TY - THES A1 - Stanislawiak, Matthias T1 - Technische Qualität von Wurzelkanalfüllungen an simulierten, gekrümmten Wurzelkanälen in Abhängigkeit von der Wurzelfülltechnik T1 - Technical Quality of root canal fillings on resin blocks with simulated curved root canals N2 - Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der technischen Qualität von Wurzelkanalfüllungen an simulierten gekrümmten Kanälen in Abhängigkeit von der Wurzelfülltechnik. Im Zentrum stand die Frage, ob die laterale Verdichtung besser mit ISO-genormten Spreadern / Hilfsspitzen oder Spreadern / Hilfsspitzen größerer Konizität (ABCD-Kodierung) erfolgen soll. Material und Methoden Es wurden insgesamt 40 Simulationsmodelle mit gekrümmten Wurzelkanal mit Mtwo® NiTi maschinell aufbereitet. Die Wurzelkanalfüllungen erfolgten in Gruppe 1 mittels kalt-lateraler Verdichtung unter Verwendung von Spreadern und Hilfsspitzen der ISO-Norm; in Gruppe 2 mittels kalt-lateraler Verdichtung unter Verwendung von Spreadern und Hilfsspitzen der ABCD-Kodierung; in Gruppe 3 mittels Einstifttechnik und in Gruppe 4 mit einem trägerbasiertem System. Zur Beurteilung der technischen Qualität der Wurzelkanalfüllungen wurden Schliffbilder des gesamten Kanalverlaufs hinsichtlich der prozentualen Flächenanteile von Guttapercha [PGFA], Sealer [PSFA] sowie Defekten [PDFA] ausgewertet. Des Weiteren wurden die maximale Eindringtiefe der Hilfsspitzen, die Defekthäufigkeit sowie die Defektart erfasst. Die erhobenen Daten wurden mittels parameterfreier Tests (Kruskal-Wallis-Test, Mann-Whitney-U-Test) sowie Chi-Quadrat Test hinsichtlich statistischer Signifikanz überprüft. Ergebnisse Mit der trägerbasierten Technik (Gruppe 4) wurden im koronalen und mittleren Kanaldrittel der größte PGFA sowie niedrigste PSFA beobachtet (p<0.001). Die geringsten PGFA wurden mit beiden lateralen Verdichtungsmethoden erzielt. Dabei bestehen zwischen Gruppe 1 und 2 keine statistisch signifikanten Unterschiede (nur vereinzelte Ausnahmen im mittleren und koronalen Kanaldrittel). Der PDFA zeigte über den gesamten Kanalverlauf nur vereinzelt größere Defektflächenanteile in Gruppe 1. Die ersten beiden Hilfsspitzen penetrierten in Gruppe 1 tiefer als in Gruppe 2 (1.HS p<0.01; 2.HS p<0.001). Die häufigsten Defekte wurden quantitativ in Gruppe 1 gefolgt von der Gruppe 3, 2 und 4 beobachtet (p<0.001). In Bezug auf die Defektart traten in allen Gruppen besonders häufig Defekte auf, die sich über mehrere Schliffebenen verteilten. Schlussfolgerung Insbesondere im Hinblick auf die quantitativ geringere Defektanzahl scheint die laterale Verdichtung mit Spreadern und Hilfsspitzen nach ABCD-Kodierung effektiver zu sein als die laterale Verdichtung mit Spreadern und Hilfsspitzen nach ISO-Norm. In Bezug auf den PGFA und PFSA lieferten in dieser Arbeit die trägerbasierte Technik und die Zentralstifttechnik bessere Ergebnisse als die beiden lateralen Verdichtungsmethoden. Unter Erwartung eines nach abschließender Präparation nahezu runden Kanalquerschnitts kann die Zentralstifttechnik mit Mtwo® Guttapercha (VDW) sowie das trägerbasierte Obturationsystem (VDW) eine sehr gute Alternative darstellen. N2 - The objectives of this study were to evaluate the technical quality of four different root canal filling techniques on simulated curved root canals in resin blocks. The point of interest was if lateral compaction by spreaders and accessory points with a taper of 2% suceeds better than lateral compaction by spreaders and accessory points with a greater taper. Materials and methods 40 simulated curved root canals in resin blocks have been prepared by Mtwo® NiTi rotary system. The root canal fillings were employed in group 1 by cold lateral compaction with spreaders and accessory points of ISO specification, group 2 by cold lateral compaction with spreaders and accessory points of ABCD specification, group 3 by single-cone technique and group 4 by carrier based technique. In all groups AHPlus was used as sealer. The resin blocks were sectioned horizontally over the full length of the root canal. The segments were digitally photographed and the areas of guttapercha (PGFA), sealer (PGSA) and voids/defects (PDFA) were detected and converted to percentages of the total area. Additionally the maximum insertion depth of the accessory cones, the quality and quantity of voids were detected. Statistical analysis was done by Kruskal-Wallis, Mann-Whitney u-test and chi-square test. Results In the coronal and middle thirds group 4 achieved the greatest PGFA and the lowest PSFA among all groups (p<0.001). The smallest amount of guttapercha was observed in group 1 and 2. There were no statistical differences between group 1 and 2 (besides a few exceptions in the coronal and middle third). In consideration of the maximum insertion depth of accessory cones the first and secondary accessory point penetrated significantly deeper in group 1 than in group 2 (1. p<0.01; 2. p<0.001). Regarding the percentage area of voids group 1 showed infrequent greater PDFA than group 4. Referring to the quality of defects there were frequently multi-level voids among all groups. The most frequent voids were observed in group 1 followed by 3,2 and 4 (p<0.001). Conclusions Particularly with regard to the lower amount of voids the lateral compaction method with spreaders and accessory points of ABCD specification provides better results than the lateral compaction method of ISO specification. In Relation to the PGFA and PFSA the carrier based system and single-cone technique did better than lateral compaction. Within the limitations of this in vitro study, it can be concluded that on condition of a round shaped root canal after preparation, the single-cone technique and the carrier based root canal filling system is an efficient method for obturation. KW - Wurzelkanalbehandlung KW - laterale Verdichtung KW - Wurzelfüllung KW - Einstifttechnik KW - technische Qualität KW - trägerbasiertes Obturationssystem Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147215 ER - TY - THES A1 - Sturm, Julia Christine T1 - Funktionelle Charakterisierung einer primären Zahndurchbruchstörung T1 - Functional characterisation of primary failure of eruption N2 - Die von Proffit und Vig (1981) als Primary Failure of Eruption (PFE, Primäre Durchbruchstörung) klassifizierte Zahndurchbruchstörung resultiert klinisch häufig in schwergradigen Auswirkungen. Hierbei handelt es sich um Beeinträchtigungen des Wachstums des Alveolarfortsatzes, ebenso wie Dilazerationen, große vertikale Defekte und schwergradige lateral offene Bisse. Die eindeutige Diagnostik und Abgrenzung der PFE von anderen Zahndurchbruchstörungen gestaltete sich bis zur Bestimmung der zugrunde liegenden Ursachen als sehr schwierig. Aufgrund von Fehldiagnosen kam es häufig zu Behandlungsmisserfolgen. Um die PFE schneller und spezifischer diagnostizieren zu können, ist das Wissen über die zugrunde liegenden Mutationen des Parathormonrezeptor 1- Genes (PTHR1-Genes), welche bei PFE-Patienten isoliert wurden, von großer Bedeutung. Im Zuge vorangegangener Studien wurden bereits einige Mutationen des PTHR1 als pathogen klassifiziert, hierzu zählt die PTHR1-Mutante W339*, eine Abbruchmutante, welche auf einem Basenaustausch beruht. Darüber hinaus liegen Daten zu potenziell pathogenen Genvariationen, wie die PTHR1-Mutante G452E, eine Aminosäureaustausch-Mutante, vor. Der Nachweis ihrer Pathogenität würde die Diagnosestellung sichern. Um die Pathogenität der PTHR1-Variationen nachweisen zu können, wurde ihre RNA in X. laevis Oozyten injiziert. Der PTHR1 wurde zusammen mit mTRESK, einem Kaliumkanal, exprimiert und im Anschluss auf sein Verhalten bei Zugabe von 100 nM Parathormon (PTH) mit elektrophysiolgischen Messungen untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bei nicht an PFE erkrankten Menschen vorkommende Variante des PTHR1 (PTHR1-WT) eine Aktivierung von 260,47% im Vergleich zu den Ausgangswerten unter einer physiologischen Lösung (ND96) zeigte. Im Gegensatz dazu konnte bei der bereits als pathogen klassifizierten PTHR1-Variation W339* kein signifikanter Anstieg der Aktivität unter PTH-Zugabe nachgewiesen werden. Für die potenziell pathogene PTHR1-Mutante G452E konnte ebenfalls keine signifikante Aktivitätssteigerung als Reaktion auf die Zugabe des Agonisten PTH nachzuweisen ermittelt werden. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich bei der PTHR1-Mutante G452E ebenfalls um eine pathogene Variation des PTHR1-Genes handelt, genauso wie bei der als pathogen klassifizierten Variation W339* des PTHR1, da beide in den durchgeführten Messungen dasselbe Verhalten zeigen. Die als Kontrollgruppe künstlich erzeugte Mutante G452A des PTHR1 zeigte hingegen eine signifikante Aktivierung von 91,02% im Vergleich zu den gemessenen Ausgangswerten unter physiolgischem ND96. Durch einen einfachen Aminosäureaustausch wurde die Basensequenz des Rezeptors so verändert, dass die Funktion trotz der Mutation wieder hergestellt werden konnte. Dies geschah durch den Einbau eines Alanins anstelle des natürlich vorkommenden Glycins. Im Gegensatz zu dem Einbau von Glutamat, bei der im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante G452E, bei welcher die Funktionsfähigkeit nicht mehr vorliegt. Die gemessene Aktivität ist zwar geringer als beim WT, legt aber nahe, dass es im Falle dieser künstlichen Mutation nicht zu einer Krankheitsausprägung kommt, da die Reaktion in ihrer Gesamtheit der des PTHR1-WT entspricht. Dies wird auch durch die signifikante Erhöhung des auswärts-gerichteten K+-Stromes deutlich, der sich analog zum gesunden PTHR1 verhält. . Es konnte somit die Funktionsfähigkeit der künstlichen PTHR1-Mutante G452A nachgewiesen werden. Die gesamten erzielten Ergebnisse waren durch die Abbildung von klinischen Befunden auf molekularer Ebene in Oozyten möglich. Durch die Kombination eines Kalium-Kanales mit dem krankheitsspezifischen Rezeptor konnte das Verhalten des Rezeptors anhand des mittels TEVC-Messungen ermittelten Verhaltens des Kalium-Kanales abgebildet werden. Bei dem verwendeten Kalium-Kanal handelte es sich um mTRESK, welcher mit dem Parathormonrezeptor 1 zusammen exprimiert wurde. Durch die Zugabe des spezifischen Rezeptoragonisten PTH kam es bei den funktionsfähigen Variationen des Rezeptors zu einer Konformationsänderung des G-Proteins. Diese resultierte im weiteren Verlauf in einem Anstieg des intrazellulären Calcium-Spiegels und einer Aktivierung von Calcineurin. Die Dephosphorilierung des Kalium-Kanales mTRESK, welche zu einer Aktivitätssteigerung des Kanals führte, war die Folge. Dies verdeutlicht, wie auch zukünftig durch die Kooexpression von krankheitsspezifischen Rezeptoren und elektrophysiologisch ableitbaren Strömen, die Bedeutungen und Auswirkungen von Mutationen auf molekularer Ebene funktionell nachgewiesen werden können. Die vorliegende Arbeit erbringt somit unter Verwendung dieses Expressionssystems den Nachweis dafür, dass es sich bei der im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante G452E um eine pathogene Variation des PTHR1-Genes handelt. Zudem konnten die vorangegangenen Ergebnisse, wonach es sich bei der ebenfalls im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante W339* um eine pathogene Mutation handelt bestätigt werden. Patienten mit diesen Genvariationen können somit eindeutig die Diagnose PFE erhalten und entsprechend zielführend therapiert werden. N2 - Functional characterisation of primary failure of eruption KW - Zahndurchbruch KW - PFE KW - Primary failure of eruption KW - Primäre Zahndurchbruchstörung KW - TRESK KW - TASK KW - TEVC Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147051 ER - TY - THES A1 - Brenner, Isabel Katharina T1 - Untersuchungen zu sekretorisch differenzierten Marginalzonen-Lymphomen unter besonderer Berücksichtigung primär kutaner Marginalzonen-Lymphome T1 - Marginal zone lymphomas with plasmacytic differentiation with special focus on primary cutaneous marginal zone lymphomas N2 - Marginalzonen-Lymphome (MZL) gehören zur Gruppe der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell-Reihe, zu denen nach der aktuellen WHO-Klassifikation auch die primär kutane Marginalzonen-Lymphome (PCMZL) zählen. Eine klonale Leicht- und Schwerkettenexpression kann immunhistochemisch speziell in MZL mit sekretorischer/plasmozytoider Differenzierung (unabhängig von ihrer Primärlokalisation) nachgewiesen werden. In Voruntersuchungen war aufgefallen, dass von primär kutanen MZL ungewöhnlich häufig IgG bzw. IgG4 exprimiert wird, während extrakutane MZL auch nach Literaturangaben eine präferentielle IgM-Expression aufweisen. In der hier vorgelegten Arbeit wurde die Prävalenz einer IgG4-Expression an einer großen Kohorte von sekretorisch/plasmazellulär differenzierten MZL untersucht. Hierzu wurde die Immunglobulinschwerkettenexpression an 169 MZL unterschiedlicher Primärlokalisationen immunhistochemisch analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass PCMZL überzufällig häufig IgG exprimieren (78 %, 35/49), wobei der Anteil IgG4-positiver PCMZL mit 54 % (19 von 35) sogar über dem der anderen drei IgG-Subklassen lag (46 %, 16/35). Unter den 120 anderen, nicht kutanen MZL war lediglich ein okuläres MZL positiv für die Schwerkette IgG4. Ferner wurde an dem in dieser Arbeit näher charakterisierten Kollektiv der PCMZL molekularbiologische Untersuchungen zur Frage einer MyD88 (L265P)-Mutation durchgeführt, die letztendlich in keinem der diesbezüglich auswertbaren 45 PCMZL nachgewiesen werden konnte. N2 - In this study the expression of IgG4 was investigated in a large cohort of marginal zone lymphoma specimens. We examined 169 marginal zone lymphomas of various primary sites with plasmacytic differentiation and light chain restriction, allowing for a detailed investigation of the immunoglobulin heavy chain expression in these lymphomas by immunohistochemistry. Unexpectedly, 19 of 49 (39%) primary cutaneous marginal zone lymphomas showed IgG4 expression and only 1 out of 120 noncutaneous marginal zone lymphomas (ocular adnexae) expressed IgG4. Furthermore we investigated the prevalence of MYD88 L265P mutations in a systematic manner in this cohort of PCMZL, however all of the 45 PCMZL exhibited a MYD88 wild type. KW - Primär kutane Marginalzonen-Lymphome KW - Marginalzonen-Lymphome KW - IgG4 KW - MyD88 KW - primary cutaneous marginal zone lymphomas KW - Marginal zone lymphomas Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147237 ER - TY - THES A1 - Stötter, Loraine T1 - Prävalenz von Hepatitis B und C Infektionen bei Gesundheitsmitarbeitern in Tansania T1 - Prevalence of Hepatitis B and C in Healthcare Workers in Tanzania N2 - Sub-Saharan Africa has a high prevalence of hepatitis B virus (HBV) infections. Health care workers (HCWs) are at high risk of contracting HBV infection through their occupation. Vaccination of HCWs against HBV is standard practice in many countries, but is often not implemented in resource-poor settings. We aimed with this cross-sectional study to determine HBV prevalence, HCW vaccination status, and the risk factors for HCWs contracting HBV infection in Tanzania. We enrolled 600 HCWs from a tertiary Tanzanian hospital. Their demographics, medical histories, HBV vaccination details and risk factors for contracting blood-borne infections were collected using a standardized questionnaire. Serum samples were tested for HBV and hepatitis C virus (HCV) markers by ELISA techniques, PCR and an anti-HBs rapid test. HCWs were divided in two subgroups: those at risk of contracting HBV (rHCW 79.2 %) via exposure to potentially infectious materials, and those considered not at risk of contracting HBV (nrHCW, 20.8 %). The overall prevalence of chronic HBV infection (HBsAg+, anti-HBc+, anti-HBs-) was 7.0 % (42/598). Chronic HBV infection was found in 7.4 % of rHCW versus 5.6 % of nrHCW (p-value = 0.484). HCWs susceptible to HBV (HBsAg-, anti-HBc-, anti-HBs-) comprised 31.3 %. HBV immunity achieved either by healed HBV infection (HBsAg-, anti-HBc+, anti-HBs+) or by vaccination (HBsAg-, anti-HBc-, anti-HBs+) comprised 36.5 % and 20.2 %, respectively. 4.8 % of participants had indeterminate results (HBsAg-, anti-HBc+, anti-HBc-IgM-, anti-HBs-). Only 77.1 % of HCWs who received a full vaccination course had an anti-HBs titer >10 ml/U. An anti-HBs point-of-care test was 80.7 % sensitive and 96.9 % specific. There was a significantly higher risk for contracting HBV (anti-HBc+) among those HCW at occupational risk (rHCW) of older age (odds ratios (OR) in rHCW 3.297, p < 0.0001 vs. nrHCW 1.385, p = 0.606) and among those HCW being employed more than 11 years (OR 2.51, p < 0.0001***). HCV prevalence was low (HCV antibodies 1.2 % and HCV-RNA 0.3 %). Chronic HBV infection is common among Tanzanian HCWs. One third of HCWs were susceptible to HBV infection, highlighting the need for vaccination. Due to high prevalence of naturally acquired immunity against HBV pre-testing might be a useful tool to identify susceptible individuals. N2 - Die Studie konnte in einem Krankenhaus der Maximalversorgung im Norden Tansanias eine hohe Prävalenz chronischer Hepatitis B-Infektionen beim Gesundheitspersonal zeigen. Weiterhin hatten die Teilnehmer ein hohes Risiko, eine HBV-Infektion im Laufe ihres Berufslebens zu erwerben. Bezüglich der Hepatitis C-Infektion zeigte sich insgesamt eine sehr niedrige Prävalenz. Ein besonders hohes Risiko, mit Hepatitis B infiziert zu werden, hatte Personal mit direktem Kontakt zu Blut oder Nadelmaterial. Ein Drittel des Krankenhauspersonals wies keine Immunität gegen Hepatitis B auf und war somit weiterhin einem Infektionsrisiko ausgesetzt. Etwas mehr als ein Drittel des Kollektivs wies die Antigen-/Antikörperkonstellation einer ausgeheilten Infektion auf. Der Infektionszeitpunkt ist aufgrund der häufig inapparenten klinischen Verläufe retrospektiv nicht zu eruieren. Ein weiterer Teil konnte mittels Immunisierung durch eine bereits im Vorfeld durch Hilfsgelder finanzierte Impfaktion eine Immunität erwerben. Der Impferfolg wurde nach dieser Impfaktion jedoch nicht serologisch verifiziert. Bei 40 Personen, die angaben an der Impfaktion teilgenommen zu haben, konnten keinerlei Antikörper nachgewiesen werden. Retrospektiv zeigte die Impfaktion mit 76% eine niedrige Erfolgsrate, was unter anderem auf einen hohen Teil an bereits HBV-Infizieren Teilnehmer zurückzuführen ist, bei denen eine Impfung nutzlos ist. KW - Hepatitis B KW - Gesundheitspersonal Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147005 ER - TY - THES A1 - Kunick, Alexander T1 - Untersuchung vorsprachlicher, kognitiver und motorischer Fähigkeiten von Säuglingen mit isolierter Sagittalnahtsynostose im Alter von 5 bis 7 Monaten im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Säuglingen T1 - Investigation of pre-speech, cognitive and psychomotor skills in infants with isolated sagittal synostosis at the age of 5 to 7 months in comparison to healthy infants N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden vorsprachliche, kognitive und motorische Fähigkeiten von Säuglingen mit isolierter Sagittalnahtsynostose im Alter von 5 bis 7 Monaten mit einer gleichaltrigen Kontrollgruppe verglichen. Die Sagittalnahtsynostose ist eine spezielle Form der Kraniosynostose, unter der man allgemein eine vorzeitige Verknöcherung von Schädelnähten versteht, die zur Entstehung pathologischer Kopfformen führt. Die isolierte Sagittalnahtsynostose ist mit 190 Erkrankten pro eine Million Lebendgeburten die häufigste Variante der Kraniosynostose (Lajeunie et al., 1996). In verschiedenen Studien der letzten 15 Jahre wurden erhöhte Risiken für Beeinträchtigungen in den Bereichen Sprache, Kognition und Motorik bei Patienten mit isolierter Kraniosynostose beschrieben (Boltshauser et al., 2003; Chieffo et al., 2010; Da Costa et al., 2012; Kapp-Simon et al., 2007; Knight et al., 2014; Korpilahti et al., 2012; Magge et al., 2002; Mendonca et al., 2009; Shipster et al., 2003; Starr et al., 2007; Virtanen et al., 1999). Hier wurde untersucht, ob bereits präoperativ anhand vorsprachlicher Leistungen korrespondierende Auffälligkeiten bei Säuglingen mit Sagittalnahtsynostose nachweisbar sind. Die Untersuchung der Probanden fand im Rahmen eines interdisziplinären Forschungsprojekts an der Universitätsklinik Würzburg unter dem Titel „Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen unter Berücksichtigung der psychomotorischen Entwicklung“ statt. Im Rahmen dieser klinischen Pilotstudie werden die Kopfmaße der Säuglingsschädel mithilfe eines non-invasiven 3D-Scans erfasst und anschließend digital ausgewertet. Für die Untersuchungen der vorsprachlichen Entwicklung wurden akustische Eigenschaften spontan geäußerter Komfortvokalisationen der Probanden analysiert. Dies geschah am Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) an der Poliklinik für Kieferorthopädie. Hierbei wurden unterschiedliche Grundfrequenzparameter sowie Laut- und Pausenlängen von Babbellauten untersucht. Die Analyse der Säuglingsvokalisationen dient der Identifizierung potentieller neurophysiologischer Störungen. Soweit dem Verfasser der vorliegenden Dissertation bekannt, ist dies die erste Anwendung dieses Analyseverfahrens bei Säuglingen mit isolierter Sagittalnahtsynostose. Insgesamt wurden ca. 2000 Vokalisationen von 14 Säuglingen mit isolierter Sagittalnahtsynostose sowie von 14 Kontrollkindern im Signalanalyselabor des ZVES mithilfe spezifischer Analyseprogramme ausgewertet. Dabei wurden ausschließlich Komfortvokalisationen ausgewählt; Weinen und vegetative Laute wurden ausgeschlossen. Bei den Ergebnissen der Lautanalysen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Untersuchungsgruppen. Hinweise auf neurophysiologische Defizite der Säuglinge mit Sagittalnahtsynostose im Alter von 6 Monaten konnten aufgrund der Ergebnisse der Vorsprachlichen Diagnostik in der vorliegenden Untersuchung nicht gefunden werden. Es wurde lediglich eine größere Variabilität in der PG gefunden. Das könnte darauf hinweisen, dass einzelne Kinder ein Risiko für eine nachfolgende Entwicklungsverzögerung aufzeigen. Diese Annahme sollte durch Nachuntersuchung verifiziert bzw. widerlegt werden. Neben der Sprachentwicklung wurden die Probanden auch bezüglich ihrer kognitiven und motorischen Leistungsfähigkeit getestet hier ausgewertet. Hierfür wurde die deutsche Fassung des Entwicklungstests Bayley Scales of Infant Development II verwendet. Die Auswertung der kognitiven und motorischen Tests bestätigte die Ergebnisse der Lautanalysen. Es lagen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Probandengruppen vor. Die motorischen und kognitiven Fähigkeiten können im Mittel bei beiden Gruppen als gleichwertig angesehen werden. Es wurden zusätzlich Korrelationsanalysen durchgeführt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen kognitiven, motorischen und zephalometrischen Parameter und den Lautparametern zu erkennen. Es lagen keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den Parametern vor. Die vorliegende Arbeit hat aufgrund der geringen Stichprobenzahl und angesichts des Pioniercharakters begrenzte Aussagekraft. Sie liefert aber eine geeignete Grundlage für weiterführende Studien an einem größeren Probandenkollektiv. N2 - The objective of this study was to determine the influence of an isolated sagittal synostosis on the development in human infants aged 5 to 7 months. Here, a specific pre-speech analysis and the Bayley Scales of Infant Development were used to investigate the articulatory, cognitive and psychomotor skills of the participants. The data show no significant difference between the two examination groups. KW - Sagittalnahtsynostose KW - Sprachentwicklung KW - Säugling Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146302 ER - TY - THES A1 - Unsleber, Sebastian Philipp T1 - Festkörperbasierte Einzelphotonenquellen als Grundbausteine der Quanteninformationstechnologie T1 - Solid-state single photon sources as building blocks for the quantum information technology N2 - Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel basierend auf Halbleiternanostrukturen eine effiziente und skalierbare Quelle einzelner und ununterscheidbarer Photonen zu entwickeln. Dies ist eine Basiskomponente von zukünftigen quantenphysikalischen Anwendungen wie der Quantenkommunikation oder dem Quantencomputer. Diese Konzepte nutzen gezielt quantenmechanische Systeme um einerseits Kommunikation absolut abhörsicher zu machen oder um neuartige Computer zu konstruieren, die bestimmte Aufgaben - wie die Produktzerlegung großer Zahlen - effizienter lösen als heutige Systeme. Ein mögliche Realisierung der Quantenkommunikation ist beispielsweise die Schlüsselverteilung zwischen zwei Parteien durch Verwendung des BB84-Protokolls. Dazu wird eine Lichtquelle benötigt, welche die physikalisch kleinstmögliche Lichtmenge - ein einzelnes Photon - aussendet. Der Kommunikationskanal wird dann über verschiedene Polarisationszustände dieser Photonen gegen ein Abhören nach außen hin abgesichert. Da die maximale Kommunikationsdistanz aufgrund von Verlusten im Quantenkanal beschränkt ist, muss das Signal für größere Distanzen mit Hilfe eines sog. Quantenrepeaters aufbereitet werden. Ein solcher kann ebenfalls unter Verwendung von Einzelphotonenquellen realisiert werden. Das Konzept des Quantenverstärkers stellt aber die zusätzliche Anforderung an die Einzelphotonenquelle, dass die ausgesendeten Lichtteilchen in der Summe ihrer Eigenschaften wie Energie und Polarisation immer gleich und somit ununterscheidbar sein müssen. Auf Basis solcher ununterscheidbarer Photonen gibt es zudem mit dem linear optischen Quantenrechner auch mögliche theoretische Ansätze zur Realisierung eines Quantencomputers. Dabei kann über die Quanteninterferenz von ununterscheidbaren Photonen an optischen Bauteilen wie Strahlteilern ein Quanten-NOT-Gatter zur Berechnung spezieller Algorithmen realisiert werden. Als vielversprechende Kandidaten für eine solche Lichtquelle einzelner Photonen haben sich in den letzten Jahren Halbleiter-Quantenpunkte herauskristallisiert. Dank des festkörperbasierten Ansatzes können diese Strukturen in komplexe photonische Umgebungen zur Erhöhung der Photonen-Extraktionseffizienz und -Emissionsrate eingebettet werden. Ziel dieser Arbeit war somit eine effiziente Quelle einzelner ununterscheidbarer Photonen zu realisieren. Im Hinblick auf die spätere Anwendbarkeit wurde der Fokus zudem auf die skalierbare bzw. deterministische Fabrikation der Quantenpunkt-Strukturen gelegt und zwei technologische Ansätze - die kryogene in-situ-Lithographie und das positionierte Wachstum von Quantenpunkten - untersucht. Im ersten experimentellen Kapitel dieser Arbeit wird ein neuartiges Materialsystem vorgestellt, welches sich zur Generation einzelner Photonen eignet. Es können spektral scharfe Emissionslinien mit Linienbreiten bis knapp über 50 µeV aus Al$_{0,48}$In$_{0,52}$As Volumenmaterial beobachtet werden, wenn diese Schicht auf InP(111) Substraten abgeschieden wird. In Querschnitt-Rastertunnelmikroskopie-Messungen wurden ca. 16 nm große Cluster, welche eine um ungefähr 7 % höhere Indiumkonzentration im Vergleich zur nominellen Zusammensetzung des Volumenmaterials besitzen, gefunden. Über die Simulation dieser Strukturen konnten diese als Quelle der spektral scharfen Emissionslinien identifiziert werden. Zudem wurde mittels Auto- und Kreuzkorrelationsmessungen nachgewiesen, dass diese Nanocluster einzelne Photonen emittieren und verschieden geladene exzitonische und biexzitonische Ladungsträgerkomplexe binden können. Anschließend wurde der Fokus auf InGaAs-Quantenpunkte gelegt und zunächst im Rahmen einer experimentellen und theoretischen Gemeinschaftsarbeit die Kohärenzeigenschaften eines gekoppelten Quantenpunkt-Mikrokavität-Systems untersucht. Über temperaturabhängige Zwei-Photonen Interferenz Messungen und dem Vergleich mit einem mikroskopischen Modell des Systems konnten gezielt die Bestandteile der Quantenpunkt-Dephasierung extrahiert werden. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde die gepulste, strikt resonante Anregung von Quantenpunkten als experimentelle Schlüsseltechnik etabliert. Damit konnten bei tiefen Temperaturen nahezu vollständig ununterscheidbare Photonen durch eine Zwei-Photonen Interferenz Visibilität von über 98 % nachgewiesen werden. Für ein skalierbares und deterministisches Quantenpunkt-Bauelement ist entweder die Kontrolle über die Position an welcher der Quantenpunkt gewachsen wird nötig, oder die Position an der eine Mikrokavität geätzt wird muss auf die Position eines selbstorganisiert gewachsenen Quantenpunktes abgestimmt werden. Im weiteren Verlauf werden Untersuchungen an beiden technologischen Ansätzen durchgeführt. Zunächst wurde der Fokus auf positionierte Quantenpunkte gelegt. Mittels in das Substrat geätzter Nanolöcher wird der Ort der Quantenpunkt-Nukleation festgelegt. Durch die geätzten Grenzflächen in Quantenpunkt-Nähe entstehen jedoch auch Defektzustände, die negativen Einfluss auf die Kohärenz der Quantenpunkt-Emission nehmen. Deshalb wurde an diesem Typus von Quantenpunkten die strikt resonante Anregung etabliert und zum ersten Mal die kohärente Kopplung des Exzitons an ein resonantes Lichtfeld demonstriert. Zudem konnte die deterministische Kontrolle der Exzitonbesetzung über den Nachweis einer Rabi-Oszillation gezeigt werden. Abschließend wird das Konzept der kryogenen in-situ-Lithographie vorgestellt. Diese erlaubt die laterale Ausrichtung der Mikrokavität an die Position eines selbstorganisiert gewachsenen Quantenpunktes. Damit konnte gezielt die Emission eines zuvor ausgewählten, spektral schmalen Quantenpunktes mit nahezu 75 % Gesamteffizienz eingesammelt werden. Die Ununterscheidbarkeit der Quantenpunkt-Photonen war dabei mit einer Zwei-Photonen Interferenz Visibilität von bis zu $\nu=(88\pm3)~\%$ sehr hoch. Damit wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Einzelphotonenquelle realisiert, aus der sich sehr effizient kohärente Photonen auskoppeln lassen, was einen wichtigen Schritt hin zur deterministischen Fabrikation von Lichtquellen für quantenphysikalischen Anwendungen darstellt. N2 - The aim of this thesis was to develop an efficient and scalable source of single and indistinguishable photons. This is a fundamental element of future quantum physical applications like quantum communication or quantum networks. These concepts use quantum mechanical systems to either establish absolute secure communication or to construct new computers, whose calculating capacity for specialized algorithms - like integer factorization - is far beyond today's systems. One possible realization of quantum communication is the key distribution between two parties via using the BB84-protocol. This scheme needs a lights source that emits the physical smallest amount of light - a single photon. The communication channel between transmitter and receiver is then secured against eavesdropping by different polarisation states of these photons. The non-avoidable loses in the quantum channel limit the maximum possible communication distance, which is why the signal has to be amplified with a so called quantum repeater after a certain distance. Such a repeater can also be realized with a single photon source. In addition to the BB84-protocol, for realizing the concept of a quantum repeater the photons have to share all their properties like energy and polarization, i. e. they need to be indistinguishable. Over the past years, semiconductor quantum dots have been identified as a promising candidate for such a light source. Due to the solid state scheme, these structures can be implemented into complex photonic architectures to increase the outcoupling efficiency and the emission rate of single photons. The main goal of the following work was therefore the realization of an efficient source of single and indistinguishable photons. Keeping future applications in mind, the additional focus of this work was lying on the scalable and deterministic fabrication of these quantum dot structures and two technological approaches - the cryogenic in-situ-lithography and the positioned growth of quantum dots - were investigated. In the first part of this thesis, a novel material system, which serves as a source of single photons is presented. Spectrally sharp emission features with a linewidth down to 50 µeV from bulk Al$_{0,48}$In$_{0,52}$As grown on InP(111) substrates were observed. Via cross-section scanning tunneling microscopy measurements, nanoclusters with a diameter of approximately 16 nm and a 7 % increased indium concentration compared to the nominal composition, were found. Additional simulations of these complexes identify these nanoclusters as sources of the spectrally sharp emissions lines. Furthermore, single photon emission as well as the formation of multi excitonic charge complexes within these clusters via auto- and crosscorrelation measurements is confirmed. Afterwards, the work focusses on InGaAs-quantum dots and, as a first step, the coherence properties of a coupled quantum dot microcavity system are investigated within a joint theoretical and experimental work. Via temperature dependent two-photon interference measurements the single dephasing mechanisms of this system are extracted via modelling the results with a microscopic theory. Based on this results, the strict resonant excitation of quantum dots was established as a experimental key technique and quantum dot photons with a two-photon interference visibility above 98 % were generated at low temperatures. For scalable and deterministic quantum dot devices, one either needs to control the growth spot of a quantum dot or the position of an etched microcavity has to be aligned to the position of a self-organized quantum dot. In the subsequent parts if this work, studies on both technological approaches are presented. First, spectroscopic experiments on site controlled quantum dots were carried out. Via etched nanoholes, the nucleation spot of the quantum dot is defined. These etched surfaces may lead to defect states, which decrease the coherence of the quantum dot emission. In order to avoid these detrimental influence, the strict resonant excitation of such site controlled quantum dots is established and the coherent coupling of the site controlled quantum dot exciton to the resonant laser field is observed. In addition, deterministic control of the site controlled quantum dot population is achieved, which is verified via the observation of the first Rabi-oscillation. Finally, the so-called in-situ-lithography is presented, which allows for the lateral alignment of a self-organized quantum dot and the fundamental mode of a micropillar. Using this technique, an overall collection efficiency of single photons from a pre-selected quantum dot with a small linewidth of almost 75 % is shown. The coherence of this quantum dot was notably, which is demonstrated by a two-photon interference visibility as high as $\nu=(88\pm3)~\%$. In summary, an efficient source of single and indistinguishable photons was realized in this thesis, which is an important step towards the fabrication of deterministic quantum dot devices for quantum mechanical applications. KW - Quantenpunkt KW - Einzelphotonenemission KW - Quantenkommunikation KW - Einzelphotonenquelle KW - Mikrosäulenresonator KW - Nichtunterscheidbarkeit KW - Verteilte Bragg-Reflexion KW - Optischer Resonator Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147322 ER - TY - THES A1 - Peinz, Ulrich T1 - Strukturbasiertes computergestütztes Wirkstoffdesign an flexiblen Proteintargets: Aldose Reduktase und Hsp70 T1 - Structure-based computer-aided drug design on flexible protein targets: aldose reductase and Hsp70 N2 - Proteine sind dynamische makromolekulare Systeme, die nativ in verschiedenen Konfor-mationen vorliegen. Besonders Proteine mit einer ausgeprägten intrinsischen Flexibilität stellen als biologische Zielstrukturen für das computergestützte strukturbasierte Wirkstoff-design auch heute noch eine große Herausforderung dar. Die vorliegende Arbeit thematisiert die computergestützte Identifizierung neuer Liganden mit inhibitorischer Aktivität für zwei strukturell sehr flexible Enzyme, die bei verschiedenen Krankheiten eine pathophysio-logische Rolle spielen. Ein Schwerpunkt lag in diesem Zusammenhang auf der Entwicklung virtueller Screeningverfahren, die es ermöglichten, die Flexibilität der Proteine adäquat zu berücksichtigen. Der erste Teil der Arbeit beschreibt ein virtuelles Screeningverfahren für die Identifizierung von Liganden einer neuen, durch Molekulardynamik (MD) Simulationen generierten Proteinkonformation der Aldose Reduktase (AR), einem Enzym, das im Zusammenhang mit der Entstehung von Folgeerkrankungen bei Diabetes mellitus steht. Die angewandte Vorgehensweise zeigt Möglichkeiten auf, wie eine ausgeprägte Proteinflexibilität mit Hilfe computerbasierter Methoden im Rahmen eines virtuellen Screenings explizit berücksichtigt werden kann. Die Studie war auf der einen Seite hinsichtlich methodischer Aspekte von Interesse, da dadurch sowohl eine Beurteilung der Aussagekraft computergenerierter Proteinkonformationen, als auch eine Überprüfung der prinzipiellen Eignung MD-generierter Enzymkonformationen als Template für strukturbasierten Ligandendesignstudien, erfolgen konnte. Auf der anderen Seite war diese Studie aufgrund einer möglichen Erweiterung des bekannten Konformationsraumes der AR auch aus strukturbiologischer Sicht von Interesse. Bei der Suche nach geeigneten Liganden in Moleküldatenbanken kommerziell erhältlicher Verbindungen wurde eine protein- und eine ligandbasierte Strategie verfolgt. Im Rahmen des proteinbasierten Ansatzes erfolgte zunächst eine vergleichende Strukturanalyse verschiedener AR-Ligand-Komplexstrukturen, um Informationen hinsichtlich experimentell aufgeklärter Bindemotive, Protein-Ligand-Interaktionen sowie bestehender struktureller Differenzen zwischen der MD-Konformation und anderen Bindetaschenkonformationen der AR zu sammeln. Anschließend wurde die Bindetasche der MD-generierten Proteinstruktur hinsichtlich günstiger Interaktionspunkte analysiert, um aus den Erkenntnissen Pharmako-phormodelle als Filter für die nachfolgenden virtuellen Datenbanksuchen zu entwickeln. Als Ergänzung zum proteinbasierten Ansatz wurde eine ligandbasierte Strategie für die Identifizierung potenzieller Kandidatenmoleküle verfolgt. Dabei diente ein bekannter AR-Inhibitor als Templatstruktur, bei dem aufgrund zuvor durchgeführter Dockingexperimente die begründete Annahme bestand, dass dieser die Bindetaschenform der MD-Proteinkonfor-mation stabilisieren könnte. Hierbei wurde zunächst eine Moleküldatenbank aus kommerziell erhältlichen Verbindungen, die alle über eine bestimmte Substruktur als Ankergruppe verfügten, aufgebaut und anschließend durch Berechnung molekularer Ähnlichkeiten zu der Templatstruktur auf mögliche Kandidatenmoleküle durchsucht. Die virtuell identifizierten Moleküle der beiden Ansätze wurden im Anschluss mit Hilfe von Dockingsimulationen in die Bindetasche der MD-generierten Proteinkonformation gedockt und die berechneten Bindeposen mit einem Re- und Consensus-Scoringverfahren bewertet. Im nächsten Schritt erfolgte eine Untersuchung der Selektivität der Kandidatenmoleküle anhand eines Cross-Dockingexperiments an verschiedenen Bindetaschenkonformationen der AR. Auf der Grundlage aller durch das virtuelle Screeningverfahren gesammelten Informationen wurde eine finale Molekülauswahl getroffen und sechs kommerziell verfügbare Moleküle für experimentelle Untersuchungen bezogen. Die experimentelle Bestimmung der Enzyminhibition wurde dabei von Kooperationspartnern mit Hilfe eines in vitro Assays untersucht. Aufgrund einer unzureichenden Löslichkeit von vier Substanzen unter den Assaybedingungen konnte lediglich das Inhibitionspotenzial von zwei Verbindungen untersucht werden. Eine der Verbindungen zeigte bemerkenswerterweise eine inhibitorische Aktivität im einstelligen mikromolaren Bereich. Eine finale Beurteilung, ob die Zielsetzung dieser Studie, eine neue computergenerierte Bindetaschenkonformation der AR experi-mentell zugänglich zu machen, durch die vorgeschlagenen Verbindungen erfüllt werden konnte, konnte zum Zeitpunkt der Anfertigung der Dissertation aufgrund ausstehender Kristallstrukturen der jeweiligen AR-Ligand-Komplexe nicht erfolgen und bleibt das Ziel zukünftiger Arbeiten. Die Studie zeigte jedoch deutlich, dass nicht nur experimentell aufgeklärte Proteinstrukturen sondern auch die Nutzung von mit Hilfe computerbasierter Verfahren, wie z.B. mittels MD Simulationen, berechneter Proteinkonformationen als Templatstrukturen für die Identifi-zierung neuer Liganden hilfreich sein kann und daher deren Verwendung für diese Zielsetzung ihre Berechtigung hat. Der zweite Teil der Arbeit handelt von der computergestützten Identifizierung nieder-molekularer Liganden einer neuen potenziellen Bindestelle der biologischen Zielstruktur Hitzeschockprotein 70 (Hsp70), als eine neuartige Klasse von Hsp70-Inhibitoren. Hsp70 spielt eine pathophysiologische Rolle bei verschiedenen Krebserkrankungen sowie diversen weiteren Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen und Infektions-krankheiten. Bei der neuen potenziellen Bindestelle, die im Rahmen der vorliegenden Arbeit näher untersucht wurde, handelte es sich um das Interdomäneninterface, der Schnittstelle zwischen der Nukleotid- und Substratbindedomäne von Hsp70. Zum Zeitpunkt der Arbeit waren keine Liganden dieser Proteinregion in der Literatur beschrieben, weshalb es zunächst galt, die Hypothese der Adressierbarkeit dieser Zielregion durch niedermolekulare Liganden zu verifizieren. Hierfür wurde ein virtuelles Screening durchgeführt, bei dem protein- sowie ligandbasierte Suchstrategien zum Einsatz kamen. Im Rahmen des proteinbasierten Ansatzes erfolgte zunächst eine Analyse der Hsp70 Tertiär-struktur auf potenziell vorhandene Ligandenbindestellen. Im Anschluss wurde das Interdomäneninterface auf günstige Interaktionspunkte für bestimmte Atomtypen und funktionelle Gruppen zukünftiger Liganden untersucht. Basierend auf diesen Informationen wurde ein Pharmakophormodell als Filter für nachfolgende virtuelle Datenbanksuchen entwickelt. Bei dem ligandbasierten Ansatz fungierte der bekannte Hsp70-Ligand Apoptozol als Templatstruktur für die virtuelle Datenbanksuche, da die Ergebnisse eines vorab durchge-führten Cross-Dockingexperiments deutlich auf eine Bindung des Moleküls an das Interdomäneninterface hinwiesen. Diese Dockingstudie lieferte erste wertvolle Hinweise hinsichtlich der Bindestelle und potenzieller Bindemodi des Moleküls an Hsp70. Im Anschluss an die virtuellen Datenbanksuchen wurden die identifizierten Kandidaten-moleküle hinsichtlich möglicher Bindemodi und Bindungsaffinitäten mittels Docking-simulationen in Verbindung mit einem Re- und Consensus-Scoringverfahren untersucht. Abschließend wurden neun ausgewählte Kandidatenmoleküle von kommerziellen Anbietern bezogen und mit Hilfe von in vitro Assays von Kooperationspartnern innerhalb der Klinischen Forschergruppe 216 auf ihre zytotoxische Aktivität gegenüber Multiplen Myelomzellen untersucht. Dabei konnte für fünf der neun getesteten Verbindungen bereits bei Konzentrationen im ein- bzw. zweistelligen mikromolaren Bereich eine Aktivität gemessen werden, was einer formalen Trefferquote von 56% entspricht. Weiterhin wurde und wird in Folgearbeiten von Kooperationspartnern versucht, eine Bindung der ausgewählten Kandidatenmoleküle an Hsp70 näher zu charakterisieren und sowohl am separierten Protein, als auch in der Targetzelle nachzuweisen. Darüber hinaus wurde zusätzlich ein fragmentbasierter Ansatz, basierend auf einer bestimmten Substruktur, die als eine Art Ankergruppe fungieren sollte, verfolgt. Dabei diente bei der virtuellen Suche in Moleküldatenbanken kommerzieller Anbieter ein Molekülfragment als Suchanfrage. Aus dem identifizierten Molekülsatz wurden Verbindungen unterschied-lichster struktureller Klassen für nachfolgende Dockingexperimente ausgewählt. Die berechneten Bindeposen wurden einem Re-Scoringverfahren für eine zusätzliche Abschätzung der Bindungsaffinität unterzogen. Schließlich wurden die fünf vielver-sprechendsten Verbindungen für nachfolgende experimentelle Untersuchungen kommerziell bezogen. Die Ergebnisse der nachfolgenden röntgenkristallographischen Aufklärung der Protein-Ligand-Komplexe lagen bei der Anfertigung der vorliegenden Dissertation noch nicht abschließend vor und sind Bestandteil aktueller Forschungarbeiten. Mit den durchgeführten virtuellen Screeningverfahren konnten erstmals potenzielle Liganden des Hsp70-Interdomäneninterfaces als eine neuartige Klasse von Hsp70-Inhibitoren identifiziert werden. Weiterhin können die identifizierten, zytotoxisch aktiven Verbindungen als Leitstrukturen zukünftiger Inhibitordesignstudien dienen, mit dem Ziel sowohl die Zytotoxizität dieser Moleküle zu optimieren, als auch Struktur-Wirkungsbeziehungen für die Entwicklung von Inhibitoren mit verbesserten biologischen Aktivitätsprofilen abzuleiten. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit lag auf der computerbasierten Charakterisierung der Proteinflexibilität von Hsp70 mit Hilfe von MD Simulationen. In diesem Zusammenhang erfolgte eine Untersuchung intrinsischer Proteinbewegungen sowie des Konformations-raumes anhand von verschiedenen Hsp70-Enzymstrukturen. Die durchgeführten MD Simulationen waren zum Zeitpunkt der Arbeit die ersten Untersuchungen dieser Art, die nicht nur an einer einzelnen Domäne, sondern an ganzen Zweidomänenstrukturen von Hsp70 erfolgten. Die generierten Trajektorien bestätigten die überdurchschnittlich hohe Flexibilität der Zielstruktur Hsp70. Die im Rahmen der Studie identifizierten, zum Zeitpunkt der Arbeit noch nicht beschriebenen Proteinkonformere erweiterten das Spektrum der bekannten Hsp70-Proteinkonformationen erheblich und lieferten mögliche Enzymkonformationen, die als Templatstrukturen für zukünftige strukturbasierte Wirkstoffdesignstudien dienen können. Darüber hinaus stützten die Beobachtungen die Hypothese der prinzipiellen Eignung des Interdomäneninterfaces von Hsp70 als eine Bindestelle für neue Inhibitoren. Auf der Grundlage der gewonnenen Informationen war es weiterhin möglich, eine erste Hypothese hinsichtlich eines potenziellen inhibitorischen Wirkmechanismus der Liganden des Interdomäneninterfaces zu formulieren. Abschließend lässt sich festhalten, dass durch die vorliegende Arbeit viele neue strukturbiologische Erkenntnisse über Hsp70 gewonnen wurden. Dennoch besteht weiterer Forschungsbedarf, um die Strukturbiologie von Hsp70 umfassend aufzuklären. Möglicher-weise können in zukünftigen Studien Enzymstrukturen aufgeklärt werden, die die Existenz der in silico erzeugten und in der Arbeit beschriebenen Proteinkonformere bestätigen. N2 - Proteins are dynamic macromolecular systems, natively existing in different conformations. Particularly proteins with a marked intrinsic flexibility serving as biological targets issue a challenge to computational structure-based drug design even today. This thesis addresses the computer-aided identification of new inhibitors of two structurally highly flexible enzymes which are playing a pathophysiological role in different diseases. Thus, the focus was on the development of virtual screenings that enable considering the protein flexibility adequately. The first part of this thesis describes a virtual screening aiming to identify ligands of a new protein conformation of aldose reductase (AR) that was generated by molecular dynamics (MD) simulations. AR is an enzyme that is related to secondary diseases of diabetes mellitus. The conducted strategy reveals possibilities how pronounced protein flexibility can explicitly be considered by computer-based methods within the scope of a virtual screening. On the one hand, the study was of special interest because of methodical aspects as both an assessment of the significance of computer-generated protein conformations and an examination of the suitability of MD-generated enzyme conformations as templates for structure-based ligand design studies could be made. On the other hand, the study was of interest with regard to structural biology due to a possible expansion of the known conformational space of the enzyme. The identification of suitable ligands out of a database of commercially available compounds was performed with the help of a protein-based as well as a ligand-based approach. During the protein-based approach a comparative structural analysis of different AR-ligand complexes was first done to collect information about experimentally elucidated binding motives, protein-ligand interactions and existing structural differences between the MD-conformation and other existing AR-binding pocket conformations. Afterwards, the binding pocket of the MD-generated protein structure was analysed with regard to favoured interaction sites. These findings served as basis for the development of pharmacophore models serving as a filter in subsequent in silico database screenings. In addition to the protein-based approach a ligand-based strategy was followed to identify potential candidate molecules. A well-known inhibitor of AR served as template structure. Based on previously conducted docking experiments one may assume that this compound might be able to stabilise the binding pocket of the MD-conformation. Consequently, a database of commercially available compounds all containing a certain substructure as anchor group was generated and feasible candidate molecules were searched via calculation of molecular similarities between database molecules and the template structure. All identified compounds were subsequently docked into the binding pocket of the MD-generated protein conformation and predicted binding poses were assessed by a re- and consensus scoring procedure. In the next step selectivity investigations at different AR binding pocket conformations were performed on the basis of a cross-docking experiment. In accordance with all information received during the virtual screening process a final compound selection was made and six commercially available molecules were ordered for further experimental analyses. These experiments were performed by cooperation partners using a well established in vitro assay. As a result of an insufficient solubility of four compounds under the assay conditions, the inhibitory potency of only two molecules could be determined. Remarkably, one compound showed an inhibitory activity at a one-digit micromolar concentration. However, as crystal structures of the particular AR-ligand complexes were pending at the time of preparing the thesis, it was not possible to finally conclude whether the purpose of this study to make a new computationally generated binding pocket conformation of AR experimentally accessible could be achieved. This task remains the aim of future projects. The study clearly demonstrated that not only the use of experimentally elucidated protein structures as template structures can be useful for the identification of new ligands but also the use of structures generated by computer-based procedures like MD simulations. The second part of this thesis is about the computer-aided identification of small ligands of a new potential binding site of the biological target heat shock protein 70 (Hsp70), as a novel Hsp70 inhibitor class. Hsp70 plays a pathophysiological role in different cancer diseases and other diseases such as neuro-degenerative disorders and infectious diseases. The interdomain interface between the nucleotide and the substrate binding domain of Hsp70 represents the new potential binding site and was comprehensively investigated as part of the present thesis. At the time of the study no ligand of this protein region was described in the literature. Thus, the hypothesis whether the target site represents an addressable binding site was needed to be proven by small ligands. For this purpose a virtual screening was conducted by using both protein- and ligand-based search strategies. During the protein-based approach, the tertiary structure of Hsp70 was analysed with regard to potentially existing ligand binding sites. Subsequently, the interdomain interface was scanned to identify favourable interaction sites of specific atom types and functional groups of future ligands. Based on the gathered information a pharmacophore model was developed, serving as a query in following in silico database screenings. The known Hsp70 ligand Apoptozol was of use as template structure for virtual database screenings as results of a previously performed cross-docking experiment indicated that the molecule binds to the interdomain interface. The study provided initial valuable hints about the binding site and potential binding modes of the molecule at Hsp70. After database screenings the identified candidate molecules were tested with regard to their possible binding modes and binding affinities by docking simulations combined with a re- and a consensus scoring procedure. Finally, nine selected compounds were purchased from commercial suppliers and their cytotoxic activity towards multiple myeloma cells was tested in an in vitro assay by cooperation partners of the clinical research group 216. Thereby, five out of nine tested compounds showed a cytotxic activity at one- to two-digit micromolar concentrations, resulting in a formal hit rate of 56%. Ongoing research projects are being made to further characterise the binding of the chosen molecules to Hsp70 and to verify the binding to both the isolated protein and the protein inside the target cells. Furthermore, a fragment-based approach was followed based on a specific substructure that might be serving as an anchor group for a targeted binding to the interdomain interface. A molecular fragment served as query during the virtual search in several compound databases of commercial suppliers. Out of the resulting molecule collection, only members of different, most diverse structural classes were chosen for subsequent docking experiments. As a next step, the calculated binding poses were submitted to a re-scoring procedure to verify the particular binding affinities. Finally, the five most promising compounds were purchased for further experimental analyses. The results of the X-ray crystallography to determine the respective protein-ligand complexes were not finally available at the time of preparing the present thesis and related experiments are still the subject of current research work. With the performed virtual screenings it was possible for the first time to identify potential ligands of the Hsp70 interdomain interfaces as a novel class of Hsp70 inhibitors. Further on, the identified, cytotoxic active compounds might serve as lead structures in future inhibitor design studies that aim to optimise the cytoxicity of these molecules as well as to deduce structure-activity relationships from ligand series for the development of inhibitors that have more favourable biological activity profiles. Another emphasis of the thesis was on the computer-based characterisation of the protein flexibility of Hsp70 with the help of MD simulations. In this context an analysis of intrinsic protein dynamics together with the conformational space was done on the basis of different Hsp70 enzyme structures. At the time of the work, the conducted MD simulations were the first of this type which addressed Hsp70 two-domain-structures instead of structures of separated protein domains. Thus, this thesis provided initial insights into potential intrinsic protein movements. The evaluation of the generated trajectories confirmed the high flexibility of Hsp70. Thereby, at the time of the study so far unknown protein conformations could be identified that considerably expanded the spectrum of known Hsp70 protein conformations and proposed possible enzyme conformations that might be used as template structures for future structure-based drug design studies. Furthermore, the observations supported the hypothesis that the Hsp70 interdomain interface may principally be suitable as a binding site for new inhibitors. In the light of all this information, it was possible to postulate a first hypothesis about a potential mechanism of action of an enzyme inhibition by ligands of the interdomain interface. In summary, the present thesis revealed various aspects with regard to the structural biological elucidation of Hsp70. Nevertheless, structural analyses of Hsp70 will be ongoing in the future. It might be possible that in future studies enzyme structures will be identified that confirm the existence of the in silico generated protein conformers, described in the present thesis. KW - Arzneimittelforschung KW - Hitzeschock-Proteine KW - Enzyminhibitor KW - Molekulardesign KW - Strukturbasiertes Wirkstoffdesign KW - molekulardynamische Simulationen KW - virtuelles Screening KW - structure-based drug design KW - molecular dynamics KW - virtual screening Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147103 ER - TY - THES A1 - Jördens, Markus Sebastian T1 - Einfluss des Komplementsystems und der neuartigen Meningokokken-Vakzine 4CMenB auf cnl-Meningokokken T1 - Influence of the complement system and the novel meningococci-vaccine 4CMenB on cnl-meningococci N2 - In dieser Arbeit wurden verschiedene Vakzine-relevante Oberflächenantigene von cnl-Meningokokken typisiert und die Interaktion von cnl-Meningokokken mit dem Komplementsystem, v.a. mit dessen Hauptregulatoren fH und C4bp, analysiert. Mit den gewonnenen Daten sollten Schlussfolgerungen bzgl. der erwarteten Wirkung von 4CMenB, einem 2013 in Deutschland eingeführten und auf Meningokokken der Serogruppe B abzielenden Impfstoff, auf cnl-Meningokokken gezogen werden. Des Weiteren sollte die Interaktion der natürlicherweise unbekapselten cnl-Meningokokken, die als apathogen und möglicherweise günstig für die Entwicklung einer natürlichen Immunität eingeschätzt werden, untersucht werden. Eine Auswahl von cnl-Meningokokken-Stämmen, die die genetische Variabilität dieser Bakterienpopulation abbilden, wurde mittels PCR (porA, porB, fetA, opc, fHbp, nhba und nadA) oder Western Blot-Analyse (Opc) typisiert. Hierbei konnte eine deutliche Assoziation einzelner Allele zu klonalen Komplexen gezeigt werden. Allerdings lässt die Analyse bezweifeln, dass cnl-Meningokokken durch Bexsero-induzierte Antikörper erkannt werden, da ihr Antigenmuster stark von den Vakzineantigenen abweicht. Unklarheit herrscht lediglich bzgl. des Antigens NhbA. In der Folge wurde die fH- und C4bp-Bindung bei cnl-Meningokokken mittels Durchflusszytometrie untersucht. Es konnte beobachtet werden, dass im Vergleich zu fH bzw. C4bp bindenden Kontrollstämmen die Bindung der Hauptregulatoren des Komplementsystems an cnl-Meningokokken sehr gering ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass cnl-Meningokokken eine sehr geringe Serumresistenz in vitro haben, was ebenfalls für eine schwache Akquirierung der Komplementregulatoren spricht. Dieser Befund unterstreicht die apathogene Natur der Bakterien. Er zeigt aber auch, dass mit herkömmlichen Methoden wie dem Serumbakterizidietest, der bei bekapselten Stämmen angewendet wird, funktionelle Aussagen bzgl. der Wirkung bakterizider Antikörper, die durch Impfstoffe auf Proteinbasis induziert werden, nur schwer zu tätigen sein werden. Sehr geringe Komplementmengen müssten eingesetzt werden oder alternative Verfahren wie die Opsonophagozytose Anwendung finden. N2 - In this study we typed Vaccine-relevant outer membrane antigens of cnl-meningococci. Furthermore we analysed the interactions of cnl-meningococci with the complement System, especially with the main Regulators factor H and C4bp. The data should help to estimate the impact of 4CMenB, a vaccine against meningococci of serogroup B which was introduced to the german market in 2013, on cnl-meningococci. In addition we examined the interactions of the complemet system with cnl-meningocicci, which are supposed to be apathogen and maybe beneficial for the development of natural immunity. A selection of cnl-meningococci which represent the genetical variability of that bacteria Population was typed for outer membrane Proteins by PCR (porA, porB, fetA, opc, fHbp, nhba, nadA) or western-blot (opc). A close assotiation of allels to clonal complexes could be shown. It is likely that cnl-meningococci are not detected by Bexsero-induced antibodies as their antigen pattern differs from the vaccine Antigens. The only Antigen which ould be detected is NhbA. Factor H and C4bp-binding to cnl-meningococci was examined using flow cytometry Analysis. The binding of fH or C4bp to cnl-meningococci was significantly lower as to fH- or C4cb-binding controll strains. Furthermore serum resistance of cnl-meningococci in vitro is low, which is also an indicator for weak binding of Regulators of the complement System. This finding underlines the apathogen nature of cnl-meningococci. It also indicates the problem of serum bactericidity tests to assess the impact of antibodies induced by protein based vaccines. KW - Meningoencephalitis KW - Komplement KW - Impfstoff KW - Faktor H KW - C4bp KW - cnl-Meningokokken KW - fHbp KW - nhba Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147071 ER - TY - THES A1 - Beyerle, Dhyana T1 - Etablierung einer PCR-Methode zur Chimärismusdiagnostik T1 - Establishment of a PCR-method used for chimerism analysis N2 - Neben Infektionen und Graft-versus-Host-Reaktionen nach allogener Stammzelltransplantation, stellen das Rezidiv der Grunderkrankungen und die Transplantatabstoßung die schwerwiegendsten Probleme bei diesem Patientenklientel dar. Um jene frühzeitig zu erkennen, werden Chimärismusanalysen eingesetzt, mit deren Hilfe das Auftauchen kleinster Mengen an Empfängerknochenmarkszellen im peripheren Blut nachgewiesen werden können. Hierfür stehen verschiedene Möglichkeiten mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Anwendungsbereichen zur Verfügung, wie die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), die Amplifikation von short tandem repeats (STR) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und die allelspezifische quantitative Real-time-PCR (qRT-PCR) mittels TaqMan, um die es in dieser Arbeit geht. Mit Hilfe von speziellen Zielsequenzen auf unterschiedlichen Allelen, die Alizadeh et al. 2002 veröffentlichten, kann in der qRT-PCR bereits eine von 1000 Zellen nachgewiesen werden und somit zu einem frühen Zeitpunkt ein mögliches Rezidiv oder eine Abstoßung erkannt werden. In dieser Arbeit wurden für die beschriebenen Allele und das SRY-Gen Standardreihen mit unterschiedlichen Konzentrationsstufen erstellt, mit Hilfe derer man die Ergebnisse der PCR aus Patientenproben einordnen und den Chimärismus berechnen konnte. Eine zusätzliche Kalibrierung der Proben wurde mit Standardreihen vorbestimmter Konzentrationsstufen des Housekeeping-Gens HCK durchgeführt, das auch bei der Auswertung der Patientenproben zum Einsatz kam. Somit war es im Rahmen der Etablierung der PCR an der Uniklinik Würzburg möglich, in dieser Arbeit 395 Proben zu bestimmen, von denen 127 Proben von 26 Patienten ausgewertet und mit extern ermittelten STR-PCR-Ergebnissen verglichen werden konnten. Die hieraus gewonnenen Daten wurden mit den von Alizadehet al.[59] veröffentlichten Daten verglichen bezüglich der Anwendbarkeit der allelspezifischen PCR auf das Patientenkollektiv der Uniklinik Würzburg und der Auswertung ihrer Sensitivität sowie klinischen Verwendbarkeit. 50 Um die ermittelten Chimärismen in einen klinischen Zusammenhang zu stellen, erfolgte die Zuordnung zu vier Gruppen mit verschiedenen Prozentspannen, bei denen unterschiedliche Szenarien in der klinischen Bewertung durchgespielt wurden. Die Schwächen der etablierten PCR bestanden vor allem darin, dass 12,5% der Proben dieser Methode nicht zugänglich waren und angenommen werden muss, dass der Assay z.T. zu sensitiv war. Gerade in einem Bereich von > 5%igen Chimärismen stimmten die erhobenen Daten nicht mehr mit den Kontrollen überein, sondern gaben möglicherweise falsch hohe Chimärismen an. Fehlende prospektive Daten machten es nicht möglich, in der Arbeit unstimmige Werte durch Beobachtung des weiteren klinischen Verlaufs auf ihre Richtigkeit zu prüfen. Für die weitere Bewertung des Assays wäre es wichtig, dies in zukünftige Untersuchungen mit einzubeziehen. N2 - The most common complications after hematopoetic stemcell transplantation are replapse of the malignant disease, rejection of the transplant, infections and graft-versus-host-disease. Therefore the development and use of chimerism analysis is a major component of the management after stem cell transplantation to detect even smallest ammounts of recipient cells in the peripheral blood. There are different possibilities to detect the chimerism status. FISH (fluorescent-in-situ hybridisation), amplification of short tandem repeats by PCR (STR-PCR) or allele specific quantitative real-time-PCR (qRT-PCR) with TaqMan can be used. In the presented thesis qRT-PCR was evaluated in a 80 patient cohort. Based on specific sequence polymorphisms in 11 different alleles, Alizadeh et al. published a RT-PCR-based assay in 2002, which is able to detect 1 of 1000 chimeric cells. According to this assay, an earlier detection of relapse or rejection seems possible than before. The published alleles from Alizadeh and the SRY-gene were used for developing different dilution series to calculate the chimerism status of patient blood samples. An additional calibration was realized by using dilution series of the housekeeping gene HCK, which was also necessary for the calculation of the chimerism value of the samples. In this thesis 395 samples from patients treated at the university hospital Würzburg, were tested and 127 samples from 26 patients were evaluated and compared with external data of STR-PCR. The sensitivity of the presented assay and its clinical use were compared to the assay and data published by Alizadeh et al. . Four groups of differentially ranges of chimerism were established to classify the results in the clinical context. 12,5 % of the samples were not analyzed because of identical alleles between donor and recipient. In addition, the samples with chimerism status greater than > 5 % weren’t able to compare with external data because the values were so different from the STR-PCR ones. KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Chimärismus KW - Stammzelltransplantation KW - Chimerism KW - stem cell transplantation KW - qRT-PCR KW - Real time quantitative PCR Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146759 ER - TY - THES A1 - Krug, Mathias T1 - Implementierung von CSR im Einkauf unter Berücksichtigung situativer Führung von Agents und Stewards T1 - Implementation of CSR in Supply Chain Management with focus on situative Leadership of Agents and Stewards N2 - Zielsetzung und Ablauf der Untersuchung Hintergrund des Untersuchungsvorhabens ist die Problematik der oftmals ungenügenden Umsetzung von CSR im Einkauf durch Unternehmen im Hinblick auf internationale Anforderungen. Leider gibt es viele Beispiele von Menschen- oder Arbeitnehmerrechtsverletzungen und/oder Umweltvergehen bei Lieferanten in Emerging Markets, wie zum Beispiel der Brand eines Textilunternehmens in Pakistan, bei dem 2012 über 250 Mitarbeiter starben, da die Notausgänge verschlossen und Fenster vergittert waren. Nur ein Jahr später kamen bei dem Einsturz des Produktionsgebäudes eines Textilunternehmens in Bangladesch über 1.000 Mitarbeiter ums Leben. Beide Unternehmen dienten als verlängerte Werkbank für westliche Textilmarken. Diese Beispiele deuten darauf hin, dass internationale Einkaufsorganisationen ihrer Verantwortung in Bezug auf CSR-Richtlinien, wie zum Beispiel den UN Global Compact, oftmals nicht gerecht werden. Ein im Rahmen dieser Arbeit durchgeführter Unternehmensbenchmark hat dennoch gezeigt, dass es Unternehmen gibt, die CSR im Einkauf ernst nehmen und dementsprechend die erforderlichen Strategien und Ressourcen vorhalten. Auf solche Unternehmen bezieht sich diese Arbeit und untersucht, warum sich gerade diese Unternehmen oftmals dennoch schwertun, CSR im Einkauf gemäß den eigenen Ansprüchen umzusetzen. Die Ursache der Differenz zwischen Zielsetzung und Umsetzung von CSR im Einkauf und hierbei speziell das intrinsische Motivationspotenzial der Einkaufsmitarbeiter in Abhängigkeit verschiedener Führungsstile stellt daher den theoriegeleiteten Untersuchungsgegenstand dieser Arbeit dar. Die empirische Hauptuntersuchung erfolgte im Rahmen von CSR-Pflichtschulungen für Einkäufer des im Anschluss an den Benchmark als Untersuchungsobjekt ausgewählten Unternehmens. 832 Einkaufsmitarbeiter nahmen erfolgreich an der Befragung mithilfe eines Onlinefragebogens teil. Ergebnisse der Untersuchung Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass das untersuchte Unternehmen bezüglich CSR im Einkauf prinzipiell ein hohes intrinsisches Motivationspotenzial innerhalb der Mitarbeiterbasis hat. Die Daten haben weiterhin gezeigt, dass dieses Motivationspotential unter einem aktiven Führungsstil zu einer vergleichsweise hohen Leistung führt. Herrscht hingegen bezüglich CSR im Einkauf Laissez-faire-Führung vor, bleibt das intrinsische Motivationspotenzial der Mitarbeiter weitestgehend ungenutzt beziehungsweise wird weiter reduziert. Daher wäre es fatal, falls eine Einkaufsleitung davon ausgeht, dass CSR im Einkauf von den Einkaufsmitarbeitern allein aufgrund von persönlichen Werten und durch eine soziale Unternehmenskultur umgesetzt wird. Ohne aktive persönliche Führung und insbesondere ohne das Erfüllen einer Vorbildfunktion durch die Einkaufsleitung, ist mit keiner hohen Umsetzung durch die Mitarbeiter zu rechnen. Diese Erkenntnisse haben einen sehr zentralen Charakter, da sich andere Aspekte wie Zielkonflikte oder Mitarbeiterbefähigung im Vergleich zu Motivation und Führung als vergleichsweise weniger relevant für die Umsetzung von CSR im Einkauf erwiesen haben. Hier schließt sich ein weiteres wichtiges Fazit an: Sogenannte Materialkostenerhöhungen werden oftmals als maßgebliche Hinderungsgründe für die Umsetzung von CSR im Einkauf genannt, da sie einen Konflikt mit traditionellen Einkaufsratiozielen auslösen können. Als Untersuchungsergebnis haben aber diejenigen Mitarbeiter, die CSR im Einkauf aktiv umsetzen, keine Zielkonflikte wahrgenommen. Im Umkehrschluss kann vermutet werden, dass Zielkonflikte eher von solchen Mitarbeitern wahrgenommen oder befürchtet werden, welche sich bisher noch nicht eingehend mit der Umsetzung und den einhergehenden Konsequenzen befasst haben. Es besteht also die Gefahr, dass in Bezug auf die Umsetzung von CSR im Einkauf unerfahrene Mitarbeiter aufgrund von Vorurteilen bereits im Vorfeld resignieren und damit wertvolles Potential ungenutzt bleibt. Auch hier tragen die Führungsverantwortlichen die Verantwortung, Einkäufer zu Handlungen anzuleiten, damit diese Erfahrungen sammeln und dementsprechend besser urteilen können. N2 - Implementation of CSR in Supply Chain Management with focus on situative Leadership of Agents and Stewards KW - CSR KW - Leadership KW - Purchasing KW - Emgering Markets Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146469 ER - TY - THES A1 - Isbary, Susanne T1 - Evaluierung der Malignen Hyperthermie-Triggerpotenz von Succinylcholin im Tiermodell sowie durch retrospektive Analyse Maligne Hyperthermie-verdächtiger Narkosefälle T1 - Evaluation of the effect of succinylcholine on malignant hyperthermia susceptible swine and retrospective data analysis of malignant hyperthermia suspected events in humans N2 - Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine autosomal dominant vererbte latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen Anästhetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur führen kann. Der Pathomechanismus basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung über funktionell veränderte Ryanodin- (RYR1) oder Dihydropyridinrezeptoren (DHPR) und resultiert in einer stark erhöhten Stoffwechselreaktion der Zelle. Die klinische Symptomatik umfasst Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der Körperkerntemperatur, sowie Tachykardie, Laktatazidose und erhöhte Muskelrigidität. Der Goldstandard für die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest (IVCT). Volatile Anästhetika sind unbestritten in der Lage eine MH-Krise auszulösen, während die Rolle von Succinylcholin bis heute kontrovers diskutiert wird. In dieser Studie wurde der Einfluß von Succinylcholin in der Entstehung einer MH-Krise an MH-veranlagten (MHS) und MH-nichtveranlagten (MHN) Schweinen untersucht. Es wurden die hämodynamischen und metabolischen Veränderungen nach Gabe von Succinylcholin, Halothan oder beider Substanzen analysiert. Hierfür wurden nach Zustimmung der lokalen Ethikkommission 27 MHS und 30 MHN Tiere narkotisiert und beatmet. Nach Narkoseeinleitung wurden CO2- Messsonden in der V. femoralis und dem M. triceps brachii platziert. Die Tiere wurden in 3 Versuchsgruppen unterteilt: Gruppe A erhielt Succinylcholin intravenös in einer Dosierung von 4mg/kg, Gruppe B Halothan in steigender Konzentration (0,5, 1.0 Vol%) und Gruppe C Succinylcholin und Halothan in Kombination. Die Vitalwerte wurden kontinuierlich überwacht. Vor Zugabe der Triggersubstanzen waren die Vitalwerte zwischen den MHS und MHN Tieren vergleichbar. In der Gruppe der MHN Tiere zeigten sich keine relevanten Änderungen der hämodynamischen und metabolischen Parameter. Succinylcholin oder Halothan induzierten signifikante metabolische und hämodynamische Veränderungen in den MHS Schweinen. In der Gruppe der MHS Tiere, die beide Substanzen in Kombination erhielten wurden diese Effekte noch potenziert. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass Succinylcholin als alleiniger Trigger eine MH auslösen kann. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 1124 Patienten, die sich aufgrund eines MH-verdächtigen Narkosezwischenfalls an der MH-Ambulanz in Würzburg zwischen 1974 und 2012 vorstellten und mittels eines IVCT untersucht wurden retrospektiv untersucht. In die Studie wurden 198 Patienten eingeschlossen. Der intraoperative Verlauf wurde anhand von Narkoseprotokollen rekonstruiert. 60 Patienten wurden als MHS, 18 als MHSh (muskuläre Kontrakturentwicklung nur nach Halothan Exposition), 3 als MHSc (muskuläre Kontrakturentwicklung nur nach Koffein Exposition) und 117 als MHN klassifiziert. Succinylcholin wurden zur Narkoseführung in 90% aller MHS Patienten und 89% aller MHN Patienten verwendet. Succinylcholin wurde in 21% der MHS Patienten als einziger MH-Trigger eingesetzt. Ausschließlich volatile Anästhetika kamen in 10% der MHS Patienten zum Einsatz. In einem Großteil der MHS und MHN-Fälle fiel nach Gabe von Succinylcholin ein Masseterspasmus auf. Herzrhythmusstörungen und erhöhte CO2 Werte waren ebenfalls häufig zu beobachten. Dantrolen wurde nur in wenigen Fällen appliziert. Zusammenfassung: Succinylcholin konnte in unserer Studie eine MH als alleiniger Trigger auszulösen. Die Kombination von Halothan und Succinylcholin verstärkt die hämodynamischen und metabolischen Veränderungen im Verlauf einer MH deutlich. Neuere Inhalationsanästhetika sind zwar weniger potent als Halothan, können aber ebenfalls eine MH auslösen. Die MH ist somit auch heute noch eine ernst zu nehmende Komplikation in der Anästhesie, die zum Tode des Patienten führen kann. Jeder Anästhesist und Intensivmediziner muss in der Lage sein dieses Krankheitsbild zu erkennen und zu therapieren. Bei Anwendung von MH-Triggersubstanzen in der Narkoseführung muss Dantrolen als Mittel der Wahl für eine Therapie zur Verfügung stehen. N2 - Malignant hyperthermia (MH) is an autosomal dominant potentially lethal metabolic myopathie, which develops in predisposed individuals after exposure to trigger substances: depolarizing neuromuscular blocking agents and volatile anesthetics. In skeletal muscles of MH susceptible (MHS) individuals, mutated ryanodine receptors (RYR1) or dihydropyridin receptors (DHPR) lead to a massive intracellular Ca2+-release with an enhanced mitochondrial energy consumption. Besides an overwhelming production of carbon dioxide, clinical signs of MH include heat production, tachykardia, lactat acidosis and an increase of muscle rigidity. The standard procedure for diagnosing MH-susceptibility is the halothane-caffeine-contracture test (IVCT), which requires an invasive muscle biopsy. The impact of volatile anaesthetics to induce MH is abundantly clear, while the role of succinylcholine still remains controversial. To evaluate the influence of succinylcholine on porcine MH events, the hemodynamic and metabolic responses in MH susceptible (MHS) and non-susceptible (MHN) swine following either succinylcholine or halothane application alone or a combination of both substances were analyzed. 27 MHS and 30 MHN pigs were anaesthetized and mechanically ventilated after the approval of the local animal care committee. Fiberoptic probes for continuous pCO2 -measurement were inserted into the femoral vein and the triceps muscle. Group A received succinylcholine 4 mg/kg, group B incremental doses of halothane (0.5, 1.0, 2.0 vol%) and group C succinylcholine and halothane simultaneously. Vital signs were recorded continuously. Prior to drug application measured values did not differ between MHS and MHN. Succinylcholine and halothane lead to significant hemodynamic and metabolic changes in MHS swine. The combination of both pharmacological agents potentiated the observed effects. Consequently succinylcholine acted as an independent and supportive factor during onset of an MH episode. In the second part of the study, patients data of a suspected MH episodes during general anesthesia were analyzed, referred to the Wuerzburg MH unit between 1974 and 2012. Only patients with a suspected MH episode during general anesthesia and patients who underwent an IVCT were included in the investigation. The incidents were evaluated retrospectively using anesthetic documentation and medical records. Between 1974 and 2012 a total of 198 patients were tested. 60 patients were diagnosed MH-susceptible, 18 MHSh (pathological muscle contracture only after halothane exposure), 3 MHSc (pathological muscle contracture only after coffein exposure) and 117 MH-non-susceptible by IVCT. 90% of the MHS patients and 89% of the MHN patients unterwent a general anaesthesia with the use of succinylcholin. 21% of the MHS patients received only succinylcholine and in 10% of the MHS patients only volatile anaesthetics were applied. In the majority of the cases masseter spasm after succinylcholine had been the primary symptom. Cardiac arrhythmias and hypercapnia frequently occurred in the early course of the events. Interestingly, dantrolene treatment was initiated in a few cases only. Conclusion: Succinylcholine was able to induce an MH crisis in our study as a sole trigger. The combination of succinylcholine and a volatile anaesthetic amplified the hemodynamic and metabolic changes. Modern inhalation anesthetics are less potent trigger substances, but were also able to induce a fulminant MH. MH is still an important anesthetic complication. Every anesthesist must be aware of this life-threatening syndrome at any time. Dantrolene must be readily available wherever MH triggering agents are used for anesthesia. KW - Maligne Hyperthermie KW - Tiermodell KW - Narkosezwischenfall KW - Succinylcholin KW - Succinylcholine KW - In Vitro Kontrakturtest KW - in vitro contracture test KW - Volatile Anästhetika KW - volatile anesthetics Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146337 ER - TY - THES A1 - Braun, Tristan T1 - Spektroskopie an positionierten III-V-Halbleiterquantenpunkten T1 - Spectroscopy of site-controlled III-V semiconductor quantum dots N2 - Viele Forschergruppen konzentrieren sich derzeit auf die Entwicklung von neuartigen Technologien, welche den Weg für die kommerzielle Nutzung einer Quantenkommunikation bereiten sollen. Erste Erfolge konnten dabei insbesondere auf dem Gebiet der Quantenschlüsselverteilung erzielt werden. In diesem Bereich nutzt man die Eigenschaft einzelner, ununterscheidbarer Photonen nicht kopiert werden zu können, um eine abhörsichere Übertragung sensibler Daten zu realisieren. Als Lichtquellen dafür eignen sich Halbleiter-Quantenpunkte. Diese Quantenpunkte lassen sich außerdem leicht in komplexe Halbleiter-Mikrostrukturen integrieren und sind somit besonders interessant für die Entwicklung solch fortschrittlicher Technologien, welche für eine abhörischere Kommunikation notwendig sind. Basierend auf diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Arbeit Halbleiter-Quantenpunkte spektroskopisch hinsichtlich ihres Potentials als Quanten-Lichtquelle für die Quantenkommunikation untersucht. Dabei wurden die Quantenpunkte aus InAs/GaAs und InP/GaInP unter anderem in einem speziellen Verfahren deterministisch positioniert und letztendlich in eine photonische Mikrostruktur integriert, welche aus einer Goldscheibe und einem dielektrischen Spiegel besteht. Als Grundcharakterisierungsmittel kam hauptsächlich die Mikrophotolumineszenzspektroskopie zur Bestimmung der Emissionseigenschaften zum Einsatz. Weiterführend wurden Photonen-Korrelationsmessungen zweiter Ordnung durchgeführt, um den Nachweis einer Quanten-Lichtquelle zu erbringen. Einfluss eines RTA-Prozesses auf die Emissionseigenschaften von InAs/GaAs-Quantenpunkten Zur Untersuchung des Einflusses eines Rapid-Thermal-Annealing-Prozesses auf die elektronischen Eigenschaften und die Oszillatorstärke selbstorganisierter InAs/GaAs-Quantenpunkte wurden Mikrophotolumineszenzmessungen an verschiedenen Proben im externen Magnetfeld von bis zu 5 T durchgeführt. Die Quantenpunkte wurden dabei in einem besonderen Verfahren gewachsen, bei dem die nominelle Quantenpunkthöhe durch eine bestimmte Bedeckungsschichtdicke vorgegeben wurde. Insgesamt wurden drei Proben mit Schichtdicken von 2 nm, 3 nm und 4 nm hergestellt, die jeweils nachträglich bei Temperaturen von 750° C bis 850° C für fünf Minuten ausgeheilt wurden. Anhand polarisationsaufgelöster Spektroskopie konnten aus den aufgenommenen Quantenpunktspektren die Zeemanaufspaltung und die diamagnetische Verschiebung extrahiert und damit der effektive Landé g-Faktor sowie der diamagnetische Koeffizient bestimmt werden. Die Auswertung der Zeemanaufspaltung zeigte, dass sowohl höhere Ausheiltemperaturen als auch dickere Bedeckungsschichten zu einer drastischen Abnahme der absoluten g-Faktoren sorgen. Dies lässt darauf schließen, dass eine dickere Bedeckungsschicht zu einer stärkeren Interdiffusion der Atome und einer steigenden Ausdehnung der Quantenpunkte für ex-situ Ausheilprozesse führt. Im Gegensatz dazu steigen die diamagnetischen Koeffizienten der Quantenpunkte mit zunehmender Ausheiltemperatur, was auf eine Ausdehnung der Exzitonwellenfunktion hindeutet. Außerdem wurden mittels zeitaufgelöster Mikrophotolumineszenzspektroskopie die Lebensdauern am Quantenpunktensemble bestimmt und eine Abnahme dieser mit steigender Temperatur festgestellt. Sowohl über die Untersuchungen des diamagnetischen Koeffizienten als auch über die Analyse der Lebensdauer konnte schließlich die Oszillatorstärke der Quantenpunkte ermittelt werden. Beide Messverfahren lieferten innerhalb der Fehlergrenzen ähnliche Ergebnisse. Die höchste Oszillatorstärke \(f_{\chi}=34,7\pm 5,2\) konnte für eine Schichtdicke von d = 3 nm und einer Ausheiltemperatur von 850° C über den diamagnetischen Koeffizienten berechnet werden. Im Falle der Bestimmung über die Lebensdauer ergab sich ein maximaler Wert von \(f_{\tau}=25,7\pm 5,7\). Dies entspricht einer deutlichen Steigerung der Oszillatorstärke im Vergleich zu den Referenzproben um einem Faktor größer als zwei. Des Weiteren konnte eine Ausdehnung der Schwerpunktswellenfunktion der Exzitonen um etwa 70% festgestellt werden. Insgesamt betrachtet, lässt sich durch ex-situ Rapid-Thermal-Annealing-Prozesse die Oszillatorstärke nachträglich deutlich erhöhen, wodurch InAs/GaAs-Quantenpunkte noch interessanter für Untersuchungen im Regime der starken Kopplung werden. Temperatur- und Leistungsabhängigkeit der Emissionseigenschaften positionierter InAs/GaAs Quantenpunkte Um einen Einblick in den Ablauf des Zerfallsprozesses eines Exzitons in positionierten Quantenpunkten zu bekommen, wurden temperatur- und leistungsabhängige Messungen durchgeführt. Diese Quantenpunkte wurden in einem speziellen Verfahren deterministisch an vorher definierten Stellen gewachsen. Anhand der Temperaturserien konnten dann Rückschlüsse auf die auftretenden Verlustkanäle in einem Quantenpunkt und dessen Emissionseigenschaften gezogen werden. Dabei wurden zwei dominante Prozesse als Ursache für den Intensitätsabfall bei höheren Temperaturen identifiziert. Die Anhebung der Elektronen im Grundzustand in die umgebende Barriere oder in delokalisierte Zustände in der Benetzungsschicht sorgt für die anfängliche Abnahme der Intensität bei niedrigeren Temperaturen. Der starke Abfall bei höheren Temperaturen ist dagegen dem Aufbruch der exzitonischen Bindung und der thermischen Aktivierung der Ladungsträger in das umgebende Substratmaterial geschuldet. Hierbei lassen sich exemplarisch für zwei verschiedene Quantenpunkte die Aktivierungsenergien \(E_{2A}=(102,2\pm 0,4)\) meV und \(E_{2B}=(163,2\pm 1,3)\) meV bestimmen, welche in etwa den Lokalisierungsenergien der Exzitonen in dem jeweiligen Quantenpunkt von 100 meV bzw. 144 meV entsprechen. Weiterhin deckte die Auswertung des Intensitätsprofils der Exzitonemission die Streuung der Exzitonen an akustischen und optischen Phononen als Hauptursache für die Zunahme der Linienbreite auf. Für hohe Temperaturen dominierte die Wechselwirkung mit longitudinalen optischen Phononen den Verlauf und es konnten für das InAs/GaAs Materialsystem typische Phononenenergien von \(E_{LOA}=(30,9\pm 4,8)\) meV und \(E_{LOB}=(32,2\pm 0,8)\) meV bestimmt werden. In abschließenden Messungen der Leistungsabhängigkeit der Linienbreite wurde festgestellt, dass spektrale Diffusion die inhärente Grenze für die Linienbreite bei niedrigen Temperaturen setzt. Optische Spektroskopie an positionierten InP/GaInP-Quantenpunkten Weiterhin wurden positionierte InP/GaInP-Quantenpunkte hinsichtlich der Nutzung als Quanten-Lichtquelle optisch spektroskopiert. Zunächst wurden die Emissionseigenschaften der Quantenpunkte in grundlegenden Experimenten analysiert. Leistungs- und polarisationsabhängige Messungen ließen dabei die Vermutung sowohl auf exzitonische als auch biexzitonische Zerfallsprozesse zu. Weiterhin brachten die Untersuchungen der Polarisation einen ungewöhnlich hohen Polarisationsgrad der Quantenpunktemission hervor. Aufgrund von lokalen Ordnungsphänomenen in der umgebenden GaInP-Matrix wurden im Mittel über 66 Quantenpunkte der Grad der Polarisation von Exziton und Biexziton zu \(p_{Mittel}=(93^{+7}_{-9})\)% bestimmt. Des Weiteren wiesen die Quantenpunkte eine sehr hohe Feinstrukturaufspaltung von \(\Delta_{FSS}^{Mittel}=(300\pm 130)\) µeV auf, welche sich nur durch eine stark anisotrope Quantenpunktform erklären lässt. Durch Auto- und Kreuzkorrelationsmessungen zweiter Ordnung wurden dann sowohl der nicht-klassische Einzelphotonencharakter von Exziton und Biexziton als auch erstmalig für diese Strukturen der kaskadierte Zerfall der Biexziton-Exziton-Kaskade demonstriert. Hierbei wurden \(g^{(2)}(0)\)-Werte von bis 0,08 erreicht. Diese Ergebnisse zeigen das Potential von positionierten InP/GaInP-Quantenpunkten als Grundbausteine für Quanten-Lichtquellen, insbesondere in Bezug auf den Einsatz in der Quantenkommunikation. Realisierung einer Einzelphotonenquelle auf Basis einer Tamm-Plasmonen-Struktur Nachdem die vorangegangen Untersuchungen die Eignung der positionierten InP/GaInP-Quantenpunkte als Emitter einzelner Photonen demonstrierten, befasst sich dieser Teil nun mit der Integration dieser Quantenpunkte in eine Tamm-Plasmonen-Struktur zur Realisierung einer effizienten Einzelphotonenquelle. Diese Strukturen bestehen aus einem dielektrischen Spiegel aus 30,5 AlGaAs/AlAs-Schichtpaaren und einer einigen Zehn Nanometer dicken Goldschicht, zwischen denen die Quantenpunkte eingebettet sind. Anhand von Messungen an einer planaren Tamm-Plasmonen-Struktur wurde das Bauteil charakterisiert und neben der Exziton- und Biexzitonemission der Zerfall eines Trions beobachtet, was durch Polarisations- und Korrelationsmessungen nachgewiesen wurde. Um eine Verstärkung der Einzelphotonenemission durch die Kopplung der Teilchen an eine lokalisierte Tamm-Plasmonen-Mode demonstrieren zu können, wurde ein Bereich der Probe mit mehreren Goldscheiben von Durchmessern von 3-6 µm abgerastert und die Lichtintensität aufgenommen. Unterhalb der untersuchten Goldscheiben konnte eine signifikante Erhöhung des Lumineszenzsignals festgestellt werden. Eine quantitative Analyse eines einzelnen Quantenpunktes mittels einer Temperaturserie lieferte dabei eine maximale Emissionsrate von \(\eta_{EPQ}^{Max}=(6,95\pm 0,76)\) MHz und damit eine Effizienz von \((6,95\pm 0,76)\)% solch einer Einzelphotonenquelle unter gepulster Anregung bei 82 MHz. Dies entspricht einer deutlichen Verbesserung der Effizienz im Vergleich zu Quantenpunkten im Volumenmaterial und sogar zu denen in einer planaren DBR-Resonatorstruktur. Positionierte InP/GaInP-Quantenpunkte in einer Tamm-Plasmonen-Struktur bilden somit eine vielversprechende Basis für die Realisierung hocheffizienter Einzelphotonenquellen. N2 - At the moment, many scientific groups focus on the development of new technologies which are supposed to lead the way to the commercial use of quantum communication. Particularly in the field of quantum key distribution first success has been achieved. These experiments make use of the fact that it is not possible to generate a perfect copy of a quantum state (Non-cloning theorem). One way to emit non-classical particles is to use semiconductor quantum dots. Furthermore such quantum dots can be easily integrated in complex semiconductor microstructures and are thus especially interesting for the development such advanced technologies, which are mandatory for a secure communication. Based on this background, the objective of the work presented in this thesis was a spectroscopic analysis of semiconductor quantum dots, regarding their potential as a quantum light source for quantum communication. In a dedicated process, amongst others, InAs/GaAs and InP/GaInP quantum dots were positioned deterministically and eventual integrated in a photonic microstructure, which consists of a gold disc and a dielectric mirror. Micro photoluminescence spectroscopy was used as a basic instrument for identifying the emission characteristics. In addition second order photon correlation measurements were performed to provide proof of a quantum light source. Impact of rapid thermal annealing on the emission characteristics of InAs/GaAs quantum dots Micro photoluminescence measurements of different samples in external magnetic fields up to 5 T have been performed in order to analyze the impact of rapid thermal annealing on the electronic properties and the oscillator strength of self-assembled InAs/GaAs quantum dots. The quantum dots were grown in a special procedure whereby the nominal quantum dot height was defined by the thickness of a capping layer. In total, three samples with capping layer thicknesses of 2 nm, 3 nm and 4 nm were processed and afterwards annealed at temperatures of 750° C up to 850° C for five minutes. The Zeeman splitting and the diamagnetic shift could be derived from the taken quantum dot spectra by means of polarization resolved spectroscopy. Hence, the effective Landé g-factors and the diamagnetic coefficient could be determined. The analysis of the Zeeman splitting demonstrated a drastic decrease of the absolute g-factors with increasing annealing temperature as well as thicker capping layers. This yield to the conclusion, that a thicker capping layer leads to a stronger interdifussion of the atoms and an increasing elongation of the quantum dots for ex-situ annealing procedures. The diamagnetic coefficients of the quantum dots rose with higher temperatures, which indicates an expansion of the excitonic wavefunction. Furthermore time resolved micro photoluminescence spectroscopy has been performed in order to assess the lifetime of the quantum dot ensemble. The lifetime decreases clearly with increasing temperatures. Both the investigations of the diamagnetic coefficient and the quantum dot lifetime finally lead to a determination of the oscillator strength and reveal values agreeing within the error bars. The highest oscillator strength \(f_{\chi}=34.7\pm 5.2\) (determined from the diamagnetic shift) could be determined for the sample with a capping layer of d = 3 nm anneald at a temperature of 850° C. In the case of the liftime measurements the oscillator strength exhibits a maximum value of \(f_{\tau}=25.7\pm 5.7\). This corresponds to a distinct enhancement of the oscillator strength of more than two compared to the reference samples. In addition an expansion of the center-of-mass wave function by about 70% has been ascertained. Taken as a whole the oscillator strength of InAs/GaAs quantum dots can be increased significantly by ex-situ rapid thermal annealing, which makes them even more interesting for investigations in the strong coupling regime. Temperature and power dependency of the emission characteristics of site-controlled InAs/GaAs quantum dots In order to investigate the decay process of an exciton in site-controlled quantum dots, temperature and power dependent measurements were performed. Those quantum dots were grown deterministically in a specific procedure on predefined positions. Existing photonic loss channels in the quantum dot were studied by performing temperature series. Hereby two dominant processes causing the decrease of the intensity at higher temperatures were identified. Initially the activation of the electron in the ground state into the surrounding barrier or into delocalized states of the wetting layer leads to a decrease of the intensity in the low temperature regime. However, the strong decrease for higher temperatures is attributed to ionization of the exciton and the subsequent activation of the carriers into the surrounding substrate. The fit yields two different activation energies \(E_{2A}=(102,2\pm 0,4)\) meV and \(E_{2B}=(163,2\pm 1,3)\) meV for two exemplary quantum dots A and B, respectively. Hence, both values correspond with the localization energies of the excitons in the respective quantum dot, which account for 100 meV and 144 meV respectively. Furthermore the analysis of the intensity profiles revealed that acoustical and optical phonons are the main reason for the broadening of the linewidth. The dependency of the linewidth for high temperatures is dominated by the interaction of the excitons with longitudinal optical phonons, where phonon energies of \(E_{LOA}=(30,9\pm 4,8)\) meV for quantum dot A and \(E_{LOB}=(32,2\pm 0,8)\) meV for quantum dot B were determined. Those values are typical for InAs/GaAs material system. In addition, the measurements indicate that the linewidth at low temperatures is caused by spectral diffusion. Optical spectroscopy of site-controlled InP/GaInP quantum dots In addtion site-controlled InP/GaInP quantum dots were investigated by means of optical spectroscopy regarding their use as a quantum light source. At first the emission features of the quantum dots were analyzed in basic experiments. Power and polarization dependent measurements were used to identify excitonic as well as biexcitonic decay processes. Furthermore the investigations of the polarization were exhibiting an unusual high degree of polarization of the quantum dot emission. The excitonic and biexcitonic emission shows a very high degree of linear polarization (\(p_{Mittel}=(93^{+7}_{-9})\)%), which is caused by local composition modulation phenomena in the surrounding GaInP matrix. For this calculation the average value was taken out of 66 quantum dots. In addition the quantum dots exhibited very large fine structure splittings of \(\Delta_{FSS}^{Mittel}=(300\pm 130)\) µeV, which can be explained only with a strong anisotropic quantum dot shape. Second order autocorrelation measurements revealed the non-classical emission character of the exciton and the biexciton. \(g^{(2)}(0)\) values down to 0.08 have been reached. In addition, by performing crosscorrelation measurements the cascaded emission of the biexiton-exciton cascade has been demonstrated for the first time for those structures. These results show the potential of site-controlled InP/GaInP quantum dots as a basic module for quantum light sources especially regarding their use in quantum communication. Realization of a single photon source based on a Tamm-plasmon structure After the previous analysis revealed the potential of the site-controlled InP/GaInP quantum dots acting as a single photon emitter, the following part considers the integration of those quantum dots into a Tamm-plasmon structure to realize an efficient single photon source. These structures consist of a distributed Bragg reflector (DBR) with 30.5 AlGaAs/AlAs mirror pairs and a gold disc with a thickness of only a few ten nanometers. The quantum dots are located between the DBR and the gold disc at an anti-node of the Tamm-plasmon mode. The device was characterized by photoluminescence investigations of a planar Tamm-plasmon structure. Besides excitonic and biexcitonic emission features, the experiments showed the decay of a trion state, which has been confirmed by polarization and correlation measurements. In order to demonstrate an enhancement of the single photon emission due to the coupling to a localized Tamm-plasmon mode, an array of gold discs with varying diameters from 3-6 µm was scanned and the light intensity recorded. At the positions of the gold discs a significant increase of the luminescence could be detected. Investigations in more detail on a single quantum dot tuned into the Tamm-plasmon resonance by adjusting the temperature revealed a maximum emission rate of \(\eta_{EPQ}^{Max}=(6,95\pm 0,76)\) MHz and with it an efficiency of \((6,95\pm 0,76)\)% of such a single photon source when taking the repetition rate of 82 MHz into account. This is a distinct enhancement of the efficiency compared to quantum dots in bulk material or even to those embedded in planar DBR-resonators. As a consequence of the experiments site-controlled InP/GaInP quantum dots embedded in a Tamm-plasmon structure can be considered as a promising base for the realization of highly efficient single photon sources. KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Quantenpunkt KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - III-V semiconductor quantum dot KW - site-controlled quantum dot KW - Optische Spektroskopie KW - Einzelphotonenemission Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146151 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 46 - 20. Dezember 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146106 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 46/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 45 - 13. Dezember 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146095 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 45/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 44 - 06. Dezember 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146085 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 44/2016 ER - TY - THES A1 - Fahr, Christian T1 - Wirkung von Melatonin auf die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens in vitro T1 - Effects of Melatonin on intestinal peristalsis. In vitro-study on guinea-pig small intestine N2 - Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes können bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild führen. Dabei spielen eine Vielzahl von Pathomechanismen eine Rolle, wobei das Interesse dieser Arbeit den Wirkungen des Tag-Nacht-Hormons Melatonin gilt. Da aus anderen Untersuchungen eine protektive Funktion des Melatonins postuliert werden kann, ist sein Einfluss auf die Peristaltik am Meerschweinchendünndarm untersucht worden. Dabei wurde durch kontinuierliche Perfusion eines Dünndarmsegments im Organbad eine gerichtete Peristaltik induziert. Der Schwellendruck, bei dem eine Kontraktionswelle ausgelöst wurde, als Messparameter herangezogen. Durch Zugabe von Melatonin (in den Konzentrationen: 10 pM, 1nM, 0,1µM und 10 µM) in das Organbad konnte kein Einfluss auf dem Schwellendruck nachgewiesen werden. Auch der Melatoninrezeptorantagonist Luzindol führte zu keiner Änderung des Schwellendruckes. Ein signifikanter Anstieg des Schwellendruckes und damit ein inhibitorischer Einfluss auf die Dünndarmperistaltik konnte lediglich durch den partiellen Agonisten 2Phenylmelatonin nachgewiesen werden. Wesentliche Ergebnisse dieser Arbeit zeigen den Einfluss von Melatonin unter Hypoxiebedingungen des Dünndarmes, bei dem Luzindol den inhibitorischen Effekt auf die Darmperistaltik verstärkt. Die Melatoningabe führt zu keiner protektiven Wirkung auf die Darmperistaltik unter Hypoxiebedingungen. Damit ist zu vermuten, dass der protektive Effekt des Melatonins auf die Darmperistaltik nicht durch seine Eigenschaften als Radikalfänger, sondern über Melatoninrezeptoren vermittelt wird. In den Versuchen mit dem Opioid Fentanyl ist eine signifikante Hemmung der Dünndarmperistalik ebenso unter Blockade des Melatoninrezeptorantagonisten Luzindol festzustellen. Bei Versuchen mit Propofol wurde durch Zugabe von Melatonin oder Melatoninrezeptoragonisten eine Verstärkung der Hemmung der Dünndarmmotilität durch Propofol nachgewiesen. In unseren Versuchen bestätigten wir, dass Midazolam eine hemmende Wirkung auf die Dünndarmperistalik hat. Eine vorherige Zugabe von Melatonin hatte dabei keinen Einfluss auf die hemmende Wirkung von Midazolam, wohingegen Luzindol die Hemmwirkung von Midazolam verstärkte. Somit hat das endogene Melatonin möglicherweise einen protektiven Einfluss, der jedoch durch exogene Zugabe von Melatonin nicht verstärkt wird und nicht nachgeahmt werden kann. Insgesamt zeigen die Untersuchungen, dass Melatonin per se keinen gesicherten Einfluss auf die Peristaltik hat, möglicherweise aber in Wechselwirkung mit Anästhetika. N2 - Effects of Melatonin on intestinal peristalsis. In vitro-study on guinea-pig small intestine. KW - Melatonin KW - Dünndarmmotilität KW - Meerschweinchen KW - Melatonin KW - Gutmotility KW - Dünndarmperistaltik KW - Darmmotilitätsstörung KW - Luzindol Ileus KW - Motilitydysfunction Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145312 ER - TY - THES A1 - Meint, Sebastian T1 - Untersuchungen der autonomen Regulationsstörung bei kleinwüchsigen Kindern mittels Herzfrequenzvariabilitätsanalyse im 24 Stunden Langzeit-EKG T1 - Examinations of children of short stature with autonomous dysregulation by analyzing heart rate variability in 24h Holter monitoring N2 - Die Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) stellt ein sensitives Verfahren dar, um die Aktivität des autonomen Nervensystems zu erfassen. Die HRV beschreibt die sich ständig wechselnden zeitlichen Unterschiede aufeinanderfolgender Herzschläge und unterliegt vor allem der Steuerung des sympathischen und des parasympathischen Nervensystems. Die Ermittlung der HRV erfolgt über Kurz- und Langzeit-EKG-Aufzeichnungen. Störungen in der autonomen Kontrolle wurden mit vielen Krankheiten, v.a. mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, in Verbindung gebracht. Die Imbalance des autonomen Nervensystems, welche durch eine Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems und einer verminderten Aktivität des parasympathischen Nervensystems charakterisiert ist, könnte einer der entscheidenden Faktoren sein, welcher zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität von kardiovaskulären Erkrankungen führt. Ob diese Störungen in der autonomen Kontrolle zudem auch eine wichtige Rolle für das gehäufte Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen bei kleinwüchsigen Menschen einnehmen, ist Gegenstand heutiger Forschung. Für ein besseres Verständnis der Verbindung zwischen Körpergröße und kardiovaskulärem Risiko wurden in dieser Arbeit HRV-Analysen aus 24h-Langzeit-EKG-Aufzeichungen ausgewertet. Die Herzfrequenzvariabilität von 30 kleinwüchsigen Kindern (MWAlter = 6,3 ± 3,6 Jahre), darunter 17 ehemalige hypothrophe Neugeborene (sog. „Small for gestational age“, SGA), 11 Kinder mit einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung (KEV) und 2 Kinder mit einem nachgewiesenen idiopathischen isolierten Wachstumshormonmangel (Growth hormone deficiency, GHD) wurden hierfür mit einer Kontrollgruppe von 121 normwüchsigen und herzgesunden Kindern verglichen. Zusätzlich wurde die HRV von 30 Kindern unter langjähriger Wachstumshormontherapie (MWAlter = 10,8 ± 3,7 Jahre), darunter 20 Kinder mit einer GHD und 10 SGA-Kinder, mit dieser Kontrollgruppe verglichen, um den Einfluss einer Substitutionstherapie auf das autonome Nervensystem zu ergründen. Es zeigte sich, dass kleinwüchsige Kindern ab einem Alter von 9 Jahren eine signifikant herabgesetzte Herzfrequenzvariabilität haben. Die SDNN (Standard deviation of normal RR-intervals) als Maß der Gesamtvariabilität und die vagal modulierten HRV-Parameter RMSSD (Root mean squared of successive difference) und pNN50 (Percent NN differences over 50 ms) waren signifikant erniedrigt. Zudem zeigte sich bei diesen Kindern eine signifikant erhöhte Herzfrequenz bei Tag und Nacht. Kleinwüchsige präpubertäre Kinder unter 9 Jahren zeigten dagegen keine Veränderungen der HRV und der Herzfrequenz im Vergleich zur Kontrollgruppe. Eine Therapie mit Wachstumshormonen bei Kindern mit einem idiopathischen isolierten Wachstumshormonmangel und SGA-Kindern ohne Aufholwachstum scheint dagegen keinen Einfluss auf die Herzfrequenzvariabilität zu haben. Diese blieb trotz Substitutionstherapie auch weiterhin erniedrigt. Durch die Aufzeichnung von 24h-Langzeit-EKGs und anschließender HRV-Analyse während eines Clonidin-Wachstumshormonstimulationstests bei kleinwüchsigen Kindern sollte zudem die Rolle des zentralen α2-Adrenorezeptors in der Pathogense des Kleinwuchses untersucht werden. Erstaunlicherweise kam es nur bei den Kindern mit einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung (KEV) zu einem erwarteten signifikanten Anstieg der vagal modulierten HRV-Parameter sowie zu einem Absinken des sympathisch modulierten HRV-Parameters LFn. Kinder mit einer GHD zeigten weder einen adäquaten Anstieg der Wachstumshormon-Ausschüttung noch eine Reaktion des sympathischen und des parasympathischen Nervensystems auf die Clonidingabe. Bei den SGA-Kindern konnte nur ein Anstieg der vagal modulierten Parameter, nicht jedoch ein Abfall der sympathisch modulierten Parameter, gemessen werden. Es muss daher davon ausgegangen werden, dass der zentrale α2-Adrenorezeptor eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Kleinwuchses, zumindest bei Kindern mit einem idiopathischen Wachstumshormonmangel und evtl. auch bei SGA-Kindern, einnimmt. N2 - The measurement of heart rate variability (HRV) poses a sensitive method to detect the activity of the autonomous nervous system. HRV describes the constantly changing chronological difference of successive heart beats and is especially subject to the regulation of the sympathetic and parasympathetic nervous system. The detection of HRV is done using short-term ecg and holter monitoring. Disorders of autonomous regulation are associated with many diseases, especially with those with an increased risk for cardiovascular illnesses. The imbalance of the autonomous nervous system which is characterized by a hyperactivity of the sympathetic nervous system and a decreased activity of the parasymypathetic system could be one of the critical factors which leads to an increased morbidity and mortality in cardiovascular illnesses. Whether these disorders in the autonomous control also have an important role in the heaped occurrence of cardiovascular illnesses in people of short stature is the subject of current research. To gain a better understanding of the connection between body size and cardiovascular risk this thesis evaluated HRV-analyzes in recorded 24h holter monitoring. The HRV of 30 children of short stature (MVage=6,3 ± 3,6 years), including 17 former hypotrophic newborns (so called „small for gestational age“, SGA), 11 children with constitutional growth delay (CGD) and 2 children with proven idiopathic isolated growth hormone deficiency (Growth hormone deficiency, GHD) was compared to a control group of 121 heart healthy children of moderate stature to discover the influence of a substitute therapy on the autonomous nervous system. It was found that children with short stature as of the age of 9 have a significantly reduced heart rate variability. The SDNN (Standard deviation of normal RR-intervals) as a measurement of total variability and the vagal modulated HRV-Parameter RMSSD (Root mean squared of successive difference) and pNN50 (percent NN differences over 50 ms) were significantly lowered. Additionally it was found that these children had significantly raised heart rates during the day and at night. Prepubertal children of short stature under the age of 9 showed no changes in HRV and heart rate compared to the control group. A therapy with growth hormones for children with idiopathic isolated growth hormone deficiency and SGA-children without catch-up growth doesn’t seem to have an influence on heart rate variability. Despite replacement therapy theses children had a lowered heart rate variability. The role of the central α2-adrenal receptor in the pathogenesis of short stature was examined through holter monitoring and subsequent HRV-analysis during a clonidin growth hormone stimulation test on children of short stature. Astonishingly only children with constitutional growth delay (CGD) showed the expected significant rise of vagal modulated HRV parameters as well as the fall of the sympathetic modulated HRV parameter LFn (normalized Low Frequency Power). Children with GHD showed neither a rise of growth hormone nor a reaction of the sympathetic or parasympathetic nervous system after the administration of clonidin. SGA-children only showed a rise of parameters of vagal modulation but not a fall of sympathetic modulated parameters. It is therefore to be assumed that the central α2-adrenal receptor plays an important role in the genesis of short stature, at least in children with idiopathic growth hormone deficiency and possibly in SGA-children. KW - Kleinwuchs KW - Herzfrequenzvariabilität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141873 ER - TY - THES A1 - Schürlein, Sebastian T1 - Entwicklung von Technologien zur Optimierung von Tissue Engineering Prozessen am Beispiel der Herstellung von kardialem Gewebe T1 - Development of technologies to optimize tissue engineering processes, documented on the example of the generation of cardiac tissue N2 - Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie beispielsweise der Herzinfarkt, sind die häufigste Todesursache weltweit. Bei einem Herzinfarkt sterben Areale des Herzens aufgrund einer Unterversorgung mit Blut ab. Da das Herzmuskelgewebe ein sogenanntes terminal differenziertes Gewebe ist, kommt es zu keiner Regeneration des Gewebes, mit der Folge einer Herzinsuffizienz beziehungsweise dem Tod des Patienten. Eine alternative Behandlungsmöglichkeit zu einer Herztransplantation stellt das Tissue Engineering dar. Mit Hilfe des Tissue Engineerings können dreidimensionale Gewebe aufgebaut und kultiviert werden, um auf diese Weise ein funktionelles Gewebe zu erhalten, durch welches das abgestorbene Gewebeareal des Herzens zukünftig auch ersetzt werden könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden notwendige Technologien für den Aufbau von Geweben entwickelt sowie erste Versuche für die Erzeugung eines funktionellen Herzmuskelgewebes durchgeführt. Beim Aufbau von dreidimensionalen Geweben finden Trägerstrukturen Anwendung, die mit Zellen besiedelt werden. Solche Trägerstrukturen können aus biologischen oder synthetischen Polymeren hergestellt sein oder aus der extrazellulären Matrix eines dezellularisierten Gewebes bestehen. Für eine standardisierte Dezellularisierung von Geweben wurde eine computergesteuerte Pumpeneinheit, für die Herstellung von Nanofaserscaffolds eine Elektrospinninganlage entwickelt. Mit Hilfe der Dezellularisierungseinheit können komplexe Organe, wie ein Herz im Ganzen, reproduzierbar dezellularisiert werden. Untersuchungen der mittels Elektrospinning hergestellten Nanofaserscaffolds, welche als Alternative zu der dezellularisierten, natürlichen Matrix eingesetzt werden können, zeigten bei allen hergestellten Zusammensetzungen eine Orientierung der Zellen entlang der Fasern. Die Kultivierung von Zellmatrixkonstrukten erfolgt im Tissue Engineering häufig unter dynamischen Bedingungen. Hierfür wurde ein mobiler Stand Alone Inkubator mit der erforderlichen Peripherie für eine Kultur unter Perfusion des Gewebes entwickelt. Als Weiterentwicklung des Stand Alone Inkubators ist eine modulare Bioreaktorplattform, bestehend aus Wärmetauscher, Beutelpumpe und Gasaustauscher, aufgebaut worden. In dieses System kann über Standard Anschlüsse jegliche Art von Bioreaktor in das System eingebunden werden. Durch die Kompaktheit des Systems ist es möglich mehrere Ansätze parallel auf engem Raum durchzuführen. Die Funktion der Plattform, wurde in der vorliegenden Arbeit durch die Gewebekultur einer nativen porzinen Karotis nachgewiesen. Für den Aufbau des kardialen Gewebes dient die small intestinal submucosa ohne Serosa (SISser) als Trägerstruktur. Der Aufbau des Gewebekonstrukts erfolgte in verschiedenen Ansätzen unter Einsatz verschiedener Zellarten. Native, aus Herzbiopsien generierte Cardiosphere derived cells (CDCs) verteilten sich gleichmäßige über die Oberfläche der Matrix, jedoch konnten immunhistologisch keine spezifischen kardialen Marker bei den artifiziellen Geweben nachgewiesen werden. Zellmatrixkonstrukte aus einer Mono Kultur von Kardiomyozyten, differenziert aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen) sowie einer Co Kultur dieser Kardiomyozyten mit mesenchymalen Stammzellen und Zellen aus einer Herzbiopsie zeigten nach wenigen Tagen in Kultur ein kontraktiles Verhalten. Immunhistologische Färbungen der beiden Gewebe bestätigten die Expression der spezifischen kardialen Marker, wie beispielsweise kardiales Troponin T, kardiales Troponin C und alpha Actinin. Die Kardiomyozyten der Mono Kultur sind jedoch nicht über die gesamte Matrixoberfläche verteilt, sondern bilden Aggregate. Bei der Co Kultur kann eine gleichmäßige Verteilung der Zellen auf der Matrix beobachtet werden. Der vielversprechendste Ansatz für den Aufbau eines Herzmuskelgewebes, welches als Implantat oder Testsystem eingesetzt werden kann, bildet nach den in dieser Arbeit erzielten Ergebnissen, ein Konstrukt aus der SISser und der Co Kultur der Zellen. Allerdings muss die Zusammensetzung der Co Kultur sowie das Verhältnis der Zellzahlen optimiert werden. N2 - Cardiovascular diseases as myocardial infarction are the most frequent cause of death worldwide. During a myocardial infarction, areas of the heart are being damaged because of an insufficient nutrient supply. Heart tissue is a terminal differentiated tissue, this means that it can’t be regenerated by itself. The consequence of this characteristic is a heart insufficiency or the death of the patient. An alternative treatment to heart transplantation is promised by tissue engineering. By using the methods of tissue engineering, cells can be cultured on a scaffold to generate a mature tissue, which can be used to replace the damaged areas of the heart. In the present work systems for the generation of tissues have been developed and first experiments to build up a functional cardiac patch were performed. To generate three-dimensional tissues, scaffolds colonized with cells are necessary. These scaffolds can be produced with biological or synthetic polymers or even decellularized tissues can be used. A computer controlled decellularization platform was designed to ensure a standardized, reproducible decellularization of complex organs like hearts. Furthermore, an electrospinning device was developed for the production of nanofiber scaffolds. On such matrices, seeded cells grow along the fibers. Most cell-matrix-constructs are cultured under dynamic conditions in tissue engineering. A stand alone incubator system containing the required periphery to apply different culture conditions was developed. As further development a compact modular bioreactor platform consisting of a heat exchanger, a bag pump and a gas exchanger was established. All kinds of bioreactors can be enclosed to the system via standard Luer Lock Connectors. Due to the compactness of the system, it is possible to parallelize and run experiments easily on narrow space. The functionality of the platform was demonstrated by a tissue culture of a native porcine carotid artery. The small intestinal submucosa without serosa (SISser) was employed as matrix for the development of a functional cardiac patch. In different experiments diverse cell types were used to generate a cardiac construct. Cardiosphere derived cells (CDC) seeded on the SISser showed an equal distribution all over the surface of the matrix, but no expression of specific cardiac markers. Constructs consisting of a mono culture of induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes (CM iPS cells) or a co culture of CM iPS cells, mesenchymal stem cells and cells isolated form a heart biopsy showed a contraction of the whole matrix after a few days in culture. Furthermore, cardiac markers like cardiac troponin T, cardiac troponin C and alpha actinin could be observed by immunohistological staining. Regarding the morphology of the different tissues, the mono culture of the CM iPS cells formed agglomerates on the surface of the matrix whereas the co culture showed a well distribution of the cells all over the surface of the matrix. Consequently, the co culture on the SISser is the most promising approach for the development of a functional cardiac patch. However, the combination of cell types within the co culture and their ratio has to be optimized. KW - Tissue Engineering KW - Herzmuskel KW - Bioreaktorplattform KW - Elektrospinning KW - kardiales Tissue Engineering KW - kardiales Gewebe KW - bioreactor plattform KW - electrospinning KW - cardiac tissue engineering KW - Biomaterial KW - Gewebekultur Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142432 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Sarah T1 - Modulation von „Sustained fear“ durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) T1 - Modulation of "sustained fear" by the use of Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) N2 - Transkraniale Gleichstromstimulation (tDCS) stellt eine neue Therapieoption für Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen dar. tDCS ist eine nichtinvasive Methode, mit der das Membranpotential von Nervenzellen verändert wird. Eine Depolarisation führt zu einer Erhöhung des Potentials, eine Hyperpolarisation bewirkt eine Senkung. Diesen neuromodulatorischen Effekt hat man sich in der vorliegenden Arbeit zunutze gemacht. Im Versuchsaufbau wurde die Modulation von „sustained fear“ durch tDCS getestet. Das angewandte Paradigma ist nach dem Prinzip des NPU-Tests von Grillon aufgebaut. Mithilfe von vorhersehbaren und unvorhersehbaren aversiven Reizen (menschlicher Schrei) ist eine Einschätzung von kurz- („phasic“) und langanhaltenden („sustained“) Angstreaktionen möglich. Der Startle Reflex wurde zur Erfassung dieses Angstzustands aufgezeichnet. Gesunde Probanden (n=74) erfuhren eine 20-minütige tDCS Stimulation mit einer Stromstärke von 1 mA bei einer Elektrodengröße von 35 cm². Es ergab sich somit eine Stromdichte von 0,0286 mA/cm². Es konnte ein signifikanter Effekt von tDCS auf „sustained fear“ nachgewiesen werden. Die neuromodulatorische Wirkung stellte sich bei anodaler Stimulation durch veränderte Startle Statistiken im Vergleich zur Sham Kontrollgruppe dar. „Phasic fear“ zeigte keine nachweisbare Wirkung der Gleichstromstimulation. Gegenstand der Arbeit war außerdem die Untersuchung des Paradigmas zur Analyse von „phasic“ und „sustained fear“ auf subjektiver und psychophysiologischer Ebene. Mithilfe von Startle Daten und dreier spezieller Fragebögen war dies möglich (STAI X1, PANAS, SAM). Die Startle Daten bewiesen eine Einflussnahme der Bedingungen (vorhersehbar, unvorhersehbar, neutral). Zudem war der Reflex davon abhängig, ob den Probanden eine Vorwarnung angezeigt wurde (ITI, Cue). Eine Vorankündigung der aversiven Reize bewirkte eine erhöhte Anspannung, weshalb die Startle Reaktion bei der vorhersehbaren Bedingung am stärksten ausfiel. Ohne Vorwarnung (ITI) war die durchschnittliche Reaktion auf einen unvorhersehbaren Schrei am größten. Nicht angekündigte Stimuli lösten eine starke Stressreaktion aus, woraufhin eine anhaltende Alarmbereitschaft bei den Probanden entstand. „Sustained fear“ ergab sich aus den unvorhersehbaren Bedingungen mit und ohne Warnhinweise (ITI U-Cue U). Nach subjektiver Einschätzung der Versuchsteilnehmer/-innen bestätigte der STAI X1 und der PANAS einen Anstieg der emotionalen Anspannung durch das Paradigma. Der psychologische Einfluss des Paradigmas spiegelte sich auch im Rating des SAM-Tests wider. Vor allem der Effekt vorhersehbarer und unvorhersehbarer Ereignisse ergab übereinstimmend signifikante Werte, analog zu den Startle Daten. Die statistische Auswertung zeigt Erfolg versprechende Ansätze in Bezug auf den Einfluss der Gleichstromstimulation auf das Angstverhalten. Durch den Versuchsaufbau einer plazebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie kann von sehr verlässlichen Ergebnissen mit großer Aussagekraft ausgegangen werden. Die nachgewiesene tDCS Wirkung gilt es nun anhand weiterführender Studien genauer zu untersuchen. Variable Parameter wie Stromintensität, Stimulationsdauer, Elektrodengröße und -position, aber auch interindividuelle Aspekte wie Alter, Geschlecht oder genetische Unterschiede müssen in Vergleichsuntersuchungen möglicherweise mit einem größeren Probandenkollektiv überprüft werden. Darüber hinaus wurde die Studie zunächst an gesunden Probanden getestet. Für eine Anwendung von tDCS bei Angststörungen müssen gesondert Versuche durchgeführt werden. Die Daten liefern einen wichtigen Beitrag zur tDCS Forschung und haben weitreichende Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten im klinischen Alltag. N2 - tDCS, a non-invasive method to modulate the activity of neuronal membrane, is often discussed as a promising tool in the therapy of mental disorders. Anodal Stimulation has an increasing effect on neurons, whereas cathodal has an inhibiting effect. Healthy volunteers (n=74) were tested in the NPU-test. Predictable and unpredictable aversive stimuli (a human scream) created short ("phasic") and long-lasting ("sustained") fear situations. The startle reaction was used to measure the evolving emotional state. With a current of 1 mA and electrodes the size of 35 cm² an electric field was generated for 20 minutes. In comparison to the sham-control group a significant effect of the anodal Stimulation was proved on sustained fear. Furthermore, the study approved the NPU-test as a tool to create and examine phasic and sustained fear. Several questionnaires also confirmed the effect of the paradigm. According to the subjective rating of the participants, the STAI X1, the PANAS and the SAM-test demonstrated an increasing arousal level and a higher emotional tension after finishing the paradigm. As a placebo-controlled, randomized double-blind trial, the experimental design indicates a great statistical power with promising results in the examination of the tDCS influence. Nevertheless further studies are necessary for the clinical use in psychological therapy. KW - tDCS KW - Startle KW - sustained fear Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145098 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 43 - 29. November 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145445 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 43/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 42 - 22. November 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145437 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 42/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 41 - 15. November 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145386 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 41/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 40 - 08. November 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145377 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 40/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 39 - 31. Oktober 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145365 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 39/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 38 - 25. Oktober 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145350 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 38/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 37 - 18. Oktober 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145335 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 37/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 36 - 11. Oktober 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145321 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 36/2016 ER - TY - THES A1 - Feser, Florian T1 - Das Economic Lot Scheduling Problem bei überlappender Fertigung – Berücksichtigung von Transportvorgängen bei simultaner Losgrößen- und Reihenfolgeplanung mit zyklischen Auflagemustern T1 - Lot streaming in the Economic Lot Scheduling Problem – Considering sub-batch shipments for a simultaneous lot-sizing and scheduling problem with cyclic patterns N2 - Die Produktionsplanung und -steuerung (PPS) ist für nahezu jedes fertigende Unternehmen – sowohl im Hinblick auf Lagerbestands- und Kostenoptimierung, als auch für eine termintreue Lieferbereitschaft sowie die dadurch bedingte Kundenzufriedenheit – von zentraler Bedeutung und leistet somit einen erheblichen Beitrag für den Erhalt bzw. den Ausbau der Wettbewerbsfähigkeit. Dabei stellen die Interdependenzen der verschiedenen Teilbereiche innerhalb der PPS sowie zwischen den vor- und nachgelagerten Planungsaufgaben eine – im Zuge der zunehmend angestrebten Integration der gesamten Wertschöpfungskette – immer größer werdende Herausforderung dar. Diese Arbeit widmet sich mit der Planungsaufgabe der Ermittlung kostenminimaler Losgrößen bei simultaner Festlegung der optimalen Produktionsreihenfolge (Economic Lot Scheduling Problem (ELSP) oder Lossequenzproblem) einem zentralen Teilbereich der PPS. Diese Problemstellung ist insbesondere für den Fall einer Serien- und Sortenfertigung von Relevanz, bei dem mehrere, artverwandte Erzeugnisse im Wechsel auf einer Fertigungsanlage mit beschränkter Kapazität bearbeitet werden. Da die Bestimmung der Fertigungslosgrößen und der Produktionsreihenfolge bei der Ermittlung einer überschneidungsfreien Maschinenbelegung unmittelbar miteinander korrelieren, sollte deren Planung zur bestmöglichen Ausnutzung der Kapazitäten und Minimierung der Kosten nicht sukzessiv, sondern weitestgehend simultan erfolgen. Durch diesen Zusammenhang entsteht eine im Allgemeinen nicht triviale und lediglich mittels spezieller Heuristiken adäquat lösbare Planungsaufgabe. Letztere soll in dieser Arbeit um die Möglichkeit des Lossplittings im Sinne einer überlappenden Fertigung (Teil- oder Transportlosbildung) erweitert werden. Dieses logistische Konzept innerhalb der Produktion geht im Allgemeinen sowohl mit einer Verkürzung der Durchlaufzeiten, als auch mit einer Verringerung der Lagerbestände einher. Vor diesem Hintergrund findet eingangs zunächst eine allgemeine Einordung bzw. Abgrenzung der Aufgaben und des Umfelds der simultanen Losgrößen- und Reihenfolgeplanung im Rahmen der PPS statt. Anschließend werden die prinzipiell unterschiedlichen Ansätze zur Lösung des ELSP, mit ihren jeweils individuellen Annahmen und Eigenschaften dargestellt. Hierbei wird insbesondere auf die chronologische Entwicklung des Basisperiodenansatzes (BPA) in der Literatur eingegangen, da dieser im weiteren Verlauf der Arbeit eine zentrale Rolle einnimmt. Abschließend werden die Zusammenhänge zwischen den strukturell verschiedenen Lösungsansätzen zum ELSP nochmals zusammenfassend erörtert sowie eine Auswertung zu deren relativer Verbreitung in der wissenschaftlichen Literatur präsentiert. Nach der Erörterung zweier alternativer Lagerhaltungsmodelle zur Berücksichtigung von Lossplitting im Sinne einer überlappenden Fertigung bildet deren Integration in ausgewählte Lösungsansätze zum ELSP den Hauptteil der Arbeit. Hierfür wird zur Identifizierung und Eingrenzung potentiellen Forschungsbedarfs zunächst ein dedizierter Literaturüberblick gegeben, der eine Kategorisierung der bis dato im engeren Sinne relevanten Veröffentlichungen beinhaltet. Die daraus abgeleiteten Forschungsziele bzw. -fragen werden anschließend in fünf Punkten konkretisiert und beinhalten im Kern die Entwicklung von Modellen zur Berücksichtigung des Lossplittings im ELSP. Dabei wird sowohl das Common Cycle Modell (CCM), als auch der Ansatz variierender Losgrößen (TVL) einbezogen, jedoch steht vor allem eine Heuristik nach dem BPA im Fokus der Ausführungen. Des Weiteren werden bestehende Ansätze zur Integration der Teillosbildung im CCM aus einer neuen Perspektive betrachtet und bezüglich eines eventuellen Optimierungspotentials des Lösungswegs analysiert. Zu den neu entwickelten bzw. erweiterten Modellen werden für die Lösungsfindung Algorithmen formuliert und implementiert, die für beide Alternativen der Teillosbildung eine für alle Produkte einheitliche oder sortenindividuelle Transporthäufigkeit erlauben. Die Evaluation der entwickelten Modelle erfolgt sowohl anhand von ausgewählten Referenzdatensätzen aus der Literatur als auch auf Basis von insgesamt 4000 zufallsgenerierten Parameterkonstellationen. Dabei liegt der Schwerpunkt der Auswertungen auf einer Ergebnisanalyse hinsichtlich der Höhe des Kosteneinsparungspotentials, das durch die Teillosbildung im BPA zum einen gegenüber der „geschlossenen Fertigung“ und zum anderen im Vergleich zu bestehenden Ansätzen mit Lossplitting im CCM erzielbar ist. Die diesbezüglich gewonnenen Erkenntnisse sowie weitere, aus den Resultaten ableitbare Zusammenhänge werden umfassend diskutiert und interpretiert, so dass letztendlich eine Grundlage zur Ableitung von Handlungsempfehlungen gelegt wird. Die Arbeit schließt mit einem Resümee und der kritischen Würdigung der Forschungsziele bzw. -fragen sowie einem Ausblick auf weiteren Forschungsbedarf. N2 - This work studies the Economic Lot Scheduling Problem (ELSP) under consideration of transportation processes in terms of lot streaming. Thus, inventory models with equal- and unequal sized sub-batches with global or sort- respectively position-specific transportation frequencies are integrated in the following ELSP solution approaches: (1) the Common Cycle Model of Hanssmann, (2) the Basic Period Approach of Haessler and (3) the Time-Varying Lot-Sizes Approach of Dobson. The new developed mathematical models are then implemented and illustrated using reference data sets as well as 4000 randomly generated data sets. The results are analysed and evaluated with a main focus on the cost efficiency (1) against a closed batches process (where only complete lots are transferred to the next stage) and (2) between the three considered ELSP solution approaches with the different opportunities of sub-batches and transportation frequencies. KW - Losgröße KW - Optimierung KW - Lossequenzproblem KW - simultane Losgrößen- und Reihenfolgeplanung KW - überlappende Fertigung KW - Transportlosgröße KW - Teillose KW - Economic Lot Scheduling Problem KW - ELSP KW - batch shipments KW - sub-batches KW - lot streaming KW - Lossequenzenplanung KW - Reihenfolgeplanung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145268 ER - TY - THES A1 - Evangelista, Laura T1 - Innovative Anwendungen der diffusionsgewichteten MRT in der pädiatrischen muskuloskelettalen Bildgebung T1 - Innovative applications of diffusion-weighted MRI in pediatric musculoskeletal imaging analisys N2 - Die vorliegende Arbeit untesucht die Darstellung tumoröser und entzündlicher muskuloskelettaler Läsionen mit der diffusionsgewichteten MRT-Bildgebung bei Kindern und Jugendlichen. Es sollten die Machbarkeit und die Zuverlässigkeit der Methode in der klinischen Routinebildgebung überprüft werden. Zusätzlich untersuchten wir den Einsatz von ADC-Werten zur Differenzierung von malignen und benignen Tumoren sowie bei inflammatorischen Knochen- und Weichteilbefunden. Wie die klassische MRT, ist die diffusionsgewichtete Bildgebung nicht-invasiv: da der Bildkontrast allein mittels magnetischer Feldgradienten erzielt wird, erfordert sie weder eine Injektion von Kontrastmitteln, noch den Einsatz von ionisierender Strahlung. Sie garantiert eine schnelle Aquisitionstechink um Artefakte zu begrenzen und die Untersuchungen kindergerechter zu gestalten. Die von uns erfassten Daten wurden in zwei unterschiedlichen Studien aufgeteilt. Die Erste Studie erfasst Ergebnisse bzgl. der Detektion und Dignitätsabschätzung kinderlicher muskuloskelettaler Tumoren mittels diffusionsgewichteten MRT Bilder. Das zweite Forschungsprojekt, befasst sich mit dem erstmaligen Einsatz der diffusionsgewichteten MRT zur Identifikation und Differenzierung von Knochenmarködem, Weichteilödem und Synovitis bei pädiatrischen Patienten. N2 - This study investigates the presentation of tumorous and inflammatory musculoskeletal lesions by diffusion-weighted MRI imaging in children and adolescents. The feasibility and reliability of the method should be tested in clinical routine imaging. In addition, we investigated the use of ADC values ​​for the differentiation of malignant and benign tumors as well as for inflammatory bone and soft tissue findings. Like the classical MRI, diffusion-weighted imaging is non-invasive: since the image contrast is achieved solely by means of magnetic field gradients, it does not require either the injection of contrast agents or the use of ionizing radiations. This technique allows a quick aquisition to limit artefacts and to shape the investigations in a more child-friendly way. The data we collected were divided into two different studies. The first study records results concerning the detection and dignity-assessment of childhood musculoskeletal tumors using diffusion-weighted MRI images. The second research project deals with the initial use of diffusion-weighted MRI for the identification and differentiation of bone marrow edema, soft tissue edema and synovitis in Pediatric patients. KW - Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie KW - Diffusions-MRT KW - DW-MRI KW - Pädiatrie KW - muskuloskelettalen Bildgebung KW - pädiatrischen Tumoren Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145065 ER - TY - THES A1 - Pfaff, Florian Georg T1 - Spektroskopie und hochauflösende Mikroskopie zur Analyse der Grenzflächeneigenschaften in SrTiO\(_3\)-basierten Heterostrukturen T1 - Interface properties of SrTiO\(_3\)-based heterostructures studied by spectroscopy and high-resolution microscopy N2 - > In oxidischen Heterostrukturen kann es zur Ausbildung unerwarteter elektronischer und magnetischer Phasen kommen. Ein bekanntes Beispiel ist das Heterostruktursystem LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\), an dessen Grenzfläche ein zweidimensionalen Elektronensystem (2DES) entsteht, sofern die LaAlO\(_3\)-Filmdicke einen kritischen Wert von mindestens vier Einheitszellen aufweist. Ähnliches Verhalten konnte an der Heterostruktur γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\) beobachtet werden. Die gemessenen Elektronenbeweglichkeiten und Flächenladungsträgerdichten übertreffen hierbei die in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) um mehr als eine Größenordnung. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung sowie der Analyse dieser beiden Heterostruktursysteme. Die Hauptaspekte sind dabei die Untersuchung der physikalischen Eigenschaften an der Grenzfläche sowie das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen. > > Im Hinblick auf das Wachstum wird demonstriert, dass die für LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) etablierte Wachstumsroutine der gepulsten Laserablation sowie die zur Überwachung des Schichtwachstums verwendete Methode der Beugung hochenergetischer Elektronen in Reflexion (RHEED) für das γ-Al\(_2\)O\(_3\)-Wachstum modifiziert werden müssen. So kann gezeigt werden, dass durch eine geeignete Variation der Wachstumsgeometrie die Resonanz von Oberflächenwellen, welche im Falle des γ-Al\(_2\)O\(_3\)-Wachstums die Beobachtung von RHEED-Oszillationen erschwert, vermieden werden kann und somit auch hier die Überwachung des heteroepitaktischen Schichtwachstum mittels Elektronenbeugung möglich wird. > > Für die Ausbildung des 2DES in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) wird das Szenario der elektronischen Rekonstruktion als mögliche Ursache diskutiert, wonach das divergierende Potential innerhalb des polaren LaAlO\(_3\)-Films durch einen Ladungstransfer von der Probenoberfläche in die obersten Atomlagen des unpolaren SrTiO\(_3\)-Substrats kompensiert wird. Zudem sind die Eigenschaften der Heterostruktur von den Wachstumsparametern abhängig. So wird in der vorliegenden Arbeit eine deutliche Zunahme der Ladungsträgerkonzentration und der räumliche Ausdehnung der leitfähigen Schicht insbesondere für Proben, welche bei sehr niedrigen Sauerstoffhintergrunddrücken gewachsen wurden, gezeigt und auf die Erzeugung von Sauerstofffehlstellen innerhalb des Substrats zurückgeführt. Darüber hinaus wird erstmalig die Herstellung atomar scharfer Grenzflächen mit sehr geringer Defektdichte selbst bei sehr niedrigen Wachstumsdrücken belegt und erstmals auch direkt elektronenmikroskopisch nachgewiesen. Es werden allenfalls vernachlässigbare Effekte der Sauerstoffkonzentration auf charakteristische, strukturelle Merkmale der Probe beobachtet. Desweiteren zeigt diese Arbeit erstmalig eine von den Wachstumsbedingungen abhängige Gitterverzerrung des Films, was in Übereinstimmung mit Rechnungen auf Basis der Dichtefunktionaltheorie einen Hinweis auf ein komplexes Zusammenspiel von elektronischer Rekonstruktion, Sauerstofffehlstellen an der LaAlO\(_3\)-Oberfläche und einer Verzerrung der Kristallstruktur als Ursache für die Entstehung des 2DES in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) liefert. > > Neben der mikroskopischen Analyse des 2DES in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) wird die elektronische Struktur dieses Systems zudem mithilfe der resonanten inelastischen Röntgenstreuung charakterisiert. Die vorliegende Dissertation zeigt dabei, neben dem Nachweis lokalisierter Ladungsträger vor dem Einsetzen metallischen Verhaltens ab einer kritischen Schichtdicke von vier Einheitszellen, die Existenz eines Raman- und eines fluoreszenzartigen Signals in Abhängigkeit der verwendeten Photonenenergie, was wiederum auf einen unterschiedlichen elektronischen Charakter im Zwischenzustand zurückgeführt werden kann. Gestützt wird diese Interpretation durch vergleichbare Messungen an γ- Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\). In diesem System finden sich zudem ebenfalls Anzeichen lokalisierter Ladungsträger unterhalb der kritischen Schichtdicke für metallisches Verhalten, was ein Hinweis auf einen mit LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) vergleichbaren Grundzustand sein könnte. > > Weitere Messungen mithilfe der resonanten Photoelektronenspektroskopie ermöglichen zudem eine direkte Beobachtung und Analyse der Ti 3d-Valenzelektronen. Messungen an LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) und γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\) liefern dabei Hinweise auf verschiedene elektronische Ti 3d-artige Zustände. Diese werden zum einen den mobilen Ladungsträgern des 2DES zugeschrieben, zum anderen als lokalisierte Elektronen in der Nähe von Sauerstofffehlstellen identifiziert. Eine Analyse des Resonanzverhaltens sowie der spektralen Form der beobachteten Signale zeigt quantitative Unterschiede, was auf einen unterschiedlichen treibenden Mechanismus in beiden Systemen hindeutet und im Hin- blick auf den Einfluss von Sauerstofffehlstellen auf das System diskutiert wird. Zudem zeigen impulsaufgelöste Messungen der Zustände am chemischen Potential eine unterschiedliche Intensitätsverteilung im k -Raum. Dies wird im Zusammenhang mit Matrixelementeffekten diskutiert und kann vermutlich auf Photoelektronendiffraktion bedingt durch die unterschiedliche Kristallstruktur des Filmmaterials, zurückgeführt werden. N2 - > Oxide heterostructures can exhibit a variety of unexpected electronic and magnetic phenomena at their interfaces. A prominent example is the interface in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures where a two-dimensional electron system (2DES) forms if the LaAlO\(_3\) thickness equals or exceeds a critical thickness of four unit cells. Similar to LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) an interface 2DES above a critical overlayer thickness has been observed in γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\). However, the electron mobility as well as the sheet carrier density exceed those of LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures by more than one order of magnitude. This thesis is concerned with the growth and the characterization of these two types of interface systems with the main focus on the analysis of the physical properties at the interface and the understanding of their leading mechanisms. > > In regard to the sample fabrication it is demonstrated in the present thesis that the hitherto established growth routine of LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) by pulsed laser deposition has to be altered and optimized for the growth of γ-Al\(_2\)O\(_3\). It is shown that growth monitoring by analyzing reflection high energy electron diffraction (RHEED)intensity oscillations is hindered by the formation of surface wave resonances. In order to avoid this effect, a modified growth geometry has to be used whereby also in this heterostructucture systems monitoring of the layer-by-layer growth of γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures by electron diffraction can be achieved. > > A so-called electronic reconstruction is discussed as the possible driving mechanism for the 2DES formation in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\). In this scenario, the built-up potential within the polar LaAlO\(_3\) overlayer is compensated by a charge transfer from the sample surface to the top most layers of the non-polar SrTiO\(_3\) substrate. Furthermore, the properties of these heterostructures strongly depend on the used growth conditions. In the present work, for instance, a significant increase in the charge carrier concentration as well as the 2DES spatial extension can be observed for samples grown at very low oxygen pressures, which is related to the creation of oxygen vacancies in SrTiO\(_3\) substrate. It is microscopically shown for the first time that sharp interfaces with a very low density of defects can also be grown at very low oxygen partial pressures. In addition, no significant effect of oxygen vacancies on specific structural properties is seen. Furthermore, a detailed analysis of the atomic spacing reveales a lattice distortion within the LaAlO\(_3\) film which shows a significant dependence on the used growth parameters and, supported by density functional theory, points towards a complex interplay of electronic reconstruction, surface oxygen vacancies and lattice distortions as the driving mechanism for the 2DES formation. > > Beside the study of the structural properties of the interface in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures by means of transmission electron microscopy, the electronic structure of the 2DES is analyzed by resonant inelastic x-ray scattering (RIXS) measurements which show clear indications for localized charge carriers below the critical thickness for conductivity of four unit cells. Moreover, a Raman- and a fluorescence-like signal can be identified by excitation energy dependent RIXS and attributed to the electronic character of the intermediate state. Similar results are obtained on γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures which fortifies this interpretation and could be a hint for a similar ground state in both heterostructures and interface magnetism also to be present in this system. > > By using resonant photoelectron spectroscopy the Ti 3d valence electrons can directly be observed and analyzed. Comparative measurements on LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) and γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\) indicate the existence of different types of electronic states with Ti 3d character in both systems which can be attributed to mobile carriers forming the 2DES and carriers localized in states adjacent to oxygen vacancies. By analyzing the resonance behavior of the electronic states and their relative intensities and spectral shape substantial differences are revealed which point to a different mechanism at play for forming the 2DES in LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) and γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\). These observations are discussed in terms of the influence of oxygen vacancies on the two interface systems. Additionally, momentum-resolved measurements are performed to resolve the metallic states at the chemical potential and to map out the Fermi surface of LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) and γ-Al\(_2\)O\(_3\)/SrTiO\(_3\). Here, significantly different intensity distributions in k -space are observed and discussed with respect to matrix element effects while the results can most likely be ascribed to photoelectron diffraction due to the different crystal structure of the overlayer material KW - Übergangsmetalloxide KW - Heterostruktur KW - Grenzfläche KW - Physikalische Eigenschaft KW - Röntgenstreuung KW - Grenzflächeneigenschaften KW - Perowskit KW - Spinell KW - Sauerstofffehlstellen KW - oxygen vacancies KW - interface properties KW - matrix element effects KW - oxide heterostructures KW - Röntgen-Photoelektronenspektroskopie KW - Mehrschichtsystem KW - Durchstrahlungselektronenmikroskopie KW - Laserablation Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145023 ER - TY - THES A1 - Pachtner, Sandra T1 - Quantitative Charakterisierung akustischer und phonetischer Eigenschaften kanonischer Babbler von gesunden Kindern mit deutscher Umgebungssprache T1 - Quantitative characterisation of acoustic and phonetic features of canonical babbling in healthy German infants N2 - Der Spracherwerb beginnt lange vor der Produktion der ersten bedeutungstragenden Wörter. In der Fachliteratur besteht Einigkeit darüber, dass die vorsprachliche produktive Entwicklung in einer geordneten und zeitlich relativ klar definierten Abfolge von als universal postulierten Entwicklungsstufen verläuft (Koopmans-van Beinum & van der Stelt, 1986; Oller, 1980, 2000; Roug et al., 1989; Stark, 1980). Allerdings liegen bisher vergleichsweise wenige Erkenntnisse zu den akustischen und phonetischen Eigenschaften der für die einzelnen Entwicklungsstufen charakteristischen Vokalisationstypen vor. Hier setzt die vorliegende Arbeit an. Untersucht wurde ein Vokalisationstyp, der als Meilenstein der vorsprachlichen Erwerbsphase gilt: das kanonische Babbeln. Das kanonische Babbeln tritt bei sich normal entwickelnden Kindern erstmals zwischen dem 5. und 10. Lebensmonat auf und zeichnet sich dadurch aus, dass es entsprechend der temporalen und spektralen Eigenschaften der Erwachsenensprache phonetisch wohlgeformte Silben aufweist (Oller, 2000). Darüber hinaus findet sich bezüglich der phonetischen Eigenschaften von kanonischen Babblern und ersten bedeutungstragenden Wörtern ein hohes Maß an Kontinuität (Elbers & Ton, 1985; Kent & Bauer, 1985; Locke, 1989; Majorano & D'Odorico, 2011; Stoel-Gammon & Cooper, 1984; Vihman et al., 1986; Vihman et al., 1985). Zielstellung der vorliegenden explorativen Längsschnittstudie war es, die Eigenschaften von kanonischen Babblern von sich normal entwickelnden Kindern mit deutscher Umgebungssprache erstmalig quantitativ zu charakterisieren. Hierfür wurden von 15 gesunden deutschen Kindern (sieben Jungen und acht Mädchen) vom vierten Monat bis zum 13. Lebensmonat im Rhythmus von zwei bis vier Wochen digitale Lautaufnahmen angefertigt. Insgesamt wurden 4992 kanonische Babbler mittels speziell auf die Zielstellung der Untersuchung zugeschnittener signalanalytischer Verfahren untersucht. Für jeden kanonischen Babbler wurden die akustischen Messgrößen Vokalisationslänge und Vokallänge sowie die mittlere Grundfrequenz (F0) und der F0-Range berechnet. Darüber hinaus wurden die Silbenanzahl pro Babbler, die Konsonant-Vokal-Struktur der Silben (CV-Struktur) sowie Artikulationszone und –art der konsonantischen Elemente analysiert. Die längsschnittliche Auswertung erfolgte anhand des kanonischen Babbelalters, das ausgehend vom individuellen Alter bei Einsetzen der kanonischen Babbelphase bestimmt wurde. Die längsschnittliche Auswertung der zeitlichen Messgrößen ergab eine kontinuierliche Abnahme der Vokalisationslänge. Gleichzeit verringerte sich in einem ähnlichen Maß der Anteil an mehrsilbigen kanonischen Babblern, während sich der der einsilbigen kanonischen Babbler deutlich erhöhte. Dieses Entwicklungsmuster markiert möglicherweise den Übergang zur Wortproduktion (Vihman et al., 1985). Im Unterschied zur Vokalisationslänge wurden für die Vokallänge keine systematischen Veränderungen im Entwicklungsverlauf festgestellt. Die längsschnittliche Auswertung der melodischen Messgrößen ergab sowohl für die mittlere F0 als auch für den F0-Range zwischen dem 2. und 5. Monat nach Beginn der kanonischen Babbelphase ein erhöhtes Maß an Variabilität. Dies steht möglicherweise mit der Feinabstimmung der laryngealen und der supralaryngealen Aktivität im kanonischen Babbeln in Zusammenhang. Bezüglich der CV-Struktur und der Eigenschaften der konsonantischen Elemente fanden sich ähnliche Befunde wie in früheren Untersuchungen (z.B. Davis & MagNeilage, 1995). Während CV-Silben während des gesamten Untersuchungszeitraums und bei allen Kindern klar dominierten, fand sich hinsichtlich der Eigenschaften der konsonantischen Elemente im Rahmen universeller Tendenzen ein hohes Maß an inter- und intraindividueller Variabilität. Die vorliegende Untersuchung stellt erstmalig objektive Variationsbereiche für typische quantitative und qualitative Eigenschaften von kanonischen Babblern von Deutsch lernenden Kindern bereit. Die ermittelten vorläufigen Referenzwerte könnten die Grundlage für nachfolgende Untersuchungen bei Risikokindern für Sprech- und Spracherwerbsstörungen liefern und so zur Identifizierung valider frühdiagnostischer Risikomarker beitragen. N2 - Language acquisition starts long before the production of first words. In the literature it is largely accepted that development of pre-speech productive abilities follows a certain sequence of single stages, which is supposed to be universal (Koopmans-van Beinum & van der Stelt, 1986; Oller, 1980, 2000; Roug et al., 1989; Stark, 1980). However, to date relatively little is known about acoustic and phonetic features of different types of pre-speech vocalisations. This study investigated a type of vocalisation, which is considered as a milestone in pre-speech development: canonical babbling. In typically developing infants canonical babbling appears between 5 and 10 months of age and is characterised by well-formed syllables (Oller, 2000). Moreover, there is a high degree of continuity concerning phonetic features of canonical babbling and first words (Elbers & Ton, 1985; Kent & Bauer, 1985; Locke, 1989; Majorano & D'Odorico, 2011; Stoel-Gammon & Cooper, 1984; Vihman et al., 1986; Vihman et al., 1985). The aim of this explorative longitudinal study was to quantitatively characterise features of canonical babbling in typically developing German infants for the first time. For this purpose the vocalisations of 15 healthy German infants (seven boys and eight girls) were digitally recorded every 2 to 4 weeks from 4 to 13 months of age. In total, 4992 canonical babbles were examined according to signal-analytical methods specially adapted to the aim of the study. The acoustic parameters vocalisation length and vowel length as well as mean fundamental frequency (f0) and f0-range were calculated for each canonical babbling sound. Furthermore, the number of syllables per babble, the consonant-vowel structure of the syllables (CV-structure) and place and manner of articulation of the consonantal elements were analysed. The longitudinal analysis was conducted on the basis of canonical babbling age, which was determined by the individual age at the onset of the canonical babbling stage. The results of the longitudinal analysis of the time-based parameters showed a continuous decrease of vocalisation length. At the same time the proportion of canonical babbles consisting of three or more syllables decreased whereas the proportion of canonical babbles consisting of only one syllable clearly increased. This developmental pattern might mark the transition to word production (Vihman et al., 1985). In contrast to vocalisation length no systematic change during the investigation period was found with respect to vowel length. The longitudinal analysis of the melodic parameters showed a higher degree of variability between two to five months after the onset of the canonical babbling stage for both the mean f0 and the f0-range. This might be an indicator for the fine-tuning of laryngeal and supralaryngeal activity in canonical babbling. Regarding CV-structure and consonantal features the current investigation reached similar results as former studies (i.e. Davis & MacNeilage, 1995). Whereas CV-syllables clearly dominated during the whole investigation period and in all infants, features of consonants inter- and intraindividually largely differed within universal tendencies. This study for the first time provides objective ranges of variation for typical quantitative and qualitative features of canonical babbles of German infants. Based on these preliminary reference values further investigations with infants at risk for language impairment might be conducted, so that in long-term possible early risk markers might be identified. KW - Säugling KW - Spracherwerb KW - Sprachentwicklung KW - Kanonisches Babbeln KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Canonical babbling KW - pre-speech development KW - language acquisition KW - Deutschland Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144833 ER - TY - THES A1 - Geßler, Jonas T1 - Reduktion des Modenvolumens von Mikrokavitäten im Regime der schwachen und starken Kopplung T1 - Reduction of the mode volume of microcavities in the regime of weak and strong coupling N2 - Ziel dieser Arbeit war die Reduktion des Modenvolumens in Mikrokavitäten. Ein klei-nes Modenvolumen ist für die Stärke der Licht-Materie-Wechselwirkung wesentlich, weil dadurch z.B. die Schwelle für kohärente Lichtemission gesenkt werden kann [1]. Der Purcell-Faktor, ein Maß für die Rate der spontanen Emission, wird durch ein mi-nimales Modenvolumen maximiert [2, 3]. Im Regime der starken Kopplung steigt mit Abnahme des Modenvolumens die Rabi-Aufspaltung und damit die maximale Tempe-ratur, bei der das entsprechende Bauteil funktioniert [4, 5]. Spektrale Eigenschaften treten deutlicher hervor und machen die Funktion der Struktur stabiler gegenüber stö-renden Einflüssen. Der erste Ansatz, das Modenvolumen einer Mikrokavität zu reduzieren, zielte darauf, die Eindringtiefe der optischen Mode in die beiden Bragg-Spiegel einer Mikrokavität zu minimieren. Diese hängt im Wesentlichen vom Kontrast der Brechungsindizes der alternierenden Schichten eines Bragg-Spiegels ab. Ein maximaler Kontrast kann durch alternierende Schichten aus Halbleiter und Luft erreicht werden. Theoretisch kann auf diese Weise das Modenvolumen in vertikaler Richtung um mehr als einen Faktor 6 im Vergleich zu einer konventionellen Galliumarsenid/Aluminiumgalliumarsenid Mikro-kavität reduziert werden. Zur Herstellung dieser Strukturen wurden die aluminiumhal-tigen Schichten einer Galliumarsenid/Aluminiumgalliumarsenid Mikrokavität voll-ständig entfernt und so der Brechungsindexkontrast maximiert. Die Schichtdicken sind dabei entsprechend anzupassen, um weiterhin die Bragg-Bedingung zu erfüllen. Die Herstellung einer freitragenden Galliumarsenid/Luft-Mikrokavität konnte so erfolg-reich demonstriert werden. Die Photolumineszenz der Bauteile weist diskrete Reso-nanzen auf, deren Ursache in der begrenzten lateralen Größe der Strukturen liegt. In leistungsabhängigen Messungen kann durch ausgeprägtes Schwellenverhalten und auf-lösungsbegrenzte spektrale Linienbreiten Laseremission nachgewiesen werden. Wegen der Abhängigkeit der photonischen Resonanz vom genauen Brechungsindex in den freitragenden Schichten eignen sich die vorgestellten Strukturen auch zur Bestimmung von Brechungsindizes. Alternativ kann die photonische Resonanz durch Einbringen verschiedener Gase in die freitragenden Schichten abgestimmt werden. Beides konnte mit Erfolg nachgewiesen werden. Der Nachteil dieses Ansatzes liegt vor allem darin, dass ein elektrischer Betrieb der so gefertigten Strukturen nicht möglich ist. Hier bie-tet der zweite Ansatz eine bestmögliche Lösung. Das alternative Konzept für den oberen Bragg-Spiegel einer konventionellen Galli-umarsenid/Aluminiumgalliumarsenid Mikrokavität ist das der Tamm-Plasmonen. Der photonische Einschluss wird hier durch einen unteren Bragg-Spiegel und einem dün-nen oberen Metallspiegel erreicht. An der Grenzfläche vom Halbleiter zum Metall bil-den sich die optischen Tamm-Plasmonen aus. Dabei kann der Metallspiegel gleichzei-tig auch als elektrischer Kontakt genutzt werden. Die Kopplung von Quantenfilm-Exzitonen an optische Tamm-Plasmonen wird in dieser Arbeit erfolgreich demons-triert. Im Regime der starken Kopplung wird mittels Stark-Effekt eine vollständige elektro-optische Verstimmung, d.h. vom Bereich positiver bis hin zur negativen Ver-stimmung, des Quantenfilm-Exzitons gegenüber der Tamm-Plasmonen Mode nachge-wiesen. Die Messungen bestätigen entsprechend des reduzierten Modenvolumens (Faktor 2) eine erhöhte Rabi-Aufspaltung. Dabei sind die spektrale Verschiebung und die Oszillatorstärke des Quantenfilm-Exzitons konsistent mit der Theorie und mit Li-teraturwerten. Der wesentliche Nachteil des Ansatzes liegt in der maximalen Güte, die durch den großen Extinktionskoeffizienten des Metallspiegels limitiert ist. N2 - The goal of this thesis was to reduce the mode volume of microcavities. A reduced mode volume increases the strength of light matter coupling, which leads to lower lasing thresholds. The Purcell-factor, a measure for the spontaneous emission rate, is at maximum for a minimum mode volume. In the regime of strong coupling, a smaller mode volume leads to a larger Rabi splitting, which in turn increases the maximum operating temperature of a given device. Spectral features become more pronounced and the microcavity is more robust against disturbances caused by environmental fluctuations. The first approach to reduce the mode volume of a microcavity addresses the penetration depth of the optical field into the Bragg mirrors of a microcavity. It mainly depends on the refractive index contrast of the alternating layers of the Bragg mirror. The maximum contrast is realized by alternating layers consisting of semiconductor and air. Based on theoretical calculations, the mode volume can be decreased in the vertical direction by a factor of 6 compared to a conventional gallium arsenide/aluminum gallium arsenide microcavity. Therefore the aluminum containing layers of a conventional gallium arsenide/aluminum gallium arsenide microcavity are completely removed. The layer thicknesses have to be adjusted to still satisfy the Bragg condition. The successful fabrication of high quality gallium arsenide/air microcavities is demonstrated. Photoluminescence measurements reveal discrete resonances due to the finite dimensions of the structure. Power dependent measurements show a distinct threshold which indicates – combined with the resolution limited spectral linewidth – photon lasing. The dependence of the photonic resonance on the exact value of the refractive index of the Bragg mirror is used to determine the refractive index of gases channeled into the selfsupporting air layers. Alternatively, the photonic resonance of the structure can be tuned by injecting gas into the air layers. Both features could be demonstrated successfully. The structure not being suitable for electrical operation is the main disadvantage of this approach. In this case the second concept is the better solution. The alternative approach for the upper Bragg mirror of a conventional gallium arsenide/aluminum gallium arsenide microcavity exploits the Tamm-Plasmons. To achieve photonic confinement, the cavity is sandwiched between a lower Bragg mirror and a thin metal top mirror. At the semiconductor-metal interface, photonic Tamm-Plasmon states appear. Additionally, the metal mirror is used as electrical contact. The coupling of the quantum well exciton to the Tamm-Plasmon is presented. In the strong coupling regime, a complete electro-optical resonance tuning (i.e. from positive to negative tuning of the exciton resonance compared to the Tamm-Plasmon state) is demonstrated, exploiting the quantum confined Stark effect. The measurements confirm an increased Rabi splitting due to the reduced mode volume (factor of 2 reduced mode volume). Spectral shift and oscillator strength of the exciton in the electric field are consistent with theory and literature values. The most critical point of this approach lies within the limited Q-factor due to the large extinction coefficient of the top metal layer. KW - Galliumarsenidlaser KW - Optischer Resonator KW - Mikrooptik KW - Moden KW - Mikrokavität KW - Licht-Materie-Wechselwirkung KW - GaAs/Luft-Braggspiegel KW - Tamm-Plasmonen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144558 ER - TY - THES A1 - Mattern, Felix T1 - Alterungsbedingte Effekte auf DNA-Methylierungsprofile entwicklungsrelevanter Gene in Eizellen und Embryonen am Modellorganismus Bos taurus T1 - Aging-induced effects on DNA methylation profiles of developmental genes in oocytes and embryos on the model organism Bos taurus N2 - Die postovulatorische Alterung sowie die ovarielle Alterung konnten bei der Anwendung assistierter Reproduktionstechniken (ARTs) als entscheidende Faktoren identifiziert werden, die den Reproduktionserfolg nachhaltig beeinträchtigen. Die postovulatorische Alterung tritt ein, sobald die reife Eizelle nicht mehr innerhalb ihres physiologischen Zeitfensters befruchtet wird. Die ovarielle Alterung beschreibt hingegen die Abnahme des Follikel-Vorrats mit zunehmendem Alter des weiblichen Individuums bzw. des Ovars. Sowohl die postovulatorische Alterung als auch die ovarielle Alterung führen u.a. zu einer reduzierten Oozytenqualität und einer geringeren Blastozystenrate. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss der postovulatorischen Alterung und der ovariellen Alterung im Holstein-Rind (Bos taurus) auf die DNA-Methylierung entwicklungsrelevanter Gene in Eizellen und Embryonen zu untersuchen. Aus Schlachthof-Ovarien wurden Antralfollikeln unterschiedlicher Größe (<2 mm, 3-5 mm und >6 mm) isoliert. Eizellen aus Follikeln der Größe 3-5 mm wurden für 24h (physiologisch) und 48h (gealtert) in vitro gereift (IVM). Die gereiften Oozyten wurden anschließend in vitro fertilisiert und Embryonen im 4-6 Zellstadium generiert. Sowohl in den unreifen Eizellen aus Antralfollikeln unterschiedlicher Größe als auch in den gereiften Oozyten und den Embryonen wurde die Promotormethylierung der Gene bH19, bSNRPN, bZAR1, bDNMT3A, bOCT4, bDNMT3Lo und bDNMT3Ls analysiert. Zur Untersuchung der ovariellen Alterung wurden mittelgroßen Antralfollikel aus Ovarien lebender Rinder (in vivo) unterschiedlichen Alters (9-12 Monate, 3-7 Jahre und 8-11 Jahre) gewonnen. In den daraus isolierten unreifen Eizellen wurde die DNA-Methylierung der Promotorregionen der Gene bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 und bSNRPN bestimmt. Als Methode zur Analyse der Promotormethylierung wurde die Limiting Dilution Bisulfit-Sequenzierung angewendet. In unreifen Eizellen aus Antralfollikeln unterschiedlicher Größe (<2 mm, 3-5 mm und >6 mm) konnte ein erhöhtes Auftreten abnormal methylierter Allele in den geprägten Genen bH19 und bSNRPN von Eizellen kleiner Follikel (<2 mm) identifiziert werden. Dieses Ergebnis könnte eine mögliche Ursache einer bereits bekannten und mehrfach beschriebenen geringeren Entwicklungskompetenz von Eizellen kleiner Follikel (<2 mm) auf epigenetischer Ebene darstellen. Die verlängerte Reifungsdauer der IVM-Eizellen hatte eine signifikante Hypermethylierung in der Promotorregion des Gens DNMT3Lo von 48h-gereiften Eizellen zur Folge. Beim Übergang von 48h-gereiften Eizellen zum Embryo konnte eine signifikante Hypomethylierung von CpG7 des stammzellspezifischen Transkripts DNMT3Ls beobachtet werden. Diese CpG-Stelle wies ebenfalls einen signifikanten Anstieg von CpGs mit nicht-eindeutigem Methylierungszustand in unreifen Eizellen mit steigender Follikelgröße auf. Da sich die CpG-Position innerhalb eines Sequenz-Motivs einer Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors CREB befindet, könnten die Methylierungsdaten auf eine Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor CREB und der DNA-Methylierung während der Entwicklung und Reifung der Eizelle sowie der Transition von der Eizelle zum Embryo hindeuten. Die DNA-Methylierungsprofile der untersuchten Gene in unreifen Eizellen aus Kühen unterschiedlichen Alters (9-12 Monate, 3-7 Jahre und 8-11 Jahre) wiesen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen auf. Die ovarielle Alterung bei Rindern zwischen 9 Monaten und 11 Jahren zeigte damit keinen Effekt auf die DNA-Methylierung der untersuchten Promotorregionen der Gene bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 und bSNRPN. Nach einer simulierten postovulatorischen Alterung durch eine in vitro Reifung für 48h konnte eine Veränderung der DNA-Methylierung der Oozyten-spezifischen (DNMT3Lo) und Stammzell-spezifischen (DNMT3Ls) Promotoren des katalytisch inaktiven Cofaktors von DNMT3A, DNMT3L, beobachtet werden. Die veränderte DNA-Methylierung von DNMT3Ls tritt dabei erst im frühen Embryo in Erscheinung und interagiert vermutlich mit dem Transkriptionsfaktor CREB. Die Veränderungen von DNMT3Lo in Eizellen und DNMT3Ls in den daraus generierten Embryonen lässt vermuten, dass es sich hierbei um eine dynamische Anpassung des Embryos auf äußere Umweltbedingungen der Eizelle über die Methylierung der DNA handelt. N2 - Postovulatory aging and ovarian aging have been identified as key factors in assisted reproductive techniques (ARTs) and have a lasting effect on reproductive success. Postovulatory aging occurs if the mature egg is not fertilized within its physiological time window. On the other hand, ovarian aging describes the decrease in the follicular reserve with increasing age of the female or the ovary, respectively. Both post-ovulatory aging and ovarian aging result in reduced oocyte quality and lower blastocyst rate. The aim of this thesis was to explore the effects of postovulatory aging and ovarian aging in Holstein cattle (Bos taurus) on the DNA methylation of developmentally important genes in oocytes and embryos. Antral follicles of different sizes (<2 mm, 3-5 mm and> 6 mm) were isolated from slaughterhouse ovaries. Female germ cells from middle-sized follicles (3-5 mm) were matured for 24h (physiological conditions) and 48h (aged conditions) in vitro (IVM). The IVM- oocytes were subsequently fertilized in vitro and embryos at the 4-6 cell stage were generated. Promoter methylation of the genes bH19, bSNRPN, bZAR1, bDNMT3A, bOCT4, bDNMT3Lo and bDNMT3Ls was analysed in immature oocytes from antral follicles of different sizes as well as in matured oocytes and the respective embryos. For studying ovarian aging, middle-sized antral follicles were obtained in vivo from animals of different age groups (9-12 months, 3-7 years and 8-11 years). In the extracted immature gametes, the DNA methylation of the promoter regions of bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 and bSNRPN was examined. The limiting dilution bisulfite (pyro)sequencing method was applied to determine the promoter methylation of the candidate genes at the single allele level. In immature oocytes from antral follicles of different diameters (<2 mm, 3-5 mm and> 6 mm) an increased occurrence of abnormally methylated alleles of the imprinted genes bH19 and bSNRPN was identified in small follicles (<2 mm). This failure to establish imprinting could be a possible cause of a well-known reduced developmental potential of small follicles (<2 mm) at the epigenetic level. The extended maturation time of the IVM-oocytes resulted in a significant hypermethylation in the promoter region of DNMT3Lo in 48h matured oocytes. After transition from 48h matured oocytes to embryos, a significant hypomethylation of CpG7 of the stem cell specific transcript DNMT3Ls was detected. The same CpG site showed a significant increase of CpGs with unclear methylation state in immature female germ cells with increasing follicular size. This CpG position is located within a potential binding site of the transcription factor CREB. Thus, the methylation data indicates an interaction between the transcription factor CREB and the DNA methylation during development and maturation of oocytes as well as during transition from the oocyte to the embryo. The DNA methylation profiles of the analysed genes in immature oocytes from cows of different age (9-12 months, 3-7 years and 8-11 years) showed no significant differences between age groups. Hence, the ovarian aging in cattle between 9 months and 11 years caused no effect on the DNA methylation of bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 and bSNRPN. After a simulated postovulatory aging by in vitro maturation for 48h, a change in the DNA methylation of the oocyte-specific (DNMT3Lo) and stem cell-specific (DNMT3Ls) promoters of the catalytically inactive DNA-methyltransferase DNMT3L was observed. The altered DNA methylation of DNMT3Ls occurs in the early embryo and probably interacts with the transcription factor CREB. The changes of DNMT3Lo in oocytes and DNMT3Ls in the resulting embryos might represent a dynamic adaptation to external environmental conditions. KW - Oozyte KW - Epigenetik KW - Altern KW - DNS-Methyltransferase KW - Ovarielle Alterung KW - Postovulatorische Alterung KW - Antralfollikel KW - Holstein Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144562 ER - TY - THES A1 - Hopp-Krämer, Sarah T1 - Untersuchungen zur Pathophysiologie und therapeutischer Relevanz des Blutgerinnungsfaktors XII nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma T1 - Studies on the pathophysiology and therapeutic relevance of the coagulation factor XII following experimental traumatic brain injury N2 - Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) entsteht durch äußere Gewalteinwirkung auf den Kopf und verursacht mechanisch eine Schädigung des Hirngewebes. Zusätzlich tragen sekundäre Pathomechanismen, wie Entzündungsprozesse und die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dazu bei, dass sich das initial geschädigte Läsionsareal im Laufe der Zeit vergrößert. Vor allem bei jungen Erwachsenen ist das SHT eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen und Todesfälle. Aufgrund der schweren Auswirkungen des SHT und der bislang fehlenden Therapieoptionen ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen für eine kausale Therapie von größter Bedeutung. Ausgehend von tierexperimentellen Studien ist das Kallikrein-Kinin-System (KKS) ein besonders erfolgversprechender Angriffspunkt zur Behandlung des SHT. Die Aktivierung des KKS über den Gerinnungsfaktor XII (FXII) und die darauf folgende Bildung von Bradykinin sind mit dem Entstehen von Hirnödemen und Entzündungsreaktionen assoziiert. Vorangegangene Studien haben weiterhin die Frage aufgeworfen, ob und in welchem Maße thrombotische Prozesse einen Einfluss auf die Pathophysiologie und die sekundären Hirnschädigungen nach SHT haben. Da FXII sowohl das KKS als auch die intrinsische plasmatische Gerinnungskaskade initiiert und somit zur Fibrinbildung beiträgt, stand FXII im Mittelpunkt der Untersuchungen dieser Dissertation. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Fragen, (I) inwiefern FXII eine Rolle bei der sekundären Hirnschädigung nach Trauma spielt und (II) ob thrombotische Prozesse ein pathophysiologisches Merkmal nach Trauma darstellen. In zwei unterschiedlichen Trauma-Modellen wurden FXII-defiziente Tiere und mit einem spezifischen Inhibitor des aktivierten FXII (FXIIa) behandelte Tiere gegen Kontrolltiere nach SHT verglichen. Die Analyse der funktionellen Ausfallerscheinungen und des Ausmaßes an neuronaler Degeneration zeigte, dass FXII-Defizienz und FXIIa-Inhibition vor den Auswirkungen eines SHT schützen. Als zugrundeliegende Mechanismen wurden die Reduktion von thrombotisch verschlossenen Gefäßen in der Mikrovaskulatur des Gehirns sowie der Schutz vor BHS-Störungen und verringerte inflammatorische Prozesse identifiziert. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Blockade der intrinsischen Gerinnungskaskade über FXII keine intrazerebralen Blutungen auslöst. In Gewebeproben von Patienten mit SHT wurde gezeigt, dass Thrombozytenaggregate auch im klinischen Verlauf auftreten und sich somit die tierexperimentellen Befunde auf die humane Situation übertragen lassen. Insgesamt tragen die Ergebnisse dazu bei, die komplexen und vielfältigen Pathomechanismen nach SHT besser zu verstehen und vor allem die Relevanz thrombo-inflammatorischer Prozesse nach SHT aufzuzeigen. Die gezielte Blockade des FXII(a) könnte als therapeutisches Prinzip zur Abschwächung der Sekundärschaden nach SHT geeignet sein. N2 - Traumatic brain injury (TBI) is the result of an outside force causing mechanical disruption of the brain tissue. In addition, delayed pathogenic events, like inflammatory processes and blood-brain barrier damage occur, which collectively exacerbate the injury. In young adults, TBI is one of the main reasons for permanent disability and death. Because of its severe consequences and the lack of causal treatment, the identification of novel therapeutic options is of utmost importance. Based on animal studies, the kallikrein-kinin-system (KKS) is a very promising target to treat secondary injury processes following TBI. The activation of the KKS via coagulation factor XII (FXII) and the subsequent formation of bradykinin are tightly associated with the development of brain edema and inflammation. Recent studies have raised the question to what extent thrombotic processes might influence the pathophysiology and secondary injury processes following TBI. As FXII is not only the starting point of the KKS, but also the initiator of the intrinsic coagulation cascade which leads to fibrin formation, FXII was the center of interest for this dissertation. The work presented here deals with the issue, (I) whether FXII plays a role in the development and aggravation of secondary injury processes after trauma and (II) if thrombotic processes display a pathophysiological feature in TBI. In two different models of brain trauma, FXII-deficient mice and mice treated with a specific inhibitor of activated FXII (FXIIa) were compared to their respective control groups after trauma induction. The analyses of the functional outcome and the amount of neurodegenerative processes showed a distinct amelioration in favor of the genetically modified and treated animals. As underlying mechanisms, the reduction of thrombotic vessels in the brain microvasculature and additionally, protection from blood-brain barrier damages and less inflammation were identified. Moreover, it was observed that interference with the intrinsic coagulation cascade via FXII does not lead to the formation of intracerebral bleedings. The evaluation of human brain tissue surgically obtained following TBI demonstrated that platelet aggregates occur regularly in the course of brain trauma and that they seem to contribute to the secondary injury processes and the ischemia-like injury pattern. Taken together, the results contribute to the understanding of the highly complex and heterogeneous pathomechanisms following TBI, especially concerning thrombo-inflammatory processes. The targeted pharmacological blocking of FXII(a) could be a useful therapeutic principle in the treatment of TBI-associated pathologic processes. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Blutgerinnungsfaktor XII KW - Pathophysiologie KW - Kallikrein-Kinin-System KW - Intrinsische Gerinnungskaskade Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144421 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Steffen Eberhard T1 - Die Bedeutung von MACC1 für die Pathogenese und klinische Prognose humaner Glioblastome T1 - Impact of MACC1 for pathogenesis and prognosis of human glioblastoma N2 - Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der primäre maligne Hirntumor mit der höchsten Prävalenz bei Erwachsenen. Dieser astrozytäre Tumor ist durch ein besonders schnelles Wachstum und ein äußerst invasives Verhalten charakterisiert. Deshalb beträgt das mediane Überleben nach Diagnose trotz interdisziplinärer Therapie nur ungefähr 14,6 Monate. Metastasis Associated in Colon Cancer-1 (MACC1) ist ein neuer prognostischer Marker für Metastasierung im kolorektalen Karzinom. Es ist ein transkriptioneller Regulator von Met, dem Rezeptor des Hepatocyte Growth Factor (HGF). Überexpression von MACC1 führt zur Induktion von Migration und Proliferation. Es wurde gezeigt, dass MACC1 auch in anderen Tumorentitäten wie dem Magenkarzinom, Bronchialkarzinom und hepatozellulärem Karzinom verstärkt exprimiert ist. Jedoch gab es bisher noch keine Daten über die Rolle von MACC1 in astrozytären Tumoren. Obwohl GBM nur selten metastasieren, ist ihr aggressives und invasives Verhalten mit dem von metastasierenden Tumoren vergleichbar. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit zu zeigen, dass MACC1 auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Glioblastomen spielen könnte. Die MACC1-Expression von Glioblastomen wurde zunächst in silico mit frei zugänglichen Microarray-Platformen analysiert. Von Gewebeproben humaner niedergradiger Astozytome (LGA) und GBM wurde die MACC1- und Met-Expression mittels PCR bestimmt. Die Analyse der Expression auf Proteinebene wurde durch Immunhistochemie (IHC) von Patientengewebe durchgeführt. Funktionelle Analysen folgten in Form eines Sphäroidmigrationsassays von primären GBM Zellkulturen. Weiterhin wurde MACC1 in zwei GBM-Zelllinien stabil überexprimiert und deren Migration und Proliferation in Echtzeit gemessen. Komplettiert wurden die funktionellen Versuche durch einen Koloniebildungsassay. Die Expression von MACC1 stieg mit zunehmendem WHO-Grad auf mRNA- und Proteinebene an. Die Analyse von MACC1 durch IHC erlaubte eine Differenzierung nicht nur zwischen ruhenden LGA und LGA welche später ein Rezidiv bildeten, bzw. Progress zeigten, sondern auch zwischen primären und sekundären GBM. Eine hohe MACC1-Expression war mit einer ungünstigen klinischen Prognose der Patienten assoziiert. Die endogene Expression von MACC1 korrelierte mit der Migrationsaktivität primärer GBM-Zellkulturen. Die Überexpression von MACC1 in GBM-Zelllinien induzierte Proliferation, Migration und Koloniebildung und korrelierte somit mit Schlüsseleigenschaften maligner Zellen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit zum ersten Mal eine essentielle Rolle von MACC1 für die Pathogenese von Glioblastomen. Deshalb könnte MACC1 ein potentielles neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Glioblastomen sein und eventuell sogar als neuer prognostischer Marker dienen. N2 - Glioblastoma multiforme (GBM) is the primary malignant brain tumor with the highest prevalence in adults. This astrocytic tumor is characterized by a particular rapid growth and a highly invasive behavior. Thus, it leads to a median survival of only about 14.6 months after diagnosis despite a multidisciplinary treatment consisting of surgery, radiation, and chemotherapy. Metastasis Associated in Colon Cancer-1 (MACC1) is a new prognostic indicator of metastasis formation in colon carcinoma. It is a transcriptional regulator of Met, the receptor of the Hepatocyte Growth Factor (HGF). An overexpression of MACC1 leads to an acceleration of migration and proliferation. Recently, MACC1 was also shown to be upregulated in other tumor entities such as gastric, lung, and hepatocellular carcinoma. However, there were no data available yet which address a potential role of MACC1 in human astrocytic tumors. Although GBM rarely metastasize, their invasive and migratory behavior is comparable to those of metastasizing tumors. Therefore, the aim of this study was to show that MACC1 may also play an important role in glioblastoma pathogenesis. GBM microarray platforms were screened for MACC1 expression. PCR measurements were performed to study the MACC1 and Met expression in tissue samples of human low grade astrocytoma (LGA) and GBM. Immunohistochemistry (IHC) of paraffin- embedded glioma patients‘ tissue samples was carried out to analyze MACC1 expression on the protein level. Finally, functional analyses were performed by a spheroid migration assay with primary GBM cell cultures. Additionally, MACC1 was stably overexpressed in two GBM cell lines. Subsequent real-time measurements of the cells‘ migration, proliferation, and colony formation abilities were performed. MACC1 expression increased concomitantly with augmenting WHO grading of the tumors on the mRNA- and protein-level. Analysis of MACC1 expression by IHC allowed a distinction between dormant and recurrent or progressing LGA, respectively. Moreover, a differentiation could also been made between primary and secondary GBM. A strong expression of MACC1 corresponded with a poor patients‘ survival. Endogenous expression of MACC1 correlated with migration of GBM primary cell cultures. Overexpression of MACC1 in GBM cell lines led to an increased proliferation, migration, and colony formation activity. Taken together, the results of this work indicate for the first time a crucial role of MACC1 for the pathogenesis of glioblastoma. Its expression correlates with hallmarks of cancer cells like proliferation and migration along with affecting GBM-patients‘ prognosis. Therefore, MACC1 may represent a putative new target for treatment of glioblastoma and may even serve as a new prognostic marker. KW - Onkologie KW - Glioblastom KW - MACC1 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143790 ER - TY - THES A1 - Schmid, Evelyn T1 - Effekte des Raf Kinase Inhibitor Proteins (RKIP) auf β-adrenerge Signalwege, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz T1 - Effects of the Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP) on β-adrenergic signalling, cardiac function and the development of heart failure N2 - Das Raf kinase inhibitor protein (RKIP) ist ein Kinaseregulator, der im Herzen eine Präferenz für die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) zeigt. Die Regulation erfolgt durch direkte Interaktion beider Proteine, wird durch eine PKC-Phosphorylierung an Serin 153 des RKIP induziert und inhibiert die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die GRK2 desensitiviert GPCR und eine Hemmung der GRK2-Aktivität wirkt sich so positiv auf die Ansprechbarkeit von GPCR aus. Die \textbeta-adrenergen Rezeptoren (\textbeta AR) sind im Herzen maßgeblich an der Regulation der kardialen Kontraktilität beteiligt. Erste Zusammenhänge zwischen der RKIP-Expression und der kontraktilen Antwort von Kardiomyozyten wurden bereits in einer früheren Arbeit untersucht und bestätigt. Sie begründen die Fragestellung nach Effekten einer verstärkten RKIP-Expression auf \textbeta-adrenerge Rezeptorsignale, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz. Im Rahmen dieses Projektes konnten die Effekte des RKIP auf \textbeta-adrenerge Signalwege detaillierter beschrieben werden. Dabei erwies sich die inhibitorische Funktion auf die GRK2 als rezeptorspezifisch ohne Einfluss auf zytosolische Angriffspunkte der GRK2 zu nehmen. Verstärkte \textbeta-adrenerge Signale zeigten sich in neonatalen Kardiomyozyten an Hand der erhöhten cAMP-Level, PKA-Aktivität, sowie Kontraktionsrate und Relaxationsgeschwindigkeit nach \textbeta-adrenerger Stimulation. Im Einklang damit konnte eine erhöhte PKA- und CaMKII-Aktivität und eine positive Inotropie in transgenen Tieren, mit herzspezifischer Überexpression von RKIP, beobachtet werden. Durch Messung des Calcium-\textit{Cyclings} in Kardiomyozyten konnte der Phänotyp auf eine verbesserte Rückführung des Calciums, einer daraus resultierenden erhöhten Calciumbeladung des sarkoplasmatischen Retikulums und einem gesteigerten systolischen Calciumspiegel, zurückgeführt werden. Die Untersuchung der Phosphorylierung von Calciumkanälen, L-Typ-Calciumkanal und Ryanodin-Rezeptor 2, die den einwärtsgerichteten Calciumstrom vermitteln konnte ihre Beteiligung an der positiv inotropen Wirkung ausschließen. Neben dem kontraktilen Phänotyp konnten zusätzliche protektive Effekte beobachtet werden. In Modellen, die eine chronische \textbeta-adrenerge Stimulation imitieren, bzw. eine Nachlasterhöhung induzieren konnte eine Verringerung der interstitiellen Fibrose und der damit assoziierten Marker, gezeigt werden. Mit Hilfe von \textit{in vivo} EKG-Messungen konnte die Neigung zur Ausbildung von Arrhythmien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Anzahl der Extrasystolen waren RKIP-transgene Tiere geschützt. Infolge der Untersuchung der Phänotypen in Deletionshintergründen der einzelnen \textbeta AR-Subtypen (\textbeta\textsubscript{1}AR, \textbeta\textsubscript{2}AR) konnte die positive Inotropie mit den spezifischen Signalwegen des \textbeta\textsubscript{1}AR assoziiert und die protektiven Effekte gegenüber den Umbauprozessen und der Arrhythmieneigung dem \textbeta\textsubscript{2}-adrenergen Signalen zugeschrieben werden. Zusätzlich bestätigt sich eine besondere Rolle der G\textalpha\textsubscript{i}-Kopplung des \textbeta\textsubscript{2}AR, durch die er einen hemmenden Einfluss auf die \textbeta\textsubscript{1}AR-Singale nehmen kann. Die Untersuchung einiger Marker, die eine physiologische von einer pathologischen Hypertrophie unterscheiden, konnte das in den RKIP-transgenen Mäusen auftretende Wachstum der Kardiomyozyten als kompensatorische und physiologische Hypertrophie charakterisieren. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf eine ausgeglichene Aktivierung der beiden Rezeptoren hin, die sich gegenseitig regulieren und durch die Inhibition der GRK2 in ihrer Anregbarkeit erhalten bleiben. Mittels einer AAV9-vermittelten Gentherapie konnte das therapeutische Potential dieses Prinzips weiter bestätigt werden, da es die prominentesten Veränderungen während der Herzinsuffizienzentwicklung, wie die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, die Dilatation des linken Ventrikels, die Ausbildung von Lungenödemen und interstitieller Fibrose sowie die Expression von Herzinsuffizienz-assoziierten Genen, verhindern konnte. Auch konnten die Auswirkungen der Deletion des RKIP, die sich durch eine beschleunigte und gravierendere Herzinsuffizienzentwicklung auszeichnet, durch Reexpression von RKIP verhindert werden. Diese Arbeit kann somit zeigen, dass das RKIP eine ausgeglichene Verstärkung von \textbeta-adrenergen Signalwegen verursacht, die positiv inotrop und gleichzeitig protektiv wirkt. Dieses Wirkprinzip könnte ferner eine Strategie zur Erhöhung der Kontraktilität in der Herzinsuffizienz darstellen, die entgegen etablierter Theorien auf der Stimulation beider \textbeta AR basiert. N2 - The Raf kinase inhibitor protein (RKIP) is a kinase regulator with a preference for the G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) in the heart. The mechanism is a direct interaction of GRK2 and RKIP, which is triggered by a PKC-mediated phosphorylation at serine 153 of RKIP. By binding the GRK2, RKIP prevents the GRK2-mediated GPCR-phosphorylation and, thus, desensitisation of GPCR. As a result, inhibition of GRK2-activity positively affects the responsiveness of cardiac G protein-coupled receptors (GPCR). The GPCR primarly responsible for the regulation of the cardiac contractility are the \textbeta-adrenergic receptors (\textbeta AR). Previous work proved an interrelation of RKIP-expression and contractile response of cardiomyocytes and set a basis for the subject of this thesis, dealing with the effects of RKIP-expression on beta-adrenergic signalling, cardiac function and the development of heart failure. The work describes the impact of RKIP on \textbeta-adrenergic signaling in more detail. An important feature of the inhibitory function of RKIP on GRK2 is a specificity for receptor targets (\textbeta AR) with no, or only minor, impact on the cytosolic targets of the GRK2. RKIP also increases \textbeta-adrenergic signalling. This appears in neonatal cardiac myocytes through an increased cAMP-generation, PKA-activity, contractile action and relaxation velocity after \textbeta-adrenergic stimulation. Similarly, RKIP-transgenic mice, with heart specific RKIP-expression, showed higher PKA and CaMKII-activities as well as, a positive inotropy. Analysis of the calcium cycling in these cardiomyocytes provided an explanation for the hypercontractile phenotype: an enhanced calcium reuptake into the sarcoplasmatic reticulum (SR), the resulting higher calcium load of the SR and an increased calcium amplitude in the cytosol during the systole cause the augmented contractile force. Furthermore, it could be ruled out, that two inward rectifying channels - L-type calcium channnel and Ryanodin Receptor 2 contribute to the positve inotropy in RKIP-transgenic mice. Besides, the RKIP-expression had additional protective effects in heart failure development, which were investigated by desease models. Hypertrophy was induced by chronic \textbeta-adrenergic stimulation and heart failure by induction of pressure overload. Under these conditions, RKIP could reduce the development of interstitial fibrosis and the expression of associated marker genes. The occurence of arrhythmias, in particular ectopic beats, was assessed by the analysis of \textit{in vivo} ECG-traces. Rated by the number of ectopic beats RKIP-transgenic mice were also protected against the induction of arrhythmia. The analysis of RKIP-expression in \textbeta AR subtype-KOs (\textbeta\textsubscript{1}KO, \textbeta\textsubscript{2}KO) could relate the different effects of RKIP to the signalling pathways of either \textbeta\textsubscript{1}AR or \textbeta\textsubscript{2}AR. As a result, RKIP effects the positive inotropy through signals of the \textbeta\textsubscript{1}AR and the protection against heart failure-related remodelling processes and arrhythmia through signals of the \textbeta\textsubscript{2}AR. Additionally a major importance could be assigned to the G\textalpha\textsubscript{i} coupling of the \textbeta\textsubscript{2}AR. This capacity of the \textbeta\textsubscript{2}AR can counteract potentially maladaptive signalling of the \textbeta\textsubscript{1}AR. A monitored growth of cardiomyocytes of RKIP-transgenic mice was assessed in greater depth using different markers to differentiate physiological from pathological hypertrophy. Thereby the occurring hypertrophy was characterised as physiological and compensatory. Taken together, these results point towards a balanced activation of both \textbeta AR. They influence each other through downstream signals and are protected from desensitisation and loss of \textbeta-adrenergic responsivness through inhibition of the GRK2 by RKIP. To validate the therapeutic potential of this mode of action, an AAV9-mediated gene therapy was conducted. In this setting, RKIP was able to prevent, or strongly reduce the most prominent changes during heart failure development. Among these are the decline of the left ventricular function, dilation of the left ventricle, development of a pulmonary congestion, interstitial fibrosis and the expression of heart failure associated genes. Moreover, the consequences of RKIP deletion, which are reflected in an accelerated and deteriorated heart failure development, could be reversed by the reexpression of RKIP. This work shows, that RKIP induces an even activation of \textbeta-adrenergic signalling, which results in a positive inotropy with concomitant protective effects. RKIPs mode of action represents a strategy and bears the possibilty to enhance cardiac contractility in the failing heart by stimulation of both \textbeta AR, which is contrary to the common belief. KW - Herzinsuffizienz KW - Raf-Kinasen KW - Inhibition KW - Kinase signaling KW - Beta-Rezeptor KW - beta-adrenerge Signalwege KW - Protein Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142486 ER - TY - THES A1 - Baus, Johannes Armin T1 - Synthese, Struktur und Eigenschaften neuer Silicium(II)- und Silicium(IV)-Komplexe T1 - Syntheses, Structure and Properties of new Silicon(II) and Silicon(IV) Complexes N2 - Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zur Chemie höherkoordinierter Silicium(II) und Silicium(IV)-Verbindungen dar. Ein wesentlicher Teilaspekt der durchgeführten Untersuchungen betraf das Studium der Reaktivität der beiden donorstabilisierten Silylene 1 und 2. Im Einzelnen wurden die folgenden Teilprojekte bearbeitet: Die neutrale, hexakoordinierte Silicium(IV)-Verbindung 10 und die ionische, pentakoordinierte Silicium(IV)-Verbindung 11 wurden Umsetzung von 5 (dem Chloro-Analogon von 10) mit Me3SiBr bzw. Me3SiI in Transsilylierungsreaktionen dargestellt. Die mit 10 verwandten Verbindungen 5–9 wurden bereits früher synthetisiert und im Rahmen dieser Arbeit zusammen mit 10 erstmalig bezüglich ihrer Moleküldynamik in Lösung untersucht. Die Verbindungen 5–10 zeigten in Lösung bei Raumtemperatur unterschiedlich stark ausgeprägte Dynamikphänomene, die mittels VT-NMR-Experimenten untersucht wurden. Die neutralen, hexakoordinierten Silicium(IV)-Verbindungen 12 und 16 wurden durch sequentielle Umsetzung der entsprechenden sekundären Amine Ph2NH bzw. iPr2NH mit n-Butyllithium und Kohlenstoffdisulfid sowie anschließende Umsetzung mit Tetrachlorsilan dargestellt und als die Acetonitrilsolvate 12·MeCN bzw. 16·MeCN isoliert. Es handelt sich hierbei um die ersten hexakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe mit einem SiS4Cl2-Gerüst. Die neutrale, hexakoordinierte Silicium(IV)-Verbindung 17 mit einem SiN4Cl2-Gerüst wurde durch Umsetzung des Silylens 2 mit Chlor dargestellt. Im Gegensatz zu dieser oxidativen Addition schlug die Synthese von 17 durch Umsetzung von Tetrachlorsilan mit zwei Moläquivalenten des entsprechenden Lithiumguanidinats [iPrNC(NiPr2)NiPr]Li fehl: Es entstand lediglich der entsprechende pentakoordinierte Mono(guanidinato)silicium(IV)-Komplex mit drei Chloroliganden. Die Umsetzung von 1,2-Diphenylethin mit dem Silylen 1 lieferte den neutralen, hexakoordinierten Silicium(IV)-Komplex 19. Der neutrale, pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 20 wurde in einer Redoxreaktion durch Umsetzung des Silylens 2 mit Dimangandecacarbonyl dargestellt. Dabei wurde das Silicium(II)- zu einem Silicium(IV)-Fragment oxidiert und das Dimanganfragment unter Verlust von zwei Carbonylliganden reduziert. Die neutralen, tetrakoordinierten Silicium(II)-Übergangsmetallkomplexe 22, 23 und 24 (isoliert als 24·THF) konnten durch Umsetzung des Silylens 2 mit den entsprechenden Übergangsmetalldibromiden bzw. Nickel(II)-bromid–1,2-Dimethoxyethan dargestellt werden. Im Fall von Nickel gelang die Umsetzung mit dem freien NiBr2 nicht. Die Verbindungen 22 und 23 stellen paramagnetische Komplexe mit jeweils tetraedrisch koordinierte Übergangsmetallatomen dar. Das Nickelatom in Verbindung 24·THF ist dagegen quadratisch-planar koordiniert und damit diamagnetisch, wie es für d8-Metalle auch zu erwarten ist. Den drei Verbindungen 22, 23 und 24·THF gemeinsam ist der besondere Bindungsmodus einer der beiden Guanidinatoliganden, der das Siliciumatom und das Übergangsmetallatom miteinander verbrückt, was zur Ausbildung einer spirocyclischen Struktur führt. Der neutrale, pentakoordinierte Zink–Silylen-Komplex 25 wurde in einer Lewis-Säure/Base-Reaktion durch Umsetzung des Silylens 2 mit Zink(II)-bromid dargestellt und als das Solvat 25·0.5Et2O isoliert. Obwohl sich das Reaktionsprodukt wie auch bei den Verbindungen 22–24 als ein Lewis-Säure/Base-Addukt verstehen lässt, ist der Koordinationsmodus von Verbindung 25 anders: Beide Guanidinatoliganden sind bidentat an das Siliciumatom gebunden. Die neutralen Bis(silylen)palladium(0)- bzw. Bis(silylen)platin(0)-Komplexe 28 und 29 repräsentieren die ersten homoleptischen, dikoordinierten Bis(silylen)-Komplexe dieser Metalle mit N-heterocyclischen Silylenliganden und im Fall des Platin(0)-Komplexes 29 den ersten homoleptischen, dikoordinierten Platin(0)–Silylen-Komplex überhaupt. Verbindung 28 wurde durch Umsetzung von drei Moläquivalenten des Silylens 2 mit dem Palladium(II)-Komplex [PdCl2(SMe2)2] dargestellt. Dabei reduziert ein Moläquivalent des Silylens den Palladium(II)-Komplex und wird selbst zu Verbindung 17 oxidiert und die beiden verbliebenen Moläquivalente des Silylens substituieren die Dimethylsulfidliganden am Palladiumatom. Dieselbe Synthesestrategie ließ sich jedoch nicht auf die Darstellung von Verbindung 29 übertragen. Offenbar reicht das Reduktionspotenzial des Silylens 2 hier nicht aus. Zur Darstellung von Verbindung 29 wurde zunächst der Platin(II)-Komplex [PtCl2(PiPr3)2] mit Natrium/Naphthalin reduziert und anschließend wurden die beiden Triisopropylphosphanliganden durch Silylenliganden substituiert. N2 - This thesis represents a contribution to the chemistry of higher-coordinate silicon(II) and silicon(IV) compounds. A major part oft he investigations performed concerned reactivity studies with the donor-stabilised silylenes 1 and 2. The following subprojects were carried out: The neutral six-coordinate silicon(IV) compound 10 and the ionic five-coordinate silicon(IV) compound 11 were synthesised via transsilylation reactions by treatment of 5 (the chloro analogue of 10) with Me3SiBr and Me3SiI, respectively. The derivatives of 10, compounds 5–9, were already synthesised before and were investigated in this study for the first time (together with 10) for their molecular dynamics in solution. Compounds 5–10 showed interesting dynamic phenomena in solution at ambient temperature, which were studied by VT NMR experiments. The neutral six-coordinate silicon(IV) complexes 12 and 16 were synthesised by sequential treatment of the respective secondary amine Ph2NH and iPr2NH, respectively, with n-butyl¬lithium and carbon disulfide and subsequent treatment with tetrachlorosilane and were isolated as the acetonitrile solvates 12·MeCN and 16·MeCN, respectively. Compounds 12 and 16 represent the first six-coordinate silicon(IV) complexes with an SiS4Cl2 skeleton. The neutral six-coordinate silicon(IV) compound 17 with an SiS4Cl2 skeleton was synthesised by treatment of silylene 2 with chlorine. In contrast to this oxidative addition, the synthesis of 17 by treatment of tetrachlorosilane with two molar equivalents of the respective lithium guanidinate [iPrNC(NiPr2)NiPr]Li failed. Instead, the corresponding five-coordinate mono(guanidinato)silicon(IV) complex with three chloro ligands was obtained. Treatment of 1,2-diphenylethyne with silylene 1 furnished the neutral six-coordinate silicon(IV) complex 19. The neutral five-coordinate silicon(IV) complex 20 was synthesised in a redox reaction by treatment of silylene 2 with dimanganesedecacarbonyl. In this reaction, the silicon(II) fragment was oxidised to a silicon(IV) fragment and the dimanganese moiety was reduced, accompanied by loss of two carbonyl ligands. The neutral four-coordinate transition-metal–silicon(II) complexes 22, 23 and 24 (isolated as 24·THF) were synthesised by treatment of silylene 2 with the respective transition-metal dibromides and the nickel(II)-bromide 1,2-dimethoxyethane adduct, respectively. In case of nickel, the treatment with free NiBr2 was not successful. Compounds 22 and 23 represent paramagnetic complexes with tetrahedrally coordinated transition metal atoms. In contrast, the nickel atom of 24·THF is coordinated in a square-planar fashion, resulting in diamagnetism as expected for d8 metals. The three compounds 22, 23 and 24·THF have the special binding mode of one of the two guanidinato ligands in common; which bridges the silicon atom and the transition metal, resulting in a spirocyclic structure. The neutral five-coordinate zinc–silylene complex 25 was synthesised in a Lewis acid/base reaction by treatment of silylene 2 with zinc(II)-bromide and isolated as the solvate 25·0.5Et2O. Although the product of this reaction can be understood as a Lewis acid/base adduct (as in the case of compounds 22, 23 and 24·THF) the coordination mode of 25·is different: both guanidinato ligands bind in a bidentate fashion to the silicon atom. The neutral bis(silylene)palladium(0) and bis(silylene)platinum(0) complexes 28 and 29, respectively, represent the first homoleptic two-coordinate bis(silylene) complexes of these metals with N-heterocyclic silylene ligands, and the platinum(0) complex is even the first homoleptic two-coordinate silylene–platinum(0) complex at all. Compound 28 was prepared by treatment of three molar equivalents of silylene 2 with the palladium(II) complex [PdCl2(SMe2)2]. In this reaction, one molar equivalent of the silylene reduces the palladium(II) complex and is oxidised itself to compound 17, and the remaining two molar equivalents of silylene 2 substitute the dimethylsulfide ligands at the palladium atom. However, the same synthetic strategy could not be applied to the preparation of compound 29. Obviously, the reduction potential of silylene 2 was sufficient in this case. For the preparation of 29, the platinum(II) complex [PtCl2(PiPr3)2] was reduced by sodium/naphthalene, followed by substitution of the two triisopropylphosphine ligands by two silylene 2 ligands. KW - Siliciumverbindungen KW - Koordinationslehre KW - Silylen KW - Silicium(II) KW - Silicium(IV) KW - Bis(guanidinato)silylen KW - Bis(amidinato)silylen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143910 ER - TY - THES A1 - Simonis, Alexander T1 - Untersuchungen zur funktionellen Relevanz der sauren Sphingomyelinase in der Infektionspathogenese von \(Neisseria\) \(meningitidis\) T1 - Functional analysis of the acid sphingomyelinase in the infection pathogenesis of \(Neisseria\) \(meningitidis\) N2 - Die Interaktion mit Gehirnendothelzellen stellt ein zentraler Schritt in der Infektionspathogenese von Neisseria meningitidis dar. In dieser Promotionsarbeit konnte gezeigt werden, dass die Infektion von menschlichen Gehirnendothelzellen mit N. meningitidis zu einer transienten Aktivierung der sauren Sphingomyelinase (ASM) gefolgt von einer vermehrten Ceramidproduktion führt. Als Antwort auf die Infektion mit N. meningitidis kommt es zu einer vermehrten Präsentation der ASM und von Ceramiden an der äusseren Seite der Plasmamembran und zu einer Ausbildung von großen Ceramid-reichen Membran-Domänen, welche mit cortical plaque assoziierten Proteinen kolokalisieren. Bei dieser N. meningitids vermittelten Aktivierung der ASM spielt das bakterielle Aussenmembranprotein Opc sowie die Aktivierung der Phosphatidylcholin-spezifische Phospholipase C über die Interaktion von Opc mit Heparansulfat-Proteoglykane eine entscheidende Rolle. Die pharmakologische oder genetische Inhibition der ASM Funktion führt zu einer geringeren Invasivität der Meningokokken ohne dabei die Adhärenz zu beeinflussen. Im Einklang mit diesen Ergebnissen steht die Beobachtung, dass die geringere Invasivität von ausgewählten Isolaten des ST-11/ST-8 Komplex in menschlichen Gehirnendothelzellen direkt mit ihrer eingeschränkter Fähigkeit korreliert, die ASM zu aktivieren bzw. eine Ceramidproduktion zu induzieren. Schlussfolgernd ist die ASM Aktivierung und eine nachfolgende Ceramidproduktion essenziell für die Internalisierung von Opc-exprimierende Meningokokken in Gehirnendothelzellen und bietet einen Erklärungsansatz für die unterschiedliche Invasivität von verschiedenen N. meningitidis Stämmen. N2 - The interaction with brain endothelial cells is central to the pathogenicity of Neisseria meningitidis infections. Here, we show that N. meningitidis causes transient activation of acid sphingomyelinase (ASM) followed by ceramide release in brain endothelial cells. In response to N. meningitidis infection, ASM and ceramide are displayed at the outer leaflet of the cell membrane and condense into large membrane platforms which also colocalize with cortical plaque associated proteins. The outer membrane protein Opc and phosphatidylcholine-specific phospholipase C that is activated upon binding of the pathogen to heparan sulfate proteoglycans, are required for N. meningitidis-mediated ASM activation. Pharmacologic or genetic ablation of ASM abrogated meningococcal internalization without affecting bacterial adherence. In accordance, the restricted invasiveness of a defined set of pathogenic isolates of the ST-11/ST-8 clonal complex into brain endothelial cells directly correlated with their restricted ability to induce ASM and ceramide release. In conclusion, ASM activation and ceramide release are essential for internalization of Opc-expressing meningococci into brain endothelial cells, and this segregates with invasiveness of N. meningitidis strains. KW - Neisseria meningitidis KW - Ceramide KW - Sphingomyelinphosphodiesterase KW - Saure Sphingomyelinase KW - Gehirnendothelzellen KW - Ceramid-reiche Membrandomänen KW - acid sphingomyelinase KW - human brain microvascular endothelial cells KW - Ceramide-enriched membrane domains KW - Opc Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143638 ER - TY - BOOK A1 - Reinders, Heinz T1 - Optimale Förderung des Mädchenfußballs aus Vereinssicht : Vertiefende Ergebnisse der BFV-Studie 2015 N2 - Dieser Band berichtet die Ergebnisse einer Befragung bei 1.309 Fußballvereinen aus Bayern, die ab Herbst 2015 in Kooperation des Lehrstuhls Empirische Bildungsforschung der Universität Würzburg mit dem Bayerischen Fußball-Verband durchgeführt wurde. Vertiefend zu den Gesamtergebnissen der Studie werden in dieser Publikation die Einschätzungen der Vereine zur Talentförderung im Mädchenfußball in den Blick genommen. Die drei Hauptfragen sind: • Welchen Stellenwert haben Ziele der Mädchenförderung und deren Umsetzung in den Vereinen? • Welche Hemmnisse werden beim Zugang von Mädchen zum Vereinsfußball wahrgenommen? • Welche Vorstellungen von Talentförderung im Mädchenfußball haben die Vereine? Alle drei Fragestellungen wurden nochmals danach aufgegliedert, welche Erfahrungen die Vereine im Mädchenfußball haben und Leistungssportvereine sowie Breitensportvereine im Mädchenfußball mit Vereinen ohne Mädchenfußball verglichen. T3 - Schriftenreihe des Nachwuchsförderzentrums für Juniorinnen - 3 KW - Talentförderung KW - Fußball KW - Mädchen KW - Fußballverein KW - soccer KW - girls Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143662 SN - 978-3-945459-09-6 SN - 2365-2268 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Tony T1 - Experienzielle Kommunikation. Wie kann soziales Miteinander in komplexen Situationen gelingen? T1 - Experiencial communication. How is social cooperation in complex situations possible? N2 - Wie ist im „Chaos“ der Postmoderne ein soziales Miteinander möglich, das Stabilität und Halt bietet und in dem sich Individuen dennoch in ihrer Autonomie völlig frei entfalten können? Tony Hofmann skizziert in seiner Dissertation Antworten auf diese essenzielle Frage. Das Herzstück des Buches, das „Prozessmodell der experienziellen Kommunikation“, zeichnet sich durch eine achtsamkeitsorientierte, körper- und erlebensbezogene Grundhaltung aus (Focusing). Menschen, die experienziell kommunizieren, erleben • Kongruenz der eigenen Intention mit den tatsächlichen, ausgesprochenen Worten (Ich - Ich), • ein schöpferisches Potenzial im Kontakt mit dem jeweiligen Gegenüber (Ich - Du) und • die Freiheit, auf die (oft unvorhersehbare) Eigendynamik eines Gesprächs aktiv Bezug nehmen zu können (Ich - Es/Wir). Hiervon ausgehend werden pädagogische Prinzipien und konkrete Fragesätze abgeleitet, die in der Praxis anwendbar sind. Sie ermöglichen eine stimmige Bezogenheit aufeinander, bei der Gegensätze zur Ressource werden. Die Arbeit richtet sich an Kolleginnen und Kollegen, die an Hochschulen, aber auch in pädagogischen, sonderpädagogischen und psychosozialen Praxisfeldern tätig sind, und die ein Interesse daran haben, ein eindeutiges und klar kommunizierbares fachliches Profil, sowie persönliche Stimmigkeit im beruflichen Handeln zu entwickeln. N2 - How is social cooperation possible in conjunction with free individual self-fulfillment? In his dissertation Tony Hofmann sketches answers to this essential question. KW - Zuwendung KW - Selbstverwirklichung KW - Experiencing KW - Zuhören KW - Soziale Stabilität KW - Kooperation KW - Pädagogik KW - Sonderpädagogik KW - Psychotherapie KW - Hochschuldidaktik KW - Autonomie KW - Erleben KW - Kommunikation KW - Postmoderne KW - Focusing KW - Kommunikationsverhalten Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139650 ER - TY - THES A1 - Frank, Annemarie T1 - Bakbuk, Bukki, Barsillai - Das Esra/Nehemia-Buch und seine Personennamen. Felder und Probleme der Forschung T1 - Bakbuk, Bukki, Barsillai - The book of Ezra/Nehemiah and it´s personal names. Fields and problems of research N2 - Diese Lizentiatsarbeit stellt eine Forschungsgeschichte als Vorarbeit zu einer Dissertation über die Personennamen im Esra/Nehemia-Buch dar. Die Darstellung besteht aus zwei Teilen, einem zu den wesentlichen Fragestellungen in der Erforschung des Esra/Nehemia-Buches und einem zur hebräischen Onomastik. N2 - This is a history of research for a doctoral dissertation about the personal names in Ezra-Nehemiah. It consists of two parts, one to the essential questions in the investigation of the Ezra-Nehemiah-book and one to Hebrew onomastics. KW - Bibel KW - Bibel KW - Personenname KW - Namenkunde KW - Chronistisches Geschichtswerk KW - hebräisch KW - Serubbabel KW - Perserzeit Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141970 ER - TY - THES A1 - Mück, Felix Maximilian T1 - Synthese, Struktur und Eigenschaften neuer Silicium(II)- und Silicium(IV)-Komplexe mit Guanidinato-Liganden T1 - Synthesis, structure, and properties of novel silicon(II) and silicon(IV) complexes with guanidinato ligands N2 - Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zur Chemie Donor-stabilisierter Silylene mit Guanidinato-Liganden dar. Im Vordergrund standen die Synthese, Charakterisierung und Reaktivitäts-Untersuchungen der beiden neuartigen Silicium(II)-Komplexe 23 und 24, die sterisch unterschiedlich anspruchsvolle Ligand-Systeme besitzen. Ein weiterer Schwerpunkt betrifft die Charakterisierung daraus resultierender tetra-, penta- und hexakoordinierter Silicium(II)- bzw. Silicium(IV)-Komplexe. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Donor-stabilisierten trikoordinierten Silylene 23 und 24, die neutralen tetrakoordinierten Silicium(II)-Komplexe 25·C4H8O und 26, die neutralen tetrakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 27–36, 38, 47–49 und 51, die neutralen penta-koordinierten Silicium(II)-Komplexe 39·0.5C6H5CH3, 40–42 und 46, die neutralen pentakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 18, 19, 37 und 56, die kationischen penta-koordinierten Silicium(IV)-Komplexe 52 und 53 sowie die neutralen hexakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 20, 55·0.5C6H5CH3, 57 und 58 erstmalig dargestellt. Die Charakterisierung dieser Verbindungen erfolgte durch Elementaranalysen (außer 33), NMR-Spektroskopie im Festkörper (15N-, 29Si-, 31P- (nur 27) und 77Se-VACP/MAS-NMR (nur 32, 35, 50 und 53) sowie 11B- (nur 39·0.5C6H5CH3), 27Al- (nur 40 und 41) und 125Te-HPDec/MAS-NMR (nur 33, 36 und 51)) und in Lösung (außer 39, 40, 52 und 53; 1H-, 13C-, 27Al- (nur 41), 29Si-, 31P- (nur 27), 77Se- (nur 32, 35 und 50) und 125Te-NMR (nur 33, 36 und 51)) sowie durch Kristallstrukturanalysen. Synthese und Charakterisierung zweier neuartiger Donor-stabilisierter Mono- und Bis(guanidinato)silylene Die Donor-stabilisierten Silylene 23 und 24 wurden im Sinne einer reduktiven HCl-Eliminierung durch Umsetzung des pentakoordinierten Dichlorohydrido(guanidinato)-silicium(IV)- (18) bzw. hexakoordinierten Chlorohydridobis(guanidinato)silicium(IV)-Komplexes (20) mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid dargestellt. Die entsprechenden Vorstufen 18 und 20 wurden durch Umsetzung von Trichlorsilan mit einem Moläquivalent Lithium-N,N´´-bis(2,6-diisopropylphenyl)-N´N´-dimethylguanidinat bzw. zwei Moläquivalenten N,N´,N´,N´´-tetraisopropylguanidinat erhalten. Jegliche Versuche, das Donor-stabilisierte Silylen 22 durch Reduktion des entsprechenden pentakoordinierten Trichloro(guanidinato)-silicium(IV)-Komplexes 19 mit Alkalimetallen zu erhalten, schlugen fehl. Die Si-Koordinationspolyeder der pentakoordinierten Silicum(IV)-Komplexe 18 und 19 sind stark verzerrte trigonale Bipyramiden mit einem Chlor- und Stickstoff-Atom in den axialen Positionen. Das Si-Koordinationspolyeder von 20 ist ein stark verzerrter Oktaeder mit dem Chloro- und Hydrido-Liganden in cis-Stellung. Das Silicium-Atom der beiden Silylene 23 und 24 ist verzerrt pseudotetraedrisch von drei Stickstoff-Atomen sowie dem freien Elektronenpaar als vierten „Liganden“ umgeben. Beide Verbindungen liegen sowohl im Festkörper als auch in Lösung trikoordiniert vor (ein bidentater Guanidinato- und ein monodentater Amido-/Guanidinato-Ligand). Die Trikoordination von 24 in Lösung wurde auch durch quantenchemische Rechnungen bestätigt. Im Unterschied zu 24 ist das analoge Bis(amidinato)silylen 1 im Festkörper trikoordiniert und in Lösung tetrakoordiniert. Reaktivitätsstudien des Donor-stabilisierten Mono(guanidinato)silylens 23 Ausgehend von dem Silylen 23 wurden die tetrakoordinierten Silicium(II)-Komplexe 25 und 26, die tetrakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 27–36 und 38 sowie der pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 37 dargestellt. Die Bildung dieser Produkte basiert auf Lewis-Säure/Base- (25, 26) bzw. oxidativen Additionsreaktionen (27–38). Mit Ausnahme der Bildung von 25, 27 und 34–36 ist das typische Reaktivitätsspektrum des Silylens 23 an zusätzliche Reaktivitätsfacetten gekoppelt: (i) eine Änderung des Koordinationsmodus von einem bidentat an ein Koordinationszentrum bindenden zu einem bidentat an zwei Koordinationsstellen bindenden Guanidinato-Liganden (26), (ii) eine 1,3-SiMe3-Verschiebung einer der beiden SiMe3-Gruppen des Amido-Liganden (28–33) oder (iii) eine nukleophile Reaktion einer der beiden Stickstoff-Ligand-Atome des Guanidinato-Liganden als Teil einer Umlagerungs-reaktion (38). Silylen 23 reagierte mit Zink(II)chlorid und Diethylzink unter Bildung der neutralen tetrakoordinierten Silicium(II)-Verbindungen 25 (isoliert als 25·C4H8O) bzw. 26 mit einer Silicium–Zink-Bindung. Hierbei reagiert 23 mit Zink(II)chlorid und Diethylzink im Sinne einer Lewis-Säure/Base-Reaktion unter Bildung des Lewis-Säure/Base-Adduktes 25 und – nach einer zusätzlichen Umlagerung – Verbindung 26. Die Si-Koordinationspolyeder von 25·C4H8O und 26 im Kristall sind (stark) verzerrte Tetraeder, wobei im Falle von 25·C4H8O der Guanidinato-Ligand bidentat und bei 26 monodentat an das Silicium-Atom gebunden ist. Die tetrakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 27–36 und 38 sowie der pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 37 wurden im Sinne einer oxidativen Additionsreaktion durch Umsetzung von 23 mit Diphenylphosphorylazid (→ 27), 2,4-Hexadiin (→ 28), 1,4-Diphenyl-butadiin (→ 29), Distickstoffmonoxid (→ 30), Diphenyldisulfid (→ 31), Diphenyldiselenid (→ 32), Diphenylditellurid (→ 33), Schwefel (→ 34), Selen (→ 35), Tellur (→ 36), Kohlenstoffdioxid (→ 37) bzw. Kohlenstoffdisulfid (→ 38) dargestellt. Verbindung 37 konnte außerdem durch Umsetzung von 30 mit Kohlenstoffdioxid synthetisiert werden. Die Reaktion von 23 mit Diphenylphosphorylazid verläuft unter Eliminierung von Stickstoff und Bildung von Verbindung 27 mit einer Silicium–Stickstoff-Doppelbindung, wobei 27 als ein intramolekular Donor-stabilisiertes Silaimin beschrieben werden kann. Bei den Verbindungen 28 und 29 handelt es sich um Donor-stabilisierte Silaimine mit einer an das Silicium-Atom gebundenen dreifach substituierten Vinylgruppe. Es wird angenommen, dass 23 zunächst mit einer der beiden C–C-Dreifachbindungen der Diine in einer [2+1]-Cycloaddition zu den entsprechenden Silacyclopropenen reagiert, welche danach zu 28 bzw. 29 umlagern. Hierbei wandert jeweils eine der beiden SiMe3-Gruppen in einer 1,3-Verschiebung vom Stickstoff-Atom des Amido-Liganden zum Kohlenstoff-Atom des intermediär gebildeten Silacyclopropenringes. Die Verbindungen 30–33 stellen die ersten thermisch stabilen Donor-stabilisierten Silaimine mit einem SiN3El-Gerüst dar (El = O, S, Se, Te). Es wird angenommen, dass bei der Reaktion von 23 mit Distickstoffmonoxid unter Eliminierung von Stickstoff, zunächst ein tetrakoordinierter Silicium(IV)-Komplex mit einer Silicium–Sauerstoff-Doppelbindung gebildet wird, der dann im Sinne einer 1,3-SiMe3-Verschiebung vom Stickstoff- zum Sauerstoff-Atom zu Verbindung 30 umlagert. Für die Bildung von 31–33 postuliert man zunächst eine homolytische El–El-Bindungsaktivierung (El = S, Se, Te) der entsprechenden Diphenyldichalcogenide (Bildung von zwei Si–ElPh-Gruppen). Die anschließende 1,3-Verschiebung einer der beiden SiMe3-Gruppen des Amido-Liganden zu einem der beiden ElPh-Liganden führt dann unter Abspaltung von Me3SiElPh zur Bildung von 31–33. Die Reaktion von 23 mit den elementaren Chalcogenen Schwefel, Selen und Tellur verläuft ebenfalls im Sinne einer oxidativen Addition unter Bildung der Verbindungen 34–36 mit einer Silicium–Chalcogen-Doppelbindung. Für die Bildung von 37 wird ein dreistufiger Mechanismus postuliert, wobei in einem ersten zweistufigen Schritt durch Reaktion von 23 mit einem Molekül Kohlenstoffdioxid unter Eliminierung von Kohlenstoffmonoxid zunächst Verbindung 30 als Zwischenstufe gebildet wird. Durch Addition eines zweiten Moleküls Kohlenstoffdioxid an die Silicium–Stickstoff-Doppelbindung von 30 resultiert dann der pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 37 mit einem N,O-chelatisierenden Carbamato-Liganden. Der postulierte Mechanismus wird von der Tatsache gestützt, dass 37 ebenfalls durch Umsetzung von 30 mit einem Überschuss an Kohlenstoffdioxid synthetisiert werden kann. Aus der Reaktion des Silylens 23 mit Kohlenstoffdisulfid resultiert die cyclische Verbindung 38. Die Si-Koordinationspolyeder von 27–36 im Kristall sind stark verzerrte Tetraeder mit einem bidentaten Guanidinato-, einem Amido- (nur 27 und 34–36) bzw. Imino-Liganden (nur 28–33) sowie einer Si–El-Einfachbindung (28, 29: El = C; 30: El = O; 31: El = S; 32: El = Se; 33: El = Te) bzw. Si–El-Doppelbindung (27: El = N, 34: El = S; 35: El = Se; 36: El = Te). Das Si-Koordinationspolyeder von 37 ist eine stark verzerrte trigonale Bipyramide, wobei sich das Sauerstoff-Atom des Carbamato-Liganden und ein Stickstoff-Atom des Guanidinato-Liganden in den axialen Positionen befinden. Das Si-Koordinationspolyeder von 38 lässt sich als verzerrtes Tetraeder beschreiben. Reaktivitätsstudien des Donor-stabilisierten Bis(guanidinato)silylens 24 Silylen 24 reagiert mit den Lewis-Säuren Triphenylboran, Triphenylalan und Zink(II)chlorid unter Bildung der entsprechenden pentakoordinierten Silicium(II)-Komplexe 39, 40 und 42, welche eine Silicium–Bor-, Silicium–Aluminium- bzw. Silicium–Zink-Bindung besitzen. Silylen 24 reagiert hierbei als Lewis-Base unter Ausbildung von Lewis-Säure/Base-Addukten. Die Si-Koordinationspolyeder von 39, 40 und 42 im Kristall sind stark verzerrte trigonale Bipyramiden, wobei sich das Bor-, Aluminium- und Zink-Atom jeweils in einer äquatorialen Position befindet. Aus NMR-spektroskopischen Untersuchungen geht hervor, dass die Silicium–Zink-Verbindung 42 auch in Lösung stabil ist, während die Silicium–Bor- und Silicium–Aluminium-Verbindung 39 bzw. 40 in Lösung nicht stabil sind. Beide Komplexe dissoziieren quantitativ zu 24 und ElPh3 (El = B, Al). Die Bis(guanidinato)silicium(II)-Komplexe 39 und 40 besitzen ähnliche Strukturen wie ihre Bis(amidinato)-Analoga 3 und 41, die jeweiligen Amidinato/Guanidinato-Analoga 3/39 bzw. 41/40 unterscheiden sich aber signifikant in ihrer chemischen Stabilität in Lösung. Da 39 und 40 in Lösung auch bei tieferer Temperatur (T = –20 °C) dissoziiert vorliegen und die entsprechenden Amidinato-Analoga 3 und 41 selbst bei höherer Temperatur (T = 70 °C) noch stabil sind, wird vermutet, dass das Bis(amidinato)silylen 1 bessere σ-Donor-Eigenschaften besitzt und somit eine stärkere Lewis-Base im Vergleich zum Bis(guanidinato)silylen 24 ist. Des Weiteren reagiert Silylen 24 als ein Nukleophil mit den Übergangsmetallcarbonyl-verbindungen [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) und [Fe(CO)5] unter Bildung der entsprechenden tetrakoordinierten Silicium(II)-Komplexe 43–45 bzw. des pentakoordinierten Silicium(II)-Komplexes 46. Die Si-Koordinationspolyeder der spirocyclischen Silicium(II)-Verbindungen 43–45 im Kristall sind stark verzerrte Tetraeder, wobei jeweils ein Guanidinato-Ligand bidentat an das Silicium-Atom bindet und der andere Guanidinato-Ligand das Silicium- mit dem Metall-Atom verbrückt. Die beiden Si-Koordinationspolyeder von 46 sind stark verzerrte trigonale Bipyramiden mit dem Eisen-Atom in einer äquatorialen Position. Beim Vergleich der Bis(guanidinato)silicium(II)-Komplexe 43–46 mit den jeweiligen Amidinato-Analoga 4–7 fällt auf, dass sich lediglich die Eisen-Verbindungen 7 und 46 entsprechen. Die Umsetzung des Bis(amidinato)silylens 1 mit [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) führt dagegen im Sinne einer nukleophilen Substitution eines Carbonyl-Liganden zu den pentakoordinierten Silicium(II)-Komplexen 4–6, während die analoge Umsetzung des Bis(guanidinato)silylens 24 zur Substitution von zwei CO-Liganden führt und sich die tetrakoordinierten Silicium(II)-Verbindungen 43–45 mit einem verbrückenden Guanidinato-Liganden bilden. Die tetrakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 47–51 wurden im Sinne einer oxidativen Additionsreaktion durch Umsetzung von Silylen 24 mit Azidotrimethylsilan (→ 47), Distickstoffmonoxid (→ 48), Schwefel (→ 49), Selen (→ 50) bzw. Tellur (→ 51) dargestellt. Die Bildung von 47 und 48 wird dabei von einer Stickstoff-Eliminierung begleitet. Die Si-Koordinationspolyeder von 47–51 im Kristall sind stark verzerrte Tetraeder. Der zweikernige Komplex 48 besitzt jeweils zwei Silicium-gebundene monodentate Guanidinato-Liganden sowie einen Si2O2-Ring. Die Verbindungen 47 und 49–51 sind die ersten tetrakoordinierten Bis(guanidinato)silicium(IV)-Komplexe mit einer Silicium–Stickstoff- bzw. Silicium=Chalcogen-Doppelbindung (S, Se, Te). Am Beispiel der Verbindungen 47–51 wird erneut die unterschiedliche Reaktivität der Amidinato/Guanidinato-analogen Silylene 1 (im Festkörper tri- und in Lösung tetrakoordiniert) und 24 (sowohl in Lösung als auch im Festkörper trikoordiniert) deutlich. Interessanterweise führen die oxidativen Additionsreaktionen der Amidinato/Guanidinato-Analoga 1 und 24 mit Azidotrimethylsilan, Distickstoffmonoxid, Schwefel, Selen und Tellur zu Produkten mit unterschiedlichen Koordinationszahlen des Silicium-Atoms. Die Verbindungen 8 und 10–12 repräsentieren hierbei pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplexe mit zwei bidentaten Amidinato-Liganden, wohingegen es sich bei den entsprechenden Analoga 47 und 49–51 um tetrakoordinierte Silicium(IV)-Komplexe mit einem monodentaten und einem bidentaten Guanidinato-Liganden handelt. Zugleich stellt 9 einen dinuklearen pentakoordinierten Silicium(IV)-Komplex mit jeweils einem monodentaten und einem bidentaten Amidinato-Liganden dar, während der zweikernige tetrakoordinierte Komplex 48 jeweils zwei monodentate Guanidinato-Liganden trägt. Ebenfalls im Sinne einer oxidativen Additionsreaktion wurden die kationischen penta-koordinierten Silicium(IV)-Komplexe 52 und 53 durch die Umsetzung von Silylen 24 mit Diphenyldisulfid (→ 52) bzw. Diphenyldiselenid (→ 53) dargestellt. Die Si-Koordinationspolyeder von 52 und 53 sind stark verzerrte trigonale Bipyramiden, wobei sich das Schwefel- bzw. Selen-Atom jeweils in einer äquatorialen Position befindet. Die Reaktion des Bis(guanidinato)silylens 24 mit Diphenyldisulfid und Diphenyldiselenid verläuft formal unter heterolytischer Aktivierung einer Chalcogen–Chalcogen-Bindung und führt zur Bildung der kationischen pentakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 52 und 53. Im Gegensatz dazu führt die Reaktion des analogen Bis(amidinato)silylens 1 mit Diphenyldiselenid unter homolytischer Se–Se-Bindungsaktivierung zu der neutralen hexakoordinierten Silicium(IV)-Verbindung 13. Des Weiteren wurde die Reaktivität des Silylens 24 gegenüber kleinen Molekülen untersucht. Die hexakoordinierten Silicium(IV)-Komplexe 55, 57 und 58 sowie der pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 56 wurden im Sinne einer oxidativen Additionsreaktion durch Umsetzung von 24 mit einem Überschuss an Kohlenstoffdioxid (→ 55; isoliert als 55·C6H5CH3), einer äquimolaren Menge an Kohlenstoffdisulfid (→ 56), einer stöchio-metrischen Menge an Schwefeldioxid (→ 57) bzw. einem sehr großen Überschuss an Schwefeldioxid (welches auch als Solvens diente; → 58) dargestellt. Verbindung 58 wurde als ein Cokristallisat der Isomere cis-58 und trans-58 isoliert, die sich hinsichtlich der relativen Anordnung der beiden exocyclischen Sauerstoff-Atome voneinander unterscheiden. Die Si-Koordinationspolyeder von 55·C6H5CH3, 57 und 58 im Kristall sind stark verzerrte Oktaeder. Die Sauerstoff-Ligand-Atome der bidentaten O,O´-chelatisierenden Carbonato- (55), Sulfito- (57) und Dithionito-Liganden (58) stehen jeweils in cis-Position zueinander. Verbindung 58 ist die zweite strukturell charakterisierte Silicium-Verbindung mit einem bidentat O,O´-chelatisierenden Dithionito-Liganden, und die Verbindungen 55, 57 und 58 repräsentieren sehr seltene Beispiele für Hauptgruppenelement-Verbindungen mit einem O,O´-chelatisierenden Carbonato-, Sulfito- und Dithionito-Liganden. Der Komplex 57 und sein Amidinato-Analogon 16 repräsentieren zwei von drei Hauptgruppenelement-Verbindungen mit einem O,O´-chelatisierenden Sulfito-Liganden. Die Komplexe 55 und 58 stellen zusammen mit ihren Amidinato-Analoga 14 und 17 die einzigen bekannten Verbindungen mit einem O,O´-chelatisierenden Carbonato- bzw. nicht verbrückenden Dithionito-Liganden dar. Die Bildung von 55, 57 und 58 ist eines der wenigen Beispiele für Reaktionen der Amidinato/Guanidinato-analogen Silylene 1 und 24, die zu Struktur-analogen Produkten führen (Amidinato/Guanidinato-Analoga 14/55, 16/57 und 17/58), während in der Mehrzahl der Fälle unterschiedliche Reaktionsprofile beobachtet wurden. Das Si-Koordinationspolyeder von 56 ist eine stark verzerrte trigonale Bipyramide, mit dem Kohlenstoff-Ligand-Atom in einer äquatorialen Position. Der pentakoordinierte Silicium(IV)-Komplex 56 repräsentiert mit seinem über das Kohlenstoff-Atom bindenden CS22–-Liganden eine bisher einzigartige Koordinationsform in der Siliciumchemie, und die Bildung von 56 ist ein weiteres Beispiel für das unterschiedliche Reaktionsprofil der Amidinato/Guanidinato-analogen Silylene 1 und 24. Das Bis(amidinato)silylen 1 reagiert mit Kohlenstoffdisulfid zu dem hexakoordinierten Silicium(IV)-Komplex 15 mit einem S,S´-chelatisierenden Trithiocarbamato-Liganden und unterscheidet sich damit von seinem Guanidinato-Analogon sowohl in der Silicium-Koordinationszahl als auch in der Bindungsform. N2 - This thesis is a contribution to the chemistry of donor-stabilized silylenes with guanidinato ligands. The main focus of this work was the synthesis, characterization, and reactivity studies of the two novel silicon(II) complexes 23 and 24 with different sterically demanding ligand systems. A second focus was the characterization of the resulting four-, five-, and six-coordinate silicon(II) or silicon(IV) complexes. In the course of these studies, the donor-stabilized three-coordinate silylenes 23 and 24, the neutral four-coordinate silicon(II) complexes 25·C4H8O and 26, the neutral four-coordinate silicon(IV) complexes 27–36, 38, 47–49, and 51, the neutral five-coordinate silicon(II) complexes 39·0.5C6H5CH3, 40–42 and 46, the neutral five-coordinate silicon(IV) complexes 18, 19, 37, and 56, the cationic five-coordinate silicon(IV) complexes 52 and 53, and the neutral six-coordinate silicon(IV) complexes 20, 55·0.5C6H5CH3, 57, and 58 were prepared for the first time. These compounds were characterized by elemental analyses (except 33), NMR spectroscopic studies in the solid state (15N, 29Si, 31P (27 only), and 77Se VACP/MAS NMR (32, 35, 50, and 53 only) as well as 11B (39·0.5C6H5CH3 only), 27Al (40 and 41 only), and 125Te HPDec/MAS NMR (33, 36, and 51 only)) and in solution (except 39, 40, 52, and 53; 1H, 13C, 27Al (41 only), 29Si, 31P (27 only), 77Se (32, 35, and 50 only), and 125Te NMR (33, 36, and 51)), and single-crystal X-ray diffraction. Synthesis and characterization of two novel donor-stabilized mono- and bis(guanidinato)-silylenes The donor-stabilized silylenes 23 and 24 were synthesized by treatment of the five-coordinate dichlorohydrido(guanidinato)silicon(IV) complex 18 and six-coordinate chlorohydrido-bis(guanidinato)silicon(IV) complex 20, respectively, with potassium bis(trimethylsilyl)amide (reductive hydrogen chloride elimination). Compound 18 was prepared by treatment of trichlorosilane with one molar equivalent of lithium N,N´´-bis(2,6-diisopropylphenyl)-N´N´-dimethylguanidinate, and 19 was obtained by treatment of trichlorosilane with two molar equivalents of lithium N,N´,N´,N´´-tetraisopropylguanidinate. All attempts to synthesize silylene 22 by reduction of the corresponding five-coordinate trichloro(guanidinato)silicon(IV) complex 19 with alkali metals failed. The silicon coordination polyhedra of the five-coordinate silicon(IV) complexes 18 and 19 are strongly distorted trigonal bipyramids, with a chlorine and nitrogen atom in the axial positions. The silicon coordination polyhedron of 20 is a strongly distorted octahedron, with the chloro and hydrido ligands in cis positions. The silicon atoms of silylenes 23 and 24 are coordinated in a pseudo-tetrahedral fashion by three nitrogen atoms and the lone electron pair as the fourth “ligand”. Both silylenes are three-coordinate both in the solid state and in solution (one bidentate guanidinato and one monodentate amido/guanidinato ligand). The three-coordination of 24 in solution was also confirmed by quantum chemical calculations. This is in contrast to the analogous bis(amidinato)silylene 1, which is three-coordinate only in the solid state and four-coordinate in solution. Reactivity studies of the donor-stabilized mono(guanidinato)silylene 23 Starting from silylene 23, the four-coordinate silicon(II) complexes 25 and 26, the four-coordinate silicon(IV) complexes 27–36 and 38, and the five-coordinate silicon(IV) complex 37 were synthesized. The formation of these products is based on Lewis acid/base (25, 26) or oxidative addition reactions (27–38). Except for the formation of 25, 27, and 34–36, the typical silylene reactivity of 23 is coupled with additional reactivity facets, such as (i) a switch of the coordination mode of the guanidinato ligand from bidentate binding to only one coordination center to bidentate binding to two different coordination centers (→ 26), (ii) a 1,3-SiMe3 shift of one of the two SiMe3 groups of the amido ligand (→ 28–33), or (iii) a nucleophilic reaction of one of the two nitrogen ligand atoms of the guanidinato ligand as part of a rearrangement reaction (→ 38). Silylene 23 reacts with zinc chloride and zinc diethyl to give the neutral four-coordinate silicon(II) complexes 25 (isolated as 25·C4H8O) and 26, respectively, with a silicon–zinc bond. In these transformations silylene 23 reacts as a Lewis base to furnish the Lewis acid/base adducts 25 and (upon an additional rearrangement) compound 26. The silicon coordination polyhedra of 25·C4H8O and 26 are (strongly) distorted tetrahedra. In the case of 25, the guanidinato ligand binds in a bidentate and in 26 in a monodentate fashion to the silicon atom. The four-coordinate silicon(IV) complexes 27–36 and 38 and the five-coordinate silicon(IV) complex 37 were formed in an oxidative addition reaction by treatment of 23 with diphenylphosphoryl azide (→ 27), 2,4-hexadiyne (→ 28), 1,4-diphenylbutadiyne (→ 29), dinitrogen monoxide (→ 30), diphenyl disulfide (→ 31), diphenyl diselenide (→ 32), diphenyl ditelluride (→ 33), sulfur (→ 34), selenium (→ 35), tellurium (→ 36), carbon dioxide (→ 37), and carbon disulfide (→ 38) respectively. Additionally, compound 37 could also be synthesized by treatment of 30 with carbon dioxide. The reaction of 23 with diphenylphosphoryl azide proceeds with a nitrogen elimination and formation of 27 with a silicon–nitrogen double bond. Compound 27 and can be formally described as an intramolecularly donor-stabilized silaimine. Compounds 28 and 29 can be formally described as donor-stabilized silaimines with a silicon-bound trisubstituted vinyl group. The reaction mechanism is postulated to be a [1+2] cycloaddition of 23 with one of two C–C triple bonds of the diynes to form the corresponding silacyclopropenes, which then undergo a rearrangement with a 1,3-shift of one of the two SiMe3 groups from the nitrogen atom of the amido ligand to the carbon atom of the silacyclopropene ring. Compounds 30–33 represent the first thermally stable donor-stabilized silaimines with an SiN3El skeleton (El = O, S, Se, Te). The formation of 30 can be rationalized in terms of an oxidation of 23 with dinitrogen monoxide to give a four-coordinate silicon(IV) complex with an silicon–oxygen double bond, which then undergoes a 1,3-shift of one of the two SiMe3 groups from the nitrogen to the oxygen atom to give 30 (including elimination of nitrogen). The formation of 31–33 can be rationalized in terms of a homolytic El–El bond activation (El = S, Se, Te) of the corresponding diphenyl dichalcogenides (formation of two Si–ElPh groups), followed by a 1,3-shift of one of the two SiMe3 groups to one of the two Si–ElPh moieties and elimination of Me3SiElPh. Reaction of 23 with the elemental chalcogens sulfur, selenium, and tellurium proceeds also in terms of an oxidative addition to form compounds 34–36 with a silicon–chalcogen double bond. For the formation of 37, a three-step process is proposed. In a first two-stage step, silylene 23 reacts with one molecule of carbon dioxide to give the stable four-coordinate silicon(IV) complex 30 as an intermediate (elimination of carbon monoxide). Addition of a second carbon dioxide molecule to the silicon–nitrogen double bond of 30 finally afforded the five-coordinate silicon(IV) complex 37 with an N,O-chelating carbamato ligand. This mechanism is strongly supported by the finding that treatment of 30 with an excess of CO2 also afforded compound 37. Reaction of 23 with carbon disulfide leads to the cyclic silicon(IV) complex 38. The silicon coordination polyhedra of 27–36 in the crystal are strongly distorted tetrahedra, with a bidentate guanidinato ligand, an amido ligand (27 and 34–36 only), and an imino ligand (28–33), respectively, and with an Si–El single bond (28, 29: El = C; 30: El = O; 31: El = S; 32: El = Se; 33: El = Te) and an Si–El double bond (27: El = N, 34: El = S; 35: El = Se; 36: El = Te), respectively. The silicon coordination polyhedron of 37 is a strongly distorted trigonal bipyramid, with the oxygen atom of the carbamato ligand and a nitrogen atom of the guanidinato ligand in the axial positions. The silicon coordination polyhedron of 38 is a distorted tetrahedron. Reactivity of the donor-stabilized silylene 24 Silylene 24 reacts with the Lewis acids triphenylborane, triphenylalane, and zinc chloride to give the respective five-coordinate silicon(II) complexes 39, 40, and 42, which contain an Si–B, Si–Al, and Si–Zn bond, respectively. In these transformations, silylene 24 reacts as a Lewis base to afford Lewis acid/base adducts. The silicon coordination polyhedra of 39, 40, and 42 in the crystal are strongly distorted trigonal bipyramids, with the boron, aluminum, and zinc atom in an equatorial position. NMR spectroscopic studies demonstrated that the silicon–zinc compound 42 is also stable in solution, whereas the silicon–boron and silicon–aluminum compounds 39 and 40, respectively, are unstable in solution. Both complexes dissociate quantitatively to form 24 and ElPh3 (El = B, Al). The bis(guanidinato)silicon(II) complexes 39 and 40 and the analogous bis(amidinato)silicon(II) complexes 3 and 41 are characterized by similar structures each. However, the respective amidinato/guanidinato analogues 3/39 and 41/40 differ significantly in their chemical stability in solution. As 39 and 40 even dissociate at lower temperature (T = –20 °C) and the corresponding amidinato analogues 3 and 41 are stable at higher temperatures (T = 70 °C), the bis(amidinato)silylene 1 is suggested to be a better σ-donor and thus a stronger Lewis base compared to the bis(guanidinato)silylene 24. Furthermore, silylene 24 reacts as a nucleophile with the transition-metal carbonyl complexes [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) and [Fe(CO)5] to form the corresponding four-coordinate silicon(II) complexes 43–45 and the five-coordinate silicon(II) complex 46. The silicon coordination polyhedra of 43–45 are strongly distorted tetrahedra, with one silicon-bound bidentate guanidinato ligand and a second guanidinato ligand that bridges the silicon and the transition-metal atom. The two silicon coordination polyhedra of 46 are strongly distorted trigonal bipyramids, with the iron atom in an equatorial site. Comparison of the bis(guanidinato)silicon(II) complexes 43–46 with the respective amidinato analogues 4–7 reveals that only the iron complexes 7 and 46 have analogous structures. In contrast, the bis(amidinato)silylene 1 reacts with [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) in terms of a monosubstitution (replacement of one of the six carbonyl ligands) to give the five-coordinate silicon(II) complexes 4–6, whereas treatment of [M(CO)6] with the bis(guanidinato)silylene 24 leads to a disubstitution (replacement of two carbonyl ligands) to afford the four-coordinate silicon(II) complexes 43–45. The four-coordinate silicon(IV) complexes 47–51 were synthesized in terms of an oxidative addition reaction by treatment of 24 with trimethylsilyl azide (→ 47), dinitrogen monoxide (→ 48), sulfur (→ 49), selenium (→ 50), and tellurium (→ 51), respectively. The formation of 47 and 48 proceeds with the elimination of nitrogen. The silicon coordination polyhedra of 47–51 in the crystal are strongly distorted tetrahedra. The dinuclear complex 48 contains two monodentate guanidinato ligands each and an Si2O2 ring. Compounds 47 and 49–51 represent the first four-coordinate bis(guanidinato)silicon(IV) complexes with a silicon–nitrogen or silicon–chalcogen double bond (S, Se, Te), respectively. The formation of compounds 47–51 once again emphasizes the different reactivities of the amidinato/guanidinato-analogous silylenes 1 (three-coordinate in the solid-state and four-coordinate in solution) and 24 (three-coordinate both in the solid state and in solution). It is interesting to note that the oxidative addition reactions of the amidinato/guanidinato analogues 1 and 24 with trimethylsilyl azide, dinitrogen monoxide, sulfur, selenium and tellurium lead to products with different silicon coordination numbers. Compounds 8 and 10–12 represent five-coordinate silicon(IV) complexes with two bidentate amidinato ligands, whereas the corresponding analogues 47 and 49–51 are four-coordinate silicon(IV) complexes that contain one bidentate and one monodentate guanidinato ligand. Likewise, compound 9 is a dinuclear five-coordinate silicon(IV) complex with one bidentate and one monodentate amidinato ligand, whereas the dinuclear four-coordinate complex 48 contains two monodentate guanidinato ligands each. The cationic five-coordinate silicon(IV) complexes 52 and 53 were also synthesized in terms of an oxidative addition reaction by treatment of 24 with diphenyl disulfide (→ 52) and diphenyl diselenide (→ 53), respectively. The silicon coordination polyhedra of 52 and 53 are strongly distorted bipyramids, with the sulfur or the selenium atom in an equatorial position. The formation of 52 and 53 is formally based on a heterolytic chalcogen–chalcogen bond activation of diphenyl disulfide and diphenyl diselenide by the bis(guanidinato)silylene 24. In contrast, a homolytic Se–Se bond activation was observed for the reaction of diphenyl diselenide with the analogous bis(amidinato)silylene 1 (formation of the six-coordinate silicon(IV) complex 13). Furthermore, the reactivity of silylene 24 towards small molecules was investigated. The six-coordinate silicon(IV) complexes 55, 57, and 58 and the five-coordinate silicon(IV) complex 56 were prepared in terms of an oxidative addition reaction by treatment of 24 with an excess of carbon dioxide (→ 55), with an equimolar amount of carbon disulfide (→ 56), with a stoichiometric amount of sulfur dioxide (→ 57), and with a vast excess of liquid sulfur dioxide (which served also as the solvent; → 58), respectively. Compound 58 was isolated as a co-crystallizate of the isomers cis-58 and trans-58, which differ in their relative orientation of the two exocyclic oxygen atoms. The silicon coordination polyhedra of 55·C6H5CH3, 57, and 58 are strongly distorted octahedra. The oxygen ligand atoms of the bidentate O,O´-chelating carbonato (55), sulfito (56), and dithionito (57) ligands are found in cis positions each. Compound 58 is the second structurally characterized silicon compound with a bidentate O,O´-chelating dithionito ligand, and 55, 57, and 58 represent very rare examples of main-group element compounds with an O,O´-chelating carbonato, sulfito, or dithionito ligand. Complex 57 and its amidinato analogue 16 represent two of three main-group element compounds with an O,O´-chelating sulfito ligand, and complexes 55 and 58 (together with their amidinato analogues 14 and 17) are even the only known molecular compounds that contain an O,O´-chelating carbonato and non-bridging dithionito ligand, respectively. The formation of 55, 57, and 58 is one of the rare examples of reactions of the amidinato/guanidinato-analogous silylenes 1 and 24 that lead to structurally analogous products (amidinato/guanidinato analogues 14/55, 16/57, and 17/58), whereas in most cases different reactivity profiles were observed. The silicon coordination polyhedron of 56 is a strongly distorted trigonal bipyramid, with the carbon atom in an equatorial position. The five-coordinate silicon(IV) complex 56 with its carbon-bound CS22– ligand represents an unprecedented coordination mode in silicon chemistry, and the formation of 56 is a further example of the different reactivity profiles of the amidinato/guanidinato-analogous silylenes 1 and 24. The bis(amidinato)silylene 1 reacts with carbon disulfide to give the six-coordinate silicon(IV) complex 15 with an S,S´-chelating trithiocarbonato ligand and thereby differs from its guanidinato analogue 56 by both the silicon-coordination number and the coordination mode. KW - Siliciumkomplexe KW - Komplex-Chemie KW - Silylene KW - Hauptgruppen-Chemie KW - Silandiylverbindungen KW - Koordinationslehre Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136377 ER - TY - THES A1 - Schönwälder, Sina Maria Siglinde T1 - Entwicklung und Charakterisierung von Gelatine-basierten Hydrogelen und PLGA-basierten Janus-Partikeln T1 - Development and characterization of gelatin-based hydrogels and PLGA-based Janus particles N2 - Zusammenfassung In der Regenerativen Medizin sind polymerbasierte Biomaterialien von großer Bedeutung für die Entwicklung und Anwendung verbesserter bzw. neuer Therapien. Die Erforschung der Oberflächeneigenschaften von Biomaterialien, welche als Implantate eingesetzt werden, ist eine grundlegende Voraussetzung für deren erfolgreichen Einsatz. Die Protein-Oberflächen- Interaktion geschieht initial, sobald ein Implantat mit Körperflüssigkeiten oder mit Gewebe in Kontakt kommt, und trägt maßgeblich zur direkten Wechselwirkung von Implantat und umgebenden Zellen bei. Dieser Prozess wird in der vorliegenden Arbeit an Gelatine untersucht. Daher bestand ein Ziel darin, stabile, nanometerdünne Gelatineoberflächen herzustellen und darauf die Adsorption von humanen Plasmaproteinen und bakteriellen Proteinen zu analysieren. Die Abscheidung der Gelatinefilme in variabler Schichtdicke auf zuvor mit PPX-Amin modifizierten Oberflächen wurde unter Verwendung eines Rotationsbeschichters durchgeführt. Um stabile Hydrogelfilme zu erhalten, wurden die Amingruppen der disaggregierten Gelatinefibrillen untereinander und mit denen der Amin-Modifizierung durch ein biokompatibles Diisocyanat quervernetzt. Dieser Prozess lieferte einen reproduzierbaren und chemisch stabilen Gelatinefilm, welcher durch die substratunabhängige Amin-Modifizierung kovalent auf unterschiedlichste Oberflächen aufgebracht werden konnte. Die durch den Herstellungsprozess präzise eingestellte Schichtdicke (Nano- bzw. Mikrometermaßstab) wurde mittels Ellipsometrie und Rasterkraftmikroskopie ermittelt. Die ebenso bestimmte Rauheit war unabhängig von der Schichtdicke sehr gering. Gelatinefilme, die auf funktionalisierte und strukturierte Proben aufgebracht wurden, konnten durch Elektronenmikroskopie dargestellt werden. Mit Hilfe der Infrarot-Reflexions-Absorptions-Spektroskopie wurden die Gelatinefilme im Hinblick auf ihre Stabilität chemisch charakterisiert. Zur Quantifizierung der Adsorption humaner Plasmaproteine (Einzelproteinlösungen) und komplexer Proteingemische aus steril filtrierten Kulturüberständen des humanpathogenen Bakteriums Pseudomonas aeruginosa wurde die Quarzkristall-Mikrowaage mit Dissipationsüberwachung eingesetzt. Hiermit konnte nicht nur die adsorbierte Menge an Proteinen auf dem Gelatinehydrogel bzw. Referenzoberflächen (Gold, PPX-Amin, Titan), sondern auch die viskoelastischen Eigenschaften des adsorbierten Proteinfilms bestimmt werden. Allgemein adsorbierte auf dem Gelatinehydrogel eine geringere Proteinmasse im Vergleich zu den Referenzoberflächen. Circa ein Viertel der adsorbierten Proteine migrierte in die Poren des gequollenen Gels und veränderte dessen viskoelastische Eigenschaften. Durch anschließende MALDI-ToF/MS- und MS/MS-Analyse konnten die bakteriellen Proteine auf den untersuchten Oberflächen identifiziert und untereinander verglichen werden. Hierbei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede in der Proteinzusammensetzung. Zudem wurde eine Sekundärionenmassenspektrometrie mit Flugzeitanalyse an reinen Gelatinefilmen und an mit humanen Plasmaproteinen beladenen Gelatinefilmen durchgeführt. Durch eine anschließende multivariante Datenanalyse konnte zwischen den untersuchten Proben eindeutig differenziert werden. Dieser Ansatz ermöglicht es, die Adsorption von unterschiedlichen Proteinen auf proteinbasierten Oberflächen markierungsfrei zu untersuchen und kann zur Aufklärung der in vivo-Situation beitragen. Darüber hinaus bietet dieser Untersuchungsansatz neue Perspektiven für die Gestaltung und das schnelle und effiziente Screening von unterschiedlichen Proteinzusammensetzungen. Biomaterialien können jedoch nicht nur als Implantate oder Implantatbeschichtungen eingesetzt werden. Im Bereich des drug delivery und der Depotarzneimittel sind biologisch abbaubare Polymere, aufgrund ihrer variablen Eigenschaften, von großem Interesse. Die Behandlung von bakteriellen und fungalen Pneumonien stellt insbesondere bei Menschen mit Vorerkrankungen wie Cystische Fibrose oder primäre Ziliendyskinesie eine große Herausforderung dar. Oral oder intravenös applizierte Wirkstoffe erreichen die Erreger aufgrund der erhöhten Zähigkeit des Bronchialsekretes oft nicht in ausreichender Konzentration. Daher besteht ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit darin, mittels electrohydrodynamic cojetting mikrometergroße, inhalierbare, wirkstoffbeladene Partikel mit zwei Kompartimenten (Janus-Partikel) herzustellen und deren Eignung für die therapeutische Anwendung bei Lungeninfektionen zu untersuchen. Durch das in dieser Arbeit entwickelte Lösungsmittelsystem können Janus-Partikel aus biologisch abbaubaren Co-Polymeren der Polymilchsäure (Poly(lactid-co-glycolid), PLGA) hergestellt und mit verschiedenen Wirkstoffen beladen werden. Darunter befinden sich ein Antibiotikum (Aztreonam, AZT), ein Antimykotikum (Itraconazol, ICZ), ein Mukolytikum (Acetylcystein, ACC) und ein Antiphlogistikum (Ibuprofen, IBU). Die Freisetzung der eingelagerten Wirkstoffe, mit Ausnahme von ICZ, konnte unter physiologischen Bedingungen mittels Dialyse und anschließender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen werden. Die Freisetzungsrate wird von der Kettenlänge des Polymers beeinflusst, wobei eine kürzere Kettenlänge zu einer schnelleren Freisetzung führt. Das in die Partikel eingelagerte Antimykotikum zeigte in vitro eine gute Wirksamkeit gegen Aspergillus nidulans. Durch das Einlagern von ICZ in die Partikel ist es möglich diesen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in eine für Patienten zugängliche und wirksame Applikationsform zu bringen. In Interaktion mit P. aeruginosa erzielten die mit Antibiotikum beladenen Partikel in vitro bessere Ergebnisse als der Wirkstoff in Lösung, was sich in einem in vivo-Infektionsmodell mit der Wachsmotte Galleria mellonella bestätigte. AZT-beladene Partikel hatten gegenüber einer identischen Wirkstoffmenge in Lösung eine 27,5% bessere Überlebensrate der Wachsmotten zur Folge. Des Weiteren hatten die Partikel keinen messbaren negativen Einfluss auf die Wachsmotten. Dreidimensionale Atemwegsschleimhautmodelle, hergestellt mit Methoden des Tissue Engineerings, bildeten die Basis für Untersuchungen der Partikel in Interaktion mit humanen Atemwegszellen. Die Untersuchung von Apoptose- und Entzündungsmarkern im Überstand der 3D-Modelle zeigte diesbezüglich keinen negativen Einfluss der Partikel auf die humanen Zellen. Diese gut charakterisierten und standardisierten in vitro-Testsysteme machen es möglich, Medikamentenuntersuchungen an menschlichen Zellen durchzuführen. Hinsichtlich der histologischen Architektur und funktionellen Eigenschaften der 3D-Modelle konnte eine hohe in vitro-/in vivo-Korrelation zu menschlichem Gewebe festgestellt werden. Humane Mucine auf den 3D-Modellen dienten zur Untersuchung der schleimlösenden Wirkung von ACC-beladenen Partikeln. Standen diese in räumlichem Kontakt zu den Mucinen, wurde deren Zähigkeit durch das freigesetzte ACC herabgesetzt, was qualitativ mittels histologischen Methoden bestätigt werden konnte. Die in dieser Arbeit entwickelten Herstellungsprotokolle dienen als Grundlage und können für die Synthese ähnlicher Systeme, basierend auf anderen Polymeren und Wirkstoffen, modifiziert werden. Gelatine und PLGA erwiesen sich als vielseitig einsetzbare Werkstoffe und bieten eine breite Anwendungsvielfalt in der Regenerativen Medizin, was die erzielten Resultate bekräftigen. N2 - In the field of regenerative medicine, polymer-based biomaterials are of great importance for the development and application of improved or new therapies. The research on the surface properties of biomaterials, which are used as implants, is essential for their successful use. The protein-surface interaction is the initial step and occurs when an implant comes into contact with bodily fluids or tissues and significantly increases direct interaction of the implant and the surrounding cells. This thesis investigates these processes on gelatin. Accordingly, one of the project’s major goals was to produce stable nanometer-thin gelatin surfaces and analyze the adsorption of human plasma and bacterial proteins. The deposition of gelatin films and the assortment of layer thicknesses on PPX-amine modified surfaces were carried out using a spin coater. To gain hydrogel films with reproducible properties, the amine groups of the disaggregated gelatin fibrils were cross- linked with each other and with those of the amine modification by a biocompatible diisocyanate. The result was a reproducible and chemically stable gelatin film, which could be applied to a wide variety of surfaces through the substrate-independent amine modification. The manufacturing process precisely adjusted the layer thickness to the nano- or micrometer scale which could be determined applying ellipsometry and atomic- force microscopy. The roughness was very low regardless of the layer thickness. Gelatin films applied to the functionalized and patterned samples could be visualized by electron microscopy. With the help of infrared reflection absorption spectroscopy, the gelatin films were chemically characterized in terms of stability. The adsorption of human plasma proteins (single protein solutions) as well as the complex protein mixtures of sterile filtered supernatants belonging to Pseudomonas aeruginosa, a human pathogenic bacterium, were quantified by quartz crystal microbalance with dissipation monitoring. Both the adsorbed amount of proteins on the gelatin hydrogel or reference surfaces (gold, PPX-amine, titanium) and the viscoelastic properties of the adsorbed protein film were determined. In general, there was less protein mass adsorbed on the gelatin hydrogel compared to the reference surfaces. About a quarter of the adsorbed proteins migrated into the pores of the swollen gel and changed its viscoelastic properties. Subsequent MALDI-ToF/MS and MS/MS analysis were used to identify and compare the adsorbed bacterial proteins on the investigated surfaces. Only slight differences were found in the adsorbed protein composition. A secondary ion mass spectrometry with time-of-flight analysis was performed on pure gelatin films and gelatin films loaded with human plasma proteins. By subsequent multivariate data analysis, it was possible to clearly differentiate between the examined samples. Not only does this approach enable us to screen the adsorption of different proteins on protein-based surfaces without labeling, but it also contributes to the elucidation of the in vivo-situation. ach provides new perspectives regarding the design and efficient screening of different protein compositions. ... KW - PLGA KW - Partikel KW - Gelatine KW - Polylactid-co-Glycolid KW - Hydrogel KW - Tissue Engineering Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142636 ER - TY - THES A1 - Klug, Alexander T1 - Biomechanische und zellbiologische Untersuchung zu augmentierten Biomaterial-basierten Kreuzbandkonstrukten T1 - Mechanical and cell-biological properties of crosslinked kollagen scaffolds for acl reconstruction N2 - Aktueller Goldstandard bei der Rekonstruktion des ACL des Menschen sind au-tologe Transplantate. Diese sind allerdings je nach Entnahmeort mit einer mehr oder weniger hohen Entnahmemorbidität und dem Risiko für Folgeerkrankungen verbunden. Um dies zu umgehen, wurde ein xenogenes Kollagenimplantat aus Kollagen-I-Fasern von Ratten entwickelt und das native Konstrukt bereits in einer Vorläuferstudie getestet. Im Rahmen dieser Arbeit wurden diese Kreuzbandkonstrukte mit Hilfe diverser Crosslinker modifiziert und hinsichtlich ihrer Biomechanik, Biokompatibilität und ihres in-vivo Verhaltens untersucht. Bewusst wurde dabei auf die Zellbesiedlung dieser Konstrukte verzichtet, da un-ter Berücksichtigung wirtschaftlicher Gesichtspunkte eines späteren humanen Einsatzes hierfür eine Arzneimittelzulassung notwendig gewesen wäre. Mit Hilfe der Crosslinker wurde versucht, die mechanische Stabilität sowie die Resistenz gegen kollagenabbauende Enzyme der Synovia zu erhöhen, um die Gefahr post-operativer Instabilitäten zu verringern. Dabei sollten Fragen bezüglich Immun-antwort, Biokompatibilität sowie Biodegradierbarkeit genau berücksichtigt wer-den. Als Crosslinker wurden für einen Vergleich in vitro neben 0,5 % Genipin auch 10 % HMDI sowie Glukose und EDC/NHS herangezogen. Dabei zeigten die Genipin-gecrosslinkten Einzelfasern die größte Reißfestigkeits-zunahme, wohingegen auf Minikonstruktbasis 10 % HMDI zu den höchsten UTS-Werten führte. Ebenso ließen sich bezüglich der Biokompatibilutät in vitro bei den Crosslinkern 0,5 % Genipin und 10 % HMDI Vorteile gegenüber den beiden an-deren erkennen. Schließlich erfolgte im Rahmen eines Tierversuchs an 16 Minipigs der Einbau von 0,5 % Genipin-gecrosslinkten Konstrukten als Kreuzbandersatz und an-schließend die biomechanische Testung sowie nach Paraffineinbettung auch eine durchlichtmikrokopische deskriptive Auswertung der Transplantate. Während nach 6 Wochen eine deutliche Reißfestigkeitsabnahme zu verzeichnen war, erreichte diese nach 6 Monaten wieder fast 60 % ihrer ursprünglichen UTS. Somit konnte ein Remodeling des eingesetzten Implantats angenommen wer-den. Dies bestätigte sich in der durchgeführten histologischen Untersuchung. Hier war das Implantat deutlich vaskularisiert, von zahlreichen Fibroblasten durchsetzt und wies eine synoviale Deckschicht auf. Allerdings scheint vor allem wegen der Schwäche der Konstrukte nach 6 Wochen sowie den vermutlich auf-grund des Crosslinkers auftretenden Reaktionserscheinungen innerhalb des Kniegelenks ein Einsatz im humanen Bereich zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ausgereift. Dennoch lässt sich gerade anhand des stattfindenden Remodelings das große Potential kollagenbasierter Materialien für den Kreuzbandersatz erkennen. Eine weitere Optimierung des bestehenden Konstrukts sollte deshalb forciert werden. N2 - We developed an ACL-scaffold consisting of crosslinked preformed rat collagen fibres. In this study we examined the influence of several crosslinking substances on the mechanical and cell-biological properties of this scaffold in vitro as well as in vivo as part of a minipig model. The results were promising thus more studies have to be made before an use for humans can be recommended. KW - Tissue Engineering KW - Kreuzband Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142379 ER - TY - THES A1 - Lind, Christof Martin T1 - Während der Evolution von Landpflanzen geriet der Anionenkanal SLAC1 unter die Kontrolle des ABA-Signalwegs T1 - During the evolution of land plants the anion channel SLAC1 became a part of the ABA signaling pathway N2 - Die ersten Landpflanzen standen vor der Herausforderung sich mit der wechselnden Verfügbarkeit von Wasser an Land arrangieren zu müssen. Daraus ergab sich die Notwendigkeit den Wasserverlust zu minimieren und dennoch ausreichend CO2 für die Photosynthese aufzunehmen (Raven, 2002). Im Laufe der Evolution der Pflanzen entstanden mehrere Anpassungen an diese neuen Gegebenheiten, die schließlich auch zur Entstehung von regulierbaren Öffnungen, den Stomata, in der Blattepidermis führte. Zwei Schließzellen umschließen das Stoma und regulieren über die Aufnahme oder Abgabe von osmotisch-aktiven Teilchen ihren Turgordruck und damit die Öffnungsweite des Stomas. Das Kation Kalium und die Anionen Chlorid und Nitrat repräsentieren die Hauptosmotika, die je nach Bedarf durch Transportproteine über die Plasmamembran der Schließzellen geschleust werden. In den Samenpflanzen wie zum Beispiel der Modellpflanze Arabidopsis thaliana, ist der Signalweg in Schließzellen, der bei Trockenheit zu einem schnellen Schluss des Stomas führt bereits sehr gut untersucht. Bei Wassermangel synthetisiert die Pflanze das Trockenstresshormon ABA (Abscisinsäure). Das Hormon wird durch ABA-Rezeptoren erkannt und resultiert schließlich in der Aktivität der Proteinkinase OST1. Daraufhin reguliert diese Kinase zum einen die Transkription ABA-abhängiger Gene, die der Pflanze eine langfristige Adaptation an Trockenheit und Austrocknungstoleranz verleiht. Zum anderen, phosphoryliert OST1 den Anionenkanal SLAC1 und aktiviert ihn so. Die Aktivität des Kanals initiiert schließlich den Stomaschluss durch einen Ausstrom von Anionen aus den Schließzellen, der mit einer Depolarisation der Schließzellmembran einhergeht. Der ABA-Signalweg, der zur transkriptionellen Regulation von Genen und der damit verbunden Trockentoleranz führt ist ein sehr stark konservierter und evolutiv sehr alter Signalweg, der in allen Geweben von Pflanzen bei Trockenheit beschritten wird. Der schnelle ABA-Signalweg, der die Aktivität der SLAC1 Anionenkanäle reguliert, ist auf Schließzellen begrenzt. Da sich Schließzellen aber erst spät in der Evolution von Landpflanzen etablierten, erhob sich die Frage, wann in der Evolution geriet SLAC1 unter die Kontrolle das ABA-Signalwegs? Geht diese Regulation von SLAC1 mit der Entstehung von Schließzellen einher oder bestand dieser Regulationsmechanismus bereits in Pflanzen, die keine Schließzellen besitzen. Zur Beantwortung dieser Frage untersuchte ich die einzelnen Komponenten des Signalwegs und ihre Beziehungen zu einander im heterologen Expressionssystem der Xenopus laevis Oozyten. Im Laufe dieser Arbeit wurden Schlüsselelemente des ABA-Signalwegs aus sechs verschiedenen Versuchspflanzen kloniert und in Oozyten charakterisiert. Für die Untersuchung der Evolution des schnellen ABA-Signalwegs wurden die sechs Versuchspflanzen aus je einem rezenten Vertreter der Grünalgen (Klebsormidium nitens), der Lebermoose (Marchantia polymorpha), der Laubmoose (Physcomitrella patens), der Lycophyten (Selaginella moellendorffii) und der Farne (Ceratopteris richardii) ausgewählt und mit der Samenpflanze Arabidopsis thaliana verglichen. Die sechs Pflanzengruppen spalteten sich an unterschiedlichen Zeitpunkten im Laufe der pflanzlichen Evolution von der Entwicklung der restlichen Pflanzen ab und erlauben so einen bestmöglichen Einblick in den jeweiligen Entwicklungsstand der Landpflanzen während der Entstehung der einzelnen Pflanzenfamilien. Obwohl sich die ersten Stomata erst in den Laubmoosen entwickelten, besitzen schon die Grünalgen OST1-Kinasen und SLAC1-Kanäle. Interessanterweise konnte wir zeigen, dass schon die frühen OST1-Kinasen aus Algen und Moosen dazu in der Lage sind, in den höher entwickelten Samenpflanzen die Rolle in der Regulation der ABA-abhängigen Expression von Genen zu übernehmen. Außerdem zeigte sich im Laufe meiner biophysikalischen Untersuchungen, dass alle dreizehn getesteten OST1-Kinasen aus den sechs unterschiedlichen Versuchspflanzenarten in Lage sind, den Anionenkanal SLAC1 aus Arabidopsis in Xenopus Oozyten zu aktivieren. Diese Austauschbarkeit von den AtSLAC1-aktivierenden Kinasen deutet auf eine sehr starke Konservierung der Struktur und Funktion von OST1 hin. Anders verhielt es sich bei der funktionellen Analyse der Anionenkanäle aus den verschiedenen Versuchspflanzen: Hier bildete nur der evolutionär gesehen jüngsten SLAC-Kanal AtSLAC1 aus Arabidopsis ein funktionelles Pärchen mit OST1. Die SLAC1 Kanäle aus der Grünalge, dem Lebermoos, den Lycophyten und dem Farn blieben ohne messbare Aktivität bei einer Co-expression mit den verschiedenen OST1 Kinasen. Nur beim Laubmoos (Physcomitrella patens) konnte noch ein funktionelles Kinase-Anionenkanal Pärchen gefunden werden. Struktur-Funktionsuntersuchungen erlaubten mir schließlich zu zeigen, dass bestimmte funktionelle Domänen sowohl im N-terminus als auch im C-terminus von SLAC1 erforderlich sind, um eine Aktivierung des Kanals durch OST1 Kinasen sicherzustellen. N2 - Since the beginnings of the colonization of the land, plants had to overcome numerous obstacles. In this new environment the major challenge was the preservation of water supply despite the severe changes in the availability of water. Due to these new requirements plants had to balance water loss and the necessary uptake of CO2 for photosynthesis. Along the evolution of land plants they evolved numerous adaptations to the new environment like the cuticle and adjustable stomata. The stomata are small pores embedded in the epidermis of the leaves. A pair of guard cells regulates the aperture of the pore (stoma) via their turgor pressure. Potassium and the counter ions chloride and nitrate are the major osmolytes driving the opening and closing of the stoma. Specialized transport proteins regulate the ion fluxes across the plasma membrane of guard cells. In seed plants like the model plant Arabidopsis thaliana, the control of guard cells under drought stress conditions is well understood. Upon water shortage the plants produce the phytohormone ABA (abscisic acid). Following the perception of ABA by its receptors, the phytohormone activates the protein kinase OST1. The activated kinase on the one hand controls the expression of ABA dependent genes that lead to drought-adaptation and tolerance. On the other hand, the OST1 kinase phosphorylates and activates SLAC1-type anion channels. In turn, the activation of SLAC1 leads to the release of anions, thereby initiating guard cell depolarization which leads to the release of anions together with potassium. This depolarization step represents the initiation of ABA-dependent stomatal closure. The transcriptional ABA signaling pathway that regulates gene expression and the adaptation to drought stress is a very ancient and conserved pathway. It can be found in all plant tissues during periods of water shortage. In contrast, the ABA pathway leading to the activation of SLAC1 is restricted to guard cells only. Guard cells evolved rather late during the evolution of land plants. Therefore, the question arises, when did the ancient ABA signaling pathway co-opt SLAC1? Did the control of SLAC1 activity through the ABA-signaling pathway already exist before the stomata appeared in early land plants or did it co-evolve with stomata rather recently? To answer these questions, we investigated the relationship between the single components of the signaling cascade in the heterologous expression system of Xenopus laevis oocytes. To investigate the evolution of fast ABA signaling, we cloned the key players of the signaling cascade from six different model plants and functionally characterized the ABA-signaling components in oocytes. The model plants were chosen from green algae (Klebsormidium nitens), liverworts (Marchantia polymorpha), mosses (Physcomitrella patens), lycophytes (Selaginella moellendorffii) and ferns (Ceratopteris richardii) and their ABA-signaling components were compared to those of the seed plant Arabidopsis thaliana. These plant families diverged during evolution of land plants at distinct evolutionary steps. Thus these plant species should allow us insights into the evolution of land plants. Although the first stomata were found in mosses, already the green algae Klebsormidium nitens expressed SLAC1-type anion channels and the OST1 kinase. Gene expression studies with Arabidopsis protoplasts revealed that already the OST1 kinase of green algae is able to regulate ABA-dependent gene expression in seed plants. This indicates that the substrate specificity of OST1 kinases remained highly conserved during evolution. This notion was reinforced by biophysical investigations in the oocyte system. All thirteen tested OST1 kinases originating from the six model plants were capable to activate the evolutionary youngest SLAC channel AtSLAC1 from Arabidopsis in the heterologous expression system. Thus the structure and function of OST1 kinases is highly conserved during the evolution of land plants. In contrast, SLAC1 channels originating from ferns, lycophytes, liverworts and algae could not be activated by any of the OST1 kinases. Only the SLAC1 channel and the OST1 kinase of the seed plant Arabidopsis thaliana formed a functional anion channel/kinase-pair. Apart from Arabidopsis SLAC1, only the moss (Physcomitrella patens) PpSLAC1 could be activated by the Arabidopsis and one of the moss OST1 kinases. Subsequent detailed structure-function analysis revealed several essential domains in the anion channel’s N-terminus and C-terminus which are important for the functional interaction between SLACs and OSTs. KW - Evolution KW - Abscisinsäure KW - ABA KW - OST1 KW - Signaltransduktion KW - Anionentranslokator KW - Spaltöffnung KW - SLAC1 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141669 ER - TY - THES A1 - Kemmer, Jeannette T1 - Strukturelle und elektronische Eigenschaften metallischer Oberflächen unter dem Einfluss von Korrelationseffekten T1 - Structural and electronic properties of metallic surfaces under the influence of correlation effects N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht mit Rastertunnelmikroskopie (RTM) und -spektroskopie (RTS) die Korrelation von strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften auf metallischen Oberflächen. Zuerst wird der spin-aufgespaltene Oberflächenzustand des Ni(111) analysiert. Anschließend geht der Fokus über auf dünne Eisenfilme, die auf Rh(001) gewachsen wurden. Zuletzt wird die CePt$_5$/Pt(111)-Oberflächenlegierung untersucht. Nickel ist ein bekannter Ferromagnet und die (111)-Oberfläche war in der Vergangenheit schon mehrfach das Objekt theoretischer und experimenteller Studien. Trotz intensiver Bemühungen wurden inkonsistente Ergebnisse veröffentlicht und ein klares, konsistentes Bild ist noch nicht vorhanden. Aus diesem Grund wird die Ni(111)-Oberfläche mittels RTM und RTS erforscht, die den Zugang sowohl zu besetzten als auch unbesetzten Zuständen ermöglicht. Mit der Methode der Quasiteilcheninterferenz wird eine detailierte Beschreibung der Banddispersion erhalten. Die Austauschaufspaltung zwischen Minoritäts- und Majoritätsoberflächenzustands wird zu ∆E$_{ex}$ = (100 ± 8) meV ermittelt. Der Ansatzpunkt des Majoritätsbandes liegt bei E − E$_F$ = −(160 ± 8)meV und die effektive Masse beträgt m^* = +(0,14 ± 0,04)me. Des Weiteren liegt der Ansatzpunkt der Oberflächenresonanz der Majoritätladungsträger energetisch bei E−E$_F$ = −(235±5)meV mit einer effektiven Masse von m^* = +(0,36±0,05)m$_e$. Um unmissverständlich den dominierenden Spin-Kanal in der RTS zu identifizieren, wurden hexagonale Quantentröge durch reaktives Ionenätzen hergestellt und mit der Hilfe eines eindimensionalen Quantentrogmodells interpretiert. Die sechs Kanten eines Hexagons erscheinen unterschiedlich. Atomar aufgelöste Messungen zeigen, dass gegenüberliegende Kanten nicht nur eine unterschiedliche Struktur haben sondern auch unterschiedliche spektroskopische Eigenschaften, die durch einen alternierend auftauchenden oder abwesenden spektroskopischen Peak charakterisiert sind. Magnetische Messungen ergeben allerdings keine endgültigen Ergebnisse bezüglich des Ursprungs des Beobachtungen. Das zweite experimentelle Kapitel dreht sich um dünne Eisenfilme, die auf eine saubere Rh(001)-Oberfläche aufgebracht und diese dann mit RTM, RTS und spin-polarisierter (SP- )RTM untersucht werden. Eine nahezu defektfreie Rh(001)-Oberfläche ist notwendig, um ein Wachstum der Eisenfilme mit wenigen Defekten zu erhalten. Dies ist relevant, um das magnetische Signal korrekt interpretieren zu können und den möglichen Einfluss von Adsorbaten auszuschließen. Die erste atomare Lage Fe ordnet sich antiferromagnetisch in einer c(2 × 2)-Struktur an mit der leichten Magnetisierungsachse senkrecht zur Probenoberfläche. Die zweite und dritte Lage verhält sich ferromagnetisch mit immer kleiner werdenden Domänen für steigende Bedeckung. Ab 3,5 atomaren Lagen kommt es vermutlich zu einer Änderung der leichten Magnetisierungsrichtung von vertikal zu horizontal zur Probenebene. Dies wird durch kleiner werdende Domänengrößen und den gleichzeitig breiter werdenden Domänenwänden signalisiert. Temperaturabhängige spin-polarisierter RTM erlaubt es die Curietemperatur der zweiten Lage auf 80 K zu schätzen. Zusätzlich wurde bei dieser Bedeckung eine periodische Modulation der lokalen Zustandsdichte gemessen, die mit steigender Periodizität auch auf der dritten und vierten Lage erscheint. Temperatur- und spannungsabhängige Messungen unterstützen eine Interpretation der Daten auf der Grundlage einer Ladungsdichtewelle. Ich zeige, dass die beiden für gewöhnlich konkurrierende Ordnungen (Ladungs- und magnetische Ordnung) koexistieren und sich gegenseitig beeinflussen, was theoretische Rechnungen, die in Zusammenarbeit mit F. P. Toldin und F. Assaad durchgeführt wurden, bestätigen können. Im letzten Kapitel wurde die Oberflächenlegierung CePt$_5$/Pt(111) analysiert. Diese System bildet laut einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung ein schweres Fermionengitter. Von der sauberen Pt(111)-Oberfläche ausgehend wurde die Oberflächenlegierung CePt$_5$/Pt(111) hergestellt. Die Dicke der Legierung (t in u.c.) lässt sich durch die aufgedampfte Menge an Cer variieren und die erzeugte Oberfläche wurde mit RTM und RTS für verschiedene Dicken unter- sucht. RTM-Bilder und LEED (engl.: low energy electron diffraction)-Daten zeigen konsistente Ergebnisse, die in Zusammenarbeit mit C. Praetorius analysiert wurden. Für Bedeckungen unter einer atomaren Lage Cer konnte keine geordnete Struktur mit dem RTM beobachtet werden. Für 2 u.c. wurde eine (2 × 2)-Rekonstruktion an der Oberfläche gemessen und für 3 u.c. CePt$_5$ wurde eine (3√3×3√3)R30◦-Rekonstruktion beobachtet. Der Übergang von 3 u.c. CePt5 zu 5 u.c. CePt$_5$ wurde untersucht. Mit Hilfe eines Strukturmodells schließe ich, dass es weder zu einer Rotation des atomaren Gitters noch zu einer Rotation des Übergitters kommt. Ab einer Bedeckung von 6 u.c. CePt5 erscheint eine weitere Komponente der CePt$_5$-Oberflächenlegierung, die keine Rekonstruktion mehr besitzt. Das atomare Gitter verläuft wieder entlang der kris- tallographischen Richtungen des Pt(111)-Kristalls und ist somit nicht mehr um 30^° gedreht. Für alle Bedeckungen wurden Spektroskopiekurven aufgenommen, die keinen Hinweis auf ein kohärentes schweres Fermionensystem geben. Eine Erklärung hierfür kommt aus einer LEED-IV Studie, die besagt, dass jede gemessene Oberfläche mit einer Pt(111)-Schicht terminiert ist. Das RTM ist sensitiv für die oberste Schicht und somit wäre der Effekt eines kohärenten schweren Fermionensystems nicht unbedingt messbar. N2 - The present work investigates the correlation of structural, electronic, and magnetic properties at metal surfaces by scanning tunneling microscopy (STM) and spectroscopy (STS). First I analyze the spin-split surface state of Ni(111). Subsequently the focus goes on iron thin films grown on Rh(001). Finally the heavy-fermion candidate CePt5/Pt(111) is investigated. Nickel is a well-known ferromagnet and its (111) surface has been the subject of several theoretical and experimental studies in the past. Despite intensive efforts, inconsistent results have been reported and a clear consistent picture is still missing. For this reason, the Ni(111) surface has been probed by STM and STS, which give access to both occupied and unoccupied states. By quasi-particle interference mapping a detailed description of the band dispersion is obtained. The exchange splitting between minority and majority spin states amounts to ∆E$_{ex}$ = (100 ± 8) meV. The onset of the majority band is located at E − E$_F$ = −(160 ± 8)meV and its effective mass is m^* = +(0,14 ± 0,04)me. Furthermore, the onset of the majority spin surface resonance is energetically located at E−E$_F$ = −(235±5)meV and with an effective mass equal to m^* = +(0,36±0,05)m$_e$. To unequivocally identify which spin channels dominate the STS signal, hexagonal quantum wells have been created by sputtering, and interpreted using a one-dimensional quantum well model. The six edges of the hexagon result to be unequal. Atomically resolved measurements show that adjacent edges have not only a different structure, but also different spectroscopic signatures characterized by an alternating sequence of presence and absence of an additional spectroscopic peak. Spin-dependent (SP-STM) measurements did not give any definite conclusion on the origin of this observation. The second experimental section deals with thin iron films deposited on a clean Rh(001) surface and examined by STM, STS and SP-STM. A nearly defect-free Rh(001) is necessary to obtain a growth of iron films with few defects. This is required to correctly interpret the magnetic signal excluding the possible influence of contaminants. The first atomic layer of Fe orders antiferromagnetically in a c(2 × 2)-structure with the easy magnetization axis perpendicular to the surface plane. The second and third layer behaves ferromagnetically with domains sizes which get progressively smaller by increasing the coverage. Above 3.5 atomic layers, a reorientation of the easy magnetization direction from out-of-plane to in-plane takes place. This is signaled by the size of magnetic domains which become smaller while at the same time domain walls become larger. Temperature-dependent SP-STM measurements allow to estimate a Curie temperature of approximatelly 80K for the second layer. At this coverage an additional periodic modulation of the local density of states is detected and persists, although with a shorter wavelength, in the third and fourth layer. Temperature and voltage-dependent measurements support an interpretation of these data based on the existence of a charge density wave. I show that these two usually competing orders (charge and magnetic order) coexist and influence each other, as also confirmed by theoretical calculations performed in collaboration with F. P. Toldin and F. Assaad. In the final chapter the CePt5/Pt(111) intermetallic surface compound has been analyzed. This system has been recently reported to give rise to a heavy Fermion lattice. Starting from the clean Pt(111) surface, the intermetallic surface compound CePt5/Pt(111) is prepared. The thickness of the alloy (t in u.c.) can be varied by the evaporated amount of cerium and the surface produced is examined with STM and STS for various thicknesses. STM images and LEED patterns analyzed in collaboration with C. Praetorius provide consistent results. For coverages below one atomic layer cerium no ordered structure with the STM was observed. For 2 u.c. a (2 × 2) surface structure and for 3 u.c. CePt5 a (3√3×3√3)R30◦-structure was observed. The transition from 3 u.c. CePt5 to 5 u.c. CePt5 was investigated. Supported by structural modelling I conclude that neither a rotation of the atomic lattice nor a rotation of the superstructure was observed. Starting at a coverage of 6 u.c. CePt5 the CePt5 intermetallic surface compound evolves into a different structure. The high symmetry direction is aligned with the underlying Pt(111) crystal and no longer rotated by 30. For all coverages spectroscopic data are acquired, which give no indication of a coherent heavy Fermion system. One explanation is based on a LEED-IV study, which says that any measured surface is terminated with a Pt(111)-layer. The STM is sensitive to the uppermost layer, and thus the effect of a coherent heavy Fermion system would not necessarily measurable. KW - Rastertunnelmikroskopie KW - Korrelation KW - Magnetische Wechselwirkung KW - Spin-polarisierte Rastertunnelmikroskopie KW - Korrelation KW - Metallische Oberflächen KW - Metalloberfläche KW - Physikalische Eigenschaft Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142475 ER - TY - THES A1 - Schmalzl, Jonas Georg T1 - Genetische Modifikation humaner mesenchymaler Stammzellen zur Stimulation der Knochenheilung T1 - Synergistic effect of Indian hedgehog and BMP-2 gene transfer to increase the osteogenic potential of human mesenchymal stem cells N2 - Fragestellung: Die Therapie von Knochendefekten kritischer Größe mit kompromittiertem Regenerationspotential, stellt ein schwerwiegendes Problem dar. Die Forschung auf dem Gebiet der Knochenheilung hat sich in jüngster Vergangenheit daher auf die Anwendung mesenchymaler Vorläuferzellen (MSZ) zur Stimulierung des Knochenwachstums konzentriert. In der vorliegenden Studie wurde in humanen MSZ eine Überexpression spezifischer Wachstumsfaktoren induziert mit dem Ziel, deren osteogenes Potential zu steigern. Methodik: MSZ wurden nach etablierten Protokollen expandiert. Durch adenovirale Transfektion wurde eine überexpression von grün fluoreszierendem Protein (GFP, Kontrolle), indian hedgehog (IHH), bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) und IHH in Kombination mit BMP-2 induziert. Die MSZ wurden für 28 Tage mit osteogenem Differenzierungs- und Kontrollmedium kultiviert. Als weitere Kontrolle dienten native MSZ. Es wurden die Auswirkungen der jeweiligen genetischen Veränderungen auf die metabolische Aktivität (Alamar Blau), die Proliferation (Qubit dsDNA BR), die Aktivität des Enzyms alkalische Phosphatase (ALP)(p-Nitrophenylphosphat), die Mineralisierung (Alizarinrot S, Calcium O-Cresolphthalein) sowie auf die Expression charakteristischer Markergene untersucht (qRT-PCR). Ergebnis: In den ersten 72h nach Transfektion konnte eine leichte, im Vergleich zu nativen Zellen nicht signifikante Abnahme der metabolischen Aktivität in allen Gruppen beobachtet werden. Das Proliferationsverhalten transfizierter und nativer MSZ unterschied sich während des Untersuchungszeitraums nicht signifikant. Bei der Analyse der ALP-Aktivität zeigte sich ein typisches Rise-and-Fall Muster. Alle ost Gruppen wiesen sowohl im Assay als auch in der PCR eine signifikant höhere ALP-Aktivität auf. Die Überexpression von BMP-2 und IHH+BMP-2 bewirkte eine signifikant stärkere Mineralisierung an Tag 28. In der PCR zeigte sich für BMP-2 ost und IHH+BMP2 ost ein signifikanter Anstieg der Osteopontin und BMP-2 Expression über die Zeit. Zudem stieg bei allen ost Gruppen die Runx2 Expression bis Tag 21 an. Schlussfolgerung: Die virale Transfektion hatte keinen negativen Einfluss auf die metabolische Aktivität der Zellen oder deren Proliferationsverhalten. Die Überexpression von BMP-2 ohne oder in Kombination mit IHH führte zu einer vermehrten Produktion extrazellulärer Matrix und zu einer gesteigerten Genexpression osteogener Marker. Die virale Transfektion stellt daher eine vielversprechende Möglichkeit dar, das osteogene Potential von MSZ zu steigern. N2 - Introduction: To stimulate healing of large bone defects research has concentrated on the application of mesenchymal stem cells (MSCs). Methods: In the present study, we induced the overexpression of the growth factors bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) and/or indian hedgehog (IHH) in human MSCs by adenoviral transduction to increase their osteogenic potential. GFP and non-transduced MSCc served as controls. The influence of the respective genetic modification on cell metabolic activity, proliferation, alkaline phosphatase activity (ALP), mineralization in cell culture, and osteogenic marker gene expression was investigated. Results: Transduction had no negative influence on cell metabolic activity or proliferation. ALP activity showed a typical rise-and-fall pattern with a maximal activity at day 14 and 21 after osteogenic induction. Enzyme activity was significantly higher in groups cultured with osteogenic media. The overexpression of BMP-2 and especially IHH+BMP-2 resulted in a significantly higher mineralization after 28 days. This was in line with obtained qRT-PCR analyses, which showed a significant increase in osteopontin and osteocalcin expression for osteogenicly induced BMP-2 and IHH+BMP-2 transduced cells when compared to the other groups. Moreover, an increase in runx2 expression was observed in all osteogenic groups toward day 21. It was again more pronounced for BMP-2 and IHH+BMP-2 transduced cells cultured in osteogenic media. Conclusion: In summary, viral transduction did not negatively influence cell metabolic activity and proliferation. The overexpression of BMP-2 in combination with or without IHH resulted in an increased deposition of mineralized extracellular matrix, and expression of osteogenic marker genes. Viral transduction therefore represents a promising means to increase the osteogenic potential of MSCs and the combination of different transgenes may result in synergistic effects. KW - Stammzellen KW - Osteogenese KW - Adenoviren KW - Wachstumsfaktoren KW - Knochenheilung KW - mesenchymale Stammzellen KW - bone morphogenic protein 2 KW - indian hedgehoc KW - gene transfer KW - osteogenic potential KW - mesenchymal stem cells KW - osteogenes Potential KW - growth factors KW - adenovirale Transduktion KW - Gen Transfer Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142391 ER - TY - INPR A1 - Schmidt, Karin Stella T1 - Addendum und Corrigenda zur «Gedenkschrift für Mark A. Brandes (1929–2011)», AOAT 423, Münster 2015 N2 - Addendum und Corrigenda zur «Gedenkschrift für Mark A. Brandes (1929–2011)», AOAT 423, Münster 2015 KW - Gedenkschrift KW - Mark A. Brandes KW - Addendum KW - Corrigenda KW - Gedenkschrift KW - Brandes, Mark A., 1929-2011 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142136 N1 - Addendum zu: SCHMIDT, Karin Stella (Hrsg.): Gedenkschrift für Mark A. Brandes (1929-2011). Münster : Ugarit-Verlag, 2015 (Alter Orient und Altes Testament Band 423) ER - TY - THES A1 - Gerken, Valentin T1 - Vergleichende Untersuchung zum Verhalten von autogenen Ossikeln, Ionomerzement- sowie Titanimplantaten im menschlichen Mittelohr (eine 15-Jahres-Bilanz) T1 - Long-term results of type III tympanoplasty with autogenous incus transplantation, Titanium and Ionomercement ossicular replacement prosthesis N2 - Ziel der Arbeit ist es, verschiedene Knochenersatzmaterialien der Tympanoplastik Typ 3 (autogenes Gewebe, Titan, Ionomerzement) bezüglich ihres Langzeitverhaltens im Mittelohr zu vergleichen. Es werden zwischen dem 21.12.1995 und dem 30.04.2011 in der Hals-Nasen-Ohrenklinik des Städtischen Klinikums Solingen operierte Patienten nachuntersucht. Insgesamt handelt es sich um 957 mit einer Tympanoplastik Typ III versorgte Patienten, die in diesem Zeitraum insgesamt 1093mal operiert worden sind. 676mal ist die Kette mit einer Titanprothese rekonstruiert worden, davon 301mal mit einer PORP und 375mal mit einer TORP (davon 21 bei intakter Stapessuprastruktur). Zu Beginn des Beobachtungszeitraums sind 56 Ionomerzement-prothesen eingesetzt worden, so dass 40 Ionomerzement-PORP und 16 Ionomerzement-TORP mit berücksichtigt worden sind. In 19 Fällen sind „sonstige“ Methoden (z.B. Knorpelüberhöhung des Steigbügels) zur Gehörknöchelchenkettenrekonstruktion gewählt worden. Die Untersuchung zeigt, dass zur Kettenrekonstruktion eine Transposition autogener Ossikel angestrebt werden sollte. Stehen diese nicht zur Verfügung, empfiehlt sich die Verwendung von Titan-Prothesen. Aufgrund ihres hervorragenden In-Situ-Verhaltens sowie der nachgewiesen guten audiologischen Resultate sind sie derzeit das Mittel der Wahl. N2 - Retrospective clinical study of patients undergoing type III tympanoplasty between December 1995 and April 2011. A computerized otologic database was used to obtain the necessary data. The indications for tympanoplasty are mainly chronic ear pathologies, such as cholesteatoma, atelectasis and chronic mesotympanic otitis media. A total of 1093 type III tympanoplasty procedures were included in the present study. Hearing results were reported using a four-frequency (500, 1000, 2000, 4000 Hz) pure-tone average air-bone gap (PTA-ABG). Beside the PTA-ABG the in-situ-performance was researched. Summarizing the transplantation of autogenous incus achieves the best audiologic result. Is the medical application of the autogenous incus not possible, Titanium ossicular replacement prosthesis should be used. KW - Mittelohrplastik KW - Tympanoplastik Typ 3 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141480 ER - TY - THES A1 - Sutor, Dominic Christian T1 - Induktion von FGF19 & FXR in humanen HT-29 Zellen unter Verwendung der nukleären Agonisten Vitamin D3, Vitamin A & CDCA T1 - Induction of FGF19 & FXR in human HT-29 cells with nuclear agonists vitamin D3, vitamin A and CDCA N2 - Ziel dieser Arbeit ist es, weitere Einblicke in die Aktivierung von FGF19 und FXR durch diverse nukleäre Agonisten und deren spezifischer Rezeptoren zu gewinnen. Hierbei soll im humanen Zellmodell versucht und mittels DNA-Analyse untersucht werden, welche messbaren molekularbiologischen Auswirkungen eine Behandlung mit unterschiedlichen Substanzen in variierenden Konzentrationen bewirkt. Genauer soll betrachtet werden, ob sich Vitamin A und Vitamin D als Induktoren von FGF19 in menschlichen Darmzelllinien eignen, da dies bereits im Mausmodel demonstriert werden konnte. Dieser initialen Vermutung folgend, sollen auch die möglichen Wechselwirkungen und Synergismen untersucht werden – welche Mechanismen liegen diese zu Grunde und über welche molekularen Signalwege werden dies vermuteten Effekte vermittelt. Hierdurch soll ein besseres Verständnis für die Rezeptor und Agonistenabhängigen Abläufe ermöglicht werden, um mögliche Rückschlüsse auf weitere Funktionen bereits bekannter Vertreter zu erlauben. Aufgrund der bereits oben beschriebenen Tiermodelle und der daraus gewonnenen Einsichten würde sich durch ein noch besseres Verständnis des FGF15/19 und des Farnesoid X Rezeptors in menschlichen Zellen, auf eine zukünftige Anwendung in analytischen und/oder therapeutischen Bereichen hoffen lassen. Diese Arbeit soll sich deshalb den Fragen widmen, ob eine FGF19 Induktion in humanen Darmzellen durch die nukleären Agonisten VD3, 9-cis RA und CDCA, ähnlich dem Mausmodel, möglich ist und welche Faktoren dabei Einflüsse auf die beschriebenen Effekte haben. N2 - This study demonstrates the induction potentials of vitamin A derivate 9-cis retinoic acid (9-cis RA), 1,25 (OH)² vitamin D3 and chenodeoxycholic acid (CDCA) on the gut-derived hormone Fibroblast Growth Factor 19 as well as a key-control element of the bile acid metabolism, the Farnesoid X Receptor. In conclusion, our data provides evidence for an important role of vitamin A as a novel potent regulator of intestinal FGF19 in humans, in contrast to previously discovered mechanisms in the murine model. KW - Fibroblastenwachstumsfaktor KW - FGF19 KW - FXR KW - RXR KW - RAR KW - Vitamin A Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141152 ER - TY - THES A1 - Önel, Ayla T1 - Synthese und Relevanz von Oxylipinen in Blättern, Wurzeln und Samen von \(Arabidopsis\) \(thaliana\) T1 - Synthesis and relevance of oxylipins in leaves, roots and seeds of \(Arabidopsis\) \(thaliana\) N2 - Die Lipidoxidation kann sowohl enzymatisch als auch nicht enzymatisch erfolgen. Der erste Schritt der enzymatischen Oxidation wird durch Lipoxygenasen katalysiert, von welchen es in Arabidopsis thaliana sechs verschiedene Isoformen gibt. Dabei werden die Lipoxygenasen nach dem Kohlenstoffatom klassifiziert, welches sie oxidieren. Somit gehören die LOX1 und LOX5 zu den 9-Lipoxygenasen, während LOX2, LOX3, LOX4 und LOX6 zu den 13 Lipoxygenasen zählen. Während der Samenalterung findet vermehrt eine Lipidperoxidation statt, welche mit einem Verfall des Samens sowie einer verringerten Keimrate korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst erfolgreich ein System zur künstlichen Samenalterung von Arabidopsis thaliana etabliert. Bei der künstlichen Alterung stiegen ähnlich wie bei der natürlichen Samenalterung oxidierte Lipide an und die Keimrate fiel ab. Nach Alterung konnte ein Anstieg von sechs verschiedenen oxidierten Triacylglycerolen detektiert werden. Es konnte in dieser Arbeit mit Hilfe von Mutanten mit Defekten in mehreren der Lipoxygenase Gene gezeigt werden, dass die Oxidation dieser veresterten Fettsäuren zum größten Teil nicht enzymatisch erfolgt. Bei der Alterung stiegen zudem enzymatisch gebildete 9 Lipoxygenase Produkte wie freie Hydroxy- und Ketofettsäuren an. Bei einer Analyse der freien oxidierten Fettsäuren konnte ebenfalls mit Lipoxygenase Mutanten ermittelt werden, dass diese hauptsächlich via LOX1 oxidiert werden. Die Untersuchung der Keimraten der Lipoxygenase Mutanten nach Alterung zeigte in mehreren Versuchen eine leicht erhöhte Keimrate der lox1 im Vergleich zum Wildtyp. Eine exogene Behandlung von Wildtyp Samen mit verschiedenen 9-Lipoxygenase Produkten, welche bei der Alterung ansteigen, führte allerdings nicht zu einer Keimungshemmung. Somit scheinen Produkte wie Hydroxy- und Ketofettsäuren der 9-Lipoxygenase LOX1 nicht die Hauptursache für die Keimungshemmung nach Alterung zu sein. Darüber hinaus konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine Behandlung der Blüten des Wildtyps mit Methyljasmonat zu einer signifikant höheren Keimrate der Samen im Vergleich zu Samen von unbehandelten Pflanzen nach Alterung führt. Ein „Lipidprofiling“ der Samen von mit Methyljasmonat behandelten Pflanzen wies signifikant geringere Gehalte sowohl an freien als auch veresterten oxidierten Fettsäuren auf, was mit einer erhöhten Lebensfähigkeit korrelierte. Diese Erkenntnisse könnten von großer Relevanz für die Landwirtschaft sein, falls eine Übertragung auf Nutzpflanzen möglich ist. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war eine eingehende Untersuchung der Rolle und Funktion der LOX6. Mit Hilfe von GUS Färbungen konnte eine Lokalisation der LOX6 in Blättern und Wurzeln nachgewiesen werden. Zudem wurde ein 35SLOX6GFP Konstrukt erstellt und in Arabidopsis thaliana Pflanzen stabil transformiert. Mit den selektionierten Linien könnte in Zukunft auch die intrazelluläre Lokalisation der LOX6 untersucht werden. Außerdem wurden Konstrukte mit dem Reportergen GFP und AOS sowie LOX2 hinter dem 35S Promotor kloniert, welche ebenfalls für weitere Lokalisations- und Kolokalisationsstudien genutzt werden können. Zudem wurde mit der Klonierung eines Konstruktes begonnen, um in Zukunft einen spezifischen LOX6 Antikörper herstellen und auch die endogene LOX6 Lokalisation in dem Wildtyp analysieren zu können. Um die Produkte der LOX6 zu untersuchen, wurden 35SLOX6 Linien sowie die lox6 Mutante verwendet. Obwohl Hydroxyfettsäuren und Jasmonate Folgeprodukte der LOX6 sind, wiesen die 35SLOX6 Linien weder basal, noch nach Stress erhöhte Gehalte dieser im Vergleich zum Wildtyp auf. Somit geben die 35SLOX6 Linien einen Hinweis darauf, dass LOX6 im Wildtyp nicht limitierend für die Produktion von Hydroxyfettsäuren und Jasmonaten sein könnte. Um zu untersuchen, ob das Substrat der LOX6 der limitierende Faktor sein könnte, wurde eine Behandlung mit α Linolensäure durchgeführt. Dabei entstanden allerdings nicht mehr Folgeprodukte der LOX6, sondern es fand sowohl in den 35SLOX6 Linien als auch in dem Wildtyp eine massive nicht enzymatische radikalische Oxidation der Fettsäuren statt. Um festzustellen, ob sich durch eine LOX6 Überexpression das Metabolom ändert, wurde eine „untargeted Analyse“ mit 35SLOX6 Linien durchgeführt. Diese zeigte vier Metabolite, welche in den 35SLOX6 Linien im Vergleich zum Wildtyp unterschiedlich stark vorhanden waren. Zudem sollte untersucht werden, ob sich die Physiologie und Stressresistenz in den Überexpressionslinien im Vergleich zum Wildtyp unterscheiden. Dabei zeichneten sich die 35SLOX6 Linien durch kleinere, hellere und rundere Blätter aus. Zudem wurden die Wurzeln der 35SLOX6 Linien bei Fraßversuchen mit Pocellio scaber im Vergleich zum Wildtyp weniger bevorzugt gefressen. Diese Erkenntnisse sowie die generierten Konstrukte und Pflanzenlinien können in der Zukunft einen weiteren Einblick in die vielfältigen Funktionen und Produkte der LOX6 gewähren. N2 - Lipidoxidation can take place enzymatically and non-enzymatically. The first step of the enzymatic oxidation is catalysed via lipoxygenases. In Arabidopsis thaliana there are six lipoxygenase isoforms. The lipoxygenases are characterized by the carbon atom they oxidise. LOX1 and LOX5 are 9-lipoxygenases, while LOX2, LOX3, LOX4 and LOX6 are 13 lipoxygenases. During seed ageing lipid peroxidation takes place, which correlates with a deterioration of the seed and a lower germination rate. First, a method for artificial ageing of Arabidopsis thaliana seeds was successfully established as a part of this work. During artificial seed ageing, oxidised lipids increased and the germination rate decreased similar to natural ageing. During artificial ageing an accumulation of six oxidised triacylglycerols could be detected. In this work, it could be shown with the help of mutants with defects in the lipoxygenase genes, that the oxidation of esterified fatty acids mainly takes place non-enzymatically. Moreover, enzymatically formed free 9-lipoxygenase products such as hydroxy and keto fatty acids increase during the process of ageing. An analysis of the free fatty acids in lipoxygenase mutants lead to the conclusion that they are formed primarily by LOX1. The lox1 mutant showed a slightly higher germination rate than the wild type after seed ageing in the majority of the experiments. However, an exogenous treatment of wild type seeds with free 9-lipoxygenase products, which increase during ageing, did not inhibit the germination rate. Therefore, LOX1 (9-lipoxygenase) products like hydroxy and keto fatty acids do not seem to be the main cause for the inhibition of germination after ageing. In addition, this work shows that a methyl jasmonate treatment of wild type flowers leads to a significant higher germination rate of their seeds after ageing in comparison to the seeds of untreated wild type plants. A lipid profiling revealed significantly lower levels of oxidised esterified as well as free fatty acids after ageing in seeds of treated wild type plants compared to untreated ones, which correlates with a higher germination rate. These findings could be of great value for the agriculture if they are transferable to crop plants. Another focus of this work was set on investigating the function and relevance of LOX6. The localization of LOX6 in leaves and roots could be confirmed with the help of GUS stainings. Furthermore, a 35SLOX6GFP construct was generated and stably transformed in Arabidopsis thaliana plants. With the selected lines it will be possible to investigate the intracellular localization of LOX6 in the future. Moreover, constructs with the reporter gene GFP and AOS or LOX2 were cloned behind the 35S promoter which can also be used for additional localization and co-localization experiments. To analyse the endogenous localization of LOX6 in the wild type, the cloning of a construct was started to generate a specific antibody in the future. To investigate the different products of LOX6, 35SLOX6 lines and the lox6 mutant were used. Although hydroxy fatty acids and jasmonates are secondary products of LOX6, neither basal nor after different stress treatments elevated levels could be detected in the overexpression lines compared to the wild type. This finding indicates that LOX6 may not be limiting for the production of jasmonates and hydroxy fatty acids in the wild type. Moreover, to investigate if the substrate of LOX6 could be a limiting factor, a treatment with α linolenic acid was performed. However, this did not lead to more LOX6 secondary products but rather to a massive increase of non-enzymatic radical triggered oxidation of fatty acids in the 35SLOX6 lines as well as in the wild type. To examine whether an overexpression of LOX6 leads to changes in the metabolom, an untargeted analysis with 35SLOX6 lines was performed. This analysis revealed four metabolites, which were present in different amounts in 35SLOX6 lines and the wild type. Apart from that, the physiology and stress resistance of the 35SLOX6 lines should be investigated for differences compared to the wild type. The overexpression lines exhibited smaller, rounder and paler leaves. In feeding experiments, the roots of 35SLOX6 plants were less attractive to the rough woodlouse Porcellio scaber than the wild type. The insights of this work, together with the generated constructs and plant lines could help to gain a better understanding of the versatile functions and products of LOX6 in the future. KW - Jasmonate KW - Lipoxygenase KW - Oxylipine KW - Samen KW - Arabidopsis thaliana KW - Jasmonate KW - Künstliche Samenalterung KW - Lipoxygenase 6 KW - Oxylipine Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141647 ER - TY - THES A1 - Jürgens, Constantin Johannes Sebastian T1 - Untersuchungen zum antiproliferativen Potential von Stoffwechselinhibitoren bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen T1 - Investigations on antiproliferative potential of metabolism inhibibitors in the presence of tumor physiological concentrations of oxygen N2 - Das Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob der Stoffwechsel kolorektaler Karzi-nomzellen geeignete Targetstrukturen für mögliche therapeutische Ansätze aufweist. In Krebszellen induziert sowohl der Warburg-Effekt bei Normoxie als auch die anaerobe Glykolyse bei Hypoxie eine massive Bildung von Laktat. Wird die Krebszelle dauerhaft daran gehindert, die für die Glykolyse notwendi-gen Reduktionsäquivalente NADH+H+ mit Hilfe der Laktatdehydrogenase zu reoxidieren und/oder Laktat über die Transporter MCT1 und MCT4 nach außen zu schleusen, dann löst diese Kombination aus Mangelsituation und intrazellulärer Ansäuerung den apoptotischen Zelltod aus. Für die Situation in vivo ist entscheidend, dass auch Zellen von Normalgeweben zwar Laktat in Hypoxie bilden, dies jedoch keine vorherrschende physiologische Situation darstellt. Die Hemmstoffe Natriumoxamat (NaOx) für die Laktatdehydrogenase und α-Cyano-4-Hydroxycinnamat (αCHC) für MCT1 und MCT4 wurden an den sechs humanen kolorektalen Karzinomzelllinien Colo741, HCT116, HT29, LS174T, SW620 und WiDr untersucht. Zusätzlich wurde der Glukoseverbrauch und die Laktatbildung bestimmt und die Funktion der Atmungskette überprüft. Die IC50-Werte für 5-FU, NaOx und αCHC wurden bestimmt und danach NaOx in einer Konzentration von 40x10-3 mol/L, αCHC in einer Konzentration von 2x10-3 mol/L und 5-FU in einer Konzentration von 5x10-6 mol/L eingesetzt. Die Zellen wurden bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen von 5 % und 1 % Sauerstoff für bis zu 120 Stunden inkubiert. Die Funktion der Atmungskette in den Mitochondrien der kolorektalen Karzi-nomzellen wurde u. a. durch Bestimmung wichtiger Kenngrößen wie dem P:O Quotienten und des respiratorischen Kontrollindex (RKI) nachgewiesen. Fünf der sechs Karzinomzelllinien wiesen im Vergleich zur Kontrollzelllinie J774 einen verringerten P:O-Quotienten und respiratorischen Kontrollindex (RKI) auf, was darauf hindeutet, dass die Funktion der Mitochondrien dieser Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen zwar verringert war, aber nicht vollständig aufgehoben. Dieses Ergebnis stützt die allgemein akzeptierte Auffassung, dass die meisten Tumore über funktionelle Mitochondrien verfügen. Durch die Analyse des Glukosestoffwechsels wurden die sechs kolorektalen Zelllinien, die einen unterschiedlich stark ausgeprägten glykolytischen Phänotyp aufwiesen, nach der Stärke der Laktatbildung bei 5 % Sauerstoff in drei Kategorien eingeordnet. Zudem wurde für jede der sechs Zelllinien die Expression von LDH-A, LDH-B sowie MCT-1 und MCT-4 auf Proteinebene nachgewiesen. Wesentliches Ziel der Untersuchungen war die Überprüfung des antiprolife-rativen Potentials der beiden Inhibitoren NaOx und αCHC einzeln oder in Kombination mit 5-FU bei den tumorspezifischen Sauerstoffkonzentrationen von 5 % und 1 %. Die Kombination aus NaOx und αCHC induzierte bei 1 % Sauerstoff nach 9 Tagen in Kultur zytotoxische Effekte und war damit so wirksam wie 5x10-6 mol/L 5-FU. Die Zugabe von 5-FU zur Kombination aus NaOx und αCHC führte zu keiner Steigerung des zelltoxischen Effektes. Die beiden Inhibitoren NaOx und αCHC waren für SW620 Zellen weniger wirksam als für Zellen der anderen fünf Zelllinien. Das mehr „oxidative“ Profil von SW620 Zellen (bester P:O-Quotient, geringste Laktatbildung bei 5 % und 1 % Sauerstoff; zudem die höchsten IC50-Werte für NaOx und αCHC) könnte erklären, warum die beiden Stoffwechselinhibitoren, die einen glykolytischen Phänotyp (starke Bildung von Laktat) erfordern, für SW620 Zellen von geringerer Wirksamkeit waren. Für die Hemmstoffe NaOx und αCHC wurden zytostatische bzw. zytotoxische Effekte in kolorektalen Karzinomzellen gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass Krebszellen auf einen ungehinderten glykolytischen Stoffwechsel angewiesen sind. Für beide Hemmstoffe wurde ebenfalls gezeigt, dass sie auch bei tumorre-levanten Sauerstoffkonzentrationen von 5 % und 1 % wirksam sind. N2 - The aim of the thesis was to investigate whether the metabolism of colorectal carcinoma cells can provide suitable target structures for possible therapeutic approaches. Both the Warburg effect, in the case of normoxia, and anaerobic glycolysis, in the case of hypoxia, induce a massive production of lactate in cancer cells. If a cancer cell can be permanently prevented from reoxidising reduction equivalents NADH+H+ with the help of lactate dehydrogenase, which is necessary for glycolysis, and/or the removal of lactate via the transporters MCT1 and MCT4 can be inhibited, then this combination of a deficiency and intracellular acidification results in the apoptotic death. As far as the in vivo situation is concerned, it is crucial that cells from normal tissue also produce lactate in hypoxia, but that this does not constitute a predominant physiological situation. Sodium oxamate (NaOx), an inhibitor for the lactate dehydrogenase and α-cyano-4-hydroxy cinnamate (αCHC), an inhibitor for MCT 1 and MCT 4 were examined in the six human colorectal carcinoma cell lines Colo741, HCT116, HT29, LS174T, SW620 and WiDr. In addition, glucose consumption and lactate production were determined as well as the function of the respiratory chain. The half maximal inhibitory concentration (IC50) for 5-FU, NaOx, and αCHC was determined and NaOx was used in a concentration of 40x10-3 mol/L, αCHC in a concentration of 2x10-3 mol/L and 5-FU in a concentration von 5x10-6 mol/L. The cells were incubated for up to 120 hours at tumour physiological concentrations of oxygen of 5% and 1%. The respiratory chain function in the mitochondria of colorectal carcinoma cells was verified by determining the P:O quotient and the respiratory control index (RCI), two important parameters for respiratory chain function. Five of the six carcinoma cell lines showed a reduced P:O quotient and respiratory control index (RCI), when compared to control cell line J774. These results indicate that the mitochondria of these cells were malfunctioning, but not fully defective. This finding supports the generally accepted view that most tumours possess functional mitochondria. By analysing the glucose metabolism of the six colorectal cell lines, which showed varying degrees of glycolytic phenotype,these cells were ranked into three categories according to the amount of lactate production at 5% oxygen. Moreover, the expression of LDH-A, LDH-B and MCT-1 and MCT-4 at protein level was confirmed for each of the six cell lines. The main focus of the work was to verify the antiproliferative potential of the two inhibitors NaOx and αCHC alone and in combination with 5-FU in the presence of tumour-specific oxygen concentrations of 5% and 1%. At 1% oxygen the combination of NaOx and αCHC induced cytotoxic effects after 9 days of culture, making it as effective as 5x10-6 mol/L 5-FU. The addition of 5-FU to the combination of NaOx and αCHC did not increase the cell-toxic effect. NaOx and αCHC were less effective for SW620 cells then in the other five cell lines. The more "oxidative" profile of SW620 cells (best P:O quotient, least amount of lactate production at 5% and 1% oxygen, and the highest IC50 values for NaOx and αCHC) might explain why the two metabolism inhibitors, which require a glycolytic phenotype (strong lactate production) were less effective in SW620 cells. Cytostatic or cytotoxic effects of the inhibitors NaOx and αCHC were demon-strated in colorectal carcinoma cells. This indicates that cancer cells are de-pendent on a functioning glycolytic metabolism. Both inhibitors were also effective in the presence of tumour-relevant oxygen concentrations of 5% and 1%. KW - Tumorzelle KW - Tumorhypoxie KW - Stoffwechselinhibitoren KW - Natriumoxamat KW - alfa-cyano-4-hydroxycinnamat KW - kolorektale Karzinomzelllinien KW - Warburg-Effekt KW - Sauerstoffkonzentration KW - Stoffwechsel KW - Inhibitor KW - Lactatdehydrogenase KW - Warburg, Otto Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140061 ER - TY - THES A1 - Dünnes, Sarah T1 - Einfluss der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase auf den cGMP/cAMP-Crosstalk und die Steifigkeit der murinen Aorta T1 - Influence of NO-sensitive guanylyl-cyclase on cGMP/cAMP crosstalk and the stiffness of the murine aorta N2 - Die NO/cGMP-vermittelte Signalkaskade ist im vaskulären System entscheidend an der Regulation des Blutdrucks beteiligt. Innerhalb der Kaskade nimmt die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) eine Schlüsselfunktion als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül Stickstoffmonoxids (NO) ein. NO wird endogen von verschiedenen Isoformen der NO Synthase produziert. Die Bindung von NO an die NO GC führt zur Produktion des sekundären Botenstoffs cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Dieser Botenstoff aktiviert verschiedene Effektor-Moleküle und bewirkt letztlich eine Relaxation der glatten Muskulatur. Ein weiterer sekundärer Botenstoff, das Signalmolekül cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP), ist ebenfalls an der Regulation des Tonus der glatten Muskulatur und dadurch an der Blutdruckregulation beteiligt. Unterschiedliche Phosphodiesterasen (PDE) bauen die sekundären Botenstoffe ab und beenden dadurch die Signalkaskaden. Die PDE3 spielt hierbei eine besondere Rolle, da sie eine gemischte Substratspezifität besitzt. Um den Einfluss der NO-GC auf das kardiovaskuläre System zu untersuchen, wurden NO-GC Knockout(KO)-Mäuse mit globaler (GCKO) oder Glattmuskel-spezifischer (SMC-GCKO) Deletion der NO-GC generiert. Um das Zusammenspiel von cAMP und cGMP näher zu beleuchten, wurde im ersten Teil dieser Arbeit die PDE3 genauer untersucht. Im Gefäßsystem wird lediglich die PDE3A und nicht die PDE3B exprimiert. Die Aorten von GCKO- und SMC-GCKO-Tieren reagieren sensitiver auf PDE3A-Blockade als die Kontroll-Tiere. Auch die akute Blockade der NO-GC führt zu diesem Sensitivitätseffekt. Die PDE3A ist in Folge der NO-GC-Deletion sowohl in ihrer Expression, als auch ihrer Aktivität um die Hälfte reduziert. Dies dient vermutlich kompensatorisch dazu, das cAMP-Signal weitgehend zu erhalten und so eine cAMP-induzierte Relaxation der Gefäße zu gewährleisten. Ohne Rückkopplung zwischen den beiden Signalwegen käme es vermutlich zu weiteren negativen Konsequenzen für das Herz-Kreislaufsystem. Diese Daten weisen auf eine direkte Regulation der PDE3 in glatten Muskelzellen durch die NO/cGMP-Signalkaskade und einen PDE3-vermittelten cAMP/cGMP-Crosstalk hin. Der genaue Mechanismus dieser Expressionsregulation ist noch unklar. Denkbar wäre eine cGMP-vermittelte Transkriptionsregulation oder eine Modulation der Translation der PDE3A. Der Verlust der NO-GC führt in GCKO- und SMC-GCKO-Mäusen zu einem erhöhten systolischen Blutdruck von ~30 mmHg. Bei der Entwicklung der arteriellen Hypertonie könnte eine erhöhte Aortensteifigkeit beteiligt sein, die im zweiten Teil dieser Arbeit näher untersucht wurde. In GCKO-Mäusen ist die aortale Steifigkeit und daraus resultierend die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) deutlich erhöht. Die Steigerung der PWV wird in den GCKO-Tieren zusätzlich durch den verminderten Aorten-Durchmesser bedingt. Außerdem weisen die Aorten dieser Tiere eine veränderte Wandstruktur auf, die zu einer Verminderung der aortalen Windkesselfunktion führt. Diese Veränderungen könnten die Blutdruckerhöhung in GCKO-Mäusen erklären. In SMC-GCKO-Tieren tritt keine dieser Gefäß-Modifikationen auf. Eine Aortensteifigkeit als mögliche Ursache für den erhöhten systolischen Blutdruck in den SMC-GCKO-Tieren kann somit ausgeschlossen werden. Zur Aufklärung müssen weitere Versuche zum Aufbau der Gefäßwände und zur Bestimmung des peripheren Widerstands gemacht werden. Auch der Einfluss anderer Zelltypen, wie z.B. Perizyten oder Fibroblasten, auf die Blutdruckregulation sollte untersucht werden. N2 - The NO/cGMP-mediated signaling cascade is crucially involved in the regulation of blood pressure. Within the cascade, NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC) plays a key role as the most important receptor for the signaling molecule nitric oxide (NO). NO is endogenously produced by three different isoforms of NO synthase. Binding of NO to NO-GC stimulates the production of the second messenger cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP, in turn, activates various effector molecules, finally leading to smooth muscle relaxation. Another second messenger, the signalling molecule cyclic adenosine monophosphate (cAMP), also participates in the regulation of smooth muscle tone and is thus also involved in the regulation of blood pressure. Phosphodiesterases (PDE) degrade cyclic nucleotides thereby ending their signalling. In order to investigate the effect of NO-GC on the cardiovascular system, mice with global (GCKO) or smooth muscle-specific (SMC-GCKO) deletion of NO-GC have been generated. To shed light into the interplay of cAMP and cGMP, PDE3 was studied in the first part of this thesis. PDE3 plays a special role in cGMP/cAMP crosstalk based on its mixed substrate specificity. From the two PDE3 isoenzymes (PDE3A and PDE3B), only PDE3A is expressed in the aorta. The aortas of GCKO- and SMC-GCKO animals are more sensitive to PDE3A inhibition than those from control animals. The acute blockade of NO-GC using ODQ also leads to this sensitivity effect. As a result of NO-GC deletion, PDE3A expression and activity are reduced by approx. 50%. This is probably a compensatory response in order to maintain functional cAMP signalling and to guarantee cAMP-induced relaxation of blood vessels. These results indicate a direct regulation of PDE3A in smooth muscle cells by the NO/cGMP-signalling cascade and a PDE3-mediated cAMP/cGMP crosstalk. The exact mechanism how NO-GC/cGMP regulates PDE3A expression remains unclear; conceivable options are a cGMP-mediated regulation of transcription or a modulation of PDE3A translation. Loss of NO-GC in GCKO and SMC-GCKO mice leads to an elevated systolic blood pressure by around 30 mmHg. In the second part of this thesis, stiffness of aortae from these KO animals was examined. In GCKO mice, the pulse wave velocity (PWV) was significantly faster than in control animals indicating an increased aortic stiffness. The increase in PWV in GCKO animals is likely to be explained by a reduced aortic diameter. Even though elastin and collagen content were unchanged, the aortas of these animals have an altered wall structure. SMC-GCKO animals show neither an increase in PWV nor morphological changes of the aorta. Thus, an increased aortic stiffness can be excluded as cause for the elevated systolic blood pressure in GCKO animals. KW - Knock-Out KW - Maus KW - Guanylatcyclase KW - Cyclo-GMP KW - Aorta KW - Guanylyl-Cyclase KW - Cyclo-AMP KW - Stickstoffmonoxid KW - Phosphodiesterase 3 KW - Pulswellengeschwindigkeit Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141479 ER - TY - THES A1 - Bernard, Frank Oskar T1 - Etablierung eines ELISA basierten IgG-Antikörpernachweises aus Dried Blood Spots zur Erkennung von opportunistischen CMV-, VZV-, HSV- und Toxoplasmoseinfektionen bei einer HIV-Infektion – Validierung der methodischen Grundlagen und Evaluierung mit Patientenproben des Missionsärztlichen Instituts Würzburg T1 - Establishing of ELISA based IgG antibody detection from Dried Blood Spots for the detection of opportunistic CMV-, CMV-, VZV-, HSV- und Toxoplasmosis infections within HIV infections. - Validation of the methodical principles and evaluation with blood samples from the Missio Hospital Würzburg N2 - Die Verwendung von Dried Blood Spots zur serologischen Diagnostik auf Antikörper gegen opportunistische Erreger im Rahmen einer HIV Infektion, wurde unter simulierten afrikanischen Extrembedingungen validiert. Ziel war es zu zeigen, dass Dried Blood Spots unter idealen Lagerungsbedingungen für 4 Wochen stabil bleiben und anschliessend eine valide Antikörperdiagnostik möglich ist. Diese Methode kann als Möglichkeit für einen einfachen und kostengünstigen Probentransport in Tansania dienen. N2 - The use of dried blood spots for antibody detection under tropical conditions was evaluated for a 12 week period under several storage conditions which should simulate african climate. We could show that DBS can be used for blood samples, obtained in rural african areas, to ship them to urban laboratory centers without loosing antibody stability when stored in gas-impermeable bags with desiccant. KW - HIV-Infektion KW - Dried Blood Spots KW - Extrembedingungen KW - Opportunistische Infektion KW - Tansania Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140265 ER - TY - THES A1 - Dorbath, Benedikt T1 - Die Logik der Christenverfolgungen durch den Römischen Staat T1 - Dynamics of Christians` Persecutions in The Roman Empire N2 - In der Dissertation wird vornehmlich die Perspektive des Römischen Staates eingenommen, aus der heraus er zu Maßnahmen gegen die Institution der Kirche, deren Amtsträger und Anhänger aus dem Laienstand schritt. Es wird zu zeigen versucht, welche (religions-)politischen Überlegungen und Hintergründe die antichristliche Agenda der einzelnen Verfolgerkaiser hervorriefen und v.a. inwiefern die einmal gemachten Erfahrungen das Vorgehen der späteren Verfolger beeinflussten, so dass eine sich steigernde, auf einem "Vorwissen" um die Beschaffenheit des "Gegners" aufbauende Logik der Verfolgungsmaßnahmen erkennbar wird. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf den Christenverfolgungen von Kaiser Decius bis Maximinus Daia, wobei ein umfangreicheres Kapitel über die Gepflogenheiten der römischen Religion und des Kaiserkultes vorausgeschickt wird. N2 - The author tries to show that there is a certain pattern of increasing measures (with an inherent, not to say compelling logic), which the Roman State (especially by the emperors from Decius until Maximin Daia) applied to execute the Christians`Persecutions, so that the persecuting emperors at a later time could go back to their predecessors` experiences in their actions, which they took against the Christians. KW - Christenverfolgung KW - Römisches Reich Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140702 N1 - bitte beachten Sie: Tippfehler auf S. 568: Etwas oberhalb der Seitenmitte müsste das lateinische Wort (kursiv gedruckt) "parentes" (statt fälschlich "parentas") lauten. ER - TY - THES A1 - Spinnler, Christina T1 - Prospektive Studie zum Auftreten von Nebennierenkrisen bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz T1 - A prospective study examining the incidence of adrenal crises in patients with chronic adrenal insufficiency N2 - Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK ist zudem mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verknüpft. In der heutigen Zeit sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer adäquaten Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den nächsten zehn Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies macht die Notwendigkeit, die genauen Umstände und Ursachen einer NNK zu verstehen, noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko für das Auftreten von NKK zu identifizieren. Patientenaufklärungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide in Stresssituationen werden die intravenösen Gaben von Glukokortikoiden nicht unnötig machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche Patientenaufklärung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufklärung. In mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich ärztliche Kollegen nur zurückhaltend auf eine ausreichend hohe intravenöse Cortisongabe einlassen konnten, in einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten tätigen Ärzte nur sehr selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend nicht adäquat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK häufig sehr unspezifisch, weshalb es vielen Ärzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine frühzeitige Intervention für ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen gemacht werden, auch ärztliche Kollegen über diese Erkrankung und deren Behandlung aufzuklären. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll, um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der Nebennierenrindenerkrankung zu verstärken. 423 Fragebögen waren für die Ersterhebung verfügbar, insgesamt schlossen 364 Patienten (84%) das gesamte follow up über 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten über die Studie erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht einer Häufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptauslösefaktoren konnten gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die Häufigkeit entsprach 20%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende körperliche Betätigung und Schwangerschaft als ursächlich. In 7% der Fälle konnte bei einer plötzlichen Verschlechterung des Zustandes keine auslösende Ursache gefunden werden. Es fand sich jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten, ein höheres Risiko für eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95% Konfidenzinterval 1.5–5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie nicht identifiziert werden. Während des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesfälle konnte einer NNK als Todesursache zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalitätshäufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre. Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalität 6% der NNK. Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert über die Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern aufgeklärt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100 Patientenjahre keine reduzierte NNK-Häufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der NNK-Häufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben der Notwendigkeit, die Patientenaufklärung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden müssen, um das Vorgehen vor und bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umstände, die zu einer NNK führen, bis heute noch nicht detailliert geklärt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und auslösende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erhöhung der oralen Cortisondosis reagieren und Andere trotz der Erhöhung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum. Hierfür könnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen, während Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue Strategien brauchen, eine schnellstmögliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes zu gewährleisten. Hier sind bessere, flächendeckende Aufklärungen für medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgeführten Notfallkarten notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verkürzen, wäre der Ausbau der Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angehörige. N2 - A prospective study examining the incidence of adrenal crises in patients with chronic adrenal insufficiency KW - Nebenniere KW - Nebennierenkrise KW - Nebennierenerkrankung KW - Nebennierenrinde KW - Nebenniereninsuffizienz Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140654 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 35 - 04. Oktober 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140234 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 35/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 34 - 27. September 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140226 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 34/2016 ER - TY - THES A1 - Krätzig, Theresa T1 - Pilotstudie zum Vergleich der Knorpelrekonstruktion durch Autologe Chondrozytentransplantation und Autologe Stammzelltransplantation in Kollagen I Hydrogelen am Göttinger Mini-Pig T1 - Repair of full-thickness cartilage defects with autologous chondrocytes and autologous mesenchymal stem cells in a collagen-I-hydrogel - a pilot study in mini-pigs N2 - Traumatische und/oder degenerative, umschriebene Knorpeldefekte sind aufgrund der schlechten intrinsischen Regenerationseigenschaften des Knorpelgewebes immer noch eine chirurgische Herausforderung. Therapiemöglichkeiten mittels Knorpelrekonstruktion durch autologes Knorpelgewebe hat den Nachteil der „donor-site-morbidity“ und auch die mit guten klinischen und bildmorphologischen Ergebnissen bereits in der Klinik angewandte matrixgekoppelte autologe Chondrozytentransplantation kommt nicht ohne eine zusätzliche Operation und Entnahme von Knorpelgewebe aus. Autologe mesenchymale Stammzellen sind einfach mittels Beckenkammpunktion zu gewinnen und stellen aufgrund ihres Proliferations- und chondrogenen Differenzierungsvermögens eine vielversprechende Alternative dar. Die Tissue Engineering Division des orthopädischen König-Ludwig-Hauses in Würzburg befasst sich nun seit mehreren Jahren in verschiedenen Versuchsreihen unter anderem mit dieser Alternative der Knorpelrekonstruktion. Vor allem die Optimierung der Nutzung von Stammzellen, die Vordifferenzierungsmöglichkeiten in vitro und das Verhalten in verschiedenen Trägermatrizes wird erforscht. Die vorliegende Arbeit stellt eine Pilotstudie zur Anwendung von Stammzellen analog zu der in klinischer Anwendung befindlichen MACT in vivo in Göttinger Minipigs vor. Wir haben zeigen können, wenn auch nur mit einer geringen Fallzahl und fehlenden signifikanten Aussagen, dass Stammzellen eine vielversprechende Alternative zu Chondrozyten in der Versorgung von Gelenkknorpeldefekten darstellen. Eine Verarbeitung in Kollagen I Hydrogelen ist in gleicher Weise wie mit den Chondrozyten möglich und auch die mechanische Stabilität differiert nicht. Die histologischen und immunhistochemischen Auswertungen haben in den Stammzelltransplantaten gleich gute, in einigen Aspekten sogar gering bessere Ergebnisse erzielt als die bewährten Chondrozytentransplantate. In der Nachbehandlung schien die sofortige volle Belastung der frisch operierten Kniegelenke bei den Minipigs möglicherweise problematisch in Bezug auf die Fixierung und den Verbleib der Gel-Transplantate im Defekt. In der Klinik ist eine zeitweise Teilbelastung und anfangs lediglich passive Bewegung des Gelenks natürlich problemlos möglich. In der Zukunft werden durch Vordifferenzierung und Markierung der Stammzellen sowie durch Vorauswahl von Zellen mit einem hohen chondrogenen Differenzierungspotential die Ergebnisse von ähnlichen Versuchsreihen sicher noch optimiert werden können. N2 - Repair of full-thickness cartilage defects with autologous chondrocytes and autologous mesenchymal stem cells in a collagen-I-hydrogel - a pilot study in mini-pigs KW - Mesenchymale Stammzelle KW - Knorpelzelle KW - Tissue Engineering KW - Knorpelrekonstruktion KW - Chondrozytentransplantation KW - Stammzelltransplantation Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138822 ER - TY - THES A1 - Seibel, Christoph T1 - Elektronische Struktur von Halbleiteroberflächen mit starker Spin-Bahn-Wechselwirkung: Topologie, Spinpolarisation und Robustheit T1 - Electronic structure of semiconductor surfaces with strong spin-orbit interactions: topology, spin polarisation and robustness N2 - Neue Erkenntnisse über elektronische Eigenschaften von Festkörpern legen den Grundstein für innovative Anwendungen der Zukunft. Von zentraler Bedeutung sind insbesondere die Eigenschaften der Elektronenspins. Um diese besser zu verstehen, befasst sich die vorliegende Arbeit mit der experimentellen Analyse der elektronischen Struktur von topologischen Isolatoren (Sb$_2$Te$_3$ , Bi$_2$Se$_x$Te$_{3−x}$, Bi$_{1.5}$Sb$_{0.5}$Te$_{1.8}$Se$_{1.2} und Bi$_{1.4}$Sb$_{1.1}$Te$_{2.2}$S$_{0.3}$) und Kristallen mit starker Spin-Bahn-Wechselwirkung (BiTeI) mittels Photoelektronenspektroskopie. Zu Beginn werden die zum Verständnis dieser Arbeit benötigten Grundlagen erklärt sowie die unterschiedlichen zum Einsatz kommenden Techniken eingeführt. Der Hauptteil der Arbeit teilt sich in drei Forschungsschwerpunkte. Der erste Teil befasst sich mit den elektronischen Eigenschaften der Valenzbandstruktur von Sb2Te3 und den auftretenden Oberflächenzuständen. Durch gezielte Variation der Energie der anregenden Strahlung wird der Charakter der Wellenfunktion des topologischen Oberflächenzustands und dessen Wechselwirkung mit Valenzzuständen erforscht. Dabei spielt die Topologie der Volumenbandstruktur eine grundlegende Rolle. Der zusätzliche Vergleich zu Photoemissionsrechnungen ermöglicht detaillierte Einblicke in die Wechselwirkung zwischen Oberflächen- und Volumenzuständen und gibt Aufschluss darüber, wie diese vermittelt werden. Im zweiten Abschnitt wird durch die Analyse des gemessenen Photoelektronenspins das Zusammenspiel der Spintextur des Grundzustands und Endzuständen in Bi2Te3 untersucht. Dabei treten, im Gegensatz zu Grundzustandsrechnungen, Radialkomponenten des Polarisationsvektors in nichtsymmetrischer Messgeometrie auf. Sowohl deren Energieabhängigkeit als auch deren Auftreten in Photoemissionsrechnungen (1-Schritt-Modell) deutet darauf hin, dass diese ihren Ursprung in Übergangsmatrixelementen des Photoemissionsprozesses haben. Dieses Ergebnis wird mit Spinpolarisationsmessungen am Oberflächenzustand des nicht-topologischen Schichtsystems BiTeI verglichen. Im dritten Teil werden Auswirkungen unterschiedlicher Manipulationen der untersuchten Materialien auf deren elektronische Eigenschaften beschrieben. Die Adsorption von Bruchteilen einer monoatomaren Lage des Alkalimetalls Caesium auf die Oberfläche des topologischen Isolators Sb2Te3 wird systematisch untersucht. Dadurch kann dessen intrinsische p-Dotierung teilweise abgebaut werden, wobei die Valenzbandstruktur trotz der Reaktivität des Adsorbats intakt bleibt. Des Weiteren werden Auswirkungen von Änderungen der Kristallstöchiometrie durch Volumendotierung vergleichend diskutiert. Ausblickend befasst sich das Kapitel mit dem Verhalten geringer Mengen ferromagnetischer Materialen (Fe, Ni) auf den Oberflächen der topologischen Isolatoren. Für die verschiedenen Adsorbate werden Trends aufgezeigt, die von Temperatur und Zusammensetzung des Substratkristalls abhängen. N2 - New findings about electronic properties lay the foundation for future applications. The spin properties of systems with large spin-orbit coupling are particularly important. The content of this thesis therefore treats the experimental study of the surface electronic structure of topological insulators (Sb$_2$Te$_3$ , Bi$_2$Se$_x$Te$_{3−x}$, Bi$_{1.5}$Sb$_{0.5}$Te$_{1.8}$Se$_{1.2} and Bi$_{1.4}$Sb$_{1.1}$Te$_{2.2}$S$_{0.3}$) and topologically trivial BiTeI crystals using photoelectron spectroscopy. At the beginning basic knowledge to understand this thesis, as well as exploited techniques are addressed. The main part of this thesis separates into three research topics. The first part focuses on the electronic properties of the valence band structure and the wave functions of the occuring surface states. Via variation of the energy of the exciting radiation the character of the wavefunction of the respective topologically non trivial surface state as well as its interaction with valence states is explored. The bulk boundary correspondence and the topology of the bulk electronic structure is of special importance for this interaction. Additionally, it is concluded from photoemission calculations, that the interaction between surface and bulk valence states is mediated by a surface resonance state. The second section presents an analysis of photoelectron spins to investigate the respective contributions of the spin texture of the initial state and final states. This thesis reports on non-vanishing radial components of the polarization vector which do not appear in groundstate calculations. The energy dependance in combination with one-step photoemission calculations indicates that these radial components find their origin in transition matrix elements of the photoemission process. The result is compared to spin resolved measurements of the surface state of the layered material BiTeI which is not a topological insulator. In the third part the consequences of various manipulations of the analyzed materials on their respective electronic structure are described. The systematic adsorption of submonolayer amounts of the alkalimetal Caesium on the surface of the topological insulator Sb2Te3(0001) reduces its intrinsic p-doping without altering its valence band structure despite the reactivity of the adsorbate. Furthermore the effects of stoichiometric changes of elemental composition and bulk doping are being discussed. Finally the behavior of small amounts of ferromagnetic materials (Fe, Ni) on the surface of the respective topological insulators are being addressed. For the different adsorbates trends are shown, which depend on temperature and chemical composition of the substrate. KW - Elektronenstruktur KW - Topologischer Isolator KW - Sb2Te3 KW - ARPES Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140418 ER - TY - THES A1 - Ullrich, Stefan T1 - Synthese und Reaktivität NHC-stabilisierter Diborene T1 - Synthesis and reactivity of NHC-stabilized diborenes N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde der Fokus auf die Synthese neuer Diborene mit unterschiedlichem Substitutionsmuster gerichtet. Ein Ziel bestand darin, die Gruppe der heteroaromatisch substituierten Diborene, die sich bisher aus den literaturbekannten Thienyl-substituierten Diborenen 59 und 60 zusammensetzt, um weitere Vertreter zu bereichern. In diesem Kontext konnte das Furanyl-substituierte Diboren 85 synthetisiert und charakterisiert werden (Schema 59). Die Festkörperstruktur von 85 zeigt eine koplanare Anordnung zwischen der B=B-Doppelbindung und den Furanylsubstituenten, was als Hinweis auf eine Konjugation zwischen der B=B-Doppelbindung und den Heteroaromaten gewertet werden kann und damit Parallelen zu den Thienyl-substituierten Diborenen 59 und 60 erkennen lässt. Analog dazu weist 85 drei Banden im UV-Vis-Absorptionsspektrum auf, die anhand von quantenchemischen Rechnungen den entsprechenden elektronischen Anregungen zugeordnet werden können. Demzufolge sind die HOMOs ausschließlich an der B=B-Doppelbindung und die LUMOs an den Furanylringen, sowie den NHCs lokalisiert. Cyclovoltammetrische Messungen legen zudem den Elektronenreichtum des Furanyl-substituierten Diborens 85 offen und sprechen für dessen Eignung als starkes, neutrales nichtmetallisches Oxidationsmittel. Darüber hinaus zeigen sie eine teilweise reversible Oxidation zu dem entsprechenden Monoradikalkation auf. Zur Realisierung weiterer heteroaromatisch substituierter Diborene wurden Versuche unternommen die Pyrrolylgruppe als Substituent zu etablieren, die noch elektronenreicher verglichen zu Furanyl- und Thienylgruppen ist. Die erfolgreiche Darstellung des NHC-stabilisierten Diborens 88 konnte mittels NMR-Spektroskopie verifiziert werden, jedoch gelang die weitere Charakterisierung aufgrund der extremen Empfindlichkeit von 88 nicht (Schema 59). Der Einsatz von vergleichsweise großen NHCs wie IMes zur kinetischen Stabilisierung der B=B-Doppelbindung eines Pyrrolyl-substituierten Diborens war nicht erfolgreich. Schema 59: Synthese der NHC-stabilisierten heteroaromatisch substituierten Diborene (85, 88) durch Reduktion der korrespondierenden NHC-Boran-Addukte (84, 87). In unmittelbarer Fortführung der aussichtsreichen Arbeiten von Dr. Philipp Bissinger wurde an geeigneten Syntheserouten zu den NHC-stabilisierten Diborenen 95 und 99 mit derivatisierten Thiophensubstituenten gearbeitet. Ausgehend von den BMes2- und B(FMes)2-funktionalisierten Thiophensubstituenten konnten über mehrere Reaktionssequenzen die korrespondierenden NHC-Boran-Addukte synthetisiert und charakterisiert werden. Die Reduktion dieser NHC-Boran-Addukte erzeugt intensiv gefärbte Lösungen, deren 11B-NMR-spektroskopische Untersuchungen Hinweise auf die Generierung der Diborene 95 und 99 lieferten (Schema 60). Darüber hinaus wird die erfolgreiche Darstellung des Diborens 95 durch Röntgenstrukturanalyse an Einkristallen gestützt. Schema 60: Synthese der Diborene 95 und 99 mit derivatisierten Thiophensubstituenten. Die Isolierung größerer Mengen der Diborene 95 und 99 in analytisch reiner Form gelang jedoch bislang nicht. UV-Vis Absorptionsspektroskopie, Cyclovoltammetrie und TD-DFT-Rechnungen offenbaren die drastische Einflussnahme der BMes2- bzw. der B(FMes)2-Gruppe auf die Eigenschaften der resultierenden Diborene 95 und 99. Vor allem die elektronenziehende B(FMes)2-Gruppe senkt die Grenzorbitale energetisch erheblich ab und verringert das HOMO-LUMO-gap signifikant. Die Hauptabsorptionsbande im UV-Vis-Absorptionsspektrum findet sich im nahinfraroten Bereich (NIR) und ist damit gegenüber jener des Thienyl-substituierten Diborens 59 stark bathochrom verschoben. Ziel anknüpfender Arbeiten der Gruppe um Braunschweig ist die Optimierung der Synthese der Diborene 95 und 99, sowie die weitere Charakterisierung der physikalischen Eigenschaften und die Erforschung der Reaktivitäten. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Synthese von Vinyl-substituierten Diborenen. Das NHC-Boran-Addukt 102 konnte, ausgehend von 1,1-Diphenylethen, erfolgreich dargestellt werden. Die Reduktion mit KC8 erzeugte eine intensiv gefärbte Reaktionslösung, deren 11B-NMR-spektroskopische Untersuchung eine gegenüber bekannten Diborenen leicht tieffeldverschobene Resonanz im 11B-NMR-Spektrum zeigt. Die Isolierung und zweifelsfreie Identifizierung des Reaktionsprodukts gelang aufgrund der hohen Empfindlichkeit bislang nicht. Weitere Versuche ein Diboren mit vinylogem Substitutionsmuster zu synthetisieren, in dem die alpha-Position des Vinyl-Substituenten durch eine Phenylgruppe besetzt ist, waren nicht zielführend (Schema 61). Anknüpfend an die Arbeiten von Thomas Steffenhagen, dem die Darstellung des ersten [2]Diboraferrocenophans mit Diborenbrücke 109 und dessen Identifizierung mittels NMR-Spektroskopie gelang, wurden Versuche unternommen, 109 zu kristallisieren. Dabei konnten geeignete Einkristalle zur röntgenstrukturanalytischen Charakterisierung erhalten werden und das Strukturmotiv im Festkörper bestätigt werden (Schema 62). Zentraler Gegenstand dieser Arbeit war neben der Synthese und Charakterisierung von neuen Diborenen die Untersuchung der Chemie der reaktiven B=B-Doppelbindung. Dazu wurden unter anderem Reaktivitätsstudien mit Münzmetallkomplexen durchgeführt, um die Koordinationschemie der heteroaromatisch substituierten Diborene 59 und 85, sowie des Diboren-verbrückten [2]Diboraferrocenophans 109 zu erforschen. Die Umsetzungen von 59, 85 und 109 mit CuCl führten zu den entsprechenden Münzmetall π-Diboren-Komplexen 111-113 (Schema 63). Röntgenstrukturanalytische Untersuchungen zeigen die T-förmige Geometrie der Komplexe, die aus der side-on Koordination des jeweiligen Diborens an das Metallzentrum resultiert. Das erhaltene Strukturmotiv entspricht damit dem der literaturbekannten Münzmetall-π-Diboren-Komplexe 71 und 72. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit konnten allerdings weder die Ausbeute bestimmt noch eine detaillierte NMR-spektroskopische Charakterisierung durchgeführt werden. Das photophysikalische Potential dieser Verbindungsklasse wird dennoch in qualitativen Tests durch Bestrahlung mit UV-Licht erkennbar. Die Koordination von Kupferalkinen an die B=B-Doppelbindung der Verbindungen 59, 85 und 109 verläuft demgegenüber selektiv (Schema 63). Die ebenfalls T-förmigen Komplexe (114-116) erweisen sich als deutlich stabiler als die CuCl-Analoga und konnten demzufolge in analysenreiner Form isoliert werden. Allerdings zeigen diese in qualitativen Tests kein Lumineszenzverhalten. Eine genauere Analyse dieser Befunde erfolgte bislang nicht, ist aber aktueller Bestandteil der Forschung der Arbeitsgruppe um Braunschweig. Da die heteroaromatisch substituierten Diborene wegen ihres energetisch hoch liegenden HOMO bereitwillig zur Abgabe von Elektronen tendieren, wie in cyclovoltammetrischen Messungen gezeigt werden konnte, wurde deren potentielle Verwendung als Reduktionsmittel untersucht. Die Diborene 59, 60, 85 und 88 wurden dazu mit dem milden Oxidationsmittel (C7H7)BArf4 oxidiert und die Monoradikalkationen 117-120 mittels EPR-Spektroskopie nachgewiesen (Schema 64). Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der Radikale (117-120) konnte keine weitere Charakterisierung erfolgen. Durch Oxidation des Diborens 85 mit Iod konnte Verbindung 121 erhalten werden (Schema 65). Die Festkörperstruktur zeigt einen dreigliedrigen Heterocyclus, bestehend aus einem positiv polarisierten Iodatom, das eine B2-Einheit verbrückt und damit die gleichwertige Beschreibung als Iodoniumion in Analogie zu den gleichnamigen Intermediaten, die bei der Addition von Halogenen an Alkene entstehen, rechtfertigt. Die Hydroborierungsreaktion ist eine bekannte Additionsreaktion von H-B-Bindungen an C=C-Doppelbindungen und konnte in dieser Arbeit erfolgreich auf die alkenanalogen Diborene übertragen werden. Die Reaktion des heteroaromatisch substituierten Diborens 85 mit Catecholboran ergibt das Triboran 122, das strukturell den klassischen Hydroborierungsprodukten von Alkenen gleicht. In Analogie dazu wird von einer syn-Addition der H-B-Bindung an die B=B-Doppelbindung des Diborens ausgegangen. Wird hingegen das Hydroborierungsreagenz Durylboran eingesetzt, so findet eine nicht-klassische Addition der H-B-Fragmente an die B=B-Doppelbindung statt. Der genaue Mechanismus, der zur Bildung des Triborans 124 führt, ist bisher nicht aufgeklärt (Schema 66). Wird das [2]Diboraferrocenophan 109, das ein cyclisches, cis-konfiguriertes Diboren als Brücke beinhaltet, mit Catecholboran bzw. Durylboran umgesetzt, so werden ebenfalls Triborane (123 und 125) generiert, die sich jedoch von den Triboranen 122 und 124 in ihrer Struktur grundlegend unterscheiden (Schema 67). Ein Erklärungsansatz hierfür könnte in der hohen Ringspannung im cyclischen Diboren-verbrückten [2]Diboraferrocenophan 109 verglichen mit dem acyclischen heteroaromatisch substituierten Diboren 85 liegen. Ein Schritt zur Bildung des Triborans 123 aus der Umsetzung von 109 mit Catecholboran findet offenbar, wie die Festkörperstruktur von 123 nahe legt, durch eine Ringerweiterung des Fünfringes des Catecholborans zu einem Sechsring durch Insertion eines Boratoms der Diborenbrücke statt. Um genauere Aussagen zur Bildung von 123 wie auch 125 treffen zu können, sind quantenchemische Studien zu diesem Thema aktuelles Arbeitsgebiet der Arbeitsgruppe um Braunschweig. Die Reaktivität der elektronenreichen B=B-Doppelbindung der heteroaromatisch substituierten Diborene wurde in der vorliegenden Arbeit gegenüber der Substanzklasse der Chalkogene überprüft. Dabei stellte sich heraus, dass die Reaktionen der Diborene 60 und 85 mit elementarem Schwefel durch reduktive Insertion von Schwefel in die B=B-Doppelbindung zur Bildung von Produktgemischen aus Trithiadiborolanen und Diborathiiranen führen. Es zeigte sich, dass die gezielte Darstellung der Trithiadiborolane 126 und 127 durch Einwirkung von Ultraschall gelingt, wohingegen das Thiadiborolan 128 selektiv durch Reaktion des Diborens 85 mit Ethylensulfid oder einem Überschuss an Triphenylphosphansulfid zugänglich gemacht werden kann (Schema 68). Die Reaktion der Diborene 60 und 85 mit elementarem Selen bzw. elementarem Tellur ergibt die entsprechenden Diboraselenirane (129 und 130) bzw. Diboratellurirane (131 und 132), die durch reduktive Insertion des entsprechenden Chalkogens in die B=B-Doppelbindung entstehen (Schema 69). Eine vollständige Spaltung der B=B-Bindung durch Insertion weiterer Äquivalente Selen bzw. Tellur ist auch unter Behandlung mit Ultraschall nicht zu beobachten. Das Furanyl-substituierte Diboren 85 konnte zudem mit chalkogenhaltigen Verbindungen erfolgreich umgesetzt werden. 85 reagiert mit Diphenyldisulfid und Diphenyldiselenid selektiv durch Addition der E-E-Bindung an die B=B Doppelbindung (Schema 70). Die diaseteroselektiven, analysenreinen 1,2-Additionsprodukte (133, 137) lassen auf einen Mechanismus, der in Analogie zu den Additionen von Disulfiden bzw. Diseleniden an Alkene über die Zwischenstufe entsprechender Sulfonium- bzw. Seleniumionen verläuft, folgern. Alternativ dazu muss eine konzertierte syn-Addition der E-E-Bindung in Erwägung gezogen werden. Demgegenüber konnten aus den Umsetzungen des Thienyl-substituierten Diborens 60 mit Diphenyldisulfid, Diphenyldiselenid und isoPropylthiol keine analysenreinen Produkte isoliert werden. Das Diboren-verbrückte [2]Diboraferrocenophan 109 reagiert mit Diphenyldisulfid in einer 1,2-Addition der S-S-Bindung an die B=B-Doppelbindung, wobei ein sp2-sp3-Diboran durch Abspaltung eines NHCs gebildet wird. Die verkürzte Fe-Bsp2-Bindungslänge lässt auf eine Stabilisierung des sp2-Boratoms durch das Fe-Zentrum schließen. In einer vergleichbaren Reaktion mit Dimethyldisulfid konnte das identische Strukturmotiv, ein sp2-sp3-Diboran, erhalten werden (Schema 71). Die Reaktion des [2]Diboraferrocenophans 109 mit Diphenyldiselenid führt zur vollständigen Spaltung der B=B-Doppelbindung unter Addition zweier Se-Se-Bindungen von zwei Äquivalenten Diphenyldiselenid und der damit einhergehenden Bildung der acyclischen bisborylierten Ferrocenspezies 139 (Schema 72). Die Bildung des einfachen Additionsprodukts, was wahrscheinlich intermediär auftritt, wurde auch bei Umsetzung mit nur einem Äquivalent Diphenyldiselenid nicht beobachtet. Die Umsetzung des Furanyl-substituierten Diborens 85 mit isoPropylthiol verläuft unter Addition der H-S-Bindung an die B=B-Doppelbindung, wobei in allen Fällen das syn-Additionsprodukt 142 erhalten wurde (Schema 72). Die von Thomas Steffenhagen beschriebene Addition der H-S-Bindung von isoPropylthiol an die B=B-Doppelbindung des [2]Diboraferrocenophans 109 ergibt dagegen selektiv ein anti-Additionsprodukt. In einer vergleichbaren Reaktion des [2]Diboraferrocenophans 109 mit tert-Butylthiol wurden anhand von NMR-Spektroskopie Indizien für die Bildung eines 1,2-Additionsproduktes erhalten. Allerdings gelang die Isolierung eines analysenreinen Produktes bislang nicht. N2 - Initially the focus of this work was the synthesis and characterization of novel diborenes bearing a variety of boron substituents. Of particular interest was the introduction of new heterocyclic functionalized diborenes synthesized in a manner akin to two literature-known thienyl functionalized diborenes (59 and 60). Through these studies, the synthesis and charaterization of the furanyl-functionalized diborene 85 has been achieved (scheme 1). The solid-state structure of 85 displays coplanarity between the respective B2 unit and the furanyl rings, indicating some degree of pi-conjugation between the heterocyclic substituents and the central B2 unit. This structural feature closely parallels the thienyl-functionalized diborenes, which also exhibit coplanarity between the central B2 unit and the peripheral heterocycles as well. Similar to 59 and 60, the furanyl-functionalized diborene 85 reveals three absorption bands in the UV-vis spectrum. According to TD-DFT calculations the excitations can be assigned to transitions between the frontier orbitals. The HOMOs are exclusively located at the central B=B double bond, whereas the LUMOs are predominantly delocalized over the furanyl substituents and the NHCs. Cyclovoltammetry measurements prove that the diborene 85 is extraordinarily electron rich, which is in accordance with previous data taken from the characterization of the thienyl-substituted diborenes (59, 60). Therefore the heterocyclic-functionalized diborenes can be considered strong electron donors. Respectively, these species rank among the class of strong, neutral non-metallic reducing agents. Moreover the partial reversible reduction wave suggests the formation of a stable monoradical cation, which was also observed in similar cyclovoltametry measurements of the related diborenes 59 and 60. A synthetic approach to establish a pyrrolyl-functionalized diborene was also investigated. The successful synthesis of the IMe-stabilized diborene 88 was verified by NMR spectroscopy (scheme 1). Further charaterization of 88 failed because of the instability of the compound in both the solid state and in solution. The application of a more sterically demanding NHC (IMes) led only to the respective NHC-borane adduct 89, which could not be reductively coupled to the desired diborene. In a continuation of the promising work of Dr. Philipp Bissinger, the search for a reliable synthesis route to the heterocyclic-substituted diborenes 95 and 99 was examined (scheme 2). These species consisted of thiophene-derived heterocyclics substituted with BMes2 and B(FMes)2 groups, respectively. Starting from the BMes2- and B(FMes)2-functionalized thiophene precursors, the synthesis of the respective NHC-borane adducts was first accomplished over several reaction steps. The reduction of these adducts produced intensely colored solutions of the respective diborenes 95 and 99 as confirmed by 11B NMR spectroscopic investigations. The diborene 95 was structurally confirmed by X-ray diffraction studies of suitable crystals, however, isolation of the pure compounds (95, 99) in larger amounts for detailed NMR spectroscopic studies could not be achieved. Investigations via UV-vis spectroscopy, cyclovoltammetry and TD-DFT-calculations revealed the significant influence of the BMes2 and the B(FMes)2 groups on the chemical and photophysical properties of both diborenes 95 and 99. The strong electron withdrawing B(FMes)2 group was found to lower the energy of the LUMO, subsequently decreasing the HOMO-LUMO energetic gap dramatically. The main absorption band in the UV-vis spectrum of 99 is detected in the near infrared (NIR) range, bathochromically shifted in comparison to the parent thienyl-substituted diborene 59. A following prospective study in the Braunschweig group could be the optimization of the synthesis of these diborenes, accompanied by the characterization and exploration of their reactivity patterns. Another part of this thesis dealt with the synthesis of diborenes bearing vinyl-group functionalized boron precursors. Based on the 1,1-diphenylethene starting material, the corresponding NHC-borane adduct was generated through several sequential reactions. Reduction with KC8 afforded an intensely colored reaction mixture that upon filtration had a 11B NMR resonance slightly downfield shifted with respect to the literature-known diborenes. However, isolation of the product and its identification were unsuccessful. Further attempts to prepare a diborene bearing a vinyl substituent with a phenyl group in the alpha-position were attempted but were ultimately unrewarding (scheme 3). Extending the work of Thomas Steffenhagen on the synthesis of the first diborene-bridged [2]diboraferrocenophane 109, experiments aimed at crystallizing 109 were successfully performed. Single crystal X-ray diffraction experiments confirmed the highly strained structure [2]diboraferrocenophane 109 bearing a cis-configured bridging diborene (scheme 4). Besides the synthesis and characterization of new diborenes, exploration of the chemistry of the reactive B=B double bond was also a major interest in this thesis. Therefore diborene reactivity studies with coinage metal complexes were carried out in order to evaluate the ability of the heterocyclic-substituted species 59, 85 and the diborene-bridged [2]diboraferrocenophane (109) to interact with these metal species. The reactions of 59, 85 and 109 with CuCl led to the formation of the corresponding copper complexes 111-113 (scheme 5). Single X-ray crystallographic analysis of 111 and 112 revealed a T-shaped geometry for these complexes. This geometry results through side-on coordination of the diborene to the metal center. The structural motif is equivalent to those of literature known diborene CuCl pi-complexes. Due to their instability, further characterization of the complexes 111-113 could not be achieved. In addition, the potential of the diborene CuCl pi-complexes was realized qualitatively via irradiation with UV light, indicating strong luminescence. The coordination of copper alkyne complexes at the B=B double bond of 59, 85 and 109 proceeded selectively and resulted in the formation of T-shaped complexes 114-116, which are structurally similar to the CuCl complexes 111 and 112 (scheme 5). Remarkably, 114 and 116 display enhanced stability compared with the CuCl complexes 111 and 112 and could be characterized via NMR spectroscopy. However contrary to the CuCl complexes, the diborene Cu alkynyl  complexes 114-116 showed no signs of luminescence while under UV irradiation. A concurrent detailled study of these findings is underway in the Braunschweig group. Owing to their energetically high-lying HOMOs, diborenes can easily be oxidized as shown in CV measurements. Therefore their application as reducing agent was explored in this thesis. The diborenes were utilized in redox reactions with (C7H7)BArf4 to yield the monoradical cations 117-120 (scheme 6). These species could be subsequently be verified by EPR spectroscopic measurements. Due to the instability of the radical species 117-120, further characterization could not be accomplished. Upon oxidation with elemental iodine (I2), the diborene 85 could be succcessfully converted to the dicationic species 121. This species can be considered an iodonium ion analogous to the compounds generated in reactions of alkenes with iodine (scheme 7). The solid state structure shows a three-membered heterocyclic ring in which the positively charged iodine atom symmetrically bridges the two boron atoms. The diborene species were tested for hydroboration reactivity in a manner analogous to the well-known hydroboration reaction between borane B-H bonds and C=C double bonds. This work utilized the B=B double bonds of diborenes to serve as alkene mimics. The reaction of the furanyl-substituted diborene 85 with catecholborane afforded the triborane 122. This product is presumably formed via syn-addition of the borane B-H bond to the diborene B=B double bond. Treatment of the same diborene 85 with durylborane led to the formation of a non-classical species in contrast to known alkene hydroboration reactivity. As can be seen in Scheme 8, the species formed seemingly arises upon cleavage of a B-Cfuryl bond (scheme 8). The detailled mechanism for this reaction has thus far not been elucidated. In reactions of 109 with catecholborane or durylborane, the triboranes 123 and 125 were generated, respectively (scheme 9). The structural motifs of both species show the ring expansion of the diboraferrocenophane that likely occurs through the insertion of the BDur and BCat fragments into the diborene B=B double bond. Additionally, in the case of the reaction with catecholborane, one boron atom must insert into the B-O bond to yield compound 123. The reaction patterns between the heterocycle-substitued diborene 85 and the [2]diboraferocenophane 109 towards hydroboration reagents have been shown to differ dramatically. One reason for this divergent reactivity could be the tendency of the diborene-bridged [2]diboraferrocenophane 109 to alleviate some of its ring strain. To gain further knowledge into this reactivity, theoretical studies are currently underway in the Braunschweig group. The electron rich B=B double bond of diborenes was further exploited in reactivity studies with elemental chalcogen reagents as well as chalcogen-containing reagents. The reaction products of the heterocycle-substituted diborenes 60 and 85 with elemental sulfur proved to be dependent upon the reaction conditions. Reactions performed at room temperature were observed to generate a mixture of diborathiiranes and trithiadiborolanes, whereas the selective formation of the trithiadiborolanes (126, 127) has been accomplished by ultrasonification of the reaction mixture. The trithiadiborolanes 126 and 127 are formed by the reductive insertion of three sulfur atoms into the B=B double bond while the partial insertion of one sulfur atom affords the diborathiirane 128. Further reactivity studies were conducted with triphenylphosphine sulfide and ethylene sulfide reagents in order to probe the application of sulfur-atom-donor compounds. These test reactions yielded successful transfer of the sulfur atom to the B=B double bonds of the diborene 85 (scheme 10). The reactions of diborenes 60 and 85 with elemental selenium or tellurium exclusively afforded the heterocyclic three-membered diboraseleniranes 129 and 130 and diboratelluriranes 131 and 132, respectively (scheme 11). The formation of similar five-membered heterocyclic compounds relative to the trithiadiborolanes was not observed under ultrasonification of the reaction mixtures. Besides the reactions with elemental chalcogens, the heterocyclic-substituted diborene 85 was succesfully reacted with diorganyldichalcogens (diphenyl disulfide and diphenyl diselenide), whereby 1,2-addition of the E-E single bond of the dichalcogens to the B=B double bond was observed (scheme 12). In contrast, the reaction of the thienyl-substituted diborene with diphenyl diselenide led to the formation of the desired compound 138, however isolation of the pure product was not successful. The structural motifs of 133 and 137 are indicative of either a syn-addition mechanism or a thiol-ene Michael-addition-type mechanism. A radical mechanism can be ruled out, since only one stereoisomer was generated through these studies. In order to validate these proposed mechanisms, ongoing theoretical studies are being performed by the Braunschweig group. The reaction of diborene-bridged [2]diboraferrocenophane 109 with diphenyl disulfide resulted in the formation of a sp2-sp3 diborane through cleavage of one B-CNHC bond. The short Fe-Bsp2 distance indicates some interaction between the Fe core and the Bsp2 atom. In a similar reaction the [2]diboraferrocenophane 109 formed an identical sp2-sp3 diborane when reacted with dimethyl disulfide (scheme 13). The B=B double bond of [2]diboraferrocenophane 109 was completely cleaved upon addition of two equivalents of diphenyl diselenide, yielding compound 139 (scheme 14). The simple 1,2-addition product of one Se-Se bond to the B=B double bond could not be detected or isolated as an intermediate, even if only one equivalent of diphenyl dislenide was applied. The reactions of the heterocycle-substituted diborenes 85 and 60 with isopropyl mercaptan result in addition of one H-S bond to the B=B double bonds to yield the syn-addition products 142 and 143 (scheme 14). In constrast, the anti-addition product 110 of the reaction of [2]diboraferrocenophane 109 with isopropyl mercaptan has been recently isolated by Thomas Steffenhagen. The reaction of 109 with a tert-butyl-mercaptan was also attempted. NMR spectroscopic investigations indicated the successful formation of the 1,2-addition product. Since attempts to crystallize 144 did not succeed, the structure of 144 could not be confirmed. KW - Mehrfachbindung KW - Bor KW - Ferrocenophane KW - Diboren KW - NHC KW - Heterocyclische Carbene <-N> Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140485 ER - TY - THES A1 - Jäger, Nina T1 - Instrumentelle Stabilitätsmessung des Kniegelenks - KLT, Rolimeter und KT-1000 im Vergleich T1 - Knee stability testing devices - a comparison of KLT, Rolimeter and KT-1000 N2 - Die ligamentäre und muskuläre Stabilisierung des Kniegelenks ist von entscheidender Bedeutung, da der große Bewegungsumfang keine knöcherne Sicherung duldet. Verletzungen der Kapsel-Band-Strukturen und insbesondere der Kreuzbänder können zu Instabilitätsgefühl und erhöhter Knielaxizität führen, die klinisch und instrumentell getestet werden kann. Diese Dissertation befasst sich mit dem Thema der Notwendigkeit und dem Vergleich instrumenteller Stabilitätstestgeräte. Besondere Beachtung gilt der Frage, ob sich das neue Arthrometer KLT (Knielaxizitäts-Tensiometer, Fa. Karl Storz, Tuttlingen) zur Bestimmung der vorderen und hinteren Schublade eignet. Um dies zu überprüfen, werden u.a. gesunde Probanden sowie Patienten mit Ruptur des vorderen Kreuzbandes untersucht und die VSL mit jeweils zwei Testgeräten (KLT+Rolimeter /KLT+KT-1000) gemessen. Bei den Patienten mit Ruptur des hinteren Kreuzbandes wird die HSL mit dem KLT erfasst und in Bezug zu den Werten der gehaltenen Röntgenaufnahme gesetzt. Beim Vergleich zwischen KLT und Rolimeter wird ersichtlich, dass das KLT durchschnittlich, auch in Narkose, um ca. 1-2 mm höhere VSL-Werte als das Rolimeter liefert. Die Allgemeinanästhesie selbst hat keinen Einfluss auf das Untersuchungsergebnis. Die KLT- und KT-1000-Messungen produzieren ähnliche Messergebnisse. Bei der Bestimmung der HSL erzielt das KLT um ca. 35 % kleinere Werte als die gehaltene Röntgenaufnahme. Um einen Beitrag zur Frage nach dem Sinn instrumenteller Testgeräte zu leisten, wurden in einem Vorversuch die Ergebnisse der VSL-Schätzungen eines Assistenzarztes mit den KLT-Messungen der VSL verglichen und große Unterschiede ermittelt. Eine quantifizierbare Beurteilung und Dokumentation scheint nur durch die Verwendung instrumenteller Stabilitätstestgeräte möglich. Die erzielten Resultate lassen den Schluss zu, dass das KLT den Anforderungen nach einem kleinen, leicht transportablen Testgerät zur Bestimmung der VSL und HSL mit einfacher Bedienung und verlässlichen Messungen standhalten kann. Da die durchgeführte Studie die erste bezüglich dieses neuen Arthrometers darstellt, bedarf es jedoch weitere große Studien mit mehreren Untersuchern und verschiedenen Untersuchungszeitpunkten, um die Verlässlichkeit des KLTs zu bestätigen. N2 - This study compares three different knee stability testing devices: KLT, Rolimeter and KT-1000. The KLT shows reliable and valid results for measuring the anterior and posterior translation of the knee. Anaesthesia reveals no influence on the test results. KW - Kreuzbandriss KW - Kniestabilitätsmessung KW - Rolimeter KW - KLT KW - KT-1000 KW - Knielaxizität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139915 ER - TY - THES A1 - Hochreuter, Anna-Katharina T1 - Trost im Klinikalltag. Eine qualitative Untersuchung zur Sterbebegleitung T1 - Consolation in daily hospital routine – a qualitative study on care for the dying N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Stellenwert von Trost im Umgang mit Patienten und Angehörigen aufzuzeigen und mittels einer empirischen Untersuchung zur Sterbebegleitung festzustellen, wie dies in der Realität im Klinikalltag umgesetzt wird. Hierfür wurde die Sterbebegleitung auf zwei unterschiedlichen Stationen innerhalb eines Krankenhauses qualitativ ausgewertet. Der theoretische Teil der vorliegenden Arbeit zeigt anhand wissenschaftlicher Daten, welche unterschiedlichen Bedürfnisse schwerstkranke und sterbende Patienten und ihre Angehörigen an den Arzt im Hinblick auf Trost haben und wie diesen angemessen begegnet werden kann. Mittels teilstrukturiertem Leitfadeninterview wurden Ärzte und Pflegekräfte als Experten dazu befragt, wie die Begleitung sterbender Patienten und ihrer Angehörigen aussieht und wie sie den Betroffenen Trost spenden. Die Aspekte Zeit, Raum, Personal und Ausbildung und ihr Einfluss auf die Begleitung wurden thematisiert. Zuletzt wurden die Experten nach ihrer Vorstellung von einem würdevollen Sterben im Krankenhaus und Ansätzen zur Verbesserung des Umgangs mit sterbenden Patienten und ihren Angehörigen gefragt. Nach dem Prinzip des Theoretical Sampling der Grounded Theory nach Glaser und Strauss wurde die Sterbebegleitung auf einer Normal- und einer Palliativstation gegenübergestellt. Insgesamt wurden vier Ärzte und acht Pflegekräfte interviewt. Das Sampling pro Gruppe wurde beendet, nachdem die theoretische Sättigung erreicht war. Die Auswertung der Interviews erfolgte nach dem Prinzip von Meuser und Nagel. Es wurde untersucht, wie Trost in der Begleitung sterbender Patienten und ihrer Angehörigen gestaltet wird. Unterschiede zwischen den beiden Stationen wurden herausgearbeitet und analysiert, worauf diese zurückzuführen sind. Lösungsansätze für eine Verbesserung der Situation im Krankenhaus wurden konzipiert. Das Ergebnis der Untersuchung zeigt, dass sich alle befragten Ärzte und Pflegekräfte der existentiellen Ausnahmesituation von Sterbenden und Angehörigen bewusst sind und ein hohes Maß an Bereitschaft vorhanden ist, eine adäquate Begleitung zu gewährleisten. Die Möglichkeiten der Sterbebegleitung auf der Palliativstation werden insgesamt als gut bewertet. Im Mittelpunkt steht die individuelle Begleitung des sterbenden Patienten und seiner Angehörigen. Bemängelt werden ein teilweise zu hoher Patientendurchlauf und eine zu geringe pflegerische Besetzung im Nachtdienst. Im Gegensatz dazu wird die Arbeit der Begleiter auf der Normalstation durch den niedrigeren Personalschlüssel und die gegebenen Räumlichkeiten limitiert. Problematisch ist vor allem die mangelnde Ausbildung im Umgang mit Sterbenden und Angehörigen. Um die Situation in Krankenhäusern, insbesondere auf den Normalstationen zu verbessern, sollte ein gesellschaftliches Umdenken stattfinden. Voraussetzung hierfür ist das Bewusstsein und die Akzeptanz, dass Sterben unabdingbar zum Leben gehört und somit auf jeder Station eines Krankenhauses stattfindet. Auf politischen Ebenen können entsprechende Maßnahmen in die Wege geleitet und die notwendigen Mittel bereitgestellt werden, damit nicht nur auf Palliativ- sondern auch auf Normalstationen geschultes Personal und geeignete Räumlichkeiten zur Verfügung stehen, um allen sterbenden Patienten und ihren Angehörigen eine bestmögliche Begleitung zuteilwerden zu lassen. N2 - The aim of this thesis is to show the role of consolation in contact with patients and relatives and to identify how it is practiced in daily hospital routine indeed. Therefore, the care for the dying on two different wards of one hospital was qualitatively analysed. Based on scientific data, the needs and expectations of terminally ill patients and their family members to the doctor regarding consolation and an adequate handling with this topic were revealed. In guided expert interviews doctors and caregivers were consulted on the support of dying patients and their relatives and the performing of consolation, the basic conditions - i.e. room, staff, time and professional training - being the central theme. By the principle of Grounded Theory by Glaser and Strauss, a general ward and a palliative care unit were compared. The sampling was completed as theoretical saturation was reached. The interviews were analysed according to the strategy of Meuser and Nagel. The care for the dying on the palliative care unit was generally reviewed as good. A high patient turn-over and a reduced staff of caregivers during night shifts were criticised. On general ward, limited personal resources and the given premises impede the work of doctors and caregivers. The greatest problem however is the lack of professional training in dealing with dying patients and their relatives. Dying is a process that takes place on every hospital ward. It’s time for a fundamental rethink so that the best possible support is granted to every dying patient as well as his or her family members. KW - Trost KW - Sterbebegleitung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140084 ER - TY - THES A1 - Schönfeld, Nora Luise T1 - Makroskopische und histologische Analysen im Rattenmodell zum erstmaligen Einsatz von Lyoplant® als Therapieoption kongenitaler Zwerchfellhernien T1 - Therapy of congenital diaphragmatic hernia by using Lyoplant - a biocompatible material - First experimantel results in rats N2 - Die kongenitale Zwerchfellhernie ist eine seltene aber dramatische Fehlbildung, die bis heute mit einer hohen prä- und postnatalen Mortalität vergesellschaftet ist. Der Defektverschluss ist ein entscheidender Schritt in der Therapie.Bei größeren Zwerchfellhernien muss ein Patch zum Verschluss verwendet werden. Hierbei ist die Verwendung von Gore-Tex©, ein Mesh aus PTFE, ein weit verbreiteter Standard. Obwohl biokompatible Materialien Vorteile gegenüber synthetischen Materialien wie PTFE aufweisen, konnte eine echte biokompatible Alternative zum Patchverschluss noch nicht gefunden werden. Auf Grund guter Ergebnisse im Klein- und Großtiermodell für den Einsatz von Lyoplant an Bauchwanddefekten sollte geprüft werden, ob Lyoplant® auch für den Einsatz am Zwerchfell geeignet ist. Da es sich um die erstmalige Anwendung von Lyoplant® am Zwerchfell handelte, wurde ein Kleintiermodell zur Erprobung gewählt. Verglichen wurde die Verwendung von Lyoplant® mit dem momentanen Standardmaterial Gore-Tex©. Als Versuchstiere dienten 15 junge, gesunde Wistar Furth-Ratten, denen ein 1,0 x 0,5 cm großer Defekt im linken Zwerchfell gesetzt wurde, welcher anschließend mit dem Fremdmaterial (Gore-Tex©: n = 5; Lyoplant®: n = 6; Direktnaht-Kontrollgruppe: n = 2) verschlossen wurde. Nach einem Versuchszeitraum von 12 Wochen, in denen die Tiere regelmäßig untersucht wurden, wurde der Patch mitsamt umgebendem Gewebe zur histologischen Analyse entnommen. Alle Tiere zeigten eine physiologische Gewichtsentwicklung. Bei keinem Tier kam es zur Hernienbildung. Starke Adhäsionen zur Leber konnten bei allen Versuchstieren inklusive der Kontrollgruppe festgestellt werden, zur Pleura zeigten lediglich 50% der Lyoplant®-Versuchsgruppe Verwachsungen. Die Adhäsionstendenz von Lyoplant® ist damit höher als die von Gore-Tex© oder bei Primärverschluss. In der mikroskopischen Auswertung konnte gezeigt werden, dass sowohl Lyoplant®, als auch Gore-Tex© gut in das Nachbargewebe integriert werden. Auch der Umbauprozess in körpereiniges Kollagen für das biokompatible Material konnte bestätigt werden. Lyoplant® wird mit einer maximalen Umbaurate von 1,1%Flächananteil/Tag umgewandelt. Innerhalb des Lyoplant®-Patchs konnte zudem eine kontinuierliche Neovaskularisation, vergleichbar mit der der Übergangsbereiche festgestellt werden. Die immunologischen Prozesse konnten nur teilweise beurteilt werden, sodass hier kein abschließendes Urteil erlaubt ist, gaben jedoch Hinweise auf einen Ablauf des Immunantwort über den TH2-Pathway. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Einsatz von Lyoplant® zur Defektdeckung am Zwerchfell möglich ist. Um die Frage nach einer möglichen zukünftigen klinischen Anwendung beantworten zu können, sind weitere tierexperimentelle Studien im Klein- und Großtiermodell nötig. N2 - The treatment of larger congenital diaphragmatic hernias(CDH) with Gore-Tex© often causes reherniation, infection or other complications. In time of tissue-engineering we should try to find an alternative. The aim of this study was to find out whether the treatment with Lyoplant® (bovine-derived, acellular, avascular material) is suitable for CDH. A median laparotomy was performed in young Wistar rats with a body weight of 155 – 205g. Then a defect was created by excising a 0,5x1 cm muscular segment of the left diaphragm, which was closed by implanting a PTFE-mesh (Gore-Tex©, Dual-Mesh; n= 5), or a Lyoplant®-mesh (n= 6). Two defects were closed directly using the same suture (6/0 Monocryl©) as for the patch-implantation. Each rat has been examined frequently for the duration of 12 weeks. After this period the animals have been reopened, examined for adhesions and the left diaphragm has been explanted for histological examination. Compared to untreated animals all of the operated rats developed a physiologically body weight curve. During the explanation no herniation has been found, but all animals, even the directly sutured, showed strong adhesions to the liver and four Lyoplant®- rats also had adhesions to the lung. In contrast to the PTFE-patches a continuously vascularisation, as well as a steady tissue remodeling had been found in the Lyoplant®-patch. Compared to the PTFE-patch there was a higher CD8-reaction evenly distributed over the Lyoplant®-patch. Our primary results showed that Lyoplant® can be used for the therapy of CDH. With the active neovascularisation and the remodeling it seem to be a good opportunity. For answering the question of advantages over Gore-Tex© further experiments with larger group of animals are needed. KW - kongenitale Zwerchfellhernie KW - biokompatibler Patch KW - Lyoplant KW - Gore-Tex KW - CDH KW - biocompatible patch Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140210 ER - TY - THES A1 - Hohenstein, Melanie T1 - Untersuchungen zur Biomechanik unterschiedlicher Beugesehnennahtmaterialien und -methoden T1 - Biomechanical analysis of different methods and materials for flexor tendon repair N2 - Tensile strength of flexor tendon repair using barbed suture material in a dynamic ex vivo model. The purpose of this study was to compare two sutures; a knotted polydioxane with a knotless barbed in a 4-strand Kirchmayr-Kessler suture technique. Human flexor digitorum tendons were separated into four groups. Group 1 - polydioxane; Group 2 - barbed suture; Group 3 and 4 - same as group 1 and 2 with an additional peripheral running suture. In each group the repaired tendons were subjected to linear and cyclical loads. No difference in maximum tensile strength after linear and cyclical force could be detected between the knotted polydioxane suture and the knotless barbed suture. On linear force tests an additional circumferential repair increased the maximum tensile strength of both sutures. Cyclical force loading did not lead to a reduction of maximum strength. Following linear and cyclical loading the 4-strand barbed suture achieved maximum tensile strengths comparable to the 4-strand repair using the polydioxane suture. Barbed suture repair may offer the advantage of knotless suture techniques. N2 - In einem ex vivo Modell wurde die Stabilität verschiedener Beugesehnennähte mit unterschiedlichen Nahtmaterialien und -methoden verglichen. Darunter eine knotenlose Technik mit Nahtmaterial mit Widerhaken. Des weiteren wurde der Stabilitätsvorteil durch eine zusätzliche Feinadaptionsnaht getestet. Angelehnt an eine frühe postoperative aktive Nachbehandlung wurde auch ein dynamisches Testmodell mit zyklischer Vorbelastung angewendet. KW - barbed suture KW - dynamic testing KW - ex vivo KW - Tensile strength KW - Tenorrhaphy KW - Beugesehnennaht KW - Nahtmaterial mit Widerhaken KW - knotenlose Sehnennaht Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139848 ER - TY - THES A1 - Wehle, Sarah T1 - In silico Studien zu Bis-Tacrinen, Chinazolinen und Chinazolinonen sowie Synthese von Chinazoliniumverbindungen als Inhibitoren von Cholinesterasen T1 - In silico studies concerning bis-tacrines, quinazolines and quinazolinones and syntheses of quinazolinium compounds as inhibitors of cholinesterases N2 - Die Alzheimer'sche Erkrankung wird derzeit durch die Gabe von Acetylcholinesterase- Inhibitoren (AChEI) symptomatisch behandelt. Durch die AChE-Hemmung steht mehr Acetylcholin (ACh) für die Neurotransmission zur Verfügung. Bei Progression der Erkran-kung nimmt der Anteil an AChE drastisch ab, so dass die Enzymisoform Butyrylcholin- esterase (BChE) die Hydrolyse des Neurotransmitters ACh übernimmt. In späten Phasen der Alzheimer'schen Erkrankung ist daher der Einsatz selektiver BChE-Hemmer erfolgsver- sprechend. Inhibitoren können verschiedene Bindestellen in der Cholinesterase-Bindetasche adressie-ren und dadurch in dieser stabilisiert werden. Zu den Bindestellen zählen die katalytisch aktive Stelle (CAS) am Ende eines 20 Å langen Bindetaschentunnels, die Oxyanion-Vertie-fung, die Cholinbindestelle, sowie die periphere anionische Bindestelle (PAS), welche am Bindetascheneingang lokalisiert ist. In der vorliegenden Arbeit wurden durch in silico Dockingstudien gezielt Protein-Ligand- Interaktionen untersucht, um Strukturmerkmale hochaffiner Inhibitoren von Cholinesterasen zu identifizieren. Damit soll die zukünftige Entwicklung von Cholinesteraseinhibitoren hinsichtlich der Affinität zum Enzym verbessert werden. Ferner dienten synthetische Untersuchungen eines Naturstoffes dazu, Chinazoliniumverbindungen als Leitstruktur für die Inhibition der Cholinesterasen zu etablieren. Für hochaffine tri- und tetrazyklische aminsubstituierte AChE-selektive Chinazolin- und Chinazolinoninhibitoren sollte die bevorzugte Orientierung der Liganden in der Bindetasche ermittelt werden. Hierfür ist die Lokalisation des Aminsubstituenten in der CAS (invertierter Bindemodus) oder die dortige Bindung des Chinazolin-/Chinazolinongerüstes (klassischer Bindemodus) denkbar. Anhand eines präferierten einheitlichen Bindemodus sollten die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erklärt werden. Dockingstudien zeigten die klare Präferenz für den invertierten Bindemodus, bei dem der Aminsubstituent in der Nähe der CAS platziert wird. Ein strukturelles Merkmal für hochaffine Inhibitoren ist ein unter Assaybedingungen protoniertes Amin, welches eine Kation-π-Wechselwirkung zu dem Indolringsystem des Tryptophans der Cholinbindestelle eingehen kann. Für das Ligandengrundgerüst wurde lediglich für tetrazyklische Verbindungen eine π-π-Interaktion mit der peripheren Bindestelle (PAS) am Bindetascheneingang identifiziert. Der Datensatz umfasste auch chirale Chinazolinon- und Chinazolinderivate mit hydrierter C=N-Doppelbindung, die eine schwächere Affinität zu AChE zeigten. Diese ist vermutlich auf das nicht-planare Ligandengrundgerüst zurückzuführen, da vor allem für tetrazyklische chi-rale Verbindungen die Stabilisierung des Ligandengrundgerüstes durch π-π-Interaktionen am Bindetascheneingang aufgrund der Sterik entweder gar nicht, oder nur für ein Enantio-mer möglich ist. Aufgrund der nanomolaren Affinität der achiralen Chinazolin- und Chinazolinonverbindungen wurden weitere gerichtete Wechselwirkungen in der Bindetasche erwartet. Derartige Wechselwirkungen konnten in Form von Wasserstoffbrücken durch die Verwendung von sieben ausgewählten strukturellen Wassermolekülen im Docking identifiziert werden. Durch diese Wassermoleküle werden Wasserstoffbrücken vom Ligandengrundgerüst zum Protein vermittelt. Diese Wechselwirkungen scheinen essentiell für die Stabilisierung hoch-affiner Chinazolin- und Chinazolinoninhibitoren in der AChE-Bindetasche zu sein. Zwei photochrome Bis-Tacrin-Konstitutionsisomere (Ring-geöffnete und Ring-geschlossene Form) inhibieren die AChE und zeigen einen unterschiedlichen Effekt in der Hemmung der Amyloid-β Fibrillenbildung. Die Fibrillenbildung wird durch eine unbesetzte periphere Bindestelle (PAS) am Eingang der AChE-Bindetasche katalysiert, weshalb eine unterschiedliche Interaktion der Liganden mit ebendieser Bindestelle vermutet wird. Dockingstudien lieferten für beide Konstitutionsisomere einen ähnlichen Bindemodus, der vor dem Hintergrund der ähnlichen IC50-Werte von 4.3 und 1.8 nM für die Ring-geöffnete und Ring-geschlossene Form plausibel erscheint. Durch die Auswahl einer geeigneten Röntgenstruktur wurden Dockinglösungen erhalten, bei denen ein Tacrinsubstituent in der PAS bindet und dort π-π-Interaktionen mit einem Tryptophan und einem Tyrosin eingeht. Eine solche Lage des PAS-bindenden Tacrinsubstituenten ist energetisch bevorzugt und drückt sich durch bessere Scores gegenüber Dockinglösungen, bei denen dieser auf der Protein-oberfläche lokalisiert ist, aus. Der andere Tacrinsubstituent bindet in der CAS wie dies von bereits kristallisierten Tacrinderivaten bekannt ist. Mittels molekulardynamischer Simulati-onen wurde die Stabilität der Protein-Dockinglösungs-Komplexe beider Konstitutionsiso-mere verglichen. Dabei wurde die bessere Stabilisierung des CAS-bindenden Tacrinsubsti-tuenten für die Ring-geöffnete Form des Liganden ermittelt. Ferner zeigt sich für die Ring-geöffnete Inhibitorform während der Simulation der Einstrom von sechs Wassermolekülen in einen Hohlraum der PAS. Dies hat zur Folge, dass der PAS-bindende Tacrinsubstituent während der Hälfte der Simulationszeit durch Wasserstoffbrücken in der PAS stabilisiert wird. Ein Wasserstoffbrückennetzwerk diesen Ausmaßes kann für die Ring-geschlossene Inhibitorform nicht ermittelt werden. Die bessere Hemmung der Amyloid-β Fibrillenbildung der Ring-geöffneten Inhibitorform wird daher auf die bessere Stabilisierung des Liganden durch Wasserstoffbrücken in der AChE-Bindetasche zurückgeführt. Für carbamatsubstituierte Tetrahydrochinazolinverbindungen sollten die bevorzugten Interaktionen in der BChE-Bindetasche ermittelt werden. Die Carbamatverbindungen sind pseudo-irreversible Inhibitoren und zeigen eine zeitabhängige Hemmung mit diversen Interaktionszuständen zwischen Protein und Ligand. Darüber hinaus stellen Dockingstudien in der BChE bislang eine Herausforderung dar, da es derzeit nur zwei Röntgenstrukturen dieses Enzyms mit reversiblen Liganden gibt, weshalb kaum Studien zur Identifikation einer geeigneten Bewertungsfunktion durchgeführt werden können. Im Docking wurde sich für die Analyse des reversiblen Anlagerungskomplexes entschieden, da das Docking des tetraedrischen Übergangszustandes energetisch entartete Dockinglösungen lieferte. Eine weitere Herausforderung stellte die Größe der BChE-Bindetasche dar, die auch im reversiblen Docking entartete Dockinglösungen lieferte. Aufgrund einer ähnlichen Übertragungsrate aller getesteten Inhibitoren wurde eine konservierte Lage des Carbamates in der Bindetasche angenommen. Deshalb wurde eine repräsentative Dockinglösung einer Referenzverbindung als Ausgangspose für einen Modelling-Ansatz gewählt, die hinsichtlich der Interaktionen in der Bindetasche ausgewählt wurde. Diese Interaktionen sind: 1) Eine Wasserstoffbrückendistanz zwischen der Carbamat-Carbonylgruppe und der Oxyanion-Vertiefung sowie 2) eine Distanz, die den nucleophilen Angriff des Serins auf den Carbamatkohlenstoff erlaubt. Im Modelling-Ansatz wurde die repräsentative Bindepose dazu verwendet die entsprechenden Inhibitoren in der Bindetasche aufzubauen. Die bevorzugte Position der N-Methylgruppe wurde für beide Enantiomere über die berechneten Spannungsenergien der Bindeposen abgeschätzt. Für die S-Enantiomere ergab sich die präferierte Bindung mit quasi-„axialer“ Methlygruppe und für die R-Enantiomere mit quasi-„äquatorialer“ Stellung dieser. Die Carbamatstrukturen liegen somit mit der Heptylkette in der Acyltasche und die Ligandengrundgerüste werden in einer Seitentasche der BChE-Bindetasche platziert, in der hydrophobe Wechselwirkungen dominieren. Zusätzlich zu den hochaffinen Chinazolinonverbindungen sollten artverwandte Chinazolini-umverbindungen als Leitstruktur für Cholinesteraseinhibitoren untersucht werden. Zunächst erfolgten Studien zur chemischen Reaktivität und Stabilität des Naturstoffes Dehydroevodiamin (DHED) sowie seines Benz-Derivates (Benz-DHED). Insbesondere Benz-DHED war unter den bisher verwendeten und in der Literatur beschriebenen Synthesemethoden instabil. Die Untersuchungen erforderten daher zunächst die Einführung einer geeigneten Syntheseroute, in diesem Fall die Oxidation mit KMnO4, einhergehend mit der Verbesserung der Ausbeute und ohne Nebenproduktbildung. Für die zukünftige Synthese von Derivaten wurde die Verwendung einer geeigneten Lewis-Säure-labilen Schutzgruppe herausgearbeitet. Die untersuchten Chinazoliniumverbindungen zeigen die Eigenschaft, dass sie in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen in zwei Formen (Ring-geöffnet und Ring-geschlossen = Chi-nazoliniumsalz) isoliert werden können. Mittels UV/Vis-Untersuchungen wurde das Gleich-gewicht dieser Spezies aufgeklärt und in wässrigen alkalischen Lösungen die Anreicherung einer dritten, bislang nicht in diesem Zusammenhang beschriebenen, Spezies beobachtet. Als biologisch aktive Spezies konnte die Chinazoliniumform identifiziert werden. In Dockingstudien der Chinazoliniumform von Benz-DHED, nach dem für Carbamatverbindungen entwickelten Modelling-Ansatz, konnte auch hierfür die Stabilisierung der Docking- lösung über eine Wasserstoffbrücke in der BChE-Bindetasche zu einem strukturellen Wassermolekül identifiziert werden. Dies verdeutlicht erneut, dass die Berücksichtigung von Wassermolekülen in Dockingstudien dazu dienen kann zusätzliche Protein-Ligand-Interaktionen festzustellen. Auf Grundlage der Forschung zu Chinazoliniumverbindungen kann die zukünftige Inhibitorentwicklung von Strukturen basierend auf dieser Substanzklasse erfolgen. Die durchgeführten synthetischen und theoretischen Studien liefern wichtige Beiträge zum Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Inhibitoren und Cholinesterasen, die in der zukünftigen Inhibitorentwicklung Anwendung finden können. N2 - Alzheimer's disease is currently treated symptomatically by the administration of acetyl-cholinesterase inhibitors (AChEI). By AChE inhibition more acetylcholine (ACh) is available for neurotransmission. During disease progression the amount of AChE drastically decreases, so that the enzyme butyrylcholinesterase (BChE) takes over hydrolysis of this neurotransmitter. In late stages of Alzheimer's disease, the use of selective BChE in-hibitors may therefore be advantageous. Inhibitors can adress different binding sites in the cholinesterase binding pocket. The bind-ing sites includes the catalytic active site (CAS), which is located at the end of a 20 Å long binding gorge, the oxyanion hole, the choline binding site and the peripheral anionic site (PAS), located at the entrance of the binding gorge. In the present study, specific protein-ligand interactions were investigated by means of in silico docking studies to identify structural features of high-affinity inhibitors of cholinester-ases. Thereby the aim is to improve the affinitiy of newly developed cholinesterase- inhibitors. Furthermore, synthetic studies of a natural product served to establish a new lead compound for cholinesterase inhibitors. For high affinity tri- and tetracyclic amine substituted AChE-selective quinazoline and quinazolinone inhibitors, the aim was to determine the preferred ligand orientation in the binding site. To this end, the localization of the amine substituents in the CAS (inverted binding mode) or the binding of the quinazoline-/quinazolinone moiety there (classical binding mode) is conceivable. The aim was to explain structure-activity-relationships by the identified preferred and consistent binding mode. Docking studies showed a clear preference for the inverted binding mode in which the amine substituent is placed in the vicinity of the CAS. A structural characteristic of high affinity inhibitors is a protonated amine which can form a cation-π-interaction to the tryptophan indole ring system of the choline binding site. Furthermore, a π-π-interaction with the peripheral binding site (PAS) has been identified for the ligand backbone of tetra-cyclic inhibitors. The data set also included chiral quinazolinone- and quinazoline derivatives with hydrogenated C=N-double bond, which showed weaker affinity to AchE compared to non chiral compounds. The weaker affinity is probably due to the non-planar ligand back-bone. Due to steric reasons, especially for tetracyclic chiral compounds, stabilisation of the ligand backbone through π-π interactions is either not possible at all, or possible only for one enantiomeric form. Due to the nanomolar affinity of non chiral quinazoline and quinazolinone compounds, other directional interactions between protein and ligand were expected. Several inter- actions were identified in form of hydrogen bonds through the use of conserved water molecules in docking. These water molecules mediate hydrogen bonds from the ligand backbone to the protein. These interactions seem to be essential for the stabilization of high affinity quinazoline and quinazolinone inhibitors in the AChE binding site. Two photochromic bis-tacrine constitutional isomers (ring-open and ring-closed form) inhibit AChE and show a different effect with regard to the inhibition of amyloid-β fibril formation. Fibril formation is catalyzed by an unoccupied peripheral site (PAS) at the entrance of the AChE-binding pocket, which is why a different interaction of the ligands is expected with this binding site. Docking studies provided a similar binding mode for both constitutional isomers, which appears plausible for the ring-open and ring-closed form in the light of similar IC50-values of 4.3 and 1.8 nM. By selecting a suitable crystal structure, docking solutions were obtained in which one tacrine substituent is placed in the PAS and undergoes π-π-interactions with a tryptophan and a tyrosine. This placement of the PAS-binding tacrine-substituent is energetically favored which is expressed through better scores, compared to docking solutions where the tacrine-substituent is placed on the protein surface. The other tacrine substituent binds in the CAS in a manner which is known from other already crystalized tacrines. Molecular dynamic simulations were subsequently used for stability comparison of the protein-docking solution-complex of both isomers. Here, the better stabilization of the CAS-binding tacrine-substituent for the ring-open form was determined. The complex with the ring-open form shows the influx of six water molecules in a cavity of the PAS at the beginning of the simulation. As a consequence, the PAS-binding tacrine substituent is stabilized by hydrogen bonds to these water molecules during half of the simulation time. A hydrogen bond network of this magnitude was not observed for the ring-closed form of the inhibitor. The better inhibition of amyloid-β fibril formation by the ring-open form may be due to better stabilization of this ligand through hydrogen bonds in the AChE-binding site, which is not observed for the ring-closed form. Preferred interactions could also be identified for carbamate-based quinazoline inhibitors in the BChE-binding site. These carbamate compounds are pseudo-irreversible inhibitors and show a time-dependent inhibition with several interaction possibilities between protein and ligand. Docking studies in the BChE are challenging, as there currently exist only two X-ray structures of this enzyme with reversible ligands. Therefore, it is difficult to identify a suitable scoring function for the data set under investigation. Docking of the tetrahedral transition state delivered energetically degenerate docking solutions wherefore the aim was to investigate the reversible attachment complex in more detail. Thereby the challenge was the size of the BChE-binding pocket, which also supplied degenerate docking solutions in the reversible docking. Due to a similar carbamoylation rate of all the inhibitors tested, a conserved position of the carbamate moiety in the binding pocket was presumed. Therefore, a representative docking solution of a reference compound, which was selected in the binding pocket in terms of interactions, was chosen for a modeling approach. These interactions are 1) A hydrogen bond distance between the carbamate carbonyl and the oxyanion hole and 2) a distance between the carbamate carbon and the serine which allows for a nucleophilic attack and thus the transfer of the carbamate moiety onto the enzyme. For the modeling approach, the representative binding pose was used to construct the appropriate inhibitor structures. The preferred position of the N-methyl group was calculated for both enantiomers via the tension energy of the corresponding binding poses. For S-enantiomers the preferred posi-tion of the methyl group is quasi-"axial" and for R-enantiomers quasi-"equatorial". The conserved binding mode thus is characterized by the heptyl chain being placed in the acyl pocket and the ligand scaffold in a side pocket of the BChE-binding site where hydrophobic interactions dominate. In addition to high affinity quinazoline and quinazolinone inhibitors, it was intended to make quinazolinium compounds accessible as lead compounds for future cholinesterase inhibitors. Synthetic studies initially focused on chemical reactivity and stability of the natural product dehydroevodiamine (DHED) and its benz-derivative (benz-DHED). In particular, benz-DHED was unstable under the synthesis conditions applied so far and described in the literature. The investigations therefore required introduction of a suitable synthetic route, in this case oxidation with KMnO4, accompanied by improvement of yield and no by-product formation. For future syntheses of derivatives, the use of a Lewis-acid-labile protecting group is suggested. Depending on the reaction conditions, the quinazolinium compounds can be isolated in two forms (ring-opened and ring-closed = quinazolinium-salt). By means of UV/Vis-studies, the equilibrium of these two forms was elucidated. In aqueous alkaline solutions the enrichment of a third, hitherto in this context undescribed species, was observed. These studies helped in identification of the quinazolinium-form as biologically active species. Docking studies of this form, using the modeling-approach which was evolved for carbamates, showed a possible stabilization of this compound via a hydrogen bond mediated by a struc-tural water molecule in the BChE-binding site. The role of water here again shows that consideration of water molecules in docking studies might be able to describe preffered binding modes by means of additional protein-ligand-interactions better, compared to docking studies without explicit water molecule consideration. Based on the basic research carried out for quinazolinium compounds, future inhibitor development based on this substance class can be performed. Finally, the herein conducted synthetic and theoretical studies provide important contributions to the understanding of the interaction between inhibitors and cholinesterases, which can be used for future inhibitor development. KW - Cholinesteraseinhibitor KW - Docking KW - Organische Synthese KW - Acetylcholinesterase KW - Chinazolinone KW - Chinazoliniumverbindungen KW - Chinazoline KW - Carbamate KW - Bis-Tacrine Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139955 ER - TY - CHAP ED - Pechtl, Joachim ED - Link, Thomas ED - Husty, Ludwig T1 - Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums - Tagung im Kloster Windberg vom 21. bis 23. November 2014 T1 - New Material of the Bavarian Neolithic - Conference at Windberg monastery november 21st to 23rd 2014 T2 - Würzburger Studien zur Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie N2 - Unter dem Titel "Neue Materialien des Bayerischen Neolithikums" fand vom 21. bis 23. November 2014 im Kloster Windberg bei Straubing eine Tagung statt, bei der neue, bislang unpublizierte jung-steinzeitliche Fundkomplexe vorgestellt und diskutiert wurden, die aus allen Landesteilen des Freistaats Bayern stammten und zeitlich den Bogen von der Linienbandkeramik bis zu den Becherkulturen spannten. Mit einer diachronen und Regionen übergreifenden Betrachtung charakteristischer Inventare aus den verschiedenen Landschaftsräumen und Zeitabschnitten wurde das Ziel verfolgt, neues Material zu erschließen und damit die Quellenbasis für die archäologische Forschung zu erweitern sowie der Neolithforschung in Bayern neue Impulse zu geben. Im vorliegenden Band sind neun der Vorträge dieser Tagung zusammen gestellt. T3 - Würzburger Studien zur Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie - 2 KW - Bayern KW - Neolithikum KW - Archaeology KW - Prehistory KW - Neolithic KW - Conference KW - Bavaria KW - Archäologie KW - Vor- und Frühgeschichte KW - Tagung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139407 SN - 978-3-95826-044-3 (print) SN - 978-3-95826-045-0 (online) SN - 2367-0681 (print) SN - 2367-069X (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-044-3, 29,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Kahlert, Katrin T1 - Der Einfluss von RKIP auf die Progression von Herzinsuffizienz T1 - RKIP protects from pressure overload induced heart failure N2 - GRK2 vermittelt über die Phosphorylierung und Inaktivierung kardialer β1-Rezeptoren eine verminderte kardiale Kontraktilität. RKIP als GRK2-Inhibitor spielt eine Rolle in der GPCR-Signalgebung. Die Überexpression des Proteins führt zu einer verbesserten Herzfunktion. Dieser Effekt wird möglicherweise über die GRK2-Inhibition vermittelt und eröffnet die Diskussion über weitere durch RKIP vermittelte protektive Effekte im Herzen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass die kardiale RKIP-Expression in Mäusen und humanem Herzgewebe bei Herzinsuffizienz gesteigert ist. Zudem beschrieb ich den protektiven Effekt einer gesteigerten Expression von RKIP in murinen Herzen im Hinblick auf die Ausprägung typischer struktureller und morphologischer Zeichen von Herzinsuffizienz. Echokardiographische Untersuchungen zeigten, dass RKIP die Herzfunktion positiv beeinflusst. RKIP-tg-Mäuse wiesen eine gesteigerte Verkürzungsfraktion und einen dauerhaft hyperkontraktilen Phänotyp auf. Trotz fehlenden Einflusses auf die kardiale Hypertrophie bewirkte die chronische linksventrikuläre Druckbelastung durch TAC in RKIP-tg-Mäusen eine geringere kardiale Dilatation und den Erhalt einer stärkeren Kontraktilität als in Wildtyp-Mäusen. Die Ligation der Aorta transversa bewirkte bei Wildtyp-Mäusen zudem strukturelle und molekulare Veränderungen, die typisch für einen herzinsuffizienten Phänotyp sind. Der Anteil fibrotischen Gewebes und die Apoptose im Herzen nahmen zu. Strukturelle Veränderungen des Herzgewebes sind ein Korrelat für ein herzinsuffizientes Herz. RKIP-tg-Mäuse zeigten diese Veränderungen in einem deutlich geringeren Ausmaß und weisen auf eine protektive Wirkung einer kardialen RKIP-Überexpression hin. Interessanterweise war die mRNA-Expression der Fibrosemarker CTGF und TGFß nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung sowohl bei Wildtyp-Mäusen als auch bei RKIP-transgenen Mäusen erhöht. Die Ursache für das Fehlen eines signifikanten Unterschiedes könnte sein, dass diese Marker nicht spezifisch für die kardiale Fibrosierung sind, sondern deren Expression auch mit der kardialen Hypertrophie zusammenhängt. Eine weitere Beobachtung war der Anstieg der mRNA-Expression der Herzinsuffizienz-Marker BNP und ANF nach chronischer Druckbelastung in Wildtyp- und RKIP-tg-Mäusen. Die Ergebnisse bestätigten, dass BNP spezifischer für die durch chronische linksventrikuläre Druckerhöhung verursachte Herzinsuffizienz zu sein scheint. Ich beobachtete eine gesteigerte RKIP-Expression bei Herzinsuffizienz und kardialer Hypertrophie. Herzbiopsien herzinsuffizienter und an Aortenstenose erkrankter Patienten wiesen im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte RKIP-Proteinexpression auf. Auch C57BL/6J-Mäuse wiesen nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung eine gesteigerte kardiale RKIP-Expression im Vergleich zu Kontrollen auf. Die Hochregulation der RKIP-Expression könnte als protektiver feedback-Mechanismus interpretiert werden. Resultat dieser Arbeit ist, dass RKIP eine protektive Wirkung bei der Progression von durch chronische linksventrikuläre Druckbelastung induzierte Herzinsuffizienz hat, am ehesten durch seine Funktion als GRK2-Inhibitor und seine Rolle bei der GPCR-Signalgebung. N2 - Failing hearts are unable to adequately supply the body with blood and oxygen. Common therapeutic strategies interfere with cardiac remodelling, reduce cardiac pre- and afterload or aim at direct improvement of cardiac contractility. Cardiac contractility is mainly controlled by 1-adrenergic receptors. Resensitization of -adrenergic receptors by inhibition of G-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) is discussed as a potential strategy to treat heart failure. Raf kinase inhibitor protein (RKIP) is as a physiological inhibitor of GRK2 and it increases contractility of neonatal cardiomyocytes. In this study its effects on cardiac function in pressure overload induced heart failure and determined the expression patterns of RKIP in failing hearts of humans and mice was assessed. Transverse aortic contriction (TAC) was performed on 7-week-old C57/BL6 mice to induce heart failure by pressure overload of left ventricles. After three weeks of TAC, echocardiography showed distinct signs of decreased cardiac function in wild-type mice. Fractional shortening was reduced and left ventricular diameters were increased. Histological analyses revealed increased interstitial fibrosis, caspase- and TUNEL-assays indicated myocyte apoptosis. Western blot analysis and real-time PCR showed significant upregulation of RKIP expression in failing hearts compared to non-banded control hearts. Interestingly, this upregulation of RKIP protein expression was also detected in failing human hearts and in samples of patients with aortic valve stenosis but not in healthy control samples. To assess the effects of RKIP overexpression on heart failure, heart function and structure of RKIP transgenic mice and wild-type mice 3 weeks after TAC was analysed. While left ventricular hypertrophy was increased to similar extents in wild-type and RKIP trangenic mice, RKIP mice did neither develop dilatation of the left ventricle nor a decrease in fractional shortening. The mRNA-expression of the fibrosis markers CTGF and TGFwas upregulated in banded wild-type mice and in banded RKIP transgenic mice after 3 weeks of TAC indicating its correlation not only for fibrosis but possibly also for hypertrophy. The mRNA-expression of the heart failure markers BNP and ANF was upregulated in banded wild-type mice and in banded RKIP transgenic mice after 3 weeks of TAC. The results confirm that BNP is more specific for heart failure than ANF. Taken together, cardiac overexpression of RKIP prevented left ventricular dilatation and loss of contractile function in a mouse model of pressure overload induced heart failure. Therefore, increased RKIP expression may be an interesting target to prevent detrimental effects from increased left ventricular pressure. KW - Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Raf kinase inhibitor protein Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139191 ER - TY - THES A1 - Grote, Thomas T1 - Geteilte Emotionen T1 - Shared Emotions N2 - Geteilte Emotionen In dieser Arbeit verteidige ich die Auffassung, dass geteilte Emotionen nicht nur metaphysisch möglich, sondern darüber hinaus auch ein integraler Bestandteil unseres sozialen Lebens sind. Dabei diskutiere ich in dieser Arbeit zunächst die begrifflichen und metaphysischen Vorannahmen, welche einer philosophischen Analyse von geteilten Emotionen zugrunde liegen. Ausgehend davon versuche ich eine Theorie der Emotionen zu entwickeln, welche Emotionen als wesentlich in soziale Kontexte eingebettet begreift. Daneben beleuchte ich die kognitiven und non-kognitiven Mechanismen, etwa die Gefühlsansteckung, Empathie oder geteilte Intentionalität, welche Konstitutiv für die Hervorbringung geteilter Emotionen sind. Das Ergebnis meiner Arbeit besteht darin, dass ich dafür argumentiere, dass die stark intellektualistische Ausrichtung in der gegenwärtigen Sozialphilosophie und in der Philosophie der Emotionen dazu führt, dass die entsprechenden Theorien die Phänomenologie geteilter emotionaler Erfahrungen nicht adäquat erfassen können. Als Konsequenz dessen versuche ich ein alternatives Modell zur Erklärung von geteilten Emotionen zu entwickeln, welches die Bedeutung von körperlicher Interaktion hervorhebt. N2 - Abstract: Shared Emotions In my thesis I defend the proposition, that shared emotions are not merely metaphysically possibe, but instead, the are an essential part of our social lifes. Therefore, in the first part of my thesis, I elucidate the metaphysical und conceptual assumptions guiding the philosophical analysis of emotional sharing. Moreover, I try to develop a theory which regards emotions as being embedded in social contexts. In the second part of my thesis, I identify the cognitive and non-cognitive mechanisms underpinning shared emotional experiences. Moreover, I argue that the intellectualist approach, which is predominant in contempory philosophy of emotions and in social philosophy, has little explanatory power when being applied to shared emotions, as it fails to consider some the shared emotions crucial elements. As a consequence, I argue that a more holistic approach is necessary, which I try to develop in the thesis` third part. The approach is based on the idea of an interactionist framework. KW - Philosophie KW - Philosophie der Emotionen KW - Geteilte Intentionalität KW - Sozialphilosophie KW - Gefühl Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139696 ER - TY - THES A1 - Ratz, Valentin T1 - Entwicklung einer funktionellen 3D Magnetresonanz-Defäkographie T1 - Development of a functional 3D magnetic resonance defecography N2 - Epidemiologische Studien schätzen die Inzidenz chronischer Obstipation auf bis zu 27% der Gesamtbevölkerung. Betroffenen Patienten ist die Stuhlentleerung nicht oder nur unter großer Anstrengung und nicht selten nur unter Zuhilfenahme der Hand möglich. Häufig sind funktionelle Pathologien, welche sich nur während der Defäkation ausbilden, hierfür verantwortlich. Daher ist für die Diagnose und Evaluation dieser Pathologien ein bildgebendes Verfahren notwendig, welches die dynamische Darstellung der Defäkation ermöglicht. Der Goldstandard zur Untersuchung von Patienten mit funktionellen Beckenbodenstörungen ist die Entero-Colpo-Cysto-Defäkographie (ECCD). Diese Durchleuchtungsmethode erfordert die Applikation ionisierender Strahlung im Bereich des Beckens. Außerdem müssen für die Untersuchung Rektum und Vagina mit bariumhaltigem Kontrastmittel, der Dünndarm mit barium- und iodhaltigem Kontrastmittel und zusätzlich die Blase mit iodhaltigem Kontrastmittel gefüllt werden. Bei der MR-Defäkographie hingegen ist keine ionisierende Strahlung notwendig und nur eine rektale Füllung mit Ultraschallgel als Kontrastmittel erforderlich. Zudem ermöglichen statische Aufnahmen aufgrund des hohen Weichteilkontrasts der MR-Bildgebung eine detaillierte Darstellung des gesamten Beckenbodens. Die MR-Bildgebung ist jedoch im Vergleich zu anderen Bildgebungsmodalitäten, wie beispielsweise der radiographischen Durchleuchtung, langsam. Besonders zur Darstellung dynamischer Prozesse ist daher eine starke Beschleunigung des Akquisitionsprozesses notwendig. Bei der Standard 2D MR-Defäkographie wird für die Beschleunigung der Datenakquisition eine regelmäßige zweifache Unterabtastung des k-Raums vorgenommen. Hierdurch lassen sich aber nur drei räumlich voneinander getrennte 68 2D Schichten mit einer zeitlichen Aktualisierungsrate der drei Schichten von ca. 1s akquirieren. Dadurch ist aber besonders die Diagnose lateral lokalisierter Pathologien eingeschränkt oder gar nicht möglich. Daher wurde in dieser Arbeit eine 3D MR-Defäkographie zur dynamischen Darstellung der Defäkation innerhalb eines vollständigen 3D Volumens entwickelt, implementiert und anhand von 9 Patientenmessungen optimiert. Die letzten 4 Patienten wurden mit den optimierten Sequenzparametern untersucht. Ausgehend von der kartesischen Datenakquisition der bestehenden 2D MRDefäkographie wurden zunächst dreidimensionale kartesische Trajektorien zur Datenakquisition und dafür geeignete Algorithmen zur Datenrekonstruktion untersucht. In diesem Zusammenhang wurde ein GRAPPA Centric-Out Akquisitionsschema in Kombination mit einer GRAPPA Datenrekonstruktion vorgestellt. Es zeigte sich jedoch, dass eine Stack-of-Stars Trajektorie in Bezug auf die stabile, rauscharme, dynamische Darstellung der Defäkation, vorteilhaft gegenüber der untersuchten kartesischen GRAPPA Centric-Out Trajektorie ist. Zur weiteren Optimierung der Messsequenz wurden daher drei radiale Stackof-Stars Akquisitionsschemata untersucht: Das Standard Stack-of-Stars Schema sowie zwei mit View-Sharing und zwei unterschiedlichen Dichtegewichtungen modifizierte Stack-of-Stars Schemata (DW-Sampling 1 und DW-Sampling 2). Das View-Sharing ermöglicht durch die Umstellung der Reihenfolge der akquirierten Partitionen nahezu eine Verdopplung der rekonstruierten Zeitpunkte der dynamisch gemessenen Zeitserie. Die Dichtegewichtung bewirkt, dass in den zentralen Partitionen mehr radiale Speichen gemessen werden und damit das k-Raum Zentrum dichter abgetastet wird als in den äußeren Partitionen. Beim Dichtegewichtungsschema DW-Sampling 2 ist der Abfall der Anzahl der innerhalb einer Partition gemessenen Speichen stärker als beim DW-Sampling 1. Trotzdem führte das mit View-Sharing und DW-Sampling 2 modifizierte Stackof-Stars Akquisitionsschema in Verbindung mit der FISTA Compressed Sensing Datenrekonstruktion zum besten Kompromiss zwischen erreichbarer räumlicher 69 und zeitlicher Auflösung. Dieses optimierte Setup ermöglicht die dynamische Darstellung der Defäkation in 7 Schichten eines vollständigen 3D Volumens mit einer Volumenaktualisierungsrate von 1,3s. Im Vergleich zur standardmäßig durchgeführten 2D MR-Defäkographie ist daher eine mehr als doppelt so große Abdeckung mit einer vergleichbaren zeitlichen Aktualisierungsrate und einer etwas geringeren räumlichen Auflösung gewährleistet. Hierdurch lassen sich zusätzlich zu den gewöhnlichen zentral gelegenen Pathologien auch lateral ausgeprägte Pathologien besser abdecken und diagnostizieren. N2 - Epidemiological studies estimated that the incidence of chronic obstructive diseases is up to 27% of the general population. Affected patients suffer from incomplete obstructed defecation and in many cases defecation is only possible with manual maneuvers. Functional pathologies that only arise during the defecation process are responsible for that. Therefore, for the diagnosis and evaluation of these pathologies an imaging technique is necessary, that allows to visualize the dynamic of the defecation process. The gold-standard to evaluate patients with functional pelvic floor disorders is the radiographic method of Entero-Colpo-Cysto Defecography (ECCD). Two major disadvantages of ECCD are the application of ionizing radiation in the pelvic floor region and the displeasing measurement procedure for the patients. Barium containing contrast agent has to be administered to rectum and vagina of the patient, barium and iodine containing contrast agents have to be administered to the small intestine and in addition the bladder has to be filled with iodine containing contrast agent. However MR-defecography uses no ionizing radiation and only requires a rectal filling with sonographic gel as contrast agent. In addition static MR images provide a detailed overview over the whole pelvic floor due to the high soft tissue contrast. But compared to other imaging modalities like ECCD MR imaging is slow and thus a high acceleration of the data acquisition is necessary to visualize the fast dynamic defecation process. In the standard 2D MR-defecography a regular twofold undersampling of the kspace is performed for acceleration. Hereby only 3 spatially separated 2D slices with a temporal update rate of about 1s can be acquired. Thus especially the detection of lateral localized pathologies is limited or even impossible. 72 Therefore, a 3D MR-defecography was developed, implemented and optimized by means of a study in 9 patients. The last 4 patients were investigated with the optimized parameters. Based on the Cartesian data acquisition of the standard 2D MR-defecography, 3D Cartesian trajectories for data acquisition and suitable algorithms for data reconstruction were evaluated. In this context a GRAPPA Centric-Out acquisition scheme in combination with a GRAPPA data reconstruction was presented. It turned out however, that a Stack-of-Stars trajectory is preferable to the proposed Cartesian GRAPPA Centric-Out trajectory in regard to a stable, low-noise and dynamic visualization of the defecation. Therefore, to further optimize the measurement sequence, three different Stackof-Stars data acquisition schemes were investigated: The standard Stack-ofStars scheme as well as the two with View-Sharing and Density-Weighting modified Stack-of-Stars schemes DW-Sampling 1 and DW-Sampling 2. ViewSharing allows to almost double the number of reconstructed time frames by changing the order of the acquired partitions. The Density-Weighting results in more radial spokes in the central partitions than in the outer partitions and thereby assures a denser sampling of the k-space center than in the kspace periphery. The undersampling factors in the outer partitions are higher in DW-Sampling 2 than in DW-Sampling 1. Nevertheless the Stack-of-Stars acquisition scheme modified with View-Sharing and DW-Sampling 2 in combination with a FISTA Compressed Sensing data reconstruction led to the best trade-off between achievable spatial and temporal resolution. This optimized setup allows the dynamic visualization of the defecation within 7 slices and a volume update rate of 1,3s. Compared to the standard 2D MR-defecography a more than doubled spatial coverage and a comparable temporal update rate are provided. This offers the possibility to cover and evaluate lateral localized pathologies additionally to the standard central localized pathologies. KW - Kernspintomografie KW - Defäkographie KW - Dynamische MR-Bildgebung KW - Radiale MR-Bildgebung KW - Stack-of-Stars Sequenz KW - Dichtegewichtung KW - Schnelle MR-Bildgebung KW - Dynamic MR imaging KW - radial MR imaging KW - fast MR imaging KW - Stack-of-Stars sequence KW - density weighting Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139762 ER - TY - THES A1 - Sprafke, Tobias T1 - Löss in Niederösterreich - Archiv quartärer Klima- und Landschaftsveränderungen T1 - Loess in Lower Austria - archive of Quaternary climate and landscape changes N2 - Diese Arbeit widmet sich detaillierten stratigraphischen und paläopedologischen Studien an Löss-Paläoboden Sequenzen (LPS) im kontinentalen Nordosten Österreichs, im Lee der Böhmischen Masse relativ zur Westwindzone. Neben methodischen Erkenntnissen ergeben sich allgemeine Schlussfolgerungen über die Klima- und Landschaftsentwicklung während der letzten Million Jahre. Die untersuchten Aufschlüsse liegen in der Region um Krems (Krems-Schießstätte, Paudorf, Stiefern) und in Stillfried. Einige sind weithin bekannt als ehemalige Typuslokalitäten der Quartärstratigraphie, aber nach fundamentalen Revisionen in den 1970er Jahren schwand das Interesse an diesen merklich. Die LPS befinden sich in Hanglage, so sind polygenetische Einheiten und Erosionslücken üblich. Als Archive einer komplexen geomorphologischen Entwicklung sind sie nicht geeignet für die Anwendung üblicher paläoklimatischer Proxies. Um die Entstehung der untersuchten LPS zu verstehen, wurde ein multimethodischer Ansatz entwickelt, der detaillierte Untersuchungen von der Landschafts- bis auf die Mikroebene umfasst. Innovativ ist die Verwendung quantitativer Farbmessungen in hoher Auflösung zum Zwecke einer standardisierten Klassifikation von Profileinheiten. Detaillierte mikromorphologische Untersuchungen sind Basis für die Rekonstruktion des Wechselspiels aus äolischer Sedimentation, Pedogenese und Hangprozessen. Die Korrelation der LPS basiert auf mehreren geochronologischen Ankerpunkten und ist zugleich Hinweis auf tiefgreifende morphologische Veränderungen in der Region Krems während des Pleistozäns. Im chronologischen Rahmen ergeben sich unter Anwendung des Konzepts der klimaphytomorphen Böden qualitative paläoklimatische Schlussfolgerungen: Kräftig verwitterte Bodenhorizonte sind polygenetisch und nicht das Resultat feuchterer Klimabedingungen während dezidierter Entwicklungsphasen. Die Kontinentalität des Untersuchungsgebiets blieb währenden der letzten Million Jahre weitgehend bestehen, teils mit erhöhtem mediterranem Einfluss. Eine Dominanz atlantischer Feuchte beschränkt(e) sich auf die Regionen westlich der Böhmischen Masse. Die Paläoklimate des Untersuchungs-gebiets waren eher vergleichbar mit jenen des Pannonischen Beckens, obgleich die untersuchten Sequenzen keinen Hinweis auf den dort vermuteten Gradienten zunehmender Aridität zeigen. Interessant sind ferner zahlreiche gebleichte Horizonte innerhalb der Lösssedimente, die als Reste von Tundragleyen interpretiert werden. Diese sind im Löss des Pannonischen Becken nicht nachweisbar. Hieraus wird ein mitteleuropäischer Charakter kaltzeitlichen Klimas innerhalb des untersuchten Zeitrahmens gefolgert. N2 - This thesis presents detailed stratigraphical and paleopedological studies of loess-paleosol sequences (LPS) in the continental northeast of Austria, on the leeward side of the Bohemian Massif relative to the Westerlies. Aside from advances in methodology, general conclusions are drawn about climate and landscape development over the last million years. The studied outcrops are located in the region of Krems (Krems-Schießstätte, Paudorf, Stiefern) and at Stillfried. Some are widely known as former type localities of Quaternary stratigraphy, but general interest in these records faded after fundamental revisions were made in the 1970s. The LPS are located at slope positions, where polygenetic units and erosional discontinuities are common. The records document a complex geomorphological development, thus the application of established paleoclimatic proxies is not promising. In order to understand the genesis of the studied LPS, a multi-method approach was developed that encompassed detailed investigations on various scales from the landscape to the microscope. One key innovation is the use of quantitative color measurements in high resolution to provide a standardized classification of profile units. Detailed micromorphological analyses were the main basis for reconstructing the interplay of aeolian sedimentation, pedogenesis, and slope processes. Based on various geochronological tie points, stratigraphies of the investigated LPS were correlated; evidence for several profound geomorphic changes in the Krems region during the Pleistocence. The concept of climaphytomorphic soils combined with the chronological framework allowed for qualitative paleoclimatic conclusions: Strongly weathered soil horizons are polygenetic and do not indicate enhanced humidity during distinct phases of development. The continentality of the study region during warm periods has remained relatively constant during the last million years, partly with enhanced Mediterranean influences. A dominating influence of Atlantic moisture remained restricted to the regions west of the Bohemian Massif. The paleoclimates in the study region were to some extent comparable to the Pannonian Basin; though, the studied records do not indicate a considerable gradient of increasing aridity during the Middle Pleistocene. Interesting are numerous bleached horizons in the loess sediments, interpreted as remnants of tundra gley soils. As these are practically absent in the loess of the Pannonian Basin, a rather Central European character of the main cold stages in the studied time frame could be inferred. KW - Löss KW - Paläopedologie KW - Paläoklima KW - Quartär KW - Mikromorphologie KW - Landschaftsentwicklung KW - Farbmessung KW - Paläoumwelt KW - Interglazial KW - Pleistozän KW - landscape development KW - Color measurement KW - Paleoenvironment KW - Interglacial KW - Pleistocene Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127787 SN - 978-3-95826-038-2 (print) SN - 978-3-95826-039-9 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausg. in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-038-2, 42,90 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Jäger, Daniel T1 - Steuerungsfaktoren der Hangstabilität an Massenbewegungen im Fränkischen Schichtstufenland T1 - Influences of slope stability on mass movements in northern Bavaria N2 - Massenbewegungen zählen zu den am häufigsten auftretenden Naturgefahren in Deutschland. Dabei wird die von instabilen Hängen ausgehende Gefährdung speziell in den Regionen der Mittelgebirge regelmäßig unterschätzt. In Bezug auf die Verbreitung von Massenbewegungen in Mittelgebirgen stellt das süddeutsche Schichtstufenland einen besonderen Schwerpunkt dar. Die Disposition der Schichtstufenhänge beruht dabei in erster Linie auf einer Wechsellagerung wasserdurchlässiger und wasserstauender geologischer Schichten. Zu Hanginstabilitäten kommt es bevorzugt in Verbindung mit synthetischem Schichtfallen, steilen Hängen und erhöhten Niederschlägen. Rezente Massenbewegungen treten verstärkt in alten Rutsch- und/oder Hangschuttgebieten auf, da sich dort unkonsolidierte Rutschmassen leicht remobilisieren lassen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein fundiertes Verständnis über Ursachen, Ablauf, Ausprägung und Prozesse von charakteristischen Massenbewegungen sowie dem aktuellen Aufbau der damit verbundenen Schichtstufenhänge in Nordbayern zu erlangen, um daraus grundlegende Einschätzungen zur Stabilität der Rutschgebiete treffen zu können. Neben den rutschungsrelevanten geologischen Schichten sind in diesem Zusammenhang insbesondere der Aufbau, die Eigenschaften und Charakteristika der Rutschmassen von besonderer Wichtigkeit, da besonders die bodenmechanischen und bodenphysikalischen Eigenschaften einen entscheidenden Faktor in Bezug auf die Hangstabilität darstellen. Entsprechend steht die umfassende Analyse dieser Sedimente im Fokus der Studien. Die Arbeiten betrachten dabei drei Hänge im fränkischen Schichtstufenland, an denen in der jüngeren Vergangenheit Massenbewegungen auftraten. Ein weiteres zentrales Auswahlkriterium war die Lage der Gebiete in den Schichtstufen der Fränkischen Alb und der westlich vorgelagerten Keuperstufe, wobei hinsichtlich Typ und Verbreitung möglichst charakteristische Massenbewegungen für die jeweilige Region ausgewählt wurden. Bei Ebermannstadt stand demnach die sog. Werkkalkstufe der Weißjura-Kalke im Fokus, nahe Wüstendorf die Sandsteine des Braunjura und bei Gailnau an der Frankenhöhe die Sandsteine des mittleren (Gips-) Keupers. Die Untersuchungen der Rutschungen und ihrer Sedimentcharakteristika erfolgte anhand eines speziell konzipierten Multimethodenansatzes mit zahlreichen, multiskaligen Gelände- und Laboranalysen. Neben klassischen, geomorphologischen Kartierungen an der Oberfläche wurden die sedimentologisch-morphologischen Verhältnisse des oberflächennahen Untergrundes in der Vertikalen durch geophysikalische Sondierungen analysiert. Eine Einschätzung der hydrologischen Verhältnisse der Rutschmassen erfolgte auf Basis von Messdaten aus Bodenfeuchtemonitoringsystemen, die an allen Untersuchungsstandorten installiert wurden. Für die bodenphysikalischen und -mechanischen Eigenschaften der Sedimente wurden Korngrößen, Konsistenzgrenzen, Plastizität, Gefüge und Lagerungsdichte untersucht und durch Tonmineralanalysen ergänzt. Die mikromorphologische Analyse von Dünnschliffen aus Rutschungssedimenten und den darin enthaltenen Deformationsstrukturen erweiterten den Gesamtansatz, ermöglichten neuartige Einblicke in die innere Architektur von Rutschmassen und erlaubten die Rekonstruktion von Bewegungsabläufen. Durch die Arbeiten konnten an den Standorten Ebermannstadt und Gailnau komplexe, vielschichtige Massenbewegungen nachgewiesen werden. In der Rutschung bei Wüstendorf wurden nahezu ausschließlich unkonsolidierte Sedimente feinerer Korngrößen in einem Fließprozess verlagert. Primär erfolgte bei allen Rutschungen nachweislich die Remobilisierung alter Hangsedimente, wobei darüber hinaus auch stets bisher stabile Areale mit in die Bewegung einbezogen wurden. Der sedimentologische Aufbau der Rutschmassen ist speziell im Falle großer und komplexer Rutschungen mitunter extrem heterogen. Im Zuge der Arbeiten konnten interne Makrostrukturen der Sedimentablagerungen, wie beispielsweise Rotationsflächen oder die Lage von Schollen detektiert werden. Trotz geophysikalisch und visuell auffälliger Beimischungen von Grobschutt, entfallen die größten Mengenanteile aber stets auf die veränderlich feste Feinmaterialfraktion. Im Rahmen der mikromorphologischen Untersuchungen der Sedimentdünnschliffe konnten auch in diesen Sedimenten zahlreiche Deformationsstrukturen nachgewiesen werden. Die Arbeit unterstreicht insgesamt die Bedeutung dieser bindigen Bestandteile für die (Re)Mobilisierung von Sedimentablagerungen. Die Stabilität des Feinmaterials steht dabei in engem Zusammenhang mit der hydraulischen Leitfähigkeit und dem Eintrag von Wasser, welches zu wechselnden Steifigkeiten der Sedimente führt. Im Falle erhöhter Bodenwassergehalte konnte eine Plastifizierung der Feinkornfraktion ermittelt werden. Kommt es zu einer starken Durchnässung des Untergrundes, führt dies zu einer Plastifizierung der tonigen Lagen und einer entsprechenden Reduktion der Scherfestigkeit, was letztlich zum Auslösen von Massenbewegungen führt. Neben den geologisch-sedimentologischen Voraussetzungen impliziert dies auch eine hohe Bedeutung der Niederschlagscharakteristika in Bezug auf das Auslösen rezenter Massenbewegungen. Die Bodenwassergehalte unterliegen im Jahresverlauf einer deutlichen saisonalen Variabilität. Während der Sommermonate wurden einheitlich niedrige Feuchtigkeitswerte im oberflächennahen Untergrund verzeichnet, was in erster Linie auf den Einfluss der Vegetation zurückzuführen ist. Auch sommerliche Starkregenereignisse besitzen unter diesen Bedingungen lediglich eine reduzierte Wirkung auf die Durchfeuchtung des Bodens. Demgegenüber erfolgt während der kalten Jahreszeit ein signifikanter Anstieg der Bodenwassergehalte. Neben den Regenfällen kommt vor allem der Schneeschmelze eine essentielle Bedeutung zu, da sie für eine zusätzliche und anhaltende Durchfeuchtung der Schichten besonders im Spätwinter bzw. Frühjahr sorgt. Entsprechend besteht vor allem während der Monate Februar bis April eine erhöhte Disposition für Rutschungen in Nordbayern. Im Hinblick auf die Niederschlagssummen gingen den Rutschungen in den Untersuchungsgebieten zwar keine besonders extremen Ereignisse, aber durchaus deutlich überdurchschnittliche Niederschlagssummen voraus, weshalb unter Berücksichtigung der im Zuge des Klimawandels ansteigenden Winterniederschläge von einer generell verstärkten Rutschungsaktivität auszugehen ist. Vergleiche mit den Daten aus zahlreichen Übersichtskartierungen von Rutschungen aus den fränkischen Schichtstufengebieten verdeutlichen, dass die ermittelten Ergebnisse auf eine Vielzahl der verzeichneten Rutschungen übertragbar sind. N2 - Mass movements are considered common natural hazards in Germany. Nevertheless, the endangerments of slope instabilities are frequently neglected. This applies particularly for low mountain areas such as the cuesta landscape in southwestern Germany, although the slopes are highly prone to landslides. In this region the susceptibility for mass movements is mainly based on a bipartite geological structure with permeable and impermeable layers. These conditions, in combination with layer dipping, steep slope gradients and high precipitation rates lead to slope failures and therefore mass movements. Recent mass movements frequently appear in slope areas containing old slide masses or debris accumulations due to a remobilization of unconsolidated sediments. This work aims to collect precise information on triggers, movements, characteristics and processes of landslides in northern Bavaria in order to achieve a profound knowledge on the specific slope and sediment stabilities. Besides relevant geological layers, characteristics and structures of landslide sediment deposits are of great importance in this context, as those factors tend to control the stability of a slope in general. Therefore, the main focus of this work is set on a comprehensive analysis of these sediments. Studies were carried out on three slopes of the Franconian cuesta, which were affected by landslides in the recent past. Further criteria for their selection were an equally spatial distribution on the cuesta of the Franconian Alb and the hills of the Frankenhöhe. Additionally, the selected objects represent characteristic mass movements for their specific region, especially in terms of the type of movement. In accordance with these prerequisites, study areas are located near Ebermannstadt (Franconian Alb) for investigating the Upper Jurassic limestone layers of the Oxfordian, near Wüstendorf (Franconian Alb) in terms of Middle Jurassic sandstone layers (Aalenian) and near Gailnau (Frankenhöhe) for the Late Triassic sandstones of the Carnian. The landslide and its sediment characteristics were investigated using a multiscale and multimethod approach containing different investigations both in the field and in the laboratory. Classical geomorphological mappings investigated the morphology of the landslides and the adjacent slopes. Geophysical soundings provide a vertical insight into the architecture of the subsurface. Soil moisture monitoring systems were installed in all three study areas, aiming to address the hydrological conditions of the slide masses. In order to determine soil physical and basic mechanical characteristica, the respective grain size, Atterberg limits, plasticity, structure and bulk density were obtained, complemented by an analysis of clay minerals. Furthermore, micromorphological analyses of deformation structures in thin sections of landslide sediments provide an additional element for studying the inner architecture of the slide masses and for reconstructing specific mass movement processes. The investigations proved the existence of complex landslides in Ebermannstadt and Gailnau, consisting of different types of movement processes in specific areas of the slope. Near Wüstendorf, a flowing process relocated fine grained and mostly unconsolidated sediments. All movements primarily remobilized old slope sediments, however, movements also affected previously undisturbed layers adjacent to the former accumulations. In case of those large and complex landslides, the specific accumulations provide a very heterogeneous sedimentology. Investigations revealed the existence of internal macrostructures, such as rotational slip surfaces or slide blocks in the sediment accumulations. Although blocks and debris were visible and detected by geophysical soundings, slide masses were still dominated by fine grained material. During micromorphological analyses of thin sections, several deformation structures were determined in those clayey and silty sediments. The studies generally emphasize the importance of this cohesive fine material concerning a potential (re)mobilization of slope sediments. Depending on the specific hydraulic conductivity of their cohesive sediments, solidity of slide masses is subject to change under varying amounts of water intake. An increased inflow of water leads to more plastic conditions and behaviours of the unconsolidated slide mass. An increasing plastification of the clayey components causes a decrease of shear strength, which results in mass movements. This implies the importance of hydrological parameters and the relevance of precipitation characteristics beside the typical geological-sedimentological factors for triggering mass movements. Over the course of one year, soil water contents show a significant seasonal variability. Generally low values during summers indicate a strong influence of vegetation in the surface near layers. Under these circumstances, even heavy rainfalls generate a significantly reduced effect on soil moisture. The highest soil water contents were generally obtained during winter, not only because of rainfalls without the hampering of vegetation, but because of snow melting. Between February and April, snow melting provides an important additional input of water for the subsurface. This results in an increased disposition for mass movements in northern Bavaria during these months. In the case of the investigated landslides, precipitation rates in the months before the events unveiled above average precipitation rates but no extraordinary (high) values. Nonetheless, with regard to climate change and the effects of higher precipitation sums, especially in winter, this leads to the expectation of an increasing landslide activity. As characteristics of other landslide areas, which were mapped along the Franconian cuesta, revealed, most results obtained during this study are comparable to numerous landslide objects in this region. KW - Geografikum KW - Massenbewegungen KW - Hangstabilität KW - Fränkischens Schichtstufenland Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139140 ER - TY - JOUR T1 - Campus Uni Würzburg September 2016 T2 - Campus Uni Würzburg N2 - Wie Maschinen Menschen werden: Roboter, die kochen, ein Glas Wasser eingießen oder uns baden? Klingt nach Science-Fiction? Medieninformatikerin Birgit Lugrin arbeitet daran, dass es Realität wird. KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität Würzburg Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139588 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/campus/ VL - 09/2016 ER - TY - THES A1 - Storz, Oliver T1 - Aufbau eines Rastertunnelmikroskops für Landau Level - Spektroskopie auf topologischen Isolator - Oberflächen T1 - Development of a scanning tunneling microscope for Landau level spectroscopy of topological insulator sufaces N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Rastertunnelmikroskop (STM) für Messungen bei tiefen Temperaturen und hohen Magnetfeldern konzipiert und aufgebaut. Die Probentemperatur kann dabei auf bis zu 1.4\,Kelvin reduziert werden, was spektroskopische Messungen mit extrem hoher Energieauflösung ermöglicht. Die thermische Verbreiterung spektroskopischer Merkmale liegt somit im Bereich eines Milli-Elektronenvolts, wie durch den Fit der Bandlücke eines supraleitenden Materials demonstriert wird. Ein linearer Bewegungsmechanismus ermöglicht die Positionierung des STM-Körpers innerhalb einer supraleitenden Spule, in der Magnetfelder von bis zu 12.5\,Tesla senkrecht zur Probenoberfläche erzeugt werden können. Das System erlaubt des Weiteren den Wechsel von Spitzen und Proben innerhalb des Kryostaten sowie das Aufdampfen von Einzelatomen auf die kalte Probenoberfläche ohne die Probe aus dem STM zu entfernen. Um den Einfluss mechanischer Vibrationen zu minimieren wurde ein innovatives Feder-Dämpfungssystem entwickelt, dass eine Stabilität des Tunnelkontakts von bis zu einem Pikometer gewährleistet. \\ \noindent Der zweite Teil dieser Arbeit präsentiert die Ergebnisse von STM-Messungen auf Antimon-Tellurid (Sb_{2}Te_{3}). Sb_{2}Te_{3}\, gehört zur relativ neu entdeckten Materialklasse der Topologischen Isolatoren (TI). Diese Verbindungen besitzen auf ihren Oberflächen Zustände mit linearer Dispersion, die durch die Zeitumkehr-Invarianz geschützt werden. Fokus unserer Messungen ist dabei der Einfluss eines magnetischen Feldes auf die Eigenschaften eines derartigen unkonventionellen 2D-Elektronengases. Dazu wurde die Entstehung von Landau Level (LL) innerhalb eines Magnetfelds genau untersucht. Die zwei in dieser Arbeit untersuchten Hauptaspekte sind: \medskip \noindent(i) Die energetische Verbreiterung, die Rückschlüsse auf die Lebensdauer zulässt\\ (ii) Die örtliche Fluktuation. \medskip \noindent Erstaunlicherweise kann die gemessene Verbreiterung der Landau Resonanzen nicht mit gängigen Mechanismen der Lebenszeit-Verbreiterung erklärt werden. Aus diesem Grund wird eine alternative Interpretation basierend auf der Heissenbergschen Unschärferelation vorgestellt, die im guten Einklang mit den von uns gewonnenen Daten steht. Des Weiteren zeigen örtlich aufgelöste Messungen systematische Abweichungen in der Dirac-Geschwindigkeit positiver und negativer Landau Resonanzen. Diese Fluktuationen stehen dabei in direktem Zusammenhang mit Änderungen im lokalen chemischen Potential. Da die physikalischen Ursachen dieser Abweichung im Rahmen dieser Arbeit nicht zweifelsfrei geklärt werden konnten, werden im letzten Teil die zugrundeliegenden Messergebnisse vorgestellt und mögliche Erklärungen des Verhaltens präsentiert. N2 - The scope of this thesis is the design and construction of a scanning tunneling microscope (STM) operating at low temperatures and high magnetic fields. The sample temperature can be reduced to 1.4\,Kelvin which permits to perform spectroscopic measurements with extremely high energy resolution. As demonstrated by fitting the gap of a superconducting material the thermal broadening of spectroscopic features is routinely found to be of the order of one milli-electronvolt. A linear travel mechanism allows to position the STM head inside a superconducting solenoid where magnetic fields up to 12.5\,Tesla can be applied perpendicular to the sample surface. Tips and samples can be exchanged in-situ and single atoms can be directly evaporated onto the cold sample surface without extracting the sample from the STM. To minimize the impact of mechanical vibrations, an innovative spring-damping system has been developed giving the tunneling junction a stability as low as one pico-meter. \\ \noindent The second part of this thesis presents the results of STM measurements on antimony telluride (\Sb_{2}Te_{3}). \Sb_{2}Te_{3}\, belongs to the relatively new class of materials known as topological insulators (TI). These compounds host on their surfaces linearly dispersing states which are protected by time-reversal symmetry. The focus of our measurements is the influence of a magnetic field on the properties of this unconventional 2D electron gas. The evolution of Landau levels (LL) in magnetic fields has been carefully analysed. Two are the main aspects which have been tackled: \medskip \noindent(i) Their energetic broadening, which can be directly linked to the lifetime \\ (ii) Their spacial fluctuation. \medskip \noindent Surprisingly, the energetic broadening of the landau peaks cannot be explained by any of the mechanisms commonly limiting the lifetime. An alternative interpretation based on Heissenberg's uncertainty principle is presented, which is found to be in good agreement with our data. Furthermore spatially resolved experiments reveal systematic deviations of the Dirac velocities for positive and negative LL. These fluctuations are intimately linked to variations of the local chemical potential. As the physical origin of this deviation could not be unambiguously identified, the last part presents the experimental data and suggests possible explanations of this finding. KW - Rastertunnelmikroskopie KW - Topologischer Isolator KW - Landau-Niveau KW - Rastertunnelspektoskopie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139525 ER - TY - THES A1 - Brüning, Christoph T1 - Quantendynamische Untersuchungen zur Exzitonenlokalisierung und linearen Spektroskopie in molekularen Oligomeren T1 - Quantum dynamical study on excition localization and linear spectroscopy in molecular oligomers N2 - Diese Arbeit befasst sich mit den spektralen Signaturen molekularer Aggregate sowie mit ihrer Wellenpakets- und Populationsdynamik in angeregten Zuständen unter dem Einfluss externer Störungen und photoinduzierter Asymmetrie. Hierzu werden quantendynamische numerische Berechnungen mit der Multi-Configuration Time-Dependent Hartree-Methode durchgeführt, um die angesprochenen Prozesse zu charakterisieren. Durch die Konzentration auf Modellrechnungen sind die qualitativen Ergebnisse dieser Arbeit auf viele Systeme übertragbar. Zunächst widmet sich die Arbeit den linearen UV/Vis-Absorptions- und Emissionsspektren von Aggregaten. Hier zeigt sich, dass die Anzahl der Größen, die ein Absorptionsspektrum bestimmen -- etwa die Anzahl der Chromophore, ihre geometrischen Anordnung und die elektronische Kopplung zwischen ihnen -- zu groß ist, um ihre numerischen Werte eindeutig aus den Spektren bestimmen zu können. Insbesondere können sich die Auswirkungen der Aggregatgröße und der Kopplungsstärke gegenseitig so beeinflussen, dass die Form der Absorptionsbande bei sehr unterschiedlichen Systemen nahezu identisch ist. Daraus ergeben sich Schwierigkeiten bei der Interpretation experimenteller Spektren, insbesondere von selbst-aggregierten Oligomeren, deren Größe unbekannt ist. Es ist daher notwendig, entweder die elektronische Kopplung oder die Anzahl der Monomere in einem Aggregat durch andere experimentelle Methoden unabhängig zu bestimmen. Ist die Aggregatgröße jedoch bekannt, können die Absorptionsspektren sehr wohl zur Bestimmung anderer Eigenschaften des Systems herangezogen werden. Dies wird durch die Untersuchung der Spektren kovalent gebundener zyklischer Aggregate aus drei und vier cis-Indolenin-Squarain-Molekülen als Beispiel für Systeme mit bekannter Größe dargestellt. Das zweite Hauptthema der Arbeit ist die Populationsdynamik in angeregten Zuständen molekularer Aggregate. Dazu werden numerische Rechnungen an Dimeren, Pentameren und Nonameren durchgeführt. Eine Asymmetrie, sei es im System selbst oder am Wellenpaket, das durch die Anregung entsteht, kann dazu führen, dass ein einzelnes Monomer dauerhaft bevorzugt populiert ist. Wenn durch eine externe Störung die Energie des angeregten Zustands bestimmter Monomere für eine gewisse Zeit erhöht ist, kommt es zu einer Lokalisation der Population in diesem energetisch höheren Zustand. In einem System mit weiteren internen Freiheitsgraden wird die Population auf benachbarte Monomere übertragen, wenn der Betrag der Energieverschiebung des gestörten Zustands mit dem Abstand der Schwingungsniveaus zusammenfällt. Der anfängliche Lokalisierungseffekt ist darüber hinaus zustandsspezifisch: Er wird durch die Überlappintegrale der Schwingungskomponenten der Wellenfunktion in den diabatischen angeregten elektronischen Zuständen bestimmt. Durch die Kombination von zwei Laserpulsen kann auch ein Wellenpaket in den angeregten Zuständen erzeugt werden, dessen Symmetrieachsen nicht mit denen der Potentialflächen des Systems zusammenfallen. Dadurch, dass hier die Asymmetrie schon im Wellenpaket vorliegt, kann es auch ohne äußere Störung zu einer Lokalisation der Population auf einem Monomer kommen. N2 - This work studies the spectral signatures of molecular aggregates as well as their excited-state wave-packet and population dynamics under the influence of external perturbations and photo-induced asymmetry. Quantum dynamical numerical calculations employing the Multi-Configuration Time-Dependent Hartee method are performed in order to characterize the aforementioned processes. Concentrating on model calculations, the results of this work can qualitatively be transferred to a variety of different systems. First, linear UV/Vis- absorption and emission spectra of aggregates are investigated. It becomes apparent that the number of quantities which determine an absorption spectrum -- such as the number of chromophores, their geometrical arrangement and the electronic coupling between them -- is too large to uniquely determine their numerical values from the specta. Especially, the effects of the aggregate size and the coupling strength can influence each other in a way such that nearly identical spectra are obtained for vastly different systems. This leads to difficulties in the interpretation of experimental spectra, in particular when investigating self-assembled oligomers whose size is unknown. It is thus necessary to determine either the number of monomers within the Aggregate or their electronic coupling independently via other experimental techniques. If the aggregate size is, however, known, absorption spectra provide a valuable tool for determining other properties of the system under investigation. This is shown by investigating the spectra of covalently linked aggregates comprised of three or four cis-Indolenine Squaraine dye molecules as an example for systems of known size. The second main topic of the thesis is the excited-state population dynamics of molecular aggregates. Here, numerical calculations for dimer, pentamer and nonamer systems are performed. It is shown that any asymmetry, originating from the system itself or from the photo-excited wave-packet, leads to a quasi-permanent enhancement of the population of a single monomer unit. When the energy of the excited states of certain monomers is increased by an external perturbation, the excited-state population is, after a very short time, localized in the state with higher energy. In a system that features additional internal degrees of freedom, the population is transferred to neighboring Monomers if the energy shift of the perturbed state is in resonance with the spacing of the vibrational levels. In addition, the inital localization effect is state-specific as it is determined by the overlap integral of the vibrational wave-function components in the diabatic electronic states. By combining two laser pulses, it is possible to generate an excited-state wave-packet whose axes of symmetry do not coincide with those of the potential energy surfaces of the system. Since, here, the asymmetry is already contained in the wave-packet, localization of the population on a single monomer is possible even without an external perturbation. KW - Kurzzeitphysik KW - Wellenpaket KW - Molekularbewegung KW - Physikalische Chemie KW - Quantendynamik KW - quantum dynamics Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139413 ER - TY - CHAP A1 - Schmitz, Barbara T1 - Leben aus der präsentischen Ermutigung Gottes. Überlegungen zu Simeons Gebet (Lk 2, 25-35) N2 - No abstract available. KW - Bibel. Lukasevangelium, 2,25-32 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137705 ER - TY - GEN A1 - Stumpf, Nora T1 - Die Versteigerung knapper Ressourcen im Öffentlichen Wirtschaftsrecht – Erscheinungsformen, verfassungsrechtliche Grenzen und europarechtliche Einflüsse N2 - Die Ressourcenallokation durch Versteigerung wurde mit dem Telekommunikationsgesetz (TKG) vom 25. Juli 1996 in das deutsche Wirtschaftsverwaltungsrecht eingeführt. Nach dieser erstmaligen Nutzung zur Frequenzvergabe etablierte sich das Verfahren sukzessive auch in anderen Bereichen der staatlichen Zuteilung knapper Ressourcen, insbesondere der Allokation von Emissionszertifikaten. Bereits seit der Einführung im TKG werden Verfassungs- und Europarechtskonformität des Versteigerungsverfahrens kontrovers diskutiert. Ziel der Arbeit ist, darzustellen, welche Bedenken berechtigt sind und ob man ihnen insbesondere mit geeigneter Ausgestaltung der Auktionsform und weiterer Rahmenbedingungen zuvorkommen kann. T3 - Würzburger Arbeiten zum Wirtschaftsrecht - 9 KW - Auktion KW - Ressourcenallokation KW - Wirtschaftsverwaltungsrecht KW - Verteilungsverfahren KW - Emissionszertifikate KW - Lizenzvergabe KW - UMTS-Auktion Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138587 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Ricarda T1 - Methylphenidat-induzierte Genexpression in lymphoblastoiden Zellen von adulten ADHS Patienten T1 - A preliminary study on methylphenidate-regulated gene expression in lymphoblastoid cells of ADHD patients N2 - Mit dieser Studie sollte untersucht werden, ob ein Genexpressionsunterschied zwi- schen heterogenen erwachsenen ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen besteht und eine Behandlung mit Methylphenidat kurz- oder langfristige Genexpressionsunter- schiede hervorruft. Außerdem war von Interesse, ob ein sich ein möglicher Behand- lungseffekt durch MPH zwischen ADHS- und Kontrollgruppe unterscheidet. Dazu wurde ein peripheres Zellmodell mit EBV-modifizierten Lymphoblasten von ADHS-Patienten und Kontrollen gewählt, deren RNA für die weiteren Versuche genutzt wurde. In Vor- versuchen sollte die Verwendung von MPH für die Versuchsmodellbedingungen opti- miert werden. In der vorliegenden Arbeit konnte anhand der Parameter Zellkonzentration und Zellgröße kein zelltoxischer Effekt von MPH in Konzentrationen bis 100 ng/µl ermittelt werden. Die Proben zeigten durchschnittlich sehr gute RNA-Konzentrationen (354 ng/µL), eine gute RNA-Qualität und nur leichte Verunreinigungen. Die hypothesenfreien Microarray-Untersuchung zeigte zum Zeitpunkt t4 und unter MPH-Behandlung 163 Gene an der Grenze zu statistischem Signifikanzniveau. Die aus den ersten 138 (p < 0,00139, korrigiert für multiples Testen p = 0,06) ausgewählten Genen ATXN1, GLUT3, GUCY1B3, HEY1, MAP3K8 und NAV2 zeigten in der anschließen- den qRT-PCR außer bei GUCY1B3 (zu allen Zeiten eine höhere Expression bei ADHS; p- Werte der aufsteigenden Zeitpunkte 0,002; 0,089; 0,027; 0,055 und 0,064) keine signi- fikanten Gruppenunterschiede zwischen ADHS-Probanden und Kontrollen. Allerdings konnten bei ATXN1, GLUT3, HEY1, MAP3K8 und NAV2 statistisch relevante Behandlungseffekte durch MPH beobachtet werden. Sie unterschieden sich in beiden Gruppen. Kurzzeiteffekte (innerhalb 1 bzw. 6h) traten ausschließlich bei der ADHS- Gruppe, Langzeiteffekte (2 Wochen) nur bei Kontrollen auf. Bei ADHS-Zellen wurde zum Zeitpunkt t1 die Expression von ATXN1 (p = 0,012) und NAV2 (p = 0,001) unter MPH erhöht. Eine signifikant geringerer kurzfristiger Genexpressionsanstieg zeigte sich bei MAP3K8 (p = 0,005). Im dynamischen Verlauf zeigte sich eine signifikante Genexpressi- onssteigerung innerhalb von einer Woche (t3) bei ATXN1 (p= 0,057) und HEY1 (0,042). Bei Kontrollzellen führte die MPH-Behandlung zu signifikanten Genexpressionsunter- schieden zum Zeitpunkt t4 bei GLUT3 ((p = 0,044) und MAP3K8 (p = 0,005) und im dy- namischen Verlauf zu höheren Expressionsanstiegen innerhalb von zwei Wochen (t4) bei GLUT3 (p = 0,033) und MAP3K8 (p = 0,005). Zumindest in dem untersuchten Gen GUCY1B3 gibt es also Expressionsunterschiede zwischen ADHS- und Kontrollgruppe. Methylphenidat beeinflusst die Genexpression in peripheren Zellen, obwohl seine Hauptwirkung im zentralen Nervensystem erzielt wird. Ob es sich dabei um eine Wirkung oder Nebenwirkung handelt, bleibt offen. Es gibt sowohl lang- als auch kurzfristige Genexpressionsveränderungen, wobei die kurzfristi- gen bei ADHS, die langfristigen in der Kontrollgruppe detektiert wurden. Damit unter- scheidet sich der Effekt von MPH auf die Genexpression peripherer Zellen zwischen ADHS und Kontrollgruppe. Die untersuchten Gene beeinflussen unterschiedliche Signalwege. Besonders hervor- zuheben sind das Dopaminsystem, der Notch- und NO-Signalweg. Da die Genprodukte jeweils nur ein Element längerer Signalkaskaden darstellen und oft auch mit mehreren Wegen interagieren, ist es schwer, direkte und indirekte Wirkungen von MPH zu unter- scheiden. Es gibt allerdings Hinweise, dass die untersuchten Gene sowie deren Verän- derung durch MPH im präfrontalen Kortex, dem limbischen System, Basalganglien und Kleinhirnarealen und dem aufsteigenden retikulären aktivierenden System (ARAS) eine wichtige Rollen spielen. Dies äußert sich schon in der embryonalen Hirnentwicklung, neuronalen Differenzierung und Synapsenbildung und hat Einfluss auf Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Lernen, motorische Kontrolle und Emotionen. Diese Ergebnisse müssen nun in einer größeren Stichprobe validiert werden. Somit könnten einige Effekte, die hier als nominal bezeichnet wurden, in einer größeren Stichprobe signifikante Werte erreichen, während andere Unterschiede evtl. auch ver- schwinden könnten. Außerdem sollte berücksichtigt werden, dass nicht alle ADHS- Patienten auf eine Behandlung mit MPH ansprechen. Es ist also sinnvoll, eine Subgrup- penanalyse zwischen MPH-Resondern und Non-Respondern durchzuführen. In weiteren Untersuchungen ist es notwendig, Behandlungseffekte durch MPH in neu- ronalen Zelllinien zu untersuchen, da ADHS primär eine Störung des zentralen Nerven- systems darstellt, welches auch therapeutisch von MPH angesteuert wird. N2 - We investigated the impact of MPH treatment on gene expression levels of lymphoblastoid cells derived from adult ADHD patients and healthy controls by hypothesis-free, genome-wide microarray analysis. Significant findings were subsequently confirmed by quantitative Real-Time PCR (qRT PCR) analysis. RESULTS: The microarray analysis from pooled samples after correction for multiple testing revealed 138 genes to be marginally significantly regulated due to MPH treatment, and one gene due to diagnosis. By qRT PCR we could confirm that GUCY1B3 expression was differential due to diagnosis. We verified chronic MPH treatment effects on the expression of ATXN1, HEY1, MAP3K8 and GLUT3 in controls as well as acute treatment effects on the expression of NAV2 and ATXN1 specifically in ADHD patients. CONCLUSIONS: Our preliminary results demonstrate MPH treatment differences in ADHD patients and healthy controls in a peripheral primary cell model. Our results need to be replicated in larger samples and also using patient-derived neuronal cell models to validate the contribution of those genes to the pathophysiology of ADHD and mode of action of MPH. KW - ADHS KW - Methylphenidat KW - MPH Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138855 ER - TY - THES A1 - Schober, Kilian T1 - Der Einfluss von CLEC16A auf Autophagie - ein neuer Mechanismus in der Pathogenese von Typ-1-Diabetes T1 - The influence of CLEC16A on autophagy - a new mechanism in the pathogenesis of type 1 diabetes N2 - Das Gen CLEC16A ist mit der Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes assoziiert. NOD-Mäuse mit einem Clec16a-KD sind vor der Entwicklung von Diabetes geschützt, der entscheidende Wirkungsort für Clec16a sind dabei TECs. Im Rahmen zentraler Toleranz präsentieren TECs CD4+ Thymozyten Selbstantigene auf MHC II-Komplexen. Autophagie ist ein Zellprozess, der in TECs MHC II-Komplexen Selbstantigene zuführt und so für die Entwicklung zentraler Toleranz essentiell ist. Das Ortholog von CLEC16A, ema, fördert die Bildung von Autophagosomen. So wurde vermutet, dass CLEC16A ein Suszeptibilitätsgen für Typ-1-Diabetes ist, weil es Autophagie in TECs und somit deren MHC II-Beladung verändert. Die vorliegende Arbeit schaltete CLEC16A in einer humanen Zelllinie durch RNAi aus und untersuchte die autophagische Aktivität dieser Zellen. Außerdem untersuchte sie die Autophagie von TECs aus NOD-Clec16a-KD-Mäusen. Die Beurteilung erfolgte morphologisch durch Immunzytochemie bzw. -histochemie und funktionell durch Immunoblots. Es wurde gezeigt, dass der KD von CLEC16A in vitro und in vivo Autophagie funktionell beeinträchtigt. Damit liefert die vorliegende Arbeit zusammen mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Kissler einen möglichen Erklärungsansatz, warum CLEC16A ein mit Typ-1-Diabetes assoziiertes Gen ist. CLEC16A fördert Autophagie in TECs, was die Selbstantigen-Beladung von MHC II-Komplexen verändert. Selbstreaktive CD4+ Thymozyten führen so zum Verlust zentraler Toleranz und der Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um diese Hypothese zu bekräftigen. N2 - The gene CLEC16A is associated with type 1 diabetes. NOD mice with a Clec16a-KD are protected from diabetes. Specifically, the protection is dependent on a Clec16a-KD in TECs. TECs present self-antigens to CD4+ thymocytes for positive selection and central tolerance. Some TECs show constitutive levels of autophagy and in these cells, autophagy changes the TCR ligandome of self antigens, thereby modulating central tolerance. The orthologous gene of CLEC16A in Drosophila, ema, promotes the formation of autophagosomes. It was therefore hypothesized that CLEC16A is associated with type 1 diabetes, as it changes autophagy in TECs. This doctoral thesis knocked down CLEC16A in a human cell line, using RNA interference, and investigated TECs from NOD-Clec16a-KD mice. Autophagic flux was determined using immunocytochemistry/immunohistochemistry and immunoblot of the autophagic markers p62 and LC3. It was shown that a KD of CLEC16A compromises autophagic activity in vitro and in vivo. Together with further results from the lab of Stephan Kissler, a change in autophagy in TECs through CLEC16A provides a possible reason for the association with type 1 diabetes, but also other autoimmune diseases: CLEC16A enhances autophagy in TECs, which modulates MHC II self-peptide loading. Self reactive CD4+ T cells are thus not eliminated by central tolerance and contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes. KW - Thymus KW - Autophagie KW - Diabetes mellitus KW - Typ-1-Diabetes KW - Autophagie KW - Zentrale Toleranz Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138715 ER - TY - THES A1 - Imes, Dennis T1 - Aufklärung der molekularen Struktur und Funktion des R-Typ Anionenkanals QUAC1 in Schließzellen T1 - Molecular structure and function analyses of the R-type anion channel QUAC1 in guard cells N2 - Zum Gasaustausch mit Ihrer Umgebung besitzen höhere Pflanzen stomatäre Komplexe. Die Turgor-getrieben Atmungsöffnungen in der Epidermis der Blätter werden von zwei Schließzellen umsäumt. Um bei Trockenheit einen exzessiven Verlust von Wasser zu verhindern, synthetisieren/importieren Schließzellen das Stresshormon ABA (Abszisinsäure), das über eine schnelle ABA-Signalkaskade plasmamembrangebundene Ionenkanäle steuert. Dabei wird der Stomaschluss durch die Aktivität von R-(rapid) und S-(slow)Typ Anionenkanälen initiiert. Obwohl die R- und S-Typ Anionenströme in Schließzellen seit Jahrzehnten bekannt waren, konnte erst kürzlich das Gen identifiziert werden, das für den S-Typ Anionenkanal (SLAC1, Slow activating Anion Channel 1) kodiert. Daraufhin wurde schnell der Zusammenhang zwischen dem Stresshormon ABA, der ABA-Signalkette und der Aktivität des SLAC1 Anionenkanals im heterologen Expressionssystem der X. laevis Oozyten als auch in Schließzellprotoplasten aufgeklärt. Es konnte gezeigt werden, dass ABA durch einen zytosolischen Rezeptor/Phosphatasekomplex (RCAR1/ABI1) erkannt wird und die Aktivität von kalziumabhängigen Kinasen (CPK-Familie) sowie kalziumunabhängigen Kinasen der SnRK2-Familie (OST1) steuert. In Anwesenheit von ABA phosphorylieren diese Kinasen SLAC1 und sorgen so für die Aktivierung von Anionenströmen und damit für die Initiierung des Stomaschlusses. Die genetische Herkunft der ABA-induzierten R-Typ Ströme in Schließzellen war zu Beginn der vorliegenden Arbeit noch nicht bekannt. R-Typ Ströme zeichnen sich durch eine strikte Spannungsabhängigkeit und sehr schnellen Aktivierungs- sowie Deaktivierungskinetiken aus. Die Charakterisierung von Verlustmutanten des Schließzell-exprimierten Gens ALMT12 (Aluminium-aktivierter Malattransporter 12) konnte in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Martinoia (Zürich) erste Hinweise auf die Beteiligung dieses Gens an der Stomabewegung demonstrieren. Anschließende Patch-Clamp Untersuchungen an Schließzellprotoplasten aus Wildtyppflanzen und ALMT12-Verlustmutanten zeigten, dass ALMT12 für die Malat-aktivierte R-Typ Anionenstromkomponente verantwortlich ist. Deshalb wurde der Anionenkanal QUAC1 (Quickly activating Anion Channel 1) benannt - in Anlehnung an die Benennung des Anionenkanals SLAC1. Mit der Identifizierung von QUAC1 in planta war es nun meine Aufgabe, die elektrischen Eigenschaften von ALMT12/QUAC1 und dessen Aktivitätskontrolle durch die ABA-Signalkaskade im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten zu untersuchen. Protein-Protein Interaktionsstudien mit der Hilfe der Bimolekularen Fluoreszenz-Technik, sowie die Beobachtung von markant erhöhten QUAC1 Anionenströmen in Anwesenheit der SnRK2 Kinase OST1 und den Calcium-abhängigen Kinasen CPK2 und CPK20, ließen den Schluss zu, dass QUAC1, ebenso wie SLAC1, unter der Kontrolle des schnellen ABA-Signalwegs steht. Eine zusätzliche Expression des negativen Regulators ABI1 unterdrückte die aktivierenden Eigenschaften der QUAC1-aktivierenden Kinasen, was die Hypothese der Koregulation von S- und R-Typ Anionenkanälen durch die gleiche ABA-Signalkaskade weiter unterstützt. Zur weiteren Aufklärung der elektrischen Eigenschaften von QUAC1 wurden tiefgreifende elektrophysiologische Untersuchungen mit der Zwei-Elektroden-Spannungsklemmen Technik durchgeführt. Durch die Wahl von geschickten Spannungsprotokollen konnte sowohl die schnelle Aktivierungskinetik als auch die schnelle Deaktivierungskinetik von QUAC1 bestimmt und quantifiziert werden. Diese Stromantworten waren sehr ähnlich zu den R-Typ Strömen, die man von Patch-Clamp Untersuchungen an Schließzellprotoplasten kannte, was ein weiteres Indiz dafür war, dass es sich bei QUAC1 tatsächlich um eine Komponente des R-Typ Kanals aus Schließzellen handelt. Weiterführende Untersuchungen bezüglich der Spannungsabhängigkeit und der Selektivität von QUAC1 charakterisierten das Protein als einen Depolarisations-aktivierten Anionenkanal mit einer starken Präferenz für Dicarbonsäuren wie Malat und Fumarat. Zudem konnte auch eine Leitfähigkeit für Sulfat und Chlorid nachgewiesen werden. Interessanterweise erwies sich Malat nicht nur als ein permeierendes Ion, sondern auch als ein regulierendes Ion, welches das spannungsabhängige Schalten von QUAC1 maßgeblich beeinflusst. Extrazelluläres Malat verschob die Offenwahrscheinlichkeit von QUAC1 sehr stark zu negativeren Membranspannungen, so dass der Anionenkanal bereits bei typischen Ruhespannungen von Schließzellen (ca. -150 mV) aktiviert werden konnte. Eine Beladung von QUAC1-exprimierender Oozyten mit Malat bewirkte zum einen höhere Anioneneffluxströme, aber auch eine Verschiebung der spannungsabhängigen Offenwahrscheinlichkeit zu negativeren Membranpotentialen. Struktur-Funktionsanalysen sollten die umstrittene Topologie von ALMT-ähnlichen Proteinen beleuchten und die molekulare Herkunft der Phosphorylierungsaktivierung aufzeigen, sowie die Malatabhängigkeit und die starke Spannungsabhängigkeit von QUAC1 aufklären. Es zeigte sich jedoch schnell, dass Punktmutationen und Deletionen im C-Terminus von QUAC1 sehr häufig zu nicht-funktionellen Mutanten führten. Diese Tatsache weist darauf hin, dass es sich um einen hoch-strukturierten und funktionell sehr wichtigen Bereich des Anionenkanals handelt. Auch die Topologie des Anionenkanalproteins wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Sowohl die Lage des N- und C-Terminus (extrazellulär oder intrazellulär), als auch die Anzahl der membrandurchspannenden Domänen war nicht abschließend geklärt. Deshalb wurde in einem Fluoreszenz-basiertem Ansatz die Lage der Termini bestimmt. Im Rahmen meiner Arbeit konnte somit eindeutig gezeigt werden, dass sich beide Termini im Zytosol der Zelle befinden. Auf Grundlage von Modellen aus der Literatur und meiner Topologiebestimmungen konnte schließlich ein erweitertes Modell zur Struktur von QUAC1 entwickelt werden. Dieses Modell kann in Zukunft als Ausgangspunkt für weiterführende Struktur-Funktionsanalysen dienen. Diese Arbeit hat somit gezeigt, dass das Gen QUAC1 tatsächlich eine Komponente der R-Typ Ströme in Schließzellen kodiert. Ebenso wie SLAC1 steht der Malat-induzierte Anionenkanal QUAC1 unter der Kontrolle der schnellen ABA-Signalkaskade. In Zukunft bleibt zu klären, welche weiteren Gene für die R-Typ Kanalproteine in Schließzellen kodieren und welche strukturelle Grundlage für die besonderen Eigenschaften von QUAC1 hinsichtlich seiner schnellen Kinetiken, seiner Selektivität und Aktivierbarkeit durch Malat. N2 - Higher plants are able to exchange gases with their environment. This gas exchange is accomplished by the stomatal complex, which consist of two tugor-driven guard cells (GC) that surround a pore in the epidermis. Under drought conditions, guard cells produce and import the plant stress hormone abscisic acid (ABA). ABA is able to activate plasma membrane localized ion channels via the fast ABA-signal cascade, which leads to a closure of the stoma and thus minimizes the loss of water. The stomatal closure is initialized by the R-(rapid) and S-(slow) type anion channels. Although R- and S-type anion channels in guard cells have been known for over a decade, the gene which decodes the S-type anion channel SLAC1 (Slow activating Anion Channel 1) has only recently been identified. Consequently, the relationship between the plant hormone ABA, the ABA-signal-transduction-chain, and the activity of SLAC1 could be clarified in rapid succession in the heterologous expression system of X. laevis oocytes as well as in GC-protoplasts. It could be shown that ABA is recognized by a cytosolic receptor/phosphatase complex (RCAR/ABI1). This complex in turn regulates the activity of calcium dependent kinases of the CPK-family as well as the calcium independent kinases of the SnRK2-family (OST1). In the presence of ABA, these kinases activate SLAC1 by phosphorylation, and by this activate anion currents across the plasma membrane, ultimately leading to closure of the stomates. The genetic origin of the ABA induced R-type currents in guard cells was unknown at the beginning of this thesis. R-type currents are characterized by strong voltage-dependent behavior and fast activation- and deactivation-kinetics. In cooperation with the workgroup of Martinoia (Zürich), knock-out plants missing the guard cell gen ALMT12 (Aluminum activated Malate Transporter 12) were characterized. This work delivered the first hints that ALMT12 is involved in the stomatal movement. Subsequent patch-clamp studies on GC-protoplasts from WT and ALMT12 knock-out mutants revealed that ALMT12 is responsible for the malate-activated component of the R-type anion currents. Therefore, the anion-channel was named QUAC1 (Quick activating Anion Channel) in dependence on the naming of SLAC1. With the identification of QUAC1 in planta it was my duty to research the electrical properties of ALMT12/QUAC1 as well as the activation by the ABA-signal-transduction-chain in the heterologous expression system of X. laevis oocytes. Protein-protein interaction studies via bimolecular fluorescence complementation (BIFC) as well as significantly higher QUAC1 anion currents in the presence of the SnRK2 kinase OST1 and the calcium-dependent-kinases CPK2 and CPK20 led to the conclusion that QUAC1 is under the control of the fast ABA signaling pathway, as it was shown before for SLAC1. Furthermore expression of the negative regulator ABI1 inhibited the activating properties of the QUAC1-activating kinases. These findings support further the hypotheses of the simultaneous regulation of S- and R-type anion channels by the ABA-signaling pathway. To further elucidate the electrical properties of QUAC1, electrophysiological investigations were performed with the two-electrode-voltage-clamp technique (TEVC). In this way, the fast activation and deactivation of QUAC1 could be identified and quantified by carefully chosen voltage-clamp protocols. These current responses of QUAC1 closely resembled the R-type currents known from former patch-clamp studies from GC-protoplasts. This further supported the conclusion that QUAC1 is indeed a component of the R-type channels of guard cells. Additional investigations of the voltage-dependence and selectivity of QUAC1 characterized the protein as a depolarization-activated anion channel with strong preference for bicarbonate acids like malate and fumarate. Furthermore, a conductance for sulfate and chloride could also be shown. Interestingly, malate was not only able to permeate the channel, it was also able to alter the voltage-dependence of QUAC1. External malate strongly shifted the open probability of QUAC1 to negative membrane voltages. By this shift the anion channel could be activated at typical guard cell membrane potentials (approx. 150 mV). Loading of QUAC1 expressing oocytes with malate produced enhanced anion efflux currents and shift the voltage-dependent open probability to negative membrane potentials. Structure function analysis were performed to clarify the controversial topology of ALMT like proteins and the molecular origin of the phosphorylation activation. Furthermore, this should elucidate the origin of the malate dependence and the strong voltage dependence of QUAC1. It soon became evident that point mutations and deletions in the C-terminus of QUAC1 very often lead to nonfunctional mutants. This points toward a highly structured and functionally important region of the anion channel. In addition, the topology of the anion-channel-protein is controversially debated in literature. Neither the position of the C- and N-terminus (intra- or extracellular) nor the number of transmembrane domains has been conclusively established. Due to this, the position of the C- and N-termini were localized by a fluorescence based experiment. As part of this work, it could be shown explicitly that both termini reside in the cytosol of the cell. Based on models from the literature and my own topology studies, an enhanced structure model for QUAC1 could be generated. This model will serve as a starting point for future structure function analysis. This work has thus shown that the gene QUAC1 indeed encodes a component of the R-type currents in guard cells. Like SLAC1, the malate-induced anion channel QUAC1 is under the control of the fast ABA-signal-cascade. Future works must establish which further genes encode R-type channel proteins and which structural attributes are responsible for the special traits of QUAC1: its fast kinetics, its selectivity and its activation by malate. KW - Ackerschmalwand KW - Schließzelle KW - Anionentranslokator KW - Abscisinsäure KW - Struktur KW - Funktion KW - R-Typ KW - Anionenkanal KW - QUAC1 KW - TEVC Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136860 ER - TY - THES A1 - Riedel, Robby T1 - Die 'Too Big to Fail'-Problematik - Quantitative Regulierung zur Reduzierung der Interbankenverflechtung und damit systemischen Risikos - T1 - 'Too Big to Fail' - Quantitative Regulation of Interconnectedness and Systemic Risk - N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Modell entwickelt, welches auf Basis von länderübergreifenden Forderungs- und Verbindlichkeitsstrukturen die internationale Vernetzung der Banken abbildet. Die Analyse offenbart, dass systemische Risiken im Allgemeinen von wenigen Instituten ausgehen. Zudem wird aufgezeigt, dass solche Risiken vornehmlich in Banken aus Volkwirtschaften auftreten, in denen die Finanzindustrie eine exponierte Stellung einnimmt. Auf der anderen Seite sind die Institute aus diesen Ökonomien auch überproportional anfällig gegenüber systemischen Schocks und somit erhöhten Ansteckungsgefahren ausgesetzt. Systemische Risiken gehen nicht nur von Großbanken aus, sondern auch der Ausfall mittelgroßer oder gar kleiner Institute kann erhebliche Konsequenzen für das Gesamtsystem nach sich ziehen. Darüber hinaus ist ersichtlich, dass höhere systemische Risiken von Banken ausgehen, die einen hohen Verflechtungsgrad innerhalb des Bankensystems haben. Die potentiellen Schäden für das Gesamtsystem sind umso höher, je mehr signifikante Geschäftsbeziehungen eine Bank zu anderen Banken aufweist. Systemische Risiken können nicht grundsätzlich innerhalb eines nationalen Bankensystems isoliert werden, denn ein Großteil der Folgeausfälle erfolgt länderübergreifend. Die Analyse bringt zudem zu Tage, dass seit dem Jahr 2006 systemische Risiken im Allgemeinen zurückgingen. In der vorliegenden Arbeit werden zunächst regulatorische Instrumente zur Reduzierung systemischer Risiken für alle Banken vorgestellt. Es lässt sich konstatieren, dass Eigenkapitalerhöhungen die Widerstands- und Verlustabsorptionsfähigkeit der Banken maßgeblich stärken würden. Auch können durch geeignete Großkreditvorschriften Risiken für das Gesamtsystem reduziert werden. Um das System entscheidend zu stabilisieren, müssten diese Instrumente allerdings erheblich von den aktuellen Bestimmungen abweichen. Die Untersuchungen zeigen, dass eine Eigenkapitalausstattung der Banken von 12% der risikoungewichteten Bilanz (Leverage Ratio) oder Großkreditvorschriften für Exposures zu einzelnen Gegenparteien von höchstens 18% des haftenden Eigenkapitals maßgeblich zu einer adäquaten bzw. notwendigen Finanzmarktstabilität beitragen können. Diese Arbeit befasst sich ferner mit möglichen regulatorischen Ansätzen zur Reduzierung systemischer Risiken speziell für systemrelevante Banken. Eine mögliche regulatorische Alternative könnte eine Kombination sowohl höherer Eigenkapitalvorschriften als auch verschärfter Großkreditvorschriften darstellen. Durch eine Leverage Ratio von mindestens 9% für nicht-systemrelevante Institute und eine höhere Quote von 11% für systemrelevante Banken, kombiniert mit einem maximalen Exposure zwischen zwei Vertragsparteien von 23% sowie zu systemrelevanten Banken von maximal 18%, ließe sich das systemische Risiko im Bankensystem entscheidend senken. N2 - For this paper, a model has been educed, depicting the international network of banks on the basis of transnational receivable and liability structures. The analysis reveals that systemic risk originates from few institutions only. In addition, it is demonstrated that those risks mainly occur in banks of economies having a financial industry that occupies a prominent position. On the other hand, financial institutions within those economies are disproportionately vulnerable to systemic shocks and thus have increased risk of infection. Systemic risks can not only spring from major banks, but even the failure of medium-sized or small institutions may have substantial consequences for the entire system. Moreover, it is evident that higher systemic risks are caused by banks that have a large degree of entanglement within the banking system. The more significant the relations of a certain bank are to other banks, the greater the potential damage is for the entire system. Systemic risks cannot always be isolated within a national banking system. The analysis also brings to light that systemic risk has decreased in general since 2006. First, in this work some regulatory instruments to reduce systemic risk for all banks are derived. It can be stated that capital increases is an appropriate tool to strengthen the resistance and loss absorption capacity of banks considerably. A reduction of risk can also be achieved by suitable large exposures regimes. In order to stabilize the system sufficiently, these instruments should however be substantially different from the current regulations. The investigations show that a capital adequacy of banks from 12% of riskunweighted balance (leverage ratio) as well as large exposures restrictions to individual counterparties by less than 18% of the liable capital can contribute significantly to achieve adequate and necessary financial stability. This work also deals with possible regulatory approaches that are cut out for systemically important banks in particular. A possible regulatory alternative could be a combination of both higher capital requirements and stricter large exposures regime. A leverage ratio of at least 9% for non-systemically important institutions and a higher rate of 11% for systemically important banks is advisable. That should be combined with a maximum exposure between two parties of 23% as well as exposures to systemically important banks by at most 18%. Altogether those measures would lead to a vast reduction of systemic risk in the banking system. KW - Systemisches Risiko KW - Bankenregulierung KW - Basel III KW - Interbankenmarkt KW - Finanz- und Wirtschaftskrise KW - Interconnectedness KW - Geldmarkt KW - Bank KW - Unternehmensgröße KW - Insolvenz KW - Bankenaufsicht KW - Großbank KW - Strukturreform Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138319 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 33 - 20. September 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138669 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 33/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 32 - 13. September 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138444 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 32/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 31 - 05. September 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138431 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 31/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 30 - 02. August 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138428 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 30/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 29 - 26. Juli 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138413 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 29/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 28 - 19. Juli 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University KW - Würzburg KW - Universität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138397 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 28/2016 ER - TY - CHAP ED - Klein, Wolf Peter ED - Staffeldt, Sven T1 - Die Kodifizierung der Sprache. Strukturen, Funktionen, Konsequenzen. T1 - The codification of language. Structures, Functions, Consequences. N2 - Der Band versammelt aktuelle Beiträge, die der sprachwissenschaftlichen Erforschung der Kodifizierung der Sprache, insbesondere des Deutschen, gewidmet sind. Es finden sich sowohl historisch als auch gegenwartssprachlich, sowohl theoretisch als auch empirisch-exemplarisch orientierte Untersuchungen, Stellungnahmen und Ausblicke. Sprach-systematisch stehen phonetische, graphematische, syntaktische sowie soziolinguistische Blickrichtungen im Vordergrund. Darüber hinaus werden verschiedentlich die methodologischen Probleme reflektiert, die mit der Annahme eines Sprachkodex, seiner Formulierung und seiner möglichen Wirkung auf die Sprachentwicklung verbunden sind. Die meisten Aufsätze gehen auf eine entsprechende Tagung zurück, die im Februar 2015 am Institut für deutsche Philologie der Universität Würzburg stattfand. N2 - The volume gathers contributions devoted to linguistic research on the codification of language, especially German. It consists of theoretically and empirically oriented representative studies and outlooks dealing with language from both diachronic and contemporary perspectives. Phonetic, graphematic, syntactic as well as sociolinguistic approaches are systematically laid out. Moreover, various methodological problems associated with the adoption of a language codex, its formulation and its possible impact on language development are discussed. Most articles originate from a conference that took place in February 2015 at the University of Würzburg. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 17 KW - Codex KW - Norm KW - Standard KW - Varietät KW - Codex KW - Norm KW - Standard KW - Variety Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138080 SN - 978-3-945459-11-9 ER - TY - THES A1 - Brede, Franziska Andrea T1 - Synthesestrategien und Struktur-Eigenschafts-Beziehungen anorganisch-organischer Hybridmaterialien basierend auf 3d-Übergangsmetallchloriden und N-heterozyklischen Liganden T1 - Synthesis strategies and structure-property relations of inorganic-organic hybrid materials based on 3d-transition metal chlorides and N-heterocyclic ligands N2 - Die vorliegende Arbeit umfasst die Synthese, die Untersuchung von Struktur-Eigenschafts-Beziehungen und Eigenschaftsmodifikationen von Komplexen und Koordinationspolymeren basierend auf den 3d-Übergangsmetallchloriden von Mn, Fe, Co sowie Zn und N-heterozyklischen Liganden. Durch die Kombination von mechanochemische Umsetzungen, mikrowellenassistierten Synthesen, solvensassistierten, solvothermalen und solvensfreien Reaktionen zu verschiedenen Synthesestrategien wurden 23 neue Koordinationsverbindungen synthetisiert und charakterisiert. Ausgehend von den auf mechanochemischem Weg synthetisierten, monomeren Precursor-Komplexen [MCl2(TzH)4] (M = Mn und Fe) konnten die höhervernetzten Koordinationspolymere 1∞[FeCl(TzH)2]Cl und 1∞[MCl2(TzH)] (M = Fe und Mn) durch thermische und mikrowelleninduzierte Konversionsreaktionen als phasenreine Bulkprodukte erhalten werden. Die sukzessive Abgabe organischer Liganden und die damit verbundene Umwandlung in die höhervernetzten Spezies wurden dabei mittels temperaturabhängiger Pulverdiffraktometrie und simultanem DTA/TG-Verfahren analysiert. Durch gezielte Variation der Lösungsmittel beim Liquid-assisted grinding, der mechanochemischen Synthese unter Zugabe einer flüssigen Phase, konnten die beiden polymorphen Koordinationspolymere α-1∞[MnCl2(BtzH)2] und β-1∞[MnCl2(BtzH)2] erhalten werden, die im monoklinen bzw. orthorhombischen Kristallsystem kristallisieren. Solvensassistierte Umsetzungen von MnCl2 mit 1,2,4-1H-Triazol (TzH) unter Zugabe von Hilfsbasen resultierten unter anderem in der Bildung der dreidimensionalen Koordinationspolymere 3∞[MnCl(Tz)(TzH)] und 3∞{[Mn5Cl3(Tz)7(TzH)2]}2·NEt3HCl. Die Untersuchung von Struktur-Eigenschafts-Korrelationen erfolgte systematisch an ausgewählten Verbindungen hinsichtlich ihrer dielektrischen Eigenschaften. Dabei wurden die Einflüsse intra- und intermolekularer Wechselwirkungen auf die strukturelle Rigidität und die daraus folgenden Polarisierbarkeitseigenschaften analysiert und miteinander verglichen. Die gemessenen dielektrischen Konstanten erstrecken sich von Werten im high-k-Bereich für monomere Komplexe bis hin zu den nahezu frequenzunabhängigen low-k-Werten der eindimensionalen Koordinationspolymere 1∞[MnCl2(TzH)] und 1∞[MnCl2(BtzH)2] sowie der Komplexe [ZnCl2(TzH)2] und [ZnCl2(BtzH)2]·BtzH. Eigenschaftsmodifikationen und -optimierungen der synthetisierten Verbindungen er-folgten zum einen durch Erzeugung flexibler Kunststofffilme, in welche die eindimensionalen Koordinationspolymere 1∞[MCl2(TzH)] (M = Fe und Mn) eingebettet wurden. Zum anderen konnten in mechanochemischen Umsetzungen superparamagnetische Kompositpartikel bestehend aus einem Fe3O4/SiO2-Kern und einer kristallinen [ZnCl2(TzH)2]-Hülle erhalten werden, die in situ aus den Edukten ZnCl2 und TzH synthetisiert wurde. N2 - This thesis deals with the synthesis, the investigation of structure-property-relations and property modifications of complexes and coordination polymers based on 3d-transition metal chlorides of Mn, Fe, Co and Zn and N-heterocyclic ligands. The combination of different synthesis strategies including mechanochemistry, micro-wave-assisted reactions, solvothermal, solvent-assisted and solvent-free approaches results in the formation and characterization of 23 new coordination compounds. The utilization of the mechanochemically synthesized, monomeric complexes [MCl2(TzH)4] (M = Mn and Fe) as precursors yield the higher dimensional coordination polymers 1∞[FeCl(TzH)2]Cl and 1∞[MCl2(TzH)] (M = Fe and Mn) as phase-pure bulk products by thermal or microwave-induced conversion reactions. The stepwise release of organic ligands and the formation of the high-temperature species was monitored and determined via temperature-dependent powder diffraction as well as simultaneous DTA/TG analysis. Depending on the utilized solvent, liquid-assisted grinding of MnCl2 and BtzH leads to the formation of the two polymorphous coordination polymers α-1∞[MnCl2(BtzH)2] and β-1∞[MnCl2(BtzH)2], crystallizing either in the orthorhombic or in the monoclinic crystal system. Solvothermal reactions of MnCl2 and 1,2,4-1H-triazole (TzH) with additional amounts of assistant bases exhibit the two three-dimensional coordination poly-mers 3∞[MnCl(Tz)(TzH)] and 3∞{[Mn5Cl3(Tz)7(TzH)2]}2·NEt3HCl. The investigation of structure-property-correlations was carried out systematically by determining the dielectric properties of selected compounds. The influences of intra- and intermolecular interactions on the structural rigidity and the resulting polarizabil-ity were investigated. The dielectric constants range from high-k values for monomeric complexes to almost frequency-independent low-k values for the one-dimensional co-ordination polymers 1∞[MnCl2(TzH)] and 1∞[MnCl2(BtzH)2] as well as the complexes [ZnCl2(TzH)2] and [ZnCl2(BtzH)2]·BtzH. On the one hand, modifications of the compounds' properties were achieved by em-bedding the coordination polymers 1∞[MCl2(TzH)] (M = Fe and Mn) in flexible plastic films. On the other hand, via mechanochemical approaches, a superparamagnetic com-posite material was obtained by in situ formation of the crystalline complex [ZnCl2(TzH)2] (3) on Fe3O4/SiO2 microparticle cores. KW - Komplexe KW - Mechanochemie KW - Mikropartikel KW - Heterocyclische Verbindungen KW - Übergangsmetallchloride KW - Thermische Konversion KW - Organisch-anorganischer Hybridwerkstoff KW - Koordinationsverbindung KW - Struktur-Eigenschafts-Beziehung KW - Permittivität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138146 ER - TY - THES A1 - Krebs, Markus Karl Ludwig T1 - microRNA-221 und ihr Einfluss auf Zytokin-vermittelte Signalwege im Hochrisiko-Karzinom der Prostata T1 - microRNA-221 and its influence on cytokine-mediated signaling pathways in high-risk prostate cancer N2 - Der klinische Verlauf von Prostatakarzinom(PCa)-Erkrankungen ist extrem unterschiedlich und lässt sich mit den bisher üblichen Verfahren wie der feingeweblichen Beurteilung der Prostatastanzbiopsie bzw. des OP-Präparates und der PSA-Wert-Bestimmung nur unzureichend vorhersagen. Für eine bessere Versorgung von PCa-Patienten sind deshalb neuartige Marker notwendig, die das individuelle Progressions-Risiko bestimmen. Ein hoffnungsvoller Ansatz sind miRNA-Vertreter als Prognose-Parameter. Besonders interessant in dieser Hinsicht ist miR-221, die im PCa-Gewebe signifikant niedriger exprimiert wird. Jedoch existieren für diese in den meisten Neoplasien als Onkogen betrachtete miRNA kaum Erklärungsansätze für eine tumorsuppressive Funktion im PCa. Die vorliegende Arbeit konnte mit Hilfe von Microarray-basierten Expressionsanalysen und deren bioinformatischer Auswertung sowie zell- und molekularbiologischen Experimenten erstmals zeigen, dass miR-221 das protektive Interferon-Signal in PCa-Zellen stärkt und auf diese Weise deren Proliferation hemmt. Daneben konnten zwei prominente Inhibitoren dieses Signals, IRF2 und SOCS3, als neue Zielgene von miR-221 in vitro nachgewiesen und eine Korrelation von miR-221 mit diesen Zielgenen auch in PCa-Nativmaterial identifiziert werden. Somit konnte erstmals ein Mechanismus der – vorher lediglich aufgrund der Herabregulation in PCa-Nativmaterial postulierten – tumorsuppressiven Funktion von miR-221 im Rahmen der PCa-Entstehung und -Progression dargestellt werden. Eine Aktivierung des JAK / STAT-vermittelten Interferon-Signals durch miR-221 erscheint auch in einem breiteren infektiologischen Kontext interessant – sind doch zahlreiche Virenarten wie das HI-Virus, Hepatitis- und Herpesviren in der Lage, die zelluläre miR-221-Expression zu vermindern und auf diese Weise wohl das antivirale Interferon-Signal zu umgehen. Die Erhöhung der zellulären miR-221-Spiegel könnte nach diesem Prinzip auch Interferon-basierte Therapie-Strategien unterstützen bzw. erst ermöglichen. Für das PCa müssen weitere experimentelle sowie klinisch-translationale Untersuchungen zeigen, ob miR-221 als Bestandteil einer Biomarker-Signatur dazu beiträgt, Patienten mit einem letalen PCa frühzeitig zu identifizieren und der dringend notwendigen Primärtherapie bzw. einer adjuvanten Behandlung zuzuführen. Im Gegenzug könnte zahlreichen Patienten, deren (hohe) miR-221-Expression im Tumorgewebe einen günstigeren Verlauf prognostiziert, die übermäßige Therapie erspart werden. N2 - The clinical course of prostate cancer (PCa) is extremely heterogeneous and cannot be predicted sufficiently with usual procedures such as histological examination of prostate biopsies and surgical specimen or determination of PSA values. For a better treatment of PCa patients, novel markers are necessary which predict individual progression risk. MicroRNAs are promising biomarker candidates and miR-221 – which is significantly downregulated in prostate cancer tissue – seems especially interesting. However, as this specific microRNA plays an oncogenic role in various malignancies, no potential tumor suppressive functions are known. By using Microarray-based gene expression analysis, bioinformatical algorithms, cell culture and molecular biology techniques, this thesis could show that miR-221 strengthens interferon signaling in PCa cells thereby serving as a tumor suppressor. Moreover, two prominent inhibitors of this signal, IRF2 and SOCS3, were introduced as new miR-221 target genes in vitro and a negative correlation of these targets and miR-221 was shown for PCa specimen. Altogether, this is the first miR-221-mediated mechanism fitting in with the previously postulated tumor suppressor role of miR-221 in PCa. An activation of JAK / STAT-mediated interferon signaling by miR-221 also seems interesting from an infectious diseases perspective. Several viruses like HIV and members of the Hepatitis and Herpes family are able to lower the cellular miR-221 expression, thereby possibly weakening the antiviral interferon signal. For PCa, further experimental as well as clinical-translational approaches have to determine whether miR-221 could be a part of a clinically relevant biomarker signature. This could help to identify and subsequently treat patients with a high-risk PCa, whereas many patients – with a prognostically favorable high miR-221 expression in tumor tissue – could be spared an overtreatment. KW - miRNS KW - Prostatakrebs KW - Interferon KW - microRNA-221 KW - Interferonsignal KW - Biomarker KW - Hochrisikokarzinom der Prostata Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137644 ER - TY - THES A1 - Gehrold, Andreas Christian T1 - Synthese und stereochemische Eigenschaften von monomeren Henkelporphyrinen und deren Einsatzmöglichkeiten in di- und trimeren Systemen T1 - Synthesis and stereochemical properties of monomeric basket-handle porphyrins and their use in di- and trimeric arrays N2 - Tetrapyrrole sind nicht nur in natürlichen Systemen von herausragender Bedeutung, sondern haben sich im letzten Jahrhundert zu einem zentralen Forschungsgegenstand verschiedener Naturwissenschaften entwickelt. Chirale Vertreter sind, trotz ihrer Bedeutung in der Natur, hierbei nur am Rande untersucht worden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde, ausgehend von p-Xylylen-verbrückten Porphyrinen, sogenannten Henkelporphyrinen, eine Vielzahl an chiralen Strukturen synthetisiert und stereochemisch untersucht. Die monomeren Vertreter waren abhängig vom Substitutionsmuster der Henkeleinheit achiral oder planar-chiral. Über eine kurze und effiziente Syntheseroute wurden die Grundkörper im Multigramm-Maßstab aufgebaut und anschließend sowohl strukturell modifiziert als auch funktionalisiert. Die chiralen Vertreter wurden mittels HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt und mittels online-ECD-Spektroskopie wurden die ECD-Spektren im stopped-flow-Modus gemessen. Der Vergleich mit quantenchemisch berechneten ECD-Kurven erlaubte die sichere Zuordnung der Absolutkonfigurationen. Des Weiteren wurden die Monomere röntgenkristallographisch, UV-Vis-spektroskopisch und elektrochemisch eingehend untersucht. Ausgehend von den monomeren Vertretern wurden mittels direkter oxidativer Kupplung oder über Übergangsmetall-katalysierte Verfahren di- und trimere Systeme aufgebaut. Diese lagen als axial-, helikal- oder planar-chirale Strukturen vor. HPLC-ECD-Kopplung in Verbindung mit quantenchemischen Rechnungen erlaubte auch hier die Aufklärung der absoluten Stereostrukturen. Neben klassischen Porphyrin-Vertretern wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Henkelchlorine durch OsO4-vermittelte Dihydroxylierung der Henkelporphyrine synthetisiert und vollständig charakterisiert. Außerdem gelang in Kooperation mit Prof. Brückner (UConn) die Aufklärung der Absolutkonfigurationen helikal-chiraler Indachlorine. Die Arbeit liefert insgesamt eine breite Plattform an chiralen Porphyrinoiden, die für weitere Untersuchungen zu Reaktivität und Struktur von größtem Interesse sind, sowie erste detaillierte Einblicke in die faszinierenden Eigenschaften dieser Substanzklasse. N2 - Tetrapyrroles are of outstanding importance not only in naturally occurring systems, but also they have become a central research topic during the last century. Yet, chiral representatives were, despite their importance in nature, only investigated marginally. This work deals with the syntheses and stereochemical investigations of a plethora of chiral Systems based on p-xylylene-bridged porphyrins, so called basket-handle porphyrins. The monomeric representatives were achiral or chiral only by difference of the substitution pattern of the handle unit. Via a short and efficient synthesis, the core motif was accessible in multi-gram quantities. Subsequent modifications as well as functionalizations were achieved. The chiral derivatives were resolved into their enantiomers by HPLC on a chiral phase and their ECD spectra were recorded online in the stopped-flow mode. By comparison with quantum-chemically obtained ECD curves the absolute configurations were established. Additionally, the monomers were characterized by X-ray crystallography, UV-Vis spectroscopy, and electrochemical methods. Starting from the monomers, a variety of di- and trimeric arrays was synthesized by direct oxidative coupling or by transition-metal catalyzed reactions. These systems were either helically, axially, or planar-chiral. HPLC-ECD coupling in combination with quantum-chemical calculations permitted the assignment of the absolute stereostructures. Besides the classical porphyrins, basket-handle chlorins were synthesized by OsO4-mediated dihydroxylation of the basket-handle porphyrins and their absolute configurations were established. Furthermore, in cooperation with Prof. Brückner (UConn) the absolute stereostructures of novel helically chiral Indachlorins was assigned. In summary, this work provides a broad variety of chiral porphyrinoids, which are ideal candidates for further investigations regarding their chemical reactivity and their structural features, and included first detailed insight into the fascinating properties of this class of compounds. KW - Porphyrin KW - Zirkulardichroismus KW - Stereochemie KW - Organische Synthese KW - Chemische Synthese KW - HPLC-ECD-Kopplung KW - Organische Synthese KW - Porphyrine KW - organic synthesis KW - porphyrin chemistry KW - HPLC-ECD-coupling KW - ECD-Spektroskopie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134048 ER - TY - THES A1 - Jeßberger, Steffen T1 - Zelluläre pharmakodynamische Effekte eines standardisierten Kiefernrindenextraktes (Pycnogenol) bei Patienten mit schwerer Osteoarthritis T1 - Cellular pharmacodynamic effects of a standardized pine bark extract (pycnogenol) on patients with severe osteoarthritis. N2 - In klinischen Studien wurden bereits positive Effekte des standardisierten Kiefernrindenextrakts Pycnogenol® auf die Symptome von Patienten mit milden Formen von Kniegelenks-Osteoarthritis ermittelt; hauptsächlich ausgedrückt durch Senkung des WOMAC-Scores. Der hinter dieser Symptomverbesserung zu Grunde liegende Mechanismus wurde jedoch noch nicht untersucht. Deshalb sollten in der vorliegenden Arbeit erstmalig die zellulären pharmakodynamischen Effekte des Nahrungsergänzungsmittels, in Hinblick auf wichtige Marker der Knorpelhomöostase, untersucht werden. Hierfür wurden 30 Patienten mit schweren Gonarthrose-Formen und Indikation zum Kniegelenksersatz in eine randomisiert-kontrollierte Studie eingeschlossen. Die genaue Ursache der Erkrankung Osteoarthritis ist bis heute nicht geklärt, jedoch gilt ein Ungleichgewicht von Knorpelaufbau und –abbau in den betroffenen Gelenken als einer der zentralen Parameter der Pathogenese. Diese Imbalance resultiert in einem sukzessiven Knorpelverlust, der mit einem Entzündungsgeschehen im ganzen Gelenk, also auch unter Beteiligung von Synovium und subchondralen Knochen, einhergeht. Eine wichtige Rolle spielen hierbei die matrix-abbauenden Enzyme MMPs und ADAMTS sowie proinflammatorische Mediatoren, z.B. das IL-1β. Nach dreiwöchiger Einnahme von 200 mg Pycnogenol® am Tag, konnten wir, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe, eine Senkung der relativen Genexpression von MMP-1, MMP-3 und MMP-13 im Knorpelgewebe feststellen. Bei MMP-3 und MMP 13 war diese Reduktion signifikant. Ebenso wurde die relative Expression von IL-1β statistisch signifikant gesenkt. Im Rahmen der Untersuchung der Entwicklung von Markerkonzentrationen im Serum im Verlauf der Studie wurde eine signifikante Senkung der ADAMTS-5-Konzentrationen bei behandelten Patienten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, offenbar. Weiterhin wurden die MMP-13-Konzentrationen im Serum positiv durch Einnahme des Rindenextraktes beeinflusst. In der Körperflüssigkeit, die dem Erkrankungsgeschehen am nähesten kommt, der Synovialflüssigkeit, konnten ebenso hemmende Effekte auf knorpelabbauende Enzyme nach Einnahme von Pycnogenol® beobachtet werden. Hierbei sah man niedrigere Konzentrationen der Marker MMP-1 und MMP-13 sowie der Abbaumarker von Typ-II-Collagen und von Aggrecan in den Gelenkflüssigkeiten der Verum- im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe. Im Rahmen von ex-vivo-Versuchen zeigten sich mit beiden Spezimen keine Unterschiede zwischen den beiden Studiengruppen. Die beobachteten Tendenzen konnten durch Korrelationsanalysen untermauert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern den ersten Ansatz zum Verständnis der zellulären Mechanismen, die für die positiven Einflüsse des standardisierten Kiefernrindenextraktes auf die Symptomatik der Gonarthrose verantwortlich sind. Weitere Studien mit einer größeren Studienpopulation und einer Anwendung von Pycnogenol® über einen längeren Zeitraum sind nötig, um diese zellulären Geschehnisse zu bestätigen und näher zu untersuchen. Auf Grund des günstigen Nebenwirkungsprofils von Pycnogenol® ist eine Langzeittherapie zur Verzögerung eines erstmaligen Kniegelenksersatzes durchaus denkbar. Dies hätte den Vorteil, dass das betroffene Gelenk weniger oft ausgetauscht werden müsste, was wegen der begrenzten Haltbarkeit in etwa alle 10 Jahre geschieht. Aus epidemiologischen Studien ist schon seit Längerem bekannt, dass eine hohe tägliche Aufnahme von Polyphenolen über die Nahrung zu geringeren Inzidenzraten neurologischer Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer, führt. Auch Pycnogenol® hat in-vivo schon positive Effekte auf diverse neurologische Erkrankungsgeschehen gezeigt. Um zu verstehen, welcher Inhaltsstoff bzw. welche Inhaltsstoffe und/oder Metabolite die Blut-Hirn-Schranke passieren und für diese Wirkungen verantwortlich sein könnten, wurde in der vorliegenden Arbeit mit Hilfe eines cEND-in-vitro-Modells die Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ausgewählter Bestandteile des Extraktes und des Metaboliten M1 untersucht. Dabei zeigte keine der untersuchten Substanzen unter den gewählten Versuchsbedingungen einen quantifizierbaren Übertritt durch den Zellkultur-Monolayer. Auf Grund unserer Versuche ist jedoch eine Aufnahme des M1 und von (+)-Catechin in die Endothelzellen durchaus denkbar. Diese Aufnahme scheint für den M1, in erleichterter Form, durch den GLUT-1-Transporter zu verlaufen. Die positiven Effekte des Nahrungsergänzungsmittels auf neurologische Erkrankungen scheinen nicht durch direkte Einwirkungen im Gehirn selbst verursacht zu werden. Eine stabilisierende Wirkung auf die BHS, die eine wichtige Barriere zum Schutz des Gehirns vor äußeren Einflüssen ist, scheint dafür eine plausiblere Erklärung zu sein. Weiterführende in-vivo-Tierversuche können darüber Aufschluss geben. Zusammenfassend konnte mit der vorliegenden Arbeit ein Beitrag zur Aufklärung der zellulären Effekte des standardisierten Kiefernrindenextraktes bei schwerer Kniegelenks-Osteoarthritis geleistet werden. Zusätzlich konnten wir, mit Hilfe eines rationalen Ansatzes zur Ermittlung der Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ausgewählter Inhaltsstoffe von Pycnogenol®, das Verständnis für die positiven Wirkungen von Pycnogenol® im Rahmen neurologischer Erkrankungen erweitern. N2 - In clinical trials, positive effects of standardized pine bark extract (Pycnogenol®) on symptoms of patients with mild forms of knee osteoarthritis were already seen, mostly identified by reduction of WOMAC scores. The underlying mechanisms were not investigated so far. Because of that, in the present work the cellular pharmacodynamic effects of the dietary supplement Pycnogenol® with regard to important markers of cartilage homeostasis should be observed. Therefore, 30 patients with severe forms of knee osteoarthritis, who had an indication for knee replacement surgery, were included. The precise cause of osteoarthritis is so far unknown, but an imbalance of buildup and depletion of cartilage in affected joints is considered to be a hallmark of pathogenesis. This imbalance results in successive loss of tissue, which goes along with inflammatory processes in the whole joint, also affecting synovium and subchondral bone. Here, matrix-degrading enzymes like MMPs and ADAMTS, as well as inflammatory mediators, e.g. IL-1β, play important roles. After daily intake of 200 mg Pycnogenol® over three weeks, reductions of relative gene expressions of MMP-1, MMP-3 and MMP-13 were observed. Regarding MMP-3 and MMP-13, this reduction was statistically significant. Relative gene expression of IL-1β was also diminished significantly. In context of the investigation of marker concentration developments in serum we observed a statistically significant reduction of ADAMTS-5 concentrations during the clinical trial in treated patients in relation to controls. Furthermore, MMP-13 concentrations were positively influenced by oral intake of pine bark extract. Regarding synovial fluid, the body fluid next to disease events, we also determined modulating effects through intake of Pycnogenol®. Here we could observe lower levels of MMP-1 and MMP-13, as well as of markers of degradation of aggrecan and type II collagen, in joint fluids of patients who took Pycnogenol® in relation to control group. In context of ex-vivo-approaches, including both kinds of samples, no differences were observed between the two study groups. The observed tendencies could be confirmed by correlation analysis. The results of the present work provide a first approach to understand the cellular mechanisms, which are responsible for the positive influences of standardized pine bark extract on symptoms of gonarthrosis. More clinical trials with greater study populations and longer intake of Pycnogenol® are needed to confirm the observed cellular effects and to investigate them in more detail. Because of good side effect profile, long-term use of pine bark extract for delaying the date of knee replacement surgery seems possible. Renewing affected joints less often, which takes place around every ten years, would be the advantage of this time lag. From epidemiological studies we know for quite some time that high daily intakes of polyphenols via food result in lower incidence rates of neurological disorders, like e.g. Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Pycnogenol® also has already shown positive effects on neurological disturbances in-vitro and in-vivo. To understand, which ingredient or which ingredients and/or metabolites, respectively, are responsible for these effects, we measured the blood-brain barrier permeability of selected components of Pycnogenol® and its metabolite M1 in the present work by means of a cEND in-vitro model of this barrier. None of the investigated substances showed a quantifiable transfer through cell culture monolayers under present conditions. On basis of our approaches, an uptake of M1 and (+)-catechine in endothelial cells is reasonable, however. In this context, a facilitated uptake of M1 through GLUT-1 transporters seems likely. Positive influences of the dietary supplement on neurological disorders seem not to be caused by direct effects in brain. A stabilizing impact on the blood-brain barrier, which protects the brain from external influences, could be a more likely explanation. Further in-vivo animal studies possibly could shed more light on this issue. In summary the present work could make a contribution to the elucidation of the cellular mechanisms of standardized maritime pine bark extract in severe gonarthrosis of the knee. Additionally we could enlarge, by means of a rational approach to determine the blood-brain barrier permeability of selected ingredients of Pycnogenol®, the understanding of the positive impacts of Pycnogenol® in neurological disorders. KW - Pycnogenol KW - Osteoarthritis KW - Pharmakodynamik KW - Hyaliner Gelenkknorpel KW - Kniegelenk KW - Chondrozyten Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132634 ER - TY - GEN A1 - Ergen, Berivan T1 - Das Mandat der EZB in der "Eurokrise": Vom OMT-Beschluss zum Quantitative Easing-Programm N2 - Mit Urteil vom 16. Juni 2015 hat der Europäische Gerichtshof die Ankündigung der Europäischen Zentralbank, im Rahmen der Outright Monetary Transactions (OMT) im Notfall Staatsanleihen krisenbedrohter Eurostaaten in unbegrenzter Höhe anzukaufen, für rechtmäßig erklärt. Zwar wurde das Programm nie in die Tat umgesetzt, jedoch wirft das nachfolgende Quantitative Easing-Programm (QE) der EZB erneut die Frage auf, wie das Urteil des Europäischen Gerichtshofs und der Vorlagebeschluss des Bundesverfassungsgerichts zum OMT-Programm zu beurteilen sind und welche Schlüsse sich hieraus für das QE-Programm ziehen lassen. N2 - On 16 June 2015, the European Court of Justice upheld the European Central Bank's announcement to purchase government bonds issued by Eurozone member states threatened by the Eurozone crisis without any quantitative limits, if necessary (known as Outright Monetary Transactions, OMT). Though never put into practice, the subsequent Quantiative Easing programme calls for revisiting the European Court of Justice's decision and the reference for preliminary ruling of Germany's Federal Constitutional Court concerning OMT to identify potential implications for the Quantitative Easing programme. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 6 KW - Europäische Zentralbank KW - Staatsanleihe KW - Europarecht KW - Vorabentscheidungsverfahren KW - OMT KW - Outright Monetary Transactions KW - Quantitative Easing KW - ECB KW - EZB KW - European Central Bank KW - Europäische Zentralbank Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137085 SN - 2199-790X ER - TY - THES A1 - Molitor, Sebastian T1 - Stabilisierung und Reaktivität carbenoider Verbindungen T1 - Stabilization and Reactivity of carbenoid compounds N2 - Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war die Stabilisierung und Isolierung von Alkalimetall-Carbenoiden sowie die Entwicklung neuer Anwendungsgebiete dieser Verbindungen. Dabei konzentrierte sich der erste Teil auf die thermische Stabilität und die Kontrolle der Reaktivität dieser Verbindungen, während der zweite Teil die Stabilitäts-Reaktivitäts-Beziehung der Verbindungsklasse beinhaltet. Stabilität von M/X-Carbenoiden Ein Schwerpunkt lag dabei auf der Synthese, den Eigenschaften und der Reaktivität Silyl-substituierter Carbenoide. Diese wurden durch Deprotonierung der Fluor- und Chlorvorstufen mit einer geeigneten Alkalimetall-Base zunächst in situ erzeugt (Abb. 4.1), da sie trotz stabilisierender Gruppen thermisch instabil waren und sich meist bei Temperaturen über –40 °C zersetzten. Durch die Einführung der Thiophosphoryl- und Silylgruppe konnten erstmals systematische Studien zu den Eigenschaften und Stabilitäten der Carbenoide mit unterschiedlichen M/X-Kombinationen durchgeführt werden. Hierbei gelang es neben dem Einfluss der Abgangsgruppe auch den Einfluss der unterschiedlichen Alkalimetalle zu untersuchen, welcher in der Literatur bisher nahezu unbeachtet geblieben war. Abb. 4.1. (oben) Synthese von 52-M und 53-M; (unten) Molekülstrukturen der Carbenoide 53-Na und 53-K im Festkörper. Durch NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte die erfolgreiche Synthese der Fluor- bzw. Chlor-Carbenoide 52-M und 53-M (mit M = Li, Na, K) nachgewiesen werden. Diese zeigten im 31P{1H}-NMR-Spektrum nur eine geringe Verschiebung verglichen mit den protonierten Vorstufen, allerdings bestätigte das Fehlen des Signals für das Brückenwasserstoffatom im 1H-NMR-Spektrum die erfolgreiche Synthese der Verbindungen. Das Signal des carbenoiden Kohlenstoffatoms im 13C{1H}-NMR-Spektrum zeigte bei den Chlor-Carbenoiden nur eine geringe Änderung verglichen mit der protonierten Ausgangsverbindung. Die um etwa 35 Hz erhöhte 1JCP-Kopplungskonstante ließ jedoch auf einen erhöhten s-Charakter der P–C-Bindung und damit auf ein sp2-hybridisiertes Kohlenstoffatom schließen. Durch VT-NMR-Messungen konnte die thermische Instabilität der Carbenoide bestätigt und die genauen Zersetzungstemperaturen bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass 53-Li mit einer Zersetzungstemperatur von TD = 0 °C thermisch am instabilsten ist. Durch das Ersetzten von Lithium durch Natrium konnte die Stabilität des Carbenoids drastisch erhöht werden, was sich in einer Zersetzungstemperatur von TD = 30 °C widerspiegelt. Diese Beobachtung ist entgegen des Trends der Stabilität von einfachen Alkalimetallorganylen und hebt die Besonderheit der Alkalimetall-Carbenoide hervor. Es konnte dabei auch gezeigt werden, dass durch Kalium keine weitere Stabilisierung erzielt werden konnte. Allgemein ähneln sich die beobachteten Natrium- und Kalium-Carbenoide 53-Na und 53-K sowohl in ihrer thermischen Stabilität als auch in ihren NMR-spektroskopischen Eigenschaften. 53-Na und 53-K konnten – im Gegensatz zur Lithiumverbindung – in sehr guten Ausbeuten als gelbe Feststoffe isoliert und kristallographisch untersucht werden (Abb. 4.1). Damit stellen 53-Na und 53-K die ersten isolierten Carbenoide der schweren Alkalimetalle dar. 53-Na bildet ein Monomer, 53-K ein zentrosymmetrisches Dimer im Festkörper. Beide Carbenoide bilden sogenannte Carben-Donor-Komplexe mit einem M–Cl-Kontakt, aber keinerlei Wechselwirkung zwischen dem Metall und dem carbenoiden Kohlenstoffatom aus. Die beobachtete C1–Cl-Bindungsverlängerung um Δd = 0.05 Å (53-Na) bzw. Δd = 0.03 Å (53-K) bestätigt die erhöhte Polarisierung der C1–Cl-Bindung, was typisch für den carbenoiden Charakter ist. Durch elektrostatische Wechselwirkungen und negativer Hyperkonjugation wird die negative Ladung am carbenoiden Kohlenstoff stabilisiert, was sich in einer Verlängerung der C1–P- bzw. C1–Si-Bindung und einer Verkürzung der P–S-Bindung äußert. Die erhöhte Stabilität von 53-Na und 53-K verglichen mit der Lithiumverbindung wurde auf die erhöhte Polarität, geringere Lewis-Acidität und den erhöhten ionischen Charakter der M–C-Wechselwirkung zurückgeführt. Diese Vermutung führte zur Annahme, dass eine Manipulation der M–C-Wechselwirkung die Möglichkeit bietet, die Stabilität von Carbenoiden zu kontrollieren. Durch die Koordination starker Donorliganden wie 12-Krone-4 im Fall von Lithium bzw. 18-Krone-6 für Kalium konnten die entsprechenden Carbenoide synthetisiert und strukturell charakterisiert werden. Dabei bildeten sich durch die Koordination des Kronenethers separierte Ionenpaare im Festkörper, was zur gewünschten thermischen Stabilisierung führte. So zeigte 53-Li•(12-Krone-4)2 eine erhöhte Zersetzungstemperatur von TD = 20 °C im Vergleich zum THF-Addukt [(53-K)2•(18-Krone-6): TD = 40 °C]. Die für die Chlor-Carbenoide 53-M durchgeführten Untersuchungen wurden im Anschluss auf die Fluor-Carbenoide 52-M erweitert. Dabei belegten NMR-spektroskopische Studien die erwartungsgemäß geringere thermische Stabilität der Fluor-Systeme. Im Fall von 52-Li konnte eine Zersetzungstemperatur von TD = –70 °C bestimmt werden, während sich 52-Na und 52-K mit Zersetzungstemperaturen von TD = 10 °C (52-Na) bzw. 30 °C (52-K) – analog zu den Chlor-Carbenoiden – als thermisch deutlich stabiler erwiesen. Das carbenoide Kohlenstoffatom erfährt im 13C{1H}-NMR-Spektrum eine für Carbenoide typische Tieffeldverschiebung im Vergleich zur protonierten Vorstufe. Diese fällt im Fall von 52-Li (ΔC = 33 ppm) etwas größer aus als für 52-Na (ΔC = 32 ppm) bzw. 52-K (ΔC = 30 ppm). Neben der Bestimmung der Zersetzungstemperatur der Carbenoide gelang es ebenfalls, die Zersetzungsprodukte der M/Cl- und M/F-Carbenoide aufzuklären und zu charakterisieren. So konnte gezeigt werden, dass sich die Chlor-Carbenoide selektiv zur sesselartigen Verbindung 57 zersetzen (Abb. 4.2). Bei den Fluor-Carbenoiden 52-M kommt es hingegen zur Bildung unterschiedlicher Verbindungen. Diese werden jedoch vermutlich alle über das Thioketon-Intermediat TK gebildet, das durch Wanderung des Schwefels der Thiophosphorylgruppe zum carbenoiden Kohlenstoffatom entsteht und durch Abfangreaktion mit Methyllithium zum lithiierten Thioether 60 nachgewiesen werden konnte. In Abhängigkeit vom Metall und Abgangsgruppe werden anschließend unterschiedliche Reaktionswege durchlaufen. Gemäß des HSAB-Konzepts erfolgt im Fall des Lithium-Carbenoids der Angriff am Schwefelatom des Thioketons, wobei die zyklische Verbindung 57 gebildet wird. Beim weicheren Kalium-Carbenoid 52-K kommt es selektiv zur Bildung des Thioenolats 65, während für 52-Na ein Gemisch aus 57 und 65 beobachtet wird. Abb. 4.2. (oben) Zersetzungsreaktionen der M/X-Carbenoide 52-M und 53-M; (unten) Molekülstrukturen der Verbindungen 60 und 65 im Festkörper. Die zu 52 analogen bromierten und iodierten Ausgangsverbindungen eigneten sich nicht zur Darstellung von Carbenoiden. Hier gelang es nicht durch Deprotonierung die Carbenoide zu synthetisieren. Le Floch und Mitarbeiter konnten bereits 2007 zeigen, dass durch eine zweite stabilisierende Thiophosphorylgruppe das Li/Cl-Carbenoid 14 bis zu einer Temperatur von 60 °C keine Zersetzungsreaktionen zeigt. Basierend auf diesen Überlegungen wurden – analog zu den Silyl-substituierten Carbenoiden – der Einfluss der unterschiedlichen Alkalimetalle und Halogene auf die Eigenschaften und die Stabilität der entsprechenden Carbenoide untersucht. Zur Darstellung der Carbenoide wurden die protonierten Vorstufen 69-71 mit einem leichten Überschuss an Alkalimetallhexamethyldisilazan umgesetzt. Die Fluor-Carbenoide 69-M zeigten dabei wieder die für Carbenoide typische Tieffeldverschiebung des carbenoiden Kohlenstoff-atoms im 13C{1H}-NMR-Spektrum verglichen mit der protonierten Vorstufe. Im Fall der Chlor- und Brom-Carbenoide 70-M bzw. 71-M sind ähnliche Signalverschiebungen zu beobachten, allerdings fallen diese schwächer aus. Erneut sind starke spektroskopische Ähnlichkeiten zwischen den Natrium- und Kalium-Vertretern festzustellen, während die Lithium-Carbenoide eine gewisse Ausnahmestellung einnehmen. Abb. 4.3. (oben) Synthese von 69-M, 70-M und 71-M; (unten) Molekülstrukturen der Bis(thiophosphoryl)-substituierten Carbenoide 69-Na•PMDTA, 70-Na und 70-K im Festkörper. Durch VT-NMR-Messungen konnte gezeigt werden, dass alle Carbenoide bis Temperaturen von 60 °C keine Zersetzungsreaktionen eingehen. So gelang es, alle Carbenoide als gelbe Feststoffe zu isolieren. Einzig das Li/F-Carbenoid erwies sich bei Raumtemperatur als instabil und wies eine Zersetzungstemperatur von TD = 0 °C auf. Damit ist es das bis heute stabilste Li/F-Carbenoid das in der Literatur bekannt ist. Durch röntgenkristallographische Untersuchungen konnten alle Chlor- bzw. Brom-Carbenoide 70-M bzw. 71-M sturkturell charakterisiert werden. Dabei ist es gelungen, zusätzlich zu den bereits bekannten Strukturen schwerer Alkalimetall-Carbenoide, einige Metall-Halogen-Kombinationen erstmalig strukturell zu charakterisieren. Durch den Zusatz von PMDTA gelang es auch das erste Na/F-Carbenoid zu charakterisieren. Abbildung 4.3 zeigt exemplarisch einige Vertreter der neuen Strukturen. Auffällig ist dabei, dass in Abhängigkeit des Metalls ähnliche Strukturen erhalten wurden. So bilden die Kalium-Vertreter 70-K und 71-K wieder ein zentrosymmetrisches Dimer aus, während die Natrium-Vertreter 69-Na•PMDTA, 70-Na, 71-Na und 71-Li als Monomere vorliegen. Bei den beschriebenen Carbenoiden ist nur bei 69-Na•PMDTA und 70-Na die für Carbenoide typische C1–X-Bindungsverlängerung beobachtbar, was auf deren erhöhten carbenoiden Charakter im Vergleich mit den anderen Systemen schließen lässt. Zusammenfassend lässt sich folgender allgemeiner Trend formulieren: Der carbenoide Charakter fällt in der Gruppe der Halogene von F zu I und in der Gruppe der Alkalimetalle gemäß Li > Na ≥ K. Die thermische Stabilität zeigt gleichzeitig einen inversen Trend (Abb. 4.4). Reaktivität, carbenoider Charakter Thermische Stabilität Abb. 4.4. Tendenzen in den Eigenschaften von Carbenoiden. Reaktivität und Anwendung Nachdem die Carbenoide auf ihre Stabilitäten, NMR-spektroskopischen und strukturellen Eigenschaften untersucht wurden, stand in weiteren Studien die Reaktivität der Carbenoide im Vordergrund. Hierbei lag der Fokus vor allem auf E–H-Bindungsaktivierungsreaktionen, da es bislang nur wenige Beispiele für Carbenoide mit Hauptgruppenelementverbindungen gibt. Zunächst sollte die Reaktivität von 53-Li gegenüber Boranen untersucht werden. Hierbei kommt es zur selektiven Bildung des Lithiumborats 79 (Abb. 4.5). An das ehemalige carbenoide Kohlenstoffatom ist dabei eine BH3-Einheit und ein weiteres Wasserstoffatom gebunden. Durch theoretische und experimentelle Untersuchungen konnte der Reaktionsmechanismus zu 79 aufgeklärt werden, der als schrittweise B–H-Aktivierung beschrieben werden kann. So kommt es zunächst zur Boratbildung und anschließend zum Cl/H-Austausch mit Hilfe eines weiteren Boran-Moleküls. Dies konnte durch Deuterierungsexperimente mit BD3•THF experimentell bestätigt werden. Die Lithiumboratbildung zeigte sich dabei abhängig von der Stabilität der Lewis-Basen-Addukte, da mit den stabileren Amin- bzw. Phosphan-Boran-Addukten keine Umsetzung zu 79 beobachtet werden konnte. Abb. 4.5. (links) B–H-Aktivierung durch Carbenoid 53-Li; (rechts) Molekülstruktur des Lithiumborats 79 im Festkörper. Im nächsten Schritt wurde die Reaktivität gegenüber Phosphanen getestet. Dabei kam es interessanterweise nicht zu einer analogen P–H-Bindungsaktivierung, sondern vielmehr zu einer Dehydrokupplung der sekundären Arylphosphane zu den entsprechenden Diphosphanen unter Bildung der zweifach protonierten Vorstufe (Abb. 4.6). Diese Reaktion ist bisher einzigartig in der Chemie der Carbenoide und hebt deren großes Potenzial für weitere Anwendungen hervor. Das entwickelte Syntheseprotokoll stellt eine sehr selektive und effektive Methode dar, Phosphane zu Diphosphanen zu kuppeln. Es war so möglich die Diphosphane nach der Abtrennung der zweifach protonierten Vorstufe, die anschließend recycelt werden kann, in sehr guten Ausbeuten von über 90% zu isolieren. Dabei erlaubte das Syntheseprotokoll die Gegenwart funktioneller Gruppen, z.B. Methoxy-, Dimethylamino- oder Trifluoromethyl-Substitutenten. Überraschenderweise zeigten die Umsetzungen der Lithium-Carbenoide mit Chlorsubstituierten Arylphosphanen keinerlei Substitutionsreaktionen am Aromaten sondern führten ebenfalls selektiv zu den Diphosphanen. Einzig das sterisch anspruchsvolle sekundäre Arylphosphan Mes2PH oder aliphatische Phosphane wie tBu2PH oder Cy2PH eigneten sich nicht zur Dehydrokupplung. Im Fall des 3,5-Dichlorsubstiuierten Phosphans war es möglich neben dem Diphosphan das entsprechende P–H-Aktivierungsprodukt zu beobachten und in einer Ausbeute von 22% zu isolieren. Diese Aktivierung zeigte sich abhängig von der Konzentration der Reaktionslösung und konnte durch hohe Verdünnung unterdrückt werden. Abb. 4.6. (links) Carbenoid-vermittelte Dehydrokupplung von Ar2PH; (rechts) Molekülstruktur von (p-C6H4Me)4P2 im Festkörper. Bemerkenswerterweise zeigten quantenchemische Studien, dass die einfachen und nicht-stabilisierten Carbenoide, wie beispielsweise LiC(H)Cl2, nicht für die Dehydrokupplung von Phosphanen geeignet sind und eine ausreichende elektronische Stabilisierung für selektive Umsätze erforderlich ist. So ist zwar im Experiment für alle untersuchten Carbenoide die Diphosphan-Bildung beobachtbar, allerdings für unstabilisierte Systeme nur als Nebenreaktion. Mechanistische Studien zeigten, dass der erste Schritt der Reaktion die Deprotonierung des Phosphans und die Bildung einer Phosphid-Spezies ist. Dieser Schritt ist im Fall der stabilisierten Carbenoide bevorzugt. Bei den nicht-stabilisierten Carbenoiden stellt die Bildung des Carbens unter Salzeliminierung den ersten Reaktionsschritt dar, was im Anschluss zu unselektiven Folgereaktionen führt. Die synthetisierten Diphosphane besitzen großes Potenzial für weitere Anwendungen, beispielsweise als Liganden in der Übergangsmetallkatalyse. Basierend auf diesen Überlegungen wurden in anfänglichen Studien die Diphosphane an Gold(I)-Fragmente koordiniert (Abb. 4.7). Es gelang dabei die Diphosphan-Bisgold-Komplexe in nahezu quantitativen Ausbeuten als farblose Feststoffe zu isolieren und mittels Multikern-NMR-Spektroskopie und hochaufgelöster Massenspektrometrie zu charakterisieren. Einzig die Chlor-substituierten Diphosphane zeigten nach der Zugabe von Gold(I) bereits Kupplungsreaktionen mit sich selbst. Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass die beiden Gold-Zentren eine trans-Stellung zueinander einnehmen, in der keine intramolekulare Au•••Au-Wechselwirkung beobachtet werden konnte. Auch in der Kristallpackung zeigte sich, dass die Bildung der Festkörperstrukturen von C–H•••X- und π•••π-Wechselwirkungen dominiert wird. Studien zum Einsatz in der Katalyse stehen noch aus. Da die Komplexe in allen geläufigen Lösungsmitteln schwer löslich sind, besteht weiter Optimierungsbedarf, um die Löslichkeit, z.B. durch Einführung von Alkylgruppen, zu erhöhen. Abb. 4.7. (links) Syntheseweg zu Diphosphan-Bisgold-Komplexen; (rechts) Molekülstruktur des Bisgold-Komplexes von (p-C6H4Me)4P2 im Festkörper. Neben der einzigartigen Reaktivität Silyl-substituierter Carbenoide gegenüber element-organischen Verbindungen wie Boranen oder Phosphanen wurde auch die Reaktivität gegenüber späten Übergangsmetallkomplexen, hier exemplarisch [Pd(PPh3)4] untersucht. Ziel sollte es sein mit Carbenoiden als selektiven Carbentransferreagenzien Zugang zu Carbenkomplexen zu erhalten, die schwer über alternative Routen zugänglich sind. Bei Verwendung der Silyl-substituierten Systeme kam es dabei jedoch zunächst nicht zur selektiven Synthese des Carbenkomplexes C, sondern vielmehr zu Produktgemischen aus Thioketon-komplex T und Carbenkomplex C. Die Verhältnisse erwiesen sich jedoch als abhängig vom Metall, Halogen und der Silylgruppe des Carbenoids sowie von der Reaktionstemperatur. Tabelle 4.1 zeigt eine Übersicht. Je tiefer die Temperatur und je größer die Substituenten der Silylgruppe desto mehr Carbenkomplexbildung kann beobachtet werden. Theoretische Berechnungen der Trimethylsilyl- bzw. Triphenylsilyl-Systeme konnten die experimentellen Befunde bestätigen. Der Thioketonkomplex T stellt so das thermodynamisch stabilere Produkt dar, während der Carbenkomplex C kinetisch bevorzugt ist. Erfreulicherweise gelingt bei Verwendung der im Vergleich zum Lithiumsystem stabileren Natrium- bzw. Kalium-Carbenoide die selektive Synthese des Palladium-Carbenkomplexes C (Einträge 3 und 4). Durch die Stabilisierung des Li/Cl-Carbenoids durch Kronenether kann ebenfalls die Carbenkomplex-bildung forciert werden (Eintrag 5). Je stabiler die Carbenoide, desto selektiver wird der Carbenkomplex C gebildet. Das zeigt auch die Reaktion des sehr reaktiven Li/F-Carbenoids, das vollständig zum Thioketonkomplex T reagiert (Eintrag 11). Bei den Kalium-Carbenoiden der sterisch anspruchsloseren Silyl-Systeme tritt noch ein weiteres Reaktionsprodukt auf, das als das Ylid Y identifiziert wurde. Dieses tritt auch bei Kristallisationsversuchen des Carben-komplexes auf und wurde röntgenkristallographisch untersucht. Tabelle 4.1. Reaktivität unterschiedlicher Silyl-substituierter Carbenoide gegenüber [Pd(PPh3)4]. Eintrag Metall Halogen Silylgruppe Temperatur Thioketon-komplex [%]a Carben-komplex [%]a Ylid [%]a 1 Li Cl SiPh3 RT 80 20 - 2 Li Cl SiPh3 –78 °C 48 52 - 3 Na Cl SiPh3 RT - >99 - 4 K Cl SiPh3 RT - >99 - 5 Li•(12-Krone-4) Cl SiPh3 RT - 93 - 6 K•(18-Krone-6) Cl SiPh3 RT - 75 25 7 K Cl SiMePh2 –40 °C - 71 29 8 K Cl SiMe2Ph –40 °C - 43 57 9 K Cl SiMe3 –10 °C 70 30 - 10 K Cl SiMe3 –40 °C 40 33 26 11 Li F SiPh3 –78 °C >99 - - [a] Verhältnis der Produkte durch 31P{1H}-NMR-Spektroskopie bestimmt. Trotz selektiver Synthese des Carbenkomplexes 119 erwies sich die Aufreinigung als problematisch, da das gebildete Triphenylphosphan vermutlich aufgrund der Koordination an das Metallsalz schwer abgetrennt werden konnte. Überraschenderweise zeigte sich beim Erwärmen des Gemisches auf 80 °C die Bildung einer neuen Verbindung, die als Diphosphanphosphonium-Komplex 121 identifiziert wurde. Dieser konnte mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen und hochauf-gelöster Massenspektrometrie charakterisiert werden. Studien zur Strukturanalyse und zur Reaktivität stehen hier allerdings noch aus. Da der Carbenkomplex zunächst nicht selektiv dargestellt werden konnte, wurde eine alternative Syntheseroute entwickelt. Diese beinhaltete die oxidative Addition der halogenierten Liganden an das Übergangsmetall und anschließende Dehydrohalogenierung. Hierzu wurden analog Abbildung 4.9 zuerst die Palladium-Komplexe in einer oxidativen Additionsreaktion synthetisiert. Dabei gelang es sowohl unterschiedliche Halogenatome als auch unterschiedliche Silyl-Reste in der Synthese der Palladium-Komplexe zu etablieren. Die luftstabilen Verbindungen 129-134 konnten in moderaten bis guten Ausbeuten (52-91%) als gelbe Feststoffe isoliert und durch Multikern-NMR-Spektroskopie, hochaufgelöste Massen-spektrometrie und Röntgenstrukturanalyse charakterisiert werden. Sie besitzen in allen Fällen das sehr ähnliche Strukturmotiv eines nahezu quadratisch-planar koordinierten Palladium-atoms. Zur Dehydrohalogenierung wurden die Komplexe 129-134 mit verschiedenen Basen umgesetzt. Mit Hilfe der Alkalimetallhexamethyldisilazan-Basen gelang die gewünschte HX-Eliminierung, jedoch nicht unter Bildung des Carbenkomplexes, sondern biscyclo-metallierter Produkte. Beim Triphenylsilyl-substituierten System 129 konnte nach der Aufarbeitung Verbindung 135 isoliert werden, bei der ein an das Siliciumatom gebundener Phenylring metalliert wurde. Bei den Methyl-substituierten Vertretern 131 und 133 fand hingegen selektiv die Metallierung einer Methylgruppe unter Ausbildung ungewöhnlicher Palladacyclobutane statt. Dies konnte im Fall von 137 eindeutig durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt werden (Abb. 4.9). Abb. 4.9. (links) Syntheseweg zu den Palladium-Komplexen 129-138; (rechts) Molekülstrukturen der Palladium-Komplexe 130 und 137 im Festkörper. Da cyclometallierte Palladium-Komplexe als effektive Katalysatoren in C–C-Knüpfungs-reaktionen eingesetzt werden, sollte auch das Potenzial der synthetisierten Komplexe getestet werden. Dabei zeigte sich, dass alle Komplexe eine höhere Aktivität als [Pd(PPh3)4] in der Suzuki-Miyaura-Kupplung von 4-Bromanisol mit Phenylboronsäure aufweisen. Aus Tabelle 4.2 wird aber auch ersichtlich, dass die zweite Cyclisierung einen negativen Effekt auf die Aktivität hat. Verbindung 129, das Produkt der einfachen oxidativen Addition, zeigte bereits nach vier Stunden nahezu vollständigen Umsatz. Dabei konnten TON's von etwa 17000 bei nahezu gleichbleibendem Umsatz erzielt werden (Eintrag 5). Tabelle 4.2. Palladium-katalysierte Suzuki-Miyaura-Kupplung von 4-Bromanisol und Phenylboronsäure. Eintrag Katalysator Katalysator-Ladung [mol %] Reaktionszeit [h] NMR-Ausbeute [%]a 1 [Pd(PPh3)4] 0.5 2 25 2 129 0.5 1.75 79 3 129 0.5 4 95 4 129 0.5 8 98 5 129 0.005 3 85 6 137 0.5 4 71 7 137 0.5 8 87 8 137 0.5 10 92 9 135 0.5 8 92 [a] Ausbeuten bestimmt durch NMR-Spektroskopie bezogen auf 4-Bromanisol. Insgesamt konnten in dieser Doktorarbeit zahlreiche neue Erkenntnisse im Bereich der Carbenoidchemie erarbeitet werden. Diese lassen sich wiefolgt zusammenfassen: • Anhand von Silyl- und Thiophosphoryl-stabilisierter Carbenoide konnte erstmals systematisch der Einfluss der M/X-Kombination auf die Stabilität und Reaktivität von Carbenoiden untersucht werden. • Erstmals konnten Na- und K-Carbenoide isoliert und strukturell charakterisiert werden. • Mit Hilfe der Stabilisierung konnten neue Anwendungsgebiete im Bereich der element-organischen Chemie erschlossen werden, darunter die B–H-Bindungsaktivierung am carbenoiden Kohlenstoffatom und die Kupplung von Phosphanen. • Beim Einsatz von Carbenoiden als Carbentransferreagenzien zur Darstellung ungewöhnlicher Carbenkomplexe konnte gezeigt werden, dass Selektivitäten von zahlreichen Faktoren abhängen und beeinflusst werden können. Mit diesen Studien konnte folglich ein Kreis von der Stabilisierung und Isolierung der normalerweise hochreaktiven Carbenoide zu deren Anwendungen geschlossen werden. Die Studien zeigen zudem das Potenzial dieser Verbindungsklasse und lassen vermuten, dass durch ein weiteres Einstellen von Stabilität und Reaktivität noch bisher unbekannte Reaktionsmuster ermöglicht werden können. N2 - The present PhD thesis focussed on the stabilization and isolation of alkali metal carbenoids as well as the development of new applications of these compounds. Thereby, the first part concentrated on the thermal stability and a control of reactivity of these species, while the second part involved the establishment of stability-reactivity relationship with focus on new reactivity patterns. KW - Carbenoide KW - Carbenoid KW - Carben KW - Stabilisierung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137607 ER - TY - THES A1 - Vaegler, Sven T1 - Entwicklung eines neuen vorwissensbasierten Bildrekonstruktionsalgorithmus für die Cone-Beam-CT Bildgebung in der Strahlentherapie T1 - Development of a new prior knowledge based image reconstruction algorithm for the cone-beam-CT in radiation therapy N2 - In der heutigen Strahlentherapie kann durch eine am Linearbeschleuniger integrierte Röntgenröhre eine 3D-Bildgebung vor der Bestrahlung durchgeführt werden. Die sogenannte Kegel-Strahl-CT (Cone-Beam-CT, CBCT) erlaubt eine präzise Verifikation der Patientenlagerung sowie ein Ausgleich von Lagerungsungenauigkeiten. Dem Nutzen der verbesserten Patientenlagerung steht jedoch bei täglicher Anwendung eine erhöhte, nicht zu vernachlässigbare Strahlenexposition des Patienten gegenüber. Eine Verringerung des Dosisbeitrages bei der CBCT-Bildgebung lässt sich durch Reduzierung des Stroms zur Erzeugung der Röntgenstrahlung sowie durch Verringerung der Anzahl an Projektionen erreichen. Die so aufgenommen Projektionen lassen sich dann aber nur durch aufwendige Rekonstruktionsverfahren zu qualitativ hochwertigen Bilddatensätzen rekonstruieren. Ein Verfahren, dass für die Rekonstruktion vorab vorhandene Vorwissensbilder verwendet, ist der Prior-Image- Constrained-Compressed-Sensing-Rekonstruktionsalgorithmus (PICCS). Die Rekonstruktionsergebnisse des PICCS-Verfahrens übertreffen die Ergebnisse des auf den konventionellen Feldkamp-Davis-Kress-Algorithmus (FDK) basierenden Verfahrens, wenn nur eine geringe Anzahl an Projektionen zur Verfügung steht. Allerdings können bei dem PICCS-Verfahren derzeit keine großen Variationen in den Vorwissensbildern berücksichtigt werden und führen zu einer geringeren Bildqualität. Diese Variationen treten insbesondere durch anatomische Veränderungen wie Tumorverkleinerung oder Gewichtsveränderungen auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand folglich darin, einen neuen vorwissensbasierten Rekonstruktionsalgorithmus zu entwickeln, der auf Basis des PICCS-Verfahrens zusätzlich die Verwendung von lokalen Verlässlichkeitsinformationen über das Vorwissensbild ermöglicht, um damit die Variationen in den Vorwissensbildern bei der Rekonstruktion entsprechend berücksichtigen zu können. Die grundlegende Idee des neu entwickelten Rekonstruktionsverfahrens ist die Annahme, dass die Vorwissensbilder aus Bereichen mit kleinen und großen Variationen bestehen. Darauf aufbauend wird eine Gewichtungsmatrix erzeugt, die die Stärke der Variationen des Vorwissens im Rekonstruktionsalgorithmus berücksichtigt. In Machbarkeitsstudien wurde das neue Verfahren hinsichtlich der Verbesserung der Bildqualität unter Berücksichtigung gängiger Dosisreduzierungsstrategien untersucht. Dazu zählten die Reduktion der Anzahl der Projektionen, die Akquisition von Projektionen mit kleinerer Fluenz sowie die Verkleinerung des Akquisitionsbereiches. Die Studien erfolgten an einem Computerphantom sowie insbesondere an experimentellen Daten, die mit dem klinischen CBCT aufgenommen worden sind. Zum Vergleich erfolgte die Rekonstruktion mit dem Standardverfahren basierend auf der gefilterten Rückprojektion, dem Compressed Sensing- sowie dem konventionellen PICCS-Verfahren. Das neue Verfahren konnte in den untersuchten Fällen Bilddatensätze mit verbesserter bis ausgezeichneter Qualität rekonstruieren, sogar dann, wenn nur eine sehr geringe Anzahl an Projektionen oder nur Projektionen mit starkem Rauschen zur Verfügung standen. Demgegenüber wiesen die Rekonstruktionsergebnisse der anderen Algorithmen starke Artefakte auf. Damit eröffnet das neu entwickelte Verfahren die Möglichkeit durch die Integration von Zuverlässigkeitsinformationen über die vorhandenen Vorwissensbildern in den Rekonstruktionsalgorithmus, den Dosisbeitrag bei der täglichen CBCT-Bildgebung zu minimieren und eine ausgezeichnete Bildqualität erzielen zu können. N2 - The treatment of cancer in radiation therapy is achievable today by techniques that enable highly conformal dose distributions and steep dose gradients. In order to avoid mistreatment, these irradiation techniques have necessitated enhanced patient localization techniques. With an integrated x-ray tube at modern linear accelerators kV-projections can be acquired over a sufficiently large angular space and can be reconstructed to a volumetric image data set from the current situation of the patient prior to irradiation. The so-called Cone-Beam-CT (CBCT) allows a precise verification of patient positioning as well as adaptive radiotherapy. The benefits of an improved patient positioning due to a daily performed CBCT's is contrary to an increased and not negligible radiation exposure of the patient. In order to decrease the radiation exposure, substantial research effort is focused on various dose reduction strategies. Prominent strategies are the decrease of the charge per projection, the reduction of the number of projections as well as the reduction of the acquisition space. Unfortunately, these acquisition schemes lead to images with degraded quality with the widely used Feldkamp-Davis-Kress image reconstruction algorithm. More sophisticated image reconstruction techniques can deal with these dose-reduction strategies without degrading the image quality. A frequently investigated method is the image reconstruction by minimizing the total variation (TV), which is also known as Compressed Sensing (CS). A Compressed Sensing-based reconstruction framework that includes prior images into the reconstruction algorithm is the Prior-Image-Constrained- Compressed-Sensing algorithm (PICCS). The images reconstructed by PICCS outperform the reconstruction results of the conventional Feldkamp-Davis-Kress algorithm (FDK) based method if only a small number of projections are available. However, a drawback of PICCS is that major deviations between prior image data sets and the follow up reconstructed images are not appropriate considered so far. These deviations may result from changes in anatomy including tumour shrinkage and loss of weight and may result in a degraded image quality of the reconstructed images. Deformable registration methods that adapt the prior images adequately can compensate this shortcoming of PICCS. Such registration techniques, however, suffer from limited accurateness and much higher computation time for the overall reconstruction process. Therefore, the aim of this thesis was to develop a new knowledge-based reconstruction algorithm that incorporates additionally local dependent reliability information about the prior images into reconstruction algorithm. The basic idea of the new algorithm is the assumption that the prior images are composed of areas with large and of areas with small deviations. Accordingly, the areas of the prior image were assigned as variable where substantial deformations due to motion or change in structure over the time series were expected. Hence, these regions were not providing valuable structural information for the anticipated result anymore. In contrast, “a priori” information was assigned to structurally stationary areas where no changes were expected. Based on this composition, a weighting matrix was generated that considers the strength of these variations during reconstruction. The new algorithm was tested in different feasibility studies to common dose reduction strategies. These dose reduction strategies includes the reduction of the number of projections, the acquisition of projections with strong noise and the reduction of the acquisition space. The main aim of this work was to demonstrate the gain of image quality when prior images with major variations are used compared to standard reconstruction techniques. The studies were performed with a computer phantom, and in particular with experimental data that have been acquired with the clinical CBCT. The new reconstruction framework yields images with substantially improved quality even when only a very small number of projections or projections with high noise were available. These images contained less streaking, blurring and inaccurately reconstructed structures compared to the images reconstructed by FDK, CS and conventional PICCS. In conclusion, the new developed reconstruction framework indicate the potential to lowering the radiation dose to the patient due to daily CBCT imaging while maintaining good image quality. KW - Strahlentherapie KW - Computertomografie KW - Bildrekonstruktion KW - Compressed Sensing KW - Cone Beam CT KW - Prior Knowledge KW - PICCS KW - Komprimierte Abtastung KW - Vorwissen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137445 ER - TY - THES A1 - Jagiellowicz-Kaufmann, Monika Sarah T1 - Akzeptable und effektive Pedal- und Motorkennlinien zur Unterstützung von Eco-Driving im Elektrofahrzeug T1 - Usable and effective pedal and engine characteristics for supporting eco-driving in electric vehicles N2 - Die begrenzte Reichweite ist einer der Hauptgründe für das derzeitige mangelnde Kaufinteresse an Elektrofahrzeugen. Neben rein komponentenoptimierenden Maßnahmen, wie der Verbesserung der Batterie, ist die Förderung von Eco-Driving, also einer energieeffizienten Fahrweise, ein effektiver Ansatz zur Steigerung der Reichweite. Trainings und visuell dargebotene Eco-Assistenten können Eco-Driving wirksam steigern, schöpfen aber nicht dessen gesamtes Potential aus. Angepasste Pedal- und Motorkennlinien könnten Eco-Driving zusätzlich fördern. Für deren Bewertung sind die Wirksamkeit und Akzeptanz bisher nicht gemeinsam berücksichtig worden oder sie wurden nicht im Elektrofahrzeug evaluiert und validiert. Zu diesen Anpassungen zählen eine Veränderung des Beschleunigungspedals, sodass mit diesem gleichzeitig beschleunigt und rekuperiert werden kann, die Limitierung von Drehmoment und Leistung und der Einsatz eines aktiven Beschleunigungspedals, welches Widerstände abhängig von Fahrzeug- oder Situationsparametern aktiviert. Für diese Arbeit habe ich daher die Pedal- und Motorkennlinien entsprechend angepasst und in ein validiertes Elektroautomodell implementiert. Ziel war es, verschiedene Fahrverhaltensbereiche im Elektrofahrzeug, die Eco-Driving kennzeichnen (energieoptimales Beschleunigen und Verzögern, Einhalten von Geschwindigkeitsbegrenzungen, vorausschauendes Fahren), benutzerfreundlich, akzeptabel und wirksam zu unterstützen. Zu diesem Zweck habe ich vier Probandenstudien im bewegten Fahrsimulator durchgeführt und geeignete Pedal- und Motorkennlinien empirisch bestimmt. In der ersten Studie habe ich untersucht, ob und warum eine Pedalkennlinie zu bevorzugen ist, bei der mit dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals rekuperiert wird. Das Ziel der zweiten Studie war es, eine geeignete Rekuperationsstärke für ein kombiniertes Beschleunigungspedal, bei dem mit dem Beschleunigungspedal rekuperiert wird, zu bestimmen. In der dritten Studie habe ich evaluiert, ob die Limitierung der Leistung oder die des Drehmoments zu bevorzugen ist, um das Beschleunigungsverhalten zu optimieren und wie stark die Limitierungen optimaler Weise sein sollten. Basierend auf den Ergebnissen der dritten Studie, habe ich schließlich einen optimierten Limitierungsansatz konzipiert, diesen mit einem aktiven Beschleunigungspedal verglichen und bestimmt, welcher Ansatz zu bevorzugen ist. Aufgrund der Studienergebnisse werden folgende Ansätze für die jeweiligen Eco-Driving-Fahrverhaltensbereiche empfohlen und es werden folgende Gestaltungsempfehlungen abgeleitet: Zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens ist die Limitierung von Drehmoment und Leistung geeignet. Die Limitierung des Drehmoments ist hierbei besonders wirksam in geringen, die Limitierung der maximalen Leistung in höheren Geschwindigkeitsbereichen. Zu empfehlen sind parallele mittelstarke Limitierungen von maximalem Drehmoment und maximaler Leistung, die Beschleunigungen mit 2.0 m/s² erlauben, bei gleichzeitiger Bereitstellung eines Kick-Downs. Ein aktives Beschleunigungspedal ist insbesondere aus Gründen der Benutzerfreundlichkeit zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens nur eingeschränkt empfehlenswert. Zur Förderung eines energieeffizienten Verzögerungsverhaltens wird die Implementierung der Rekuperationsfunktion auf dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals empfohlen, da dies einerseits ermöglicht, auf hydraulisches Bremsen zu verzichten und gleichzeitig mehr Energie rekuperiert werden kann. Ersteres trägt zu einer hohen Akzeptanz bei, letzteres zu einer günstigen Energiebilanz. Besonders effektiv und akzeptabel ist ein kombiniertes Fahrbremspedal, wenn es eine starke Rekuperation ermöglicht (zwischen -1.7 und -2.1 m/s²). Weiterhin ist ein aktives Beschleunigungspedal, das den geeigneten Zeitpunkt für eine maximal energieeffiziente Verzögerung mit einem kombinierten Fahrbremspedal anzeigt, wirksam, um die rekuperierte Energie zu steigern. Auf diese Weise kann zudem eine vorausschauende Fahrweise unterstützt werden. Hierbei muss jedoch die Funktionalität und Benutzerfreundlichkeit optimiert werden, um eine gesteigerte kognitive Fahrerbeanspruchung und Minderungen der Akzeptanz zu vermeiden. Zur Unterstützung der Einhaltung von Geschwindigkeitsbegrenzungen ist ebenfalls das aktive Beschleunigungspedal geeignet. Der Fahrer sollte hierbei aber die Möglichkeit haben, individuell Grenzwerte einzustellen. Die Verknüpfung eines kombinierten Fahrbremspedals mit einer Limitierung von Drehmoment und Leistung sowie einem aktiven Beschleunigungspedal kann abschließend, unter Berücksichtigung der abgeleiteten Gestaltungsempfehlungen, als effektive und akzeptable Möglichkeit zur Förderung unterschiedlicher Verhaltensbereiche von Eco-Driving bewertet werden. Die erwarteten Synergieeffekte der evaluierten Ansätze in Verbindung mit Eco-Trainings und visuell dargebotenen Eco-Feedback-Assistenten sowie deren Langfristigkeit sollten Gegenstand weiterführender Forschung sein. N2 - The limited range of electric vehicles (EV) is one of the major reasons for the current lack of buying interest. Besides optimizing battery capacity, eco-driving is an effective approach for extending EVs range. Trainings and visually presented assistance systems are effective but do max out the full potential of eco-driving. Yet, adapting accelerator pedal and motor characteristics may additionally support eco-driving. So far, these adaptations were not evaluated concerning both usability and effectiveness simultaneously, however, or they were not evaluated and validated in the context of EVs. The adaptations of interest are first a combination of accelerator and brake pedal, which allows accelerating and regenerative braking by means of only one pedal, second limitations of engine’s maximum torque or power and third an active accelerator pedal which activates forces depending on vehicle or situation parameters. Within the scope of this thesis, I therefore adapted accelerator pedal and motor characteristics respectively and implemented them in a validated electric vehicle model. The aim was to support several eco-driving characteristics (energy efficient accelerating and decelerating, compliance with speed limits, anticipatory driving) in a usable and effective manner. In order to determine suitable accelerator pedal and motor characteristics I thus conducted four experiments in a dynamic simulator. In the first study I evaluated whether recuperating by means of the accelerator or the brake pedal is preferred. The aim of the second study was to determine an appropriate recuperation force when using a combined accelerator pedal which allows recuperating by means of the accelerator pedal. In the third study I evaluated on the one hand whether a limitation of engines torque or power is preferred in order to support energy efficient acceleration and on the other hand how intense limitations should be. Based on the findings of the third study I finally optimized the limitation approach, compared this approach with an active accelerator pedal and evaluated which approach is preferred. Based on the study results, I recommend following adaptations for the respective eco-driving characteristics and derive further design implications: Limiting maximum torque and power is most appropriate for supporting energy efficient acceleration behavior. The limitation of maximum torque is most effective at lower speed range, the limitation of maximum power at higher speed range. I recommend limitating maximum torque and power simultaneously, however, allowing accelerations of 2.0 m/s² and proving a kick-down which deactivates the limitations. Though an active accelerator pedal is effective for supporting energy efficient acceleration behavior it is not recommended for usability reasons. For supporting energy efficient deceleration behavior the implementation of regenerative braking on the accelerator pedal instead of the braking pedal is recommended as it enables dispensing with hydraulic braking on the one hand and increases regenerated energy on the other hand. The former contributes to a high level of acceptance, the latter to a favorable energy balance. In particular strong regenerative braking (between -1.7 and -2.1 m/s²), when using a combined pedal solution, is effective and usable. Furthermore, an active accelerator pedal, which indicates the appropriate time for a maximum energy efficient deceleration with a combined pedal solution, is effective to increase regenerated energy. By this means, also an anticipatory driving style is supported. Nevertheless, accuracy of function and its usability need to be optimized in order to avoid increasing driver workload and decreasing acceptance. Furthermore, an active accelerator pedal is also applicable for supporting compliance with speed limits. However, the possibility of individual customizing of thresholds should be provided. Finally, taking into account the design recommendations, a combination of a combined pedal solution, limitation of maximum torque and power and an active accelerator pedal is a usable and effective approach for supporting various eco-driving characteristics. The expected synergy effects of the evaluated approaches in combination with eco-trainings and visually presented eco-feedback assistance system as well as their long-term effectiveness should be subject of further research. KW - Elektrofahrzeug KW - Energieeinsparung KW - Akzeptanz KW - eco-driving KW - active accelerator pedal KW - Elektrofahrzeug KW - electric vehicle KW - acceptance KW - usability KW - Kennlinie KW - efficiency KW - eco mode KW - regenerative braking KW - Fahrsimulator KW - Effektivität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137031 ER - TY - THES A1 - Schäfer, Marius T1 - Darstellung und Reaktivität von Iminoboranen sowie deren Einsatz bei der Synthese von Azaborininen T1 - Synthesis and Reactivity of Iminoboranes and their Usage in the Synthesis of Azaborinines N2 - Die Dissertation befasst sich mit der Darstellung von Iminoboranen sowie deren Verwendung bei der Rhodium-vermittelten Synthese von Azaborininen. N2 - The first examples of adducts of cyclic alkyl(amino) carbenes (cAACs) and N-heterocyclic carbenes (NHCs) with iminoboranes have been synthesized and fully characterized. Furthermore new synthetic route to functionalized 1,2 and 1,4-azaborinines has been developed utilizing a [2+2]/[2+4] cycloaddition reaction of di-tert-butyliminoborane and the unsymmetric (tert-butylimino)mesityborane with a series of alkynes in presence of the rhodium complex [{RhCl(PiPr3)2}]2. KW - Iminoborane KW - Azaborinine Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136959 ER - TY - THES A1 - Kim, Seung-Ryong T1 - Möglichkeiten zur Übertragung der Geistigbehindertenpädagogik und des Hilfesystems für Menschen mit geistiger Behinderung in Deutschland auf die Gesellschaft in Südkorea T1 - Possibilities for Transfering the Pedagogy and Supportsystem for mentally disabled people in Germany to the Society of Southkorea N2 - Um die Übertragbarkeit von Strukturen der deutschen Geistigbehindertenpädagogik und -hilfe nach Südkorea zu erörtern, werden zu Beginn deren theoretische Grundlagen vorgestellt. Das abendländische Menschenbild hat wesentlich zum Aufbau der Geistigbehindertenpädagogik und -hilfe beigetragen. Deutschland hat als Sozialstaat die Behindertenpolitik und die freien Wohlfahrtsverbände in der Behindertenhilfe entwickelt. Anschließend rückt die Lebenssituation der Menschen mit geistiger Behinderung in Deutschland und Südkorea in den Fokus – in den Bereichen inklusive Schulbildung, Beruf und Wohnen. Sodann wird auf die Lebensqualität von Menschen mit geistiger Behinderung eingegangen. Der Abschluss der Dissertation beinhaltet die Voraussetzungen, Bedingungen und Möglichkeiten einer Übertragung des deutschen Behindertenhilfesystems bezüglich der Aufgabenfelder der deutschen Geistigbehindertenpädagogik auf die Gesellschaft in Südkorea. Die Möglichkeiten eine qualitativ hochwertige Behindertenpolitik in den Bereichen Gesundheitswesen, Bildungswesen, Einkommenssicherung und Wohnpolitik sowie Lösungsstrategien und -alternativen zur Verbesserung der Situation von Menschen mit geistiger Behinderung in Südkorea herauszubilden, werden untersucht. Anhand von ausgewählten Themen sollen Lösungsstrategien entworfen werden: Förderung von Initiativen aus der Mitte der Gesellschaft, flächendeckende Unterstützung von Elterninitiativen, die sich in vom Staat unabhängige soziale Kooperativen organisieren, Zusammenarbeit und Ausbau von bestehenden Hilfeeinrichtungen zur Entlastung der Eltern und Angehörigen und eine breit gefächerte Öffentlichkeitsarbeit können zum Beispiel einen entsprechenden Bewusstseinswandel fördern. N2 - To discuss the transferability of structures of the german pedagogy and support for mentally disabled persons to South Korea, the dissertation starts with presenting the theoretical foundations. The western view of humankind had a decisive impact on the establishment of that pedagogy and support for mentally disabled persons. Germany with its role as a welfare state developed a solid policy for disabled people as well as social welfare organisations. The following part focuses on the life situation of mentally disabled people in Germany and South Korea considering the areas of inclusive school education, profession and habitation. Thereafter the issue of the quality of living of mentally disabled people is addressed. The conclusion of this thesis deals with the prerequisites, requirements and possibilities of transfering the german disabled people support – regarding the task fields of the mentally disabled pedagogy – to the society in South Korea. The opportunities of establishing a high-quality policy for disabled people in the areas health, education, income maintenance and habitation as well as developing solution strategies to improve the situation of mentally disabled people in South Korea, are examined. These strategies are evolved on the basis of specific selected issues: support of initiatives out of the midst of society, nationwide support of parents‘ associations which are organized in social cooperatives independent from the state, cooperation between and extension of already existing support facilities to relief parents and other relatives and a diversified public relations work might cause an appropriate change in awareness. KW - Geistigbehindertenpädagogik KW - Deutschland KW - Südkorea KW - Hilfesystem KW - Menschen KW - geistige Behinderung KW - Übertragung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137514 ER - TY - JOUR T1 - Campus Uni Würzburg Juli 2016 T2 - Campus Uni Würzburg N2 - Jung, weiblich,neugierig: Als Frau in einer Männerdomäne? Für die Würzburger Mathematikerin Nicola Oswald kein Problem. Sie erobert die Welt der Wissenschaft – mit Zahlen und Aquarellen! KW - Universität Würzburg Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137509 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/campus/ VL - 07/2016 ER - TY - JOUR A1 - Drenckhahn, Detlev T1 - Morphologie und Jahreszyklus von Ficaria calthifolia Rchb. – eine neu etablierte Sippe in Deutschland T1 - Morphology and annual cycle of Ficaria calthifolia Rchb. – a recently established species for Germany JF - Forum Geobotanicum N2 - Ficaria calthifolia (diploide Form, Typ1) wurde kürzlich nord-westlich des geschlossenen südosteuropäischen Verbreitungsgebiet auch in Deutschland gefunden, nämlich in Würzburg (2006) und an Elbedeichen in Brandenburg (2014) und Sachsen (2015). Ficaria calthifolia ist durch das Fehlen von verlängerten mehrgliedrigen Stängeln und die Abwesenheit von Brutknollen in den Blattachseln gekennzeichnet. Die 1–2 (3) Stängel von Ficaria calthifolia verbleiben überwiegend im Boden (hypogäisch), können aber im Laufe der Anthese aus dem Boden hervorwachsen. Die gestielten Laubblätter setzen sich aus Grundblättern und einer Rosette von bis zu 8 Stängelblättern pro Stängel zusammen. Letztere entspringen aus dem terminalen Stängelknoten (Stängelblatt-rosette). In Würzburg kommen zwei Populationen von Ficaria calthifolia vor, diploide Typ1-Pflanzen und triploide Typ2-Pflanzen. Letztere sind robuster, besitzen größere Blüten (bis 4 cm) und entwickeln nur vereinzelte reife Nüsschen. Pflanzen mit höherem Ploidiegrad (wahrscheinlich pentaploid, Typ3) wurden auch gefunden. Etwa 60% der 3 bis 8 Blütenstiele von Typ1-Pflanzen besitzt kein Stängelblatt, der Rest einen Knoten mit 1 bis 2 (3) Hochblättern. Die Zahl der Kronblätter beträgt 8 (vereinzelt 9), die durchschnittliche Zahl reifer, eiförmiger Nüsschen pro Fruchtstand beträgt 7 (Würzburg) / 14 (Elbe) (maximal 26). Aus vom Rhizom abgebrochenen und im Mai gepflanzten Speicherknollen keimten im Spätherbst desselben Jahrs neue Pflanzen. Der Jahreszyklus des Wurzelsystems wird beschrieben. Durch spontane Ablösungen einzelner Speicherknollen findet eine vegetative Vermehrung statt. Neben Nüsschen wären abgebrochene Speicherknollen für die Fernansiedlung der Sippe an Elbe (u.a. Verschleppung durch Hochwasser) und Main (Verschleppung durch Schiffe und andere Vektoren) ausreichend. N2 - Ficaria calthifolia (typical diploid form, type1) has recently been discovered to grow outside its southeastern European distribution area also in Germany, namely in Northern Bavaria (Würzburg) and at dikes of the river Elbe in Brandenburg and Saxony. Ficaria calthifolia is distinguished from Ficaria verna by the absence of both elongated multisegmental stems and axillary tubers (bulbils). The 1–2 (3) short stems of Ficaria calthifolia remain mostly underground and may extend during anthesis few cm above ground. Leaves form a rosette-like cluster consisting of ground leaves (directly arising from the rhizome) and a rosette of up to 8 stem-leaves that emanate from the single (terminal) node of the short stems. The majority of flower stalks are leafless (true pedicles) but about 40% contain a single, a pair or rarely a triplet of petiolate leaves. The number of petals is 8 (9). Diploid Ficaria calthifolia is fertile with average 7 (Würzburg) to 14 nutlets (Elbe population) per head (maximum 26). In Würzburg also triploid plants (type2) were encountered being more robust than diploid plants with larger flowers, larger blades and largely abortive nutlets. A small population of plants (type3) with higher numbers of chromosomes (probably pentaploid) was also found. Plants intermediate between Ficaria calthifolia and Ficaria verna are readily distinguished by axillary tubers at stem leaves. Tubers removed from rhizome of Ficaria calthifolia and planted in soil in May gave rise to new plants sprouting in late autumn. Annual cycle of the root system is described. Spontaneous shedding of tubers from rhizome appears to be a regular mechanism of vegetative proliferation of Ficaria calthifolia. Thus, accidental displacement not only of nutlets but also of tubers via rivers (i.e. river Elbe) or by other (anthropogenic) vectors could be sufficient for north-westward expansion of the distribution area. KW - Ficaria calthifolia KW - Morphotype KW - Ficaria verna KW - Karyotyp KW - morphotypes KW - karyotypes Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136225 UR - http://www.forum-geobotanicum.net/articles/vol_7-2016/drenckhahn_ficaria/drenckhahn_ficaria_calthifolia.pdf SN - 1867-9315 VL - 7 ER -