren wurden auf deren Einfluss für eine Reläsion untersucht. Dabei stellte sich unter den Variablen BMI, Alter und OP-Technik lediglich letztere als ein signifikanter Faktor heraus (logRank von 0,019 5-Jahre-Follow-up; logRank von <0,001 10-Jahre- Follow-up). Die Diagnostik mittels MRT als Goldstandard und die Überprüfung derer Befunde in der Arthroskopie wiesen einen deutlichen Abfall der Sensitivität vom Innen- zum Außenmeniskus auf. Interessanter sind die Fälle, in denen eine Läsion übersehen wurde, falls auf dem anderen Meniskus eine Läsion festgestellt wurde. Zusammenfassend zeigt unsere Studie eindeutig, dass es isolierte Meniskusläsionen gibt. Auch Nahtverfahren, welche sich gerade weiterhin im Aufschwung befinden, müssten weiter auf die höheren Reläsionsraten untersucht und beobachtet werde. BMI als Risikofaktor für ein Therapieversagen bleibt weiterhin zu diskutieren auch mit Einbezug von sportlicher und körperlicher Aktivität. MRT als Goldstandard der nichtinvasiven Diagnostik wird unverändert bleiben. Jedoch sollte ein Fokus darauf geworfen werden, wann und unter welchen Umständen Läsionen übersehen werden. Dies erfordert weitere speziell dafür ausgerichtete Ausarbeitungen. N2 - The menisci are a vital part of the stability and mobility of the knee joint. Injuries to the meniscus have a high prevalence in the population. It is estimated that up to 25% of adults in the US are affected. In Germany, too, meniscus rupture is now recognized as an occupational disease. The study is designed as a retrospective registry study. All patients underwent surgery between January 8th, 2009 and December 23rd, 2019 at the University Hospital in Würzburg. In total, we included 361 patients. Excluding concomitant injuries and bone bruise, 41.6% of the included cases could be classified as isolated meniscal lesions. In addition, adequate trauma could be demonstrated, particularly in younger patients (<40 years). Possible risk factors were examined for their influence on a re-lesion. Among the variables BMI, age and surgical technique, only the latter turned out to be a significant factor (log rank of 0.019 5-year follow-up; log rank of <0.001 10-year follow-up). The diagnosis using MRI as the gold standard and the verification of their findings in arthroscopy showed a clear drop in sensitivity from the inner to the outer meniscus. More interesting are the cases where a lesion was missed if a lesion was found on the other meniscus. In summary, our study clearly shows that isolated meniscal lesions exist. Even suturing procedures, which are still on the upswing, should be further examined and observed for the higher failure rates. BMI as a risk factor for therapy failure remains to be discussed, also with the inclusion of sports and physical activity. MRI as the gold standard of non-invasive diagnostics will remain unchanged. However, a focus should be placed on when and under what circumstances lesions are missed. This requires further specially designed studies. KW - Meniskus KW - isoliert KW - Meniskusresektion KW - Meniskusläsion KW - Behandlung KW - Ätiologie KW - Reläsion KW - Meniskuschirurgie KW - MRT KW - Risikofaktoren Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299000 ER - TY - THES A1 - Fischer, Johannes T1 - Die Garantenstellung aus Ingerenz : Untersuchungen zur Dogmatik des unechten Unterlassungsdelikts, § 13 StGB T2 - Strafrechtliche Fragen der Gegenwart ; Band 13 N2 - Das unechte Unterlassungsdelikt gilt seit langem als das ”dunkelste Ka- pitel“ in der Dogmatik des Allgemeinen Teils des StGB. Gesetzlicher Anhaltspunkt der Strafbarkeit ist allein, dass der Unterlassende ”recht- lich dafür einzustehen hat, daß der Erfolg nicht eintritt“, § 13 Abs. 1 StGB, also Garant ist. Innerhalb der herkommlich diskutierten Garan- tenstellungen ist die aus Ingerenz besonders umstritten. Hat derjenige, der eine Gefahr für fremde Rechtsgüter geschaffen hat, eine Garantenstellung im Hinblick auf dieses schadensträchtige Gesche- hen, sodass er gemäß § 13 Abs. 1 StGB für das Unterlassen der Erfolgs- abwendung gleich einem Begehungstäter bestraft wird? Welche rechtli- chen Anforderungen wären in diesem Fall an das die Garantenstellung begründende Handeln zu stellen? Die regelmäßig diskutierten Alternati- ven sind, ob nur pflichtwidriges Tun eine Ingerenzgarantenstellung nach sich zieht oder auch rechtmäßiges (”qualifiziert riskantes“) Vorverhalten genügt. Die vorliegende Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass sich das Einste- henmüssen des Ingerenten auf der Grundlage des geltenden Rechts be- gründen lässt. Hinsichtlich der Voraussetzungen der Garantenstellung will sie aufzeigen, dass es nicht auf die aus der unsicheren Entschei- dungsperspektive ex ante zu treffende Verhaltensbewertung ankommen kann. Vorgeschlagen wird stattdessen eine vermittelnde Lösung, die die Bewertungsgrundlage mit einem Maximum an Objektivität versieht. N2 - no abstract available KW - Dogmatik KW - unechter Unterlassungsdelikt KW - § 13 StGB KW - Unterlassungsdelikt KW - Garantenstellung KW - Ingerenz Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298992 SN - 978-3-8325-5533-7 SN - 1614-4260 PB - Logos Verlag CY - Berlin ER - TY - THES A1 - Jung, Johannes T1 - Wechselwirkungen zwischen Kantenzuständen auf dem topologisch kristallinen Isolator Pb\(_{1-x}\)Sn\(_x\)Se T1 - Interactions between edge states on the topologically crystalline insulator Pb\(_{1-x}\)Sn\(_x\)Se N2 - Einerseits besteht die einfachste Möglichkeit zum Ladungs- und Informationstransport zwischen zwei Punkten in deren direkter Verbindung durch eindimensionale Kanäle. Andererseits besitzen topologische Materialien exotische und äußerst vorteilhafte Eigenschaften, weshalb es nahe liegt, dass schon bald neue Anwendungen aus ihnen realisiert werden. Wenn diese beiden Entwicklungen zusammenkommen, dann ist ein grundlegendes Verständnis von Quanteninterferenz oder Hybridisierungseffekten in eindimensionalen, topologischen Kanälen von fundamentaler Wichtigkeit. Deshalb werden in der vorliegenden Arbeit Wechselwirkungen von eindimensionalen, topologisch geschützten Kantenzuständen, die an ungeradzahligen Stufenkanten auf der (001)–Oberfläche von Pb1−xSnxSe auftreten, untersucht. Aufgrund der lateralen Lokalisierung auf wenige Nanometer um eine Stufenkante herum und der Notwendigkeit zwischen gerad- und ungeradzahligen Stufenkantenhöhen zu unterscheiden, bieten sich die Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie als Methoden an. Die neu entdeckten Kopplungs- bzw. Wechselwirkungseffekte zwischen benachbarten Kantenzuständen treten auf, sobald der Stufe zu Stufe Abstand einen kritischen Wert von dkri ≈ 25nm unterschreitet. Dieses Kriterium kann durch verschiedene räumliche Anordnungen von Stufenkanten erfüllt werden. Infolgedessen werden sich kreuzende, parallel verlaufende und zusammenlaufende Stufenkanten genauer untersucht. Bei letzteren verändert sich entlang der Struktur kontinuierlich der Abstand und damit die Kopplungsstärke zwischen den beiden Randkanälen. Infolgedessen wurden drei Koppelungsregime identifiziert. (I) Ausgehend von einer schwachen Wechselwirkung zeigt der für die Kantenzustände charakteristische Peak im Spektrum zunächst eine Verbreiterung und Verminderung der Intensität. (II) Mit weiter zunehmender Wechselwirkung beginnt sich der Zustand in zwei Peaks aufzuspalten, sodass ab dkri ≈ 15nm an beiden Stufenkanten durchgehen eine Doppelpeak zu beobachten ist . Mit weiter abnehmendem Abstand erreicht die Aufspaltung Werte von einigen 10 meV, während sich die Intensität weiter reduziert. (III) Sobald zwei Stufenkanten weniger als etwa 5nm voneinander getrennt sind, konvergieren aufgrund der schwindenden Intensität und des sinkenden energetischen Abstands der beiden Peaks zu den van Hove Singularitäten die Spektren an den Stufenkanten gegen das Spektrum über einer Terrasse. i Die Aufspaltung verläuft in den Bereichen I und II asymmetrisch, d. h. ein Peak verbleibt ungefähr bei der Ausgangsenergie, während der andere mit zunehmender Kopplung immer weiter weg schiebt. Bezüglich der Asymmetrie kann kein Unterschied festgestellt werden, ob die zusammenlaufenden Stufenkanten eine Insel oder Fehlstelleninsel bilden oder ob die Stufenkanten sogar gänzlich parallel verlaufen. Es zeigt sich keine Präferenz, ob zunächst der niederenergetische oder der hochenergetische Peak schiebt. Erst im Regime starker Kopplung (III) kann beobachtet werden, dass beide Peaks die Ausgangsenergie deutlich verlassen. Im Gegensatz dazu kann bei sich kreuzenden Stufen ein erheblicher Einfluss der Geometrie, in Form des eingeschlossenen Winkels, auf das Spektrum beobachtet werden. Unabhängig vom Winkel existiert am Kreuzungspunkt selbst kein Kantenzustand mehr. Die Zustände an den vier Stufen beginnen, abhängig vom Winkel, etwa 10-15nm vor dem Kreuzungspunkt abzuklingen. Überraschenderweise zeigt sich dabei, dass im Fall rechtwinkliger Stufen gar keine Aufspaltung zu beobachten ist, während bei allen anderen Winkeln ein Doppelpeak festgestellt werden kann. Diese Entdeckung deutet auf Orthogonalität bezüglich einer Quantenzahl bei den beteiligten Kantenzustände hin. Neben einer nur theoretisch vorhergesagten Spinpolarisation kann dieser Effekt auch von dem orbitalem Charakter der beteiligten Dirac–Kegel verursacht sein. Da der topologische Schutz in Pb1−xSnxSe durch Kristallsymmetrien garantiert ist, wird als letzter intrinsischer Effekt der Einfluss von eindimensionalen Defekten auf die Kantenzustände untersucht. Berücksichtigt werden dabei ein nicht näher klassifizierbarer, oberflächennaher Defekt und Schraubversetzungen. In beiden Fällen kann ebenfalls eine Aufspaltung des Kantenzustands in einen Doppelpeak gezeigt werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit werden die Grundlagen für eine Wiederverwendung von (Pb,Sn)Se–Oberflächen bei zukünftige Experimenten mit (magnetischen) Adatomen geschaffen. Durch Kombination von Inoenzerstäubung und Tempern wird dabei nicht nur eine gereinigte Oberfläche erzeugt, sondern es kann auch das Ferminiveau gezielt erhöht oder gesenkt werden. Dieser Effekt beruht auf eine Modifikation der Sn– Konzentration und der von ihr kontrollierten Anzahl an Defektelektronen. Als letztes sind erste Messungen an Cu- und Fe–dotierte Proben gezeigt. Durch die Adatome tritt eine n–Dotierung auf, welche den Dirac–Punkt des Systems in Richtung des Ferminiveaus verschiebt. Sobald er dieses erreicht hat kommt es zu Wechselwirkungsphänomenen an freistehenden Stufenkanten. Dies führt zu einer Doppelpeakstruktur mit einer feinen Aufspaltung von wenigen meV. Das Phänomen ist auf ein schmales Energiefenster beschränkt, bei dem die Lage des Dirac–Punkts nur etwa 5 meV (in beide Richtungen) von der des Ferminiveaus abweichen darf. N2 - First, the simplest possibility of transporting charges and information between twopoints is given by there direct connection due to one dimensional channels. Second,topological materials have exotic and extremely advantageous properties, which makethem suitable for further applications. If these two come together, then a basic understandingof quantum interference or hybridization effects in one-dimensional, topologicalchannels is of fundamental importance. Therefore, in the present work, interactionsof one dimensional, topologically protected edge states, hosted at odd numbered stepedges on the (001) surface of (Pb,Sn)Se, are investigated.Due to the lateral localization to a few nanometers around a step edge and the needto differentiate between even and odd numbered step heights, scanning tunneling microscopyand spectroscopy are the tools of choice. The newly discovered coupling orinteraction effects between neighboring edge states appear as soon as their distancedecrease below a critical value of dcri ≈ 25 nm. This criterion can be met by variousspatial arrangements of step edges. As a result, crossing, parallel and converging stepedges are examined more closely.With the latter, the distance and thus the coupling strength between the two edgechannels changes continuously along the structure. As a result, three coupling regimeswere identified. (I) Starting from a weak interaction, the peak in the spectrum that ischaracteristic of the edge states initially shows a broadening and reduction in intensity.(II) With increasing interaction, the state begins to split into two peaks, so thatfrom dcri ≈ 15nm a double peak can be observed at both step edges. As the distancecontinues to decrease, the splitting reaches values of a few 10 meV, while the intensitycontinues to drop. (III) As soon as two step edges are separated by less than about 5nm, the spectra at the step edges converge against the spectrum over a terrace due tothe decreasing intensity and the decreasing energetic distance of the two peaks to thevan Hove singularities.iiiThe split is asymmetrical in areas I and II, which means that one peak remains roughlyat the original energy, while the other shifts further and further away with increasingcoupling. With regard to the asymmetry, no difference can be determined whether theconverging step edges form an island, a vacancy island or even run completely parallel.There is no preference as to whether the low energy or high energy peak shifts. Onlyin the regime of strong coupling (III) both peaks clearly leave the initial energy.In contrast to this, a considerable influence of the geometry on the spectrum can beobserved, with the included angle as parameter, for intersecting steps. Independentof the angle, there is no longer an edge state at the intersection itself. The statesat the four edges start to decay, depending on the angle, about 10-15nm before thepoint of intersection. Surprisingly, it turns out that in the case of right angled steps nosplitting at all can be observed, while a double peak can be found for all other angles.This discovery indicates orthogonality with respect to a quantum number in the edgestates involved. In addition to a theoretically predicted spin polarization, this effectcan also be caused by the orbital character of the Dirac cones involved.Since the topological protection in Pb1−xSnxSe is guaranteed by crystal symmetries,the last intrinsic effect to be examined is the influence of one dimensional defects onthe edge states. A near-surface defect, which cannot be classified in any more detailand a screw dislocation are taken into account. In both cases, a splitting of the edgestate into a double peak can also be shown.In the second part of this thesis the basis for reuse of surfaces in future experimentswith (magnetic) adatoms is created. The combination of sputtering and annealing notonly creates a cleaned surface, but in addition it tunes the Fermi level in a controllableway. This effect is based on a modification of the Sn concentration and the associatednumber of holes.Finally, the first measurements on Cu and Fe-doped samples are shown. The adatomscause n-doping, which shifts the Dirac point of the system in the direction of theFermi level. As soon as he has achieved this, there is an interaction phenomenon at thefreestanding step edges. This leads to a double peak structure with a fine split of a fewmeV. This phenomenon is limited to a narrow energy window in which the position ofthe Dirac point may only deviate by about 5 meV (in both directions) from that of theFermi level. KW - Topologischer Isolator KW - Rastertunnelmikroskopie KW - PbSnSe KW - Scanning tunneling microscopy KW - edge states KW - Kantenzustand Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298616 ER - TY - THES A1 - Frei, Nina-Alena T1 - „Hier treffe ich immer nur auf Krankheiten und wenn ich nach den Menschen frage, störe ich den Betrieb“ – Krankenhaus- und Medizinkritik in den ZDF-Produktionen \(Patienten\) (1972/73) und \(Der\) \(schwarze\) \(Doktor\) (1975) T1 - "Here I always come across illnesses and if I ask about people, I disrupt operations" - hospital and medicine criticism in the ZDF productions “Patients” (1972/73) and “The Black Doctor” (1975) N2 - Das Projekt wertet zwei Fernsehserien der 1970er Jahre aus, deren Erhalt bisher unbekannt war: „Patienten“ (1972/73) und „Der schwarze Doktor“ (1975). Das ZDF thematisierte in diesen Produktionen Missstände im Gesundheitswesen wie den stationären sowie ambulanten Ärzt/innenmangel, den Pflegenotstand und die mangelhafte Ärzt/innen-Patient/innen-Beziehung. In der Arbeit werden diese heute noch sehr aktuellen Themen historisch kontextualisiert und die Perspektive der 1970er Jahre erarbeitet. N2 - The project evaluates two television series of the 1970s whose receipt was previously unknown: "Patients" (1972/73) and "The Black Doctor" (1975). In these productions, the ZDF focused on grievances in the healthcare system, such as the shortage of inpatient and outpatient doctors, the nursing shortage and the poor doctor-patient relationship. In the work, these topics, which are still very topical today, are historically contextualized and the perspective of the 1970s is worked out. KW - Medizinkritik KW - Patientenbewusstsein Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298550 ER - TY - THES A1 - Höflein, Felix T1 - Kinetik der Schistosomen-spezifischen DNA nach Behandlung mit Praziquantel und Bestimmung der Schistosomiasis-Prävalenz einer in einem Nicht-Endemiegebiet lebenden Risikopopulation sowie der Evaluation ausgewählter diagnostischer Verfahren T1 - Kinetics of schistosoma-specific DNA after treatment with praziquantel and determination of the schistosomiasis prevalence in a risk population living in a non-endemic area and the evaluation of selected diagnostic methods N2 - In dieser Arbeit wurden Bewohner/-innen der Würzburger Gemeinschaftsunterkünfte für Geflüchtete auf das Vorliegen einer Schistosomiasis gescreent. Lag eine behandlungsdürftige Infektion vor, wurden die Teilnehmenden mit Praziquantel behandelt, um im nachfolgenden Verlauf freiwillig an der Erstellung einer Schistosomen-DNA-Kinetik mitzuwirken. Eine Besonderheit der Studie lag dabei in der fehlenden Möglichkeit einer Reinfektion, da sich die Betroffenen während des Follow-ups in einem Endemie-freien Gebiet aufhielten. Für das Screening kamen ein CCA-Urin-Schnelltest sowie ein ICT zum Einsatz. Die Diagnosesicherung wurde durch die Mikroskopie oder die qPCR angestrebt. Es zeigte sich, dass die Kombination von CCA-Test und ICT einen positiven prädiktiven Wert von 80 % für das tatsächliche Vorliegen einer Schistosomen-Infektion liefert. Die Schistosomiasis-Prävalenz der hier untersuchten, in einem Nicht-Endemiegebiet lebenden Risikopopulation, wurde auf 3,9 % bestimmt und ist im Vergleich zu bisherigen Veröffentlichungen als niedrig anzusehen. Dabei ist zu beachten, dass die Prävalenz zum Teil deutlich überschätzt werden kann, sofern der CCA-Urin-Schnelltest als alleiniges Diagnosekriterium eingesetzt wird (PrävalenzCCA = 27,6 %). Die Erstellung der DNA-Kinetik mittels qPCR zeigte, dass die Behandlung mit Praziquantel einen nach 3 Tagen messbaren, signifikanten (p < 0,05) Anstieg der DNA-Konzentration im Serum zur Folge hatte, welcher im weiteren Verlauf kontinuierlich abfiel. Im Mittel wurde nach 48 Tagen der Schwellenwert der DNA-Konzentration unterschritten, der ohne vorausgegangene Behandlung als positiv und therapiebedürftig gewertet worden wäre. Durch Inter- und Extrapolation der gewonnen Daten, konnte eine Funktion errechnet werden, die den zeitlichen Verlauf des Zerfalls der Schistosomen-DNA beschreibt und somit zur Ermittlung weiterer Therapie- und Kontrollmöglichkeit der Schistosomiasis beitragen kann. N2 - Residents of the Würzburg communal accommodation for refugees were screened for the presence of schistosomiasis. If an infection requiring treatment was present, the participants were treated with praziquantel. After the intervention several serum samples were taken to determine schistosoma DNA kinetics. A special feature of the study was the lack of possibility of reinfection, since those affected stayed in an non-endemic area during the follow-up. A rapid CCA urine test and an ICT were used for the screening. The diagnosis was confirmed by microscopy or qPCR. It was shown that the combination of CCA test and ICT provides a positive predictive value of 80% for the actual presence of schistosoma infection. The schistosomiasis prevalence of the risk population was determined at 3.9% and can be regarded as low compared to previous publications. It should be noted that the prevalence can in some cases be significantly overestimated if the rapid CCA urine test is used as the single diagnostic criteria (CCA prevalence = 27.6%). The determination of the DNA kinetics using qPCR showed that the treatment with praziquantel resulted in a measurable, significant (p < 0.05) increase in the DNA concentration in the serum after 3 days, which continued to decrease over time. On average, after 48 days the DNA concentration had fallen below the threshold value that would have detected a treatment requiring infection. By interpolating and extrapolating the data, a function that describes the the decay of the schistosoma DNA over time was calculated and can therefor contribute to the determination of further therapy and control of schistosomiasis. KW - Schistosomiasis KW - DNA KW - Kinetik KW - Prävalenz KW - Gemeinschaftsunterkunft KW - Kinetics KW - Prevalence Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-297909 ER - TY - THES A1 - Cairns, Tereza T1 - Nierenfunktion bei Morbus Fabry unter Therapie mit Migalastat T1 - Renal Function in Fabry Disease Patients Treated with Migalastat N2 - Seit 2016 ist das orale Chaperonmolekül für Therapie von bestimmten Formen von Morbus Fabry zugelassen. In dieser Arbeit wurden Daten bis 3 Jahre Nachverfolgung mit besonderer Hinsicht auf Nierenfunktion unter Therapie mit dem neuen Medikament ausgewertet. N2 - The oral chaperone migalastat has been approved for use in certain forms of Morbus Fabry in 2016. In this study we evaluated up to 3 years follow up in patients taking the drug, particularly in regard to their renal function. KW - Fabry-Krankheit KW - Morbus Fabry KW - Nierenfunktion KW - Cystatin C KW - Fabry disease KW - renal function KW - cystatin c Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252669 ER - TY - THES A1 - Page, Lukas T1 - Entwicklung und präklinische Evaluation immunologischer und nuklearmedizinischer diagnostischer Tests für Schimmelpilz-assoziierte Hypersensitivität und invasive Mykosen T1 - Development and preclinical evaluation of immunological and nuclear medical diagnostic assays for mould-associated hypersensitivity and invasive mycoses N2 - Schimmelpilze können in Abhängigkeit des Immunstatus und der Vorerkrankungen betroffener Patienten unterschiedliche Krankheitsbilder wie Hypersensitivitäts-erkrankungen oder lebensbedrohliche invasive Infektionen hervorrufen. Da die Diagnosestellung dieser Erkrankungen mitunter komplex und insensitiv ist, sollten im Rahmen dieser Arbeit unterschiedliche Ansätze neuer diagnostischer Assays untersucht werden. In den letzten Jahren wurden Assays entwickelt, die auf Basis durchflusszytometrisch quantifizierter Pilz-spezifischer T-Zellen aus peripherem Blut einen supportiven Biomarker zur Diagnostik invasiver Mykosen liefern könnten. Da die hierfür isolierten T-Zellen anfällig gegenüber präanalytischer Lagerzeiten und immunsuppressiver Medikation sind, wurden hier Protokolloptimierungen vorgenommen, um anhand eines Vollblut-basierten Assays mit zusätzlicher CD49d-Kostimulation diesen Limitationen entgegen zu wirken. In einer Studie an gesunden Probanden konnte dabei gezeigt werden, dass die Kombination der Durchflusszytometrie mit ausgewählten Zytokin-Messungen (IL-5, IL-10 und IL-17) zu einer verbesserten Erkennung vermehrt Schimmelpilz-exponierter Personen beitragen könnte. Neben Infektionen könnten dabei im umwelt- und arbeitsmedizinischen Kontext Polarisationen der T-Zell-Populationen detektiert werden, welche mit Sensibilisierungen und Hypersensitivität assoziiert werden. Zusätzlich wurde ein in vitro Transwell® Alveolarmodell zur Simulation pulmonaler Pilzinfektionen für Erreger der Ordnung Mucorales adaptiert, durch Reproduktion wichtiger Merkmale der Pathogenese von Mucormykosen validiert, und für Untersuchungen der Immunpathologie und Erreger-Invasion verwendet. Das Modell wurde anschließend zur in vitro Evaluation von radioaktiv markiertem Amphotericin B mit 99mTc oder 68Ga als nuklearmedizinischen Tracer verwendet. Die untersuchten Schimmelpilze zeigten dabei eine zeit- und dosis-abhängige Aufnahme der Tracer, während bakteriell infizierte Proben nicht detektiert wurden. Die erhobenen Daten dokumentieren ein vielversprechendes Potenzial von Amphotericin B-basierten Tracer, das in zukünftigen in vivo Studien weiter evaluiert werden sollte. N2 - Depending on the immune constitution and predisposing illnesses, moulds can cause a variety of diseases ranging from hypersensitivity syndromes to life-threatening invasive infections. As the diagnosis of mould-associated diseases remains challenging, this work aimed to refine immunological assays and to develop molecular imaging protocols for pulmonary mould infections. Recently, a flow cytometric assay for mould specific T cell quantification has been proposed as a novel supportive biomarker to diagnose invasive mycoses. As these assays are susceptible to pre-analytic delays and immunosuppressive drugs, a whole blood-based protocol with enhanced CD28 plus CD49d co-stimulation was developed and was shown to be less prone to these limitations. In addition, a study on healthy volunteers demonstrated the applicability of flow cytometric antigen-reactive T cell quantification as a surrogate of environmental mould exposure, especially when combined with T-cellular cytokine measurements (specifically, IL-5, IL-10, and IL-17). Therefore, these assays could potentially be used to detect polarizations of T-cell populations associated with sensitization and hypersensitivity, e. g. in allergology and occupational medicine. Moreover, an in vitro Transwell® alveolar model of invasive pulmonary mould infections has been adapted to study mucormycoses, validated by recapitulation of known pathogenicity factors, and used to characterize the immunopathology and epithelial invasion of Mucorales. The Transwell® model was subsequently used to evaluate radioactively labelled Amphotericin B with either 99mTc or 68Ga as a potential nuclear medical tracer. Time- and dose-dependent enrichment of the tracers was found in both Aspergillus and Mucorales, whereas samples infected with bacteria showed negligible uptake. These in vitro data document a promising potential of radiolabeled amphotericin B for molecular imaging of invasive mycoses and encourage further evaluation in animal models. KW - Schimmelpilze KW - Diagnostik KW - Biomarker KW - Tracer KW - Zellkultur KW - Antimykotika KW - Mucorales KW - Aspergillus KW - T-Zellen KW - Immunsuppressiva KW - Antifungal KW - Mucormycosis KW - Aspergillosis KW - T cells KW - Immunosuppressant Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252459 ER - TY - THES A1 - Müller, Melanie T1 - Untersuchung von Grenzflächenreaktionen von kristallisierenden Glasloten bei der Fügung von Hochtemperaturbrennstoffzellen T1 - Investigation of interfacial reactions of crystallizing glass sealants at sealing of solid oxide fuel cells N2 - Für die Fügung der Interkonnektoren einer Hochtemperaturbrennstoffzelle wurden in der hier vorliegenden Arbeit glaskeramische Lote entwickelt und untersucht. Es konnte ein hochviskoses Glas gefunden werden, das trotz fehlendem Erweichen bei der Fügung eine stabile, gasdichte und elektrisch isolierende glaskeramische Fügung ausbildet. Auch während des Betriebs kommt es zu keinem Erweichen der Fügung. Weiter treten keine feststellbaren Reaktionen mit den potentiellen Reaktionspartnern, den Stahlelementen, auf. Es konnte eine Korrelation dieses Reaktionsverhaltens mit dem Kristallisationsverhalten der Glaskeramik gefunden werden. Das Verhalten des Glaslotes wurde über mehrere tausend Stunden unter Betriebsbedingungen beziehungsweise betriebsimulierenden Bedingungen untersucht. Dabei konnte die Kristallisationsentwicklung beschrieben werden. Ein weiterer Aspekt der Arbeit war die Untersuchung des Einflusses der einzelnen Faktoren, denen ein Glaslot während seines Einsatzes von der Fügung bis zum Betrieb ausgesetzt ist, wie die Fügetemperatur, die Viskosität der eingesetzten glasbildenden Schmelze oder die Dualgasatmosphäre im Betrieb, auf das Gefüge und die Diffusion. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Fügetemperatur mit Abstand den größten Einfluss auf die Stabilität der Glaslotschicht hat. Diese bedingt nicht nur die Kinetik des Fließens und die Benetzung des Stahls durch das Glas, sondern vor allem, welche Kristallphasen gebildet werden und wie das finale Gefüge im Hinblick auf Kristallitgröße und –verteilung aussieht. So kommt es bei höheren Temperaturen zu einem größeren Restglasphasenanteil und einem geringeren Kristallitanteil, was wiederum die Diffusion der Stahlelemente in die Glaslotschicht begünstigt. N2 - This work describes the development and analysis of new glass ceramic sealants for the use in solid oxide fuel cells. The sealant is applied to the sealing area of metallic interconnectors. The developed sealant has a high viscosity in such a way as to keep its geometric form stable during the sealing process and during the operation of a solid oxide fuel cell. This sealant enables a stable, gastight and electrically insulating sealing. There are no reactions with the contacting materials, the elements of the steel, even after extended time under operation or operation-like conditions. This stability can be explained by the crystallization behaviour of the glass ceramic which forms an interface layer. This behaviour was monitored over a few thousand hours. Furthermore, the parameters, which have a potential influence on the glass ceramic during the whole life cycle, the sealing and the operation, were examined. The parameters which were investigated were in particular the sealing temperature, the viscosity of the glass, the operation time and the dual gas atmosphere. The sealing temperature has the most significant effect on the formation of the glass ceramic. It defines the formation of the crystallites, the type as well as the size and allocation of the crystallites. At a higher sealing temperature, for example, less crystallites and a larger glassy phase is formed. This effect can lead to an increase of the diffusion processes. Another relevant parameter is the viscosity of the glass, as a low viscosity increases the diffusion. After extended operation time, a growth of the crystallites and a decrease of the amount of the glassy phase was observed. This was indifferent to the other occuring factors like the applied voltage or the dual gas atmosphere. In conclusion, the newly developed glass ceramic sealant paves a way for the use of SOFC, in particular for mobile applications, where the external mechanical stresses cause higher requirements on the sealant. KW - Hochtemperaturbrennstoffzelle KW - Glaslot KW - SOFC Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296871 ER - TY - THES A1 - Rachor, Elena T1 - Vergleichende Untersuchung rhythmischer Eigenschaften von Komfortvokalisationen gesunder und hochgradig hörbeeinträchtigter Säuglinge im Alter von zwei bis fünf Monaten T1 - Comparative study of rhythmic characteristics of comfort sounds of normally hearing and profoundly hearing impaired infants aged two to five months N2 - Eine unerkannte oder unbehandelte Hörstörung im Säuglings- und Kindesalter kann weitreichende Konsequenzen mit negativer Auswirkung auf die Sprachentwicklung und das soziale Verhalten haben. Zusätzlich zu den bereits etablierten Diagnose- und Therapiemaßnahmen von Hörstörungen wird daran geforscht, zu entscheiden, ob die Untersuchung und Förderung der vorsprachlichen Vokalisationen bei hörgeschädigten Säuglingen als ergänzende Methode, insbesondere bei der individualisierten Betreuung, eingesetzt werden könnte. Aufgrund der noch mangelnden Kenntnisse über die Auswirkungen einer Hörschädigung auf die Sprachentwicklung von Säuglingen in den vorkanonischen Phasen, sollte in der vorliegenden Arbeit erstmalig die Frage beantwortet werden, ob Unterschiede in den rhythmischen Eigenschaften von Komfortvokalisationen zwischen Säuglingen mit einer hochgradigen Hörschädigung und gesunden Säuglingen bestehen. Die Arbeit ist als Teilprojekt einer übergeordneten Kohortenstudie aus einer Kooperation zwischen der HNO-Klinik der Universität Würzburg und dem ZVES (Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen) entstanden. Im Rahmen der Stufe 2 des Neugeborenenhörscreenings erfolgten Lautaufnahmen von Komfortvokalisationen. Die Kontrollgruppe der vorliegenden Arbeit besteht aus 16 hörgesunden Säuglingen und die Patientengruppe aus 8 hochgradig sensorineural hörgeschädigten Säuglingen (Schallempfindungsstörung nach WHO-Grad 3) im Alter zwischen 65 und 145 Tagen. Zur temporalen Analyse wurden die Vokalisations- und Pausenlänge, zur rhythmischen Analyse die Inter-Onset-Intervalle und der normierte paarweise Variabilitätsindex (nPVI) berechnet. Es konnten zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen der Kontroll- und Patientengruppe gefunden werden: Bis zu einem Alter von 121 Tagen sind die Komfortvokalisationen der hörgesunden Säuglinge länger als die der Hörgeschädigten. Die Zwischenpausenlängen bzw. Inter-Onset-Intervalle der Kontrollgruppe übertreffen bis zu einem Zeitpunkt von 98 bzw. 103 Tagen die der Patientengruppe, während sich dieses Verhältnis ab einem Alter von 99 bzw. 104 Tagen umkehrt. Der mittlere nPVI der Kontrollgruppe ist kleiner als der nPVI der Patientgruppe. Aufgrund der hier angeführten Ergebnisse ist zu vermuten, dass die Sprachentwicklung bereits in den Phasen vor dem Auftreten des kanonischen Babbelns auf ein funktionierendes Hörsystem angewiesen ist. Die hörgesunden Säuglinge entwickeln bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt die Fähigkeit zur zeitlichen Feinabstimmung von Vokalisationen und Pausen auf den Sprechrhythmus einer Bezugsperson. Es wird postuliert, dass eine fehlende auditive Rückkopplung zu einer Entwicklungsverzögerung führt, die bereits im Alter von 2 bis 5 Monaten bei der Auswertung temporaler und rhythmischer Parameter messbar ist. N2 - An undiagnosed or untreated hearing disorder in infancy and childhood can have far-reaching consequences with negative impact on language development and social behavior. In addition to the already established diagnostic and therapeutic measures of hearing disorders, research is being conducted to determine whether the examination of pre-linguistic vocalizations in hearing-impaired infants could be used as a complementary method, especially in individualized care. Due to the still lacking knowledge about the effects of hearing impairment on infants' language development in the pre-canonical stages, the present work aimed to answer for the first time the question whether differences in the rhythmic characteristics of comfort sounds exist between infants with profound hearing impairment and normally hearing infants. The work has emerged as a subproject of a cohort study from a cooperation between ENT of the University Hospital of Würzburg and the ZVES (Center for Pre-Language Development and Developmental Disorders). Within the framework of stage 2 of the newborn hearing screening, phonetic recordings of comfort sounds were made. The control group of the present work consisted of 16 normally hearing infants and the patient group of 8 hearing impaired infants (sensorineural hearing impairment according to WHO grade 3) aged between 65 and 145 days. For temporal analysis, vocalization and pause length were calculated, and for rhythmic analysis, inter-onset intervals and normalized pairwise variability index (nPVI) were calculated. Numerous significant differences were found between the control and patient groups: Up to 121 days of age, the comfort vocalizations of the hearing-healthy infants are longer than those of the hearing-impaired infants. The interpause lengths [interonset intervals] of the control group exceed those of the patient group up to a time point of 98 [103] days, whereas this relationship is reversed from an age of 99 [104] days. The mean nPVI of the control group is smaller than the mean nPVI of the patient group. Based on the results cited here, it can be assumed that language development already depends on a functioning auditory system in the phases before the onset of canonical babbling. Normally hearing infants develop the ability to fine-tune the timing of vocalizations and pauses to the speech rhythm of a caregiver at a very early stage. It is postulated that a lack of auditory feedback leads to a speech developmental delay that is measurable within temporal and rhythmic parameters as early as 2 to 5 months of age. KW - Sprachentwicklung KW - Hörstörung KW - Komfortvokalisationen Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298417 ER - TY - THES A1 - Muzha, Andreas T1 - Herstellung und Charakterisierung kolloidaler Lösungen diamantbasierter und verwandter Materialien T1 - Preparation and characterization of colloidal solutions of diamond-based and related materials N2 - In der vorliegenden Publikation wurden stabile kolloidale Lösungen aus CVD-Diamant, Detonationsdiamant sowie artverwandten Materialien hergestellt und charakterisiert Besonderes Augenmerk wurde bei der Zerkleinerung von CVD Diamant daraufgelegt, dass die nanoskaligen Partikel ihre materialspezifischen Eigenschaften auch bei Reduktion der Größe beibehalten. Systematisch wurde die Zerkleinerung in einer Planetenmühle analysiert. Es wurde sowohl die minimal erreichbare Partikelgröße, als auch die Menge an erzeugtem, nanoskaligem Material bewertet. Um die Vermahlung zu verbessern, wurden die Geschwindigkeit der Mühle, die Größe der Mahlkörper, die Dauer der Vermahlung, sowie die eingesetzten Lösemittel variiert. Des Weiteren konnten durch die Vermahlung unterschiedlich hergestellter CVD Diamantfilme in einer Vibrationsmühle die Einflüsse von Schichtdicke und Korngröße der Diamantkristalle untersucht werden. Durch Bearbeitung von Detonationsdiamanten und Kohlenstoffnanozwiebeln wurden stabile kolloidale Lösungen hergestellt, mit Partikelgrößen im unteren Nanometerbereich. Diese sind im alkalischen pH-Bereich stabil sein, hierfür wurde durch Luft und Säureoxidation oxidierter Detonationsdiamant und oxidierte Kohlenstoffnanozwiebeln hergestellt. Mithilfe der thermogravimetrischen Analyse und Infrarotspektroskopie wurde die hierfür optimale Temperatur und Dauer bestimmt. N2 - In the present publication, stable colloidal solutions of CVD diamond, detonation diamond and related materials were produced and characterized. During the grinding of CVD diamond, special attention was paid to ensuring that the nanoscale particles retain their material-specific properties even when their size is reduced. The grinding in a planetary mill was analyzed systematically. Both the minimum achievable particle size and the amount of nanoscale material produced were evaluated. In order to improve the grinding, the speed of the mill, the size of the grinding media, the duration of the grinding and the solvents used were varied. Furthermore, the influences of layer thickness and grain size of the diamond crystals could be investigated by grinding differently produced CVD diamond films in a vibration mill. Stable colloidal solutions were prepared from detonation diamonds and carbon nano onions, with particle sizes in the sub-nanometer range. These are stable in alkaline pH range. For this purpose oxidized detonation diamond and oxidized carbon nano onions were modified by air and acid oxidation. The optimum temperature and duration for this was determined with the aid of thermogravimetric analysis and infrared spectroscopy. KW - Diamant KW - Kolloid / Lösung KW - Detonationsdiamant KW - CVD-Diamant KW - Kohlenstoffnanozwiebel Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296685 ER - TY - THES A1 - Frey, Stephanie T1 - Furcht und Angst beim Menschen. Die Relevanz von Risiko Genotypen für Angsterkrankungen auf die Antizipationsangst T1 - Phasic and sustained fear. The relevance of risk genotypes for anticipatory fear N2 - Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Da Arbeiten der letzten Jahre starke Evidenz dafür liefern, dass die Allelvariationen von CRHR1 rs17689918 (Weber et al., 2016) und GLRB rs7688285 (Deckert et al., 2017) hierbei eine entscheidende Rolle einnehmen könnten, insgesamt die Datenlage dazu jedoch eher spärlich ist, hat sich diese Arbeit mit den Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) dieser beiden Gene beschäftigt. In dieser Studie wurden gesunde Teilnehmende jeweils in Risikogruppen entsprechend ihrer Allelausprägung eingeteilt. Sie durchliefen ein neues Paradigma, angelehnt an den NPU-Threat-Test. In der Antizipationsphase der vorhersehbaren oder unvorhersehbaren Bedingung wurde schließlich ihre Angstreaktion durch Startle-Messungen und Erfassung der Hautleitfähigkeit (EDA) aufgezeichnet. Diese Studie konnte bzgl. der CRHR1-Variationen zeigen, dass die Risikogruppe (Tragende des Allels A) nicht so gut zwischen realer Gefahr und Sicherheit unterscheiden kann. Diese Erkenntnis gilt wie bei Weber und Kollegen nur für die Frauen der Stichprobe. Ähnliches gilt für die GLRB-Varianten: Auch hier kommt es zu einer verstärkten physiologischen Angstreaktion in ungefährlichen Situationen in dem Sinne, dass die Risikogruppe (ebenfalls Tragende des A-Allels) zwischen realer Gefahr und Sicherheit nicht wie die Kontrollgruppe unterscheiden kann. Die vorliegenden Ergebnisse sind im Einklang mit vorausgehenden Studien und konnten diese weiter ergänzen. N2 - Anxiety disorders are very common among mental disorders. Recent studies suggest that allelic variations of CRHR1 rs17689918 (Weber et al., 2016) and GLRB rs7688285 (Deckert et al., 2017) could take a crucial role in this. However, as the data in this area is still sparse, this study examined the single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) of said genes. Healthy persons were assigned in groups according to their allelic expression. They went through a new paradigm similar to the NPU-Threat-Test. In anticipation of predictable and unpredictable stimuli, startle reflex and skin conductance response was recorded. This study shows that risk allele carriers (A-allele) of CRHR1 are not able to distinguish properly between threat and safety; these findings are only significant among female participants. Similar findings could be registered for the GLRB variations: In harmless situations risk allele carriers (A-allele) show greater fear. Thus this study is not only in accordance with recent findings but supports them. KW - Vorhersagbarkeit KW - Angst KW - Furcht KW - Schreckreaktion KW - CRHR KW - GLRB KW - Startle KW - EDA Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298546 ER - TY - THES A1 - Beer, Stephanie T1 - Haushunde als Erziehungsmittel im Internat. Eine empirisch-rekonstruktive Untersuchung zur Förderung der nonverbalen Kommunikation zwischen Teilnehmer und Hund T1 - Domestic dogs as a means of education in boarding school. An empirical-reconstructive study of the promotion of nonverbal communication between participant and dog N2 - Die Symbiose zwischen Mensch und Hund ist die wohl engste und zugleich auch älteste Verbindung zwischen Mensch und Natur. Dass Hunde als Rudeltiere vorurteilsfrei und ehrlich die bewusste Nähe zu Menschen suchen, wurde sich bereits im anglo-amerikanischen Raum im psychologisch-pädagogischen Bereich bedient. Im Internatsbereich der Caritas Don Bosco gGmbH, bei dem das Promotionsprojekt ein halbes Jahr stattgefunden hat, sind die jungen Menschen, die aufgrund einer physischen bzw. psychischen Teilhabeeinschränkung eine berufliche Reha-Maßnahme durchlaufen, untergebracht. Aufgrund des vorausgegangenen Versagens in ihrer vorigen (Bildungs-)Laufbahn, ihrer negativen Erfahrungen oder auch wegen ihrer Einschränkungen besitzen sie kaum bis keinerlei soziale Kompetenzen, die für ein späteres Leben in der Gesellschaft unerlässlich sind. Da das Tier mit keinerlei Erwartungshaltung an die Betroffenen herangeht, kann sich dies zunutze gemacht werden. Den jungen Menschen wird in diesem tiergestützten Trainingskonzept die Möglichkeit gegeben, in verschiedenen Übungsinteraktionen mit dem Hund ihr (non-)verbales Verhalten abzustimmen, um anschließend einen sozio-emotionalen Kompetenzzuwachs zu erlangen, der sich dann im Verlauf unterbewusst auf den zwischenmenschlichen Bereich transformieren lässt. In dieser Arbeit zeigt sich, inwieweit der eingesetzte Hund, den jungen Menschen als assistierendes Erziehungsmittel der pädagogischen Studienleiterin dabei helfen kann, über die positiven, nonverbalen Interaktionserfahrungen mit dem Tier einen sozio-emotionalen Kompetenzzuwachs zu erlangen. N2 - The symbiosis of man and dog is probably the closest and at the same time also the oldest connection between man and nature. Since dogs as group-living animals honestly and without prejudice look for the conscious proximity to humans, this fact was already used in the last century particularly in the Anglo-American area in the psychological as well as pedagogical field. Because of the beneficial health factor on humans, dogs were then quickly trained here for a wide variety of areas - such as guide dogs for the blind, assistance dogs or therapy dogs, to name just a few. The boarding house of Caritas Don Bosco gGmbH, where this PhD project took place during a period of six months, accommodates young people who – due to their physical or psychological participation restriction – undergo a vocational rehabilitation measure. Due to failures in their previous (educational) career and because of their negative experiences or even social inability, many young people have little to no socio-emotional skills that are essential for living in a social as well as professional community. As the animal approaches the people concerned with no expectations, this unbiased behaviour can be taken advantage of. The dog, which reacts completely naturally to the behaviour of its counterpart, functions here as a means of education. The young people are thus given the opportunity to adjust their (non-)verbal behaviour in various practice interactions with the dog, in order to subsequently achieve an increase in socio-emotional competence, which can then be subconsciously applied to the interpersonal sphere. In order to obtain meaningful nonverbal micro-educational moments between the participant and the dog, which form the justification of the educational tool dog, the videos made during the training were analyzed with a reconstructive approach. This shows the extent to which the dog concerned can function as an assisting educational tool KW - nonverbal KW - tiergestützte KW - soziale Kompetenz KW - Erziehungsmittel KW - Förderung KW - Trainingskonzept KW - sozio-emotionale Kompetenz KW - Kommunikation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287734 ER - TY - THES A1 - Doppert, Nic T1 - Evaluierung der funktionellen Kapazität mittels Spiroergometrie vor und nach pulmonaler Thrombendarteriektomie T1 - Evaluation of functional capacity by spiroergometry before and after pulmonary thromboendarterectomy N2 - In der vorliegenden Dissertation wurde die funktionelle Kapazität bei 61 Patienten mit CTEPH mit Hilfe der Spiroergometrie im zeitlichen Verlauf vor und nach pulmonaler Thrombendarteriektomie evaluiert. Hierbei konnte frühzeitig postoperativ eine signifikante Verbesserung der Atemeffizienz und der Gasaustauschstörung nachgewiesen werden. Im späteren postoperativen Verlauf konnte eine weitere Verbesserung der Sauerstoffaufnahme und der Atemeffizienz bei Belastung aufgrund eines Trainingseffektes gezeigt werden. Die hier vorgelegte Arbeit hat im Vergleich zu vorausgehend publizierten Untersuchungen wesentlich mehr spiroergometrische Parameter untersucht und damit einen weitergehenden Beitrag zum Verständnis kardiopulmonaler Effekte der pulmonalen Thrombendarteriektomie geliefert. Letztlich ist unserer Auffassung nach unter Hinzunahme der aktuellen Datenlage die Spiroergometrie ein sensibles, nichtinvasives Instrument sowohl zur frühzeitigen als auch späteren Beurteilung eines Therapieerfolges nach pulmonaler Thrombendarteriektomie bei CTEPH und sollte somit eine breitere Anwendung im klinischen Alltag finden. Darüber hinaus wurden im gleichen Setting Parameter der Hämodynamik (mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung), der Echokardiographie, des 6-Minuten-Gehtests sowie der Borg-Dyspnoe-Score, der Borg-Erschöpfungs-Score und die WHO-Funktionsklasse untersucht. N2 - In the present dissertation, functional capacity was evaluated in 61 patients with CTEPH using spiroergometry over time before and after pulmonary thromboendarterectomy. Here, a significant improvement in respiratory efficiency and gas exchange disturbance was demonstrated early postoperatively. Later postoperatively, further improvement in oxygen uptake and respiratory efficiency on exercise was demonstrated due to a training effect. Compared with previously published studies, the work presented here has investigated considerably more spiroergometric parameters and thus made a further contribution to the understanding of cardiopulmonary effects of pulmonary thromboendarterectomy. Ultimately, adding the current data, we believe that spiroergometry is a sensitive, noninvasive tool for both early and later assessment of therapeutic success after pulmonary thromboendarterectomy for CTEPH and thus should find wider application in clinical practice. In addition, parameters of hemodynamics (by right heart catheterization), echocardiography, the 6-minute-walk-test, as well as the Borg dyspnea score, the Borg fatigue score, and the WHO functional class were studied in the same setting. KW - Spiroergometrie KW - pulmonale Thrombendarteriektomie KW - pulmonary thromboendarterectomy KW - spiroergometry Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296886 ER - TY - THES A1 - Wulfert-Holzmann, Paul T1 - Die elektrische Leitfähigkeit des negativen Aktivmaterials moderner Blei-Säure-Batterien T1 - The electrical conductivity of the negative active material in modern lead-acid batteries N2 - Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit dem Wirkmechanismus der elektrischen Leitfähigkeit in Blei-Säure-Batterien. Obwohl ihm eine zentrale Rolle beim „Kohlenstoff-Effekt“ zugeordnet wird, ist der Wirkmechanismus der elektrischen Leitfähigkeit bislang vergleichsweise wenig untersucht worden und konnte dementsprechend noch nicht vollständig aufgeklärt werden. Mit dem Anspruch, diese Forschungslücke zu schließen, zielt die vorliegende Doktorarbeit darauf ab, den Einfluss der elektrischen Leitfähigkeit auf die Performance der Blei-Säure-Batterie systematisch herauszuarbeiten und so einen Beitrag zur Generierung neuer Entwicklungsansätze zu leisten, z. B. in Form von maßgeschneiderten Additiven. Bislang ist noch unklar, ob allein die elektrische Leitfähigkeit des Aktivmaterials relevant ist oder diese auch durch Additive beeinflusst wird. Das liegt vor allem daran, dass geeignete Messmethoden fehlen und deshalb der Einfluss von Additiven auf die elektrische Leitfähigkeit des Aktivmaterials wenig untersucht wurde. Deswegen zielt diese Arbeit auch darauf ab, eine neuartige Messmethode zu entwickeln, um die elektrische Leitfähigkeit des Aktivmaterials im laufenden Betrieb bestimmen zu können. Aufgrund der Vorkenntnisse und Vorarbeiten am Fraunhofer ISC werden die Untersuchungen dabei auf die negative Elektrode limitiert. Insgesamt unterteilt sich die Doktorarbeit in die zwei Abschnitte. Im ersten Abschnitt werden elektrisch isolierende Stöber-Silica als Additive im negativen Aktivmaterial eingesetzt, um den Einfluss der elektrischen Leitfähigkeit des Additivs auf die elektrochemischen Eigenschaften der Batterie herauszustellen. Untersucht wird dabei die u.a. die Doppelschichtkapazität, die Wasserstoffentwicklung und die dynamische Ladeakzeptanz. Im zweiten Abschnitt steht die elektrische Leitfähigkeit des negativen Aktivmaterials im Fokus. Es wird zunächst eine neue Messmethodik entwickelt, die ihre in-situ- und operando-Bestimmung ermöglicht. Nach einer umfassenden Evaluierung und der Betrachtung verschiedener Betriebsparameter wird die Methodik für eine erste proof-of-concept-Messreihe angewendet, um den Einfluss von Additiven auf die elektrische Leitfähigkeit des negativen Aktivmaterials zu untersuchen. N2 - This dissertation deals with the effect mechanism of electrical conductivity in lead-acid batteries. Although it is believed to play a key role in the "carbon effect", the effect mechanism of electrical conductivity has been studied to lesser extent than other factors so far and accordingly has not yet been fully elucidated. With the aim of closing this research gap, the present dissertation aims to systematically work out the influence of electrical conductivity on lead-acid battery performance and thus contribute to the generation of new development approaches, e.g. in the form of tailored additives. So far, it is still unclear whether the electrical conductivity of the active material alone is relevant or whether this is also influenced by additives. This is mainly due to the fact that suitable measurement methods are lacking and therefore the influence of additives on the electrical conductivity of the active material has been investigated to less extent. Therefore, this work also aims to develop a novel measurement method to determine the electrical conductivity of the active material during operation. Due to the previous knowledge and work at Fraunhofer ISC, the investigations are limited to the negative electrode. Overall, the thesis is divided into two sections. In the first section, electrically insulating Stöber silica particles are used as additives in the negative active material in order to highlight the influence of the electrical conductivity of the additive on the electrochemical properties of the battery. Among other things, the double-layer capacitance, hydrogen evolution and dynamic charge acceptance are investigated. The second section focuses on the electrical conductivity of the negative active material. First, a new measurement methode is developed that allows its in-situ and operando determination. After a comprehensive evaluation and consideration of various operational parameters, the methodology is applied to a first proof-of-concept series of measurements to investigate the influence of additives on the electrical conductivity of the negative active material. KW - Bleiakkumulator KW - Blei KW - Batterie KW - Kohlenstoff KW - Elektrochemie KW - Blei-Säure-Batterie KW - Stöber-Silica KW - operando-Messung KW - Lead-acid batteries KW - Stöber silica Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298397 ER - TY - THES A1 - Schürger, Christina Rayka T1 - Netrin-1 und seine Rezeptoren beeinflussen die Tight Junction Expression bei neuropathischen Schmerzen T1 - Netrin-1 and its receptors regulate tight junction protein expression in peripheral neuropathy N2 - Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gestörten Blut-Nerven- Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet. Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf die Barriereeigenschaften. In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1- Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional Pain Syndrom“ (CRPS), beeinflusst wird. Männl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antikörper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q- PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verstärkt und Neogenin-1 vermindert exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1- Spiegel. Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 über die Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS verändert. N2 - Introduction: Neuropathic pain is a common complaint which severely affects quality of life. The treatment remains mostly symptomatic. The pain is caused by a lesion or dysfunction of the somatosensory system. Studies have shown that neuropathic pain is related to dysfunction of the blood nerve barrier and tight junction protein (TJP) loss (Hirakawa et al., 2003; Reinhold et al., 2018). Netrin-1 reseals the blood brain barrier under inflammatory conditions (Podjaski et al., 2015). The function of netrin-1 is dependent on its different receptors. The attractive receptor neogenin-1 protects the nerve barrier, whereas the repulsive receptor Unc5b opens the barrier (Miloudi et al., 2016). Following these observations, we made the hypothesis, that the TJP expression observed in neuropathic pain is regulated by netrin-1 through Unc5b and neogenin-1 receptors. Furthermore, we expected a changed netrin-1-level in plasma of patients with chronic regional pain syndrome (CRPS) which is a type of neuropathic pain. Methods: Unc5b Antibody (Ab) was injected in Male Winstar rats daily after chronic construction injury (CCI). After one week the sciatic nerve was extracted. In a second group, the animals were treated with daily netrin-1 or saline intraperitoneal injections and local injections of neogenin-siRNA for 4 days. qPCR was used to analyse Ntn1, Cldn 19, Cldn 5, Cldn 12 and receptor (Unc5b, neogenin-1) expression. To show protein levels of netrin in the sciatic nerve, we used western blot. CRPS patients’ plasma netrin-1-level was examined by ELISA. Results: Ntn1 mRNA was expressed more in CCI, but in western blot analysis we detected a tendency to lower Netrin-1 protein than in sham animals. We demonstrated that netrin-1 injection upregulates the Cldn5 and Cldn19 mRNA in neuropathic pain model CCI. On the other hand, injection of neogenin-1 siRNA, which blocks the receptor, weakens this effect, but not significantly. Blocking the Unc5b receptor elevated the Cldn 12 and Cldn19 mRNA expression after CCI. We found lower netrin 1-levels in plasma of CRPS patients by ELISA. A tendency to lower mRNA levels of NTN1 and TJP was also detected in skin biopsies of CRPS patients. Discussion: This leads to the conclusion that netrin-1 closes the barrier through neogenin-1 and opens it through Unc5b. Netrin-1 level is lower in CRPS. Our results suggest that netrin-1 might be a protective factor for neuropathic pain. A use in humans needs further investigation. KW - Komplexes regionales Schmerzsyndrom KW - Schmerz KW - Netrin-1 KW - CRPS KW - UNC5B KW - Neogenin-1 Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296901 ER - TY - THES A1 - Simon, Mona T1 - In-vitro Untersuchung der Bruchlast zweier dental keramischer Werkstoffe in Abhängigkeit der darunter verklebten Zahnstruktur und dessen Steifigkeit T1 - In vitro testing of the fracture load of two dental ceramic materials bonded to tooth substructure regarding the stiffness of the substructure N2 - Restaurationen aus Vollkeramik sind im Fokus der modernen Zahnmedizin. Die aktuell gängigen Keramiken sind Lithiumdisilikatkeramik (=LiSi2), eine Glaskeramik mit eingelagerten Silikatkristallen und Zirkoniumdioxidkeramik (=ZrO2), eine Oxidkeramik. Erstere zeichnet sich durch exzellente optische und letztere durch hervorragende mechanische Eigenschaften aus. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der Schichtdicke der beiden Keramiken, des künstlichen Alterungsprozesses und der Substruktur, auf die die Keramik verklebt wurde, untersucht. Insgesamt wurden 256 Proben nach einem standardisierten Verfahren hergestellt: 64 reine Materialproben und 192 Echtzahnkeramikproben. Von den Zahnproben durchlief die Hälfte einen Alterungsprozess. Sechs der LiSi2 und zwei der ZrO2 Echtzahnkeramikproben brachen bereits beim Alterungsprozess. Die höchsten Bruchlastwerte bei den Keramikechtzahnproben erzielte ZrO2 (2420 N) und LiSi2 (1.783 N) in einer Schichtdicke von 2 mm jeweils ohne Alterung. Die zu Bruch gegangenen außer Acht gelassen, entstanden die niedrigsten Werte bei den dünnen Keramikproben ohne Zahnanteil in 0,5 mm Schichtdicke (140 N ZrO2 Vgl. 99 N LiSi2). Außerdem veranschaulichen die Ergebnisse, dass die Keramikproben mit Schmelzanteil signifikant höhere Bruchlastwerte (p< 0,002) erzielten, als ihre Vergleichspartner mit mehr Dentinanteil. Zudem zeigt sich, dass Zirkoniumdioxidkeramik höhere Bruchlastwerte erreichte als Lithiumdisilikatkeramik, sowohl nach dem Alterungsprozess, als auch bei sehr dünner Schichtstärke. Im Vergleich zur aktuellen Literatur fällt auf, dass es bisher wenige standarisierte Verfahren zur Herstellung von Keramikechtzahnproben gibt. Andere, aber dennoch vergleichbare Studien, kommen zu ähnlichen Ergebnissen: Scheinbar hat der Zahnschmelz einen unterstützenden Effekt auf die Keramikechtzahnprobe. Der Einfluss des Alterungsprozesses bei den Proben darf nicht unterschätzt werden und die Schichtdicke der Keramik wirkt sich auf das Bruchlastverhalten der Probenkörper aus. In der Simulation einer möglichst realitätsnahen Situation der Mundhöhle gilt es viele Variablen wie etwa Lagerung der Proben, Schleifrichtung der Zahnhartsubstanz, Verklebung der Proben und Belastung im Kausimulator zu beachten. N2 - Restorations made of all-ceramics have become an important focus of modern dentistry. The ceramics currently in use are lithium disilicate ceramics (=LiSi2), a glass ceramic with embedded silicate crystals, and zirconium dioxide ceramics (=ZrO2), an oxide ceramic. While the former is characterized by excellent optical properties, the latter possesses superior mechanical properties. The study presented here investigates the effect of the layer thickness of the two ceramics, the artificial ageing process, and the substructure to which the ceramics were bonded to the fracture load. Altogether, 256 samples were prepared according to a standardized procedure: 64 material-only samples and 192 ceramic samples on real teeth. Half of the samples of ceramics on real tooth underwent an artificial ageing process. Six of the LiSi2 and two of the ZrO2 ceramic samples on real teeth fractured during the ageing process. The highest values of breaking load for the samples on real tooth were achieved by ZrO2 (2420 N) and LiSi2 (1,783 N) at a coating thickness of 2 mm, both without ageing. Excluding those that fractured, the lowest breaking values were obtained for the thin material-only samples at a coating thickness of 0.5 mm (140 N ZrO2 vs. 99 N LiSi2). The results illustrate that the ceramic samples with enamel content achieved significantly higher breaking load values (p< 0.002) than their counterparts with more dentin content. Furthermore, the results show that the zirconium dioxide ceramics achieved higher breaking load values than lithium disilicate ceramics, not only after the ageing process, but also at very thin layer thickness. Looking at the current literature, it is striking that there are only few standardized procedures for the fabrication of ceramic samples on teeth to date. Yet, other comparable studies come to similar results: It appears that the enamel has a supportive effect on the ceramic tooth sample. The influence of the ageing process on the samples should not be underestimated and the layer thickness of the ceramic influences the fracture load behavior of the samples. In the simulation of a situation of the oral cavity that is as close to reality as possible, many variables must be considered, such as storage of the samples, grinding direction of the tooth structure, bonding of the samples and the loading in the chewing simulator. KW - Dentalkeramik KW - Zahnmedizin KW - Bruchlast KW - Echtzahnkeramikprobe Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296652 ER - TY - THES A1 - Pröbster, Carla T1 - Quantitative Fundusautofluoreszenz des sich entwickelnden und reifenden Auges T1 - Quantitative Fundus Autofluorescence in the Developing and Maturing Healthy Eye N2 - Die quantitative Fundusautofluoreszenz (QAF) erlaubt den Vergleich von Autofluoreszenzintensitäten zwischen Probanden. Zur QAF im sich entwickelnden und reifenden Auge liegen bisher nur sehr wenige Daten vor. In dieser Studie wurde bei 70 augengesunden kaukasischen Kindern (5 - 18 Jahren) eine multimodale Bildgebung durchgeführt (QAF, OCT). Die QAF und retinalen Dicken wurden an definierten Lokalisationen bestimmt (entlang des horizontalen Meridians, ETDRS-Analysemuster, und weitere). Die weitere Analyse erfolgte mittels eigens dafür erstellten Fiji-plugins. Für die verschiedenen Altersgruppen wurden Standardretinae erstellt. 53 Patienten wurden eingeschlossen. Die QAF war in der Kindheit niedrig, nahm aber stetig zu, auch an der Fovea. Es bestanden keine Geschlechtsunterschiede. Die QAF-Verteilung war ähnlich der von Erwachsenen mit einem Maximum im superior-temporalen Quadranten. An individuellen Punkten blieben die retinalen Schichtdicken mit dem Alter stabil. Im ETDRS-Analysemuster zeigte sich ein signifikanter Anstieg des retinalen Pigmentepithel mit dem Alter. Die Standardretinae zeigten einen signifikanten Anstieg der QAF mit dem Alter. QAF-Bildgebung ist auch bei jungen Kindern verlässlich durchführbar. Funktions-Struktur-Analysen zeigten eine Verdickung der äußeren Retina und zunehmender QAF mit dem Alter. Dies ist wahrscheinlich auf ein Zunahme von autofluoreszenten Granula in der äußeren Retina zurückzuführen. Standardretinae können zukünftig helfen Pathologien zu erkennen oder Therapien zu überwachen. N2 - Quantitative fundus autofluorescence (QAF) enables comparisons of autofluorescence intensities among participants. There are only very limited data of QAF in the maturing eye available.In this study, 70 healthy Caucasian children (5–18 years) were multimodal imaged, including QAF and spectral domain optical coherence tomography. QAF and retinal thicknesses were measured at predefined locations (along horizontal meridian; Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS] grid) and correlated using custom written Fiji plugins. Standard retinae for different age groups were generated. Fifty-three participants were included. QAF was low in childhood but increased steadily, also at the fovea, with no gender differences. The QAF distribution was similar to adults showing highest values superior-temporally. At individual points, retinal thickness remained stable, while using the ETDRS pattern, the retinal pigment epithelium (RPE) thickness increased significantly with aging. Standard QAF retinae of age groups also showed an increase with aging.QAF can be reliably performed in young children. Function–structure correlation showed a thickening of the outer retina and an increasing QAF with aging, probably related to the histologic low number of RPE autofluorescent granules at a younger age but further deposition of these granules during maturation. Standard retinae help to distinguish abnormal QAF in the diseased retina of age-matched patients. KW - Augenhintergrund KW - Netzhaut Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296996 ER - TY - THES A1 - Lanz, Meike Berit T1 - Lebensqualität und Bedürfnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs - Eine Erhebung im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes T1 - Quality of life and needs of patients with metastatic breast cancer - A survey within the pilot phase of the BRE-4-MED project N2 - Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbedürfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einschätzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Prädiktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder ähnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten. Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-Württemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4). Für die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Fragebögen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringfügig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation. Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbedürfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenhänge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbedürfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Prädiktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil bestätigt, nämlich das Vorliegen von unerfüllten Informationsbedürfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, körperlicher Funktionalität und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung. Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbedürfnisse der Patienten sowie Prädiktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung größtenteils bestätigen, woraus die ärztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden können, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengröße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgeführten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes wären wünschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Ergänzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen. N2 - The objectives of this work were to survey the current information needs of metastatic breast cancer patients, their assessment of physician-patient communication and proven predictors of QoL, and to examine for a correlation with current patient QoL. Only publications with breast cancer patients without metastasis exist on this or similar questions. Studies with exclusively metastasized breast cancer patients are generally rare. The data of 30 female patients and one male patient with metastatic breast cancer, recruited in four hospitals in Bavaria and Baden-Württemberg within the pilot phase of the BRE-4-MED project, could be analyzed. The study participants were between 30 and 85 years old at the time of recruitment, with a mean age of 57 years (SD = 13.4). For data collection, standardized, partly modified questionnaires such as the CARE scale, PROMIS PF4a, PHQ-4 or an item of the EORTC QLQ-C30 were used in addition to single ordinal scaled questions. In the QoL measurement, the patients scored slightly worse than a healthy German comparison population. Given previous research findings, unmet information and communication needs were expected. In addition, correlations between QoL and unmet information needs, poor physician-patient communication and predictors of QoL were expected. These hypotheses were partially confirmed by the present work, namely the presence of unmet information needs and a correlation of QoL with depression, physical functionality and with pain. A correlation with the age of the respondents existed, but opposite to the expectation. The latter result as well as the non-significant results of the study are most likely due to an insufficient number of subjects. With regard to the information needs of the patients as well as predictors of QoL, the present study was able to confirm previous research to a large extent, from which the physicians' recommendations for action can be derived to pay special attention to these topics in dealing with metastasized breast cancer patients. However, given the sample size to date, the significance of the present results must be considered low, and repetition of the analyses performed in the main phase of the BRE-4-MED project would be desirable. In summary, the BRE-4-MED registry can be classified as a promising project to complement health services research and, in the long term, to improve the care of metastatic breast cancer patients. KW - Lebensqualität KW - Bedürfnis KW - Metastase KW - Brustkrebs KW - Bedürfnisse KW - Metastasierung KW - Mammakarzinom KW - Quality of Life KW - Needs KW - Metastatic KW - Breast Cancer Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296847 ER - TY - THES A1 - Hennig, Philipp Thomas T1 - Synthese, Charakterisierung und Eigenschaften neuartiger Mono- und Bis-Pentafluorethylborate sowie Pentafluorethylboran-Addukte T1 - Synthesis, characterisation and propterties of new mono- and bis-pentafluoroethylborates as well as pentafluoroethylborane-adducts N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese, Charakterisierung und Eigeschaften neuer Monopentafluorethylborat-Anionen der Form [C2F5BH2X]- (X= F, Cl, Br), [C2F5BH2(CN)]-, [C2F5BH(CN)2]-, [C2F5BH(CN)X]- (X= F, Cl, Br) und [C2F5B(CN)X2]- (X= Cl, Br)sowie den Bis-pentafluorethylborat-Anionen [(C2F5)2B(OMe)(CN)]-, [(C2F5)2BF(CN)]- und [(C2F5)2B(CN)2]-. Von einigen dieser Verbindungen wurden Ionische Flüssigkeiten basierend auf dem 1-Ethyl-3-methylimidazolium-Kation synthetisiert und deren physikalischen Parameter ausführlich untersucht. Zudem wurden Pentafluorethylboran-Addukte mit verschiedenen Lewis-Basen der Form C2F5BH2-L (L= THF, SMe2, CH3CN, Pyridin, PPh3, CAAC, IDipp, SIDipp, Me4Im, (iPr)2Me2Im, tBu2Im) hergestellt welche zum Teil als Startmaterialien für die Synthese von Monopentafluorethylboraten verwendet wurden. N2 - In this work, syntheses, characterisation and properties of new monopentafluoroethylborate anions like [C2F5BH2X]- (X= F, Cl, Br), [C2F5BH2(CN)]-, [C2F5BH(CN)2]-, [C2F5BH(CN)X]- (X= F, Cl, Br) and [C2F5B(CN)X2]- (X= Cl, Br) as well as bis-pentafluoroethylborate anions [(C2F5)2B(OMe)(CN)]-, [(C2F5)2BF(CN)]- and [(C2F5)2B(CN)2]- are presented. Furthermore, several of these compounds were transformed into Ionic Liquids by isolation of the corresponding 1-ethyl-3-methylimidazolium salt and their physical propterties were studied in detail. Besides, pentafluoroethylborane adducts with different lewis bases like C2F5BH2-L (L=thf, SMe2, CH3CN, pyridin, PPh3, CAAC, IDipp, SIDipp, Me4Im, (iPr)2Me2Im, tBu2Im) were synthesized which turned out to be good starting materials for the synthesis of monopentafluoroethylborates. KW - Borate KW - Pentafluorethylgruppe KW - Hydridogruppe KW - Viskosität KW - Elektrische Leitfähigkeit KW - Mono-Pentafluorethylborate KW - Bis-Pentafluorethylborate KW - Pentafluorethylboran-Addukte KW - Ionische Flüssigkeiten Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192899 ER - TY - THES A1 - Niehörster, Thomas T1 - Spektral aufgelöste Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie mit vielen Farben T1 - Spectrally resolved fluorescence lifetime imaging microscopy with many colours N2 - Die Fluoreszenzmikroskopie ist eine vielseitig einsetzbare Untersuchungsmethode für biologische Proben, bei der Biomoleküle selektiv mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert werden, um sie dann mit sehr gutem Kontrast abzubilden. Dies ist auch mit mehreren verschiedenartigen Zielmolekülen gleichzeitig möglich, wobei üblicherweise verschiedene Farbstoffe eingesetzt werden, die über ihre Spektren unterschieden werden können. Um die Anzahl gleichzeitig verwendbarer Färbungen zu maximieren, wird in dieser Arbeit zusätzlich zur spektralen Information auch das zeitliche Abklingverhalten der Fluoreszenzfarbstoffe mittels spektral aufgelöster Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (spectrally resolved fluorescence lifetime imaging microscopy, sFLIM) vermessen. Dazu wird die Probe in einem Konfokalmikroskop von drei abwechselnd gepulsten Lasern mit Wellenlängen von 485 nm, 532nm und 640nm angeregt. Die Detektion des Fluoreszenzlichtes erfolgt mit einer hohen spektralen Auflösung von 32 Kanälen und gleichzeitig mit sehr hoher zeitlicher Auflösung von einigen Picosekunden. Damit wird zu jedem detektierten Fluoreszenzphoton der Anregungslaser, der spektrale Kanal und die Ankunftszeit registriert. Diese detaillierte multidimensionale Information wird von einem Pattern-Matching-Algorithmus ausgewertet, der das Fluoreszenzsignal mit zuvor erstellten Referenzpattern der einzelnen Farbstoffe vergleicht. Der Algorithmus bestimmt so für jedes Pixel die Beiträge der einzelnen Farbstoffe. Mit dieser Technik konnten pro Anregungslaser fünf verschiedene Färbungen gleichzeitig dargestellt werden, also theoretisch insgesamt 15 Färbungen. In der Praxis konnten mit allen drei Lasern zusammen insgesamt neun Färbungen abgebildet werden, wobei die Anzahl der Farben vor allem durch die anspruchsvolle Probenvorbereitung limitiert war. In anderen Versuchen konnte die sehr hohe Sensitivität des sFLIM-Systems genutzt werden, um verschiedene Zielmoleküle voneinander zu unterscheiden, obwohl sie alle mit demselben Farbstoff markiert waren. Dies war möglich, weil sich die Fluoreszenzeigenschaften eines Farbstoffmoleküls geringfügig in Abhängigkeit von seiner Umgebung ändern. Weiterhin konnte die sFLIM-Technik mit der hochauflösenden STED-Mikroskopie (STED: stimulated emission depletion) kombiniert werden, um so hochaufgelöste zweifarbige Bilder zu erzeugen, wobei nur ein einziger gemeinsamer STED-Laser benötigt wurde. Die gleichzeitige Erfassung von mehreren photophysikalischen Messgrößen sowie deren Auswertung durch den Pattern-Matching-Algorithmus ermöglichten somit die Entwicklung von neuen Methoden der Fluoreszenzmikroskopie für Mehrfachfärbungen. N2 - Fluorescence microscopy is an important and near-universal technique to examine biological samples. Typically, biomolecules are selectively labelled with fluorophores and then imaged with high contrast. This can be done for several target molecules simultaneously, using different fluorophores that are usually distinguished by their spectra. This thesis describes a method to maximize the number of simultaneous stainings. Not only the spectral information but also the temporal information of the fluorescence decay is exploited by means of spectrally resolved fluorescence lifetime imaging microscopy (sFLIM). Using a confocal laser scanning microscope, the sample is excited by three alternatingly pulsed lasers at 485 nm, 532 nm, and 640 nm. Fluorescence light is detected on 32 spectrally separated detection channels with high time resolution of a few picoseconds. Thus, in this setup, we record the excitation laser, the spectral channel, and the time of arrival for each fluorescence photon. This detailed multi-dimensional information is then processed by a pattern-matching algorithm that compares the fluorescence signal with reference patterns of the used fluorophores to determine the contribution of each fluorophore in each pixel. Using this technique we imaged five different stainings per excitation laser, implying that 15 simultaneous stainings should theoretically be achievable. Current constraints in the sample preparation procedure limited the number of simultaneous stainings to nine. In additional experiments, we exploited the sensitivity of the sFLIM system to image several different target molecules simultaneously with the same fluorophore, taking advantage of slight changes in the fluorescence behaviour of the fluorophore due to environmental changes. We also combined sFLIM with stimulated emission depletion (STED) to perform super-resolution multi-target imaging with two stainings that operated with one common STED laser. Thus, the simultaneous exploitation of several photophysical parameters, in combination with algorythmic evaluation, allowed us to devise novel modes of multi-target imaging in fluorescence microscopy. KW - Fluoreszenzmikroskopie KW - Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie KW - Konfokale Mikroskopie KW - STED-Mikroskopie KW - Fluoreszenz KW - Mustervergleich KW - Pattern Matching KW - sFLIM KW - TCSPC KW - Mikroskopie KW - Microscopy Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296573 ER - TY - THES A1 - Leinfelder, Teresa T1 - Untersuchung von Trainingseffekten bei der Verwendung einer auditorischen P300-basierten EEG Gehirn-Computer Schnittstelle mittels fMRI Analyse T1 - Investigation of training effects of a P300-based EEG brain-computer interface using fMRI analysis N2 - In dieser Dissertation untersuchten wir die neuronalen Korrelate des Training-Effektes einer auditorischen P300 Gehirn-Computer Schnittstelle mittels fMRI Analyse in einem prä-post Design mit zehn gesunden Testpersonen. Wir wiesen in drei Trainings-sitzungen einen Trainingseffekt in der EEG-Analyse der P300 Welle nach und fanden entsprechende Kontraste in einer prä-post Analyse von fMRI Daten, wobei in allen fünf Sitzungen das gleiche Paradigma verwendet wurde. In der fMRI Analyse fanden wir fol-gende Ergebnisse: in einem Target-/ Nichttarget Kontrast zeigte sich verstärkte Aktivie-rung in Generatorregionen der P300 Welle (temporale und inferiore frontale Regionen) und interessanterweise auch in motorassoziierten Arealen, was höhere kognitiver Pro-zesse wie Aufmerksamkeitslenkung und Arbeitsspeicher widerspiegeln könnte. Der Kon-trast des Trainingseffektes zeigte nach dem Training einen stärkeren Rebound Effekt im Sinne einer verstärkten Aktivierung in Generatorregionen der P300 Welle, was eine ver-besserte Erkennung und Prozessierung von Target-Stimuli reflektieren könnte. Eine Ab-nahme von Aktivierung in frontalen Arealen in diesem Kontrast könnte durch effizientere Abläufe kognitiver Prozesse und des Arbeitsgedächtnis erklärt werden. N2 - In this dissertation we investigated the neuronal correlates of the training effect of an auditory P300-based brain-computer interface using fMRI analysis in a prae-post de-sign in a group of ten healthy probands. We showed a training effect during three training sessions with EEG analysis of the P300 wave and found corresponding contrasts in a prae-post analysis of fMRI data, while using the same paradigma in all sessions. In the fMRI analysis we found the following results: in a target / nontarget contrast we found enhancement of activation in generator regions of the P300 wave such as temporal and inferior frontal areas and interestingly also in motor associated areas which could reflect higher cognitive processes such as attention and working memory. In the contrast of the effects of training we found a stronger rebound effect as a correlate of stronger activation after training in generator regions of P300, possibly reflecting better discrimination and processing of stimuli. The decrease of activation in frontal areas in this contrast could be explained by increased efficiency of cognitive processing and working memory through training. KW - Gehirn-Computer-Schnittstelle KW - Neurofeedback KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - auditorisches Neurofeedback Training KW - P300 Welle KW - EEG KW - BCI KW - ALS KW - auditory KW - fMRI Analyse KW - prä-post Design Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290683 ER - TY - THES A1 - Westhofen, Thilo Chou-Jong T1 - Die Entwicklung und Charakterisierung Dendritischer Zell-Subsets in der gesunden und arteriosklerotischen Aorta T1 - The development and characterization of dendritic cell subsets in healthy and atherosclerotic aorta N2 - Arteriosklerose ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung der Gefäßwand. Nach aktuellem Wissensstand sind Dendritische Zellen (DCs) maßgeblich an der Entstehung und dem Fortschreiten von Arteriosklerose beteiligt. In der Vergangenheit konnten für DCs unterschiedliche Subsets beschreiben werden, die sowohl proinflammatorische als auch immunregulatorische Funktionen übernehmen können. Die systematische Charakterisierung von DCs in der gesunden Aorta, sowie während der Entstehung von Arteriosklerose ist jedoch noch ausstehend. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die systematische Einteilung von DCs in vitro mit Hilfe von DCs aus Flt3L-Knochenmarkskulturen durchgeführt. Aufbauend darauf erfolgte die systematische Analyse aortaler DCs durch tierexperimentelle Untersuchungen an gesunden C57BL/6J Mäusen, sowie Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) Mäusen und low-density-lipoprotein-receptor-defizienten (Ldlr-/-) Mäusen während der Atherogenese. Mittels immunhistochemischer Untersuchungen von CD11cYFPreporter Mäusen konnten zudem korrelierend DCs in der Gefäßwand der murinen Aorta lokalisiert werden. Zusammenfassend gibt die vorliegende Arbeit erstmalig einen systematischen Überblick über die einzelnen DC-Subsets in der gesunden Aorta und während der Atherogenese. Dies trägt zu einem besseren Verständnis der Rolle der einzelnen DC Subsets während der Entstehung der Arteriosklerose bei und bietet eine mögliche Grundlage für zukünftige Behandlungsstrategien. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden im Februar 2014 als Originalarbeit in geteilter Erstautorenschaft von Martin Busch, Thilo Westhofen und Miriam Koch unter dem Titel Dendritic Cell Subset Distributions in the Aorta in Healthy and Atherosclerotic Mice im Plos One publiziert (1). Die Originalpublikation findet sich im Folgenden unter Absatz 11. Die Ergebnisse dieser Publikation wurden modifiziert unter 6.1-6.5 dargelegt und unter 7.1-7.5 im Kontext der aktuellen Literatur diskutiert. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Experimente von Thilo Westhofen geplant, durchgeführt und ausgewertet. N2 - Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the vessel wall. According to current knowledge, dendritic cells (DCs) are significantly involved in the development and progression of atherosclerosis. In the past, different subsets could be described for DCs, with both proinflammatory and immunoregulatory functions. However, the systematic characterization of DCs in the healthy aorta, as well as during the development of atherosclerosis, is still pending. In the present work, the systematic classification of DCs in vitro was first performed using DCs from Flt3L bone marrow cultures. Based on this, the systematic analysis of aortic DCs was performed by animal studies in healthy C57BL/6J mice, as well as apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice and low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) mice during atherogenesis. In addition, applying immunohistochemical studies of CD11cYFPreporter mice, correlating DCs were localized in the vessel wall of the murine aorta. In the aorta of healthy C57BL/6 mice and Ldlr-/- mice on a normal diet, CD11c+MHCII+ DCs could be identified and subdivided into 4 distinct subsets CD103-CD11b+F4/80+, CD103-CD11b+F4/80-, CD103-CD11b-F4/80- DCs and CD103+CD11b-F4/80- DCs. After 6 or 12 weeks of proatherogenic high-fat diet, all subsets except the CD103-CD11b-F4/80- DCs showed relevant growth. More detailed characterization of the subsets showed Sirpα expression for the CD103-CD11b+F4/80+subset, the CD103-CD11b+F4/80- subset and partially for the CD103-CD11b-F4/80- subset, but not for CD103+DCs. For all subsets, there were no relevant dynamics during atherogenesis. For CD64, however, no expression in the healthy aorta could be shown for any of the DC subsets. After 12 weeks of proatherogenic high-fat diet, the CD103-CD11b+F4/80- and the CD11b+F4/80+ subset showed a proportional CD64 expression. Conversely, mice with FMS-like tyrosine kinase 3 ligand deficiency (Flt3L-/-) showed loss of CD103-CD11b+F4/80- DCs and CD103+DCs, but not the other subsets. Furthermore, the CD103-CD11b+F4/80- subset and the CD103-CD11b+F4/80+ subset showed an increase in CX3CR1 expression during atherogenesis. In the healthy aorta, no subset showed relevant proportions of CX3CR1-expressing DCs. This suggests an increase of these subsets by possible migrated monocytes. Immunohistochemically, CX3CR1GFPreporter mice were able to locate corresponding CX3CR1+ cells luminal in plaque areas of the aorta. In summary, the present work provides for the first time a systematic overview of the individual DC subsets in the healthy aorta and during atherogenesis. This contributes to a better understanding of the role of the individual DC subsets during the development of atherosclerosis and provides a possible basis for future treatment strategies. The results of this work were published in February 2014 as an original paper with shared first authorship by Martin Busch, Thilo Westhofen and Miriam Koch under the title Dendritic Cell Subset Distributions in the Aorta in Healthy and Atherosclerotic Mice in Plos One (1). KW - Dendritische Zelle KW - Arteriosklerose Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296210 ER - TY - THES A1 - Bausch, Severin Ferdinand Andreas T1 - Effekt von Spironolacton auf die vaskuläre Funktion bei Hämodialysepatienten T1 - Effect of spironolactone on vascular function in hemodialysis patients N2 - Chronische Nierenerkrankungen gehen mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher. Charakteristisch für chronische Nierenerkrankungen, insbesondere im Stadium der Dialysepflichtigkeit, ist eine ausgeprägte Voralterung der Gefäße. Die Vorgänge, die den beschleunigten vaskulären Alterungsprozessen zugrunde liegen, umfassen ein Zusammenspiel aus einem gestörten Mineralstoffwechsel, der Akkumulation urämischer Toxine und chronischer Inflammation. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) nimmt dabei eine zentrale Rolle ein. Eine gesteigerte Aktivität des RAAS ist ein Merkmal von kardiorenalen Syndromen und moduliert jenseits seiner Effekte auf den Blutdruck vaskuläre Entzündungs- und Remodelingprozesse. Durch das vaskuläre Altern kommt es zur Abnahme arterieller Compliance und zur Erhöhung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV). Dadurch erhöht sich das Risiko für Endorganschäden. Die arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität bei chronisch-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und eine Reduktion arterieller Rigidität geht mit einem verbesserten Überleben einher. Randomisierte Studien bei Dialysepatienten konnten bislang keinen eindeutigen Nutzen etablierter pharmakologischer Interventionen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos und vaskulärer «Stiffeningprozesse» feststellen. Als ein potentiell wirksamer Therapieansatz werden Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) angesehen. Die vorliegende Arbeit evaluierte im Rahmen der Placebo-kontrollierten, randomisierten «Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease» (MiREnDa) Studie, ob die tägliche Einnahme von 50 mg Spironolacton über neun Monate einen Effekt auf die vaskuläre Funktion bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung hat. Neben aortaler PWV, Augmentationsindex, zentralem Puls- und Blutdruck wurden zur Evaluation der vaskulären Funktion die Compliance der thorakalen Aorta und der A. carotis communis sowie die Distensibilität der A. carotis communis und die fluss-vermittelte Dilatation der A. brachialis vor Studienbeginn als sekundäre Endpunkte festgelegt. Ein weiterer Aspekt, der evaluiert wurde, war die Frage nach Korrelationen zwischen PWV und Augmentationsindex einerseits und weiteren Parametern vaskulärer Funktion, klinischen Merkmalen und Biomarkern andererseits. Die vorliegende Arbeit versuchte darüber hinaus, klinische Merkmale (Komorbiditäten, Inflammation), die ein Therapieansprechen von MRA potentiell modulieren, zu identifizieren. Das zentrale Ergebnis der Arbeit war, dass eine MRA-Therapie mit 50 mg Spironolacton täglich über neun Monate im untersuchten Kollektiv keinen Effekt auf die vaskuläre Funktion zeigte. N2 - Chronic kidney disease (CKD) is associated with increased cardiovascular (CV) morbidity and mortality. CKD and especially end-stage kidney disease are characterized by pronounced premature vascular aging and arterial stiffness (AS). Several contributors such as a dysregulated mineral metabolism, the accumulation of uremic toxins and chronic inflammation are involved in the process of increasing AS in CKD. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays a key role in this complex interaction. An overactivity of the RAAS is a hallmark of cardiorenal syndromes and modulates inflammation and remodeling beyond its effects on blood pressure. Declining arterial compliance results in an increase of pulse wave velocity (PWV), which is associated with a higher risk of organ damage. AS is an independent predictor of CV and all-cause mortality in hemodialysis (HD) patients and its reduction is associated with an improved survival. Mineralocorticoid receptor antagonism (MRA) is considered to be a potential beneficial pharmacological intervention to reduce AS and thus CV morbidity and mortality in HD. Randomized controlled trials assessing the effect of MRA on vascular function in HD patients are scarce. The current study was part of the randomized placebo-controlled Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease (MiREnDa) trial and evaluated the effect of daily oral intake of 50 mg spironolactone for nine months on vascular function. Vascular parameters including aortic PWV and pulse wave analysis (PWA), aortic and carotid compliance, carotid distensibility and brachial flow-mediated dilation were predefined as secondary endpoints. Furthermore, we investigated the associations of PWV and PWA and other parameters of vascular function, clinical features and biomarkers. Finally, we tried to identify factors determining treatment response (such as comorbidities and inflammation) of MRA in HD patients. The main finding of this study was that treatment with 50 mg spironolactone daily for nine months had no effect on vascular function. KW - Hämodialyse KW - Spironolacton KW - Pulswelle KW - Arterielle Gefäßsteifigkeit KW - Vaskuläre Funktion KW - Chronische Nierenerkrankung Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293479 ER - TY - THES A1 - Frank, Verena T1 - Analyse melodischer und artikulatorischer Eigenschaften in Komfortvokalisationen von Säuglingen mit deutscher Muttersprache im Alter von 3-7 Monaten T1 - Analysis of melodic and articulatory properties in comfort vocalizations of German-speaking infants aged 3-7 months N2 - Säuglinge speichern und erwerben schon in den ersten Lebensmonaten bzw. teilweise sogar vor der Geburt prosodische Informationen über ihre Muttersprache. Somit gilt es als unbestritten, dass die spracherwerbsrelevante Entwicklung bereits auf dem Weg zum ersten Wort im ersten Lebensjahr beginnt (Grimm & Weinert, 2002; Sachse, 2007). Die vorsprachliche produktive Entwicklung verläuft in einer geordneten und zeitlich relativ klar definierten Abfolge von als universal postulierten Entwicklungsstufen (Koopmans-van Beinum & van der Stelt, 1986; Oller, 1980, 2000; Roug et al., 1989; Stark, 1980). Allerdings liegen bisher wenige Erkenntnisse zu den akustischen und phonetischen Eigenschaften der für die einzelnen Entwicklungsstufen charakteristischen Vokalisationstypen vor. Hier setzt die vorliegende Arbeit an. Während die Phase der Schreivokalisationen sowie die Phase zielsprachlich geprägter Silbenbabbler (Kanonisches Babbeln) bereits ausführlich untersucht wurden (Pachtner, 2016; Wermke, 2007), legt die vorliegende Arbeit nun erstmalig Referenzwerte für akustische und artikulatorische Eigenschaften von Komfortvokalisationen bei deutsch erwerbenden Kindern im Alter zwischen 3 und 7 Monaten vor und schließt damit die Lücke zwischen Schreivokalisationen und Kanonischem Babbeln. Längsschnittlich wurden 11 monolingual deutsch-sprachig aufwachsende Kinder im Alter zwischen drei und sieben Lebensmonaten untersucht. Die Anfertigung der digitalen Lautaufnahmen erfolgte im wöchentlichen Rhythmus. Insgesamt standen 7375 Komfortvokalisationen für die Signalanalyse der melodischen und artikulatorischen Eigenschaften zur Verfügung. Die Spektralanalysen konnten u.a. zeigen, dass es im Untersuchungszeitraum zu einer Zunahme komplexer Strukturen auf laryngealer Ebene kommt. Es wurde belegt, dass die Komplexität der Melodiestruktur der Komfort-Vokalisationen kontinuierlich zunimmt. Die Komplexitätssteigerung innerhalb der prosodisch relevanten Kategorien (Melodie) wurde auch in artikulatorisch relevanten Kategorien gefunden: Es wurden quantitative Daten vorgelegt, die zeigen, dass die Häufigkeit der Produktion artikulatorischer Elemente in Komfort-Vokalisationen im Untersuchungszeitraum ansteigt und gleichzeitig eine Verschiebung von der hinteren zur vorderen und mittleren Artikulationszone erfolgt. Des Weiteren fanden sich Belege dafür, dass die Melodie in Komfort-Vokalisationen als „Baugerüst“ für erste artikulatorische Bewegungen fungiert und eine Zunahme der Komplexität auf supralaryngealer Ebene von einer Zunahme der Komplexität auf laryngealer Ebene abhängig ist. Anhand einer Häufigkeitsanalyse der artikulierten Melodiestrukturen konnte gezeigt werden, dass die Produktion von artikulatorischen Elementen in Vokalisationen mit einfacher Melodiestruktur mit zunehmendem Alter kontinuierlich abnimmt. Hingegen nimmt die Produktion von artikulatorischen Elementen in Vokalisationen mit komplexen Melodiestrukturen im Untersuchungszeitraum kontinuierlich zu. Neben der melodischen und artikulatorischen Komplexität kristallisierte sich in vorliegender Arbeit v.a. die mittlere Vokalisationslänge als vielversprechender Untersuchungsparameter für weitere Forschungsprojekte. Es zeigten sich Hinweise auf einen potenziellen Zusammenhang zur Melodiekomplexität in den untersuchten Komfortvokalisationen: Kinder, welche eine größere Melodiekomplexität zeigten, zeigten auch größere mittlere Vokalisationslängen. Um diesen Zusammenhang zu belegen, müsste die Untersuchung allerdings an einer größeren Stichprobe wiederholt werden. Sollte sich gleichzeitig in weiterführenden Untersuchungen die Melodiekomplexität als geeigneter Risikomarker zur Identifikation von Risikokindern für spätere Sprachprobleme erweisen, wäre die mittlere Lautlänge ein schnell und verlässlich erfassbarer Parameter zur Prädiktion von Risikokindern. N2 - Infants store and acquire prosodic information about their native language already in the first months of life or sometimes even before birth. Thus, it is considered undisputed that language acquisition-relevant development already begins on the way to the first word in the first year of life (Grimm & Weinert, 2002; Sachse, 2007). Prelinguistic productive development proceeds in an orderly and relatively well-defined temporal sequence of developmental stages postulated as universal (Koopmans-van Beinum & van der Stelt, 1986; Oller, 1980, 2000; Roug et al., 1989; Stark, 1980). However, to date, little is known about the acoustic and phonetic properties of the vocalization types characteristic of each developmental stage. This is where the present work comes in. While the stage of crying vocalizations as well as the stage canonical babbling have already been extensively studied (Pachtner, 2016; Wermke, 2007), the present work now presents for the first time reference values for acoustic and articulatory properties of comfort vocalizations in German-acquiring children between the ages of 3 and 7 months, thus closing the gap between crying vocalizations and canonical babbling. Longitudinally, 11 monolingual German-speaking children between the ages of three and seven months of life were studied. Digital recordings were made on a weekly basis. A total of 7375 comfort vocalizations were available for signal analysis of melodic and articulatory features. The spectral analyses were able to show, that there was an increase in complex structures at the laryngeal level during the study period. It was proved that the complexity of the melodic structures of the comfort vocalizations increases continuously. The increase in complexity within prosodically relevant categories (melody) was also found in articulatory relevant categories: Quantitative data were presented showing that the frequency of production of articulatory elements in comfort vocalizations increases over the study period, accompanied by a shift from the posterior to the anterior and middle articulation zones. Furthermore, evidence was found that melody in comfort vocalizations acts as a "scaffold" for initial articulatory movements and that an increase in complexity at the supralaryngeal level is dependent on an increase in complexity at the laryngeal level. Based on a frequency analysis of articulated melodic structures, it could be shown that the production of articulatory elements in vocalizations with simple melodic structure continuously decreases with age. In contrast, the production of articulatory elements in vocalizations with complex melodic structures continuously increases during the study period. In addition to melodic and articulatory complexity, mean vocalization length emerged as a promising parameter for further research projects. There were indications of a potential relationship to melodic complexity in the investigated comfort vocalizations: Children who showed greater melodic complexity also showed greater mean vocalization lengths. In order to prove this correlation, however, the study would have to be repeated on a larger sample. If, at the same time, melodic complexity should prove to be a suitable risk marker for the identification of children at risk for later speech problems in further studies, mean vocalization length would be a parameter for the prediction of children at risk that could be recorded quickly and reliably. KW - Spracherwerb KW - Säugling KW - Sprachentwicklung KW - Melodie KW - Artikulation KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Komfortvokalisation KW - deutsch-sprachig KW - pre-speech development KW - vocalization KW - articulation KW - melody Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293287 ER - TY - THES A1 - Daniels [geb. Ertel], Babett T1 - „Blinde“ Perikardiozentese: Ein Vergleich verschiedener Stichrichtungen T1 - “Blind” pericardiocentesis: a comparison of different puncture directions N2 - Hintergrund: Eine „blinde“ Perikardiozentese ist bei hämodynamisch instabilen Patienten in akuten Notfallsituationen Standard, wenn eine bildmorphologische Darstellung nicht verfügbar ist. In diesen Fällen orientiert man sich für den Ausgangspunkt der Punktion und die Stichrichtung an bestimmten anatomischen Landmarken. In der Literatur werden verschiedene Perikardpunktions-Techniken im Hinblick auf deren Ausgangspunkt und Stichrichtung für eine „blinde“ Perikardiozentese beschrieben. Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Erfolgs- und Komplikationsrate von 13 verschiedenen simulierten Stichrichtungen für eine Perikardiozentese zu vergleichen. Methodik: Für die Simulation der Perikardpunktionen wurden 150 CT-Bilder von Patienten mit einem Perikarderguss von > 1 cm (Distanz zwischen Epi- und Perikard) benutzt. Es wurden 13 verschiedene Perikardpunktionen simuliert, die sich in ihrem Ausgangspunkt der Punktion, der Stichrichtung und dem Winkel zur Transversalebene unterschieden. Insgesamt wurden 1.950 Simulationen durchgeführt. Eine Perikardiozentese wurde als „erfolgreich“ gewertet, wenn der Perikarderguss getroffen wurde und die Saumbreite an der Punktionsstelle > 0,5 cm war. Im Falle einer „nicht erfolgreichen“ Punktion konnte der Erguss nicht getroffen werden und/ oder die Saumbreite an der Punktionsstelle war < 0,5 cm. Sowohl eine „erfolgreiche“ als auch eine „nicht erfolgreiche“ Punktion konnte mit Komplikationen verbunden sein. Die Fehlpunktion von Leber, Lunge, A. thoracica interna, RIVA, Colon oder Magen wurde als Komplikation gewertet. Ergebnisse: Die besten Ergebnisse konnten mit der Perikardpunktion von subxiphoidal ausgehend Richtung linke Medioclavicularlinie in einem Winkel von 30° zur Transversalebene erzielt werden: Die Erfolgsrate betrug 87 %. Diese simulierte Perikardiozentese hatte auch die niedrigste Komplikationsrate (5 %): Leber (n = 3; 2 %), Lunge (n = 2; 1,3 %), RIVA (n = 1; 0,7 %) und Colon (n = 1; 0,7 %). Die mittlere Distanz von der Punktionsstelle bis zum Perikarderguss betrug 5,5 cm. Schlussfolgerung: Im Rahmen dieser CT-basierten Studie bei 150 Patienten mit einem relevanten Perikarderguss (Distanz zwischen Epi- und Perikard > 1 cm) konnte mittels Simulation gezeigt werden, dass eine von subxiphoidal ausgehende „blinde“ Perikardiozentese in Richtung auf die linke MCL in einem Winkel von 30° zur Transversalebene mit 87 % die höchste Erfolgsrate und mit 5 % die niedrigste Komplikationsrate hat. Insgesamt variierte die Komplikationsrate je nach Stichrichtung zwischen 5 % und 32 %. Dies bestätigt, dass eine Perikardiozentese wenn möglich immer mithilfe bildmorphologischer Darstellung durchgeführt werden sollte, um Komplikationen auf ein Minimum zu reduzieren. Die „blinde“ Perikardpunktion sollte ausschließlich in äußersten Notfällen zum Einsatz kommen, wenn eine Bildgebung nicht oder nicht schnell genug zur Verfügung steht. N2 - Background: “Blind” pericardiocentesis is the standard procedure for emergency pericardial drainage when ultrasound guidance is unavailable. Under these circumstances puncture site and needle direction are exclusively oriented according to certain anatomic landmarks. In the literature, different techniques for the “blind” method have been described. The Goal of this retrospective study was to compare the potential success and complication rate of 13 simulated puncture directions. Methods: Simulated pericardiocentesis was performed in 150 CT scans from patients with moderate to severe pericardial effusions (greater than 1 cm distance between epi- and pericardium). Thirteen different puncture techniques with varying puncture sites, direction of the puncture and the angle (relative to the anatomical transverse plane) were compared. A simulated pericardiocentesis was classified as “successful” when the effusion was reached, it measured more than 0,5 cm between the epicardium and pericardium at the location where the needle entered the pericardium. An attempt was declared as “unsuccessful” when the pericardial effusion was not reached at all, or the reached effusion measured less than 0,5 cm between the epicardium and pericardium at the location where the needle entered the pericardium. Complications in successful and unsuccessful treatments were registered in case of penetration of adjacent structures (lung, liver, internal thoracic artery, LAD, colon and stomach). Results The subxiphoid approach with a needle direction to the left midclavicular point with a 30° angle relative to the anatomical transverse plane resulted in the highest success rate (131 of 150 cases = 87%). In adition the lowest complication rate (7 of 150 = 5%) was found using this technique, as well (n=3: lung; n=2: liver; n=1: colon; n=1: LAD). The mean distance from the puncture site to the entrance point of the pericardial effusion was 5,5 cm for this approach. Conclusion This CT-based simulation study revealed that "blind" pericardiocentesis guided by anatomical landmarks only is best performed in a subxiphoid approach with a needle direction to the left midclavicular point with a 30° angle relative to the anatomical transverse plane. The success rate was 87 %. Nevertheless, injury of adjacent structures occurred frequently (complication rate 5%) even when applying this puncture technique. Thus, blind pericardiocentesis can be performed with a high success rate and seems adequate to be performed under emergency conditions. However, planned procedures should be performed under image guidance. KW - Herzbeutel KW - Perikarderguss KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Notfall KW - Punktion KW - Blinde Perikardiozentese KW - Blind Pericardiocentesis KW - Perikardtamponade KW - cardiac tamponade Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293218 ER - TY - THES A1 - Seeger, Jennifer T1 - Determinanten des Studienerfolgs internationaler Studierender - Das metakognitive Strategiewissen T1 - Academic success in international students – metacognitive strategy knowledge N2 - Die Zahl internationaler Studierender in Deutschland stieg in den letzten Jahrzehnten stetig an. Gleichzeitig haben sich die hohen Abbruchquoten dieser Gruppe an Studierenden wenig verändert und Forschung zu den Bedingungsfaktoren eines erfolgreichen Studiums internationaler Studierender gewann erst in den vergangenen Jahren an Aufmerksamkeit. Neben den sprachlichen Kompetenzen der Studierenden könnte beim Studium in einem fremden Land eine Fähigkeit zur Anpassung an den neuartigen Studienalltag und zum Umgang mit schwierigen diesbezüglichen Situationen von Bedeutung sein. In dieser Dissertation wird zunächst die angesprochene Internationalisierung der deutschen Hochschulen und Entwicklung der Zahlen internationaler Studierender an denselben betrachtet. Ein Modell des Studienabbruchsprozesses und die durch internationale Studierende angegebenen Schwierigkeiten im Studienalltag führen zum Konstrukt des metakognitiven Strategiewissens, das anhand bisheriger Forschung eingeordnet und beleuchtet wird. Drei im Rahmen dieser Dissertation durchgeführte empirische Studien untersuchten das zu Studienbeginn vorhandene metakognitive Strategiewissen zur Anpassung an schwierige Situationen im Studienalltag und fanden durchweg Zusammenhänge mit der späteren Sprachfähigkeit sowie dem späteren Studienerfolg der internationalen Studierenden. Das zentrale Ergebnis dieser Dissertation besteht somit in der Feststellung eines Einflusses des zu Studienbeginn vorhandenen metakognitiven Strategiewissens internationaler Studierender auf den späteren Studienerfolg an deutschen Hochschulen. Dieser besteht noch über den Einfluss der anfänglichen Sprachfähigkeit hinaus und kann somit zusätzlich zur grundlegenden Fähigkeit des Verständnisses und der Kommunikation in der Sprache des Studienlandes ein gelingendes Studium beeinflussen. N2 - The number of international students at German universities is rising consistently. At the same time this group is facing a big drop-out. Research into the determinants of academic success or failure in international students in Germany has only gained attention during the last years. Besides language efficiency a basic competence of adjusting to the new environment at university and dealing with challenging situations could be vital for academic success abroad. This dissertation first focuses on the development rates of international students at German universities and the overall international involvement of the latter. A model on the process of student drop-out leads to the construct of metacognitive strategy knowledge which is thoroughly described and viewed in the research context. Three studies were conducted for this dissertation which are then presented. All of them showed metacognitive strategy knowledge to be closely linked to language efficiency as well as academic success in international students. Therefore, the central result of this dissertation is the relevance of metacognitive strategy knowledge at the beginning of the first year for later academic success in international students. This result is consistent even taking the language efficiency at the beginning of the first year into account and can therefore provide an additional competency that is vital for academic success. KW - Metakognition KW - Studienerfolg KW - Internationale Studierende KW - Zweitsprache KW - Sprachkompetenz Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289333 ER - TY - THES A1 - Mungenast, Sebastian T1 - Zur Bedeutung von Metakognition beim Umgang mit Mathematik - Dokumentation metakognitiver Aktivitäten bei Studienanfänger_innen, Entwicklung eines Kategoriensystems für Metakognition beim Umgang mit Mathematik und Erörterung von Ansatzpunkten für Metakognition in der Analysis T1 - On the significance of metacognition in the context of mathematics – Documentation of metacognitive activity in prospective students, development of a category system for metacognition in a mathematical context and discussion of Calculus-related starting points for metacognitive activity N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich explorativ mit Metakognition beim Umgang mit Mathematik. Aufbauend auf der vorgestellten Forschungsliteratur wird der Einsatz von Metakognition im Rahmen einer qualitativen Studie bei Studienanfänger_innen aus verschiedenen Mathematik-(Lehramts-)Studiengängen dokumentiert. Unter Verwendung der Qualitativen Inhaltsanalyse nach Mayring erfolgt die Etablierung eines Kategoriensystems für den Begriff Metakognition im Hinblick auf den Einsatz in der Mathematik, das bisherige Systematisierungen erweitert. Schließlich wird der Einsatz der entsprechenden metakognitiven Aspekte am Beispiel verschiedener Begriffe und Verfahren aus dem Analysis-Unterricht exemplarisch aufgezeigt. N2 - The thesis explores metacognition in the context of mathematics. Based on the presented research literature metacognitive activity is documented as part of a qualitative study among prospective students from various mathematics programmes (including mathematics teaching). Utilising Mayring’s Qualitative Content Analysis method a category system is established, which systemises metacognition and expands upon existing categorisations. Finally, the application of its metacognitive aspects is demonstrated using the example of various concepts and methods from the German upper secondary Calculus curriculum. KW - Metakognition KW - Mathematikunterricht KW - Hochschuldidaktik KW - Mathematik KW - Mathematikdidaktik KW - Mathematiklernen Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293114 ER - TY - THES A1 - Weimer, Lukas Matthias T1 - Indirekte Figurencharakterisierung durch Formen der Redewiedergabe in realistischem Erzählen T1 - Indirect Characterization through Forms of Speech Representation in Realistic Narration N2 - Indirekte Charakterisierung trägt zu einem großen Teil zur Gesamtcharakteristik von Figuren bei, ist bisher aber dennoch vergleichsweise wenig erforscht. Diese Arbeit nähert sich dem Phänomen der indirekten Figurencharakterisierung durch eine eigene Explikation theoretisch an, nennt verschiedene Repräsentationsformen von indirekter Charakterisierung und führt die Theorie dann in Bezug auf Redewiedergabe anhand zahlreicher Beispiele aus. Der Untersuchung wird ein Korpus realistischer Erzähltexte zugrunde gelegt und darin manuell Formen der Redewiedergabe annotiert, um in einem späteren Schritt computergestützt einige Experimente mit den Annotationen durchzuführen. In ihrem Aufbau entspricht diese Arbeit dadurch einem Mixed-Methods-Design von qualitativer und quantitativer Literaturwissenschaft. N2 - Indirect characterization contributes to a large extent to the overall characterization of characters, but has nevertheless been studied comparatively little so far. This thesis addresses the phenomenon of indirect characterization theoretically through an own explication, names different forms of representation of indirect characterization, and then elaborates the theory in regard to speech representation on the basis of numerous examples. The study is based on a corpus of realistic narrative texts, in which forms of speech representation are manually annotated, in order to run some computational experiments with the annotations in a later step. In its design, this work thus follows a mixed-methods design of qualitative and quantitative literary studies. KW - Literaturwissenschaft KW - Literaturtheorie KW - Charakterisierung KW - Figur KW - Realismus KW - indirekte Figurencharakterisierung KW - Korpusstudie KW - Digital Humanities KW - Mixed-Methods KW - Redewiedergabe Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292938 ER - TY - THES A1 - Osterholt [geb. Callies], Simone Caroline T1 - Die Bedeutung von tumorzellassoziierter CD137L-Aktivierung für das Proliferationsverhalten und das Proteinexpressions- und -sekretionsprofil von humanen Kolonkarzinomzellen T1 - Effects of CD137L-mediated reverse signaling on protein expression and secretion in human colon cancer cells N2 - CD137 und CD137L stellen ein Rezeptor-Liganden-Paar dar, welches auf vielen Immunzellen exprimiert wird und eine wichtige Rolle im Rahmen der Immunstimulation spielt. CD137L fungiert jedoch nicht nur als Ligand sondern auch als Rezeptor und vermittelt als ein solcher Signale in die ihn exprimierende Zelle. Neben seinem Vorkommen auf Immunzellen wird CD137L auch von einigen Tumorzellen exprimiert, unter anderem auch auf denen des Kolonkarzinoms. In dieser Tumorentität korreliert eine hohe CD137L-Expression mit dem Auftreten von Fernmetastasen und einer insgesamt schlechteren Prognose. Die genaue Rolle von CD137L im Kolonkarzinom ist bislang kaum erforscht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher die Auswirkungen einer CD137L-Aktivierung auf die Proliferation sowie die Proteinexpression und -sekretion von Kolonkarzinomzellen untersucht. Die Ergebnisse deuten erstmals darauf hin, dass die CD137L-Stimulation in vitro die Proliferation der entarteten Zellen reduziert und die Expression bzw. Sekretion der Proteine Vimentin, TLR7, VEGF und PDGF steigert. Hieraus wird geschlossen, dass eine Stimulation des von den Kolonkarzinomzellen exprimierten CD137L dazu führt, dass sich der Phänotyp der Tumorzellen von einem epithelialen in Richtung eines mesenchymalen Zelltyps verändert. Darüber hinaus werden vermehrt Proteine exprimiert und sezerniert, welche über unterschiedliche Signalwege an der Invasion und Migration der entarteten Zellen beteiligt sind. Folglich lässt sich annehmen, dass CD137L eine entscheidende Rolle im Metastasierungsprozess von humanen Kolonkarzinomzellen spielt. Sollte sich dies in weiterführenden Untersuchungen bestätigen, könnte eine pharmazeutische Beeinflussung der beteiligten Signalwege möglicherweise die Prognose von an Kolonkarzinomen erkrankten Patient:innen deutlich verbessern. N2 - CD137 and CD137L represent a receptor/ligand-pair expressed on a variety of immune cells which exerts an important immunostimulatory effect. Besides its function as a ligand to CD137, CD137L also acts as a receptor itself, thereby transmitting signals into the cell via reverse signaling. Apart from being expressed on immune cells CD137L is also found on many tumor cells, including colon carcinoma cells. In this tumor entity the expression is positively correlated with distant metastases and poor prognosis, nevertheless little is known about the function of CD137L in the progression of colon cancer. The aim of this study was to investigate the effects of CD137L-mediated reverse signaling on protein expression and secretion in human colon cancer cells in vitro. The results indicate for the first time that a stimulation of the cells via CD137L induces a decreased proliferation and an increased expression or secretion of the proteins vimentin, TLR7, VEGF and PDGF. Reverse signaling via CD137L proposedly leads to a transition of the cancer cells from an epithelial to a mesenchymal phenotype. In addition, the increasingly expressed and secreted proteins presumably activate signaling pathways which are involved in the invasion and migration of the tumor cells. Hence it is suggested, that CD137L plays a crucial role in the process of metastasis of human colon cancer cells. Should this be confirmed by further studies, impairing this pathway could represent a promising new therapeutic approach which could improve the prognosis of patients suffering from colon cancer. KW - Colonkrebs KW - Metastase KW - Immun-Checkpoint KW - CD137 KW - CD137L Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293382 ER - TY - THES A1 - Drusenbaum, Ann-Marie T1 - Risikofaktoren für Unzufriedenheit mit der peripartalen Schmerztherapie - Ergebnisse einer prospektiven Längsschnittstudie T1 - Risk factors for dissatisfaction with pain management during and after childbirth- results of a prospective longitudinal study N2 - Hintergrund: Eine adäquate Schmerztherapie ist eine zentrale Aufgabe der geburtsbegleitenden Anästhesie. Ziel der Sekundäranalyse der prospektiven Längsschnittstudie war es, herauszufinden, ob es Variablen gibt, in denen sich Frauen unterscheiden, die mit der peripartalen Schmerztherapie zufrieden bzw. weniger zufrieden sind bzw. den Wunsch nach mehr Schmerzmitteln äußern oder nicht äußern. Methodik: Um dies herauszufinden wurden 210 Frauen vor Geburt (T1), kurz nach Geburt (T2) sowie drei (T3) und sechs Monate (T) postpartal bezüglich ihrer Zufriedenheit/ ihres Wunschs nach mehr Schmerzmitteln befragt. Des Weiteren wurden Daten zu Demographie, Schmerzmitteleinnahme, Geburtsablauf u.v.m. sowie Daten aus verschiedenen, psychologischen Fragebögen ermittelt. Die Auswertung der Daten konzentrierte sich auf die Erhebungszeitpunkte T1 und T2. Ergebnisse: Am ersten postpartalen Tag nach Kaiserschnitt zeigten sich sehr hohe Schmerzintensitäten (mediane Schmerzintensität bei Belastung: 8). Auffallend war, dass sowohl zu T1 als auch zu T2 eine erfolgreiche Schmerzlinderung beide Variablen signifikant beeinflusste, unabhängig davon, ob die Frauen trotz Schmerzlinderung noch starke Schmerzen hatten. 28% der Frauen erhielten nach Sectio retardierte Opioide jedoch blieb die Zufriedenheit und der Wunsch nach mehr Schmerzmitteln davon unbeeinflusst. Der Grund für die Ergebnisse bleibt unklar, könnte aber in möglichen Nebenwirkungen oder Vorbehalten gegenüber pharmakologischen Analgetika liegen. Beim präpartal durchgeführten PCS-Fragebogen waren Frauen mit Kaiserschnitt, die eine erhöhte Punktezahl aufwiesen, zum Zeitpunkt T2 signifikant unzufriedener und äußerten häufiger den Wunsch nach mehr Schmerzmittel. Diskussion: Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine präpartale Erhebung von Risikofaktoren, wie z.B. erhöhte Werte auf der PCS-Skala ein Instrument sein könnte, um die Zufriedenheit mit der peripartalen Schmerztherapie zu verbessern. Patientinnen mit Risikofaktoren könnten so intensiver betreut werden, durch eine multimodale Therapie in Form von intensivierter Analgesie, aber z.B. auch durch eine psychologische Begleitung oder alternative Methoden zur Schmerzreduktion. Die erhaltene Schmerzlinderung präsentierte sich als wesentliche Einflussgröße auf die Zufriedenheit und den Wunsch nach mehr Schmerzmittel und ist somit womöglich zur Kontrolle des Therapieerfolgs besser geeignet als die alleinige Angabe der aktuellen Schmerzen. N2 - Background: An important task in obstetrics is to offer patients adequate pain therapy during and after delivery. Aim of the secondary analysis of the prospective longitudinal study was to identify determinants of maternal satisfaction with acute pain therapy following childbirth and to identify determinants concerning the wish to receive more pain medication. Methods: This study included 210 parturients. They completed a survey before childbirth (T1), at the first day (T2), 3 (T3) and 6 months (T4) after childbirth. They were asked questions about satisfaction with pain therapy, about the wish to receive more pain medication, about demographic, medical consumption, delivery process and so on. Also we included some psychological questionnaires. Focus of the data analysis was placed on the timepoints T1 and T2 Results: Our results confirmed high pain levels at T2 after cesarean section (median pain intensity during movement: 8 6-9). A sufficient pain relief was significant associated with higher satisfaction scores and a lower wish to receive more pain medication even if women still had high pain scores after pain relief. 28% received extended release opioids after cesarean section. But satisfaction and the wish to receive more pain medication were not influenced by opioid-consumption. Reason for the result is unclear, possible explanations could be side effects ore restrained behavior concerning pharmacological analgesia. Women with cesarean section who had high scores in the PCS-questionnaire were significant more unsatisfied and had more often the wish to receive more pain medication. Discussion: The results indicate that an evaluation before childbirth (PCS-questionnaire, sensation of pain…) could help to identify patient at risk and to improve satisfaction with pain therapy. Received pain relief appeared to be the most relevant predictor for satisfaction and the wish to have received more pain medication. Therefore, a better multimodal pain management (including psychological support) might provide better pain relief and might improve overall satisfaction especially in women at risk. To control therapeutic success the question about pain-relief might be better than NRS-pain-score alone. KW - Risikofaktor KW - Zufriedenheit KW - Schmerztherapie KW - Geburt KW - peripartal KW - risk factor KW - satisfaction KW - pain therapy KW - analgesia KW - Analgesie KW - delivery Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290749 ER - TY - THES A1 - Kehrein, Josef T1 - Simulationsstudien zur ortsspezifischen Biokonjugation maßgeschneiderter Polymere T1 - Simulation Studies on the Site-Specific Bioconjugation of Polymers N2 - Polymer-Biokonjugationen, vornehmlich mit dem Goldstandard PEG, führen zu einer verbesserten Pharmakokinetik, beeinflussen aber auch die konformative Stabilität von Proteinen. Bisherige Mutationsstudien, in denen überwiegend (Asn)PEG4 -Konjugate der Beta-faltblattstrukturreichen, humanen Pin 1 WW-Domäne untersucht wurden, postulieren auf einer Proteindesolvatation beruhende Stabilisierungsmechanismen: eine Stärkung intramolekularer Salzbrücken und NH-pi-Bindungen, sowie entropisch günstige Wasserverdrängungen um apolare Aminosäuren und Hydroxylgruppen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Protein-Polymer-Dynamik auf molekularer Ebene zu charakterisieren, um damit rationale Ansätze zum Design neuer Biokonjugate voranzutreiben und mögliche PEG-Alternativen zu etablieren. Hierzu wurde eine Vielzahl an Deskriptoren mittels Molekulardynamik-Simulationen der WW-Konjugate gewonnen und mit publizierten Stabilitätsdaten in multivariaten Regressions- und logistischen Klassifikationsmodellen korreliert. Die gewonnenen QSPR-Modelle decken im Vergleich zu einer bereits publizierten, kristallstrukturbasierten Richtlinie einen größeren und strukturell vielfältigeren Datensatz an Konjugaten ab und zeigen gleichzeitig, auch für ein Konjugat der Src SH3-Domäne, eine deutlich verbesserte Leistung. Die Modelldeskriptoren beschreiben sowohl eine Modulation der Solvatation als auch Protein-Polymer-Interaktionen. Metadynamik-Simulationen zeigten zudem die Polymerdynamik während einer partiellen Proteinentfaltung auf. Mithilfe weiterer Simulationen von Konjugaten des alpha-helikalen Her2-Affibodys wurde die Dynamik von PEG und verschiedener Alternativen (LPG, PEtOx, PMeOx) systematisch studiert. PEG interagierte mit positiv geladenen Lysinen und Argininen in der Nähe hydrophober Aminosäuren. LPG zeigte zusätzliche Wechselwirkungen der Hydroxylgruppen mit Aspartaten und Glutamaten. POx-Polymere interagierten mit Phenylalaninen, Tyrosinen und über Carbonylgruppen mit HB-Donatoren. Größere Konjugate (10 - 50 kDa PEG/LPG/PEtOx) des antiviralen Biologikums Interferon-alpha2a wurden mittels gaußbeschleunigter MDs und einer CG-Simulation analysiert. Charakteristische Wechselwirkungspartner stimmten mit den Beobachtungen zu Oligomer-Konjugaten überein. In Einklang mit experimentellen Daten der Kooperationspartner zu den 10-kDa-Varianten deuteten zusätzliche Constrained-Network-Analysen, welche die Proteinflexibilität evaluieren, auf eine thermische Destabilisierung hin. Die Bioaktivität der untersuchten Konjugate wurde weiterhin erfolgreich mit den Gyrationsdurchmessern der modellierten Strukturen korreliert. N2 - Bioconjugation of polymers, mainly the gold standard PEG, can improve pharmakokinetic properties but also modulate conformational stability of proteins. Mutation studies on (Asn)PEG4 conjugates of the beta-sheet rich human Pin 1 WW domain suggest various desolvation effects playing a crucial role: strengthening of intramolecular salt-bridges and NH-pi bonds, as well as entropically favorable water expulsion around hydrophobic patches and hydroxyl groups. The goal of this study is to characterize protein-polymer dynamics on a molecular level to drive forward rational design of new bioconjugates and establish viable PEG alternatives. A variety of descriptors was calculated from molecular dynamics simulations of WW conjugates and correlated with published stability data generating multivariate regression and logistic classification models. Compared to a previously published crystal structure-based guideline, QSPR models covered a structurally more diverse and bigger dataset and showed significantly improved predictions, including for a conjugate of the Src SH3 domain. Model descriptors captured modulations of solvation as well as protein-polymer interactions. Metadynamics simulations depicted PEG dynamics upon partial protein unfolding. Combined with simulations for conjugates of the alpha-helical Her2 affibody, data was further used to systematically dissect the dynamics of PEG and its alternatives LPG, PEtOx and PMeOx. PEG interacted with lysines and arginines near hydrophobic patches. LPG additionally adressed aspartates and glutamates via its hydroxyl groups. POx variants interacted with phenylalanines, tyrosines, as well as hydrogen bond donors via carbonyl groups. Larger conjugates (10 - 50 kDa PEG/LPG/PEtOx) of antiviral biologic Interferon-alpha2a were analyzed via Gaussian accelerated MDs and an exemplary CG simulation. Interaction patterns agreed with observations for oligomer conjugates. In accordance with experimental data of collaboration partners for 10 kDa variants, constrained network analyses, assessing protein flexibility, suggested a thermal destabilization upon bioconjugation. Bioactivity of conjugates was further successfully correlated with diameters of gyration of modeled structures. KW - Konjugate KW - Polymere KW - Molekulardynamik KW - QSPR KW - Polymer-Biokonjugate KW - Molekulardynamik-Simulationen KW - QSPR-Modeling KW - Poly(ethylenglykol) KW - Poly(2-oxazolin) KW - Poly(glycerol) Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289589 ER - TY - THES A1 - Seager, Anna T1 - Die urämische Neuropathie - ein Vitamin-B\(_{12}\)-Mangel? T1 - Uremic Neuropathy - a Vitamin B\(_{12}\) Deficiency? N2 - Eine Vielzahl von Patienten mit fortgeschrittener, beziehungsweise dialysepflichtiger Niereninsuffizienz entwickeln eine Polyneuropathie. Die Pathogenese der urämischen Neuropathie (UN) ist nicht geklärt, sodass auf der Suche nach dem Pathomechanismus auch ein Vitamin-B12-Mangel diskutiert werden muss, da dieser ähnliche Symptome wie die UN hervorrufen kann. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen den Parametern des Vitamin-B12-Stoffwechsels und der UN darzustellen. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 54 teilnehmenden Patienten wurden diese vor und nach einer Vitamin-B12-Substitution laborchemisch untersucht. Zudem erhielten die Patienten neben einer klinischen Untersuchung eine elektroneurographische Diagnostik des N. suralis und des N. tibialis, sowie eine QST-Untersuchung. N2 - Uremic neuropathy (UN) is the most common neurological disorder in end-stage renal disease. The pathophysiology of uremic neuropathy is complex and is not yet fully understood. Vitamin B12 deficiency can cause severe neurological disorders and symptoms are similar to UN. To investigate whether UN is due to Vitamin B12 deficiency, we conducted a study measuring Vitamin B12 Biomarkers on 54 dialysis patients before and after administering Vitamin B12. In addition a full neurological clinical exam, as well as electroneurography and QST were conducted before and after Vitamin B12 supplementation. KW - Urämie KW - Polyneuropathie KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Vitamin-B12-Mangel KW - Dialyse KW - Methylmalonsäure Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291094 ER - TY - THES A1 - Lauer-Schmaltz, Sandra T1 - Durchflusszytometrische Analyse CEACAM1-exprimierender Immunzellen bei Patienten mit Multipler Sklerose T1 - Flow cytometric analysis of CEACAM1-expressing immune cells in patients with multiple sclerosis N2 - Da die Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) bis heute nicht vollständig geklärt ist, befassten wir uns mit der Rolle CEACAM1-exprimierender Immunzellen bei Patienten mit MS und untersuchten diese mittels durchflusszytometrischer Untersuchung. Bei CEACAM1 (Carcinoembryonic-antigen-related cell adhesion molecule) handelt es sich um ein Zelladhäsionsmolekül, das sowohl an inter- als auch intrazellulären Signalmechanismen modulatorisch beteiligt ist. Anhand unserer Ergebnisse scheint CEACAM1 keine zentrale Rolle in der Pathogenese der MS zu spielen. Es ließ sich jedoch eine signifikante Erhöhung CD56+dim NK-Zellen (natürliche Killerzellen) im peripheren Blut von Patienten mit schubförmig remittierender MS feststellen. Dies stützt die These, dass die „dim“-Subpopulation der NK-Zellen eine proinflammatorische Rolle in der Pathogenese der MS einnehmen könnte. Demnach sollte in Zukunft hinsichtlich der Entwicklung neuer Biomarker in der MS der Fokus auf NK-Zellen und Monozyten sowie deren Subpopulationen gerichtet werden. N2 - Since the pathogenesis of multiple sclerosis (MS) is still not completely understood we examined the role of CEACAM1-expressing immune cells in patients with MS. CEACAM1 (carcinoembryonic-antigen-related cell adhesion molecule) can modulate inter- as well as intracellular interactions. By flow cytometric analysis we measured the frequency of different immune cells as well as the frequency of CEACAM1-expressing immune cells, mainly in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Our results suggest that CEACAM1-expressing immune cells do not play a major role in the pathogenesis of MS. Interestingly, the percentage of CD56+ dim natural killer cells (NK cells) was increased in patients with RRMS supporting the hypothesis that the „dim“ subpopulation of NK cells might contribute to the pathogenesis of MS in a proinflammatory way. Future studies should hence focus on examining the role of NK cells, monocytes and their subpopulations in MS aiming at finding possible new biomarkers. KW - Durchflusscytometrie KW - Immunozyt KW - Multiple Sklerose KW - CEACAM1 Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289138 ER - TY - THES A1 - Liebich, Alina Luisa T1 - Hüftgelenksersatz in einem jungen aktiven Patientengut T1 - Hip replacement in young active patients N2 - Einleitung: Der Oberflächenersatz (OE) stellt eine knochensparende alternative Operationstechnik zu der konventionellen Totalendoprothese (TEP) bei Hüftgelenksarthrose dar. Insbesondere für sehr aktive und junge Patienten werden dem OE Vorteile bei Stabilität und Materialverschleiß zugesprochen. Heterogene Studienergebnisse und eine unzureichende Datenlage hinsichtlich der Langzeitrisiken der Metall-auf-Metall-Gleitpaarung limitieren derzeit den Einsatz des OE. Diese Studie untersucht, ob Patienten nach OE tatsächlich aktiver sind. Methodik: Es handelt sich um eine retrospektive Arbeit mit prospektiver Datenerhebung im Rahmen eines Telefoninterviews. 40 OEs wurden mit 40 TEPs basierend auf präoperativem University of California Arthroplasty Score (UCLA), BMI, Alter zum Zeitpunkt der Operation und Alter bei Follow-up abgeglichen. Die durchschnittliche Nachuntersuchungsperiode war 56 Monate (24–87 Monate). Ergebnisse: OE Patienten zeigten signifikant höhere Werte im High-Activity Arthroplasty Score (HAAS) (14.9 vs. 12.9, p < 0.001) und Lower Extremity Activity Scale (LEAS) (15.9 vs. 14.1, p = 0.001) und erreichten signifikant höhere Werte im Hip Cycle Score (HCS) (44.7 vs. 35.7 p = 0.037) und Impact Score (IS) (40.9 vs. 29.6, p = 0.002) als Patienten nach TEP. Es waren keine signifikanten Unterschiede im HOOS Abschnitt Funktionalität (91.4 vs. 90.3, p = 0.803 und Pain Numeric Rating Scale (NRS-11) (0.6 vs. 0.9 p = 0.169) nachweisbar. OE-Patienten zeigten minimal, jedoch signifikant höhere Werte im modified Harris Hip Score (mHHS) (88,8 vs. 86,6, p = 0.015) Zusammenfassung: Die Ergebnisse legen nahe, dass OE-Patienten mittelfristig aktiver sind und häufiger High-Impact-Sportarten ausüben als Patienten nach TEP. N2 - Background: Hip resurfacing (HR) is an alternative to conventional total hip arthroplasty (THA) for the treatment of osteoarthritis (OA) in very active, young male patients. However, there is no study in the literature that has proven its benefits for high-impact sport over standard primary THA. The aim of the current study was to investigate the return to sport and function level of male patients after THA vs. HR. Materials and methods: This retrospective study with a prospective Follow-up is based on a telephone questionnaire for general health and sports activities. 40 HRs were matched with 40 THAs based on preoperative University of California Arthroplasty Score (UCLA), BMI, age at time of surgery and age at follow-up. The mean follow-up period was 56 months (range 24–87 months). Results: HR patients showed a significantly higher High-Activity Arthroplasty Score (HAAS) (14.9 vs. 12.9, p < 0.001) and Lower Extremity Activity Scale (LEAS) (15.9 vs. 14.1, p = 0.001) and reached significantly higher values in the Hip Cycle Score (HCS) (44.7 vs. 35.7 p = 0.037) and Impact Score (IS) (40.9 vs. 29.6, p = 0.002) than THA patients. No significant differences were found in the HOOS function section (91.4 vs. 90.3, p = 0.803) and the Pain Numeric Rating Scale (NRS)-11 (0.6 vs. 0.9 p = 0.169). Patients with HR had a slightly higher modified Harris Hip Score (mHHS) (88,8 vs. 86,6, p = 0.015) Conclusion: The current study suggests that young male patients are able to engage in higher activity levels after HR compared to standard THA. KW - Hüftendoprothetik KW - Hip resurfacing KW - Oberflächenersatz KW - Totalendoprothese Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290166 ER - TY - THES A1 - Katz, Beverly Vanessa T1 - Rolle der gammadelta T-Zellen in der Immunantwort bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren T1 - Role of gammadelta T cells in the immune response in patients with gastrointestinal tumors N2 - Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Frage nach der Fähigkeit der selektiven Stimulierung mittels des Phosphorantigens HMBPP und den beiden BTN3 Antikörpern bestätigt werden. Es konnte zudem wie erwartet hierbei ein Unterschied zwischen den beiden Kohorten detektiert werden. Dabei zeigte die Kohorte der Normalspender erwartungsgemäß eine stärkere Aktivierungs- sowie Proliferations-fähigkeit. Normalspender ließen sich signifikant besser mit HMBPP aktivieren und bei bestimmter Konzentration signifikant besser proliferieren, bei BTN3A und sc20.1 konnten keine signifikanten Unterschiede ermittelt werden, allerdings anhand der Mittelwerte eine deutlich stärkere Aktivierung und Proliferation aufgezeigt werden. Außerdem konnten interessante interindividuelle Unterschiede detektiert werden, die neue Erkenntnisse brachten. Mit Hilfe der untersuchten Oberflächenmoleküle CD45RA und CD27 und der Einteilung der gammadelta T-Zellen in unterschiedliche Subgruppen konnten so mögliche Erklärungen für die Unterschiede zwischen den Kohorten aufgezeigt werden. Normalspender zeigten signifikant höhere Anteile an naiven gammadelta T-Zellen und nicht signifikant höhere Anteile an central memory T-Zellen, demnach eine deutliche Verschiebung in Richtung nicht differenzierter Subsets, wohingegen die Tumorkohorte signifikant höhere effector memory T-Zellen aufwiesen und somit eine deutliche Verschiebung in Richtung differenzierter Subsets. Dadurch kann erklärt werden, weshalb Normalspender besser aktiviert werden und besser proliferieren können. Auch die Einteilung in unterschiedliche Profile 1-6 anhand CD28, CD27 und CD16 lieferte Gründe für den Unterschied zwischen den Kohorten, wobei Normalspender der Gruppe 1 und 2, Tumorpatienten der Gruppe 3 und 4 angehörten. Durch Ermittlung weiterer signifikanter Änderungen einiger exprimierter Oberflächenmoleküle CD39, CD161 und PD1 wurde mit Hilfe der vorliegenden Arbeit bekräftigt, dass einige Faktoren betrachtet werden müssen, die die Proliferation und Aktivierung der gammadelta T-Zellen positiv und negativ beeinflussen können. Es konnte jedoch auch erneut verdeutlicht werden, wie komplex und weitgreifend der Aktivierungsmechanismus, die damit verbundene Expansion und die Auslösung der einzelnen Effektorfunktionen ist. N2 - In summary, the present thesis confirmed the ability of the antigen HMBPP and the two BTN3 antibodies to stimulate selectively. Moreover, as expected, a difference between the two cohorts could be detected. As expected, the cohort of normal donors showed a stronger activation and proliferation ability. Normal donors were significantly better activated with HMBPP and significantly better proliferated at certain concentrations. No significant differences could be determined for BTN3A and sc20.1, but a significantly stronger activation and proliferation could be shown on the basis of the mean values. In addition, interesting interindividual differences could be detected, which provided new insights. With the help of the investigated surface molecules CD45RA and CD27 and the classification of the T cells into different subgroups, possible explanations for the differences between the cohorts could be revealed. Normal donors showed significantly higher proportions of naïve T cells and non-significantly higher proportions of central memory T cells, thus a clear shift towards non-differentiated subsets, whereas the tumor cohort showed significantly higher effector memory T cells and thus a clear shift towards differentiated subsets. This may explain why normal donors are better activated and better able to proliferate. Also, classification into different profiles 1-6 based on CD28, CD27, and CD16 provided reasons for the difference between the cohorts, with normal donors belonging to groups 1 and 2, and tumor patients to groups 3 and 4. By identifying further significant changes in some expressed surface molecules CD39, CD161 and PD1, the present work affirmed the need to consider some factors that may positively and negatively influence T cell proliferation and activation. However, it was also possible to illustrate once again how complex and far-reaching the activation mechanism, the associated expansion and the triggering of the individual effector functions are. KW - T-Lymphozyt KW - Immunsystem KW - Immunmodulation KW - Gammadelta T Zellen KW - gastrointestinale Tumore KW - Immunreaktion KW - T cells KW - Immunreaction KW - immune response Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290140 ER - TY - THES A1 - Odenthal, Anna-Lisa T1 - Beschreibung der mechanischen Kennwerte in verschiedenen Schichten von Multilayer-Zirkoniumdioxidkeramiken für die frästechnische Herstellung T1 - Description of mechanical parameters in different layers of multilayer zirconia ceramics for milling production N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die Beschreibung der mechanischen Kennwerte im Zusammenhang mit verschiedenen Schichten von Multilayer-Zirkoniumdioxidkeramiken für die frästechnische Herstellung. Untersucht wurden vier Schichten einer jeden geprüften Keramik. Die Dichte, die biaxiale Biegefestigkeit und die Vickers-Härte wurden getestet. Eine Hälfte der Proben (n=30) wurde einer künstlichen Alterung im Thermocycler (10.000 Zyklen, 5°/55°) unterzogen, während die andere Hälfte (n=30) ohne den Einfluss künstlicher Alterung geprüft wurde. Zudem wurde an jedem Material eine EDX-Analyse durchgeführt. Ermittelt wurden die mechanischen Kennwerte der Multilayer-Zirkoniumdioxidkermamiken IPS E.max ZirCAD Prime (Ivoclar Vivadent AG; Schaan, Liechtenstein), Optimill Multilayer 3D (Dentona AG; Dortmund, Deutschland) und Ceramill Zolid fx multilayer (Amann Girrbach GmbH; Koblach, Österreich). Die Dichtewerte veränderten sich bei allen drei Materialien leicht über die Schichten hinweg. Bei den IPS-Proben zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der biaxiale Biegefestigkeit und der Schichtung. Für die Härte gab es keine eindeutigen Rückschlüsse auf einen Zusammenhang mit der Transluzenz. Die Dentona- und die Ceramill-Proben zeigten keine an- oder absteigende Tendenz der biaxialen Biegefestigkeit über die Schichten hinweg. Insgesamt zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den mechanischen Kennwerten der unterschiedlichen Multilayer-Zirkoniumdioxidkeramiken (p<0,001). Aus diesem Grund sollte jedes dieser Materialien individuell und mit Bedacht eingesetzt werden. N2 - The aim of the present work was to describe the mechanical characteristics associated with different layers of multilayer zirconia ceramics for milling production. Four layers of each tested ceramic were investigated. The density, biaxial flexural strength and Vickers hardness were tested. Half of the samples (n=30) were subjected to artificial aging in a thermocycler (10,000 cycles, 5°/55°), while the other half (n=30) was tested without the influence of artificial aging. In addition, EDX analysis was performed on each material. The mechanical properties of the multilayer zirconia ceramics IPS E.max ZirCAD Prime (Ivoclar Vivadent AG; Schaan, Liechtenstein), Optimill Multilayer 3D (Dentona AG; Dortmund, Germany) and Ceramill Zolid fx multilayer (Amann Girrbach GmbH; Koblach, Austria) were determined. The density values changed slightly across the layers for all three materials. For the IPS specimens, there was a correlation between biaxial flexural strength and layering. For hardness, there was no clear inference of a relationship with translucency. The Dentona and Ceramill specimens did not indicate an increasing or decreasing trend in biaxial flexural strength across the layers. Overall, there were significant differences between the mechanical properties of the different multilayer zirconia ceramics (p<0.001). For this reason, each of these materials should be used individually and with caution. KW - Zirkoniumoxidkeramik KW - Biegefestigkeit KW - Härte KW - Mechanische Eigenschaft KW - Restaurative Zahnmedizin KW - Multilayer-Zirkoniumdioxidkeramiken KW - Vickers-Härte KW - Biaxiale Biegefestigkeit KW - Archimedisches Prinzip KW - translucency Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290577 ER - TY - THES A1 - Paukstat, Katrin T1 - Die Rolle der Einzelnukleotid-Polymorphismen rs10754558 und rs35829419 des NLRP3-Inflammasoms bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung T1 - The role of the single nucleotide polymorphisms rs10754558 and rs35829419 of the NLRP3 inflammasome in non-alcoholic fatty liver disease N2 - Die vorliegende Dissertation hat sich mit der Fragestellung beschäftigt, inwiefern die Einzelnukleotid-Polymorphismen (kurz SNP) rs10754558 und rs35829419 des NLRP3-Gens mit einer Suszeptibilität für eine NAFL und/oder NASH assoziiert sind. Die Studienkohorte bestand aus 202 Teilnehmern der Würzburger NAFLD-Kohorte der Universitätsklinik Würzburg, 159 NAFLD-Patienten, die im Rahmen der Fettlebersprechstunde der Universitätsklinik Würzburg behandelt wurden und 43 gesunde Kontrollen. Voraussetzung für die Aufnahme in das Patientenkollektiv der durch die Ethikkomission genehmigten Studie war zuallererst die Aufklärung und Zustimmung des Patienten, außerdem eine klinisch oder histologisch diagnostizierte Fettlebererkrankung. Sekundäre Ursachen einer Fettleber oder andere Lebererkrankungen waren Ausschlusskriterien. Alle Teilnehmer erhielten eine Blutentnahme, 97 NAFLD-Patienten eine Leberbiopsie, davon 10 perkutan und 87 subkapsulär im Zuge einer bariatrischen OP. Die Genotypisierung übernahm das Labor der Universitätsklinik Homburg, die weiteren Analysen der Blutwerte, der peripheren und intrahepatischen Immunzellen und die Begutachtung der Leber-Histologie fanden an der Universitätsklinik Würzburg im Rahmen eines vorherigen Forschungsvorhabens statt (Rau et al., 2016). Für beide SNPs war das Hardy-Weinberg-Equilibrium im Studien- sowie Patientenkollektiv erfüllt. Zwischen den einzelnen Genotypen und dem Vorliegen einer NAFL und/oder NASH fanden sich für beide SNPs keine signifikanten Zusammenhänge. Für den Wildtyp CC des SNP rs10754558 ergaben sich in der Studienkohorte signifikant höhere AST-Mediane (p=0,018) und häufiger hochnormale (in den oberen 20 % des Normbereichs) ALT-Werte (p=0,02) im Vergleich zu den Genotypen CG und GG. Hier lässt sich über eine protektive Rolle des Minor Allels in Bezug auf Leberwerterhöhungen spekulieren. Da bisher die Funktion von rs10754558 im NLRP3-Gen noch nicht ausreichend erforscht ist, sollten Untersuchungen auf transkriptioneller Ebene folgen und Studien mit anderen Polymorphismen des NLRP3-Gens und mit NAFLD-assoziierter Gene durchgeführt werden, um eine mögliche Assoziation mit anderen für die Entwicklung der NAFLD relevanten SNPs nicht zu übersehen. In der Analyse mit den Entzündungswerten zeigten sich für die Genotypen CG und GG signifikant erhöhte Frequenzen von Th1-Zellen im peripheren Blut (p=0,003). Zusätzlich lässt sich das vermehrte Vorkommen von Th1-Zellen auch im Rahmen der bestehenden Adipositas bzw. des metabolischen Syndroms im Sinne einer low grade inflammation interpretieren (s. Diskussion). Immerhin sind 95 % der NAFLD-Patienten der Studienkohorte von Adipositas betroffen. Die Ergebnisse zu SNP rs35829419, einer gain-of-function Variante im NLRP3-Gen, waren nur eingeschränkt beurteilbar, da keine homozygoten Allel-A-Träger vorlagen und die Stichprobenzahl für die Analyse der intrahepatischen Immunzellen viel zu gering war, um aussagekräftig sein zu können. In der gesamten Kohorte stellte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem heterozygoten Genotyp von rs35829419 und einer erhöhten Frequenz an Th2-Zellen (p=0,024) im peripheren Blut heraus. Innerhalb der NAFLD gingen frühere Studien bisher eher von einer Th1-dominierten Immunantwort aus (Bertola et al., 2010), wenn nicht gar einer Th2-Defizienz (Guebre-Xabier et al., 2000). Das hier vorliegende Ergebnis könnte immerhin auf eine höhere entzündliche Aktivität bei Minor-Allelträgern hindeuten. Die weitere Untersuchung mit größeren Stichproben und weiteren Polymorphismen, die in der NAFLD-Pathogenese bekanntermaßen eine Rolle spielen, erscheint auch für den SNP rs35829419 sinnvoll. Im Hinblick auf die zunehmende Prävalenz der NAFLD als Volkskrankheit der westlichen Welt wird die personalisierte Medizin, inklusive Prävention, Diagnostik und Therapie immer mehr an Bedeutung zunehmen. Die Identifizierung von genetischen Risikovarianten, die an der Pathogenese der NAFLD beteiligt sind, ist ein erster Schritt auf dem Weg hin zu besseren Therapiemöglichkeiten. N2 - This dissertation has dealt with the question of the extent to which the single nucleotide polymorphisms (SNP) rs10754558 and rs35829419 of the NLRP3 gene are associated with susceptibility to NAFL and/or NASH. The study cohort consisted of 202 participants of the Würzburg NAFLD cohort of the University Hospital Würzburg, 159 NAFLD patients who were treated during the fatty liver consultation hours of the University Hospital Würzburg and 43 healthy controls. The prerequisite for inclusion in the patient population of the study approved by the ethics committee was first and foremost the information and consent of the patient, as well as a clinically or histologically diagnosed fatty liver disease. Secondary causes of fatty liver or other liver diseases were exclusion criteria. All participants received a blood sample, 97 NAFLD patients a liver biopsy, of which 10 percutaneously and 87 subcapsular in the course of bariatric surgery. The genotyping was carried out by the laboratory of the University Hospital Homburg, the further analyses of the blood values, the peripheral and intrahepatic immune cells and the assessment of the liver histology took place at the University Hospital Würzburg as part of a previous research project (Rau et al., 2016). For both SNPs, the Hardy Weinberg equilibrium was fulfilled in the study and patient collective. There were no significant associations between the individual genotypes and the presence of NAFL and/or NASH for either SNP. For the wild type CC of SNP rs10754558, significantly higher AST medians (p=0.018) and more frequently highly normal (in the upper 20% of the normal range) ALT values (p=0.02) were found in the study cohort compared to the genotypes CG and GG. Here one can now speculate about a protective role of the minor allele with regard to liver value increases. Since the function of rs10754558 in the NLRP3 gene has not yet been sufficiently researched, studies at the transcriptional level should follow and studies with other polymorphisms of the NLRP3 gene and with NAFLD-associated genes should be carried out in order not to overlook a possible association with other SNPs relevant for the development of NAFLD. The analysis with the inflammation values showed significantly increased frequencies of Th1 cells in peripheral blood for the genotypes CG and GG (p=0.003). In addition, the increased occurrence of Th1 cells can also be interpreted in the context of existing obesity or metabolic syndrome in the sense of low-grade inflammation (see discussion). After all, 95% of NAFLD patients in the study cohort are affected by obesity. The results for SNP rs35829419, a gain-of-function variant in the NLRP3 gene, could only be assessed to a limited extent because there were no homozygous allele A carriers and the sample number for the analysis of intrahepatic immune cells was far too small to be meaningful. Throughout the cohort, there was a significant association between the heterozygous genotype of rs35829419 and an increased frequency of Th2 cells (p=0.024) in peripheral blood. Within NAFLD, previous studies have tended to assume a Th1-dominated immune response (Bertola et al., 2010 ), if not Th2 deficiency (Guebre-Xabier et al., 2000). The present result could at least indicate a higher inflammatory activity in minor allele carriers. Further investigation with larger samples and other polymorphisms, which are known to play a role in NAFLD pathogenesis, would also be useful for SNP rs35829419. In view of the increasing prevalence of NAFLD as a widespread disease in the Western world, personalized medicine, including prevention, diagnostics, and therapy, will become increasingly important. The identification of genetic risk variants involved in the pathogenesis of NAFLD is a first step towards better treatment options. KW - Nichtalkoholische Fettleberhepatitis KW - Fettleber KW - Inflammasom KW - SNP KW - Polymorphismus KW - NLRP3 Inflammasom KW - rs10754558 KW - rs35829419 KW - NAFLD KW - SNP KW - nichtalkoholische Fettlebererkrankung Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290788 ER - TY - THES A1 - Engbers, Sarah T1 - Krankheitslast und Auftreten erkrankungsassoziierter Komplikationen bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus - Patienten-Survey T1 - Disease burden and occurence of disease-associated complications in patients with chronic hypoparathyroidism - patient survey N2 - Objective: To investigate general morbidity, hypocalcemic events, Subjective Health Status (SHS) and daily life performance in patients with chronic hypoparathyroidism (HPT). Methods: Patients with chronic HPT and pseudo-HPT (n=412) from several German Centers were contacted. 215 subjects responded (response rate 52%) and 205 were included. Patients received a disease specific questionnaire asking for SHS, interference of HPT with daily life and work life, disease associated morbidity and emergency events. SHS was assessed by SF-36. Data was compared to sex- and age-matched controls. Results: SF-36 values indicated significantly impaired SHS in HPT patients compared to the general population. Rating of general health was significantly worse in HPT compared to controls. Lifetime prevalence of depression, anxiety and renal insufficiency was higher in patients with HPT (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, respectively, all p<0.01). Significantly more patients received antihypertensive treatment or antiepileptic agents (44% vs. 34%, p=0.003; 5% vs. 2%, p=0.01, respectively). Prevalence of cataract, cardiac arrhythmia, renal stones and nephrocalcinosis was 18%, 16%, 8% and 6%, respectively. 37% reported impaired work life and more HPT patients retired at age <65y (21% vs. 10%, p<0.001). HPT patients more frequently indicated impairment of daily life activities for health reasons (58% vs. 32%, p<0.001). Since primary diagnosis 36% of patients had presented at least once at an emergency department or were admitted to hospital because of HPT. Overall frequency of hypocalcemic emergencies requiring i.v. calcium was 14.7 events per 100 patient years. Hospitalization rate within the previous 12 months was, however, not significantly different from controls. Conclusion: Despite established treatment, chronic HPT is associated with a significantly reduced subjective health status, a variety of complications and an impairment of daily life performance. N2 - Ziel: Erfassung von Morbidität, hypokalzämischen Ereignissen, subjektiver Lebensqualität (QoL) und Leistungsfähigkeit im täglichen Leben bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus (HPT). Methoden: Kontaktierung von Patienten mit chronischem HPT und Pseudo-HPT (n=412) aus mehreren deutschen Zentren mit Antwort von 215 (Rücklaufquote 52%) und Einschluss von 205 Probanden. Die Patienten erhielten einen krankheitsspezifischen Fragebogen. Die Bewertung der subjektiven QoL erfolgte mit dem SF-36-Fragebogen. Die Daten wurden mit geschlechts- und altersangepassten Kontrollen verglichen. Ergebnisse: SF-36-Werte zeigten bei HPT-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine signifikant beeinträchtigte QoL. Die Lebenszeitprävalenz von Depressionen, Angstzuständen und Niereninsuffizienz war bei HPT-Patienten höher (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, alle p<0,01). Signifikant mehr Patienten erhielten Antihypertensiva oder Antiepileptika (44% vs. 34%, p=0,003; 5% vs. 2%, p=0,01). Die Prävalenz von Katarakt, Herzrhythmusstörungen, Nierensteinen und Nephrokalzinose betrug 18%, 16%, 8% bzw. 6%. 37% berichteten über Einschränkungen im Beruf und mehr HPT-Patienten waren im Alter von <65 Jahren berentet verglichen zu Kontrollen (21% vs. 10%, p<0,001). HPT-Patienten gaben häufiger Beeinträchtigungen von Alltagsaktivitäten aus gesundheitlichen Gründen an (58% vs. 32%, p<0,001). Seit der Erstdiagnose waren 36% der Patienten mind. einmal in einer Notaufnahme vorstellig oder wegen HPT ins Krankenhaus eingeliefert worden. Die Gesamthäufigkeit von hypokalzämischen Notfällen mit notwendiger i.v. Calciumgabe betrug 14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Hospitalisierungsrate innerhalb der letzten 12 Monate unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Schlussfolgerung: Trotz etablierter Therapie ist ein chronischer HPT mit einer reduzierten subjektiven QoL, einer Vielzahl von Komplikationen und einer Beeinträchtigung des Alltags- und Berufslebens assoziiert. KW - Hypoparathyreoidismus Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290739 ER - TY - THES A1 - Schelhorn, Anna T1 - Die Praxis des Ulmer Stadtphysicus Johannes Scultetus (1595-1645) - Das Streben nach akademischer Akzeptanz T1 - The practice of Johannes Scultetus (1595-1645) a town physician of Ulm - The pursuit of academic acceptance N2 - Johannes Scultetus, Stadtphysicus von Ulm, präsentiert mit seinem "Wundarzneyischen Zeug-Hauß" einen Leitfaden für die Handwerkschirurgen des 17. Jahrhunderts. Die Untersuchung von Aufbau und Anwendung des Werkes sowie die Analyse der 100 Observationen schließen eine medizinhistorische Forschungslücke. N2 - Johannes Scultetus, town physician of Ulm, introduces a guideline for the craft surgeons of the 17. century with his "Wundarzneyischen Zeug-Hauß". The analysis of the composition and application of the "Wundarzneyischen Zeug-Hauß" as well as the examination of the 100 observations close a medical-historical gap in research. KW - Johannes Scultetus KW - Scultetus KW - Handwerkschirurgen KW - Bader KW - Barbier Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290629 ER - TY - THES A1 - Bennett, Theresa T1 - Klinische Präsentation und prognostische Rolle von Knochenmetastasen sowie Einfluss der tumorspezifischen Therapie beim medullären Schilddrüsenkarzinom T1 - The clinical presentation and prognostic role of bone metastases and the influence of tumor-specific therapy in medullary thyroid carcinoma N2 - Über die klinische Präsentation von Knochenmetastasen (KM) und ihre Komplikationen, sog. Skeletal-related events (SRE), beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist aktuell wenig bekannt. Es ist Ziel dieser multizentrischen Studie, klinische und morphologische Eigenschaften von KM beim MTC zu beschreiben und die prognostische Rolle der Morphologie der KM herauszuarbeiten. Außerdem wird die Rolle der antiresorptiven Therapie (ART) sowie der tumorspezifischen Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) untersucht. Insgesamt wurden 114 Patienten mit einem MTC und KM, welche zwischen 1973 und 2016 an vier deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Zeit-bis-Event Analysen wurden mittels Kaplan-Meier Kurve dargestellt und Gruppen mit dem Log-Rank Test verglichen. Risikofaktoren wurden mit Cox Regression identifiziert. KM wurden im Median 2,1 Jahre nach der Erstdiagnose MTC diagnostiziert und traten in 79 % der Fälle multifokal auf. Die häufigste Lokalisation war die Wirbelsäule (86 %), gefolgt von der Hüfte (60 %). Die Morphologie der KM war in 32 % osteolytisch, in 25 % osteoblastisch und in 22 % wurde eine gemischte Morphologie beschrieben (unbekannt: 21 %). Innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 26,6 Monaten nach der Erstdiagnose KM trat in 47 % der Fälle mindestens ein SRE auf (Knochenbestrahlung 50 %, pathologische Frakturen 32 %). Davon waren 42 % bei Patienten mit osteoytischen und 17 % bei osteoblastischen KM zu finden (P = 0,047). Osteolytische Metastasen (HR 3,85, 95 % KI 1,52-9,77, P = 0,005) waren mit einem schlechterem Gesamtüberleben assoziiert. Bei Patienten, die präventiv eine ART erhielten, traten signifikant weniger SREs auf als bei unbehandelten Patienten (P = 0,04). In einer Subanalyse der 10 Patienten, die vor dem Auftreten eines SREs einen TKI erhalten hatten, waren signifikant weniger SREs zu verzeichnen (p= 0,013). Die Studie zeigt eine Assoziation zwischen osteolytischen KM und einer schlechteren Prognose. ART sowie TKI könnten eine protektive Rolle zur Vorbeugung von knochenbezogenen Ereignissen haben. Prospektive Studien sind notwendig, um diese möglichen Zusammenhänge zu prüfen. N2 - The clinical relevance of bone metastases (BM) in advanced medullary thyroid carcinoma (MTC) is poorly described. The objectives of this work are to evaluate the prevalence of BM, frequency of skeletal related events (SREs), and impact of BM morphology and SREs on prognosis, and to assess the role of antiresorptive therapy (ART) as well as tumor- specific treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI). A total of 114 patients with MTC and BM who were diagnosed between 1973 and 2016 at four German tertiary care centers were included in the analysis. Time-to-event analyzes were presented using a Kaplan-Meier curve and groups were compared using the log-rank test. Cox proportional hazard model was used to identify risk factors. BM occurred 2.1 years after initial diagnosis, were multifocal in 79%, and were located preferentially in the spine (86%) and pelvis (60%). BM morphology was osteolytic in 32%, osteoblastic in 25%, and mixed in 22% of cases (unknown: 21%). Within a median observation period of 26.6 months after BM diagnosis, 47% of patients experienced one or more SREs (bone radiation 50%, pathological fractures 32%), of which 42% occurred in osteolytic and 17% in osteoblastic BM (P = .047). Presence of osteolytic metastases (hazard ratio 3.85, 95% CI 1.52-9.77, P = .005) was associated with impaired OS. Among the patients who received ART, SREs were significantly less frequent than in untreated patients (P = .04). In a sub-analysis of 10 patients who had received a tyrosine kinase inhibitor (TKI) before the onset of a SRE, significantly fewer SREs were recorded compared to patients without TKI therapy (P = .013). This study shows an association between osteolytic BM and a poorer prognosis. ART as well as TKI could play a protective role in preventing bone-related events. Prospective studies are warranted to further evaluate these associations. KW - Medullärer Schilddrüsenkrebs KW - Medulläres Schilddrüsenkarzinom KW - Knochenmetastasen KW - Skeletal-related events KW - MTC Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293090 ER - TY - THES A1 - Standke, Sarah Laila T1 - ECLAT - Das Stuttgarter Festival für Neue Musik in Geschichte, Kontext und Dramaturgie T1 - ECLAT - Stuttgart's New Music Festival in its history, context and dramaturgy N2 - Diese Dissertation hat das ECLAT Festival Neue Musik Stuttgart zum Gegenstand der Forschung genommen und möchte dieses aus unterschiedlichen Perspektiven allumfassend betrachten. 1980 als Tage für Neue Musik Stuttgart gegründet und 1998 in ECLAT umbenannt, zählt es heute zu den wichtigsten Festivals für zeitgenössische Musik in Deutschland und genießt einen internationalen Ruf. In der wissenschaftlichen Forschung ist das ECLAT Festival jedoch bisher nicht aufgegriffen worden. Diese Arbeit möchte daher eine Lücke schließen nicht nur als Beitrag zur musikalischen Institutionsgeschichte, sondern auch in der Anwendung des Konzeptes der Dramaturgieanalyse, mit der die dramatische Gestalt und Struktur eines Festivals für zeitgenössische Musik erforscht wird. Detailliert beschäftigt sich die Dissertation mit der Historie des Festivals seit seiner Gründung bis hin zur Gegenwart sowie mit den es umgebenden Umständen, Personen und Institutionen in Stuttgart. Ein besonderes Augenmerk wird hierbei auf den damaligen SDR und heutigen SWR als langjährigem Kooperationspartner des Festivals gelegt. Neben dem methodischen Blickwinkel und der Quellenanalyse im Sinne der historischen Musikwissenschaft, liegt der musikwissenschaftlich-angewandte Fokus auf einer Dramaturgie- und Höranalyse in einem größeren, interdisziplinären Kontext. Diese wurde exemplarisch mit einer Herausarbeitung der jeweiligen Schwerpunkte und Themen sowie deren Kontextualisierung anhand der einzelnen Festivaljahrgänge zwischen 1998 und 2013 durchgeführt — ein Zeitraum, der sich von der Umbenennung des Festivals von Tage für Neue Musik Stuttgart zu ECLAT, die mit einer inhaltlichen Neupositionierung einherging, und bis zum Ende der über mehr als zwei Jahrzehnte dauernden alleinigen Künstlerischen Leitung von Hans-Peter Jahn erstreckt. N2 - This dissertation has taken the ECLAT Festival Neue Musik Stuttgart as the subject of research and would like to look at it from different perspectives in an all-encompassing way. Founded in 1980 as Tage für Neue Musik Stuttgart and renamed ECLAT in 1998, it is now one of the most important festivals for contemporary music in Germany and enjoys an international reputation. However, the ECLAT Festival has not yet been taken up in scientific research. This thesis therefore aims to close a gap not only as a contribution to the history of musical institutions, but also in the application of the concept of dramaturgy analysis, with which the dramatic form and structure of a festival for contemporary music is explored. The dissertation deals in detail with the history of the festival from its foundation to the present as well as with the surrounding circumstances, persons and institutions in Stuttgart. Particular attention is paid to the former SDR and today's SWR as a long-standing cooperation partner of the festival. In addition to the methodological perspective and source analysis in the sense of historical musicology, the musicologically applied focus is on a dramaturgy and listening analysis in a larger, interdisciplinary context. This was carried out exemplarily with a working out of the respective focal points and topics as well as their contextualisation on the basis of the individual festival years between 1998 and 2013 – a period that extends from the renaming of the festival from Tage für Neue Musik Stuttgart to ECLAT, which was accompanied by a repositioning with regard to its contents, and to the end of Hans-Peter Jahn's sole artistic direction, which lasted for more than two decades. KW - ECLAT (1998 : Stuttgart) KW - ECLAT (2012 : Stuttgart) KW - ECLAT (1999 : Stuttgart) KW - ECLAT (2003 : Stuttgart) KW - ECLAT (2004 : Stuttgart) KW - ECLAT KW - New Music Festival KW - Tage für Neue Musik Stuttgart KW - Neue Musik KW - Neue-Musik-Festival KW - Dramaturgieanalyse KW - SWR KW - Hans-Peter Jahn KW - Jürgen Palmer KW - Musik der Jahrhunderte KW - dramaturgy analysis KW - contemporary music KW - new music Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289057 ER - TY - THES A1 - Kern, Anna T1 - Vaskularisierung von humanen neuralen Organoiden mit mesodermalen Progenitorzellen T1 - Vascularization of human neural organoids with mesodermal progenitor cells N2 - Viele Organoide sind bisher nur stark vereinfachte Modelle der Originalgewebe, da sie nur aus dem Gewebsparenchym bestehen. Um neurale Organoide näher an das Originalgewebe zu bringen, ist ein wichtiger Schritt mesenchymale Anteile zu integrieren. In dieser Arbeit war die wichtige Fragenstellung, ob neurale Organoide sich mit mesodermalen Progenitorzellen zu einem gemeinsamen Gewebe vereinigen lassen. Um die Generierung von neuro-mesenchymalen Organoiden zu erreichen, wurden geeignete Differenzierungsprotokolle zur Erzeugung neuroepithelialer und mesodermaler Aggregate aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen etabliert. Anschließend wurden die Sphäroide vereinigt und eingehend histologisch charakterisiert. Darüber hinaus wurde die Organoidentwicklung unter dem Einfluss von Hypoxie analysiert. Um die Organoide anschaulich mit der tatsächlichen Embryogenese vergleichen zu können, wurden Schnitte von Hühnerembryonen angefertigt. Die neuro-mesenchymalen Organoide wurden insgesamt 280 Tage kultiviert und an verschieden Zeitpunkten untersucht. Die hier präsentierten Daten zeigen, dass die erzeugten neuro-mesenchymalen Organoide viele Aspekte der natürlichen Embryogenese in Zellkultur nachahmen können. So wurde die Ausbildung neuralrohrähnlicher Strukturen, die von einem perineuralen Gefäßplexus umgeben sind, gezeigt. Des Weiteren wurde eine Interaktion von Astrozyten/radiale Gliazellen mit dem entstehenden Gefäßnetz beobachtet. Schließlich zeigten sich das Einwandern von mikrogliaartigen Zellen aus dem mesenchymalen Organoidteil in das Nervengewebe. Diese Arbeit bildet die Basis für die Generierung neuro-mesenchymaler Organoide als realistisches Modellsystem für die Entwicklung des Nervensystems. Solche Modellsysteme können für die Erforschung von Krankheiten, Toxizitätsstudien sowie Medikamententests verwendet werden. N2 - Many organoids are so far only highly simplified models of the original tissues, since they consist only of the tissue parenchyma. To bring neural organoids closer to the original tissue, an important step is to integrate mesenchymal parts. In this work, the important question was whether neural organoids can be assembled with mesodermal progenitor cells to form a common tissue. To achieve the generation of neuro-mesenchymal organoids, appropriate differentiation protocols were established to generate neuroepithelial and mesodermal aggregates from human induced pluripotent stem cells. Subsequently, the spheroids were brought in co-culture and characterized histologically in detail. In addition, organoid development under the influence of hypoxia was analyzed. Sections of chicken embryos were prepared to compare the organoids with actual embryogenesis. The neuro-mesenchymal organoids were cultured for a total of 280 days and examined at different time points. The data presented here show that the generated neuro-mesenchymal organoids can mimic many aspects of natural embryogenesis in cell culture. For example, the formation of neural tube-like structures surrounded by a perineural vascular plexus was demonstrated. Furthermore, interaction of astrocytes/radial glial cells with the developing vascular network was observed. Finally, the migration of microglia-like cells from the mesenchymal organoid part into the neural tissue was shown. This work provides the basis for generating neuro-mesenchymal organoids as a realistic model system for nervous system development. Such model systems can be used for disease modeling, toxicity studies as well as drug testing. KW - Organoid KW - Vaskularisierung KW - neural KW - mesodermal KW - Parenchym KW - Stroma KW - vascularization KW - neural KW - mesodermal KW - parenchyma KW - stroma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291116 ER - TY - THES A1 - Beck, Wiebke T1 - Effektivität einer Mitotanemonotherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Effectiveness of mitotanemonotherapy in patients with advanced adrenocortical carcionoma N2 - Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikamentösen Tumortherapie ein. Obwohl es seit über 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivität einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamtüberleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Darüber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Prädiktoren für ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie Überleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabhängige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 Läsionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer höheren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR:0,51; 95%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamtüberlebens (HR:0,59; 95%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Spätrezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR: 0,35; 95%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamtüberleben (HR: 0,34; 95%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l günstig auf ein verbessertes Gesamtüberleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit größte zu diesem Thema durchgeführte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen führen kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem späten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet für diese Therapiemodalität zu sein, während man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt. N2 - The advanced adrenocortical carcinoma is a very rare and aggressive disease with dismal prognosis. For over 60 years Mitotane plays a key role in therapy and is the only approved drug in advanced adrenocortical carcinoma. Nevertheless, data on monotherapy with mitotane in non-completely resectable adrenocortical carcinoma are scarce. Therefore, we analyzed 127 patients from the German ACC Registry with first or recurrent diagnosis of advanced adrenocortical carcinoma who underwent mitotane monotherapy. Based on this cohort, we analyzed response rates, progression free survival (PFS) and overall survival (OS) with the kaplan meier analysis. We also examined and defined several potential risk factors with cox regression models. 49 patients (38.6%) showed advanced stages of the disease at initial diagnosis and 78 patients (61.4%) started mitotane monotherapy after getting the diagnosis of an unresectable disease. We were able to detect a response in 26 patients (20.5%). 23 Patients showed a stable disease. The median progression free survival was 4.1 months, the overall survival in median was 18.5 months. The uni- and multivariate cox regression analysis showed two potential risk factors: patients with a lower tumor burden (< 10 tumor lesions) exhibited a significant longer progression free survival (HR:0.51; 95%-CI: 0.33-0.79; p=0.02) and overall survival (HR:0.59; 95%-CI: 0.30-0.91; p=0.017) than patients with a high tumor burden. Interestingly, patients who started mitotane at the time of late recurrence (>360 days after initial diagnosis) showed a better response rate than patients who started earlier: the progression free survival (HR: 0.35; 95%-CI: 0.23-0.55; p=0.001) and overall survival (HR: 0.34; 95%-CI: 0.22-0.52; p=0.001) was significantly longer. Moreover, a mitotane blood level > 14mg/l seems to have a favorable effect on overall survival. In the current worldwide biggest study of mitotane monotherapy in advanced adrenocortical carcinoma we demonstrated that mitotane can achieve a clinical benefit in patients. The study suggests that patients who have a low tumor burden and started mitotane therapy after late recurrence benefit from mitotane monotherapy, whereas patients with a high tumor burden in initial diagnosis are more suitable candidates for starting with mitotane in combination with cytotoxic chemotherapy. KW - Nebennierenrinde KW - Nebennierenrindencarcinom KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Nebennierentumor KW - Nebennierenkrankheit KW - Mitotane KW - Nebennierenkarzinom KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Advanced Adrenocortical Carcinoma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289493 ER - TY - THES A1 - Morell, Sarah T1 - Klinische Charakteristika und Mortalität von Nebennieren-Inzidentalomen mit Fokus auf Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome: eine retrospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg von 1998 bis 2017 T1 - Clinical characteristics and mortality of adrenal incidentalomas focussing on non-aldosterone-producing adrenocortical adenomas: a retrospective study with the patient collective of the University Hospital Würzburg from 1998 to 2017 N2 - Nebennieren-Inzidentalome werden durch den zunehmenden Einsatz von bildgebenden Methoden immer häufiger zufällig entdeckt. Hierbei liegen vorrangig klinisch unauffällige Nicht-Aldosteron-produzierende adrenokortikale Adenome (NAPACA) vor, wobei Nicht-funktionelle Adenome (NFA) von Tumoren mit (möglicher) autonomen Cortisol-Sekretion (MACS und ACS) zu differenzieren sind. Der Verlauf und die Prognose dieser Patienten werden teilweise noch kontrovers diskutiert. Die wesentlichen Fragestellungen dieser Arbeit lauteten, welche Dynamik Nebennieren-Inzidentalome (und hierbei insbesondere die NAPACA) hinsichtlich Hormonsekretion und Malignitätspotential aufweisen und welchen Einfluss sie auf das Gesamtüberleben der Betroffenen ausüben. In dieser Studie wurde hierfür das Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg zwischen 1998 und 2017 retrospektiv untersucht. Die Zuordnung zu Entitäten und die Interpretation der Daten erfolgte dabei anhand der Empfehlungen der aktuellen Europäischen Leitlinie zum Management von Nebennieren-Inzidentalomen. Für diese Arbeit wurden 357 Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom identifiziert, von denen 263 (73,7 %) der NAPACA-Gruppe zuzuordnen waren. Im Verlauf kam es bei 39 (10,9 %) der Patienten zu relevanten Veränderungen der endokrinen Aktivität und bei 4 (1,1 %) auch der Dignität, wodurch die Zuordnung zu einer anderen Tumorentität notwendig wurde. In den Mortalitätsanalysen stellten Hormonaktivität und Malignität relevante prognostische Einflüsse bei Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom dar. Speziell Patienten mit MACS und ACS wiesen eine höhere Gesamtmortalität auf als solche mit NFA, wobei das Serumcortisol im Dexamethason-Suppressionstest für die multivariaten Cox-Regressionsanalysen als kontinuierliche und nicht kategoriale Variable betrachtet wurde. NAPACA-Patienten starben vorrangig an malignen, kardiovaskulären und infektiösen Ursachen. Zusammenfassend weisen Patienten mit Nebennieren-Inzidentalom im Allgemeinen und mit NAPACA im Speziellen im Verlauf eine geringe endokrinologische und maligne Dynamik auf. Ihr Gesamtüberleben wird maßgeblich von Hormonaktivität und Dignität bzw. von der Höhe des Serumcortisols im Dexamethason-Hemmtest beeinflusst. N2 - Incidental discoveries of adrenal tumors are increasing due to the rising use of imaging. Clinically inapparent non-aldosterone-producing adrenocortical adenomas (NAPACA) are most common, although non-functional adenomas (NFA) should be differentiated from tumors with (possible) autonomous cortisol secretion (MACS and ACS). To what extent the prognosis of patients with adrenal incidentaloma is affected is still a controversial matter. The main questions addressed were the dynamics of adrenal incidentalomas (and in particular NAPACA) with regard to hormone secretion and malignancy potential and what influence they have on the overall survival of those affected. In this study, patients of the University Hospital of Würzburg were retrospectively examined between 1998 and 2017. The workup and interpretation of data was based on the recommendations of the current European guidelines for the management of adrenal incidentalomas. For this work, 357 patients with an adrenal incidentaloma were identified, of which 263 (73.7%) were assigned to the NAPACA group. During the study, relevant changes in endocrine activity occurred in 39 (10.9%) patients and in dignity in 4 (1.1%) patients, which made assignment to a different tumor entity necessary. In the mortality analyses, hormone activity and malignancy were relevant prognostic influences in patients with adrenal incidentaloma. Patients with MACS and ACS in particular had a higher overall mortality than those with NFA, when the serum cortisol in the dexamethasone suppression test was examined as a continuous variable in the multivariate Cox regression analysis. NAPACA patients died primarily from malignant, cardiovascular, and infectious causes. In summary, patients with adrenal incidentaloma in general and with NAPACA in particular show little endocrinological and malignant potentials over the course of the disease. The overall survival is significantly influenced by hormone activity and malignancy or in NAPACA by the level of serum cortisol in the dexamethasone suppression test. KW - Nebenniere KW - Sterblichkeit KW - Tumor KW - Inzidentalom KW - Mortalität KW - Incidentaloma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291784 ER - TY - THES A1 - Holweck, Julia T1 - Putative Biomarker neuropsychiatrischer Entwicklungskomorbiditäten beim Deletionssyndrom 22q11.2 T1 - Potential biomarkers of neuropsychiatric comorbidities in 22q11.2 Deletion Syndrome N2 - Vom Deletionssyndrom 22q11.2 Betroffene sind einem überdurchschnittlich hohen Risiko ausgesetzt im Entwicklungsverlauf psychisch zu erkranken. Häufige Störungsbilder sind unter anderem ADHS, Angsterkrankungen, affektive Störungen, Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis und Morbus Parkinson. Ziel der Studie war es, phänotypische Auffälligkeiten beim DS22q11 zu identifizieren, die dabei helfen könnten, Hochrisikogruppen innerhalb des Syndroms frühzeitig identifizieren zu können und in Form von Biomarkern messbar sind. Hierzu wurden die bereits in Forschung und teilweise auch in der Klinik etablierten Verfahren der transkraniellen Sonographie und der standardisierten Riechtestung eingesetzt. N2 - Individuals affected with 22q11.2 Deletion Syndrome (22q11.2DS) are at an above average risk to develop neuropsychiatric disorders (such as attention-deficit/hyperactivity disorder, anxiety disorders, affective disorders, schizophrenia and Parkinson's disease). The aim of this study is to identify phenotypical characteristics in 22q11.2DS to help point out high-risk groups within the syndrome and then be measured as biomarkers. To achieve this, we performed transcranial sonography and olfactory testing which are known to be established clinical and research methods. KW - Mikrodeletionssyndrom 22q11 KW - Substantia nigra KW - Ultraschalldiagnostik KW - Geruchssinn KW - Biomarker KW - Transkranieller Ultraschall Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292915 ER - TY - THES A1 - Großhans, Lukas Friedrich T1 - Funktionelle Validierung von seltenen KRas-Mutationen in Zelllinien des Multiplen Myeloms T1 - Functional Validation of rare KRas-mutations in myeloma cell lines N2 - Das Multiple Myelom (MM) ist eine seltene, maligne Störung der Plasmazellen, welche trotz gehöriger Therapiefortschritte in den letzten Jahrzehnten nach wie vor als unheilbare Erkrankung betrachtet werden muss. Obwohl eine sehr große intra- und interindividuelle Heterogenität beim Multiplen Myelom beobachtet werden kann, gibt es verschiedene Mutationen, die mit höherer Frequenz in Myelompatientinnen und -patienten gefunden werden. Eines dieser häufiger betroffenen Proteine ist KRas mit Mutationen in etwa 20% der Fälle. Da die Ras-Proteine und somit auch ihre Isoform KRas zu Beginn der Ras/Raf/Mek/Erk-Signalkaskade stehen und dementsprechend einen großen Einfluss auf die Übermittlung von Wachstums- und Überlebenssignalen in Zellen besitzen, ist eine nähere funktionelle Analyse verschiedener KRas-Mutationen von großer Relevanz. Während für einige Mutationen von KRas bereits funktionelle Analysen existieren, wurden die häufig auftretende Exon 2-Mutation KRasp.G12A, sowie die beiden seltenen Exon 4-Mutationen KRasp.A146T und KRasp.A146V bisher in ihrer funktionellen Rolle im MM noch nicht näher charakterisiert. Um die funktionellen Aspekte dieser genannten Mutationen von KRas näher zu untersuchen, kamen im Rahmen meiner Versuchsreihe Sleeping Beauty Transposon System basierte Expressionsvektoren zur transienten und dauerhaften Proteinexpression in verschiedenen Myelomzelllinien zum Einsatz. Durch Transfektion dieser Plasmide in die KRas-Wildtyp tragenden Zellen mit nachfolgender Transposition in die genomische DNA konnte gezielt die Überexpression der verschiedenen Mutationen realisiert werden. So konnte durch die funktionelle Proteinauslese mittels der Anfertigung von Western Blots gezeigt werden, dass jede der drei getesteten Mutationen zu einer verstärkten Phosphorylierung und damit Aktivierung von KRas-nachgeschalteten Proteinen wie z.B. Erk führt. Zusätzlich wurde für die KRas-Mutationen auch ein aktivierender Effekt auf den PI3K/Akt-Signalweg anhand einer erhöhten Phosphorylierung des Proteins Akt nachgewiesen. Ebenso wie andere bereits besser charakterisierte KRas-Mutationen haben demnach auch die getesteten KRas-Mutationen KRasp.G12A, KRasp.A146T und KRasp.A146V einen positiven Einfluss auf die intrazellulären Überlebenssignale und könnten daher eine elementare Rolle in der Entwicklung des Multiplen Myeloms bei Patientinnen und Patienten spielen. Es gilt daher, die drei in dieser Arbeit untersuchten KRas-Mutationen, zukünftig in die Wirkstoffsuche KRas-spezifischer Therapeutika miteinzubeziehen. N2 - Multiple Myeloma (MM) is a rare, malignant disorder of plasma cells, which despite the progress in therapy over the last decades, must still be considered an incurable disease. Although a very large intra- and interindividual heterogeneity can be observed in multiple myeloma, there are various mutations that are found at higher frequencies in myeloma patients. One of these more common proteins affected by mutations in myeloma patients is KRas, with mutations in about 20% of cases. Since the Ras proteins and thus also their KRas isoform are at the beginning of the Ras/Raf/Mek/Erk signaling cascade and therefore have a major influence on the transmission of survival signals in cells, a closer functional analysis of various KRas mutations is of great relevance. While functional analyses already exist for some KRas mutations, the frequently occurring exon 2 mutation KRasp.G12A and the two rare exon 4 mutations KRasp.A146T and KRasp.A146V have not yet been characterized in their functional role in MM. To further investigate the functional aspects of these KRas mutations, I used protein expression vectors based on the Sleeping Beauty Transposon System for transient and sustained protein expression in different myeloma cell lines. By transfection of these plasmids into KRas wild-type cells the overexpression of the different mutations could be realized. By functional protein readout using Western blots it could be shown that each of the three tested mutations leads to increased phosphorylation and thus activation of KRas downstream proteins such as Erk. In addition, an activating effect on the PI3K/Akt signaling pathway could be demonstrated for the KRas mutations by showing an increased phosphorylation of the Akt protein. As with other KRas mutations that have already been better characterized, the KRas mutations KRasp.G12A, KRasp.A146T and KRasp.A146V have a positive influence on intracellular survival signals and could therefore play a fundamental role in the development of multiple myeloma in patients. It is therefore important to include the three KRas mutations investigated in this work in the drug discovery process for KRas-specific therapeutics in the future. KW - Plasmozytom KW - K-ras KW - KRas KW - Multiples Myelom KW - Funktionelle Validierung Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292974 ER - TY - THES A1 - Karina, Karina T1 - Beschreibung der Maßnahmen zur Beschleunigung und Verbesserung der Notfallversorgung von Patienten mit akutem Schlaganfall in einer ländlichen Neurologischen Klinik und sequentielle Messung relevanter Qualitätsindikatoren T1 - Report of measures taken to accelerate and improve emergency care for patients with acute stroke in a rural neurological hospital and sequential measurement of relevant quality indicators N2 - Die hohe Mortalität und hohe Rate an Langzeitbehinderungen nach einem erlittenen Schlaganfall verdeutlichen die Relevanz bestmöglicher Akutversorgung bei Schlaganfallpatienten. Daher ist es unentbehrlich, dass die Akuttherapie bei Schlaganfall stets überprüft und bei Bedarf optimiert wird. Der Großteil der Studien, die sich mit Verbesserungsmaßnahmen in der akuten Schlaganfallversorgung befassen, wird in großen städtischen Krankenhäusern bzw. Universitätsklinika durchgeführt. Studien zu diesem Sachverhalt, die in ländlichen Kliniken durchgeführt wurden, sind noch begrenzt vorhanden. Mit dieser Studie evaluieren wir, ob sich durch die Implementierung neuer Optimierungsmaßnahmen Verbesserungen in den relevanten Qualitätsindikatoren ergeben. Die Ergebnisse sind daher von besonderer Bedeutung, da es für nicht-universitäre Kliniken nur eine begrenzte Anzahl an Studien gibt, die sich mit dieser Thematik beschäftigen. N2 - The high mortality and high rate of long-term disabilities after a stroke illustrate the relevance of the best possible acute care for stroke patients. Therefore, it is essential that the acute therapy for stroke is constantly reviewed and enhanced if necessary. The majority of studies dealing with improvement measures in acute stroke care are carried out in large city hospitals or university hospitals. Studies on this issue conducted in rural clinics are still limited. With this study, we evaluate whether the initiation of some new optimization measures results in improvements in the relevant quality indicators. As a consequence, the results are particularly significant, as there are only a limited number of studies dealing with this topic for non-university hospitals. KW - Verbesserung KW - Improvement KW - stroke care KW - Schlaganfall KW - Ländliche Klinik KW - rural clinics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291749 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Stefanie T1 - Charakterisierung und Vergleich von Hämodynamik und Überleben bei vasoresponsiven und nicht vasoresponsiven Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie T1 - Characterization and comparison of hemodynamics and survival in vasoresponsive and nonvasoresponsive patients with pulmonary arterial hypertension N2 - Es war ein wichtiger Meilenstein in der Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie, als herausgefunden wurde, dass gewisse Patienten mit positivem Vasoreagibilitätstest von einer Langzeittherapie mit Kalziumkanalantagonisten profitieren und eine deutlich erhöhte Lebenserwartung aufweisen. Seit 2018 werden diese Patienten einer eigenen Subklassifikation zugeordnet. Das Augenmerk dieser retrospektiven Studie lag daher insbesondere darauf, welche vasoresponsiven Patienten zur neuen Gruppe der Langzeit-Kalziumkanalblocker-Responder gehören und ob das Konzept der wiederholten Vasoreagibilitätstestungen in diesem Kollektiv umgesetzt wird. N2 - It was an important milestone in the treatment of pulmonary arterial hypertension when it was found that certain patients with a positive vasoreactivity test benefit from long-term therapy with calcium channel antagonists and have a significantly longer life expectancy. Since 2018, these patients have been assigned their own subclassification. The focus of this retrospective study was therefore in particular which vasoresponsive patients belong to the new group of long-term calcium channel blocker responders and whether the concept of repeated vasoreactivity testing is implemented in this collective. KW - Pulmonale Hypertonie KW - Vasoreagibilität Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292282 ER - TY - THES A1 - Vix, Patrick T1 - Die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) bei der lymphogenen Metastasierung des Prostatakarzinoms (PCa) T1 - The role of the cell adhesion molecule carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in lymphogenous metastasis of prostate cancer (PCa) N2 - Der epithelialen Präsenz des Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in Prostatadrüsen wird eine tumorsupprimierende Funktion zugeschrieben. Maligne Veränderungen des Prostatadrüsenepithels bei einem PCa führen zu einer Abnahme der epithelialen CEACAM1-Expression, zu einem Verlust der Zellpolarität und zu einer erhöhten Zellproliferation (prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)). Während des PIN-Stadiums exprimieren benachbarte Blut- und Lymphgefäße CEACAM1. CEACAM1 selbst wirkt pro-angiogen und stimuliert die Gefäßneubildung und auch die Neubildung von Lymphgefäßen, Lymphangiogenese. Seine Rolle in der Tumor-Lymphangiogenese und dadurch bedingten Metastasierung von Tumoren wurde bisher nicht ausreichend geklärt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von CEACAM1 bei der lymphogenen PCa-Metastasierung anhand von immunhistochemischen (IHC) Analysen am humanem PCa-Prostata- und Lymphknoten-(LN)-Gewebe, sowie im Mausmodell zu analysieren. Laut den Immunfluoreszenzanalysen traten in den PIN-Arealen signifikant mehr CEACAM1-positive Blut- und Lymphgefäße auf, als in den darauffolgenden Tumorstadien. Weiter wurde eine CEACAM1-Expression in LN-Sinusgewebe bereits bei Niedrig-Risiko-Patienten (pN0) detektiert. Diese frühe CEACAM1-Expression trat auch in den LN im PCa-Mausmodell auf. Weiter wurde im LN-Gewebe von „Hoch-Risiko“-Patienten (pN1) eine luminale CEACAM1-Expression innerhalb der aus Tumorzellen bestehenden Drüsen beobachtet, die mit der CEACAM1-Expression in nativen Prostatadrüsen vergleichbar ist. Auch das angiogen-aktivierte Gefäßendothel von pN0- und pN1-LN war CEACAM1-positiv. Bei Hoch-Risiko-Patienten (pN1) nahmen die CEACAM1-positiven Blut- und Lymphgefäße im Tumorstroma mit zunehmender Dedifferenzierung des Gewebes ab. Die CEACAM1/PSA-Doppelimmun-fluoreszenzanalysen ergaben eine heterogene Expression der beiden Marker bei Intermediate-risk-Patienten und mit zunehmender Dedifferenzierung des Tumorgewebes einen epithelialen Verlust der CEACAM1-Expression in den PSA-positiven G3-Tumordrüsen. Das Fehlen von PSA in pN0-LN und die nachweisbare Expression von PSA in pN1-LN bestätigten PSA als geeigneten PCa-Zellmarker in LN. In pN1-LN ohne Drüsenbildung traten Zellansammlungen mit einer nach außen gerichteten CEACAM1-positiven Front und einem im Zentrum liegenden PSA-positiven Bereich auf. Diese Befunde belegen einen Zusammenhang zwischen der endothelialen CEACAM1-Expression im Sinus und der Mikrometastasierungswahrscheinlichkeit im pN0-LN-Gewebe von PCa-Patienten. Potentiell lässt sich daher im Niedrig-Risiko-PCa-Patientenkollektiv über eine CEACAM1-Bestimmung in LN das Risiko für eine Metastasierung frühzeitig erkennen. N2 - The epithelial presence of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in prostate glands is thought to have a tumor suppressive function. Malignant changes in the prostate gland epithelium in PCa result in a decrease in epithelial CEACAM1 expression, loss of cell polarity, and increased cell proliferation (prostatic intraepithelial neoplasia (PIN)). During the PIN stage, adjacent blood and lymphatic vessels express CEACAM1. CEACAM1 itself acts pro-angiogenically and stimulates new vessel formation and also new lymph vessel formation, lymphangiogenesis. Its role in tumor lymphangiogenesis and consequent tumor metastasis has not been adequately elucidated. The aim of this work was to analyze the role of CEACAM1 in lymphogenic PCa metastasis using immunohistochemical (IHC) analyses on human PCa prostate and lymph node (LN) tissues, as well as mouse models. According to the immunofluorescence analyses, significantly more CEACAM1-positive blood and lymphatic vessels occurred in PIN areas than in subsequent tumor stages. Further, CEACAM1 expression in LN sinusoidal tissue was detected as early as in low-risk patients (pN0). This early CEACAM1 expression also occurred in the LN in the PCa mouse model. Furthermore, luminal CEACAM1 expression within glands composed of tumor cells was observed in LN tissue from "high-risk" patients (pN1), comparable to CEACAM1 expression in native prostate glands. The angiogenic-activated vascular endothelium of pN0- and pN1-LN was also CEACAM1-positive. In high-risk patients (pN1), CEACAM1-positive blood and lymphatic vessels in the tumor stroma decreased with increasing tissue dedifferentiation. CEACAM1/PSA double-immunofluorescence analyses revealed heterogeneous expression of the two markers in intermediate-risk patients and epithelial loss of CEACAM1 expression in PSA-positive G3 tumor glands with increasing tumor tissue dedifferentiation. The absence of PSA in pN0-LN and the detectable expression of PSA in pN1-LN confirmed PSA as a suitable PCa cell marker in LN. In pN1-LN without gland formation, cell accumulations occurred with an outward CEACAM1-positive front and a PSA-positive area located in the center. These findings demonstrate a correlation between endothelial CEACAM1 expression in the sinus and micrometastasis probability in pN0-LN tissue of PCa patients. Potentially, therefore, in the low-risk PCa patient population, CEACAM1 determination in LN allows early detection of the risk for metastasis. KW - CEACAM1 KW - lymphogene Metastasenbildung KW - Prostatakarzinom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290021 ER - TY - THES A1 - Jung, Maria Jasmin T1 - Schilddrüsenfunktionsstörungen unter Therapie mit Mitotane T1 - Changes of thyroid function in mitotane-treated adrenocortical carcinoma patients N2 - Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist die Veränderung des Schilddrüsenstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des veränderten Schilddrüsenstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddrüsenmedikation und mit Medikation untersucht und ein möglicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr häufig auftritt (Gruppe ohne Schilddrüsen-Medikamente 60 %; Gruppe mit Schilddrüsenmedikamenten 57 %). Bei Auswertung der fT4-Werte war auffällig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddrüsenmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddrüsenmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer Änderung des Schilddrüsenstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4“. TSH und fT3 zeigten keine signifikante Veränderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektstärke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der Höhe der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgeführte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelmäßiger Kontrolle der Schilddrüsenparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddrüsenfunktionsstoffwechsels in 71 % erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abhängig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung führt, nicht vollständig geklärt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschränkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die Häufigkeit und Art und Weise der Veränderungen von Schilddrüsenfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und ermöglicht so bei behandelnden Ärzten eine genauere Einschätzung der Relevanz dieser Nebenwirkung. N2 - Adrenal carcinoma is a very rare tumor. Mitotane is currently the only approved drug for the adjuvant and palliative treatment of affected patients. A frequently observed side effect is the change in thyroid metabolism. With the help of the adrenal cancer registry ENSAT, 129 patients were included in the present work and their patient data retrospectively evaluated. Thus, in particular, the question of altered thyroid metabolism in the patient groups without thyroid medication and with medication could be investigated and a possible influence of taking levothyroxine answered. The analysis of the patient data showed that isolated fT4 lowering occurs very frequently in both patient groups (group without thyroid drugs 60%; group with thyroid medication 57%). When evaluating the fT4 values, it was striking that patients with a decreased fT4 metabolic status under mitotane therapy had significantly lower baseline values even before the start of therapy (patient group with thyroid medication 18.3 pmol/l vs. 15.65 pmol/l; patient group without thyroid medication 17.3 pmol/l vs. 14.75 pmol/l). However, there was not always a change in thyroid metabolism with the metabolic state "decreased fT4". TSH and fT3 showed no significant change in either patient population on mitotane therapy. Since the mitotane level correlated with the fT4 value only with little or no effect size, no definitive prediction of the development of the fT4 value can be made using the level of the mitotane plasma concentration. With the help of an in vitro experiment, it was possible to refute that isolated decreased fT4 occurs due to a metrological error in the laboratory. Controlled levothyroxine administration in patients with decreased fT4 metabolism showed that with regular monitoring of thyroid parameters and individual levothyroxine dose adjustment, normalization of thyroid function metabolism could be achieved in 71%. A general standard of care could not be identified because the need for levothyroxine varied widely. An initial dose of 50 μg seems recommended and should then be adjusted depending on the laboratory values in the follow-ups. The pathomechanism leading to isolated fT4 degradation is still not fully understood. Most likely, an induction of TBG by mitotane appears. Overall, this work shows for the first time in a large cohort, albeit with limited significance due to the retrospective survey, the frequency and manner of changes in thyroid function tests under mitotane therapy and thus enables treating physicians to assess the relevance of this side effect. KW - Carcinom KW - Schilddrüse KW - Nebenniere KW - Nebennierenkarzinom KW - Mitotane Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291529 ER - TY - THES A1 - März, Juliane Elisabeth T1 - Targeted Metabolomics mit Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie zur Untersuchung von Stoffwechselveränderungen bei Phäochromozytomen und Paragangliomen T1 - Targeted metabolomics using liquid chromatography-mass spectrometry to study metabolic changes in pheochromocytomas and paragangliomas N2 - Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind seltene, katecholaminproduzierendeTumore des chromaffinen Gewebes. Die Erkrankung ist durch die Überproduktion von Katecholaminen gekennzeichnet und kann lebensbedrohliche Folgen haben. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Studie untersuchte die interindividuellen Unterschiede im Metabolitenprofil bei Patient*innen mit PPGL im Vergleich zu Kontrollen mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie und einem Targeted Metabolomic Ansatz. Targeted Metabolomics beschreibt die Messung und Quantifizierung von im Voraus definierten Metaboliten in einer Probe. Von den 188 gemessenen Metaboliten zeigten vier Metabolite eine signifikanten Veränderung zwischen den Gruppen (Histidin, Threonin, LysoPC a C28:0 und Summe der Hexosen). Für alle vier Metabolite wurde ein Zusammenhang mit Katecholaminen im Urin beziehungsweise Metanephrinen im Plasma nachgewiesen. Subgruppenanalysen zeigten weitere Hinweise auf geschlechts- und phänotypspezifische Unterschiede im Metabolitenprofil zwischen Patient*innen mit PPGL und Kontrollen. N2 - Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL) are rare, catecholamine-producing tumors arising from chromaffin cells. The disease is characterized by the overproduction of catecholamines and can have life-threatening consequences. The study on which this work is based investigated the interindividual differences in metabolite profiles in patients with PPGL compared to controls using liquid chromatography-mass spectrometry and a targeted metabolomics approach. Targeted metabolomics describes the measurement and quantification of predefined metabolites. Of the 188 metabolites measured, four metabolites showed a significant change between groups (histidine, threonine, LysoPC a C28:0 and sum of hexoses). A significant correlation with urinary catecholamines and/ or plasma metanephrines was identified for this metabolites. Subgroup analyses showed further evidence of sex- and phenotype-specific differences in metabolite profiles between patients with PPGL and controls. KW - Phäochromozytom KW - Paragangliom KW - Metabolomik KW - LC/MS KW - Catecholamine KW - Targeted Metabolomics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290614 ER - TY - THES A1 - Riekert, Elisa T1 - Der Einfluss von Tnap auf die Zahnentwicklung im Zebrafisch (Danio rerio) T1 - The influence of Tnap on tooth development in zebrafish (Danio rerio) N2 - Aufgrund mangelnder Aktivität der Gewebe-unspezifischen Phosphatase (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP) kommt es zum Krankheitsbild der Hypophosphatasie (HPP). Neben skelettalen und neuronalen Symptomen leiden Patienten mit HPP häufig an einem vorzeitigen Verlust der Milchzähne und weiteren dentalen Manifestationen, wie Zahnhartsubstanzdefekten, Eruptionsstörungen, erweiterte Pulpenkammern oder einer verringerten alveolären Knochenhöhe. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss der TNAP auf die Zahnentwicklung von Zebrafischlarven zu untersuchen, um ein neues in-vivo Modell für die dentalen Auswirkungen bei Hypophosphatasie etablieren zu können. Um die sehr kleinen Zähne der Zebrafischlarven auch in frühen Entwicklungsstadien darzustellen, wurden mittels verschiedener histologischer Färbungen die Zahnstrukturen angefärbt und die Larven danach in JB4®, einen polymeren Kunststoff, eingebettet. Im Anschluss wurden histologische Schnitte angefertigt und am Fluoreszenzmikroskop ausgewertet. Einerseits konnte durch In-situ-Hybridisierung die Expression verschiedener Gene, wie z.B. alpl (welches für die Tnap im Zebrafisch kodiert), im Bereich von dentalen Strukturen in verschiedenen Entwicklungsstadien nachgewiesen werden. Außerdem zeigte die Analyse der dentalen Strukturen nach Inhibition der Tnap mittels Levamisol bei fünf Tage alten Zebrafischlarven eine Veränderung von Form, Größe und Struktur der ersten Zähne. Die TNAP-Inhibition führte auch zur quantitativ nachweisbaren Steigerung des Fluoreszenzsignals von ß-Catenin, welches eine zentrale Funktion im Wnt/ß-Catenin-Signalweg besitzt und essenziell in verschiedenen zellulären Prozessen während der Embryogenese ist. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der Arbeit, dass der Zebrafisch großes Potenzial als in-vivo Modell für die dentalen Symptome bei HPP bietet. Außerdem eröffnen sich neue interessante Fragen in Bezug auf den Einfluss von ß-Catenin bei den frühen pathophysiologischen Prozessen der Erkrankung. N2 - Lack of activity of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP, can result in the clinical manifestation of hypophosphatasia (HPP). Besides skeletal and neuronal symptoms, patients with HPP often suffer from premature loss of deciduous teeth and other dental manifestations, e.g. defects in tooth structure, eruption disorders, widened pulp chambers, or decreased alveolar bone height. The aim of this work was to investigate the influence of TNAP (Tnap) on tooth development in zebrafish larvae and to investigate the possibility to establish a new in-vivo model for the dental effects in hypophosphatasia. To visualize the very small teeth of zebrafish even at early developmental stages, tooth structures were stained with different histological staining methods and larvae were subsequently embedded in JB4®, a polymeric resin. Afterwards, histological sections were prepared from embedded specimen and evaluated on the fluorescence microscope. Coloration of mRNA transcripts by in-situ-hybridization marked the expression of different genes, e.g. alpl (which encodes Tnap in zebrafish), within the area of dental structures at different developmental stages. Further analysis of dental structures after inhibition of Tnap by levamisole incubation showed changes in the shape, size and structure of teeth in five-day-old zebrafish larvae. In addition, after inhibition of Tnap there was a quantitatively detectable increase in the fluorescent signal of ß-catenin, which has a central function in the Wnt/ß-catenin signaling pathway and in a wide number of cellular processes during embryogenesis. In summary, the presented results of this work show that the zebrafish offers great potential as an in-vivo model for dental symptoms in HPP. It also raises interesting questions regarding the influence of ß-catenin in the early pathophysiological processes of the disease. KW - Zebrabärbling KW - Alkalische Phosphatase KW - Hypophosphatasie KW - Tnap KW - Gewebe-unspezifische Alkalische Phosphatase KW - zebrafish KW - Zahnentwicklung KW - tooth development KW - Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287406 ER - TY - THES A1 - Harasim, Anna Sophia T1 - Nutzung von Komplementär- und Alternativmedizin und Evaluation der Impfquote bei erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten T1 - Use of complementary and alternative medicine and evaluation of vaccination rates in patients with primary immunodeficiency N2 - Der Begriff CAM beschreibt ein breites Spektrum von Therapiemethoden, die nicht gänzlich Teil des konventionellen Gesundheitssystems sind. Da CAM häufig als immunstimulierend beworben wird, kann die Nutzung gerade für Patienten mit primärem Immundefekt interessant sein. Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos in diesem Patientenkollektiv empfiehlt das Robert Koch-Institut darüber hinaus spezielle Indikationsimpfungen zur Infektionsprophylaxe. Ziel dieser Studie war es, Informationen zur Inanspruchnahme von CAM bei Patienten mit primärem Immundefekt zu sammeln sowie einen Überblick über deren Impfstatus zu geben. In dieser multizentrischen Studie wurden 101 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Im Zentrum der Studie stand ein selbst entwickelter Fragebogen zur Inanspruchnahme von CAM. Dieser wurde durch etablierte psychologische Tests (MARS-D, WHO-5, PHQ9 und EFK) ergänzt. Im Rahmen ihrer Erkrankung hatten 72 % der befragten Patienten CAM bereits angewandt. Charakteristisch für den klassischen CAM-Nutzer zeigte sich das weibliche Geschlecht, ein mittleres Alter und mindestens ein Realschulabschluss. Am verbreitetsten waren die Nutzung von Bewegungstraining, Nahrungsergänzungsmitteln sowie Homöopathie. Ungeachtet der STIKO-Empfehlungen zeigten sich im Patientenkollektiv niedrige Durchimpfungsraten. Allerdings waren die Impfquoten ähnlich hoch wie die der deutschen Allgemeinbevölkerung. Oft waren zudem gerade saisonale Impfungen, wie Influenza, unzureichend erfolgt bzw. dokumentiert. Bei der Betreuung von Patienten mit Immundefekten sollte daher mehr Wert auf die Um-setzung der Impfempfehlungen gelegt werden. Da auch CAM für das Wohlergehen der Patienten förderlich sein kann, sollten Ärzte im klinischen Alltag eine Plattform zur Diskussion von Bedürfnissen bieten, die über die konventionelle Therapie hinausgehen. N2 - The term complementary and alternative medicine (CAM) refers to health care practices that are not necesarrily part of the conventional health care system. As patients with primary immunodeficiency are more susceptible to infections, CAM use is especially attractive to them. Vaccinations are another important aspect of infection prevention for patients with primary immunodeficieny. Until now there were no reliable statistics on these two subjects. Aim of this multicentric study was to collect information on the use of CAM by patients with primary immunodeficiency and to assess vaccination rates. In this study, 101 patients were analyzed regarding their CAM use and vaccination status. Multiple psychological tests (EFQ, MARS-D, WHO-5, PHQ9) were conducted to investigate characteristics associated with CAM use. Additionally, clinical and sociodemographic patient data, e.g. vaccination records, was collected. The majority (72%) of patients used CAM in connection with their primary immunodeficiency. Overall, exercise or fitness training (65%); dietary supplements (58%), and homeopathy (49%) were the most frequently used methods. Most patients did not discuss CAM use with their doctors, mostly due to lack of time. Even though vaccinations are an important part in infection prevention, vaccination rates in these patients were low. Rates were comparable to general population. CAM is widely used upon patients with primary immunodeficiency. Doctors should aknowledge the patients potential need to discuss therapeutical methods beyond conventional therapy. The data suggests that vaccination rates in this risk population were insufficient. Healthcare providers should emphasize vaccinations routinely when caring for these patients. KW - Komplementärmedizin KW - Immundefekt KW - Impfquote KW - primärer Immundefekt KW - Integrativmedizin Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292290 ER - TY - THES A1 - Schneider, Carina T1 - Der Einfluss des JNK-Signaltransduktionsweges auf Carfilzomib-induzierten fatalen ER-Stress beim Multiplen Myelom T1 - The influence of the JNK signal transduction pathway on Carfilzomib-induced fatal ER-stress in Multiple Myeloma N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich Carfilzomib, einem Proteasominhibitor der zweiten Generation. Carfilzomib bindet irreversibel an das Proteasom, hemmt dadurch seine Funktion des Proteinabbaus und löst dadurch eine Reihe von bisher noch nicht vollständig verstandenen zellulären Reaktionen aus, die zu einer Induktion von Apoptose in MM-Zellen führen. Einer der Signaltransduktionswege, die durch Carfilzomib induziert werden, ist der JNK-Signaltransduktionsweg, der unter anderem bei zellulärem Stress in die Entscheidung zwischen Zellprotektion und Apoptose eingebunden ist. Welche Umstände welche Wege triggern, und wie genau dieser Prozess reguliert wird, ist bisher noch weitgehend unklar. Da Carfilzomib zu einer Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweg führt und Apoptose induziert, lag die Frage nach einem möglichen Zusammenhang zwischen beiden Mechanismen nahe. Die vorliegende Arbeit überprüft die Hypothese, dass der JNK-Signaltransduktionsweg entscheidend zur Vermittlung der apoptotischen Effekte von Carfilzomib beiträgt. Die Ergebnisse einer ersten Versuchsreihe schienen die Hypothese zu bestätigen, da wir bei einer artifiziellen, sehr starken Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges durch Anisomycin eine Verstärkung des durch Carfilzomib-induzierten apoptotischen Effektes beobachten konnten. Weitere Versuche, die sich auf die durch Carfilzomib induzierte Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges fokussierten, konnten die Annahme in unserer Hypothese klar widerlegen, indem sie zeigten, dass die JNK-vermittelte Phosphorylierung von c-jun an Serin 63 und Serin 73 für die Carfilzomib-induzierte Apoptose nicht notwendig ist. Im Gegenteil, bei Inhibition des JNK-Signaltransduktionsweges waren die apoptotischen Effekte durch Carfilzomib sogar stärker ausgeprägt als durch Carfilzomib-Behandlung allein. Die diesem Effekt zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ließen sich im Rahmen der Arbeit nicht aufklären. Eine mögliche Erklärung wäre, dass die reaktive Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges unter dem zellulären Stresszustand, den die Proteasominhibition auslöst, eher eine zellprotektive Wirkung zeigt. Der Wegfall dieser protektiven Wirkung vermag die erhöhte Apoptoserate bei JNK-Inhibition zu erklären. Meine Arbeit unterstreicht dabei den weiterzuverfolgenden Ansatz, die zellprotektiven Mechanismen unter Carfilzomib-Behandlung besser zu verstehen. N2 - The present work analyzes the second generation proteasome inhibitor Carfilzomib, a substance that irreversibly binds to the proteasome, inhibiting its protein degradation function and thereby triggering a series of, as yet not fully understood, cellular responses leading to induction of apoptosis in MM cells. One of the signal transduction pathways induced by Carfilzomib is the JNK signal transduction pathway, which has been implicated in the decision pathway between cell protection and apoptosis during cellular stress. The specific circumstances that trigger these pathways and the exact processes for regulation remain largely unclear. As Carfilzomib leads to activation of the JNK signal transduction pathway and induces apoptosis, a correlation between these mechanisms has been postulated. Therefore, the present work tests the hypothesis of whether the JNK signal transduction pathway is crucial in mediating the apoptotic effects of carfilzomib. The results of an initial series of experiments confirmed the hypothesis, as the apoptotic effect induced by carfilzomib was enhanced when the JNK signal transduction pathway was artificially activated to a very high degree by Anisomycin. However, further experiments that focused on Carfilzomib-induced activation of the JNK signal transduction pathway did not support the hypothesis and showed that JNK-mediated phosphorylation of c-jun at serine 63 and serine 73 was not required for carfilzomib-induced apoptosis. In contrast, when the JNK signal transduction pathway was inhibited, the apoptotic effects were even more pronounced by Carfilzomib than by Carfilzomib treatment alone. The molecular mechanisms underlying this effect could not be elucidated within the scope of this work. However, one possible explanation for these results could be that reactive activation of the JNK signal transduction pathway tends to exhibit a cell-protective effect under the cellular stress state induced by proteasome inhibition. The removal of this protective effect may explain the increased rate of apoptosis on JNK inhibition. In this regard, this work underscores the ongoing efforts to understand the cell-protective mechanisms that are impacted by Carfilzomib treatment. KW - Myelom KW - Proteasominhibitor KW - Plasmozytom KW - Carfilzomib Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290069 ER - TY - THES A1 - Yaqub, Jonathan F. T1 - Geschlechtsspezifische Unterschiede der myokardialen Kontraktilität, Geschlechtshormonspiegel und NT-proBNP-Spiegel bei koronarchirurgischen Patienten T1 - Sex-specific differences in myocardial contractility, sex hormone levels and NT-proBNP levels in coronary bypass surgery patients N2 - Die vorliegende klinisch-experimentelle Arbeit beleuchtet den Zusammenhang zwischen biologischem Geschlecht, den Konzentrationen der Geschlechtshormone Testosteron, Estradiol sowie dem kardialen Protein NT-pro-BNP in vivo und der Kraftentwicklung stimulierter Herzmuskelzellen in vitro. Im Studienzeitraum wurden insgesamt 225 Patienten (35 weiblich, 190 männlich), die sich einer elektiven koronarchirurgischen Operation unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine unterzogen, in die Studie eingeschlossen. Im Rahmen der Operation wurden Herzmuskelproben vom linken und rechten Herzohr gewonnen. Aus diesen wurde experimentell der kontraktile Apparat isoliert. Diese Muskelfaserbündel wurden mittels Immersion in verschieden stark konzentrierten Kalziumbädern zur Kontraktion stimuliert und die resultierende Kraftentwicklung erfasst. Diese Daten wurden den im Patientenblut bestimmten Serumkonzentrationen von Estradiol, Testosteron und NT-pro-BNP gegenübergestellt. Es konnte, auch unter Berücksichtigung der Hormonkonzentrationen, weder eine Korrelation des Patientengeschlechts mit der Kraftentwicklung festgestellt werden, noch korrelierte die Konzentration von NT-pro-BNP mit der Kraftentwicklung im experimentellen Modell. N2 - This clinical-experimental study aims to investigate a potential connection between biological gender, the serum levels of the hormones testosterone and estradiol, as well as the cardiac protein NT-pro-BNP and the force generated by stimulated heart muscle cells in vitro. 225 patients (190 males, 35 females) undergoing coronary bypass surgery were included in the study. During surgery, heart muscle specimens were collected from the left and right atrial auricles. These muscle fiber bundles were experimentally processed to isolate the contractile apparatus, which was then brought to contract by immersion in solutions with varying calcium concentrations. The resulting force values were tracked. No correlation between hormone levels, gender or force was found, nor did the levels of NT-pro-BNP correlate with force generation. KW - Herz KW - heart Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291163 ER - TY - THES A1 - Glaab, Fabian T1 - Simulationen zur transienten Absorptionsspektroskopie an Energie- und Ladungstransfersystemen T1 - Simulations on transient absorption spectroscopy of energy and charge transfer systems N2 - Anregungsinduzierte Ladungstransferprozesse gemischtvalenter Verbindungen in einem, bzw. zwei Vibrationsfreiheitsgraden werden mithilfe vibronischer Modellsysteme untersucht. Anhand transienter und linearer Absorptionsspektren werden die berechneten mit experimentell bestimmten Daten verglichen. Eine detailliertere theoretische Analyse erfolgt unter den Gesichtspunkten der Populations- und Wellenpaketdynamik. Darüber hinaus wird der Prozess der Exziton-Exziton-Annihilierung mithilfe eines elektronischen Modellsystems untersucht. Zu diesem Zweck werden, zusätzlich zu den oben genannten Methoden, spektroskopische Signale unterschiedlicher Emissionsrichtungen zum Vergleich herangezogen. N2 - Optically induced charge transfer processes of mixed-valence compounds in one or two vibrational degrees of freedom respectively are studied using vibronic model systems. Calculated and experimentally determined data are compared based on transient as well as linear absorptions spectra. By means of population and wave-packet dynamics a more detailed theoretical analysis is performed. Furthermore, the process of exciton-exciton annihilation is studied using an electronic model system. Therefore, in addition to the methods mentioned above, spectroscopic signals in different directions of emission are compared. KW - Absorptionsspektroskopie KW - Monte-Carlo-Simulation KW - Ladungstransfer KW - Exziton KW - Transiente Absorptionsspektroskopie KW - Exziton-Exziton-Anihillierung KW - Nicht-Störungstheoretisch Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253400 ER - TY - THES A1 - Rudolphi, Bianca T1 - Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) als Regulator des Energiehaushalts des Menschen: Entwicklung einer Methode zur Bestimmung der NNMT-Aktivität und Anwendung auf humanes Fettgewebe T1 - Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) as a regulator in human energy metabolism: development of a NNMT activity assay and application on human adipose tissue N2 - Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) reguliert den Energiehaushalt des Fettgewebes und spielt eine Rolle in der Pathogenese von Adipositas. Während die NNMT-Expression im Fettgewebe und die Konzentrationen von NNMT-Metaboliten in Serum und Urin vielfach beschrieben sind, ist bisher wenig über die spezifische Aktivität des Enzyms im humanen Fettgewebe bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine fluoreszenzbasierte Methode zur Bestimmung der NNMT-Aktivität zu entwickeln und die spezifischen Aktivitäten im Fettgewebe von nicht adipösen und adipösen Probanden zu vergleichen. Eingeschlossen wurden 43 Probanden (16 adipöse, 15 nicht adipöse, 12 ehemals Adipöse nach bariatrischer Operation) in einer monozentrischen analytischen Querschnittsanalyse. Es wurde eine Methode entwickelt, optimiert und validiert, mit der die NNMT-Aktivität zahlreicher Proben unter Anfangsbedingungen in überschaubarer Zeit gemessen werden kann. Die Michaelis-Menten-Konstanten für die Kosubstrate Nicotinamid und S-Adenosylmethionin wurden mit 0,19 ± 0,11 mmol/l und 5 ± 2,5 µmol/l (Mittelwert ± Standardabweichung) bestimmt, was mehreren veröffentlichten Werten entspricht. Die spezifischen Aktivitäten im subkutanen Fettgewebe der adipösen, nicht adipösen und ehemals adipösen Probanden wurden mit 34 ± 19, 51 ± 44 und 90 ± 21 pU/mg bestimmt. Entgegen der Annahme war die Aktivität bei adipösen Probanden gegenüber nicht adipösen also nicht erhöht. Überraschend wurden sogar die höchsten Aktivitäten bei den ehemals Adipösen gemessen (p < 0,05 in der Varianzanalyse). Die Aktivitäten im Omentum-majus-Fettgewebe betrugen 57 ± 14 pU/mg (Adipöse) und 85 ± 66 pU/mg (nicht Adipöse). Die Aktivität im Omentum majus war zudem signifikant höher als im subkutanen Fett (p = 0,01). Wie es zu einer Steigerung der NNMT-Aktivität nach Gewichtsabnahme kommt, konnte in der vorliegenden Arbeit nicht untersucht werden. Vorläufige eigene Experimente mit Mäusen legen aber nahe, dass NNMT während der Entwicklung von Adipositas dynamisch reguliert ist. Dies muss Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein, auch um NNMT als mögliches Ziel therapeutischer Interventionen zur Bekämpfung der sich pandemisch ausbreitenden Adipositas und ihrer Folgeerkrankungen zu definieren. N2 - Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) is a novel regulator of energy metabolism in adipose tissue. Its expression is increased in obesity, and inhibition of NNMT prevents diet-induced obesity in mice. However, while NNMT expression as well as circulating and urinary levels of NNMT metabolites have been extensively studied, little is known about specific NNMT activity in human adipose tissue. The aim of the current dissertation was to develop a fluorometric method to assay NNMT activity and to study specific NNMT activity in adipose tissue of 16 obese, 15 non-obese, and 12 formerly obese human subjects; the latter had lost weight after bariatric surgery. In enzymological analyses, the Michaelis-Menten constants for the two co-substrates nicotinamide and S-adenosyl methionine were determined with 0,19 ± 0,11 mmol/l (mean +/- standard deviation) and 5 ± 2,5 μmol/l, respectively, which corresponds to values reported in the literature. The specific activities in subcutaneous adipose tissue of obese, non-obese, and formerly obese subjects were determined with 34 ± 19, 51 ± 44 and 90 ± 21 pU/mg. Thus, contrary to the hypothesis, obese subjects did not have higher NNMT activity than non-obese subjects. Surprisingly, formerly obese subjects on average had the highest NNMT activity (p < 0,05 by analysis of variance). In visceral fat from the greater omentum, NNMT activities were 57 ± 14 and 85 ± 66 pU/mg in obese and non-obese subjects, replicating the findings from subcutaneous adipose tissue. Since the formerly obese patients did not undergo abdominal surgery, there was no visceral adipose tissue from this group. While it is not known definitively why NNMT activity is increased after weight loss, preliminary results from mouse experiments suggest that NNMT activity might be dynamically regulated in periods of weight change. This hypothesis will need to be tested in future studies, which may aid in establishing NNMT as a therapeutic target for the prevention or therapy of obesity. KW - NNMT KW - Aktivitätstest KW - NNMT activity assay KW - human adipose tissue Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253724 ER - TY - THES A1 - Bahndorf, Katrin T1 - Synthese und Charakterisierung von Aminosäure-basierten Amphiphilen und deren Umsetzung zu C\(_3\)-symmetrischen Sternmesogenen - Strukturkontrolle in weicher Materie über Oligopeptidaggregation T1 - Synthesis and characterization of amino-acid based amphiphiles and their conversion to C\(_3\)-symmetric star mesogens - structure control in soft matter via oligopeptide aggregation N2 - Synthese einer Bibliothek von Aminosäure-basierten Oligopeptid-Amphiphilen mittels Festphasensynthese, deren kovalente Knüpfung an einen nukleophilen Kern zu C3-symmetrischen Sternmesogenen und die Analyse der Einflüsse der verwendeten Aminosäuren auf die Sekundärstruktur des synthetisierten Moleküls. N2 - Synthesis of a library of amino acid based oligopeptide amphiphiles by solid phase synthesis, their covalent linkage to a nucleophilic core to form C3-symmetrical star mesogens and the analysis of the influences of the used amino acids on the secondary structure of the synthesized molecule. KW - Organische Chemie KW - Flüssigkristalle KW - Festphasenpeptidsynthese KW - Aminosäuren KW - Organic Chemistry KW - Liquid Crystals KW - Solid Phase Peptide Synthesis KW - Amino Acids Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252753 ER - TY - THES A1 - Schwinn, Stefanie T1 - Neue Behandlungsmöglichkeiten des Gruppe 3-Medulloblastoms im orthotopen Mausmodell T1 - New therapeutic options for Group 3-Medulloblastoma in an Orthotopic Mouse Model N2 - Das Medulloblastom ist der häufigste, maligne Hirntumor des Kindesalters. In den letzten Jahren ist es gelungen, molekularbiologisch definierte Subgruppen innerhalb dieser Tumorentität zu definieren, die sich durch ein unterschiedliches therapeutisches Ansprechen differenzieren lassen. Es werden vier Gruppen abgegrenzt: Tumore mit Aktivierung des WNT-Signalwegs, des SHH-Signalwegs, sowie der Gruppe 3, die sich vor allem durch eine Myc Amplifikation auszeichnen und Gruppe 4, in der MycN amplifiziert wird. Während Patienten mit SHH- und WNT-Tumoren eher eine günstige Prognose haben, ist der Bedarf an neuen Therapieansätzen für Patienten mit Gruppe 3- und Gruppe 4-Tumoren auf Grund der schlechten Prognose sehr hoch. Die aus einem malignen Pleuraerguss eines Gruppe 3-Medulloblastom Patienten gewonnenen Tumorzellen konnten erfolgreich als permanente Zelllinie etabliert sowie in vitro und in vivo charakterisiert werden. Dieses Tumormodell habe ich in meiner Dissertationsarbeit genutzt um die zytotoxische Wirkung neuer Zytostatika und Inhibitoren Kombinationen auf das Gruppe 3-Medulloblastom in vitro und im Tiermodell zu untersuchen. Bei der Auswahl neuer Therapieansätze galt die Maßgabe, Substanzen zu wählen, die für den klinischen Einsatz geeignet sind, neue gezielte zytostatische Mechanismen aufweisen und bei denen bereits publizierte Vorarbeiten nahelegen, dass diese das ZNS tatsächlich erreichen. In unserem in vitro Modell testeten wir 23 Substanzen und wählten dann die fünf vielversprechendsten für das subkutane Tumormausmodell aus. Als Vergleichsgruppen für das Therapieansprechen wählten wir die Kombination aus Cisplatin und Etoposid, die gerade bei den Patienten mit einem HochrisikoMedulloblastom die Therapie der Wahl ist. Im ersten Tierversuch konnte gezeigt werden, dass Gemcitabin als Monotherapie den gleichen zytotoxischen Therapieeffekt zeigt, wie Cisplatin und Etoposid in Kombination. Deshalb war nun das Ziel eine Substanz zu finden, welche dann in Kombination mit Gemcitabin einen besseres Therapieansprechen als die Standardtherapie zeigt. Bei der Tumorpräparation im initialen Tierversuch fiel auf, dass die Tumoren stark vaskularisiert sind. Nach dieser Beobachtung stellten wir uns die Fragen, ob die Inhibition des Vaskularisierungsvorgangs im Tumor einen additiven zytotoxischen Effekt auf das Tumorwachstum hat. Daraufhin erweiterten wir die Suche nach geeigneten Substanzen für das Gruppe 3-Medulloblastom um Multikinaseinhibitoren, die auch VEGF-Rezeptoren inhibieren. Überraschenderweise konnten wir zeigen das Gemcitabin in Kombination mit verschiedenen VEGF-Rezeptor-Inhibitoren in den Toxizitätsversuchen in vitro eine 10.000 fach niedrigere EC50 hat als die Kombination aus Cisplatin und Etoposid. Auch in den anschließenden Tierversuchen konnten wir zeigen, dass Gemcitabin in Kombination mit Axitinib einen besseren Therapieerfolg bezogen auf das Tumorwachstum zeigt, als die bisherige Standardtherapie. Darüber hinaus verloren die Tiere, die mit Gemcitabin und Axitinib behandelt wurden deutlich weniger an Gewicht, als die Tiere die die Standardtherapie erhielten. Zusammenfassend können wir zeigen, dass Axitinib, ein neuer pan-VEGF-Rezeptor-Inhibitor der bisher nur in anderen Tumorentitäten wie dem Nierenzellkarzinom zum Einsatz kommt, in Kombination mit Gemcitabin, einem Nukleosidanalogon, einen deutlichen zytotoxischen Effekt an Medulloblastom Zelllinien in vitro als auch im subkutanen und orthotopen Tiermodell hat. Diese Ergebnisse könnten die Basis sein für neue therapeutische Strategien gegen das Gruppe 3-Medulloblastom bei Kindern, die die bisherige Therapie nicht mehr tolerieren oder bereits irreversible Nebenwirkungen der Standardtherapie entwickelt haben N2 - Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in childhood. In the last few years, it could be successfully defined new molecular subgroups within this tumor entity, which also were defined through a different response to therapy. Four groups are delineated: tumors with activation of the WNT signaling pathway, the SHH signaling pathway, group 3, which are mainly characterizied by myc-c amplification and group 4, in which myc-n is amplified. While patients with SHH and WNT tumors tend to have a favorable prognosis, the need for new therapeutic approaches for patients with group 3 and group 4 tumors is very high due to the poor prognosis. ... KW - Neuroblastom KW - Xenograft KW - Gemcitabin KW - Medulloblastom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289196 ER - TY - THES A1 - Hornung, Vanessa T1 - Leading by Purpose and Employer Attractiveness - Eine konzeptionelle und empirische Analyse am Beispiel von Unilever T1 - Leading by Purpose and Employer Attractiveness - A conceptual and empirical analysis using the example of Unilever N2 - Die Welt befindet sich in einem tiefgreifenden Wandlungsprozess von einer Industrie- zu einer Wissensgesellschaft. Die Automatisierung sowohl physischer als auch kognitiver Arbeit verlagert die Nachfrage des Arbeitsmarktes zunehmend zu hoch qualifizierten Mitarbeitern, die als High Potentials bezeichnet werden. Diese zeichnen sich neben ihrer Intelligenz durch vielfältige Fähigkeiten wie Empathievermögen, Kreativität und Problemlösungskompetenzen aus. Humankapital gilt als Wettbewerbsfaktor der Zukunft, jedoch beklagten Unternehmen bereits Ende des 20. Jahrhunderts einen Mangel an Fach- und Führungspersonal, der durch die Pandemie weiter verstärkt wird. Aus diesem Grund rücken Konzepte zur Rekrutierung und Mitarbeiterbindung in den Fokus der Unternehmen. Da ethisches und ökologisches Bewusstsein in der Bevölkerung an Bedeutung gewinnen, lässt sich annehmen, dass Bewerber zukünftig verantwortungsbewusste Arbeitgeber bevorzugen. Nachhaltigkeit bzw. Corporate Responsibility wird damit zum Wettbewerbsfaktor zur Gewinnung und Bindung von Talenten. Mit Hilfe des Ansatzes der identitätsorientierten Markenführung wird ein Verständnis davon hergestellt, wie es Unternehmen gelingt, eine starke Arbeitgebermarke aufzubauen. Anhand einer konzeptionellen, praktischen und empirischen Untersuchung am Unternehmensbeispiel Unilever werden die Auswirkungen von umfassendem ökologischem und gesellschaftlichem Engagement auf die Arbeitgeberattraktivität analysiert. Es zeigt sich, dass Nachhaltigkeit – konkretisiert über die 17 Sustainable Develop-ment Goals (SDGs) und verankert im Kern der Marke – die erfolgreiche Führung einer Employer Brand ermöglicht. Dieses Ergebnis resultiert sowohl aus dem theoretischen als auch aus dem empirischen Teil dieser Arbeit. Im letzteren konnten unter Einsatz eines Strukturgleichungsmodells drei generelle positive Wirkzusammenhänge bestätigt werden: Bewerber fühlen sich zu verantwortungsbewussten Unternehmen hingezogen, weshalb sie einen P-O-F empfinden. Diese wahrgenommene Passung mit dem Unternehmen steigert die Arbeitgeberattraktivität aus Sicht der potenziellen Bewerber, wodurch sich wiederum die Wahrscheinlichkeit für eine Bewerbungsabsicht und die Akzeptanz eines Arbeitsplatzangebotes erhöht. Es wird damit die Annahme bestätigt, dass den Herausforderungen der Personalbeschaffung über eine konsequente nachhaltige Ausrichtung der Geschäftstätigkeit und deren glaubhafte Kommunikation über die Arbeitgebermarke begegnet werden kann. N2 - Since ethical and ecological awareness is gaining in importance in the population, it can be assumed that applicants will prefer responsible employers in the future. Sustainability and corporate responsibility are thus becoming a competitive factor in attracting and retaining talent. This dissertation show the effects of comprehensive ecological and social commitment on employer attractiveness on the basis of a conceptual, practical and empirical study using the company Unilever as an example. It turns out that sustainability - specified in the 17 Sustainable Development Goals (SDGs) and anchored in the core of the brand - enables the successful management of an employer brand. Three general positive causal relationships could be confirmed using a structural equation model: Applicants feel attracted to responsible companies and therefore feel a so-called person-organization-fit. This perceived fit with the company increases the attractiveness of the employer from the point of view of potential applicants, which in turn increases the likelihood of an intention to apply and the acceptance of a job offer. This confirms the assumption that the challenges of recruiting can be met through a consistent, sustainable orientation of business activities and their credible communication via the employer brand. KW - Personalmarketing KW - Employer Branding KW - Purpose KW - Employer Attractiveness KW - Unilever KW - Arbeitgeberattraktivität Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288941 ER -