TY - JOUR A1 - Subbarayal, Prema A1 - Karunakaran, Karthika A1 - Winkler, Ann-Cathrin A1 - Rother, Marion A1 - Gonzalez, Erik A1 - Meyer, Thomas F. A1 - Rudel, Thomas T1 - EphrinA2 Receptor (EphA2) Is an Invasion and Intracellular Signaling Receptor for Chlamydia trachomatis JF - PLoS Pathogens N2 - The obligate intracellular bacterium Chlamydia trachomatis invades into host cells to replicate inside a membrane-bound vacuole called inclusion. Multiple different host proteins are recruited to the inclusion and are functionally modulated to support chlamydial development. Invaded and replicating Chlamydia induces a long-lasting activation of the PI3 kinase signaling pathway that is required for efficient replication. We identified the cell surface tyrosine kinase EphrinA2 receptor (EphA2) as a chlamydial adherence and invasion receptor that induces PI3 kinase (PI3K) activation, promoting chlamydial replication. Interfering with binding of C. trachomatis serovar L2 (Ctr) to EphA2, downregulation of EphA2 expression or inhibition of EphA2 activity significantly reduced Ctr infection. Ctr interacts with and activates EphA2 on the cell surface resulting in Ctr and receptor internalization. During chlamydial replication, EphA2 remains active accumulating around the inclusion and interacts with the p85 regulatory subunit of PI3K to support the activation of the PI3K/Akt signaling pathway that is required for normal chlamydial development. Overexpression of full length EphA2, but not the mutant form lacking the intracellular cytoplasmic domain, enhanced PI3K activation and Ctr infection. Despite the depletion of EphA2 from the cell surface, Ctr infection induces upregulation of EphA2 through the activation of the ERK pathway, which keeps the infected cell in an apoptosis-resistant state. The significance of EphA2 as an entry and intracellular signaling receptor was also observed with the urogenital C. trachomatis-serovar D. Our findings provide the first evidence for a host cell surface receptor that is exploited for invasion as well as for receptor-mediated intracellular signaling to facilitate chlamydial replication. In addition, the engagement of a cell surface receptor at the inclusion membrane is a new mechanism by which Chlamydia subverts the host cell and induces apoptosis resistance. KW - membrane proteins KW - chlamydia infection KW - chlamydia trachomatis KW - chlamydia KW - HeLa cells KW - apoptosis KW - host cells KW - membrane receptor signaling Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125566 VL - 11 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Schneider, Johannes A1 - Klein, Teresa A1 - Mielich-Süss, Benjamin A1 - Koch, Gudrun A1 - Franke, Christian A1 - Kuipers, Oskar P. A1 - Kovács, Ákos T. A1 - Sauer, Markus A1 - Lopez, Daniel T1 - Spatio-temporal Remodeling of Functional Membrane Microdomains Organizes the Signaling Networks of a Bacterium JF - PLoS Genetics N2 - Lipid rafts are membrane microdomains specialized in the regulation of numerous cellular processes related to membrane organization, as diverse as signal transduction, protein sorting, membrane trafficking or pathogen invasion. It has been proposed that this functional diversity would require a heterogeneous population of raft domains with varying compositions. However, a mechanism for such diversification is not known. We recently discovered that bacterial membranes organize their signal transduction pathways in functional membrane microdomains (FMMs) that are structurally and functionally similar to the eukaryotic lipid rafts. In this report, we took advantage of the tractability of the prokaryotic model Bacillus subtilis to provide evidence for the coexistence of two distinct families of FMMs in bacterial membranes, displaying a distinctive distribution of proteins specialized in different biological processes. One family of microdomains harbors the scaffolding flotillin protein FloA that selectively tethers proteins specialized in regulating cell envelope turnover and primary metabolism. A second population of microdomains containing the two scaffolding flotillins, FloA and FloT, arises exclusively at later stages of cell growth and specializes in adaptation of cells to stationary phase. Importantly, the diversification of membrane microdomains does not occur arbitrarily. We discovered that bacterial cells control the spatio-temporal remodeling of microdomains by restricting the activation of FloT expression to stationary phase. This regulation ensures a sequential assembly of functionally specialized membrane microdomains to strategically organize signaling networks at the right time during the lifespan of a bacterium. KW - membrane proteins KW - gene expression KW - bacillus subtilis KW - fluorescence microscopy KW - cell fusion KW - signal transduction KW - gene regulation KW - lipids Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125577 VL - 11 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Masic, Anita A1 - Valencia Hernandez, Ana Maria A1 - Hazra, Sudipta A1 - Glaser, Jan A1 - Holzgrabe, Ulrike A1 - Hazra, Banasri A1 - Schurigt, Uta T1 - Cinnamic Acid Bornyl Ester Derivatives from Valeriana wallichii Exhibit Antileishmanial In Vivo Activity in Leishmania major-Infected BALB/c Mice JF - PLoS One N2 - Human leishmaniasis covers a broad spectrum of clinical manifestations ranging from self-healing cutaneous leishmaniasis to severe and lethal visceral leishmaniasis caused among other species by Leishmania major or Leishmania donovani, respectively. Some drug candidates are in clinical trials to substitute current therapies, which are facing emerging drug-resistance accompanied with serious side effects. Here, two cinnamic acid bornyl ester derivatives (1 and 2) were assessed for their antileishmanial activity. Good selectivity and antileishmanial activity of bornyl 3-phenylpropanoate (2) in vitro prompted the antileishmanial assessment in vivo. For this purpose, BALB/c mice were infected with Leishmania major promastigotes and treated with three doses of 50 mg/kg/day of compound 2. The treatment prevented the characteristic swelling at the site of infection and correlated with reduced parasite burden. Transmitted light microscopy and transmission electron microscopy of Leishmania major promastigotes revealed that compounds 1 and 2 induce mitochondrial swelling. Subsequent studies on Leishmania major promastigotes showed the loss of mitochondrial transmembrane potential (ΔΨm) as a putative mode of action. As the cinnamic acid bornyl ester derivatives 1 and 2 had exhibited antileishmanial activity in vitro, and compound 2 in Leishmania major-infected BALB/c mice in vivo, they can be regarded as possible lead structures for the development of new antileishmanial therapeutic approaches. KW - leishmania major KW - promastigotes KW - apoptosis KW - mitochondria KW - parasitic diseases KW - leishmania KW - leishmaniasis KW - mouse models Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125354 VL - 10 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Winkler, Karol A1 - Fischer, Julian A1 - Schade, Anne A1 - Amthor, Matthias A1 - Dall, Robert A1 - Geßler, Jonas A1 - Emmerling, Monika A1 - Ostrovskaya, Elena A. A1 - Kamp, Martin A1 - Schneider, Christian A1 - Höfling, Sven T1 - A polariton condensate in a photonic crystal potential landscape JF - New Journal of Physics N2 - The possibility of investigating macroscopic coherent quantum states in polariton condensates and of engineering polariton landscapes in semiconductors has triggered interest in using polaritonic systems to simulate complex many-body phenomena. However, advanced experiments require superior trapping techniques that allow for the engineering of periodic and arbitrary potentials with strong on-site localization, clean condensate formation, and nearest-neighbor coupling. Here we establish a technology that meets these demands and enables strong, potentially tunable trapping without affecting the favorable polariton characteristics. The traps are based on a locally elongated microcavity which can be formed by standard lithography. We observe polariton condensation with non-resonant pumping in single traps and photonic crystal square lattice arrays. In the latter structures, we observe pronounced energy bands, complete band gaps, and spontaneous condensation at the M-point of the Brillouin zone. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125050 VL - 17 ER - TY - JOUR A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Linker, Ralf A. A1 - Magnus, Tim A1 - Korn, Thomas A1 - Meuth, Sven G. T1 - Report on the 6th scientific meeting of the “Verein zur Förderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie” (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Oct. 31th – Nov. 2nd, 2014 JF - Experimental & Translational Stroke Medicine N2 - From October 31th – November 2nd, 2014, the 6th NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. 70 doctoral students and postdocs from over 25 different groups working in German and Swiss university hospitals or research institutes attended the meeting to discuss their latest experiments and findings in the fields of neuroimmunology, neurodegeneration and neurovascular research. The meeting was regarded as a very well organized platform to support research of young investigators in Germany and all participants enjoyed the stimulating environment for lively in depth discussions. According to the major aim of NEUROWIND e.V. to support younger researchers in Germany the 4th NEUROWIND YOUNG SCIENTIST AWARD for experimental neurology was awarded to Michael Breckwoldt on his work in the group of Thomas Misgeld (Institute of Neuronal Cell Biology, Technische Universität München, Germany). The successful project was published in Nature Medicine entitled “Multiparametric optical analysis of mitochondrial redox signals during neuronal physiology and pathology in vivo”. This outstanding paper deals with a molecular imaging approach in living mice to optically analyze the role of mitochondrial redox signals in axons in health and disease. The award is endowed with 20.000 Euro sponsored by Merck Serono GmbH, Darmstadt, Germany (unrestricted educational grant). This year’s keynote lecture was given by Bernhard Hemmer, Head of the Department of Neurology at the Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München. Dr. Hemmer highlighted the particular role of B cells and (auto)antibodies in multiple sclerosis (MS). As a new highlight Dr. Urbahns, head of global discovery technologies at Merck research laboratories, gave insights from research practice in the pharmaceutical industry and introduced a shift in the view on present-day drug discovery paradigms. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125049 VL - 7 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Klein, Dennis A1 - Groh, Janos A1 - Weishaupt, Andreas A1 - Martini, Rudolf T1 - Endogenous antibodies contribute to macrophage-mediated demyelination in a mouse model for CMT1B JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background We could previously identify components of both the innate and the adaptive immune system as disease modifiers in the pathogenesis of models for Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies type 1B and 1X. As part of the adaptive immune system, here we investigated the role of antibodies in a model for CMT1B. Methods Antibodies were localized and characterized in peripheral nerves of the CMT1B model by immunohistochemistry and Western blot analysis. Experimental ablation of antibodies was performed by cross breeding the CMT1B models with mutants deficient in B-lymphocytes (JHD−/− mutants). Ameliorated demyelination by antibody deficiency was reverted by intravenous injection of mouse IgG fractions. Histopathological analysis was performed by immunocytochemistry and light and quantitative electron microscopy. Results We demonstrate that in peripheral nerves of a mouse model for CMT1B, endogenous antibodies strongly decorate endoneurial tubes of peripheral nerves. These antibodies comprise IgG and IgM subtypes and are preferentially, but not exclusively, associated with nerve fiber aspects nearby the nodes of Ranvier. In the absence of antibodies, the early demyelinating phenotype is substantially ameliorated. Reverting the neuropathy by reconstitution with murine IgG fractions identified accumulating antibodies as potentially pathogenic at this early stage of disease. Conclusions Our study demonstrates that in a mouse model for CMT1B, endogenous antibodies contribute to early macrophage-mediated demyelination and disease progression. Thus, both the innate and adaptive immune system are mutually interconnected in a genetic model for demyelination. Since in Wallerian degeneration antibodies have also been shown to be involved in myelin phagocytosis, our study supports our view that inherited demyelination and Wallerian degeneration share common mechanisms, which are detrimental when activated under nonlesion conditions. KW - adaptive immune system KW - macrophages KW - antibodies KW - demyelination KW - Charcot-Marie-Tooth KW - B-lymphocytes KW - Fc-receptor KW - complement Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125036 VL - 12 IS - 49 ER - TY - JOUR A1 - Zusan, Andreas A1 - Gieseking, Björn A1 - Zerson, Mario A1 - Dyakonov, Vladimir A1 - Magerle, Robert A1 - Deibel, Carsten T1 - The Effect of Diiodooctane on the Charge Carrier Generation in Organic Solar Cells Based on the Copolymer PBDTTT-C JF - Scientific Reports N2 - Microstructural changes and the understanding of their effect on photocurrent generation are key aspects for improving the efficiency of organic photovoltaic devices. We analyze the impact of a systematically increased amount of the solvent additive diiodooctane (DIO) on the morphology of PBDTTT-C:PC71BM blends and related changes in free carrier formation and recombination by combining surface imaging, photophysical and charge extraction techniques. We identify agglomerates visible in AFM images of the 0% DIO blend as PC71BM domains embedded in an intermixed matrix phase. With the addition of DIO, a decrease in the size of fullerene domains along with a demixing of the matrix phase appears for 0.6% and 1% DIO. Surprisingly, transient absorption spectroscopy reveals an efficient photogeneration already for the smallest amount of DIO, although the largest efficiency is found for 3% DIO. It is ascribed to a fine-tuning of the blend morphology in terms of the formation of interpenetrating donor and acceptor phases minimizing geminate and nongeminate recombination as indicated by charge extraction experiments. An increase in the DIO content to 10% adversely affects the photovoltaic performance, most probably due to an inefficient free carrier formation and trapping in a less interconnected donor-acceptor network. KW - electronic properties and materials KW - photonic devices Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125022 VL - 5 ER - TY - JOUR A1 - Seyfried, Florian A1 - von Rahden, Burkhard H. A1 - Miras, Alexander D. A1 - Gasser, Martin A1 - Maeder, Uwe A1 - Kunzmann, Volker A1 - Germer, Christoph-Thomas A1 - Pelz, Jörg O. W. A1 - Kerscher, Alexander G. T1 - Incidence, time course and independent risk factors for metachronous peritoneal carcinomatosis of gastric origin – a longitudinal experience from a prospectively collected database of 1108 patients JF - BMC Cancer N2 - Background Comprehensive evidence on the incidence, time course and independent risk factors of metachronous peritoneal carcinomatosis (metaPC) in gastric cancer patients treated with curative intent in the context of available systemic combination chemotherapies is lacking. Methods Data from a prospectively collected single-institutional Center Cancer Registry with 1108 consecutive patients with gastric adenocarcinoma (GC), clinical, histological and survival data were analyzed for independent risk factors and prognosis with focus on the development of metaPC. Findings were then stratified to the time periods of treatment with surgery alone, 5-Fluorouracil-only and contemporary combined systemic perioperative chemotherapy strategies, respectively. Results Despite R0 D2 gastrectomy (n = 560), 49.6% (±5.4%) of the patients were diagnosed with tumour recurrence and 15.5% (±1.8%) developed metaPC after a median time of 17.7 (15.1-20.3) months after surgery resulting in a tumour related mortality of 100% with a median survival of 3.0 months (2.1 – 4.0). Independent risk factors for the development of metaPC were serosa positive T-category, nodal positive-status, signet cell and undifferentiated gradings (G3/G4). Contemporary systemic combination chemotherapy did not improve the incidence and prognosis of metaPC (p = 0.54). Conclusions Despite significant improvements in the overall survival for the complete cohort with gastric cancer over time, those patients with metaPC did not experience the same benefits. The lack of change in the incidence, and persistent poor prognosis of metaPC after curative surgery expose the need for further prevention and/or improved treatment options for this devastating condition. KW - recurrence survival KW - metachronous KW - peritoneal carcinomatosis KW - gastric cancer KW - risk factors KW - perioperative chemotherapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125014 VL - 15 IS - 73 ER - TY - JOUR A1 - Liu, Dan A1 - Hu, Kai A1 - Pelzer, Heinz-Theo A1 - Störk, Stefan A1 - Weidemann, Frank T1 - Journey of a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension JF - European Journal of Medical Research N2 - Right ventricle (RV) dysfunction is a key outcome determinant and a leading cause of death for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). In this report, we followed the 5-year clinical journey of a patient with CTEPH. The tricuspid pressure gradient was significantly increased in the early phase of CTEPH and “normalized” at the late phase of this patient’s clinical journey, but this “normalized” gradient is not a positive treatment response but rather an ominous sign of advancing right heart failure owing to an exhaustion of RV contractile function. Thus, appropriate interpretation of the tricuspid pressure gradient change is of importance for assessing RV dysfunction and treatment outcome during follow-up in patients with CTEPH. Besides systolic pulmonary artery pressure (SPAP), other RV functional parameters such as tricuspid annular plane systolic excursion, RV fractional area change, and RV longitudinal strain, together with clinical markers, may provide additional guidance regarding functional improvement or progression in patients with CTEPH. KW - tricuspid pressure gradient KW - chronic thromboembolic pulmonary hypertension Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125009 VL - 20 IS - 20 ER - TY - JOUR A1 - Frank, Benjamin A1 - Marcu, Ana A1 - de Oliveira Almeida Petersen, Antonio Luis A1 - Weber, Heike A1 - Stigloher, Christian A1 - Mottram, Jeremy C. A1 - Scholz, Claus Jürgen A1 - Schurigt, Uta T1 - Autophagic digestion of Leishmania major by host macrophages is associated with differential expression of BNIP3, CTSE, and the miRNAs miR-101c, miR-129, and miR-210 JF - Parasites & Vectors N2 - Background Autophagy participates in innate immunity by eliminating intracellular pathogens. Consequently, numerous microorganisms have developed strategies to impair the autophagic machinery in phagocytes. In the current study, interactions between Leishmania major (L. m.) and the autophagic machinery of bone marrow-derived macrophages (BMDM) were analyzed. Methods BMDM were generated from BALB/c mice, and the cells were infected with L. m. promastigotes. Transmission electron microscopy (TEM) and electron tomography were used to investigate the ultrastructure of BMDM and the intracellular parasites. Affymetrix® chip analyses were conducted to identify autophagy-related messenger RNAs (mRNAs) and microRNAs (miRNAs). The protein expression levels of autophagy related 5 (ATG5), BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3), cathepsin E (CTSE), mechanistic target of rapamycin (MTOR), microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B (LC3B), and ubiquitin (UB) were investigated through western blot analyses. BMDM were transfected with specific small interfering RNAs (siRNAs) against autophagy-related genes and with mimics or inhibitors of autophagy-associated miRNAs. The infection rates of BMDM were determined by light microscopy after a parasite-specific staining. Results The experiments demonstrated autophagy induction in BMDM after in vitro infection with L. m.. The results suggested a putative MTOR phosphorylation-dependent counteracting mechanism in the early infection phase and indicated that intracellular amastigotes were cleared by autophagy in BMDM in the late infection phase. Transcriptomic analyses and specific downregulation of protein expression with siRNAs suggested there is an association between the infection-specific over expression of BNIP3, as well as CTSE, and the autophagic activity of BMDM. Transfection with mimics of mmu-miR-101c and mmu-miR-129-5p, as well as with an inhibitor of mmu-miR-210-5p, demonstrated direct effects of the respective miRNAs on parasite clearance in L. m.-infected BMDM. Furthermore, Affymetrix® chip analyses revealed a complex autophagy-related RNA network consisting of differentially expressed mRNAs and miRNAs in BMDM, which indicates high glycolytic and inflammatory activity in the host macrophages. Conclusions Autophagy in L. m.-infected host macrophages is a highly regulated cellular process at both the RNA level and the protein level. Autophagy has the potential to clear parasites from the host. The results obtained from experiments with murine host macrophages could be translated in the future to develop innovative and therapeutic antileishmanial strategies for human patients. KW - autophagy KW - BNIP3 KW - CTSE KW - electron tomography KW - leishmania major KW - macrophages KW - miRNAs KW - MTOR KW - siRNAs KW - transmission electron microscopy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124997 VL - 8 IS - 404 ER - TY - JOUR A1 - Kirscher, Lorenz A1 - Deán-Ben, Xosé Luis A1 - Scadeng, Miriam A1 - Zaremba, Angelika A1 - Zhang, Qian A1 - Kober, Christina A1 - Fehm, Thomas Felix A1 - Razansky, Daniel A1 - Ntziachristos, Vasilis A1 - Stritzker, Jochen A1 - Szalay, Aladar A. T1 - Doxycycline Inducible Melanogenic Vaccinia Virus as Theranostic Anti-Cancer Agent JF - Theranostics N2 - We reported earlier the diagnostic potential of a melanogenic vaccinia virus based system in magnetic resonance (MRI) and optoacoustic deep tissue imaging (MSOT). Since melanin overproduction lead to attenuated virus replication, we constructed a novel recombinant vaccinia virus strain (rVACV), GLV-1h462, which expressed the key enzyme of melanogenesis (tyrosinase) under the control of an inducible promoter-system. In this study melanin production was detected after exogenous addition of doxycycline in two different tumor xenograft mouse models. Furthermore, it was confirmed that this novel vaccinia virus strain still facilitated signal enhancement as detected by MRI and optoacoustic tomography. At the same time we demonstrated an enhanced oncolytic potential compared to the constitutively melanin synthesizing rVACV system. KW - reporter gene KW - oncolysis KW - molecular imaging KW - virotherapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124987 VL - 5 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Hamouda, Khaled A1 - Oezkur, Mehmet A1 - Sinha, Bhanu A1 - Hain, Johannes A1 - Menkel, Hannah A1 - Leistner, Marcus A1 - Leyh, Rainer A1 - Schimmer, Christoph T1 - Different duration strategies of perioperative antibiotic prophylaxis in adult patients undergoing cardiac surgery: an observational study JF - Journal of Cardiothoracic Surgery N2 - Background All international guidelines recommend perioperative antibiotic prophylaxis (PAB) should be routinely administered to patients undergoing cardiac surgery. However, the duration of PAB is heterogeneous and controversial. Methods Between 01.01.2011 and 31.12.2011, 1096 consecutive cardiac surgery patients were assigned to one of two groups receiving PAB with a second-generation cephalosporin for either 56 h (group I) or 32 h (group II). Patients’ characteristics, intraoperative data, and the in-hospital follow-up were analysed. Primary endpoint was the incidence of surgical site infection (deep and superficial sternal wound-, and vein harvesting site infection; DSWI/SSWI/VHSI). Secondary endpoints were the incidence of respiratory-, and urinary tract infection, as well as the mortality rate. Results 615/1096 patients (56,1%) were enrolled (group I: n = 283 versus group II: n = 332). There were no significant differences with regard to patient characteristics, comorbidities, and procedure-related variables. No statistically significant differences were demonstrated concerning primary and secondary endpoints. The incidence of DSWI/SSWI/VHSI were 4/283 (1,4%), 5/283 (1,7%), and 1/283 (0,3%) in group I versus 6/332 (1,8%), 9/332 (2,7%), and 3/332 (0,9%) in group II (p = 0,76/0,59/0,63). In univariate analyses female gender, age, peripheral arterial obstructive disease, operating-time, ICU-duration, transfusion, and respiratory insufficiency were determinants for nosocomial infections (all ≤ 0,05). Subgroup analyses of these high-risk patients did not show any differences between the two regimes (all ≥ 0,05). Conclusions Reducing the duration of PAB from 56 h to 32 h in adult cardiac surgery patients was not associated with an increase of nosocomial infection rate, but contributes to reduce antibiotic resistance and health care costs. KW - nosocomial infection KW - cardiac surgery KW - antibiotic prophylaxis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124977 VL - 10 IS - 25 ER - TY - JOUR A1 - Herter, Eva K. A1 - Stauch, Maria A1 - Gallant, Maria A1 - Wolf, Elmar A1 - Raabe, Thomas A1 - Gallant, Peter T1 - snoRNAs are a novel class of biologically relevant Myc targets JF - BMC Biology N2 - Background Myc proteins are essential regulators of animal growth during normal development, and their deregulation is one of the main driving factors of human malignancies. They function as transcription factors that (in vertebrates) control many growth- and proliferation-associated genes, and in some contexts contribute to global gene regulation. Results We combine chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIPseq) and RNAseq approaches in Drosophila tissue culture cells to identify a core set of less than 500 Myc target genes, whose salient function resides in the control of ribosome biogenesis. Among these genes we find the non-coding snoRNA genes as a large novel class of Myc targets. All assayed snoRNAs are affected by Myc, and many of them are subject to direct transcriptional activation by Myc, both in Drosophila and in vertebrates. The loss of snoRNAs impairs growth during normal development, whereas their overexpression increases tumor mass in a model for neuronal tumors. Conclusions This work shows that Myc acts as a master regulator of snoRNP biogenesis. In addition, in combination with recent observations of snoRNA involvement in human cancer, it raises the possibility that Myc’s transforming effects are partially mediated by this class of non-coding transcripts. KW - Drosophila KW - ribosome KW - snoRNA KW - Myc Transcription KW - growth Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124956 VL - 13 IS - 25 ER - TY - JOUR A1 - Kober, Christina A1 - Rohn, Susanne A1 - Weibel, Stephanie A1 - Geissinger, Ulrike A1 - Chen, Nanhai G. A1 - Szalay, Aladar A. T1 - Microglia and astrocytes attenuate the replication of the oncolytic vaccinia virus LIVP 1.1.1 in murine GL261 gliomas by acting as vaccinia virus traps JF - Journal of Translational Medicine N2 - Background Oncolytic virotherapy is a novel approach for the treatment of glioblastoma multiforme (GBM) which is still a fatal disease. Pathologic features of GBM are characterized by the infiltration with microglia/macrophages and a strong interaction between immune- and glioma cells. The aim of this study was to determine the role of microglia and astrocytes for oncolytic vaccinia virus (VACV) therapy of GBM. Methods VACV LIVP 1.1.1 replication in C57BL/6 and \(Foxn1^{nu/nu}\) mice with and without GL261 gliomas was analyzed. Furthermore, immunohistochemical analysis of microglia and astrocytes was investigated in non-, mock-, and LIVP 1.1.1-infected orthotopic GL261 gliomas in C57BL/6 mice. In cell culture studies virus replication and virus-mediated cell death of GL261 glioma cells was examined, as well as in BV-2 microglia and IMA2.1 astrocytes with M1 or M2 phenotypes. Co-culture experiments between BV-2 and GL261 cells and apoptosis/necrosis studies were performed. Organotypic slice cultures with implanted GL261 tumor spheres were used as additional cell culture system. Results We discovered that orthotopic GL261 gliomas upon intracranial virus delivery did not support replication of LIVP 1.1.1, similar to VACV-infected brains without gliomas. In addition, recruitment of \(Iba1^+\) microglia and \(GFAP^+\) astrocytes to orthotopically implanted GL261 glioma sites occurred already without virus injection. GL261 cells in culture showed high virus replication, while replication in BV-2 and IMA2.1 cells was barely detectable. The reduced viral replication in BV-2 cells might be due to rapid VACV-induced apoptotic cell death. In BV-2 and IMA 2.1 cells with M1 phenotype a further reduction of virus progeny and virus-mediated cell death was detected. Application of BV-2 microglial cells with M1 phenotype onto organotypic slice cultures with implanted GL261 gliomas resulted in reduced infection of BV-2 cells, whereas GL261 cells were well infected. Conclusion Our results indicate that microglia and astrocytes, dependent on their activation state, may preferentially clear viral particles by immediate uptake after delivery. By acting as VACV traps they further reduce efficient virus infection of the tumor cells. These findings demonstrate that glia cells need to be taken into account for successful GBM therapy development. KW - GBM KW - tumor microenvironment KW - microglia KW - polarization KW - VACV KW - OSC KW - IMA2.1 KW - BV-2 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126517 VL - 13 IS - 216 ER - TY - JOUR A1 - Mahmood, Zafar A1 - Muhammad, Khalid A1 - Schmalzing, Marc A1 - Roll, Petra A1 - Dörner, Thomas A1 - Tony, Hans-Peter T1 - CD27-IgD- memory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis JF - Arthritis Research & Therapy N2 - Introduction Enhanced B cell activity, particularly memory B cells have gained interest in evaluating response during therapies with biologics. CD27-IgD- double-negative (DN) B cells lacking the conventional memory marker CD27 are reported to be part of the memory compartment, however, only scarce data is available for rheumatoid arthritis (RA). We therefore focused on DN B cells in RA, studied their isotypes and modulation during interleukin-6 receptor (IL-6R) inhibition by tocilizumab (TCZ). Methods DN B cells were phenotypically analyzed from 40 RA patients during TCZ at baseline week 12, week 24 and 1 year. A single B cell polymerase chain reaction (PCR) approach was used to study Ig receptors, VH gene rearrangements and specific isotypes. Results Phenotypic analysis showed a significantly expanded population of DN B cells in RA which contain a heterogeneous mixture of IgG-, IgA- and IgM-expressing cells with a clear dominance of IgG+ cells. DN B cells carry rearranged heavy chain gene sequences with a diversified mutational pattern consistent with memory B cells. In contrast to tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibition, a significant reduction in mutational frequency of BCR gene rearrangements at week 12, 24 and 1 year (P <0.0001) was observed by in vivo IL-6R inhibition. These changes were observed for all BCR isotypes IgG, IgA and IgM at week 12, 24 and 1 year (P <0.0001). IgA-RF, IgA serum level and IgA+ DN B cells decreased significantly (P <0.05) at week 12 and week 24 during TCZ. Patients with a good European League Against Rheumatism (EULAR) response to TCZ had less DN B cells at baseline as compared to moderate responders (P = 0.006). Univariate logistic regression analysis revealed that the frequency of DN B cells at baseline is inversely correlated to a subsequent good EULAR response (P = 0.024) with an odds ratio of 1.48 (95% confidence interval as 1.05 to 2.06). Conclusions In RA, the heterogeneous DN B cell compartment is expanded and dominated by IgG isotype. TCZ can modulate the mutational status of DN Ig isotype receptors over 1 year. Interestingly, the frequency of DN B cells in RA may serve as a baseline predictor of subsequent EULAR response to TCZ. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126506 VL - 17 IS - 61 ER - TY - JOUR A1 - Adolfi, Mateus C. A1 - Carreira, Ana C. O. A1 - Jesus, Lázaro W. O. A1 - Bogerd, Jan A1 - Funes, Rejane M. A1 - Schartl, Manfred A1 - Sogayar, Mari C. A1 - Borella, Maria I. T1 - Molecular cloning and expression analysis of dmrt1 and sox9 during gonad development and male reproductive cycle in the lambari fish, Astyanax altiparanae JF - Reproductive Biology and Endocrinology N2 - Background The dmrt1 and sox9 genes have a well conserved function related to testis formation in vertebrates, and the group of fish presents a great diversity of species and reproductive mechanisms. The lambari fish (Astyanax altiparanae) is an important Neotropical species, where studies on molecular level of sex determination and gonad maturation are scarce. Methods Here, we employed molecular cloning techniques to analyze the cDNA sequences of the dmrt1 and sox9 genes, and describe the expression pattern of those genes during development and the male reproductive cycle by qRT-PCR, and related to histology of the gonad. Results Phylogenetic analyses of predicted amino acid sequences of dmrt1 and sox9 clustered A. altiparanae in the Ostariophysi group, which is consistent with the morphological phylogeny of this species. Studies of the gonad development revealed that ovary formation occurred at 58 days after hatching (dah), 2 weeks earlier than testis formation. Expression studies of sox9 and dmrt1 in different tissues of adult males and females and during development revealed specific expression in the testis, indicating that both genes also have a male-specific role in the adult. During the period of gonad sex differentiation, dmrt1 seems to have a more significant role than sox9. During the male reproductive cycle dmrt1 and sox9 are down-regulated after spermiation, indicating a role of these genes in spermatogenesis. Conclusions For the first time the dmrt1 and sox9 were cloned in a Characiformes species. We show that both genes have a conserved structure and expression, evidencing their role in sex determination, sex differentiation and the male reproductive cycle in A. altiparanae. These findings contribute to a better understanding of the molecular mechanisms of sex determination and differentiation in fish. KW - spermatogenesis KW - SOX9 KW - DMRT1 KW - sex differentiation KW - teleostei Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126486 VL - 13 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Lakovic, Milica A1 - Poethke, Hans-Joachim A1 - Hovestadt, Thomas T1 - Dispersal timing: Emigration of insects living in patchy environments JF - PLoS One N2 - Dispersal is a life-history trait affecting dynamics and persistence of populations; it evolves under various known selective pressures. Theoretical studies on dispersal typically assume 'natal dispersal', where individuals emigrate right after birth. But emigration may also occur during a later moment within a reproductive season ('breeding dispersal'). For example, some female butterflies first deposit eggs in their natal patch before migrating to other site(s) to continue egg-laying there. How breeding compared to natal dispersal influences the evolution of dispersal has not been explored. To close this gap we used an individual-based simulation approach to analyze (i) the evolution of timing of breeding dispersal in annual organisms, (ii) its influence on dispersal (compared to natal dispersal). Furthermore, we tested (iii) its performance in direct evolutionary contest with individuals following a natal dispersal strategy. Our results show that evolution should typically result in lower dispersal under breeding dispersal, especially when costs of dispersal are low and population size is small. By distributing offspring evenly across two patches, breeding dispersal allows reducing direct sibling competition in the next generation whereas natal dispersal can only reduce trans-generational kin competition by producing highly dispersive offspring in each generation. The added benefit of breeding dispersal is most prominent in patches with small population sizes. Finally, the evolutionary contests show that a breeding dispersal strategy would universally out-compete natal dispersal. KW - animal migration KW - statistical disperison KW - organismal evolution KW - animal sexual behavior KW - habitats KW - insects KW - carrying capacity KW - moths and butterflies Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126466 VL - 10 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Simon, Nadine A1 - Käthner, Ivo A1 - Ruf, Carolin A. A1 - Pasqualotto, Emanuele A1 - Kübler, Andrea A1 - Halder, Sebastian T1 - An auditory multiclass brain-computer interface with natural stimuli: Usability evaluation with healthy participants and a motor impaired end user JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Brain-computer interfaces (BCIs) can serve as muscle independent communication aids. Persons, who are unable to control their eye muscles (e.g., in the completely locked-in state) or have severe visual impairments for other reasons, need BCI systems that do not rely on the visual modality. For this reason, BCIs that employ auditory stimuli were suggested. In this study, a multiclass BCI spelling system was implemented that uses animal voices with directional cues to code rows and columns of a letter matrix. To reveal possible training effects with the system, 11 healthy participants performed spelling tasks on 2 consecutive days. In a second step, the system was tested by a participant with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in two sessions. In the first session, healthy participants spelled with an average accuracy of 76% (3.29 bits/min) that increased to 90% (4.23 bits/min) on the second day. Spelling accuracy by the participant with ALS was 20% in the first and 47% in the second session. The results indicate a strong training effect for both the healthy participants and the participant with ALS. While healthy participants reached high accuracies in the first session and second session, accuracies for the participant with ALS were not sufficient for satisfactory communication in both sessions. More training sessions might be needed to improve spelling accuracies. The study demonstrated the feasibility of the auditory BCI with healthy users and stresses the importance of training with auditory multiclass BCIs, especially for potential end-users of BCI with disease. KW - P300 KW - EEG KW - auditory BCI KW - brain-computer interface KW - communication KW - ALS Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126450 VL - 8 IS - 1039 ER - TY - JOUR A1 - Steinert, Andre F. A1 - Kunz, Manuela A1 - Prager, Patrick A1 - Göbel, Sascha A1 - Klein-Hitpass, Ludger A1 - Ebert, Regina A1 - Nöth, Ulrich A1 - Jakob, Franz A1 - Gohlke, Frank T1 - Characterization of bursa subacromialis-derived mesenchymal stem cells JF - Stem Cell Research & Therapy N2 - Introduction The bursa subacromialis (BS) provides the gliding mechanism of the shoulder and regenerates itself after surgical removal. Therefore, we explored the presence of mesenchymal stem cells (MSCs) within the human adult BS tissue and characterized the BS cells compared to MSCs from bone marrow (BMSCs) on a molecular level. Methods BS cells were isolated by collagenase digest from BS tissues derived from patients with degenerative rotator cuff tears, and BMSCs were recovered by adherent culture from bone-marrow of patients with osteoarthritis of the hip. BS cells and BMSCs were compared upon their potential to proliferate and differentiate along chondrogenic, osteogenic and adipogenic lineages under specific culture conditions. Expression profiles of markers associated with mesenchymal phenotypes were comparatively evaluated by flow cytometry, immunohistochemistry, and whole genome array analyses. Results BS cells and BMSCs appeared mainly fibroblastic and revealed almost similar surface antigen expression profiles, which was \(CD44^+, CD73^+, CD90^+, CD105^+, CD106^+\),\(STRO-1^+, CD14^−, CD31^−, CD34^− , CD45^−, CD144^−\). Array analyses revealed 1969 genes upregulated and 1184 genes downregulated in BS cells vs. BMSCs, indicating a high level of transcriptome similarity. After 3 weeks of differentiation culture, BS cells and BMSCs showed a similar strong chondrogenic, adipogenic and osteogenic potential, as shown by histological, immunohistochemical and RT-PCR analyses in contrast to the respective negative controls. Conclusions Our in vitro characterizations show that BS cells fulfill all characteristics of mesenchymal stem cells, and therefore merit further attention for the development of improved therapies for various shoulder pathologies. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126446 VL - 6 IS - 114 ER - TY - JOUR A1 - Tran-Gia, Johannes A1 - Wech, Tobias A1 - Bley, Thorsten A1 - Köstler, Herbert T1 - Model-Based Acceleration of Look-Locker T1 Mapping JF - PLoS One N2 - Mapping the longitudinal relaxation time \(T_1\) has widespread applications in clinical MRI as it promises a quantitative comparison of tissue properties across subjects and scanners. Due to the long scan times of conventional methods, however, the use of quantitative MRI in clinical routine is still very limited. In this work, an acceleration of Inversion-Recovery Look-Locker (IR-LL) \(T_1\) mapping is presented. A model-based algorithm is used to iteratively enforce an exponential relaxation model to a highly undersampled radially acquired IR-LL dataset obtained after the application of a single global inversion pulse. Using the proposed technique, a \(T_1\) map of a single slice with 1.6mm in-plane resolution and 4mm slice thickness can be reconstructed from data acquired in only 6s. A time-consuming segmented IR experiment was used as gold standard for \(T_1\) mapping in this work. In the subsequent validation study, the model-based reconstruction of a single-inversion IR-LL dataset exhibited a \(T_1\) difference of less than 2.6% compared to the segmented IR-LL reference in a phantom consisting of vials with \(T_1\) values between 200ms and 3000ms. In vivo, the \(T_1\) difference was smaller than 5.5% in WM and GM of seven healthy volunteers. Additionally, the \(T_1\) values are comparable to standard literature values. Despite the high acceleration, all model-based reconstructions were of a visual quality comparable to fully sampled references. Finally, the reproducibility of the \(T_1\) mapping method was demonstrated in repeated acquisitions. In conclusion, the presented approach represents a promising way for fast and accurate \(T_1\) mapping using radial IR-LL acquisitions without the need of any segmentation. KW - algorithms KW - cerebrospinal fluid KW - NMR relaxation KW - data acquisition KW - relaxation (physics) KW - relaxation time KW - central nervous system KW - magnetic resonance imaging Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126436 VL - 10 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Weiß, Clemens Leonard A1 - Schultz, Jörg T1 - Identification of divergent WH2 motifs by HMM-HMM alignments JF - BMC Research Notes N2 - Background The actin cytoskeleton is a hallmark of eukaryotic cells. Its regulation as well as its interaction with other proteins is carefully orchestrated by actin interaction domains. One of the key players is the WH2 motif, which enables binding to actin monomers and filaments and is involved in the regulation of actin nucleation. Contrasting conserved domains, the identification of this motif in protein sequences is challenging, as it is short and poorly conserved. Findings To identify divergent members, we combined Hidden-Markov-Model (HMM) to HMM alignments with orthology predictions. Thereby, we identified nearly 500 proteins containing so far not annotated WH2 motifs. This included shootin-1, an actin binding protein involved in neuron polarization. Among others, WH2 motifs of ‘proximal to raf’ (ptr)-orthologs, which are described in the literature, but not annotated in genome databases, were identified. Conclusion In summary, we increased the number of WH2 motif containing proteins substantially. This identification of candidate regions for actin interaction could steer their experimental characterization. Furthermore, the approach outlined here can easily be adapted to the identification of divergent members of further domain families. KW - WH2 domain KW - spire KW - shootin-1 KW - actin nucleation KW - HHblits Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126413 VL - 8 IS - 18 ER - TY - JOUR A1 - Andronic, Joseph A1 - Shirakashi, Ryo A1 - Pickel, Simone U. A1 - Westerling, Katherine M. A1 - Klein, Teresa A1 - Holm, Thorge A1 - Sauer, Markus A1 - Sukhorukov, Vladimir L. T1 - Hypotonic Activation of the Myo-Inositol Transporter SLC5A3 in HEK293 Cells Probed by Cell Volumetry, Confocal and Super-Resolution Microscopy JF - PLoS One N2 - Swelling-activated pathways for myo-inositol, one of the most abundant organic osmolytes in mammalian cells, have not yet been identified. The present study explores the SLC5A3 protein as a possible transporter of myo-inositol in hyponically swollen HEK293 cells. To address this issue, we examined the relationship between the hypotonicity-induced changes in plasma membrane permeability to myo-inositol Pino [m/s] and expression/localization of SLC5A3. Pino values were determined by cell volumetry over a wide tonicity range (100–275 mOsm) in myo-inositol-substituted solutions. While being negligible under mild hypotonicity (200–275 mOsm), Pino grew rapidly at osmolalities below 200 mOsm to reach a maximum of ∼3 nm/s at 100–125 mOsm, as indicated by fast cell swelling due to myo-inositol influx. The increase in Pino resulted most likely from the hypotonicity-mediated incorporation of cytosolic SLC5A3 into the plasma membrane, as revealed by confocal fluorescence microscopy of cells expressing EGFP-tagged SLC5A3 and super-resolution imaging of immunostained SLC5A3 by direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM). dSTORM in hypotonic cells revealed a surface density of membrane-associated SLC5A3 proteins of 200–2000 localizations/μm2. Assuming SLC5A3 to be the major path for myo-inositol, a turnover rate of 80–800 myo-inositol molecules per second for a single transporter protein was estimated from combined volumetric and dSTORM data. Hypotonic stress also caused a significant upregulation of SLC5A3 gene expression as detected by semiquantitative RT-PCR and Western blot analysis. In summary, our data provide first evidence for swelling-mediated activation of SLC5A3 thus suggesting a functional role of this transporter in hypotonic volume regulation of mammalian cells. KW - electrolytes KW - isotonic KW - membrane proteins KW - cell membranes KW - hypotonic KW - hypotonic solutions KW - tonicity KW - permeability Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126408 VL - 10 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Kämmerer, Ulrike A1 - Gires, Olivier A1 - Pfetzer, Nadja A1 - Wiegering, Armin A1 - Klement, Rainer Johannes A1 - Otto, Christoph T1 - TKTL1 expression in human malign and benign cell lines JF - BMC Cancer N2 - Background Overexpression of transketolase-like 1 protein TKTL1 in cancer cells has been reported to correlate with enhanced glycolysis and lactic acid production. Furthermore, enhanced TKTL1 expression was put into context with resistance to chemotherapy and ionizing radiation. Here, a panel of human malign and benign cells, which cover a broad range of chemotherapy and radiation resistance as well as reliance on glucose metabolism, was analyzed in vitro for TKTL1 expression. Methods 17 malign and three benign cell lines were characterized according to their expression of TKTL1 on the protein level with three commercially available anti-TKTL1 antibodies utilizing immunohistochemistry and Western blot, as well as on mRNA level with three published primer pairs for RT-qPCR. Furthermore, sensitivities to paclitaxel, cisplatin and ionizing radiation were assessed in cell survival assays. Glucose consumption and lactate production were quantified as surrogates for the “Warburg effect”. Results Considerable amounts of tktl1 mRNA and TKTL1 protein were detected only upon stable transfection of the human embryonic kidney cell line HEK293 with an expression plasmid for human TKTL1. Beyond that, weak expression of endogenous tktl1 mRNA was measured in the cell lines JAR and U251. Western blot analysis of JAR and U251 cells did not detect TKTL1 at the expected size of 65 kDa with all three antibodies specific for TKTL1 protein and immunohistochemical staining was observed with antibody JFC12T10 only. All other cell lines tested here revealed expression of tktl1 mRNA below detection limits and were negative for TKTL1 protein. However, in all cell lines including TKTL1-negative HEK293-control cells, antibody JFC12T10 detected multiple proteins with different molecular weights. Importantly, JAR and U251 did neither demonstrate an outstanding production of lactic acid nor increased resistance against chemotherapeutics or to ionizing radiation, respectively. Conclusion Using RT-qPCR and three different antibodies we observed only exceptional occurrence of TKTL1 in a panel of malignant human cell lines in vitro. The presence of TKTL1 was unrelated to either the rate of glucose consumption/lactic acid production or resistance against chemo- and radiotherapy. KW - RT-qPCT KW - immunohistochemistry KW - TKTL1 KW - cancer cell lines Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126397 VL - 15 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Rothe, Dietrich Gernot T1 - Spin Transport in Topological Insulators and Geometrical Spin Control T1 - Spintransport in topologischen Isolatoren und geometrische Spinkontrolle N2 - In the field of spintronics, spin manipulation and spin transport are the main principles that need to be implemented. The main focus of this thesis is to analyse semiconductor systems where high fidelity in these principles can be achieved. To this end, we use numerical methods for precise results, supplemented by simpler analytical models for interpretation. The material system of 2D topological insulators, HgTe/CdTe quantum wells, is interesting not only because it provides a topologically distinct phase of matter, physically manifested in its protected transport properties, but also since within this system, ballistic transport of high quality can be realized, with Rashba spin-orbit coupling and electron densities that are tunable by electrical gating. Extending the Bernvevig-Hughes-Zhang model for 2D topological insulators, we derive an effective four-band model including Rashba spin-orbit terms due to an applied potential that breaks the spatial inversion symmetry of the quantum well. Spin transport in this system shows interesting physics because the effects of Rashba spin-orbit terms and the intrinsic Dirac-like spin-orbit terms compete. We show that the resulting spin Hall signal can be dominated by the effect of Rashba spin-orbit coupling. Based on spin splitting due to the latter, we propose a beam splitter setup for all-electrical generation and detection of spin currents. Its working principle is similar to optical birefringence. In this setup, we analyse spin current and spin polarization signals of different spin vector components and show that large in-plane spin polarization of the current can be obtained. Since spin is not a conserved quantity of the model, we first analyse the transport of helicity, a conserved quantity even in presence of Rashba spin-orbit terms. The polarization defined in terms of helicity is related to in-plane polarization of the physical spin. Further, we analyse thermoelectric transport in a setup showing the spin Hall effect. Due to spin-orbit coupling, an applied temperature gradient generates a transverse spin current, i.e. a spin Nernst effect, which is related to the spin Hall effect by a Mott-like relation. In the metallic energy regimes, the signals are qualitatively explained by simple analytic models. In the insulating regime, we observe a spin Nernst signal that originates from the finite-size induced overlap of edge states. In the part on methods, we discuss two complementary methods for construction of effective semiconductor models, the envelope function theory and the method of invariants. Further, we present elements of transport theory, with some emphasis on spin-dependent signals. We show the connections of the adiabatic theorem of quantum mechanics to the semiclassical theory of electronic transport and to the characterization of topological phases. Further, as application of the adiabatic theorem to a control problem, we show that universal control of a single spin in a heavy-hole quantum dot is experimentally realizable without breaking time reversal invariance, but using a quadrupole field which is adiabatically changed as control knob. For experimental realization, we propose a GaAs/GaAlAs quantum well system. N2 - Manipulation und Transport von elektronischen Spins sind die wesentlichen Elemente, die für das Funktionieren einer zukünftigen Spin-basierten Elektronik implementiert werden müssen. Diese Arbeit befasst sich schwerpunktmäßig mit Halbleitersystemen, in denen diese Prinzipien mit hoher Zuverlässigkeit möglich sind. Dazu wurden sowohl numerische als auch analytische Berechnungsmethoden genutzt, letztere oft in der Form einfacher Modelle zur Interpretation der numerischen Ergebnisse. Das Halbleitersystem von HgTe/CdTe Quantentrögen, auch bekannt als zweidimensionaler topologischer Isolator, ist sowohl von fundamentalem wissenschaftlichen Interesse, da die topologisch nichttriviale Energiestruktur zu einem Schutz von Transporteigenschaften führt, als auch von angewandterem Interesse, da aus diesem Materialsystem Proben gefertigt werden können, die ballistischen Transport hoher Qualität zeigen, und da zudem die Rashba Spin-Bahn-Kopplung sowie die elektronische Dichte durch elektrische Steuerelektroden einstellbar sind. Wir erweitern das Bernevig-Hughes-Zhang Modell für zweidimensionale topologische Isolatoren, indem wir ein Vierbandmodell herleiten, das Rashba Spin-Bahn-Kopplungsterme enthält, die durch ein äußeres elektrisches Feld hervorgerufen werden, wenn dieses die Inversionssymmetrie des Quantentroges bricht. Der Transport von Spins in diesem System zeigt ein interessantes Wechselspiel zwischen Effekten der Rashba Spin-Bahn-Kopplung und Effekten der intrinsischen Dirac-artigen Spin-Bahn-Kopplung. Dabei dominiert die Rashba Spin-Bahn-Kopplung das Verhalten des Spin-Hall-Signals. Basierend auf der einstellbaren Rashba Spin-Bahn-Kopplung, schlagen wir einen spinselektiven Polarisator zur rein elektrischen Erzeugung und Detektion von Spinströmen vor. Das Funktionsprinzip ist vergleichbar mit demjenigen eines doppelbrechenden Kristalls. In der vorgeschlagenen Anordnung untersuchen wir die Spinpolarisation in verschieden Spinvektorkomponenten und zeigen die Realisierbarkeit von hoher Spinpolarisation in der Ebene. Da der Spin keine Erhaltungsgröße des Halbleitermodells ist, analysieren wir in einem ersten Schritt den Transport von der Erhaltungsgröße Helizität, und setzen die erzeugte Polarisation dann in Bezug zur Spinpolarisation. Des Weiteren analysieren wir thermoelektrischen Transport in einem System, das auch den Spin-Hall-Effekt zeigt. Aufgrund von Spin-Bahn-Kopplung kommt es beim Anlegen eines Temperaturgradienten zu einem transversalen Spinstrom, genannt Spin-Nernst-Effekt. Dieser ist über eine Mott-artige Beziehung mit dem Spin-Hall-Effekt verknüpft. Im metallischen Energiebereich können wir die Signale qualitativ anhand von einfachen analytischen Modellen verstehen. Im Energiebereich der elektronischen Bandlücke finden wir ein Spin-Nernst-Signal, das vom räumlichen Überlapp der Randzustände herrührt, die an gegenüberliegenden Kanten des Halbleitersystems lokalisiert sind. Im methodischen ersten Teil dieser Arbeit diskutieren wir zwei komplementäre Methoden zur Konstruktion von effektiven Halbleitermodellen, nämlich die Methode der Envelopefunktionen und die Methode der Invarianten. Außerdem präsentieren wir Elemente der elektronischen Transporttheorie, unter besonderer Beachtung von Spintransport. Wir diskutieren die Zusammenhänge zwischen dem adiabatischen Theorem in der Quantenmechanik einerseits, und semiklassischer Transporttheorie sowie der topologischen Klassifizierung von Phasen andererseits. Als weitere Anwendung des adiabatischen Theorems zeigen wir, wie universelle Kontrolle eines einzelnen Spins in einem Quantenpunkt aus Schwerlochzuständen experimentell realisiert werden kann, ohne dabei die Zeitumkehrsymmetrie zu brechen. Zu diesem Zweck führen wir ein elektrisches Quadrupolfeld ein, dessen Konfiguration als adiabatischer Kontrollparameter dient. Wir schlagen die experimentelle Realisierung des Quantenpunktes in einem QaAs/GaAlAs Quantentrogsystem vor. KW - Elektronischer Transport KW - Topologischer Isolator KW - Spintronik KW - topological insulators KW - topologische Isolatoren KW - mesoskopische Physik KW - mesoscopic physics KW - Halbleiterphysik KW - Thermoelektrizität KW - Quanteninformation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125628 ER - TY - THES A1 - Wiemer, Julian T1 - Maintaining factors of fear-relevant illusory correlations T1 - Aufrechterhaltende Faktoren von angstbezogenen Zusammenhangsverschätzungen N2 - Biased cognitive processes are very likely involved in the maintenance of fears and anxiety. One of such cognitive processes is the perceived relationship between fear-relevant stimuli and aversive consequences. If this relationship is perceived although objective contingencies have been random, it is called an (a posteriori) illusory correlation. If this relationship is overestimated before objective contingencies are experienced, it is called an (a priori) expectancy bias. Previous investigations showed that fear-relevant illusory correlations exist, but very few is known about how and why this cognitive bias develops. In the present dissertation thesis, a model is proposed based on a review of the literature on fear-relevant illusory correlations. This model describes how psychological factors might have an influence on fear and illusory correlations. Several critical implications of the model were tested in four experiments. Experiment 1 tested the hypothesis that people do not only overestimate the proportion of aversive consequences (startle sounds) following emotionally negative stimuli (pictures of mutilations) relative to neutral stimuli (pictures of household objects), but also following highly arousing positive stimuli (pictures of erotic scenes), because arousal might be an important determinant of illusory correlations. The result was a significant expectancy bias for negative stimuli and a much smaller expectancy bias for positive stimuli. Unexpectedly, expectancy bias was restricted to women. An a posteriori illusory correlation was not found overall, but only in those participants who perceived the aversive consequences following negative stimuli as particularly aversive. Experiment 2 tested the same hypothesis as experiment 1 using a paradigm that evoked distinct basic emotions (pictures inducing fear, anger, disgust or happiness). Only negative emotions resulted in illusory correlations with aversive outcomes (startle sounds), especially the emotions of fear and disgust. As in experiment 1, the extent of these illusory correlations was correlated with the perceived aversiveness of aversive outcomes. Moreover, only women overestimated the proportion of aversive outcomes during pictures that evoked fear, anger or disgust. Experiment 3 used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to measure biased brain activity in female spider phobics during an illusory correlation paradigm. Both spider phobics and healthy controls expected more aversive outcomes (painful electrical shocks) following pictures of spiders than following neutral control stimuli (pictures of mushrooms). Spider phobics but not healthy controls overestimated the proportion of aversive outcomes following pictures of spiders in a trial-by-trial memory task. This a posteriori illusory correlation was correlated with enhanced shock aversiveness and activity in primary sensory-motor cortex in phobic participants. Moreover, spider phobics’ brain activity in the left dorsolateral prefrontal cortex was elevated in response to spider images. This activity also predicted the extent of the illusory correlation, which supports the theory that executive and attentional resources play an important role in the maintenance of illusory correlations. Experiment 4 tested the hypothesis that the enhanced aversiveness of some outcomes would be sufficient to causally induce an illusory correlation. Neutral images (colored geometric figures) were paired with differently aversive outcomes (three startle sounds varying in intensity). Participants developed an illusory correlation between those images, which predicted the most aversive sound and this sound, which means that this association was overestimated relative to the other associations. The extent of the illusory correlation was positively correlated with participants’ self-reported anxiety. The results imply that the previously found relationship between illusory correlations and outcome aversiveness might reflect a causal impact of outcome aversiveness or salience on illusory correlations. In sum, the conducted experiments indicate that illusory correlations between fear-relevant stimuli and aversive consequences might persist – among other factors - because of an enhanced aversiveness or salience of aversive consequences following feared stimuli. This assumption is based on correlational findings, a neural measure of outcome perception and a causal influence of outcome aversiveness on illusory correlations. Implications of these findings were integrated into a model of fear-relevant illusory correlations and potential implications are discussed. Future investigations should further elucidate the role of executive functions and gender effects. Moreover, the trial-by-trial assessment of illusory correlations is recommended to increase reliability of the concept. From a clinical perspective, the down-regulation of aversive experiences and the allocation of attention to non-aversive experiences might help to cure anxiety and cognitive bias. N2 - Verzerrte kognitive Prozesse sind sehr wahrscheinlich an der Aufrechterhaltung von Furcht und Angst beteiligt. Ein solcher kognitiver Prozess ist der wahrgenommene Zusammenhang zwischen Reizen, vor denen bereits Angst besteht und unangenehmen Konsequenzen. Wenn so ein Zusammenhang wahrgenommen wird, obwohl die objektiven Kontingenzen zufällig sind, spricht man von einer illusorischen Korrelation (a posteriori). Wenn so ein Zusammenhang überschätzt wird, bevor objektive Kontingenzen erlebt werden, spricht man von einer Erwartungsverzerrung (a priori). Frühere Untersuchungen zeigten, dass angstrelevante illusorische Korrelationen existieren, aber bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie und warum diese entstehen. In der vorliegenden Dissertation wird ein Modell vorgeschlagen, dass auf bisherigen Erkenntnissen zu angstrelevanten illusorischen Korrelationen beruht. Das Modell beschreibt, welche psychologischen Faktoren die Entstehung von Angst und illusorischen Korrelationen begünstigen könnten. Mehrere Implikationen dieses Modells wurden in vier Experimenten getestet. Experiment 1 überprüfte die Hypothese, dass Menschen nicht nur die Häufigkeit unangenehmer Konsequenzen (Schreckgeräusche) nach emotional negativen Reizen (Bilder von Verletzungen) überschätzen, verglichen mit neutralen Reizen (Bilder von Haushaltsgegenständen), sondern auch nach sehr aufregenden positiven Reizen (Bilder von erotischen Szenen), weil die allgemeine Erregung einen Einfluss auf illusorische Korrelationen haben sollte. Das Ergebnis war eine signifikante Erwartungsverzerrung bei negativen Reizen und eine sehr viel kleinere Erwartungsverzerrung bei positiven Reizen. Unerwarteter Weise waren Erwartungsverzerrungen auf Frauen beschränkt. Eine illusorische Korrelation (a posteriori) konnte im Allgemeinen nicht festgestellt werden, sondern lediglich bei solchen Probanden, die die unangenehmen Konsequenzen nach negativen Reizen als besonders unangenehm empfanden. Experiment 2 überprüfte die gleiche Hypothese wie Experiment 1 anhand einer Versuchsanordnung, die verschiedene Basisemotionen hervorrufen sollte (durch Bilder, die Angst, Ärger, Ekel oder Freude induzierten). Nur negative Emotionen führten zu illusorischen Korrelationen (a posteriori) mit unangenehmen Ereignissen (Schreckgeräusche), insbesondere die Emotionen Angst und Ekel. Wie auch in Experiment 1 korrelierte das Ausmaß der illusorischen Korrelation mit der wahrgenommenen Unangenehmheit der unangenehmen Ereignisse bei der entsprechenden Bildkategorie. Darüber hinaus überschätzten nur Frauen den Anteil negativer Ereignisse bei Bildern, die Angst, Ekel, oder Ärger hervorriefen. Experiment 3 verwendete funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), um verzerrte Gehirnaktivität bei Spinnenphobikerinnen während eines Versuchs zu illusorischen Korrelationen zu messen. Sowohl Spinnenphobikerinnen als auch gesunde Kontrollprobandinnen erwarteten mehr unangenehme Konsequenzen (schmerzhafte elektrische Reize) bei Bildern von Spinnen als bei neutralen Kontrollreizen (Bilder von Pilzen). Spinnenphobikerinnen, aber nicht gesunde Kontrollprobandinnen überschätzten jedoch im Nachhinein den Anteil unangenehmer Konsequenzen bei Bildern von Spinnen in einer Trial-by-Trial Gedächtnisaufgabe. Diese illusorische Korrelation (a posteriori) korrelierte mit der erhöhten Unangenehmheit der elektrischen Reize und mit Aktivierung im primären senso-motorischen Kortex der phobischen Teilnehmerinnen. Darüber hinaus wiesen Spinnenphobikerinnen in Reaktion auf die Bilder von Spinnen eine erhöhte Aktivierung im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex auf. Diese Aktivität sagte auch das Ausmaß der illusorischen Korrelation vorher, was die These unterstützt, dass exekutive und Aufmerksamkeitsressourcen eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung illusorischer Korrelationen spielen. Experiment 4 überprüfte die Hypothese, dass die erhöhte Unangenehmheit mancher Konsequenzen hinreichend sein würde, um kausal eine illusorische Korrelation hervorzurufen. Neutrale Bilder (geometrische Figuren in drei verschiedenen Farben) wurden mit unterschiedlich unangenehmen Konsequenzen gepaart (Schreckgeräusche in drei verschiedenen Intensitäten). Bei den Probanden entwickelte sich eine illusorische Korrelation mit der Farbe, die das unangenehmste Geräusch voraussagte und diesem Geräusch, das heißt, der Zusammenhang wurde im Vergleich zu den anderen Zusammenhängen überschätzt. Das Ausmaß der illusorischen Korrelation korrelierte positiv mit der Ängstlichkeit der Teilnehmer. Die Ergebnisse legen nahe, dass der bisher gefundene Zusammenhang zwischen illusorischen Korrelationen und der Unangenehmheit der unangenehmen Konsequenzen auf einen kausalen Einfluss der Unangenehmheit oder Salienz der Konsequenzen auf illusorische Korrelationen zurückgehen könnte. Zusammengefasst zeigten die durchgeführten Experimente, dass illusorische Korrelationen zwischen angstrelevanten Reizen und unangenehmen Konsequenzen – neben anderen Einflussfaktoren – aufgrund einer erhöhten Unangenehmheit oder Salienz unangenehmer Konsequenzen bei gefürchteten Reizen bestehen könnten. Diese Annahme basiert auf korrelativen Ergebnissen, einem neuralen Maß der Konsequenzverarbeitung und dem gefundenen kausalen Einfluss der Unangenehmheit unangenehmer Konsequenzen auf illusorische Korrelationen. Implikationen dieser Befunde werden in ein Modell zu angstrelevanten illusorischen Korrelationen integriert und diskutiert. Zukünftige Studien sollten die Rolle exekutiver Funktionen und Geschlechtsunterschiede genauer untersuchen. Es empfiehlt sich dabei, illusorische Korrelationen Trial-by-Trial zu erfassen, um die Reliabilität des Konzepts zu erhöhen. Aus klinischer Sicht könnten die Beruhigung unangenehmer Erfahrungen und die Aufmerksamkeitsallokation auf nicht-unangenehme Erfahrungen helfen, Ängste und kognitive Verzerrungen zu vermindern. KW - Verzerrte Kognition KW - Angststörung KW - Verzerrte Kognition KW - Illusorische Korrelation KW - Gefahrenlernen KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - cognitive bias KW - illusory correlation KW - threat learning KW - functional magnetic resonance imaging KW - Assoziatives Gedächtnis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116960 ER - TY - THES A1 - Stumpf, Anette D. T1 - Development of fluorescent FRET receptor sensors for investigation of conformational changes in adenosine A1 and A2A receptors T1 - Entwicklung fluoreszenter FRET Rezeptor-Sensoren zur Untersuchung von Konformationsänderungen in Adenosin A1 und A2A Rezeptoren N2 - Adenosine receptors that belong to the rhodopsin-like G protein-coupled receptors (GPCRs) are involved in a lot of regulatory processes and are widely distributed throughout the body which makes them an attractive target for drugs. However, pharmacological knowledge of these receptors is still limited. A big advance regarding the structural knowledge of adenosine receptors was the development of the first crystal structure of the adenosine A2A receptor in 2008. The crystal structure revealed the amino acids that form the ligand binding pocket of the receptor and depicted the endpoint of receptor movement in the ligand binding process. Within the scope of this work two members of the adenosine receptor family were investigated, namely the adenosine A1 and the A2A receptor (A1R, A2AR). A1R was generated on base of the previously developed A2AR. Receptors were tagged with fluorophores, with the cyan fluorescent protein (CFP) at the C-terminal end of receptor and the Fluorescein Arsenical Hairpin binder (FlAsH) binding sequence within the third intracellular loop of receptors. Resulting fluorescent receptor sensors A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were investigated with help of Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) measurements within living cells. FRET experiments enable the examination of alteration in the distance of two fluorophores and thus the observation of receptor dynamical movements. For comparison of A1R and A2AR regarding receptor dynamical movement upon ligand binding, fluorescent receptor sensors A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were superfused with various ligands and the outcomes of FRET experiments were compared regarding signal height of FRET ratio evoked by the distinct ligand that is correlated to the conformational change of receptor upon ligand binding. Beside the different direction of FRET ratio upon ligand binding at A1R and A2AR sensor, there were differences observable when signal height and association and dissociation kinetics of the various ligands investigated were compared to each other. Differences between the adenosine receptor subtypes were especially remarkable for the A1R subtype selective agonist CPA and the A2AR subtype selective agonist CGS 21680. Another part of the project was to investigate the influence of single amino acids in the ligand binding process within the fluorescent A1R sensor. Amino acid positions were derived from the crystal structure of the A2AR forming the ligand binding pocket and these amino acids were mutated in the A1R structure. Investigation of the A1R sensor and its mutants regarding confocal analysis showed involvement of some amino acids in receptor localization. When these amino acids were mutated receptors were not expressed in the plasma membrane of cells. Some amino acids investigated were found to be involved in the ligand binding process in general whereas other amino acids were found to have an influence on the binding of distinct structural groups of the ligands investigated. In a further step, A1R and A2AR were N-terminally tagged with SNAP or CLIP which allowed to label receptor sensors with multiple fluorophores. With this technique receptor distribution in cells could be investigated with help of confocal analysis. Furthermore, ligand binding with fluorescent adenosine receptor ligands and their competition with help of a non-fluorescent antagonist was examined at the SNAP tagged A1R and A2AR. Finally the previously developed receptor sensors were combined to the triple labeled receptor sensors SNAP A1 Fl3 CFP and SNAP A2A Fl3 CFP which were functional regarding FRET experiments and plasma membrane expression was confirmed via confocal analysis. In the future, with the help of this technique, interaction between fluorescent ligand and SNAP tagged receptor can be monitored simultaneously with the receptor movement that is indicated by the distance alteration between FlAsH and CFP. This can lead to a better understanding of receptor function and its dynamical movement upon ligand binding which may contribute to the development of new and more specific drugs for the A1R and A2AR in the future. N2 - Adenosin Rezeptoren, die zur Gruppe der Rhodopsin-ähnlichen G Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören, sind in eine Vielzahl regulatorischer Prozesse eingebunden und weit im Körper verbreitet. Das macht sie zu einer interessanten Zielstruktur für Arzneistoffe. Das Wissen über die Struktur der Adenosin Rezeptoren ist jedoch noch begrenzt. Ein großer Fortschritt zu mehr strukturellem Wissen war die Entwicklung der ersten Kristallstruktur des Adenosin A2A Rezeptors im Jahr 2008. Mit der Kristallstruktur wurden die Aminosäuren bekannt, die die Ligandenbindetasche dieses Rezeptors formen. Zudem gab die Kristallstruktur Einblick in den Endpunkt der dynamischen Rezeptorbewegung nach Ligandenbindung. Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeit wurden zwei Mitglieder der Adenosin Rezeptor Familie, der Adenosin A1 Rezeptor und der Adenosin A2A Rezeptor (A1R, A2AR), genauer untersucht. Der A1R wurde auf Basis des vor kurzem veröffentlichten A2AR entwickelt. Die Rezeptoren wurden mit Fluorophoren versehen, zum einen mit dem cyan fluoreszierenden Protein (CFP) am C-Terminus des Rezeptors und zum anderen mit der Bindesequenz des kleinen Fluorophors "Fluorescein Arsenical Hairpin binder" (FlAsH) in der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptors. Die daraus resultierenden Rezeptorsensoren A1 Fl3 CFP und A2A Fl3 CFP wurden mit Hilfe des Fluoreszenz Resonanz Energie Transfers (FRET) in lebenden Zellen erforscht. FRET Messungen ermöglichen es, eine Änderung der Distanz zwischen den beiden Fluorophoren und damit Rezeptorbewegungen zu untersuchen. Um A1R und A2AR bezüglich dynamischer Rezeptorbewegungen nach Ligandenbindung vergleichen zu können, wurden die fluoreszierenden Rezeptorsensoren A1 Fl3 CFP und A2A Fl3 CFP mit verschiedenen Liganden umspült. Die Ergebnisse der FRET Messungen bezüglich ihrer Höhe des FRET Ratio wurden verglichen, welche mit der Konformationsänderung des Rezeptors nach Ligandenbindung zusammenhängt. Neben der unterschiedlichen Richtung des FRET Ratio nach Ligandenbindung am A1R und A2AR Sensor waren Unterschiede bezüglich der Signalhöhe und der Bindungs- und Dissoziationskinetiken feststellbar, wenn die verschiedenen Liganden miteinander verglichen wurden. Unterschiede zwischen den Adenosin Rezeptor Subtypen waren speziell für den A1R subtypselektiven Agonist CPA und für den A2AR subtypselektiven Agonist CGS 21680 feststellbar. Einen weiteren Punkt in diesem Projekt stellte die Erforschung des Einflusses, den einzelne Aminosäuren im fluoreszierenden A1R Sensor auf den Prozess der Ligandenbindung haben, dar. Die Position der Aminosäuren wurde der Kristallstruktur des A2AR entnommen und entsprechende Aminosäuren im A1R mutiert. Die konfokalmikroskopische Analyse des A1R Sensors und seiner Mutanten ergab, dass einige Aminosäuren direkt an der zellulären Expression des Rezeptors beteiligt waren. Wurden diese Aminosäuren mutiert, wurde der Rezeptor nicht in der Plasmamembran der Zellen exprimiert. Einige Aminosäuren die untersucht wurden,hatten einen generellen Einfluss auf die Bindung der Liganden, andere Aminosäuren hatten mehr Einfluss auf die Bindung bestimmter struktureller Gruppen der untersuchten Liganden. In einem weiteren Schritt wurden A1R und A2AR am N-terminalen Rezeptorende mit SNAP oder CLIP versehen, was eine Markierung der Rezeptoren mit einer Vielzahl an Fluorophoren erlaubt. Mit Hilfe dieser Technik konnte die Verteilung der Rezeptoren in der Zelle mit konfokaler Mikroskopie untersucht werden. Des Weiteren wurde die Bindung von fluoreszierenden Adenosin Rezeptor Liganden und deren Verdrängung mit einem nicht-fluoreszierenden Adenosin Rezeptor Antagonist erforscht. Am Ende des Projekts wurden die zuvor beschriebenen fluoreszierenden Rezeptorsensoren zu dreifach fluorophormarkierten Rezeptorsensoren kombiniert, was zu den Sensoren SNAP A1 Fl3 CFP und SNAP A2A Fl3 CFP führte. Beide Rezeptorsensoren waren funktionell bezüglich FRET Experimenten und der Expression in der Plasmamembran der Zellen. In Zukunft können mit dieser Methode gleichzeitig die Bindung von fluoreszierenden Liganden am SNAP-markierten Rezeptor, so wie die Rezeptorbewegung beobachtet werden, die durch eine Distanzänderung zwischen CFP und FlAsH angezeigt wird. Das kann zu einem besseren Verständnis der Rezeptorfunktion und der dynamischen Rezeptorbewegung nach Ligandenbindung führen, die in Zukunft zur Entwicklung spezifischerer Wirkstoffe am A1R und A2AR beitragen könnte. KW - Adenosinrezeptor KW - Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Adenosine receptors Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125469 ER - TY - JOUR A1 - Brill, Martin F. A1 - Meyer, Anneke A1 - Roessler, Wolfgang T1 - It takes two—coincidence coding within the dual olfactory pathway of the honeybee JF - Frontiers in Physiology N2 - To rapidly process biologically relevant stimuli, sensory systems have developed a broad variety of coding mechanisms like parallel processing and coincidence detection. Parallel processing (e.g., in the visual system), increases both computational capacity and processing speed by simultaneously coding different aspects of the same stimulus. Coincidence detection is an efficient way to integrate information from different sources. Coincidence has been shown to promote associative learning and memory or stimulus feature detection (e.g., in auditory delay lines). Within the dual olfactory pathway of the honeybee both of these mechanisms might be implemented by uniglomerular projection neurons (PNs) that transfer information from the primary olfactory centers, the antennal lobe (AL), to a multimodal integration center, the mushroom body (MB). PNs from anatomically distinct tracts respond to the same stimulus space, but have different physiological properties, characteristics that are prerequisites for parallel processing of different stimulus aspects. However, the PN pathways also display mirror-imaged like anatomical trajectories that resemble neuronal coincidence detectors as known from auditory delay lines. To investigate temporal processing of olfactory information, we recorded PN odor responses simultaneously from both tracts and measured coincident activity of PNs within and between tracts. Our results show that coincidence levels are different within each of the two tracts. Coincidence also occurs between tracts, but to a minor extent compared to coincidence within tracts. Taken together our findings support the relevance of spike timing in coding of olfactory information (temporal code). KW - olfaction KW - mushroom body KW - insect KW - coincidence KW - multi-electrode-recording KW - antennal lobe Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126179 VL - 6 IS - 208 ER - TY - JOUR A1 - Fritz, Melanie A1 - Vanselow, Jens A1 - Sauer, Nadja A1 - Lamer, Stephanie A1 - Goos, Carina A1 - Siegel, T. Nicolai A1 - Subota, Ines A1 - Schlosser, Andreas A1 - Carrington, Mark A1 - Kramer, Susanne T1 - Novel insights into RNP granules by employing the trypanosome's microtubule skeleton as a molecular sieve JF - Nucleic Acids Research N2 - RNP granules are ribonucleoprotein assemblies that regulate the post-transcriptional fate of mRNAs in all eukaryotes. Their exact function remains poorly understood, one reason for this is that RNP granule purification has not yet been achieved. We have exploited a unique feature of trypanosomes to prepare a cellular fraction highly enriched in starvation stress granules. First, granules remain trapped within the cage-like, subpellicular microtubule array of the trypanosome cytoskeleton while soluble proteins are washed away. Second, the microtubules are depolymerized and the granules are released. RNA sequencing combined with single molecule mRNA FISH identified the short and highly abundant mRNAs encoding ribosomal mRNAs as being excluded from granules. By mass spectrometry we have identified 463 stress granule candidate proteins. For 17/49 proteins tested by eYFP tagging we have confirmed the localization to granules, including one phosphatase, one methyltransferase and two proteins with a function in trypanosome life-cycle regulation. The novel method presented here enables the unbiased identification of novel RNP granule components, paving the way towards an understanding of RNP granule function. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126180 ER - TY - JOUR A1 - Klammert, Uwe A1 - Müller, Thomas D. A1 - Hellmann, Tina V. A1 - Wuerzler, Kristian K. A1 - Kotzsch, Alexander A1 - Schliermann, Anna A1 - Schmitz, Werner A1 - Kuebler, Alexander C. A1 - Sebald, Walter A1 - Nickel, Joachim T1 - GDF-5 can act as a context-dependent BMP-2 antagonist JF - BMC Biology N2 - Background Bone morphogenetic protein (BMP)-2 and growth and differentiation factor (GDF)-5 are two related transforming growth factor (TGF)-β family members with important functions in embryonic development and tissue homeostasis. BMP-2 is best known for its osteoinductive properties whereas GDF-5—as evident from its alternative name, cartilage derived morphogenetic protein 1—plays an important role in the formation of cartilage. In spite of these differences both factors signal by binding to the same subset of BMP receptors, raising the question how these different functionalities are generated. The largest difference in receptor binding is observed in the interaction with the type I receptor BMPR-IA. GDF-5, in contrast to BMP-2, shows preferential binding to the isoform BMPR-IB, which is abrogated by a single amino acid (A57R) substitution. The resulting variant, GDF-5 R57A, represents a “BMP-2 mimic” with respect to BMP receptor binding. In this study we thus wanted to analyze whether the two growth factors can induce distinct signals via an identically composed receptor. Results Unexpectedly and dependent on the cellular context, GDF-5 R57A showed clear differences in its activity compared to BMP-2. In ATDC-5 cells, both ligands induced alkaline phosphatase (ALP) expression with similar potency. But in C2C12 cells, the BMP-2 mimic GDF-5 R57A (and also wild-type GDF-5) clearly antagonized BMP-2-mediated ALP expression, despite signaling in both cell lines occurring solely via BMPR-IA. The BMP-2- antagonizing properties of GDF-5 and GDF-5 R57A could also be observed in vivo when implanting BMP-2 and either one of the two GDF-5 ligands simultaneously at heterotopic sites. Conclusions Although comparison of the crystal structures of the GDF-5 R57A:BMPR-IAEC- and BMP-2:BMPR-IAEC complex revealed small ligand-specific differences, these cannot account for the different signaling characteristics because the complexes seem identical in both differently reacting cell lines. We thus predict an additional component, most likely a not yet identified GDF-5-specific co-receptor, which alters the output of the signaling complexes. Hence the presence or absence of this component then switches GDF-5′s signaling capabilities to act either similar to BMP-2 or as a BMP-2 antagonist. These findings might shed new light on the role of GDF-5, e.g., in cartilage maintenance and/or limb development in that it might act as an inhibitor of signaling events initiated by other BMPs. KW - growth and differentiation factor 5 KW - ligand-receptor complex KW - crystal structure KW - antagonist Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125550 VL - 13 IS - 77 ER - TY - JOUR A1 - Reuss, Heiko A1 - Pohl, Carsten A1 - Kiesel, Andrea A1 - Kunde, Wilfried T1 - Instructed illiteracy reveals expertise-effects on unconscious processing JF - Frontiers in Psychology N2 - We used a new methodological approach to investigate whether top-down influences like expertise determine the extent of unconscious processing. This approach does not rely on preexisting differences between experts and novices, but instructs essentially the same task in a way that either addresses a domain of expertise or not. Participants either were instructed to perform a lexical decision task (expert task) or to respond to a combination of single features of word and non-word stimuli (novel task). The stimuli and importantly also the mapping of responses to those stimuli, however, were exactly the same in both groups. We analyzed congruency effects of masked primes depending on the instructed task. Participants performing the expert task responded faster and less error prone when the prime was response congruent rather than incongruent. This effect was significantly reduced in the novel task, and even reversed when excluding identical prime-target pairs. This indicates that the primes in the novel task had an effect on a perceptual level, but were not able to impact on response activation. Overall, these results demonstrate an expertise-based top-down modulation of unconscious processing that cannot be explained by confounds that are otherwise inherent in comparisons between novices and experts. KW - top-down control KW - expertise KW - masked priming KW - unconscious processing KW - lexical decision task Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125332 VL - 6 IS - 239 ER - TY - JOUR A1 - Boivin, Valérie A1 - Beyersdorf, Niklas A1 - Palm, Dieter A1 - Nikolaev, Viacheslav O. A1 - Schlipp, Angela A1 - Müller, Justus A1 - Schmidt, Doris A1 - Kocoski, Vladimir A1 - Kerkau, Thomas A1 - Hünig, Thomas A1 - Ertl, Georg A1 - Lohse, Martin J. A1 - Jahns, Roland T1 - Novel Receptor-Derived Cyclopeptides to Treat Heart Failure Caused by \(Anti-β_1-Adrenoceptor\) Antibodies in a Human-Analogous Rat Model JF - PLoS One N2 - Despite recent therapeutic advances the prognosis of heart failure remains poor. Recent research suggests that heart failure is a heterogeneous syndrome and that many patients have stimulating auto-antibodies directed against the second extracellular loop of the \(β_1\) adrenergic receptor \((β_1EC2)\). In a human-analogous rat model such antibodies cause myocyte damage and heart failure. Here we used this model to test a novel antibody-directed strategy aiming to prevent and/or treat antibody-induced cardiomyopathy. To generate heart failure, we immunised n = 76/114 rats with a fusion protein containing the human β1EC2 (amino-acids 195–225) every 4 weeks; n = 38/114 rats were control-injected with 0.9% NaCl. Intravenous application of a novel cyclic peptide mimicking \(β_1EC2\) (\(β_1EC2-CP\), 1.0 mg/kg every 4 weeks) or administration of the \(β_1-blocker\) bisoprolol (15 mg/kg/day orally) was initiated either 6 weeks (cardiac function still normal, prevention-study, n = 24 (16 treated vs. 8 untreated)) or 8.5 months after the 1st immunisation (onset of cardiomyopathy, therapy-study, n = 52 (40 treated vs. 12 untreated)); n = 8/52 rats from the therapy-study received \(β_1EC2-CP/bisoprolol\) co-treatment. We found that \(β_1EC2-CP\) prevented and (alone or as add-on drug) treated antibody-induced cardiac damage in the rat, and that its efficacy was superior to mono-treatment with bisoprolol, a standard drug in heart failure. While bisoprolol mono-therapy was able to stop disease-progression, \(β_1EC2-CP\) mono-therapy -or as an add-on to bisoprolol- almost fully reversed antibody-induced cardiac damage. The cyclo¬peptide acted both by scavenging free \(anti-β_1EC2-antibodies\) and by targeting \(β_1EC2\)-specific memory B-cells involved in antibody-production. Our model provides the basis for the clinical translation of a novel double-acting therapeutic strategy that scavenges harmful \(anti-β_1EC2-antibodies\) and also selectively depletes memory B-cells involved in the production of such antibodies. Treatment with immuno-modulating cyclopeptides alone or as an add-on to \(β_1\)-blockade represents a promising new therapeutic option in immune-mediated heart failure. KW - memory B cells KW - antibodies KW - T cells KW - B cells KW - heart KW - heart failure KW - kidneys KW - enzyme-linked immunoassays Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126028 VL - 10 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Vaman V. S., Anjana A1 - Poppe, Heiko A1 - Houben, Roland A1 - Grunewald, Thomas G. P. A1 - Goebeler, Matthias A1 - Butt, Elke T1 - LASP1, a Newly Identified Melanocytic Protein with a Possible Role in Melanin Release, but Not in Melanoma Progression JF - PLoS One N2 - The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a focal adhesion protein. Its expression is increased in many malignant tumors. However, little is known about the physiological role of the protein. In the present study, we investigated the expression and function of LASP1 in normal skin, melanocytic nevi and malignant melanoma. In normal skin, a distinct LASP1 expression is visible only in the basal epidermal layer while in nevi LASP1 protein is detected in all melanocytes. Melanoma exhibit no increase in LASP1 mRNA compared to normal skin. In melanocytes, the protein is bound to dynamin and mainly localized at late melanosomes along the edges and at the tips of the cell. Knockdown of LASP1 results in increased melanin concentration in the cells. Collectively, we identified LASP1 as a hitherto unknown protein in melanocytes and as novel partner of dynamin in the physiological process of membrane constriction and melanosome vesicle release. KW - cell membranes KW - vesicles KW - melanoma cells KW - melanomas KW - melanocytes KW - membrane proteins KW - melanin KW - cell staining Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125994 VL - 10 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Eder, Andreas B. A1 - Deutsch, Roland T1 - Watch the target! Effects in the affective misattribution procedure become weaker (but not eliminated) when participants are motivated to provide accurate responses to the target JF - Frontiers in Psychology N2 - Previous research showed that priming effects in the affective misattribution procedure (AMP) are unaffected by direct warnings to avoid an influence of the primes. The present research examined whether a priming influence is diminished by task procedures that encourage accurate judgments of the targets. Participants were motivated to categorize the affective meaning of nonsense targets accurately by being made to believe that a true word was presented in each trial and by providing feedback on (allegedly) incorrect responses. This condition produced robust priming effects. Priming was however reduced and less reliable relative to more typical AMP conditions in which participants guessed the meaning of openly presented nonsense targets. Affective judgments of nonsense targets were not affected by advance knowledge of the response mapping during the priming phase, which argues against a response-priming explanation of AMP effects. These findings show that affective primes influence evaluative judgments even in conditions in which the motivation to provide accurate responses is high and a priming of motor responses is not possible. Priming effects were however weaker with high accuracy motivation, suggesting that a focus on accurate judgments is an effective strategy to control for an unwanted priming influence in the AMP. KW - implicit attitude measurement KW - accuracy motivation KW - affect misattribution procedure KW - response priming Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125982 VL - 6 ER - TY - JOUR A1 - Kleih, Sonja C. A1 - Herweg, Andreas A1 - Kaufmann, Tobias A1 - Staiger-Sälzer, Pit A1 - Gerstner, Natascha A1 - Kübler, Andrea T1 - The WIN-speller: a new intuitive auditory brain-computer interface spelling application JF - Frontiers in Neuroscience N2 - The objective of this study was to test the usability of a new auditory Brain-Computer Interface (BCI) application for communication. We introduce a word based, intuitive auditory spelling paradigm the WIN-speller. In the WIN-speller letters are grouped by words, such as the word KLANG representing the letters A, G, K, L, and N. Thereby, the decoding step between perceiving a code and translating it to the stimuli it represents becomes superfluous. We tested 11 healthy volunteers and four end-users with motor impairment in the copy spelling mode. Spelling was successful with an average accuracy of 84% in the healthy sample. Three of the end-users communicated with average accuracies of 80% or higher while one user was not able to communicate reliably. Even though further evaluation is required, the WIN-speller represents a potential alternative for BCI based communication in end-users. KW - Brain-Computer Interface (BCI) KW - communication KW - P300 KW - motor-impaired end-user KW - auditory Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125972 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Güder, Gülmisal A1 - Brenner, Susanne A1 - Störk, Stefan A1 - Held, Matthias A1 - Broekhuizen, Berna D. L. A1 - Lammers, Jan-Willem J. A1 - Hoes, Arno W. A1 - Rutten, Frans H. T1 - Diagnostic and prognostic utility of mid-expiratory flow rate in older community-dwelling persons with respiratory symptoms, but without chronic obstructive pulmonary disease JF - BMC Pulmonary Medicine N2 - Background The maximal expiratory flow at 50 % of the forced vital capacity (MEF50) is the flow where half of forced vital capacity (FVC) remains to be exhaled. A reduced MEF50 has been suggested as a surrogate marker of small airways disease. The diagnostic and prognostic utility of this easy to assess spirometric variable in persons with respiratory symptoms, but without COPD is unclear. Methods We used data from the UHFO-COPD cohort in which 405 community-dwelling persons aged 65 years or over, and a general practitioner’s diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) underwent pulmonary function testing and echocardiography. In total 161 patients had no COPD according to the spirometric GOLD criteria. We considered MEF50 as reduced if < 60 % of predicted. Results Of the 161 patients without COPD (mean age 72 ± 5.7 years; 35 % male; follow-up 4.5 ± 1.1 years), 61 (37.9 %) had a reduced MEF50. They were older, had more pack-years of smoking, more respiratory symptoms, and used more frequently inhaled medication than the remaining 100 subjects. A reduced MEF50 was nearly twice as often associated with newly detected heart failure (HF) at assessment (29.5 % vs. 15.6 %, p = 0.045). In age-and sex-adjusted Cox regression analysis, a reduced MEF50 was significantly associated with episodes of acute bronchitis (hazard ratio 2.54 95 % confidence interval (1.26; 5.13) P = 0.009), and in trend with pneumonia (2.14 (0.98; 4.69) P = 0.06) and hospitalizations for pulmonary reasons (2.28 (0.93; 5.62) P = 0.07). Conclusions In older community-dwelling persons with pulmonary symptoms but without COPD, a reduced MEF50 may help to uncover unrecognized HF, and identify those at a higher risk for episodes of acute bronchitis, pneumonia and hospitalizations for pulmonary reasons. Echocardiography and close follow-up should be considered in these patients. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125547 VL - 15 IS - 83 ER - TY - JOUR A1 - Wiegering, V. A1 - Schlegel, P. G. A1 - Winkler, B. A1 - Lazarus, M. A1 - Wirth, C. A1 - Ernestus, K. A1 - Walles, T. A1 - Liese, J. T1 - Persisting Cough as the Single Presenting Symptom of an Intrathoracic Tumor in a Nine-Month-Old Child with Adenovirus Airway Infection JF - Journal of Case Reports and Studies N2 - We report on a nine-month-old girl who presented with persisting cough, and diminished ventilation of the left hemithorax. Viral pneumonia was suspected after Adenovirus detection by PCR, but chest X-rays showed a persistent shadowing of the left hemithorax and persistent coughing despite clinical improvement. Because of the discrepancy between clinical and radiological signs further investigations by ultrasound and CT scan were performed, which visualized an intrathroracic tumor. Histopathology confirmed diagnosis of a teratoma. This case highlights the need for careful evaluation by the treating physicians. If the chest X-ray provides a discrepancy to the clinical findings or persistent pathologies exist, differential diagnosis should be discussed and further diagnostics be performed. KW - tumor KW - children Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125536 VL - 3 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Falibene, Agustina A1 - Roces, Flavio A1 - Rössler, Wolfgang T1 - Long-term avoidance memory formation is associated with a transient increase in mushroom body synaptic complexes in leaf-cutting ants JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - Long-term behavioral changes related to learning and experience have been shown to be associated with structural remodeling in the brain. Leaf-cutting ants learn to avoid previously preferred plants after they have proved harmful for their symbiotic fungus, a process that involves long-term olfactory memory. We studied the dynamics of brain microarchitectural changes after long-term olfactory memory formation following avoidance learning in Acromyrmex ambiguus. After performing experiments to control for possible neuronal changes related to age and body size, we quantified synaptic complexes (microglomeruli, MG) in olfactory regions of the mushroom bodies (MBs) at different times after learning. Long-term avoidance memory formation was associated with a transient change in MG densities. Two days after learning, MG density was higher than before learning. At days 4 and 15 after learning—when ants still showed plant avoidance—MG densities had decreased to the initial state. The structural reorganization of MG triggered by long-term avoidance memory formation clearly differed from changes promoted by pure exposure to and collection of novel plants with distinct odors. Sensory exposure by the simultaneous collection of several, instead of one, non-harmful plant species resulted in a decrease in MG densities in the olfactory lip. We hypothesize that while sensory exposure leads to MG pruning in the MB olfactory lip, the formation of long-term avoidance memory involves an initial growth of new MG followed by subsequent pruning. KW - microglomeruli KW - olfaction KW - avoidance learning KW - leaf-cutting ants KW - acromyrmex ambiguus KW - synaptic plasticity KW - mushroom body Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125522 VL - 9 IS - 84 ER - TY - JOUR A1 - Wagner, Martin A1 - Ashby, Damien R. A1 - Kurtz, Caroline A1 - Alam, Ahsan A1 - Busbridge, Mark A1 - Raff, Ulrike A1 - Zimmermann, Josef A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Wanner, Christoph A1 - Schramm, Lothar T1 - Hepcidin-25 in diabetic chronic kidney disease is predictive for mortality and progression to end stage renal disease JF - PLoS One N2 - Background Anemia is common and is associated with impaired clinical outcomes in diabetic chronic kidney disease (CKD). It may be explained by reduced erythropoietin (EPO) synthesis, but recent data suggest that EPO-resistance and diminished iron availability due to inflammation contribute significantly. In this cohort study, we evaluated the impact of hepcidin-25—the key hormone of iron-metabolism—on clinical outcomes in diabetic patients with CKD along with endogenous EPO levels. Methods 249 diabetic patients with CKD of any stage, excluding end-stage renal disease (ESRD), were enrolled (2003–2005), if they were not on EPO-stimulating agent and iron therapy. Hepcidin-25 levels were measured by radioimmunoassay. The association of hepcidin-25 at baseline with clinical variables was investigated using linear regression models. All-cause mortality and a composite endpoint of CKD progression (ESRD or doubling of serum creatinine) were analyzed by Cox proportional hazards models. Results Patients (age 67 yrs, 53% male, GFR 51 ml/min, hemoglobin 131 g/L, EPO 13.5 U/L, hepcidin-25 62.0 ng/ml) were followed for a median time of 4.2 yrs. Forty-nine patients died (19.7%) and forty (16.1%) patients reached the composite endpoint. Elevated hepcidin levels were independently associated with higher ferritin-levels, lower EPO-levels and impaired kidney function (all p<0.05). Hepcidin was related to mortality, along with its interaction with EPO, older age, greater proteinuria and elevated CRP (all p<0.05). Hepcidin was also predictive for progression of CKD, aside from baseline GFR, proteinuria, low albumin- and hemoglobin-levels and a history of CVD (all p<0.05). Conclusions We found hepcidin-25 to be associated with EPO and impaired kidney function in diabetic CKD. Elevated hepcidin-25 and EPO-levels were independent predictors of mortality, while hepcidin-25 was also predictive for progression of CKD. Both hepcidin-25 and EPO may represent important prognostic factors of clinical outcome and have the potential to further define “high risk” populations in CKD. KW - diabetes mellitus KW - inflammation KW - type 2 diabetes KW - hemoglobin KW - chronic kidney disease KW - anemia KW - ferritin KW - proteinuria Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125514 VL - 10 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Toepfer, Martin A1 - Corovic, Hamo A1 - Fette, Georg A1 - Klügl, Peter A1 - Störk, Stefan A1 - Puppe, Frank T1 - Fine-grained information extraction from German transthoracic echocardiography reports JF - BMC Medical Informatics and Decision Making N2 - Background Information extraction techniques that get structured representations out of unstructured data make a large amount of clinically relevant information about patients accessible for semantic applications. These methods typically rely on standardized terminologies that guide this process. Many languages and clinical domains, however, lack appropriate resources and tools, as well as evaluations of their applications, especially if detailed conceptualizations of the domain are required. For instance, German transthoracic echocardiography reports have not been targeted sufficiently before, despite of their importance for clinical trials. This work therefore aimed at development and evaluation of an information extraction component with a fine-grained terminology that enables to recognize almost all relevant information stated in German transthoracic echocardiography reports at the University Hospital of Würzburg. Methods A domain expert validated and iteratively refined an automatically inferred base terminology. The terminology was used by an ontology-driven information extraction system that outputs attribute value pairs. The final component has been mapped to the central elements of a standardized terminology, and it has been evaluated according to documents with different layouts. Results The final system achieved state-of-the-art precision (micro average.996) and recall (micro average.961) on 100 test documents that represent more than 90 % of all reports. In particular, principal aspects as defined in a standardized external terminology were recognized with f 1=.989 (micro average) and f 1=.963 (macro average). As a result of keyword matching and restraint concept extraction, the system obtained high precision also on unstructured or exceptionally short documents, and documents with uncommon layout. Conclusions The developed terminology and the proposed information extraction system allow to extract fine-grained information from German semi-structured transthoracic echocardiography reports with very high precision and high recall on the majority of documents at the University Hospital of Würzburg. Extracted results populate a clinical data warehouse which supports clinical research. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125509 VL - 15 IS - 91 ER - TY - THES A1 - Wegner, Julia T1 - Restoring tissue-like functionality in circulating CD8 T-cells: mechanistic studies and application in immunomonitoring of cancer patients T1 - Wiederherstellen einer gewebeartigen Funktionalität in humanen CD8 T-Zellen des Blutes: mechanistische Studien und Anwendung beim Immunomonitoring von Krebspatienten N2 - Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are the only source of human lymphoid cells routinely available for immunologic research and for immunomonitoring of T-cell responses to microbial and tumor-associated antigens. However the large majority of human T-cells resides in tissues, especially in lymphatic organs, while only 1 % of the body’s T-cells circulate in the blood stream. Previous work in mice and humans had indicated that CD4 T-cells transiently lose antigen sensitivity when cellular contacts are lost, e.g. by leaving lymphoid organs such as lymph nodes (LNs) and entering the circulation. In this study, these findings were extended to CD8 T-cells. Thus, CD8 T-cell responses of the human tonsil show a significant drop in sensitivity to viral antigens if tissue-exit was simulated by keeping cells in dispersed culture at body temperature for two hours. Conversely, tissue-like functionality in blood-derived CD8 T-cells was restored by applying the simple and robust RESTORE protocol. Indeed, application of the RESTORE protocol, i.e. pre-culturing PBMCs for two days at a high cell density before initiation of antigenic stimulation, demonstrated that CD8 T-cell responses to a broad range of viral and to tumor-associated antigens are greatly underestimated, and sometimes even remain undetected if conventional, unprocessed PBMC cultures are used. The latter finding is particularly striking with regard to the appearance of Wilms tumor 1 (WT1)-specific CD8 T-cell responses in leukemia patients after allogeneic bone marrow transplantation. My studies on the mechanism of the RESTORE protocol show that HD preculture of PBMCs does not involve antigen-or cytokine-driven clonal expansion of T-cells. Moreover, the gain in antigen sensitivity cannot be explained by a decreased activity of regulatory T-cells during the preculture step. The increased antigen sensitivity of CD8 T-cells from HD precultures of PBMCs is associated with tonic T-cell receptor signaling as indicated by enhanced tyrosine phosphorylation of the CD3 ζ chains and the tyrosine kinase Lck, thereby preparing T-cells for full responses. The upregulation of genes involved in aerobic glycolysis in “restored” CD8 memory T-cells relative to fresh cells might be an essential requirement for increased T-cell functionality including the regulation of IFN-γ production. Taken together, the RESTORE protocol, which was initially described for the CD4 T-cell response to the antibody TGN1412 permits a more meaningful monitoring of CD8 T-cell responses to viral infections and tumors. Furthermore, when generating T-cell lines for adoptive T-cell therapy, the RESTORE protocol allows the generation of CD8 T-cell lines with an improved representation of clones responding to low antigen concentrations. N2 - Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs: peripheral blood mononuclear cells) stellen die einzige routinemäßig zugängliche Quelle für humane Lymphozyten dar, welche für die immunologische Forschung und das „Immunomonitoring“ von T-Zellantworten gegen mikrobielle und Tumor-assoziierte Antigene verwendet werden. Jedoch befindet sich der Großteil der T-Zellen des Menschen in Geweben, insbesondere den lymphatischen Organen, wohingegen sich nur 1 % der T-Zellen im Blut aufhalten. Frühere Studien, die sowohl mit murinen als auch mit humanen Zellen durchgeführt wurden, zeigten, dass CD4 T-Zellen ihre Sensitivität gegenüber Antigenen zeitweise verlieren sobald zelluläre Kontakte unterbrochen werden. Dies erfolgt beispielsweise beim Verlassen der T-Zellen von Geweben und dem Eintreten in die Blutzirkulation. In dieser Arbeit wurden diese Beobachtungen auf CD8 T-Zellen ausgeweitet. So weisen humane tonsilläre CD8 T-Zellen eine signifikant niedrigere Sensitivität gegenüber viralen Antigenen auf, wenn diese in Dispersion bei Körpertemperatur für zwei Stunden gehalten werden, um das Verlassen von Geweben und somit den Verlust von zellulären Kontakten zu simulieren. Im Gegenzug konnte eine gewebeähnliche T-Zellfunktionalität bei Blutzellen durch Anwendung des RESTORE Protokolls wiederhergestellt werden. In der Tat zeigte die Anwendung des RESTORE Protokolls, welches eine Vorkultur von PBMCs für zwei Tage bei hoher Zelldichte vor antigenspezifischer T-Zellstimulation einschließt, dass CD8 T-Zellantworten gegen eine Vielzahl viraler und Tumor-assoziierter Antigene deutlich unterschätzt werden, wenn herkömmliche Stimulationsansätze verwendet werden. Teilweise können diese so gemessenen T-Zellantworten bei Verwendung herkömmliche Stimulationsansätze auch gar nicht nachgewiesen werden. Dieser Effekt war bei der Detektion von Wilms Tumor 1 (WT1)-spezifischen CD8 T-Zellantworten bei Leukämiepatienten nach allogener Stammzelltransplantation besonders deutlich zu beobachten. Meine mechanistischen Studien zeigten, dass die Vorkultur von PBMCs bei hoher Zelldichte selbst nicht zu einer Antigen- oder Zytokin-getriebenen T-Zell Expansion führt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass der RESTORE Effekt durch den Zugewinn an CD8 T-Zellsensitivität erklärt werden kann und nicht auf eine verringerte CD8 T-Zellsuppression durch regulatorische T-Zellen während der Vorkultur zurückzuführen ist. Die erhöhte Antigensensitivität von vorkultivierten CD8 T-Zellen steht im Zusammenhang mit tonischer T-Zell Signalweiterleitung, welche anhand von erhöhter Tyrosin Phosphorylierung der CD3 ζ Ketten des T-Zell-Rezeptors und der Tyrosinkinase Lck nachgewiesen werden kann. Diese tonischen T-Zellsignale bereiten CD8 T-Zellen darauf vor, bereits auf kleine Mengen Antigen effektiv zu reagieren. Auch die Hochregulierung von Genen, welche der aeroben Glykolyse zuzuordnen sind in vorkultivierten CD8 Gedächtniszellen im Vergleich zu CD8 Gedächtniszellen, welche direkt aus dem Blut isoliert wurden, trägt zu einer erhöhten T-Zellfunktionalität bei, welche die Regulation der IFN-γ Produktion einschließt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Anwendung des RESTORE Protokolls, welches ursprünglich zum Nachweis von CD4 T-Zellantworten gegen den Antikörper TGN1412 entwickelt wurde, eine verlässliche Methode zum Nachweis von CD8 T-Zellantworten gegen virale Infektionen und Tumore darstellt. Des Weiteren kann das RESTORE Protokoll zur Generierung von T-Zelllinien in der adoptive T-Zelltherapie eingesetzt werden. Die Anwendung des Protokolls erlaubt das Generieren von Zelllinien, welche auch T-Zellklone beinhalten, die durch Immunantworten auf geringe Antigenkonzentrationen entstanden sind. KW - Antigen CD8 KW - CD8 T cell KW - antigen KW - CD8 T-Zelle KW - RESTORE protocol KW - sensitivity KW - T-Lymphozyt KW - Gewebe Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124177 ER - TY - JOUR A1 - Lapa, Constantin A1 - Linsenmann, Thomas A1 - Lückerath, Katharina A1 - Samnick, Samuel A1 - Herrmann, Ken A1 - Stoffer, Carolin A1 - Ernestus, Ralf-Ingo A1 - Buck, Andreas K. A1 - Löhr, Mario A1 - Monoranu, Camelia-Maria T1 - Tumor-Associated Macrophages in Glioblastoma Multiforme—A Suitable Target for Somatostatin Receptor-Based Imaging and Therapy? JF - PLoS One N2 - Background Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common primary brain tumor in adults. Tumor-associated macrophages (TAM) have been shown to promote malignant growth and to correlate with poor prognosis. [1,4,7,10-tetraazacyclododecane-NN′,N″,N′″-tetraacetic acid]-d-Phe1,Tyr3-octreotate (DOTATATE) labeled with Gallium-68 selectively binds to somatostatin receptor 2A (SSTR2A) which is specifically expressed and up-regulated in activated macrophages. On the other hand, the role of SSTR2A expression on the cell surface of glioma cells has not been fully elucidated yet. The aim of this study was to non-invasively assess SSTR2A expression of both glioma cells as well as macrophages in GBM. Methods 15 samples of patient-derived GBM were stained immunohistochemically for macrophage infiltration (CD68), proliferative activity (Ki67) as well as expression of SSTR2A. Anti-CD45 staining was performed to distinguish between resident microglia and tumor-infiltrating macrophages. In a subcohort, positron emission tomography (PET) imaging using \(^{68}Ga-DOTATATE\) was performed and the semiquantitatively evaluated tracer uptake was compared to the results of immunohistochemistry. Results The amount of microglia/macrophages ranged from <10% to >50% in the tumor samples with the vast majority being resident microglial cells. A strong SSTR2A immunostaining was observed in endothelial cells of proliferating vessels, in neurons and neuropile. Only faint immunostaining was identified on isolated microglial and tumor cells. Somatostatin receptor imaging revealed areas of increased tracer accumulation in every patient. However, retention of the tracer did not correlate with immunohistochemical staining patterns. Conclusion SSTR2A seems not to be overexpressed in GBM samples tested, neither on the cell surface of resident microglia or infiltrating macrophages, nor on the surface of tumor cells. These data suggest that somatostatin receptor directed imaging and treatment strategies are less promising in GBM. KW - glioma KW - positron emission tomography KW - glioblastoma multiforme KW - macrophages KW - somatostatin KW - microglial cells KW - immunostaining KW - magnetic resonance imaging Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125498 VL - 10 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Glaser, Jan A1 - Schultheis, Martina A1 - Moll, Heidrun A1 - Hazra, Banasri A1 - Holzgrabe, Ulrike T1 - Antileishmanial and Cytotoxic Compounds from Valeriana wallichii and Identification of a Novel Nepetolactone Derivative JF - Molecules N2 - The chloroform extract of Valeriana wallichii (V. wallichii) rhizomes was investigated to elucidate the structures responsible for reported antileishmanial activity. Besides bornyl caffeate (1, already been reported by us previously), bioassay-guided fractionation resulted in two additional cinnamic acid derivatives 2–3 with moderate leishmanicidal activity. The structure of a novel nepetolactone derivative 4 having a cinnamic acid moiety was elucidated by means of spectral analysis. To the best of our knowledge villoside aglycone (5) was isolated from this plant for the first time. The bioassay-guided fractionation yielded two new (compounds 6–7) and two known valtrates (compounds 8–9) with leishmanicidal potential against Leishmania major (L. major) promastigotes. In addition, β-bisabolol (10), α-kessyl alcohol (11), valeranone (12), bornyl isovalerate (13) and linarin-2-O-methylbutyrate (14) were identified. This is the first report on the isolation of 4'-demethylpodophyllotoxin (15), podophyllotoxin (16) and pinoresinol (17) in V. wallichii. In total thirteen known and four new compounds were identified from the extract and their cytotoxic and antileishmanial properties were evaluated. KW - novel nepetolactone derivative KW - cytotoxicity KW - antileishmanial KW - V. wallichii KW - podophyllotoxin KW - valtrates Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125320 VL - 20 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Lukasczik, Matthias A1 - Gerlich, Christian A1 - Schuler, Michael A1 - Neuderth, Silke A1 - Dlugosch, Gabriele A1 - Faller, Hermann T1 - Stress and resources in women attending an inpatient prevention/rehabilitation measure for parents: Secondary analysis of quality assurance data JF - Open Journal of Medical Psychology N2 - Questionnaire data from two projects on the development of quality assurance instruments for an inpatient rehabilitation/prevention program for parents were used for a secondary analysis. In this analysis, the associations of gains in a psychosocial resource (parenting self-efficacy) and two types of stressors experienced by mothers at the start of treatment (parenting hassles, depressive symptoms) with general life satisfaction and satisfaction with health at the end of treatment were explored. Structural equation modeling was applied to data from N = 1724 female patients. Potential resource-stressor interactions were tested using the Latent Moderated Structural Equations approach. Results showed that parenting hassles were negatively associated with general life satisfaction and satisfaction with health while self-efficacy gains were weakly positively correlated with both variables. No interaction of parenting hassles and self-efficacy gains was found. Depressive symptoms were negatively associated with both satisfaction measures. In these models, self-efficacy gains were not substantially correlated with life satisfaction, but showed a small association with satisfaction with health. There was no significant interaction of depressive symptoms and self-efficacy gains. The findings imply that interventions for distressed mothers—as exemplarily illustrated by this inpatient setting—should focus on identifying and reducing initial stressors as these may continue to impair mothers’ subjective health despite gains in parenting-related resources. KW - parenting stress KW - resource KW - self-efficacy KW - depression KW - mothers Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125316 VL - 4 ER - TY - THES A1 - Wurst, Jan-Eric T1 - Hp-Finite Elements for PDE-Constrained Optimization N2 - Diese Arbeit behandelt die hp-Finite Elemente Methode (FEM) für linear quadratische Optimal-steuerungsprobleme. Dabei soll ein Zielfunktional, welches die Entfernung zu einem angestrebten Zustand und hohe Steuerungskosten (als Regularisierung) bestraft, unter der Nebenbedingung einer elliptischen partiellen Differentialgleichung minimiert werden. Bei der Anwesenheit von Steuerungsbeschränkungen können die notwendigen Bedingungen erster Ordnung, die typischerweise für numerische Lösungsverfahren genutzt werden, als halbglatte Projektionsformel formuliert werden. Folglich sind optimale Lösungen oftmals auch nicht-glatt. Die Technik der hp-Diskretisierung berücksichtigt diese Tatsache und approximiert raue Funktionen auf feinen Gittern, während Elemente höherer Ordnung auf Gebieten verwendet werden, auf denen die Lösung glatt ist. Die erste Leistung dieser Arbeit ist die erfolgreiche Anwendung der hp-FEM auf zwei verwandte Problemklassen: Neumann- und Interface-Steuerungsprobleme. Diese werden zunächst mit entsprechenden a-priori Verfeinerungsstrategien gelöst, mit der randkonzentrierten (bc) FEM oder interface konzentrierten (ic) FEM. Diese Strategien generieren Gitter, die stark in Richtung des Randes beziehungsweise des Interfaces verfeinert werden. Um für beide Techniken eine algebraische Reduktion des Approximationsfehlers zu beweisen, wird eine elementweise interpolierende Funktion konstruiert. Außerdem werden die lokale und globale Regularität von Lösungen behandelt, weil sie entscheidend für die Konvergenzgeschwindigkeit ist. Da die bc- und ic- FEM kleine Polynomgrade für Elemente verwenden, die den Rand beziehungsweise das Interface berühren, können eine neue L2- und L∞-Fehlerabschätzung hergeleitet werden. Letztere bildet die Grundlage für eine a-priori Strategie zum Aufdatieren des Regularisierungsparameters im Zielfunktional, um Probleme mit bang-bang Charakter zu lösen. Zudem wird die herkömmliche hp-Idee, die daraus besteht das Gitter geometrisch in Richtung der Ecken des Gebiets abzustufen, auf die Lösung von Optimalsteuerungsproblemen übertragen (vc-FEM). Es gelingt, Regularität in abzählbar normierten Räumen für die Variablen des gekoppelten Optimalitätssystems zu zeigen. Hieraus resultiert die exponentielle Konvergenz im Bezug auf die Anzahl der Freiheitsgrade. Die zweite Leistung dieser Arbeit ist die Entwicklung einer völlig adaptiven hp-Innere-Punkte-Methode, die Probleme mit verteilter oder Neumann Steuerung lösen kann. Das zugrundeliegende Barriereproblem besitzt ein nichtlineares Optimilitätssystem, das eine numerische Herausforderung beinhaltet: die stabile Berechnung von Integralen über Funktionen mit möglichen Singularitäten in Elementen höherer Ordnung. Dieses Problem wird dadurch gelöst, dass die Steuerung an den Integrationspunkten überwacht wird. Die Zulässigkeit an diesen Punkten wird durch einen Glättungsschritt garantiert. In dieser Arbeit werden sowohl die Konvergenz eines Innere-Punkte-Verfahrens mit Glättungsschritt als auch a-posteriori Schranken für den Diskretisierungsfehler gezeigt. Dies führt zu einem adaptiven Lösungsalgorithmus, dessen Gitterverfeinerung auf der Entwicklung der Lösung in eine Legendre Reihe basiert. Hierbei dient das Abklingverhalten der Koeffizienten als Glattheitsindikator und wird für die Entscheidung zwischen h- und p-Verfeinerung herangezogen. N2 - This thesis deals with the hp-finite element method (FEM) for linear quadratic optimal control problems. Here, a tracking type functional with control costs as regularization shall be minimized subject to an elliptic partial differential equation. In the presence of control constraints, the first order necessary conditions, which are typically used to find optimal solutions numerically, can be formulated as a semi-smooth projection formula. Consequently, optimal solutions may be non-smooth as well. The hp-discretization technique considers this fact and approximates rough functions on fine meshes while using higher order finite elements on domains where the solution is smooth. The first main achievement of this thesis is the successful application of hp-FEM to two related problem classes: Neumann boundary and interface control problems. They are solved with an a-priori refinement strategy called boundary concentrated (bc) FEM and interface concentrated (ic) FEM, respectively. These strategies generate grids that are heavily refined towards the boundary or interface. We construct an elementwise interpolant that allows to prove algebraic decay of the approximation error for both techniques. Additionally, a detailed analysis of global and local regularity of solutions, which is critical for the speed of convergence, is included. Since the bc- and ic-FEM retain small polynomial degrees for elements touching the boundary and interface, respectively, we are able to deduce novel error estimates in the L2- and L∞-norm. The latter allows an a-priori strategy for updating the regularization parameter in the objective functional to solve bang-bang problems. Furthermore, we apply the traditional idea of the hp-FEM, i.e., grading the mesh geometrically towards vertices of the domain, for solving optimal control problems (vc-FEM). In doing so, we obtain exponential convergence with respect to the number of unknowns. This is proved with a regularity result in countably normed spaces for the variables of the coupled optimality system. The second main achievement of this thesis is the development of a fully adaptive hp-interior point method that can solve problems with distributed or Neumann control. The underlying barrier problem yields a non-linear optimality system, which poses a numerical challenge: the numerically stable evaluation of integrals over possibly singular functions in higher order elements. We successfully overcome this difficulty by monitoring the control variable at the integration points and enforcing feasibility in an additional smoothing step. In this work, we prove convergence of an interior point method with smoothing step and derive a-posteriori error estimators. The adaptive mesh refinement is based on the expansion of the solution in a Legendre series. The decay of the coefficients serves as an indicator for smoothness that guides between h- and p-refinement. KW - Finite-Elemente-Methode KW - Optimale Kontrolle KW - Elliptische Differentialgleichung KW - finite elements KW - optimal control KW - higher order methods KW - partial differetial equations Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115027 SN - 978-3-95826-024-5 (print) SN - 978-3-95826-025-2 (online) PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - JOUR A1 - Ott, Christine A1 - Dorsch, Eva A1 - Fraunholz, Martin A1 - Straub, Sebastian A1 - Kozjak-Pavlovic, Vera T1 - Detailed Analysis of the Human Mitochondrial Contact Site Complex Indicate a Hierarchy of Subunits JF - PLoS One N2 - Mitochondrial inner membrane folds into cristae, which significantly increase its surface and are important for mitochondrial function. The stability of cristae depends on the mitochondrial contact site (MICOS) complex. In human mitochondria, the inner membrane MICOS complex interacts with the outer membrane sorting and assembly machinery (SAM) complex, to form the mitochondrial intermembrane space bridging complex (MIB). We have created knockdown cell lines of most of the MICOS and MIB components and have used them to study the importance of the individual subunits for the cristae formation and complex stability. We show that the most important subunits of the MIB complex in human mitochondria are Mic60/Mitofilin, Mic19/CHCHD3 and an outer membrane component Sam50. We provide additional proof that ApoO indeed is a subunit of the MICOS and MIB complexes and propose the name Mic23 for this protein. According to our results, Mic25/CHCHD6, Mic27/ApoOL and Mic23/ApoO appear to be periphery subunits of the MICOS complex, because their depletion does not affect cristae morphology or stability of other components. KW - co-immunoprecipitation KW - motor proteins KW - mitochondria KW - membrane potential KW - membrane proteins KW - protein complexes KW - mitochondrial membrane KW - outer membrane proteins Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125347 VL - 10 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Djuzenova, Cholpon S. A1 - Zimmermann, Marcus A1 - Katzer, Astrid A1 - Fiedler, Vanessa A1 - Distel, Luitpold V. A1 - Gasser, Martin A1 - Waaga-Gasser, Anna-Maria A1 - Flentje, Michael A1 - Polat, Bülent T1 - A prospective study on histone γ-H2AX and 53BP1 foci expression in rectal carcinoma patients: correlation with radiation therapy-induced outcome JF - BMC Cancer N2 - Background The prognostic value of histone γ-H2AX and 53BP1 proteins to predict the radiotherapy (RT) outcome of patients with rectal carcinoma (RC) was evaluated in a prospective study. High expression of the constitutive histone γ-H2AX is indicative of defective DNA repair pathway and/or genomic instability, whereas 53BP1 (p53-binding protein 1) is a conserved checkpoint protein with properties of a DNA double-strand breaks sensor. Methods Using fluorescence microscopy, we assessed spontaneous and radiation-induced foci of γ-H2AX and 53BP1 in peripheral blood mononuclear cells derived from unselected RC patients (n = 53) undergoing neoadjuvant chemo- and RT. Cells from apparently healthy donors (n = 12) served as references. Results The γ-H2AX assay of in vitro irradiated lymphocytes revealed significantly higher degree of DNA damage in the group of unselected RC patients with respect to the background, initial (0.5 Gy, 30 min) and residual (0.5 Gy and 2 Gy, 24 h post-radiation) damage compared to the control group. Likewise, the numbers of 53BP1 foci analyzed in the samples from 46 RC patients were significantly higher than in controls except for the background DNA damage. However, both markers were not able to predict tumor stage, gastrointestinal toxicity or tumor regression after curative RT. Interestingly, the mean baseline and induced DNA damage was found to be lower in the group of RC patients with tumor stage IV (n = 7) as compared with the stage III (n = 35). The difference, however, did not reach statistical significance, apparently, because of the limited number of patients. Conclusions The study shows higher expression of γ-H2AX and 53BP1 foci in rectal cancer patients compared with healthy individuals. Yet the data in vitro were not predictive in regard to the radiotherapy outcome. KW - radiosensitivity KW - peripheral blood lymphocytes KW - DNA repair KW - DNA damage Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125303 VL - 15 IS - 856 ER - TY - JOUR A1 - Bratengeier, Klaus A1 - Holubyev, Kostyantyn T1 - Characteristics of non-coplanar IMRT in the presence of target-embedded organs at risk JF - Radiation Oncology N2 - Background The aim is to analyze characteristics and to study the potentials of non-coplanar intensity modulated radiation therapy (IMRT) techniques. The planning study applies to generalized organ at risk (OAR) – planning target volume (PTV) geometries. Methods The authors focus on OARs embedded in the PTV. The OAR shapes are spherically symmetric (A), cylindrical (B), and bended (C). Several IMRT techniques are used for the planning study: a) non-coplanar quasi-isotropic; b) two sets of equidistant coplanar beams, half of beams incident in a plane perpendicular to the principal plane; c) coplanar equidistant (reference); d) coplanar plus one orthogonal beam. The number of beam directions varies from 9 to 16. The orientation of the beam sets is systematically changed; dose distributions resulting from optimal fluence are explored. A selection of plans is optimized with direct machine parameter optimization (DMPO) allowing 120 and 64 segments. The overall plan quality, PTV coverage, and OAR sparing are evaluated. Results For all fluence based techniques in cases A and C, plan quality increased considerably if more irradiation directions were used. For the cylindrically symmetric case B, however, only a weak beam number dependence was observed for the best beam set orientation, for which non-coplanar directions could be found where OAR- and PTV-projections did not overlap. IMRT plans using quasi-isotropical distributed non-coplanar beams showed stable results for all topologies A, B, C, as long as 16 beams were chosen; also the most unfavorable beam arrangement created results of similar quality as the optimally oriented coplanar configuration. For smaller number of beams or application in the trunk, a coplanar technique with additional orthogonal beam could be recommended. Techniques using 120 segments created by DMPO could qualitatively reproduce the fluence based results. However, for a reduced number of segments the beam number dependence declined or even reversed for the used planning system and the plan quality degraded substantially. Conclusions Topologies with targets encompassing sensitive OAR require sufficient number of beams of 15 or more. For the subgroup of topologies where beam incidences are possible which cover the whole PTV without direct OAR irradiation, the quality dependence on the number of beams is much less pronounced above 9 beams. However, these special non-coplanar beam directions have to be found. On the basis of this work the non-coplanar IMRT techniques can be chosen for further clinical planning studies. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125292 VL - 10 IS - 207 ER - TY - JOUR A1 - Streng, Andrea A1 - Prifert, Christiane A1 - Weissbrich, Benedikt A1 - Liese, Johannes G. T1 - Continued high incidence of children with severe influenza A(H1N1)pdm09 admitted to paediatric intensive care units in Germany during the first three post-pandemic influenza seasons, 2010/11–2012/13 JF - BMC Infectious Diseases N2 - Background Previous influenza surveillance at paediatric intensive care units (PICUs) in Germany indicated increased incidence of PICU admissions for the pandemic influenza subtype A(H1N1)pdm09. We investigated incidence and clinical characteristics of influenza in children admitted to PICUs during the first three post-pandemic influenza seasons, using active screening. Methods We conducted a prospective surveillance study in 24 PICUs in Bavaria (Germany) from October 2010 to September 2013. Influenza cases among children between 1 month and 16 years of age admitted to these PICUs with acute respiratory infection were confirmed by PCR analysis of respiratory secretions. Results A total of 24/7/20 influenza-associated PICU admissions were recorded in the post-pandemic seasons 1/2/3; incidence estimates per 100,000 children were 1.72/0.76/1.80, respectively. Of all 51 patients, 80 % had influenza A, including 65 % with A(H1N1)pdm09. Influenza A(H1N1)pdm09 was almost absent in season 2 (incidence 0.11), but dominated PICU admissions in seasons 1 (incidence 1.35) and 3 (incidence 1.17). Clinical data was available for 47 influenza patients; median age was 4.8 years (IQR 1.6–11.0). The most frequent diagnoses were influenza-associated pneumonia (62 %), bronchitis/bronchiolitis (32 %), secondary bacterial pneumonia (26 %), and ARDS (21 %). Thirty-six patients (77 %) had underlying medical conditions. Median duration of PICU stay was 3 days (IQR 1–11). Forty-seven per cent of patients received mechanical ventilation, and one patient (2 %) extracorporeal membrane oxygenation; 19 % were treated with oseltamivir. Five children (11 %) had pulmonary sequelae. Five children (11 %) died; all had underlying chronic conditions and were infected with A(H1N1)pdm09. In season 3, patients with A(H1N1)pdm09 were younger than in season 1 (p = 0.020), were diagnosed more often with bronchitis/bronchiolitis (p = 0.004), and were admitted to a PICU later after the onset of influenza symptoms (p = 0.041). Conclusions Active screening showed a continued high incidence of A(H1N1)pdm09-associated PICU admissions in the post-pandemic seasons 1 and 3, and indicated possible underestimation of incidence in previous German studies. The age shift of severe A(H1N1)pdm09 towards younger children may be explained by increasing immunity in the older paediatric population. The high proportion of patients with underlying chronic conditions indicates the importance of consistent implementation of the current influenza vaccination recommendations for risk groups in Germany. KW - post-pandemic KW - intensive care KW - children KW - influenza Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125280 VL - 15 IS - 573 ER - TY - JOUR A1 - Gupta, Shishir K. A1 - Kupper, Maria A1 - Ratzka, Carolin A1 - Feldhaar, Heike A1 - Vilcinskas, Andreas A1 - Gross, Roy A1 - Dandekar, Thomas A1 - Förster, Frank T1 - Scrutinizing the immune defence inventory of Camponotus floridanus applying total transcriptome sequencing JF - BMC Genomics N2 - Background Defence mechanisms of organisms are shaped by their lifestyle, environment and pathogen pressure. Carpenter ants are social insects which live in huge colonies comprising genetically closely related individuals in high densities within nests. This lifestyle potentially facilitates the rapid spread of pathogens between individuals. In concert with their innate immune system, social insects may apply external immune defences to manipulate the microbial community among individuals and within nests. Additionally, carpenter ants carry a mutualistic intracellular and obligate endosymbiotic bacterium, possibly maintained and regulated by the innate immune system. Thus, different selective forces could shape internal immune defences of Camponotus floridanus. Results The immune gene repertoire of C. floridanus was investigated by re-evaluating its genome sequence combined with a full transcriptome analysis of immune challenged and control animals using Illumina sequencing. The genome was re-annotated by mapping transcriptome reads and masking repeats. A total of 978 protein sequences were characterised further by annotating functional domains, leading to a change in their original annotation regarding function and domain composition in about 8 % of all proteins. Based on homology analysis with key components of major immune pathways of insects, the C. floridanus immune-related genes were compared to those of Drosophila melanogaster, Apis mellifera, and other hymenoptera. This analysis revealed that overall the immune system of carpenter ants comprises many components found in these insects. In addition, several C. floridanus specific genes of yet unknown functions but which are strongly induced after immune challenge were discovered. In contrast to solitary insects like Drosophila or the hymenopteran Nasonia vitripennis, the number of genes encoding pattern recognition receptors specific for bacterial peptidoglycan (PGN) and a variety of known antimicrobial peptide (AMP) genes is lower in C. floridanus. The comparative analysis of gene expression post immune-challenge in different developmental stages of C. floridanus suggests a stronger induction of immune gene expression in larvae in comparison to adults. Conclusions The comparison of the immune system of C. floridanus with that of other insects revealed the presence of a broad immune repertoire. However, the relatively low number of PGN recognition proteins and AMPs, the identification of Camponotus specific putative immune genes, and stage specific differences in immune gene regulation reflects Camponotus specific evolution including adaptations to its lifestyle. KW - immune system KW - transcriptome KW - carpenter ant KW - camponotus floridanus KW - re-annotation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125279 VL - 16 IS - 540 ER - TY - JOUR A1 - Neuhaus, Winfried A1 - Schlundt, Marian A1 - Fehrholz, Markus A1 - Ehrke, Alexander A1 - Kunzmann, Steffen A1 - Liebner, Stefan A1 - Speer, Christian P. A1 - Förster, Carola Y. T1 - Multiple Antenatal Dexamethasone Treatment Alters Brain Vessel Differentiation in Newborn Mouse Pups JF - PLoS One N2 - Antenatal steroid treatment decreases morbidity and mortality in premature infants through the maturation of lung tissue, which enables sufficient breathing performance. However, clinical and animal studies have shown that repeated doses of glucocorticoids such as dexamethasone and betamethasone lead to long-term adverse effects on brain development. Therefore, we established a mouse model for antenatal dexamethasone treatment to investigate the effects of dexamethasone on brain vessel differentiation towards the blood-brain barrier (BBB) phenotype, focusing on molecular marker analysis. The major findings were that in total brains on postnatal day (PN) 4 triple antenatal dexamethasone treatment significantly downregulated the tight junction protein claudin-5, the endothelial marker Pecam-1/CD31, the glucocorticoid receptor, the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor, and Abc transporters (Abcb1a, Abcg2 Abcc4). Less pronounced effects were found after single antenatal dexamethasone treatment and in PN10 samples. Comparisons of total brain samples with isolated brain endothelial cells together with the stainings for Pecam-1/CD31 and claudin-5 led to the assumption that the morphology of brain vessels is affected by antenatal dexamethasone treatment at PN4. On the mRNA level markers for angiogenesis, the sonic hedgehog and the Wnt pathway were downregulated in PN4 samples, suggesting fundamental changes in brain vascularization and/or differentiation. In conclusion, we provided a first comprehensive molecular basis for the adverse effects of multiple antenatal dexamethasone treatment on brain vessel differentiation. KW - endothelial cells KW - protein expression KW - central nervous system KW - mouse models KW - pregnancy KW - tight junctions KW - sheep KW - angiogenesis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125471 VL - 10 IS - 8 ER - TY - JOUR A1 - Tsoneva, Desislava A1 - Stritzker, Jochen A1 - Bedenk, Kristina A1 - Zhang, Qian A1 - Cappello, Joseph A1 - Fischer, Utz A1 - Szalay, Aladar A. T1 - Drug-encoded Biomarkers for Monitoring Biological Therapies JF - PLoS One N2 - Blood tests are necessary, easy-to-perform and low-cost alternatives for monitoring of oncolytic virotherapy and other biological therapies in translational research. Here we assessed three candidate proteins with the potential to be used as biomarkers in biological fluids: two glucuronidases from E. coli (GusA) and Staphylococcus sp. RLH1 (GusPlus), and the luciferase from Gaussia princeps (GLuc). The three genes encoding these proteins were inserted individually into vaccinia virus GLV-1h68 genome under the control of an identical promoter. The three resulting recombinant viruses were used to infect tumor cells in cultures and human tumor xenografts in nude mice. In contrast to the actively secreted GLuc, the cytoplasmic glucuronidases GusA and GusPlus were released into the supernatants only as a result of virus-mediated oncolysis. GusPlus resulted in the most sensitive detection of enzyme activity under controlled assay conditions in samples containing as little as 1 pg/ml of GusPlus, followed by GusA (25 pg/ml) and GLuc (≥375 pg/ml). Unexpectedly, even though GusA had a lower specific activity compared to GusPlus, the substrate conversion in the serum of tumor-bearing mice injected with the GusA-encoding virus strains was substantially higher than that of GusPlus. This was attributed to a 3.2 fold and 16.2 fold longer half-life of GusA in the blood stream compared to GusPlus and GLuc respectively, thus a more sensitive monitor of virus replication than the other two enzymes. Due to the good correlation between enzymatic activity of expressed marker gene and virus titer, we conclude that the amount of the biomarker protein in the body fluid semiquantitatively represents the amount of virus in the infected tumors which was confirmed by low light imaging. We found GusA to be the most reliable biomarker for monitoring oncolytic virotherapy among the three tested markers. KW - mouse models KW - vaccinia virus KW - luciferase KW - biomarkers KW - cytolysis KW - viral replication KW - cell cultures KW - blood Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125265 VL - 10 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Zhang, Yi A1 - Lee, Chil-Woo A1 - Wehner, Nora A1 - Imdahl, Fabian A1 - Svetlana, Veselova A1 - Weiste, Christoph A1 - Dröge-Laser, Wolfgang A1 - Deeken, Rosalia T1 - Regulation of Oncogene Expression in T-DNA-Transformed Host Plant Cells JF - PLoS Pathogens N2 - Virulent Agrobacterium tumefaciens strains integrate their T-DNA into the plant genome where the encoded agrobacterial oncogenes are expressed and cause crown gall disease. Essential for crown gall development are IaaH (indole-3-acetamide hydrolase), IaaM (tryptophan monooxygenase) and Ipt (isopentenyl transferase), which encode enzymes for the biosynthesis of auxin (IaaH, IaaM) and cytokinin (Ipt). Although these oncogenes are well studied as the tumor-inducing principle, nothing is known about the regulation of oncogene expression in plant cells. Our studies show that the intergenic regions (IGRs) between the coding sequences (CDS) of the three oncogenes function as promoters in plant cells. These promoters possess a eukaryotic sequence organization and cis-regulatory elements for the binding of plant transcription factors. WRKY18, WRKY40, WRKY60 and ARF5 were identified as activators of the Ipt promoter whereas IaaH and IaaM is constitutively expressed and no transcription factor further activates their promoters. Consistent with these results, the wrky triple mutant plants in particular, develops smaller crown galls than wild-type and exhibits a reduced Ipt transcription, despite the presence of an intact ARF5 gene. WRKY40 and WRKY60 gene expression is induced by A. tumefaciens within a few hours whereas the ARF5 gene is transcribed later during crown gall development. The WRKY proteins interact with ARF5 in the plant nucleus, but only WRKY40 together with ARF5 synergistically boosts the activation of the Ipt promoter in an auxin-dependent manner. From our data, we propose that A. tumefaciens initially induces WRKY40 gene expression as a pathogen defense response of the host cell. The WRKY protein is recruited to induce Ipt expression, which initiates cytokinin-dependent host cell division. With increasing auxin levels triggered by ubiquitous expression of IaaH and IaaM, ARF5 is activated and interacts with WRKY40 to potentiate Ipt expression and balance cytokinin and auxin levels for further cell proliferation. KW - luminescence KW - oncogenes KW - agrobacterium tumefaciens KW - transcription factors KW - auxins KW - gene expression KW - cytokinins KW - plant cells Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125256 VL - 11 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Üçeyler, Nurcan A1 - Kewenig, Susanne A1 - Kittel-Schneider, Sarah A1 - Fallgatter, Andreas J. A1 - Sommer, Claudia T1 - Increased cortical activation upon painful stimulation in fibromyalgia syndrome JF - BMC Neurology N2 - Background Fibromyalgia syndrome (FMS) is a chronic condition characterized by widespread pain and associated symptoms. We investigated cerebral activation in FMS patients by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Methods Two stimulation paradigms were applied: a) painful pressure stimulation at the dorsal forearm; b) verbal fluency test (VFT). We prospectively recruited 25 FMS patients, ten patients with unipolar major depression (MD) without pain, and 35 healthy controls. All patients underwent neurological examination and all subjects were investigated with questionnaires (pain, depression, FMS, empathy). Results FMS patients had lower pressure pain thresholds than patients with MD and controls (p < 0.001) and reported higher pain intensity (p < 0.001). Upon unilateral pressure pain stimulation fNIRS recordings revealed increased bilateral cortical activation in FMS patients compared to controls (p < 0.05). FMS patients also displayed a stronger contralateral activity over the dorsolateral prefrontal cortex in direct comparison to patients with MD (p < 0.05). While all three groups performed equally well in the VFT, a frontal deficit in cortical activation was only found in patients with depression (p < 0.05). Performance and cortical activation correlated negatively in FMS patients (p < 0.05) and positively in patients with MD (p < 0.05). Conclusion Our data give further evidence for altered central nervous processing in patients with FMS and the distinction between FMS and MD. KW - fibromyalgia syndrome KW - depression KW - cortical activation KW - pain KW - near-infrared spectroscopy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125230 VL - 15 IS - 210 ER - TY - JOUR A1 - Oezkur, Mehmet A1 - Wagner, Martin A1 - Weismann, Dirk A1 - Krannich, Jens Holger A1 - Schimmer, Christoph A1 - Riegler, Christoph A1 - Rücker, Victoria A1 - Leyh, Rainer A1 - Heuschmann, Peter U. T1 - Chronic hyperglycemia is associated with acute kidney injury in patients undergoing CABG surgery – a cohort study JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background Chronic hyperglycemia (CHG) with HbA1c as an indicator affects postoperative mortality and morbidity after coronary artery bypass grafting surgery (CABG). Acute kidney injury (AKI) is one of the frequent postoperative complications after CABG impacting short-and long-term outcomes. We investigated the association between CHG and postoperative incidence of AKI in CABG patients with and without history of diabetes mellitus (DM). Methods This cohort study consecutively enrolled patients undergoing CABG in 2009 at the department for cardiovascular surgery. CHG was defined as HbA1c ≥ 6.0 %. Patients with advanced chronic kidney disease (CKD) were excluded. The incidence of postoperative AKI and its association with CHG was analyzed by univariate and multivariate logistic regression modeling. Results Three-hundred-seven patients were analyzed. The incidence of AKI was 48.2 %. Patients with CHG (n = 165) were more likely to be female and had greater waist circumference as well as other comorbid conditions, such as smoking, history of DM, CKD, hypertension, pulmonary hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease (all p ≤ 0.05). Preoperative eGFR, atrial fibrillation (AF), history of DM and CHG were associated with an increased risk of postoperative AKI in univariate analyses. In multivariate modelling, history of DM as well as preoperative eGFR and AF lost significance, while age, CHG and prolonged OP duration (p < 0.05) were independently associated with postoperative AKI. Conclusions Our results suggest that CHG defined on a single measurement of HbA1c ≥ 6.0 % was associated with the incidence of AKI after CABG. This finding might implicate that treatment decisions, including the selection of operative strategies, could be based on HbA1c measurement rather than on a recorded history of diabetes. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125224 VL - 15 IS - 41 ER - TY - JOUR A1 - Pasch, Elisabeth A1 - Link, Jana A1 - Beck, Carolin A1 - Scheuerle, Stefanie A1 - Alsheimer, Manfred T1 - The LINC complex component Sun4 plays a crucial role in sperm head formation and fertility JF - Biology Open N2 - LINC complexes are evolutionarily conserved nuclear envelope bridges, physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton. They are pivotal for dynamic cellular and developmental processes, like nuclear migration, anchoring and positioning, meiotic chromosome movements and maintenance of cell polarity and nuclear shape. Active nuclear reshaping is a hallmark of mammalian sperm development and, by transducing cytoskeletal forces to the nuclear envelope, LINC complexes could be vital for sperm head formation as well. We here analyzed in detail the behavior and function of Sun4, a bona fide testis-specific LINC component. We demonstrate that Sun4 is solely expressed in spermatids and there localizes to the posterior nuclear envelope, likely interacting with Sun3/Nesprin1 LINC components. Our study revealed that Sun4 deficiency severely impacts the nucleocytoplasmic junction, leads to mislocalization of other LINC components and interferes with the formation of the microtubule manchette, which finally culminates in a globozoospermia-like phenotype. Together, our study provides direct evidence for a critical role of LINC complexes in mammalian sperm head formation and male fertility. KW - SUN domain proteins KW - sperm head formation KW - nuclear envelope KW - LINC complex KW - spermiogenesis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125212 VL - 4 ER - TY - JOUR A1 - Wieser, Matthias J. A1 - Moscovitch, David A. T1 - The effect of affective context on visuocortical processing of neutral faces in social anxiety - An ERP study JF - Frontiers in Psychology N2 - It has been demonstrated that verbal context information alters the neural processing of ambiguous faces such as faces with no apparent facial expression. In social anxiety, neutral faces may be implicitly threatening for socially anxious individuals due to their ambiguous nature, but even more so if these neutral faces are put in self-referential negative contexts. Therefore, we measured event-related brain potentials (ERPs) in response to neutral faces which were preceded by affective verbal information (negative, neutral, positive). Participants with low social anxiety (LSA; n = 23) and high social anxiety (HSA; n = 21) were asked to watch and rate valence and arousal of the respective faces while continuous EEG was recorded. ERP analysis revealed that HSA showed elevated P100 amplitudes in response to faces, but reduced structural encoding of faces as indexed by reduced N170 amplitudes. In general, affective context led to an enhanced early posterior negativity (EPN) for negative compared to neutral facial expressions. Moreover, HSA compared to LSA showed enhanced late positive potentials (LPP) to negatively contextualized faces, whereas in LSA this effect was found for faces in positive contexts. Also, HSA rated faces in negative contexts as more negative compared to LSA. These results point at enhanced vigilance for neutral faces regardless of context in HSA, while structural encoding seems to be diminished (avoidance). Interestingly, later components of sustained processing (LPP) indicate that LSA show enhanced visuocortical processing for faces in positive contexts (happy bias), whereas this seems to be the case for negatively contextualized faces in HSA (threat bias). Finally, our results add further new evidence that top-down information in interaction with individual anxiety levels can influence early-stage aspects of visual perception. KW - context effects KW - face processing KW - social anxiety KW - ERPs (Event-Related Potentials) KW - EEG/ERP Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125148 VL - 6 ER - TY - JOUR A1 - Cheng, Cheng A1 - MacIntyre, Lynsey A1 - Ramadan Abdelmohsen, Usama A1 - Horn, Hannes A1 - Polymenakou, Paraskevi N. A1 - Edrada-Ebel, RuAngelie A1 - Hentschel, Ute T1 - Biodiversity, Anti-Trypanosomal Activity Screening, and Metabolomic Profiling of Actinomycetes Isolated from Mediterranean Sponges JF - PLoS One N2 - Marine sponge–associated actinomycetes are considered as promising sources for the discovery of novel biologically active compounds. In the present study, a total of 64 actinomycetes were isolated from 12 different marine sponge species that had been collected offshore the islands of Milos and Crete, Greece, eastern Mediterranean. The isolates were affiliated to 23 genera representing 8 different suborders based on nearly full length 16S rRNA gene sequencing. Four putatively novel species belonging to genera Geodermatophilus, Microlunatus, Rhodococcus and Actinomycetospora were identified based on a 16S rRNA gene sequence similarity of < 98.5% to currently described strains. Eight actinomycete isolates showed bioactivities against Trypanosma brucei brucei TC221 with half maximal inhibitory concentration (IC50) values <20 μg/mL. Thirty four isolates from the Milos collection and 12 isolates from the Crete collection were subjected to metabolomic analysis using high resolution LC-MS and NMR for dereplication purposes. Two isolates belonging to the genera Streptomyces (SBT348) and Micromonospora (SBT687) were prioritized based on their distinct chemistry profiles as well as their anti-trypanosomal activities. These findings demonstrated the feasibility and efficacy of utilizing metabolomics tools to prioritize chemically unique strains from microorganism collections and further highlight sponges as rich source for novel and bioactive actinomycetes. KW - streptomyces KW - drug metabolism KW - metabolites KW - ribosomal RNA KW - metabolomics KW - actinobacteria KW - sponges KW - secondary metabolites Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125138 VL - 10 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Horn, Hannes A1 - Hentschel, Ute A1 - Ramadan Abdelmohsen, Usama T1 - Mining Genomes of Three Marine Sponge-Associated Actinobacterial Isolates for Secondary Metabolism JF - Genome Announcements N2 - Here, we report the draft genome sequences of three actinobacterial isolates, Micromonospora sp. RV43, Rubrobacter sp. RV113, and Nocardiopsis sp. RV163 that had previously been isolated from Mediterranean sponges. The draft genomes were analyzed for the presence of gene clusters indicative of secondary metabolism using antiSMASH 3.0 and NapDos pipelines. Our findings demonstrated the chemical richness of sponge-associated actinomycetes and the efficacy of genome mining in exploring the genomic potential of sponge-derived actinomycetes. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124887 VL - 3 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Paletta, Daniel A1 - Fichtner, Alina Suzann A1 - Starick, Lisa A1 - Porcelli, Steven A. A1 - Savage, Paul B. A1 - Herrmann, Thomas T1 - Species Specific Differences of CD1d Oligomer Loading In Vitro JF - PLoS One N2 - CD1d molecules are MHC class I-like molecules that present glycolipids to iNKT cells. The highly conserved interaction between CD1d:α-Galactosylceramide (αGC) complexes and the iNKT TCR not only defines this population of αβ T cells but can also be used for its direct identification. Therefore, CD1d oligomers are a widely used tool for iNKT cell related investigations. To this end, the lipid chains of the antigen have to be inserted into the hydrophobic pockets of the CD1d binding cleft, often with help of surfactants. In this study, we investigated the influence of different surfactants (Triton X-100, Tween 20, Tyloxapol) on in vitro loading of CD1d molecules derived from four different species (human, mouse, rat and cotton rat) with αGC and derivatives carrying modifications of the acyl-chain (DB01-1, PBS44) and a 6-acetamido-6-deoxy-addition at the galactosyl head group (PBS57). We also compared rat CD1d dimers with tetramers and staining of an iNKT TCR transductant was used as readout for loading efficacy. The results underlined the importance of CD1d loading efficacy for proper analysis of iNKT TCR binding and demonstrated the necessity to adjust loading conditions for each oligomer/glycolipid combination. The efficient usage of surfactants as a tool for CD1d loading was revealed to be species-specific and depending on the origin of the CD1d producing cells. Additional variation of surfactant-dependent loading efficacy between tested glycolipids was influenced by the acyl-chain length and the modification of the galactosyl head group with PBS57 showing the least dependence on surfactants and the lowest degree of species-dependent differences. KW - cell staining KW - major histocompatibility complex KW - binding analysis KW - oligomers KW - glycolipids KW - lipids KW - surfactants KW - T cells Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124879 VL - 10 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Hansen, Niels A1 - Kahn, Ann-Kathrin A1 - Zeller, Daniel A1 - Katsarava, Zaza A1 - Sommer, Claudia A1 - Üçeyler, Nurcan T1 - Amplitudes of pain-related evoked potentials are useful to detect small fiber involvement in painful mixed fiber neuropathies in addition to quantitative sensory testing – an electrophysiological study JF - Frontiers in Neurology N2 - To investigate the usefulness of pain-related evoked potentials (PREP) elicited by electrical stimulation for the identification of small fiber involvement in patients with mixed fiber neuropathy (MFN). Eleven MFN patients with clinical signs of large fiber impairment and neuropathic pain and ten healthy controls underwent clinical and electrophysiological evaluation. Small fiber function, electrical conductivity and morphology were examined by quantitative sensory testing (QST), PREP, and skin punch biopsy. MFN was diagnosed following clinical and electrophysiological examination (chronic inflammatory demyelinating neuropathy: n = 6; vasculitic neuropathy: n = 3; chronic axonal ­neuropathy: n = 2). The majority of patients with MFN characterized their pain by descriptors that mainly represent C-fiber-mediated pain. In QST, patients displayed elevated cold, warm, mechanical, and vibration detection thresholds and cold pain thresholds indicative of MFN. PREP amplitudes in patients correlated with cold (p < 0.05) and warm detection thresholds (p < 0.05). Burning pain and the presence of par-/dysesthesias correlated negatively with PREP amplitudes (p < 0.05). PREP amplitudes correlating with cold and warm detection thresholds, burning pain, and par-/dysesthesias support employing PREP amplitudes as an additional tool in conjunction with QST for detecting small fiber impairment in patients with MFN. KW - burning pain KW - quantitative sensory testing KW - mixed fiber neuropathy KW - pain-related evoked potentials KW - Aδ- and C-fibers KW - neuropathic pain Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124824 VL - 6 ER - TY - THES A1 - Grimmig, Tanja Maria T1 - Immunity, Inflammation and Cancer: The role of Foxp3, TLR7 and TLR8 in gastrointestinal cancer T1 - Immunsystem, Entzündung und Krebs: die Rolle von Foxp3, TLR7 und TLR8 in gastrointestinalen Tumorerkrankungen N2 - Regulatory T cells (Treg) expressing the transcription factor forkhead box protein P3 (Foxp3) have been demonstrated to mediate evasion from anti-tumor immune responses during tumor progression. Moreover, Foxp3 expression by tumor cells themselves may allow them to counteract effector T cell responses, resulting in a survival benefit of the tumor. For gastrointestinal cancers, in particular pancreatic and colorectal cancer (CRC), the clinical relevance of Foxp3 is not clear to date. Therefore the aim of this study was to analyze its impact in CRC and pancreatic cancer. To determine the relevance of Foxp3 for tumor progression and patient survival, gene and protein analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines as well as tumor tissues from patients with CRC was performed. The results derived from the patients with CRC were correlated with clinicopathological parameters and patients’ overall survival. Cancer cell mediated Foxp3 expression in vitro was demonstrated in human pancreatic cancer cell lines PANC1, PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185 as well as in human colon cancer cell lines SW480 and SW620. Additionally, Foxp3 expressing cancer cells were found in ex vivo tumor tissue samples of patients with CRC. The percentage of Foxp3+ cancer cells increased from stages UICC I/II to UICC III/IV compared to normal tissue. Moreover, high tumor cell mediated Foxp3 expression was associated with poor prognosis compared to patients with low Foxp3 expression. In contrast, low and high Foxp3 level in tumor infiltrating Treg cells demonstrated no significant differences in patients’ overall survival. Correlation analysis demonstrated a significant association of Foxp3 cancer cell expression with the expression of immunosuppressive cytokines IL-10 and TGF-β. These findings suggest that Immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-β released by rather Foxp3+ cancer cells than Foxp3+ Treg cells may inhibit the activation of naive T cells, hence limiting antitumor immune responses and favoring tumorigenesis and progression. Chronic inflammation has been shown to be an important epigenetic and environmental factor in numerous tumor entities. Recent data suggest that tumorigenesis and tumor progression may be associated with inflammation-triggered activation of Toll-like receptors (TLR). In this study, the specific impact of both TLR7 and TLR8 expression and signaling on tumor cell proliferation and chemoresistance is analyzed in inflammation linked CRC and pancreatic cancer. By gene and protein expression analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines TLR7 and TLR8 expression was determined in vitro. Additionally, expression of TLR7/TLR8 in UICC stage I-IV pancreatic cancer, chronic pancreatitis and normal pancreatic tissue was examined. For in vitro/in vivo studies TLR7/TLR8 overexpressing PANC1 cell lines were generated and analyzed for effects of TLR expression and stimulation on tumor cell proliferation and chemoresistance. Cancer cell mediated TLR7 and TLR8 expression in vitro was demonstrated in human colon cancer cell lines SW480, SW620 and HT-29 as well as in primary pancreatic cancer cell lines PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185. Additionally, TLR7 and TLR8 expressing tumor cells were found in ex vivo tissue samples of patients with pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Significantly elevated expression levels of TLR7 and TLR8 were found in advanced tumor stages (UICC III) compared to early tumor stages (UICC II) and chronic pancreatitis. No or occasionally low expression was detected in normal pancreatic tissue. In contrast to the tissues from patients with pancreatic cancer or chronic pancreatitis, established pancreatic tumor cell lines express only very low levels of TLR7 and TLR8. Therefore, for in vitro and xenograft studies TLR7 or TLR8 overexpressing PANC1 cells were generated. Proliferation promoting effects of TLR7 and TLR8 expression and stimulation with R848 were detected in vitro. Additionally, increased tumor growth of TLR expressing PANC1 cells was demonstrated in subcutaneously injected Balb/c nude mice. Interestingly, activation of TLR7 or TLR8 induced not only an increase in tumor cell proliferation but also a strong chemoresistance of PANC1 cells against 5-fluorouracil (5-FU). Moreover, treatment with R848 resulted in elevated expression levels of NF-κB, COX-2 and inflammatory cytokines IL-1β, IL-8 and TNF-α, suggesting TLR7/8 signaling to contribute to an inflammatory, anti-apoptotic and proliferation promoting tumor microenvironment. These findings emphasize the particular role of TLR7 and TLR8 in inflammation related cancers and their relevance as potential targets for cancer therapy.   N2 - In jüngerer Vergangenheit wurde regulatorischen T-Zellen, die den Transkriptionsfaktor forkhead-box protein P3 (Foxp3) exprimieren, wiederholt die Fähigkeit zugesprochen, Antitumorimmunreaktionen während der Tumorentwicklung und –progression abzuschwächen. Daneben sind Tumorzellen selbst befähigt Foxp3 zu exprimieren. Sie können damit der Effektor-T-Zell-Antwort entgegen wirken und so Tumorwachstum begünstigen. Die klinische Bedeutung der Foxp3-Expression in gastrointestinalen Tumoren, insbesondere im Pankreaskarzinom und kolorektalen Karzinom, ist zum heutigen Stand noch unklar. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, die Bedeutung von Foxp3 im Pankreaskarzinom und kolorektalen Karzinom weiter aufzuklären. Um seine prognostische Relevanz hinsichtlich der Tumorprogression sowie das Patienten-Überleben zu untersuchen, wurden Gen- und Proteinexpressionsanalysen in Tumorgeweben aus Patientenkohorten mit kolorektalem Karzinom durchgeführt. Die Ergebnisse aus den Tumorgeweben wurden mit klinikopathologischen Parametern und dem Gesamtüberleben der Patienten korreliert. Sowohl in den humanen Pankreaskarzinomzelllinien PANC1, PaCa DD 135, PaCa DD 159 und PaCa DD 185 als auch in den humanen Kolonkarzinomzelllinien SW480 und SW620 konnte tumorzellvermittelte Foxp3 Expression nachgewiesen werden. Zusätzlich wurden auch in den ex vivo Gewebeproben Foxp3-exprimierende Tumorzellen vorgefunden. Dabei nahm der Anteil an Foxp3-positiven Tumorzellen stadienabhängig von frühen zu fortgeschrittenen Tumorstadien (UICC I/II zu UICC III/IV) zu. Zudem waren Patienten mit einer starken Expression von Foxp3 im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Foxp3-Expressionsprofil in den Tumorzellen von einer schlechten klinischen Prognose gekennzeichnet. Hohe bzw. niedrige Foxp3-Expressionen in tumorinfiltrierenden T-Zellen zeigten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten. In der Korrelationsanalyse ergab sich außerdem eine signifikante Verknüpfung von Foxp3-Expression mit der Expression der immunsuppressiven Zytokine IL-10 und TGF-β in den Tumorzellen. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass Foxp3-positive Tumorzellen durch die Sekretion von immunsuppressiven Zytokinen wie IL-10 und TGF-β im Tumormikromilieu die Aktivierung naiver T-Zellen inhibieren. Damit würden Antitumorimmunreaktionen unterdrückt und das Tumorwachstum begünstigt. Chronische Entzündungsreaktionen sind wichtige epigenetische Faktoren in verschiedenen Tumorentitäten. Neuere Daten deuten darauf hin, dass Karzinogenese und Tumorprogression in Verbindung mit inflammationsinduzierter Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) stehen. In dieser Arbeit wurde insbesondere der Einfluss der beiden Rezeptoren TLR7 und TLR8 auf die Tumorzellproliferation und Chemotherapieresistenz von gastrointestinalen Tumoren wie das kolorektale Karzinom und das Pankreaskarzinom untersucht. Mit Hilfe von Gen- und Proteinexpressionsanalysen wurde die tumorzellvermittelte Expression von TLR7 und TLR8 in vitro in verschiedenen humanen Kolon- als auch Pankreaskarzinomzelllinien nachgewiesen. Zusätzlich wurde verstärkte TLR7 und TLR8 Expression in Tumorgewebeproben aus Patienten mit Pankreaskarzinom als auch bei chronischer Pankreatitis vorgefunden, wobei die Expression in fortgeschrittenen Tumorstadien (UICC III) gegenüber früheren Stadien (UICC II) und chronischer Pankreatitis signifikant erhöht war. In vitro und in vivo Untersuchungen im xenogenen Tumormodell mit humanem Pankreaskarzinom zeigten für TLR7- und TLR8-exprimierende PANC1-Pankreaskarzinome signifikant gesteigerte Tumorproliferationen. Zusätzlich wurde durch die gezielte TLR7/8 Stimulation mit der Substanz R848 eine ausgeprägte Chemotherapieresistenz gegenüber 5-Fluorouracil (5-FU) induziert. Die Aktivierung von TLR7 und TLR8 führte darüber hinaus zu einer verstärkten Expression von NF-kB, COX-2, sowie den proinflammatorischen Zytokinen IL-1β, IL-8 und TNF-α. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die TLR7/8 Signalgebung zu inflammatorischen, antiapoptotischen und proliferationsfördernden Prozessen im Tumormikromilieu beiträgt und unterstreichen die Bedeutung der Toll like Rezeptoren 7 und 8 als potentielle therapeutische Zielstrukturen in inflammationsassoziierten Tumorerkrankungen. KW - Bauchspeicheldrüsenkrebs KW - Foxp3 KW - TLR7 KW - TLR8 KW - Tumorerkrankungen KW - gastrointestinal cancer KW - Dickdarmkrebs KW - Toll-like-Rezeptoren KW - Regulatorischer T-Lymphozyt Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125248 ER - TY - THES A1 - Fimmel, Benjamin T1 - Perylene Bisimide Foldamers: Synthesis and In-Depth Studies of the Ground- and Excited States Properties T1 - Perylenbisimid-Foldmere: Synthese und eingehende Untersuchungen zu den Eigenschaften der Grund- und angeregten Zustände N2 - In this thesis the syntheses and detailed investigations on two foldable PBI systems were presented. The reversible, solvent-dependet folding/unfolding-behavior was used to study the ground and excited states properties of folda-dimer and folda-trimer by means of different spectroscopic methods as well as theoretical studies. The switching between charge transfer or excimer formation pathways of photoexcited molecules influenced by the spatial arrangement of chromophores within defined dye systems illustrates the impact of conformational preferences on functional properties. N2 - In dieser Arbeit wurden die synthetischen Anstrengungen sowie die profunden Untersuchungen zu zwei faltbaren PBI-Systemen mit definierter Struktur gezeigt. Das reversible Faltungsvermögen des Folda-Dimers und Folda-Trimers wurde hinsichtlich seiner Eigenschaften im Grundzustand sowie im angeregten Zustand mithilfe unterschiedlicher optischer Methoden sowie theoretischer Ansätze eingehend charakterisiert. Das durch die Konstellation der PBI-Chromophore zueinander bedingte Umschalten zwischen Ladungstransfer und Excimerbildung illustriert die große Bedeutung konformativer Präferenzen für die funktionellen Eigenschaften. KW - Perylenbisdicarboximide KW - Fluoreszenz KW - Elektronentransfer KW - Farbstoff KW - NMR-Spektroskopie KW - Moleküldynamik KW - Perylenbisimid Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125173 ER - TY - THES A1 - Meyer, Frank T1 - Soft X-ray Spectroscopic Study of Amino Acid and Salt Solutions T1 - Weichröntgenspektroskopische Untersuchungen von Aminosäuren und Salzen in wässriger Lösung N2 - This thesis focuses on the investigation of the electronic structure of amino acids and salts in aqueous solution using X-ray spectroscopic methods. Both material groups are of fundamental importance with regards to many physiological reactions, especially for the Hofmeister effect which describes the solubility of proteins in salt solutions. Hence, the investigation of the electronic structure of amino acids and the influence of ions on the hydrogen bonding network of liquid water are important milestones to a deeper understanding of the Hofmeister series. Besides investigating the electronic structure of amino acids in aqueous solution, the spectra were used to develop a building block model of the spectral fingerprints of the functional groups and were compared to spectral signatures of suitable reference molecules. In the framework of this thesis, it is shown that the building block approach is a useful tool with allows the interpretation of spectral signatures of considerably more complex molecules In this work, the focus lies on the investigation of the occupied and unoccupied electronic states of molecules in solid state, as well as in aqueous solution. Hereby, different X-ray spectroscopic methods were applied. X-ray emission spectroscopy (XES) was used to probe the occupied electronic structure of the solution, while the unoccupied electronic structure was addressed by using X-ray absorption spectroscopy (XAS). Finally, resonant inelastic X-ray scattering (RIXS) as a combination of XAS and XES measurements provides the combined information about the unoccupied and occupied molecular levels. The element specific character of the three measurement methods is a feature which allows the investigation of the local electronic structure of a single functional group. With RIXS, also non-equivalent atoms of the same element can be addressed separately. Within this thesis firstly, a library of the XE spectra of all 20 proteinogenic amino acids in zwitterionic form is presented. From this sample-set XES fingerprints of the protonated alpha-amino group NH3+ and the deprotonated carboxylic group COO- were evaluated and used to identify the XES fingerprints of the nitrogen and oxygen containing functional groups of the side chains of the amino acids. The data is discussed based on a building block approach. Furthermore, the XE spectra of the functional groups of lysine and histidine, namely the NH2 group and the C3N2H4 ring structure, are both compared to XE spectra of suitable reference molecules (imidazole, ammonia and methylamine). It is found that the XE and RIXS spectra of the side chains of lysine and histidine show large similarities to the XE spectra of the reference molecules. This agreement in the XE and RIXS spectra allows a qualitative investigation of XE and RIXS spectra of more complex amino acids using the XE and RIXS spectra of suitable reference molecules. The chemical structure of histidine and proline is quite different from the structures of the other proteinogenic amino acids. Due to the unique chemical structure of the side chain which in both cases consists of a heterocyclic ring structure, these two amino acids were investigated in more detail. Zubavichus et al. [1] have shown that amino acids are decomposing while exposed to X-ray radiation of the experiment. The damage is irreversible and molecular fragments can adsorb on the membrane of the experimental setup. This contamination can also create a spectral signature which then overlaps with the signal of the solution and which complicates the interpretation of the data. To record spectra which are free from contributions of adsorbed molecular fragments on the membrane, the adsorption behavior was investigated. In contrast to the solid phase in which the amino acids are present as salts in one electronic conformation, the charge state of the amino acids can be manipulated in aqueous solution by tuning the pH-value. By doing this, all possible charge states are accessible (cation, anion, zwitterion). In this work it is shown that also the spectra of the different charge states can be modeled by the spectra of suitable reference molecules using the building block approach. The spectral changes occurring upon protonation and deprotonation of the functional groups are explored and verified by comparing them to theoretical calculations. The comparison with measurements of pyrrolidine show that the electronic structure which surrounds the nitrogen atom of proline is strongly influenced by the ring structure of the side chain. Furthermore, the proline, pyrrolidine, and histidine molecules are also degrading during the liquid sample measurements. This can be observed by the detection of a new spectral component which increases with the measurement time originating from the window membrane. In all cases, the speed of the agglomeration of molecular fragments at the membrane was observed to be highly sensitive to the pH value of the solution. To understand the Hofmeister series, also the impact of the salt ions have to be investigated. In this study the influence of potassium chloride (KCl) on the hydrogen bond network of water was studied by using non-resonantly excited XES as well as RIXS. A decreased dissociation of hydrogen molecules and changes in the molecular vibrations could be detected. These changes were interpreted with a molecular reorganization of the water molecules and a decreased number of hydrogen bonds. N2 - Im Rahmen dieser Arbeit werden Untersuchungen zur elektronischen Struktur von verschiedenen Aminosäuren sowohl in wässriger Lösung als auch als Festkörper präsentiert. Das Hauptaugenmerk liegt hierbei auf dem Erlangen eines fundamentalen Verständnisses über die elektronische Struktur der Aminosäuren in wässriger Lösung und der Entwicklung eines Baukastenprinzips für die qualitative Analyse der Röntgenemissions- und resonanten inelastischen Röntgenstreuungsspektren. In dieser Arbeit wird neben Aminosäuren auch der Einfluss von Salzionen auf das dynamische Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerk des flüssigen Wassers untersucht. Beide Aspekte stellen wichtige Zwischenschritte auf dem Weg zu einem detaillierten Verständnis des Hofmeister-Effekts dar. In dieser Arbeit wurden röntgenspektroskopische Methoden verwendet, um die besetzten und unbesetzten Zustände der Moleküle sowohl im Festkörper als auch in wässriger Lösung zu untersuchen. Angewandt wurde dabei die Röntgenabsorptionsspektroskopie (XAS), welche die Untersuchung der unbesetzten Zustände erlaubt. Im Gegensatz dazu liefert die Röntgenemissionsspektroskopie (XES) Informationen über die besetzten Zustände. Die resonante inelastische Röntgenstreuung (RIXS) vereint diese beiden Techniken und enthält Informationen über die gesamte elektronische Struktur eines Systems. Der elementspezifische Charakter dieser Messmethoden muss dabei gesondert hervorgehoben werden, denn dadurch ist es möglich die lokale elektronische Struktur unterschiedlicher funktioneller Gruppen getrennt voneinander zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst eine Bibliothek der XES-Spektren der zwanzig proteinogenen Aminosäuren angelegt. Daraus konnten spektrale Fingerabdrücke der einzelnen funktionellen Gruppen und der Stickstoff und Sauerstoff enthaltenden Seitenketten der Aminosäuren erstellt werden. Die Spektren der einzelnen funktionellen Gruppen von Lysin und Histidin wurden in einem zweiten Schritt mit den Spektren von kleineren Molekülen, welche die pure funktionelle Gruppe repräsentieren, verglichen. Durch die sehr gute Übereinstimmung konnte gezeigt werden, dass die Röntgenemissionsspektren der untersuchten Aminosäuren nach einem Baukastenprinzip durch die Spektren der kleineren und dadurch einfacheren Referenzmoleküle beschrieben werden können. Mit Hilfe dieses Baukastenprinzips wurde im weiteren Verlauf dieser Arbeit die detaillierte Untersuchung der elektronischen Struktur der Aminosäuren Prolin und Histidin möglich. Die Aminosäuren Histidin und Prolin wurden dabei wegen ihrer speziellen chemischen Struktur, welche sich durch eine Ringstruktur an der Seitenkette von der chemischen Struktur der restlichen Aminosäuren unterscheidet, für eine genauere Untersuchung ausgewählt. Sowohl Prolin als auch Histidin werden durch die starke Röntgenstrahlung während des Experiments irreparabel beschädigt, wodurch sich die spektrale Signatur der Moleküle sehr stark ändert. Um diese Beschädigungen zu erkennen und zu vermeiden wurden die Veränderungen der Spektren in Abhängigkeit der Belichtungszeit dokumentiert. Neben Festkörpermessungen, bei welchen die Aminosäuren nur in einer einzigen Konfiguration vorhanden sind (zwitterionisch), wurden die Aminosäuren auch in ihrer natürlichen Umgebung, der wässrigen Lösung, untersucht. Durch die Variation des pH-Wertes der Lösung kann die Konfiguration und damit die elektronische Struktur geändert werden (Kation, Anion, Zwitterion). Eine starke Veränderung in den Spektren in Abhängigkeit des pH-Wertes konnte festgestellt werden. Dabei fällt auf, dass die elektronische Struktur des Stickstoffs in der Aminosäure Prolin sehr stark durch die Ringstruktur der Seitenkette beeinflusst wird, was durch den Vergleich des Spektrums mit dem Spektrum des Pyrrolidin Moleküls gezeigt wurde. Des Weiteren konnte sowohl bei den Flüssigexperimenten mit Prolin als auch mit Histidin eine Kontamination der Membran festgestellt werden, welche durch Molekülfragmente entsteht. Dieser Kontaminierungsprozess konnte für Prolin und Histidin vor allem bei neutralem und hohem pH-Wert beobachtet werden. Dennoch konnten durch das Baukastenprinzip und die Untersuchungen der Referenzmoleküle Imidazol und Pyrrolidin Erkenntnisse über die elektronische Struktur von Histidin und Prolin gewonnen werden. Mit Hilfe der resonanten inelastischen Röntgenstreuung konnten die spektralen Fingerabdrücke der beiden nicht äquivalenten Stickstoffatome des Imidazols experimentell voneinander getrennt werden. Des Weiteren wurden innerhalb der RIXS-Spektren starke resonante Einflüsse beobachtet. Mit Hilfe von berechneten Spektren von isolierten Imidazol und Imidazolium Molekülen konnten die spektralen Signaturen sowohl im nicht resonanten Spektrum als auch im resonanten Spektrum erklärt werden und im Einzelnen auf die Struktur der Valenzorbitale zurückgeführt werden. Auf dem Weg zum Verständnis des Hofmeister-Effekts ist neben den Aminosäuren natürlich auch der Einfluss von Salzen auf die Lösung zu berücksichtigen. Im letzten Teil dieser Arbeit stehen daher die Auswirkungen der Ionen des Kaliumchlorids auf das Röntgenemissionsspektrum des Wassers im Fokus. Dazu wurden KCl Lösungen verschiedener Konzentrationen untersucht. Durch die Zugabe von Salz konnte eine Umorientierung der Wassermoleküle und des damit verbundenen Netzwerks von Wasserstoffbrückenbindungen beobachtet werden. KW - Aminosäuren KW - Elektronenstruktur KW - Röntgenspektroskopie KW - RIXS KW - resonant inelastic x-ray scattering KW - amino acids KW - aqueous solution KW - electronic structure KW - salt solutions KW - Elektronenstruktur KW - Röntgenspektroskopie KW - Salzlösung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124295 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Franziska T1 - Optical spectroscopy on silicon vacancy defects in silicon carbide T1 - Optische Spektroskopie an Silizium-Fehlstellen in Siliziumkarbid N2 - This work sheds light on different aspects of the silicon vacancy in SiC: (1) Defect creation via irradiation is shown both with electrons and neutrons. Optical properties have been determined: the excitation of the vacancy is most efficient at excitation wavelengths between 720nm and 800nm. The PL decay yields a characteristic excited state lifetime of (6.3±0.6)ns. (2) Defect engineering, meaning the controlled creation of vacancies in SiC with varying neutron fluence. The defect density could be engineered over eight orders of magnitude. On the one hand, in the sample with highest emitter density, the huge PL signal could even be enhanced by factor of five via annealing mechanisms. On the other hand, in the low defect density samples, single defects with photostable room temperature NIR emission were doubtlessly proven. Their lifetime of around 7ns confirmed the value of the transient measurement. (3) Also electrical excitation of the defects has been demonstrated in a SiC LED structure. (4) The investigations revealed for the first time that silicon vacancies can even exist SiC nanocrystals down to sizes of about 60 nm. The defects in the nanocrystals show stable PL emission in the NIR and even magnetic resonance in the 600nm fraction. In conclusion, this work ascertains on the one hand basic properties of the silicon vacancy in silicon carbide. On the other hand, proof-of-principle measurements test the potential for various defect-based applications of the vacancy in SiC, and confirm the feasibility of e.g. electrically driven single photon sources or nanosensing applications in the near future. N2 - In dieser Arbeit werden verschiedene Aspekte der Silizium-Fehlstelle in SiC beleuchtet: (1) Die Erzeugung der Defekte durch Bestrahlung, sowohl mit Elektronen als auch Neutronen. Einige optische Eigenschaften wurden ermittelt: die Anregung der Fehlstelle ist im Bereich von 720nm bis 800nm am effizientesten. Das Abklingen der PL zeigt eine charakteristische Lebensdauer des angeregten Zustands von (6.3±0.6)ns. (2) Maßschneidern der Defektdichte meint die kontrollierte Erzeugung von Defekten durch variablen Neutronenfluss. Hier konnte die Defektdichte gezielt über acht Größenordnungen verändert werden. Auf der einen Seite, in der Probe mit der höchsten Defektdichte, konnte das ohnehin schon große PL Signal noch um den Faktor fünf durch Temperprozesse erhöht werden. Auf der anderen Seite konnten in den Proben mit geringer Defektdichte einzelne Defekte mit stabiler nahinfrarot Emission bei Raumtemperatur zweifelsfrei nachgewiesen werden. Ihre Lebensdauer von etwa 7ns bestätigt den Wert aus den transienten Messungen. (3) Auch die elektrische Anregung der Defekte in einer SiC LED Struktur konnte gezeigt werden. (4) Die Untersuchung zeigte zum ersten Mal, dass Silizium-Fehlstellen in SiC Nanokristallen bis hinunter zu einer Größe von ca. 60 nm existieren können. Die Defekte zeigen stabile PL Emission im Nahinfraroten und sogar Magnetresonanz in der 600 nm Fraktion. Zusammenfassend werden in dieser Arbeit zum Einen grundlegende Eigenschaften der Silizium-Fehlstelle in Siliziumkarbid herausgefunden. Zum Anderen können Messungen zur Machbarkeit von verschiedenen Anwendungen sowohl das Potenzial der Fehlstelle in SiC für defektbasierte Anwendungen aufzeigen, als auch die Umsetzbarkeit von z.B. elektrisch betriebenen Einzelphotonenquellen oder Nanosensoren in naher Zukunft bestätigen. KW - Siliciumcarbid KW - Gitterbaufehler KW - Optische Spektroskopie KW - Silicon carbide KW - Silicon vacancy KW - Optical spectroscopy KW - Magnetic resonance KW - Spin defect KW - physics KW - vacancy KW - spin KW - semiconductor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124071 ER - TY - THES A1 - Bauer, Ulrich Josef T1 - Conformal Mappings onto Simply and Multiply Connected Circular Arc Polygon Domains T1 - Konforme Abbildungen auf einfach und mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete N2 - The goal of this thesis is to investigate conformal mappings onto circular arc polygon domains, i.e. domains that are bounded by polygons consisting of circular arcs instead of line segments. Conformal mappings onto circular arc polygon domains contain parameters in addition to the classical parameters of the Schwarz-Christoffel transformation. To contribute to the parameter problem of conformal mappings from the unit disk onto circular arc polygon domains, we investigate two special cases of these mappings. In the first case we can describe the additional parameters if the bounding circular arc polygon is a polygon with straight sides. In the second case we provide an approximation for the additional parameters if the circular arc polygon domain satisfies some symmetry conditions. These results allow us to draw conclusions on the connection between these additional parameters and the classical parameters of the mapping. For conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains, we provide an alternative construction of the mapping formula without using the Schottky-Klein prime function. In the process of constructing our main result, mappings for domains of connectivity three or greater, we also provide a formula for conformal mappings onto doubly connected circular arc polygon domains. The comparison of these mapping formulas with already known mappings allows us to provide values for some of the parameters of the mappings onto doubly connected circular arc polygon domains if the image domain is a polygonal domain. The different components of the mapping formula are constructed by using a slightly modified variant of the Poincaré theta series. This construction includes the design of a function to remove unwanted poles and of different versions of functions that are analytic on the domain of definition of the mapping functions and satisfy some special functional equations. We also provide the necessary concepts to numerically evaluate the conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains. As the evaluation of such a map requires the solution of a differential equation, we provide a possible configuration of curves inside the preimage domain to solve the equation along them in addition to a description of the procedure for computing either the formula for the doubly connected case or the case of connectivity three or greater. We also describe the procedures for solving the parameter problem for multiply connected circular arc polygon domains. N2 - Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung von konformen Abbildungen auf Zirkularpolygongebiete, d.h. Gebiete, die von Polygonen berandet werden, die sich aus Kreisbögen statt Geradenstücken zusammensetzen. Konforme Abbildungen auf Zirkularpolygongebiete enthalten Parameter zusätzlich zu den klassischen Parametern der Schwarz-Christoffel-Transformation. Um zum Parameterproblem der konformen Abbildungen der Einheitskreisscheibe auf Zirkularpolygongebiete beizutragen, werden zwei Spezialfälle dieser Abbildungen untersucht. Im ersten Fall können die zusätzlichen Parameter angeben werden, falls das berandende Zirkularpolygon ein Polygon mit geraden Seiten ist. Im zweiten Fall wird eine Approximation für die zusätzlichen Parameter angegeben, falls das Zirkularpolygongebiet gewisse Symmetriebedingungen erfüllt. Diese Ergebnisse erlauben es Schlüsse zu ziehen in Bezug auf die Verbindung zwischen den zusätzlichen Parametern und den klassischen Parametern der Abbildung. Für Konforme Abbildungen auf mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete wird eine alternative Konstruktion der Abbildungsformel angegeben, welche nicht die "Schottky-Klein prime function" verwendet. Während der Konstruktion des Hauptergebnisses, der Abbildungsformel für Gebiete mit einem Zusammenhang von drei oder mehr, wird auch eine Formel für die konformen Abbildungen auf zweifach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete angegeben. Der Vergleich dieser Abbildungsformeln mit bereits bekannten Abbildungen erlaubt es Werte für einige der Parameter der Abbildungen auf zweifach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete anzugeben, falls das Bildgebiet ein Polygonalgebiet ist. Die unterschiedlichen Komponenten der Abbildungsformel sind unter Verwendung einer leicht modifizierten Form der Poincaré-Theta-Reihe konstruiert. Diese Konstruktion enthält die Gestaltung einer Funktion um unerwünschte Polstellen zu entfernen und von unterschiedlichen Versionen von Funktionen, die analytisch auf dem Definitionsgebiet der Abbildungsfunktion sind und spezielle Funktionalgleichungen erfüllen. Es werden auch die notwendigen Konzepte angegeben um die konformen Abbildungen auf mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete numerisch auszuwerten. Prozedurbeschreibungen für die Berechnung der Formel für zweifach zusammenhängende Bildgebiete und für den Fall eines Zusammenhangs von drei oder mehr werden angegeben. Da für das Auswerten solcher Abbildungen das Lösen einer Differentialgleichung notwendig ist, werden mögliche Konfigurationen von Kurven im Urbildgebiet angegeben, an denen entlang die Gleichung gelöst werden kann. Es werden weiterhin Prozeduren beschrieben um das Parameterproblem für mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete zu lösen. KW - Konforme Abbildungen KW - conformal mapping KW - circular arc polygon domain KW - multiply connected domain Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123914 ER - TY - THES A1 - Jänicke, Laura Annika T1 - Regulation of MYC Activity by the Ubiquitin-Proteasome System T1 - Regulation der MYC Aktivität durch das Ubiquitin-Proteasom-System N2 - The oncogenic MYC protein is a transcriptional regulator of multiple cellular processes and is aberrantly activated in a wide range of human cancers. MYC is an unstable protein rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome system. Ubiquitination can both positively and negatively affect MYC function, but its direct contribution to MYC-mediated transactivation remained unresolved. To investigate how ubiquitination regulates MYC activity, a non-ubiquitinatable MYC mutant was characterized, in which all lysines are replaced by arginines (K-less MYC). The absence of ubiquitin-acceptor sites in K-less MYC resulted in a more stable protein, but did not affect cellular localization, chromatin-association or the ability to interact with known MYC interaction partners. Unlike the wild type protein, K-less MYC was unable to promote proliferation in immortalized mammary epithelial cells. RNA- and ChIP-Sequencing analyses revealed that, although K-less MYC was present at MYC-regulated promoters, it was a weaker transcriptional regulator. The use of K-less MYC, a proteasomal inhibitor and reconstitution of individual lysine residues showed that proteasomal turnover of MYC is required for MYC target gene induction. ChIP-Sequencing of RNA polymerase II (RNAPII) revealed that MYC ubiquitination is dispensable for RNAPII recruitment and transcriptional initiation but is specifically required to promote transcriptional elongation. Turnover of MYC is required to stimulate histone acetylation at MYC-regulated promoters, which depends on a highly conserved region in MYC (MYC box II), thereby enabling the recruitment of BRD4 and P-TEFb and the release of elongating RNAPII from target promoters. Inhibition of MYC turnover enabled the identification of an intermediate in MYC-mediated transactivation, the association of MYC with the PAF complex, a positive elongation factor, suggesting that MYC acts as an assembly factor transferring elongation factors onto RNAPII. The interaction between MYC and the PAF complex occurs via a second highly conserved region in MYC’s amino terminus, MYC box I. Collectively, the data of this work show that turnover of MYC coordinates histone acetylation with recruitment and transfer of elongation factors on RNAPII involving the cooperation of MYC box I and MYC box II. N2 - Der Transkriptionsfaktor MYC ist an der Regulation einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt ist und spielt bei der Tumorentstehung und des Tumorwachstum eine entscheidende Rolle. MYC ist ein kurzlebiges Protein, das durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut wird. Die Ubiquitinierung von MYC hat auch einen stimulierenden Einfluss auf dessen transkriptionelle Aktivität. Dabei blieb jedoch der Mechanismus, der dieser Beobachtung zugrunde liegt, bislang ungeklärt. Um den direkten Einfluss von Ubiquitinierung auf die Aktivität von MYC zu untersuchen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine MYC Mutante analysiert, in der alle Lysine zu Argininen mutiert wurden (K-less MYC). Die Mutation der Ubiquitin-Verknüpfungsstellen resultierte in einem stabileren Protein, hatte jedoch keinen Einfluss auf die zelluläre Lokalisation oder Assoziation mit bekannten Interaktionspartnern. Im Vergleich zu Wildtyp (WT) MYC war K-less MYC jedoch in der Vermittlung MYC-induzierter biologischer Phänotypen stark beeinträchtigt. Mittels RNA- und ChIP-Sequenzierungen konnte gezeigt werden, dass K-less MYC zwar an MYC-regulierte Promotoren bindet, in der transkriptionellen Aktivität aber stark beeinträchtigt ist und diese Zielgene nicht aktivieren kann. Dabei war K-less MYC noch in der Lage, RNA Polymerase II (RNAPII) zu den Zielpromotoren zu rekrutieren und die Transkription dort zu initiieren, jedoch war der Übergang zur Elongation blockiert. Die Verwendung eines Proteasom-Inhibitors sowie die Rekonstitution einzelner Lysine in K-less MYC zeigten, dass der proteasomale Abbau von MYC für die Aktivierung von Zielgenen benötigt wird. Der proteasomale Abbau ist für die Histon-Acetylierung von Bedeutung, die von einer hoch konservieren Region in MYC, der MYC Box II, abhängt. Durch die WT MYC-vermittelte Induktion der Histon-Acetylierung können folglich die Proteine BRD4 und P-TEFb an die Promotoren rekrutiert werden. Diese Proteine spielen bei dem Übergang der initiierenden RNAPII zur elongierenden RNAPII eine essentielle Rolle. Darüber hinaus ermöglichte die Inhibition des MYC Abbaus die Identifizierung eines Zwischenschritts der MYC-abhängigen Transaktivierung: die Assoziation von MYC mit dem positiven Elongationskomplex, dem PAF-Komplex. Dieser wird über eine zweite hochkonservierte Region in MYC, der MYC Box I, rekrutiert. Somit kann angenommen werden, dass MYC als eine Verbindungsstelle fungiert, die positive Elongationsfaktoren auf die RNAPII transferiert. Zusammenfassend resultieren die Daten dieser Arbeit in einem Model, nach dem der proteasomale Abbau von MYC die Histon-Acetylierung mit der Rekrutierung und dem Transfer von Elongationsfaktoren auf die RNAPII koordiniert, was der Kooperation von MYC Box I und MYC Box II bedarf. KW - Myc KW - Ubiquitinierung KW - Transkription KW - RNS-Polymerase II KW - Elongation (Transkription) KW - Proteasomaler Abbau Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123339 ER - TY - THES A1 - Hardaker, Sina T1 - Development and Outlook for Grocery Retailing Internationalization in China: Competition and Format Expansion within a Geographical Context T1 - Entwicklungen und Aussichten der Internationalisierung des chinesischen Lebensmitteleinzelhandels N2 - Purpose – The purpose of this dissertation is to reveal the status quo of development of the grocery retailers’ internationalization process in China as well as to model future trends, opportunities and challenges within a very competitive market. Using several, geographically distant cities as case studies, this paper focuses on the development and outlook of different store formats, along with the development of competition in this respect by explicitly treating China not as a single market. The study thereby analyses historical and geographical diffusion in regard to store formats. The impacts of the main factors of change are discussed. Design/methodology/approach – The dissertation reviews extensively the literature of grocery retail internationalization with special focus on China. In addition, it draws on primary research in the form of a wide range of expert interviews. As China´s ‘supermarket revolution’ is underway, an understanding of the local and foreign competition and the development of different store formats within different regions of China as well as their prospects, will be crucial to companies expanding into this area. Findings – The study explains how grocery retailers have already entered the Chinese market with different store formats and how competition has and will further develop. In addition, the study reveals challenges and obstacles in regard to future market strategies, especially in regard to store formats and geographical regions. Research limitations/implications – The study reveals the current landscape of the Chinese grocery retailing market and emphasizes important strategic pillars, modelling future implications and challenges for food retailers operating in China. Because China is a vast country this dissertation forms only a small part of the geographical evolution process in regard to store formats and competition. Practical implications – Explores current understanding of the internationalization process in China by considering different format choices. Supplementary, the dissertation proposes an outlook of competition enlargement, prospects of format development and therewith strategic implications within different regions as well as a future research agenda. Originality / value – Contributes to the understanding of the Chinese grocery retailing market. Furthermore, it is among the first to critically explore possible future developments in regard to store formats and competition within a geographical context in China N2 - Mit rund 1,4 Milliarden potentiellen Konsumenten, einer stetig wachsenden Wirtschaft und einem vorhergesagten Anstieg der Mittelklasse auf mehr als 50% der Bevölkerung im Jahr 2020, scheint die Volksrepublik China nie da gewesene Möglichkeiten zu bieten. Die Einzigartigkeit des chinesischen Marktes, geprägt von seiner geschichtlichen Liberalisierung und Modernisierung, hat das Interesse von Ökonomen, Soziologen, Historikern, Politiker und Meinungsführern aller Art angezogen. Als theoretische Grundlage erörtert die vorliegende Arbeit die von China durchlaufene 'retail revolution` und unternimmt den Versuch die geschichtliche Liberalisierung des chinesischen Marktes lückenlos auf den dortigen Lebensmitteleinzelhandel zu übertragen. Dabei wird insbesondere die Thematik der Internationalisierung berücksichtigt. Das Aufzeigen des Status quo der Entwicklung der Internationalisierung zeigt dabei zukünftige Trends, Chancen und Herausforderungen in einem sehr wettbewerbsintensiven Markt. Im Rahmen mehrerer Fallstudien konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf die Entwicklung und die Perspektiven der unterschiedlichen Handelsformate. Gleichzeitig analysiert die Studie die Entwicklung des Wettbewerbs unter besonderer Berücksichtigung der historischen und geographischen Verbreitung von verschiedenen Handelsformaten. Eine Vielzahl von Experteninterviews mit einer Reihe führender Lebensmitteleinzelhändler Chinas erörtert dabei die Unterschiede und Marktvorteile von lokalen sowie ausländischen Wettbewerbern und deren Entwicklung im Laufe der Zeit. Die Untersuchung zeigt, dass die Rolle der internationalen Wettbewerber zunehmend an Bedeutung verliert und die Anpassung der Formate an den chinesischen Markt weiter vorangetrieben wird. Unterschiedliche Faktoren, wie beispielsweise steigende Mietpreise beeinflussen dabei die Entwicklung von Handelsformaten. Die Arbeit legt die Potentiale und Einschränkungen einer Reihe unterschiedlicher Formaten dar und plädiert in Bezug auf künftige Marktstrategien sowie Markteintritte für stark differenzierte Handelsformate in unterschiedlichen Regionen. Während dem Discount-Format kaum Chancen eingeräumt werden, zeigt die Untersuchung Potentiale für das hypermarket-Format vor allem im Westen Chinas auf. Experten sind sich darüber hinaus einig, dass Formate wie die des convenience stores vor allem im Osten des Landes weiter wachsen werden. KW - Lebensmitteleinzelhandel KW - Handelsforschung KW - China KW - Konkurrenzanalyse KW - Retail KW - China KW - Handelsformat KW - Wettbewerb KW - Carrefour KW - Einzelhandel KW - Lebensmitteleinzelhandel KW - Metro KW - China Resource KW - Shanghai KW - Internationaler Wettbewerb Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123076 ER - TY - THES A1 - Li, Han T1 - Fabrication of Carbon Nanotube Thin Films by Evaporation-Induced Self-Assembly T1 - Herstellung dünner Kohlenstoffnanorohr-Filme mittels verdunstungsinduzierter Selbstanordnung N2 - In summary, we have prepared single-wall carbon nanotube (SWNT) thin films by the method of evaporation-induced self-assembly (EISA). Using the scalable two-plate or lens setups, sorts of different film types or patterns of SWNTs has been successfully fabricated directly from the evaporation of solvents and could be precisely controlled by the concentrations of SWNT in ambient conditions. The special geometry of meniscus as the capillary bridge has not only given rise to a much higher efficiency of fabrication than what previously reported but also allowed us to monitor the pinning and depinning process carefully and further investigate the mechanism underlying the formation of different film morphologies. In contrast with the conventional "stick-slip" model, we have provided the new dynamical pinning and zipping model for the contact line (CL) behavior. By analyzing the motion of CL and varying deposited patterns, the traditionally so-called "stick" state should be treated as a dynamical pinning process due to the interfacial tension contrast between SWNT-covered and bare silicon surface. Besides, the plausible one-step "slip" motion could be dominated by the zipping-like kink propagation. In addition, the experiments with heated substrates at higher temperatures between 30°C and 50 °C have shown that the striped pattern could be fabricated by both much lower SWNT and SDS concentrations than that in room temperature, which is consistent with our model of interfacial tension contrast. In this situation, the deposition rate was increased but the quality of SWNT alignment was undermined because the corresponding moving velocity of SWNT was also too fast for SWNTs to rotate when the evaporative rate was high. The similar results were identified by the SWNT/polymer conjugates dispersed in chloroform under the similar setups and other identical conditions. The typical breathing motion of dynamical pinning and zipping-like propagation for depinning were confirmed by the new suspensions despite that some morphological parameters changed dramatically compared with that from the aqueous solution. For example, the spacing between stripes reached 100 µm ~ 200 µm because the large contact angle contrast between HDMS- and SWNT-covered surface accompanies with the high evaporation rate of chloroform in the pinning and depinning process. Likewise the average CL velocity for fabrication reached around 20 µm/s due to the much higher evaporation rate of chloroform than water. Using alike suspensions, the modified EISA method called dose-controlled floating evaporative self-assembly (DFES) was employed to implement the self-assembly of SWNTs on the water/air interface and then deposit them on solid substrate by directed floating. Although the stripes were fabricated successfully by drops with certain doses and SWNT concentrations, there inevitably existed randomly oriented SWNTs from the water surface that built networks between the stripes containing well-aligned tubes. In order to slow down the evaporation rate and monitor the process detailedly, we used chlorobenzene as the solvent instead of chloroform and find the typical pinning/depinning movement of the CL. A preliminary analysis of the results in terms of chlorobenzene implied that the CL possibly followed the similar pinning/depinning process in consistence with our model with capillary bridge. In the last part of the thesis, the primary research on the optical properties of these stripes of ultrahigh purity semiconducting nanotubes was conducted by fluorescence microscopy and photoluminescence excitation (PLE) spectroscopy. The energy transfer of the photogenerated excitons was confirmed between different tube species with controlled band gaps. In short, the experiments performed in this thesis allowed to gain new insights about the fabrication of large-area SWNT thin films by the cost-effective solution-processed method and most importantly to uncover its intrinsic mechanism as well. Combined with the separation and selection technique like density gradient centrifugation or polyfluorene derivatives assisted method, highly monodisperse semiconducting nanotubes could be deposited into organized, controllable and functional arrays. Beyond the ambient conditions, precise control for the evaporation under preset temperature and vapor pressure could possibly extend the technique to the industry level. Assisted by some other mature techniques such as roll-to-roll printing, the cost-effective method could be widely used in the manufacture of various thin film devices. More complex 2D or even 3D structures could be designed and accomplished by the method for the functional or stretchable requirements. Further research on the fundamental exciton transition and diffusion in different networks or structures of SWNTs will be the significant precondition for the real applications. Looking ahead, from the individual carbon nanotube to its thin film, this promising material with outstanding properties had many challenges to overcome before the real-world applications. Thanks to the availability of pure and well-defined materials, the scalable solution-processed approaches for fabrication of thin films should be able to unlock the potential of carbon nanotubes and exploit them in (opto-)electronic devices in the foreseeing future. N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden über die Methode der Verdunstungsinduzierten Selbstanordnung (evaporation-induced self-assembly, EISA) dünne Filme aus einwandigen Kohlenstoffnanoröhren (SWNTs) hergestellt. Die Verwendung eines individuell anpassbaren Zwei-Platten- oder Linsen-Aufbaus ermöglichte durch präzise Kontrolle der Konzentrationen der verwendeten SWNT-Suspensionen und der unterschiedlichen Reaktionsbedingungen die Herstellung verschiedenster Arten und Anordnungen von SWNT-Dünnfilmen. Durch Ausnützen der speziellen Geometrie des Meniskus einer Kapillarbrücke zwischen zwei Oberflächen konnte nicht nur eine effizientere Herstellung im Vergleich zu früheren Veröffentlichungen erzielt werden, sondern es konnte auch der Mechanismus der Selbstanordnung (Pinning und Depinning) in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen und die resultierende Dünnfilmmorphologie untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zum gängigen "stick-slip" Modell durch ein dynamisches Reißverschluss-Modell (dynamical pinning and zipping model) das Verhalten an der Kontaktlinie (contact line, CL) besser beschrieben werden kann. Eine Analyse der CL-Bewegung unter unterschiedlichen Abscheidungsbedingungen führte zu dem Schluss, dass der bisher verwendete "Stick"-Zustand als dynamischer Pinning-Zustand betrachtet werden sollte, dessen Zustandekommen auf der unterschiedlichen Oberflächenspannung zwischen SWNT-bedeckten und -freien Bereichen auf der Abscheidungsoberfläche beruht. Beim bisher als einschrittige "Slip"-Bewegung beschriebenen Fortschreiten der CL ist dagegen eine Reißverschluss-ähnliche Knick-Bewegung vorherrschend. Weiterführende temperaturabhängige Abscheidungsstudien zur Dünnfilmpräparation konnten zeigen, dass Dünnfilme in Streifenanordnung bei wesentlich geringeren SWNT- und Seifenkonzentrationen im Vergleich zu Raumtemperatur hergestellt werden können. Auch diese Prozesse konnten durch das oben beschriebene Oberflächenspannungskontrastmodell erklärt werden. Die Abscheidungsrate nimmt mit höherer Temperatur zu, wobei die Ordnung der abgeschiedenen SWNTs im Dünnfilm abnimmt, da die Bewegungsgeschwindigkeit hin zur CL im Vergleich zur Rotationsgeschwindigkeit stark zunimmt. Auch für SWNT/Polymer Suspensionen in organischen Lösungsmitteln konnte das Verhalten der CL nach dem dynamischen Reißverschluss-Modell erklärt werden und gestreifte Dünnfilme hergestellt werden. Die Filmmorphologie und der Streifenabstand unterschieden sich jedoch maßgeblich von denen aus wässrigen SWNT Suspensionen hergestellten Dünnfilmen. Hierfür ist auch die mit 20 µm/s sehr hohe Herstellungsgeschwindigkeit verantwortlich. Unter Verwendung der organischen SWNT Suspensionen wurden auch Experimente zu einer von EISA entlehnten Abscheidungsmethode (dose-controlled floating evaporative self-assembly, DFES) durchgeführt. Hierbei wurden gestreifte SWNT Dünnfilme durch SWNT-Selbstanordnung schwimmend an der Flüssig/Luft-Grenzfläche und anschließender Abscheidung auf festem Substrat hergestellt. Auch hier konnte ein CL-verhalten, welches dem dynamischen Reißverschluss-Modell folgt nachgewiesen werden. Detailliertere Betrachtung des Zwischenstreifenraumes zeigte jedoch willkürlich angeordnete SWNTs unabhängig der Herstellungsparameter. Im letzten Teil der Dissertation wurden mittels Fluoreszenz-Anregungs-Spektroskopie und Fluoreszenzmikroskopie die optischen Eigenschaften der Streifen-Dünnfilme, bestehend aus hochaufgereinigten halbleitenden SWNTs untersucht. Bei Streifenmustern aus unterschiedlichen SWNT Spezies konnte ein Energietransfer der exzitonischen angeregten Zustände zwischen SWNTs mit unterschiedlicher Bandlücke nachgewiesen werden. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Experimente ein tieferes Verständnis der Herstellung großflächiger SWNT Dünnfilme durch Entdeckung des zugrundeliegenden Mechanismus ermöglichten. In Kombination mit Auftrennungsverfahren wie Dichtegradientenultrazentrifugation oder Polymer-basierten Ansätzen können so monodisperse, halbleitende SWNTs kontrolliert zu geordneten, funktionellen Arrays angeordnet werden. Präzise Kontrolle der Umgebungsbedingungen, wie Temperatur oder Druck, könnten die Technik auch für industrielle Anwendung interessant machen. Unterstützt durch etablierte Methoden wie dem Rollendruck könnte die kostengünstige Methode großflächig zur Herstellung von verschiedenen Dünnfilmen zur Anwendung kommen. Komplexere, funktionelle, dehnbare 2D oder 3D Strukturen könnten so entworfen werden. Weitere Untersuchungen hinsichtlich der exzitonischen Übergänge und Exzitondiffusion in solchen SWNT-Netzwerken oder -Strukturen wären die Grundvoraussetzung für tatsächliche Anwendungsmöglichkeiten. Vorausschauend lässt sich sagen, dass auf dem Weg von der individuellen Nanoröhre hin zu SWNT Dünnfilmen noch zahlreiche Herausforderungen bestehen, bevor eine reale Anwendung dieser vielversprechenden Materialien möglich erscheint. Durch hochreines und wohldefiniertes Ausgangsmaterial könnte die frei skalierbare Herstellung von SWNT Dünnfilmen über die hier beschriebenen Methoden aber eine Anwendungsmöglichkeit für das lange prognostizierte Potential der Kohlenstoffnanoröhren in (opto-)elektronischen Vorrichtungen in näherer Zukunft ermöglichen. KW - Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Carbon Nanotube KW - Evaporation-Induced Self-Assembly KW - thin film KW - verdunstungsinduzierter Selbstanordnung KW - dünner Filme KW - Dünne Schicht KW - Selbstorganisation KW - Verdunstung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123407 ER - TY - THES A1 - Lurz, Kristina T1 - Confidence and Prediction under Covariates and Prior Information T1 - Konfidenz- und Prognoseintervalle unter Kovariaten und Vorinformation N2 - The purpose of confidence and prediction intervals is to provide an interval estimation for an unknown distribution parameter or the future value of a phenomenon. In many applications, prior knowledge about the distribution parameter is available, but rarely made use of, unless in a Bayesian framework. This thesis provides exact frequentist confidence intervals of minimal volume exploiting prior information. The scheme is applied to distribution parameters of the binomial and the Poisson distribution. The Bayesian approach to obtain intervals on a distribution parameter in form of credibility intervals is considered, with particular emphasis on the binomial distribution. An application of interval estimation is found in auditing, where two-sided intervals of Stringer type are meant to contain the mean of a zero-inflated population. In the context of time series analysis, covariates are supposed to improve the prediction of future values. Exponential smoothing with covariates as an extension of the popular forecasting method exponential smoothing is considered in this thesis. A double-seasonality version of it is applied to forecast hourly electricity load under the use of meteorological covariates. Different kinds of prediction intervals for exponential smoothing with covariates are formulated. N2 - Konfidenz- und Prognoseintervalle dienen der Intervallschätzung unbekannter Verteilungsparameter und künftiger Werte eines Phänomens. In vielen Anwendungen steht Vorinformation über einen Verteilungsparameter zur Verfügung, doch nur selten wird außerhalb von bayesscher Statistik davon Gebrauch gemacht. In dieser Dissertation werden exakte frequentistische Konfidenzintervalle unter Vorinformation kleinsten Volumens dargelegt. Das Schema wird auf Verteilungsparameter für die Binomial- und die Poissonverteilung angewandt. Der bayessche Ansatz von Intervallen für Verteilungsparameter wird in Form von Vertrauensintervallen behandelt, mit Fokus auf die Binomialverteilung. Anwendung findet Intervallschätzung in der Wirtschaftsprüfung, wo zweiseitige Intervalle vom Stringer-Typ den Mittelwert in Grundgesamtheiten mit vielen Nullern enthalten sollen. Im Zusammenhang mit Zeitreihenanalyse dienen Kovariaten der Verbesserung von Vorhersagen zukünftiger Werte. Diese Arbeit beschäftigt sich mit exponentieller Glättung mit Kovariaten als eine Erweiterung der gängigen Prognosemethode der exponentiellen Glättung. Eine Version des Modells, welche doppelte Saison berücksichtigt, wird in der Prognose des stündlichen Elektrizitätsbedarfs unter Zuhilfenahme von meteorologischen Variablen eingesetzt. Verschiedene Arten von Prognoseintervallen für exponentielle Glättung mit Kovariaten werden beschrieben. KW - Konfidenzintervall KW - A-priori-Wissen KW - Binomialverteilung KW - Exponential smoothing KW - Prognose KW - Zero-inflation KW - Audit sampling KW - Credibility interval KW - Prediction interval KW - Exponential smoothing with covariates Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122748 ER - TY - THES A1 - Walter, Christof T1 - Excitonic States and Optoelectronic Properties of Organic Semiconductors - A Quantum-Chemical Study Focusing on Merocyanines and Perylene-Based Dyes Including the Influence of the Environment T1 - Exzitonische Zustände und optoelektronische Eigenschaften organischer Halbleiter – Eine quantenchemische Untersuchung mit Fokus auf Merocyaninen und perylenbasierten Farbstoffen unter Berücksichtigung der Umgebung N2 - The scope of computational chemistry can be broadened by developing new methods and more efficient algorithms. However, the evaluation of the applicability of the methods for the different fields of chemistry is equally important. In this thesis systems with an unusual and complex electronic structure, such as excitonic states in organic semiconductors, a boron-containing bipolaron and the excited states of pyracene were studied and the applicability of the toolkit of computational chemistry was investigated. Concerning the organic semiconductors the focus was laid on organic solar cells, which are one of the most promising technologies with regard to satisfying the world's need for cheap and environmentally sustainable energy. This is due to the low production and material costs and the possibility of using flexible and transparent devices. However, their efficiency does still not live up to the expectations. Especially the exciton diffusion lengths seem to be significantly too short. In order to arrive at improved modules, a fundamental understanding of the elementary processes occurring in the cell on the molecular and supramolecular level is needed. Computational chemistry can provide insight by separating the different effects and providing models for predictions and prescreenings. In this thesis, the focus was laid on the description of excitonic states in merocyanines and perylene-based dyes taking the influence of the environment into account. At first, the photochemical isomerization between two configurations of 6-nitro BIPS observed experimentally was studied by first benchmarking several functionals against SCS-ADC(2) in the gas phase and subsequently calculating the excited-state potential energy surface. The geometries obtained from a relaxed scan in the ground state as well as from a scan in the excited state were used. The environment was included using different polarizable continuum models. It was shown that the choice of the model and especially the question of the state specificity of the approach is of vital importance. Using the results of the calculations, a two-dimensional potential energy surface could be constructed that could be used to explain the experimental findings. Furthermore, the importance of the excited-state isomerization as a potential deactivation channel in the exciton transport was pointed out. Then the assessment of the suitability of different merocyanines for optoelectronic applications with quantum-chemical methods was discussed. At first, the effect of the environment on the geometry, especially on the bond length alternation pattern, was investigated. It was shown that the environment changes the character of the ground-state wave function of several merocyanines qualitatively, which means that the results of gas-phase calculations are meaningless - at least when a comparison with solution or device data is desired. It was demonstrated that using a polarizable continuum model with an effective epsilon, a qualitative agreement between the calculated geometry and the geometry in the crystal structure can be obtained. Therefore, by comparing the bond length alternation in solution and in the crystal, a rough estimate of the effect of the crystal environment can be made. It was further shown that the connection between the HOMO energy and the open-circuit voltage is not as simple as it is often implied in the literature. It was discussed that it is not clear whether the HOMO of a single molecule or a $\pi$-stack containing several monomers should be used and if the environmental charges of the bulk phase or the interface should be included. Investigating the dependence of the HOMO energy on the stack size yielded no definitive trend. Furthermore, it was discussed that the effect due the optimization of the modules (solvent, bulk heterojunction) during the production masks any potential correlation between the HOMO energy and measured open-circuit values. Therefore, a trend can only be expected for unoptimized bilayer cells. It was concluded that ultimately, the importance of the HOMO energy should not be overestimated. The correlation between the exciton reorganization energy and the so-called cyanine limit, which is predicted by a simple two-state model, was also discussed. By referring to the results of VB calculations, it was discussed that the correlation indeed exists and is non-negligible, although the effect is not as strong as one might have expected. In this context, a potential application of a VB/MM approach was covered briefly. The importance of the molecular reorganization energy and the device morphology was also discussed. It was concluded that the optimization of merocyanines for organic optoelectronic devices is inherently a multiparameter problem and one cannot expect to find one particular parameter, which solely controls the efficiency. The perylene-based dyes were studied with a focus on the description of a potential trapping mechanism involving an intermolecular motion in a dimer. The aim was to find methods which can be applied to larger model systems than a dimer and take the effect of the environment into account. As a test coordinate the longitudinal shift of two monomers against each other was used. At first, it was demonstrated how the character of an excited state in a dimer can be defined and how it can be extracted from a standard quantum-chemical calculation. Then several functionals were benchmarked and their applicability or failure was rationalized using the character analysis. Two recipes could be proposed, which were applied to a constraint optimization (only intermolecular degrees of freedom) in the excited states of the PBI dimer and to the description of the potential energy surfaces of ground and excited states along a longitudinal displacement in the perylene tetramer, respectively. It was further demonstrated that the semi-empirical OMx methods fail to give an accurate description of the excited-state potential energy surfaces as well as the ground-state surface along the test coordinate. This failure could be attributed to an underestimation of overlap-dependent terms. Consequently, it could be shown that the methods are applicable to large intermolecular distances, where the overlap is negligible. The results of DFT calculations with differently composed basis sets suggested that adding an additional single p-function for each atom should significantly improve the performance. QM/MM methods are ideally suited to take the effect of the environment on a a dimer model system into account. However, it was shown that standard force fields also give an incorrect description of the interaction between the monomers along the intermolecular coordinate. This failure was attributed to the isotropic atom-atom interaction in the repulsion term of the Lennard-Jones potential. This was corroborated using two simple proof-of-principle anisotropy models. Therefore, a novel force field called OPLS-AA_O was presented that is based on OPLS-AA, but uses an anisotropic model for the repulsion. The model involves the overlap integral between the molecular densities, which are modeled as a sum of atom-centered p-type Gaussian functions. It was shown that using this force field an excellent agreement with the DFT results can be obtained when the correct parameters are used. These parameters, however, are not very generalizable, which was attributed to the simplicity of the model in its current state (using the same exponential parameter for all atoms). As a short excursion, the applicability of an MO-based overlap model was discussed. It was demonstrated that the repulsion term based on the density overlap can be used to correct the failure of the OMx methods for the ground states. This is in accord with the assumption that an underestimation of the overlap terms is responsible for the failure. It was shown that OPLS-AA_O also gives an excellent description of the longitudinal shift in a PBI tetramer. Using the tetramer as a test system and applying the recipe obtained in the TDDFT benchmark for the QM-part and OPLS-AA_O for the MM-part in conjunction with an electrostatic embedding scheme, a QM/MM description of the excited states of the PBI dimer including the effect of the environment could be obtained. In the last chapter the theoretical description of the Bis(borolyl)thiophene dianion and the excited states of pyracene were discussed. The electronic structure of the Bis(borolyl)thiophene dianion - a negative bipolaron - was elucidated using DFT and CASPT2 methods. Furthermore, an estimation of the extent of triplet admixture to the ground state due to spin-orbit coupling was given. In the second project the S1 and S2 states of pyracene were computed using SCS-CC2 and SCS-ADC(2) and an estimation for the balance between aromaticity and ring strain was given. This also involved computing the vibrational frequencies in the excited states. In both studies the results of the computations were able to rationalize and complete experimental results. N2 - Die Anwendungsmöglichkeiten der Methoden der theoretischen Chemie können erweitert werden, indem neue Methoden und effizientere Algorithmen entwickelt werden. Es ist jedoch ebenso wichtig die Anwendbarkeit der Methoden für die verschiedenen Felder der Chemie zu evaluieren. In dieser Arbeit wurden Systeme mit einer komplexen und ungewöhnlichen Struktur, wie exzitonische Zustände in organischen Halbleitern, ein bor-basiertes Bipolaron und die angeregten Zustände von Pyracen untersucht und die Anwendbarkeit der verschiedenen Methoden evaluiert. Im Bezug auf die organischen Halbleiter wurde der Fokus auf organische Solarzellen gelegt, welche zu den vielversprechendsten Technologien gehören, um dem weltweiten Bedarf an billiger und ökologisch nachhaltiger Energie zu begegnen. Dies liegt an den niedrigen Produktionskosten und der Möglichkeit flexible und transparente Module zu verwenden. Ihre Wirkungsgrade werden den Erwartungen jedoch noch nicht gerecht. Vor allem die Exzitonendiffusionslängen scheinen deutlich zu gering zu sein. Um verbesserte Module zu erhalten ist ein fundamentales Verständnis der Elementarprozesse in der Zelle auf molekularem und supramolekularem Level vonnöten. Die theoretische Chemie kann dabei helfen dies zu erreichen, indem sie die verschiedenen Effekte separiert und Modelle für Vorhersagen und zur Vorauswahl geeigneter Verbindungen bereitstellt. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf die Beschreibung von exzitonischen Zuständen in Merocyaninen und perylenbasierten Farbstoffen unter Berücksichtigung von Umgebungseinflüssen gelegt. Zunächst wurde die experimentell beobachtete photochemische Isomerisierung zwischen zwei Konfigurationen von 6-nitro BIPS untersucht, indem zuerst die Anwendbarkeit verschiedener Funktionale im Vergleich zu SCS-ADC(2) in der Gasphase überprüft wurde und anschließend die Potentialfläche des angeregten Zustands berechnet wurde. Es wurden sowohl die Geometrien aus einem relaxed scan im Grundzustand als auch von einem scan im angeregten Zustand verwendet. Umgebungseffekte wurden unter Verwendung verschiedener Kontinuumsansätze (polarizable continuum models) berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass die Wahl des Ansatzes und vor allem die Frage nach der Zustandsspezifizität des Kontinuumsansätze sehr entscheidend ist. Mit den Ergebnissen der Berechnungen konnte eine zweidimensionale Potenzialfläche konstruiert werden, mittels welcher die experimentellen Beobachtungen erklärt werden konnten. Außerdem wurde auf die Bedeutung der Isomerisierung im angeregten Zustand als einem potenziellen Deaktivierungskanal für den Exzitonentransport hingewiesen. Anschließend wurde die Möglichkeit einer Bewertung der Eignung verschiedener Merocyanine für optoelektonische Fragestellungen mit quantenchemischen Methoden diskutiert. Zunächst wurde der Einfluss der Umgebung auf die Geometrie und insbesondere auf die Bindungslängenalternanz untersucht. Es wurde gezeigt, dass die Umgebung die Wellenfunktion mehrerer Merocyanine qualitativ verändert, was bedeutet, dass Berechnungen in der Gasphase keinen Sinn machen - zumindest nicht, wenn die Ergebnisse mit Daten, die in Lösung oder in der Zelle erhalten wurden, verglichen werden sollen. Es konnte gezeigt werden, dass unter Verwendung eines Kontinuumsansatzes mit einer effektiven Dielektrizitätskonstante epsilon eine qualitative Übereinstimmung zwischen der berechneten Geometrie und der Geometrie in der Kristallstruktur erzielt werden kann. Dies ermöglicht es, durch einen Vergleich der Bindungslängenalternanz in Lösung und im Kristall eine grobe Abschätzung für den Einfluss der Kristallumgebung zu erhalten. Es wurde außerdem dargelegt, dass der Zusammenhang zwischen der Energie des HOMOs und der Leerlaufspannung nicht so eindeutig ist, wie es oft in der Literatur suggeriert wird. Es stellte sich die Frage, ob die HOMO-Energie eines einzelnen Moleküls oder eines Stapels bestehend aus mehreren Monomeren verwendet werden sollte und ob der Umgebungseffekt der Ladungen der Bulkphase oder der Grenzfläche berücksichtigt werden sollte. Die Untersuchung der Abhängigkeit der HOMO-Energie von der Anzahl der Monomere ergab keinen klaren Trend. Die Tatsache, dass die Optimierung des Moduls während des Produktionsprozesses (Solvent, Bulk-Hereojunction-Konzept) eine potenzielle Korrelation zwischen der HOMO-Energie und der Leerlaufspannung maskiert, wurde ebenfalls diskutiert. Deshalb kann eine Korrelation nur für nicht optimierte Zweischichtzellen erwartet werden. Es wurde der Schluss gezogen, dass die Bedeutung der HOMO-Energie letztendlich nicht überbewertet werden sollte. Der Zusammenhang zwischen der Exzitonenreorganisationsenergie und dem sogenannten Cyaninlimit, welcher von einem einfachen Zwei-Zustands-Model vorhergesagt wird wurde diskutiert. Unter Verweis auf die Ergebnisse von VB-Berechnungen konnte diskutiert werden, dass der Zusammenhang in der Tat existiert und nicht vernachlässigbar, aber auch nicht so groß ist, wie man vermutet haben könnte. In diesem Kontext wurde die potenzielle Anwendbarkeit eines VB/MM-Ansatzes kurz besprochen. Die Bedeutung der molekularen Reorganisationsenergie und der Morphologie der Zelle wurden ebenfalls diskutiert. Es wurde das Fazit gezogen, dass die Optimierung der Merocyanine für die Anwendung in organischen Halbleitern inhärent ein Multiparameterproblem ist und man nicht erwarten kann, einen einzelnen Parameter zu finden, der allein die Effizienz kontrolliert. Die perylenbasierten Farbstoffe wurden mit dem Fokus auf der Beschreibung eines potenziellen Exzitoneneinfangmechanismus, untersucht, welcher auf der intermolekularen Bewegung in einem Dimer basiert. Das Ziel war es Methoden zu finden, die auf größere Systeme anwendbar sind und den Umgebungseinfluss berücksichtigen können. Als Testkoordinate wurde die longitudinale Verschiebung der Monomere gegeneinander verwendet. Zunächst wurde gezeigt, wie der Charakter eines angeregten Zustandes in einem Dimer definiert werden kann und wie ein Maß für den Charakter ausgehend von einer normalen quantenchemischen Berechnung erhalten werden kann. Anschließend wurden verschiedene Funktionale evaluiert und ihre Anwendbarkeit beziehungsweise ihr Versagen mittels der Charakteranalyse rationalisiert. Zwei Ansätze konnten vorgeschlagen werden, welche auf eine Optimierung in den angeregten Zustände des Dimers mit Nebenbedingung (nur intermolekulare Freiheitsgrade) beziehungsweise auf eine Beschreibung der Potenzialflächen des Grundzustandes und der angeregten Zustände für die longitudinale Verschiebung in einem Perylentetramer angewendet wurden. Es wurde außerdem gezeigt, dass die semiempirischen OMx Methoden keine akkurate Beschreibung der Potenzialflächen der angeregten Zustände sowie des Grundzustandes für die Testkoordinate liefern. Dies konnte mit der Unterschätzung der intermolekularen Überlappterme begründet werden. Folglich war es möglich zu zeigen, dass die Methoden für intermolekulare Abstände, bei denen der Überlapp vernachlässigbar ist, anwendbar sind. Die Ergebnisse von DFT-Rechnungen mit unterschiedlich zusammengesetzten Basissätzen ließen ferner den Schluss zu, dass das Hinzufügen einer einzelnen p-Funktion an jedem Atom eine deutliche Verbesserung bringen sollte. QM/MM-Methoden sind ideal geeignet, um den Einfluss der Umgebung auf ein Dimer-Modellsystem zu berücksichtigen. Es wurde jedoch gezeigt, dass gängige Kraftfelder ebenfalls eine inkorrekte Beschreibung der Wechselwirkung zwischen den Monomeren entlang der intermolekularen Koordinate liefern. Dies wurde mit der isotropen Beschreibung der Atom-Atom-Wechselwirkung im Repulsionsterm des Lennard-Jones-Potenzials begründet. Diese Annahme wurde durch die Anwendung zweier Proof-of-Principle-Ansätze untermauert. Folglich wurde ein neues Kraftfeld, genannt OPLS-AA_O, eingeführt, welches auf OPLS-AA basiert, aber eine anisotrope Modellierung der Repulsion verwendet. Diese anisotrope Repulsion basiert auf dem Überlappintegral der molekularen Elektronendichten, welche als Summe aus atomzentrierten p-artigen Gaußfunktionen modelliert wird. Es wurde gezeigt, dass mit diesem Kraftfeld eine hervorragende Übereinstimmung mit den DFT-Ergebnissen erhalten werden kann, wenn die richtigen Parameter verwendet werden. Diese Parameter sind jedoch nicht sehr generalisierbar, was mit der Einfachheit des Models zu seinem momentanen Stand begründet wurde (Verwendung desselben Parameters im Exponenten bei allen Atomen). Als kurzer Exkurs wurde die Anwendbarkeit eines MO-basierten Überlappmodells diskutiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Repulsionsterm, der auf der Dichteüberlappung basiert, auch als Korrekturterm für die Anwendbarkeit der OMx-Methoden bezüglich des Grundzustandes verwendet werden kann. Dies deckt sich mit der Annahme, dass eine Unterschätzung von Überlapptermen für das Versagen der semiempirischen Methoden verantwortlich ist. Es wurde gezeigt, dass OPLS-AA_O die Potenzialfläche für die longitudinale Verschiebung in einem PBI Tetramer exzellent beschriebt. Unter Verwendung des Tetramers als Testsytem und unter Anwendung eines der vorgeschlagenen TDDFT-Ansätze für den QM-Teil und OPLS-AA_O für den MM-Teil in Verbindung mit einem electrostatic embedding-Ansatz konnte eine QM/MM-Beschreibung der angeregten Zustände des PBI Dimers unter Berücksichtigung des Umgebungseinfluss erhalten werden. Im letzten Kapitel wurde die theoretische Beschreibung des Bis(borolyl)thiophendianions und von Pyracen diskutiert. Die elektronische Struktur des Bis(borolyl)thiophendianions wurde beschrieben unter Verwendung von DFT- und CASPT2-Methoden. Außerdem wurde eine Abschätzung des Ausmaßes der Triplettbeimischung zum Grundzustand durch die Spin-Bahn-Kopplung gegeben. Im zweiten Projekt wurden der S1- und S2- Zustand des Pyracens unter Verwendung von SCS-CC2 und SCS-ADC(2) berechnet und eine Abschätzung des Verhältnisses von Aromatizität und Ringspannung gegeben. Dies beinhaltete auch die Berechnung der Schwingungsfrequenzen im angeregten Zustand. In beiden Studien konnten die Ergebnisse der Berechnungen die experimentellen Daten vervollständigen und rationalisieren. KW - Exziton KW - Angeregter Zustand KW - Quantenchemie KW - organic semiconductors KW - organische Halbleiter Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123494 ER - TY - THES A1 - Krauß, Manuel Ernst T1 - Non-minimal supersymmetric models: LHC phenomenology and model discrimination T1 - Nichtminimale supersymmetrische Modelle: LHC-Phänomenologie und Modellunterscheidung N2 - It is generally agreed upon the fact that the Standard Model of particle physics can only be viewed as an effective theory that needs to be extended as it leaves some essential questions unanswered. The exact realization of the necessary extension is subject to discussion. Supersymmetry is among the most promising approaches to physics beyond the Standard Model as it can simultaneously solve the hierarchy problem and provide an explanation for the dark matter abundance in the universe. Despite further virtues like gauge coupling unification and radiative electroweak symmetry breaking, minimal supersymmetric models cannot be the ultimate answer to the open questions of the Standard Model as they still do not incorporate neutrino masses and are besides heavily constrained by LHC data. This does, however, not derogate the beauty of the concept of supersymmetry. It is therefore time to explore non-minimal supersymmetric models which are able to close these gaps, review their consistency, test them against experimental data and provide prospects for future experiments. The goal of this thesis is to contribute to this process by exploring an extraordinarily well motivated class of models which bases upon a left-right symmetric gauge group. While relaxing the tension with LHC data, those models automatically include the ingredients for neutrino masses. We start with a left-right supersymmetric model at the TeV scale in which scalar \(SU(2)_R\) triplets are responsible for the breaking of left-right symmetry as well as for the generation of neutrino masses. Although a tachyonic doubly-charged scalar is present at tree-level in this kind of models, we show by performing the first complete one-loop evaluation that it gains a real mass at the loop level. The constraints on the predicted additional charged gauge bosons are then evaluated using LHC data, and we find that we can explain small excesses in the data of which the current LHC run will reveal if they are actual new physics signals or just background fluctuations. In a careful evaluation of the loop-corrected scalar potential we then identify parameter regions in which the vacuum with the phenomenologically correct symmetry-breaking properties is stable. Conveniently, those regions favour low left-right symmetry breaking scales which are accessible at the LHC. In a slightly modified version of this model where a \(U(1)_R × U(1)_{B−L}\) gauge symmetry survives down to the TeV scale, we implement a minimal gauge-mediated supersymmetry breaking mechanism for which we calculate the boundary conditions in the presence of gauge kinetic mixing. We show how the presence of the extended gauge group raises the tree-level Higgs mass considerably so that the need for heavy supersymmetric spectra is relaxed. Taking the constraints from the Higgs sector into account, we then explore the LHC phenomenology of this model and point out where the expected collider signatures can be distinguished from standard scenarios. In particular if neutrino masses are explained by low-scale seesaw mechanisms as is done throughout this work, there are potentially spectacular signals at low-energy experiments which search for charged lepton flavour violation. The last part of this thesis is dedicated to the detailed exploration of processes like μ → e γ, μ → 3 e or μ−e conversion in nuclei in a supersymmetric framework with an inverse seesaw mechanism. In particular, we disprove claims about a non-decoupling effect in Z-mediated three-body decays and study the prospects for discovering and distinguishing signals at near-future experiments. In this context we identify the possibility to deduce from ratios like BR(\(τ → 3 μ\))/BR(\(τ → μ e^+ e^−\)) whether the contributions from ν − W loops dominate over supersymmetric contributions or vice versa. N2 - Man ist sich einig darüber, dass das Standardmodell der Teilchenphysik in seiner aktuellen Form nicht der Weisheit letzter Schluss ist – zu viele grundlegende Fragen lässt es offen. Lediglich die genaue Form der nötigen Erweiterung wird heiß debattiert. Supersymmetrische Modelle gehören zu den vielversprechendsten Ansätzen zu Physik jenseits des Standardmodells, da sie gleichzeiting das Hierarchieproblem lösen und die Dichte der beobachteten dunklen Materie im Universum erklären können. Obwohl das minimale supersymmetrische Modell weitere Vorzüge vorzuweisen hat – hierzu gehört die Vereinheitlichung der Eichkopplungen an großen Skalen sowie radiative elektroschwache Symmetriebrechung – sprechen die aktuellen Messungen am LHC eine andere Sprache. Zudem sind auch in diesem Modell die Neutrinos masselos, sodass es nicht die endgültige Theorie darstellen kann. Dies mindert jedoch nicht die Schönheit des Konzepts der Supersymmetrie, weshalb es an der Zeit ist, nichtminimale supersymmetrische Modelle zu untersuchen, welche die o. g. Probleme nicht aufweisen. Diese Modelle müssen auf Herz und Nieren geprüft werden, bevor man sie mit experimentellen Daten vergleichen und Vorhersagen für zukünftige Experimente treffen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist es, zu diesem wichtigen Prozess beizutragen. Hierzu soll die besonders aussichtsreiche Klasse von supersymmetrischen Modellen, welche auf einer links-rechts-Eichsymmetrie basieren, genau untersucht werden. Diese Modelle sind deutlich weniger von LHC-Ausschlussgrenzen betroffen und sagen zudem rechtshändige Neutrinos voraus, mit welchen die leichten Neutrinomassen erklärt werden können. Zu Beginn wenden wir uns einem links-rechts-supersymmetrischen Modell an der TeV-Skala zu, in welchem \(SU(2)_R\) -Tripletts sowohl für die Brechung der Links-Rechts-Symmetrie als auch für die Generation von Neutrinomassen verantwortlich sind. Zur führenden Ordnung in der Störungstheorie beinhaltet diese Art von Modellen ein tachyonisches doppelt geladenes Skalarfeld. Wir wenden uns der Ermittlung der zugehörigen Masse auf dem Einschleifenniveau zu und zeigen erstmals in einer konsistenten, vollständigen Berechnung derselben, dass die Masse im Allgemeinen reell ist. Anschließend werden die Beschränkungen an die Links-Rechts-Brechungsskala aus aktuellen LHC-Daten ermittelt. Wir zeigen, dass unser Modell gewisse Signal- Uberschüsse in jenen Daten erklären kann – der aktuelle LHC-Lauf wird klären, ob diese tatsächlich neuer Physik oder doch nur statistischen Fluktuationen entsprechen. Schließlich bestimmen wir in einer Untersuchung der Vakuumstruktur auf dem Einschleifenniveau diejenigen Parameterregionen, in welchen die phänomenologisch korrekte elektroschwache Symmetriebrechung angenommen wird. Passenderweise werden Regionen bevorzugt, welche messbare Signale am LHC vorhersagen. In einem leicht unterschiedlichen Modell, in dem eine \(U(1)_R × U(1)_{B−L}\) bis herunter an die TeV-Skala überleben kann, implementieren wir einen über Eichwechselwirkungen vermittelten Supersymmetrie-Brechungsmechanismus, mit besonderem Augenmerk auf die eichkinetische Mischung in den Randbedingungen. Durch die erweiterte Eichgruppe wird die Higgsmasse bereits auf führender Ordnung erhöht. Wir ermitteln die Konsequenzen für die Skala der Supersymmetrie-Brechungsskala. Anschließend untersuchen wir die am LHC zu erwartende Phänomenologie und zeigen auf, in welchen Prozessen sich dieses Modell von Standard-Szenarien unterscheidet. Durch diese Arbeit hinweg nehmen wir an, dass die leichten Neutrinomassen duch einen Seesaw-Mechanismus an der TeV-Skala erklärt werden. Dass dies zu potentiell höchst interessanten Signalen in Niederenergieexperimenten führt, wird im letzten Teil dieser Arbeit thematisiert. Der Fokus liegt hierbei auf Lepton-Flavour-verletzenden Prozessen wie μ → e γ, μ → 3 e oder die μ−e-Umwandlung in Atomkernen, welche wir im Rahmen eines supersymmetrischen Modells mit inversem Seesaw-Mechanismus genauer untersuchen. Insbesondere widerlegen wir Behauptungen von nichtentkoppelnden Z-Pinguin-Diagrammen und untersuchen die Aussichten, Signale an zukünftigen Experimenten zu messen sowie Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Modell ziehen zu können. In diesem Zusammenhang demonstrieren wir die Möglichkeit, durch die relativen Verhältnisse von Verzweigungsverhältnissen wie BR(\(τ → 3 μ\))/BR(\(τ → μ e^+ e^−\)) unterscheiden zu können, ob die zugehörigen Prozesse hauptsächlich durch supersymmetrische oder durch W − ν-Diagramme herbeigeführt wurden. KW - Supersymmetrie KW - Standardmodell KW - beyond Standard Model KW - Physik jenseits des Standardmodells KW - lepton flavour violation KW - extra gauge bosons KW - extended gauge symmetry KW - Lepton-Flavour-Verletzung KW - extra Eichbosonen KW - erweiterte Eichsymmetrie KW - LHC KW - Vektorboson KW - Higgs-Teilchen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123555 ER - TY - THES A1 - Campbell, Marlen Jamie-Lee T1 - Organizational cultures’ impact on employees’ corruption T1 - Der Einfluß von Organisationskultur auf die Korruption von Mitarbeitern N2 - Although many researchers refer to organizational culture as the key to explain employees' organizational corruption (= corruption on behalf of the organization), literature lacks systematic empirical evidence. Through a mixed-method approach this research tries to shed some first lights on this issue with the questions: what characteristics describe an organizational culture that promotes employees' corruption? Does a certain type of organizational culture shape a positive attitude towards organizational corruption? Does organizational culture differ in its impact on different types of corruption? Does organizational culture interact with employees’ sex to promote employees’ corruption? And, is there a main effect of sex on corruption? A qualitative study investigates the characteristics of a corrupt organizational culture in both general and in particular for managers and employees (Study 1). 14 experts of different occupations were asked about underlying assumptions, values, and norms of a corrupt organizational culture coding the frequency and relationship of their answers. The results showed specific underlying assumptions, values, and norms that were shared by the interviewees and provide first insights into their interrelatedness. In addition, the quantitative field survey (Study 2) analyzed if a corrupt organizational culture shapes a positive attitude towards organizational corruption and if both tangible rewards and lax control mechanism mediate this impact. 131 participants answered questionnaires about their perceived competition in their industry, tangible rewards, lax control mechanism, and their attitude towards both gifting and bribery. Results showed that lax control mechanism (and for gifting also tangible rewards) mediated the positive impact of a corrupt organizational culture on organizational corruption. In addition, men and women did not differ in their attitude towards organizational corruption in a corrupt organizational culture. Finally a web-based experiment investigates if organizational culture shapes employees' corruption (Study 3). In addition this approach also covers if the impact of organizational culture on corruption depends on the type of corruption (organizational corruption vs. counterproductive), and if employees’ sex influence corruption and if there is an interaction of organizational culture and sex on employees’ corruption. 563 participants had to decide whether they engage in corruption. Although a corrupt organizational culture raises both types of corruption, there was neither a notable main effect of sex nor a high impact interaction effect of both on both types of corruption. Thus, aspects of a corrupt organizational culture seem to influence employees' corruption. N2 - Obwohl Organisationskultur von vielen Wissenschaftlern als eine Schlüsseldeterminante gesehen wird um organisationale Korruption (= Korruption im Sinne der Organisation) zu erklären, fehlt es in der fachwissenschaftlichen Literatur an systematischen empiristischen Belegen: Welche Eigenschaften zeichnen eine korruptionsfördernde Organisationskultur aus? Kann ein bestimmter Typ von Organisationskultur eine positive Einstellung gegenüber organisationaler Korruption formen? Und schließlich: unterscheiden sich die Einflussfaktoren für Korruption zwischen verschiedenen Korruptionstypen? Durch die Anwendung verschiedenere methodischer Zugänge versucht diese wissenschaftliche Arbeit erste Antworten in diesem Forschungsfeld zu geben. Gibt es eine Interaktion zwischen dem Geschlecht der Mitarbeiter und der Organisationskultur und unterscheiden sich Männer und Frauen in ihrem korrupten Verhalten? Zunächst werden anhand einer qualitativen Analyse von 14 Experteninterviews grundlegende Charakteristiken einer Organisationskultur in korrupten Organisationen analysiert (Studie 1). Die Experten aus verschiedenen Berufsfeldern wurden zu ihrer Wahrnehmung der Organisationskultur von verschiedenen korrupten Organisationen befragt. Die Ergebnisse zeigten, dass es spezifische unbewusste Annahmen, Werte und Normen gibt, die von den verschiedenen Experten berichtet worden sind. Diese Studie ermöglicht erste Einblicke in die Wirkung der und Verbindungen zwischen den von den Experten wahrgenommenen Normen, Werten und Annahmen. Weiterführend analysierte eine Feldstudie (Studie 2), ob eine korrupte Organisationskultur eine positive Wirkung auf die Einstellung von Mitarbeitern zu organisationale Korruption hat. Weiter wurde untersucht, ob konkrete antizipierte Belohnungen und laxe Kontrollmechanismen bei der Aufgabenerfüllungen den Effekt der korrupten Organisationskultur auf organisationale Korruption mediieren. 131 Probanden beantworteten verschiedene Fragebögen zu ihrer Wahrnehmung von Wettbewerb in ihrer Branche, laxe Kontrollmechanismen von Korruption, zu konkreten Belohnungen in ihrer Organisation und zu ihrer Einstellung zu Geschenke und Bestechung. Die Ergebnisse zeigen, dass es einen Haupteffekt von der korrupten Organisationskultur auf organisationale Korruption vorhanden ist, dass dieser durch konkrete Belohnungen und laxe Kontrollmechanismen (bei Geschenken) und durch laxe Kontrollmechanismen (bei Bestechung) mediiert wird. Männer und Frauen unterscheiden sich in einer korrupten Organisationskultur nicht hinsichtlich ihrer Einstellung zur Korruption. Abschließend analysiert Studie 3 als web-basiertes Experiment, ob sich die Organisationskultur auf Korruption auswirkt. 563 Probanden spielten einen männlichen oder weiblichen Angestellten, welcher entweder in einer ethischen oder korrupten Organisationskultur in einer fiktiven Organisation arbeitet. Alle Teilnehmer mussten sich in der Rolle entscheiden, ob er oder sie in verschiedenen Arten von Korruption (organisationale vs. kontraproduktive Korruption) aktiv werden will. Die Ergebnisse zeigen, dass eine korrupte Organisationskultur einen ähnlich positiven Einfluss auf beide Typen von Korruption hatte. Das Geschlecht hatte weder einen nennenswert signifikanten oder keinen Einfluss auf die Annahme der Korruption. Darüber hinaus gab es keine Interaktion zwischen Geschlecht und Organisationskultur für beide Typen der Korruption. KW - Korruption KW - Organisationskultur KW - Organisationspsychologie KW - organisationale Korruption KW - Korruption von Mitarbeitern KW - korrupte Organisationskultur KW - organizational corruption KW - employees' corruption KW - corrupt organizational culture KW - corruption KW - Organisation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123251 ER - TY - THES A1 - Rehm, Stefanie T1 - Spermine-functionalized Perylene Bisimide Dyes: Synthesis and Self-assembly in Water T1 - Spermin-funktionalisierte Perylenbisimid Farbstoffe: Synthese und Selbstassemblierung in Wasser N2 - The main objective of this thesis was the design and synthesis of perylene bisimide dyes with sufficient water-solubility for the construction of self-assembled architectures in aqueous solutions. Beside these tasks another goal of this project was the control over the self-assembly process in terms of aggregate size and helicity, respectively. Within this thesis an appropriate synthesis for spermine-functionalized perylene bisimide dyes was developed and conducted successfully. The characterization of these building blocks and their course of self-assembly were investigated by NMR, UV/Vis and fluorescence spectroscopy as well as by atomic force and transmission electron microscopy. For the better understanding of the experimental results theoretical calculations were performed. N2 - Ziel dieser Dissertation war das Design und die Synthese von Perylenbisimiden mit hinreichender Wasserlöslichkeit, die für den Aufbau von selbständig assemblierten Strukturen in wässrigen Lösungen verwendet werden sollen. Ein weiteres Ziel dieses Projektes war die Kontrolle über den Prozess der Selbstanordnung hinsichtlich der Aggregatgröße beziehungsweise deren Helizität. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde eine entsprechende Synthese für Spermin-funktionalisierte Perylenbisimide entworfen und erfolgreich durchgeführt. Die Charakterisierung dieser Bausteine und der Prozess deren Selbstanordnung wurde mit Hilfe von NMR-, UV/Vis- und Fluoreszenz-Spektroskopie aber auch mit Rasterkraft- und Elektronentransmissionsmikroskopie durchgeführt. Für das bessere Verständnis der experimentellen Ergebnisse wurden theoretische Berechnungen durchgeführt. KW - Perylenderivate KW - Selbstorganisation KW - perylene bisimide KW - spermine KW - polyamine KW - bola-amphiphile KW - fluorescence KW - Perylenbisimid KW - Spermin KW - Polyamin KW - Bola-Amphiphil KW - Fluoreszenz KW - Aggregation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123201 ER - TY - THES A1 - Awoye, Oyémonbadé Hervé Rodrigue T1 - Implications of future climate change on agricultural production in tropical West Africa: evidence from the Republic of Benin T1 - Auswirkungen des zukünftigen Klimawandels auf die landwirtschaftliche Produktion im tropischen West Afrika: eine Fallstudie für die Republik Benin N2 - Environmental interlinked problems such as human-induced land cover change, water scarcity, loss in soil fertility, and anthropogenic climate change are expected to affect the viability of agriculture and increase food insecurity in many developing countries. Climate change is certainly the most serious of these challenges for the twenty-first century. The poorest regions of the world – tropical West Africa included – are the most vulnerable due to their high dependence on climate and weather sensitive activities such as agriculture, and the widespread poverty that limits the institutional and economic capacities to adapt to the new stresses brought about by climate change. Climate change is already acting negatively on the poor smallholders of tropical West Africa whose livelihoods dependent mainly on rain-fed agriculture that remains the cornerstone of the economy in the region. Adaptation of the agricultural systems to climate change effects is, therefore, crucial to secure the livelihoods of these rural communities. Since information is a key for decision-making, it is important to provide well-founded information on the magnitude of the impacts in order to design appropriate and sustainable adaptation strategies. Considering the case of agricultural production in the Republic of Benin, this study aims at using large-scale climatic predictors to assess the potential impacts of past and future climate change on agricultural productivity at a country scale in West Africa. Climate signals from large-scale circulation were used because state-of-the art regional climate models (RCM) still do not perfectly resolve synoptic and mesoscale convective processes. It was hypothesised that in rain-fed systems with low investments in agricultural inputs, yield variations are widely governed by climatic factors. Starting with pineapple, a perennial fruit crops, the study further considered some annual crops such as cotton in the group of fibre crops, maize, sorghum and rice in the group of cereals, cowpeas and groundnuts belonging to the legume crops, and cassava and yams which are root and tuber crops. Thus the selected crops represented the three known groups of photosynthetic pathways (i.e. CAM, C3, and C4 plants). In the study, use was made of the historical agricultural yield statistics for the Republic of Benin, observed precipitation and mean near-surface air temperature data from the Climatic Research Unit (CRU TS 3.1) and the corresponding variables simulated by the regional climate model (RCM) REMO. REMO RCM was driven at its boundaries by the global climate model ECHAM 5. Simulations with different greenhouse gas concentrations (SRES-A1B and B1 emission scenarios) and transient land cover change scenarios for present-day and future conditions were considered. The CRU data were submitted to empirical orthogonal functions analysis over the north hemispheric part of Africa to obtain large-scale observed climate predictors and associated consistent variability modes. REMO RCM data for the same region were projected on the derived climate patterns to get simulated climate predictors. By means of cross-validated Model Output Statistics (MOS) approach combined with Bayesian model averaging (BMA) techniques, the observed climate predictors and the crop predictand were further on used to derive robust statistical relationships. The robust statistical crop models perform well with high goodness-of-fit coefficients (e.g. for all combined crop models: 0.49 ≤ R2 ≤ 0.99; 0.28 ≤ Brier-Skill-Score ≤ 0.90). Provided that REMO RCM captures the main features of the real African climate system and thus is able to reproduce its inter-annual variability, the time-independent statistical transfer functions were then used to translate future climate change signal from the simulated climate predictors into attainable crop yields/crop yield changes. The results confirm that precipitation and air temperature governed agricultural production in Benin in general, and particularly, pineapple yield variations are mainly influenced by temperature. Furthermore, the projected yield changes under future anthropogenic climate change during the first-half of the 21st century amount up to -12.5% for both maize and groundnuts, and -11%, -29%, -33% for pineapple, cassava, and cowpeas respectively. Meanwhile yield gain of up to +10% for sorghum and yams, +24% for cotton, and +39% for rice are expected. Over the time period 2001 – 2050, on average the future yield changes range between -3% and -13% under REMO SRES–B1 (GHG)+LCC, -2% and -11% under REMO SRES–A1B (GHG only),and -3% and -14% under REMO SRES–A1B (GHG)+LCC for pineapple, maize, sorghum, groundnuts, cowpeas and cassava. In the meantime for yams, cotton and rice, the average yield gains lie in interval of about +2% to +7% under REMO SRES–B1 (GHG)+LCC, +0.1% and +12% under REMO SRES–A1B (GHG only), and +3% and +10% under REMO SRES–A1B (GHG)+LCC. For sorghum, although the long-term average future yield depicts a reduction there are tendencies towards increasing yields in the future. The results also reveal that the increases in mean air temperature more than the changes in precipitation patterns are responsible for the projected yield changes. As well the results suggest that the reductions in pineapple yields cannot be attributed to the land cover/land use changes across sub-Saharan Africa. The production of groundnuts and in particular yams and cotton will profit from the on-going land use/land cover changes while the other crops will face detrimental effects. Henceforth, policymakers should take effective measures to limit the on-going land degradation processes and all other anthropogenic actions responsible for temperature increase. Biotechnological improvement of the cultivated crop varieties towards development of set of seed varieties adapted to hotter and dry conditions should be included in the breeding pipeline programs. Amongst other solutions, application of appropriate climate-smart agricultural practices and conservation agriculture are also required to offset the negative impacts of climate change in agriculture. N2 - In vielen Entwicklungsländern gefährden Umweltprobleme wie die tiefgreifende Veränderung der Landoberfläche, Wasserknappheit, Bodendegradation und der anthropogene Klimawandel die Leistung¬sfähigkeit der Landwirtschaft und erhöhen so das Risiko von Nahrungs-mittelknappheit. Von diesen miteinander verwobenen Bedrohungen ist der Klimawandel im 21. Jahrhundert sicherlich die bedeutendste. Die höchste Vulnerabilität weisen die ärmsten Regionen der Welt – unter anderen Westafrika – auf, sowohl wegen der großen Bedeutung von klima- und wettersensitiven Wirtschaftsektoren wie der Landwirtschaft als auch wegen der verbreiteten Armut. Diese schränkt die staatlichen und wirtschaftlichen Anpassungs¬kapazitäten an die neuen Herausforderungen durch den Klimawandel ein. Westafrikanische Kleinbauern, deren Lebensunterhalt wesentlich vom traditionellen Regenfeldbau – dem Eckpfeiler der regionalen Wirtschaft – abhängt, bekommen die negativen Auswirkungen bereits zu spüren. Die Adaption der agroökonomischen Systeme an den Klimawandel ist eine unbedingte Notwendigkeit für die Sicherung der Lebensgrundlage dieser ländlichen Gebiete. Da Wissen die Basis für Entscheidungen darstellt, sind belastbare Informationen über das Ausmaß der Auswirkungen wichtig, um angemessene und nachhaltige Anpassungsstrategien zu entwickeln. Am Beispiel der Republik Benin untersucht diese Studie das Potenzial von makroskaligen klimatischen Prädiktoren zur Erfassung und Quantifizierung des potentiellen Einflusses von beobachteten und künftigen Klimaänderungen auf die landwirtschaftliche Produktion eines westafrikanischen Landes. Die Auswirkungen der großskaligen Zirkulation wurden herangezogen, da auch moderne Regionale Klimamodelle (RCMs) Schwierigkeiten haben, klein- oder mesoskalige synoptische und insbesondere konvektive Prozesse überzeugend zu simulieren. Zugrunde liegt die Annahme, dass Schwankungen des landwirtschaftlichen Ertrags in auf Regenfeldbau basierenden landwirtschaftlichen Systemen mit geringen Kapitaleinsatz zu weiten Teilen auf klimatische Faktoren zurückzuführen sind. Untersucht werden die Ananas als perennierende Pflanze sowie einige einjährige Feldfrüchte wie Baumwolle aus der Gruppe der Faserpflanzen, die Getreidearten Mais, Sorghumhirse und Reis, die Hülsenfrüchte Augenbohne und Erdnuss sowie die Knollen- und Wurzelfrüchte Maniok und Yams. Somit repräsentieren die ausgewählten Feldfrüchte die drei bekannten Photosynthese-Wege, nämlich CAM, C3 und C4. Die vorliegende Studie verwendet historische Ertragsstatistiken der Republik Benin, Beobachtungsdaten der Climate Research Unit für den monatlichen Niederschlag sowie die bodennahe Mitteltemperatur (CRU TS 3.1) und die entsprechenden Variablen simuliert durch das REMO RCM. Dieses Regionalmodell wird an seinen Rändern durch das globale Klimamodell ECHAM 5 angetrieben. Es werden Modellsimulationen mit unterschiedlichen Randbedingungen im Hinblick auf Treibhausgaskonzentrationen (die Szenarien SRES-B1 und SRES-A1B) und Veränderungen der Landbedeckung (LCC) berücksichtigt. Mittels Hauptkomponentenanalyse werden aus den CRU-Daten für den nordhemisphärischen Teil Afrikas Zeitreihen und räumliche Muster für großskalige Prädiktoren gewonnen. Um mit diesen konsistente Prädiktoren für die Simulationen zu erhalten, werden die Datenfelder des REMO RCMs auf die so gewonnenen Raummuster projiziert. Für die beobachteten Zeitreihen der Prädiktoren und die zeitliche Entwicklung der unterschiedlichen Feldfrüchte als Prädiktant werden mittels eines kombinierten Ansatzes aus kreuzvalidierten Model Output Statistics (MOS) und Bayesian Model Averaging (BMA) Techniken robuste statistische Zusammenhänge erfasst. Die resultierenden statistischen Modelle zeigen gute Performance, beispielsweise gilt für alle erzeugten Modelle 0,49 ≤ R² ≤ 0,99 und 0,28 ≤ Brier-Skill-Score ≤ 0,90. Da das REMO RCM die Hauptcharakteristika des beobachteten Klimas in Afrika erzeugt und daher die interannuelle Variabilität realistisch reproduziert, können mithilfe der zeitunabhängigen statistischen Transferfunktionen Klimaänderungssignale, gewonnen aus den simulierten Prädiktoren, in zu erwartende Veränderungen der Ernteerträge übersetzt werden. Die Ergebnisse bestätigen, dass Niederschlag und bodennahe Temperatur allgemein die landwirtschaftliche Produktion bestimmen und insbesondere die Schwankungen in den Ananas¬-erträgen primär thermisch bedingt scheinen. Weiterhin finden sich unter den simulierten künftigen Klimabedingungen projizierte Ertragsänderungen von bis zu -12,5% für Mais und Erdnuss und -11% , -29% und -33% für Ananas, Maniok und Augenbohne. Zugleich werden Ertragssteigerungen von +10% für Sorghumhirse und Yams, +24% für Baumwolle und +39% für Reis projiziert. Diese Änderungen sind abhängig von den Randbedingungen. Im Mittel betragen die simulierten Änderungen der Erträge während der Periode von 2001 bis 2050 zwischen -13% und -3% für SRES-B1 + LCC, -11% und -2% für SRES-A1B sowie -14% bis -3% für SRES-A1B + LCC für Ananas, Mais, Sorghumhirse, Erdnuss, Augenbohne und Maniok. Daneben finden sich für Yams, Baumwolle und Reis Zuwächse im Ernteertrag, die in Intervallen zwischen +2% bis +7% für SRES-B1 + LCC, +0.1% bis +12% für SRES-A1B und +3% bis +10% für SRES-A1B + LCC liegen. Obwohl die durchschnittliche Veränderung im Ertrag der Sorghumhirse negativ ist, lassen sich auch Tendenzen hin zu positiven Veränderungen feststellen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass die projizierte Zunahme der mittleren Lufttemperatur die simulierten Ernteerträge stärker beeinflusst als Veränderungen in den Niederschlagsmustern. Weiterhin scheint im Fall der Ananas der simulierte Rückgang im Ertrag nicht auf Veränderungen bei Landnutzung oder Landoberflächenbedeckung im subsaharischen Afrika zurückführbar. Die Erdnuss- und insbesondere Yams- und Baumwollerzeugung werden von den Veränderungen in der Landoberflächenbedeckung, die für die übrigen Feldfrüchte nachteilige Effekte bedeuten, profitieren. Zukünftig sollten politische Entscheidungsträger wirksame Maßnahmen einleiten, um die fortschreitende Landdegradation sowie alle anderen anthropogenen Prozesse, die zur globalen Erwärmung beitragen, einzuschränken. Biotechnologische Verbesserungen der verwendeten Nutzpflanzen, um an heißere und trockenere Bedingungen angepasste Varianten zu erzeugen, sollten in die bestehenden Aufzuchtprogramme integriert werden. Weiterhin sind unter anderem die Anwendung von geeigneten, klimaintelligenten landwirtschaftlichen Verfahren sowie eine nachhaltige Agrarwirtschaft notwendig, um die Schäden des Klimawandels auf die Landwirtschaft auszugleichen. KW - Benin KW - Klimaänderung KW - climate change impact KW - large-scale climate circulation KW - West Africa KW - food security KW - agriculture KW - Agrarproduktion KW - Klimawandel KW - Landwirtschaft Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122887 ER - TY - THES A1 - Bellwon, Patricia T1 - Kinetic assessment by in vitro approaches - A contribution to reduce animals in toxicity testing T1 - Evaluierung der Kinetik anhand von in vitro Systemen - Ein Beitrag um die Anzahl von Tierversuchen zur Toxizitätsprüfung zu reduzieren N2 - The adoption of directives and regulations by the EU requires the development of alternative testing strategies as opposed to animal testing for risk assessment of xenobiotics. Additionally, high attrition rates of drugs late in the discovery phase demand improvement of current test batteries applied in the preclinical phase within the pharmaceutical area. These issues were taken up by the EU founded 7th Framework Program “Predict-IV”; with the overall goal to improve the predictability of safety of an investigational product, after repeated exposure, by integration of “omics” technologies applied on well established in vitro approaches. Three major target organs for drug-induced toxicity were in focus: liver, kidney and central nervous system. To relate obtained dynamic data with the in vivo situation, kinetics of the test compounds have to be evaluated and extrapolated by physiologically based pharmacokinetic modeling. This thesis assessed in vitro kinetics of the selected test compounds (cyclosporine A, adefovir dipivoxil and cisplatinum) regarding their reliability and relevance to respective in vivo pharmacokinetics. Cells were exposed daily or every other day to the test compounds at two concentration levels (toxic and non-toxic) for up to 14 days. Concentrations of the test compounds or their major biotransformation products were determined by LC-MS/MS or ICP-MS in vehicle, media, cells and plastic adsorption samples generated at five different time-points on the first and the last treatment day. Cyclosporine A bioaccumulation was evident in primary rat hepatocytes (PRH) at the high concentration, while efficient biotransformation mediated by CYP3A4 and CYP3A5 was determined in primary human hepatocytes (PHH) and HepaRG cells. The lower biotransformation in PRH is in accordance with observation made in vivo with the rat being a poor model for CYP3A biotransformation. Further, inter-assay variability was noticed in PHH caused by biological variability in CYP3A4 and CYP3A5 activity in human donors. The inter-assay variability observed for PRH and HepaRG cells was a result of differences between vehicles regarding their cyclosporine A content. Cyclosporine A biotransformation was more prominent in HepaRG cells due to stable and high CYP3A4 and CYP3A5 activity. In addition, in vitro clearances were calculated and scaled to in vivo. All scaled in vitro clearances were overestimated (PRH: 10-fold, PHH: 2-fold, HepaRG cells: 2-fold). These results should be proven by physiologically-based pharmacokinetic modeling and additional experiments, in order to verify that these overestimations are constant for each system and subsequently can be diminished by implementation of further scaling factors. Brain cell cultures, primary neuronal culture of mouse cortex cells and primary aggregating rat brain cells, revealed fast achieved steady state levels of cyclosporine A. This indicates a chemical distribution of cyclosporine A between the aqueous and organic phases and only minor involvement of biological processes such as active transport and biotransformation. Hence, cyclosporine A uptake into cells is presumably transport mediated, supported by findings of transporter experiments performed on a parallel artificial membrane and Caco-2 cells. Plastic adsorption of cyclosporine A was significant, but different for each model, and should be considered by physiologically based pharmacokinetic modeling. Kinetics of adefovir dipivoxil highlights the limits of in vitro approaches. Active transporters are required for adefovir uptake, but were not functional in RPTECT/TERT1. Therefore, adefovir uptake was limited to passive diffusion of adefovir dipivoxil, which itself degrades time-dependently under culture conditions. Cisplatinum kinetics, studied in RPTEC/TERT1 cells, indicated intracellular enrichment of platinum, while significant bioaccumulation was not noted. This could be due to cisplatinum not reaching steady state levels within 14 days repeated exposure. As shown in vivo, active transport occurred from the basolateral to apical side, but with lower velocity. Hence, obtained data need to be modeled to estimate cellular processes, which can be scaled and compared to in vivo. Repeated daily exposure to two different drug concentrations makes it possible to account for bioaccumulation at toxic concentrations or biotransformation/extrusion at non-toxic concentrations. Potential errors leading to misinterpretation of data were reduced by analyses of the vehicles as the applied drug concentrations do not necessarily correspond to the nominal concentrations. Finally, analyses of separate compartments (medium, cells, plastic) give insights into a compound’s distribution, reduce misprediction of cellular processes, e.g. biotransformation, and help to interpret kinetic data. On the other hand, the limits of in vitro approaches have also been pointed out. For correct extrapolation to in vivo, it is essential that the studied in vitro system exhibits the functionality of proteins, which play a key role in the specific drug induced toxicity. Considering the benefits and limitations, it is worth to validate this long-term treatment experimental set-up and expand it on co-culture systems and on organs-on-chips with regard to alternative toxicity testing strategies for repeated dose toxicity studies. N2 - Die Erlassung von Richtlinien und Verordnungen durch die EU führte zu der Entwicklung von alternativen Testmethoden als Ersatz von Tierversuchen zur Risikobewertung von Xenobiotika. Des Weiteren weisen hohe Ausfallraten von Arzneimitteln in der späten Entwicklungsphase auf die Notwendigkeit hin, die bisher verwendeten Testmethoden der präklinischen Phase zu verbessern. Diese Punkte wurden in dem im siebten Rahmenprogramm der EU finanzierten Projekt „Predict-IV“ aufgegriffen. Ziel des Projektes war es, die Vorhersage der Arzneimittelsicherheit durch integrierte „omics“-Technologien, angewendet an etablierten in vitro Ansätzen, zu verbessern. Dabei standen drei Zielorgane bzgl. Arzneimittel-induzierter Organtoxizität im Mittelpunkt: Leber, Niere und zentrales Nervensystem, die jeweils durch Zelllinien oder primäre Zellen vertreten waren. Um die in vitro generierten Dynamik-Daten mit der in vivo Situation in Korrelation zu bringen, muss die Kinetik der Testsubstanz berücksichtigt und die Ergebnisse mit Hilfe von physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung extrapoliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Kinetik-Daten der gewählten Testsubstanzen (Cyclosporin A, Adefovir dipivoxil und Cisplatin) in vitro zu erheben und bzgl. ihrer Zuverlässigkeit sowie ihrer Relevanz verglichen mit in vivo Daten zu beurteilen. Hierfür wurden kultivierte Zellen täglich bzw. jeden zweiten Tag für zwei Wochen mit zwei verschiedenen Konzentrationen (toxisch und nicht toxisch) des Arzneimittels behandelt. Der Gehalt des applizierten Arzneimittels oder die Hauptmetaboliten wurden mittels LC MS/MS oder ICP-MS in Vehikel, Medium und Zellen sowie die vom Plastik adsorbierte Menge in Proben bestimmt, die am ersten und letzten Behandlungstag zu fünf unterschiedlichen Zeitpunkten gewonnen wurden. Eine eindeutige Bioakkumulation von Cyclosporin A wurde in primären Rattenhepatozyten nach Behandlung mit der hohen Konzentration festgestellt. Eine effiziente CYP3A4- und CYP3A5-vermittelte Biotransformation von Cyclosporin A wurde für primäre humane Hepatozyten sowie HepaRG Zellen beobachtet. Diese Ergebnisse stimmten mit der in vivo Situation überein. Ratten sind aufgrund ihrer geringen CYP3A Aktivität schlechte Tiermodelle für CYP3A-Biotransformationsstudien. Des Weiteren wurden Interassay-Schwankungen bei primären human Hepatozyten bemerkt, die auf die biologische Variabilität der CYP3A4- sowie CYP3A5-Aktivität zwischen den menschlichen Spendern zurückzuführen sind. Rattenhepatozyten und HepaRG Zellen hingegen wiesen Interassay-Schwankungen auf, die durch unterschiedliche Cyclosporin A Behandlungskonzentrationen zwischen den Replikaten verursacht wurden. Die Cyclosporin A Biotransformation war in HepaRG Zellen am stärksten ausgeprägt, was durch stabile und wesentlich höhere CYP3A4- und CYP3A5-Aktivität in HepaRG Zellen zu erklären ist. Zusätzlich wurden die in vitro Clearance-Werte bestimmt und auf in vivo Clearance-Werte extrapoliert. Alle extrapolierten Werte waren zu hoch geschätzt (primäre Rattenhepatozyten: 10fach, primäre human Hepatpzyten: 2fach, HepaRG Zellen: 2fach). Diese Ergebnisse sollten mittels physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung sowie durch weitere Experimente überprüft werden, um zu ermitteln, ob diese hohen Schätzungen für jedes System konstant sind und somit durch die Einführung von weiteren Skalierungsfaktoren verringert werden können. Kultivierte Gehirnzellen, primäre Nervenzellkulturen der Kortex von Mäusen und primäre Hirnzellaggregate der Ratte, zeigten schnell erreichte Cyclosporin A Gleichgewichtskonzentrationen. Diese Ergebnisse deuteten auf eine Verteilung von Cyclosporin A zwischen der wässrigen und organischen Phase hin, wobei biologische Prozesse nur eine untergeordnete Rolle spielen. Daher scheint die intrazelluläre Cyclosporin A Aufnahme Transporter-vermittelt zu sein. Ergebnisse der Transporter Experimente, die an einer künstlichen Membran und Caco-2 Zellen durchgeführt wurden, unterstützten diese Hypothese. Messungen der Plastikbindung von Cyclosporin A zeigten signifikante, aber für jedes Zellsystem unterschiedliche, Adsorptionsraten, die mittels physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung berücksichtigt werden sollten. Die Kinetik von Adefovir dipivoxil machte auf die Nachteile von in vitro Versuchen aufmerksam. Für die intrazelluläre Aufnahme von Adefovir sind aktive Transportproteine nötig, die jedoch in der Nierenzelllinie RPTEC/TERT1 nicht funktionell vorhanden sind. Daher war die Aufnahme von Adefovir auf die passive Diffusion von Adefovir dipivoxil beschränkt, das aber auch zeitabhängig unter den experimentellen Konditionen zerfiel. Die an RPTEC/TERT1 Zellen untersuchte Kinetik von Cisplatin deutete auf eine intrazelluläre Platin-Anreicherung hin, die jedoch nicht in einer signifikanten Bioakkumulation resultierte. Möglicherweise sind innerhalb von 14 Tagen die Gleichgewichtskonzentrationen von Cisplatin noch nicht erreicht. Die Kinetikprofile von Cisplatin in Medium ließen einen aktiven, von der basolateralen zur apikalen Seite gerichteten Cisplatin Transport erkennen, wie schon in vivo beschrieben, wobei die Geschwindigkeit dieser Transportprozesse in vitro langsamer zu sein scheint als in der intakte Niere. Daher müssen die generierten Daten zur Schätzung von zellulären Prozessen modelliert werden, um durch anschließende Extrapolation mit in vivo Daten verglichen werden zu können. Abschließend bleibt zu sagen, dass das experimentelle Design vorteilhaft war. Wiederholte tägliche Administration von zwei unterschiedlichen Konzentrationen eines Medikaments ermöglichte die Erfassung von Bioakkumulation bei toxischen Konzentrationen sowie Biotransformation/Export bei nicht-toxischen Konzentrationen. Potenzielle Fehler, die zu einer Fehlinterpretation führen könnten, wurden durch die exakte Bestimmung der tatsächlich applizierten Arzneimittelmenge reduziert, da nicht immer die applizierte Konzentration mit der Nominalkonzentration übereinstimmt. Darüber hinaus erwies es sich als Vorteil, die Arzneimittelkonzentrationen in den einzelnen Kompartimenten (Medium, Zellen und Plastik) zu bestimmen. Somit konnten zum einen Erkenntnisse über die Verteilung der Substanz gewonnen werden und zum anderen Fehleinschätzungen von zellulären Prozessen, z.B. Biotransformation, verhindert werden, was letzten Endes bei die Interpretation von Kinetik-Daten behilflich ist. Jedoch, wurden auch die Grenzen von in vitro Ansätzen deutlich. Für eine korrekte Extrapolation ist es unverzichtbar, dass die untersuchten in vitro Systeme funktionierende Proteine aufweisen, die bei der untersuchten Arzneimittel-induzierten Toxizität eine Schlüsselrolle übernehmen. Abschließend kann festgehalten werden, dass es, unter Berücksichtigung der Vor- und Nachteile, von Nutzen sein kann diesen Versuchsansatz der Langzeitbehandlung zu validieren und darüber hinaus auf Co Kultursysteme sowie Organ-Chips anzuwenden hinsichtlich der Entwicklung von Alternativmethoden für Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe. KW - cell culture KW - pharmacokinetics KW - repeated dose KW - in vitro KW - toxicity testing KW - Zellkultur KW - In vitro KW - Pharmakokinetik KW - Toxizitätstest Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122693 ER - TY - THES A1 - Schäffner, Mathias T1 - Multiscale analysis of non-convex discrete systems via \(\Gamma\)-convergence T1 - Mehrskalenanalyse von nicht-konvexen diskreten Systemen mittels \(\Gamma\)-Konvergenz N2 - The subject of this thesis is the rigorous passage from discrete systems to continuum models via variational methods. The first part of this work studies a discrete model describing a one-dimensional chain of atoms with finite range interactions of Lennard-Jones type. We derive an expansion of the ground state energy using \(\Gamma\)-convergence. In particular, we show that a variant of the Cauchy-Born rule holds true for the model under consideration. We exploit this observation to derive boundary layer energies due to asymmetries of the lattice at the boundary or at cracks of the specimen. Hereby we extend several results obtained previously for models involving only nearest and next-to-nearest neighbour interactions by Braides and Cicalese and Scardia, Schlömerkemper and Zanini. The second part of this thesis is devoted to the analysis of a quasi-continuum (QC) method. To this end, we consider the discrete model studied in the first part of this thesis as the fully atomistic model problem and construct an approximation based on a QC method. We show that in an elastic setting the expansion by \(\Gamma\)-convergence of the fully atomistic energy and its QC approximation coincide. In the case of fracture, we show that this is not true in general. In the case of only nearest and next-to-nearest neighbour interactions, we give sufficient conditions on the QC approximation such that, also in case of fracture, the minimal energies of the fully atomistic energy and its approximation coincide in the limit. N2 - Der Gegenstand dieser Doktorarbeit ist der mathematisch strenge Übergang von diskreten Systemen zu kontinuierlichen Modellen. Im ersten Teil der Arbeit betrachten wir ein diskretes Modell für eine Kette von Atomen welche durch Lennard-Jones-artige Potentiale mit endlicher Reichweite miteinander wechselwirken. Wir leiten eine Entwicklung der Energie des Grundzustands mittels \(\Gamma\)-Konvergenz her. Dabei zeigen wir zunächst die Gültigkeit einer Variante der sogenannten Cauchy-Born Regel für unser Modell. Diese Beobachtung benutzen wir um Oberflächenenergien herzuleiten. Diese entstehen zum einen am Rand der Kette, aber auch an den Oberflächen die durch Brüche im kontinuierlichem Material gebildet werden. Dabei werden einige Resultate verallgemeinert, welche von Braides und Cicalese bzw. Scardia, Schlömerkemper und Zanini für Modelle bewiesen wurden in denen nur nächste und übernächste Nachbarn wechselwirken. Im zweiten Teil der Arbeit widmen wir uns der Untersuchung einer Quasi-continuum (QC) Methode. Wir betrachten die Energie aus dem ersten Teil als atomistisches Modellproblem und konstruieren eine Annäherung dieser Energie durch eine QC Methode. Im Falle von elastischen Verhalten zeigen wir, dass die Entwicklung mittels \(\Gamma\)-Konvergenz der atomistischen Energie und ihrer QC Approximation übereinstimmen. Falls allerdings Brüche auftreten gilt dies im Allgemeinen nicht mehr. Für Modelle in denen nur nächste und übernächste Nachbarn miteinander wechselwirken leiten wir hinreichende Bedingungen her die, auch im Falle von Brüchen, garantieren, dass das Minimum der atomistischen Energie und das Minimum der QC Approximation den gleichen Grenzwert haben. KW - Gamma-Konvergenz KW - gamma-convergence KW - discrete-to-continuum KW - quasi-continuum KW - fracture Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122349 ER - TY - THES A1 - Probst, Lilli Teresa T1 - Immune cell function in the Clec16a Knock-down Mouse T1 - Immunzellfunktion in der Clec16a Knock-down Maus N2 - Genome wide association studies (GWAS) have identified Clec16a as disease suscepti-bility gene for numerous auto-immune disorders in particular type 1 diabetes. In spite of this strong genetic link, the role of Clec16a for immune regulation continues to be largely unknown. To study the function of Clec16a in an environment susceptible to autoimmune diseases a Clec16a deficient non obese diabetic (NOD) mouse strain was generated by means of lentiviral RNA interference. Clec16a knock down (KD) mice prove to be strongly protected against developing type 1 diabetes, an effect that is mediated by hyporeactive T effector cells. T cell hyporeactivity seems to result from an impairment of proximal TCR signalling and its cause is likely to be external to T cells. Given evidence on the involvement of the Clec16a Drosophila ortholog ema in endo- and autophagosomal processes, alterations in peripheral and/or central antigen presenting cells appeared to be potential reasons for the observed T cell hyporeactivity. While we are not able to identify any changes in quantity and quality of peripheral antigen presenting cells due to Clec16a silencing activation status of thymic epithelial cells in Clec16a KD mice deviates from NOD WT. The findings presented here suggest that thymic T cell development is affected by Clec16a variation. Such a relationship could explain the genetic association between Clec16a variations in humans and susceptibility to immune-mediated diseases, yet further investigations are needed to confirm this notion. N2 - Genomweite Assoziationsstudien haben Clec16a als Kandidaten-Gen für zahlreiche Autoimmunerkrankungen identifiziert, insbesondere für Diabetes Typ 1. Trotz dieser starken genetischen Assoziation ist die Rolle von Clec16a für die Regulierung des Immunsystems weitestgehend unbekannt. Um die Funktion von Clec16a in einer für Autoimmunerkrankungen prädisponierenden Umgebung zu untersuchen, wurde Clec16a im Mausmodell der non-obese diabetes (NOD) Maus mit Hilfe von lentiviraler RNA Interferenz herunterreguliert. Clec16a Knock down (KD) Mäuse zeigen eine deutlich reduzierte Inzidenz von Diabetes Typ 1, ein Effekt der durch hyporeaktive T Effektor Zellen vermittelt wird. Die verringerte Reaktivität der T Zellen ergibt sich vermutlich aus einer Beeinträchtigung des proximalen T Zell Rezeptor Signalweges. Die Ursache dafür scheint außerhalb der T-Zellen zu liegen. Studien die das Clec16a Drosophila Ortolog ema mit endo- und autophagosomalen Prozessen in Verbindung bringen, legen Veränderungen in peripheren und/ oder zentralen antigenpräsentierenden Zellen als mögliche Gründe für die beobachtete T Zell Hyporeaktivität nahe. Während infolge der Clec16a Herunterregulierung keine qualitativen und quantitativen Abweichungen in peripheren antigenpräsentierenden Zellen identifiziert werden konnten, zeigte sich ein veränderter Aktivierungsstatus bei Clec16a KD Thymusepithelzellen. Die hier vorgestellten Ergebnisse deuten an, dass die Entwicklung von T Zellen im Thymus durch das Niveau der Clec16a Expression beeinflusst wird. Solch eine Beziehung könnte die Assoziation zwischen Clec16a Varianten im Menschen und die Prädisposition für Autoimmunerkrankungen erklären. Jedoch sind weitere Untersuchungen notwendig, um diesen Zusammenhang zu bestätigen. KW - Clec16a KW - Type 1 Diabetes KW - NOD KW - autoimmunity KW - immune cell function Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122513 ER - TY - RPRT A1 - Segueda, Wendpanga Eric T1 - Imported Religions, Colonialism and the Situation of Women in Africa N2 - Women are a key to development, and gender is crucial to development policies. However, Western development organisations often promote gender equality as something valued in the West, or even as a new idea altogether, rather than taking the time to research how it was rooted in African societies. The same holds true for many Africans who frequently argue that gender equality is a Western idea. This paper intents to show that gender equality or complementarity is not an altogether new phenomenon to African societies, but that it existed in pre-colonial Africa. Raising awareness on this within African societies can help to put in place strategies for gender equality and facilitate change from within. N2 - Frauen sind ein Schlüssel zur Entwicklung, und Gender-Aspekte nehmen eine Schlüsselrolle in Entwicklungsstrategien ein. Westliche Entwicklungshilfeorganisationen befördern die Gleichstellung der Geschlechter jedoch oft als Teil des “westlichen” Wertekanons beziehungsweise als grundsätzlich neues Konzept, ohne zu berücksichtigen, wie Gleichstellung in afrikanischen Gesellschaften verankert war. Gleiches gilt für viele afrikanische Vertreter, die die Gleichstellung der Geschlechter als westliches Konzept darstellen. Dieser Beitrag möchte zeigen, dass Gleichberechtigung für afrikanische Gesellschaften kein komplett neues Phänomen ist, sondern bereits im vorkolonialen Afrika existierte. Sensibilisierung für dieses Erbe kann dabei helfen, in afrikanischen Gesellschaften Strategien zur Gleichstellung der Geschlechter zu initiieren und Wandel von innen heraus zu ermöglichen. T3 - Schriftenreihe Junges Afrikazentrum (JAZ) - 3 KW - Afrika KW - Gleichberechtigung KW - Religion KW - Kolonialismus KW - women KW - religion KW - situation of women KW - colonialism KW - Africa Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122400 SN - 2199-4315 ET - 1 ER - TY - THES A1 - Thienel, Cornelius T1 - Exploring the transport properties of the three-dimensional topological insulator material HgTe T1 - Erkundung der Transporteigenschaften des dreidimensionalen Topologischen Isolators HgTe N2 - In der vorliegenden Dissertation werden die Transporteigenschaften von verspannten HgTe-Volumenkristallen untersucht. Verspanntes HgTe stellt einen dreidimensionalen topologischen Isolator dar und ist zur Erkundung von topologischen Oberflächenzuständen von speziellem Interesse, da es mit Hilfe von Molekularstrahlepitaxie in hoher Kristallqualität gewachsen werden kann. Die niedrige Defektdichte führt zu beachtlichen Ladungsträgerbeweglichkeiten, die deutlich über denen anderer topologischer Isolatoren liegen. Verspanntes HgTe hat jedoch eine kleine Energielücke von ca. 20 meV. Deshalb ist es für eine mögliche Verwendung des Materials ein wichtiger Aspekt, in welchem Parameterbereich Oberflächentransport stattfindet. Um dieser Frage nachzugehen, werden die HgTe-Proben bei tiefen Temperaturen (T < 100 mK) und unter dem Einfluss hoher Magnetfelder in verschiedenen Orientierungen untersucht. Der Einfluss von Gate-Elektroden ober- und unterhalb der Struktur sowie von Deckschichten, die die Oberflächen schützen, wird diskutiert. Basierend auf einer Analyse des Quanten-Hall-Effekts wird gezeigt, dass der Transport in diesem Material von topologischen Oberflächenzuständen dominiert ist. Die Abhängigkeit der topologischen Oberflächenzustände von der Gate-Spannung wird dargestellt. Durch diese Abhängigkeit ist es zum ersten Mal möglich, eine ungerade ganzzahlige Quanten-Hall-Plateau Sequenz nachzuweisen, die von den Oberflächen senkrecht zum Magnetfeld stammt. Des Weiteren wird im Rahmen dieser Arbeit in Proben hoher Oberflächenqualität zum ersten Mal für einen 3D TI der p-Typ QHE der Oberflächenzustände beobachtet. Aus der Gate-Abhängigkeit der Messungen wird geschlossen, dass das Abschirmverhalten in 3D TIs nicht trivial ist. Die Transportdaten werden mit Hilfe von intuitiven theoretischen Modellen auf qualitative Weise analysiert. N2 - In the present thesis the transport properties of strained bulk HgTe devices are investigated. Strained HgTe forms a 3D TI and is of special interest for studying topological surface states, since it can be grown by MBE in high crystal quality. The low defect density leads to considerable mobility values, well above the mobilities of other TI materials. However, strained HgTe has a small band gap of ca. 20 meV. With respect to possible applications the question is important, under which conditions the surface transport occurs. To answer this question, the HgTe devices are investigated at dilution refrigerator temperatures (T<100 mK) in high magnetic fields of different orientation. The influence of top and back gate electrodes as well as surface protecting layers is discussed. On the basis of an analysis of the quantum Hall behaviour it is shown that transport is dominated by the topological surface states in a surprisingly large parameter range. A dependence on the applied top gate voltage is presented for the topological surface states. It enables the first demonstration of an odd integer QHE sequence from the surfaces perpendicular to the magnetic field. Furthermore, the p-type QHE from the surface states is observed for the first time in any 3D TI. This is achieved in samples of high surface quality. It is concluded from the gate response that the screening behaviour in 3D TI devices is non-trivial. The transport data are qualitatively analysed by means of intuitive theoretical models. KW - Topologischer Isolator KW - Quecksilbertellurid KW - Elektronischer Transport KW - 3D topological insulator KW - Festkörperphysik KW - Hochmagnetfeld KW - Tieftemperatur KW - Quanten-Hall-Effekt Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122031 ER - TY - THES A1 - Klein, Dennis T1 - The pathogenic role of endogenous antibodies in a mouse model for Charcot-Marie-Tooth 1B neuropathy T1 - Die pathogenetische Funktion von endogenen Antikörpern in einem Maus-Modell der Charcot-Marie-Tooth 1B Neuropathie N2 - Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 1 neuropathies are a genetically heterogeneous group of non-treatable inherited disorders affecting the peripheral nervous system that lead to sensory and motor dysfunction. Secondary low grade inflammation, implicating the innate and adaptive immune system, could previously be identified as a substantial disease modifier in two mouse models for CMT1, CMT1B and 1X, respectively. However, the exact mechanism how the adaptive immune system contributes to disease pathogenesis is not completely understood. Based on observations that the accumulation of endogenous antibodies to myelin components is important for rapid myelin clearance after nerve injury during Wallerian degeneration, a possibly similar mechanism was considered for endogenous antibodies as disease amplifier in mice heterozygously deficient for P0 (P0het), mimicking some typical features of CMT1B. In this study an increased antibody deposition was detected in the affected peripheral nerves of P0het myelin mutant mice. By crossbreeding P0het mutants with mice specifically lacking B-lymphocytes, and therefore antibodies (JHD-/-), a decline of endoneurial macrophages together with a substantially ameliorated demyelination could be demonstrated in 6-month-old mutant mice. Moreover, reconstitution with murine IgGs reverted the neuropathic phenotype, substantiating that endogenous antibodies are potentially pathogenic at this early stage of disease. Unexpectedly, in 12-months-old P0het mutants, JHD deficiency resulted in disease aggravation accompanied by an increased inflammatory reaction and M2-polarized macrophage response. These observations suggest that in a mouse model for CMT1B, the lack of endogenous antibodies has a dichotomous effect: ameliorating early macrophage-mediated demyelination, as opposed to increasing inflammatory reactions leading to disease aggravation at older ages. N2 - Als Charcot-Marie-Tooth (CMT) Typ 1 Erkrankungen bezeichnet man eine genetisch heterogene Gruppe von nicht behandelbaren, erblichen Neuropathien, die das periphere Nervensystem betreffen und letztendlich zu starken motorischen und sensorischen Defiziten führen. Anhand verschiedener Studien konnte gezeigt werden, dass sekundäre Entzündungsreaktionen, insbesondere des angeborenen und adaptiven Immunsystems, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von zwei verschiedenen CMT1-Mausmodellen (CMT1B und CMT1X) spielen. Jedoch ist der genaue Mechanismus, in dem das adaptive Immunsystem zur Pathogenese beiträgt, nicht komplett bekannt. In einer veröffentlichten Studie wurden gebundenen endogenen Antiköpern eine wichtige Rolle beim raschen Myelinabbau nach Nervläsion während der Waller´schen Degeneration zugeschrieben. In Mäusen, die heterozygot defizient für P0 (P0het) sind und einige typische Merkmale der CMT1B Neuropathie aufweisen, sollte ein möglicherweise ähnlicher Mechanismus von endogenen Antikörpern untersucht werden, der zur Verstärkung der Krankheitsentwicklung führt. In dieser Studie konnte eine vermehrte Antikörperbindung in den betroffenen peripheren Nerven von P0het Myelinmutanten beobachtet werden. Anhand von Verkreuzungs-Experimenten von P0het Mutanten mit Mäusen, die keine B-Lymphozyten besitzen und daher keine Antikörper bilden können (JHD-/-), konnte zudem in den untersuchten 6 Monate alten Doppelmutanten eine verringerte Anzahl endoneuraler Makrophagen und eine deutliche Verbesserung der Demyelinisierung aufgezeigt werden. Zusätzlich konnte anhand von Rekonstitutions-Experimenten mit mausspezifischen-IgGs der neuropathische Phänotyp in peripheren Nerven wiederhergestellt werden, was die mögliche pathogenetische Rolle endogener Antikörper im frühen Stadium der Erkrankung bekräftigt. Unerwarteterweise führte die JHD-Defizienz jedoch in 12 Monate alten P0het Mausmutanten eher zu einer Verschlechterung der Neuropathie, zusammen mit einer verstärkten Entzündungsreaktion und M2-polarisierten Makrophagen-Aktivierung. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass das Fehlen von Antikörpern in einem etablierten Mausmodell für CMT1B unterschiedliche Folgen hat, da dies zu einer verringerten Makrophagen-vermittelten Demyelinisierung im frühen Erkrankungsverlauf führt, gleichzeitig aber im späteren Alter in einer verstärkten Entzündungsreaktion und einem vermehrten Nervschaden resultiert. KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Demyelinisierung KW - Adaptives Immunsystem KW - Antikörper KW - Makrophagen KW - B-Lymphocyten KW - Fc-Rezeptor KW - Komplement KW - demyelination KW - antibodies KW - macrophages KW - adaptive immune system KW - B-lymphocytes KW - Fc-receptor KW - complement KW - Maus KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Immunsystem KW - Antikörper Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121941 ER - TY - THES A1 - Erlbeck, Helena T1 - The event-related potentials Mismatch Negativity, P300, and N400: Effects of attentional modulation and application in patients with disorders of consciousness T1 - Die ereigniskorrelierten Potentiale Mismatch Negativity, P300, und N400: Effekte von Aufmerksamkeitsmodulation und Anwendung in Patienten mit Störungen des Bewusstseins N2 - The present work comprises four studies dealing with the investigation of the auditory event-related potentials (ERP) Mismatch Negativity (MMN), P300, and N400 under different attentional instructions, and with their application in patients with disorders of consciousness (DOC) to assess residual cognitive functioning. In guided interviews (study 1), practitioners working with DOC patients stated their general interest in and an objective need for the complementation of current diagnostic procedures by reliable and valid ERP-based methods. Subsequently, in study 2, simple oddball and semantic paradigms were applied to 19 behaviorally non-responsive DOC patients revealing the presence of at least one ERP in eight patients investigated. In the third and fourth study, specific attentional effects on ERPs were investigated in healthy participants to define optimal instructions and stimulus parameters. In study 3, MMN and N400 amplitudes were assessed in 18 participants, and in study 4, MMN and P300 amplitudes were assessed in 32 participants. Both studies included an ignore task (attention on simultaneous visual stimuli), a passive task, and a focused task and revealed distinct attentional effects on P300 and N400 with largest amplitudes in the focused task, smaller ones in the passive task and no ERP in the ignore task. An MMN was elicited in all tasks, but still, amplitudes differed as a function of task. In addition, study 4 included oddball paradigms comprising several deviants in different dimensions. Higher amplitudes were found in this multifeature paradigm compared to traditional oddball paradigms and larger amplitudes were elicited by deviants highly different from standards. It is concluded that ERPs represent a promising tool to complement clinical assessment of DOC patients. Application of ERP paradigms should include focused instructions, especially when using semantic material. Furthermore, multifeature paradigms have been proven especially useful eliciting large amplitudes and allowing for the investigation of several dimensions of deviants at the same time. N2 - Die vorliegende Arbeit beinhaltet vier Studien, die die auditorischen ereigniskorrelierten Potentiale (EKP) Mismatch Negativität (MMN), P300, und N400 unter verschiedenen Instruktionen untersuchen, und deren Anwendung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen darstellen. In Studie 1 äußerten neurologische Fachärzte in Leitfadeninterviews ein generelles Interesse und eine objektive Notwendigkeit der Ergänzung bisheriger diagnostischer Vorgehensweisen durch EKP-basierte Methoden. In Studie 2 wurden 19 motorisch nicht-responsiven Patienten verschiedene Stimuli in Form einfacher Oddball-Paradigmen und semantischen Materials dargeboten und es konnte in acht Patienten mindestens ein EKP nachgewiesen wer-den. Studie 3 und 4 dienten der Untersuchung spezifischer Aufmerksamkeitseffekte auf EKPs in Gesunden, um optimale Instruktionen und Stimulusparameter zu definieren. Es wurden jeweils MMN und N400 in 18 Teilnehmern und MMN und P300 in 32 Teilnehmern untersucht. Beide Studien enthielten eine Ablenkungsaufgabe (simultane visuelle Reize), eine passive und eine fokussierte Aufgabe und zeigten deutliche Aufgabeneffekte auf P300 und N400. Die höchsten Amplituden wurden in der fokussierten Aufgabe ausgelöst, kleinere in der passiven und kein EKP in der Ablenkungsaufgabe. Eine MMN wurde in allen Aufgaben ausgelöst, aber auch hier unterschieden sich die Amplituden in Abhängigkeit der Aufgabe. Studie 4 ent-hielt außerdem ein Oddball mit mehreren abweichenden Tönen in vier Dimensionen. Dieses erzielte höhere Amplituden als das klassische Oddball mit nur einem abweichenden Ton. Hö-here Amplituden wurden von abweichenden Tönen ausgelöst, welche sich stark vom Standardton unterschieden. EKPs stellen ein vielversprechendes Instrument zur Ergänzung klini-scher Diagnosen bewusstseinsgestörter Patienten dar. Es sollte auf eindeutig zu differenzierende abweichende Reize und bei semantischen Material auf fokussierte Instruktionen zurückgegriffen werden. Paradigmen mit verschiedenen abweichenden Tönen können aufgrund höherer Amplituden und eines umfassenden Reizverarbeitungsprofils besonders nützlich sein. KW - event-related potentials KW - attention KW - ereigniskorrelierte Potentiale KW - Aufmerksamkeit KW - disorders of consciousness KW - Bewusstseinsstörungen KW - Bewusstseinsstörung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Bewusstsein Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121041 ER - TY - CHAP A1 - Högger, Petra A1 - Xiao, Jianbo T1 - Abstracts of the International Symposium on Phytochemicals in Medicine and Food N2 - The International Symposium on Phytochemicals in Medicine and Food (ISPMF2015), organized by the Phytochemical Society of Europe (PSE) and the Phytochemical Society of Asia (PSA), was held June 26-29, 2015, in Shanghai of China. This was the first time that a PSE meeting has been held in Asia and a PSE-PSA joint symposium provided an opportunity for communication between scientists from Europe and Asia and other continents. ISPMF2015 has been jointly sponsored by Fujian Agriculture and Forestry University, Guizhou Medical University, Shanghai Normal University, Yancheng Institute of Technology, Beijing Normal University, and Fudan University. More than 270 scientists from 48 countries attended this meeting and presented their research and opinions on phytochemistry, phytomedicine and phytoneering. The international organizing committee and scientific advisory board of ISPMF 2015 comprised of outstanding scientists from around the globe. Dr. Jianbo Xiao was the chairman of the International Organizing Committee of ISPMF2015 and moderated the open address on June 26. The organizing committee of ISPMF2015 assembled an exciting and diverse program, featuring 16 sessions including 12 plenary lectures, 20 invited talks, 55 short oral presentations, and more than 130 posters, which were dedicated to creating a podium for exchanging the latest research results in the phytochemicals for food and human health. KW - phytoneering KW - phytomedicine KW - nutrition KW - food KW - medicine KW - phytochemistry KW - ISPMF Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121585 ER - TY - THES A1 - Schreyer, Manuel T1 - Search for supersymmetry in events containing light leptons, jets and missing transverse momentum in \(\sqrt{s}\) = 8 TeV pp collisions with the ATLAS detector T1 - Suche nach Supersymmetrie in Ereignissen mit leichten Leptonen, Jets und fehlendem Transversalimpuls in pp-Kollisionen bei \(\sqrt{s}\) = 8 TeV mit dem ATLAS-Detektor N2 - The results of two analyses searching for supersymmetry (SUSY) in data of the ATLAS experiment are presented in this thesis. The data were recorded in proton-proton collisions at the Large Hadron Collider in 2012 at a centre of mass energy of \(\sqrt{s}\)=8 TeV and correspond to an integrated luminosity of 20.3 fb\(^{−1}\). The first search is performed in signatures containing an opposite-sign electron or muon pair, which is compatible with originating from a Z boson decay, in addition to jets and large missing transverse momentum. The analysis targets the production of squarks and gluinos in R-parity conserving (RPC) models with SUSY breaking via General Gauge Mediation (GGM). The main Standard Model (SM) backgrounds are \(t\overline t\), WW, W+t and Z to \(\tau \tau\) processes which are entirely estimated from data using different-flavour events. Besides that, the SM production of Z bosons in association with jets and large fake missing momentum from mismeasurements plays a role and is predicted with the data-driven jet smearing method. Backgrounds from events with fake leptons are estimated with the data-driven matrix method. WZ/ZZ production as well as smaller background contributions are determined from Monte-Carlo simulations. The search observes an excess of data over the SM prediction with a local significance of 3.0 \(\sigma\) in the electron channel, 1.7 \(\sigma\) in the muon channel and 3.0 \(\sigma\) when the two channels are added together. The results are used to constrain the parameters of the GGM model. The second analysis uses the already published results of an ATLAS search for SUSY in events with one isolated electron or muon, jets and missing transverse momentum to reinterpret them in the context of squark and gluino production in SUSY models with R-parity violating (RPV) \(LQ\overline D\)-operators. In contrast to RPC models, the lightest SUSY particle (LSP) is not stable but decays into SM particles. "Standard" analyses often do not consider SUSY models with RPV although they are in principle sensitive to them. The exclusion limits on the squark and gluino mass obtained from the reinterpretation extend up to 1200 GeV. These are the first results by any ATLAS SUSY search which systematically cover a wide range of RPV couplings in the case of prompt LSP decays. However, the analysis is not sensitive to the full parameter space of the \(LQ\overline D\)-model and reveals gaps in the ATLAS SUSY program which have to be closed by dedicated search strategies in the future. N2 - In dieser Arbeit werden die Ergebnisse von zwei Suchen nach Supersymmetrie (SUSY) in Daten des ATLAS-Experiments präsentiert. Die Messdaten wurden im Jahr 2012 in Proton-Proton-Kollisionen am Large Hadron Collider bei einer Schwerpunktsenergie von \(\sqrt{s}\) = 8 TeV gewonnen und entsprechen einer integrierten Luminosität von 20,3 fb\(^{−1}\). Die erste Suche verwendet Signaturen mit Jets, großem fehlenden Transversalimpuls sowie einem Elektron- oder Myonpaar mit entgegengesetzter Ladung, dessen Eigenschaften mit einem Leptonpaar aus dem Zerfall eines Z-Bosons vereinbar sind. Die Analyse zielt auf die Untersuchung von Squark- und Gluinoproduktion im Rahmen R-paritätserhaltender (RPC) Modelle mit SUSY-Brechung durch General Gauge Mediation (GGM) ab. Die Hauptuntergründe des Standardmodells (SM) sind \(t\overline t\), WW, W+t und Z nach \(\tau \tau\) Prozesse. Diese werden komplett aus den Daten selbst unter Verwendung von Ereignissen mit Leptonpaaren unterschiedlichen Flavours abgeschätzt. Daneben spielt der Untergrund aus der SM-Produktion von Z-Bosonen in Verbindung mit Jets und großem fehlenden Impuls, der durch Fehlmessungen fälschlicherweise rekonstruiert wird, ein Rolle. Dieser wird mit der datengestützten Jet-Smearing-Methode abgeschätzt. Der Hintergrundbeitrag von Ereignissen mit fehlidentifizierten Leptonen wird mit der datengestützten Matrix-Methode bestimmt, während die Produktion von WZ/ZZ-Paaren sowie kleinere Untergrundprozesse mit Hilfe von Monte-Carlo-Simulationen abgeschätzt werden. Die Suche beobachtet einen Überschuss an Daten über der SM-Vorhersage mit einer lokalen Signifikanz von 3,0 \(\sigma\) im Elektronkanal, 1,7 \(\sigma\) im Myonkanal und 3,0 \(\sigma\), wenn beide Kanäle zusammengezählt werden. Mit den Ergebnissen lassen sich die Parameter des GGM-Modells einschränken. Die zweite Analyse interpretiert die bereits veröffentlichten Ergebnisse einer ATLAS SUSY-Suche in Ereignissen mit einem isolierten Elektron oder Myon, Jets und fehlendem Transversalimpuls im Rahmen von Squark- und Gluinoproduktion in SUSY-Modellen, in denen die R-Parität durch \(LQ\overline D\)-Operatoren verletzt wird. Im Gegensatz zu RPC-Modellen ist das leichteste SUSY-Teilchen (LSP) dort nicht stabil, sondern zerfällt in SM-Teilchen. R-paritätsverletzende (RPV) SUSY-Modelle werden von "Standardanalysen" oft vernachlässigt, obwohl diese prinzipiell sensitiv auf RPV SUSY sind. Die Ausschlussgrenzen auf die Squark- und Gluinomasse, die sich aus der Reinterpretation ergeben, reichen bis zu 1200 GeV. Dies sind die ersten derartigen Ergebnisse einer ATLAS SUSY-Suche, die einen großen Bereich möglicher RPV-Kopplungen für den Fall prompter LSP-Zerfälle auf systematische Art und Weise abdecken. Allerdings ist die Analyse nicht im gesamten Parameterraum des \(LQ\overline D\)-Modells sensitiv und deckt somit Lücken im ATLAS SUSY-Programm auf. Diese sollten in Zukunft durch speziell optimierte Suchstrategien geschlossen werden. KW - Supersymmetrie KW - Supersymmetry KW - Supersymmetrie KW - LHC KW - ATLAS-Detektor KW - Neue Physik KW - New physics KW - ATLAS KW - Proton-Proton-Streuung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120863 ER - TY - THES A1 - Wongkaew, Suttida T1 - On the control through leadership of multi-agent systems T1 - Die Steuerung durch den Hauptagent von Multi-Agenten -Systemen N2 - The investigation of interacting multi-agent models is a new field of mathematical research with application to the study of behavior in groups of animals or community of people. One interesting feature of multi-agent systems is collective behavior. From the mathematical point of view, one of the challenging issues considering with these dynamical models is development of control mechanisms that are able to influence the time evolution of these systems. In this thesis, we focus on the study of controllability, stabilization and optimal control problems for multi-agent systems considering three models as follows: The first one is the Hegselmann Krause opinion formation (HK) model. The HK dynamics describes how individuals' opinions are changed by the interaction with others taking place in a bounded domain of confidence. The study of this model focuses on determining feedback controls in order to drive the agents' opinions to reach a desired agreement. The second model is the Heider social balance (HB) model. The HB dynamics explains the evolution of relationships in a social network. One purpose of studying this system is the construction of control function in oder to steer the relationship to reach a friendship state. The third model that we discuss is a flocking model describing collective motion observed in biological systems. The flocking model under consideration includes self-propelling, friction, attraction, repulsion, and alignment features. We investigate a control for steering the flocking system to track a desired trajectory. Common to all these systems is our strategy to add a leader agent that interacts with all other members of the system and includes the control mechanism. Our control through leadership approach is developed using classical theoretical control methods and a model predictive control (MPC) scheme. To apply the former method, for each model the stability of the corresponding linearized system near consensus is investigated. Further, local controllability is examined. However, only in the Hegselmann-Krause opinion formation model, the feedback control is determined in order to steer agents' opinions to globally converge to a desired agreement. The MPC approach is an optimal control strategy based on numerical optimization. To apply the MPC scheme, optimal control problems for each model are formulated where the objective functions are different depending on the desired objective of the problem. The first-oder necessary optimality conditions for each problem are presented. Moreover for the numerical treatment, a sequence of open-loop discrete optimality systems is solved by accurate Runge-Kutta schemes, and in the optimization procedure, a nonlinear conjugate gradient solver is implemented. Finally, numerical experiments are performed to investigate the properties of the multi-agent models and demonstrate the ability of the proposed control strategies to drive multi-agent systems to attain a desired consensus and to track a given trajectory. N2 - Die Untersuchung von interagierende Multiagent-Modellen ist ein neues mathematisches Forschungsfeld, das sich mit dem Gruppenverhalten von Tieren beziehungsweise Sozialverhalten von Menschen. Eine interessante Eigenschaft der Multiagentensysteme ist kollektives Verhalten. Eine der herausfordernden Themen, die sich mit diesen dynamischen Modellen befassen, ist in der mathematischen Sicht eine Entwicklung der Regelungsmechanismen, die die Zeitevolution dieser Systemen beeinflussen können. In der Doktorarbeit fokussieren wir uns hauptsächlich auf die Studie von Problemen der Steuerbarkeit, Stabilität und optimalen Regelung für Multiagentensysteme anhand drei Modellen wie folgt: Das erste ist die Hegselmann- Krause opinion formation Modell. Die HK-Dynamik beschreibt die Änderung der Meinungen von einzelnen Personen aufgrund der Interaktionen mit den Anderen. Die Studie dieses Model fokussiert auf bestimmte Regelungen, um die Meinungen der Agenten zu betreiben, damit eine gewünschte Zustimmung erreicht wird. Das zweite Model ist das Heider social balance (HB) Modell. Die HB-Dynamik beschreibt die Evolution von Beziehungen in einem sozialen Netzwerk. Ein Ziel der Untersuchung dieses Systems ist die Konstruktion der Regelungsfunktion um die Beziehungen zu steuern, damit eine Freundschaft erreicht wird. Das dritte Modell ist ein Schar-Modell, das in biologischen Systemen beobachteten kollektive Bewegung beschreibt. Das Schar-Model unter Berücksichtigung beinhaltet Selbstantrieb, Friktion, Attraktion Repulsion und Anpassungsfähigkeiten. Wir untersuchen einen Regler für die Steuerung des Schar-Systems, um eine gewünschte Trajektorie zu verfolgen. Üblich wie alle dieser Systeme soll laut unsere Strategie ein Hauptagent, der sich mit alle anderen Mitgliedern des Systems interagieren, hinzugefügt werden und das Regelungsmechanismus inkludiert werden. Unserer Regelung anhand dem Vorgehen mit Führungsverhalten ist unter Verwendung von klassischen theoretischen Regelungsmethode und ein Schema der modellpr ädiktiven Regelung entwickelt. Zur Ausführung der genannten Methode wird für jedes Modell die Stabilität der korrespondierenden Linearsystem in der Nähe von Konsensus untersucht. Ferner wird die lokale Regelbarkeit geprüft. Nur in dem Hegselmann-Krause opinion formation Modell. Der Regler wird so bestimmt, dass die Meinungen der Agenten gesteuert werden können. Dadurch konvergiert es global zu eine gewünschten Zustimmung. Die MPC-Vorgehensweise ist eine optimale Regelung Strategie, die auf numerische Optimierung basiert. Zu Verwendung des MPC-Shema werden die optimalen Regelungsproblemen für jedes Modell formuliert, wo sich die objektive Funktionen in Abhängigkeit von den gewünschten objective des Problems unterscheidet. Die erforderliche Optimalitätsbedingungen erster Ordnung für jedes Problem sind präsentiert. Auÿerdem für die numerische Prozess, eine Sequenz von offenen diskreten Optimalitätssystemen ist nach dem expliziten Runge-Kutta Schema gelöst. In dem Optimierungsverfahren ist ein nicht linear konjugierter Gradientlöser umgesetzt. Schlieÿlich sind numerische Experimenten in der Lage, die Eigenschaften der Multiagent-Modellen zu untersuchen und die Fähigkeiten der gezielten Regelstrategie zu beweisen. Die Strategie nutzt zu betreiben Multiagentensysteme, um einen gewünschten Konsensus zu erreichen und eine gegebene Trajektorie zu verfolgen. KW - Controllability KW - Optimal control problem KW - Multi-agent systems KW - Mehragentensystem KW - Optimale Kontrolle Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120914 ER - TY - THES A1 - Fließer, Mirjam T1 - Hypoxia and hypoxia-inducible factor 1α modulate the immune response of human dendritic cells against Aspergillus fumigatus T1 - Hypoxie und Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α modulieren die Immunantwort humaner dendritischer Zellen gegenüber Aspergillus fumigatus N2 - The mold Aspergillus fumigatus causes life-threatening infections in immunocompromised patients. Over the past decade new findings in research have improved our understanding of A. fumigatus-host interactions. One of them was the detection of localized areas of tissue hypoxia in the lungs of mice infected with A. fumigatus. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1α (HIF 1α) is known as the central regulator of cellular responses to hypoxia. Under normoxia, this constitutively expressed protein is degraded by oxygen-dependent mechanisms in most mammalian cell types. Interaction with pathogens can induce HIF 1α stabilization under normoxic conditions in innate immune cells. Bacterial infection models revealed that hypoxic microenvironments and signaling via HIF 1α modulate functions of host immune cells. Moreover, it was recently described that in murine phagocytes, HIF 1α expression is essential to overcome an A. fumigatus infection. However, the influence of hypoxia and the role of HIF 1α signaling for anti-A. fumigatus immunity is still poorly understood, especially regarding dendritic cells (DCs), which are important regulators of anti-fungal immunity. In this study, the functional relevance of hypoxia and HIF 1α signaling in the response of human DCs against A. fumigatus has been investigated. Hypoxia attenuated the pro-inflammatory response of DCs against A. fumigatus during the initial infection as shown by genome-wide microarray expression analyses and cytokine quantification. The up-regulation of maturation-associated molecules on DCs stimulated with A. fumigatus under hypoxia was reduced; however, these DCs possessed an enhanced capacity to stimulate T cells. This study thereby revealed divergent influence of hypoxia on anti-A. fumigatus DC functions that included both, inhibiting and enhancing effects. HIF-1α was stabilized in DCs following stimulation with A. fumigatus under normoxic and hypoxic conditions. This stabilization was partially dependent on Dectin-1, the major receptor for A. fumigatus on human DCs. Using siRNA-based HIF 1α silencing combined with gene expression microarrays, a modulatory effect of HIF-1α on the anti-fungal immune response of human DCs was identified. Specifically, the transcriptomes of HIF-1α silenced DCs indicated that HIF-1α enhanced DC metabolism and cytokine release in response to A. fumigatus under normoxic and hypoxic conditions. This was confirmed by further down-stream analyses that included quantification of glycolytic activity and cytokine profiling of DCs. By that, this study demonstrated functional relevance of HIF 1α expression in DCs responding to A. fumigatus. The data give novel insight into the cellular functions of HIF 1α in human DCs that include regulation of the anti-fungal immune response under normoxia and hypoxia. The comprehensive transcriptome datasets in combination with the down-stream protein analyses from this study will promote further investigations to further characterize the complex interplay between hypoxia, activation of Dectin-1 and HIF-1α signaling in host responses against A. fumigatus. N2 - Der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus verursacht lebensbedrohliche Infektionen in immunsupprimierten Patienten. Im letzten Jahrzehnt haben neue Forschungsergebnisse unser Verständnis der Interaktion von A. fumigatus mit seinem Wirt verbessert. Dazu zählt die Beschreibung von lokalisierten Arealen der Hypoxie im Lungengewebe von Mäusen die mit A. fumigatus infiziert wurden. Der Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α (HIF 1α) ist schon lange als der zentrale Regulator der zellulären Antwort gegenüber Hypoxie bekannt. Unter Normoxie wird dieses konstitutiv exprimierte Protein in den meisten Körperzellen durch sauerstoffabhängige Prozesse abgebaut. In angeborenen Immunzellen kann die Interaktion mit Pathogenen zu einer Stabilisierung von HIF 1α unter normoxischen Bedingungen führen. Bakterielle Infektionsmodelle haben gezeigt, dass hypoxische Mikromilieus und der HIF 1α Signalweg die Funktion von Immunzellen des Wirtes beeinflussen können. Zudem konnte kürzlich nachgewiesen werden, dass die Expression von HIF 1α in murinen Phagozyten während einer Infektion mit A. fumigtus essentiell für eine effektive Bekämpfung des Pilzes ist. Der Einfluss der Hypoxie und die Rolle von HIF 1α für die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort sind jedoch immer noch unzureichend charakterisiert. Das trifft besonders auf die für die Regulation der anti-fungalen Immunantwort wichtigen dendritischen Zellen (DCs) zu. In dieser Studie wurde die funktionale Bedeutung der Hypoxie und des HIF 1α Signalweges für die Antwort humaner DCs gegenüber A. fumigatus untersucht. Hypoxie hatte einen abschwächenden Effekt auf die initiale pro-inflammatorische Antwort von DCs gegen A. fumigatus. Dies konnte durch genomweite Microarray Expressionsanalysen sowie Zytokinbestimmungen gezeigt werden. Die Hochregulation von Markern, die mit einer Maturierung von mit A. fumigatus-stimulierten DCs assoziiert sind, war unter Hypoxie reduziert. Jedoch zeigten diese DCs eine erhöhte Fähigkeit zur Stimulation von T Zellen. Damit wurden in dieser Studie divergente Effekte der Hypoxie auf die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort humaner DCs aufgedeckt. Dies beinhaltete sowohl einen inhibierenden als auch einen verstärkenden Einfluss in Abhängigkeit der untersuchten DC Funktion. HIF 1α wurde in DCs nach Stimulation mit A. fumigatus unter normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen stabilisiert. Diese Stabilisierung war teilweise abhängig von Dectin-1, dem wichtigsten Rezeptor für A. fumigatus auf humanen DCs. Durch eine Kombination aus RNAi-vermittelter Herunterregulation von HIF 1α und Genexpressions-Microarrays wurde ein modulierender Effekt von HIF 1α auf die anti-fungale Immunantwort humaner DCs identifiziert. Die Transkriptomanalyse von HIF 1α herunterregulierten DCs deutete darauf hin, dass HIF 1α den Metabolismus und die Zytokinfreisetzung in DCs während der Antwort auf A. fumigatus unter normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen verstärkt. Dieser Befund wurde durch weiterführende Analysen bestätigt, die eine Quantifizierung der glykolytischen Aktivität sowie die Erstellung eines Zytokinprofils der DCs beinhalteten. Damit konnte in dieser Studie eine funktionale Relevanz der Expression von HIF 1α in DCs für die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort aufgedeckt werden. Diese Daten geben einen neuen Einblick in die zellulären Funktionen von HIF 1α in humanen DCs, die eine Regulierung der anti-fungalen Immunantwort beinhalten. Die umfassenden Transkriptom-Datensätze dieser Studie, die durch Proteinanalysen funktional ergänzt wurden, bilden die Grundlage für weiterführende Untersuchungen. Damit wird es möglich sein, das komplexe Zusammenspiel aus Hypoxie, Aktivierung von Dectin-1 und Signalübertragung über HIF 1α in der Immunantwort gegen A. fumigatus über die Ergebnisse dieser Studie hinaus noch besser zu charakterisieren. KW - Immunologie KW - Hypoxie KW - Dendritische Zelle KW - Aspergillus fumigatus KW - HIF-1α Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121392 ER - TY - THES A1 - Navarro Bullock, Beate T1 - Privacy aware social information retrieval and spam filtering using folksonomies T1 - Suche und Spam Entdeckung anhand von Folksonomien unter Beachtung datenschutzrelevanter Aspekte N2 - Social interactions as introduced by Web 2.0 applications during the last decade have changed the way the Internet is used. Today, it is part of our daily lives to maintain contacts through social networks, to comment on the latest developments in microblogging services or to save and share information snippets such as photos or bookmarks online. Social bookmarking systems are part of this development. Users can share links to interesting web pages by publishing bookmarks and providing descriptive keywords for them. The structure which evolves from the collection of annotated bookmarks is called a folksonomy. The sharing of interesting and relevant posts enables new ways of retrieving information from the Web. Users can search or browse the folksonomy looking at resources related to specific tags or users. Ranking methods known from search engines have been adjusted to facilitate retrieval in social bookmarking systems. Hence, social bookmarking systems have become an alternative or addendum to search engines. In order to better understand the commonalities and differences of social bookmarking systems and search engines, this thesis compares several aspects of the two systems' structure, usage behaviour and content. This includes the use of tags and query terms, the composition of the document collections and the rankings of bookmarks and search engine URLs. Searchers (recorded via session ids), their search terms and the clicked on URLs can be extracted from a search engine query logfile. They form similar links as can be found in folksonomies where a user annotates a resource with tags. We use this analogy to build a tripartite hypergraph from query logfiles (a logsonomy), and compare structural and semantic properties of log- and folksonomies. Overall, we have found similar behavioural, structural and semantic characteristics in both systems. Driven by this insight, we investigate, if folksonomy data can be of use in web information retrieval in a similar way to query log data: we construct training data from query logs and a folksonomy to build models for a learning-to-rank algorithm. First experiments show a positive correlation of ranking results generated from the ranking models of both systems. The research is based on various data collections from the social bookmarking systems BibSonomy and Delicious, Microsoft's search engine MSN (now Bing) and Google data. To maintain social bookmarking systems as a good source for information retrieval, providers need to fight spam. This thesis introduces and analyses different features derived from the specific characteristics of social bookmarking systems to be used in spam detection classification algorithms. Best results can be derived from a combination of profile, activity, semantic and location-based features. Based on the experiments, a spam detection framework which identifies and eliminates spam activities for the social bookmarking system BibSonomy has been developed. The storing and publication of user-related bookmarks and profile information raises questions about user data privacy. What kinds of personal information is collected and how do systems handle user-related items? In order to answer these questions, the thesis looks into the handling of data privacy in the social bookmarking system BibSonomy. Legal guidelines about how to deal with the private data collected and processed in social bookmarking systems are also presented. Experiments will show that the consideration of user data privacy in the process of feature design can be a first step towards strengthening data privacy. N2 - Soziale Interaktion, wie sie im letzten Jahrzehnt durch Web 2.0 Anwendungen eingeführt wurde, änderte die Art und Weise wie wir das Internet nutzen. Heute gehört es zum Alltag, Kontakte in sozialen Netzwerken zu pflegen, die aktuellsten Entwicklungen in Mikroblogging - Anwendungen zu kommentieren, oder interessante Informationen wie Fotos oder Weblinks digital zu speichern und zu teilen. Soziale Lesezeichensysteme sind ein Teil dieser Entwicklung. Nutzer können Links zu interessanten Webseiten teilen, indem sie diese mit aussagekräftigen Begriffen (Tags) versehen und veröffentlichen. Die Struktur, die aus der Sammlung von annotierten Lesezeichen entsteht, wird Folksonomy genannt. Nutzer können diese durchforsten und nach Links mit bestimmten Tags oder von bestimmten Nutzern suchen. Ranking Methoden, die schon in Suchmaschinen implementiert wurden, wurden angepasst, um die Suche in sozialen Lesezeichensystemen zu erleichtern. So haben sich diese Systeme mittlerweile zu einer ernsthaften Alternative oder Ergänzung zu traditionellen Suchmaschinen entwickelt. Um Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Struktur, Nutzung und in den Inhalten von sozialen Lesezeichensystemen und Suchmaschinen besser zu verstehen, werden in dieser Arbeit die Verwendung von Tags und Suchbegriffen, die Zusammensetzung der Dokumentensammlungen und der Aufbau der Rankings verglichen und diskutiert. Aus den Suchmaschinennutzern eines Logfiles, ihren Anfragen und den geklickten Rankingergebnissen lässt sich eine ähnlich tripartite Struktur wie die der Folksonomy aufbauen. Die Häufigkeitsverteilungen sowie strukturellen Eigenschaften dieses Graphen werden mit der Struktur einer Folksonomy verglichen. Insgesamt lassen sich ein ähnliches Nutzerverhalten und ähnliche Strukturen aus beiden Ansätzen ableiten. Diese Erkenntnis nutzend werden im letzten Schritt der Untersuchung Trainings- und Testdaten aus Suchmaschinenlogfiles und Folksonomien generiert und ein Rankingalgorithmus trainiert. Erste Analysen ergeben, dass die Rankings generiert aus impliziten Feedback von Suchmaschinen und Folksonomien, positiv korreliert sind. Die Untersuchungen basieren auf verschiedenen Datensammlungen aus den sozialen Lesezeichensystemen BibSonomy und Delicious, und aus Daten der Suchmaschinen MSN (jetzt Bing) und Google. Damit soziale Lesezeichensysteme als qualitativ hochwertige Informationssysteme erhalten bleiben, müssen Anbieter den in den Systemen anfallenden Spam bekämpfen. In dieser Arbeit werden verschiedene Merkmale vom legitimen und nicht legitimen Nutzern aus den Besonderheiten von Folksonomien abgeleitet und auf ihre Eignung zur Spamentdeckung getestet. Die besten Ergebnisse ergeben eine Kombination aus Profil- Aktivitäts-, semantischen und ortsbezogenen Merkmalen. Basierend auf den Experimenten wird eine Spamentdeckungsanwendung entwickelt mit Hilfe derer Spam in sozialen Lesezeichensystem BibSonomy erkannt und eliminiert wird. Mit der Speicherung und Veröffentlichung von benutzerbezogenen Daten ergibt sich die Frage, ob die persönlichen Daten eines Nutzers in sozialen Lesezeichensystemen noch genügend geschützt werden. Welche Art der persönlichen Daten werden in diesen Systemen gesammelt und wie gehen existierende Systeme mit diesen Daten um? Um diese Fragen zu beantworten, wird die Anwendung BibSonomy unter technischen und datenschutzrechtlichen Gesichtspunkten analysiert. Es werden Richtlinien erarbeitet, die als Leitfaden für den Umgang mit persönlichen Daten bei der Entwicklung und dem Betrieb von sozialen Lesezeichen dienen sollen. Experimente zur Spamklassifikation zeigen, dass die Berücksichtigung von datenschutzrechtlichen Aspekten bei der Auswahl von Klassifikationsmerkmalen persönliche Daten schützen können, ohne die Performanz des Systems bedeutend zu verringern. KW - Information Retrieval KW - Data Mining KW - Web2.0 KW - Tagging KW - Spam Detection KW - Soziales Netzwerk Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120941 ER - TY - THES A1 - Nagel, Christoph T1 - Novel manganese- and molybdenum-based photoactivatable CO-releasing molecules: synthesis and biological activity T1 - Neue Mangan- und Molybdän-basierte CO-releasing molecules: Synthese und biologische Aktivität N2 - Since its discovery as a small signaling molecule in the human body, researchers have tried to utilize the beneficial cytoprotective properties of carbon monoxide in therapeutic applications. Initial work focused on the controlled direct application of CO gas. However, to circumvent the disadvantages of this method such as requirement for special equipment, hospitalization of the patient and the risk of overdosing, metal-carbonyl complexes were developed as CO-releasing molecules (CORMs) which are able to deliver CO in a tissue-specific manner. However, upon the release of CO from the metal coordination sphere, complex fragments termed inactivated CORMs (iCORMs) with free coordination sites remain which can undergo nonspecific follow-up reactions under physiological conditions. Thus, the first aim of the present thesis was the coordination of tetradentate ligands such as tris(2-pyridylmethyl)amine (tpa), bis(2-pyridylmethyl)(2-quinolylmethyl)amine (bpqa), bis(2-quinolylmethyl)(2-pyridylmethyl)amine (bqpa) and tris(2-quinolylmethyl) amine (tmqa) in a tridentate facial manner to a fac-Mn(CO)3 moiety previously established as a photoactivatable CO-releasing molecule (PhotoCORM). The desired coordination of the pedant donor group upon photolytic CO release at 365 nm was demonstrated by UV/Vis-, IR- und 1H NMR experiments and verified by DFT calculations. All complexes of the series showed long-term dark stability in phosphate-buffered saline (PBS), but released between two and three equivalents of carbon monoxide with half-lives of around 5-10 minutes upon illumination at 365 nm. Although the photolytic properties of the complexes were quite similar besides the differences in type of hetereoaromatic ligands, the determination of the logP values showed an increase of lipophilicity with the number of quinoline groups, which might enable tissue-specific uptake. A significant cellular manganese uptake as well as the binding of CO released upon photolysis to the cytochrome c oxidases in E. coli cells was demonstrated for [Mn(CO)3(tpa)]+. Furthermore, this complex exhibited photoinduced bactericidal activity when the cells were grown in succinate-containing medium and thus unable to change their metabolism to mixed acid fermentation. In the second part of the project, the hexadentate ligand 1,4,7-tris(2-pyridylmethyl)-1,4,7-triazacyclononane (py3tacn) was coordinated to a facial Mn(CO)3 moiety. The resulting [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ complex has one pedant donor group per labile carbonyl ligand and thus is a significant improvement over the 1st generation tpa-complexes. The metal-coligand inactivated CORM (iCORM) fragment expected to be generated upon complete photolytic CO release, [Mn(py3tacn-6N)]2+, was synthesized independently and will serve as a well-defined negative control in upcoming biological tests. The corresponding CORM has long-term dark stability in pure dimethylsulfoxide or phosphate-buffered myoglobin solution, with three equivalents of CO released with a half-life of 22 minutes upon illumination at 412 nm. The photolysis was also followed by IR spectroscopy and the intermediates, in line with a stepwise release of carbon monoxide, and occupation of vacated sites by the pedant pyridine group were verified by DFT calculations. Due to possible tissue damage by energy-rich light and the inverse correlation of tissue penetration depth and illumination wavelength, the absorption maxima of PhotoCORMs should ideally be in the phototherapeutic window between 600 and 1200 nm. Thus, in the third part of this work, a series of heterobinuclear Mn(CO)3/Ru(bpy)2 PhotoCORMs was prepared to shift the absorption of these compounds into the red region of the UV/Vis spectrum. For the synthesis of such Mn(I)/Ru(II) complexes, the bridging ligands 2,3-di(2-pyridyl)quinoxaline (dpx) and 3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazine[5,6-f]-1,10-phenanthroline (pytp) were prepared and the two binding pockets subsequently filled with a Ru(bpy)2 and a fac-Mn(CO)3 moiety. The resulting two heterobinuclear metal complexes [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ and [Ru(bpy)2(pytp)MnBr(CO)3]2+ as well as [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ with etx = ethyl(2,2':6',2''-terpyridine)-4'-carboxylate and tbx = N-((2,2’:6’,2’’-terpyridin)-4’-yl)2,2’-bipyridine-5-carboxamide which was prepared by a metal precursor provided by the group of Prof. Dr. Katja Heinze showed a significant shift of the main absorption bands to higher wavelengths as well as two times higher extinction coefficients than the analogous mononuclear Mn(I) compounds. However, both the Mn(I)/Ru(II) and Mn(I) complexes had a reduced stability in phosphate-buffered myoglobin solution even in the absence of light. The efficiency of the CO-release from [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ and [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ could be controlled by proper choice of the excitation wavelength. A change from 468 to 525 nm or even 660 nm led to a decrease of the number of CO equivalents released from two to one and an elongation of the half-lives. Finally, since nitric oxide also serves as a small messenger molecule in the human body with its signaling pathways interacting with those of CO, a mixed-ligand CO/NO metal complex was sought. [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ with iPr3tacn = 1,4,7-triisopropyl-1,4,7-triazacyclonane was selected from the literature and its molecular structure determined by single crystal diffraction, demonstrating the presence of an NO+ ligand in the coordination sphere as indicated by a MO-N-O angle close to 180°. Photolysis of [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ required high-energy UV light, which prevented a quantification of the CO release due to photolytic decomposition of the myoglobin. However, solution IR experiments showed that the complex lost the two carbon monoxide ligands upon illumination at 254 nm while the NO remained tightly bound to the metal. The structures observed of the intermediates were also verified by DFT calculations. In conclusion, in this project, four different classes of novel transition metal-based photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORMs) were prepared and studied. The first group incorporated one additional free donor group per LMn(CO)3 moiety but varied in the number of coordinated pyridyl and quinolinyl groups which allows the control of the lipophilicity of these compounds. As an extension of this concept, the second series incorporated one free donor group per labile carbonyl ligand which gives rise to well-defined photolysis products that can be independently prepared and assayed. The third class was based on a Ru(II) photosensitizer unit connected to a MnBr(CO)3 PhotoCORM moiety. This shifts the absorption maximum from 500 nm to about 585 nm in [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+. Finally, a first mixed-ligand CO/NO carrier molecule was evaluated for its photolytic behavior. However, while the carbonyl ligands were photolabile at low excitation wavelengths, release of the NO ligand was not observed under the conditions studied. In a next step, detailed studies on the bioactivity of the different classes of PhotoCORMs need to be carried out with partner groups from biochemistry to fully explore their biomedical potential. N2 - Seit der Entdeckung als von Kohlenstoffmonoxid small signaling molecule im menschlichen Körper stehen seine zellschützenden Eigenschaften im Interesse der Forschung, die für therapeutische Anwendungen nutzbar gemacht werden könnten. Anfangs lag hierbei der Fokus auf einer kontrollierten Verabreichung von gasförmigem Kohlenstoffmonoxid. Um die Nachteile dieser Methode, wie beispielsweise spezielle klinische Ausrüstung sowie das Risiko einer Überdosierung zu umgehen wurden Metallkomplexe mit CO-Liganden als CO-releasing molecules (CORMs) entwickelt, welche in der Lage sind Kohlenstoffmonoxid gewebespezifisch im Körper abzugeben. Durch die Freisetzung von CO aus der Koordinationssphäre eines Metallzentrums entstehen jedoch auch Komplexfragmente, sogenannte inactivated CORMs (iCORMs), welche unter physiologischen Bedingungen unbekannte Folgereaktionen eingehen können. Deshalb bestand das erste Ziel der vorliegenden Doktorarbeit darin, die tetradentaten Liganden Tris(2-pyridylmethyl)amin (tpa), Bis(2-pyridylmethyl)(2-quinolylmethyl)amin (bpqa), Bis(2-quinolyl-methyl)(2-pyridylmethyl)amin (bqpa) und Tris(2-quinolylmethyl)amin (tmqa) an eine faciale Mn(CO)3 Einheit zu koordinieren, deren Komplexe dann als photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORM) fungieren sollten. Die Koordination der zusätzlichen Donorgruppe im Zuge der photolytischen CO Freisetzung wurde am Beispiel von [Mn(CO)3(tpa)]+ durch UV/Vis-, IR- und 1H NMR-Experimente gezeigt und durch DFT-Rechnungen untermauert. Alle Verbindungen der Serie zeigten in Phosphat-Puffer eine hohe Stabilität im Dunkeln. Durch Photoaktivierung bei einer Wellenlänge von 365 nm konnten aus den Komplexen zwei bis drei Äquivalente CO mit einer Halbwertszeit um 10 Minuten freigesetzt werden. Obwohl die photolytischen Eigenschaften der Komplexe sehr ähnlich waren, steigt die Lipophilie angegeben durch den logP-Wert mit steigender Anzahl der im Komplex enthaltenen Quinolin-Gruppen an, was die Gewebeaufnahme erleichtern sollte. Für [Mn(CO)3(tpa)]+ konnte ein deutlicher Anstieg der intrazellulären Mangankonzentration sowie die Bindung von freigesetztem CO an die Cytochrom c-Oxidasen in E. coli beobachtet werden. Auch zeigte diese Verbindung eine photoinduzierte Toxizität gegenüber diesen Bakterienkulturen, solange diese in Succinat-haltigem Nährmedium gezüchtet wurden und somit nicht in der Lage waren ihren Stoffwechsel auf die „mixed acid fermentation“ umzustellen. Im zweiten Teil der Arbeit sollte dann der hexadentate Ligand 1,4,7-Tris(2-pyridylmethyl)-1,4,7-triazacyclonane (py3tacn) an eine faciale Mn(CO)3-Einheit koordiniert werden. Der resultierende [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ Komplex verfügt über eine freie Donorgruppe für jeden Kohlenstoffmonoxid-Liganden. Das Metall-Coligand-Fragment, [Mn(py3tacn-6N)]2+, welches als photolytisches Endprodukt erwartet wird, wurde über einen separaten Syntheseweg hergestellt und wird als Negativkontrolle in kommenden biologischen Testreihen eingesetzt werden. Untersuchungen zur CO-Freisetzung aus [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ zeigten, dass die Verbindung sowohl in Dimethylsulfoxid als auch in gepuffertem Myoglobin im Dunkeln lange Zeit stabil ist. Bei Belichtung mit 412 nm können aus dem Komplex etwa drei Äquivalente CO mit einer Halbwertszeit von 22 Minuten freisetzt werden. Der Photolyseprozess wurde auch mittels IR-Spektroskopie verfolgt und die Zwischenstufen, welche Hinweis auf eine stufenweise Abgabe der CO-Liganden wie auch die Besetzung der freien Koordinationsstellen durch die freien Pyridingruppen gaben, durch DFT Rechnungen belegt. Aufgrund der Möglichkeit von Gewebeschädigungen durch kurzwelliges UV-Licht und den inversen Zusammenhang von Gewebeeindringtiefe und Belichtungswellenlänge, sollte das Absorptionsmaximum eines PhotoCORMs idealerweise im phototherapeutischen Fenster zwischen 600 und 1200 nm liegen. Deshalb wurden im dritten Teil dieser Arbeit hetereobinukleare Mn(CO)3/Ru(bpy)2 PhotoCORMs hergestellt, um die Absorption der Verbindungen in den roten Bereich des sichtbaren Spektrums zu verschieben. Für die Synthese der Mn(I)/Ru(II) PhotoCORMs wurden 2,3-Di(2-pyridyl)quinoxalin (dpx) und 3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazin[5,6-f]-1,10-phenanthrolin (pytp) als verbrückende Liganden verwendet, wobei zunächst eine Bindungstasche mit Ru(bpy)2 und anschließend die zweite mit Mn(CO)3 gefüllt wurden. Die zwei resultierenden hetereobinukleare Metallkomplexe [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ und [Ru(bpy)2(pytp)MnBr(CO)3]2+ sowie [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+, mit etx = Ethyl(2,2':6',2''-terpyridin)-4'-carboxylat und tbx = N-((2,2’:6’,2’’-Terpyridin)-4’-yl)2,2’-bipyridin-5-carboxamid, welcher aus einer Ruthenium-Vorstufe aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Katja Heinze synthetisiert wurde zeigten eine deutliche Verschiebung der intensivsten Absorptionsbande zu höheren Wellenlängen und eine Verdopplung der Extinktionskoeffizienten im Vergleich zu den analogen mononuklearen Mn(I)-Verbindungen. Jedoch konnte sowohl für die Mn(I)/Ru(II)- als auch für die Mn(I)-Komplexe selbst unter Lichtausschluss eine Zersetzung in gepuffertem Myoglobin festgestellt werden. Die Effizienz der CO-Freisetzung aus [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ und [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ lässt sich durch die Wahl einer geeigneten Anregungswellenlänge kontrollieren. Durch den Wechsel von 468 zu 525 nm oder sogar 660 nm wurde die Anzahl der freigesetzten CO-Äquivalente von zwei auf eins reduziert. Auch konnte eine Verlängerung der Halbwertszeiten festgestellt werden. Da Stickstoffmonoxid ebenfalls als small messenger molecule im menschlichen Körper bekannt ist, dessen Signalwege mit denen von CO interagieren, wurde ein gemischter CO/NO-Metallkomplex gesucht. [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ mit iPr3tacn = 1,4,7-triisopropyl-1,4,7-triazacyclonan wurde aus der Literatur ausgewählt und synthetisiert. Die molekulare Struktur der Verbindung konnte erstmals durch Röntgenbeugung am Einkristall aufgeklärt werden und enthält mit einem Mo-N-O Winkel von 180° das Stickstoffmonoxids als NO+-Liganden. Das energiereiche UV-Licht, welches zur Photolyse von [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ benötigt wurde, führte unter den Bedingungen des Myoglobin-Assay jedoch zu einer Zersetzung des Proteins. Durch Photolyse-Experimente in Acetonitril, welche mit IR-Spektroskopie verfolgt wurden, konnte jedoch die Freisetzung der beiden CO-Liganden durch Belichtung mit 254 nm beobachtet werden während der Nitrosyl-Ligand an das Metallzentrum gebunden blieb. Die gefundenen Photolyseprodukte konnten auch mittels DFT-Rechnungen identifiziert werden. Zusammengefasst wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit vier verschiedene Klassen von übergangsmetallbasierten photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORMs) hergestellt und untersucht. Die erste Gruppe von Molekülen verfügt über eine zusätzliche freie Donorgruppe pro fac-Mn(CO)3-Einheit, variiert aber in der Anzahl der koordinierten Pyridyl- und Quinolinyl-Einheiten, wodurch die Lipophilie der Verbindungen eingestellt werden kann. Die Verbindungen der zweiten Generation beinhalten eine freie Donorgruppe pro labilen Carbonyl-Liganden. Dies führt zu wohldefinierten photolytischen Endprodukten, welche auch separat hergestellt und getestet werden können. Die dritte Klasse basiert auf Ru(II)-Photosensitizern, die an eine MnBr(CO)3-PhotoCORM-Einheit angebunden wurden. Dies hat im Fall von [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ eine Verschiebung des Absorptionsmaximums von 500 nm zu 585 nm zur Folge. Schließlich konnte ein gemischtes CO/NO-Trägermolekül erstmals auf seine photolytischen Eigenschaften untersucht werden. Während beide CO-Liganden in[Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ labil waren, konnte eine Freisetzung des NO-Liganden unter den vorliegenden Bedingungen nicht beobachtet werden. In der Weiterführung dieses Projekts sollten detaillierte Studien zur biologischen Aktivität der verschiedenen PhotoCORMs durchgeführt werden um das volle biomedizinische Potential dieser Verbindungen zu ermitteln. KW - Kohlenmonoxid KW - Ligand KW - Mangan KW - Metallcarbonyle KW - CO-releasing molecules KW - metal carbonyl KW - manganese KW - carbonmonoxide KW - biological activity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120376 ER - TY - RPRT A1 - Müller-Brandeck-Bocquet, Gisela A1 - Gieg, Philipp A1 - Lowinger, Timo A1 - Gsänger, Matthias A1 - Becker, Michael A1 - Kundu, Amitabh A1 - Valerian, Rodrigues A1 - S, Shaji A1 - Schömbucher-Kusterer, Elisabeth A1 - Biswas, Aparajita ED - Müller-Brandeck-Bocquet, Gisela ED - Gieg, Philipp ED - Lowinger, Timo T1 - Exploring Emerging India - Eight Essays T1 - Exploring Emerging India - Acht Essays N2 - India's economic rise since the 1990s has been followed by a more prominent global role for the country. Despite economic setbacks in recent years and huge domestic challenges like poverty, caste issues, and gender inequality, India today is almost universally characterised as an “emerging power”. At the same time, the country continues to show an enormous diversity. Thus, exploring emerging India can surely not be confined to economic analysis only. Instead, it is vital to take current developments in domestic and international politics, society, culture, religion, and political thinking into consideration as well. Following an interdisciplinary approach, contributions from Political Science, International Relations, Indology, Political Theory, and Economics are fundamental in order to grasp the country's diversity. This collection assembles eight essays which, individually, serve as working papers reflecting the authors' various research focuses, while collectively composing a multifaceted and multidis-ciplinary picture of emerging India. It thereby reflects the approach the University of Würz-burg’s Centre for Modern India and the Institute for Political Science and Sociology’s India Forum are committed to: bringing together different academic disciplines in order to generate nuanced insights into India’s manifold diversity. N2 - Indiens wirtschaftlicher Aufstieg seit Beginn der 1990er Jahre geht mit einer immer promi-nenteren globalen Rolle des Landes einher. Trotz ökonomischer Rückschläge und gewaltiger innerer Herausforderungen wie Armut, Kastenwesen und Geschlechterungleichheit wird Indi-en heute einhellig als „Emerging Power“ charakterisiert. Gleichzeitig ist das Land weiterhin von enormer Vielfalt geprägt. „Exploring Emerging India“ – dieses Unterfangen kann daher nicht auf wirtschaftliche Aspekte beschränkt bleiben. Unverzichtbar ist vielmehr, auch aktuelle Entwicklungen in Gesellschaft, Kultur, Religion, politischem Denken und nationaler wie internationaler Politik in den Blick zu nehmen. Um die indische Vielfalt zu erfassen, ist daher ein interdisziplinäres Zusammenspiel von Beiträgen aus Politikwissenschaft, Internationalen Beziehungen, Indologie, Politischer Theorie und Wirtschaftswissenschaft essentiell. Dieser Band versammelt acht Essays, die zum einen als Arbeitspapiere die Forschungsschwerpunkte ihrer jeweiligen Autoren widerspiegeln, zum anderen aber in ihrer Gesamtheit ein facettenrei-ches und multidisziplinäres Bild des aufstrebenden Landes zeichnen. Der Band folgt damit dem Ansatz, dem sich das Zentrum Modernes Indien der Universität Würzburg und das Indi-en-Forum des Instituts für Politikwissenschaft und Soziologie verschrieben haben: dem Zu-sammenführen verschiedener akademischer Disziplinen, um differenzierte Einblicke in Indiens reichhaltige Vielfalt zu gewinnen. T3 - Würzburger Arbeitspapiere zur Politikwissenschaft und Soziologie (WAPS) - 7 KW - Indien / Government KW - Indien / Parliament / House of the People KW - BRICS-Staaten KW - Internationale Politik KW - Säkularismus KW - Narendra Modi KW - Emerging Power KW - Political Science KW - Diversity KW - Indian Economy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119973 ER - TY - THES A1 - Zürn, Michael T1 - The Dual Nature of Utility - Categorical and Comparative Evaluations in Economic Decisions T1 - Die Dualität des Nutzens - kategoriale und komparative Bewertungen in ökonomischen Entscheidungen N2 - Utility is perhaps the most central concept in modern economic theorizing. However, the behaviorist reduction to Revealed Preference not only removed the psychological content of utility but experimental investigations also exposed numerous anomalies in this theory. This program of research focused on the psychological processes by which utility judgments are generated. For this purpose, the standard assumption of a homogeneous concept is substituted by the Utilitarian Duality Hypothesis. In particular, judgments concerning categorical utility (uCat) infer an object's category based on its attributes which may subsequently allow the transfer of evaluative information like feelings or attitudes. In contrast, comparative utility (uCom) depends on the distance to a reference value on a specific dimension of comparison. Importantly, dimensions of comparison are manifold and context dependent. In a series of experiments, we show that the resulting Dual Utility Model is able to explain several known anomalies in a parsimonious fashion. Moreover, we identify central factors determining the relative weight assigned to both utility components. Finally, we discuss the implications of the Utilitarian Duality for both, the experimental practice in economics as well as the consequences for economic theorizing. In sum, we propose that the Dual Utility Model can serve as an integrative framework for both the rational model and its anomalies. N2 - Der Nutzen ist wohl eines der meist beachteten Konzepte der ökonomischen Theorie. Allerdings entfernte die behavioristische Reduktion auf offenbarte Präferenzen nicht nur den psychologischen Inhalt des Nutzens, sondern zeigte darüber hinaus in experimentellen Untersuchungen auch zahlreiche Anomalien der Theorie auf. Das vorliegende Forschungsprogramm stellt die psychologischen Prozesse in den Vordergrund, mittels derer Nutzen beurteilt wird. Zu diesem Zweck wird die verbreitete Annahme eines homogenen Konzepts durch die Zwei-Nutzen-Hypothese ersetzt. Im Besonderen bestimmen Urteile über den kategorialen Nutzen (uCat) anhand der Attribute eines Objekts zunächst dessen Kategorie, wodurch daraufhin bewertende Informationen, wie z.B. Gefühle oder Einstellungen, auf das Objekt übertragen werden können. Demgegenüber bestimmt sich der komparative Nutzen (uCom) über die Abweichung von einem Referenzwert in einer bestimmten Vergleichsdimension, welche generell zahlreich und kontextabhängig sein können. In einer Serie von Experimenten wird gezeigt, dass das resultierende Zwei-Nutzen-Modell eine Reihe von bekannten Anomalien in einer sparsamen Weise erklären kann. Darüber hinaus werden zentrale Faktoren identifiziert, welche die relative Gewichtung beider Nutzenkomponenten bestimmen. Schließlich werden die Implikationen der Zwei-Nutzen-Hypothese für die experimentelle Praxis und die ökonomische Theorie diskutiert. Zusammenfassend wird ausgeführt, dass das entwickelte Zwei-Nutzen-Modell als integrativer Rahmen für sowohl das rationale Modell als auch für seine Anomalien dienen kann. KW - Nutzen KW - Psychologie KW - Ultimatum Game KW - transaction utility KW - preference construction KW - utility KW - revealed preference KW - Wert KW - Preisvergleich KW - Nutzenvergleich Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120141 ER - TY - THES A1 - Ciaramella, Gabriele T1 - Exact and non-smooth control of quantum spin systems T1 - Exakte und nicht-glatte Kontrolle von Quanten-Spin-Systemen N2 - An efficient and accurate computational framework for solving control problems governed by quantum spin systems is presented. Spin systems are extremely important in modern quantum technologies such as nuclear magnetic resonance spectroscopy, quantum imaging and quantum computing. In these applications, two classes of quantum control problems arise: optimal control problems and exact-controllability problems, with a bilinear con- trol structure. These models correspond to the Schrödinger-Pauli equation, describing the time evolution of a spinor, and the Liouville-von Neumann master equation, describing the time evolution of a spinor and a density operator. This thesis focuses on quantum control problems governed by these models. An appropriate definition of the optimiza- tion objectives and of the admissible set of control functions allows to construct controls with specific properties. These properties are in general required by the physics and the technologies involved in quantum control applications. A main purpose of this work is to address non-differentiable quantum control problems. For this reason, a computational framework is developed to address optimal-control prob- lems, with possibly L1 -penalization term in the cost-functional, and exact-controllability problems. In both cases the set of admissible control functions is a subset of a Hilbert space. The bilinear control structure of the quantum model, the L1 -penalization term and the control constraints generate high non-linearities that make difficult to solve and analyse the corresponding control problems. The first part of this thesis focuses on the physical description of the spin of particles and of the magnetic resonance phenomenon. Afterwards, the controlled Schrödinger- Pauli equation and the Liouville-von Neumann master equation are discussed. These equations, like many other controlled quantum models, can be represented by dynamical systems with a bilinear control structure. In the second part of this thesis, theoretical investigations of optimal control problems, with a possible L1 -penalization term in the objective and control constraints, are consid- ered. In particular, existence of solutions, optimality conditions, and regularity properties of the optimal controls are discussed. In order to solve these optimal control problems, semi-smooth Newton methods are developed and proved to be superlinear convergent. The main difficulty in the implementation of a Newton method for optimal control prob- lems comes from the dimension of the Jacobian operator. In a discrete form, the Jacobian is a very large matrix, and this fact makes its construction infeasible from a practical point of view. For this reason, the focus of this work is on inexact Krylov-Newton methods, that combine the Newton method with Krylov iterative solvers for linear systems, and allows to avoid the construction of the discrete Jacobian. In the third part of this thesis, two methodologies for the exact-controllability of quan- tum spin systems are presented. The first method consists of a continuation technique, while the second method is based on a particular reformulation of the exact-control prob- lem. Both these methodologies address minimum L2 -norm exact-controllability problems. In the fourth part, the thesis focuses on the numerical analysis of quantum con- trol problems. In particular, the modified Crank-Nicolson scheme as an adequate time discretization of the Schrödinger equation is discussed, the first-discretize-then-optimize strategy is used to obtain a discrete reduced gradient formula for the differentiable part of the optimization objective, and implementation details and globalization strategies to guarantee an adequate numerical behaviour of semi-smooth Newton methods are treated. In the last part of this work, several numerical experiments are performed to vali- date the theoretical results and demonstrate the ability of the proposed computational framework to solve quantum spin control problems. N2 - Effiziente und genaue Methoden zum Lösen von Kontrollproblemen, die durch Quantum- Spin-Systemen gesteuert werden, werden vorgestellt. Spin-Systeme sind in moderner Quantentechnologie wie Kernspinresonanzspektroskopie, Quantenbildgebung und Quan- tencomputern äußerst wichtig. In diesen Anwendungen treten zwei Arten von Quan- tenkontrollproblemen auf: Optimalsteuerungsprobleme und Exaktsteuerungsprobleme beide mit einer bilinearen Kontrollstruktur. Diese Modelle entsprechen der Schrödinger- Pauli-Gleichung, die die Zeitentwicklung eines Spinors beschreibt, und der Liouville-von- Neumann-Mastergleichung, die die Zeitentwicklung eines Spinors und eines Dichteoper- ators beschreibt. Diese Arbeit konzentriert sich auf Quantenkontrollprobleme, die durch diese Modelle beschrieben werden. Eine entsprechende Definition des Optimierungsziels und der zulässigen Menge von Kontrollfunktionen erlaubt die Konstruktion von Steuerun- gen mit speziellen Eigenschaften. Diese Eigenschaften werden im Allgemeinen von der Physik und der in Quantenkontrolle verwendeten Technologie gefordert. Ein Hauptziel diser Arbeit ist die Untersuchung nicht-differenzierbarer Quantenkon- trollprobleme. Deshalb werden Rechenmethoden entwickelt um Optimalsteuerungsprob- lemen, die einen L1-Term im Kostenfunktional enthalten, und Exaktsteuerungsprobleme zu lösen. In beiden Fällen ist die zulässige Menge ein Teilraum eines Hilbertraumes. Die bilineare Kontrollstruktur des Quantenmodells, der L1-Kostenterm und die Nebenbedin- gungen der Kontrolle erzeugen starke Nichtlinearitäten, die die Lösung und Analyse der entsprechenden Problemen schwierig gestalten. Der erste Teil der Disseration konzentriert sich auf die physikalische Beschreibung des Spins von Teilchen und Phänomenen magnetischer Resonanz. Anschließend wird die kon- trollierte Schrödinger-Pauli-Gleichung und die Liouville-von-Neumann-Mastergleichung diskutiert. Diese Gleichungen können ebenso wie viele andere kontrollierte Quantenmod- elle durch ein dynamisches System mit biliniearer Kontrollstruktur dargestellt werden. Im zweiten Teil der Arbeit wird eine theoretische Untersuchung der Optimalsteuer- ungsprobleme, die einen L1-Kostenterm und Einschränkungen der Kontrolle enthalten können, durchgeführt. Insbesondere wird die Existenz von Lösungen und Optimalitäts- bedingungen und die Regularität der optimalen Kontrolle diskutiert. Um diese Optimal- steuerungsprobleme zu lösen werden halbglatte Newtonverfahren entwickelt und ihre su- perlineare Konvergenz bewiesen. Die Hauptschwierigkeit bei der Implementierung eines Newtonverfahrens für Optimalsteuerungsprobleme ist die Dimension des Jacobiopera- tors. In einer diskreten Form ist der Jacobioperator eine sehr große Matrix, war die Konstruktion in der Praxis undurchführbar macht. Daher konzentriert sich diese Ar- beit auf inexakte Krylov-Newton-Verfahren, die Newtonverfahren mit iterativen Krylov- Lösern für lineare Gleichungssysteme kombinieren, was die Konstruktion der diskreten Jacobimatrix erübrigt. Im dritten Teil der Disseration werden zwei Methoden für die Lösung von exakte Steuerbarkeit Problemen für Quanten-Spin-Systemen vorgestellt. Die erste Methode ist eine Fortsetzungstechnik während die zweite Methode auf einer bestimmten Refor- mulierung des exakten Kontrollproblems basiert. Beide Verfahren widmen sich L2-Norm exakten Steuerbarkeitsproblemen. Im vierten Teil die Disseration konzentriert sich auf die numerische Analyse von Quan- tenkontrollproblemen. Insbesondere wird das modifizierte Crank-Nicolson-Verfahren als eine geeignete Zeitdiskretisierung der Schrödingergleichung diskutiert. Es wird erst diskretisiert und nachfolgend optimiert, um den diskreten reduzierten Gradienten für den differenzierbaren Teil des Optimierungsziels zu erhalten. Die Details der Implemen- tierung und der Globalisierungsstrategie, die angemessenes numerisches Verhalten der halbglatten Newtonverfahren garantiert, werden behandelt. Im letzten Teil dieser Arbeit werden verschiedene numerische Experimente durchge- führt um die theoretischen Ergebnisse zu validieren und die Fähigkeiten de vorgeschla- genen Lösungsstrategie für Quanten-Spin-Kontrollproblemen zu validieren. KW - Quantum control KW - Spin systems KW - Nonsmooth optimization KW - Exact-controllability KW - Spinsystem KW - Nichtglatte Optimierung KW - Kontrolltheorie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118386 ER - TY - THES A1 - Schultz, Isabel T1 - Therapeutic systems for Insulin-like growth factor-1 T1 - Therapeutische Systeme für Insulin-like growth factor-1 N2 - SUMMARY Insulin-like growth factor I (IGF-I) is a polypeptide with a molecular weight of 7.649 kDa and an anabolic potential. Thereby, IGF-I has a promising therapeutic value e.g. in muscle wasting diseases such as sarcopenia. IGF-I is mainly secreted by the liver in response to growth hormone (GH) stimulation and is rather ubiquitously found within all tissues. The effects of IGF-I are mediated by its respective IGF-I transmembrane tyrosine kinase receptor triggering the stimulation of protein synthesis, glucose uptake and the regulation of cell growth. The actions of IGF-I are modulated by six IGF binding proteins binding and transporting IGF-I in a binary or ternary complex to tissues and receptors and modulating the binding of IGF-I to its receptor. The nature of the formed complexes impacts IGF-I`s half-life, modulating the half-life between 10 minutes (free IGF-I) to 12 - 15 hours when presented in a ternary complex with IGF binding protein 3 and an acid labile subunit (ALS). Therefore, sustained drug delivery systems of free IGF-I are superficially seen as interesting for the development of controlled release profiles, as the rate of absorption is apparently and easily set slower by simple formulation as compared to the rapid rate of elimination. Thereby, one would conclude, the formulation scientist can rapidly develop systems for which the pharmacokinetics of IGF-I are dominated by the formulation release kinetics. However, the in vivo situation is more complex and as mentioned (vide supra), the half-life may easily be prolonged up to hours providing proper IGF-I complexation takes place upon systemic uptake. These and other aspects are reviewed in Chapter I, within which we introduce IGF-I as a promising therapeutic agent detailing its structure and involved receptors along with the resulting signaling pathways. We summarize the control of IGF-I pharmacokinetics in nature within the context of its complex system of 6 binding proteins to control half-life and tissue distribution. Furthermore, we describe IGF-I variants with modulated properties in vivo and originated from alternative splicing. These insights were translated into sophisticated IGF-I delivery systems for therapeutic use. Aside from safety aspects, the challenges and requirements of an effective IGF-I therapy are discussed. Localized and systemic IGF-I delivery strategies, different routes of administration as well as liquid and solid IGF-I formulations are reviewed. Effective targeting of IGF-I by protein decoration is outlined and consequently this chapter provides an interesting guidance for successful IGF-I-delivery. In Chapter II, we firstly outline the stability of IGF-I in liquid formulations with the intention to deliver the biologic through the lung and the impact of buffer type, sodium chloride concentration and pH value on IGF-I stability is presented. IGF-I integrity was preserved in histidine buffer over 4 months at room temperature, but methionine 59 oxidation (Met(o)) along with reducible dimer and trimer formation was observed in an acidic environment (pH 4.5) and using acetate buffer. Strong aggregation resulted in a complete loss of IGF-I bioactivity, whereas the potency was partly maintained in samples showing a slight aggregation and complete IGF-I oxidation. Atomization by air-jet or vibrating-mesh nebulizers yielded in limited Met(o) formation and no aggregation. The results of IGF-I nebulization experiments regarding aerosol output rate, mass median aerodynamic diameter and fine particle fraction were comparable with 0.9% sodium chloride reference, approving the applicability of liquid IGF-I formulations for pulmonary delivery. In Chapter III we escalated the development to solid delivery systems designed for alveolar landing upon inhalation and by deploying trehalose and the newly introduced for pulmonary application silk-fibroin as carriers. Microparticles were produced using nano spray drying following analyses including IGF-I integrity, IGF-I release profiles and aerodynamic properties. In vitro transport kinetics of IGF-I across pulmonary Calu-3 epithelia were suggesting similar permeability as compared to IGF-I’s cognate protein, insulin that has already been successfully administered pulmonary in clinical settings. These in vivo results were translated to an ex vivo human lung lobe model. This work showed the feasibility of pulmonary IGF-I delivery and the advantageous diversification of excipients for pulmonary formulations using silk-fibroin. Chapter IV focuses on an innovative strategy for safe and controllable IGF-I delivery. In that chapter we escalated the development to novel IGF-I analogues. The intention was to provide a versatile biologic into which galenical properties can be engineered through chemical synthesis, e.g. by site directed coupling of polymers to IGF-I. For this purpose we genetically engineered two IGF-I variants containing an unnatural amino acid at two positions, respectively, thereby integrating alkyne functions into the primary sequence of the protein. These allowed linking IGF-I with other molecules in a site specific manner, i.e. via a copper catalyzed azide-alkyne Huisgen cycloaddition (click reaction). In this chapter we mainly introduce the two IGF-I variants, detail the delivery concept and describe the optimization of the expression conditions of the IGF-I variants. In conclusion, we span from simple liquid formulations for aerolization through solid systems for tailored for maximal alveolar landing to novel engineered IGF-I analogues. Thereby, three strategies for advanced IGF-I delivery were addressed and opportunities and limitations of each were outlined. Evidence was provided that sufficiently stable and easy to manufacture formulations can be developed as typically required for first in man studies. Interestingly, solid systems – typically introduced in later stages of pharmaceutical development – were quite promising. By use of silk-fibroin as a new IGF-I carrier for pulmonary administration, a new application was established for this excipient. The demonstrated success using the ex vivo human lung lobe model provided substantial confidence that pulmonary IGF-I delivery is possible in man. Finally, this work describes the expression of two IGF-I variants containing two unnatural amino acids to implement an innovative strategy for IGF-I delivery. This genetic engineering approach was providing the fundament for novel IGF-I analogues. Ideally, the biologic is structurally modified by covalently linked moieties for the control of pharmacokinetics or for targeted delivery, e.g. into sarcopenic muscles. One future scenario is dicussed in the ‘conclusion and outlook’ section for which IGF-I is tagged to a protease sensitive linker peptide and this linker peptide in return is coupled to a polyethylenglykole (PEG) polymer (required to prolong the half-life). Some proteases may serve as proxy for sarcopenia such that protease upregulation in compromised muscle tissues drives cleavage of IGF-I from the PEG. Thereby, IGF-I is released at the seat of the disease while systemic side effects are minimized. N2 - ZUSAMMEMFASSUNG Insulin-like growth factor I (IGF-I) ist ein 7.6 kDa großes Polypeptid, das eine anabole Wirkung besitzt und dadurch ein vielversprechendes Therapeutikum in Muskelerkrankungen wie z.B. Sarkopenie darstellt. IGF-I wird hauptsächlich von der Leber gebildet und infolge der Stimulation des Wachstumshormons Somatropin sezerniert. In fast jedem Gewebe des Körpers kommt IGF-I vor. Die Wirkungen von IGF-I werden über eigene Rezeptoren, die an die Zellmembran gebunden sind, die Rezeptor-Tyrosinkinasen, ausgeführt. Zu den Wirkungen gehören unter anderem die Stimulation der Proteinsynthese, die Aufnahme von Glucose in die Zellen und die Regulierung des Zellwachstums. Die Effekte von IGF-I werden von 6 IGF- Bindungsproteinen (IGFBP 1-6) gesteuert, indem IGF-I in einem binären oder ternären Komplex zu den Geweben transportiert oder auch die Bindung von IGF-I an den Rezeptor verhindert werden kann. Die sich bildenden Komplexe haben auch einen Einfluss auf die Halbwertszeit (HWZ) von IGF-I, da für ungebundenes IGF-I eine HWZ von ca. 10 Minuten festgestellt werden konnte, aber IGF-I, gebunden in einem ternären Komplex mit dem Bindungsprotein 3 und der säurelabilen Untereinheit (ALS) eine erhöhte HWZ von 12 – 15 Stunden aufweist. Deswegen sind „sustained drug delivery“ Systeme von ungebundenem IGF-I auf den ersten Blick interessant für die Entwicklung von kontrollierten Freisetungsprofilen, da die Absorptionsgeschwindigkeit offensichtlich und problemlos durch triviale Formulierung verlangsamt werden kann im Vergleich zu der schnellen Eliminationsgeschwindigkeit. Deshalb könnte man daraus schließen, dass ein Formulierungsexperte recht schnell Systeme entwickeln kann, in denen die Freisetzungskinetik der Formulierung über die pharmakokinetischen Eigenschaften von IGF-I dominiert. Jedoch ist die in vivo Situation wesentlich komplexer und wie oben bereits erwähnt, könnte die Halbwertszeit problemlos bis zu mehreren Stunden verlängert werden, sofern geeignete Komplexbildung von IGF-I nach systemischer Aufnahme erfolgt. Diese und weitere Aspekte werden in Kapitel I beschrieben. Außerdem stellen wir IGF-I als wertvolles Therapeutikum vor, beschreiben dessen Struktur, die beteiligten Rezeptoren und die daraus resultierenden Signalwege. Wir fassen die Kontrolle der Pharmakokinetik von IGF-I in der Natur zusammen, im Rahmen von einem komplexen System aus 6 Bindungsproteinen, die die Halbwertszeit und die Gewebeverteilung steuern. Außerdem beschreiben wir IGF-I Varianten, die veränderte Eigenschaften in vivo aufweisen und durch alternatives Spleißen entstanden sind. Diese Erkenntnisse werden in hochentwickelte „IGF-I delivery“ Systeme für den therapeutischen Gebrauch umgesetzt. Neben Sicherheitsaspekten werden die Herausforderungen und Anforderungen einer effektiven IGF-I Therapie diskutiert. Darüber hinaus wird über lokale und systemische „IGF-I delivery“ Strategien, verschiedene Verabreichungswege sowie flüssige und feste IGF-I Formulierungen berichtet. Ebenso wird die wirkungsvolle IGF-I Freisetzung am Zielort durch Ausschmückung des Proteins beschrieben und dementsprechend liefert dieses Kapitel eine interessante Orientierungshilfe für eine erfolgreiche IGF-I Therapie. Im Kapitel II untersuchen wir die Stabilität von IGF-I in flüssigen Formulierungen zur pulmonalen Anwendung bezüglich Puffersystem, Natriumchlorid Konzentration und pH Wert. Die IGF-I Integrität wurde im Histidin Puffer über 4 Monate bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Allerdings wurde bei Verwendung eines Acetat Puffers pH 4.5, Oxidation am Methionin 59 (Met(o)) sowie die Entstehung von reduzierbaren Dimeren und Trimeren beobachtet. Starke Aggregation führte zum vollständigen Verlust der IGF-I Bioaktivität, während die Wirkung in Proben aufrechterhalten werden konnte, in denen eine geringe Aggregation, aber deutliche Oxidation festgestellt wurde. Nach der Verneblung der flüssigen IGF-I Formulierung im Histidin-Puffer pH 6.5 mit einem Druckluftvernebler und einem Schwingmembranvernebler wurde jeweils eine leichte Bildung von Met(o), aber keine Aggregatbildung ermittelt. Die Ergebnisse der IGF-I Verneblungsexperimente waren vergleichbar mit den Referenzwerten einer isotonischen Kochsalzlösung bezüglich der Abgabeleistung, dem massenbezogenen medianen aerodynamischen Durchmesser und dem Feinpartikel Anteil. Hierdurch wurde gezeigt, dass sich flüssige IGF-I Formulierungen zur pulmonalen Anwendung eignen. Im Kapitel III berichten wir von einer Weiterentwicklung zu festen IGF-I Formulierungen für die pulmonale Route unter Verwendung von Trehalose und Seidenfibroin als neues Trägermaterial für die pulmonale Applikation. Mikropartikel wurden durch Nanosprühtrocknung hergestellt und anschließend auf IGF-I Integrität, IGF-I Freisetzung und dem aerodynamischen Durchmesser untersucht. Die Kinetik des in vitro Transportes von IGF-I durch Calu-3 Lungenepithelzellen war vergleichbar zur Durchgängigkeit von Insulin, das bereits erfolgreich pulmonal verabreicht wurde. Dieser Erfolg wurden auch ex vivo in einem menschlichen Lungenlappen Model bestätigt. In der Arbeit wird somit gezeigt, dass IGF-I zur pulmonalen Anwendung geeignet ist und die Verwendung von Seidenfibroin eine nützliche Erweiterung zu den bisher eingesetzten Trägermaterialien darstellt. Das Kapitel IV konzentriert sich auf eine innovative Strategie, um IGF-I sicher und kontrollierbar zu verabreichen. In diesem Kapitel erweitern wir die Entwicklung zu neuartigen IGF-I Varianten. Wir streben damit an ein vielseitiges Biologikum zu entwickeln, dessen Eigenschaften durch chemische Reaktionen verändert werden können wie zum Beispiel die spezifische Verknüpfung mit Polymeren. Zu diesem Zweck erzeugten wir gentechnisch zwei IGF-I Varianten, die jeweils an zwei Positionen eine unnatürliche Aminosäure aufweisen und führten dadurch Alkine Gruppen in die Primärstruktur der Proteine ein. Diese Vorgehensweise ermöglicht es nun IGF-I mit anderen Molekülen positionsspezifisch zu verbinden wie zum Beispiel durch die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (Click – Reaktion). In diesem Kapitel stellen wir hauptsächlich die zwei IGF-I Varianten vor, beschreiben ausführlich das Konzept der IGF-I Zustellung und erklären die Vorgehensweise zur Optimierung der Expressionsbedingungen der IGF-I Varianten. Abschließend lässt sich sagen, dass sich diese Arbeit über einfach flüssige Formulierungen zur Verneblung, feste Formulierung mit guten aerodynamischen Eigenschaften zur Erreichung der Alveolen und neuartig entwickelte IGF-I Varianten erstreckt. Hierzu werden drei Strategien zur modernen IGF-I Gabe thematisiert und sowohl die Möglichkeiten als auch die Grenzen der jeweiligen Therapie erörtert. Wir haben den Nachweis erbracht, dass ausreichend stabile und leicht herzustellende Formulierungen entwickelt werden können, die üblicherweise für „First-In-Man“ Studien benötigt werden. Interessanterweise stellten sich die festen Formulierungen, die eigentlich in den späteren Phasen der pharmazeutischen Entwicklung eingeführt werden, als sehr vielversprechend heraus. Durch den Einsatz von Seidenfibroin als neuen Träger zur pulmonalen Anwendung haben wir einen neuen Verwendungszweck für Seidenfibroin etabliert. Der erfolgreiche Versuch ex vivo am menschlichen Lungenlappen Model liefert die feste Überzeugung, dass es möglich ist, IGF-I im Menschen pulmonal anzuwenden. Letztendlich, beschreibt die Arbeit die Expression von zwei IGF-I Varianten, die zwei unnatürliche Aminosäuren aufweisen, um eine neuartige Strategie zur IGF-I Verabreichung umzusetzen. Dieser gentechnische Ansatz liefert die Grundlage für neue IGF-I Varianten. Idealerweise, wird das Biopharmazeutikum strukturell durch kovalent gebundene Reste verändert, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu steuern oder um zielgenaue Wirkstoffabgabe zu erreichen zum Beispiel in den sarkopenischen Muskeln. Ein Zukunftsszenarium wird im Abschnitt „Conclusion and Outlook“ diskutiert, in dem IGF-I mit einem Protease empfindlichen Linker versehen wird, der wiederum mit einem Polyethylenglykol (PEG) Polymer verknüpft ist. Der PEG Rest wird benötigt, um die Hablbwertszeit von IGF-I zu erhöhen. Einige Proteasen könnten als Stellvertreter für Sarkopenie dienen, so dass die Hochregulierung der Proteasen in gefährdeten Muskelgeweben zur Spaltung von IGF-I und dem PEG Rest führt. Dadurch wird IGF-I am Ursprung der Erkrankungen freigesetzt, während die systemischen Nebenwirkungen weitgehend vermindert sind. KW - Insulin-like Growth Factor I KW - Pulmonary delivery KW - Spray drying KW - Silk-Fibroin KW - Protein Expression KW - Pulmonale Applikation KW - Sprühtrocknung KW - Seiden-Fibroin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119114 ER - TY - THES A1 - Kuhlmann, Matthias T1 - Sulfur-functional polymers for biomedical applications T1 - Schwefel-funktionale Polymere für biomedizinische Anwendungen N2 - Aim of this thesis was to combine the versatility of sulfur-chemistry, regarding redox-sensitivity as well as chemo- and site-specific conjugation, with multifunctionality of poly(glycidol)s as an alternative to poly(ethylene glycol). First the homo- and copolymerizations of EEGE and AGE were performed with respect to molar-mass distribution and reaction kinetics. A detailed study was given, varying the polymerization parameters such as DP, counter ion, solvent and monomer influence. It can be concluded that in general the rates for all polymerizations are higher using K+, in contrast to Cs+, as counter ion for the active alkoxide species. Unfortunately, K+ as counter ion commonly leads to a reduced control over polymer dispersity. In this thesis it was shown that the broad molar-mass distributions might be reduced by adding the monomer in a step-wise manner. In experiments with a syringe pump, for continuously adding the monomer, a significant reduction of the dispersities could be found using K+ as counter ion. In analogy to the oxyanionic polymerization of epoxides, the polymerization of episulfides via a thioanionic mechanism with various DPs was successful with thiols/DBU as initiator. In most experiments bimodality could be observed due to the dimerization, caused by oxidation processes by introduced oxygen during synthesis. Reducing this was successful by modifying the degassing procedure, e.g. repeated degassing cycles after each step, i.e. initiation, monomer addition and quenching. Unfortunately, it was not always possible to completely avoid the dimerization due to oxidation. Thiophenol, butanethiol, mercaptoethanol and dithiothreitol were used as thiol initiators, all being capable to initiate the polymerization. With the prediction and the narrow molar-mass distributions, the living character of the polymerization is therefore indicated. Homo- and copolymers of poly(glycidol) were used to functionalize these polymers with side-chains bearing amines, thiols, carboxylic acids and cysteines. The cysteine side-chains were obtained using a newly synthesized thiol-functional thiazolidine. For this, cysteine was protected using a condensation reaction with acetone yielding a dimethyl-substituted thiazolidine. Protection of the ring-amine was obtained via a mixed-anhydride route using formic acid and acetic anhydride. The carboxylic acid of 2,2-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid was activated with CDI and cysteamine attached. The obtained crystalline mercaptothiazolidine was subjected to thiol-ene click chemistry with allyl-functional poly(glycidol). A systematic comparison of thermal- versus photo-initiation showed a much higher yield and reaction rate for the UV-light mediated thiol-ene synthesis with DMPA as photo-initiator. Hydrolysis of the protected thiazolidine-functionalities was obtained upon heating the samples for 5 d at 70 °C in 0.1 M HCl. Dialysis against acetic acid lead to cysteine-functional poly(glycidol)s, storable as the acetate salt even under non-inert atmosphere. An oxidative TNBSA assay was developed to quantify the cysteine-content without the influence of the thiol-functionality. A cooperation partner coupled C-terminal thioester peptides with the cysteine-functional poly(glycidol)s and showed the good accessibility and reactivity of the cysteines along the backbone. SDS-PAGE, HPLC and MALDI-ToF measurements confirmed the successful coupling. N2 - Ziel der Arbeit war es die Vielseitigkeit der Schwefelchemie, hinsichtlich der Redoxsensitivität und chemo- und seitenspezifischer Konjugation, mit der Funktionalisierbarkeit von Poly(glycidol)en, als multifunktionale PEG-Alternative zu kombinieren. Zunächst wurden die Homo- und Copolymerisationen von EEGE und AGE hinsichtlich der Molmassenverteilung und der Reaktionskinetik untersucht. Durch die Variation der Polymerisationsparameter, wie angestrebter Polymerisationsgrad, Gegenion, Lösungsmittel und Monomer, wurde der Einfluss dieser untersucht. Allgemein konnte gezeigt werden, dass die Polymerisationen schneller ablaufen, wenn K+, im Gegensatz zu Cs+, als Gegenion zum aktiven Alkoxidkettenende verwendet wird. Nachteilig bei der Verwendung von K+ als Gegenion ist der Kontrollverlust der Polymerisation, welcher mit einer Erhöhung der Dispersität einhergeht. Es konnte gezeigt werden, dass die Breite der Molmassenverteilung durch die Geschwindigkeit der Monomerzugabe kontrolliert werden kann. Tatsächlich konnte die Dispersität durch die Verwendung einer Spritzenpumpe verbessert werden, da das Monomer mit einer konstanten angepassten Flussrate hinzugefügt wurde. Analog zur oxyanionischen Polymerisation von Epoxiden, war die Polymerisation von Episulfiden mittels thioanionischer Polymerisation ebenfalls möglich. Hierzu wurden verschiedene Polymerisationsgrade von EETGE und ATGE angestrebt und mittels Thiol/DBU als Initiator auch erreicht. In den meisten Fällen war jedoch eine Dimerisierung der Polymere zu beobachten, welche durch die Oxidation der aktiven Thiolatspezies verursacht wurde. Eine Möglichkeit zur Dimerisierungsunterdrückung war die wiederholte Durchführung von Entgasungszyklen nach jedem Arbeitsschritt, z.B. nach Zugabe des Initiators, des Monomers oder nach dem Quenchen. Trotz dieses experimentellen Aufwandes konnte nicht immer ein vollständiger Ausschluss der Dimerisierung erreicht werden. Thiophenol, Butanthiol, Mercaptoethanol und Dithiothreitol wurden als Thiolinitiatoren (in Kombination mit DBU) verwendet und waren alle in der Lage die Polymerisation zu starten. Die Kontrolle des Polymerisationsgrades und die enge Molmassenverteilung der Polymere verdeutlichen, dass die thioanionische Polymerisation ebenfalls lebend verläuft. Glycidol Homo- und Copolymere wurden verwendet und die Seitenketten mit Amin-, Thiol-, Carbonsäure- und Cysteingruppen funktionalisiert. Die Cysteinseitenketten wurden durch ein neues thiolfunktionales Thiazolidin erhalten. Ausgehend von Cystein und Aceton wurde zunächst das Dimethyl-substituierte Thiazolidin erhalten, welches daraufhin am Ring-Amin mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure formyliert wurde. Die Carbonsäurefunktion des Thiazolidins wurde mittels CDI aktiviert und anschließend mit Cysteamin umgesetzt. Hierbei bildete sich das niedermolekulare kristalline thiolfunktionale Thiazolidin, welches mittels Thiol-En-Click Chemie an allyl-funktionales Poly(glycidol) geknüpft werden konnte. Eine systematische Untersuchungen der thermischen und UV-induzierten Thiol-En-Click Chemie zeigte, dass wesentlich höhere Umsätze und Geschwindigkeiten bei der photoinduzierten Reaktion erhalten werden. Mittels 0.1 M HCl konnte bei 70 °C innerhalb von 5 d die Hydrolyse der Thiazolidine im Anschluss erreicht werden. Nach der anschließenden Dialyse der Polymere gegen 0.1 M Essigsäure wurde erfolgreich das Acetatsalz der cysteine-funktionalen Poly(glycidol)e erhalten. Diese waren hinsichtlich der Thioloxidation unter atmosphärischen Bedingungen stabil. Ein oxidativer TNSBA-Assay wurde entwickelt, um die Menge der Cysteine zu quantifizieren und gleichzeitig den störenden Einfluss der Thiole zu unterbinden. Ein Kooperationspartner setzte die cysteinfunktionalisierten Poly(glycidol)e mit C-terminalen Thioestern um und konnte die gute Zugänglichkeit und Aktivität der Cysteine entlang des Polymerrückgrats nachweisen. SDS-PAGE, HPLC und MALDI-ToF Messungen bestätigten die erfolgreiche Konjugation im Anschluss. KW - Polymer KW - Thiol-Ene-Click-Chemie KW - Cystein KW - Organische Sulfide KW - Native Chemical Ligation KW - Polyglycidol Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119832 ER - TY - THES A1 - Maier, Luis T1 - Induced superconductivity in the topological insulator mercury telluride T1 - Induzierte Supraleitung im topologischen Isolator Quecksilbertellurid N2 - The combination of a topological insulator (TI) and a superconductor (S), which together form a TI/S interface, is expected to influence the possible surface states in the TI. It is of special interest, if the theoretical prediction of zero energy Majorana states in this system is verifiable. This thesis presents the experimental realization of such an interface between the TI strained bulk HgTe and the S Nb and studies if the afore mentioned expectations are met. As these types of interfaces were produced for the first time the initial step was to develop a new lithographic process. Optimization of the S deposition technique as well as the application of cleaning processes allowed for reproducible fabrication of structures. In parallel the measurement setup was upgraded to be able to execute the sensitive measurements at low energy. Furthermore several filters have been implemented into the system to reduce high frequency noise and the magnetic field control unit was additionally replaced to achieve the needed resolution in the μT range. Two kinds of basic geometries have been studied: Josephson junctions (JJs) and superconducting quantum interference devices (SQUIDs). A JJ consists of two Nb contacts with a small separation on a HgTe layer. These S/TI/S junctions are one of the most basic structures possible and are studied via transport measurements. The transport through this geometry is strongly influenced by the behavior at the two S/TI interfaces. In voltage dependent differential resistance measurements it was possible to detect multiple Andreev reflections in the JJ, indicating that electrons and holes are able to traverse the HgTe gap between both interfaces multiple times while keeping phase coherence. Additionally using BTK theory it was possible to extract the interface transparency of several junctions. This allowed iterative optimization for the highest transparency via lithographic improvements at these interfaces. The increased transparency and thus the increased coupling of the Nb’s superconductivity to the HgTe results in a deeper penetration of the induced superconductivity into the HgTe. Due to this strong coupling it was possible to enter the regime, where a supercurrent is carried through the complete HgTe layer. For the first time the passing of an induced supercurrent through strained bulk HgTe was achieved and thus opened the area for detailed studies. The magnetic dependence of the supercurrent in the JJ was recorded, which is also known as a Fraunhofer pattern. The periodicity of this pattern in magnetic field compared to the JJ geometry allowed to conclude how the junction depends on the phase difference between both superconducting contacts. Theoretical calculations predicted a phase periodicity of 4p instead of 2p, if a TI is used as weak link material between the contacts, due to the presence of Majorana modes. It could clearly be shown that despite the usage of a TI the phase still was 2p periodic. By varying further influencing factors, like number of modes and phase coherence length in the junction, it might still be possible to reach the 4p regime with bound Majorana states in the future. A good candidate for further experiments was found in capped HgTe samples, but here the fabrication process still has to be developed to the same quality as for the uncapped HgTe samples. The second type of geometry studied in this thesis was a DC-SQUID, which consists of two parallel JJs and can also be described as an interference device between two JJs. The DC-SQUID devices were produced in two configurations: The symmetric SQUID, where both JJs were identical, and the asymmetric SQUID, where one JJ was not linear, but instead has a 90° bent. These configurations allow to test, if the predicted uniformity of the superconducting band gap for induced superconductivity in a TI is valid. While the phase of the symmetric SQUID is not influenced by the shape of the band gap, the asymmetric SQUID would be in phase with the symmetric SQUID in case of an uniform band gap and out of phase if p- or d-wave superconductivity is dominating the transport, due to the 90° junction. As both devices are measured one after another, the problem of drift in the coil used to create the magnetic field has to be overcome in order to decide if the oscillations of both types of SQUIDs are in phase. With an oscillation period of 0.5 mT and a drift rate in the range of 5.5 μT/h the measurements on both configurations have to be conducted in a few hours. Only then the total shift is small enough to compare them with each other. For this to be possible a novel measurement system based on a real time micro controller was programmed, which allows a much faster extraction of the critical current of a device. The measurement times were reduced from days to hours, circumventing the drift problems and enabling the wanted comparison. After the final system optimizations it has been shown that the comparison should now be possible. Initial measurements with the old system hinted that both types of SQUIDs are in phase and thus the expected uniform band gap is more likely. With all needed optimizations in place it is now up to the successors of this project to conclusively prove this last point. This thesis has proven that it is possible to induce superconductivity in strained bulk HgTe. It has thus realized the most basic sample geometry proposed by Fu and Kane in 2008 for the appearance of Majorana bound states. Based on this work it is now possible to further explore induced superconductivity in strained bulk HgTe to finally reach a regime, where the Majorana states are both stable and detectable. N2 - Aus theoretischen Betrachtungen geht hervor, dass die Kombination eines topologischen Isolators (TI) und eines Supraleiters (S) zu einer TI/S Grenzfläche die möglichen Oberflächenzustände im TI beeinflussen kann. Von besonderem Interesse ist dabei die Vorhersage der Ausbildung von Majorana Zuständen bei Null-Energie. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der experimentellen Realisierung einer solchen Grenzfläche zwischen dem TI verspanntes HgTe und dem S Nb und analysiert, ob die oben genannten Effekte tatsächlich in diesem System auftreten. Da diese Grenzflächen zum ersten Mal produziert wurden, musste zunächst ein neuer lithographischer Prozess dafür entwickelt werden. Nach der Optimierung der Depositionstechnik des S sowie der Anwendung von Reinigungsschritten, war eine reproduzierbare Fertigung von Probenstrukturen möglich. Parallel dazu wurde das Messsystem ausgebaut, damit die sensitiven Messungen bei geringer Energie durchgeführt werden konnten. So wurden mehrere Frequenzfilter eingebaut, um Hochfrequenzrauschen zu reduzieren und die Magnetfeldsteuerung ersetzt, damit die benötigte Auflösung im μT Bereich ereicht werden konnte. Es wurden zwei grundlegende Geometrien untersucht: Josephson Kontakte (engl. Josephson junctions, JJ) und supraleitende Quanteninterferenzeinheiten (engl. superconducting quantum interference devices, SQUIDs). Eine JJ besteht aus zwei Nb Kontakten mit einem kleinen Abstand zueinander, die auf einer HgTe Schicht aufgebracht werden. Diese S/TI/S Kontakte bilden eine der grundlegendsten Strukturen, die möglich sind und wurden mit Hilfe von Transportmessungen untersucht. Der Ladungstransport in dieser Geometrie wird stark durch die beiden S/TI Grenzflächen beeinflusst. In spannungsabhängigen Messungen des differenziellen Widerstandes konnten mehrfache Andreev Reflexionen in den JJ nachgewiesen werden, was zeigt, dass Elektronen und Löcher die HgTe Lücke zwischen beiden Nb Kontakten wiederholt phasenkoherent überwinden können. Zusätzlich konnte mit Hilfe der BTK Theorie die Transparenz der Grenzflächen bestimmt werden. Dies erlaubte eine iterative Optimierung zum Erreichen der höchst möglichen Transparenz durch lithographische Verbesserungen an den Grenzflächen. Eine verbesserte Transparenz erlaubt eine stärkere Kopplung der Supraleitung des Nb an das HgTe und somit ein tieferes Eindringen der induzierten Supraleitung in die HgTe Schicht. Aufgrund der verbesserten Ankopplung war es möglich, das Regime zu erreichen, in dem ein Suprastrom durch die HgTe Schicht zwischen den Nb Kontakten getragen werden kann. Erstmals konnte ein induzierter Suprastrom durch verspanntes HgTe geleitet werden und ermöglichte es, in diesem Forschungsbereich mit detaillierten Analysen zu beginnen. Es wurde die magnetische Abhängigkeit des Suprastroms in der JJ aufgenommen, auch bekannt als Fraunhofer Muster. Die Periodizität dieses Musters im Magnetfeld im Vergleich zur geometrischen Ausdehnung der JJ erlaubt Rückschlüsse darüber, wie der Suprastrom der JJ von der Phasendifferenz zwischen beiden supraleitenden Kontakten abhängt. Theoretische Berechnungen haben vorhergesagt, dass die Periodizität dieser Phasenbeziehung von ursprünglich 2p auf 4p wechselt, falls ein TI als Material zwischen den beiden Nb Kontakten verwendet wird, da Majorana Moden auftreten. Es konnte jedoch klar gezeigt werden, dass trotz Verwendung eines TI die Phasendifferenz immer noch 2p periodisch war. Durch die Variation weiterer Einflussfaktoren, wie die Anzahl der möglichen Moden oder die Phasenkohärenzlänge in der JJ könnte es in Zukunft trotz allem immer noch möglich sein, einen Bereich zu erreichen, in dem eine 4p Periodizität mit Majorana Zuständen vorliegt. Ein erfolgversprechender Kandidat für diese Experimente konnte in verspanntem HgTe mit CdHgTe Deckschicht gefunden werden, jedoch muss der Fabrikationsprozess für diese Material erst noch entwickelt werden, um in der Lage zu sein, Strukturen zu produzieren, die qualitativ vergleichbar mit denen ohne Deckschicht sind. Der zweite Geometrie-Typ, der untersucht wurde, ist ein DC-SQUID, das aus zwei parallelen JJs besteht und analog auch als Interferometer zweier JJs gesehen werden kann. Es wurden zwei Arten von DC-SQUIDs produziert: Das symmetrische SQUID, bestehend aus zwei identischen JJs und das asymmetrische SQUID, bei dem eine JJ nicht linear aufgebaut ist, sondern beide Nb Kontakte statt dessen einen Winkel von 90° zueinander aufweisen. Diese beiden Arten erlauben es die fehlende Winkelabhängigkeit der supraleitenden Bandlücke zu überprüfen, die für induzierte Supraleitung in einem TI prognostiziert wurde. Die Phase des symmetrischen SQUIDs wird nicht durch die Form der supraleitenden Bandlücke beeinflusst. Daher kann es als Referenz verwendet werden, um eine eventuelle Phasenverschiebung des asymmetrischen SQUIDs zu erkennen. Ist keine Phasenverschiebung vorhanden, ist dies eine Bestätigung der Uniformität der Bandlücke. Falls jedoch eine Phasenverschiebung aufgrund des 90° Kontaktes auftritt, würde der Transport hauptsächlich durch p- oder d-artige Supraleitung getragen werden. Da beide SQUIDs nacheinander vermessen werden, muss sichergestellt werden, dass Drifteffekte in der magnetfelderzeugenden Spule keinen Einfluss auf den Vergleich haben. Die typische Oszillationsfrequenz der SQUIDs beträgt 0.5 mT und die Driftrate der Spule liegt im Bereich von 5.5 μT/h. Um einen aussagekräftigen Vergleich durchführen zu können, müssen die Messungen an beiden SQUIDs in wenigen Stunden durchgeführt werden, damit der Gesamtdrift klein genug bleibt. Um diese Messgeschwindigkeit zu erreichen, wurde ein neues Messsystem zur Aufnahme des kritischen Stroms, basierend auf einem Echtzeit Microcontroller, entwickelt. Dies reduziert die Zeitskala der benötigten Messungen von Tagen auf Stunden und erlaubt es so, den gewünschten Vergleich durchzuführen. Nachdem alle Optimierungen im Messsystem realisiert wurden, konnte gezeigt werden, dass der Vergleich nun tatsächlich möglich ist. Erste Testmessungen mit dem alten Messsystem legen nahe, dass das asymmetrische SQUID ein Maximum bei B = 0 T zeigt und somit die homogene Bandlücke das wahrscheinlichere Resultat ist. Da nun alle messspezifischen Optimierungen abgeschlossen sind, sollte es den Nachfolgern dieses Projektes zukünftig möglich sein, die finale Messung durchzuführen. Diese Arbeit hat gezeigt, dass es möglich ist, Supraleitung in verspanntem HgTe zu induzieren. Es wurde somit die grundlegendste Probengeometrie realisiert, die von Fu und Kane in 2008 für das Auftreten von Majorana Zuständen vorgeschlagen wurde. Ausgehend von dieser Vorarbeit kann nun das Regime der induzierten Supraleitung in verspanntem HgTe weiter erforscht werden, um schlussendlich in einen Bereich vorzustoßen, in dem Majorana Zustände zugleich stabil und messbar sind. KW - superconductivity KW - induced KW - mercury KW - telluride KW - topological KW - insulator KW - TI KW - proximity effect KW - josephson junction KW - SQUID KW - topological insulator KW - Quecksilbertellurid KW - Topologischer Isolator KW - Supraleitung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119405 ER - TY - THES A1 - Sun, Ping T1 - Alzheimer`s disease and brain insulin resistance: The diabetes inducing drug streptozotocin diminishes adult neurogenesis in the rat hippocampus – an in vivo and in vitro study T1 - Alzheimer-Krankheit und Insulinresistenz im Gehirn: Streptozotocin, das Änderungen im Insulinstoffwechsel hervorruft, reduziert die Neubildung von Neuronen im Hippocampus von adulten Ratten - In vivo- und In vitro-Untersuchungen N2 - Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease of the brain, which is characterized by a progressive loss of memory and spatial orientation. Only less than 5-10% of AD sufferers are familial cases due to genetic mutations in the amyloid precursor protein (APP) gene or presenilin (PS) 1 and 2 genes. The cause of sporadic AD (sAD) which covers > 95% of AD patients is still unknown. Current research found interactions between aging, diabetes and cognitive decline including dementia in general and in AD in particular. Disturbances of brain glucose uptake, glucose tolerance and utilization and impairment of the insulin/insulin receptor (IR) signaling cascade are thought to be key targets for the development of sAD. In the brain of AD patients, neural plasticity is impaired indicated by synaptic and neuronal loss. Adult neurogenesis (AN), the generation of functional neurons in the adult brain, may be able to restore neurological function deficits through the integration of newborn neurons into existing neural networks. The dentate gyrus of the hippocampus is one out of few brain regions where life-long AN exists. However, there is a big controversy in literature regarding the involvement of AN in AD pathology. Most animal studies used transgenic mice based on the Amyloid ß (Aß) hypothesis which primarily act as models for the familial form of AD. Findings from human post mortem AN studies were also inconstistent. In this thesis, we focused on the possible involvement of AN in the pathogenesis of the sporadic form of AD. Streptozotocin intracerebroventricularily (STZ icv) treated rats, which develop an insulin-resistant brain state and learning and memory deficits preceding Aß pathology act as an appropriate animal model for sAD. We used STZ treatment for both parts of my work, for the in vivo and in vitro study. In the first part of my thesis, my coworkers and I investigated STZ icv treatment effects on different stages of AN in an in vivo approach. Even if STZ icv treatment does not seem to considerably influence stem cell proliferation over a short-term (1 month after STZ icv treatment) as well as in a long-term (3 months after STZ icv treatment) period, it results in significantly less immature and newborn mature neurons 3 months after STZ icv treatment. This reduction detected after 3 months was specific for the septal hippocampus, discussed to be important for spatial learning. Subsequently we performed co-localization studies with antibodies detecting BrdU (applied appr. 27 days before sacrifice) and cell-type specific markers such as NeuN, and GFAP, we found that STZ treatment does not affect the differentiation fate of newly generated cells. Phenotype analysis of BrdU-positive cells in the hilus and molecular layer revealed that some of the BrdU-positive cells are newborn oligodendrocytes but not newborn microglia. In the second part of my thesis I worked with cultured neural stem cells (NSCs) isolated from the adult rat hippocampus to reveal STZ effects on the proliferation of of NSCs, and on the survival and differentiation of their progeny. Furthermore, this in vitro approach enabled me to study cellular mechanisms underlying the observed impaired neurogenesis in the hippocampus of STZ-treated rats. In contrast to our findings of the STZ icv in vivo study we revealed that STZ supplied with the cell culture medium inhibits the proliferation of NSCs in a dose-dependent and time-dependent manner. Moreover, performing immunofluorescence studies with antibodies detecting cell-type specific markers after triggering NSCs to differentiate, we could show that STZ treatment affects the number of newly generated neurons but not of astrocytes. Analyzing newborn cells starting to differentiate and migrate I was able to demonstrate that STZ has no effect on the migration of newborn cells. Trying to reveal cellular mechanisms underlying the negative influence of STZ on hippocampal AN, we performed qRT-PCR and immunofluorescence staining and thus could show that in NSCs the expression of glucose transporter (GLUT)3 mRNA as well as IR and GLUT3 protein levels are reduced after STZ treatment. Therefore, the inhibition of the proliferation of NSCs may be (at least partially) caused by these two molecules. Interestingly, the effect of STZ on differentiating cells was shown to be different, as IR protein expression was not significantly changed but GLUT3 protein levels were decreased in consequence of STZ treatment. In summary, this project delivered further insights into the interrelation between AN the sporadic form of sAD and thus provides a basis of new therapeutic approaches in sAD treatment through intervening AN. Discrepancies between the results of the two parts of my thesis, the in vivo and in vitro part, were certainly caused to a certain extent by the missing microenvironment in the in vitro approach with cultured NSCs. Future studies e.g. using co-culture systems could at least minimize the effect of a missing natural microenvironment of cultured NSCs, so that the use of an in vitro approach for the investigation of STZ treatment underlying cellular mechanisms can be improved. N2 - Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Nur etwa 5 bis 10% der Betroffenen leiden an der familiären Form, die auf bestimmten Mutationen in einzelnen Genen, wie z.B. dem Amyloid precursor protein (APP)-Gen, zurückzuführen ist. Die Ursache der sporadischen Form der AK (sAK), die mehr als 95% der Betroffenen ausmacht, ist hingegen noch weitgehend unbekannt. Jüngste Erkenntnisse weisen auf eine Wechselwirkung von hohem Alter, Stoffwechselkrankheiten wie z.B. Diabetes, und kognitiven Defiziten, welche eine Demenz im Allgemeinen und die Alzheimer-Krankheit im Besonderen kennzeichnen, hin. Deshalb werden Störungen in der Glukoseaufnahme, in der Glukosetoleranz, und in der Funktion des Insulin/Insulinrezeptorsignalweges als Schlüsselelemente für die Entstehung einer sAK angesehen. Die neuronale Plastizität der Gehirne von AK-Patienten ist stark eingeschränkt, was sich vor allem durch den Verlust von Synapsen als auch durch den Verlust ganzer Nervenzellen zeigt. Die adulte Neurogenese (AN), die Neubildung von Neuronen im Gehirn von erwachsenen Individuen, könnte durch den Einbau neu gebildeter Neurone in existierende neuronale Netzwerke eine wichtige Rolle bei der Regenerierung neurologischer Defizite spielen. Der Gyrus dentatus im Hippocampus ist eine der wenigen Gehirnregionen, in welcher lebenslang AN stattfindet. Jedoch ist noch unklar, ob eine veränderte AN an der Pathogenese der AK beteiligt ist. Es wurden bereits viele Untersuchungen zur AN in Tiermodellen durchgeführt, wobei die überwiegende Anzahl von bisher verwendeten Tiermodellen auf der Amyloid ß-(Aß) Hypothese basieren, und somit primär Modelle für die familiäre AK darstellen. Studien mit humanem post mortem-Gewebe gaben bisher jedoch auch noch keine klaren Hinweise auf die mögliche Bedeutung einer veränderten AN für die AK. In dieser Thesis sollte die Rolle der AN für die Pathogenese der sAD untersucht werden. Dafür wurden Ratten mit Streptozotocin intracerebroventrikulär (STZ icv) behandelt. Diese so behandelten Ratten gelten als Tiermodell für die sAK, da sie bereits kurze Zeit nach ihrer STZ icv-Behandlung kognitive Defizite zeigen, ihr Gehirn eine Insulin-Resistenz entwickelt, und etwas später dann auch erste Anzeichen einer Aß-Pathologie nachweisbar sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde in einem in vivo-Ansatz der mögliche Einfluss einer STZ icv-Behandlung auf die verschiedenen Stadien der AN untersucht. Wir konnten zeigen, dass 1 Monat nach STZ icv-Behandlung weder die Proliferation neuraler Stammzellen (neural stem cells, NSCs) noch die Bildung junger Neurone verändert war, dass aber nach 3 Monaten signifikant weniger junge unreife und auch reife Neurone entstanden sind. Diese reduzierte Anzahl neu gebildeter Neurone konnte nur im septalen Teil des Hippocampus, dem eine bedeutende Rolle beim räumlichen Lernen zugesprochen wird, nachgewiesen werden. Durch eine quantitativ ausgewertete Ko-Lokalisationsstudie mit Antikörpern gegen Bromodesoxyuridin (BrdU) (mehrmalige i.p.-Gabe 27 Tage vor Gewebeentnahme) und zelltyp-spezifischen Markern wie dem Neuronenmarker NeuN und dem Marker für Astrozypen GFAP konnten wir zeigen, dass die STZ icv-Gabe nur die Anzahl der neu gebildeten Neuronen, aber nicht die Differenzierungsrichtung der neu gebildeten Zellen verändert. Eine qualitative Phänotypanalyse BrdU-positiver Zellen ergab außerdem, dass im Hilus und in der Molekularschicht des Gyrus dentatus lokalisierte BrdU-positive Zellen neu gebildeten Oligodendrozyten, aber nicht neu gebildeten Mikrogliazellen, zugeordnet werden konnten. Im zweiten Teil meiner Arbeit habe ich NSCs aus dem adulten Hippocampus isoliert und kultiviert, um auch auf diese Art und Weise mögliche Effekte von STZ auf die Proliferation von NSCs als auch auf das Überleben und die Differenzierung von neu geborenen Zellen zu untersuchen. Ziel dieser in vitro-Studie war eine genauere Analyse der durch STZ-Gabe ausgelösten grundlegenden zellulären Mechanismen. Im Widerspruch zu den Ergebnissen der in vivo-Studie konnte ich einen Dosis- und Zeit-abhängigen negativen Effekt von STZ auf die Proliferation der NSCs zeigen. Darüber hinaus führte die Zugabe von STZ zum Medium letztendlich zu einer verringerten Bildung von Neuronen, die Neubildung von Astrozyten zeigte sich jedoch unverändert. In einem Test zur Untersuchung der Migration neu gebildeter Zellen konnte ich keinen Einfluss von STZ auf die Migration nachweisen. Weitere Analysen ergaben, dass die verringerte Proliferation der NSCs im Zusammenhang mit einer reduzierten mRNA- als auch Protein-Expression des Glukosetransporters(GLUT)3 und mit reduzierten Insulinrezeptorkonzentrationen stehen könnte. In sich differenzierenden Zellen jedoch wurde neben einer ebenfalls reduzierten GLUT3- Proteinexpression keine veränderte Insulinrezeptorenausstattung detektiert. Zusammenfassend gibt die vorliegende Arbeit mithilfe des in vivo- als auch in vitro-Ansatzes Hinweise auf eine Bedeutung der hippocampalen AN für die Entstehung der sAK und bietet dadurch Ansatzpunkte für neue therapeutische Ansätze. Die im in vivo- und in vitro-Ansatz erzielten unterschiedlichen Resultate, die sicherlich zum Teil durch die fehlende Mikroumgebung der NSCs und sich differenzierenden Zellen im in vitro-Ansatz verursacht wurden, können in Zukunft z.B. durch Ko-Kulturen zumindest verringert werden, so dass mithilfe von in vitro-Ansätzen grundlegende zelluläre Mechanismen einer STZ-Effekts in Zukunft besser untersucht werden können. KW - Alzheimerkrankheit KW - Insulinresistenz KW - adult neurogenesis KW - streptozotocin KW - Alzheimer`s disease KW - insulin resistance Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119252 ER - TY - THES A1 - Goth, Florian T1 - Continuous time quantum Monte Carlo Studies of Quenches and Correlated Systems with Broken Inversion Symmetry T1 - Quanten Monte Carlo Simulationen in kontinuierlicher Zeit von Quenchen und korrelierten Systemen mit gebrochener Inversionssymmetrie N2 - This thesis deals with quantum Monte Carlo simulations of correlated low dimensional electron systems. The correlation that we have in mind is always given by the Hubbard type electron electron interaction in various settings. To facilitate this task, we develop the necessary methods in the first part. We develop the continuous time interaction expansion quantum algorithm in a manner suitable for the treatment of effective and non-equilibrium problems. In the second part of this thesis we consider various applications of the algorithms. First we examine a correlated one-dimensional chain of electrons that is subject to some form of quench dynamics where we suddenly switch off the Hubbard interaction. We find the light-cone-like Lieb-Robinson bounds and forms of restricted equilibration subject to the conserved quantities. Then we consider a Hubbard chain subject to Rashba spin-orbit coupling in thermal equilibrium. This system could very well be realized on a surface with the help of metallic adatoms. We find that we can analytically connect the given model to a model without spin-orbit coupling. This link enabled us to interpret various results for the standard Hubbard model, such as the single-particle spectra, now in the context of the Hubbard model with Rashba spin-orbit interaction. And finally we have considered a magnetic impurity in a host consisting of a topological insulator. We find that the impurity still exhibits the same features as known from the single impurity Anderson model. Additionally we study the effects of the impurity in the bath and we find that in the parameter regime where the Kondo singlet is formed the edge state of the topological insulator is rerouted around the impurity. N2 - In der vorliegenden Arbeit beschäftigen wir uns mit Quanten Monte Carlo Simulationen von niedrig dimensionalen korrelierten elektronischen Systemen. Die Korrelation der Elektronen wird hierbei durch die Hubbard Elektron-Elektron Wechselwirkung ins Spiel gebracht. Um dieses Problem anzugehen, werden wir im ersten Kapitel die notwendigen Methoden, ein Quanten Monte Carlo Verfahren mit kontinuierlicher Zeitdiskretisierung, das in der Hubbard Wechselwirkung entwickelt, in einer Art und Weise darlegen, die es uns ermöglicht, effektive Probleme sowie Probleme, die durch eine Realzeitentwicklung charakterisiert sind, zu lösen. Im zweiten Teil der Arbeit werden wir konkrete Anwendungen des Algorithmus diskutieren. Zuerst untersuchen wir eine ein-dimensionale Kette von Elektronen, die wir einer plötzlichen Änderung ihrer Parameter aussetzen, indem wir die Hubbard Wechselwirkung ausschalten. Wir finden in dieser Situation die lichtkegelartigen Lieb-Robinson Schranken wieder und beobachten, dass die Äquilibrierung des Systems durch die Erhaltungsgrößen eingeschränkt ist. Danach betrachten wir wieder eine ein-dimensionale Kette mit Hubbard Wechselwirkung, aber diesmal zusätzlich mit einer Spin-Bahn-Kopplung vom Rashba Typ, im thermischen Gleichgewicht. Dieses System ist durchaus mithilfe metallischer Adatome auf Oberflächen realisierbar. Wir zeigen, wie wir dieses Modell analytisch mit dem gleichen Modell ohne Spin-Bahn-Kopplung beschreiben können. Dieser Zusammenhang ermöglicht es uns, verschiedene bekannte Resultate des Hubbard Modells, wie die Einteilchen Spektralfunctionen, im Kontext des Hubbard Modells mit Spin-Bahn-Kopplung zu interpretieren. Und schlußendlich betrachten wir eine magnetische Störstelle in einem Trägermaterial, das durch einen topologischen Isolator gegeben ist. Wir beobachten, dass sich die Störstelle weiterhin so wie vom single impurity Anderson Modell erwartet verhält. Zusätzlich betrachten wir den Einfluß der Störstelle auf das Trägermaterial und stellen fest, dass in dem Parameterbereich, in dem das Kondo-Singlett ausgebildet ist, der Randzustand des topologischen Isolators die Störstelle umfließt. KW - Elektronenkorrelation KW - Niederdimensionales System KW - Monte-Carlo-Simulation KW - Monte-Carlo Methods KW - Rashba Spin-Orbit Coupling KW - Topological Insulator KW - Nonequilibrium KW - Hubbard-Modell KW - Festkörperphysik KW - Topologischer Isolator KW - Rashba-Effekt KW - Markov-Ketten-Monte-Carlo-Verfahren Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118836 ER - TY - THES A1 - Kanal, Florian T1 - Femtosecond Transient Absorption Spectroscopy – Technical Improvements and Applications to Ultrafast Molecular Phenomena T1 - Femtosekundenzeitaufgelöste Absorptionsspektroskopie – Technische Verbesserungen und Anwendungen auf ultraschnelle molekulare Phänomene N2 - Photoinduced processes are nowadays studied with a huge variety of spectroscopic methods. In the liquid phase, transient absorption spectroscopy is probably the most versatile pump–probe technique used to study light-induced molecular phenomena. Optical time-resolved spectroscopy is established in a large number of laboratories and is still further being developed with respect to many technical aspects. Nevertheless, the full potential of shortening the data-acquisition time—necessary for the investigation of rapidly photodegrading samples and observation of macroscopically fast processes—achievable with high-repetition-rate laser systems and shot-to-shot detection was not fully exploited. Especially, shot-to-shot detection is highly beneficial due to the high correlation of subsequent laser pulses. The development and implementation of 100 kHz broadband shot-to-shot data acquisition was presented in Chapter 3. For an established laser dye as a benchmark system, ultrafast excited-state dynamics were measured for the first time with broadband shot-to-shot detection at 100 kHz. An analysis of both the noise characteristics of the employed laser and the correlation of subsequent pulses quantified the advantage of shot-to-shot data acquisition. In the utilized software environment, the time for measuring a complete data set could be sped up by a factor of three or even higher compared to a laser system working at 1 kHz. So far, the limiting factor is the data processing and the movement of the mechanical delay stage. Nevertheless, the new shot-to-shot detection has the potential to shorten the measurement time up to a factor of 100. The data quality is improved by a factor of three when the hitherto conventional averaging scheme is compared to shot-to-shot acquisition for the same number of laser pulses. The expansion of shot-to-shot data acquisition for high repetition rates will allow studies on sensitive samples as exposure times can strongly be reduced to achieve the same signal-to-noise ratio. In addition, multidimensional spectroscopy can also be extended to high-repetition shot-to-shot readout allowing an efficient recording of data. Therefore, in future experiments, dynamics and couplings in sensitive samples and kinetic processes could be studied in more detail. Complex photophysical and photochemical phenomena are subject of many fields of research. Many of these multifaceted processes are not yet fully understood. Therefore, a possible approach is the elucidation of single reaction steps with the combination of transient absorption spectroscopy and a suitable, less complex model system. The systematic variation of the model system’s properties and environments, e.g., by chemical substitution or adequate choice of the solvent allows the determination of essential entities and reactivities thereof. Proper knowledge of an individual intermediate step and its determining factors can enhance the understanding of the complete photoreaction process. The application of transient absorption spectroscopy was shown for the optically-induced electron transfer in a series of donor–acceptor oligomers in Chapter 4. In general, the solvent relaxation times were isolated from the back-electron-transfer dynamics by a global lifetime analysis. For the smallest oligomeric structure where complete charge separation is possible, an ultrafast equilibration leads to charge recombination from the configuration showing the lowest barrier for recombination. The back-electron transfer strongly depends on the utilized solvent. Whereas in dichloromethane the back-electron transfer occurs with the maximum rate in the barrierless optimal region, the dynamics in toluene are governed by a Marcus inverted-region effect. The experimentally observed rates were also estimated by theoretical calculations of the respective barriers. The study did not only successfully unravel charge transfer in the oligomeric systems but also improved the understanding of the electron-transfer properties of larger polymers from an earlier study. Therefore, the combination of length variation and time-resolved spectroscopy is an important step towards the correct prediction of charge-carrier dynamics in macroscopic devices, e.g., for photovoltaics. The bond dissociation of a carbon-monoxide-releasing molecule in aqueous solution was studied in Chapter 5 as a prototype reaction for the photo-triggered breaking of a bond. It was shown that upon excitation only one carbon-monoxide ligand of the tricarbonyl complex is dissociated. A fraction of the photolyzed molecules restore the intact initial complex by geminate recombination within the temporal resolution of the experiment. However, the recombination could be detected by the hot ground-state infrared absorption of the complex. The detectable dicarbonyl formed upon CO release distributes excess energy from the absorbed photon into low-frequency modes which result in broadened absorption bands like for the recombined tricarbonyl. The free coordination site in the ligand sphere is filled with a solvent water molecule. Despite numerous studies of metal carbonyls studied in alkaneous solutions, the elucidation of the dynamics of a CORM in aqueous solution added another important detail to the photochemistry of this class of compounds. Experiments employing a second ultraviolet pump pulse did not trigger further CO dissociation and hence no formation of a monocarbonyl species; this might either be due to a different release mechanism without a further photochemical step or a strong spectral shift of the dicarbonyl’s absorption. Both reasons could explain why degenerate pump–repump–probe spectroscopy is inefficient. However, further experiments with ultraviolet probe pulses could substantiate whether the intermediate dicarbonyl reacts further photochemically or not. Apart from the model-system character of the CORM for bond dissociation, the study could determine exactly how many CO ligands are initially photolyzed off. Detailed knowledge of the release mechanism will affect the previous use and application as well as the further development of CORMs as therapeutic prodrugs to deliver high local concentrations of CO in cancerous or pathological tissue. Hence, the study of two-photon absorption properties which are important for in vivo applications of CORMs should be the main focus in further spectroscopic experiments. In Chapter 6, both abovementioned molecular phenomena—electron transfer and bond dissociation—were studied in combination. The photochemistry of a tetrazolium salt was studied in detail in a variety of different solvents. Being a relatively small molecule, the studied tetrazolium cation shows a multifaceted photochemistry and is therefore a textbook example for the combination of ultrafast molecular phenomena studied in different environments. Within femtoseconds, the tetrazolium ring is opened. The biradicalic species is then reduced via uptake of an electron from the solvent. The formation of the ring-open formazan photoproduct from this point of the reaction sequence on was excluded by experiments with acidic pH value of the solution. The ring-open radical is stabilized by ring-closure. The resulting tetrazolinyl radical was already observed in experiments with microsecond time resolution. However, its formation was observed in real time for the first time in this study. Irradiation of a tetrazoliumsalt solution yields different photoproduct distributions depending on the solvent. However, it was shown that all photoproducts have a tetrazolinyl radical as a common precursor on an ultrafast time scale. In combination with studies from the literature, the complete photochemical conversion of a tetrazolium salt was clarified in this study. Apart from the prototype character of the reaction sequence, the reaction mechanism will have impact on research associated with life science where tetrazolium assays are used on a daily basis without taking into account of photochemical conversion of the indicating tetrazolium ion and its photochemically formed reactive intermediates. On the basis of the tetrazolium-ion photochemistry, the rich photochemistry of the formazan photoproduct, including structural rearrangements and subsequent reformation of the tetrazolium ion, might be the subject of future studies. This thesis shows a method advancement and application of transient absorption spectroscopy to exemplary molecular model systems. The insights into each respective field did not only enlighten singular aspects, but have to be seen in a much larger context. Understanding complex photoinduced processes bottom-up by learning about their constituting steps—microscopically and on an ultrafast time scale—is an ideal method to approach understanding and prediction of phenomena in large molecular systems like biological or artificial architectures as for example used in photosynthetic light-harvesting and photovoltaics. N2 - Photoinduzierte Prozesse werden heutzutage mit einer Vielzahl spektroskopischer Methoden untersucht. In der flüssigen Phase ist die transiente Absorptionsspektroskopie die wohl vielfältigst verwendete Anrege-Abfrage-Technik um lichtinduzierte molekulare Phänomene zu untersuchen. In vielen Forschungsgruppen ist die zeitaufgelöste optische Spektroskopie eine etablierte Methode und wird bezüglich vieler technischer Aspekte weiterentwickelt. Dennoch ist das volle Potential der für die Untersuchung photoempfindlicher Proben und die Beobachtung schneller makroskopischer Prozesse notwendigen Verkürzung der Datenaufnahmezeit, erreichbar mit hohen Laserwiederholraten und Schuss-zu-Schuss-Detektion, noch nicht vollständig ausgeschöpft worden. Die Schuss-zu-Schuss-Detektion ist insbesondere aufgrund der hohen Korrelation aufeinanderfolgender Laserpulse vorteilhaft. Die Entwicklung und technische Umsetzung der breitbandigen Schuss-zu-Schuss-Datenaufnahme mit 100 kHz wurde in Kapitel 3 vorgestellt. An einem bekannten Laserfarbstoff als Referenzsystem wurden zum ersten Mal Dynamiken des angeregten Zustands mit breitbandiger Schuss-zu-Schuss-Detektion mit 100 kHz gemessen. Durch eine Analyse sowohl der Rauschcharakteristika des verwendeten Lasersystems als auch der Korrelation aufeinanderfolgender Pulse konnten die Vorzüge der Schuss-zu-Schuss-Datenaufnahme quantitativ bestimmt werden. In der verwendeten Softwareumgebung konnte die Messzeit, verglichen mit einem Lasersystem mit einer Wiederholrate von 1 kHz, um mindestens einen Faktor drei beschleunigt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt sind die Datenverarbeitung und das Verfahren des mechanischen Lineartisches zur Zeitverzögerung die limitierenden Faktoren der Messzeitverkürzung. Dennoch hat die neue Schuss-zu-Schuss-Detektion das Potential die Messzeit um einen Faktor bis zu 100 zu verkürzen. Die Datenqualität wurde um einen Faktor drei verbessert, wenn das bisher verwendete konventionelle Mittelungsverfahren mit der Schuss-zu-Schuss-Aufnahme für die gleiche Anzahl an Laserpulsen verglichen wird. Die Ausweitung der Schuss-zu-Schuss-Datenaufnahme für hohe Wiederholraten wird die Untersuchung empfindlicher Proben erlauben, da die Belichtungszeit zur Erreichung desselben Signal-zu-Rausch-Verhältnisses stark reduziert werden kann. Des Weiteren kann das Schuss-zu-Schuss-Auslesen auf die multidimensionale Spektroskopie ausgeweitet werden, was auch hier eine effiziente Datenaufnahme erlaubt. Aufgrund dessen werden in künftigen Experimenten Dynamiken und Kopplungen in empfindlichen Proben und kinetischen Prozessen genauer untersucht werden können. Komplexe photophysikalische und photochemische Phänomene sind Gegenstand vieler Forschungsgebiete. Etliche dieser vielschichtigen Prozesse sind noch nicht gänzlich verstanden. Eine mögliche Herangehensweise an dieses Problem ist die Aufklärung einzelner Reaktionsschritte mittels der Kombination von transienter Absorptionsspektroskopie mit geeigneten, weniger komplexen Modellsystemen. Die systematische Änderung der Eigenschaften und Umgebungen der Modellsysteme, beispielsweise durch chemische Substitution oder die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels, erlaubt die Bestimmung wesentlicher Bestandteile und deren Reaktivitäten. Fundierte Kenntnis einzelner Zwischenschritte und deren bestimmende Faktoren können das Verständnis des lichtinduzierten Gesamtprozesses verbessern. Die Anwendung der transienten Absorptionsspektroskopie auf den optisch-induzierten Elektronentransfer in einer Reihe von Donor-Akzeptor-Oligomeren wurde in Kapitel 4 gezeigt. Durch globale Datenanalyse wurden die Relaxationszeiten des Lösungsmittels von den Raten des Elektronenrücktransfers getrennt. In der kleinsten oligomeren Struktur welche eine vollständige Ladungstrennung erlaubt, führt eine ultraschnelle Gleichgewichtseinstellung zur Ladungsrekombination in der Konfiguration mit der kleinsten Rekombinationsbarriere. Der Elektronenrücktransfer hängt stark vom verwendeten Lösungsmittel ab. Während der Elektronenrücktransfer in Dichlormethan mit der maximalen Rate in der optimalen Region ohne Barriere stattfindet, ist die Dynamik in Toluol vom Effekt der Marcus-invertierten Region bestimmt. Die experimentell beobachteten Raten wurden durch theoretische Berechnung der jeweiligen Barrieren abgeschätzt. Diese Arbeit hat nicht nur erfolgreich den Ladungstransfer in den oligomeren System entschlüsselt, sondern auch das Verständnis der Elektronentransfereigenschaften größerer Polymere aus vorherigen Studien erweitert. Aus diesem Grund ist die Kombination der Längenvariation mit der zeitaufgelösten Spektroskopie ein wichtiger Schritt in Richtung der korrekten Vorhersage von Ladungsträgerdynamiken in makroskopischen Bauteilen, wie sie beispielsweise in der Photovoltaik verwendet werden. Die Bindungsdissoziation eines Kohlenmonoxid-freisetzenden Moleküls (CORM) in wässriger Lösung wurde in Kapitel 5 als prototypische Reaktion für die lichtinduzierte Spaltung einer Bindung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach Anregung nur ein Kohlenmonoxid-Ligand des Tricarbonyl-Komplexes abgespalten wird. Ein Teil der photolysierten Moleküle stellt den intakten Anfangskomplex durch paarweise Rekombination innerhalb der Zeitauflösung des Experiments wieder her. Dennoch konnte die paarweise Rekombination durch die Grundzustandsabsorption des schwingungsangeregten Komplexes im Infraroten detektiert werden. Das nach CO-Freisetzung beobachtete Dicarbonyl verteilt die Überschussenergie des absorbierten Photons auf Schwingungsmoden niedriger Frequenz, was zum Auftreten verbreiterter Absorptionsbanden f¨uhrt. Die freie Koordinationsstelle in der Ligandensphäre wird mit einem Wassermolekül aufgefüllt. Trotz zahlreicher Studien zu Metallcarbonylen in alkanischen Lösungsmitteln fügt die Aufklärung der Dynamiken des CORMs in wässriger Lösung ein wichtiges Detail der Photochemie dieser Verbindungsklasse hinzu. Experimente mit einem zweiten ultravioletten Anregepuls lösten keine weitere CO-Freisetzung und somit keine Bildung einer Monocarbonyl-Spezies aus. Der Grund hierfür mag entweder ein anderer Freisetzungsmechanismus ohne weiteren photochemischen Schritt oder eine große spektrale Verschiebung der Absorption des Dicarbonyls sein. Beide Gründe erklären, warum die Anrege-Wiederanrege-Abfrage-Spektroskopie keinen Effekt zeigt. Jedoch könnten weitere Experimente mit ultravioletten Abfragepulsen ergründen, ob das Dicarbonylintermediat photochemisch weiterreagiert oder nicht. Abgesehen vom Modellsystem-Charakter des CORMs für die Bindungsdissoziation konnte diese Untersuchung bestimmen, wie viele CO-Liganden ursprünglich freigesetzt werden. Die genaue Kenntnis des Freisetzungsmechanismus wird die bisherige Benutzung und Anwendung, sowie die zukünftige Entwicklung der CORMs als therapeutische Vorstufe zur Verabreichung hoher lokaler Konzentrationen an CO in karzinogenem und pathologischem Gewebe beeinflussen. Daher sollte die Untersuchung der Zweiphotonenabsorptionseigenschaften, welche für die in vivo Anwendung von CORMs eine wichtige Rolle spielen, in zukünftigen spektroskopischen Experimenten in den Vordergrund rücken. In Kapitel 6 wurde eine Kombination aus beiden oben erwähnten molekularen Phänomenen, Elektronentransfer und Bindungsspaltung, untersucht. Die Photochemie eines Tetrazoliumsalzes wurde detailliert in einer Auswahl unterschiedlicher Lösungsmittel untersucht. Als relativ kleines Molekül zeigt das untersuchte Tetrazoliumkation eine vielfältige Photochemie und ist daher ein Paradebeispiel für die Untersuchung kombinierter ultraschneller Phänomene in unterschiedlichen Umgebungen. Innerhalb von Femtosekunden wird der Tetrazoliumring geöffnet. Die biradikalische Spezies wird dann durch Elektronenaufnahme aus dem Lösungsmittel reduziert. Die Bildung des ringoffenen Formazan-Photoprodukts an dieser Stelle der Reaktionssequenz wurde durch Experimente in saurer Lösung ausgeschlossen. Das ringoffene Radikal wird durch einen Ringschluss stabilisiert. Das daraus entstehende Tetrazolinyl-Radikal wurde bereits in Experimenten mit Mikrosekundenzeitauflösung beobachtet. Die Bildung in Echtzeit wurde jedoch in dieser Arbeit zum ersten Mal beobachtet. Die Beleuchtung einer Tetrazoliumsalzlösung führt in Abhängigkeit des Lösungsmittels zu unterschiedlichen Photoproduktverteilungen. Auf einer ultraschnellen Zeitskala haben indessen alle Photoprodukte das Tetrazolinyl-Radikal als gemeinsame Vorstufe. In Verbindung mit literaturbekannten Studien wurde in dieser Arbeit die gesamte photochemische Umsetzung eines Tetrazoliumsalzes aufgeklärt. Abgesehen von dem prototypischen Charakter der Reaktionssequenz wird der entschlüsselte Reaktionsmechanismus Einfluss auf die Forschung in den Lebenswissenschaften haben, in welchen Tetrazoliumsalz-basierte Prüfverfahren täglich zur Anwendung kommen, wobei bislang die photochemische Umsetzung und die photochemisch gebildeten reaktiven Intermediate außer Acht gelassen werden. Auf Grundlage der Photochemie des Tetrazoliumions kann die vielschichtige Photochemie des Formazan-Photoprodukts, welche Umlagerungen und erneute Bildung des Tetrazoliumions beinhaltet, Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein. Diese Arbeit stellt die Methodenverbesserung und Anwendung der transienten Absorptionsspektroskopie auf beispielhafte Modellsysteme vor. Die Einblicke in die jeweiligen Forschungsgebiete beleuchteten nicht nur einzelne Aspekte, sondern müssen in einem wesentlich größeren Zusammenhang gesehen werden. In großen molekularen Systemen wie biologischen oder künstlichen Architekturen, welche beispielsweise in photosynthetischen Lichtsammelkomplexen und der Photovoltaik Anwendung finden, kann man sich dem grundsätzlichen Verständnis komplexer photoinduzierter Vorgänge und deren Vorhersage durch Untersuchung der zugrundeliegenden Teilschritte – mikroskopisch und auf ultraschnellen Zeitskalen – annähern. KW - Ultrakurzzeitspektroskopie KW - Pump-Probe-Technik KW - Fotochemie KW - Reaktionsmechanismus KW - Transient Absorption Spectroscopy KW - Femtosecond Spectroscopy KW - Femtochemistry KW - Molecular Phenomena KW - Transiente Absorptionsspektroskopie KW - Femtosekundenspektroskopie KW - Femtochemie KW - Molekulare Phänomene Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118771 ER - TY - THES A1 - Fischer, Robin T1 - Generating useful tools for future studies in the center of the circadian clock – defined knockout mutants for PERIOD and TIMELESS T1 - Generierung nützlicher Instrumente für zukünftige Studien im Zentrum der Inneren Uhr - definierte knockout Mutanten für PERIOD und TIMELESS N2 - To unravel the role of single genes underlying certain biological processes, scientists often use amorphic or hypomorphic alleles. In the past, such mutants were often created by chance. Enormous approaches with many animals and massive screening effort for striking phenotypes were necessary to find a needle in the haystack. Therefore at the beginning chemical mutagens or radiation were used to induce mutations in the genome. Later P-element insertions and inaccurate jump-outs enabled the advantage of potential larger deletions or inversions. The mutations were characterized and subsequently kept in smaller populations in the laboratories. Thus additional mutations with unknown background effects could accumulate. The precision of the knockout through homologous recombination and the additional advantage of being able to generate many useful rescue constructs that can be easily reintegrated into the target locus made us trying an ends-out targeting procedure of the two core clock genes period and timeless in Drosophila melanogaster. Instead of the endogenous region, a small fragment of approximately 100 base pairs remains including an attP-site that can be used as integration site for in vitro created rescue constructs. After a successful ends-out targeting procedure, the locus will be restored with e.g. flies expressing the endogenous gene under the native promoter at the original locus coupled to a fluorescence tag or expressing luciferase. We also linked this project to other research interests of our work group, like the epigenetic related ADAR-editing project of the Timeless protein, a promising newly discovered feature of time point specific timeless mRNA modification after transcription with yet unexplored consequences. The editing position within the Timeless protein is likewise interesting and not only noticed for the first time. This will render new insights into the otherwise not-satisfying investigation and quest for functional important sequences of the Timeless protein, which anyway shows less homology to other yet characterized proteins. Last but not least, we bothered with the question of the role of Shaggy on the circadian clock. The impact of an overexpression or downregulation of Shaggy on the pace of the clock is obvious and often described. The influence of Shaggy on Period and Timeless was also shown, but for the latter it is still controversially discussed. Some are talking of a Cryptochrome stabilization effect and rhythmic animals in constant light due to Shaggy overexpression, others show a decrease of Cryptochrome levels under these conditions. Also the constant light rhythmicity of the flies, as it was published, could not be repeated so far. We were able to expose the conditions behind the Cryptochrome stabilization and discuss possibilities for the phenomenon of rhythmicity under constant light due to Shaggy overexpression. N2 - Um die Rolle einzelner Gene hinter biologischen Prozessen zu entschlüsseln, bedienen sich Wissenschaftler häufig amorpher oder hypomorpher Allele. Diese wurden in der Vergangenheit oft auf Zufall basierend generiert. Gewaltige Ansätze mit zahllosen Tieren unter enormem Selektionsaufwand bei der Suche nach markanten Phänotypen waren notwendig um sprichwörtlich die Nadel im Heuhaufen zu finden. Zunächst wurden chemische Mutagene oder Strahlung verwendet um Mutationen im Genom zu induzieren. Später kamen P-element Insertionen und induziertes unpräzises Herausspringen der Transposons dazu. Das hatte den Vorteil, dass so unter Umstände größere Deletionen oder Inversionen entstanden. Die Mutationen wurden charakterisiert und die Tiere anschließend in kleinen Populationen gehalten. Dadurch konnten sich zusätzliche Mutationen mit möglichen Hintergrundeffekten unbemerkt ansammeln. Ebenso blieben weitere durchaus mögliche Mutationen aufgrund der Mutagene und dem deutlicheren Phänotyp der primären Mutation oftmals unbemerkt. Die Präzision eines Knockouts durch homologe Rekombination und der Vorteil, zusätzlich im Stande zu sein, jedes entworfene Rettungskonstrukt auf einfache Weise wieder einsetzen zu können, überzeugte uns, eine Ends-out Targeting Prozedur mit den zwei Uhr Basisgenen period und timeless in Drosophila melanogaster durchzuführen. Dabei soll ein geplanter Knockout zu einer kompletten Deletion des gesamten Bereichs durch homologe Rekombination führen. Anstelle der endogenen Region verbleibt lediglich ein kleines Fragment von ungefähr 100 Basenpaaren inklusive einer attP-Stelle, die als Insertionsstelle für in vitro hergestellte Konstrukte genutzt werden kann. Angestrebte Ziele sind beispielsweise Fliegen, die das endogene Gen unter der Kontrolle des ursprünglichen Promoters am originalen Lokus gebunden an einen Fluoreszenzmarker oder aber gekoppelt an Luziferase exprimieren. Wir koppelten dieses Projekt zusätzlich mit anderen Forschungsinteressen unserer Arbeitsgruppe, wie zum Beispiel dem epigenetischen ADAR-Editierungsprojekt des Timeless Proteins, einer vielversprechenden Neuentdeckung zeitpunktspezifischer und posttranskriptionaler Modifizierung der timeless mRNA, mit bisher noch unbekannten Folgen. Die Position der Editierung innerhalb des Timeless Proteins ist ebenfalls sehr interessant und nicht zum ersten Mal im Fokus von Wissenschaftlern. Dies wird neue Einblicke in die sonst bislang nicht zufriedenstellende Suche nach funktionell wichtigen Strukturen von Timeless bringen, welche aufgrund der geringen Homologie zu anderen bisher charakterisierten Proteinen bislang nur unzureichend bestimmt werden konnten. Zuletzt beschäftigten wir uns mit der Frage nach der Rolle von Shaggy bezüglich der inneren Uhr. Der Einfluss einer Überexpression oder Herabregulierung von Shaggy auf die Taktung der Uhr ist eindeutig und wurde schon oft beschrieben. Der Einfluss von Shaggy auf Period und Timeless wurde ebenfalls bereits gezeigt, wird jedoch im Falle des letzteren Proteins noch sehr kontrovers diskutiert. Während einige von einem Cryptochrom stabilisierenden Effekt und rhythmischen Tieren in konstanter Beleuchtung aufgrund von Shaggy Überexpression sprechen, zeigen andere einen Abfall des Cryptochromlevels unter eben genau diesen Umständen. Es war uns möglich die Umstände hinter der Cryptochromstabilisierung aufzudecken. Darüber hinaus zeigen wir mögliche Gründe für das Phänomen des Rhythmus im Dauerlicht von Shaggy Überexpressionstieren auf. KW - Biologische Uhr KW - Circadian clock KW - Period KW - Timeless KW - Genetic engineering KW - Shaggy KW - Taufliege KW - Knockout Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119141 ER - TY - THES A1 - Bakhtiari, Giti T1 - The Role of Fluency in Oral Approach and Avoidance T1 - Die Rolle von Verarbeitungsflüssigkeit in oraler Annäherung und Vermeidung N2 - Names of, for instance, children or companies are often chosen very carefully. They should sound and feel good. Therefore, many companies try to choose artificially created names that can easily be pronounced in various languages. A wide range of psychological research has demonstrated that easy processing (high processing fluency) is intrinsically experienced as positive. Due to this positive feeling, easy processing can have profound influences on preferences for names. Topolinski, Maschmann, Pecher, and Winkielman (2014) have introduced a different mechanism that influences the perception of words. Across several experiments they found that words featuring consonantal inward wanderings (inward words) were preferred over words featuring consonantal outward wanderings (outward words). They argued that this was due to the fact that approach and avoidance motivations are activated by articulating inward and outward words, because the pronunciation resembles approach and avoidance behaviors of swallowing and spitting, respectively. They suggested this close link as an underlying mechanism for the so-called in-out effect, but did not test this assumption directly. In the current work, I tested an alternative fluency account of the in-out effect. Specifically, I hypothesized that processing fluency might play a critical role instead of motivational states of approach and avoidance being necessarily activated. In Chapter 1, I introduce the general topic of my dissertation, followed by a detailed introduction of the research area of approach and avoidance motivations in Chapter 2. In Chapter 3, I narrow the topic down to orally induced approach and avoidance motivations, which is the main topic of my dissertation. In Chapter 4, I introduce the research area of ecological influences on psychological processes. This chapter builds the base for the idea that human language might serve as a source of processing fluency in the in-out effect. In the following Chapter 5, I elaborate the research area of processing fluency, for which I examined whether it plays a role in the in-out effect. After an overview of my empirical work in Chapter 6, the empirical part starts with Study 1a and Study 1b (Chapter 7) that aimed to show that two languages (Eng. & Ger.) in which the in-out effect has originally been found might feature a source of higher processing fluency for inward over outward words. The results showed that higher frequencies of inward dynamics compared to outward dynamics were found in both languages. This can lead to higher pronunciation fluency for inward compared to outward words which might in turn lay the ground for higher preferences found for inward over outward words. In Chapter 8, the assumption that inward compared to outward dynamics might be more efficient to process was tested directly in experiments that examined objective as well as subjective processing fluency of artificially constructed non-words featuring pure inward or outward dynamics. Studies 2a-4b found an objective as well as subjective processing advantage for inward over outward words. In Chapter 9, the causal role of objective and subjective pronunciation fluency in the in-out effect was examined. In Study 5 mediational analyses on item-level and across studies were conducted using objective and subjective fluency as possible mediating variables. In Study 6 mediation analyses were conducted with data on subject- and trial-level from a within-subject design. Overall, the data of the item-based, subject-based and trial-based mediation analyses provide rather mixed results. Therefore, an experimental manipulation of fluency was implemented in the last two studies. In Chapter 10, Study 7 and Study 8 demonstrate that manipulating fluency experimentally does indeed modulate the attitudinal impact of consonantal articulation direction. Articulation ease was induced by letting participants train inward or outward kinematics before the actual evaluation phase. Additionally, the simulation training was intensified in Study 8 in order to examine whether a stronger modulation of the in-out effect could be found. Training outward words led to an attenuation and, after more extensive training, even to a reversal of the in-out effect, whereas training inward words led to an enhancement of the in-out effect. This hints at my overall hypothesis that the explicit preferences of inward and outward words are, at least partially, driven by processing fluency. Almost all studies of my dissertation, except for one analysis of the item-based mediation study, speak in favor of the hypothesis that inward words compared to outward words are objectively and subjectively easier to articulate. This possibly contributes partially to a higher preference of inward over outward words. The results are discussed in Chapter 11 with respect to processing fluency and to the role of language as an ecological factor. Finally, future research ideas are elaborated. N2 - Die Namensgebung von beispielsweise Kindern oder Firmen ist meist sehr sorgfältig bedacht. Ein Name sollte sich möglichst gut anfühlen und schön klingen. So wählen weltweit agierende Firmen oft künstlich kreierte Namen, die in mehreren Sprachen leicht aussprechbar sind. Psychologische Forschung hat vielfach gezeigt, dass eine leichte Verarbeitung (hohe fluency), beispielsweise von Wörtern, implizit als positiv wahrgenommen wird. Aufgrund dieses positiven Gefühls, kann eine leichte Verarbeitung starken Einfluss auf die Präferenzen für Namen haben. Topolinski und Kollegen (2014) stellten einen anderen Mechanismus vor, der die Wahrnehmung von Wörtern beeinflussen kann. In mehreren Experimenten konnten sie zeigen, dass Wörter mit einer konsonantischen rein-Wanderung (Reinwörter) gegenüber Wörtern mit einer raus-Wanderung (Rauswörter) präferiert wurden. Sie postulieren, dass dies durch Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen zustände käme, die durch die Artikulation von Rein- und Rauswörtern ausgelöst wurden, da das Aussprechen von diesen jeweils dem Annäherungs- und Vermeidungsverhalten im Sinne von schlucken und spucken ähneln. Die Autoren nehmen an, dass diese enge Verknüpfung von Merkmalen der Aussprache mit Annäherungs-/Vermeidungsverhalten der Mechanismus dafür ist, dass wir Rein- gegenüber Rauswörtern präferieren (Rein-Rauseffekt). Jedoch wurde diese Annahme bislang nicht direkt empirisch überprüft. In der vorliegenden Arbeit untersuche ich eine alternative fluency-Darstellung des Rein-Rauseffekts. Genauer, stelle ich die Hypothese auf, dass fluency unabhängig davon, ob Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen aktiviert werden, eine entscheidende Rolle für den Rein-Rauseffekt spielen könnte. In Kapitel 1 führe ich das Thema meiner Dissertation ein, gefolgt von einer Vorstellung des Forschungsbereichs der Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen (Kapitel 2). In Kapitel 3 grenze ich das Thema auf oral induzierte Motivationen ein. In Kapitel 4 stelle ich den Forschungsbereich der ökologische Einflüsse auf psychologische Prozesse vor, welches die Grundlage für meine These bildet, dass Sprache als eine fluency-Quelle im Rein-Rauseffekt fungieren könnte. In Kapitel 5 führe ich den Forschungsbereich zur fluency näher aus, da dessen Rolle im Rein-Rauseffekt in meiner Arbeit untersucht wird. Nach einem Überblick (Kapitel 6), beginnt der empirische Teil mit den Studien 1a und 1b (Kapitel 7). Diese haben untersucht, ob die zwei Sprachen (En., Deu.), in denen der Rein-Rauseffekt gefunden wurde, eine höhere fluency-Quelle für Rein- im Vergleich zu Rauswörtern darstellen können. Die Ergebnisse zeigen in beiden Sprachen ein häufigeres Vorkommen von Rein- gegenüber Rausdynamiken. Diese Ungleichverteilung der Häufigkeiten könnte eine höhere Aussprechflüssigkeit von Reinwörtern gegenüber Rauswörtern zur Folge haben, was wiederum die Grundlage für den Rein-Rauseffekt sein könnte. In Kapitel 8 wurde überprüft, ob Rein- verglichen mit Rauswörtern eine höhere fluency haben. In mehreren Experimenten wurde die objektive und subjektive fluency von künstlich konstruierten Non-Wörtern (reine Rein- oder Rausdynamiken) untersucht. Die Studien 2a-4b zeigen, dass neben der objektiven auch die subjektive fluency von Reinwörtern höher ist als die von Rauswörtern. In Kapitel 9 wurde die mögliche kausale Rolle von objektiver und subjektiver fluency auf den Rein-Rauseffekt untersucht. In Studie 5 wurden Mediationsanalysen auf Item-Ebene mit objektiver und subjektiver fluency als mögliche mediierende Variablen berechnet. In Studie 6 wurden Mediationsanalysen für subjektive fluency auf Probanden- und Trial-Ebene mit Daten aus einem Within-Subjects Design durchgeführt. Insgesamt zeigen die Analysen keine eindeutigen Befunde. Daher wurde in den letzten Studien eine experimentelle fluency-Manipulation realisiert. In Kapitel 10 zeigen Studien 7 und 8, dass eine experimentelle fluency-Manipulation Auswirkungen von konsonantischen Rein- und Rausdynamiken auf Wortpräferenzen moduliert. Die fluency wurde vor der Evaluationsphase induziert. Zusätzlich wurde das Simulationstraining in Studie 8 intensiviert, um festzustellen, ob sich eine stärkere Modulation des Rein-Rauseffektes findet. Das Trainieren von Rausdynamiken führte zu einer Abschwächung des Rein-Rauseffektes (Studie 7) und nach intensiverem Training sogar zu einer Umkehrung des Effektes (Studie 8). Das Trainieren von Reindynamiken hingegen führte zu einer Verstärkung des Rein-Rauseffektes. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Präferenzen für Rein- und Rauswörter - zumindest partiell - durch die fluency von Rein- und Rauswörtern beeinflusst sind. Nahezu alle Studien meiner Arbeit, außer der item-basierten Mediation, sprechen für meine Hypothese, dass Reinwörter gegenüber Rauswörtern sowohl subjektiv als auch objektiv leichter artikulierbar sind und möglicherweise aus diesem Grund auch präferiert werden. Die Ergebnisse werden in Kapitel 11 diskutiert. KW - Sozialpsychologie KW - Wahrnehmung KW - Präferenz KW - Wort KW - Stilles Lesen KW - Processing Fluency KW - Verarbeitungsflüssigkeit KW - Approach-Avoidance KW - Annäherung-Vermeidung KW - Wort-Präferenzen KW - Word-preferences Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118666 ER - TY - THES A1 - Klein, Johannes Hubert T1 - Electron Transfer and Spin Chemistry in Iridium-Dipyrrin Dyads and Triads T1 - Elektronentransfer und Spinchemie in Iridium-Dipyrrin-Dyaden und -Triaden N2 - The successful synthesis of a family of donor-iridium complex-acceptor triads (T1–T6, pMV1 and mMV1) and their electrochemical and photophysical properties were presented in this work. Triarylamines (TAA) were used as donors and naphthalene diimide (NDI) as acceptor. A bis-cyclometalated phenylpyrazole iridium dipyrrin complex acts as a photosensitiser. In addition, a molecular structure of T1 was obtained by single crystal X-ray diffraction. Transient absorption spectroscopy experiments of these triads resembled that upon excitation a photoinduced electron transfer efficiently generates long-lived, charge-separated (CS) states. Thereby, the electron-transfer mechanism depends on the excitation energy. The presence of singlet and triplet CS states was clarified by magnetic-field dependent transient-absorption spectroscopy in the nanosecond time regime. It was demonstrated that the magnetic field effect of charge-recombination kinetics showed for the first time a transition from the coherent to the incoherent spin-flip regime. The lifetime of the CS states could be drastically prolonged by varying the spacer between the iridium complex and the NDI unit by using a biphenyl instead of a phenylene unit in T4. A mixed-valence (MV) state of two TAA donors linked to an iridium metal centre were generated upon photoexcitation of triad pMV1 and mMV1. The mixed-valence character in these triads was proven by the analysis of an intervalence charge-transfer (IV-CT) band in the (near-infrared) NIR spectral region by femtosecond pump-probe experiments. These findings were supported by TD-DFT calculations. The synthesis of dyads (D1–D4) was performed. Thereby the dipyrrin ligand was substituted with electron withdrawing groups. The electrochemical and photophysical characterisation revealed that in one case (D4) it was possible to generate a CS state upon photoexcitation. N2 - In dieser Arbeit wurden die erfolgreiche Synthese einer Donor-Iridiumkomplex-Akzeptor-Familie (Triaden T1–T6, pMV1 und mMV1) und deren elektrochemischen und photophyiskalischen Eigenschaften vorgestellt. Als Donor wurden Triarylamine (TAA) verwendet, als Akzeptoreinheit diente ein Naphthalin-Diimid (NDI). Ein bis-cyclometallierter Phenylpyrazol-Iridium-Dipyrrin-Komplex übernahm die Aufgabe des Photosensibilisators. Die synthetischen Arbeiten konnten mit einer molekularen Struktur von T1 mittels Röntgenbeugung eines Einkristalls ergänzt werden. Bei Photoanregung der Triaden mit transienter Absorptions-Spektroskopie wurde die sehr effiziente Bildung von langlebigen, ladungsgetrennten (CS) Zuständen beobachtet. Es wurde zudem herausgefunden, dass der Elektronentransfer (ET)-Mechanismus von der verwendeten Anregungswellenlänge abhängt. Der Nachweis von Singulett und Triplett CS-Zuständen wurde mittels magnetfeldabhängiger, transienter Absorptions-Spektroskopie erbracht. Eine Analyse des Magnetfeldeffekts der Ladungsrekombinations-Kinetik zeigte zum ersten Mal einen Übergang von einem kohärenten zu einem inkohärenten Spinumkehrprozess. Die Lebenszeit des CS-Zustandes ließ sich dramatisch verlängern indem die Phenylen- durch eine Biphenyl-Brückeneinheit zwischen dem Iridiumkomplex und dem NDI ersetzt wurde. Gemischvalente Zustände konnten mittels photinduziertem Elektronentransfer in den Triaden pMV1 und mMV1 erzeugt werden. Im Fall von pMV1 wurde eine intensive Intervalenz-Ladungstransfer (IV-CT) Bande im nahinfraroten Spektralbereich mittels Femtosekunden transienter Anregungs-Abfrage-Spektroskopie beobachtet werden. Die Analyse dieser IV-CT Bande wurde mit TD-DFT Rechnungen vervollständigt. Die Synthese von Dyaden (D1–D4) wurde erfolgreich durchgeführt, dabei wurde der Dipyrrin-Ligand mit elektronenziehenden Substituenten versehen. Die spektroskopische und elektrochemische Analyse erbrachte nach erfolgter Lichtanregung in einem Fall (D4) ebenfalls einen CS-Zustand. KW - Elektronentransfer KW - Spin flip KW - Triad KW - Ladungstransfer KW - Photosensibilisator KW - photoinduced electron transfer KW - charge-separated state KW - spin chemistry KW - donor-photosensibilisator-acceptor triad KW - iridium complex KW - photoinduzierter Elektronentransfer KW - Spinchemie KW - Donor-Photosensibilisator-Akzeptor Triade KW - Iridiumkomplexe Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118726 ER - TY - THES A1 - Srichan, Teerapat T1 - Discrete Moments of Zeta-Functions with respect to random and ergodic transformations T1 - Diskrete Momente von Zetafunktionen mit zufälligen und ergodentheoretischen Transformationen N2 - In the thesis discrete moments of the Riemann zeta-function and allied Dirichlet series are studied. In the first part the asymptotic value-distribution of zeta-functions is studied where the samples are taken from a Cauchy random walk on a vertical line inside the critical strip. Building on techniques by Lifshits and Weber analogous results for the Hurwitz zeta-function are derived. Using Atkinson’s dissection this is even generalized to Dirichlet L-functions associated with a primitive character. Both results indicate that the expectation value equals one which shows that the values of these zeta-function are small on average. The second part deals with the logarithmic derivative of the Riemann zeta-function on vertical lines and here the samples are with respect to an explicit ergodic transformation. Extending work of Steuding, discrete moments are evaluated and an equivalent formulation for the Riemann Hypothesis in terms of ergodic theory is obtained. In the third and last part of the thesis, the phenomenon of universality with respect to stochastic processes is studied. It is shown that certain random shifts of the zeta-function can approximate non-vanishing analytic target functions as good as we please. This result relies on Voronin's universality theorem. N2 - Die Dissertation behandelt diskrete Momente der Riemannschen Zetafunktion und verwandter Dirichletreihen. Im ersten Teil wird die asymptotische Werteverteilung von Zetafunktionen studiert, wobei die Werte zufällig auf einer vertikalen Geraden im kritischen Streifen gemäß einer Cauchyschen Irrfahrt summiert werden. Auf einer Vorarbeit von Lifshits und Weber aufbauend werden analoge Resultate für die Hurwitz Zetafunktion erzielt. Mit Hilfe der Atkinsonschen Formel gelingt eine weitere Verallgemeinerung für Dirichletsche L-Funktion zu einem primitiven Charakter. Beide Ergebnisse zeigen, dass der Erwartungswert stets eins beträgt, womit die jeweilige Zetafunktion im Mittel betragsmäßig klein ist. Der zweite Teil befasst sich mit der logarithmischen Ableitung der Riemannschen Zetafunktion auf vertikalen Geraden, wobei hier die Werte einer ergodischen Transformation entstammen. Eine Arbeit von Steuding verallgemeinernd werden diskrete Momente berechnet und eine äquivalente Formulierung der Riemannschen Vermutung in ergodentheoretischer Sprache erzielt. Im dritten und letzten Teil der Dissertation wird das Phänomen der Universalität unter dem Aspekt stochastischer Prozesse studiert. Es wird gezeigt, dass gewisse zufällige Translate der Zetafunktion nullstellenfreie analytische Zielfunktionen beliebig gut approximieren. Dieses Ergebnis basiert auf dem Voroninschen Universalitätssatz. KW - Riemannsche Zetafunktion KW - Zeta-function KW - random walk KW - ergodic transformation KW - Dirichlet-Reihe KW - Riemann Hypothesis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118395 ER -