TY - JOUR A1 - Wimmer, Matthias D. A1 - Randau, Thomas M. A1 - Deml, Moritz C. A1 - Ascherl, Rudolf A1 - Forst, Raimund A1 - Gravius, Nadine A1 - Wirtz, Dieter A1 - Gravius, Sascha T1 - Impaction grafting in the femur in cementless modular revision total hip arthroplasty: a descriptive outcome analysis of 243 cases with the MRP-TITAN revision implant JF - BMC Musculoskeletal Disorders N2 - Background: We present a descriptive and retrospective analysis of revision total hip arthroplasties (THA) using the MRP-TITAN stem (Peter Brehm, Weisendorf, GER) with distal diaphyseal fixation and metaphyseal defect augmentation. Our hypothesis was that the metaphyseal defect augmentation (Impaction Bone Grafting) improves the stem survival. Methods: We retrospectively analyzed the aggregated and anonymized data of 243 femoral stem revisions. 68 patients with 70 implants (28.8%) received an allograft augmentation for metaphyseal defects; 165 patients with 173 implants (71.2%) did not, and served as controls. The mean follow-up was 4.4 +/- 1.8 years (range, 2.1-9.6 years). There were no significant differences (p > 0.05) between the study and control group regarding age, body mass index (BMI), femoral defects (types I-III as described by Paprosky), and preoperative Harris Hip Score (HHS). Postoperative clinical function was evaluated using the HHS. Postoperative radiologic examination evaluated implant stability, axial implant migration, signs of implant loosening, periprosthetic radiolucencies, as well as bone regeneration and resorption. Results: There were comparable rates of intraoperative and postoperative complications in the study and control groups (p > 0.05). Clinical function, expressed as the increase in the postoperative HHS over the preoperative score, showed significantly greater improvement in the group with Impaction Bone Grafting (35.6 +/- 14.3 vs. 30.8 +/- 15.8; p <= 0.05). The study group showed better outcome especially for larger defects (types II C and III as described by Paprosky) and stem diameters >= 17 mm. The two groups did not show significant differences in the rate of aseptic loosening (1.4% vs. 2.9%) and the rate of revisions (8.6% vs. 11%). The Kaplan-Meier survival for the MRP-TITAN stem in both groups together was 93.8% after 8.8 years. [Study group 95.7% after 8.54 years; control group 93.1% after 8.7 years]. Radiologic evaluation showed no significant change in axial implant migration (4.3% vs. 9.3%; p = 0.19) but a significant reduction in proximal stress shielding (5.7% vs. 17.9%; p < 0.05) in the study group. Periprosthetic radiolucencies were detected in 5.7% of the study group and in 9.8% of the control group (p = 0.30). Radiolucencies in the proximal zones 1 and 7 according to Gruen occurred significantly more often in the control group without allograft augmentation (p = 0.05). Conclusion: We present the largest analysis of the impaction grafting technique in combination with cementless distal diaphyseal stem fixation published so far. Our data provides initial evidence of improved bone regeneration after graft augmentation of metaphyseal bone defects. The data suggests that proximal metaphyseal graft augmentation is beneficial for large metaphyseal bone defects (Paprosky types IIC and III) and stem diameters of 17 mm and above. Due to the limitations of a retrospective and descriptive study the level of evidence remains low and prospective trials should be conducted. KW - prosthesis KW - replacement KW - collarless KW - surgery KW - allografts KW - porous-coated stems KW - femoral revision KW - roentgenographic assessment KW - tapered stem KW - follow-up KW - modular KW - revision KW - hip KW - arthroplasty KW - impaction bone grafting Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122061 SN - 1471-2474 VL - 14 IS - 19 ER - TY - JOUR A1 - Ljunggren, Osten A1 - Barrett, Annabel A1 - Stoykov, Ivaylo A1 - Langdahl, Bente L. A1 - Lems, Willem F. A1 - Walsh, J. Bernard A1 - Fahrleitner-Pammer, Astrid A1 - Rajzbaum, Gerald A1 - Jakob, Franz A1 - Karras, Dimitrios A1 - Marin, Fernando T1 - Effective osteoporosis treatment with teriparatide is associated with enhanced quality of life in postmenopausal women with osteoporosis: the European Forsteo Observational Study JF - BMC Musculoskeletal Disorders N2 - Background: To describe changes in health-related quality of life (HRQoL) of postmenopausal women with osteoporosis treated with teriparatide for up to 18 months and followed-up for a further 18 months, and to assess the influence of recent prior and incident fractures. Methods: The European Forsteo Observational Study (EFOS) is an observational, prospective, multinational study measuring HRQoL using the EQ-5D. The primary objective was to assess changes in HRQoL during 36 months in the whole study population. A secondary post-hoc analysis examined fracture impact on HRQoL in four subgroups classified based on recent prior fracture 12 months before baseline and incident clinical fractures during the study. Changes from baseline were analysed using a repeated measures model. Results: Of the 1581 patients, 48.4% had a recent prior fracture and 15.6% of these patients had an incident fracture during follow-up. 10.9% of the 816 patients with no recent prior fracture had an incident fracture. Baseline mean EQ-VAS scores were similar across the subgroups. In the total study cohort (n = 1581), HRQoL (EQ-VAS and EQ-5D index scores) improved significantly from baseline to 18 months and this improvement was maintained over the 18-month post-teriparatide period. Improvements were seen across all five EQ-5D domains during teriparatide treatment that were maintained after teriparatide was discontinued. Subjects with incident clinical fractures had significantly less improvement in EQ-VAS than those without incident fractures. Recent prior fracture did not influence the change in EQ-VAS during treatment. Conclusions: EFOS is the first longitudinal study in women with severe postmenopausal osteoporosis in the real world setting to show a substantial improvement in HRQoL during teriparatide treatment that was sustained during subsequent treatment with other medications. The increase in HRQoL was lower in the subgroups with incident fracture but was not influenced by recent prior fracture. The results should be interpreted in the context of the design of an observational study. KW - fracture KW - osteoporosis KW - quality of life KW - teriparatide KW - EQ-5D KW - database KW - alendronate KW - persistence KW - metaanalysis KW - prevalent fractures KW - bone-mineral density KW - vertebral fractures KW - back pain KW - impact KW - responsiveness Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122057 SN - 1471-2474 VL - 14 IS - 251 ER - TY - JOUR A1 - Dörhöfer, Lena A1 - Lammert, Alexander A1 - Krane, Vera A1 - Gorski, Mathias A1 - Banas, Bernhard A1 - Wanner, Christoph A1 - Krämer, Bernhard K. A1 - Heid, Iris M. A1 - Böger, Carsten A. T1 - Study design of DIACORE (DIAbetes COhoRtE) - a cohort study of patients with diabetes mellitus type 2 JF - BMC Medical Genetics N2 - Background: Diabetes mellitus type 2 (DM2) is highly associated with increased risk for chronic kidney disease (CKD), end stage renal disease (ESRD) and cardiovascular morbidity. Epidemiological and genetic studies generate hypotheses for innovative strategies in DM2 management by unravelling novel mechanisms of diabetes complications, which is essential for future intervention trials. We have thus initiated the DIAbetes COhoRtE study (DIACORE). Methods: DIACORE is a prospective cohort study aiming to recruit 6000 patients of self-reported Caucasian ethnicity with prevalent DM2 for at least 10 years of follow-up. Study visits are performed in University-based recruiting clinics in Germany using standard operating procedures. All prevalent DM2 patients in outpatient clinics surrounding the recruiting centers are invited to participate. At baseline and at each 2-year follow-up examination, patients are subjected to a core phenotyping protocol. This includes a standardized online questionnaire and physical examination to determine incident micro-and macrovascular DM2 complications, malignancy and hospitalization, with a primary focus on renal events. Confirmatory outcome information is requested from patient records. Blood samples are obtained for a centrally analyzed standard laboratory panel and for biobanking of aliquots of serum, plasma, urine, mRNA and DNA for future scientific use. A subset of the cohort is subjected to extended phenotyping, e. g. sleep apnea screening, skin autofluorescence measurement, non-mydriatic retinal photography and non-invasive determination of arterial stiffness. Discussion: DIACORE will enable the prospective evaluation of factors involved in DM2 complication pathogenesis using high-throughput technologies in biosamples and genetic epidemiological studies. KW - chronic kidney-disease KW - stage renal-disease KW - glomerular-filtration-rate KW - genome-wide association KW - blood-glucose control KW - genetics KW - serum creatinine KW - cardiovascular disease KW - replacement therapy KW - United States KW - risk factors KW - diabetes mellitus type 2 KW - diabetic nephropathy KW - end stage renal disease KW - cardiovascular morbidity KW - diabetes complications KW - epidemiology Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122040 SN - 1471-2350 VL - 14 IS - 25 ER - TY - JOUR A1 - Schreiber, Olivia A1 - Schneiderat, Peter A1 - Kress, Wolfram A1 - Rautenstrauss, Bernd A1 - Senderek, Jan A1 - Schoser, Bendikt A1 - Walter, Maggie C. T1 - Facioscapulohumeral muscular dystrophy and Charcot-Marie-Tooth neuropathy 1A-evidence for "double trouble" overlapping syndromes JF - BMC Medical Genetics N2 - Background: We report on a patient with genetically confirmed overlapping diagnoses of CMT1A and FSHD. This case adds to the increasing number of unique patients presenting with atypical phenotypes, particularly in FSHD. Even if a mutation in one disease gene has been found, further genetic testing might be warranted in cases with unusual clinical presentation. Case presentation: The reported 53 years old male patient suffered from walking difficulties and foot deformities first noticed at age 20. Later on, he developed scapuloperoneal and truncal muscle weakness, along with atrophy of the intrinsic hand and foot muscles, pes cavus, claw toes and a distal symmetric hypoesthesia. Motor nerve conduction velocities were reduced to 20 m/s in the upper extremities, and not educible in the lower extremities, sensory nerve conduction velocities were not attainable. Electromyography showed both, myopathic and neurogenic changes. A muscle biopsy taken from the tibialis anterior muscle showed a mild myopathy with some neurogenic findings and hypertrophic type 1 fibers. Whole-body muscle MRI revealed severe changes in the lower leg muscles, tibialis anterior and gastrocnemius muscles were highly replaced by fatty tissue. Additionally, fatty degeneration of shoulder girdle and straight back muscles, and atrophy of dorsal upper leg muscles were seen. Taken together, the presenting features suggested both, a neuropathy and a myopathy. Patient's family history suggested an autosomal dominant inheritance. Molecular testing revealed both, a hereditary motor and sensory neuropathy type 1A (HMSN1A, also called Charcot-Marie-Tooth neuropathy 1A, CMT1A) due to a PMP22 gene duplication and facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) due to a partial deletion of the D4Z4 locus (19 kb). Conclusion: Molecular testing in hereditary neuromuscular disorders has led to the identification of an increasing number of atypical phenotypes. Nevertheless, finding the right diagnosis is crucial for the patient in order to obtain adequate medical care and appropriate genetic counseling, especially in the background of arising curative therapies. KW - D4Z4 partial deletion KW - sensory neuropathy KW - hereditary motor KW - disease KW - phenotype KW - FSHD KW - myopathy KW - patient KW - duplication KW - diagnosis KW - facioscapulohumeral muscular dystrophy KW - Charcot-Marie-Tooth neuropathy 1A KW - hereditary motor and sensory neuropathy KW - double trouble KW - overlapping syndrome Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121963 SN - 1471-2350 VL - 14 IS - 92 ER - TY - JOUR A1 - Wichmann, Dominic A1 - Poppert, Sven A1 - Von Thien, Heidrun A1 - Clerinx, Johannes A1 - Dieckmann, Sebastian A1 - Jensenius, Mogens A1 - Parola, Philippe A1 - Richter, Joachim A1 - Schunk, Mirjam A1 - Stich, August A1 - Zanger, Philipp A1 - Buchard, Gerd D. A1 - Tannich, Egbert T1 - Prospective European-wide multicentre study on a blood based real-time PCR for the diagnosis of acute schistosomiasis JF - BMC Infectious Diseases N2 - Background: Acute schistosomiasis constitutes a rare but serious condition in individuals experiencing their first prepatent Schistosoma infection. To circumvent costly and time-consuming diagnostics, an early and rapid diagnosis is required. So far, classic diagnostic tools such as parasite microscopy or serology lack considerable sensitivity at this early stage of Schistosoma infection. To validate the use of a blood based real-time polymerase chain reaction (PCR) test for the detection of Schistosoma DNA in patients with acute schistosomiasis who acquired their infection in various endemic regions we conducted a European-wide prospective study in 11 centres specialized in travel medicine and tropical medicine. Methods: Patients with a history of recent travelling to schistosomiasis endemic regions and freshwater contacts, an episode of fever (body temperature >= 38.5 degrees C) and an absolute or relative eosinophil count of >= 700/mu l or 10%, were eligible for participation. PCR testing with DNA extracted from serum was compared with results from serology and microscopy. Results: Of the 38 patients with acute schistosomiasis included into the study, PCR detected Schistosoma DNA in 35 patients at initial presentation (sensitivity 92%). In contrast, sensitivity of serology (enzyme immunoassay and/or immunofluorescence assay) or parasite microscopy was only 70% and 24%, respectively. Conclusion: For the early diagnosis of acute schistosomiasis, real-time PCR for the detection of schistosoma DNA in serum is more sensitive than classic diagnostic tools such as serology or microscopy, irrespective of the region of infection. Generalization of the results to all Schistosoma species may be difficult as in the study presented here only eggs of S. mansoni were detected by microscopy. A minimum amount of two millilitre of serum is required for sufficient diagnostic accuracy. KW - travelers KW - Mansoni infection KW - Katayama fever KW - DNA fragments KW - immunodiagnosis KW - tool KW - urine samples KW - haematobium Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121952 SN - 1471-2334 VL - 13 IS - 55 ER - TY - JOUR A1 - Ngwa, Che Julius A1 - Scheuermayer, Matthias A1 - Mair, Gunnar Rudolf A1 - Kern, Selina A1 - Brügl, Thomas A1 - Wirth, Christine Clara A1 - Aminake, Makoah Nigel A1 - Wiesner, Jochen A1 - Fischer, Rainer A1 - Vilcinskas, Andreas A1 - Pradel, Gabriele T1 - Changes in the transcriptome of the malaria parasite Plasmodium falciparum during the initial phase of transmission from the human to the mosquito JF - BMC Genomics N2 - Background: The transmission of the malaria parasite Plasmodium falciparum from the human to the mosquito is mediated by dormant sexual precursor cells, the gametocytes, which become activated in the mosquito midgut. Because gametocytes are the only parasite stages able to establish an infection in the mosquito, they play a crucial role in spreading the tropical disease. The human-to-mosquito transmission triggers important molecular changes in the gametocytes, which initiate gametogenesis and prepare the parasite for life-cycle progression in the insect vector. Results: To better understand gene regulations during the initial phase of malaria parasite transmission, we focused on the transcriptome changes that occur within the first half hour of parasite development in the mosquito. Comparison of mRNA levels of P. falciparum gametocytes before and 30 min following activation using suppression subtractive hybridization (SSH) identified 126 genes, which changed in expression during gametogenesis. Among these, 17.5% had putative functions in signaling, 14.3% were assigned to cell cycle and gene expression, 8.7% were linked to the cytoskeleton or inner membrane complex, 7.9% were involved in proteostasis and 6.4% in metabolism, 12.7% were cell surface-associated proteins, 11.9% were assigned to other functions, and 20.6% represented genes of unknown function. For 40% of the identified genes there has as yet not been any protein evidence. For a subset of 27 genes, transcript changes during gametogenesis were studied in detail by real-time RT-PCR. Of these, 22 genes were expressed in gametocytes, and for 15 genes transcript expression in gametocytes was increased compared to asexual blood stage parasites. Transcript levels of seven genes were particularly high in activated gametocytes, pointing at functions downstream of gametocyte transmission to the mosquito. For selected genes, a regulated expression during gametogenesis was confirmed on the protein level, using quantitative confocal microscopy. Conclusions: The obtained transcriptome data demonstrate the regulations of gene expression immediately following malaria parasite transmission to the mosquito. Our findings support the identification of proteins important for sexual reproduction and further development of the mosquito midgut stages and provide insights into the genetic basis of the rapid adaption of Plasmodium to the insect vector. KW - parasitophorous vacuole KW - sexual development KW - gametocyte KW - transcriptome KW - signal peptide peptidase KW - host cell interface KW - alpha-tubulin-II KW - life-cycle KW - protein kinases KW - in-vitro KW - erythroyte invation KW - blocking antibodies KW - malaria KW - plasmodium falciparum KW - gametogenesis KW - mosquito KW - transmission Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121905 SN - 1471-2164 VL - 14 IS - 256 ER - TY - JOUR A1 - Geyer, Kathrin K. A1 - Chalmers, Iain W. A1 - MacKintosh, Neil A1 - Hirst, Julie E. A1 - Geoghegan, Rory A1 - Badets, Mathieu A1 - Brophy, Peter M. A1 - Brehm, Klaus A1 - Hoffmann, Karl F. T1 - Cytosine methylation is a conserved epigenetic feature found throughout the phylum Platyhelminthes JF - BMC Genomics N2 - Background: The phylum Platyhelminthes (flatworms) contains an important group of bilaterian organisms responsible for many debilitating and chronic infectious diseases of human and animal populations inhabiting the planet today. In addition to their biomedical and veterinary relevance, some platyhelminths are also frequently used models for understanding tissue regeneration and stem cell biology. Therefore, the molecular (genetic and epigenetic) characteristics that underlie trophic specialism, pathogenicity or developmental maturation are likely to be pivotal in our continued studies of this important metazoan group. Indeed, in contrast to earlier studies that failed to detect evidence of cytosine or adenine methylation in parasitic flatworm taxa, our laboratory has recently defined a critical role for cytosine methylation in Schistosoma mansoni oviposition, egg maturation and ovarian development. Thus, in order to identify whether this epigenetic modification features in other platyhelminth species or is a novelty of S. mansoni, we conducted a study simultaneously surveying for DNA methylation machinery components and DNA methylation marks throughout the phylum using both parasitic and non-parasitic representatives. Results: Firstly, using both S. mansoni DNA methyltransferase 2 (SmDNMT2) and methyl-CpG binding domain protein (SmMBD) as query sequences, we illustrate that essential DNA methylation machinery components are well conserved throughout the phylum. Secondly, using both molecular (methylation specific amplification polymorphism, MSAP) and immunological (enzyme-linked immunoabsorbent assay, ELISA) methodologies, we demonstrate that representative species (Echinococcus multilocularis, Protopolystoma xenopodis, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica and Polycelis nigra) within all four platyhelminth classes (Cestoda, Monogenea, Trematoda and 'Turbellaria') contain methylated cytosines within their genome compartments. Conclusions: Collectively, these findings provide the first direct evidence for a functionally conserved and enzymatically active DNA methylation system throughout the Platyhelminthes. Defining how this epigenetic feature shapes phenotypic diversity and development within the phylum represents an exciting new area of metazoan biology. KW - methyltransferase homolog KW - echinococcus multilocularis KW - platyhelminthes KW - 5-methyl cytosine KW - gene KW - proteins KW - stem cells KW - maximum liklihood KW - schistoma mansoni KW - flatworm KW - CPG binding domain KW - DNA methylation KW - epgenetics KW - complex Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121892 SN - 1471-2164 VL - 14 IS - 462 ER - TY - JOUR A1 - Eisele, Marion A1 - Blozik, Eva A1 - Störk, Stefan A1 - Träder, Jens-Martin A1 - Herrmann-Lingen, Christoph A1 - Scherer, Martin T1 - Recognition of depression and anxiety and their association with quality of life, hospitalization and mortality in primary care patients with heart failure - study protocol of a longitudinal observation study JF - BMC Family Practice N2 - Background: International disease management guidelines recommend the regular assessment of depression and anxiety in heart failure patients. Currently there is little data on the effect of screening for depression and anxiety on the quality of life and the prognosis of heart failure (HF). We will investigate the association between the recognition of current depression/anxiety by the general practitioner (GP) and the quality of life and the patients' prognosis. Methods/Design: In this multicenter, prospective, observational study 3,950 patients with HF are recruited by general practices in Germany. The patients fill out questionnaires at baseline and 12-month follow-up. At baseline the GPs are interviewed regarding the somatic and psychological comorbidities of their patients. During the follow-up assessment, data on hospitalization and mortality are provided by the general practice. Based on baseline data, the patients are allocated into three observation groups: HF patients with depression and/or anxiety recognized by their GP (P+/+), those with depression and/or anxiety not recognized (P+/-) and patients without depression and/or anxiety (P-/-). We will perform multivariate regression models to investigate the influence of the recognition of depression and/or anxiety on quality of life at 12 month follow-up, as well as its influences on the prognosis (hospital admission, mortality). Discussion: We will display the frequency of GP-acknowledged depression and anxiety and the frequency of installed therapeutic strategies. We will also describe the frequency of depression and anxiety missed by the GP and the resulting treatment gap. Effects of correctly acknowledged and missed depression/anxiety on outcome, also in comparison to the outcome of subjects without depression/anxiety will be addressed. In case results suggest a treatment gap of depression/anxiety in patients with HF, the results of this study will provide methodological advice for the efficient planning of further interventional research. KW - anxiety KW - depression KW - health care research KW - heart failure KW - prevalence KW - observational study KW - prognosis KW - quality of life KW - hospitalization KW - treatment KW - mortality KW - task force KW - health questionnaire KW - cardiovascular care KW - validity KW - scale KW - validation KW - outcomes KW - standardization KW - population Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121881 SN - 1471-2296 VL - 14 IS - 180 ER - TY - JOUR A1 - Kang, Ji Hyoun A1 - Schartl, Manfred A1 - Walter, Ronald B. A1 - Meyer, Axel T1 - Comprehensive phylogenetic analysis of all species of swordtails and platies (Pisces: Genus Xiphophorus) uncovers a hybrid origin of a swordtail fish, Xiphophorus monticolus, and demonstrates that the sexually selected sword originated in the ancestral lineage of the genus, but was lost again secondarily JF - BMC Evolutionary Biology N2 - Background: Males in some species of the genus Xiphophorus, small freshwater fishes from Meso-America, have an extended caudal fin, or sword - hence their common name "swordtails". Longer swords are preferred by females from both sworded and - surprisingly also, non-sworded (platyfish) species that belong to the same genus. Swordtails have been studied widely as models in research on sexual selection. Specifically, the pre-existing bias hypothesis was interpreted to best explain the observed bias of females in presumed ancestral lineages of swordless species that show a preference for assumed derived males with swords over their conspecific swordless males. However, many of the phylogenetic relationships within this genus still remained unresolved. Here we construct a comprehensive molecular phylogeny of all 26 known Xiphophorus species, including the four recently described species (X. kallmani, X. mayae, X. mixei and X. monticolus). We use two mitochondrial and six new nuclear markers in an effort to increase the understanding of the evolutionary relationships among the species in this genus. Based on the phylogeny, the evolutionary history and character state evolution of the sword was reconstructed and found to have originated in the common ancestral lineage of the genus Xiphophorus and that it was lost again secondarily. Results: We estimated the evolutionary relationships among all known species of the genus Xiphophorus based on the largest set of DNA markers so far. The phylogeny indicates that one of the newly described swordtail species, Xiphophorus monticolus, is likely to have arisen through hybridization since it is placed with the southern platyfish in the mitochondrial phylogeny, but with the southern swordtails in the nuclear phylogeny. Such discordance between these two types of markers is a strong indication for a hybrid origin. Additionally, by using a maximum likelihood approach the possession of the sexually selected sword trait is shown to be the most likely ancestral state for the genus Xiphophorus. Further, we provide a well supported estimation of the phylogenetic relationships between the previously unresolved northern swordtail groups. Conclusions: This comprehensive molecular phylogeny of the entire genus Xiphophorus provides evidence that a second swordtail species, X. monticolus, arose through hybridization. Previously, we demonstrated that X. clemenciae, another southern swordtail species, arose via hybridization. These findings highlight the potential key role of hybridization in the evolution of this genus and suggest the need for further investigations into how hybridization contributes to speciation more generally. KW - parten-offspring conflict KW - introgressive hybridization KW - mitochondrial DNA KW - molecular phylogeny KW - likelihood approach KW - tree selection KW - preexisting bias KW - adaptive radiation KW - evolution KW - poeciliidae Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121853 SN - 1471-2148 VL - 13 IS - 25 ER - TY - JOUR A1 - Rybalka, Nataliya A1 - Wolf, Matthias A1 - Andersen, Robert A1 - Friedl, Thomas T1 - Congruence of chloroplast- and nuclear-encoded DNA sequence variations used to assess species boundaries in the soil microalga Heterococcus (Stramenopiles, Xanthophyceae) JF - BMC Evolutionary Biology N2 - Background: Heterococcus is a microalgal genus of Xanthophyceae (Stramenopiles) that is common and widespread in soils, especially from cold regions. Species are characterized by extensively branched filaments produced when grown on agarized culture medium. Despite the large number of species described exclusively using light microscopic morphology, the assessment of species diversity is hampered by extensive morphological plasticity. Results: Two independent types of molecular data, the chloroplast-encoded psbA/rbcL spacer complemented by rbcL gene and the internal transcribed spacer 2 of the nuclear rDNA cistron (ITS2), congruently recovered a robust phylogenetic structure. With ITS2 considerable sequence and secondary structure divergence existed among the eight species, but a combined sequence and secondary structure phylogenetic analysis confined to helix II of ITS2 corroborated relationships as inferred from the rbcL gene phylogeny. Intra-genomic divergence of ITS2 sequences was revealed in many strains. The 'monophyletic species concept', appropriate for microalgae without known sexual reproduction, revealed eight different species. Species boundaries established using the molecular-based monophyletic species concept were more conservative than the traditional morphological species concept. Within a species, almost identical chloroplast marker sequences (genotypes) were repeatedly recovered from strains of different origins. At least two species had widespread geographical distributions; however, within a given species, genotypes recovered from Antarctic strains were distinct from those in temperate habitats. Furthermore, the sequence diversity may correspond to adaptation to different types of habitats or climates. Conclusions: We established a method and a reference data base for the unambiguous identification of species of the common soil microalgal genus Heterococcus which uses DNA sequence variation in markers from plastid and nuclear genomes. The molecular data were more reliable and more conservative than morphological data. KW - xanthophyceae KW - psbA/rbcL spacer KW - ITS2 KW - tool KW - RBCL KW - alignment KW - evolution KW - chlorophyta KW - RNA secondary structure KW - terrestrial habitats KW - phylogenetic trees KW - mixed models KW - green algae KW - heterococcus KW - systematics KW - molecular phylogeny KW - species concept Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121848 SN - 1471-2148 VL - 13 IS - 39 ER - TY - JOUR A1 - Dietz, Mariana S. A1 - Hasse, Daniel A1 - Ferraris, Davide M. A1 - Göhler, Antonia A1 - Niemann, Hartmut H. A1 - Heilemann, Mike T1 - Single-molecule photobleaching reveals increased MET receptor dimerization upon ligand binding in intact cells JF - BMC Biophysics N2 - Background: The human receptor tyrosine kinase MET and its ligand hepatocyte growth factor/scatter factor are essential during embryonic development and play an important role during cancer metastasis and tissue regeneration. In addition, it was found that MET is also relevant for infectious diseases and is the target of different bacteria, amongst them Listeria monocytogenes that induces bacterial uptake through the surface protein internalin B. Binding of ligand to the MET receptor is proposed to lead to receptor dimerization. However, it is also discussed whether preformed MET dimers exist on the cell membrane. Results: To address these issues we used single-molecule fluorescence microscopy techniques. Our photobleaching experiments show that MET exists in dimers on the membrane of cells in the absence of ligand and that the proportion of MET dimers increases significantly upon ligand binding. Conclusions: Our results indicate that partially preformed MET dimers may play a role in ligand binding or MET signaling. The addition of the bacterial ligand internalin B leads to an increase of MET dimers which is in agreement with the model of ligand-induced dimerization of receptor tyrosine kinases. KW - single-molecule photobleaching KW - fluorescence correlation spectroscopy KW - fluorescence KW - EGF receptor KW - rat hepatocytes KW - structural insights KW - Scatter factor KW - SEMA domain KW - hepatocyte-growth-factor KW - invasion protein-INLB KW - listeria-monocytogenes KW - tyrosine kinase KW - living cells KW - dimerization KW - MET receptor KW - Signal transduction Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121835 SN - 2046-1682 VL - 6 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Moffet, R. C. A1 - Rödel, R. C. A1 - Kelly, S. T. A1 - Yu, X. Y. A1 - Carroll, G. T. A1 - Fast, J. A1 - Zaveri, R. A. A1 - Laskin, A. A1 - Gilles, M. K. T1 - Spectro-microscopic measurements of carbonaceous aerosol aging in Central California JF - Atmospheric Chemistry and Physics N2 - Carbonaceous aerosols are responsible for large uncertainties in climate models, degraded visibility, and adverse health effects. The Carbonaceous Aerosols and Radiative Effects Study (CARES) was designed to study carbonaceous aerosols in the natural environment of the Central Valley, California, and learn more about their atmospheric formation and aging. This paper presents results from spectro-microscopic measurements of carbonaceous particles collected during CARES at the time of a pollution accumulation event (27-29 June 2010), when in situ measurements indicated an increase in the organic carbon content of aerosols as the Sacramento urban plume aged. Computer-controlled scanning electron microscopy coupled with an energy dispersive X-ray detector (CCSEM/EDX) and scanning transmission X-ray microscopy coupled with near-edge X-ray absorption spectroscopy (STXM/NEXAFS) were used to probe the chemical composition and morphology of individual particles. It was found that the mass of organic carbon on individual particles increased through condensation of secondary organic aerosol. STXM/NEXAFS indicated that the number fraction of homogenous organic particles lacking inorganic inclusions (greater than similar to 50 nm equivalent circular diameter) increased with plume age, as did the organic mass per particle. Comparison of the CARES spectro-microscopic dataset with a similar dataset obtained in Mexico City during the MILAGRO campaign showed that fresh particles in Mexico City contained three times as much carbon as those sampled during CARES. The number fraction of soot particles at the Mexico City urban site (ranging from 16.6 to 47.3 %) was larger than at the CARES urban site (13.4-15.7%), and the most aged samples from CARES contained fewer carbon-carbon double bonds. Differences between carbonaceous particles in Mexico City and California result from different sources, photochemical conditions, gas phase reactants, and secondary organic aerosol precursors. The detailed results provided by these spectro-microscopic measurements will allow for a comprehensive evaluation of aerosol process models used in climate research. KW - photochemical air-pollution KW - Mexico City KW - black carbon KW - mixing state KW - atmospheric aerosols Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121827 SN - 1680-7324 VL - 13 IS - 20 ER - TY - JOUR A1 - Falge, M. A1 - Engel, V. A1 - Gräfe, S. T1 - Time-resolved photoelectron spectroscopy of coupled nuclear-electronic dynamics JF - EPJ Web of Conferences N2 - We study the effect of nuclear-electron coupling on time-resolved photo-electron spectra, employing a model system which allows to directly comparing spectra resulting from the adiabatic approximation with those obtained within a non-Born-Oppenheimer description. Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121812 SN - 2100-014X VL - 41 ER - TY - JOUR A1 - Bogdan, Sven A1 - Schultz, Jörg A1 - Grosshans, Jörg T1 - Formin’ cellular structures: Physiological roles of Diaphanous (Dia) in actin dynamics JF - Communicative & Integrative Biology N2 - Members of the Diaphanous (Dia) protein family are key regulators of fundamental actin driven cellular processes, which are conserved from yeast to humans. Researchers have uncovered diverse physiological roles in cell morphology, cell motility, cell polarity, and cell division, which are involved in shaping cells into tissues and organs. The identification of numerous binding partners led to substantial progress in our understanding of the differential functions of Dia proteins. Genetic approaches and new microscopy techniques allow important new insights into their localization, activity, and molecular principles of regulation. KW - Drosophila KW - cytoskeleton KW - actin KW - nucleator KW - development KW - formin Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121305 VL - 6 IS - e27634 ER - TY - JOUR A1 - Ginzkey, Christian A1 - Eicker, Sven A1 - Marget, Matthias A1 - Krause, Jörg A1 - Brecht, Stefan A1 - Westphal, Manfred A1 - Hugo, Heinz-Hermann A1 - Mehdorn, Maximilian A1 - Steinmann, Jörg A1 - Hamel, Wolfgang T1 - Incomplete tumour control following DNA vaccination against rat gliomas expressing a model antigen JF - Acta Neurochirurgica N2 - Background Vaccination against tumour-associated antigens is one approach to elicit anti-tumour responses. We investigated the effect of polynucleotide (DNA) vaccination using a model antigen (E. coli lacZ) in a syngeneic gliosarcoma model (9L). Methods Fisher 344 rats were vaccinated thrice by intramuscular injection of a lacZ-encoding or a control plasmid in weekly intervals. One week after the last vaccination, lacZ-expressing 9L cells were implanted into the striatum. Results After 3 weeks, in lacZ-vaccinated animals the tumours were significantly smaller than in control-vaccinated animals. In cytotoxic T cell assays lysis rates of >50 % could only be observed in a few of the lacZ-vaccinated animals. This response was directed against lacZ-expressing and parental 9L cells but not against syngeneic MADB 106 adenocarcinoma cells. In Elispot assays interferon-γ production was observed upon stimulation with 9LlacZ and 9L wild-type but not MADB 106 cells. This response was higher for lacZ-immunized animals. All animals revealed dense infiltrates with CD8+ lymphocytes and, to a lesser extent, with NK cells. CD25-staining indicated cells possibly associated with the maintenance of peripheral tolerance to self-antigens. All tumours were densely infiltrated by microglia consisting mostly of ramified cells. Only focal accumulation of macrophage-like cells expressing ED1, a marker for phagocytic activity, was observed. Conclusion Prophylactic DNA vaccination resulted in effective but incomplete suppression of brain tumour formation. Mechanisms other than cytotoxic T cell responses as measured in the generally used in vitro assays appear to play a role in tumour suppression. KW - lacZ KW - rat glioma KW - immunotherapy KW - DNA vaccination Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126775 VL - 155 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Reicherts, Philipp T1 - Cognitive and Emotional Influences on Placebo Analgesia and Nocebo Hyperalgesia T1 - Kognititve und emotionale Einflussfaktoren auf Placeboanalgesie und Nocebohyperalgesie N2 - The perception of pain can be modulated by a variety of factors such as biological/pharmacological treatments as well as potent cognitive and emotional manipulations. Placebo and nocebo effects are among the most prominent examples for such manipulations. Placebo and nocebo manipulations cause reliable psychological and physiological changes, although the administered agent or treatment is inert. The present dissertation aimed at investigating the role of cognitive and emotional influences in the generation of placebo and nocebo effects on pain perception. In addition, the feasibility of solely psychological placebo manipulations to alter the perception of pain was tested. Two commonly discussed preconditions for the generation of placebo and nocebo effects are prior experiences (i.e., past encounter of drug effects) and expectations (i.e., positive or negative attitudes towards an intervention). So far, research on placebo and nocebo effects relied on the administration of sham interventions, which resembled medical treatments like inert pills, creams or injections. However, such experimental procedures deal with confounds due to earlier experiences and expectations resulting from the individual’s history with medical interventions. Accordingly, the implementation of a placebo manipulation that is completely new to an individual, seems necessary to disentangle the contribution of experience and expectation for the induction of placebo and nocebo effects. To this end, in Experiment 1 the level of experience and expectation regarding a placebo-nocebo treatment was stepwise manipulated across three different experimental groups. To avoid any resemblances to earlier experiences and individual expectations, a mere psychological placebo-nocebo treatment was chosen that was new to all participants. They were instructed that visual black and white stripe patterns had been found to reliably alter the perception of pain. One group of participants received only the placebo-nocebo instruction (expectation), a second group experienced a placebo-nocebo treatment within a conditioning phase (experience) but no instruction, and a third group received the combination of both that is a placebo-nocebo instruction and a placebo-nocebo conditioning (experience + expectation). It was shown that only the experience + expectation group revealed significantly higher pain ratings and physiological responses during nocebo, compared to placebo trials of the succeeding test phase. These findings demonstrate that the induction of a mere psychological placebo-nocebo effect on pain is in principle possible. Most important, results indicate that such effects most likely rely on both, a positive treatment experience, due to the encounter of an effective intervention (placebo conditioning), and a positive expectation about the intervention (placebo instruction).Besides experience and expectation, the current mood state has been shown to modulate pain and to impact the induction of placebo and nocebo effects. In this vein it has been demonstrated that placebo effects come along with positive affect, while nocebo effects often occur together with elevated feelings of anxiety. To clarify the interaction of emotions and placebo-nocebo manipulations on pain perception, in Experiment 2 the paradigm of Experiment 1 was modified. Instead of black and white stripe patterns, positive and negative emotional pictures were presented, which either cued pain increase (nocebo) or pain decrease (placebo). Two experimental groups were compared, which differed with regard to the instructed contingency of positive pictures serving as placebo and negative pictures serving as nocebo cues or vice versa (congruent vs. incongruent). Results indicate that the differentiation of placebo and nocebo trials (behaviorally and physiologically) was more pronounced for the congruent compared to the incongruent group. However, in the incongruent group, affective pain ratings were also significantly higher for nocebo (positive pictures) than placebo (negative pictures) trials, similar to the congruent group. These findings demonstrate that a placebo-nocebo manipulation is capable to dampen and even reverse the originally pain augmenting effect of negative emotions. The results of Experiment 2 were further corroborated in Experiment 3, when the design was adapted to the fMRI scanner, and again a congruent and an incongruent experimental group were compared. Behavioral, physiological and neurophysiological markers of pain processing revealed a differentiation between nocebo and placebo conditions that was present irrespective of the experimental group. In addition, the fMRI analysis revealed an increased engagement of prefrontal areas for the incongruent group only, supposedly reflecting the reinterpretation or appraisal process when positive pictures were cueing negative outcomes. Taken together, the results of the present studies showed (a) that it is possible to induce a placebo-nocebo effect on pain solely by a psychological manipulation, (b) that both, prior experiences and positive expectation, are necessary preconditions for this placebo-nocebo effect, (c) that the impact of negative emotion on pain can be dampened and even reversed by placebo-nocebo manipulations, and (d) that most likely a cognitive top-down process is crucial for the induction of (psychological) placebo-nocebo effects. These results significantly enhance our understanding of psychological mechanisms involved in the induction of placebo-nocebo effects. Further, a fruitful foundation for future studies is provided, which will need to determine the contributions of primarily nocebo or placebo responses mediating the effects as demonstrated in the present studies. In a long-term perspective, the present findings may also help to exploit placebo effects and prevent from nocebo effect in clinical contexts by further elucidating crucial psychological factors that contribute to the placebo and nocebo response. N2 - Die Wahrnehmung von Schmerz kann durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden, darunter biologische und pharmakologische Interventionen sowie potente kognitive und emotionale Manipulationen. Placebo- und Nocebo-effekte gehören mit zu den eindrucksvollsten Beispielen für die Wirksamkeit derartiger Manipulationen. Placebo- und Nocebo-Behandlungen können zu manifesten psychologischen und physiologischen Veränderungen führen, obwohl die verabreichten Substanzen frei von Wirkstoffen bzw. den angewandten Scheinbehandlungen keine Wirkung zugeschrieben wird. In der vorliegenden Dissertation wurden kognitive und emotionale Einflussfaktoren auf die Induktion von Placebo- und Nocebo-Effekten bei der Wahrnehmung von Schmerz untersucht. Darüber hinaus sollte die Möglichkeit zur Verwendung rein psychologischer Placebo-Nocebo Manipulationen für die Modulation von Schmerz getestet werden. Zwei zentrale Voraussetzungen für die Erzeugung von Placebo und Nocebo-Effekten sind vorherige Erfahrung (z.B. auf Grund früherer Erfahrungen mit einem Medikament) und Erwartung (z.B. eine positive oder negative persönliche Einstellung gegenüber einer Therapie). Bisher basierte die Forschung zu Placebo- und Nocebo-Effekten vornehmlich auf Ergebnissen von Untersuchungen die Schein-Behandlungen oder Leerpräparate einsetzten wie z.B. Tabletten, Cremes oder Injektionen, die herkömmlichen medizinischen Interventionen sehr ähnlich sind. Jedoch ergibt sich bei einem derartigen experimentellen Vorgehen stets das Problem einer Konfundierung der Ergebnisse durch den Einfluss früherer Erfahrungen oder der individuellen Erwartungshaltung an die Behandlung, die aus einer Vorgeschichte medizinischer Therapieerlebnissen herrührt. Daraus leitet sich die Notwendigkeit von anderweitigen, dem Probanden völlig unbekannten Placebo-Interventionen ab, um die jeweilige Beteiligung von Erwartungs- und Erfahrungsprozessen für die Induktion von Placebo- und Nocebo-Effekten bestimmen zu können. Zu diesem Zweck wurden in Experiment 1 Erwartung und Erfahrung in drei Experimentalgruppen stufenweise und unabhängig voneinander manipuliert. Um einer Ähnlichkeit zu früheren Behandlungs-Erfahrungen und dadurch abgeleiteten Erwartungen vorzubeugen, wurde ein rein psychologisches Placebo-Nocebo Verfahren herangezogen, das mit Sicherheit allen Teilnehmern unbekannt war. Sie wurden darüber informiert, dass die Betrachtung von schwarz-weißen Streifenmustern eine wissenschaftlich bestätigte Wirkung auf die Schmerzwahrnehmung hätte. Eine Gruppe der Teilnehmer erhielt lediglich eine Placebo-Nocebo Instruktion (Erwartung), eine zweite Gruppe erlebte tatsächlich die Kopplung von zwei verschiedenen Streifenmustern mit unterschiedlich starken Schmerzreizen während einer Konditionierungs-Phase (Erfahrung) bekam aber keine Instruktion und eine dritte Gruppe erhielt sowohl die Placebo-Nocebo Instruktion als auch die Placebo-Nocebo Konditionierung (Erfahrung + Erwartung). Es konnte gezeigt werden, dass während der anschließenden Testphase lediglich die kombinierte Erfahrung + Erwartung Gruppe signifikant unterschiedliche Schmerzratings und physiologische Reaktionen auf die Schmerzreize während der Placebo- im Vergleich zu den Nocebo-Durchgängen aufwies. Diese Ergebnisse belegen, dass die Induktion eines rein psychologischen Placebo-Nocebo Effektes auf die Schmerzwahrnehmung prinzipiell möglich ist. Besonders hervorzuheben ist dabei die Notwendigkeit beider Prozesse, nämlich einer tatsächlichen Erfahrung der Wirksamkeit der Therapie (Placebo-Nocebo Konditionierung) und einer positiven Erwartung hinsichtlich der Intervention (Placebo-Nocebo Instruktion). Neben Erfahrung und Erwartung, hat die momentane Stimmung entscheidenden Einfluss auf die die Induktion von Placebo- und Nocebo-Effekten einerseits, sowie generell auf die Wahrnehmung von Schmerz andererseits. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass Placebo-Effekte mit einer Verbesserung der Stimmung einhergehen, Nocebo-Effekte hingegen häufig von gesteigerter Angst begleitet sind. Um die Interaktion von Emotionen und Placebo-Nocebo Manipulationen zu eruieren, wurde das in Experiment 1 etablierte Paradigma angewendet und modifiziert. Anstelle von Streifenmustern, wurden positive und negative emotionale Bilder präsentiert, die entweder eine Schmerz-Verstärkung (Nocebo) oder eine Schmerz-Linderung (Placebo) anzeigten. Zwei Experimentalgruppen wurden miteinander verglichen, die sich hinsichtlich der Kontingenz von positiven Bildern als Placebo- und negativen Bildern als Nocebo-Indikator, bzw. umgekehrt, positiven Bildern als Nocebo- und negativen Bildern als Placebo-Indikator, unterschieden (kongruent vs. inkongruent). Es zeigte, dass die Unterscheidung (Schmerzratings und physiologische Reaktionen auf den Schmerzreiz) zwischen Placebo- und Nocebo-Durchgängen in der kongruenten Gruppe stärker ausgeprägt war als in der inkongruenten Gruppe. Allerdings waren die affektiven Schmerzratings der inkongruenten Gruppe ebenfalls in Nocebo-Durchgängen (positive Bilder) signifikant höher als in Placebo-Durchgängen (negative Bilder), ähnlich zur kongruenten Gruppe. Die Daten zeigen damit, dass eine Placebo-Nocebo Manipulation in der Lage ist, die genuin Schmerz verstärkende Wirkung negativer Emotionen abzuschwächen und sogar umzukehren. Die Befunde aus Experiment 2 konnten zusätzlich in Experiment 3 gestützt werden, welches das zuvor getestete Design ins fMRT überführte und gleichermaßen eine kongruente und eine inkongruente Experimentalgruppe miteinander verglich. Verhaltensmaße sowie physiologische und neurophysiologische Korrelate der Schmerzwahrnehmung ergaben eine eindeutige Differenzierung zwischen Placebo- und Nocebo-Durchgängen, unabhängig von der Experimentalgruppe. Darüber hinaus zeigte sich in der inkongruenten Bedingung eine verstärkte präfrontale Aktivierung für den Vergleich von Nocebo- und Placebo-Durchgängen, was potenziell auf einen zusätzlichen Re- Interpretations- oder Appraisal-Prozess zurückzuführen ist, der sich einstellt, wenn ein positives Bild eine negative Konsequenz vorhersagt. Zusammengefasst zeigen die vorliegenden Studien, dass es (a) möglich ist einen Placebo-Nocebo Effekt mit einer rein psychologischen Manipulation hervorzurufen, dass (b) im Fall rein psychologischer Placebo-Nocebo Manipulationen sowohl Erfahrung als auch positive Erwartung notwendig sind, dass (c) der Einfluss negativer Emotionen auf Schmerz mittels einer Placebo-Nocebo Manipulation reduziert und sogar umgekehrt werden kann und (d) höchstwahrscheinlich ein kognitiver (Neu-) Bewertungsprozess für die Induktion (psychologischer) Placebo-Nocebo Effekte essentiell ist. Die Ergebnisse tragen zum Verständnis der beteiligten psychologischen Prozesse bei der Induktion von Placebo-Nocebo Effekten erheblich bei. Darüber hinaus stellen die verwendeten Paradigmen eine vielseitige Ausgangsposition für zukünftige Studien dar, die klären müssen, ob für die gefunden Ergebnisse vornehmlich Placebo- oder Nocebo-Effekte verantwortlich sind. Perspektivisch könnten die vorliegenden Befunden helfen, die psychologischen Grundlagen der Placebo-Nocebo Antwort näher zu beleuchten und damit sogar im klinischen Kontext zum Ausschöpfen von Placebo- sowie zur Vorbeugung von Nocebo-Effekten beizutragen. KW - Placebo KW - Nocebo-Effekt KW - Psychologie KW - Placebo Hypolagesia KW - Nocebo hyperoalgesia KW - Emotional Pain Modulation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106455 ER - TY - JOUR A1 - Hirsch, Hans H. A1 - Martino, Rodrigo A1 - Ward, Katherine N. A1 - Boeckh, Michael A1 - Einsele, Hermann A1 - Ljungman, Per T1 - Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): Guidelines for Diagnosis and Treatment of Human Respiratory Syncytial Virus, Parainfluenza Virus, Metapneumovirus, Rhinovirus, and Coronavirus JF - Clinical Infectious Diseases N2 - Community-acquired respiratory virus (CARV) infections have been recognized as a significant cause of morbidity and mortality in patients with leukemia and those undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Progression to lower respiratory tract infection with clinical and radiological signs of pneumonia and respiratory failure appears to depend on the intrinsic virulence of the specific CARV as well as factors specific to the patient, the underlying disease, and its treatment. To better define the current state of knowledge of CARVs in leukemia and HSCT patients, and to improve CARV diagnosis and management, a working group of the Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4) 2011 reviewed the literature on CARVs, graded the available quality of evidence, and made recommendations according to the Infectious Diseases Society of America grading system. Owing to differences in screening, clinical presentation, and therapy for influenza and adenovirus, ECIL-4 recommendations are summarized for CARVs other than influenza and adenovirus. KW - hematopoietic KW - leukemia KW - transplantation KW - respiratory virus KW - bone marrow transplantation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124758 VL - 56 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Glotzbach-Schoon, Evelyn T1 - Contextual fear conditioning in humans: The return of contextual anxiety and the influence of genetic polymorphisms T1 - Kontextuelle Furchtkonditionierung beim Menschen: die Wiederkehr von Kontextangst und der Einfluss von genetischen Polymorphismen N2 - Als Angst bezeichnet man einen nicht auf spezifische Objekte gerichteten länger anhaltenden zukunfts-orientierten Zustand der Besorgnis. Diese ist kennzeichnend für Angststörungen wie Panikstörung, generalisierte Angststörung und Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS). Experimentell kann Angst durch kontextuelle Furchtkonditionierung ausgelöst werden. Bei dieser Art der Konditionierung werden aversive Ereignisse als unvorhersehbar erlebt, wodurch der gesamte Kontext mit der Gefahr assoziiert wird. Diese Arbeit hat zum Ziel, Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von Kontextangst zu untersuchen. Dies sind zum einem erleichterte Akquisition von Kontextkonditionierungen und deren fehlerhafte Extinktion. Hier ist vor allem die Fragestellung relevant, wie dies durch genetische Varianten moduliert wird (Studie 1). Zum anderen soll die Wiederkehr der Angst nach der Extinktion mit einem neuen Reinstatement-Paradigma untersucht werden (Studie 2). Zur Untersuchung dieser Forschungsfragen wurden zwei kontextuelle Furchtkonditionierungsstudien in virtueller Realität (VR) durchgeführt. Während der Akquisition wurden leicht schmerzhafte elektrische Reize (unkonditionierter Stimulus, US) unvorhersehbar präsentiert, während die Probanden in einem virtuellen Büroraum waren. Dadurch wurde dieser Raum zum Angstkontext (CXT+). Ein zweiter Büroraum wurde nie mit dem US gepaart, deshalb wurde dieser Raum zum Sicherheitskontext (CXT-). Die Extinktion, in der die Kontexte ohne US präsentiert wurden, fand 24 h später statt, und ein Test zum Abruf der Extinktion bzw. zur Wiederkehr der Angst nochmals 24 h später. In beiden Studien wurde die Angst auf drei verschiedenen Ebenen gemessen: Verhalten (angstpotenzierter Schreckreflex), Physiologie (tonische Hautleitfähigkeit), und verbale Ebene (explizite Ratings). Die Probanden für Studie 1 wurden anhand der 5-HTTLPR (S+ Risikoallel vs. LL nicht-Risikoallel) und NPSR1 rs324981 (T+ Risikoallel vs. AA nicht-Risikoallel) Polymorphismen stratifiziert, sodass vier kombinierte Genotyp Gruppen (S+/T+, S+/LL, LL/T+ und LL/AA) mit je 20 Probanden vorlagen. Es zeigte sich, dass der angstpotenzierte Schreckreflex durch die Interaktion zwischen beiden genetischen Polymorphismen moduliert wurde. Nur Träger beider Risikoallele (S+ Träger des 5-HTTLPR und T+ Träger des NPSR1 Polymorphismus) zeigten einen höheren Schreckreflex im CXT+ als im CXT- während der Akquisition. Der Abruf der Extinktion an Tag 3, gemessen anhand des Schreckreflexes, wurde allerdings nicht durch die Genotypen moduliert. Interessanterweise zeigte sich auf dem expliziten Angstlevel (Valenz- und Angstratings) nur ein Einfluss des NPSR1 Polymorphismus, und zwar bewerteten die nicht-Risikoallel Träger (AA) den CXT+ mit negativerer Valenz und höherer Angst im Vergleich zum CXT-; die Risikoallel Träger (T+) taten dies nicht. In der zweiten Studie wurde fast das gleiche Paradigma benutzt wie in der ersten Studie mit der Ausnahme, dass eine Versuchsgruppe (Reinstatementgruppe) den US noch einmal am Anfang des dritten Untersuchungstages vor der Präsentation von CXT+ und CXT- appliziert bekam. Die zweite Versuchsgruppe (Kontrollgruppe) erhielt keinen US, sondern wurde direkt durch CXT+ und CXT- geführt. Es zeigte sich, dass nur in der Reinstatementgruppe die Angst auf impliziter und expliziter Ebene wiederkehrte, d.h. die Probanden zeigten einen höheren Schreckreflex und höhere Angstratings auf den CXT+ im Vergleich zum CXT-. Wichtig war vor allem, dass die Wiederkehr der Angst in der Reinstatementgruppe mit der Veränderung der Zustandsangst und der Stimmung (von der Extinktion zum Test) korrelierte. D.h. je größer die Angst und je negativer die Stimmung wurden, desto höher war die Wiederkehr der Angst. Zusammengefasst belegt Studie 1, dass erleichterte kontextuelle Furchtkonditionierung auf impliziter Ebene (Schreckreflex) ein Endophänotyp für Angststörungen sein könnte, was zu unserem Verständnis der Ätiologie von Angststörungen beitragen könnte. Die Ergebnisse der zweiten Studie legen nahe, dass eine ängstliche und negative Stimmung nach der Extinktion die Rückkehr von Angst begünstigen könnte. Darüber hinaus scheint das VR-basierte kontextuelle Furchtkonditionierungsparadigma ein geeignetes Mittel zu sein, um Mechanismen der Angstentstehung und Angstwiederkehr experimentell zu erforschen. Weiterführende Studien könnten nun auch Angstpatienten untersuchen und das Paradigma auf evolutionär-relevante Kontexte (z.B. Höhe, Dunkelheit, weite Plätze) ausweiten. N2 - Sustained anxiety is considered as a chronic and future-oriented state of apprehension that does not belong to a specific object. It is discussed as an important characteristic of anxiety disorders including panic disorder, generalized anxiety disorder (GAD) and posttraumatic stress disorder (PTSD). Experimentally, sustained anxiety can be induced by contextual fear conditioning in which aversive events are unpredictably presented and therefore the whole context becomes associated with the threat. This thesis aimed at investigating important mechanisms in the development and maintenance of sustained anxiety: (1) facilitated acquisition and resistant extinction of contextual anxiety due to genetic risk factors (Study 1), and (2) the return of contextual anxiety after successful extinction using a new reinstatement paradigm (Study 2). To this end, two contextual fear conditioning studies were conducted in virtual reality (VR). During acquisition one virtual office was paired with unpredictable mildly painful electric stimuli (unconditioned stimulus, US), thus becoming the anxiety context (CXT+). Another virtual office was never paired with any US, thus becoming the safety context (CXT-). Extinction was conducted 24 h later, i.e. no US was presented, and extinction recall was tested another 24 h later on Day 3. In both studies context-evoked anxiety was measured on three different response levels: behavioral (anxiety-potentiated startle reflex), physiological (skin conductance level), and verbal (explicit ratings). In Study 1, participants were stratified for 5-HTTLPR (S+ risk allele vs. LL no risk allele) and NPSR1 rs324981 (T+ risk allele vs. AA no risk allele) polymorphisms, resulting in four combined genotype groups with 20 participants each: S+/T+, S+/LL, LL/T+, and LL/AA. Results showed that acquisition of anxiety-potentiated startle was influenced by a gene × gene interaction: only carriers of both risk alleles (S+ carriers of the 5-HTTLPR and T+ carriers of the NPSR1 polymorphism) exhibited significantly higher startle magnitudes in CXT+ compared to CXT-. However, extinction recall as measured with anxiety-potentiated startle was not affected by any genotype. Interestingly, the explicit anxiety level, i.e. valence and anxiety ratings, was only influenced by the NPSR1 genotype, in a way that no risk allele carriers (AA) reported higher anxiety and more negative valence in response to CXT+ compared to CXT-, whereas risk allele carriers (T+) did not. Study 2 adopted nearly the same paradigm with the modification that one group (reinstatement group) received one unsignaled US at the beginning of the experimental session on Day 3 before seeing CXT+ and CXT-. The second group served as a control group and received no US, but was immediately exposed to CXT+ and CXT-. Results showed a return of anxiety on the implicit and explicit level (higher startle responses and anxiety ratings in response to CXT+ compared to CXT-) in the reinstatement group only. Most important, the return of contextual anxiety in the reinstatement group was associated with a change of state anxiety and mood from extinction to test, that is the more anxiety and negative mood participants experienced before the reinstatement procedure, the higher their return of anxiety was. In sum, results of Study 1 showed that facilitated contextual fear conditioning on an implicit behavioral level (startle response) could be regarded as an endophenotype for anxiety disorders, which can contribute to our understanding of the etiology of anxiety disorders. Results of Study 2 imply that anxiety and negative mood after extinction could be an important facilitator for the return of anxiety. Furthermore, the present VR-based contextual fear conditioning paradigm seems to be an ideal tool to experimentally study mechanisms underlying the acquisition and the return of anxiety. Future studies could investigate clinical samples and extend the VR paradigm to evolutionary-relevant contexts (e.g., heights, darkness, open spaces). KW - Angst KW - Genetik KW - Kontextkonditionierung KW - context conditioning KW - anxiety KW - genetics KW - virtual reality KW - Virtuelle Realität Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87955 ER - TY - THES A1 - Busch, Martin T1 - Aortic Dendritic Cell Subsets in Healthy and Atherosclerotic Mice and The Role of the miR-17~92 Cluster in Dendritic Cells T1 - Subsets dendritischer Zellen in der Aorta gesunder und atherosklerotischerMäuse und die Rolle des miR-17~92 Clusters in dendritischen Zellen N2 - Atherosclerosis is accepted to be a chronic inflammatory disease of the arterial vessel wall. Several cellular subsets of the immune system are involved in its initiation and progression, such as monocytes, macrophages, T and B cells. Recent research has demonstrated that dendritic cells (DCs) contribute to atherosclerosis, too. DCs are defined by their ability to sense and phagocyte antigens, to migrate and to prime other immune cells, such as T cells. Although all DCs share these functional characteristics, they are heterogeneous with respect to phenotype and origin. Several markers have been used to describe DCs in different lymphoid and non-lymphoid organs; however, none of them has proven to be unambiguous. The expression of surface molecules is highly variable depending on the state of activation and the surrounding tissue. Furthermore, DCs in the aorta or the atherosclerotic plaque can be derived from designated precursor cells or from monocytes. In addition, DCs share both their marker expression and their functional characteristics with other myeloid cells like monocytes and macrophages. The repertoire of aortic DCs in healthy and atherosclerotic mice has just recently started to be explored, but yet there is no systemic study available, which describes the aortic DC compartment. Because it is conceivable that distinct aortic DC subsets exert dedicated functions, a detailed description of vascular DCs is required. The first part of this thesis characterizes DC subsets in healthy and atherosclerotic mice. It describes a previously unrecognized DC subset and also sheds light on the origin of vascular DCs. In recent years, microRNAs (miRNAs) have been demonstrated to regulate several cellular functions, such as apoptosis, differentiation, development or proliferation. Although several cell types have been characterized extensively with regard to the miRNAs involved in their regulation, only few studies are available that focus on the role of miRNAs in DCs. Because an improved understanding of the regulation of DC functions would allow for new therapeutic options, research on miRNAs in DCs is required. The second part of this thesis focuses on the role of the miRNA cluster miR- 17~92 in DCs by exploring its functions in healthy and atherosclerotic mice. This thesis clearly demonstrates for the first time an anti-inflammatory and atheroprotective role for the miR17-92 cluster. A model for its mechanism is suggested. N2 - Atherosklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der arteriellen Gefäßwand und zahlreiche Zellen des Immunsystems, wie zum Beispiel Monozyten, Makrophagen, T und B Zellen sind an der Entstehung und Entwicklung beteiligt. Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass auch dendritische Zellen (DCs) zur Atherosklerose beitragen. DCs sind durch ihre Fähigkeit gekennzeichnet, Antigene zu erkennen, aufzunehmen, zu migrieren und andere Immunzellen, wie zum Beispiel T Zellen, zu aktivieren. Auch wenn alle DCs diese funktionellen Merkmale teilen, so sind sie in Bezug auf ihren Phänotyp oder Ursprung eine eher heterogene Gruppe. Zahlreiche Oberflächenmoleküle wurden in der Vergangenheit genutzt, um DCs in lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben zu beschreiben. Allerdings hat sich keines dieser Moleküle als spezifisch und unverwechselbar erwiesen. Die Expression von Oberflächenmolekülen ist sehr variabel und hängt nicht nur vom Aktivierungszustand der DCs, sondern auch vom umliegenden Gewebe ab. Dazu kommt, dass DCs in der Aorta, beziehungsweise im atherosklerotischen Plaque, von designierten Vorläuferzellen, aber auch von Monozyten abstammen können und DCs das Profil ihrer Oberflächenmoleküle, sowie ihre funktionellen Eigenschaften, mit anderen myeloiden Zellen wie Monozyten und Makrophagen teilen. Neuere Arbeiten haben damit begonnen das Repertoire an DCs in der Aorta von gesunden und atherosklerotischen Mäusen zu untersuchen. Da es naheliegt, dass verschiedene DC Untergruppen ganz bestimmte Funktionen ausüben, wird eine detaillierte Beschreibung vaskulärer DCs in der Forschung benötigt. Weil es hierzu allerdings bislang kaum Studien gibt, untersucht der erste Teil dieser Arbeit zum ersten Mal systematisch die in gesunden und atherosklerotischen Mäusen vorkommenden Gruppen an DCs. Sie beschreibt außerdem eine zuvor nicht beachtete DC-Untergruppe und gibt Aufschluss über den Ursprung vaskulärer DCs. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass microRNAs (mirRNAs) zahlreiche zelluläre Vorgänge wie Apoptose, Differenzierung, Entwicklung und Proliferation regulieren. Obwohl viele Zelltypen in Bezug auf die in ihrer Regulation eingebundenen mirRNAs charakterisiert wurden, gibt es nur wenige Studien, die sich mit der Rolle von mirRNAs in DCs beschäftigen. Der zweite Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf die Rolle der miRNA Gruppe miR-17~92 in DCs und untersucht deren Rolle in gesunden und atherosklerotischen Mäusen. Diese Arbeit zeigt erstmals eine deutliche anti-inflammatorische und protektive Rolle dieser miRNA und schlägt ein Modell für die entdeckten Mechanismen vor. KW - Aorta KW - Maus KW - Zelle KW - Cluster KW - miRNS KW - Dendritische Zelle KW - Arteriosklerose KW - miR-17~92 KW - dendritic cells KW - atherosclerosis KW - mice KW - murine Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71683 ER - TY - THES A1 - Wu, Lingdan T1 - Emotion Regulation in Addicted Smokers T1 - Emotionsregulation bei abhängigen Rauchern N2 - Background: Nicotine addiction is the most prevalent type of drug addiction that has been described as a cycle of spiraling dysregulation of the brain reward systems. Imaging studies have shown that nicotine addiction is associated with abnormal function in prefrontal brain regions that are important for cognitive emotion regulation. It was assumed that addicts may perform less well than healthy nonsmokers in cognitive emotion regulation tasks. The primary aims of this thesis were to investigate emotional responses to natural rewards among smokers and nonsmokers and to determine whether smokers differ from nonsmokers in cognitive regulation of positive and negative emotions. To address these aims, two forms of appraisal paradigms (i.e., appraisal frame and reappraisal) were applied to compare changes in emotional responses of smokers with that of nonsmokers as a function of appraisal strategies. Experiment 1: The aim of the first experiment was to evaluate whether and how appraisal frames preceding positive and negative picture stimuli affect emotional experience and facial expression of individuals. Twenty participants were exposed to 125 pairs of auditory appraisal frames (either neutral or emotional) followed by picture stimuli reflecting five conditions: unpleasant-negative, unpleasant-neutral, pleasant-positive, pleasant-neutral and neutral-neutral. Ratings of valence and arousal as well as facial EMG activity over the corrugator supercilii and the zygomaticus major were measured simultaneously. The results indicated that appraisal frames could alter both subjective emotional experience and facial expressions, irrespective of the valence of the pictorial stimuli. These results suggest and support that appraisal frame is an efficient paradigm in regulation of multi-level emotional responses. 8 Experiment 2: The second experiment applied the appraisal frame paradigm to investigate how smokers differ from nonsmokers on cognitive emotion regulation. Sixty participants (22 nonsmokers, 19 nondeprived smokers and 19 12-h deprived smokers) completed emotion regulation tasks as described in Experiment 1 while emotional responses were concurrently recorded as reflected by self-ratings and psychophysiological measures (i.e., facial EMG and EEG). The results indicated that there was no group difference on emotional responses to natural rewards. Moreover, nondeprived smokers and deprived smokers performed as well as nonsmokers on the emotion regulation task. The lack of group differences in multiple emotional responses (i.e., self-reports, facial EMG activity and brain EEG activity) suggests that nicotine addicts have no deficit in cognitive emotion regulation of natural rewards via appraisal frames. Experiment 3: The third experiment aimed to further evaluate smokers’ emotion regulation ability by comparing performances of smokers and nonsmokers in a more challenging cognitive task (i.e., reappraisal task). Sixty-five participants (23 nonsmokers, 22 nondeprived smokers and 20 12-h deprived smokers) were instructed to regulate emotions by imagining that the depicted negative or positive scenario would become less negative or less positive over time, respectively. The results showed that nondeprived smokers and deprived smokers responded similarly to emotional pictures and performed as well as nonsmokers in down-regulating positive and negative emotions via the reappraisal strategy. These results indicated that nicotine addicts do not have deficit in emotion regulation using cognitive appraisal strategies. In sum, the three studies consistently revealed that addicted smokers were capable to regulate emotions via appraisal strategies. This thesis establishes the groundwork for therapeutic use of appraisal instructions to cope with potential self-regulation failures in nicotine addicts. N2 - Hintergrund: Nikotinsucht ist die am weitesten verbreitete Form von Drogenabhängigkeit und wird beschrieben als eine immer stärker werdende Dysregulation des Belohnungssystems im Gehirn. Bildgebende Studien zeigten, dass Nikotinabhängige eine abnormale Funktion der präfrontalen Gehirnregionen aufweisen, die für die kognitive Emotionsregulation von entscheidender Bedeutung sind. Es wurde angenommen, dass Süchtige bei kognitiven Aufgaben zur Emotionsregulation schlechter abschneiden als gesunde Nichtraucher. Vorrangige Ziele dieser Thesis waren die Untersuchung emotionaler Reaktionen auf natürliche, Raucher-irrelevante Stimuli bei Rauchern und Nichtrauchern. Außerdem sollte herausgefunden werden, ob sich Raucher von Nichtrauchern bezüglich ihrer kognitiven Regulation von positiven und negativen Emotionen unterscheiden. Um diese Veränderungen in der emotionalen Reaktion in Abhängigkeit der Interpretationsstrategie vergleichen zu können, wurden zwei Paradigmen zur Einschätzung emotionaler Stimuli eingesetzt: Eine prospektive Interpretationsstrategie des kommenden Stimulus (appraisal frame) und eine retrospektive Interpretationsstrategie nach der Stimuluspräsentation (reappraisal). Experiment 1: Ziel des ersten Experiments war die Evaluierung ob und wie Interpretationen vor positiven oder negativen Stimulusbildern die emotionale Erfahrung und den Gesichtsausdruck von Personen beeinflussen. 20 Versuchspersonen wurden 125 Paare auditiver Beschreibungen (entweder neutral oder emotional) präsentiert, gefolgt von Stimulusbildern, die zusammen fünf Stimulus-Kategorien bildeten: unangenehm – negativ, unangenehm – neutral, angenehm – positiv, angenehm – neutral und neutral – neutral. Valenz- und Arousal-Ratings wurden abgefragt und die EMG-Aktivität der Gesichtsmuskeln corrugator supercilii und zygomaticus 10 major wurden zeitgleich aufgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass appraisal frames sowohl emotionale Reaktionen einschließlich subjektiver emotionaler Erfahrungen beeinflussen als auch den Gesichtsausdruck verändern können, unabhängig von der Valenz des Bildstimulus. Dies zeigt und beweist die Effizienz des appraisal frame Paradigmas bei der Regulation von emotionalen Reaktionen auf mehreren Verarbeitungsebenen. Experiment 2: Das zweite Experiment bezog sich auf das appraisal frame Paradigma und sollte untersuchen wie sich Raucher von Nichtrauchern in ihrer kognitiven Emotionsregulation unterscheiden. 60 Probanden (22 Nichtraucher, 19 Raucher ohne Entzug und 19 Raucher mit 12 Stunden Zigarettenentzug) führten Emotionsregulationsaufgaben wie in Experiment 1 beschrieben aus, während ihre emotionalen Reaktionen ständig über Selbsteinschätzungen und psychophysiologische Messungen aufgenommen wurden (faziales EMG und EEG). Die Ergebnisse zeigten keine Gruppenunterschieden bei den emotionalen Reaktionen auf natürliche Stimuli, ohne Bezug zum Rauchen; Außerdem schnitten Raucher mit und ohne Zigarettenentzug in der Emotionsregulationsaufgabe genauso gut ab wie Nichtraucher. Die gleichen Ergebnisse in allen Gruppen hinsichtlich emotionaler Reaktionen (Selbsteinschätzung, faziale EMG Aktivität und EEG Aktivität) machten deutlich, dass Nikotinabhängige keine Einschränkungen in der kognitiven Emotionsregulation auf natürliche Stimuli mittels Vorbeurteilungen haben. Experiment 3: Der dritte Versuch wurde durchgeführt, um die Fähigkeiten von Rauchern bei der Emotionsregulation zu untersuchen, indem die Erfolge von Rauchern und Nichtrauchern in einer schwierigeren kognitiven Aufgabe (reappraisal task) verglichen wurden. 65 Versuchspersonen (23 Nichtraucher, 22 Raucher ohne Entzug und 20 Raucher mit 12 Stunden Zigarettenentzug) wurden instruiert ihre Emotionen zu regulieren, indem sie emotionale Bilder 11 mit neutralem Gefühl interpretieren. Die Probanden sollten sich vorstellen, dass die negativen oder positiven Syenarios immer weniger negativ oder weniger positiv werden. Die Ergebnisse stellen heraus, dass Raucher mit und ohne Zigarettenentzug ähnlich auf emotionale Bilder reagierten und ihre positiven und negativen Emotionen mit der reappraisal Strategie genauso gut herunterregulierten wie Nichtraucher. Zusammenfassend machen die drei Studien deutlich, dass Nikotinabhängige mittels Interpretationsstrategien ihre Emotionen regulieren können. Diese Thesis bilden das Fundament für den therapeutischen Nutzen von Interpretationsstrategien, damit Nikotinabhängige mit potenziellen Selbstregulationsstörungen umgehen können. KW - Gefühl KW - Regulation KW - Rauch KW - Elektroencephalogramm KW - Elektromyographie KW - Emotion KW - Regulation KW - Smoke KW - Electroencephalography KW - Electromyography Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85471 ER - TY - THES A1 - Chintalapati, Chakravarthi T1 - Ornithine decarboxylase is the receptor of regulatory protein RS1 (RSC1A1) mediating RS1 dependent shortterm regulation of glucose transporter SGLT1 T1 - Ornithindecarboxylase ist der Rezeptor des regulatorischen Proteins RS1 (RSC1A1) vermittelnde RS1 abhängig kurzfristige Regulierung der Glucose-Transporter SGLT1 N2 - RS1 is the intron less singel copy gene involved in regulation of plasme membrane transporters. Ornithine decarboxylase is identified as the receptor of RS1 specific for the release of vesicles containing SGLT1 specifically at the trans-golgi network. RS1 decreases the activity of ODC there by inhibiting the release of vesicles containing specifically SGLT1. N2 - Das Protein RS1 welches spezifisch in Säugetieren vorkommt hat ein Molekulargewicht von 67 kDa und wird von einem intronfreien „ single copy gene“ kodiert. Es ist an der Regulation verschiedener in der Plasmamembran enthaltenen Transportern beteilig. Der am besten untersuchte Zieltransporter für RS1 ist der Na+-Glukose-Kotransporter SGLT1, welcher sowohl auf transkripioneller, wie auch auf posttranskripioneller Ebene reguliert wird. RS1 ist am Transgolgi-Netzwerk (TGN) lokalisiert und blockiert hier die Abschnürung von Transporter-enthaltenen Vesikeln. Es enthält N-Terminal ein 83 Aminosäure langes Fragment (RS1-Reg) welches für die glukoseabhängige posttranskripionelle Regulation von SGLT1 verantwortlich ist. Die Komplexität dieser Regulation wird dadurch ersichtlich, dass RS1-Reg 20 Serine in Konsensussequenzen für verschiedenste Kinasen sowie zweimal das Tripeptid QSP und einmal das Oktapeptid SDSDRIEP enthält. Diese Peptide können SGLT1 wie RS1- reg glukoseabhängig regulieren. In der vorliegenden Studie wurde das Protein Ornithin- Decarboxylase (ODC) als Rezeptor für die von RS1 vermittelte spezifische Regulation von SGLT1 identifiziert. Die Identifizierung erfolgte zunächst durch „yeast two hybrid screening“ und dann durch Immunkopräzipitation. Zunächst wurde die Interaktion von ODC mit den ersten 312 Aminosäuren von RS1 gefunden. In weiterführenden Experimenten zeigte sich, dass bereits RS1-Reg für die Interaktion ausreicht. Nach Koexpression von ODC mit SGLT1 in Xenopus laevis-Oocyten konnte eine erhörte Aktivität des SGLT1 gezeigt werden. Durch Hemmung der endogenen ODC Aktivität in Oozyten durch den spezifischen ODC-Blocker Difluoromethylornithin (DFMO) wurde die durch SGLT1 vermittelte Aufnahme von Glukose gehemmt. Da DFMO keinen additiven Effekt gegenüber dem Exocytoseblocker Brefeldin A zeigte, scheint diese Aktivierung auf einer Regulation der Abschnürung Transporter- enthaltender Vesikel zu beruhen. Es wurde außerdem gezeigt, dass Putrescin, ein Produkt von ODC, in der Lage ist die Regulation von SGLT1 durch RS1-Reg zu blockieren. Dies legt den Schluss nahe, dass die Regulation von SGLT1 durch RS1-Reg auf einer Inhibition von ODC durch RS1-Reg beruht. In gleicher Weise konnte der inhibitorische Effekt des Tripeptids QEP durch Putrescin blockiert werden. QEP ähnelt der phosphorylierten Form QSP in RS1- reg. Die Tatsache, dass QEP die enzymatische Aktivität von ODC hemmte war ein Nachweis für die Interaktion eines aktivierten Peptidmotifs aus RS1-Reg. Die erzielten Ergebnisse sind für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien, bei denen die Regulation der Glukoseabsorption durch RS1 beeinflußt wird, von Bedeutung. KW - RS1 KW - ODC KW - exocytosis KW - polyamines KW - Ornithindecarboxylase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85622 ER - TY - THES A1 - Nwadinobi, Chinedum Bede T1 - Environmental problems and sustainable development (a study of the Niger-Delta Region of Nigeria) : a terra incognita T1 - Umweltprobleme und nachhaltige Entwicklung (eine Studie des Niger Delta Region von Nigeria) N2 - The tendency towards the exploitation of the resources of creation is the result of a long historical and cultural process. The modern African Communities have witnessed man’s growing capacity for environmental transformative intervention. The aspect of the conquest and exploitation of resources in rural communities such as in the Niger Delta of Nigeria has become predominant and invasive, and has even reached the point of threatening the environment’s hospitable function: the environment only as resource risks threatening the environment as home. In this respect, the ethical judgement of the social realities on ground is very decisive. And this is the very important aspect where the Catholic Social Ethics has a role to play. Because of the environmental crisis in this region through technological advancement, there is urgent need for a balance through the introduction of the model of a sustainable development. The socio-ethical model of sustainability in this work is a framework so constructed that women, men, families and communities in the Niger Delta are to be the agents which determine what their developmental strategies are. Although their developmental opportunities and decisions are sometimes constrained by various factors, it remains the fact that they alone bear responsibility for their environment and must live with the consequences. So if sustainable development in the Niger Delta region of Nigeria is to extend beyond narrow technical understanding, it must one that generally seek to embrace the cultural and social systems of the people. This will go a long way in reducing dependency and increase self-empowerment and will place more value on what the people understand and practice. Bede Chinedum Nwadinobi, a native of Alike Obowo in Imo State (Nigeria), is a Catholic Priest of Okigwe Diocese (Nigeria). He studied Philosophy and Theology at St. Joseph Major Seminary Ikot-Ekpene. He also worked as a Vice-Principal of Queen of Apostles College Okigwe (Nigeria). At the University of Würzburg (Germany), he earned his doctorate in Catholic Theology specializing in Catholic Social Science. N2 - Umweltprobleme und nachhaltige Entwicklung (eine Studie des Niger Delta Region von Nigeria) KW - Catholic Social Ethics KW - Nigeria KW - Nigerdelta KW - Umweltpolitik Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-117624 ER - TY - THES A1 - Brede, Christian T1 - Peripheral alloantigen expression directs the organ specific T cell infiltration after hematopoietic cell transplantation T1 - Die Expression von Alloantigenen im peripheren Gewebe beeinflusst die selektive Organinfiltration durch T Zellen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation N2 - In acute graft-versus-host disease (GVHD) alloreactive donor T cells selectively damage skin, liver, and the gastrointestinal tract while other organs are rarely affected. The mechanism of this selective target tissue infiltration is not well understood. We investigated the importance of alloantigen expression for the selective organ manifestation by examining spatiotemporal changes of cellular and molecular events after allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). To accomplish this we established a novel multicolor light sheet fluorescence microscopy (LSFM) approach for deciphering immune processes in large tissue specimens on a single-cell level in 3 dimensions. We combined and optimized protocols for antibody penetration, tissue clearing, and triple-color illumination to create a method for analyzing intact mouse and human tissues. This approach allowed us to successfully quantify changes in expression patterns of mucosal vascular addressin cell adhesion molecule–1 (MAdCAM-1) and T cell responses in Peyer’s patches following allo-HCT. In addition, we proofed that LSFM is suitable to map individual T cell subsets after HCT and detected rare cellular events. We employed this versatile technique to study the role of alloantigen expression for the selective organ manifestation after allo-HCT. Therefore, we used a T cell receptor (TCR) transgenic mouse model of GVHD that targets a single peptide antigen and thereby mimics a major histocompatibility complex (MHC)-matched single antigen mismatched (miHAg-mismatched) HCT. We transplanted TCR transgenic (OT-I) T cells into myeloablatively conditioned hosts that either express the peptide antigen ovalbumin ubiquitously (βa-Ova) or selectively in the pancreas (RIP-mOva), an organ that is normally not affected by acute GVHD. Of note, at day+6 after HCT we observed that OT-I T cell infiltration occurred in an alloantigen dependent manner. In βa-Ova recipients, where antigen was ubiquitously expressed, OT-I T cells infiltrated all organs and were not restricted to gastrointestinal tract, liver, and skin. In RIP-mOva recipients, where cognate antigen was only expressed in the pancreas, OT-I T cells selectively infiltrated this organ that is usually spared in acute GVHD. In conditioned RIP-mOva the transfer of 100 OT-I T cells sufficed to effectively infiltrate and destroy pancreatic islets resulting in 100% mortality. By employing intact tissue LSFM in RIP-mOva recipients, we identified very low numbers of initial islet infiltrating T cells on day+4 after HCT followed by a massive T cell migration to the pancreas within the following 24 hours. This suggested an effective mechanism of effector T cell recruitment to the tissue of alloantigen expression after initial antigen specific T cell encounter. In chimeras that either expressed the model antigen ovalbumin selectively in hematopoietic or in parenchymal cells only, transplanted OT-I T cells infiltrated target tissues irrespective of which compartment expressed the alloantigen. As IFN-γ could be detected in the serum of transplanted ovalbumin expressing recipients (βa-Ova, βa-Ova-chimeras and RIP-mOva) at day+6 after HCT, we hypothesized that this cytokine may be functionally involved in antigen specific OT-I T cell mediated pathology. In vitro activated OT-I T cells responded with the production of IFN-γ upon antigen re-encounter suggesting that IFN-γ might be relevant in the alloantigen dependent organ infiltration of antigen specific CD8+ T cell infiltration after HCT. Based on these data we propose that alloantigen expression plays an important role in organ specific T cell infiltration during acute GVHD and that initial alloreactive T cells recognizing the cognate antigen propagate a vicious cycle of enhanced T cell recruitment that subsequently culminates in the exacerbation of tissue restricted GVHD. N2 - In der akuten Graft-Versus-Host Disease (GVHD) infiltrieren allogene Spender T Zellen Haut, Leber und den Magen-Darm-Trakt des Empfängers und attackieren das Gewebe. Andere Organe sind dagegen interessanterweise nur selten betroffen. Die Mechanismen dieser selektiven Organinfliltration sind bisher weitestgehend unbekannt. In meiner Dissertationsarbeit untersuchte ich den Einfluss der Alloantigenexpression auf die selektive Organmanifestation während der GVHD. Um komplexe Immunprozesse die nach allogener Stammzelltransplantation auftreten, besser zu verstehen, entwickelten wir eine Lichtblattmikroskopietechnik (LSFM) die zelluläre und molekulare Veränderungen im intakten Gewebe detektieren kann. Wir etablierten eine neuartigen mehrfarben LSFM-Methodik, die es ermöglicht, Immunprozesse in großen Gewebsstücken von Maus und Mensch in Einzelzellauflösung dreidimensional darzustellen. Dazu kombinierten und optimierten wir Protokolle, um eine Penetration von Antikörpern tief in das Gewebe sowie die Aufklärung und die dreifache Beleuchtung des Gewebes zu ermöglichen. Diese Methode erlaubte uns die erfolgreiche Quantifizierung der Proteinexpression des Adressins mucosal vascular addressin cell adhesion molecule–1 (MAdCAM-1) als auch die Quantifizierung der T Zell Antwort im intakten Peyer’s Plaque nach allogener hämatopoetischer Transplantation (HCT). Weiterhin konnten wir die Methode zur Untersuchung der Migration unterschiedlicher T Zell-Subpopulationen nach HCT erfolgreich einsetzen und konnten einzelne, organinfiltrierende Zellen detektierten und quantifizieren. Wir benutzten die LSFM Methode um den Einfluss der Alloantigenexpression auf die selektive Organmanifestation zu studieren. Dazu verwendeten wir ein Transplantationsmodell, in dem der Haupthistokompatibilitätskomplex übereinstimmt (MHC-matched) und eine Diskrepanz nur in einem einzelnen Peptid Antigen (miHAG-mismatch) zwischen Spender und Empfänger bestand. Wir transplantierten T Zell Rezeptor (TCR) transgene (OT-I) T Zellen in myeloablativ bestrahlte Empfänger, die das Peptidantigen Ovalbumin entweder in allen Geweben (βa-Ova) oder selektiv in der Bauchspeicheldrüse (RIP-mOva) exprimieren. Die Bauchspeicheldrüse ist ein Organ, das normalerweise nicht von der akuten GVHD betroffen ist. An Tag 6 nach allogener HCT waren alle Organe die das Alloantigen exprimieren auch von Spender T Zellen infiltriert. In myeloablativ bestrahlten RIP-mOva Empfängern reichten bereits 100 transferierte OT-I T Zellen aus, um Alloantigen-exprimierende pankreatische Inselzellen zu zerstören. Dies führte zu einer Mortalität von 100% der Empfänger und spricht für eine sehr effiziente Alloantigendetektion und Gewebsinfiltration durch die Spender T Zellen. Um die Kinetik der Organinfiltration der Spender T Zellen detailliert zu untersuchen, verwendeten wir die neue Lichtblattmikroskopietechnik, welche die Analyse intakter Organe ermöglicht. In RIP-mOva Empfängern identifizierten wir erste wenige Spender T Zellen im Pankreas an Tag 4 nach Transplantation, gefolgt von einer massiven Pankreasinfiltration durch Spender T Zellen innerhalb von 24 Stunden. Dies deutet auf eine gezielte Rekrutierung der Spender T Zellen nach erstem Antigenkontakt in das Gewebe mit Alloantigenexpression. Um zu untersuchen, ob die Alloantigenexpression vom parenchymalen Gewebe oder aber durch hämatopoetische Zellen zur spezifischen Organinfiltration führt, transplantierten wir OT-I T Zellen in chimäre Empfänger, in denen das Alloantigen entweder nur im Gewebsparenchym oder ausschließlich von hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. An Tag 6 nach der allogenen HCT fanden wir Spender T Zellen in allen Geweben, unabhängig davon welches Empfängerzellkompartment das Alloantigen präsentierte. Wir detektierten hohe IFN-γ-Werte im Serum von Ovalbumin exprimierenden Empfänger (βa-Ova, βa- Ova-Chimären und RIP-mOva). Weiterhin fanden wir, dass nach erneutem Kontakt mit dem spezifischen Alloantigen, OT-I T Zellen die in vitro aktiviert wurden, IFN-γ produzierten. Wir schließen aus diesen Beobachtungen, dass für die antigenabhängige Gewebeinfiltration IFN-γ wichtig ist. Zusammenfassend postulieren wir, dass die Alloantigenexpression im Gewebe eine wichtige Rolle in der organspezifischen Infiltration durch Spender T Zellen spielt, und dass T Zellen die Alloantigen spezifisch erkennen, dafür verantwortlich sind, dass weitere Effektor-T Zellen in das Gewebe rekrutiert werden. KW - Alloantigen KW - Transplantat-Wirt-Reaktion KW - Genexpression KW - Blutstammzelle KW - Graft versus Host Disease KW - Hematopoietic Cell Transplantation KW - Alloantigen Expression KW - Light Sheet Fluorescence Microscopy KW - Fluoreszenzmikroskopie KW - Hämatopoetische Stammzelltransplantation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85365 ER - TY - THES A1 - Ye, Yuxiang T1 - Molecular and Cellular Magnetic Resonance Imaging of Myocardial Infarct Healing T1 - Molekulare und zelluläre Magnetresonanztomographie der Wundheilung nach Myokardinfarkt N2 - Myokardinfarkte (MI) sind eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Eine rechtzeitige Wiederherstellung des koronaren Blutflusses im ischämischen Myokard reduziert signifikant die Sterblichkeitsrate akuter Infarkte und vermindert das ventrikuläre Remodeling. Überlebende MI-Patienten entwickeln jedoch häufig eine Herzinsuffizienz, die mit einer reduzierten Lebensqualität, hohen Sterblichkeitsrate (10% jährlich), sowie hohen Kosten für das Gesundheitssystem einhergeht. Die Entwicklung der Herzinsuffizienz nach einem MI ist auf den hohen Verlust kontraktiler Kardiomyozyten, während der Ischämie-Reperfusion zurückzuführen. Anschließende komplexe strukturelle und funktionelle Veränderungen resultieren aus Modifikationen des infarzierten und nicht infarzierten Myokards auf molekularer und zellulärer Ebene. Die verbesserte Überlebensrate von Patienten mit akutem MI und das Fehlen effizienter Therapien, die die Entwicklung und das Fortschreiten des ventrikulären Remodelings verhindern, führen zu einer hohen Prävalenz der Herzinsuffizienz. Die kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine wichtige Methode zur Diagnose und Beurteilung des Myokardinfarktes. Mit dem technologischen Fortschritt wurden die Grenzen der MRT erweitert, so dass es heute möglich ist, auch molekulare und zelluläre Ereignisse in vivo und nicht-invasiv zu untersuchen. In Kombination mit kardialer Morphologie und Funktion könnte die Visualisierung essentieller molekularer und zellulärer Marker in vivo weitreichende Einblicke in den Heilungsprozess infarzierter Herzen liefern, was zu neuen Erkenntnissen für ein besseres Verständnis und bessere Therapien des akuten MI führen könnte. In dieser Arbeit wurden Methoden für die molekulare und zelluläre kardiale MRT-Bildgebung der Inflammation und des Kalziumstroms im Heilungsprozess des akuten Myokardinfarktes in vivo in einem Rattenmodel mit klinischer Relevanz etabliert. N2 - Myocardial infarction (MI) is a leading cause of death worldwide. Timely restoration of coronary blood flow to ischemic myocardium significantly reduces acute infarct mortality and attenuates ventricular remodeling. However, surviving MI patients frequently develop heart failure, which is associated with reduced quality of life, high mortality rate (10% annually), as well as high healthcare expenditures. The main processes involved in the evolution of heart failure post-MI are the great loss of contractile cardiomyocytes during ischemia-reperfusion and the subsequent complex structural and functional alterations, which are rooted in modifications at molecular and cellular levels in both the infarcted and non-infarcted myocardium. However, we still lack efficient treatments to prevent the development and progression of left ventricular remodeling. The improved survival rate of acute MI patients combined with the lack of effective therapy for post-MI remodeling contributes to the high prevalence of heart failure. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an important tool for diagnosis and assessment of MI. With the advancement of this technology, the frontier of MRI has been extended to probing molecular and cellular events in vivo and non-invasively. In combination with assessment of morphology and function, the visualization of essential molecular and cellular markers in vivo could provide comprehensive, multifaceted views of the healing process in infarcted hearts, which might give new insight for the treatment of acute MI. In this thesis, molecular and cellular cardiac MRI methods were established to visualize and investigate inflammation and calcium flux in the healing process of acute MI in vivo, in a clinically relevant rat model. KW - Kernspintomografie KW - Herzinfarkt KW - magnetic resonance imaging KW - myocardial infarction KW - Wundheilung KW - NMR-Tomographie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72514 ER - TY - THES A1 - Mutz, Sebastian T1 - Dynamic Statistical Modelling of Climate-Related Mass Balance Changes in Norway T1 - Dynamisch-Statistische Modellierung Klimabedingter Gletschermassenveränderungen in Norwegen N2 - The glaciers in Norway exert a strong influence on Norwegian economy and society. Unlike many glaciers elsewhere and despite ongoing climate change and warming, many of them showed renewed advances and positive net mass changes in the 1980's and 1990's, followed by rapid retreats and mass losses since 2000. This difference in behaviour may be attributed to differences and shifts in the glaciological regime - the differences in the magnitude of impacts of climatic and non-climatic geographical factors on the glacier mass. This study investigates the influence of various atmospheric variables on mass balance changes of a selection of glaciers in Norway by means of Pearson correlation analyses and cross-validated stepwise multiple regression analyses. The analyses are carried out for three time periods (1949-2008, 1949-1988, 1989-2008) separately in order to take into consideration the possible shift in the glaciological regime in the 1980's. The atmospheric variables are constructed from ERA40 and NCEP/NCAR re-analysis datasets and include regional means of seasonal air temperature and precipitation rates and atmospheric circulation indices. The multiple regression models trained in these time periods are then applied to predictors reconstructed from the CMIP3 climate model dataset to generate an estimate for mass changes from the year 1950 to 2100. The temporal overlap of estimates and observations is used for calibration. Finally, observed atmospheric states in seasons that are characterised by a particularly positive or negative mass balance are categorised into time periods of modelled climate by the application of a Bayesian classification procedure. The strongest influence on winter mass balance is exerted by different indices of the North Atlantic Oscillation (NAO), Northern Annular Mode (NAM) and precipitation. The correlation coefficients and explained variances determined from the multiple regression analyses reveal an East-West gradient, suggesting a weaker influence of the NAO and NAM on glaciers underlying a more continental regime. The highest correlation coefficients and explained variances were obtained for the 1989-2008 time period, which might be due to a strong and predominantly positive phase of the NAO. Multi-model ensemble means of the estimates show a mass loss for all three eastern glaciers, while the estimates for the more maritime glaciers are ambivalent. In general, the estimates show a greater sensitivity to the training time period than to the greenhouse gas emission scenarios according to which the climates were simulated. The average net mass change by the end of 2100 is negative for all glaciers except for the northern Engabreen. For many glaciers, the Bayesian classification of observed atmospheric states into time periods of modelled climate reveals a decrease in probability of atmospheric states favouring extremes in winter, and an increase in probability of atmospheric states favouring extreme mass loss in summer for the distant future (2071-2100). This pattern of probabilities for the ablation season is most pronounced for glaciers underlying a continental and intermediate regime. N2 - Gletscher in Norwegen stellen einen starken Einflussfaktor auf Wirtschaft und Gesellschaft dar. Trotz des Klimawandels und Erwärmung kam es zu einem Vorstoß der Gletscher in den späten 1980er und 1990ern, welcher erst ab dem Jahr 2000 durch einen starken Massenverlust abgelöst wurde. Dieses Verhalten lässt sich möglicherweise durch Unterschiede und Veränderungen im glaziologischen Regime erklären, d.h. Unterschiede in der Stärke der Einflüsse von klimatisch und nicht-klimatischen Faktoren auf die Gletschermassenbilanzen. Diese Arbeit untersucht den Einfluss verschiedener atmosphärischer Variablen auf die Massenveränderungen einiger Gletscher in Norwegen mit Hilfe von Korrelationsanalysen und kreuzvalidierten schrittweise multiple Regressionsanalysen. Diese werden für die Zeitabschnitte 1949-2008, 1949-1988 und 1989-2008 separat durchgeführt um den möglichen Regimewechsel in the 1980ern zu berücksichtigen. Die atmosphärischen Variablen werden aus ERA40 und NCEP/NCAR Re-analysen erstellt und beinhalten unter anderem atmosphärische Zirkulationsindizes und regionale Mittel von saisonalem Niederschlag und Temperatur. Die Regressionmodelle werden dann auf die aus den Daten des CMIP3 Klimamodelldatenarchiv rekonstruierten Prädiktoren angewandt um eine Abschätzung der Gletschermassenveränderung für den Zeitraum von 1950 bis 2100 zu erstellen. Die zeitliche Überschneidung von Abschätzungen und Beobachtungen wird zur Eichung genutzt. Zuletzt wird durch einen Bayesischen Klassifizierungsansatz beobachtete atmosphärische Zustände in Jahren, die durch besonders negative oder positive Massenbilanzen geprägt sind, in Zeitabschnitte von modelliertem Klima eingeordnet. Der größte Einfluss auf Wintermassenbilanzen stellt die Nordatlantische Oszillation, Arktische Oszillation und Niederschlagsmittel dar. Die Höhe der Korrelationskoeffizienten und der durch diese Prädiktoren erklärte Varianz der Wintermassenbilanz nimmt für die östlich gelegenen, kontinental geprägteren Gletscher ab. Die stärksten stochastischen Zusammenhänge und höchsten erklärten Varianzen werden aus dem 1989-2008 Zeitabschnitt gewonnen und lassen sich möglicherweise durch eine meist starke und positive Phase der Winter-NAO in diesem Zeitraum erklären. Multi-model Ensemble Means der Abschätzungen der Gletschermassenveränderungen zeigen den größten Massenverlust für die östlich gelegenen, kontinentaleren Gletscher auf. Die Abschätzungen für die eher maritim geprägten Gletscher sind weniger eindeutig. Im Allgemeinen reagieren die Abschätzungen empfindlicher auf die Wahl des Trainingszeitraums für die Regressionsmodelle als auf die Emissionsszenarien der Klimamodellläufe. Im Durchschnitt ist die kumulative Massenbilanz im Jahr 2100 jedoch für fast alle Gletscher negativ. Der nördlich gelegene Engabreen stellt die einzige Ausnahme dar. Die Resultate des Bayesischen Klassifikationsansatzes zeigen eine Abnahme in der Wahrscheinlichkeit für atmospphärischen Zustände, die Minima und Maxima winterlicher Akkumulation begünstigen. Des Weiteren zeigen die Resultate eine Zunahme in der Wahrscheinlichkeit der atmosphärischen Zustände, die starken Massenverlust im Sommer begünstigen. Dies ist besonders bei den Gletschern der Fall, die einem kontinentalen oder Übergangsregime unterliegen. KW - Norwegen KW - Klimatologie KW - Klimaänderung KW - Gletscherschwankung KW - Geschichte 1949-2008 KW - dynamic-statistical KW - statistica modelling KW - glaciers KW - climate change KW - norway KW - statistics KW - bayesian Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114799 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Sebastian T1 - Studies on the function and regulation of CD84, GPVI and Orai2 in genetically modified mice T1 - Untersuchungen zur Funktion und Regulation von CD84, GPVI und Orai2 in genetisch veränderten Mäusen N2 - Platelet activation and aggregation at sites of vascular injury are essential processes to limit blood loss but they also contribute to arterial thrombosis, which can lead to myocardial infarction and stroke. Stable thrombus formation requires a series of events involving platelet receptors which contribute to adhesion, activation and aggregation of platelets. Regulation of receptor expression by (metallo-)proteinases has been described for several platelet receptors, but the molecular mechanisms are ill-defined. The signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) family member CD84 is expressed in immune cells and platelets, however its role in platelet physiology was unclear. In this thesis, CD84 deficient mice were generated and analyzed. In well established in vitro and in vivo assays testing platelet function and thrombus formation, CD84 deficient mice displayed phenotypes indistinguishable from wild-type controls. It was concluded that CD84 in platelets does not function as modulator of thrombus formation, but rather has other functions. In line with this, in the second part of this thesis, a novel regulation mechanism for platelet CD84 was discovered and elucidated. Upon platelet activation, the N-terminus of CD84 was found to be cleaved exclusively by the a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10), whereas the intracellular part was cleaved by calpain. In addition, regulation of the platelet activating collagen receptor glycoprotein VI (GPVI) was studied and it was shown that GPVI is in contrast to CD84 differentially regulated by ADAM10 and ADAM17. A novel role of CD84 under pathophysiological conditions was revealed as CD84 deficient mice were protected from ischemic stroke in the model of transient middle cerebral artery occlusion and this protection was based on the lack of CD84 in T cells. Ca2+ is an essential second messenger that facilitates activation of platelets and diverse functions in different eukaryotic cell types. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) represents the major mechanism leading to rise in intracellular Ca2+ concentration in non-excitable cells. The Ca2+ sensor STIM1 (stromal interaction molecule 1) and the SOC channel subunit protein Orai1 are established mediators of SOCE in platelets. STIM2 is the major STIM isoform in neurons, but the role of the SOC channel subunit protein Orai2 in platelets and neurons has remained elusive. In the third part of this thesis, Orai2 deficient mice were generated and analyzed. Orai2 was dispensable for platelet function, however, Orai2 deficient mice were protected from ischemic neurodegeneration and this phenotype was attributed to defective SOCE in neurons. N2 - Die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen sind wichtige Prozesse um Blutverlust nach Gefäßverletzungen zu vermeiden. Diese Prozesse spielen aber auch eine Rolle in der arteriellen Thrombose, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen kann. Die Bildung stabiler Thromben setzt eine Reihe von Vorgängen voraus, an denen Blutplättchenrezeptoren beteiligt sind, welche zur Adhäsion, Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen beitragen. Für einige Blutplättchenrezeptoren wurde eine Regulation der Expression durch (Metallo )Proteinasen beschrieben, jedoch sind die molekularen Mechanismen weitgehend unbekannt. CD84, ein Protein das zur signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) Familie gehört, wird sowohl in Immunzellen als auch in Blutplättchen exprimiert. Jedoch war die Rolle von CD84 in der Physiologie der Blutplättchen unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden CD84 defiziente Mäuse generiert und analysiert. In etablierten in vitro und in vivo Test, welche die Blutplättchenfunktion und Thrombusbildung untersuchen, war der Phänotyp von CD84 defizienten Mäusen unverändert gegenüber Wildtyp-Kontrollen. Es wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass CD84 in Blutplättchen nicht als Modulator der Thrombusbildung fungiert, sondern eher andere Funktionen hat. Im Einklang damit wurde im zweiten Teil dieser Arbeit ein neuer Regulationsmechanismus entdeckt und aufgeklärt. Infolge von Blutplättchenaktivierung wurde der N-terminale Teil von CD84 ausschließlich von a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) geschnitten, während der intrazelluläre Anteil durch Calpain prozessiert wurde. Weiterhin wurde die Regulation des Blutplättchen-aktivierenden Kollagenrezeptors Glykoprotein VI (GPVI) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass GPVI, im Gegensatz zu CD84, einer differenziellen Regulation durch ADAM10 und ADAM17 unterliegt. Unter pathophysiologischen Bedingungen wurde eine neue Rolle von CD84 aufgedeckt, da CD84 defiziente Mäuse vor ischämischem Schlaganfall im transient middle cerebral artery occlusion Modell geschützt waren. Dieser Schutz beruhte auf dem Fehlen von CD84 auf T Zellen. Ca2+ ist ein wichtiger sekundärer Botenstoff, der die Aktivierung von Blutplättchen ermöglicht sowie diverse Funktionen in verschiedenen eukaryotischen Zellen erfüllt. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) stellt den Hauptmechanismus dar, der zum Anstieg der intrazellulären Ca2+ Konzentration in nicht-erregbaren Zellen führt. Der Ca2+ Sensor STIM1 (stromal interaction molecule 1) und das SOC-Kanal Protein Orai1 sind als Vermittler des SOCE in Blutplättchen bekannt. STIM2 stellt die Hauptisoform der STIM Moleküle in Neuronen dar, jedoch war die Rolle des SOC-Kanal Proteins Orai2 in Blutplättchen und Neuronen weitgehend unbekannt. Im dritten Teil dieser Arbeit wurden Orai2 defiziente Mäuse generiert und analysiert. Orai2 war nicht essentiell für die Funktion von Blutplättchen, jedoch waren Orai2 defiziente Mäuse vor ischämischer Neurodegeneration geschützt. Dieser Phänotyp wurde auf einen defekten SOCE in Neuronen zurückgeführt. KW - Thrombozyt KW - Maus KW - Genexpression KW - Metalloproteinasen KW - platelets KW - CD84 KW - Metalloproteinase KW - GPVI Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87949 ER - TY - THES A1 - Löw, Fabian T1 - Agricultural crop mapping from multi-scale remote sensing data - Concepts and applications in heterogeneous Middle Asian agricultural landscapes T1 - Kartierung von Agrarflächen mit multiskaligen Fernerkundungsdaten - Konzepte und Anwendung in heterogenen Agrarlandschaften Mittelasiens N2 - Agriculture is mankind’s primary source of food production and plays the key role for cereal supply to humanity. One of the future challenges will be to feed a constantly growing population, which is expected to reach more than nine billion by 2050. The potential to expand cropland is limited, and enhancing agricultural production efficiency is one important means to meet the future food demand. Hence, there is an increasing demand for dependable, accurate and comprehensive agricultural intelligence on crop production. The value of satellite earth observation (EO) data for agricultural monitoring is well recognized. One fundamental requirement for agricultural monitoring is routinely updated information on crop acreage and the spatial distribution of crops. With the technical advancement of satellite sensor systems, imagery with higher temporal and finer spatial resolution became available. The classification of such multi-temporal data sets is an effective and accurate means to produce crop maps, but methods must be developed that can handle such large and complex data sets. Furthermore, to properly use satellite EO for agricultural production monitoring a high temporal revisit frequency over vast geographic areas is often necessary. However, this often limits the spatial resolution that can be used. The challenge of discriminating pixels that correspond to a particular crop type, a prerequisite for crop specific agricultural monitoring, remains daunting when the signal encoded in pixels stems from several land uses (mixed pixels), e.g. over heterogeneous landscapes where individual fields are often smaller than individual pixels. The main purposes of the presented study were (i) to assess the influence of input dimensionality and feature selection on classification accuracy and uncertainty in object-based crop classification, (ii) to evaluate if combining classifier algorithms can improve the quality of crop maps (e.g. classification accuracy), (iii) to assess the spatial resolution requirements for crop identification via image classification. Reporting on the map quality is traditionally done with measures that stem from the confusion matrix based on the hard classification result. Yet, these measures do not consider the spatial variation of errors in maps. Measures of classification uncertainty can be used for this purpose, but they have attained only little attention in remote sensing studies. Classifier algorithms like the support vector machine (SVM) can estimate class memberships (the so called soft output) for each classified pixel or object. Based on these estimations, measures of classification uncertainty can be calculated, but it has not been analysed in detail, yet, if these are reliable in predicting the spatial distribution of errors in maps. In this study, SVM was applied for the classification of agricultural crops in irrigated landscapes in Middle Asia at the object-level. Five different categories of features were calculated from RapidEye time series data as classification input. The reliability of classification uncertainty measures like entropy, derived from the soft output of SVM, with regard to predicting the spatial distribution of error was evaluated. Further, the impact of the type and dimensionality of the input data on classification uncertainty was analysed. The results revealed that SMVs applied to the five feature categories separately performed different in classifying different types of crops. Incorporating all five categories of features by concatenating them into one stacked vector did not lead to an increase in accuracy, and partly reduced the model performance most obviously because of the Hughes phenomena. Yet, applying the random forest (RF) algorithm to select a subset of features led to an increase of classification accuracy of the SVM. The feature group with red edge-based indices was the most important for general crop classification, and the red edge NDVI had an outstanding importance for classifying crops. Two measures of uncertainty were calculated based on the soft output from SVM: maximum a-posteriori probability and alpha quadratic entropy. Irrespective of the measure used, the results indicate a decline in classification uncertainty when a dimensionality reduction was performed. The two uncertainty measures were found to be reliable indicators to predict errors in maps. Correctly classified test cases were associated with low uncertainty, whilst incorrectly test cases tended to be associated with higher uncertainty. The issue of combining the results of different classifier algorithms in order to increase classification accuracy was addressed. First, the SVM was compared with two other non-parametric classifier algorithms: multilayer perceptron neural network (MLP) and RF. Despite their comparatively high classification performance, each of the tested classifier algorithms tended to make errors in different parts of the input space, e.g. performed different in classifying crops. Hence, a combination of the complementary outputs was envisaged. To this end, a classifier combination scheme was proposed, which is based on existing algebraic operators. It combines the outputs of different classifier algorithms at the per-case (e.g. pixel or object) basis. The per-case class membership estimations of each classifier algorithm were compared, and the reliability of each classifier algorithm with respect to classifying a specific crop class was assessed based on the confusion matrix. In doing so, less reliable classifier algorithms were excluded at the per-class basis before the final combination. Emphasis was put on evaluating the selected classification algorithms under limiting conditions by applying them to small input datasets and to reduced training sample sets, respectively. Further, the applicability to datasets from another year was demonstrated to assess temporal transferability. Although the single classifier algorithms performed well in all test sites, the classifier combination scheme provided consistently higher classification accuracies over all test sites and in different years, respectively. This makes this approach distinct from the single classifier algorithms, which performed different and showed a higher variability in class-wise accuracies. Further, the proposed classifier combination scheme performed better when using small training set sizes or when applied to small input datasets, respectively. A framework was proposed to quantitatively define pixel size requirements for crop identification via image classification. That framework is based on simulating how agricultural landscapes, and more specifically the fields covered by one crop of interest, are seen by instruments with increasingly coarser resolving power. The concept of crop specific pixel purity, defined as the degree of homogeneity of the signal encoded in a pixel with respect to the target crop type, is used to analyse how mixed the pixels can be (as they become coarser) without undermining their capacity to describe the desired surface properties (e.g. to distinguish crop classes via supervised or unsupervised image classification). This tool can be modulated using different parameterizations to explore trade-offs between pixel size and pixel purity when addressing the question of crop identification. Inputs to the experiments were eight multi-temporal images from the RapidEye sensor. Simulated pixel sizes ranged from 13 m to 747.5 m, in increments of 6.5 m. Constraining parameters for crop identification were defined by setting thresholds for classification accuracy and uncertainty. Results over irrigated agricultural landscapes in Middle Asia demonstrate that the task of finding the optimum pixel size did not have a “one-size-fits-all” solution. The resulting values for pixel size and purity that were suitable for crop identification proved to be specific to a given landscape, and for each crop they differed across different landscapes. Over the same time series, different crops were not identifiable simultaneously in the season and these requirements further changed over the years, reflecting the different agro-ecological conditions the investigated crops were growing in. Results further indicate that map quality (e.g. classification accuracy) was not homogeneously distributed in a landscape, but that it depended on the spatial structures and the pixel size, respectively. The proposed framework is generic and can be applied to any agricultural landscape, thereby potentially serving to guide recommendations for designing dedicated EO missions that can satisfy the requirements in terms of pixel size to identify and discriminate crop types. Regarding the operationalization of EO-based techniques for agricultural monitoring and its application to a broader range of agricultural landscapes, it can be noted that, despite the high performance of existing methods (e.g. classifier algorithms), transferability and stability of such methods remain one important research issue. This means that methods developed and tested in one place might not necessarily be portable to another place or over several years, respectively. Specifically in Middle Asia, which was selected as study region in this thesis, classifier combination makes sense due to its easy implementation and because it enhanced classification accuracy for classes with insufficient training samples. This observation makes it interesting for operational contexts and when field reference data availability is limited. Similar to the transferability of methods, the application of only one certain kind of EO data (e.g. with one specific pixel size) over different landscapes needs to be revisited and the synergistic use of multi-scale data, e.g. combining remote sensing imagery of both fine and coarse spatial resolution, should be fostered. The necessity to predict and control the effects of spatial and temporal scale on crop classification is recognized here as a major goal to achieve in EO-based agricultural monitoring. N2 - Landwirtschaftlicher Ackerbau spielt heute eine Schlüsselrolle bei der Nahrungsmittelversorgung der Menschheit. Eine der zukünftigen Herausforderungen wird die Ernährung der stetig wachsenden Erdbevölkerung sein, welche bis zum Jahr 2050 auf neun Milliarden Menschen anwachsen wird. Das Potential zur Ausdehnung von Ackerland ist jedoch begrenzt, so dass die Steigerung der landwirtschaftlichen Produktionseffizienz ein wichtiges Mittel ist, um den künftigen Nahrungsmittelbedarf zu decken. Daher gibt es einen zunehmenden Bedarf an belastbaren, genauen und umfassenden Informationen über die Agrarproduktion. Der Nutzen der Satellitenbild-Fernerkundung ist in diesem Kontext mittlerweile anerkannt. Eine wichtige Voraussetzung für das Agrarmonitoring sind aktuelle Informationen über die Fläche sowie die räumliche Verteilung von Anbaukulturen. Durch die technologische Entwicklung steht heute eine Vielfalt an Satellitenbildsystemen mit immer höherer räumlicher und zeitlicher Auflösung zur Verfügung. Die Klassifikation solcher hochaufgelösten, multi-temporalen Datensätze stellt eine bewährte Methode dar, um Karten der agrarischen Landnutzung zu erstellen und die benötigten Informationen zu erhalten. Jedoch müssen die dabei verwendeten Methoden auf die sehr komplexen Eingangsdaten anwendbar sein. Zudem benötigt man zur Modellierung der Agrarproduktion oft eine hohe Aufnahmefrequenz bei gleichzeitig großer räumlicher Abdeckung. Diese Voraussetzungen schränken jedoch aus technischen Gründen oftmals die zur Verfügung stehenden Pixelgrößen ein, da Sensoren, welche diese Voraussetzungen erfüllen, in der Regel eine gröbere räumliche Auflösung haben. Die Unterscheidung von Pixeln unterschiedlicher Landnutzung als eine Voraussetzung für feldfrucht-spezifisches Agrarmonitoring kann dann erschwert sein, wenn Satellitenbilder über heterogenen Landschaften aufgezeichnet werden. In solchen Fällen kann das im Pixel kodierte Signal von mehreren Nutzungstypen stammen (Mischpixel), was zur Zunahme von Klassifikationsfehlern führen kann. Hauptgegenstände dieser Studie sind: (i) die Untersuchung des Einflusses der Größe sowie der Art der Eingangsdaten auf die Klassifikationsgenauigkeit und die Klassifikationsunsicherheit in der objekt-basierten Landnutzungsklassifikation; (ii) die Kombination von Klassifikationsalgorithmen zur Steigerung der Klassifikationsgenauigkeit; (iii) die Untersuchung des Einflusses der Pixelgröße auf die agrarische Landnutzungsklassifikation. Die Genauigkeit einer Klassifikation wird im Allgemeinen mit Hilfe von Gütemaßen ermittelt, welche auf der Konfusionsmatrix basieren. Jedoch berücksichtigen diese Maße nicht die räumliche Variabilität von Klassifikationsfehlern in einer Karte. Maße der Klassifikationsunsicherheit können für diesen Zweck verwendet werden, allerdings ist deren Anwendung in der Fernerkundung bislang nur selten untersucht worden. Klassifikationsalgorithmen wie das Stützvektorverfahren können für jedes Pixel oder Objekt klassenweise Abschätzungen der Klassenzugehörigkeit berechnen, aus welchen dann Maße der Klassifikationsunsicherheit (z.B. Entropie) berechnet werden können. Jedoch wurde noch nicht hinreichend untersucht, ob die damit gewonnenen Informationen zur Abschätzung der räumlichen Verteilung von Klassifikationsfehlern in Karten zuverlässig sind. In dieser Studie wurde das Stützvektorverfahren verwendet, um die agrarische Landnutzung in bewässerten Agrarlandschaften Zentralasiens zu klassifizieren. Fünf Kategorien von Eingangsdaten wurden aus Aufnahmen des RapidEye Systems berechnet und als Grundlage für die agrarische Landnutzungsklassifikation verwendet. Es wurde untersucht, ob Maße der Klassifikationsunsicherheit, welche auf den pixel- bzw. objektweisen Abschätzungen der Klassenzugehörigkeit durch das Stützvektorverfahren basieren, die räumliche Verteilung von Klassifikationsfehlern in Landnutzungskarten zuverlässig schätzen können. Weiterhin wurde der Einfluss sowohl der Art als auch der Größe der Eingangsdaten auf die Klassifikationsunsicherheit untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung weisen darauf hin, dass sich sowohl die getrennte als auch die kombinierte Verwendung der fünf Eingangsdatenkategorien unterschiedlich zur Klassifikation verschiedener Landnutzungsklassen eignen. Die kombinierte Verwendung aller fünf Kategorien führte zum Teil zu einer Reduktion der Klassifikationsgenauigkeit, was wahrscheinlich auf das Hughes-Phänomen zurückzuführen ist. Durch die Verwendung des „Random Forest“ Verfahrens zur Selektion geeigneter Eingangsdaten konnte die Klassifikationsgenauigkeit des Stützvektorverfahrens gesteigert werden. Eingangsdaten basierend auf dem sogenannten „Red Edge“ Kanal des RapidEye Systems waren zur Klassifikation von Feldfrüchten am wichtigsten, insbesondere der „Red Edge NDVI“. Zwei Maße der Klassifikationsunsicherheit wurden berechnet: die maximale a-posteriori Klassifikationswahrscheinlichkeit und die Alpha-Quadrat Entropie. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass diese beiden Maße verlässliche Prädiktoren für die räumliche Verteilung von Klassifikationsfehlern sind. Korrekt klassifizierte Testfelder waren durch geringe Klassifikationsunsicherheit und inkorrekt klassifizierte Testfelder in der Regel durch hohe Klassifikationsunsicherheit charakterisiert. Es wurde untersucht, ob die Kombination mehrerer Klassifikationsalgorithmen zu einer Steigerung der Klassifikationsgenauigkeit führt. Zunächst wurde das Stützvektorverfahren mit anderen nicht-parametrischen Verfahren (neuronalen Netzwerken und Random Forest) verglichen. Obwohl die getesteten Klassifikationsalgorithmen gute Gesamt-Klassifikationsgenauigkeiten erzielten, bestanden große Unterschiede in den klassenweisen Genauigkeiten. Daher wurde ein Verfahren entwickelt, um die teilweise komplementären Ergebnisse unterschiedlicher Klassifikationsalgorithmen zu kombinieren. Dieses Verfahren basiert auf der Erweiterung algebraischer Kombinationsoperatoren und kombiniert die Ergebnisse verschiedener Klassifikationsalgorithmen basierend auf den pixel- bzw. objektweisen Abschätzungen der Klassenzugehörigkeit. Zudem wurde jeder Klassifikationsalgorithmus klassenweise bewertet, basierend auf Maßen der Konfusionsmatrix. So konnten Klassifikationsalgorithmen für diejenigen Klassen von der Kombination ausgeschlossen werden, für deren klassenweisen Genauigkeiten bestimmte Kriterien nicht erfüllt wurden. Das vorgestellte Verfahren wurde mit den Ergebnissen der einzelnen Klassifikationsalgorithmen verglichen. Zudem wurde auf räumliche und zeitliche Übertragbarkeit hin getestet und der Einfluss der Auswahl von Trainingsdaten wurde untersucht. Obwohl die einzelnen Klassifikationsalgorithmen genaue Ergebnisse erzielten, konnte das vorgestellte Kombinationsverfahren in allen Gebieten und über mehrere Jahre bessere Ergebnisse mit geringerer Variabilität erzielen. Zudem konnte das Verfahren auch dann genauere Ergebnisse liefern, wenn nur wenige Trainingsdaten oder Eingangsdaten zur Verfügung standen. In dieser Studie wurde eine Methodik entwickelt, um quantitativ die maximal tolerierbaren Pixelgrößen für die agrarische Landnutzungsklassifikation zu bestimmen. Diese Methodik kann verwendet werden, um den kombinierten Effekt von Pixelgröße und Pixelreinheit im Kontext der Feldfruchtidentifikation mittels überwachter Klassifikation zu untersuchen. Die feldfruchtspezifische Pixelreinheit (definiert als der Grad der Homogenität des in Pixeln kodierten Signals) wurde verwendet um zu untersuchen, wie inhomogen die in gröberen Bildpixeln gespeicherte Information sein darf, um unterschiedliche Anbaukulturen mittels überwachter und unüberwachter Klassifikation unterscheiden zu können. Als Eingangsdaten für die Untersuchung wurden Bilder des RapidEye Systems verwendet. Es wurden Bildgrößen zwischen 13 m und 747.5 m in Schritten von 6.5 m simuliert. Als limitierende Faktoren für die Klassifikation wurden unterschiedliche Schwellenwerte für Maße der Klassifikationsgenauigkeit und Klassifikationsunsicherheit berücksichtigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Werte für tolerierbare Pixelgrößen und Pixelreinheiten sowohl landschafts- als auch feldfruchtspezifisch waren. Zudem konnten Feldfrüchte nicht simultan innerhalb der Wachstumsperiode identifiziert werden und die Voraussetzungen änderten sich in verschiedenen Jahren, was wahrscheinlich auf die unterschiedlichen agro-ökologischen Bedingungen in den untersuchten Landschaften zurückgeführt werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass Klassifikationsgüte in Karten räumlich ungleich verteilt war und von den räumlichen Strukturen bzw. von der Wahl der räumlichen Auflösung abhing. Die vorgestellte Methodik kann auch in anderen Agrarlandschaften getestet werden. Des Weiteren kann die Eignung bestehender bzw. die Entwicklung künftiger Satellitenbildmissionen unterstützt werden. In Hinblick auf die Nutzung von Satellitenbild-Fernerkundung für Agrarmonitoring und deren Anwendung in einer Vielfalt von Agrarlandschaften kann festgestellt werden, dass die räumliche Übertragbarkeit von Methoden und die Stabilität der Ergebnisse (z.B. gleichbleibend hohe Klassifikationsgenauigkeiten) weiterhin einen wichtigen Forschungsgegenstand darstellen. So konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass herkömmliche Methoden zur Landnutzungsklassifikation bzw. Aussagen zu optimalen Pixelgrößen nicht in allen Fällen auf andere Regionen oder über mehrere Jahre übertragbar sind. In Zentralasien, welches die Fokusregion dieser Studie ist, zeigte sich, dass die Kombination verschiedener Klassifikationsalgorithmen sinnvoll ist, da die Klassifikationsgenauigkeit bei Klassen mit nur einer geringen Anzahl von Trainingsgebieten gesteigert werden konnte. Dies macht die Anwendung dieses Verfahrens im operationellen Kontext interessant. Die Eignung eines einzigen Satellitenbildsystems (mit einer bestimmten Pixelgröße) für die agrarische Landnutzungsklassifikation in mehreren Agrarlandschaften muss in Frage gestellt werden und die synergistische Nutzung von Daten unterschiedlicher räumlicher Auflösung sollte vorangetrieben werden. Dabei ist die Untersuchung des kombinierten Einflusses der räumlichen und zeitlichen Auflösung auf die agrarische Landnutzungsklassifikation von großer Bedeutung für das erdbeobachtungsgestützte Agrarmonitoring. KW - Fernerkundung KW - Remote Sensing KW - Agriculture KW - Landwirtschaft KW - Zentralasien KW - Agrarlandschaft KW - Landnutzung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102093 ER - TY - THES A1 - Nube, Jacqueline Sui Lin T1 - Comparative Analysis of Vaccinia Virus-Encoded Markers Reflecting Actual Viral Titres in Oncolytic Virotherapy T1 - Vergleichende Analyse von Vaccinia Virus-Kodierten Markern in Zusammenhang mit den viralem Titre in der onkolytischen Virotherapie N2 - Using viruses to treat cancer is a novel approach to an age-old disease. Oncolytic viruses are native or recombinant viruses that have the innate or enhanced capability to infect tumour cells, replicate within the tumour microenvironment and subsequently lyse those cells. One representative, the vaccinia virus (VACV), belongs to the orthopoxvirus genus of the Poxviridae family. GLV-1h68, a recombinant and attenuated vaccinia virus devel- oped by the Genelux Corporation, is a member of this family currently being tested in various phase I/II clinical trials under the name GL-ONC1. It has been shown to specif- ically replicate in tumour cells while sparing healthy tissue and to metabolise prodrug at or transport immunological payloads to the site of affliction. Since imaging modalities offer little insight into viral replication deep within the body, and because oncolytic virotherapy is dependent on replication within the target tissue, the need for a monitoring system is evident. Pharmacokinetic analysis of this oncolytic agent was to give insight into the dynamics present in tumours during treatment. This, in turn, would give clinicians the opportunity to monitor the efficacy as early as possible after the onset of treatment, to observe treatment progression and possibly to gauge prognosis, without resorting to invasive procedures, e.g. biopsies. A criteria for viable biomarkers was that it had to be directly dependent on viral replica- tion. Ideally, a marker for treatment efficacy would be specific to the treatment modality, not necessarily the treatment type. Such a marker would be highly detectable (high sen- sitivity), specific for the treatment (high specificity), and present in an easily obtained specimen (blood). Taking this into consideration, the biomarkers were chosen for their potential to be indicators of viral replication. Thus, the biomarkers analysed in this thesis are: the native proteins expressed by the viral genes A27L and B5R, the virally encoded recombinant proteins β-galactosidase, β-glucuronidase, green fluorescent protein (GFP), carboxypeptidase G2 (CPG2) and carcinoembryonic antigen (CEA). Each marker is under the control of one of five different promoters present. All recombinant viruses used in this thesis express A27L, B5R, GFP and β-glucuronidase and all are derived from the parental virus GLV-1h68. In addition to these markers, GLV-1h68 expresses β-galactosidase; GLV-1h181 expresses CPG2. [...] N2 - Onkolytische Viren sind natu ̈rliche oder rekombinante Viren, die die angeborene oder erworbene F ̈ahigkeit besitzen, Tumorzellen zu infizieren, sich in ihnen zu replizieren und anschließend diese Zellen zu lysieren. Ein Vertreter dieser Viren, das Vaccinia-Virus (VACV) geho ̈rt zu der Gattung der Orthopoxviren der Familie der Poxviridae. GLV- 1h68 ist ein von der Fa. Genelux entwickelter, rekombinant attenuierter Vaccinia-Virus Stamm (rVACV). Er hat die nachgewiesene Fa ̈higkeit, ausschließlich in Tumorzellen zu replizieren und dabei gesundes Gewebe zu verschonen. Viren dieses Stamms k ̈onnen auch sogenannte Prodrugs lokal am Tumor metabolisieren und/oder immunologische Payloads in die Tumorzellen einschleusen. Die Effizienz von GLV-1h68 (auch bezeichnet als GL- ONC1) wird zurzeit in mehreren klinischen Studien der Phase I/II getestet. Da die derzeitigen bildgebenden Verfahren wenig Aufschluss u ̈ber die virale Replikation und damit den therapeutischen Effekt des Virus geben, ist es dringend notwendig, eine Methode zu entwickeln, die Virusreplikation anhand von Blutproben und nicht-invasiver Untersuchungsmethoden nachzuweisen. Eine pharmakokinetische Analyse des Virus sollte Informationen u ̈ber die Dynamik geben, die sich w ̈ahrend der Therapie im Tumorinneren manifestiert. Dies gibt wiederum den behandelnden A ̈rzten die Mo ̈glichkeit, sowohl den Fortschritt also auch den Erfolg der Therapie im Patienten zu verfolgen. Daher wurden in dieser Arbeit verschiedene biologische Merkmale des Virus auf ihr Potenzial als Indikator fu ̈r die Virusreplikation getestet. Ein biologisches Merkmal kann als ein sogenannter Biomarker der Virustherapie ange- sehen werden, wenn dessen Expression in direkter Abha ̈ngigkeit zur viralen Replikation steht. Zusammen mit der Voraussetzung, im Blut einfach und spezifisch nachweisbar zu sein, kommen folglich bei der onkolytischen Virotherapie nur Proteine in Frage, die viral kodiert sind. Die Biomarker, die im Rahmen der oben genannten Problematik in dieser Arbeit diskutiert wurden, sind das exprimierte Protein des A27L-Gens, das B5R- exprimierte Glykoprotein, β-Galaktosidase (β-Gal), β-Glukuronidase (β-Glc), das gru ̈n- fluoreszierende Protein (GFP), Carboxypeptidase G2 (CPG2) und das carcinoembryonale Antigen (CEA). [...] KW - Onkolyse KW - Vaccinia-Virus KW - Biomarker KW - Virotherapie KW - Biomarker KW - Biomarker KW - Virotherapy KW - Tumour KW - Poxviridae KW - Oncolysis KW - Pockenviren KW - Tumor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85689 ER - TY - THES A1 - Fritsch, Sebastian T1 - Spatial and temporal patterns of crop yield and marginal land in the Aral Sea Basin: derivation by combining multi-scale and multi-temporal remote sensing data with alight use efficiency model T1 - Räumliche und zeitliche Muster von Erntemengen und marginalem Land im Aralseebecken: Erfassung durch die Kombination von multiskaligen und multitemporalen Fernerkundungsdaten mit einem Lichtnutzungseffizienzmodell N2 - Irrigated agriculture in the Khorezm region in the arid inner Aral Sea Basin faces enormous challenges due to a legacy of cotton monoculture and non-sustainable water use. Regional crop growth monitoring and yield estimation continuously gain in importance, especially with regard to climate change and food security issues. Remote sensing is the ideal tool for regional-scale analysis, especially in regions where ground-truth data collection is difficult and data availability is scarce. New satellite systems promise higher spatial and temporal resolutions. So-called light use efficiency (LUE) models are based on the fraction of photosynthetic active radiation absorbed by vegetation (FPAR), a biophysical parameter that can be derived from satellite measurements. The general objective of this thesis was to use satellite data, in conjunction with an adapted LUE model, for inferring crop yield of cotton and rice at field (6.5 m) and regional (250 m) scale for multiple years (2003-2009), in order to assess crop yield variations in the study area. Intensive field measurements of FPAR were conducted in the Khorezm region during the growing season 2009. RapidEye imagery was acquired approximately bi-weekly during this time. The normalized difference vegetation index (NDVI) was calculated for all images. Linear regression between image-based NDVI and field-based FPAR was conducted. The analyses resulted in high correlations, and the resulting regression equations were used to generate time series of FPAR at the RapidEye level. RapidEye-based FPAR was subsequently aggregated to the MODIS scale and used to validate the existing MODIS FPAR product. This step was carried out to evaluate the applicability of MODIS FPAR for regional vegetation monitoring. The validation revealed that the MODIS product generally overestimates RapidEye FPAR by about 6 to 15 %. Mixture of crop types was found to be a problem at the 1 km scale, but less severe at the 250 m scale. Consequently, high resolution FPAR was used to calibrate 8-day, 250 m MODIS NDVI data, this time by linear regression of RapidEye-based FPAR against MODIS-based NDVI. The established FPAR datasets, for both RapidEye and MODIS, were subsequently assimilated into a LUE model as the driving variable. This model operated at both satellite scales, and both required an estimation of further parameters like the photosynthetic active radiation (PAR) or the actual light use efficiency (LUEact). The latter is influenced by crop stress factors like temperature or water stress, which were taken account of in the model. Water stress was especially important, and calculated via the ratio of the actual (ETact) to the potential, crop-specific evapotranspiration (ETc). Results showed that water stress typically occurred between the beginning of May and mid-September and beginning of May and end of July for cotton and rice crops, respectively. The mean water stress showed only minor differences between years. Exceptions occurred in 2008 and 2009, where the mean water stress was higher and lower, respectively. In 2008, this was likely caused by generally reduced water availability in the whole region. Model estimations were evaluated using field-based harvest information (RapidEye) and statistical information at district level (MODIS). The results showed that the model at both the RapidEye and the MODIS scale can estimate regional crop yield with acceptable accuracy. The RMSE for the RapidEye scale amounted to 29.1 % for cotton and 30.4 % for rice, respectively. At the MODIS scale, depending on the year and evaluated at Oblast level, the RMSE ranged from 10.5 % to 23.8 % for cotton and from -0.4 % to -19.4 % for rice. Altogether, the RapidEye scale model slightly underestimated cotton (bias = 0.22) and rice yield (bias = 0.11). The MODIS-scale model, on the other hand, also underestimated official rice yield (bias from 0.01 to 0.87), but overestimated official cotton yield (bias from -0.28 to -0.6). Evaluation of the MODIS scale revealed that predictions were very accurate for some districts, but less for others. The produced crop yield maps indicated that crop yield generally decreases with distance to the river. The lowest yields can be found in the southern districts, close to the desert. From a temporal point of view, there were areas characterized by low crop yields over the span of the seven years investigated. The study at hand showed that light use efficiency-based modeling, based on remote sensing data, is a viable way for regional crop yield prediction. The found accuracies were good within the boundaries of related research. From a methodological viewpoint, the work carried out made several improvements to the existing LUE models reported in the literature, e.g. the calibration of FPAR for the study region using in situ and high resolution RapidEye imagery and the incorporation of crop-specific water stress in the calculation. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Modellierung regionaler Erntemengen von Baumwolle und Reis in der usbekischen Region Khorezm, einem Bewässerungsgebiet das geprägt ist von langjähriger Baumwoll-Monokultur und nicht-nachhaltiger Land- und Wassernutzung. Basis für die Methodik waren Satellitendaten, die durch ihre großflächige Abdeckung und Objektivität einen enormen Vorteil in solch datenarmen und schwer zugänglichen Regionen darstellen. Bei dem verwendeten Modell handelt es sich um ein sog. Lichtnutzungseffizienz-Modell (im Englischen Light Use Efficiency [LUE] Model), das auf dem Anteil der photosynthetisch aktiven Strahlung basiert, welcher von Pflanzen für das Wachstum aufgenommen wird (Fraction of Photosynthetic Active Radiation, FPAR). Dieser Parameter kann aus Satellitendaten abgeleitet werden. Das allgemeine Ziel der vorliegenden Arbeit war die Nutzung von Satellitendaten für die Ableitung der Erntemengen von Baumwolle und Reis. Dazu wurde ein Modell entwickelt, das sowohl auf der Feldebene (Auflösung von 6,5 m) als auch auf der regionalen Ebene (Auflösung von 250 m) operieren kann. Während die Ableitung der Erntemengen auf der Feldebene nur für ein Jahr erfolgte (2009), wurden sie auf der regionalen Ebene für den Zeitraum 2003 bis 2009 modelliert. Intensive Feldmessungen von FPAR wurden im Studiengebiet während der Wachstumssaison 2009 durchgeführt. Parallel dazu wurden RapidEye-Daten in ca. zweiwöchentlichem Abstand aufgezeichnet. Aus den RapidEye-Daten wurde der Normalized Difference Vegetation Index (NDVI) berechnet, der anschließend mit den im Feld gemessenen FPAR-Werten korreliert wurde. Die entstandenen Regressionsgleichungen wurden benutzt um Zeitserien von FPAR auf RapidEye-Niveau zu erstellen. Anschließend wurden diese Zeitserien auf die MODIS-Skala aggregiert um damit das MODIS FPAR-Produkt zu validieren (1 km), bzw. eine Kalibrierung des 8-tägigen 250 m NDVI-Datensatzes vorzunehmen. Der erste Schritt zeigte dass das MODIS-Produkt im Allgemeinen die RapidEye-basierten FPAR-Werte um 6 bis 15 % überschätzt. Aufgrund der besseren Auflösung wurde das kalibrierte 250 m FPAR-Produkt für die weitere Modellierung verwendet. Für die eigentliche Modellierung wurden neben den FPAR-Eingangsdaten noch weitere Daten und Parameter benötigt. Dazu gehörte z.B. die tatsächliche Lichtnutzungseffizienz (LUEact), welche von Temperatur- und Wasserstress beeinflusst wird. Wasserstress wurde berechnet aus dem Verhältnis von tatsächlicher (ETact) zu potentieller, feldfruchtspezifischer Evapotranspiration (ETc), die beide aus einer Kombination von Satelliten- und Wetterdaten abgeleitet wurden. Der durchschnittliche Wasserstress schwankte nur geringfügig von Jahr zu Jahr, mit Ausnahmen in den Jahren 2008 und 2009. Die Modellschätzungen wurden durch feldbasierte Ernteinformationen (RapidEye-Ebene) sowie regionale statistische Daten (MODIS-Ebene) evaluiert. Die Ergebnisse zeigten, dass beide Modellskalen regionale Ernteerträge mit guter Genauigkeit nachbilden können. Der Fehler für das RapidEye-basierte Modell betrug 29,1 % für Baumwolle und 30,4 % für Reis. Die Genauigkeiten für das MODIS-basierte Modell variierten, in Abhängigkeit des betrachteten Jahres, zwischen 10,5 % und 23,8 % für Baumwolle und zwischen -0,4 % und -19,4 % für Reis. Insgesamt gab es eine leichte Unterschätzung der Baumwoll- (Bias = 0,22) und Reisernte (Bias = 0,11) seitens des RapidEye-Modells. Das MODIS-Modell hingegen unterschätzte zwar auch die (offizielle) Reisernte (mit einem Bias zwischen 0,01 und 0,87), überschätzte jedoch die offiziellen Erntemengen für die Baumwolle (Bias zwischen -0,28 und -0,6). Die Evaluierung der MODIS-Skala zeigte dass die Genauigkeiten extrem zwischen den verschiedenen Distrikten schwankten. Die erstellten Erntekarten zeigten dass Erntemengen grundsätzlich mit der Distanz zum Fluss abnehmen. Die niedrigsten Erntemengen traten in den südlichsten Distrikten auf, in der Nähe der Wüste. Betrachtet man die Ergebnisse schließlich über die Zeit hinweg, gab es Gebiete die über den gesamten Zeitraum von sieben Jahren stets von niedrigen Erntemengen gekennzeichnet waren. Die vorliegende Studie zeigt, dass satellitenbasierte Lichtnutzungseffizienzmodelle ein geeignetes Werkzeug für die Ableitung und die Analyse regionaler Erntemengen in zentralasiatischen Bewässerungsregionen darstellen. Verglichen mit verwandten Studien stellten sich die ermittelten Genauigkeiten sowohl auf der RapidEye- als auch auf der MODIS-Skala als gut dar. Vom methodischen Standpunkt aus gesehen ergänzte diese Arbeit vorhanden LUE-Modelle um einige Neuerungen und Verbesserungen, wie z.B. die Validierung und Kalibrierung von FPAR für die Studienregion mittels Feld- und hochaufgelösten RapidEye-Daten und dem Einbezug von feldfrucht-spezifischem Wasserstress in die Modellierung. KW - Fernerkundung KW - Modellierung KW - Ernte KW - Baumwollpflanze KW - Reis KW - Satellit KW - Erdbeobachtung KW - remote sensing KW - crop yield KW - modeling KW - light use efficiency KW - irrigation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87939 ER - TY - THES A1 - Hoiß, Bernhard T1 - Effects of climate change, extreme events and management on plants, pollinators and mutualistic interaction networks T1 - Auswirkungen von Klimawandel, Extremereignissen und Management auf Pflanzen, Bestäuber und mutualistische Netzwerke N2 - I. Climate change comprises average temperatures rise, changes in the distribution of precipitation and an increased amount and intensity of extreme climatic events in the last decades. Considering these serious changes in the abiotic environment it seems obvious that ecosystems also change. Flora and fauna have to adapt to the fast changing conditions, migrate or go extinct. This might result in shifts in biodiversity, species composition, species interactions and in ecosystem functioning and services. Mountains play an important role in the research of these climate impacts. They are hotspots of biodiversity and can be used as powerful natural experiments as they provide, within short distances, the opportunity to research changes in the ecosystem induced by different climatic contexts. In this dissertation two approaches were pursued: i) surveys of biodiversity, trait dominance and assembly rules in communities depending on the climatic context and different management regimes were conducted (chapters II and III) and ii) the effects of experimental climate treatments on essential ecosystem features along the altitudinal gradient were assessed (chapters IV, V and VI). II. We studied the relative importance of management, an altitudinal climatic gradient and their interactions for plant species richness and the dominance of pollination types in 34 alpine grasslands. Species richness peaked at intermediate temperatures and was higher in grazed grasslands compared to non-managed grasslands. We found the climatic context and also management to influence the distribution and dominance structures of wind- and insect-pollinated plants. Our results indicate that extensive grazing maintains high plant diversity over the full subalpine gradient. Rising temperatures may cause an upward shift of the diversity peak of plants and may also result in changed species composition and adaptive potential of pollination types. III. On the same alpine grasslands we studied the impact of the climatic context along an altitudinal gradient on species richness and community assembly in bee communities. Species richness and abundance declined linearly with increasing altitude. Bee species were more closely related at high altitudes than at low altitudes. The proportion of social and ground-nesting species, as well as mean body size and altitudinal range of bees, increased with increasing altitude, whereas the mean geographic distribution decreased. Our results suggest that community assembly at high altitudes is dominated by environmental filtering effects, while the relative importance of competition increases at low altitudes. We conclude that ongoing climate change poses a threat for alpine specialists with adaptations to cool environments but low competitive capacities. IV. We determined the impacts of short-term climate events on flower phenology and assessed whether those impacts differed between lower and higher altitudes. For that we simulated advanced and delayed snowmelt as well as drought events in a multi site experiment along an altitudinal gradient. Flower phenology was strongly affected by altitude, however, this effect declined through the season. The manipulative treatments caused only few changes in flowering phenology. The effects of advanced snowmelt were significantly greater at higher than at lower sites, but altitude did not influence the effect of the other treatments. The length of flowering duration was not significantly influenced by treatments. Our data indicate a rather low risk of drought events on flowering phenology in the Bavarian Alps. V. Changes in the structure of plant-pollinator networks were assessed along an altitudinal gradient combined with the experimental simulation of potential consequences of climate change: extreme drought events, advanced and delayed snowmelt. We found a trend of decreasing specialisation and therefore increasing complexity in networks with increasing altitude. After advanced snowmelt or drought networks were more specialised especially at higher altitudes compared to control plots. Our results show that changes in the network structures after climate manipulations depend on the climatic context and reveal an increasing susceptibility of plant-pollinator networks with increasing altitude. VI. The aim of this study was to determine the combined effects of extreme climatic events and altitude on leaf CN (carbon to nitrogen) ratios and herbivory rates in different plant guilds. We found no overall effect of climate manipulations (extreme drought events, advanced and delayed snowmelt) on leaf CN ratios and herbivory rates. However, plant guilds differed in CN ratios and herbivory rates and responded differently to altitude. CN ratios of forbs (legume and non-legume) decreased with altitude, whereas CN ratios of grasses increased with altitude. Further, CN ratios and herbivory rates increased during the growing season, indicating a decrease of food plant quality during the growing season. Insect herbivory rates were driven by food plant quality. Contrasting altitudinal responses of forbs versus grasses give reason to expect changed dominance structures among plant guilds with ongoing climate change. VII. This dissertation contributes to the understanding of factors that determine the composition and biotic interactions of communities in different climates. The results presented indicate that warmer climates will not only change species richness but also the assembly-rules for plant and bee communities depending on the species' functional traits. Our investigations provide insights in the resilience of different ecosystem features and processes towards climate change and how this resilience depends on the environmental context. It seems that mutualistic interactions are more susceptible to short-term climate events than flowering phenology and antagonistic interactions such as herbivory. However, to draw more general conclusions more empirical data is needed. N2 - I. Das Klima ändert sich: die Durchschnittstemperaturen steigen, die Niederschlagsverteilung ändert sich und sowohl die Anzahl als auch die Intensität von klimatischen Extremereignissen hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. In Anbetracht dieser beträchtlichen Veränderungen in der abiotischen Umwelt scheint es offensichtlich, dass sich auch die Ökosysteme verändern. Flora und Fauna müssen sich an die sich schnell verändernden Bedingungen anpassen, wandern oder sie sterben aus. Dies kann zu Veränderungen in der Biodiversität, der Artzusammensetzung, den Ökosystemfunktionen sowie von Ökosystemdienstleistungen führen. Gebirge spielen eine wichtige Rolle in der Erforschung dieser Klimafolgen. Sie sind Biodiversitäts-Hotspots und können als großräumige natürliche Experimente genutzt werden, da sie die Möglichkeit bieten, innerhalb kurzer Distanzen Veränderungen im Ökosystem unter verschiedenen klimatischen Bedingungen zu untersuchen. In dieser Dissertation wurden zwei Ansätze verfolgt: i) Es wurden Untersuchungen zur Abhängigkeit von Biodiversität, der Dominanz von funktionalen Merkmalen sowie den Gesetzmäßigkeiten in der Zusammensetzung von Artengemeinschaften vom klimatischen Kontext sowie verschiedenen Management Regimen durchgeführt. ii) Die Effekte von Klimaexperimenten auf essentielle Ökosystemeigenschaften, biotische Interaktionen und Nahrungsnetze entlang eines Höhengradienten wurden untersucht. II. Die relative Bedeutung von Höhenlage, Bewirtschaftungsform sowie ihre Interaktionen für den Artenreichtum von Pflanzen und die Dominanz von Bestäubungstypen wurden in 34 alpinen Wiesen untersucht. Der Artenreichtum erreichte bei mittleren Temperaturen ein Maximum und war auf beweideten Flächen höher als auf nicht bewirtschafteten Wiesen. Wir stellten außerdem fest, dass sowohl der klimatische Kontext als auch die Bewirtschaftungsform die Verteilung und Dominanzstrukturen von wind- und insektenbestäubten Pflanzen beeinflusste. Unsere Ergebnisse zeigen, dass extensive Beweidung eine hohe Artenvielfalt über den gesamten subalpinen Gradienten erhält. Steigende Temperaturen könnten eine Verschiebung des Bereiches mit maximaler Artenvielfalt nach oben sowie veränderte Zusammensetzungen von Artengemeinschaften und Veränderungen in der Bedeutung von Bestäubungstypen als Anpassung verursachen. III. Auf den selben alpinen Wiesen untersuchten wir den Einfluss der klimatischen Gegebenheiten entlang des Höhengradienten auf die Artenzahl und die Gesetzmäßigkeiten in der Zusammensetzung von Wildbienen Artengemeinschaften. Die Artenzahl und Abundanz nahm mit zunehmender Höhe linear ab. Die Bienenarten in höheren Lagen waren näher miteinander verwandt als in niedrigen Lagen. Der Anteil sozialer, im Boden nistender Arten sowie die mittlere Körpergröße und Höhenverbreitung der Bienen nahm mit zunehmender Höhe zu, wohingegen die mittlere geographische Verbreitung der Arten abnahm. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Zusammensetzung von Artengemeinschaften in höheren Lagen primär vom Filtereffekt der Umwelt bestimmt wird, wohingegen der Einfluss von Konkurrenz in niedrigen Lagen an Bedeutung gewinnt. Wir folgern, dass der fortschreitende Klimawandel eine Gefährdung für alpine Spezialisten darstellt, die zwar Anpassungen an kühle Bedingungen aber oft eine nur geringe Konkurrenzfähigkeit aufweisen. IV. Wir untersuchten die Auswirkung von kurzzeitigen klimatischen Ereignissen auf die Blütenphänologie und analysierten, ob sich diese Auswirkungen zwischen hohen und tiefen Lagen unterscheiden. Dazu simulierten wir verfrühte und verspätete Schneeschmelze sowie Dürreereignisse in Experimenten auf multiplen Standorten entlang eines Höhengradienten. Die Blütenphänologie wurde von der Höhenlage stark beeinflusst, dieser Effekt nahm im Laufe der Saison allerdings ab. Die Manipulationen zeitigten nur wenige Effekte auf die Blühphänologie. Die Auswirkungen von verfrühter Schneeschmelze waren auf hohen Flächen signifikant höher als in niedrigen Lagen, es wurden jedoch keine Unterschiede für die anderen Behandlungen zwischen den Höhenstufen gefunden. Die Blühdauer wurde durch die Behandlungen nicht beeinflusst. Unsere Daten zeigen ein relativ geringes Risiko für die Blütenphänologie durch Dürreereignisse in den bayerischen Alpen auf. V. Veränderungen in der Struktur von Pflanzen-Bestäuber Netzwerken wurden entlang eines Höhengradienten in Kombination mit der experimentellen Simulation von potentiellen Konsequenzen des Klimawandels (extreme Dürre, verfrühte und verspätete Schneeschmelze) untersucht. Wir fanden einen Trend hin zu einem abnehmenden Spezialisierungsgrad und daher einer Zunahme der Komplexität in Netzwerken mit zunehmender Höhe. Die Netzwerke nach verfrühter Schneeschmelze und nach Dürre waren, insbesondere in höheren Lagen, stärker spezialisiert als in den Kontrollflächen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen in den Netzwerkstrukturen nach Klimamanipulationen vom klimatischen Zusammenhang abhängen und zeigen auf, dass die Anfälligkeit von Pflanzen-Bestäuber Netzwerken mit der Höhe zunimmt. VI. Das Ziel dieser Studie war es die kombinierten Auswirkungen von kurzzeitigen klimatischen Ereignissen und Meereshöhe auf das CN (Kohlenstoff zu Stickstoff) Verhältnis in Blättern und den Blattfraß in verschiedenen Pflanzengruppen zu untersuchen. Wir fanden keinen Gesamteffekt der Klimamanipulationen (extremes Dürreereignis, verfrühte und verspätete Schneeschmelze) auf das CN Verhältnis und die Herbivorieraten. Die Pflanzengruppen unterschieden sich jedoch in ihrer Reaktion auf die Meereshöhe hinsichtlich ihres CN Verhältnisses und des Blattfraßes. Das CN Verhältnis in Gräsern nahm mit der Höhe zu, wohingegen das CN Verhältnis in den restlichen krautigen Pflanzen mit zunehmender Höhe abnahm. Außerdem nahmen CN Verhältnis und die Herbivorierate im Laufe der Saison zu, was auf eine Abnahme der Futterqualität im Saisonverlauf hindeutet. Die Herbivorieraten wurden von der Futterqualität der Pflanzen bestimmt. Die gegensätzlichen Muster von Gräsern und anderen krautigen Pflanzen über die Höhe lassen veränderte Dominanzstrukturen zwischen Pflanzengruppen mit fortschreitendem Klimawandel zu erwarten. VII. Diese Dissertation leistet einen Beitrag zur Identifikation von Gesetzmäßigkeiten in der Zusammensetzung von Artengemeinschaften unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen. Die präsentierten Ergebnisse weisen darauf hin, dass ein wärmeres Klima nicht nur den Artenreichtum, sondern auch diese Gesetzmäßigkeiten für Pflanzen- und Bienenvergesellschaftungen in Abhängigkeit von den funktionellen Merkmalen der Arten verändern wird. Unsere Untersuchungen liefern Erkenntnisse über die Stabilität verschiedener Ökosystemaspekte und -prozesse gegenüber dem Klimawandel und wie diese Stabilität vom Umweltkontext abhängt. Es scheint, dass mutualistische Interaktionen anfälliger sind für kurzfristige Klimaereignisse als die Phänologie von Blüten oder antagonistische Interaktionen wie die Herbivorie. Um allgemeinere Rückschlüsse ziehen zu können bedarf es jedoch dringend weiterer empirischer Daten. KW - Klimaänderung KW - Alpen KW - Biodiversität KW - Bestäubungsökologie KW - Mutualismus KW - climate change KW - land use KW - altitudinal gradient KW - elevation KW - life history traits KW - bees KW - vascular plants KW - alpine ecosystems KW - environmental filtering KW - Klimawandel KW - Extremereignisse KW - Management KW - Gefäßpflanzen KW - mutualistische Netzwerke KW - Pflanzen-Bestäuber-Interaktionen KW - Höhengradient Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87919 ER - TY - JOUR A1 - Gross, Hans J. A1 - Samhita, Laasya T1 - The “Clever Hans Phenomenon” revisited N2 - In the first decade of the 20th century, a horse named Hans drew worldwide attention in Berlin as the first and most famous “speaking” and thinking animal. Hans solved calculations by tapping numbers or letters with his hoof in order to answer questions. Later on, it turned out that the horse was able to give the correct answer by reading the microscopic signals in the face of the questioning person. This observation caused a revolution and as a consequence, experimenters avoided strictly any face-to-face contact in studies about cognitive abilities of animals—a fundamental lesson that is still not applied rigorously. KW - Clever Hans Phenomenon Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112626 ER - TY - JOUR A1 - Westermaier, Thomas T1 - Neuroprotective Treatment Strategies for Delayed Cerebral Ischemia after Subarachnoid Hemorrhage – Review of Literature and Future Prospects N2 - This article reviews experimental and clinical data on the use of various neuroprotective agents and therapeutic measures after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH). While calcium antagonists have been used in the past and are still part of the standard treatment regimen in most departments involved in the treatment of SAH, other classes of drugs and various other methods have been tested for their potential to inhibit delayed ischemia after SAH. This article reviews the literature about clinical studies about the efficacy of various neuroprotective agents and methods including statins, steroids and Endothelin-antagonists and other - alternative - methods like cisternal lavage, intrathecal drug delivery and hypercapnia, offering future perspectives for the treatment of this hazardous disease. KW - Cerebral Ischemia KW - Subarachnoid hemorrhage KW - Neuroprotection KW - Delayed cerebral infarction KW - Delayed ischemic neurological deficit Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112631 ER - TY - THES A1 - Heydenreich, Nadine T1 - Studies on the contact-kinin system and macrophage activation in experimental focal cerebral ischemia T1 - Untersuchungen zum Kontakt-Kinin-System und zur Makrophagen-Aktivierung beim Experimentellen Schlaganfall N2 - Traditionally, ischemic stroke has been regarded as the mere consequence of cessation of cerebral blood flow, e.g. due to the thromboembolic occlusion of a major brain supplying vessel. However, the simple restoration of blood flow via thrombolysis and/or mechanical recanalization alone often does not guarantee a good functional outcome. It appears that secondary detrimental processes are triggered by hypoxia and reoxygenation, which are referred to as ischemia/reperfusion (I/R) injury. During recent years it became evident that, beside thrombosis inflammation and edema formation are key players in the pathophysiology of cerebral ischemia. The contact-kinin system represents an interface between thrombotic, inflammatory and edematous circuits. It connects the intrinsic coagulation pathway with the plasma kallikrein-kinin system (KKS) via coagulation factor FXII. The serine protease inhibitor C1-inhibitor (C1-INH) has a wide spectrum of inhibitory activities and counteracts activation of the contact-kinin system at multiple levels. The first part of the thesis aimed to multimodally interfere with infarct development by C1-INH and to analyze modes of actions of human plasma derived C1-INH Berinert® P in a murine model of focal cerebral ischemia. It was shown that C57BL/6 mice following early application of 15.0 units (U) C1-INH, but not 7.5 U developed reduced brain infarctions by ~60% and less neurological deficits in the model of transient occlusion of the middle cerebral artery (tMCAO). This protective effect was preserved at more advanced stages of infarction (day 7), without increasing the risk of intracerebral bleeding or affecting normal hemostasis. Less neurological deficits could also be observed with delayed C1-INH treatment, whereas no improvement was achieved in the model of permanent MCAO (pMCAO). Blood-brain-barrier (BBB) damage, inflammation and thrombosis were significantly improved following 15.0 U C1-INH application early after onset of ischemia. Based on its strong antiedematous, antiinflammatory and antithrombotic properties C1-INH constitutes a multifaceted therapeutic compound that protects from ischemic neurodegeneration in ‘clinically meaningful’ settings. The second part of the thesis addresses the still elusive functional role of macrophages in the early phase of stroke, especially the role of the macrophage-specific adhesion molecule sialoadhesin (Sn). For the first time, sialoadhesin null (Sn-/-) mice, homozygous deficient for Sn on macrophages were subjected to tMCAO to assess the clinical outcome. Neurological and motor function was significantly improved in Sn-/- mice on day 1 after ischemic stroke compared with wildtype (Sn+/+) animals. These clinical improvements were clearly detectable even on day 3 following tMCAO. Infarctions on day 1 were roughly the same size as in Sn+/+ mice and did not grow until day 3. No intracerebral bleeding could be detected at any time point of data acquisition. Twenty four hours after ischemia a strong induction of Sn was detectable in Sn+/+ mice, which was previously observed only on perivascular macrophages in the normal brain. Deletion of Sn on macrophages resulted in less disturbance of the BBB and a reduced number of CD11b+ (specific marker for macrophages/microglia) cells, which, however, was not associated with altered expression levels of inflammatory cytokines. To further analyze the function of macrophages following stroke this thesis took advantage of LysM-Cre+/-/IKK2-/- mice bearing a nuclear factor (NF)-ϰB activation defect in the myeloid lineage, including macrophages. Consequently, macrophages were not able to synthesize inflammatory cytokines under the control of NF-ϰB. Surprisingly, infarct sizes and neurological deficits upon tMCAO were roughly the same in conditional knockout mice and respective wildtype littermates. These findings provide evidence that macrophages do not contribute to tissue damage and neurological deficits, at least, not by release of inflammatory cytokines in the early phase of cerebral ischemia. In contrast, Sn which is initially expressed on perivascular macrophages and upregulated on macrophages/microglia within the parenchyma following stroke, influenced functional outcome. N2 - Der ischämische Schlaganfall wird traditionell als unmittelbare und „einfache“ Folge der Unterbrechung des Blutflusses zum Gehirn z.B. durch thromboembolische Gefäßverschlüsse gesehen. Häufig führt die alleinige Wiederherstellung des Blutflusses durch Lysetherapie bzw. mechanische Rekanalisation jedoch nicht zu einer Funktionserholung. Dies rückt sekundäre pathophysiologische Prozesse in den Fokus, die durch die Hypoxie und anschließende Wiederversorgung mit Sauerstoff angestoßen werden und zu einem sogenannten Reperfusionsschaden führen. In den letzten Jahren wurde klar, dass neben der Thrombenbildung Entzündungsprozesse und Hirnschwellung zentrale Bestandteile der Pathophysiologie von ischämischen Schlaganfällen sind, die über ein komplexes Netzwerk von Signalwegen eng miteinander verknüpft sind. An dieser Schnittstelle setzt die vorliegende Dissertation an. Das Kontakt-Kinin-System verbindet das plasmatische Kallikrein-Kinin-System (KKS), welches entzündliche und ödematöse Prozesse anstößt, über den Blutgerinnungsfaktor FXII mit dem intrinsischen Blutgerinnungsweg, der letztlich für die Thrombenbildung verantwortlich ist. Der endogene Serinprotease-Inhibitor C1-Inhibitor (C1-INH) besitzt ein breites Wirkungsspektrum und wirkt der Aktivierung des Kontakt-Kinin-Systems auf verschiedenen Ebenen entgegen. Ziel des ersten Teils der vorliegenden Dissertation war es, mittels C1-INH auf multimodale Weise ins Infarktgeschehen einzugreifen und die Wirkmechanismen des humanen C1-INH Berinert® P im Mausmodell nach fokaler zerebraler Ischämie zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass die frühe Behandlung von C57BL/6 Mäusen mit 15.0 Units (U) C1-INH im Modell der transienten Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) eine drastische Reduzierung der Infarktvolumina um annähernd 60%, sowie deutlich weniger neurologische und funktionelle Defizite zur Folge hatte. Diese Schutzwirkung war auch im fortgeschrittenen Stadium (Tag 7) der Schlaganfallentwicklung zu beobachten, ohne das Risiko einer intrazerebralen Blutung zu erhöhen oder die normale Hämostase zu beeinflussen. Die Applikation von 7.5 U C1-INH hatte dagegen keinen Effekt. Ein wesentlich verbessertes neurologisches Verhalten konnte auch nach verzögerter Injektion von 15.0 U C1-INH erzielt werden. Im Gegensatz dazu bewirkte die Behandlung im Modell der permanenten MCAO (pMCAO) keine Verbesserung. Mechanistisch führte die Gabe von 15.0 U C1-INH zu einer deutlichen Stabilisierung der Bluthirnschranke und weniger Ödembildung. Darüber hinaus war die lokale Entzündungsreaktion nach C1-INH-Applikation abgeschwächt und es bildeten sich weniger Thromben in der zerebralen Mikrozirkulation. Basierend auf seiner vielfältigen antithrombotischen, antientzündlichen und antiödematösen Potenz stellt C1-INH einen vielversprechenden Ansatz zum Schutz vor ischämischer Neurodegeneration nach Schlaganfall unter ‚klinisch relevanten‘ Bedingungen dar. Der zweite Teil der Dissertation beschäftigt sich mit der bislang ungeklärten funktionellen Rolle von Makrophagen in der Frühphase nach Schlaganfall, speziell der Rolle des Makrophagen-spezifischen Signalmoleküls Sialoadhesin (Sn). Hierzu wurden erstmals Sialoadhesin-defiziente (Sn-/-) Mäuse, deren Makrophagen kein Sn exprimieren, der tMCAO unterzogen und die klinischen Folgen bewertet. Sn-/- Tiere zeigten verglichen mit Wildtypen (Sn+/+) verbesserte neurologische und motorische Funktionen an Tag 1 nach Schlaganfall. Diese Verbesserung war auch an Tag 3 nach Schlaganfall eindeutig nachweisbar. Die Infarkte an Tag 1 waren größenmäßig vergleichbar mit Sn+/+ Mäusen und nahmen bis Tag 3 nicht an Größe zu. Zu keinem Zeitpunkt wurde eine intrazerebrale Blutung beobachtet. 24 Stunden nach Schlaganfall kam es bei Sn+/+ Mäusen zu einer starken Induktion von Sn, welches im normalen Gehirn nur auf perivaskulären Makrophagen exprimiert wurde. Die Deletion von Sn auf Makrophagen wirkte einer Bluthirnschrankenstörung entgegen und hatte eine deutlich geringere Infiltration von CD11b+ (spezifischer Marker für Makrophagen/Mikroglia) Zellen ins ischämische Gewebe zur Folge. Dies war interessanterweise nicht mit einer Veränderung der Zytokinexpression verknüpft. Zur weiteren Untersuchung der Makrophagenrolle nach Schlaganfall wurde die Dissertation auf LysM-Cre+/-/IKK2-/- Mäuse ausgedehnt. Diese wiesen einen Makrophagen-spezifischen Defekt in der Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuklearfaktor (NF)-ϰB auf, und konnten folglich inflammatorische Zytokine unter der Transkriptionskontrolle von NF-ϰB nicht synthetisieren. Die Infarktgrößen und neurologischen Defizite der transgenen Tiere waren überraschenderweise vergleichbar mit wildtypischen Wurfgeschwistern. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Makrophagen zumindest nicht durch die Synthese von inflammatorischen Zytokinen zum Gewebeschaden und zu neurologischen Defiziten in der Frühphase nach Schlaganfall beitragen, während Sn, das initial nur auf perivaskulären Makrophagen exprimiert und später im ischämischen Parenchym auf Makrophagen/Mikroglia hochreguliert wird, Einfluss auf das funktionelle Outcome hatte. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Thrombose KW - Entzündung KW - Schlaganfall KW - Makrophage KW - C1-inibitor KW - Sialoadhesin KW - Contact-Kinin System KW - Ischämischer Schlaganfall KW - Bluthirnschranke Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-94534 ER - TY - THES A1 - Huang, Ting T1 - Vaccinia Virus-mediated Therapy of Solid Tumor Xenografts: Intra-tumoral Delivery of Therapeutic Antibodies T1 - Vaccini-Virus-vermittelte Therapie solider Tumoren: Intra-tumoraler Transport therapeutischer Antikörper N2 - Over the past 30 years, much effort and financial support have been invested in the fight against cancer, yet cancer still represents the leading cause of death in the world. Conventional therapies for treatment of cancer are predominantly directed against tumor cells. Recently however, new treatments options have paid more attention to exploiting the advantage of targeting the tumor stroma instead. Vaccinia virus (VACV) has played an important role in human medicine since the 18th century as a vaccination against smallpox. In our laboratory, the recombinant, replication-competent vaccinia virus, GLV-1h68, was shown to enter, colonize and destroy cancer cells both in cell culture, and in vivo, in xenograft models (Zhang, Yu et al. 2007). In addition, combined therapy of GLV-1h68 and anti-VEGF immunotherapy significantly enhanced antitumor therapy in vivo (Frentzen, Yu et al. 2009). In this study, we constructed several new recombinant VACVs carrying genes encoding different antibodies against fibroblast activation protein (FAP) in stroma (GLV-1h282), nanobody against the extracellular domain of epidermal growth factor receptor (EGFR, GLV-1h442) or antibodies targeting both vascular endothelial growth factor (VEGF) and EGFR (GLV-1h444) or targeting both VEGF and FAP (GLV-1h446). The expression of the recombinant proteins was first verified using protein analytical methods, SDS-gel electrophoresis, Western blot analysis, immunoprecipitation (IP) assays and ELISA assays. The proteins were detected after infection of the cells with the different VACVs and the recombinant proteins purified by affinity adsorption. The purified antibodies were shown to specifically bind to their respective antigens. Secondly, the infection and replication capability of all the virus strains was analyzed in cell culture using several human tumor cell lines (A549, FaDu or DU145), revealing that all the new recombinant VACVs were able to infect cancer cells with comparable efficiency to the parental viruses from which they were derived. Thirdly, the antitumor efficacy of the new recombinant VACVs was evaluated in vivo using several human cancer xenograft models in mice. In A549 and DU145 xenografts, the new recombinant VACVs exhibited an enhanced therapeutic efficacy compared to GLV-1h68 with no change in toxicity in mice. In the FaDu xenograft, treatment with GLV-1h282 (anti-FAP) significantly slowed down the speed of tumor growth compared to GLV-1h68. Additionally, treatment with the recombinant VACVs expressed the various antibodies achieved comparable or superior therapeutic effects compared to treatment with a combination of GLV-1h68 and the commercial therapeutic antibodies, Avastin, Erbitux or both. Next, the virus distribution in tumors and organs of treated mice was evaluated. For most of the viruses, the virus titer in tumors was not signficantly diffferent than GLV-1h68. However, for animals treated with GLV-1h282, the virus titer in tumors was significantly higher than with GLV-1h68. This may be the reason for enhanced antitumor efficacy of GLV-1h282 in vivo. Lastly, the underlying mechanisms of therapeutic antibody-enhanced antitumor effects were investigated by immunohistochemistry. Blood vessels density and cell proliferation in tumors were suppressed after treatment with the antibody-encoded VACVs. The results indicated that the suppression of angiogenesis or cell proliferation in tumors may cause the observed therapeutic effect. In conclusion, the results of the studies presented here support the hypothesis that the treatment of solid tumors with a combination of oncolytic virotherapy and immunotherapy has an additive effect over each treatment alone. Moreover, expression of the immunotherapeutic antibody by the oncolytic VACV locally in the tumor enhances the antitumor effect over systemic treatment with the same antibody. Combined, these results indicate that therapy with oncolytic VACVs expressing-therapeutic antibodies may be a promising approach for the treatment of cancer. N2 - In den letzten 30 Jahren wurde viel Aufwand und finanzielle Unterstützung in den Kampf gegen Krebs investiert, doch das Resultat ist limitiert, da Krebs immer noch die zweithöchste Todesursache in der Welt darstellt. Zusätzlich zu gegenwärtig verwendeten Therapien, die vorwiegend gegen Tumorzellen gerichtet sind, wird neuen Therapien mehr Aufmerksamkeit gewidmet, die stattdessen direkt auf das Tumorstroma zielen. Onkolytische Vaccinia Viren haben seit dem 18ten Jahrhundert als Impfstoff gegen Pocken in der Humanmedizin eine wichtige Rolle gespielt. In unserem Labor hat das rekombinante, replikationskompetente Vaccinia Virus GLV-1h68 gezeigt, dass es in Zellkultur und in Xenograft Modellen in Krebszellen eindringen sowie diese kolonisieren und zerstören kann (Zhang, Yu et al. 2007). Zusätzlich verbessert die kombinierte Therapie von GLV-1h68 und anti-VEGF Immunotherapy signifikant die Antitumortherapie in vivo (Frentzen, Yu et al. 2009). In dieser Studie haben wir mehrere neue rekombinante VACVs konstruiert, die die Gene für verschiedene Antikörper gegen das Fibroblasten Aktivierungs Protein (FAP) im Stroma (GLV-1h282) oder einen Nanobody gegen die extrazelluläre Domäne des Epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR; GLV-1h442) kodieren. Ausserdem wurden Viren konstruiert, die eine Ko-Expression von Antikörpern gegen sowohl vaskulären Endothelwachstumsfaktor (VEGF) als auch EGFR (GLV-1h444) oder gegen sowohl VEGF als auch FAP (GLV-1h446) erlauben. Zunächst wurden SDS-Gelelektrophorese, Western Blot Analyse, Immunprezipitation (IP) und ELISA Assays durchgeführt, um die Expression der rekombinanten Proteine in Zellen mit proteinanalytischen Methoden zu untersuchen. Die Proteine waren nach Infektion der Zellen mit den verschiedenen VACVs nachweisbar und wurden mittles des FLAG Tags mit einem IP Kit aufgereinigt. Es konnte gezeigt werden, dass die aufgereinigten Antikörper spezifisch an ihr jeweiliges Antigen binden. Zweitens wurde die Infektion und Replikationsfähigkeit aller Virusstämme in Zellkultur untersucht (A549, FaDu oder DU145) und mit ihrem jeweiligen Ausgangsstamm GLV-1h68, GLV-1h164, GLV-1h282 oder GLV-1h442 verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle neuen rekombinanten VACVs Zellen mit vergleichbarer Effizienz infizieren konnten wie ihre Ausgangsstämme. Drittens, um die Antitumoreffizienz der neuen rekombinanten Stämme in vivo zu testen, wurden verschiedene humane Tumor Xenotransplantat-tragende Nacktmäuse mit verschiedenen VACVs behandelt. In A549 und DU145 Xenotransplantaten zeigten die neuen rekombinanten VACVs erhöhte therapeutische Effizienz verglichen mit dem Ausgangsstamm GLV-1h68, ohne Veränderung der Toxizität in Mäusen. Im FaDu Xenotransplantat verursachte die Behandlung mit GLV-1h68 keine Tumorregression, wohingegen die Behandlung mit GLV-1h282 (anti-FAP) die Geschwindigkeit des Tumorwachstums signifikant verlangsamte sowie das Überleben verlängerte. Zusätzlich haben wir herausgefunden, dass die Behandlung mit Antikörpern, die mittels Virus geliefert wurden, einen identischen oder sogar erhöhten inhibitorischen Effekt erzielen können, wie in einer Kombinationstherapie von GLV-1h68 und kommerziell erhältlichen Antikörpern, wie Avastin, Erbitux oder beidem. Um die virale Verteilung in vivo zu untersuchen, wurden Tumore und Organe von Mäusen seziert und homogenisiert, gefolgt von Titration der Virusmenge. Die Virus-Titer in Tumoren waren signifikant höher in Tieren, die mit GLV-1h282 behandelt wurden als solche, die mit GLV-1h68 behandelt wurden. Dies mag den Grund für die erhöhte Antitumoreffizienz von GLV-1h282 in vivo darstellen. Die Virus-Titer in allen anderen Gruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied. Um den Mechanismus der durch therapeutische Antikörper erhöhten Antitumortherapie zu untersuchen, wurde Immunohistochemie durchgeführt. Nach Behandlung mit den Antikörper-kodierenden VACVs waren die Blutgefäβdichte und Zellproliferation in Tumoren reduziert, nachgewiesen durch die jeweilige CD31 and Ki67 Färbung. Die Resultate deuteten an, dass die Suppression der Angiogenese oder der Zellproliferation in Tumoren den beobachteten Effekt verursachen könnte. Zusammenfassend zeigen die hier präsentierten Daten dass die Kombination der Behandlung von onkolytischer Virotherapie mit Immunotherapie durch Virus-gelieferte Antikörper einen vielversprechenden Ansatz für Krebstherapie darstellt. KW - Vaccinia-Virus KW - therapeutic antibody KW - oncolytic virus KW - Krebs KW - Therapie KW - Antikörper KW - Tumor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-91327 ER - TY - THES A1 - Steckel, Juliane T1 - Effects of landscape heterogeneity and land use on interacting groups of solitary bees, wasps and their flying and ground-dwelling antagonists T1 - Effekte von Landschaftsheterogenität und Landnutzung auf interagierende Gruppen solitärer Bienen, Wespen und ihrer fliegenden und bodenlebenden Gegenspieler N2 - Die Heterogenität unserer heutigen Landschaften und Habitate ist geprägt und von jahrzehntelanger Landnutzungsintensivierung. Die daraus hervorgegangene Verarmung von weiträumigen Arealen führte zu einer zeitlich und räumlich stark eingeschränkten Verfügbarkeit von Nistmöglichkeiten und Nahrungsressourcen für Wildbienen und Wespen. Die Folgen sich verändernder Ressourcenverfügbarkeit für Wildbienen und Wespen war und ist eine Gefährdung der Artenvielfalt und der Ökosystemprozesse, die diese Arten in Gang halten. Konsequenzen für diese wichtigen Bestäuber und Prädatoren sind kaum erforscht, genauso wenig wie für ihre Gegenspieler als natürliche Top-Down-Regulatoren. Nisthilfen für Wildbienen, Wespen und ihre natürlichen Gegenspieler eignen sich hervorragend um diese Wissenslücken zu füllen, da sie wertvolle Einblicke gewähren in ansonsten verborgene trophische Interaktionen, wie Parasitierung und Prädation, aber auch in Ökosystemprozesse wie Bestäubung und Reproduktion. Somit stellten wir uns in Kapitel II zunächst die Frage, wie die Abundanz von stängelnistenden Bienen und Wespen im Grünland von dessen Bewirtschaftung abhängt. Außerdem untersuchten wir, wie Landnutzung die Effektivität der Top-Down-Regulation von Wildbienen und Wespen durch zwei verschiedene Gruppen von Gegenspielern beeinflusst. Dazu haben wir einer der beiden Gruppen, den bodenlebenden Gegenspielern, den Zugang zu den Nisthilfen vorenthalten. In einer großangelegten Feldstudie, die sich über drei verschiedene Regionen Deutschlands erstreckte, installierten wir 760 Nisthilfen auf 95 Grünlandflächen. Der Versuchsplan beinhaltete gemähte und nicht gemähte Versuchsplots, sowie Plots mit und ohne Ausschluss von Bodenprädatoren. Wildbienen und Wespen besiedelten die Nisthilfen unabhängig davon, ob Bodenprädatoren nun Zugang zu den Nisthilfen hatten oder nicht. Allerdings erhöhte sich die Rate der von fliegenden Gegenspielern gefressenen und parasitierten Brutzellen (Fressrate) sobald bodenlebende Gegenspieler ausgeschlossen wurden. Diese Fressrate war vom experimentellen Mähen unabhängig. Jedoch wiesen ungemähte Versuchsplots marginal signifikant mehr Brutzellen von Wespen auf. Beide Manipulationen, das Mähen und der Prädatorausschluss, interagierten signifikant. So wurden auf gemähten Plots, auf denen Bodenprädatoren ausgeschlossen waren, höhere Fressraten der fliegenden Gegenspieler beobachtet, während dieser Effekt auf der ungemähten Plots ausblieb. Das Thema in Kapitel III ist der relative Einfluss lokaler Grünlandnutzung, Landschaftsdiversität und Landschaftsstruktur auf Artenvielfalt und –abundanz von Wildbienen, Wespen und ihrer fliegenden Gegenspieler. Dazu kartierten wir Landnutzungstypen innerhalb konzentrischer Kreise um die Versuchsplots. Mithilfe der digitalisierten Landschaftsdaten berechneten wir Indices als Maße für Landschaftsdiversität und –struktur für acht Radien bis 2000 m. Der negative Effekt lokaler Landnutzung auf die Wirtsabundanz war nur marginal signifikant. Jedoch stellten wir einen positiven Effekt der Landschaftsdiversität innerhalb kleiner Radien auf die Artenvielfalt und –abundanz der Wirte fest. Die fliegenden Gegenspieler allerdings profitierten von einer komplexen Landschaftsstruktur innerhalb großer Radien. Die letzte Studie, vorgestellt in Kapitel IV, behandelt die Bedeutung von Ressourcenverfügbarkeit für die Dauer von Fouragierflügen und die sich daraus ergebenen Konsequenzen für den Reproduktionserfolg der Roten Mauerbiene. Dazu beobachteten wir nistenden Bienen auf 18 Grünlandflächen in zwei der Untersuchungsregionen in Deuschland. Wir ermittelten die lokale Landnutzungsintensität, lokale Blütendeckung sowie Landschaftsdiversität und –struktur als wichtige potentielle Einflussfaktoren. Jede Grünlandfläche wurde mit acht Nisthilfen und 50 weiblichen Bienen ausgestattet. Verschiedene Nestbau-Aktivitäten, wie Fouragierflüge für Pollen und Nektar, wurden aufgenommen. Wir stellten fest, dass Fouragierflüge für Pollen und Nektar in komplexen, strukturreichen Landschaften signifikant kürzer waren, dass jedoch weder lokale Faktoren, noch Landschaftsdiversität eine Rolle spielten. Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen der Dauer von Fouragierflügen und Reproduktionserfolg feststellen. Um eine räumlich und zeitlich konstante Versorgung von Nahrungs- und Nistressourcen zu gewährleisten und damit biotische Interaktionen, Diversität und Besiedlungserfolg von Wildbienen, Wespen und ihrer Gegenspieler zu unterstützen, empfehlen wir Maßnahmen, die sowohl die lokale Landnutzung als auch unterschiedliche Landschaftsfaktoren berücksichtigen. N2 - Within the last decades, land use intensification reduced the heterogeneity of habitats and landscapes. The resulting pauperization led to habitats and landscapes that are spatially or temporally limited in food and nesting resources for solitary bees and wasps. Hence, biodiversity and ecosystem processes are seriously threatened. The impacts of changing resource conditions for valuable pollinators and (pest) predators remain poorly studied as well as their top-down regulation by natural enemies. Further, the reproductive success of solitary bees as response to changed resource distribution within foraging ranges is rarely examined. We considered trap-nesting bees, wasps and their antagonists as suitable model organisms to fill these gaps of knowledge, since trap nests provide insight into otherwise hidden trophic interactions, like parasitism and predation, as well as ecological processes, like pollination and reproduction. Moreover, trap-nesting species are established as essential biodiversity indicator taxa. Thus, we first asked in Chapter II how the reproduction of cavity-nesting bees and wasps in grasslands depends on local management Moreover, we tested land use effects on the effectiveness of two groups of antagonists in regulating bee and wasp populations by excluding ground-dwelling antagonists. We characterized nest closure type to determine their protective function against antagonist attacks. In a highly replicated, large-scaled study, we provided 95 grassland sites in three geographic regions in Germany with 760 trap-nests. The full factorial design comprised mown and unmown plots as well as plots with and without access of ground-dwelling predators to the trap nests. The colonization of bees and wasps was unaffected by ground-dwelling antagonists. However, excluding ground-dwellers enhanced the attack rate of flying antagonists. Experimental mowing marginally affected the colonization of wasps but not attack rates. Nevertheless, both treatments – mowing and predator exclusion – significantly interacted. The exclusion of ground-dwellers on mown plots resulted in higher attack rates of flying antagonists, whereas on unmown plots this effect of ground-dweller-exclusion on the attack rate of flying antagonists was not visible. Further, attack rates were determined by nest closure material, local abundance of different nest closure types as well as closure-associated antagonist species. In Chapter III, we studied the relative impact of local land use intensity, landscape composition and configuration on the species richness and abundance of bees, wasps and their antagonists. We analysed abundances and species numbers of hosts and their antagonists as well as parasitism rate and conducted a comprehensive landscape mapping. The digitized landscape data were the basis for further calculations of landscape metrics, like landscape composition and configuration within eight spatial scales ranging from 250 to 2,000 m radii. We used a compound, additive index of local land use intensity. Host abundance was only marginally negatively affected by local land use intensity. However, landscape composition at small spatial scales enhanced the species richness and abundance of hosts, while species richness and abundance of antagonists was positively related to landscape configuration at larger spatial scales. In the last study, presented in Chapter IV, we observed nesting bees on a selection of 18 grassland sites in two of the three research regions. We estimated the importance of resource distribution for pollen-nectar trips and consequences for the reproductive success of the solitary Red Mason Bee (Osmia bicornis). Local land use intensity, local flower cover as well as landscape composition and configuration were considered as critical factors of influence. We equipped each grassland site with eight trap nests and 50 female bees. Different nest building activities, like foraging trips for pollen and nectar, were measured. After the nesting season, we calculated measures of reproductive success. Foraging trips for pollen and nectar were significantly shorter in spatially complex landscapes but were neither affected by local metrics nor landscape composition. We found no evidence that the duration of pollen-nectar trips determines the reproductive success. Thus, to maintain trophic interactions and biodiversity, local land use as well as landscape diversity and spatial complexity should be accounted for to create spatial and temporal stability of food and nesting resources within small spatial scales. Concrete steps to support pollinator populations include hedges, sown field margins or other linear elements. These measures that enhance the connectivity of landscapes can also support flying antagonists. KW - Wildbienen KW - Landnutzung KW - Prädation KW - Parasitismus KW - Nisthilfe KW - Wespen KW - Trophische Interaktionen KW - Landschaftskonfiguration KW - Landschaftskomposition KW - Pollensammelzeiten KW - Reproduktionserfolg KW - Trophic interactions KW - Landscape configuration KW - Landscape composition KW - foraging trip durations KW - reproduction success Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87900 ER - TY - JOUR A1 - Rudel, Thomas A1 - Krohne, George A1 - Prusty, Bhupesh K. T1 - Reactivation of Chromosomally Integrated Human Herpesvirus-6 by Telomeric Circle Formation N2 - More than 95% of the human population is infected with human herpesvirus-6 (HHV-6) during early childhood and maintains latent HHV-6 genomes either in an extra-chromosomal form or as a chromosomally integrated HHV-6 (ciHHV-6). In addition, approximately 1% of humans are born with an inheritable form of ciHHV-6 integrated into the telomeres of chromosomes. Immunosuppression and stress conditions can reactivate latent HHV-6 replication, which is associated with clinical complications and even death. We have previously shown that Chlamydia trachomatis infection reactivates ciHHV-6 and induces the formation of extra-chromosomal viral DNA in ciHHV-6 cells. Here, we propose a model and provide experimental evidence for the mechanism of ciHHV-6 reactivation. Infection with Chlamydia induced a transient shortening of telomeric ends, which subsequently led to increased telomeric circle (t-circle) formation and incomplete reconstitution of circular viral genomes containing single viral direct repeat (DR). Correspondingly, short t-circles containing parts of the HHV-6 DR were detected in cells from individuals with genetically inherited ciHHV-6. Furthermore, telomere shortening induced in the absence of Chlamydia infection also caused circularization of ciHHV-6, supporting a t-circle based mechanism for ciHHV-6 reactivation. Author Summary: Human herpesviruses (HHVs) can reside in a lifelong non-infectious state displaying limited activity in their host and protected from immune responses. One possible way by which HHV-6 achieves this state is by integrating into the telomeric ends of human chromosomes, which are highly repetitive sequences that protect the ends of chromosomes from damage. Various stress conditions can reactivate latent HHV-6 thus increasing the severity of multiple human disorders. Recently, we have identified Chlamydia infection as a natural cause of latent HHV-6 reactivation. Here, we have sought to elucidate the molecular mechanism of HHV-6 reactivation. HHV-6 efficiently utilizes the well-organized telomere maintenance machinery of the host cell to exit from its inactive state and initiate replication to form new viral DNA. We provide experimental evidence that the shortening of telomeres, as a consequence of interference with telomere maintenance, triggers the release of the integrated virus from the chromosome. Our data provide a mechanistic basis to understand HHV-6 reactivation scenarios, which in light of the high prevalence of HHV-6 infection and the possibility of chromosomal integration of other common viruses like HHV-7 have important medical consequences for several million people worldwide. KW - chlamydia infection KW - circular DNA KW - telomeres KW - polymerase chain reaction KW - DNA electrophoresis KW - chromosomes KW - southern hybridization KW - DNA hybridization Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111380 ER - TY - JOUR A1 - Haring, Bernhard A1 - Leng, Xiaoyan A1 - Robinson, Jennifer A1 - Johnson, Karen C. A1 - Jackson, Rebecca D. A1 - Beyth, Rebecca A1 - Wactawski-Wende, Jean A1 - Wyler von Ballmoos, Moritz A1 - Goveas, Joseph S. A1 - Kuller, Lewis H. A1 - Wassertheil-Smoller, Sylvia T1 - Cardiovascular Disease and Cognitive Decline in Postmenopausal Women: Results From the Women’s Health Initiative Memory Study N2 - Background Data on cardiovascular diseases (CVD) and cognitive decline are conflicting. Our objective was to investigate if CVD is associated with an increased risk for cognitive decline and to examine whether hypertension, diabetes, or adiposity modify the effect of CVD on cognitive functioning. Methods and Results: Prospective follow‐up of 6455 cognitively intact, postmenopausal women aged 65 to 79 years old enrolled in the Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS). CVD was determined by self‐report. For cognitive decline, we assessed the incidence of mild cognitive impairment (MCI) or probable dementia (PD) via modified mini‐mental state examination (3 MS) score, neurocognitive, and neuropsychiatric examinations. The median follow‐up was 8.4 years. Women with CVD tended to be at increased risk for cognitive decline compared with those free of CVD (hazard ratio [HR], 1.29; 95% CI: 1.00, 1.67). Women with myocardial infarction or other vascular disease were at highest risk (HR, 2.10; 95% CI: 1.40, 3.15 or HR, 1.97; 95% CI: 1.34, 2.87). Angina pectoris was moderately associated with cognitive decline (HR 1.45; 95% CI: 1.05, 2.01) whereas no significant relationships were found for atrial fibrillation or heart failure. Hypertension and diabetes increased the risk for cognitive decline in women without CVD. Diabetes tended to elevate the risk for MCI/PD in women with CVD. No significant trend was seen for adiposity. Conclusions: CVD is associated with cognitive decline in elderly postmenopausal women. Hypertension and diabetes, but not adiposity, are associated with a higher risk for cognitive decline. More research is warranted on the potential of CVD prevention for preserving cognitive functioning. KW - cardiovascular diseases KW - cognitive decline KW - postmenopausal women Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111376 ER - TY - JOUR A1 - Lopez, Daniel A1 - Mielich-Süss, Benjamin A1 - Schneider, Johannes T1 - Overproduction of Flotillin Influences Cell Differentiation and Shape in Bacillus subtilis N2 - Bacteria organize many membrane-related signaling processes in functional microdomains that are structurally and functionally similar to the lipid rafts of eukaryotic cells. An important structural component of these microdomains is the protein flotillin, which seems to act as a chaperone in recruiting other proteins to lipid rafts to facilitate their interaction. In eukaryotic cells, the occurrence of severe diseases is often observed in combination with an overproduction of flotillin, but a functional link between these two phenomena is yet to be demonstrated. In this work, we used the bacterial model Bacillus subtilis as a tractable system to study the physiological alterations that occur in cells that overproduce flotillin. We discovered that an excess of flotillin altered specific signal transduction pathways that are associated with the membrane microdomains of bacteria. As a consequence of this, we detected significant defects in cell division and cell differentiation. These physiological alterations were in part caused by an unusual stabilization of the raft-associated protease FtsH. This report opens the possibility of using bacteria as a working model to better understand fundamental questions related to the functionality of lipid rafts. IMPORTANCE The identification of signaling platforms in the membrane of bacteria that are functionally and structurally equivalent to eukaryotic lipid rafts reveals a level of sophistication in signal transduction and membrane organization unexpected in bacteria. It opens new and promising venues to address intricate questions related to the functionality of lipid rafts by using bacteria as a more tractable system. This is the first report that uses bacteria as a working model to investigate a fundamental question that was previously raised while studying the role of eukaryotic lipid rafts. It also provides evidence of the critical role of these signaling platforms in orchestrating diverse physiological processes in prokaryotic cells. KW - Heubacillus KW - Zelldifferenzierung KW - Faktor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111369 ER - TY - JOUR A1 - Beilhack, Andreas A1 - Chopra, Martin A1 - Kraus, Sabrina A1 - Schwinn, Stefanie A1 - Ritz, Miriam A1 - Mattenheimer, Katharina A1 - Mottok, Anja A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Einsele, Hermann T1 - Non-Invasive Bioluminescence Imaging to Monitor the Immunological Control of a Plasmablastic Lymphoma-Like B Cell Neoplasia after Hematopoietic Cell Transplantation N2 - To promote cancer research and to develop innovative therapies, refined pre-clinical mouse tumor models that mimic the actual disease in humans are of dire need. A number of neoplasms along the B cell lineage are commonly initiated by a translocation recombining c-myc with the immunoglobulin heavy-chain gene locus. The translocation is modeled in the C.129S1-Ighatm1(Myc)Janz/J mouse which has been previously engineered to express c-myc under the control of the endogenous IgH promoter. This transgenic mouse exhibits B cell hyperplasia and develops diverse B cell tumors. We have isolated tumor cells from the spleen of a C.129S1-Ighatm1(Myc)Janz/J mouse that spontaneously developed a plasmablastic lymphoma-like disease. These cells were cultured, transduced to express eGFP and firefly luciferase, and gave rise to a highly aggressive, transplantable B cell lymphoma cell line, termed IM380. This model bears several advantages over other models as it is genetically induced and mimics the translocation that is detectable in a number of human B cell lymphomas. The growth of the tumor cells, their dissemination, and response to treatment within immunocompetent hosts can be imaged non-invasively in vivo due to their expression of firefly luciferase. IM380 cells are radioresistant in vivo and mice with established tumors can be allogeneically transplanted to analyze graft-versus-tumor effects of transplanted T cells. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation of tumor-bearing mice results in prolonged survival. These traits make the IM380 model very valuable for the study of B cell lymphoma pathophysiology and for the development of innovative cancer therapies. KW - B cells KW - T cells KW - Bioluminescence imaging KW - Bone marrow cells KW - Bone marrow transplantation KW - Cancer treatment KW - Spleen KW - Lymphomas Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111341 ER - TY - JOUR A1 - Knorr, Johannes A1 - Rudolf, Philipp A1 - Nuernberger, Patrick T1 - A comparative study on chirped-pulse upconversion and direct multichannel MCT detection N2 - A comparative study is carried out on two spectroscopic techniques employed to detect ultrafast absorption changes in the mid-infrared spectral range, namely direct multichannel detection via HgCdTe (MCT) photodiode arrays and the newly established technique of chirped-pulse upconversion (CPU). Whereas both methods are meanwhile individually used in a routine manner, we directly juxtapose their applicability in femtosecond pump-probe experiments based on 1 kHz shot-to-shot data acquisition. Additionally, we examine different phase-matching conditions in the CPU scheme for a given mid-infrared spectrum, thereby simultaneously detecting signals which are separated by more than 200 cm−1. KW - Ultrafast spectroscopy KW - Upconversion KW - infrared spectroscopy KW - Lithium niobate KW - CCD, charge-coupled device Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111334 ER - TY - THES A1 - Srinivasan, Aruna T1 - RS1 protein dependent and independent short and long term regulation of sodium dependent glucose transporter -1 T1 - RS1 Protein abhängige und unabhängige Kurz- und Langzeitregulation des Natrium-abhängigen Glukosetransporter -1 N2 - The Na+-D-glucose cotransporter in small intestine is regulated in response to food composition. Short term regulation of SGLT1 occurs post-transcriptionally in response to changes in luminal glucose. Adaptation to dietary carbohydrate involves long term regulation at the transcriptional level. The intracellular protein RS1 (gene RSC1A1) is involved in transcriptional and post-transcriptional regulation of SGLT1. RS1 contains an N-terminal domain with many putative phosphorylation sites. By Expressing SGLT1 in oocytes of Xenopus laevis it was previously demonstrated that the post-transcriptional down-regulation of SGLT1 by RS1 was dependent on the intracellular glucose concentration and activated by protein kinase C (PKC). The role of RS1 for short term regulation of SGLT1 in mouse small intestine in response to glucose and PKC was investigated comparing effects in RS1-/- mice and wildtype mice. Effects on SGLT1 activity were determined by measuring phlorizin inhibited uptake of α-methylglucoside (AMG). The involvement of RS1 in glucose dependent short term regulation could not be elucidated for technical reasons. However, evidence for RS1 independent short-term downregulation of SGLT1 after stimulation of PKC could be provided. It was shown that this downregulation includes decrease in the amount and/or in turnover of SGLT1 in the brush-border membrane as well as an increase of substrate affinity for AMG transport. Trying to elucidate the role of RS1 in long term regulation of SGLT1 in small intestine in response to glucose and fat content of the diet, wildtype and RS1-/- mice were kept for 2 months on a normo-caloric standard diet with high glucose and low fat content (ND), on a hyper-caloric glucose-galactose reduced diet with high fat content (GGRD) or on a hyper-caloric diet with a high fat and high glucose content (HFHGD). Thereafter the animals were starved overnight and SGLT1 mediated AMG uptake was measured. Independent of diet AMG uptake in ileum was smaller compared to duodenum and jejunum. In jejunum of wildtype and RS1-/- mice kept on the fat rich diets (GGRD and HFHGH) transport activity of SGLT1 was lower compared to mice kept on ND with low fat content. This result suggests an RS1 independent downregulation due to fat content of diet. Different to RS1-/- mice, the duodenum of wildtype mice showed transport activity of SGLT1 smaller in mice kept on glucose galactose reduced diet (GGRD) compared to the glucose galactose rich diets (ND and HFHGG). These data indicate that RS1 is involved in glucose dependent long term regulation in duodenum. N2 - Der Na+-Glukose-Cotransporter SGLT1 im Dünndarm wird in Abhängigkeit zur Nahrungszusammensetzung reguliert. Kurzzeitregulation von SGLT1 tritt posttranskritionell als Antwort zu sich ändernden Glukosekonzentrationen im Darmlumen auf. Anpassung an Nahrungskohlenhydrate beinhaltet die Langzeitregulation auf transkripionellem Level. Das intrazelluläre Protein RS1 (Gen RSC1A1) ist an der transkriptionellen und post-transkriptionellen Regulation von SGLT1 beteiligt. Es enthält eine N-terminale Domäne mit vielen putativen Phosphorylierungsstellen. Bei der Expression von SGLT1 im Xenopus leavis Oocytensystem wurde gezeigt, dass die posttranskriptionelle Herunterregulation von SGLT1 durch RS1 von der intrazelluläre Glukosekonzentration abhängt und durch Proteinkinase C (PKC) aktiviert wird. Die Rolle von RS1 in der Kurzzeitregulation von SGLT1 im Dünndarm der Maus als Antwort auf Glukose und PKC wurde durch vergleichende Studien zwischen RS1- knockout (RS1-/-)- Mäusen und Wildtyp-Mäusen untersucht. Effekte auf die SGLT1-Aktivität wurden durch Messung der durch Phlorizin inhibierbaren Aufnahme des SGLT1-spezifischen Substrats α-Methyl-Glycopyranosid (AMG) bestimmt. Der Einfluss von RS1 in der Glukose-abhängigen Kurzzeitregulation konnte aus technischen Gründen nicht untersucht werden, jedoch gab es Anzeichen für eine von RS1 unabhängige Kurzzeitregulation von SGLT1 durch PKC. Es wurde gezeigt, dass diese Herunterregulation sowohl eine Abnahme der Menge und/oder der Umsatzrate von SGLT1 in der Bürstensaummembran wie auch eine Zunahme der Substrat-Affinität für den AMG-Transport beinhaltet. Um die Rolle von RS1 auf die Langzeitregulation von SGLT1 in Dünndarm als Antwort auf den Glukose- und Fettgehalt der Nahrung zu untersuchen, wurden Wildtyp- und RS1-/- Mäuse für 2 Monate entweder auf einer normalenergetischen Standarddiät mit hohem Glukose- und niedrigem Fettgehalt (ND), auf einer hochenergetischen Diät mit reduziertem Glukose und Galaktose-Gehalt (GGRD) oder auf einer hochenergetischen Diät mit hohem Fett- und Glukosegehalt (HFHGD) gehalten. Danach wurden die Tiere über Nacht gefastet und die durch SGLT1 vermittelte AMG –Aufnahme gemessen. Unabhängig der Diät war die AMG-Aufnahme im Ileum geringer als in Duodenum und Jejunum. Im Jejunum von Wildtyp- und RS1-/- Mäusen die auf einer fettreichen Diät (GGRD und HFHGD) gehalten wurden war die Transportaktivität von SGLT1 geringer verglichen mit der Aktivität von Mäusen auf ND. Dieses Ergebnis lässt eine RS1-unabhängige Herunterregulation die durch den Fettgehalt hervorgerufen wird vermuten. Anders als in RS1-/- Mäusen war die Transportaktivität von SGLT1 im Duodenum von Wildtypmäusen bei der Glukose-Galaktose- reduzierten Diät niedriger verglichen mit den Glukose-Galaktose-reichen Diäten (ND und HFHGD). Diese Daten legend die Vermutung nahen, das RS1 an der Glukose-abhängigen Langzeitregulation im Duodenum beteiligt ist. KW - Glucosetransportproteine KW - Regulation KW - Natrium-abhängigen Glukosetransporter-1 KW - Sodium dependent glucose transporter-1 KW - Dünndarm KW - Glukose KW - Glukosetransporter -1 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85665 ER - TY - THES A1 - Ott, Christine Kornelia T1 - Diverse Aspects of the Sorting and Assembly Machinery in Human Mitochondria T1 - Diverse Aspekte der Sortierungs- und Assemblierungsmaschinerie in humanen Mitochondrien N2 - Mitochondria are organelles of endosymbiotic origin, which play many important roles in eukaryotic cells. Mitochondria are surrounded by two membranes and, considering that most of the mitochondrial proteins are produced in the cytosol, possess import machineries, which transport mitochondria-targeted proteins to their designated location. A special class of outer mitochondrial membrane (OMM) proteins, the β-barrel proteins, require the sorting and assembly machinery (SAM) for their OMM integration. Both mitochondrial β-barrel proteins and the central component of the SAM complex, Sam50, have homologs in gram-negative bacteria. In yeast mitochondria, bacterial β-barrel proteins can be imported and assembled into the OMM. Our group demonstrated that this, however, is not the case for human mitochondria, which import only neisserial β barrel proteins, but not those of Escherichia coli and Salmonella enterica. As a part of this study, I could demonstrate that β-barrel proteins such as Omp85 and PorB of different Neisseria species are targeted to human mitochondria. Interestingly, only proteins belonging to the neisserial Omp85 family were integrated into the OMM, whereas PorB was imported into mitochondria but not assembled. By exchanging parts of homologous neisserial Omp85 and E. coli BamA and, similarly, of neisserial PorB and E. coli OmpC, it could be demonstrated in this work that the mitochondrial import signal of bacterial β barrel proteins cannot be limited to one short linear sequence, but rather secondary structure and protein charge seem to play an important role, as well as specific residues in the last β-strand of Omp85. Omp85 possesses five conserved POTRA domains in its amino-terminal part. This work additionally demonstrated that in human mitochondria, at least two POTRA domains of Omp85 are necessary for membrane integration and functionality of Omp85. In the second part of this work, the influence of Sam50 on the mitochondrial cristae structure was investigated. This work contributed to a study performed by our group in which it was confirmed that Sam50 is present in a high molecular weight complex together with mitofilin, CHCHD3, CHCHD6, DnaJC11, metaxin 1 and metaxin 2. This connection between the inner and outer mitochondrial membrane was shown to be crucial for the maintenance of the mitochondrial cristae structure. In addition, a role of Sam50 in respiratory complex assembly, suggested by a SILAC experiment conducted in our group, could be confirmed by in vitro import studies. An influence of Sam50 not only on respiratory complexes but also on the recently described respiratory complex assembly factor TTC19 was demonstrated. It was shown that TTC19 not only plays a role in complex III assembly as published, but also influences the assembly of respiratory complex IV. Thus, in this part of the work a connection between the OMM protein Sam50 and maintenance of cristae structure, respiratory complex assembly and an assembly factor could be established. N2 - Mitochondrien sind Zellorganellen endosymbiotischen Ursprungs, die viele wichtige Funktionen in eukaryotischen Zellen haben. Mitochondrien sind von zwei Membranen umgeben, und da die meisten Mitochondrienproteine im Cytosol hergestellt werden, besitzen sie Importmaschinerien, die die für die Mitochondrien bestimmten Proteine zu ihrem jeweiligen Zielort transportieren. Eine besondere Klasse von Proteinen der äußeren Mitochondrienmembran (ÄMM), die β-Fassproteine, benötigen die Sortierungs- und Assemblierungsmaschinerie (SAM) für ihre Integration in die ÄMM. Sowohl mitochondriale β-Fassproteine als auch die zentrale Komponente des SAM-Komplexes, Sam50, haben Homologe in gramnegativen Bakterien. In Hefemitochondrien können bakterielle β Fassproteine importiert und in der ÄMM assembliert werden. Unsere Gruppe hat gezeigt, dass dies jedoch nicht auf humane Mitochondrien zutrifft, die nur neisserielle β-Fassproteine importieren, nicht aber diejenigen von Escherichia coli und Salmonella enterica. Im Rahmen dieser Studie konnte ich zeigen, dass β Fassproteine verschiedener Neisserienarten, wie Omp85 und PorB, in humane Mitochondrien aufgenommen werden. Interessanterweise wurden nur Proteine der neisseriellen Omp85-Familie in die ÄMM eingebaut, während PorB zwar importiert, jedoch nicht assembliert wurde. Durch das Austauschen von Teilen von homologem neisseriellen Omp85 und E.coli BamA und ebenso von neisseriellem PorB und E. coli OmpC konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass das mitochondriale Importsignal bakterieller β-Fassproteine nicht auf eine kurze lineare Sequenz eingegrenzt werden kann, sondern dass die Sekundärstruktur und die Ladung des Proteins eine wichtige Rolle zu spielen scheinen, sowie im Fall von Omp85 einige bestimmte Aminosäurereste des letzten β-Stranges. Omp85 besitzt fünf konservierte POTRA-Domänen in seiner aminoterminalen Hälfte. In dieser Arbeit wurde zudem demonstriert, dass in humanen Mitochondrien mindestens zwei POTRA-Domänen von Omp85 für die Membranintegration und Funktionalität von Omp85 vorhanden sein müssen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss von Sam50 auf die mitochondriale Cristaestruktur untersucht. Diese Arbeit hat zu einer von unserer Gruppe durchgeführten Studie beigetragen, in der bestätigt werden konnte, dass Sam50 in einem hochmolekularen Komplex mit Mitofilin, CHCHD3, CHCHD6, DnaJC11, Metaxin 1 und Metaxin 2 vorliegt. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindung zwischen der inneren und äußeren Mitochondrienmembran unverzichtbar für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Cristaestruktur ist. Zudem konnte eine Rolle von Sam50 bei der Assemblierung von Atmungskettenkomplexen, die durch ein in unserem Labor durchgeführtes SILAC-Experiment nahegelegt worden war, durch in-vitro-Importstudien bestätigt werden. Weiterhin wurde ein Einfluss von Sam50 nicht nur auf Atmungskettenkomplexe, sondern auch auf einen vor kurzem beschriebenen Assemblierungsfaktor der Atmungskette, TTC19, demonstriert. Es wurde gezeigt, dass TTC19 nicht nur, wie veröffentlicht, eine Rolle bei der Assemblierung des Atmungskettenkomplexes III spielt, sondern auch die Assemblierung des Atmungskettenkomplexes IV beeinflusst. In diesem Teil der Arbeit konnte folglich eine Verbindung zwischen dem ÄMM-Protein Sam50 und der Organisation der Cristaestruktur, der Atmungskettenassemblierung und einem Assemblierungsfaktor nachgewiesen werden. KW - Mitochondrien KW - Mensch KW - Molekularbiologie KW - mitochondria KW - Import KW - Omp85 KW - beta-barrel-proteins KW - cristae KW - beta-Fassproteine KW - Cristaestruktur Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85462 ER - TY - JOUR A1 - Lückerath, Katharina A1 - Lapa, Constantin A1 - Spahmann, Annika A1 - Jörg, Gerhard A1 - Samnick, Samuel A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Einsele, Herrmann A1 - Knop, Stefan A1 - Buck, Andreas T1 - Targeting Paraprotein Biosynthesis for Non-Invasive Characterization of Myeloma Biology N2 - Purpose Multiple myeloma is a hematologic malignancy originating from clonal plasma cells. Despite effective therapies, outcomes are highly variable suggesting marked disease heterogeneity. The role of functional imaging for therapeutic management of myeloma, such as positron emission tomography with 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG-PET), remains to be determined. Although some studies already suggested a prognostic value of 18F-FDG-PET, more specific tracers addressing hallmarks of myeloma biology, e.g. paraprotein biosynthesis, are needed. This study evaluated the amino acid tracers L-methyl-[11C]-methionine (11C-MET) and [18F]-fluoroethyl-L-tyrosine (18F-Fet) for their potential to image myeloma and to characterize tumor heterogeneity. Experimental Design To study the utility of 11C-MET, 18F-Fet and 18F-FDG for myeloma imaging, time activity curves were compared in various human myeloma cell lines (INA-6, MM1.S, OPM-2) and correlated to cell-biological characteristics, such as marker gene expression and immunoglobulin levels. Likewise, patient-derived CD138+ plasma cells were characterized regarding uptake and biomedical features. Results Using myeloma cell lines and patient-derived CD138+ plasma cells, we found that the relative uptake of 11C-MET exceeds that of 18F-FDG 1.5- to 5-fold and that of 18F-Fet 7- to 20-fold. Importantly, 11C-MET uptake significantly differed between cell types associated with worse prognosis (e.g. t(4;14) in OPM-2 cells) and indolent ones and correlated with intracellular immunoglobulin light chain and cell surface CD138 and CXCR4 levels. Direct comparison of radiotracer uptake in primary samples further validated the superiority of 11C-MET. Conclusion These data suggest that 11C-MET might be a versatile biomarker for myeloma superior to routine functional imaging with 18F-FDG regarding diagnosis, risk stratification, prognosis and discrimination of tumor subtypes. KW - Myelomas KW - Antibodies KW - Positron emission tomography KW - Myeloma cells KW - cell staining KW - lesions KW - biosynthesis KW - bone marrow cells Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111319 ER - TY - THES A1 - Wetzel, Andrea T1 - The role of TrkB and NaV1.9 in activity-dependent axon growth in motoneurons T1 - Die Rolle von TrkB und NaV1.9 in aktivitätsabhängigem Axonwachstum von Motoneuronen N2 - Während der Entwicklung des Nervensystems lassen sich bei Motoneuronen aktivitätsabhängige Kalziumströme eobachten, die das Axonwachstum regulieren. Diese Form der neuronalen Spontanaktivität sowie das Auswachsen von Axonen sind bei Motoneuronen, die aus Tiermodellen der Spinalen Muskelatrophie isoliert werden, gestört. Experimente aus unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass spontane Erregbarkeit und aktivitätsabhängiges Axonwachstum von kultivierten Motoneuronen auch unter Verwendung von Toxinen beeinträchtigt sind, welche die Aktivität von spannungsabhängigen Natriumkanälen blockieren. In diesen Versuchen war die Wirkung von Saxitoxin effizienter als die Wirkung von Tetrodotoxin. Wir identifizierten den Saxitoxin-sensitiven/Tetrodotoxin-insensitiven spannungsabhängigen Natriumkanal NaV1.9 als Trigger für das Öffnen spannungsabhängiger Kalziumkanäle. Die Expression von NaV1.9 in Motoneuronen konnte über quantitative RT-PCR nachgewiesen werden und antikörperfärbungen offenbarten eine Anreicherung des Kanals im axonalen Wachstumskegel sowie an Ranvier'schen Schnürringen von isolierten Nervenfasern wildtypischer Mäuse. Motoneurone von NaV1.9 knock-out Mäusen zeigen reduzierte Spontanaktivität und eine Reduktion des Axonwachstums, welche durch NaV1.9 Überexpression normalisiert werden kann. In Motoneuronen von Smn-defizienten Mäusen konnte keine Abweichung der NaV1.9 Proteinverteilung nachgewiesen werden. Kürzlich wurden Patienten identifiziert, die eine missense-Mutation im NaV1.9 kodierenden SCN11A Gen tragen. Diese Patienten können keinerlei Schmerz empfinden und leiden zudem an Muskelschwäche in Kombination mit einer verzögerten motorischen Entwicklung. Im Rahmen dieser Doktorarbeit konnten molekularbiologische Untersuchungen an Mäusen, welche die Mutation im orthologen Scn11a Gen tragen, zur Aufklärung des Krankheitsmechanismus beitragen. Die Kooperationsstudie zeigte, dass eine gesteigerte Funktion von NaV1.9 diese spezifische Kanalerkrankung auslöst, was die Wichtigkeit von NaV1.9 in menschlichen Motoneuronen unterstreicht. Eine frühere Studie beschrieb an hippocampalen Neuronen, dass die Rezeptortyrosinkinase tropomyosin receptor kinase B (TrkB) den NaV1.9 Kanal öffnen kann. Im Wachstumskegel von Motoneuronen ist TrkB nachweisbar und folglich in räumlicher Nähe zu NaV1.9 zu finden. Um zu prüfen, ob TrkB in die spontane Erregbarkeit von Motoneuronen involviert ist, wurden TrkB knock-out Mäuse untersucht. Isolierte Motoneurone von TrkB knock-out Mäusen weisen eine Reduktion der Spontanaktivität und eine Verringerung des Axonwachstums auf. Ob TrkB und NaV1.9 hierbei funktionell gekoppelt sind, ist Gegenstand künftiger Forschung. N2 - During development of the nervous system, spontaneous Ca2+ transients are observed that regulate the axon growth of motoneurons. This form of spontaneous neuronal activity is reduced in motoneurons from a mouse model of spinal muscular atrophy and this defect correlates with reduced axon elongation. Experiments from our group demonstrated that voltage-gated sodium channel pore blockers decrease spontaneous neuronal activity and axon growth in cultured motoneurons, too. In these experiments, saxitoxin was more potent than tetrodotoxin. We identified the saxitoxin-sensitive/tetrodotoxin-insensitive voltage-gated sodium channel NaV1.9 as trigger for the opening of voltage-gated calcium channels. In motoneurons, expression of NaV1.9 was verified via quantitative RT-PCR. Immuno labelling experiments revealed enrichment of the channel in axonal growth cones and at the nodes of Ranvier of isolated nerve fibres from wild type mice. Motoneurons from NaV1.9 knock-out mice show decreased spontaneous activity and reduced axonal elongation. This growth defect can be rescued by NaV1.9 overexpression. In motoneurons from Smn-deficient mice, NaV1.9 distribution appeared to be normal. Recently, patients carrying a missense mutation in the NaV1.9-encoding gene SCN11A were identified. These patients are not able to feel pain and suffer from muscular weakness and a delayed motor development. Molecular biological work during this dissertation supported the analysis of this mutation in a mouse model carrying the orthologous alteration in the Scn11a locus. The cooperation study confirmed that a gain-of-function mechanism underlies the NaV1.9-mediated channelopathy, thus suggesting a functional role of NaV1.9 in human motoneurons. An earlier study showed in hippocampal neurons that the receptor tyrosine kinase tropomyosin receptor kinase B (TrkB) can open the NaV1.9 channel. TrkB is localized in growth cones of motoneurons and subsequently found in close proximity to NaV1.9. In order to proof whether TrkB is involved in spontaneous excitability in motoneurons, TrkB knock-out mice were analysed. Isolated motoneurons from TrkB knock-out mice show a reduced spontaneous activity and axon elongation. It remains to be studied whether TrkB and NaV1.9 are functionally connected. KW - Motoneuron KW - Neurotrophic factors KW - NaV1.9 KW - motoneuron KW - spontaneous neuronal activity KW - Axon KW - Wachstum KW - Natriumkanal KW - TrkB Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92877 ER - TY - JOUR A1 - Koerdt, Steffen A1 - Siebers, Joerg A1 - Bloch, Wilhelm A1 - Ristow, Oliver A1 - Kuebler, Alexander C. A1 - Reuther, Tobias T1 - Immunohistochemial study on the expression of von Willebrand factor (vWF) after onlay autogenous iliac grafts for lateral alveolar ridge augmentation N2 - Introduction The main problems of autogenous bone transplants are their unpredictable atrophy and their loss of structure. One key factor lies in the poor revascularization of simple onlay grafts. The the aim of this study was to evaluate the revascularization processes in autogenous bone grafts from the iliac crest to the alveolar ridge. Methods In a sheep model, autogenous bone grafts were harvested from the iliac crest. A combination of a resorbable collagen membrane (CM) and deproteinized bovine bone material (DBBM) was used to modify the bone graft (experiment 2). This was compared with a simple onlay bone graft (control group, experiment 1). The amount of vessels in bone and connective tissue (CT), and the amount of CT were analyzed. The expression of von Willebrand factor (vWF) was compared between the two experimental groups using immunohistochemical analysis. Results The ratio of the amount of vessels in bone and CT changed over time, and more vessels could be detected in bone at 12–16 weeks of graft healing. The number of vessels were significantly higher in experiment 2 than in experiment 1. More CT was found in experiment 1, whereas the amount of CT in both experiments decreased over time. Conclusion This study shows a more intensive and extensive revascularization in experiment 2, as significantly more vessels were detected. The decreased amount of CT in experiment 2 clarifies its clinical superiority. KW - GBR KW - Collagen membrane KW - Revascularization KW - Connective tissue KW - Bone graft KW - vWF Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-110142 ER - TY - THES A1 - Pröll, Sebastian T1 - Stability of Switched Epidemiological Models T1 - Stabilität geschalteter epidemiologischer Modelle N2 - In this thesis it is shown how the spread of infectious diseases can be described via mathematical models that show the dynamic behavior of epidemics. Ordinary differential equations are used for the modeling process. SIR and SIRS models are distinguished, depending on whether a disease confers immunity to individuals after recovery or not. There are characteristic parameters for each disease like the infection rate or the recovery rate. These parameters indicate how aggressive a disease acts and how long it takes for an individual to recover, respectively. In general the parameters are time-varying and depend on population groups. For this reason, models with multiple subgroups are introduced, and switched systems are used to carry out time-variant parameters. When investigating such models, the so called disease-free equilibrium is of interest, where no infectives appear within the population. The question is whether there are conditions, under which this equilibrium is stable. Necessary mathematical tools for the stability analysis are presented. The theory of ordinary differential equations, including Lyapunov stability theory, is fundamental. Moreover, convex and nonsmooth analysis, positive systems and differential inclusions are introduced. With these tools, sufficient conditions are given for the disease-free equilibrium of SIS, SIR and SIRS systems to be asymptotically stable. N2 - In der vorliegenden Arbeit werden Möglichkeiten aufgezeigt, wie man die Ausbreitung von Infektionskrankheiten mit Hilfe von mathematischen Modellen beschreiben kann. Anhand solcher Modelle möchte man mehr über die Dynamik von Epidemien lernen und vorhersagen, wie sich eine gegebene Infektionskrankheit innerhalb einer Population ausbreitet. Zunächst werden gewöhnliche Differentialgleichungen verwendet, um grundlegende epidemiologische Modelle aufzustellen. Hierbei unterscheidet man sogenannte SIR und SIS Modelle, je nachdem ob die betrachtete Krankheit einem Individuum nach seiner Heilung Immunität verleiht oder nicht. Charakteristisch für Infektionskrankheiten sind Parameter wie die Infektionsrate oder die Heilungsrate. Sie geben an, wie ansteckend eine Krankheit ist bzw. wie schnell eine Person nach einer Erkrankung wieder gesund wird. Im Allgemeinen sind diese Parameter abhängig von bestimmten Bevölkerungsgruppen und verändern sich mit der Zeit. Daher werden am Ende des zweiten Kapitels Modelle entwickelt, die die Betrachtung mehrerer Bevölkerungsgruppen zulassen. Zeitvariante Parameter werden durch die Verwendung geschalteter Systeme berücksichtigt. Bei der Untersuchung solcher Systeme ist derjenige Zustand von besonderem Interesse, bei dem innerhalb der Bevölkerung keine Infizierten auftreten, die gesamte Bevölkerung also von der betrachteten Krankheit frei bleibt. Es stellt sich die Frage, unter welchen Bedingungen sich dieser Zustand nach einer Infizierung der Bevölkerung im Laufe der Zeit von selbst einstellt. Mathematisch gesehen untersucht man die triviale Ruhelage des Systems, bei der keine Infizierten existieren, auf Stabilität. Für die Stabilitätsanalyse sind einige mathematische Begriffe und Aussagen notwendig, die im zweiten Kapitel bereitgestellt werden. Grundlegend ist die Theorie gewöhnlicher Differentialgleichungen, einschließlich der Stabilitätstheorie von Lyapunov. Darüberhinaus kommen wichtige Erkenntnisse aus den Gebieten Konvexe und Nichtglatte Analysis, Positive Systeme und Differentialinklusionen. Ausgestattet mit diesen Hilfsmitteln werden im vierten Kapitel Sätze bewiesen, die hinreichende Bedingungen dafür angegeben, dass die triviale Ruhelage in geschalteten SIS, SIR und SIRS Systemen asymptotisch stabil ist. KW - epidemiology KW - switched systems KW - ordinary differential equations KW - stability analysis KW - Epidemiologie KW - Geschaltete Systeme KW - Gewöhnliche Differentialgleichungen KW - Stabilitätsanalyse KW - Gewöhnliche Differentialgleichung KW - Stabilität KW - Epidemiologie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-108573 ER - TY - THES A1 - Das Gupta, Mithun T1 - Analyse von MicroRNA-Profilen in humanen dendritischen Zellen T1 - Analysis of microRNA-profiles in human dendritic cells N2 - The field of microRNA research has gained enormous significance during recent years. Current studies have shown that microRNAs play an important role in many biological processes via posttranscriptional gene regulation. This also applies for the TLR-mediated recognition of pathogens by immune cells. Among others, the microRNAs miR-132, miR-146a and miR-155 have been characterized by various authors. However, the specific role of microRNAs in the defense against fungal infections by Aspergillus fumigatus has not been investigated so far, although this ubiquitous mold causes severe infections in immuno-compromised patients. As dendritic cells play a pivotal part in the in vivo recognition of A. fumigatus, the present study investigates the reaction of these cells to A. fumigatus and other pathogens on the microRNA level. For this purpose, dendritic cells were incubated with different forms of A. fumigatus and other pathogens for up to twelve hours. Subsequently, the expression of miR-132, miR-146a and miR-155 was quantified by real-time PCR. Levels of miR-132 in dendritic cells were significantly increased after stimulation with living germ tubes of A. fum, but showed no change after treatment with LPS. Relative expression level of miR-146a was moderately elevated upon stimulation with LPS, but did not respond to co-cultivation with living germ tubes. MiR-155 was highly induced by both stimuli. These results show, that dependent on the stimulus, microRNAs are differentially regulated in dendritic cells. Among the tested microRNAs, miR-155 showed the strongest and most stable expression values. Therefore, further experiments focused on this mircoRNA. It was shown, that the up-regulation of miR-155 is dependent on the germination stage of the fungus. Induction of miR-155 was low with conidia, moderate with hyphae and high with germ tubes. The extent of miR-155 induction also corresponded with the multiplicity of infection (MOI), with higher MOIs triggering a stronger miR-155 response. These results suggest that miR-132 and miR-155 play an important role in the immunologic reaction of DCs against A. fumigatus and that a further characterization of these microRNA, especially with respect to their specific function in DCs, could contribute to the understanding of the biological mechanisms of Aspergillosis. N2 - Die Erforschung von MicroRNAs gewinnt zunehmend an Bedeutung. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass MicroRNAs an der Regulation vieler biologischer Prozesse beteiligt sind, indem sie in die posttranskriptionelle Genregulation eingreifen. Dies betrifft auch die TLR-vermittelte Erkennung von Pathogenen durch Immunzellen. Hierbei wurden u.a. die MikroRNAs miR-132, miR-146a und miR-155 von verschiedenen Autoren charakterisiert. Die spezielle Rolle von MikroRNAs bei der Abwehr von Pilzinfektionen durch Aspergillus fumigatus ist bisher allerdings kaum untersucht, obwohl dieser ubiquitär vorkommende Schimmelpilz häufig schwere Infektionen bei immunsupprimierten Patienten auslöst. Da in vivo den dendritischen Zellen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von A. fumigatus zukommt, wurde in der vorliegenden Arbeit die Reaktion dieser Zellen auf A. fumigatus und andere Pathogene auf MikroRNA Ebene untersucht. Dazu wurden dendritische Zellen mit verschiedenen Formen von A. fumigatus und LPS über Zeiträume von bis zu zwölf Stunden stimuliert. Anschließend wurde die Expression von miR-132, miR-146a und miR-155 mittels Real-Time PCR bestimmt. Dabei zeigte sich, dass nach Stimulation mit A. fumigatus die miR-132 Level in dendritischen Zellen deutlich anstiegen, wohingegen eine Inkubation mit LPS keinen Einfluss auf diese MicroRNA hatte. Die relative Expression von miR-146a war nach Stimulation mit LPS leicht erhöht, zeigte allerdings keine Veränderung nach Ko-Kultur mit A. fumigatus. Die Expression von miR-155 wurde durch beide Stimuli stark induziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass abhängig vom Stimulus eine differentielle Expression von MicroRNAs in dendritischen Zellen stattfindet. Unter den drei untersuchten MicroRNAs, zeigte miR-155 die höchsten und stabilsten Expressionswerte. Daher wurde der Schwerpunkt weiterer Experimente auf diese MicroRNA gesetzt. Dabei ergab sich, dass das Ausmaß der miR-155 Induktion vom Entwicklungsstadium des Pilzes abhängig ist. Konidien von A. fumigatus führten lediglich zu einer schwachen Hochregulation von miR-155, wohingegen Hyphen und insbesondere Keimschläuche ein starke Induktion von miR-155 verursachten. Die Dynamik der miR-155 Hochregulation korrelierte außerdem mit der multiplicity of infection (MOI), wobei eine höhere MOI mit einer stärkeren miR-155 Antwort einherging. Die dargestellten Ergebnisse legen nahe, dass miR-132 und miR-155 eine wichtige Rolle bei der Immunreaktion von DCs gegen A. fumigatus spielen und eine weitere Charakterisierung dieser MicroRNAs v.a. im Hinblick auf ihre spezielle Funktion in DCs einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der biologischen Grundlagen der Aspergillosen erbringen könnte. KW - Aspergillus fumigatus KW - microRNA KW - Dendritische Zelle KW - miR-132 KW - miR-155 KW - miR-146 KW - A. fumigatus KW - dendritic cell Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-108326 ER - TY - THES A1 - Zancolli, Giulia T1 - Amphibian diversity along the slope of Mount Kilimanjaro: from species to genes T1 - Diversität von Amphibien im Höhengradienten des Mount Kilimanjaro: von Arten zu Genen N2 - 1. Since the early nineteenth century describing (and understanding) patterns of distribution of biodiversity across the Earth has represented one of the most significant intellectual challenges to ecologists and biogeographers. Among the most striking patterns of species richness are: the latitudinal and elevational gradients, with peaks in number of species at low latitudes and somewhere at mid altitudes, although other patterns, e.g. declines with increasing elevation, are often observed. Even in highly diverse tropical regions, species richness is not evenly distributed but there are “hotspots” of biodiversity where an exceptional number of species, especially endemics, are concentrated. Unfortunately, such areas are also experiencing dramatic loss of habitat. Among vertebrate taxa, amphibians are facing the most alarming number of extinctions. Habitat destruction, pollution and emergence of infectious diseases such as chytridiomycosis, are causing worldwide population declines. Responses to these drivers can be multidirectional and subtle, i.e. they may not be captured at the species but at the genetic level. Moreover, present patterns of diversity can result from the influence of past geological, climatic and environmental changes. In this study, I used a multidisciplinary and multilevel approach to understand how and to which extent the landscape influences amphibian diversity. Mount Kilimanjaro is an exceptional tropical region where the landscape is rapidly evolving due to land use changes; additionally, there is a broad lack of knowledge of its amphibian fauna. During two rainy seasons in 2011, I recorded anurans from the foothills to 3500 m altitude; in addition, I focused on two river frog species and collected tissue samples for genetic analysis and swabs for detection of chytridiomycosis, the deadly disease caused by Batrachochytrium dendrobatidis (Bd). 2. I analyzed how species richness and composition change with increasing elevation and anthropogenic disturbance. In order to disentangle the observed patterns of species diversity and distribution, I incorporated inferences from historical biogeography and compared the assemblage of Mt. Kilimanjaro and Mt. Meru (both recent volcanoes) with those of the older Eastern Arc Mountains. Species richness decreased with elevation and locally increased in presence of water bodies, but I did not detect effects of either anthropogenic disturbance or vegetation structure on species richness and composition. Moreover, I found a surprisingly low number of forest species. Historical events seem to underlie the current pattern of species distribution; the young age of Mt. Kilimanjaro and the complex biogeographic processes which occurred in East Africa during the last 20 million years prevented montane forest frogs from colonizing the volcano. 3. I focused on the genetic level of biodiversity and investigated how the landscape, i.e. elevation, topographic relief and land cover, influence genetic variation, population structure and gene flow of two ecologically similar and closely related river frog species, namely Amietia angolensis and Amietia wittei. I detected greater genetic differentiation among populations in the highland species (A. wittei) and higher genetic variation in the lowland species (A. angolensis), although genetic diversity was not significantly correlated with elevation. Importantly, human settlements seemed to restrict gene flow in A. angolensis, whereas steep slopes were positively correlated with gene flow in A. wittei. This results show that even ecologically similar species can respond differently to landscape processes and that the spatial configuration of topographic features combined with species-specific biological attributes can affect dispersal and gene flow in disparate ways. 4. River frogs of the genus Amietia seem to be particularly susceptible to chytridiomycosis, showing the highest pathogen load in Kenya and other African countries. In the last study, I collected swab samples from larvae of A. angolensis and A. wittei for Bd detection. Both species resulted Bd-positive. The presence of Bd on Mt. Kilimanjaro has serious implication. For instance, Bd can be transported by footwear of hikers from contaminated water and soil. Tourists visiting Mt. Kilimanjaro may translocate Bd zoospores to other areas such as the nearby Eastern Arc Mts. where endemic and vulnerable species may still be naïve to the fungus and thus suffer of population declines. 5. My study significantly contributed to the knowledge of the amphibian fauna of Mt. Kilimanjaro and of East Africa in general, and it represents a valuable tool for future conservation actions and measures. Finally, it highlights the importance of using a multidisciplinary (i.e. community ecology, historical biogeography, landscape genetics, disease ecology) and multilevel (i.e. community, species, population, gene) approach to disentangle patterns of biodiversity. N2 - Seit Ende des 19. Jahrhunderts ist es eine der größten intellektuellen Herausforderungen für Ökologen und Biogeographen, die Verteilungsmuster der Biodiversität auf der Erde zu beschreiben und letztlich zu verstehen. Zu den auffälligsten Mustern des Artenreichtums gehören die Gradienten, die sich in Abhängigkeit von der geographischer Breite und der Höhe über dem Meeresspiegel ergeben. Dabei treten Maxima der Artenzahl in den niederen Breiten und stellenweise in mittleren Höhenregionen auf; es lassen sich aber auch andere Muster beobachten, z.B. eine Abnahme der Artenzahl mit zunehmender Höhe. Selbst in den hochdiversen Tropen sind Arten nicht gleichmäßig verteilt. So gibt es sog. „hotspots“ der Biodiversität mit einer außergewöhnlich großen Zahl von Arten (meist Endemiten). Gerade diese Regionen sind es, die heute dramatische 1. Seit Ende des 19. Jahrhunderts ist es eine der größten intellektuellen Herausforderungen für Ökologen und Biogeographen, die Verteilungsmuster der Biodiversität auf der Erde zu beschreiben und letztlich zu verstehen. Zu den auffälligsten Mustern des Artenreichtums gehören die Gradienten, die sich in Abhängigkeit von der geographischer Breite und der Höhe über dem Meeresspiegel ergeben. Dabei treten Maxima der Artenzahl in den niederen Breiten und stellenweise in mittleren Höhenregionen auf; es lassen sich aber auch andere Muster beobachten, z.B. eine Abnahme der Artenzahl mit zunehmender Höhe. Selbst in den hochdiversen Tropen sind Arten nicht gleichmäßig verteilt. So gibt es sog. „hotspots“ der Biodiversität mit einer außergewöhnlich großen Zahl von Arten (meist Endemiten). Gerade diese Regionen sind es, die heute dramatische Habitatverluste verzeichnen. Unter den Wirbeltieren sind es die Amphibien, die dabei die höchsten Aussterberaten aufweisen. Ihre Populationen gehen weltweit zurück, wofür neben Lebensraumzerstörung auch Umweltverschmutzung und die Ausbreitung von Infektionskrankheiten, z.B. Chytridiomykose, verantwortlich sind. Reaktionen auf solche Faktoren können vielschichtig sein und fast unmerklich bleiben, was bedeutet, dass sie nicht auf Artniveau, sondern nur auf genetischer Ebene erfasst werden können. Hinzu kommt, dass die aktuellen Muster der Biodiversität auf den Einfluss vergangener Veränderungen hinsichtlich Geologie, Klima und Umwelt zurückgeführt werden können ... KW - Kilimandscharo KW - biodiversity KW - Amphibien KW - Lurche KW - Biodiversität KW - Vielfalt Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-91792 ER - TY - THES A1 - Bollmann, Stefan T1 - Structural Dynamics of Oligopeptides determined by Fluorescence Quenching of Organic Dyes T1 - Bestimmung struktureller Dynamiken von Oligopeptiden mittels Fluoreszenzlöschung von organischen Fluorophoren N2 - For determination of structures and structural dynamics of proteins organic fluorophores are a standard instrument. Intra- and intermolecular contact of biomolecular structures are determined in time-resolved and stationary fluorescence microscopy experiments by quenching of organic fluorophores due to Photoinduced Electron Transfer (PET) and dimerization interactions. Using PET we show in this work that end-to-end contact dynamics of serine-glycine peptides are slowed down by glycosylation. This slow down is due to a change in reaction enthalpy for end-to-end contact and is partly compensated by entropic effects. In a second step we test how dimerization of MR121 fluorophore pairs reports on end-to-end contact dynamics. We show that in aqueous solutions containing strong denaturants MR121 dimerization reports advantageously on contact dynamics for glycine-serine oligopeptides compared to the previously used MR121/tryptophane PET reporters. Then we analyze dimer interactions and quenching properties of different commercially available fluorophores being standards in Förster Resonance Energy Transfer (FRET) measurements. Distances in biomolecules are determinable using FRET, but for very flexible biomolecules the analysis of masurement data can be distorted if contact of the two FRET fluorophores is likely. We quantify how strong the quenching of fluorophore pairs with two different or two identical fluorophores is. Dimer spectra and association constants are quantified to estimate if fluophores are applicable in various applications, e.g. in FRET measurements with unstructured peptides and proteins. N2 - Zur Charakterisierung von Proteinen werden in der fluoreszenzbasierten Mikroskopie organische Farbstoffe benutzt, um strukturelle Informationen bzw. Informationen über dynamische Prozesse zu gewinnen. In der zeitaufgelösten und stationären Fluoreszenzmikroskopie können hiermit Kontaktprozesse durch photoinduzierten Elektronentransfer und auch Dimerisierung der Fluorophore analysiert werden. In dieser Arbeit wird mittels photoinduziertem Elektronentransfer PET gezeigt, dass Glykosylierung End-zu-End Kontaktkinetiken verändert. Sehr flexible Serin-Glycin Peptide zeigen glykosyliert langsamere Kinetiken durch Veränderung der Reaktionsenthalpie der Kontaktreaktion beider Peptidenden verglichen zu unglykosylierten. Diese enthalpischen Beiträge werden zum Teil von entropischen Beiträgen kompensiert. Außerdem wird gezeigt, dass Glycin-Serin Peptiddynamiken auch mittels Farbstoffpaaren gemessen werden können, die auf Löschwechselwirkungen durch Dimerisierung beruhen. Die Stärke dieser Löschwechselwirkungen hängt vom Farbstoffpaar ab. In Lösungen mit Denaturierungsmitteln können Farbstoffpaare des Fluoreszenzfarbstoffes MR121 vorteilhaft für Messungen von Dynamiken von Glycin-Serin Peptiden genutzt werden. Die Dimerwechselwirkungen können bei sehr flexiblen Biomolekülen und möglichem Kontakt von Fluorophoren die konventionelle Analyse von Förster Resonanz Energie Transfer (FRET) Messungen erschweren. Wir untersuchen an Glycin-Serin Oligopeptiden das Dimerisierungsverhalten kommerziell erhältlicher Fluorophore, die in FRET Messungen verwendet werden. Für gleiche und verschiedene Fluorophore wird die Löschung durch Dimerwechselwirkungen quantifiziert. Dabei werden Dimerspektren und Assoziationskonstanten für Dimerisierungsreaktionen bestimmt. Letztere helfen bei der Abschätzung, ob Fluorophorpaare für verschiedene Anwendungen geeignet sind, zum Beispiel in FRET-Messungen in unstrukturierten Peptiden und Proteinen. KW - Fluorophore KW - Fluoreszenzlöschung KW - h-dimerization KW - Lumineszenzlöschung KW - Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie KW - Glykosylierung KW - Dimerisierung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92191 ER - TY - THES A1 - Dengel, Radu-Gabriel T1 - Fabrication of magnetic artificial atoms T1 - Herstellung künstlicher Atome mit magnetischen Eigenschaften N2 - This thesis presents the detailed development of the fabrication process and the first observations of artificial magnetic atoms from the II-VI diluted magnetic semiconductor alloy (Zn,Cd,Be,Mn)Se. In order to manufacture the vertical quantum dot device which exhibits artificial atom behavior a number of development steps are conducted. First, the II-VI heterostructure is adjusted for the linear transport regime. Second, state of the art vertical quantum dot fabrication techniques in the III-V material system are investigated regarding their portability to the II-VI heterostructure. And third, new approaches to the fabrication process are developed, taking into account the complexity of the heterostructure and its physical properties. Finally a multi-step fabrication process is presented, which is built up from electron beam and optical lithography, dry and wet etching and insulator deposition. This process allows for the processing of pillars with diameters down to 200 nm with an insulating dielectric and gate. Preliminary transport data on the fabricated vertical quantum dots are presendted confirming the magnetic nature of the resulting artificial atoms. N2 - Die Fabrikation und Erforschung künstlicher Atome ist hinsichtlich ihres physikalischen Verständnisses und ihrer Herstellungstechnologie weit fortgeschritten. Diese werden vorwiegend in lateralen oder vertikalen Quantenpunkten (QDots) aus dem III-V Materialsystem erzeugt. Allerdings ist es derzeit nicht möglich, künstliche Atome mit ausgeprägten magnetischen Eigenschaften herzustellen, um diese zu untersuchen. Diese Arbeit präsentiert die Punkt-für-Punkt-Entwicklung der Herstellungstechnologie sowie erste experimentelle Beobachtungen von künstlichen magnetischen Atomen aus dem II-VI verdünnt magnetischen Halbleitermaterialsystem (Zn,Cd,Be,Mn)Se. Das der Entwicklung zugrunde liegende elektronische Bauelement ist eine resonante Tunneldiode (RTD) aus dem II-VI Halbleitermaterialsystem, die früher bereits entwickelt wurde. ... KW - Zwei-Sechs-Halbleiter KW - Quantenpunkt KW - Magnetische Eigenschaft KW - quantum dot KW - Giant Zeeman splitting KW - electron beam lithography KW - dry etching KW - diluted magnetic semiconductor KW - II-VI KW - RTD KW - heterostructure KW - insulator KW - artificial atom KW - fabrication KW - transport data Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103162 ER - TY - THES A1 - Ljaschenko, Dmitrij T1 - Hebbian plasticity at neuromuscular synapses of Drosophila T1 - Hebbsche Plastizität an den neuromuskulären Synapsen in Drosophila melanogaster N2 - Synaptic plasticity determines the development of functional neural circuits. It is widely accepted as the mechanism behind learning and memory. Among different forms of synaptic plasticity, Hebbian plasticity describes an activity-induced change in synaptic strength, caused by correlated pre- and postsynaptic activity. Additionally, Hebbian plasticity is characterised by input specificity, which means it takes place only at synapses, which participate in activity. Because of its correlative nature, Hebbian plasticity suggests itself as a mechanism behind associative learning. Although it is commonly assumed that synaptic plasticity is closely linked to synaptic activity during development, the mechanistic understanding of this coupling is far from complete. In the present study channelrhodopsin-2 was used to evoke activity in vivo, at the glutamatergic Drosophila neuromuscular junction. Remarkably, correlated pre- and postsynaptic stimulation led to increased incorporation of GluR-IIA-type glutamate receptors into postsynaptic receptor fields, thus boosting postsynaptic sensitivity. This phenomenon is input-specific. Conversely, GluR-IIA was rapidly removed from synapses at which neurotransmitter release failed to evoke substantial postsynaptic depolarisation. This mechanism might be responsible to tame uncontrolled receptor field growth. Combining these results with developmental GluR-IIA dynamics leads to a comprehensive physiological concept, where Hebbian plasticity guides growth of postsynaptic receptor fields and sparse transmitter release stabilises receptor fields by preventing overgrowth. Additionally, a novel mechanism of retrograde signaling was discovered, where direct postsynaptic channelrhodopsin-2 based stimulation, without involvement of presynaptic neurotransmitter release, leads to presynaptic depression. This phenomenon is reminiscent of a known retrograde homeostatic mechanism, of inverted polarity, where neurotransmitter release is upregulated, upon reduction of postsynaptic sensitivity. N2 - Das Phänomen der synaptischen Plastizität bestimmt die Entwicklung funktionaler neuronaler Schaltkreise. Die meisten Neurowissenschaftler betrachten synaptische Plastizität als die neuronal Grundlage von Lernen und Gedächtnis. Es gibt viele Ausprägungsarten synaptischer Plastizität, eine davon ist die sogenannte Hebb’sche Plastizität. Diese ist definiert durch eine aktivitätsinduzierte, langanhaltende Veränderung der Stärke einer synaptischen Verbindung, verursacht durch korrelative Aktivierung der Prä- und der Postsynapse. Zusätzlich ist die Ausbreitung der Hebb’sche Plastizität synapsenspezifisch, d.h. nur die Synapsen, die an der korrelativen Aktivierung teilnehmen, erfahren auch die Veränderung. Das Wachstumssignal breitet sich also nicht auf benachbarte Synapsen aus. Der korrelative Wesenszug der Hebb’schen Plastizität macht sie zu einem naheliegenden zellulären Mechanismus assoziativen Lernens. Es wird angenommen, dass synaptische Aktivität und synaptische Plastizität während der Entwicklung neuronaler Schaltkreise eng gekoppelt sind. Das mechanistische Verständnis dieser Kopplung ist jedoch weitgehend unverstanden. In der vorliegenden Arbeit wurde das lichtaktivierbare Kanalrhodopsin-2 verwendet, um Aktivität an der glutamatergen neuromuskulären Synapse in der lebenden, sich frei bewegenden, Drosophila melanogaster Larve auszulösen. Wenn die Prä- und die Postsynapse korrelativ aktiviert wurden, führte dies zur verstärkten Integration von Glutamatrezeptoren des GluR-IIA Typs in die postsynaptischen Rezeptorfelder, was in einer Erhöhung der postsynaptischer Empfindlichkeit mündete. Dieses Platizitätsphänomen wurde als synapsenspezifisch identifiziert und damit als Hebb’sch. Im Gegenzug, wurde der gleiche Rezeptortyp entfernt, wenn Neurotransmitterfreisetzung nicht zu einer erheblichen Depolarisation der Postsynapse führte. Dieser Mechanismus könnte für die Kontrolle des Rezeptorfeldwachstums verantwortlich sein. Es wurde ein physiologisches Modell erarbeitet, bei dem Hebb’sche Plastizität das Wachstum postsynaptischer Rezeptorfelder während der Entwicklung leitet und sporadische, nicht synchronisierte Neurotransmitterfreisetzung die Rezeptorfeldgröße stabilisiert, indem sie das Wachstum Dieser begrenzt. Zusätzlich wurde eine neue Modalität der synaptischen Plastizität an der neuromuskulären Synapse entdeckt: Ein retrograder Signalweg wird aktiviert wenn die postsynaptische Seite, unter Umgehung der Präsynapse, direkt, lichtinduziert aktiviert wird. Dieser Signalweg führt zur präsynaptischen Depression. Das Phänomen erinnert stark an einen bereits bekannten retrograden homöostatischen Mechanismus, reziproker Polarität, bei dem Neurotransmitter Freisetzung hochreguliert wird, wenn die Empfindlichkeit der Postsynapse verringert wird. KW - Synapse KW - Hebbian plasticity KW - synapse KW - Drosophila KW - Plastizität KW - Hebbsche Lernregel KW - Taufliege Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90465 ER - TY - THES A1 - Schlereth, Florian T1 - Expression of the DHEA/DHEAS-Shuttle in cell lines and foetal tissue of human liver, adrenal and cartilage T1 - Expression des DHEA/DHEAS-Shuttles in Zelllinien und fötalem Gewebe der menschlichen Leber, Nebenniere und Knorpel N2 - DHEA is a precursor for the male and female sex hormones testosterone and estradiol, which are mainly secreted from the testes and the ovary, respectively. In addition, epidemiological studies showed that low serum levels of DHEA and DHEAS correlate with the incidence of autoimmune disease, cancer and cardiovascular disease. In vitro, DHEA and DHEAS influenced glucose metabolism in a favourable manner. However, positive effects of DHEA substitution were only significant adrenal insufficiency in women. Steroid sulphotransferase 2A1 (SULT2A1) is the responsible enzyme for sulphonation of DHEA to DHEAS which is thought to be the inactive form of DHEA. In this role, SULT2A1 acts as a central regulator of steroid synthesis because sulphonation of DHEA withdraws the substrate for further downstream conversion. Another essential cofactor for sulphonation is PAPS, which is produced by the enzyme PAPS synthase (PAPSS) from ATP and anorganic sulphate. PAPSS exists in the different isoforms PAPSS1 and PAPSS2 and splice variants PAPSS2a and PAPSS2b. Changes in PAPSS activity are thought to influence sulphonation of DHEA significantly. However, neither regulation of PAPSS nor its influence on SULT2A1 have been investigated in human cell lines or humans. The main goal of this thesis was to analyze the enzyme expression of the DHEA/DHEA shuttle, i.e. mRNA and protein of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2, in various human cell lines. Furthermore, I investigated which cell line could serve as a suitable model for further research regarding regulation of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2. Here, I could show that the enzymes of the DHEA/DHEAS shuttle were expressed in the human adrenal cell line NCI-h295R as both mRNA and protein. In enzyme assays, I was able to prove conversion of DHEA to DHEAS as well as to different other steroids. However, applying Trilostane, a potent inhibitor of CYP3B, effectively directed conversion of DHEA to DHEAS. Using these findings, future experiments can investigate for example the influence of certain cytokines or endocrine disruptors on expression and activity of PAPSS1/2 and on sulphonation of DHEA. In particular, the relatively equal expression of PAPSS1 and PAPSS2 will enable us to do knock down experiments with siRNA to elucidate how the activity of one enzyme changes when the other one fails. Sulphonation of DHEA by SULT2A1 is thought to happen in the cytoplasm or more precisely in the Golgi apparatus. However, experiments in transfected cells have shown both a cytoplasmatic and a nuclear localisation when both enzymes were expressed at the same time. Immunocytochemistry revealed the same results in the adrenal cell line NCI-h295R, where both enzymes were expressed strongly in the nucleus. The physiological role is not clear and requires further research. Presumably, sulphate is activated in the nucleus. However, one could also speculate that a shift of PAPSS to the nucleus could generate a reservoir, which can be activated by re-localisation to the cytoplasm when more PAPS is needed. Expression of SULT2A1 in some foetal tissues has been investigated earlier. Whilst in adult human cartilage PAPSS1 is predominant, in newly born hamsters PAPSS2 is more abundantly expressed. The expression of PAPSS isoforms in highly sulphonating tissue has not been investigated in humans, so far. This work demonstrated a differential expression of SULT2A1, PAPSS1 and PAPSS2 in adult and foetal liver, adrenal and foetal cartilage tissue. In adult and foetal adrenal expression was similar. However, foetal and adult liver differed in the expression of SULT2A1, which was expressed much more in adult tissue. Most importantly, in foetal cartilage there was only a low expression of SULT2A1 and PAPS seems to mostly provided by PAPSS1, which was considerably higher expressed in cartilage than in other tissues. In contrast, PAPSS2 was mainly expressed in adult and foetal adrenal. Additionally, we reported a case of a female patient who had been investigated for hyperandrogenism. Two mutations in the PAPSS2 gene had led to massively reduced serum levels of DHEAS. One heterozygous mutation in the domain of the APS kinase of the PAPSS2 protein leads to substitution of one amino acid at position 48 (T48R). In vitro experiments showed a residual activity of 6% for this mutation. A second mutation in the ATP sulphurylase domain of PAPSS2 was found. The introduction of thymidine instead of cytidine leads to a stop codon, which is presumed to truncate the protein at position 329 (R329X). In vitro, no residual activity was seen for this mutation. The lack of PAPS reduces sulphonation of DHEA but also sulphonation of proteoglycanes, which leads to skeletal abnormalities. The abundance of DHEA enables massive downstream conversion to androgens leading to clinical features of hyperandrogenism. Regarding the bone abnormalities, it is interesting and surprising that activity of PAPSS1 compensated to a great extent in cartilage but was not able to keep up a more considerable sulphonation of DHEA. Possibly, the subcellular localisation might play a role in this scenario. N2 - DHEA ist eine Vorstufe der männlichen und weiblichen Sexualhormone Testosteron bzw. Oestradiol, welche hauptsächlich in den Testes bzw. Ovarien gebildet werden, aber auch in der Körperperipherie aus DHEA gebildet werden können. Desweiteren konnte in epidemiologischen Studien gezeigt werden, dass niedrige Spiegel von DHEA und DHEAS mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen, Tumorerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen korrelieren. In vitro konnten beispielsweise günstige Effekte auf den Glukose-Stoffwechsel nachgewiesen werden. Allerdings konnte eine klinisch sinnvolle Gabe von DHEA nur im Rahmen einer Substitution bei Nebenniereninsuffizienz bei Frauen nachgewiesen werden. Verantwortlich für die Sulfonierung von DHEA ist vor allem die Steroid Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1). DHEAS wird als inaktivierte Form von DHEA angesehen. SULT2A1 fungiert als zentraler Regulator der Steroid-Synthese, da durch Sulfonierung von DHEA zu DHEAS der weiteren Konversion das Substrat entzogen wird. Für diese Sulfonierung ist PAPS ein essentieller Kofaktor. Das Enzym PAPS-Synthase, von welchem unterschiedliche Splice-Varianten und Isoformen (PAPSS1 und PAPSS2a/b) vorliegen, stellen PAPS aus ATP und anorganischem Sulfat her. Eine Änderung der Aktivität der PAPS-Synthase kann vermutlich die Aktivität der DHEA Sulfotransferase maßgeblich beeinflussen. Weder die Regulation der PAPS Synthase noch deren Wirkung auf SULT2A1 wurden bisher in menschlichen Zelllinien oder beim Menschen untersucht. Hauptziel dieser Arbeit war die Analyse der Enzymexpression des DHEA/DHEAS Shuttles (mRNA und Protein von SULT2A1, PAPSS1, PAPSS2) in verschiedenen humanen Zelllinien. Ferner wurde untersucht, ob eine der Zelllinien als Modell geeignet ist, die Regulation von SULT2A1 sowie insbesondere PAPSS1 und PAPSS2 in bestimmten pathophysiologischen Situationen zu untersuchen. Hier konnte gezeigt werden, dass insbesondere die adrenale Zelllinie NCI-h295R die Enzyme des DHEA/DHEAS Shuttles sowohl als mRNA als auch als Protein exprimiert. Mittels Enzym-Assay konnte eine Konversion von DHEA zu DHEAS und verschiedenen weiteren Steroiden nachgewiesen werden. Eine Hemmung der CYP3B-abhängigen Konversion mittels Trilostane unterdrückt die Bildung von weiteren Androgenen in NCI-h295R Zellen allerdings effektiv, sodass DHEA größtenteils zu DHEAS konvertiert wurde. Hieraus ergeben sich vielfältige Möglichkeiten, z.B. den Einfluss von Zytokinen oder von endokrinen Disruptoren auf die Sulfonierung von DHEA und auf die Expression von PAPSS1/2 zu untersuchen. Insbesondere kann aufgrund der ähnlichen Expression von PAPSS1 und PAPSS2 in dieser Zelllinie untersucht werden, welche Auswirkung ein Ausschalten eines Enzyms mittels siRNA auf das jeweils andere hat. Die Sulfonierung von DHEA durch SULT2A1 geschieht im Zytoplasma bzw. im Golgi Apparat. Allerdings haben Untersuchungen an transfizierten Zelllinien gezeigt, dass PAPSS1 bzw. PAPSS2 sowohl im Plasma als auch nukleär vorliegen können, wenn beide gleichzeitig exprimiert waren. Mittels Immunzytochemie konnten diese Ergebnisse auch in der Zelllinie NCI-h295R nachgewiesen werden. Beide Enzyme sind auch hier vor allem nukleär exprimiert. Der physiologische Hintergrund dieser Lokalisierung ist nicht geklärt und erfordert weitere Erforschung. Vermutlich erfolgt die Sulfat-Aktivierung also im Nukleus. Möglicherweise stellt die Verlagerung der Enzyme in den Nukleus aber auch eine Reserve der PAPS Synthese dar, die durch Rückverlagerung ins Zytoplasma dort rasch zusätzliches PAPS zur Verfügung stellen kann. Die Expression der DHEA Sulfotransferase wurde bereits in einigen fötalen Geweben untersucht. Während in adultem Knorpel beim Menschen die Expression von PAPSS1 dominiert, wird z.B. im Knorpel von neugeborenen Hamstern vor allem PAPSS2 gebildet. Welche Isoform von PAPSS in welchen fötalen Geweben beim Menschen dominiert, wurde bislang nicht untersucht. In dieser Arbeit konnte mittels Realtime PCR eine differenzierte Expression von SULT2A1, PAPSS1 und PAPSS2 in fötalen Geweben nachgewiesen werden. In adultem und fötalem Gewebe der Nebennieren zeigte sich ein ähnliches Expressionsmuster. Während allerdings in der adulten Leber viel SULT2A1 vorhanden ist, konnte nur eine deutlich niedrigere Expression in fötalem Gewebe gezeigt werden. In fötalem Knorpel findet sich kaum SULT2A1. Dagegen wird in fötalem Knorpel deutlich mehr PAPSS1 gebildet als in adultem und fötalem Leber- bzw. Nebennieren-Gewebe. PAPSS2 ist sowohl beim Erwachsenen als auch beim Fötus hauptsächlich in der Nebenniere exprimiert. Auffällig ist eine relativ geringe Expression in der fötalen Leber. Ergänzend wird in dieser Arbeit eine Patientin mit Hyperandrogenismus vorgestellt, bei der zwei Mutationen im PAPSS2 Gen zu einem massiv erniedrigten DHEAS Spiegel geführt hatten. Eine heterozygote Mutation liegt im Bereich der APS-Kinase von PAPSS2 und führt zum Austausch einer Aminosäure an Position 48 im PAPSS2a Protein (T48R). In vitro konnte für diese Mutation eine Reduktion der Aktivität auf 6% nachgewiesen werden. Eine zweite Mutation fand sich in der ATP Sulfurylase Domäne von PAPSS2. Durch einen Nukleosid-Austausch (Thymidin statt Cytidin) entsteht ein Stop-Codon, was vermutlich an Position 329 zum Abbruch des Proteins führt (R329X). In vitro konnte für diese Mutation (R329X) keine Aktivität nachgewiesen werden. Durch das Fehlen von PAPS ist die Sulfonierung von Proteoglykanen im Knorpel gestört, was zu Skelettveränderungen führt. Vor allem aber kommt es durch das Fehlen der Inaktivierung von DHEA zu DHEAS zu einem Überangebot an DHEA. Dieses wird zu aktiven Androgenen konvertiert und verursacht klinisch einen Hyperandrogenismus. Interessant und überraschend ist, dass die PAPSS1-Aktivität im Knorpel eine gewisse Sulfonierung der Proteoglykane ermöglicht. Im Gegensatz dazu trägt PAPSS1 offensichtlich kaum zur Sulfonierung von DHEA bei, da der DHEAS Spiegel extrem niedrig ist. Möglicherweise spielt hier auch die subzelluläre Lokalisation der PAPS Synthase eine entscheidende Rolle. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Zelllinie KW - Phosphoadenosinphosphosulfat KW - DHEA KW - PAPSS2 KW - adrenal KW - cell lines KW - DHEA-Sulfotransferase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102068 ER - TY - THES A1 - Michalska, Marta T1 - Molecular Imaging of atherosclerosis T1 - Molekulare Bildgebung der Atherosklerose N2 - Atherosklerose ist eine aktive und progressive Erkrankung, bei der vaskuläre Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1 eine entscheidende Rolle durch Steuerung der Rekrutierung von Immunzellen in den frühen und fortgeschrittenen Plaques spielen. Ein zielgerichteter Einsatz von VCAM-1-Molekülen mit spezifischen Kontrastmitteln ist daher eine Möglichkeit, die VCAM-1-Expression zu kontrollieren, Plaquewachstum ab einem frühen Zeitpunkt zu visualisieren und eine frühe Prävention von Atherosklerose vor Beginn der Thrombusbildung zu etablieren. Des Weiteren bietet die nichtinvasive Magnetresonanz (MR)-Bildgebung den Vorteil der Kombination molekularer und morphologischer Daten. Sie ermöglicht, mithilfe von entwickelten VCAM-1-markierten Eisenoxidpartikeln, den spezifischen Nachweis entzündlicher Prozesse während der Atherosklerose. Diese Arbeit belegt, dass mit dem VCAM-1-Konzept eine vielversprechende Herangehensweise gefunden wurde und dass das, mit spezifischen superparamagnetischen Eisenoxid (USPIO) konjugierte VCAM-1-Peptid, gegenüber unspezifischer USPIOs ein erhöhtes Potenzial bei der Untersuchung der Atherosklerose in sich trägt. Im ersten Teil der Arbeit konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass gerade das VCAM-1-Molekül ein sinnvoller Ansatzpunkt zur Darstellung und Bildgebung von Atherosklerose ist, da in der frühen Phase der Entzündung die vaskulären Zelladhäsionsmoleküle überexprimiert und auch kontinuierlich, während der fortschreitenden Plaquebildung, hochreguliert werden. Weiterhin beschreibt diese Arbeit die Funktionstüchtigkeit und das Vermögen des neu gestalteten USPIO Kontrastmittels mit dem zyklischen Peptid, in seiner Spezialisierung auf die VCAM-1 Erkennung. Experimentelle Studien mit ultra-Hochfeld-MRT ermöglichten weitere ex vivo und in vivo Nachweise der eingesetzten USPIO-VCAM-1-Partikel innerhalb der Region um die Aortenwurzel in frühen und fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques von 12 und 30 Wochen alten Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) Mäusen. Mit ihrer Kombination aus Histologie und Elektronenmikroskopie zeigt diese Studie zum ersten Mal die Verteilung von VCAM-1-markierten USPIO Partikeln nicht nur in luminalem Bereich der Plaques, sondern auch in tieferen Bereichen der medialen Muskelzellen. Dieser spezifische und sensitive Nachweis der frühen und fortgeschrittenen Stadien der Plaquebildung bringt auf molekularer Ebene neue Möglichkeiten zur Früherkennung von atherosklerotischen Plaques vor dem Entstehen von 8 Rupturen. Im Gegensatz zum USPIO-VCAM-1-Kontrastmittel scheiterten unspezifische USPIO Partikel an der Identifikation früher Plaqueformen und begrenzten die Visualisierung von Atherosklerose auf fortgeschrittene Stadien in ApoE-/- Mäusen. N2 - Atherosclerosis is an active and progressive condition where the vascular cell adhesion molecules as VCAM-1 play a vital role controlling the recruitment of immune cells within the early and advanced plaques. Therefore targeting of VCAM-1 molecules with specific contrast agent bears the possibility to monitor the VCAM-1 expression, visualize the plaque progression starting at the early alterations, and help to establish early prevention of atherosclerosis before the origin of the thrombus formation, of which late recognition leads to myocardial infarction. Furthermore noninvasive magnetic resonance imaging (MRI) offers the benefit of combining the molecular and anatomic data and would thus enable specific detection of VCAM-1 targeted iron oxide contrast agent within inflammatory process of atherosclerosis. This thesis exactly presents the VCAM-1 concept as a suitable molecular approach and the potential of specific ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) conjugated to the VCAM-1 binding peptide over unspecific non-targeted USPIO particles for evaluation of atherosclerosis. This work firstly demonstrated that selection of VCAM-1 molecules offers a good and potential strategy for imaging of atherosclerosis, as these vascular cell adhesion molecules are highly expressed in the early phase of inflammation and also continuously up-regulated within the advanced plaques. Secondly, this thesis showed the proof of principle and capability of the newly designed USPIO contrast agent conjugated to the specific cyclic peptide for VCAM-1 recognition. The experimental studies including ultra-high field MRI enabled further ex vivo and in vivo detection of applied USPIO-VCAM-1 particles within the aortic root region of early and advanced atherosclerotic plaques of 12 and 30 week old apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice. Using a combination of histology and electron microscopy, this study for the first time pointed to distribution of targeted USPIO-VCAM-1 particles within plaque cells expressing VCAM-1 not only in luminal regions but also in deeper medial smooth muscle cell areas. Hence functionalized USPIO particles targeting VCAM-1 molecules allow specific and sensitive detection of early and advanced plaques at the molecular level, giving the new possibilities for early recognition of atherosclerotic plaques before the appearance of advanced and prone to rupture lesions. In contrast to the functionalized USPIO-VCAM-1, utilized non-targeted USPIO particles did not succeed in early plaque 6 identification limiting visualization of atherosclerosis to advanced forms in atherosclerotic ApoE-/- mice. KW - VCAM KW - Arteriosklerose KW - Superparamagnetische Eisenoxid Kontrastmittel KW - vaskuläre Adhäsionsmoleküle KW - Atherosklerose KW - superparamagnetische Eisenoxid Kontrastmittel KW - vascular cell adhesion molecules KW - atherosclerosis KW - iron oxide contrast agent KW - Kontrastmittel Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73243 ER - TY - JOUR A1 - Jacka, Felice N. T1 - Nutritional Psychiatry: Inaugural Meeting in Tokyo N2 - Welcome to the inaugural meeting of the International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR). It is a great pleasure to have the opportunity to join with colleagues working in this new and exciting field of research. Although there has long been interest in the links between nutritional deficiencies and psychiatric illness, as well as interest in the role of food allergies in such illnesses, the last five years has seen a significant and notable growth in this nascent field of research, with an accompanying impact on the viewpoints and practices of scientists and clinicians working in mental health. In my particular field of interest – that of the role of overall dietary quality in the common mental disorders, depression and anxiety - there has been an exponential growth in the literature since the end of 2009. It is exciting and gratifying to see concordant results from across the globe, in young children and adolescents through to older adults, and from countries as diverse as Norway and Taiwan. The study of the efficacy of nutritional interventions in psychiatric illness is also developing rapidly, with high quality randomised controlled trials now being conducted in multiple settings and with outcomes that include cognition as well as depression, bipolar disorder, schizophrenia and anxiety disorders. Another important development in this field is the rapidly growing recognition that nutrition is of central importance in the risk for cognitive decline and dementia. As this new recognition filters through to clinical researchers, I look forward to seeing new interventions in this area. Another area of research with significant interest and activity grows from the understanding of the centrality of physical health to mental health and vice versa. There are many nutrition researchers, dietitians and other health practitioners working to address the physical health of patients with mental illness; acting on the recognition that physical and mental health are closely related and mutually reinforcing. There is no doubt that the formation of an international society is timely; we now have the opportunity to join forces to share knowledge and build important collaborations. Building capacity in this field by sharing our knowledge with students and early career researchers will be another important activity of our society, as will building the credibility of nutritional psychiatry research through a clear understanding and implementation of best practice scientific methodology. I welcome each of you to extend the invitation to join our new ISNPR to colleagues and students in your networks. I would also encourage you to contribute to the discussions and sharing of knowledge by contributing short pieces to our newsletter, which will be disseminated by the end of this year. For those who are unable to attend this year’s meeting, we hope that 2014 may present a possibility for attendance. Our aim is conduct our first Annual General Meeting before the end of July 2013 via teleconference and I welcome agenda items from those interested. With very best wishes Felice Jacka President ISNPR KW - diet KW - nutrition KW - depression KW - PUFA KW - omega-3 fatty acids KW - Omega-3-Fettsäuren KW - Ernährung KW - Depression KW - fatty acid metabolism KW - micronutrients KW - psychiatric illness Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101072 ER - TY - THES A1 - Leingärtner, Annette T1 - Combined effects of climate change and extreme events on plants, arthropods and their interactions T1 - Kombinierte Effekte von Klimawandel und Extremereignissen auf Pflanzen, Arthropoden und ihre Interaktionen N2 - I. Global climate change directly and indirectly influences biotic and abiotic components of ecosystems. Changes in abiotic ecosystem components caused by climate change comprise temperature increases, precipitation changes and more frequently occurring extreme events. Mediated by these abiotic changes, biotic ecosystem components including all living organisms will also change. Expected changes of plants and animals are advanced phenologies and range shifts towards higher latitudes and altitudes which presumably induce changes in species interactions and composition. Altitudinal gradients provide an optimal opportunity for climate change studies, because they serve as natural experiments due to fast changing climatic conditions within short distances. In this dissertation two different approaches were conducted to reveal species and community responses to climate change. First, species richness and community trait analyses along an altitudinal gradient in the Bavarian Alps (chapters II, III) and second, climate change manipulation experiments under different climatic contexts (chapters IV, V, IV). II. We performed biodiversity surveys of butterfly and diurnal moth species on 34 grassland sites along an altitudinal gradient in the National Park Berchtesgaden. Additionally, we analysed the dominance structure of life-history traits in butterfly assemblages along altitude. Species richness of butterflies and diurnal moths decreased with increasing altitude. The dominance of certain life-history-traits changed along the altitudinal gradient with a higher proportion of larger-winged species and species with higher egg numbers towards higher altitudes. However, the mean egg maturation time, population density and geographic distribution within butterfly assemblages decreased with increasing altitude. Our results indicate that butterfly assemblages were mainly shaped by environmental filtering. We conclude that butterfly assemblages at higher altitudes will presumably lack adaptive capacity to future climatic conditions, because of specific trait combinations. III. In addition to butterfly and diurnal moth species richness we also studied plant species richness in combination with pollination type analyses along the altitudinal gradient. The management type of the alpine grasslands was also integrated in the analyses to detect combined effects of climate and management on plant diversity and pollination type. Plant species richness was highest at intermediate altitudes, whereby the management type influenced the plant diversity with more plant species at grazed compared to mown or non-managed grasslands. The pollination type was affected by both the changing climate along the gradient and the management type. These results suggest that extensive grazing can maintain high plant diversity along the whole altitudinal gradient. With ongoing climate change the diversity peak of plants may shift upwards, which can cause a decrease in biodiversity due to reduced grassland area but also changes in species composition and adaptive potential of pollination types. IV. We set up manipulation experiments on 15 grassland sites along the altitudinal gradient in order to determine the combined effects of extreme climatic events (extreme drought, advanced and delayed snowmelt) and elevation on the nutritional quality and herbivory rates of alpine plants. The leaf CN (carbon to nitrogen) ratio and the plant damage through herbivores were not significantly affected by the simulated extreme events. However, elevation influenced the CN ratios and herbivory rates of alpine plants with contrasting responses between plant guilds. Furthermore, we found differences in nitrogen concentrations and herbivory rates between grasses, legumes and forbs, whereas legumes had the highest nitrogen concentrations and were damaged most. Additionally, CN ratios and herbivory rates increased during the growing season, indicating a decrease of food plant quality during the growing season. Contrasting altitudinal responses of grasses, legumes and forbs presumably can change the dominance structure among these plant guilds with ongoing climate change. V. In this study we analysed the phenological responses of grassland species to an extreme drought event, advanced and delayed snowmelt along the altitudinal gradient. Advanced snowmelt caused an advanced beginning of flowering, whereas this effect was more pronounced at higher than at lower altitudes. Extreme drought and delayed snowmelt had rather low effects on the flower phenology and the responses did not differ between higher and lower sites. The strongest effect influencing flower phenology was altitude, with a declining effect through the season. The length of flowering duration was not significantly influenced by treatments. Our data suggest that plant species at higher altitudes may be more affected by changes in snowmelt timing in contrast to lowland species, as at higher altitudes more severe changes are expected. However, the risk of extreme drought events on flowering phenology seems to be low. VI. We established soil-emergence traps on the advanced snowmelt and control treatment plots in order to detect possible changes in abundances and emergence phenologies of five arthropod orders due to elevation and treatment. Additionally, we analysed the responses of Coleoptera species richness to elevation and treatment. We found that the abundance and species richness of Coleoptera increased with elevation as well as the abundance of Diptera. However, the abundance of Hemiptera decreased with elevation and the abundances of Araneae and Hymenoptera showed no elevational patterns. The advanced snowmelt treatment increased the abundances of Araneae and Hymenoptera. The emergence of soil-hibernating arthropods was delayed up to seven weeks at higher elevations, whereas advanced snowmelt did not influence the emergence phenology of arthropods immediately after snowmelt. With climate change earlier snowmelt will occur more often, which especially will affect soil-hibernating arthropods in alpine regions and may cause desynchronisations between species interactions. VII. In conclusion, we showed that alpine ecosystems are sensitive towards changing climate conditions and extreme events and that many alpine species in the Bavarian Alps are endangered. Many alpine species could exist under warmer climatic conditions, however they are expected to be outcompeted by more competitive lowland species. Furthermore, host-parasite or predator-prey interactions can be disrupted due to different responses of certain guilds to climate change. Understanding and predicting the complex dynamics and potential risks of future climate change remains a great challenge and therefore further studies analysing species and community responses to climate change are needed. N2 - I. Der globale Klimawandel beeinflusst direkt und indirekt biotische und abiotische Komponenten der Ökosysteme. Durch Klimawandel verursachte Veränderungen in den abiotischen Komponenten der Ökosysteme umfassen Temperaturanstiege, Veränderungen im Niederschlag und häufiger auftretende Extremereignisse. Als Folge dieser abiotischen Veränderungen, werden sich auch die biotischen Komponenten der Ökosysteme, die alle lebenden Organismen einschließen, verändern. Voraussichtliche Veränderungen bei Pflanzen und Tieren sind vorverlegte Phänologien und Verbreitungsverschiebungen in Richtung höherer Breitengrade und Höhenlagen, was möglicherweise Veränderungen von Interaktionen zwischen Arten und in der Artzusammensetzung verursacht. Höhengradienten bieten durch sich schnell verändernde klimatische Bedingungen innerhalb kurzer Distanzen eine optimale Möglichkeit für Klimawandelstudien im Freiland. In dieser Dissertation wurden zwei unterschiedliche Versuchsansätze genutzt, um die Reaktionen von Arten und Artengemeinschaften auf den Klimawandel zu untersuchen: erstens Analysen zum Artenreichtum und zu Merkmalen innerhalb von Artengemeinschaften entlang eines Höhengradienten in den Bayerischen Alpen (Kapitel II, III) und zweitens Manipulationsexperimente zur Simulation von Klimawandel bei unterschiedlichen klimatischen Bedingungen (Kapitel IV, V, VI). II. Wir haben Biodiversitätsaufnahmen von Schmetterlings- und tagaktiven Nachtfalterarten entlang eines Höhengradienten im Nationalpark Berchtesgaden durchgeführt. Zusätzlich haben wir die Dominanzstruktur von Life-History-Merkmalen in Schmetterlingsgesellschaften entlang des Höhengradienten analysiert. Der Artenreichtum von Schmetterlingen und tagaktiven Nachtfaltern nahm mit zunehmender Höhe ab. Die Dominanz von bestimmten Life-History-Merkmalen veränderte sich entlang des Höhengradienten. Zum Beispiel fanden wir einen höheren Anteil an Arten mit größeren Flügeln und eine größere Anzahl an Eiern in höheren Lagen. Die mittlere Eireifezeit, Populationsdichte und geographische Verbreitung von Schmetterlingsgesellschaften nahm mit steigender Höhe ab. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Schmetterlingsgesellschaften hauptsächlich durch den Filtereffekt der Umwelt geformt werden. Wir schlussfolgern, dass sich bestimmte Merkmalskombinationen von Schmetterlingsgesellschaften in höheren Lagen möglicherweise ungünstig auf die Anpassungskapazität an zukünftige klimatische Veränderungen auswirken. III. Zusätzlich zum Artenreichtum von Schmetterlingen und tagaktiven Nachtfaltern haben wir auch den Artenreichtum von Pflanzen in Kombination mit Analysen zu Bestäubungstypen entlang des Höhengradienten untersucht. Die Bewirtschaftungsform der alpinen Grasländer wurde in die Analysen integriert, um kombinierte Auswirkungen von Klima und Bewirtschaftungsform auf die Pflanzendiversität und den Bestäubungstyp zu erfassen. Der Artenreichtum von Pflanzen war auf mittleren Höhen am größten, wobei die Bewirtschaftungsform die Pflanzendiversität beeinflusste. Es kamen mehr Pflanzenarten auf beweideten im Vergleich zu gemähten oder nicht bewirtschafteten Wiesen vor. Der Bestäubungstyp wurde sowohl durch das sich verändernde Klima entlang des Gradienten als auch durch die Bewirtschaftungsform beeinflusst. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass extensive Beweidung eine hohe Pflanzendiversität entlang des gesamten Höhengradienten erhalten kann. Mit fortschreitendem Klimawandel könnte sich der Bereich mit höchster Pflanzendiversität nach oben verschieben, was zu einem Biodiversitätsverlust durch eine Abnahme an Grasflächen führen könnte, aber auch zu Veränderungen in der Artenzusammensetzung und dem Anpassungspotential von Bestäubungstypen. IV. Wir simulierten Extremereignisse (extreme Dürre, frühere und spätere Schneeschmelze) auf 15 Grasflächen entlang des Höhengradienten, um kombinierte Effekte von extremen klimatischen Ereignissen und Höhenlage auf die Futterqualität und den Blattfraß von alpinen Pflanzen zu untersuchen. Das Verhältnis von Kohlenstoff zu Stickstoff (CN) in Blättern und die Fraßschäden durch Pflanzenfresser wurden durch die simulierten Extremereignisse nicht signifikant beeinflusst. Dagegen beeinflusste die Höhenlage das CN-Verhältnis und die Herbivorieraten von alpinen Pflanzen mit entgegengesetzten Reaktionen unter den Pflanzengruppen. Des Weiteren haben wir Unterschiede in den Stickstoffkonzentrationen und Herbivorieraten zwischen Gräsern, Leguminosen und krautigen Pflanzen gefunden, wobei die Leguminosen die höchsten Stickstoffkonzentrationen aufwiesen und am stärksten angefressen waren. Zusätzlich stiegen die CN-Verhältnisse und die Fraßschäden während der Vegetationsperiode an, was auf eine Abnahme der Futterqualität im Verlauf der Vegetationsperiode hindeutet. Entgegengesetzte Muster von Gräsern, Leguminosen und krautigen Pflanzen über die Höhe können möglicherweise die Dominanzstruktur zwischen diesen Pflanzengruppen mit fortschreitendem Klimawandel verändern. V. In dieser Studie haben wir die phänologischen Reaktionen von Graslandarten auf ein extremes Dürreereignis, eine frühere und eine spätere Schneeschmelze entlang des Höhengradienten, analysiert. Die frühere Schneeschmelze bewirkte einen früheren Blühbeginn, wobei dieser Effekt auf höheren Lagen ausgeprägter war als auf tieferen Lagen. Extreme Dürre und spätere Schneeschmelze hatten eher geringe Auswirkungen auf die Blühphänologie und die Auswirkungen unterschieden sich nicht zwischen höher und tiefer gelegenen Flächen. Am stärksten würde die Blühphänologie von der Höhenlage beeinflusst wobei sich der Effekt im Verlauf der Vegetationsperiode verringerte. Die Länge der Blühdauer wurde durch die Simulationen nicht signifikant beeinflusst. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pflanzenarten in höheren Lagen stärker durch Veränderungen des Zeitpunktes der Schneeschmelze beeinflusst werden als Tieflandarten, weil in höheren Lagen stärkere Veränderungen erwartet werden. Das Risiko von extremer Dürre für die Blühphänologie scheint aber gering zu sein. VI. Wir untersuchten Effekte der Höhenlage und früherer Schneeschmelze auf Häufigkeiten und Schlupfphänologien fünf verschiedener Arthropodenordnungen. Dazu installierten wir Bodenphotoeklektoren auf Flächen mit früherer Schneeschmelze und Kontrollflächen. Außerdem analysierten wir die Auswirkungen der Höhenlage und der früheren Schneeschmelze auf den Artenreichtum von Coleoptera. Wir stellten fest, dass die Abundanz und der Artenreichtum von Coleoptera sowie die Abundanz der Diptera mit steigender Höhenlage zunahmen, während die Abundanz der Hemiptera mit steigender Höhe abnahm. Araneae und Hymenoptera zeigten keine Abundanzmuster entlang des Höhengradienten. Eine simulierte frühere Schneeschmelze ließ die Abundanz der Araneae und Hymenoptera ansteigen. Arthropoden, die im Boden überwinterten, schlüpften in höheren Lagen bis zu sieben Wochen später. Eine frühere Schneeschmelze beeinflusste die Schlupfphänologie der Arthropoden unmittelbar nach der Schneeschmelze jedoch nicht. Aufgrund des Klimawandels wird eine frühere Schneeschmelze häufiger auftreten, was vor allem Auswirkungen auf bodenüberwinternde Arthropoden in der Alpenregion haben kann und zu Desynchronisationen mit interagierenden Arten führen kann. VII. Abschließend lässt sich sagen, dass alpine Ökosysteme sensibel auf klimatische Veränderungen und Extremereignisse reagieren und dass viele alpine Arten in den Bayerischen Alpen gefährdet sind. Viele alpine Arten könnten unter wärmeren klimatischen Bedingungen existieren, aber vermutlich werden sie von konkurrenzstärkeren Tieflandarten verdrängt. Des Weiteren können Wirt-Parasit oder Räuber-Beute Interaktionen durch unterschiedliche Reaktionen von bestimmten Gruppen auf Klimawandel gestört werden. Es bleibt eine große Herausforderung die komplexen Dynamiken und möglichen Gefahren des zukünftigen Klimawandels zu verstehen und vorherzusagen. Wir empfehlen weitere Studien, die die Auswirkungen des Klimawandels auf Arten und Artengesellschaften untersuchen. KW - Insekten KW - Klimaänderung KW - Pflanzen KW - Höhenstufe KW - climate change KW - insects KW - altitudinal gradient KW - extreme events KW - Klimawandel KW - Insekten KW - Höhengradient KW - Extremereignisse Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87758 ER - TY - THES A1 - Flåten Andersen, Hanne T1 - New Materials for Lithium-Ion Batteries T1 - Neue Materialien für Lithium-Ionen-Batterien N2 - Over the last decades, lithium-ion batteries have grown more important and substituted other energy storage systems. Due to advantages such as high energy density and low self-discharge, the lithium-ion battery has taken its part in the rechargeable energy storage market, and it is now found in most laptops, cameras and mobile phones. With the increasing demands for electrical vehicles and stationary energy storage systems, there is a necessity for improved lithium-ion battery materials. In this thesis several alternative electrode materials have been examined with a main focus on the electrochemical characterisation. As an alternative to the commercial cathode LiCoO2, the LiMn2O4 cathode has been suggested due to its reduced toxicity, material abundance, reduced costs and increased specific capacity. On the anode side, several Sn-containing anodes have been investigated and steps to overcome the main challenge, the great volume expansion upon cycling, have been taken. In addition, a novel anode material group was synthesised at the University of Marburg and two substances of the lithium chalcogenidometalate networks were successfully characterised. The cathode material, LiMn2O4, was synthesised via the sol-gel technique and several coating methods such as dip-coating, electrophoretics and infiltration were investigated. The LiMn2O4 material was initially coated on a porous metal foam as a current collector, thus providing new possibilities as the porosity of the substrate increased, mechanical stability and adhesion improved and a 3-dimensional network was obtained. In order to compare the results of the LiMn2O4 cathode material on the novel current collector, the material was also coated on a standard metallic foil and characterised. The analysis followed via X-ray diffraction, electron microscopy, thermogravimetrical analysis and several electrochemical techniques. Tin containing anode materials were chosen due to the doubling of the theoretical capacity compared with the commercially used graphite. However, a great challenge lies with using tin or tin-containing anode materials. Upon lithiation of Sn, the material can expand up to 300 %, therefore a stabilising effect is necessary to avoid a collapse of the material. This work shows several new concepts and attempts to overcome this challenge, including SnO2 nanowires deposited via chemical vapour deposition on both metallic foam and standard current collectors. A new improvement consisted of the tin - carbon nanofibers where the nanofibers form a stabilising matrix that can partially buffer the volume change of the Sn particles. The synthesis of the Sn-containing anodes took place at the University of Cologne, while characterisation, cell preparation and optimising the electrode system were features of this thesis. In addition, a lithium chalcogenidometalate network proved to be an interesting, new anode material group. Both Li4MnSn2Se7 and Li4MnGe2S7 (synthesised at Philipps-Universität Marburg) were electrochemically examined to better understand the lithiation processes. Both materials obtained very high specific capacities and were found to be possible alternatives to the state-of-the art anodes. All the examined electrode materials were found to have some advantage over the commercially used LiCoO2 and graphite electrodes, and a thorough characterization of the materials was performed to understand the processes that took place. N2 - Lithium-Ionen Batterien sind in den letzten Jahrzehnten immer wichtiger geworden und haben mittlerweile andere Energiespeichersysteme in weiten Bereichen ersetzt. Ihre hohe Energiedichte und niedrige Selbstentladung sind Gründe dafür, dass die Lithium-Ionen Batterie einen großen Teil des Marktes für wiederaufladbare Energiespeicher einnimmt und ist in Laptops, Kameras und Handys zu finden. Mit dem zunehmenden Interesse an Elektrofahrzeugen und stationären Energiespeichersystemen entstand der Bedarf an verbesserten Lithium-Ionen Batteriematerialien. Verschiedene alternative Elektrodenmaterialien mit einem Hauptfokus auf ihrer elektrochemischen Charakterisierung wurden in dieser Dissertation untersucht. Als eine Alternative zum kommerziellen LiCoO2 wurde LiMn2O4 als Kathode vorgeschlagen, hauptsächlich aufgrund der niedrigeren Toxizität, der Materialverfügbarkeit und der erhöhten spezifischen Ladung. Auf der Anodenseite wurden verschiedene Sn-haltige Anoden untersucht um das vorangige Problem der Volumenausdehnung beim Laden/Entladen zu lösen. Außerdem wurde mit den Lithium-Chalkogenidometallaten ein neuartiges Anodenmaterial synthetisiert und erfolgreich charakterisiert. Das LiMn2O4-Kathodenmaterial wurde mittels einer Sol-Gel-Methode hergestellt und verschiedene Beschichtungsmethoden wie, Tauchbeschichtung, Elektrophorese und Infiltration, untersucht. Zunächst wurde ein hochporöser metallischer Stromableiter mit dem LiMn2O4-Material beschichtet, was neue Elektrodenbauformen ermöglicht. Die Porosität des Substrats kann erhöht und die mechanische Stabilität und Haftung verbessert werden. Außerdem ist ein 3-D Netzwerk vorhanden. Ein Vergleich mit LiMn2O4 auf einer metallischen Standardfolie wurde durchgeführt und eine allgemeine Charakterisierung mittels Röntgenbeugungsanalyse, Elektronenmikroskopie, Thermogravimetrie und elektrochemischen Methoden folgte. Aufgrund ihrer im Vergleich zu kommerziellem Graphit verdoppelten theoretisch speicherbaren Ladung wurden zinnhaltige Anodenmaterialien gewählt. Es besteht jedoch eine große Herausforderung bei Sn-haltigen Anoden, da sich das Material bei Lithierung des Sn um bis zu 300 % ausdehnt. Ein stabilisierender Effekt ist nötig, um einen Zusammenbruch des Materials zu vermeiden. In dieser Arbeit werden neue Konzepte und Bestrebungen zur Lösung aufgezeigt. Dies umfasst die Abscheidung von SnO2-Nanodrähten auf metallische Schäume und auf glatte Stromableiter. Eine weitere Verbesserung besteht aus Sn-Kohlenstoffnanofasern, bei denen die Nanofasern ein stabilisierendes Gerüst darstellen, so dass die Volumenausdehnung der Sn-Partikel teilweise aufgenommen wird. Die Synthese der Sn-Anoden wurde an der Universität zu Köln durchgeführt, die weitere Charakterisierung, Zellpräperation und Optimierung des Elektrodensystems waren Schwerpunkte dieser Dissertation. Weiterhin hat sich das Lithium-Chalkogenidometallat Netzwerk als ein interessantes Anodenmaterial erwiesen. Beide Materialien, Li4MnSn2Se7 und Li4MnGe2S7 (hergestellt an der Philipps-Universität Marburg), wurden elektrochemisch analysiert, um die Lithierungsprozesse im Detail zu verstehen. Beide Materialien erreichen sehr hohe spezifische Ladungen und können als denkbare Alternativen zum Stand der Technik betrachten werden. Alle untersuchten neuen Elektrodenmaterialien zeigen Vorteile gegenüber der kommerziellen LiCoO2- und Graphit-Elektroden. Zum besseren Verständnis der grundlegenden Prozesse wurde eine umfassende Charakterisierung der Materialien durchgeführt. KW - Lithium-Ionen-Akkumulator KW - Anode KW - Kathode KW - lithium-ion batteries KW - batteries KW - anodes KW - cathodes Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101434 ER - TY - THES A1 - Wangorsch, Gaby T1 - Mathematical modeling of cellular signal transduction T1 - Mathematische Modellierung der zellulären Signaltransduktion N2 - A subtly regulated and controlled course of cellular processes is essential for the healthy functioning not only of single cells, but also of organs being constituted thereof. In return, this entails the proper functioning of the whole organism. This implies a complex intra- and inter-cellular communication and signal processing that require equally multi-faceted methods to describe and investigate the underlying processes. Within the scope of this thesis, mathematical modeling of cellular signaling finds its application in the analysis of cellular processes and signaling cascades in different organisms. ... N2 - Das fein regulierte und kontrollierte Ablaufen zellulärer Prozesse ist essentiell für das gesunde Funktionieren einzelner Zellen, sowie der aus ihnen bestehenden Organe. Diese wiederum bedingen das Funktionieren des gesamten Organismus. Genauso vielschichtig wie die Kommunikation und Signalverarbeitung innerhalb und zwischen den Zellen, sind die Methoden um diese Vorgänge zu beschreiben und zu untersuchen. Die mathematische Modellierung zellulärer Signalverarbeitung findet im Rahmen dieser Arbeit Anwendung in der Analyse zellulärer Prozesse und Signalkaskaden in verschiedenen Organismen.... KW - Mathematische Modellierung KW - Thrombozyt KW - Systembiologie KW - Mathematische Modellierung KW - Mathematical modeling KW - platelets KW - signaling pathway KW - systems biology KW - Signaltransduktion Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-87746 ER - TY - THES A1 - Dietz, Andreas T1 - Central Asian Snow Cover Characteristics between 1986 and 2012 derived from Time Series of Medium Resolution Remote Sensing Data T1 - Charakteristik der Schneebedeckung in Zentralasien zwischen 1986 und 2012 abgeleitet von Zeitreihen mittelaufgelöster Fernerkundungsdaten N2 - The eminent importance of snow cover for climatic, hydrologic, anthropogenic, and economic reasons has been widely discussed in scientific literature. Up to 50% of the Northern Hemisphere is covered by snow at least temporarily, turning snow to the most prevalent land cover types at all. Depending on regular precipitation and temperatures below freezing point it is obvious that a changing climate effects snow cover characteristics fundamentally. Such changes can have severe impacts on local, national, and even global scale. The region of Central Asia is not an exception from this general rule, but are the consequences accompanying past, present, and possible future changes in snow cover parameters of particular importance. Being characterized by continental climate with hot and dry summers most precipitation accumulates during winter and spring months in the form of snow. The population in this 4,000,000 km² vast area is strongly depending on irrigation to facilitate agriculture. Additionally, electricity is often generated by hydroelectric power stations. A large proportion of the employed water originates from snow melt during spring months, implying that changes in snow cover characteristics will automatically affect both the total amount of obtainable water and the time when this water becomes available. The presented thesis explores the question how the spatial extent of snow covered surface has evolved since the year 1986. This investigation is based on the processing of medium resolution remote sensing data originating from daily MODIS and AVHRR sensors, thus forming a unique approach of snow cover analysis in terms of temporal and spatial resolution. Not only duration but also onset and melt of snow coverage are tracked over time, analyzing for systematic changes within this 26 years lasting time span. AVHRR data are processed from raw Level 1B orbit data to Level 3 thematic snow cover products. Both, AVHRR and MODIS snow maps undergo a further post-processing, producing daily full-area mosaics while completely eliminating inherent cloud cover. Snow cover parameters are derived based on these daily and cloud-free time series, allowing for a detailed analysis of current status and changes. The results confirm the predictions made by coarse resolution predictions from climate models: Central Asian snow cover is changing, posing new challenges for the ecosystem and future water supply. The changes, however, are not aimed at only one direction. Regions with decreasing snow cover exist as well as those where the duration of snow cover increases. A shift towards earlier snow cover start and melt can be observed, posing a serious challenge to water management authorities due to a changed runoff regime. N2 - Die Bedeutung von Schneebedeckung hinsichtlich klimatischer, hydrologischer, anthropogener und ökonomischer Gesichtspunkte wurde in der wissenschaftlichen Literatur bereits umfassend diskutiert. Bis zu 50% der Nördlichen Hemisphäre sind zeitweise schneebedeckt. Abhängig von Niederschlag und Temperaturen unter dem Gefrierpunkt beeinflussen Veränderungen des Klimas zwangsläufig die Charakteristik der Schneeverteilung. Solche Veränderungen können weitreichende Folgen auf lokalem, nationalem und sogar globalem Maßstab haben. Zentralasien stellt in diesem Zusammenhang keine Ausnahme dar, denn die Konsequenzen vergangener, aktueller und möglicher zukünftiger Schneebedeckungsveränderungen sind hier besonders gravierend: Wegen des kontinentalen Klimas und den damit verbundenen trocken-heißen Sommern fällt der Hauptteil des verfügbaren Niederschlages in den Winter- und Frühlingsmonaten in Form von Schnee. Die Bevölkerung in der etwa 4.000.000 km² großen Region ist in besonderem Maße von Bewässerungslandwirtschaft abhängig. Darüber hinaus wird ein Großteil der Elektrizität durch Wasserkraftwerke erzeugt. Das für diese Zwecke verwendete Wasser generiert sich hauptsächlich durch Schneeschmelze im Frühling. Veränderungen im Schneehaushalt haben unmittelbare Auswirkungen auf die Menge des zur Verfügung stehenden Wassers sowie den Zeitpunkt, zu dem dieses frei wird. Die vorgestellte Arbeit wird der Frage nachgehen, wie sich die räumliche Ausdehnung schneebedeckter Flächen seit dem Jahr 1986 entwickelt hat. Diese Untersuchung basiert auf der Analyse mittelaufgelöster Fernerkundungsdaten der Sensoren MODIS und AVHRR, die mit der verbundenen zeitlichen und räumlichen Auflösung einen einmaligen Ansatz darstellen. Nicht nur die Schneebedeckungsdauer, sondern auch Beginn und Ende der Schneesaison werden über die Zeit hinweg verfolgt, um systematische Veränderungen innerhalb der 26 Jahre andauernden Zeitreihe analysieren zu können. Rohe AVHRR Daten werden in thematische Produkte überführt, die dann zusammen mit den MODIS Schneeprodukten prozessiert werden um tägliche, wolkenfreie Mosaike der kompletten Region zu erzeugen. Die Ergebnisse bestätigen Vorhersagen grob aufgelöster Klimamodelle: Die Schneebedeckung in Zentralasien verändert sich und stellt damit die Ökosysteme und Wasserplanungsbehörden vor neue Herausforderungen. Die Änderungen sind jedoch nicht ausschließlich negativ: Regionen mit reduzierte verringerter Schneebedeckung existieren neben solchen, in denen die Bedeckung zunimmt. Eine generelle Verschiebung der Schneebedeckung hin zu früherem Beginn und früherem Ende der Saison kann ebenfalls beobachtet werden. Gerade diese Verschiebung stellt die Behörden und Wasserplaner vor deutliche Herausforderungen, da mit diesen Verschiebungen auch eine Änderung des zugrundeliegenden Abflussregimes einhergeht. N2 - Значение снежного покрова с климатической, гидрологической, антропогенной и экономической точки зрения в научной литературе широко обсуждалось. До 50% северное полушарие временами покрытa снегом. Поэтому снег являетса, по крайней мере временно самым распространенным покрытием земли. В замисимости от осадков и температур ниже градуса звмерзения, изменения климата воздействуют на характеристику распределения снега. Такие изменения могут иметь далеко идущие последствия местного, регионального и дaже глобального масштаба. Центральная Азия в данном моменте не являетса исключенная, потому что последствия прошлых, настояших, и возможных будушщих изменений покрова снега значительны серьезные: из-за континентального климата и связанного с этим сухого жаркого лета, основная часть осадков падает на зимние и весенние месяцы в виде снега. Жители этого примерно 4.000.000 км² региона, в большой степени зависят от оросительной системы. Кроме того, большая часть электричества производится с помощью электростанций. Использумая для этого вода образуется от тайния снега весной. Изменение количества снега оказывает непосредственное влияние на каличество готовой для использования воды и на время её образования. Представленная работа рассматривает вопрос как развивалось пространственное расширение снежного покрова площадей с 1986 года. Эти иследования базироваться на процессиворании данных сеисоров MODIS и AVHRR которые представляют связанные временем и пространством показыват беспримерную методику. Не только время снежного покрова, но и начало и конец снежного сезана наблюдались в течение продолжительного времене, чтобы анализировать систематические изменения произошедшие в течение 26 лет. Результаты подтверждают предсказание модель климата с низким разрешением: снежный покров Центральной Азии изменяетса и ставит экологическую систему и управление водных планирования перед новыми задачами. Однако изменения направленн не только в одну сторону: регионы с уменьшением снежного покрова существовать рядом с такими, в которых величена снежного покрова увеличивается. Всеобщим сдвиг снежного покрова в сторону раннего начала и раннего окончания сезона так же наблюдается. Как раз эти сдвиги ставят а власти и хозяйства вода планирования перед сложные задачи, так как с этими сдвигами связаны и изменения в системе сточных вод. KW - Zentralasien KW - Satellitenfernerkundung KW - Schnee KW - Snow cover KW - MODIS KW - AVHRR KW - snow cover duration KW - Remote sensing of snow KW - Gletscherschwankung KW - Geschichte 1986 - 2012 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101221 ER - TY - THES A1 - Heß, Michael T1 - Vaccinia virus-encoded bacterial beta-glucuronidase as a diagnostic biomarker for oncolytic virotherapy T1 - Vaccinia Virus-codierte bakterielle Beta-Glucuronidase als diagnostischer Biomarker in der onkolytischen Virotherapie N2 - Oncolytic virotherapy represents a promising approach to revolutionize cancer therapy. Several preclinical and clinical trials display the safety of oncolytic viruses as wells as their efficiency against solid tumors. The development of complementary diagnosis and monitoring concepts as well as the optimization of anti-tumor activity are key points of current virotherapy research. Within the framework of this thesis, the diagnostic and therapeutic prospects of beta-glucuronidase expressed by the oncolytic vaccinia virus strain GLV-1h68 were evaluated. In this regard, a beta-glucuronidase-based, therapy-accompanying biomarker test was established which is currently under clinical validation. By using fluorescent substrates, the activity of virally expressed beta-glucuronidase could be detected and quantified. Thereby conclusions about the replication kinetics of oncolytic viruses in animal models and virus-induced cancer cell lysis could be drawn. These findings finally led to the elaboration and establishment of a versatile biomarker assay which allows statements regarding the replication of oncolytic viruses in mice based on serum samples. Besides the analysis of retrospective conditions, this test is able to serve as therapy-accompanying monitoring tool for virotherapy approaches with beta-glucuronidase-expressing viruses. The newly developed assay also served as complement to routinely used plaque assays as well as reference for virally expressed anti-angiogenic antibodies in additional preclinical studies. Further validation of this biomarker test is currently taking place in the context of clinical trials with GL-ONC1 (clinical grade GLV-1h68) and has already shown promising preliminary results. It was furthermore demonstrated that fluorogenic substrates in combination with beta-glucuronidase expressed by oncolytic viruses facilitated the optical detection of solid tumors in preclinical models. In addition to diagnostic purposes, virus-encoded enzymes could also be combined with prodrugs resulting in an improved therapeutic outcome of oncolytic virotherapy. In further studies, the visualization of virus-induced immune reactions as well as the establishment of innovative concepts to improve the therapeutic outcome of oncolytic virotherapy could be accomplished. In conclusion, the results of this thesis provide crucial findings about the influence of virally expressed beta-glucuronidase on various diagnostic concepts in the context of oncolytic virotherapy. In addition, innovative monitoring and therapeutic strategies could be established. Our preclinical findings have important clinical influence, particularly by the development of a therapy-associated biomarker assay which is currently used in different clinical trials. N2 - Onkolytische Viren stellen einen vielversprechenden Therapieansatz dar, der die Behandlung von Krebserkrankungen revolutionieren könnte. Intensive präklinische und klinische Studien zeigen sowohl die körperliche Verträglichkeit von onkolytischen Viren, als auch deren Wirksamkeit gegenüber soliden Tumoren. Die Entwicklung von therapiebegleitenden Diagnose- und Monitoringkonzepten sowie eine Optimierung der Antitumorwirkung onkolytischer Viren stellen Eckpunkte der aktuellen Forschung auf dem Gebiet der Virotherapie dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, welche diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten die virale Expression von beta-Glucuronidase durch den onkolytischen Vaccinia-Virus-Stamm GLV-1h68 eröffnet. In diesem Zusammenhang wurde ein, auf beta-Glucuronidase basierender, therapiebegleitender Biomarkertest entwickelt, dessen klinische Validierung derzeit stattfindet. Mit Hilfe von fluorogenen Substraten konnte die Aktivität viral exprimierter beta-Glucuronidase detektiert und quantifiziert werden. Dies lies direkte Rückschlüsse auf das Replikationsverhalten von onkolytischen Viren im Tiermodell zu und ermöglichte zudem Aussagen über die Zelllyse Virus-infizierter Krebszellen. Diese Erkenntnisse führten letztendlich zur Ausarbeitung und Etablierung eines vielseitig anwendbaren Biomarker-Assays, der es ermöglicht anhand von Blutproben Aussagen über das Replikationsverhalten onkolytischer Viren in Mäusen zu machen. Neben retrospektiven Analysen erlaubt dieser Test auch ein therapiebegleitendes Monitoring der onkolytischen Virotherapie mit beta-Glucuronidase-exprimierenden Viren. In weiteren präklinischen Untersuchungen diente der entwickelte Assay zudem als Ergänzung zum viralen Plaque Assays sowie als Referenz für Virus-exprimierte anti-angiogene Antikörper. Eine fortführende Validierung dieses neuartigen Biomarkertests findet derzeit im Rahmen humaner Studien mit der klinischen Formulierung von GLV-1h68, GL-ONC1, statt und zeigte bereits erste positive Resultate. Weiterhin konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Expression von beta-Glucuronidase durch onkolytische Viren in Verbindung mit fluoreszierenden Substraten eine optische Detektion von Karzinomen im präklinischen Tiermodell ermöglicht. Neben diagnostischen Zwecken, konnten Virus-kodierte Enzyme in Kombination mit Prodrugs genutzt werden, um den Therapieerfolg der onkolytischen Virotherapie zu verbessern. In zusätzlichen Studien konnten zudem Methoden zur Visualisierung der Virus-induzierten Immunantwort sowie neuartige Konzepte zur Therapieverbesserung etabliert werden. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wichtige Erkenntnisse über den Einfluss Virus-exprimierter beta-Glucuronidase auf unterschiedliche Diagnosekonzepte im Rahmen der onkolytischen Virotherapie. Daneben konnten entscheidende Erkenntnisse über den möglichen Einsatz neuer Monitoring- und Therapieansätze erzielt werden. Insbesondere durch die Entwicklung eines therapiebegleitenden Biomarkertests haben diese Resultate erheblichen Einfluss auf die weitere klinische Anwendung von onkolytischen Vaccinia-Viren. KW - Vaccinia-Virus KW - Glucuronidase KW - Krebs KW - cancer KW - oncolytic virus KW - biomarker KW - beta-glucuronidase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-86789 ER - TY - THES A1 - Wismer, Sebastian T1 - Essays in Industrial Organization: Intermediation, Marketing, and Strategic Pricing T1 - Aufsätze in Industrieökonomik: Intermediation, Marketing und Strategische Preissetzung N2 - This dissertation deals with certain business strategies that have become particularly relevant with the spread and development of new information technologies. The introduction explains the motivation, discusses different ways of defining the term "two-sided market", and briefly summarizes the subsequent essays. The first essay examines the effects of product information on the pricing and advertising decision of a seller who offers an experience good whose quality is unknown to consumers prior to purchase. It comprises of two theoretical models which differ with respect to their view on advertising. The analysis addresses the question how the availability of additional, potentially misleading information affects the seller's quality-dependent pricing and advertising decision. In the first model, in which both advertising and product reviews make consumers aware about product existence, the seller's optimal price turns out to be increasing in product quality. However, under certain circumstances, also the seller of a low-quality product prefers setting a high price. Within the given framework, the relationship between product quality and advertising depends on the particular parameter constellation. In the second model, some consumers are assumed to interpret price as a signal of quality, while others rely on information provided by product reviews. Consequently, and differently from the first part, pricing may indirectly inform consumers about product quality. On the one hand, in spite of asymmetric information on product quality, equilibria exist that feature full information pricing, which is in line with previous results presented by the signaling literature. On the other hand, potentially misleading product reviews may rationalize further pricing patterns. Moreover, assuming that firms can manipulate product reviews by investing in concealed marketing, equilibria can arise in which a high price signals low product quality. However, in these extreme cases, only a few (credulous) consumers consider buying the product. The second essay deals with trade platforms whose operators not only allow sellers to offer their products to consumers, but also offer products themselves. In this context, the platform operator faces a hold-up problem if he sets classical two-part tariffs (on which previous literature on two-sided markets focussed) as potential competition between the platform operator and sellers reduces platform attractiveness. Since some sellers refuse to join the platform, products whose existence is not known to the platform operator in the first place and which can only be established by better informed sellers may not be offered at all. However, revenue-based fees lower the platform operator's incentives to compete with sellers, increasing platform attractiveness. Therefore, charging such proportional fees can be profitable, what may explain why several trade platforms indeed do charge proportional fees. The third essay examines settings in which sellers can be active both on an intermediary's trade platform and in other sales channels. It explores the sellers' incentives to set different prices across sales channels within the given setup. Afterwards, it analyzes the intermediary's tariff decision, taking into account the implications on consumers' choice between different sales channels. The analysis particularly focusses on the effects of a no-discrimination rule which several intermediaries impose, but which appears to be controversial from a competition policy view. It identifies under which circumstances the intermediary prefers restricting sellers' pricing decisions by imposing a no-discrimination rule, attaining direct control over the split-up of customers on sales channels. Moreover, it illustrates that such rules can have both positive and negative effects on welfare within the given framework. N2 - Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit ausgewählten Unternehmensstrategien, die insbesondere mit der Entwicklung neuer Informationstechnologien verbreitet Anwendung finden. In der Einleitung wird die Motivation dargelegt und kurz auf Definitionsmöglichkeiten des Begriffs "zweiseitiger Markt" eingegangen sowie eine knappe Zusammenfassung der nachfolgenden Essays gegeben. Der erste Essay beschäftigt sich mit dem Einfluss von Produktinformationen auf die Preis- und Werbeentscheidung des Anbieters eines Erfahrungsgutes dessen Qualität potenzielle Käufer vor dem Kauf nicht kennen. In zwei Modellen, welche sich insbesondere in der vorherrschenden Rolle von Werbung unterscheiden, wird analysiert, wie sich die Verfügbarkeit von zusätzlichen Informationen, welche allerdings möglicherweise irreführend sein können, auf die von der tatsächlichen Produktqualität abhängige Preissetzung und Werbeinvestition auswirkt. Im ersten Modell, in welchem unterstellt wird, dass sowohl Werbung als auch andere Produktinformationen auf die Existenz von Produkten aufmerksam machen, stellt sich heraus, dass der vom Anbieter gewählte Preis positiv mit der tatsächlichen Qualität zusammenhängt, allerdings unter gewissen Umständen ein Anbieter eines Produkts niedriger Qualität profitabel einen hohen Preis setzen kann. Der Zusammenhang zwischen Produktqualität und Werbung hängt von der vorliegenden Parameterkonstellation ab. Im zweiten Modell wird - anders als zuvor - angenommen, dass die Preissetzungsentscheidung indirekt Informationen bzgl. der Produktqualität vermitteln kann, d.h. einige Konsumenten den Preis als Signal interpretieren, während andere Konsumenten ihre Einschätzung über Produktqualität direkt aus evtl. verfügbaren anderen Informationen beziehen. Einerseits ergibt sich unter bestimmten Umständen das aus der Signalisierungsliteratur bekannte Ergebnis, dass sich trotz asymmetrischer Information dieselben Preise wie unter vollständiger Information einstellen können. Andererseits zeigt sich, dass sich bei möglicherweise irreführender Produktinformation weitere Preissetzungsmuster ergeben können. Darüber hinaus wird unterstellt, dass Unternehmen durch unbeobachtbare Marketinginvestitionen Einfluss auf Produktinformationen nehmen können, was im Extremfall dazu führen kann, dass ein hoher Preis niedrige Produktqualität signalisiert, wobei bei diesem Preis nur ein Teil der Konsumenten einen Kauf in Betracht zieht. Im zweiten Essay werden Handelsplattformen untersucht, welche die spezielle Eigenschaft haben, dass deren Betreiber nicht nur Verkäufern die Möglichkeit einräumen, Käufern über die Plattform Produkte anzubieten, sondern auch selbst Produkte als Händler vertreiben können. Es wird zunächst aufgezeigt, dass im unterstellten Rahmen unter den bisher von der Literatur schwerpunktmäßig behandelten klassischen zweistufigen Tarifen das Problem besteht, dass der drohende Wettbewerb zwischen Plattformbetreiber und Verkäufern die Plattform unattraktiv macht. Produkte, auf die der Plattformbetreiber erst durch Beitritt von anderen Verkäufern aufmerksam wird, werden somit möglicherweise nicht angeboten, da sich zu wenige Verkäufer der Plattform anschließen. Es wird jedoch aufgezeigt, dass umsatzabhängige Gebühren dazu führen, dass der Plattformbetreiber seltener in Wettbewerb mit Händlern tritt, und deren Einsatz daher profitabel sein kann. Dies liefert eine neue Erklärung dafür, warum insbesondere Handelsplattformen tatsächlich umsatzabhängige Gebühren verlangen. Der dritte Essay beschäftigt sich wiederum mit Handelsplattformen, betont aber, dass Verkäufer parallel auch weitere Vertriebskanäle nutzen können. Nachdem im gegebenen Rahmen mögliche Ursachen dafür aufgezeigt wurden, dass Verkäufer in verschiedenen Vertriebskanälen unterschiedliche Preise setzen, wird die Tarifentscheidung des Plattformbetreibers und deren Einfluss auf die Nutzung der verschiedenen Vertriebswege untersucht. Insbesondere wird die Wirkung von sog. Nichtdiskriminierungsregeln analysiert, welche in der Realität zu beobachten, aber wettbewerbspolitisch umstritten sind. Es wird identifiziert, unter welchen Umständen der Plattformbetreiber die Preissetzung von Verkäufern mit einer solchen Regel einschränkt, welche ihm insbesondere erlaubt, die Nutzung der verschiedenen Vertriebswege direkt zu kontrollieren. Darüber hinaus wird gezeigt, dass diese Regeln im gegebenen Rahmen sowohl positive als auch negative Folgen haben können. KW - Industrieökonomie KW - Aufsatzsammlung KW - Intermediation KW - Platform Tariff KW - Price Parity Clause KW - Product Quality KW - Advertising KW - Intermediation KW - Plattformtarif KW - Produktqualität KW - Preisparitätsklausel KW - Werbung KW - Asymmetrische Information KW - Marktplatz KW - Mikroökonomie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-99102 ER - TY - THES A1 - Kühn, Andrea T1 - The molecular interplay of proteins expressed in the sexual stages and the induction of gamete formation in the malaria parasite Plasmodium falciparum T1 - Molekulare Wechselwirkungen in den Sexualstadien exprimierter Proteine und die Induktion der Gametenbildung im Malariaerreger Plasmodium falciparum N2 - Transmission of the malaria parasite from man to the mosquito requires the formation of sexual parasite stages, the gametocytes. The gametocytes are the only parasite stage that is able to survive in the mosquito midgut and to undergo further development – gamete formation and fertilization. Numerous sexual stage-specific proteins have been discovered, some of which play crucial roles for parasite transmission. However, the functions of many sexual stage proteins remain elusive. Amongst the sexual stage-specific proteins are the proteins of the PfCCp proteins family, which exhibit numerous adhesion domains in their protein structures. For four members of the protein family, PfCCp1 to PfCCp4 gene-disruptant parasite lines had been already studied. Amongst these, PfCCp2 and PfCCp3 showed an important role for development of the parasites in the mosquito. In the present work the study of gene-disrupted parasites of the PfCCp Protein family was completed. PfCCp5-KO and PfFNPA-KO parasite lines were characterized to a great extent and many properties were similar to those of other PfCCp proteins. The co-dependent expression previously reported to be a phenomenon of PfCCp proteins was also observed in these two mutants, although to lesser extent. When either PfCCp5 or PfFNPA were absent, all other proteins were detected in reduced abundance only. Co-dependent expression manifests exclusively on the protein level. Transcript levels were not altered as RT-PCR showed. Amongst PfCCp proteins numerous proteinproteins interactions are taking place. The previously described multimeric protein complexes also include further sexual stage-specific proteins like Pfs230, Pfs48/45 and Pfs25. Recently, a new component of PfCCp-based multimeric protein complexes had been identified. The protein was named PfWLP1 (WD repeat protein-like protein 1) due to its possession of several WD40 repeats. In the present study expression of this uncharacterized protein was investigated via indirect IFA. It was expressed in asexual blood stages and gametocytes. Upon gamete formation and fertilization its expression ceased. Another sexual stage protein studied in this work was PfactinII. It was shown to be exclusively expressed in sexual stages. In gametocytes it co-localizes with Pfs230 and correct localization of PfactinII depends on presence of Pfs230. Transcript analysis by means of RT-PCR revealed the expression of several components of the IMC in gametocytes. Furthermore, five or six myosin genes encoded in the P. falciparum genome were detected in gametocytes. Gametocyte egress was studied on the ultrastructural level via transmission electron microscopy and an inside-out type of egress was observed. Firstly, the membrane of the parasitophorous vacuole (PVM) was lysed and only thereafter the membrane of the red blood cell (RBCM) ruptured. Furthermore, a new inductor of gametogenesis was identified: The K+/H+ ionophore nigericin induced gametocytes activation in the absence of xanthurenic acid (XA), which is responsible for gamtetocyte activation in the mosquito midgut. Selective permeabilization of RBCM and PVM by the mild detergent saponin, showed that in the absence of these membranes male gametocytes were still able to perceive both XA and the drop in temperature. Thus, the receptors for both factors signaling the parasite transmission to the mosquito, seem to be of parasitic origin. LC/MS/MS analysis confirmed the ability of RBCs to take up XA. With malaria eradication on the agenda of malaria research targeting the sexual stages becomes a crucial part of intervention strategies. The sexual stages are especially attractive target as they represent a population bottleneck. The here reported findings on P. falciparum gametocytes provide several potential candidate proteins for developing tools to interrupt transmission from man to mosquito. Such tools might include Transmission blocking vaccines and drugs. N2 - Die Übertragung der Malaria vom menschlichen Wirt auf die Überträgermücke erfordert die Bildung von Sexualstadien, der Gametozyten. Dieses Parasitenstadium ist in der Lage im Mitteldarm der Mücke zu überleben und sich zu Gameten zu entwickeln, gefolgt von Befruchtung und ygotenbildung. Eine Vielzahl von in den Sexualstadien exprimierter Proteine wurde bereits entdeckt. Einige von diesen haben essentielle Funktionen für die Transmission der Parasiten auf die Mücke. Die Rolle der meisten dieser spezifisch exprimierter Protein ist jedoch ungeklärt. Zu den sexualstadienspezifischen Proteinen gehören die Proteine der PfCCp-Proteinfamilie. Für vier Proteine diese Proteinfamilie wurden bereits KO-Mutanten untersucht. Zwei Mutanten, PfCCp2-KO und PfCCp3-KO besitzen eine wichtige Funktion während der Entwicklung der Parasiten in der Mücke. In der vorliegenden Arbeit wurde die Studie der PfCCp-Proteine komplettiert. PfCCp5- und PfFNPA-defiziente Parasitenlinien wurden zu einem Großteil charakterisiert. Viele Eigenschaften dieser beiden Parasitenlinien wiesen Ähnlichkeiten zu den bisher untersuchten PfCCp-KO-Mutanten auf. Die ko-abhängige Expression welche in der PfCCp-Proteinfamilie vorkommt, wurde auch in diesen beiden Mutanten beobachtet, wenngleich in geringerem Ausmaß. In den Mutanten, in welchem entweder PfCCp5 oder PfFNPA fehlten, waren alle übrigen PfCCp-Proteine nur in reduzierter Menge nachzuweisen. Diese ko-abhängige Expression ist ausschließlich auf dem Proteinlevel zu beobachten. Die Transkription der jeweiligen Gene hingegen ist unbeeinflusst. Zahlreiche Protein-Protein-Interaktionen finden zwischen den Proteinen der Proteinfamilie statt. The zuvor beschriebenen multimeren Proteinkomplexe schließen auch weitere sexualstadienspezifische Proteine ein, wie Pfs230, Pfs48/45 und Pfs25. Kürzlich wurde eine neue Komponente der PfCCp-basierten Multiproteinkomplexe identifiziert. Dieses Protein wurde PfWLP1 (WD repeat protein-like protein 1) genannt, da es mehrere WD40 repeat Domänen besitzt. In der vorliegenden Arbeit wurde das bisher unbeschriebene Protein mittels indirekter immunfluoreszenzstudien charakterisiert. PfWLP1 ist sowohl in asexuellen Blutstadien als auch in Gametozyten exprimiert. Nach der Gametenbildung und Fertilisation nimmt die Expression des Proteins ab. Ein weiteres Protein der Sexualstadien, welches in dieser Arbeit untersucht wurde, ist PfactinII. Es wurde gezeigt, dass dieses Protein ausschließlich in den Sexualstadien vorliegt. In Gametozyten ko-lokalisiert es mit Pfs230 und die korrekte Lokalisierung ist abhängig von der Anwesenheit von Pfs230. Mittels RT-PCR wurden mehrere Komponenten des inneren Membrankomplexes in Gametozyten nachgewiesen. Weiterhin wurden Transkripte für fünf der sechs Myosin-Gene, welche im Genom von P. falciparum exprimiert sind, nachgewiesen. Der Austritt der Gametozyten aus der Wirtszelle wurde auf ultrastruktureller Ebene mittels Transmissionselektronenmikroskopie untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass die Lyse der den Parasiten umgebenden Membranen von innen nach außen geschieht. Das heißt, dass zunächst die Membran der parasitophoren Vakuole (PVM) lysiert wird, und erst anschließend die Erythrozyten-Plasmamembran (RBCM). Als neuer Induktor der Gametozytenaktivierung wurde Nigericin identifiziert. Nigericin ist ein K+/H+-Ionophor, welcher in Abwesenheit von XA in der Lage ist, die Gametenbildung zu identifizieren. Die selektive Permeabilisierung der beiden den Gametozyten umgebenden Membranen, PVM und RBCM, zeigte, dass männliche Gametozyten nach Entfernung der beiden Membranen, in der Lage sind, den Temperaturabfall und XA zu perzipieren. Somit kann geschlussfolgert werden, dass die Rezeptoren beider Stimuli parasitischen Ursprungs sind. LC/MS/MS-Analysen bestätigten, dass Erythrozyten in der Lage sind, XA aufzunehmen. Die Sexualstadien des Malariaparasiten nehmen mehr und mehr an Bedeutung zu, da langfristig nicht nur eine Eindämmung der Malaria in endemischen Gebieten sondern die Auslöschung der Malaria angestrebt wird. Die Sexualstadien sind ein attraktiver Angriffspunkt aufgrund ihrer Bedeutung für die Transmission der Krankheit. Zum anderen ist die auf den Vektor übertragene Parasitenanzahl vergleichsweise gering. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen mehrere potentielle Kandidatenproteine auf, welche für die Entwicklung von Interventionsstrategien von Bedeutung sein könnten. Als Interventionsstrategien wären sowohl transmissionsblockierenden Vakzine als auch transmissionsblockierende Wirkstoffe denkbar. KW - Malaria KW - Multiproteinkomplex KW - Gametocyt KW - Gametogenese KW - Plasmodium falciparum KW - malaria KW - Plasmodium falciparum KW - gametogenesis KW - co-dependent expression KW - gametocyt Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98028 ER - TY - CHAP ED - Schwab, Frank ED - Carolus, Astrid ED - Brill, Michael ED - Hennighausen, Christine T1 - Media Psychology - "Media Research: Yesterday, Today, and Tomorrow" Proceedings of the 8th Conference of the Media Psychology Division of the German Psychological Society T1 - Medienpsychologie - Tagungsband der 8. Tagung der Fachgruppe Medienpsychologie der Deutschen Gesellschaft für Psychologie N2 - The proceedings of the 8th Conference of the Media Psychology Division of the German Psychological Society hosted by the University of Wuerzburg from the 4th until the 6th of September 2013 contains the abstracts of the conference participants. Following the motto of the conference "Media Research: Yesterday, Today, and Tomorrow" a large number of media-psychological topics was dealt with. Amongst others, participants presented their research on interactive learning, emotions, virtual agents and avatars, gaming, scientific communication, politics, motion pictures and entertainment, social media, methods, and persuasions. N2 - Der Tagungsband enthält die Abstracts der 8. Tagung der Fachgruppe Medienpsychologie der Deutschen Gesellschaft für Psychologie, welche vom 04. bis 06. September 2013 durch die Universität Würzburg ausgerichtet wurde. Auf der Fachtagung mit dem Motto "Media Research: Yesterday, Today, and Tomorrow" wurde in zahlreichen Präsentationen und Postern ein breites Spektrum medienpsychologischer Fragestellungen abgedeckt. Unter anderen wurden die Themen interaktives Lernen, Emotionen, virtuelle Agenten und Avatare, Videospiele, Wissenschaftskommunikation, Politik, Film und Unterhaltung, Soziale Medien, Forschungsmethoden sowie Persuasion behandelt. KW - Deutsche Gesellschaft für Psychologie / Fachgruppe Medienpsychologie KW - Media Psychology Division KW - Medien KW - Medienpsychologie KW - Media Psychology KW - Psychologie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97403 SN - 978-3-923959-93-8 ER - TY - THES A1 - Christ, Thomas T1 - Value-distribution of the Riemann zeta-function and related functions near the critical line T1 - Werteverteilung der Riemannschen Zetafunktion und verwandter Funktionen nahe der kritischen Geraden N2 - The Riemann zeta-function forms a central object in multiplicative number theory; its value-distribution encodes deep arithmetic properties of the prime numbers. Here, a crucial role is assigned to the analytic behavior of the zeta-function on the so called critical line. In this thesis we study the value-distribution of the Riemann zeta-function near and on the critical line. Amongst others we focus on the following. PART I: A modified concept of universality, a-points near the critical line and a denseness conjecture attributed to Ramachandra. The critical line is a natural boundary of the Voronin-type universality property of the Riemann zeta-function. We modify Voronin's concept by adding a scaling factor to the vertical shifts that appear in Voronin's universality theorem and investigate whether this modified concept is appropriate to keep up a certain universality property of the Riemann zeta-function near and on the critical line. It turns out that it is mainly the functional equation of the Riemann zeta-function that restricts the set of functions which can be approximated by this modified concept around the critical line. Levinson showed that almost all a-points of the Riemann zeta-function lie in a certain funnel-shaped region around the critical line. We complement Levinson's result: Relying on arguments of the theory of normal families and the notion of filling discs, we detect a-points in this region which are very close to the critical line. According to a folklore conjecture (often attributed to Ramachandra) one expects that the values of the Riemann zeta-function on the critical line lie dense in the complex numbers. We show that there are certain curves which approach the critical line asymptotically and have the property that the values of the zeta-function on these curves are dense in the complex numbers. Many of our results in part I are independent of the Euler product representation of the Riemann zeta-function and apply for meromorphic functions that satisfy a Riemann-type functional equation in general. PART II: Discrete and continuous moments. The Lindelöf hypothesis deals with the growth behavior of the Riemann zeta-function on the critical line. Due to classical works by Hardy and Littlewood, the Lindelöf hypothesis can be reformulated in terms of power moments to the right of the critical line. Tanaka showed recently that the expected asymptotic formulas for these power moments are true in a certain measure-theoretical sense; roughly speaking he omits a set of Banach density zero from the path of integration of these moments. We provide a discrete and integrated version of Tanaka's result and extend it to a large class of Dirichlet series connected to the Riemann zeta-function. N2 - Die Riemannsche Zetafunktion ist ein zentraler Gegenstand der multiplikativen Zahlentheorie; in ihrer Werteverteilung liegen wichtige arithmetische Eigenschaften der Primzahlen kodiert. Besondere Bedeutung kommt hierbei dem analytischen Verhalten der Zetafunktion auf der sog. kritischen Geraden zu. Wir untersuchen in dieser Arbeit die Werteverteilung der Riemannschen Zetafunktion auf und nahe der kritischen Geraden. Wir fokusieren wir uns dabei u.a. auf folgende Punkte. TEIL I: Ein modifiziertes Universalitätskonzept, a-Stellen nahe der kritischen Geraden und eine Dichtheitsvermutung nach Ramachandra. Die kritische Gerade fungiert als natürliche Grenze für die Voroninsche Universalitätseigenschaft der Riemannschen Zetafunktion. Wir modifizieren Voronins Universalitätskonzept dahingehend, dass wir die vertikalen Translationen aus Voronins Universalitätssatz mit einer zusätzlichen Skalierung versehen. Wir untersuchen, ob durch dieses modifizierte Konzept eine abgeschwächte Universalitätseigenschaft der Riemannschen Zetafunktion um die kritschen Gerade aufrecht erhalten werden kann. Es stellt sich heraus, dass die Gestalt der Funktionen, die sich auf diese Weise durch die Zetafunktion approximieren lassen, stark von der Funktionalgleichung und der Wahl des skalierenden Faktors abhängt. Nach einem Resultat von Levinson liegen fast alle a-Stellen der Riemannschen Zetafunktion in einem trichterförmigen Bereich um die kritische Gerade. Gewisse Normalitätsargumenten sowie das Konzept der 'filling discs' erlauben uns Levinsons Resultat zu ergänzen und a-Stellen in diesem trichterförmigen Bereich aufzuspüren, die sehr nahe an der kritischen Geraden liegen. Man vermutet, dass die Werte der Riemannschen Zetafunktion auf der kritischen Geraden dicht in den komplexen Zahlen liegen. Wir nähern uns dieser Vermutung (die man oft Ramachandra zuschreibt), indem wir die Existenz gewisser Kurven nachweisen, die sich asymptotisch an die kritische Gerade anschmiegen und die Eigenschaft besitzen, dass die Werte der Zetafunktion auf diesen Kurven dicht in den komplexen Zahlen liegen. Viele unserer Ergebnisse in Teil I sind unabhängig von der Eulerproduktdarstellung der Zetafunktion und gelten allgemein für beliebige meromorphe Funktionen, die einer Funktionalgleichung vom Riemann-Typ genügen. TEIL II: Diskrete und kontinuierliche Momente. Die Lindelöf Vermutung trifft eine Aussage über das Wachstumsverhalten der Zetafunktion auf der kritischen Geraden. Nach klassischen Arbeiten von Hardy und Littlewood lässt sie sich mittels Potenzmomente der Zetafunktion rechts von der kritischen Geraden umformulieren. Tanaka konnte kürzlich nachweisen, dass die asymptotischen Formeln, die man für diese Potenzmomente erwartet in einem gewissen maßtheoretischem Sinne Gülitgkeit besitzen: grob gesprochen wird heibei eine Menge mit Banachdichte null vom Integrationsweg der Potenzmomente ausgespart. Wir stellen eine diskrete und eine integrierte Version von Tanakas Resultat zur Verfügung. Zudem verallgemeinern wir Tanakas Ergebnis auf eine große Klasse von Dirichletreihen. KW - Riemannsche Zetafunktion KW - Riemann zeta-function KW - universality KW - a-point distribution Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97763 ER - TY - JOUR A1 - Linsenmann, Thomas A1 - Monoranu, Camelia M. A1 - Kessler, Almuth F. A1 - Ernestus, Ralf I. A1 - Westermaier, Thomas T1 - Bone chips, fibrin glue, and osteogeneration following lateral suboccipital craniectomy: a case report JF - BMC Research Notes N2 - Background Suboccipital craniectomy is a conventional approach for exploring cerebellopontine angle lesions. A variety of techniques have been successfully employed to reconstruct a craniectomy. This is the first report about the histological findings after performing a cranioplasty by using a mixture of autologous bone chips and human allogenic fibrin glue. Case presentation A 53-year-old German woman underwent left lateral suboccipital retrosigmoidal craniectomy for treatment of trigeminal neuralgia in 2008. Cranioplasty was perfomed by using a mixture of autologous bone chips and human allogenic fibrin glue. Due to recurrent neuralgia, a second left lateral suboccipital craniectomy was performed in 2012. The intraoperative findings revealed a complete ossification of the former craniotomy including widely mature trabecular bone tissue in the histological examination. Conclusion A mixture of autologous bone chips and human allogenic fibrin glue seems to provide sufficient bone-regeneration revealed by histological and neuroradiological examinations. KW - Bone chips KW - Fibrin glue KW - Osteogeneration KW - Lateral suboccipital craniectomy Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97346 UR - http://www.biomedcentral.com/1756-0500/6/523 ER - TY - JOUR A1 - Busch, Albert A1 - Tschernitz, Sebastian A1 - Thurner, Anette A1 - Kellersmann, Richard A1 - Lorenz, Udo T1 - Fatal Paraneoplastic Embolisms in Both Circulations in a Patient with Poorly Differentiated Neuroendocrine Tumour JF - Case Reports in Vascular Medicine N2 - Arterial embolism with lower limb ischemia is a rare manifestation of paraneoplastic hypercoagulability in cancer patients. We report a unique case of fatal thromboembolism involving both circulations associated with a poorly differentiated neuroendocrine tumor of the lung with rapid progress despite high doses of unfractioned heparin and review the current literature on anticoagulative regimen in tumour patients. KW - Medizin Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97335 ER - TY - JOUR A1 - Kneitz, Burkhard A1 - Kalogirou, Charis A1 - Spahn, Martin A1 - Krebs, Markus A1 - Joniau, Steven A1 - Lerut, Evelyne A1 - Burger, Maximilian A1 - Scholz, Claus-Jürgen A1 - Kneitz, Susanne A1 - Riedmiller, Hubertus T1 - MiR-205 Is Progressively Down-Regulated in Lymph Node Metastasis but Fails as a Prognostic Biomarker in High-Risk Prostate Cancer JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - The treatment of high-risk prostate cancer (HRPCa) is a tremendous challenge for uro-oncologists. The identification of predictive moleculobiological markers allowing risk assessment of lymph node metastasis and systemic progression is essential in establishing effective treatment. In the current study, we investigate the prognostic potential of miR-205 in HRPCa study and validation cohorts, setting defined clinical endpoints for both. We demonstrate miR-205 to be significantly down-regulated in over 70% of the HRPCa samples analysed and that reconstitution of miR-205 causes inhibition of proliferation and invasiveness in prostate cancer (PCa) cell lines. Additionally, miR-205 is increasingly down-regulated in lymph node metastases compared to the primary tumour indicating that miR-205 plays a role in migration of PCa cells from the original location into extraprostatic tissue. Nevertheless, down-regulation of miR-205 in primary PCa was not correlated to the synchronous presence of metastasis and failed to predict the outcome for HRPCa patients. Moreover, we found a tendency for miR-205 up-regulation to correlate with an adverse outcome of PCa patients suggesting a pivotal role of miR-205 in tumourigenesis. Overall, we showed that miR-205 is involved in the development and metastasis of PCa, but failed to work as a useful clinical biomarker in HRPCa. These findings might have implications for the use of miR-205 as a prognostic or therapeutic target in HRPCa. KW - high-risk prostate cancer KW - microRNA KW - miR-205 KW - prognosis KW - biomarker Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97321 ER - TY - JOUR A1 - Bodem, Jochen A1 - Rethwilm, Axel T1 - Evolution of Foamy Viruses: The Most Ancient of All Retroviruses JF - Viruses N2 - Recent evidence indicates that foamy viruses (FVs) are the oldest retroviruses (RVs) that we know and coevolved with their hosts for several hundred million years. This coevolution may have contributed to the non-pathogenicity of FVs, an important factor in development of foamy viral vectors in gene therapy. However, various questions on the molecular evolution of FVs remain still unanswered. The analysis of the spectrum of animal species infected by exogenous FVs or harboring endogenous FV elements in their genome is pivotal. Furthermore, animal studies might reveal important issues, such as the identification of the FV in vivo target cells, which than require a detailed characterization, to resolve the molecular basis of the accuracy with which FVs copy their genome. The issues of the extent of FV viremia and of the nature of the virion genome (RNA vs. DNA) also need to be experimentally addressed. KW - foamy viruses KW - retroviruses KW - hepadnaviruses KW - evolution KW - genetic conservation KW - recombination Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97312 ER - TY - JOUR A1 - Keller, Alexander A1 - Grimmer, Gudrun A1 - Steffan-Dewenter, Ingolf T1 - Diverse Microbiota Identified in Whole Intact Nest Chambers of the Red Mason Bee Osmia bicornis (Linnaeus 1758) JF - PLoS One N2 - Microbial activity is known to have profound impact on bee ecology and physiology, both by beneficial and pathogenic effects. Most information about such associations is available for colony-building organisms, and especially the honey bee. There, active manipulations through worker bees result in a restricted diversity of microbes present within the colony environment. Microbial diversity in solitary bee nests remains unstudied, although their larvae face a very different situation compared with social bees by growing up in isolated compartments. Here, we assessed the microbiota present in nests and pre-adults of Osmia bicornis, the red mason bee, by culture-independent pyrosequencing. We found high bacterial diversity not comparable with honey bee colonies. We identified a variety of bacteria potentially with positive or negative interactions for bee larvae. However, most of the other diverse bacteria present in the nests seem to originate from environmental sources through incorporated nest building material and stored pollen. This diversity of microorganisms may cause severe larval mortality and require specific physiological or symbiotic adaptations against microbial threats. They may however also profit from such a diverse environment through gain of mutualistic partners. We conclude that further studies of microbiota interaction in solitary bees will improve the understanding of fitness components and populations dynamics. KW - bacteria KW - bacterial pathogens KW - bees KW - gut bacteria KW - honey bees KW - larvae KW - Pollen KW - Polymerase chain reaction Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97305 ER - TY - JOUR A1 - Manish, Asthana A1 - Nueckel, Katharina A1 - Mühlberger, Andreas A1 - Neueder, Dorothea A1 - Polak, Thomas A1 - Domschke, Katharina A1 - Deckert, Jürgen A1 - Herrmann, Martin J. T1 - Effects of transcranial direct current stimulation on consolidation of fear memory JF - Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation N2 - It has been shown that applying transcranial direct current stimulation (tDCS) over the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) influences declarative memory processes. This study investigates the efficacy of tDCS on emotional memory consolidation, especially experimental fear conditioning. We applied an auditory fear-conditioning paradigm, in which two differently colored squares (blue and yellow) were presented as conditioned stimuli (CS) and an auditory stimulus as unconditioned stimulus (UCS). Sixty-nine participants were randomly assigned into three groups: anodal, cathodal, and sham stimulation. The participants of the two active groups (i.e., anodal and cathodal) received tDCS over the left DLPFC for 12 min after fear conditioning. The effect of fear conditioning and consolidation (24 h later) was measured by assessing the skin conductance response (SCR) to the CS. The results provide evidence that cathodal stimulation of the left DLPFC leads to an inhibitory effect on fear memory consolidation compared to anodal and sham stimulation, as indicated by decreased SCRs to CS+ presentation during extinction training at day 2. In conclusion, current work suggests that cathodal stimulation interferes with processes of fear memory consolidation. KW - transcranial direct current stimulation KW - dorsolateral prefrontal cortex KW - fear conditioning KW - fear memory consolidation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97294 ER - TY - JOUR A1 - Morschhäuser, Joachim A1 - Ramírez-Zavala, Bernardo A1 - Weyler, Michael A1 - Gildor, Tsvia A1 - Schmauch, Christian A1 - Kornitzer, Daniel A1 - Arkowitz, Robert T1 - Activation of the Cph1-Dependent MAP Kinase Signaling Pathway Induces White-Opaque Switching in Candida albicans JF - PLoS Pathogens N2 - Depending on the environmental conditions, the pathogenic yeast Candida albicans can undergo different developmental programs, which are controlled by dedicated transcription factors and upstream signaling pathways. C. albicans strains that are homozygous at the mating type locus can switch from the normal yeast form (white) to an elongated cell type (opaque), which is the mating-competent form of this fungus. Both white and opaque cells use the Ste11-Hst7-Cek1/Cek2 MAP kinase signaling pathway to react to the presence of mating pheromone. However, while opaque cells employ the transcription factor Cph1 to induce the mating response, white cells recruit a different downstream transcription factor, Tec1, to promote the formation of a biofilm that facilitates mating of opaque cells in the population. The switch from the white to the opaque cell form is itself induced by environmental signals that result in the upregulation of the transcription factor Wor1, the master regulator of white-opaque switching. To get insight into the upstream signaling pathways controlling the switch, we expressed all C. albicans protein kinases from a tetracycline-inducible promoter in a switching-competent strain. Screening of this library of strains showed that a hyperactive form of Ste11 lacking its N-terminal domain (Ste11ΔN467) efficiently stimulated white cells to switch to the opaque phase, a behavior that did not occur in response to pheromone. Ste11ΔN467-induced switching specifically required the downstream MAP kinase Cek1 and its target transcription factor Cph1, but not Cek2 and Tec1, and forced expression of Cph1 also promoted white-opaque switching in a Wor1-dependent manner. Therefore, depending on the activation mechanism, components of the pheromone-responsive MAP kinase pathway can be reconnected to stimulate an alternative developmental program, switching of white cells to the mating-competent opaque phase. KW - biofilms KW - candida albicans KW - library screening KW - pheromones KW - protein expressions KW - protein kinase signaling cascade KW - regulator genes KW - transcription factors Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97281 ER - TY - JOUR A1 - Biehl, Stefanie C. A1 - Ehlis, Ann-Christine A1 - Müller, Laura D. A1 - Niklaus, Andrea A1 - Pauli, Paul A1 - Herrmann, Martin J. T1 - The impact of task relevance and degree of distraction on stimulus processing JF - BMC Neuroscience N2 - Background The impact of task relevance on event-related potential amplitudes of early visual processing was previously demonstrated. Study designs, however, differ greatly, not allowing simultaneous investigation of how both degree of distraction and task relevance influence processing variations. In our study, we combined different features of previous tasks. We used a modified 1-back task in which task relevant and task irrelevant stimuli were alternately presented. The task irrelevant stimuli could be from the same or from a different category as the task relevant stimuli, thereby producing high and low distracting task irrelevant stimuli. In addition, the paradigm comprised a passive viewing condition. Thus, our paradigm enabled us to compare the processing of task relevant stimuli, task irrelevant stimuli with differing degrees of distraction, and passively viewed stimuli. EEG data from twenty participants was collected and mean P100 and N170 amplitudes were analyzed. Furthermore, a potential connection of stimulus processing and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) was investigated. Results Our results show a modulation of peak N170 amplitudes by task relevance. N170 amplitudes to task relevant stimuli were significantly higher than to high distracting task irrelevant or passively viewed stimuli. In addition, amplitudes to low distracting task irrelevant stimuli were significantly higher than to high distracting stimuli. N170 amplitudes to passively viewed stimuli were not significantly different from either kind of task irrelevant stimuli. Participants with more symptoms of hyperactivity and impulsivity showed decreased N170 amplitudes across all task conditions. On a behavioral level, lower N170 enhancement efficiency was significantly correlated with false alarm responses. Conclusions Our results point to a processing enhancement of task relevant stimuli. Unlike P100 amplitudes, N170 amplitudes were strongly influenced by enhancement and enhancement efficiency seemed to have direct behavioral consequences. These findings have potential implications for models of clinical disorders affecting selective attention, especially ADHD. KW - Selective attention KW - Working memory KW - Cognitive control KW - P100 KW - N170 KW - ADHD Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97271 UR - http://www.biomedcentral.com/1471-2202/14/107 ER - TY - JOUR A1 - Halder, Sebastian A1 - Ruf, Carolin Anne A1 - Furdea, Adrian A1 - Pasqualotto, Emanuele A1 - De Massari, Daniele A1 - van der Heiden, Linda A1 - Bogdan, Martin A1 - Rosenstiel, Wolfgang A1 - Birbaumer, Niels A1 - Kübler, Andrea A1 - Matuz, Tamara T1 - Prediction of P300 BCI Aptitude in Severe Motor Impairment JF - PLoS ONE N2 - Brain-computer interfaces (BCIs) provide a non-muscular communication channel for persons with severe motor impairments. Previous studies have shown that the aptitude with which a BCI can be controlled varies from person to person. A reliable predictor of performance could facilitate selection of a suitable BCI paradigm. Eleven severely motor impaired participants performed three sessions of a P300 BCI web browsing task. Before each session auditory oddball data were collected to predict the BCI aptitude of the participants exhibited in the current session. We found a strong relationship of early positive and negative potentials around 200 ms (elicited with the auditory oddball task) with performance. The amplitude of the P2 (r = −0.77) and of the N2 (r = −0.86) had the strongest correlations. Aptitude prediction using an auditory oddball was successful. The finding that the N2 amplitude is a stronger predictor of performance than P3 amplitude was reproduced after initially showing this effect with a healthy sample of BCI users. This will reduce strain on the end-users by minimizing the time needed to find suitable paradigms and inspire new approaches to improve performance. KW - amyothropic lateral sclerosis KW - electrode potentials KW - electroencephalography KW - event-related potentials KW - functional magnetic imaging KW - human performance KW - man-computer interface KW - topography Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97268 ER - TY - JOUR A1 - Wiegering, Armin A1 - Pfann, Christina A1 - Uthe, Friedrich Wilhelm A1 - Otto, Christoph A1 - Rycak, Lukas A1 - Mäder, Uwe A1 - Gasser, Martin A1 - Waaga-Gasser, Anna-Maria A1 - Eilers, Martin A1 - Germer, Christoph-Thomas T1 - CIP2A Influences Survival in Colon Cancer and Is Critical for Maintaining Myc Expression JF - PLoS ONE N2 - The cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A) is an oncogenic factor that stabilises the c-Myc protein. CIP2A is overexpressed in several tumours, and expression levels are an independent marker for long-term outcome. To determine whether CIP2A expression is elevated in colon cancer and whether it might serve as a prognostic marker for survival, we analysed CIP2A mRNA expression by real-time PCR in 104 colon cancer samples. CIP2A mRNA was overexpressed in colon cancer samples and CIP2A expression levels correlated significantly with tumour stage. We found that CIP2A serves as an independent prognostic marker for disease-free and overall survival. Further, we investigated CIP2A-dependent effects on levels of c-Myc, Akt and on cell proliferation in three colon cancer cell lines by silencing CIP2A using small interfering (si) and short hairpin (sh) RNAs. Depletion of CIP2A substantially inhibited growth of colon cell lines and reduced c-Myc levels without affecting expression or function of the upstream regulatory kinase, Akt. Expression of CIP2A was found to be dependent on MAPK activity, linking elevated c-Myc expression to deregulated signal transduction in colon cancer. KW - caco-2 cells KW - carcinomas KW - colon KW - colorectal cancer KW - MAPK signaling cascades KW - metastasis KW - protein expression KW - small interferring RNA Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97252 ER - TY - JOUR A1 - Chopra, Martin A1 - Lang, Isabell A1 - Salzmann, Steffen A1 - Pachel, Christina A1 - Kraus, Sabrina A1 - Bäuerlein, Carina A. A1 - Brede, Christian A1 - Jordán Garrote, Ana-Laura A1 - Mattenheimer, Katharina A1 - Ritz, Miriam A1 - Schwinn, Stefanie A1 - Graf, Carolin A1 - Schäfer, Viktoria A1 - Frantz, Stefan A1 - Einsele, Hermann A1 - Wajant, Harald A1 - Beilhack, Andreas T1 - Tumor Necrosis Factor Induces Tumor Promoting and Anti-Tumoral Effects on Pancreatic Cancer via TNFR1 JF - PLoS ONE N2 - Multiple activities are ascribed to the cytokine tumor necrosis factor (TNF) in health and disease. In particular, TNF was shown to affect carcinogenesis in multiple ways. This cytokine acts via the activation of two cell surface receptors, TNFR1, which is associated with inflammation, and TNFR2, which was shown to cause anti-inflammatory signaling. We assessed the effects of TNF and its two receptors on the progression of pancreatic cancer by in vivo bioluminescence imaging in a syngeneic orthotopic tumor mouse model with Panc02 cells. Mice deficient for TNFR1 were unable to spontaneously reject Panc02 tumors and furthermore displayed enhanced tumor progression. In contrast, a fraction of wild type (37.5%), TNF deficient (12.5%), and TNFR2 deficient mice (22.2%) were able to fully reject the tumor within two weeks. Pancreatic tumors in TNFR1 deficient mice displayed increased vascular density, enhanced infiltration of CD4+ T cells and CD4+ forkhead box P3 (FoxP3)+ regulatory T cells (Treg) but reduced numbers of CD8+ T cells. These alterations were further accompanied by transcriptional upregulation of IL4. Thus, TNF and TNFR1 are required in pancreatic ductal carcinoma to ensure optimal CD8+ T cell-mediated immunosurveillance and tumor rejection. Exogenous systemic administration of human TNF, however, which only interacts with murine TNFR1, accelerated tumor progression. This suggests that TNFR1 has basically the capability in the Panc02 model to trigger pro-and anti-tumoral effects but the spatiotemporal availability of TNF seems to determine finally the overall outcome. KW - Bioluminescence KW - cancer treatment KW - cell staining KW - cytokines KW - immune cells KW - metastasis KW - regulatory T cells KW - T cells Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97246 ER - TY - JOUR A1 - Zeller, Mario A1 - Müller, Alexander A1 - Gutberlet, Marcel A1 - Nichols, Thomas A1 - Hahn, Dietbert A1 - Köstler, Herbert A1 - Bartsch, Andreas J. T1 - Boosting BOLD fMRI by K-Space Density Weighted Echo Planar Imaging JF - PLoS ONE N2 - Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has become a powerful and influential method to non-invasively study neuronal brain activity. For this purpose, the blood oxygenation level-dependent (BOLD) effect is most widely used. T2* weighted echo planar imaging (EPI) is BOLD sensitive and the prevailing fMRI acquisition technique. Here, we present an alternative to its standard Cartesian recordings, i.e. k-space density weighted EPI, which is expected to increase the signal-to-noise ratio in fMRI data. Based on in vitro and in vivo pilot measurements, we show that fMRI by k-space density weighted EPI is feasible and that this new acquisition technique in fact boosted spatial and temporal SNR as well as the detection of local fMRI activations. Spatial resolution, spatial response function and echo time were identical for density weighted and conventional Cartesian EPI. The signal-to-noise ratio gain of density weighting can improve activation detection and has the potential to further increase the sensitivity of fMRI investigations. KW - data acquisition KW - density KW - echo planar imaging KW - functional magnetic resonance imaging KW - imaging techniques KW - matched filters KW - signal filtering KW - statistical data Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97233 ER - TY - JOUR A1 - Rudel, Thomas A1 - Mehlitz, Adrian T1 - Modulation of host signaling and cellular responses by Chlamydia JF - Cell Communication and Signaling N2 - Modulation of host cell signaling and cellular functions is key to intracellular survival of pathogenic bacteria. Intracellular growth has several advantages e.g. escape from the humoral immune response and access to a stable nutrient rich environment. Growth in such a preferred niche comes at the price of an ongoing competition between the bacteria and the host as well as other microbes that compete for the very same host resources. This requires specialization and constant evolution of dedicated systems for adhesion, invasion and accommodation. Interestingly, obligate intracellular bacteria of the order Chlamydiales have evolved an impressive degree of control over several important host cell functions. In this review we summarize how Chlamydia controls its host cell with a special focus on signal transduction and cellular modulation. KW - Chlamydia KW - Invasion KW - Inclusion KW - Type III secretion KW - Tarp KW - Inc KW - Signaling KW - Trafficking Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97225 UR - http://www.biosignaling.com/content/11/1/90 ER - TY - JOUR A1 - Sbiera, Silviu A1 - Ronchi, Cristina L. A1 - Leich, Ellen A1 - Henzel, Katharina A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Allolio, Bruno A1 - Fassnacht, Martin T1 - Single Nucleotide Polymorphism Array Profiling of Adrenocortical Tumors - Evidence for an Adenoma Carcinoma Sequence? JF - PLoS ONE N2 - Adrenocortical tumors consist of benign adenomas and highly malignant carcinomas with a still incompletely understood pathogenesis. A total of 46 adrenocortical tumors (24 adenomas and 22 carcinomas) were investigated aiming to identify novel genes involved in adrenocortical tumorigenesis. High-resolution single nucleotide polymorphism arrays (Affymetrix) were used to detect copy number alterations (CNAs) and copy neutral losses of heterozygosity (cnLOH). Genomic clustering showed good separation between adenomas and carcinomas, with best partition including only chromosome 5, which was highly amplified in 17/22 malignant tumors. The malignant tumors had more relevant genomic aberrations than benign tumors, such as a higher median number of recurrent CNA (2631 vs 94), CNAs >100 Kb (62.5 vs 7) and CN losses (72.5 vs 5.5), and a higher percentage of samples with cnLOH (91% vs 29%). Within the carcinoma cohort, a precise genetic pattern (i.e. large gains at chr 5, 7, 12, and 19, and losses at chr 1, 2, 13, 17, and 22) was associated with a better prognosis (overall survival: 72.2 vs 35.4 months, P=0.063). Interestingly, >70% of gains frequent in beningn were also present in malignant tumors. Notch signaling was the most frequently involved pathway in both tumor entities. Finally, a CN gain at imprinted “IGF2” locus chr 11p15.5 appeared to be an early alteration in a multi-step tumor progression, followed by the loss of one or two alleles, associated with increased IGF2 expression, only in carcinomas. Our study serves as database for the identification of genes and pathways, such as Notch signaling, which could be involved in the pathogenesis of adrenocortical tumors. Using these data, we postulate an adenoma-carcinoma sequence for these tumors. KW - adenomas KW - cancer diagnosis KW - cancer detection KW - carcinogenesis KW - carcinomas KW - chromosomes KW - genetic loci KW - malignant tumors KW - notch signaling Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97218 ER - TY - JOUR A1 - Mueller, Thomas D. A1 - Fiebig, Juliane E. A1 - Weidauer, Stella E. A1 - Qiu, Li-Yan A1 - Bauer, Markus A1 - Schmieder, Peter A1 - Beerbaum, Monika A1 - Zhang, Jin-Li A1 - Oschkinat, Hartmut A1 - Sebald, Walter T1 - The Clip-Segment of the von Willebrand Domain 1 of the BMP Modulator Protein Crossveinless 2 Is Preformed JF - Molecules N2 - Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) are secreted protein hormones that act as morphogens and exert essential roles during embryonic development of tissues and organs. Signaling by BMPs occurs via hetero-oligomerization of two types of serine/threonine kinase transmembrane receptors. Due to the small number of available receptors for a large number of BMP ligands ligand-receptor promiscuity presents an evident problem requiring additional regulatory mechanisms for ligand-specific signaling. Such additional regulation is achieved through a plethora of extracellular antagonists, among them members of the Chordin superfamily, that modulate BMP signaling activity by binding. The key-element in Chordin-related antagonists for interacting with BMPs is the von Willebrand type C (VWC) module, which is a small domain of about 50 to 60 residues occurring in many different proteins. Although a structure of the VWC domain of the Chordin-member Crossveinless 2 (CV2) bound to BMP-2 has been determined by X-ray crystallography, the molecular mechanism by which the VWC domain binds BMPs has remained unclear. Here we present the NMR structure of the Danio rerio CV2 VWC1 domain in its unbound state showing that the key features for high affinity binding to BMP-2 is a pre-oriented peptide loop. KW - bone morphogenetic proteins KW - TGF-β superfamily KW - BMP antagonist KW - protein-protein recognition KW - NMR spectroscopy KW - von Willebrand type C domain Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97196 ER - TY - JOUR A1 - Shannon, Graver A1 - Hein, Melanie T1 - Tumor cell response to bevacizumab single agent therapy in vitro JF - Cancer Cell International N2 - Background Angiogenesis represents a highly multi-factorial and multi-cellular complex (patho-) physiologic event involving endothelial cells, tumor cells in malignant conditions, as well as bone marrow derived cells and stromal cells. One main driver is vascular endothelial growth factor (VEGFA), which is known to interact with endothelial cells as a survival and mitogenic signal. The role of VEGFA on tumor cells and /or tumor stromal cell interaction is less clear. Condition specific (e.g. hypoxia) or tumor specific expression of VEGFA, VEGF receptors and co-receptors on tumor cells has been reported, in addition to the expression on the endothelium. This suggests a potential paracrine/autocrine loop that could affect changes specific to tumor cells. Methods We used the monoclonal antibody against VEGFA, bevacizumab, in various in vitro experiments using cell lines derived from different tumor entities (non small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), breast cancer (BC) and renal cell carcinoma (RCC)) in order to determine if potential VEGFA signaling could be blocked in tumor cells. The experiments were done under hypoxia, a major inducer of VEGFA and angiogenesis, in an attempt to mimic the physiological tumor condition. Known VEGFA induced endothelial biological responses such as proliferation, migration, survival and gene expression changes were evaluated. Results Our study was able to demonstrate expression of VEGF receptors on tumor cells as well as hypoxia regulated angiogenic gene expression. In addition, there was a cell line specific effect in tumor cells by VEGFA blockade with bevacizumab in terms of proliferation; however overall, there was a limited measurable consequence of bevacizumab therapy detected by migration and survival. Conclusion The present study showed in a variety of in vitro experiments with several tumor cell lines from different tumor origins, that by blocking VEGFA with bevacizumab, there was a limited autocrine or cell-autonomous function of VEGFA signaling in tumor cells, when evaluating VEGFA induced downstream outputs known in endothelial cells. KW - Bevacizumab KW - NCI-60 KW - Tumor angiogenesis KW - VEGFA KW - Hypoxia KW - In vitro Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97185 UR - http://www.cancerci.com/content/13/1/94 ER - TY - JOUR A1 - Schultz, Jörg A1 - Terhoeven, Niklas T1 - The bilaterian roots of cordon-bleu JF - BMC Research Notes N2 - Background The actin cytoskeleton is essential for many physiological processes of eukaryotic cells. The emergence of new actin fibers is initiated by actin nucleators. Whereas most of them are evolutionary old, the cordon-bleu actin nucleator is classified as vertebrate specific. Findings Using sensitive methods for sequence similarity detection, we identified homologs of cordon-bleu not only in non-vertebrate chordates but also in arthropods, molluscs, annelids and platyhelminthes. These genes contain only a single WH2 domain and therefore resemble more the vertebrate cordon-bleu related 1 protein than the three WH2 domain containing cordon-bleu. Furthermore, we identified a homolog of the N-terminal, ubiquitin like, cobl domain of cordon-bleu in the cnidarian Nematostella vectensis. Conclusion Our results suggest that the ur-form of the cordon-bleu protein family evolved already with the emergence of the bilateria by the combination of existing cobl and WH2 domains. Following a vertebrate specific gene-duplication, one copy gained two additional WH2 domains leading to the actin nucleating cordon-bleu. The function of the ur-form of the cordon-bleu protein family is so far unknown. The identification of a homolog in the model organism Drosophila melanogaster could facilitate its experimental characterization. KW - Actin nucleation KW - WH2 domain KW - Cobl domain KW - Gene duplication Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97161 UR - http://www.biomedcentral.com/1756-0500/6/393 ER - TY - THES A1 - Schleißinger, Sebastian T1 - Embedding Problems in Loewner Theory T1 - Einbettungsprobleme in der Loewner-Theorie N2 - The work at hand studies problems from Loewner theory and is divided into two parts: In part 1 (chapter 2) we present the basic notions of Loewner theory. Here we use a modern form which was developed by F. Bracci, M. Contreras, S. Díaz-Madrigal et al. and which can be applied to certain higher dimensional complex manifolds. We look at two domains in more detail: the Euclidean unit ball and the polydisc. Here we consider two classes of biholomorphic mappings which were introduced by T. Poreda and G. Kohr as generalizations of the class S. We prove a conjecture of G. Kohr about support points of these classes. The proof relies on the observation that the classes describe so called Runge domains, which follows from a result by L. Arosio, F. Bracci and E. F. Wold. Furthermore, we prove a conjecture of G. Kohr about support points of a class of biholomorphic mappings that comes from applying the Roper-Suffridge extension operator to the class S. In part 2 (chapter 3) we consider one special Loewner equation: the chordal multiple-slit equation in the upper half-plane. After describing basic properties of this equation we look at the problem, whether one can choose the coefficient functions in this equation to be constant. D. Prokhorov proved this statement under the assumption that the slits are piecewise analytic. We use a completely different idea to solve the problem in its general form. As the Loewner equation with constant coefficients holds everywhere (and not just almost everywhere), this result generalizes Loewner’s original idea to the multiple-slit case. Moreover, we consider the following problems: • The “simple-curve problem” asks which driving functions describe the growth of simple curves (in contrast to curves that touch itself). We discuss necessary and sufficient conditions, generalize a theorem of J. Lind, D. Marshall and S. Rohde to the multiple-slit equation and we give an example of a set of driving functions which generate simple curves because of a certain self-similarity property. • We discuss properties of driving functions that generate slits which enclose a given angle with the real axis. • A theorem by O. Roth gives an explicit description of the reachable set of one point in the radial Loewner equation. We prove the analog for the chordal equation. N2 - Die vorliegende Arbeit behandelt Problemstellungen aus der Loewner-Theorie und besteht aus zwei Teilen: Im ersten Teil (Kapitel 2) werden zunächst die zentralen Begriffe der Loewner-Theorie vorgestellt. Hierbei wird eine moderne Form verwendet, die von F. Bracci, M. Contreras, S. Díaz-Madrigal et al. entwickelt wurde und auf gewisse mehrdimensionale komplexe Mannigfaltigkeiten anwendbar ist. Im Näheren befassen wir uns dann mit dem euklidischen Einheitsball und dem Polyzylinder. Dabei betrachten wir zwei Klassen von biholomorphen Abbildungen, die von T. Poreda und G. Kohr eingeführt wurden und Verallgemeinerungen der Klasse S darstellen. Es wird eine Vermutung von G. Kohr über Stützpunkte dieser Klassen bewiesen. Der Beweis beruht auf der Beobachtung, dass diese Klassen sogennante Runge-Gebiete beschreiben, was aus einem Satz von L. Arosio, F. Bracci und E. F. Wold folgt. Des Weiteren beweisen wir eine Vermutung von G. Kohr über Stützpunkte einer Klasse von biholomorphen Abbildungen, die durch Anwendung des Roper-Suffridge-Erweiterungsoperators auf die Klasse S entsteht. Der zweite Teil der Arbeit (Kapitel 3) beschränkt sich auf eine spezielle Loewner-Gleichung: die chordale Mehrfachschlitz-Gleichung in der oberen Halbebene. Nach der Beschreibung einiger fundamentalen Eigenschaften wenden wir uns dem Problem zu, ob die Koeffizienten-Funktionen in dieser Gleichung bei einem gegebenen Mehrfachschlitz konstant gewählt werden können. Nachdem D. Prokhorov dieses Problem unter der Annahme, dass die vorgegebenen Schlitze stückweise analytisch sind, lösen konnte, benutzen wir eine grundlegend andere Herangehensweise, um dieses Problem allgemein zu lösen. Da bei konstanten Koeffizienten die Loewnersche Differentialgleichung überall (und nicht nur fast überall) gilt, verallgemeinert dieser Satz Loewners ursprüngliche Idee für den Mehrfachschlitz-Fall. Des Weiteren befassen wir uns mit folgenden Problemen: • Das “einfache-Kurven-Problem” stellt die Frage, welche Driftfunktionen das Wachstum von einfachen Kurven beschreibt (im Gegensatz zu Kurven, die sich selbst berühren). Wir diskutieren notwendige und hinreichende Bedingungen, verallgemeinern einen Satz von J. Lind, D. Marshall und S. Rohde für die Mehrfachschlitz-Gleichung und geben ein Beispiel einer Menge von Driftfunktionen, die einfache Kurven erzeugt, da sie eine gewisse Selbstähnlichkeitseigenschaft besitzt. • Wir diskutieren Eigenschaften von Driftfunktionen, die Schlitze erzeugen, welche mit der die reellen Achse einen festen Winkel einschließen. • Für die chordale Gleichung beweisen wir das Analogon eines Satzes von O. Roth, das die Erreichbarkeitsmenge eines Punktes in der radialen Loewner-Gleichung explizit beschreibt. KW - Loewner-Theorie KW - Loewner theory KW - Biholomorphe Abbildung KW - Differentialgleichung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96782 ER - TY - JOUR A1 - Buchner, Erich A1 - Blanco Redondo, Beatriz A1 - Bunz, Melanie A1 - Halder, Partho A1 - Sadanandappa, Madhumala K. A1 - Mühlbauer, Barbara A1 - Erwin, Felix A1 - Hofbauer, Alois A1 - Rodrigues, Veronica A1 - VijayRaghavan, K. A1 - Ramaswami, Mani A1 - Rieger, Dirk A1 - Wegener, Christian A1 - Förster, Charlotte T1 - Identification and Structural Characterization of Interneurons of the Drosophila Brain by Monoclonal Antibodies of the Würzburg Hybridoma Library JF - PLoS ONE N2 - Several novel synaptic proteins have been identified by monoclonal antibodies (mAbs) of the Würzburg hybridoma library generated against homogenized Drosophila brains, e.g. cysteine string protein, synapse-associated protein of 47 kDa, and Bruchpilot. However, at present no routine technique exists to identify the antigens of mAbs of our library that label only a small number of cells in the brain. Yet these antibodies can be used to reproducibly label and thereby identify these cells by immunohistochemical staining. Here we describe the staining patterns in the Drosophila brain for ten mAbs of the Würzburg hybridoma library. Besides revealing the neuroanatomical structure and distribution of ten different sets of cells we compare the staining patterns with those of antibodies against known antigens and GFP expression patterns driven by selected Gal4 lines employing regulatory sequences of neuronal genes. We present examples where our antibodies apparently stain the same cells in different Gal4 lines suggesting that the corresponding regulatory sequences can be exploited by the split-Gal4 technique for transgene expression exclusively in these cells. The detection of Gal4 expression in cells labeled by mAbs may also help in the identification of the antigens recognized by the antibodies which then in addition to their value for neuroanatomy will represent important tools for the characterization of the antigens. Implications and future strategies for the identification of the antigens are discussed. KW - cell staining KW - drosophila melanogaster KW - gene expression KW - hybridomas KW - immune serum KW - library screening KW - monoclonal antibodies KW - neurons Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97109 ER - TY - JOUR A1 - Araragi, Naozumi A1 - Mlinar, Boris A1 - Baccini, Gilda A1 - Gutknecht, Lise A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Corradetti, Renato T1 - Conservation of 5-HT1A receptor-mediated autoinhibition of serotonin (5-HT) neurons in mice with altered 5-HT homeostasis JF - Frontiers in Neuropharmacology N2 - Firing activity of serotonin (5-HT) neurons in the dorsal raphe nucleus (DRN) is controlled by inhibitory somatodendritic 5-HT1A autoreceptors. This autoinhibitory mechanism is implicated in the etiology of disorders of emotion regulation, such as anxiety disorders and depression, as well as in the mechanism of antidepressant action. Here, we investigated how persistent alterations in brain 5-HT availability affect autoinhibition in two genetically modified mouse models lacking critical mediators of serotonergic transmission: 5-HT transporter knockout (Sert-/-) and tryptophan hydroxylase-2 knockout (Tph2-/-) mice. The degree of autoinhibition was assessed by loose-seal cell-attached recording in DRN slices. First, application of the 5-HT1A-selective agonist R(+)-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin showed mild sensitization and marked desensitization of 5-HT1A receptors in Tph2-/- mice and Sert-/- mice, respectively. While 5-HT neurons from Tph2-/- mice did not display autoinhibition in response to L-tryptophan, autoinhibition of these neurons was unaltered in Sert-/- mice despite marked desensitization of their 5-HT1A autoreceptors. When the Tph2-dependent 5-HT synthesis step was bypassed by application of 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP), neurons from both Tph2-/- and Sert-/- mice decreased their firing rates at significantly lower concentrations of 5-HTP compared to wildtype controls. Our findings demonstrate that, as opposed to the prevalent view, sensitivity of somatodendritic 5-HT1A receptors does not predict the magnitude of 5-HT neuron autoinhibition. Changes in 5-HT1A receptor sensitivity may rather be seen as an adaptive mechanism to keep autoinhibition functioning in response to extremely altered levels of extracellular 5-HT resulting from targeted inactivation of mediators of serotonergic signaling. KW - serotonin transporter KW - tryptophan hydroxylase-2 KW - knockout KW - dorsal raphe nucleus KW - autoinhibition KW - 5-HT1A receptor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97098 ER - TY - JOUR A1 - Schuster, Frank A1 - Johannsen, Stephan A1 - Roewer, Norbert T1 - A Minimal-Invasive Metabolic Test Detects Malignant Hyperthermia Susceptibility in a Patient after Sevoflurane-Induced Metabolic Crisis JF - Case Reports in Anesthesiology N2 - Malignant hyperthermia is a rare but life-threatening complication of general anesthesia in predisposed patients usually triggered by potent inhalation anesthetics and/or the depolarizing muscle relaxant succinylcholine. The authors present a case of delayed sevoflurane-induced malignant hyperthermia in a 21-year-old male patient that was sufficiently treated by discontinuation of trigger agent application and dantrolene infusion. After surviving an MH episode diagnostic procedures are indicated to increase patient safety. In the presented case, the use of a novel minimal-invasive metabolic test with intramuscular injection of halothane and caffeine successfully confirmed MH susceptibility and hence might be an alternative for invasive in vitro contracture testing in selected cases. KW - Medizin Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97080 ER - TY - JOUR A1 - Kaufmann, Tobias A1 - Holz, Elisa M. A1 - Kübler, Andrea T1 - Comparison of tactile, auditory, and visual modality for brain-computer interface use: a case study with a patient in the locked-in state JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - This paper describes a case study with a patient in the classic locked-in state, who currently has no means of independent communication. Following a user-centered approach, we investigated event-related potentials (ERP) elicited in different modalities for use in brain-computer interface (BCI) systems. Such systems could provide her with an alternative communication channel. To investigate the most viable modality for achieving BCI based communication, classic oddball paradigms (1 rare and 1 frequent stimulus, ratio 1:5) in the visual, auditory and tactile modality were conducted (2 runs per modality). Classifiers were built on one run and tested offline on another run (and vice versa). In these paradigms, the tactile modality was clearly superior to other modalities, displaying high offline accuracy even when classification was performed on single trials only. Consequently, we tested the tactile paradigm online and the patient successfully selected targets without any error. Furthermore, we investigated use of the visual or tactile modality for different BCI systems with more than two selection options. In the visual modality, several BCI paradigms were tested offline. Neither matrix-based nor so-called gaze-independent paradigms constituted a means of control. These results may thus question the gaze-independence of current gaze-independent approaches to BCI. A tactile four-choice BCI resulted in high offline classification accuracies. Yet, online use raised various issues. Although performance was clearly above chance, practical daily life use appeared unlikely when compared to other communication approaches (e.g., partner scanning). Our results emphasize the need for user-centered design in BCI development including identification of the best stimulus modality for a particular user. Finally, the paper discusses feasibility of EEG-based BCI systems for patients in classic locked-in state and compares BCI to other AT solutions that we also tested during the study. KW - brain-computer interface KW - tactile auditory and visual modality KW - locked-in syndrome KW - user-centered design KW - end-user testing KW - assistive technology Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97079 ER - TY - JOUR A1 - Herbert, Cornelia A1 - Sfärlea, Anca A1 - Blumenthal, Terry T1 - Your emotion or mine: labeling feelings alters emotional face perception—an ERP study on automatic and intentional affect labeling JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Empirical evidence suggests that words are powerful regulators of emotion processing. Although a number of studies have used words as contextual cues for emotion processing, the role of what is being labeled by the words (i.e., one's own emotion as compared to the emotion expressed by the sender) is poorly understood. The present study reports results from two experiments which used ERP methodology to evaluate the impact of emotional faces and self- vs. sender-related emotional pronoun-noun pairs (e.g., my fear vs. his fear) as cues for emotional face processing. The influence of self- and sender-related cues on the processing of fearful, angry and happy faces was investigated in two contexts: an automatic (experiment 1) and intentional affect labeling task (experiment 2), along with control conditions of passive face processing. ERP patterns varied as a function of the label's reference (self vs. sender) and the intentionality of the labeling task (experiment 1 vs. experiment 2). In experiment 1, self-related labels increased the motivational relevance of the emotional faces in the time-window of the EPN component. Processing of sender-related labels improved emotion recognition specifically for fearful faces in the N170 time-window. Spontaneous processing of affective labels modulated later stages of face processing as well. Amplitudes of the late positive potential (LPP) were reduced for fearful, happy, and angry faces relative to the control condition of passive viewing. During intentional regulation (experiment 2) amplitudes of the LPP were enhanced for emotional faces when subjects used the self-related emotion labels to label their own emotion during face processing, and they rated the faces as higher in arousal than the emotional faces that had been presented in the “label sender's emotion” condition or the passive viewing condition. The present results argue in favor of a differentiated view of language-as-context for emotion processing. KW - emotion regulation KW - language-as-context KW - affect labeling KW - face processing KW - event-related brain potentials KW - social context KW - social cognition KW - perspective taking Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97065 ER - TY - JOUR A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Mencl, Stine A1 - Garz, Cornelia A1 - Niklass, Solveig A1 - Braun, Holger A1 - Göb, Eva A1 - Homola, György A1 - Heinze, Hans-Jochen A1 - Reymann, Klaus G. A1 - Schreiber, Stefanie T1 - Early microvascular dysfunction in cerebral small vessel disease is not detectable on 3.0 Tesla magnetic resonance imaging: a longitudinal study in spontaneously hypertensive stroke-prone rats JF - Experimental & Translational Stroke Medicine N2 - Background Human cerebral small vessel disease (CSVD) has distinct histopathologic and imaging findings in its advanced stages. In spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSP), a well-established animal model of CSVD, we recently demonstrated that cerebral microangiopathy is initiated by early microvascular dysfunction leading to the breakdown of the blood–brain barrier and an activated coagulatory state resulting in capillary and arteriolar erythrocyte accumulations (stases). In the present study, we investigated whether initial microvascular dysfunction and other stages of the pathologic CSVD cascade can be detected by serial magnetic resonance imaging (MRI). Findings Fourteen SHRSP and three control (Wistar) rats (aged 26–44 weeks) were investigated biweekly by 3.0 Tesla (3 T) MRI. After perfusion, brains were stained with hematoxylin–eosin and histology was correlated with MRI data. Three SHRSP developed terminal CSVD stages including cortical, hippocampal, and striatal infarcts and macrohemorrhages, which could be detected consistently by MRI. Corresponding histology showed small vessel thromboses and increased numbers of small perivascular bleeds in the infarcted areas. However, 3 T MRI failed to visualize intravascular erythrocyte accumulations, even in those brain regions with the highest densities of affected vessels and the largest vessels affected by stases, as well as failing to detect small perivascular bleeds. Conclusion Serial MRI at a field strength of 3 T failed to detect the initial microvascular dysfunction and subsequent small perivascular bleeds in SHRSP; only terminal stages of cerebral microangiopathy were reliably detected. Further investigations at higher magnetic field strengths (7 T) using blood- and flow-sensitive sequences are currently underway. KW - Cerebral small vessel disease KW - SHRSP KW - MRI Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97056 UR - http://www.etsmjournal.com/content/5/1/8 ER - TY - JOUR A1 - Schultz, Jörg A1 - Keller, Daniela Barbara T1 - Connectivity, Not Frequency, Determines the Fate of a Morpheme JF - PLoS ONE N2 - Morphemes are the smallest meaningful parts of words and therefore represent a natural unit to study the evolution of words. To analyze the influence of language change on morphemes, we performed a large scale analysis of German and English vocabulary covering the last 200 years. Using a network approach from bioinformatics, we examined the historical dynamics of morphemes, the fixation of new morphemes and the emergence of words containing existing morphemes. We found that these processes are driven mainly by the number of different direct neighbors of a morpheme in words (connectivity, an equivalent to family size or type frequency) and not its frequency of usage (equivalent to token frequency). This contrasts words, whose survival is determined by their frequency of usage. We therefore identified features of morphemes which are not dictated by the statistical properties of words. As morphemes are also relevant for the mental representation of words, this result might enable establishing a link between an individual’s perception of language and historical language change. KW - confidence intervals KW - evolutionary biology KW - culture KW - language KW - lexicography KW - linguistic morphology KW - network analysis KW - psycholinguistics Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97039 ER - TY - JOUR A1 - Dandekar, Thomas A1 - Liang, Chunguang A1 - Krüger, Beate T1 - GoSynthetic database tool to analyse natural and engineered molecular processes JF - Database N2 - An essential topic for synthetic biologists is to understand the structure and function of biological processes and involved proteins and plan experiments accordingly. Remarkable progress has been made in recent years towards this goal. However, efforts to collect and present all information on processes and functions are still cumbersome. The database tool GoSynthetic provides a new, simple and fast way to analyse biological processes applying a hierarchical database. Four different search modes are implemented. Furthermore, protein interaction data, cross-links to organism-specific databases (17 organisms including six model organisms and their interactions), COG/KOG, GO and IntAct are warehoused. The built in connection to technical and engineering terms enables a simple switching between biological concepts and concepts from engineering, electronics and synthetic biology. The current version of GoSynthetic covers more than one million processes, proteins, COGs and GOs. It is illustrated by various application examples probing process differences and designing modifications. KW - Bioinformatik Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97023 ER - TY - JOUR A1 - Reichert, Johannes A1 - Schmalzl, Jonas A1 - Prager, Patrick A1 - Gilbert, Fabian A1 - Quent, Verena M. C. A1 - Steinert, Andre F. A1 - Rudert, Maximilian A1 - Nöth, Ulrich T1 - Synergistic effect of Indian hedgehog and bone morphogenetic protein-2 gene transfer to increase the osteogenic potential of human mesenchymal stem cells JF - Stem Cell Research & Therapy N2 - Introduction To stimulate healing of large bone defects research has concentrated on the application of mesenchymal stem cells (MSCs). Methods In the present study, we induced the overexpression of the growth factors bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) and/or Indian hedgehog (IHH) in human MSCs by adenoviral transduction to increase their osteogenic potential. GFP and nontransduced MSCs served as controls. The influence of the respective genetic modification on cell metabolic activity, proliferation, alkaline phosphatase (ALP) activity, mineralization in cell culture, and osteogenic marker gene expression was investigated. Results Transduction had no negative influence on cell metabolic activity or proliferation. ALP activity showed a typical rise-and-fall pattern with a maximal activity at day 14 and 21 after osteogenic induction. Enzyme activity was significantly higher in groups cultured with osteogenic media. The overexpression of BMP-2 and especially IHH + BMP-2 resulted in a significantly higher mineralization after 28 days. This was in line with obtained quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) analyses, which showed a significant increase in osteopontin and osteocalcin expression for osteogenically induced BMP-2 and IHH + BMP-2 transduced cells when compared with the other groups. Moreover, an increase in runx2 expression was observed in all osteogenic groups toward day 21. It was again more pronounced for BMP-2 and IHH + BMP-2 transduced cells cultured in osteogenic media. Conclusions In summary, viral transduction did not negatively influence cell metabolic activity and proliferation. The overexpression of BMP-2 in combination with or without IHH resulted in an increased deposition of mineralized extracellular matrix, and expression of osteogenic marker genes. Viral transduction therefore represents a promising means to increase the osteogenic potential of MSCs and the combination of different transgenes may result in synergistic effects. KW - Medizin Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97010 UR - http://stemcellres.com/content/4/5/105 ER - TY - JOUR A1 - Löhr, Mario A1 - Molcanyi, Marek A1 - Poggenborg, Jörg A1 - Spuentrup, Elmar A1 - Runge, Matthias A1 - Röhn, Gabriele A1 - Härtig, Wolfgang A1 - Hescheler, Jürgen A1 - Hampl, Jürgen A. T1 - Intracerebral Administration of Heat-Inactivated Staphylococcus Epidermidis Enhances Oncolysis and Prolongs Survival in a 9L Orthotopic Gliosarcoma Model JF - Cellular Physiology and Biochemistry N2 - Background/Aims: The association between postoperative infection and prolonged survival in high-grade glioma is still a matter of debate. Previously we demonstrated that the intracerebral (i.c.) injection of heat-inactivated staphylococcal epitopes (HISE) resulted in a well-defined infux of immunocompetent cells across the blood-brain barrier. The present study investigated the potential antitumoral effect of HISE-immunostimulation in an experimental glioma model. Methods: Wistar rats were intracerebrally implanted with 9L gliosarcoma cells (n=6), 9L cells mixed with HISE (n=12), or phosphate buffered saline (n=4). Tumor growth was measured by serial magnetic resonance imaging (MRI). After death due to the tumor burden, the brains were histopathologically assessed for inflammation and oncolysis. A toxicity assay was performed to quantify potential impairment of HISE on tumor cell growth in vitro. Results: Animals treated by HISE showed a significant increase in average survival and even complete regression of an already established mass in one case. Naïve 9L gliosarcomas failed to recruit significant numbers of systemic immune cells. In contrast, concomitant intracerebral HISE inoculation lead to a oncolysis and a distinct peri- and intratumoral infiltration of macrophages, CD8 and CD4 co-expressing T-lymphocytes in two thirds of the tumor-bearing animals. The toxicity screening showed HISE-mediated oncolysis to be ineffective ex vivo. Conclusion: This study describes a novel approach for combatting malignant glioma using inactivated staphylococci as potent immunomodulators. Our results provide an outline for investigating the strategic potential of bacteria as emerging future therapeutics. KW - Glioblastoma KW - Immunotherapy KW - Oncolysis KW - Staphylococcus KW - Immunostimulatory adjuvant Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96754 ER - TY - JOUR A1 - Eyrich, Matthias A1 - Rachor, Johannes A1 - Schreiber, Susanne C. A1 - Wölfl, Matthias A1 - Schlegel, Paul G. T1 - Dendritic cell vaccination in pediatric gliomas: lessons learnt and future perspectives JF - Frontiers in Pediatrics N2 - Immunotherapy of malignant gliomas with autologous dendritic cells (DCs) in addition to surgery and radiochemotherapy has been a focus of intense research during the past decade. Since both children and adults are affected by this highly aggressive brain tumor, 10–15% of the several hundred vaccinated patients represent children, making pediatric glioma patients the largest uniform pediatric vaccination cohort so far. In general, DC vaccination in malignant gliomas has been shown to be safe and several studies with a non-vaccinated control group could clearly demonstrate a survival benefit for the vaccinated patients. Interestingly, children and adolescents below 21 years of age seem to benefit even more than adult patients. This review summarizes the findings of the 25 clinical trials published so far and gives a perspective how DC vaccination could be implemented as part of multimodal therapeutic strategies in the near future. KW - pediatrics KW - malignant glioma KW - DC vaccination KW - clinical trial KW - immunotherapy Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96937 ER - TY - JOUR A1 - Gaubatz, Stefan A1 - Esterlechner, Jasmina A1 - Reichert, Nina A1 - Iltzsche, Fabian A1 - Krause, Michael A1 - Finkernagel, Florian T1 - LIN9, a Subunit of the DREAM Complex, Regulates Mitotic Gene Expression and Proliferation of Embryonic Stem Cells JF - PLoS ONE N2 - The DREAM complex plays an important role in regulation of gene expression during the cell cycle. We have previously shown that the DREAM subunit LIN9 is required for early embryonic development and for the maintenance of the inner cell mass in vitro. In this study we examined the effect of knocking down LIN9 on ESCs. We demonstrate that depletion of LIN9 alters the cell cycle distribution of ESCs and results in an accumulation of cells in G2 and M and in an increase of polyploid cells. Genome-wide expression studies showed that the depletion of LIN9 results in downregulation of mitotic genes and in upregulation of differentiation-specific genes. ChIP-on chip experiments showed that mitotic genes are direct targets of LIN9 while lineage specific markers are regulated indirectly. Importantly, depletion of LIN9 does not alter the expression of pluripotency markers SOX2, OCT4 and Nanog and LIN9 depleted ESCs retain alkaline phosphatase activity. We conclude that LIN9 is essential for proliferation and genome stability of ESCs by activating genes with important functions in mitosis and cytokinesis. KW - cell cycle KW - cell division KW - cell differentation KW - DNA-binding proteins KW - gene expression KW - gene regulation KW - gene targeting KW - microarrays KW - pluripotency Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96922 ER - TY - JOUR A1 - Wegener, Christian A1 - Karsai, Gergely A1 - Pollák, Edit A1 - Wacker, Matthias A1 - Vömel, Matthias A1 - Selcho, Mareike A1 - Berta, Gergely A1 - Nachman, Ronald J. A1 - Isaac, R. Elwyn A1 - Molnár, László T1 - Diverse in- and output polarities and high complexity of local synaptic and non-synaptic signaling within a chemically defined class of peptidergic Drosophila neurons JF - Frontiers in Neural Circuits N2 - Peptidergic neurons are not easily integrated into current connectomics concepts, since their peptide messages can be distributed via non-synaptic paracrine signaling or volume transmission. Moreover, the polarity of peptidergic interneurons in terms of in- and out-put sites can be hard to predict and is very little explored. We describe in detail the morphology and the subcellular distribution of fluorescent vesicle/dendrite markers in CCAP neurons (NCCAP), a well defined set of peptidergic neurons in the Drosophila larva. NCCAP can be divided into five morphologically distinct subsets. In contrast to other subsets, serial homologous interneurons in the ventral ganglion show a mixed localization of in- and output markers along ventral neurites that defy a classification as dendritic or axonal compartments. Ultrastructurally, these neurites contain both pre- and postsynaptic sites preferably at varicosities. A significant portion of the synaptic events are due to reciprocal synapses. Peptides are mostly non-synaptically or parasynaptically released, and dense-core vesicles and synaptic vesicle pools are typically well separated. The responsiveness of the NCCAP to ecdysis-triggering hormone may be at least partly dependent on a tonic synaptic inhibition, and is independent of ecdysteroids. Our results reveal a remarkable variety and complexity of local synaptic circuitry within a chemically defined set of peptidergic neurons. Synaptic transmitter signaling as well as peptidergic paracrine signaling and volume transmission from varicosities can be main signaling modes of peptidergic interneurons depending on the subcellular region. The possibility of region-specific variable signaling modes should be taken into account in connectomic studies that aim to dissect the circuitry underlying insect behavior and physiology, in which peptidergic neurons act as important regulators. KW - synaptic signaling KW - volume transmission KW - paracrine release KW - neuromodulation KW - ecdysis KW - bursicon KW - CCAP KW - myoinhibitory peptide Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96914 ER - TY - JOUR A1 - Sirén, Anna-Leena A1 - Stetter, Christian A1 - Hirschberg, Markus A1 - Nieswandt, Bernhard A1 - Ernestus, Ralf-Ingo A1 - Heckmann, Manfred T1 - An experimental protocol for in vivo imaging of neuronal structural plasticity with 2-photon microscopy in mice JF - Experimental & Translational Stroke Medicine N2 - Introduction Structural plasticity with synapse formation and elimination is a key component of memory capacity and may be critical for functional recovery after brain injury. Here we describe in detail two surgical techniques to create a cranial window in mice and show crucial points in the procedure for long-term repeated in vivo imaging of synaptic structural plasticity in the mouse neocortex. Methods Transgenic Thy1-YFP(H) mice expressing yellow-fluorescent protein (YFP) in layer-5 pyramidal neurons were prepared under anesthesia for in vivo imaging of dendritic spines in the parietal cortex either with an open-skull glass or thinned skull window. After a recovery period of 14 days, imaging sessions of 45–60 min in duration were started under fluothane anesthesia. To reduce respiration-induced movement artifacts, the skull was glued to a stainless steel plate fixed to metal base. The animals were set under a two-photon microscope with multifocal scanhead splitter (TriMScope, LaVision BioTec) and the Ti-sapphire laser was tuned to the optimal excitation wavelength for YFP (890 nm). Images were acquired by using a 20×, 0.95 NA, water-immersion objective (Olympus) in imaging depth of 100–200 μm from the pial surface. Two-dimensional projections of three-dimensional image stacks containing dendritic segments of interest were saved for further analysis. At the end of the last imaging session, the mice were decapitated and the brains removed for histological analysis. Results Repeated in vivo imaging of dendritic spines of the layer-5 pyramidal neurons was successful using both open-skull glass and thinned skull windows. Both window techniques were associated with low phototoxicity after repeated sessions of imaging. Conclusions Repeated imaging of dendritic spines in vivo allows monitoring of long-term structural dynamics of synapses. When carefully controlled for influence of repeated anesthesia and phototoxicity, the method will be suitable to study changes in synaptic structural plasticity after brain injury. KW - 2-photon microscopy KW - Fluorescence KW - In vivo imaging KW - Neurons KW - Cranial window KW - Mouse model Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96908 UR - http://www.etsmjournal.com/content/5/1/9 ER - TY - JOUR A1 - Beier, Hildburg A1 - Gätschenberger, Heike A1 - Azzami, Klara A1 - Tautz, Jürgen T1 - Antibacterial Immune Competence of Honey Bees (Apis mellifera) Is Adapted to Different Life Stages and Environmental Risks JF - PLoS ONE N2 - The development of all honey bee castes proceeds through three different life stages all of which encounter microbial infections to a various extent. We have examined the immune strength of honey bees across all developmental stages with emphasis on the temporal expression of cellular and humoral immune responses upon artificial challenge with viable Escherichia coli bacteria. We employed a broad array of methods to investigate defence strategies of infected individuals: (a) fate of bacteria in the haemocoel; (b) nodule formation and (c) induction of antimicrobial peptides (AMPs). Newly emerged adult worker bees and drones were able to activate efficiently all examined immune reactions. The number of viable bacteria circulating in the haemocoel of infected bees declined rapidly by more than two orders of magnitude within the first 4–6 h post-injection (p.i.), coinciding with the occurrence of melanised nodules. Antimicrobial activity, on the other hand, became detectable only after the initial bacterial clearance. These two temporal patterns of defence reactions very likely represent the constitutive cellular and the induced humoral immune response. A unique feature of honey bees is that a fraction of worker bees survives the winter season in a cluster mostly engaged in thermoregulation. We show here that the overall immune strength of winter bees matches that of young summer bees although nodulation reactions are not initiated at all. As expected, high doses of injected viable E.coli bacteria caused no mortality in larvae or adults of each age. However, drone and worker pupae succumbed to challenge with E.coli even at low doses, accompanied by a premature darkening of the pupal body. In contrast to larvae and adults, we observed no fast clearance of viable bacteria and no induction of AMPs but a rapid proliferation of E.coli bacteria in the haemocoel of bee pupae ultimately leading to their death. KW - escherichia coli infections KW - honey bees KW - bees KW - antimicrobials KW - bacterial pathogens KW - larvae KW - pupae KW - winter Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96895 ER - TY - JOUR A1 - Lutz, Manfred B. A1 - Heuer, Marion A1 - Behlich, Anna-Sophie A1 - Lee, Ji-Sook A1 - Ribechini, Eliana A1 - Jo, Eun-Kyeong T1 - The 30-kDa and 38-kDa antigens from Mycobacterium tuberculosis induce partial maturation of human dendritic cells shifting CD4+ T cell responses towards IL-4 production JF - BMC Immunology N2 - Background Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections are still a major cause of death among all infectious diseases. Although 99% of individuals infected with Mtb develop a CD4+ Th1 and CD8+ T cell mediated immunity as measured by tuberculin skin test, this results only in partial protection and Mtb vaccines are not effective. Deviation of immune responses by pathogens towards a Th2 profile is a common mechanism of immune evasion, typically leading to the persistence of the microbes. Results Here we tested the stimulatory capacity of selective Mtb antigens on human monocyte-derived dendritic cell (DC) maturation and cytokine production. DC maturation markers CD80, CD86 and CD83 were readily upregulated by H37Ra- and H37Rv-associated antigens, the 30-kDa (from Ag85 B complex) and 38-KDa Mtb antigens only partially induced these markers. All Mtb antigens induced variable levels of IL-6 and low levels of IL-10, there was no release of IL-12p70 detectable. Substantial IL-12p40 production was restricted to LPS or H37Ra and H37Rv preparations. Although the proliferation levels of primary T cell responses were comparable using all the differentially stimulated DC, the 30-kDa and 38-kDa antigens showed a bias towards IL-4 secretion of polarized CD4+ T cells after secondary stimulation as compared to H37Ra and H37Rv preparations. Conclusion Together our data indicate that 30-kDa and 38-kDa Mtb antigens induced only partial DC maturation shifting immune responses towards a Th2 profile. KW - Dendritic cells KW - Mycobacterium tuberculosis KW - T helper cell responses Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96871 UR - http://www.biomedcentral.com/1471-2172/14/48 ER - TY - JOUR A1 - Lassmann, Michael A1 - Preylowski, Veronika A1 - Schlögl, Susanne A1 - Schoenahl, Frédéric A1 - Jörg, Gerhard A1 - Samnick, Samuel A1 - Buck, Andreas K. T1 - Is the Image Quality of I-124-PET Impaired by an Automatic Correction of Prompt Gammas? JF - PLoS ONE N2 - Objectives The aim of this study is to evaluate the quality of I-124 PET images with and without prompt gamma compensation (PGC) by comparing the recovery coefficients (RC), the signal to noise ratios (SNR) and the contrast to F-18 and Ga-68. Furthermore, the influence of the PGC on the quantification and image quality is evaluated. Methods For measuring the image quality the NEMA NU2-2001 PET/SPECT-Phantom was used containing 6 spheres with a diameter between 10 mm and 37 mm placed in water with different levels of background activity. Each sphere was filled with the same activity concentration measured by an independently cross-calibrated dose calibrator. The “hot” sources were acquired with a full 3D PET/CT (Biograph mCT®, Siemens Medical USA). Acquisition times were 2 min for F-18 and Ga-68, and 10 min for I-124. For reconstruction an OSEM algorithm was applied. For I-124 the images were reconstructed with and without PGC. For the calculation of the RCs the activity concentrations in each sphere were determined; in addition, the influence of the background correction was studied. Results The RCs of Ga-68 are the smallest (79%). I-124 reaches similar RCs (87% with PGC, 84% without PGC) as F-18 (84%). showing that the quantification of I-124 images is similar to F-18 and slightly better than Ga-68. With background activity the contrast of the I-124 PGC images is similar to Ga-68 and F-18 scans. There was lower background activity in the I-124 images without PGC, which probably originates from an overcorrection of the scatter contribution. Consequently, the contrast without PGC was much higher than with PGC. As a consequence PGC should be used for I-124. Conclusions For I-124 there is only a slight influence on the quantification depending on the use of the PGC. However, there are considerable differences with respect to I-124 image quality. KW - cancer treatment KW - health care KW - isotopes KW - photons KW - positron emission tomography KW - signal to noise ratio KW - super ultraviolet KW - thyroid carcinomas Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96863 ER - TY - JOUR A1 - Meng, Karin A1 - Musekamp, Gunda A1 - Seekatz, Bettina A1 - Glatz, Johannes A1 - Karger, Gabriele A1 - Kiwus, Ulrich A1 - Knoglinger, Ernst A1 - Schubmann, Rainer A1 - Westphal, Ronja A1 - Faller, Hermann T1 - Evaluation of a self-management patient education program for patients with chronic heart failure undergoing inpatient cardiac rehabilitation: study protocol of a cluster randomized controlled trial JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background Chronic heart failure requires a complex treatment regimen on a life-long basis. Therefore, self-care/self-management is an essential part of successful treatment and comprehensive patient education is warranted. However, specific information on program features and educational strategies enhancing treatment success is lacking. This trial aims to evaluate a patient-oriented and theory-based self-management educational group program as compared to usual care education during inpatient cardiac rehabilitation in Germany. Methods/Design The study is a multicenter cluster randomized controlled trial in four cardiac rehabilitation clinics. Clusters are patient education groups that comprise HF patients recruited within 2 weeks after commencement of inpatient cardiac rehabilitation. Cluster randomization was chosen for pragmatic reasons, i.e. to ensure a sufficient number of eligible patients to build large-enough educational groups and to prevent contamination by interaction of patients from different treatment allocations during rehabilitation. Rehabilitants with chronic systolic heart failure (n = 540) will be consecutively recruited for the study at the beginning of inpatient rehabilitation. Data will be assessed at admission, at discharge and after 6 and 12 months using patient questionnaires. In the intervention condition, patients receive the new patient-oriented self-management educational program, whereas in the control condition, patients receive a short lecture-based educational program (usual care). The primary outcome is patients’ self-reported self-management competence. Secondary outcomes include behavioral determinants and self-management health behavior (symptom monitoring, physical activity, medication adherence), health-related quality of life, and treatment satisfaction. Treatment effects will be evaluated separately for each follow-up time point using multilevel regression analysis, and adjusting for baseline values. Discussion This study evaluates the effectiveness of a comprehensive self-management educational program by a cluster randomized trial within inpatient cardiac rehabilitation in Germany. Furthermore, subgroup-related treatment effects will be explored. Study results will contribute to a better understanding of both the effectiveness and mechanisms of a self-management group program as part of cardiac rehabilitation. KW - Chronic heart failure KW - Patient education KW - Self-management KW - Evaluation KW - Cluster-RCT KW - Cardiac rehabilitation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96852 UR - http://www.biomedcentral.com/1471-2261/13/60 ER - TY - JOUR A1 - Gageik, Nils A1 - Strohmeier, Michael A1 - Montenegro, Sergio T1 - Waypoint flight parameter comparison of an autonomous UAV JF - International Journal of Artificial Intelligence & Applications (IJAIA) N2 - The present paper compares the effect of different waypoint parameters on the flight performance of a special autonomous indoor UAV (unmanned aerial vehicle) fusing ultrasonic, inertial, pressure and optical sensors for 3D positioning and controlling. The investigated parameters are the acceptance threshold for reaching a waypoint as well as the maximal waypoint step size or block size. The effect of these parameters on the flight time and accuracy of the flight path is investigated. Therefore the paper addresses how the acceptance threshold and step size influence the speed and accuracy of the autonomous flight and thus influence the performance of the presented autonomous quadrocopter under real indoor navigation circumstances. Furthermore the paper demonstrates a drawback of the standard potential field method for navigation of such autonomous quadrocopters and points to an improvement. KW - autonomous UAV KW - Quadrocopter KW - Quadrotor KW - waypoint parameter KW - navigation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96833 ER -