TY - THES A1 - Zottnick, Sven Holger T1 - Lumineszierende Lanthanid-Koordinationsverbindungen auf Basis von Cyano- und Spiroborat Salzen und ionischen Flüssigkeiten T1 - Luminescent lanthanide coordination compounds based on cyano- and spiroborate salts and ionic liquids N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnten, ausgehend von Borat-haltigen Salzen und ionischen Flüssigkeiten (ILs) sowie Lanthanid-haltigen Precursoren, 30 neue Komplexe und Koordinationspolymere dargestellt werden. Dazu wurden vielfältige Synthesestrategien verfolgt und angewendet, unter anderem Salzmetathesen in Lösung, Solvothermalsynthesen und Ionothermalsynthesen. Ein Hauptaugenmerk bei der Synthese der Zielverbindungen lag auf deren Eigenschaften, wobei insbesondere die Photolumineszenzeigenschaften der erhaltenen Koordinationsverbindungen untersucht wurden. Als Borat-haltige Liganden wurden sowohl Cyanoborate als auch Oxoborate hinsichtlich ihrer Eignung zum Aufbau neuer Koordinationspolymere untersucht. Als Cyanoborat-haltige Edukte wurden dabei Säuren und ionische Flüssigkeiten mit Dicyano-, Tricyano- und Tetracyanoborat- Anionen eingesetzt, die durch die unterschiedliche Zahl an Cyanogruppen zu vielfältigen Koordinationsverbindungen führen können. Mittels Ionothermalsynthese konnten die Verbindungen 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) sowie [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] dargestellt werden, wobei es zu einer Transformation der ionischen Flüssigkeit [EMIm][B(CN)4] in ein Koordinationspolymer kommt, in dem sowohl Kation als auch Anion der IL beteiligt sind. Dabei ist es bemerkenswerterweise durch die Reaktionstemperatur möglich zu steuern, welches Produkt sich letztlich bildet. Ebenfalls durch Ionothermalsynthese gelang die Synthese von Einkristallen der Verbindung 3∞[La{C2F5B(CN)3}3], durch deren Kenntnis die Verbindungen 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3](Ln = Eu, Ho) als isotype Strukturen identifiziert und hinsichtlich ihrer Lumineszenzeigenschaften charakterisiert werden konnten. Durch Umsetzungen der Lanthanidchloride mit der Säure H[BH2(CN)2] in Solvothermalsynthesen in Pyridin (py) konnten eindimensionale Koordinationspolymere [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) erhalten werden. Unter vergleichbaren Synthesebedingungen aber im Lösungsmittel MeCN beobachtet man hingegen die Bildung von Raumnetzen der Zusammensetzung 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb). Die dreidimensionalen Koordinationspolymere 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) wurden ebenfalls in MeCN synthetisiert, allerdings ausgehend von der Säure [H3O][BH(CN)3]. Die erwähnten Verbindungen zeigen für die spektroskopisch relevanten Vertreter charakteristische Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- respektive 4f-4f-Übergängen, die überwiegend auf der direkten Anregung der jeweiligen Lanthanidionen beruht. Mit dem Bis-salicylatoborat-Anion (= BSB−) gelang ausgehend von Na[BSB] und LnCl3 unter solvothermalen Bedingungen in Pyridin die Synthese der eindimensionalen, strangartigen Koordinationspolymere 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) und der zweidimensionalen, schichtartigen Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er). Einblicke über den Mechanismus der Bildung der genannten Verbindungen konnten durch den Komplex [ErCl2(py)4BSB] gewonnen werden, der eine sukzessive Substitution der Chlorid-Liganden nachweist. Die Verbindungen mit dem [BSB]−-Anion zeigen Photolumineszenz, die auf unterschiedliche Prozesse zurückgeführt werden kann. So weist 1∞[Y(BSB)3(py)2] Fluoreszenz auf, die von den [BSB]−-Anionen herrührt, während 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) sowie 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- und 4f-4f-Übergängen zeigen, die durch einen Antenneneffekt der koordinierenden [BSB]−-Anionen vergleichsweise intensiv beobachtet werden können. Eine Sonderstellung nehmen hier die Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) ein. Während mit Eu3+ überwiegend direkte Anregung festgestellt werden kann, treten für Ho3+ Reabsorptionsprozesse auf. Durch Kombination unterschiedlicher Gehalte an Eu3+- bzw. Tb3+-Ionen in den eindimensionalen Koordinationspolymeren 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25) können zudem Mischfarben der Lumineszenz erzeugt werden. Mit dem Komplex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = Dimethylformamid) und dem Koordinationspolymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = Phthalatoborat) konnte zudem die Sonderstellung des [BSB]−-Anions deutlich gemacht werden, da es als einziges untersuchtes Spiroborat-Anion vollständig in Zielverbindungen eingebaut werden konnte, während vergleichbare Spiroborat-Anionen wie das [PHB]−-Anion in Gegenwart Lewis-acider Verbindungen hingegen die Abspaltung funktioneller Gruppen zeigten. Insgesamt konnten in dieser Arbeit somit zahlreiche neue, lumineszierende Koordinationspolymere mit Cyano- und Oxoboraten erfolgreich dargestellt werden. N2 - Within the scope of this thesis 30 new complexes and coordination polymers could be synthesized, starting from borate-containing salts and ionic liquids (ILs) as well as lanthanide compounds. Therefore, manifold synthesis strategies were applied, including salt metatheses, solvothermal syntheses and ionothermal syntheses. The main focus within the synthesis of desired products was set on the properties of the compounds, particularly on their photoluminescence behavior. Both cyanoborates and oxoborates were investigated regarding their potential in constructing new coordination polymers. Acids and ionic liquids with dicyano-, tricyano- and tetracyanoborate anions were used, leading to diverse coordination compounds due to their varying number of cyano groups. By applying ionothermal methods, the compounds 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) and [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] could be synthesized from the ionic liquid [EMIm][B(CN)4], showing a transformation of the ionic liquid into a coordination polymer incorporating both cation and anion of the IL. Remarkably, it is possible to control, which of the products is formed by changing the reaction temperature. Single crystals of the compound 3∞[La{C2F5B(CN)3}3] could also be synthesized by ionothermal methods. With the knowledge on the crystal structure, it was possible to identify the compounds 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3] (Ln = Eu, Ho) as isotypic structures, thereby allowing further investigations on their properties, including their luminescence features. By reacting lanthanide chlorides with the acid H[BH2(CN)2] in pyridine (py), one-dimensional coordination polymers [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) could be obtained. Under similar solvothermal conditions, but in MeCN as solvent, the formation of networks of the constitution 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb) is observed instead. The three-dimensional coordination polymers 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) were also synthesized in MeCN, however starting from the acid [H3O][BH(CN)3]. The compounds described show characteristic luminescence for spectroscopically relevant ions, based on 5d- 4f- and 4f-4f-transitions, respectively. Thereby, the observed luminescence is mainly based on a direct excitation of the respective lanthanide ions. With the bis-salicylatoborate-anion (= BSB−), it was possible to synthesize one-dimensional, strand-like coordination polymers 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) as well as twodimensional, sheet-like structures 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er), starting from Na[BSB] and LnCl3 under solvothermal conditions in pyridine. The molecular complex [ErCl2(py)4BSB] allowed further insights into the formation of the described compounds, as it proves a gradual substitution of chloride ligands by [BSB]−-anions. The compounds with the [BSB]−-anion show photoluminescence features ascribed to different processes. 1∞[Y(BSB)3(py)2] shows fluorescence originating from the [BSB]−-anion, while 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) and 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) show luminescence based on 5d-4f- and 4f-4f-transitions. These are quite intense, as an antenna effect of coordinating [BSB]−-anions can be observed. The compounds 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) prove as exceptions, as direct excitation is mainly observed for Eu3+, while Ho3+ shows reabsorption processes. By mixing different contents of Eu3+ and Tb3+ in the one-dimensional coordination polymers 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25), it is possible to create mixed luminescence colors. With the complex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = dimethylformamide) and the coordination polymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = phthalatoborate) the exceptional position of the [BSB]−-anions within the class of spiroborates could be revealed, as it proved as only spiroborate anion within this work, that could be fully incorporated in the desired products. This is benficial to a great extent, as similar spiroborate anions like the [PHB]−-anion tend to loose functional groups in the presence of Lewis-acid compounds. Altogether, it was possible to successfully synthesize numerous luminescent coordination polymers with cyano- and oxoborates in this work. KW - Photolumineszenz KW - Lanthanoide KW - Borate KW - Spiroborate KW - Cyanoborate KW - Koordinationsverbindungen KW - Koordinationspolymere KW - MOFs Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157945 ER - TY - THES A1 - Zipplies, Theresa Leonora T1 - Fluoreszenzmarkierte Nanogele auf Poly(glycidol)-Basis - Herstellung, Charakterisierung und deren Interaktion in vitro T1 - Fluorescent Poly(glycidol)-based Nanogels - Synthesis, characterization and their interactions in vitro N2 - Ziel dieser Arbeit war die Herstellung fluoreszent markierter Präpolymere sowie deren Optimierung, die kontrollierte und reproduzierbare Synthese von redox-sensitiven und nicht redox-sensitiven NG mit und ohne Fluoreszenzmarkierung in einem durchschnittlichen Partikelgrößenbereich von 150 – 300 nm und mit einer Konzentration > 10*10 Partikel/ml, die Charakterisierung der NG, ihre Untersuchung bezüglich ihrer Stabilität und des Assoziationsverhaltens zu BSA sowie die Erlangung von Erkenntnissen bezüglich des Aufnahmemechanismus der NG in Abhängigkeit vom Transportpeptid Tat. Abschließend kann zusammenfassend gesagt werden: 1. Das große Potential von PG-basierten NG für biologische bzw. medizinische Einsatzgebiete konnte weiter untermauert werden. 2. Das mit Cy5-Alkin markierte PG PG-SH-Cy5 erscheint aufgrund des relativ hohen erreichten Markierungsgrades bei der Herstellung als aussichtsreichster Kandidat für weitere Untersuchungen. Diese Umsetzung besitzt noch Optimierungspotentiale bezüglich einer Verringerung des Polymerverlusts bei der Aufarbeitung, des erreichbaren Markierungsgrades und der Markierungsausbeute. Möglichkeiten, dies zu erreichen, wurden diskutiert. 3. Klare Aussagen über den Einfluss des esterhaltigen bzw. esterfreien Ausgangspolymers PG-SH auf die Konzentration und die Partikelgröße konnten aufgrund einer nicht ausreichenden Datenlage nicht getroffen werden. 4. Die esterhaltigen PG-SH-Moleküle erscheinen aufgrund ihrer Labilität gegenüber Hydrolyse für die NP-Synthese weniger geeignet (geringere Stabilität). 5. Die Charakterisierung der aus den markierten und unmarkierten Ausgangspolymeren hergestellten NG, welche teilweise zusätzlich mit dem Transportpeptid Tat funktionalisiert wurden, erfolgte mittels NTA und zeigt für die meisten Spezies relativ schmale, gut definierte, monomodale Größenverteilungen mit einem Maximum um 100-200 nm im Bereich von ca. 40 – max. 400 nm mit Partikelkonzentrationen im Bereich von 1010 - 1011 Partikeln/ml. 6. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass der untersuchte, von PG-SH abgeleitete NP-Typ (z. B. NG_3, redox-sensitiv unmarkiert) aufgrund seiner Einheitlichkeit, Partikelgröße und der Reproduzierbarkeit der Herstellung als gut geeignet für den geplanten Einsatz in biologischen Systemen erscheint. Von den weiter derivatisierten NG erscheinen die folgenden aufgrund der oben geschilderten Kriterien als besonders geeignet für den geplanten Einsatz in biologischen Systemen und weiterer Untersuchungen wert: NG680_(TAT)_1-4 (redox-sensitiv, markiert), NGCy5_(TAT)_1 (redox-sensitiv, markiert), NG_MA_2 (nicht redox-sensitiv, unmarkiert), NGCy7_MA_1 (nicht redox-sensitiv, markiert). Aufgrund des relativ hohen erreichbaren Markierungsgrades bei der Markierung der Ausgangspolymere erscheinen die mit Cy5-markierten Verbindungen als besonders vorteilhaft. 7. Die esterfreien, redox-sensitiven NP erwiesen sich bei 14-tägiger Lagerung unter physiologischen Bedingungen als stabil. Ihre Konzentration nahm über 14 Tage um ca. 60 % vom Ausgangswert ab. Gleichzeitig nahm der Teilchendurchmesser während des Beobachtungszeitraums um ca. 25 % zu. Die Abnahme der Teilchenzahl ist - zumindest teilweise - durch eine Vergrößerung des mittleren Teilchendurchmessers und mögliche Adsorptionseffekte an die Gefäßwände des Versuchsaufbaus zu erklären. 8. Die Konzentration der esterfreien, nicht redox-sensitiven NP verringert sich bei 14-tägiger Inkubation unter physiologischen Bedingungen deutlich auf ca. 10 % des Ausgangswerts. Der mittlere Durchmesser der Partikel bleibt innerhalb des Untersuchungszeitraums innerhalb der Fehlergrenzen konstant. Die starke Abnahme der Partikelkonzentration ist wahrscheinlich auf die Hydrolyse des verwendeten esterhaltigen Crosslinkers PEGDA zurückzuführen. Desweiteren sind Adsorptionsphänomene an Oberflächen des Versuchsaufbaus nicht auszuschließen. Insgesamt hervorzuheben ist die wesentlich höhere Stabiliät der redox-sensitiven NP unter den Versuchsbedingungen. Diese Substanzklasse sollte daher weiter verfolgt werden. 9. Es wurde gezeigt, dass sowohl die NG, die das Aufnahmeprotein Tat enthalten, als auch die NG ohne Tat mit Fluoreszenz-markiertem BSA (8,3 µg/ml) wechselwirken und zusammen mit diesem bei der Zentrifugation abgeschieden werden. Über die Art der Wechselwirkung kann keine Aussage getroffen werden. 10. Durch in vitro Zellaufnahmeuntersuchungen an Hela-Zellen konnte gezeigt werden, dass die mit Tat funktionalisierten, redox-sensitiven, Fluoreszenz-markierten NP von den Zellen aufgenommen werden. Die Aufnahme erfolgt über eine deutlich erkennbare Vesikelbildung, die an der Plasmamembran verstärkt beobachtet werden kann. Im Gegensatz hierzu konnte bei den nicht mit Tat funktionalisierten NP keine vergleichbare in vitro Zellaufnahme beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen insgesamt das große Potential der von Thiol-funktionalisierten PG abgeleiteten NG für die medizinische Forschung und zukünftige Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Es wird eine Reihe von Ansatzpunkten aufgezeigt, auf deren Basis weitere vertiefende Untersuchungen zur Charakterisierung und Optimierung sowie zu zukünftigen nutzbringenden Anwendungen vorgenommen werden sollten. N2 - Summary: Fluorescent Poly(glycidol)-based Nanogels - Synthesis, characterization and their interactions in vitro KW - Nanoparticles KW - Pharmaceutics KW - Nanopartikelcharakterisierung KW - Nanohydrogel KW - Polyglycidol KW - Nanoparticle Tracking Analysis KW - Fluoreszenzmarkierung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162645 ER - TY - THES A1 - Zipfel, Julian T1 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease T1 - Disturbed B cell and DC-Homeostasis in Pediatric cGVHD Patients-Cocultivation Experiments and Review of the Literature N2 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease N2 - B cells and DCs are suspected to play an important role in the pathogenesis of cGvHD, which is a serious complication of HSCT with high morbidity. It is characterized by immune responses of donor immune cells against recipient-derived antigens. Pathogenesis is not yet fully understood, however reconstitution of B cells after HSCT has similarities to physiologic ontogeny. Immunophenotyping and co-cultivation-experiments of B cells and DCs from pediatric patients with cGvHD as well as healthy donors were conducted. Significant differences between patients and healthy donors were observed with increased memory, transitional, CD69+ and CD86+ phenotype and lower levels of naïve B cells due to apoptosis. Co-cultivation revealed this to be primarily B cell-dependent without major effects of and with DCs. There was a decreased CD11c- phenotype in patients and less apoptosis of DCs. Our data suggest a disturbed homeostasis in B cells with increased memory phenotype in patients, whereas DCs could not influence these differences, therefore DCs are not imposing as promising targets. B cell-dependent approaches should be further investigated. KW - Pädiatrie KW - Onkologie KW - cGvHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Christina T1 - Therapie der Tibiakopfimpressionsfrakturen - Evaluation in der Biomechanik T1 - Treatment of lateral depression fractures of the tibial plateau - A biomechanical evaluation N2 - Gegenstand dieser Studie ist die Untersuchung von unterschiedlichen Osteosynthesemöglichkeiten bei Tibiakopfimpressionsfrakturen am Kunstknochen. Dafür wurde ein Kunstknochenmodell ausgesucht, das in seinen mechanischen Eigenschaften einem humanen, osteoporotischen Knochen nahe kommt. Nachdem die Knochen in neun Gruppen aufgeteilt wurden, wurde eine Impressionsfraktur des lateralen Tibiaplateaus generiert, um diese anschließend mit verschiedenen Osteosynthesetechniken zu versorgen. Zur biomechanischen Testung der Stabilität wurden die Knochen über 3000 Zyklen mit 250 N belastet. Abschließend erfolgte in einer Load-to-failure-Testung die Prüfung der maximalen Belastbarkeit. Der erste Teil dieser Studie konnte zeigen, dass es in Bezug auf das initiale Einsinken des Frakturfragmentes und die Steifigkeit der Osteosynthesetechnik von entscheidender Bedeutung ist, den Knochendefekt bis direkt unter das Impressionsfragment mit Kalziumphosphatzement aufzufüllen. Das ist nur möglich, wenn der Zement gebohrt werden kann und somit die Auffüllung vor der Schraubenosteosynthese möglich ist. Andernfalls behindern die Schrauben die optimale Unterfütterung des Defektes. Auf die maximale Belastbarkeit hat die Auffülltechnik keinen Einfluss. Die Ergebnisse des zweiten Studienteils zeigen, dass die alleinige Versorgung der Fraktur mit chronOs Inject® keine ausreichende Stabilität bietet. In der Gesamtschau der Messergebnisse und dem Verhalten der Knochen während der Load-to-failure-Phase schneidet die Versorgung mit der Jail-Technik und chronOs Inject® (Gruppe 7) am besten ab. Bei dem Vergleich der mechanischen Eigenschaften der beiden verwendeten Kalziumphosphatzemente Norian Drillable® und chronOs Inject® in Ziel 3 der Studie schneidet der nicht bohrbare Zement chronOs Inject® im Displacement und der Steifigkeit besser ab. Dabei muss bedacht werden, dass Norian Drillable® als bohrbarer Knochenzement seine entscheidende Fähigkeit nicht ausspielen konnte. Grundsätzlich ist zu sagen, dass die optimale Behandlung einer Tibiakopfimpressionsfraktur zwei Bedingungen erfüllen muss. Einerseits muss sie der vom Patienten einzuhaltenden Teilbelastung in der postoperativen Phase standhalten (zyklische Belastung), andererseits muss sie auch stabil genug sein, um bei einer maximalen Belastung nicht zu versagen (Load-to-failure-Testung). Zur Vermeidung eines Repositionsverlustes ist es bedeutsam, den entstandenen Knochendefekt mit einem Knochenersatzmaterial aufzufüllen. Entscheidend dabei ist es, dass das Material auch tatsächlich bis unterhalb des Fragmentes gefüllt wird. Ist das nicht der Fall, verfällt der positive Effekt auf das Displacement. Wird der Knochen mit einer maximalen Kraft belastet, ist es für das Ergebnis ausschlaggebend, dass die Fraktur verplattet oder verschraubt ist. Die Studienergebnisse weisen die Verschraubung der Fraktur in der Jail-Technik in Kombination mit dem bohrbaren Kalziumphosphatzement Norian Drillable® als momentan beste Versorgungstechnik für Tibiakopfimpressionsfrakturen aus. Limitiert wird die Studie durch die Verwendung von Kunstknochen und den Versuchsaufbau, da die tatsächlichen Verhältnisse im biologischen System nicht widergespiegelt werden. Aber es lässt sich zeigen, dass sich zum Zweck von biomechanischen Analysen der Tibiakopfimpressionsfraktur dieser Frakturtyp standardisiert hervorrufen lässt. Auch das Kriterium der Reproduzierbarkeit kann erfüllt werden. N2 - The aim of this study was to investigate different osteosyntheses of lateral depression fractures of the tibial plateau using synthetic bones. Therefor a synthetic bone model was used which was comparable in its biomechanical characteristics to human osteoporotic bones. After the bones were divided in nine groups a lateral depression fracture was created. Afterwards the fractures were reduced and fixed with different surgical techniques. To investigate the biomechanical stability the bones were loaded for 3000 cycles with 250 N. A load-to-failure test followed to determine the maximum load. The first part of this study illustrates that the complete fill-up of the bone defect with calcium phosphate cement is important to reduce the secondary loss of reduction and to increase the stiffness of the osteosynthesis. The complete fill-up is only possible when the defect is filled up first with drillable cement (in this case Norian Drillable®). Otherwise the screws impede the ideal fill-up. The order of screws and cement has no influence on the maximum load. The second part points out that the exclusive fill-up of the defect with chronOs Inject® is not effective to reach a sufficient stability. Altogether, considering the measurements and the properties of the bones during the load-to-failure tests, the combination of the Jail-technique and chronOs Inject® achieves the best results. In target three the comparison of the mechanical features of Norian Drillable® and chronOs Inject®, two calcium phosphate cements, shows that chronOs Inject® achieves better results in displacement and stiffness. But it must be mentioned that Norian Drillable could not display its skill of being drillable. The optimal treatment of lateral depression fractures of the tibial plateau has to fulfil two qualifications. On the one hand the technique has to sustain the partial weight-bearing during the postoperative period, on the other hand it has to sustain maximum load. To prevent a secondary loss of reduction it is absolutely necessary to fill up the bone defect completely with calcium phosphate cement. For optimal results during maximum load it is essential that the fracture is stabilized with screws or a plate. The measurements of this study identify the Jail-technique in combination with the calcium phosphate cement Norian Drillable® as the best method to stabilize a lateral depression fracture of the tibial plateau. The use of synthetic bones and the experimental setup limit this study because the real biological circumstances are not represented entirely. But it can be demonstrated that a standardised lateral depression fracture of the tibial plateau can be reproducibly created in a biomechanical fracture model for several investigations. KW - Tibiakopfbruch KW - Tibiaplateau KW - Tibiakopf KW - Tibiakopfimpressionsfraktur KW - lateral depression fracture of the tibial plateau Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157462 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Christian T1 - Halbleiterlaser mit lateralem Rückkopplungsgitter für metrologische Anwendungen T1 - Semiconductor lasers with lateral feedback for metrological applications N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde angestrebt, die Eigenschaften komplexgekoppelter DFB-Laser bezüglich ihrer Nutzung für metrologische Untersuchungen zu analysieren und zu verbessern. Hierfür wurden die räumlichen Emissionseigenschaften der lateral komplexgekoppelten DFB-Laser in ausgiebigen Studien diskutiert. Für kommerziell erhältliche Laser wurde daraufhin das Fernfeld sowohl in lateraler als auch vertikaler Richtung berechnet. Die entsprechenden Fernfeldmessungen konnten die Theorie bestätigen und wie erwartet, waren die Divergenzwinkel mit 52° FWHM in der Wachstumsrichtung und 12° FWHM in lateraler Richtung (vgl. Abb. 6.4 und 6.5) sehr unterschiedlich und zeugen von einer großen Differenz in den Fernfeldwinkeln. Mit Überlegungen zu dem optischen bzw. elektrischen Einschlusspotential im Hinblick auf die veränderte Fernfeldsituation wurde zunächst die reine Halbleiterlaserschichtfolge optimiert. Der Divergenzwinkel in Wachstumsrichtung wurde um mehr als 50% auf 25° FWHM gesenkt. Damit konnte die Asymmetrie des Fernfeldes um einen Faktor von mehr als 4 reduziert werden. Strahlgüteuntersuchungen zeigten ein nahezu beugungsbegrenztes Gaußsches Strahlprofil in der langsamen Achse mit einem M2-Wert von 1,13 (Abb. 6.3). Eine weitere Untersuchung betraf die Linienbreitenabhängigkeit solcher Laser von ihrer Ausgangsleistung, der Resonatorlänge, der Facettenvergütung und der Gitterkopplung. Die erste Beobachtung betraf die Verschmälerung der Linienbreite mit ansteigender Ausgangsleistung bis hin zu einer erneuten Verbreiterung (Rebroadening) der Linienbreite (siehe Abb. 7.3). Der Einfluss auf die Linienbreite durch eine Veränderung der Resonatorlänge ließ sich sehr gut mit der Theorie vergleichen und so erbrachte eine Verdopplung der Resonatorlänge eine Verschmälerung der Linienbreite um mehr als einen Faktor 3. Die Verlängerung der Kavität begünstigte den negativen Effekt des sog. Rebroadenings nicht, da bei der verwendeten Technologie der lateral komplexen Kopplung der Index-Beitrag an der Rückkopplung sehr klein ist. Im Falle reiner Indexkopplung wäre dies durch die veränderte κ · L-Lage deutlich zu spüren. Ein weiterer, oben auch angesprochener Vorteil der komplexen Kopplung ist, dass die Facettenreflektivitäten einen wesentlich kleineren Einfluss auf die DFB-Ausbeute und auf deren Eigenschaften haben als bei der reinen Indexkopplung. Dies lässt sich ausnutzen, um die Photonenlebensdauer in der Kavität zu erhöhen ohne negativ die DFB-Ausbeute zu beeinflussen. In dieser Arbeit wurde bei verschiedenen Längen die reine gebrochene Facette mit einer vergüteten verglichen und der Einfluss auf die Linienbreite analysiert. Die Frontfacette wurde durch eine Passivierung bei ca. 30% gehalten und die Rückfacette durch einen doppelten Reflektor auf ca. 85% gesetzt. Daraus resultierte eine Reduktion der Linienbreite um mehr als die Hälfte. Neben diesen Ergebnissen wurde auch der Einfluss der komplexen Kopplung untersucht. Da die durch das Gitter zusätzlich eingebrachten Verluste zu einer Vergrößerung der Linienbreiten beitragen, wird bei einem größeren geometrischen Gitterüberlapp das Frequenzrauschen auch entsprechend steigen. Dies ließ sich auch im Experiment bestätigen. Zudem wurde eine Längenabhängigkeit dieses Effektes festgestellt. Die Reduzierung der Linienbreite bei längeren Bauteilen ist deutlich ausgeprägter als bei kürzeren. So ist bei ähnlicher Verringerung des Gitterüberlappes bei einem 900 μm langen Bauteil eine Linienbreitenreduzierung um einen Faktor von „nur“ 1,85 beobachtbar, aber bei der doppelten Kavitätslänge ist dieser Faktor schon auf 3,60 angestiegen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden DFB-Laser hergestellt, die eine Linienbreite von bis zu 198 kHz aufwiesen. Dies stellt für lateral komplexgekoppelte Laser einen absoluten Rekordwert dar. Im Vergleich zu Index-DFB-Lasern ist dieser Wert bzgl. der Linienbreite mit den aktuellsten Ergebnissen aus der Forschung zu vergleichen [CTR+11], bei welchen eine Linienbreite zu 200 kHz bestimmt wurde. In dem letzten Abschnitt dieser Arbeit wurde der Einfluss einer veränderten Phasenlage von Gitter und Facette untersucht. Dabei wurden spezielle Bauteile hergestellt (3-Segment-DFB-Laser) und verschiedene Gitterlängen untersucht. Die Phasenlage kann reversibel über den eingestellten Strom in den gitterfreien Segmenten geregelt werden. Wie vorhergesagt, bestätigen die Experimente, dass diese Phasenbeziehung einen signifikanten Einfluss auf die Ausgangsleistung, die Wellenlänge mit ihrer zugehörigen Seitenmodenunterdrückung und auch auf die Linien-breite hat. Bei der Analyse der Linienbreite konnte eindeutig beobachtet werden, dass für die verschiedenen Längen die inverse Linienbreite sehr gut mit der relativen Seitenmodenunterdrückung gekoppelt ist. Dies stellt eine deutliche Erleichterung der zukünftigen Optimierung der komplexgekoppelten DFB-Laser dar, da eine Linienbreitenuntersuchung meist deutlich zeitaufwendiger ist als eine Analyse mit einem optischen Spektrometer. N2 - The goal of this thesis was to analyze and improve the characteristics of complex-coupled DFB-lasers due to their use for metrological investigations. For this purpose, the spatial properties of the laterally complex-coupled DFB-lasers were discussed in extensive studies. It has been explained why the asymmetry of the far field for this special type of laser diode is typically quite high due to the required coupling strength. For commercially available lasers, the far field was calculated in both lateral and vertical direction. The corresponding far field measurements proofed the theory, and as expected, the divergence angles of 52° FWHM in the epitaxial direction and 12° FWHM in lateral direction (see fig. 6.4 and 6.5) showed very huge differences and confirmed the predicted high far field asymmetry. The layer stack was optimized first with regard to the optical and electrical confinement potential to change the far field situation. The far field in the epitaxial direction has been reduced by more than 50% to a value of 25° FWHM. As a result, the asymmetry of the far field could be reduced by a factor of more than 4. Beam profile measurements showed a nearly diffraction limited Gaussian beam profile in the slow axis with a M2-value of 1.13 (fig. 6.3). Additional investigations were done to determine the dependency between the linewidth of such lasers and their optical output power, resonator length, facet reflectivity and grating coupling strength. The first study was related to the narrowing of the linewidth due to the increased optical output power ending up in a rebroadening (compare fig. 7.3). The influence of the resonator length to the linewidth was very close to theory and thus a doubling of the resonator length led to a linewidth narrowing of more than factor 3. Increasing the cavity length did not favour the negative effect of the so-called rebroadening since the portion of index coupling within the used lateral complex-coupling technology is very small. In case of pure index coupling the influence due to the changed κ·L-condition would be increased. A further advantage of the complex-coupling mentioned above is the fact that the influence of the facet reflectivities on the DFB yield and laser characteristics is significantly smaller compared to pure index coupling. This can be used to increase the photon lifetime in the cavity without decreasing the DFB yield. The influence on the linewidth of as-cleaved facets was compared to coated ones with lasers of different length. The front facet was passivated to hold the as-cleaved reflectivity of about 30%, and the rear facet was coated with a layer stack to end up at about 85% reflectivity. The linewidth was more than halved. In addition to these results, the influence of complex-coupling was also investigated. As extra losses are introduced by the grating itself, the frequency noise, produced by a higher geometric overlap of the grating with the lasing mode will rise. This could also be confirmed in the experiment. It was also observed that this effect has a length driven component. Narrowing the linewidth by reducing the grating overlap has a higher influence on a longer device compared to shorter laser diodes. A factor of 1.85 on a 900 μm long device has been observed, but diodes with doubled length showed a factor of 3.60. Within the scope of this thesis, DFB-lasers were produced showing linewidths down to 198 kHz. Regarding complex-coupled laser diodes, this value for the linewidth is an absolute record. Compared to index-coupled DFB-lasers, this value matches to latest research findings [CTR+11]. In the last chapter of this work the influence of the phasing of grating and facet was discussed. Special laser diodes (3-segment DFB-lasers) with different grating lengths were produced. The phasing was determined by the injection current of the grating-free segments. As predicted, the experimental results proved the significant influence of the phasing to output power, wavelength including SMSR and the linewidth. It was also observed that for different lengths the inverse linewidth is proportional to the SMSR. This relationship could be used for improved and faster optimization of complex-coupled DFB-lasers as an investigation of the linewidth is typically more complex than a simple analysis on an optical spectrometer. KW - DFB-Laser KW - Metrologie KW - komplexe Gitterkopplung KW - Linienbreite KW - Atomuhr Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159618 ER - TY - THES A1 - Zechner, Martin T1 - Quantifizierung morphologischer Veränderungen an Neuronen der lateralen Amygdala in SPRED2-defizienten Mäusen T1 - Quantification of morphological changes on lateral amygdala neurons in SPRED2-deficient mice N2 - In der vorliegenden Dissertation wurden die Folgen einer SPRED2-Defizienz in einem Knockout Mausmodell untersucht. Dabei wurde insbesondere die mögliche Verbindung zur Zwangsstörung, einer psychiatrischen Erkrankung beleuchtet. Das SPRED2-Protein kommt im menschlichen Körper in zahlreichen Geweben vor, besonders im Hirn wurde eine ubiquitäre Expression nachgewiesen und ein Zusammenhang mit der Neurogenese und neuronaler Differenzierung vermutet. Seine regulatorische Funktion besteht in einer inhibitorischen Wirkung auf den BDNF/TrkB-ERK-Signalweg, welcher u.a. für die Transkription neuronaler Gene verantwortlich ist. Die verwendeten SPRED2-defizienten Mäuse wurden durch Insertion eines Gene-Trap Vektors in das Spred2-Gen generiert. Die Insertion verhindert letztendlich die korrekte Translation des Proteins. Von der durch weitere Verpaarung entstehenden SPRED2-Knockout Mauslinie wurden ausschließlich männliche Tiere verwendet. Im Rahmen einer SPRED2-KO-Studie von der AG Schuh des Physiologischen Instituts der Universität Würzburg, die u.a. die Entgleisung der HHNA mit resultierendem erhöhten Stresshormonspiegel und eine Dysregulation des Mineralhaushaltshormons Aldosteron zeigte, wurden bei den Versuchstieren zwanghafte Verhaltensmuster beobachtet. Daraufhin wurden elektrophysiologische Messungen durchgeführt, die auf eine Anomalie in der synaptischen Übertragung zwischen Thalamus und Amygdala hindeuteten. Erhöhte Effizienz und Erregbarkeit der amygdaloiden Neuronen führten zu der morphologischen Untersuchung, die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden. Da die Afferenzen des Thalamus vorwiegend in den lateralen Kern der Amygdala projizieren, wurde zunächst dieser betrachtet. Ziel der Untersuchung war es, Erkenntnisse darüber zu erlangen, ob der Knockout des SPRED2-Proteins in Mäusen zu einer veränderten Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala führt. Falls dies der Fall sein sollte, könnte damit zumindest ansatzweise das zwanghafte Verhalten der SPRED2-defizienten Mäusen erklärt werden. Die Hirne der Versuchstiere wurden nach der Golgi-Cox-Imprägnierung nach Glaser und Van der Loos und der Einbettung in Celloidin in 150 μm dicke Scheiben geschnitten und anschließend mithilfe eines Hellfeld-Mikroskops und des Neurolucida-Systems analysiert. Quantitativ erfasst und analysiert wurden pyramidale Klasse 1-Neuronen der lateralen Amygdala inklusive absoluter Anzahl und Dichte der Spines an ihren Dendriten. Die Untersuchung zeigte bei SPRED2-KO-Mäusen eine signifikante Erhöhung der mittleren Länge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und eine tendenzielle Erhöhung der Gesamtzahl der Spines an den Dendriten in Branch order 1-3 gegenüber den Wildtyp-Mäusen. Daraus lässt sich folgern, dass ein Knockout des SPRED2-Proteins sich auf die Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala auswirkt. Die erhöhte mittlere Länge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und die tendenziell erhöhte Spine-Anzahl korrelieren mit der gesteigerten synaptischen Übertragung und Erregbarkeit an amygdaloiden pyramidalen Neuronen. Auf molekularer Ebene kann die Hyperaktivität der lateralen Amygdala als Folge der fehlenden Inhibition des BDNF/TrkB-ERK-Signalwegs und der dadurch veränderten Expression zahlreicher synaptischer Proteine diskutiert werden. Die veränderte Morphologie der Neuronen in der lateralen Amygdala kann eine Ursache für das zwanghafte Verhalten der Mäuse sein, jedoch ist anzunehmen, dass Zwangsstörungen nicht bloß eine monokausale Ursache haben. Diese Arbeit identifiziert SPRED2 als neuen Regulator der Morphologie und Aktivität von Synapsen und die Amygdala als wichtige Hirnregion bei der Entstehung von Zwangsstörungen. SPRED2 ist somit ein vielversprechender Angriffspunkt für andere und spezifischere Untersuchungen der Hirnfunktion und eine potenzielle genetische Ursache für weitere neurologische Erkrankungen. N2 - In this present dissertation, the consequences of SPRED2-deficiency in a knockout mouse model have been investigated. In particular, the possible connection to the obsessive-compulsive disorder was examined. The SPRED2 protein is found in many tissues in the human body. Especially in the brain, ubiquitous expression was found and a connection to neurogenesis and neuronal differentiation was suspected. Its regulatory function is an inhibitory effect to the BDNF/TrkB-ERK signaling pathway, which amongst others is responsible for the transcription of neuronal genes. The SPRED2-deficient mice used were generated by insertion of a gene trap vector into the Spred2 gene. The insertion ultimately prevents the correct translation of the protein. From the SPRED2 knockout mouse line only male animals were used. As part of a SPRED2-KO study by AG Schuh of the Physiological Institute of the University of Würzburg, which showed, inter alia, the derailment of HHNA resulting in increased stress hormone levels and a dysregulation of the mineral household hormone aldosterone, obsessive behaviors were observed in the experimental animals. Subsequently, electrophysiological measurements were performed indicating an abnormality in synaptic transmission between thalamus and amygdala. Increased efficiency and excitability of the amygdaloid neurons led to the morphological investigation, which were accomplished in the context of this work. Since the afferents of the thalamus predominantly project into the lateral nucleus of the amygdala, it was first considered. The aim of the study was to find out if the knockout of the SPRED2 protein in mice leads to an altered morphology of neurons of the lateral amygdala. If so, it could at least somewhat explain the compulsive behavior of SPRED2-deficient mice. The brains of the test animals were cut into 150 μm slices and, after Golgi-Cox impregnation according to Glaser and Van der Loos, embedded in celloidin and then analyzed using a bright field microscope and the Neurolucida system. Quantitatively, pyramidal class 1 neurons of the lateral amygdala were recorded and analyzed, including the absolute number and density of the spines at their dendrites. The study showed a significant increase in the mean length of the apical dendrites in branch order 3 in SPRED2-KO mice and a tendency to increase the total number of spines on the dendrites in branch order 1-3 compared to the wild-type mice. It can be concluded that a knockout of the SPRED2 protein affects the morphology of the neurons of the lateral amygdala. The increased mean length of the apical dendrites in branch order 3 and the tendency to increased spine counts correlate with the increased synaptic transmission and excitability of amygdaloid pyramidal neurons. At the molecular level, the hyperactivity of the lateral amygdala may be discussed as a consequence of the lack of inhibition of the BDNF/TrkB-ERK pathway and the resulting altered expression of numerous synaptic proteins. The altered morphology of the neurons in the lateral amygdala may be a cause of the compulsive behavior of the mice, but it can be assumed that obsessive-compulsive disorder does not merely have a monocausal cause. This work identifies SPRED2 as a new regulator of morphology and activity of synapses and the amygdala as an important brain region in the development of obsessive-compulsive disorder. SPRED2 is thus a promising target for other and more specific studies of brain function and a potential genetic cause for other neurological disorders. KW - SPRED2 KW - OCD KW - Amygdala KW - SPRED2-defiziente Mäuse KW - Zwangsstörung KW - Ras-Raf-Signalweg Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172291 ER - TY - THES A1 - Zaum, Sebastian T1 - Die hCMEC/D3-Zelllinie als humanes in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke im ischämischen Schlaganfall T1 - The hCMEC/D3 cell line as human in-vitro-model of the blood brain barrier in ischemic stroke N2 - Der Schlaganfall ist eine Krankheit mit großer Bedeutung, sowohl für die Betroffenen wie auch unter volkswirtschaftlichen Gesichtspunkten. In der Erforschung neuer und besserer Therapiemethoden für den ischämischen Schlaganfall ist ein gutes in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke unerlässlich, da ein Teil der Schädigung des ZNS durch einen Zusammenbruch dieser Barriere verursacht wird. Die hCMEC/D3-Zelllinie stellt ein solches Modell dar; mit steigender Dauer der ischämischen Stoffwechsellage zeigt sich eine Erhöhung der LDH-Konzentration als Marker für das Absterben der Zellen sowie ein Rückgang der Zellvitalität. Zudem lässt sich eine Entzündungsreaktion mit Anstieg der Marker TNF-Alpha und VEGF, sowie tendenziell auch von Interleukin 6 und Interleukin 8 beobachten, welche auch auf eine Barriereschwächung hindeutet. Aus vorherigen Versuchen bekannte Tight junctions-Proteine wie Claudin 1 und Occludin waren in D3-Zellen unter ischämischen Bedingungen nicht verändert, Claudin 5 war in der PCR vermindert exprimiert. Die für die Barriereschwächung verantwortlichen Strukturproteine müssen durch weitere Versuche identifiziert werden. Eine mögliche Erhöhung der Expression des Transkriptionsfaktors ZO-1 könnte unter diesen Bedingungen einen Mechanismus der Barriereschwächung darstellen. Die Expression des Glukokortikoidrezeptors war in Monokultur-Versuchen mit D3-Zellen nach Ischämie erniedrigt. Dies stellt eine Gemeinsamkeit mit Versuchen mit Zelllinien tierischen Ursprungs dar; in diesen zeigten die Zellen durch Degradation des Glukokortikoidrezeptors ein fehlendes Ansprechen auf eine Glukokortikoid-Behandlung. In der Cokultur der D3-Zellen mit Gliomzellen der C6-Zelllinie zeigte sich jedoch eine Erhöhung der GR-Expression. Eine Cokultur kann den komplexen Aufbau der Blut-Hirn-Schranke, mit Beteiligung mehrerer Zelltypen, besser darstellen als Versuche mit nur einer Zelllinie. Die Erhöhung der GR-Expression in diesem humanen in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke steht im Gegensatz zu den in-vitro-Versuchen mit anderen Zelllinien. Dies könnte eine mögliche Erklärung liefern, warum die Erkenntnisse aus diesen Versuchen bisher nicht zu einer Verbesserung der Evidenz der Glukokortikoid-Therapie beim ischämischen Schlaganfall beigetragen haben. Zudem zeigt die Fluoreszenzfärbung von D3-Zellen, dass diese auch unter Ischämie auf Glukokortikoide reagieren. N2 - The hCMEC/D3 cell line as human in-vitro-model of the blood brain barrier in ischemic stroke KW - stroke KW - Schlaganfall Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166499 ER - TY - THES A1 - Wolber, Wanja Andrej T1 - Neuronales Differenzierungspotential muriner androgenetischer Embryonaler- Stammzellen in „vitro“ und in „vivo“ T1 - Neural Differentiation of Androgenetic Murine ES Cell-Derived Neural Progenitor Cells in vitro and in vivo N2 - In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass aus uniparentalen, embryonalen Stammzellen mit fehlender maternal geprägter Genexpression (AG-Zellen) differenzierte neuronale Progenitorzellen (pNPCs) eine ähnliche neuronale Kapazität wie wildtypische Progenitorzellen haben. Sie bilden nach histomorphologischen Kriterien in vitro adulte Neurone mit Ausbildung eines synaptischen Netzwerks. In elektrophysiologischen PatchClamp- Untersuchungen wurde gezeigt, dass diese Zellen, ähnlich dem wildtypischen Pendant, spannungsabhängige Natrium- und Kaliumkanälen besitzen, ein negatives Membranpotential haben und bei Stimulation mit repetitiven Aktionspotentialen reagieren. Nach Transplantation in einem Schädel-Hirn- Trauma-Modell konnten nach drei Monaten in vivo Donorzellen mit neuraler Morphologie und der Expression von jungen, neuronalen und glialen Proteinen gefunden werden. Die Teratombildung ist im Vergleich zum Wildtyp unverändert, eine maligne Entartung mit invasivem Wachstum oder ausgedehnter Metastasierung konnte nicht gefunden werden. Aus AG-Zellen generierte neuronale Progenitorzellen sind ein starkes Instrument, um neuronale genomische Prägung zu untersuchen. Außerdem könnte die regenerative Kapazität für eine patientenspezifische Zellersatztherapie genutzt werden. N2 - We have shown that uniparental maternal [AG-origin] embryonic stem cells can give rise to neural progenitor cells [pNPCs] and have a similar ability to form neural tissue compared to wildtype progenitor cells. In vitro they can develop into adult neurons that form a synaptic network. In patch clamp experiments it could be shown that these cells produce a similar amount of voltage gated sodium- and potassium channels, have a negative membrane potential and form multiple action potentials after depolarisation. Three month after transplantation donor cells with expression of early neural development could be found in a transplantation modell afterbrain trauma. The frequency of teratoma forming does not vary compared to wildtype cells. Neural progenitor cells derived from AG-ES cells are a strong tool to study neural genomic imprinting. Their regenerative capacity could be used for a patient specific cell replacement therapy. KW - Uniparentale Stammzellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165929 ER - TY - THES A1 - Wojtkowiak, Harald T1 - Planungssystem zur Steigerung der Autonomie von Kleinstsatelliten T1 - Planningsystem to increase the autonomy of small satellites N2 - Der Betrieb von Satelliten wird sich in Zukunft gravierend ändern. Die bisher ausgeübte konventionelle Vorgehensweise, bei der die Planung der vom Satelliten auszuführenden Aktivitäten sowie die Kontrolle hierüber ausschließlich vom Boden aus erfolgen, stößt bei heutigen Anwendungen an ihre Grenzen. Im schlimmsten Fall verhindert dieser Umstand sogar die Erschließung bisher ungenutzter Möglichkeiten. Der Gewinn eines Satelliten, sei es in Form wissenschaftlicher Daten oder der Vermarktung satellitengestützter Dienste, wird daher nicht optimal ausgeschöpft. Die Ursache für dieses Problem lässt sich im Grunde auf eine ausschlaggebende Tatsache zurückführen: Konventionelle Satelliten können ihr Verhalten, d.h. die Folge ihrer Tätigkeiten, nicht eigenständig anpassen. Stattdessen erstellt das Bedienpersonal am Boden - vor allem die Operatoren - mit Hilfe von Planungssoftware feste Ablaufpläne, die dann in Form von Kommandosequenzen von den Bodenstationen aus an die jeweiligen Satelliten hochgeladen werden. Dort werden die Befehle lediglich überprüft, interpretiert und strikt ausgeführt. Die Abarbeitung erfolgt linear. Situationsbedingte Änderungen, wie sie vergleichsweise bei der Codeausführung von Softwareprogrammen durch Kontrollkonstrukte, zum Beispiel Schleifen und Verzweigungen, üblich sind, sind typischerweise nicht vorgesehen. Der Operator ist daher die einzige Instanz, die das Verhalten des Satelliten mittels Kommandierung, per Upload, beeinflussen kann, und auch nur dann, wenn ein direkter Funkkontakt zwischen Satellit und Bodenstation besteht. Die dadurch möglichen Reaktionszeiten des Satelliten liegen bestenfalls bei einigen Sekunden, falls er sich im Wirkungsbereich der Bodenstation befindet. Außerhalb des Kontaktfensters kann sich die Zeitschranke, gegeben durch den Orbit und die aktuelle Position des Satelliten, von einigen Minuten bis hin zu einigen Stunden erstrecken. Die Signallaufzeiten der Funkübertragung verlängern die Reaktionszeiten um weitere Sekunden im erdnahen Bereich. Im interplanetaren Raum erstrecken sich die Zeitspannen aufgrund der immensen Entfernungen sogar auf mehrere Minuten. Dadurch bedingt liegt die derzeit technologisch mögliche, bodengestützte, Reaktionszeit von Satelliten bestenfalls im Bereich von einigen Sekunden. Diese Einschränkung stellt ein schweres Hindernis für neuartige Satellitenmissionen, bei denen insbesondere nichtdeterministische und kurzzeitige Phänomene (z.B. Blitze und Meteoreintritte in die Erdatmosphäre) Gegenstand der Beobachtungen sind, dar. Die langen Reaktionszeiten des konventionellen Satellitenbetriebs verhindern die Realisierung solcher Missionen, da die verzögerte Reaktion erst erfolgt, nachdem das zu beobachtende Ereignis bereits abgeschlossen ist. Die vorliegende Dissertation zeigt eine Möglichkeit, das durch die langen Reaktionszeiten entstandene Problem zu lösen, auf. Im Zentrum des Lösungsansatzes steht dabei die Autonomie. Im Wesentlichen geht es dabei darum, den Satelliten mit der Fähigkeit auszustatten, sein Verhalten, d.h. die Folge seiner Tätigkeiten, eigenständig zu bestimmen bzw. zu ändern. Dadurch wird die direkte Abhängigkeit des Satelliten vom Operator bei Reaktionen aufgehoben. Im Grunde wird der Satellit in die Lage versetzt, sich selbst zu kommandieren. Die Idee der Autonomie wurde im Rahmen der zugrunde liegenden Forschungsarbeiten umgesetzt. Das Ergebnis ist ein autonomes Planungssystem. Dabei handelt es sich um ein Softwaresystem, mit dem sich autonomes Verhalten im Satelliten realisieren lässt. Es kann an unterschiedliche Satellitenmissionen angepasst werden. Ferner deckt es verschiedene Aspekte des autonomen Satellitenbetriebs, angefangen bei der generellen Entscheidungsfindung der Tätigkeiten, über die zeitliche Ablaufplanung unter Einbeziehung von Randbedingungen (z.B. Ressourcen) bis hin zur eigentlichen Ausführung, d.h. Kommandierung, ab. Das Planungssystem kommt als Anwendung in ASAP, einer autonomen Sensorplattform, zum Einsatz. Es ist ein optisches System und dient der Detektion von kurzzeitigen Phänomenen und Ereignissen in der Erdatmosphäre. Die Forschungsarbeiten an dem autonomen Planungssystem, an ASAP sowie an anderen zu diesen in Bezug stehenden Systemen wurden an der Professur für Raumfahrttechnik des Lehrstuhls Informatik VIII der Julius-Maximilians-Universität Würzburg durchgeführt. N2 - Satellite operation will change thoroughly in future. So far the currently performed conventional approach of controlling satellites is hitting its limitation by todays application. This is due to the fact that activities of the satellite are planned and controlled exclusively by ground infrastructure. In the worst case this circumstance prevents the exploitation of potential but so far unused opportunities. Thus the yield of satellites, may it be in the form of scientific research data or the commercialization of satellite services, is not optimized. After all the cause of this problem can be tracked back to one crucial matter: Conventional satellites are not able to alter their behaviour, i.e. the order of their actions, themselves. Instead schedules are created by ground staff – mainly operators - utilizing specialized planning software. The output is then transformed into command sequences and uploaded to the dedicated satellite via ground stations. On-board the commands are solely checked, interpreted and strictly executed. The flow is linear. Situational changes, like in the code execution of software programs via control constructs, e.g. loops and branches, are typically not present. Thus the operator is the only instance which is able to change the behaviour of the satellite via command upload. Therefore a direct radio link between satellite and ground station is required. Reaction times are hereby restricted. In the best case, means when the satellite is inside the area of effect, the limitations are to a few seconds. Outside the contact window, the time bound may increase from minutes to hours. The exact timing are dependant from the orbit of the satellite and its position on it. The signal flow of the radio links adds additional reaction time from a few seconds in near earth up to some minutes in interplanetary space due to the vast distances. In sum the best achievable ground based reaction time lies in the area of some seconds. This restriction is a severe handicap for novel satellite missions with focus on non-deterministic and short-time phenomena, e.g. lightning and meteor entries into Earth atmosphere. The long reaction times of conventional satellite operations prevent the realization of such missions. This is due to the fact that delayed reactions take place after the event to observe has finished. This dissertation shows a possibility to solve the problem caused by long reaction times. Autonomy lies in the centre of the main approach. The key is to augment the satellite with the ability to alter its behaviour, i.e. the sequence of its actions, and to deliberate about it. Thus, the direct reaction dependency of the satellite from operators will be lifted. In principle the satellite will be able to command itself. The herein idea of autonomy is based on research work, which provides the context for design and implementation. The output is an autonomous planning system. It’s a software system which enables a satellite to behave autonomously and can be adapted to different types of satellite missions. Additionally, it covers different aspects of autonomous satellite operation, starting with general decision making of activities, going over to time scheduling inclusive constraint consideration, e.g. resources, and finishing at last with the actual execution, i.e. commanding. The autonomous planning system runs as one application of ASAP, an autonomous sensor platform. It is an optical system with the purpose to detect short-time phenomena and events in Earth atmosphere. The research work for the autonomous planning system, for ASAP and for other related systems has been executed at the professorship for space technology which is part of the department for computer science VIII at the Julius-Maximilians-Universität Würzburg. KW - Planungssystem KW - Autonomie KW - Satellit KW - Entscheidungsfindung KW - Ablaufplanung KW - Planausführung KW - System KW - Missionsbetrieb KW - decission finding KW - scheduling KW - plan execution KW - system KW - mission operation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163569 ER - TY - THES A1 - Witzig, Raphael T1 - Identifikation und Charakterisierung von Progressionsfaktoren Follikulärer Non-Hodgkin Lymphome in einem Kollektiv des Verbundprojektes "Molekulare Mechanismen bei malignen Lymphomen (MMML)" T1 - Identification and characterization of progression factors in follicular Non-Hodgkin’s lymphomas in a collective of the project Molecular Mechanisms of Malignant Lymphomas N2 - Das follikuläre Lymphom (FL) wird nach der aktuellen Klassifikation der WHO (World Health Organization Classification of Lymphoid Tumours) anhand der Zahl der Zentroblasten in drei Grade und der Grad 3 weiter in 3A und 3B eingeteilt. Bis heute ist die Rolle der FL3B aufgrund der morphologischen und genetischen Unterschiede zu den anderen FL umstritten, es wird eine eigene Entität und Pathogenese des FL3B diskutiert. Durch das Verbundprojekt „Molekulare Mechanismen in malignen Lymphomen“ (MMML) Daten zu FISH-, Genexpressionsanalysen und immunhistochemischen Färbungen bearbeitet werden. Diesen Daten zufolge sind FL3B in ihrer Genexpression nicht von FL3A trennbar. Es konnte jedoch eine Abgrenzung der FL1/2 zu den FL3A/B durch die erhöhte Expression von 13 Genen in den FL3A/B gefunden werden, von denen Homolog, double strand break repair nuclease (MRE11A), Topoisomerase II alpha (TOP2A) und Thioredoxin (TXN) schon zuvor im Rahmen von FL und NHL diskutiert wurden. N2 - According to the WHO classification (World Health Organization Classification of Lymphoid Tumours) follicular lymphomas (FL) are classified into three grades of which FL3 is further categorized into FL3A and FL3B, according to their histology. Until now, the role of FL3B is debated, due to morphologic and genetic differences compared to other FL. The data of the project Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas (MMML) was used to compare FISH, gene expression, and immunohistochemistry between those grades. Comparing gene expression, FL3B is not distinguishable from FL3A. However, a distinction can be seen in a higher expression of 13 genes in FL3A/B compared to FL1/2. Of these genes, Homolog double strand break repair nuclease (MRE11A), Topoisomerase II alpha (TOP2A), and Thioredoxin (TXN) have been previously found to play a role in the etiology and treatment in Non-Hodgkin’s lymphomas. KW - Follikuläres Lymphom KW - FL KW - FL3B KW - follicular lymphoma Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174430 ER - TY - THES A1 - Wirth, Marco Andreas Alwin T1 - Additive Fertigung: Technologie, Markt und Innovation T1 - Additive Manufacturing: Technology, Market and Innovation N2 - Additive Fertigung – oftmals plakativ „3D-Druck“ genannt – bezeichnet eine Fertigungstechnologie, die die Herstellung physischer Gegenstände auf Basis digitaler, dreidimensionaler Modelle ermöglicht. Das grundlegende Funktionsprinzip und die Gemeinsamkeit aller additiven bzw. generativen Fertigungsverfahren ist die schichtweise Erzeugung des Objekts. Zu den wesentlichen Vorteilen der Technologie gehört die Designfreiheit, die die Integration komplexer Geometrien erlaubt. Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit kostengünstiger Geräte für den Heimgebrauch und der wachsenden Marktpräsenz von Druckdienstleistern steht die Technologie erstmals Endkunden in einer Art und Weise zur Verfügung wie es vormals, aufgrund hoher Kosten, lediglich großen Konzernen vorbehalten war. Infolgedessen ist die additive Fertigung vermehrt in den Fokus der breiten Öffentlichkeit geraten. Jedoch haben sich Wissenschaft und Forschung bisher vor allem mit Verfahrens- und Materialfragen befasst. Insbesondere Fragestellungen zu wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen haben hingegen kaum Beachtung gefunden. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Dissertation die vielfältigen Implikationen und Auswirkungen der Technologie. Zunächst werden Grundlagen der Fertigungstechnologie erläutert, die für das Verständnis der Arbeit eine zentrale Rolle spielen. Neben dem elementaren Funktionsprinzip der Technologie werden relevante Begrifflichkeiten aus dem Kontext der additiven Fertigung vorgestellt und zueinander in Beziehung gesetzt. Im weiteren Verlauf werden dann Entwicklung und Akteure der Wertschöpfungskette der additiven Fertigung skizziert. Anschließend werden diverse Geschäftsmodelle im Kontext der additiven Fertigung systematisch visualisiert und erläutert. Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die zu erwartenden wirtschaftlichen Potentiale, die sich aus einer Reihe technischer Charakteristika ableiten lassen. Festgehalten werden kann, dass der Gestaltungsspielraum von Fertigungssystemen hinsichtlich Komplexität, Effizienzsteigerung und Variantenvielfalt erweitert wird. Die gewonnenen Erkenntnisse werden außerdem genutzt, um zwei Vertreter der Branche exemplarisch mithilfe von Fallstudien zu analysieren. Eines der untersuchten Fallbeispiele ist die populäre Online-Plattform und -Community Thingiverse, die das Veröffentlichen, Teilen und Remixen einer Vielzahl von druckbaren digitalen 3D-Modellen ermöglicht. Das Remixen, ursprünglich bekannt aus der Musikwelt, wird im Zuge des Aufkommens offener Online-Plattformen heute beim Entwurf beliebiger physischer Dinge eingesetzt. Trotz der unverkennbaren Bedeutung sowohl für die Quantität als auch für die Qualität der Innovationen auf diesen Plattformen, ist über den Prozess des Remixens und die Faktoren, die diese beeinflussen, wenig bekannt. Aus diesem Grund werden die Remix-Aktivitäten der Plattform explorativ analysiert. Auf Grundlage der Ergebnisse der Untersuchung werden fünf Thesen sowie praxisbezogene Empfehlungen bzw. Implikationen formuliert. Im Vordergrund der Analyse stehen die Rolle von Remixen in Design-Communities, verschiedene Muster im Prozess des Remixens, Funktionalitäten der Plattform, die das Remixen fördern und das Profil der remixenden Nutzerschaft. Aufgrund enttäuschter Erwartungen an den 3D-Druck im Heimgebrauch wurde dieser demokratischen Form der Produktion kaum Beachtung geschenkt. Richtet man den Fokus jedoch nicht auf die Technik, sondern die Hobbyisten selbst, lassen sich neue Einblicke in die zugrunde liegenden Innovationsprozesse gewinnen. Die Ergebnisse einer qualitativen Studie mit über 75 Designern zeigen unter anderem, dass Designer das Konzept des Remixens bereits verinnerlicht haben und dieses über die Plattform hinaus in verschiedenen Kontexten einsetzen. Ein weiterer Beitrag, der die bisherige Theorie zu Innovationsprozessen erweitert, ist die Identifikation und Beschreibung von sechs unterschiedlichen Remix-Prozessen, die sich anhand der Merkmale Fähigkeiten, Auslöser und Motivation unterscheiden lassen. N2 - Additive manufacturing—commonly known as “3D printing”—denotes a manufacturing technology that facilitates the production of physical objects from digital three-dimensional blueprints. Layer manufacturing is the basic principle of the production process of all additive manufactured objects. Major benefits of this technology are that it allows for the creation of very complex models and its flexibility for various design geometries. Today, for the first time, the increasing number of 3D printing service providers and the constantly growing range of affordable printers for home use, make this technology available to consumers, whereas the high costs limited the use to large enterprises in the past. Therefore, this technology is raising more and more public attention. Presently science and research focuses primarily on questions regarding materials and processes, while ignoring or missing out the discussion about economic and social impact. Therefore, this dissertation examines and focusses on the aspect of possible implications and consequences of the technology. The thesis starts by introducing the main aspects of the technology, to establish a common understanding, which is key for understanding the dissertation. Followed by the description of specific techniques and processes, different terminologies of additive manufacturing are introduced to describe in detail how they are related. In the further course the additive manufacturing value chain, its development, and involved stakeholders are outlined. Subsequent diverse business models out of the additive manufacturing context are systematically visualized and elucidated. Another important aspect are expectable economic potentials that can be deduced by a number of technical characteristics. A conclusion that can be drawn is that the room to maneuver is extended with regard to complexity, efficiency enhancement, and variety of versions. Insights gained hereby are also utilized to analyze two representatives of the branch of industry by way of example. Thereafter, the additive manufacturing value chain, its development, and involved stakeholders are outlined. Diverse business models of the additive manufacturing are depicted and explained systematically. Another important aspect is possible future economic potentials that can be deduced by several technical characteristics. The conclusion of the findings show, that there is room for growth with regard to complexity, enhancement of efficiency, and variety of versions. Furthermore, the learnings are the basis for a detailed analysis of two representatives of this industry by way of examples and case studies. One of the cases deals with the popular online platform and community Thingiverse that offers a platform for publishing, sharing, access, and remixing a broad range of printable digital models. The term remixing—originally known from the music domain—is very often used in various emerging open online platforms to describe the phenomenon of repurposing existing materials to create something new. However, despite its obvious relevance for the number and quality of innovations on such platforms, little is known about the process of remixing and its contextual factors. For that reason, an explorative study of remixing activities on the platform was conducted and is presented. Based on the findings of these empirically observed phenomena, a set of five theoretical propositions, practical recommendations and managerial implications are formulated. Predominant in the analysis are the role of remixes in design communities, the different patterns of remixing processes, the platform features that facilitate remixes, and the profile of the remixing platform’s users. Due to disappointed expectations regarding home use 3D printing this democratic form of production has received only little attention. However, not focusing on the technology itself but on the hobbyist users reveals new insights on underlying innovation processes. The findings of a qualitative study with more than 75 designers show amongst other findings, that designers have already internalized the concept of remixing and apply it in various contexts, even beyond the platform. An additional contribution that extends previous research on innovation processes is the identification and description of six different remix processes that can be differentiated by means of the features skill level, trigger and motivation. KW - Rapid Prototyping KW - Thingiverse KW - Additive Fertigung KW - Additive Manufacturing KW - Maker-Bewegung KW - Maker Movement KW - 3D Printing KW - 3D-Druck KW - Remix KW - Innovation KW - Online-Community Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155970 ER - TY - THES A1 - Winter, Patrick T1 - Neue Methoden zur Quantitativen Kardiovaskulären MR-Bildgebung T1 - New methods for quantitative cardiovascular magnetic resonance imaging N2 - Herzkreislauferkrankungen stellen die häufigsten Todesursachen in den Industrienationen dar. Die Entwicklung nichtinvasiver Bildgebungstechniken mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomografie (MRT) ist daher von großer Bedeutung, um diese Erkrankungen frühzeitig zu erkennen und um die Entstehungsmechanismen zu erforschen. In den letzten Jahren erwiesen sich dabei genetisch modifzierte Mausmodelle als sehr wertvoll, da sich durch diese neue Bildgebungsmethoden entwickeln lassen und sich der Krankheitsverlauf im Zeitraffer beobachten lässt. Ein große Herausforderung der murinen MRT-Bildgebung sind die die hohen Herzraten und die schnelle Atmung. Diese erfordern eine Synchronisation der Messung mit dem Herzschlag und der Atmung des Tieres mit Hilfe von Herz- und Atemsignalen. Konventionelle Bildgebungstechniken verwenden zur Synchronisation mit dem Herzschlag EKG Sonden, diese sind jedoch insbesondere bei hohen Feldstärken (>3 T) sehr störanfällig. In dieser Arbeit wurden daher neue Bildgebungsmethoden entwickelt, die keine externen Herz- und Atemsonden benötigen, sondern das MRT-Signal selbst zur Bewegungssynychronisation verwenden. Mit Hilfe dieser Technik gelang die Entwicklung neuer Methoden zur Flussbildgebung und der 3D-Bildgebung, mit denen sich das arterielle System der Maus qualitativ und quantitativ erfassen lässt, sowie einer neuen Methode zur Quantisierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 im murinen Herzen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden ermöglichen robustere Messungen des Herzkreislaufsystems. Im letzten Kapitel konnte darüber hinaus gezeigt werden dass sich die entwickelten Bildgebungstechniken in der Maus auch auf die humane Bildgebung übertragen lassen. N2 - Cardiovascular diseases are one of the main causes of death in western countries. Hence, the development of non-invasive imaging techniques using Magnetic Resonance Imaging (MRI) is very important for early detection of these illnesses and for examination of the biological mechanisms. In the past years genetically modified mouse models have proven to be great assets, since they allow the development of new imaging techniques and to investigate the progress of cardiovascular diseases in time lapse. The main challenge of murine MRI is the high heart rate und the fast respiration. Hence, synchronization of the measurement with cardiac motion and breathing by using cardiac and respiration signals is required. Most imaging techniques use ECG leads for synchronization with the heartbeat, however, these probes are prone to disturbances at high magnetic field strengths (>3 T). In this work new imaging techniques were developed that do not use external cardiac and respiration signals but the MRI signal itself for motion synchronization. With these techniques new methods for flow quantification und 3D imaging could be developed for qualitative and quantitative measurements in the murine arteries. Furthermore, a new method for quantification of the longitudinal relaxation time T1 in the murine heart could be developed. The methods presented in this work enable more robust measurements of the cardiovascular system. In the last chapter it could be shown that the imaging techniques developed in the mouse can also be transferred to human MRI. KW - Kernspintomografie KW - Kardiovaskuläres System KW - Flussbildgebung KW - 3D-Bildgebung KW - Selbstnavigation KW - T1 KW - UTE KW - Maus KW - Aorta KW - Herzmuskel KW - Herzschlag Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174023 ER - TY - THES A1 - Winde, Friederike T1 - Blasenaugmentation mit Hilfe eines biokompatiblen Materials im Rattenmodell T1 - Bladder augmentation with Lyoplant® : First experimental results in rats N2 - In der Studie dieser Dissertation wird untersucht, ob das biokompatible Kollagennetz Lyoplant® (B.Braun, Deutschland) ein geeignetes Biomaterial zur Harnblasenaugmentation ist. Es wurden 16 Wistar Ratten ein Lyoplant® -Netz in die Harnblasen implantiert. Nach sechs Wochen lang täglicher Visite wurden die Harnblasen explantiert und mikroskopisch, sowie immunhistologisch aufgearbeitet. Es zeigte sich eine Epithelialisierung und die Bildung von Bindegewebe, außerdem wenig Entzündungszellen, sodass Lyoplant® ein gut verträgliches Material zur Blasenaugmentation im Kleintiermodell ist. N2 - In our study, the biocompatible collagen mesh Lyoplant® (B.Braun, Germany) was tested as a suitable material for bladder augmentation in a trial with 16 rats. The material seem to be immunocompetent. The transplant acceptance is based on the remodelling process, initiated by neovascularisation. Lyoplant® is converted into epithelial and connective tissue. KW - Ersatzblase KW - Biomaterial KW - Blasenaugmentation KW - urothelial tissue engineering Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173866 ER - TY - THES A1 - Wilke, Philipp T1 - Expression von MTUS1 in Kolorektalen Karzinomen T1 - Expression of MTUS1 in colorectal carcinoma N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst bei den gesammelten 14 Tumoren mit einem putativen allelischen Verlust im Bereich 8p21.3-22 nochmals eine LOH-Analyse durchgeführt und die Voruntersuchungen bestätigt. Als zweiter Schritt konnte die Etablierung des MTUS1-Antikörpers erfolgreich durchgeführt werden. Die Paraffinblöcke wurde aus dem Institut für Pathologie herausgesucht und selbstständig Schnitte davon angefertigt. Die immunhistochemische Analyse der MTUS1-Expression ergab einen Expressionsverlust bei 7 von 14 Tumoren und eine Reduktion der Expression bei weiteren 3 der 14 Tumoren. Bei insgesamt 7 von 14 Tumoren scheint somit die Expression von dem allelischen Verlust assoziiert zu sein. Allerdings konnte bei den übrigen 7 Tumoren eine Expression des MTUS1-Gens nachgewiesen werden. Ein allelischer Verlust führt somit nicht immer zu einer Inaktivierung von MTUS1. MTUS1 wird somit nicht immer nach dem klassischen Mechanismen der Knudson-Hypothese (Mutation des ersten Allels gefolgt von der Deletion des zweiten Alles) inaktiviert. Möglicherweise kann in weiteren Studien ein anderes Gen in dem entsprechenden Bereich identifiziert werden, das im Rahmen eines allelischen Verlustes immer komplett inaktiviert wird. Außerdem sollten, da andere Studien eine Relevanz von MTUS1 als Tumorsupressorgen beim kolorektalen Karzinom und auch bei anderen Tumoren zeigen konnten, weitere Studien durchgeführt werden, in denen alternativen Inaktivierungsmechanismen von MTUS1 untersucht werden. N2 - In this thesis 14 tumor samples with putative allelic loss in the region 8p21.3-22 in earlier studies, the allelic loss was confirmed by performing a LOH-analysis. In the second step a MTUS1-antibody was established succsessfully.The tumor samples were collected from the institute of pathology and then cut with a microtome for further analysis.The analysis showed a loss of in 4/14 samples and a reduction of expression of MTUS1 in 3/14 tumor samples. Therefore LOH in 8p21.3-22 might play a role in the inactivation of MTUS1. Therefore in 7/15 samples LOH in 8p21.3-22 might play a role in the inactivation of MTUS1. However MTUS1 expression was detected in 7 tumor samples with a LOH. This shows, an allelic loss does not always leads to the inactivation of MTUS1. Therefore the inactivation of MTUS1 is not always following the classic model of the Knudson theory (Two-Hit model). Perhaps in further studies an other gene in this area can be identified, which can in case of an allelic loss completely inactivate MTUS1. Other studies showed the relevance of MTUS1 as a tumorsupressorgene in colon cancer and other tumor entities. Therefore further studies are necessary to examine the mechanism of inactivation of MTUS1. KW - 27.9c KW - MTUS1 KW - Kolorektales Karzinom KW - Tumorsuppressorgen KW - ATIP KW - Expression Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168020 ER - TY - THES A1 - Wilhelm, Christian T1 - Die Rolle von Chronophin bei Schlaganfall-induziertem Funktionsverlust der Blut-Hirn-Schranke T1 - The role of chronophin in stroke-induced loss of function of the blood-brain barrier N2 - Der ischämische Schlaganfall ist mit einer jährlichen Inzidenz von 200/100 000 Einwohnern die häufigste Gefäßerkrankung in Deutschland. Atherothrombose, arterielle Hypertonie und Embolien unterschiedlichen Ursprungs sind die wesentlichen Ursachen des ischämischen Schlaganfalls. Die neurologischen Defizite nach einem Schlaganfall resultieren aus einem gestörten zerebralen Blutfluss und somit einer insuffizienten Sauerstoffversorgung. Zusätzlich ist die Ödembildung, welche von einer gesteigerten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke verursacht wird, am neuronalen Zelltod beteiligt. Chronophin ist eine Aktinzytoskelett-regulierende Serin-Phosphatase. In einem ischämischen Schlaganfall-Modell konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass der globale Verlust von Chronophin zu einer vermehrten Ödembildung und einem aggravierten neurologischen Zustand der Mäuse im Vergleich zu wildtypischen Kontrollen führte. Hirnlysate von wildtypischen Mäusen zeigten verringerte Chronophin-Level in der vom Schlaganfall betroffenen Hemisphäre. Jedoch konnten initiale immunhistochemische und zellbiologische Untersuchungen weder Chronophin-abhängige Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke feststellen noch einen zerebralen Zelltyp identifizieren, der für den schützenden Effekt von Chronophin verantwortlich ist. Diese Ergebnisse weisen auf einen komplexen, vielzelligen Mechanismus hin, dem die schützende Rolle von Chronophin im ischämischen Schlaganfall unterliegt. Die Entschlüsselung dieses Mechanismus ist Aufgabe künftiger Untersuchungen. N2 - Ischemic stroke is the most common vessel disease with a yearly incidence of more than 200/100 000 inhabitants in Germany. Atherothrombosis, hypertension and embolisms of different origin are major causes of ischemic stroke. The neurological deficits following stroke result from impaired cerebral blood flow and thus insufficient oxygen supply. In addition, edema formation caused by an increased permeability of the blood-brain barrier also contributes to neural cell death. Chronophin is an actin cytoskeleton regulating serine phosphatase. Employing an ischemic stroke model, this work shows that the whole-body loss of chronophin resulted in increased edema formation and an aggravated neurological state of mice compared to the wildtype controls. Brain lysates of wildtype mice showed decreased levels of chronophin on the ipsilateral hemisphere after experimental stroke. However, initial immunohistochemical and cell biological investigations could neither determine chronophin-dependent changes of the blood-brain barrier, nor identify a cerebral cell type which is responsible for the protective effect of chronophin. These findings suggest a complex, multicellular mechanism that underlies the protective role of chronophin in ischemic stroke. This mechanism has to be decoded in further studies. KW - Schlaganfall KW - Chronophin KW - Blut-Hirn-Schranke KW - PDXP KW - Phosphatase KW - chronophin KW - stroke KW - blood-brain barrier KW - phosphatase KW - pdxp Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163877 ER - TY - THES A1 - Wellige, Lena Mareike T1 - Natriuretische Peptide und Inflammationsmarker in der Kurz- und Langzeit-Risikoprädiktion bei herzinsuffizienten Patienten T1 - Natriuretic peptides and inflammatory markers in short- and long-term risk prediction in heart failure patients N2 - Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität. Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1. Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen. Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen. In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren. Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind. N2 - Heart failure is still a chronic disease with high incidence and prevalence. Despite improved therapeutic options, heart failure is still associated with high morbidity and mortality and is one of the leading causes of death. Based on data from the INH patient collective, the diagnostic marker BNP and the inflammatory markers hsCRP and interleukin-6 were investigated. We could show associations of the markers with each other as well as correlations of the markers with the severity of the disease and with comorbidities. High values of the inflammation markers correlated significantly with hospitalization and mortality. The markers were evaluated as predictors of hospitalization and mortality, and prognostic significance was determined together with clinical parameters. KW - Entzündung KW - Herzinsuffizienz KW - Inflammation KW - Risikoprädiktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169761 ER - TY - THES A1 - Weis, Jessica T1 - Innervation von Schweißdrüsen bei Patienten mit Morbus Parkinson T1 - Innervation of sweat glands in patients with parkinson‘s disease N2 - Die Forschung auf dem Gebiet der Parkinson-Erkrankung erlebt einen großen Wandel. Eindeutig ist mittlerweile, dass es zu kurz gefasst wäre diese Erkrankung auf die motorischen Symptome zu beschränken. In den letzten Jahren wurde durch intensive Forschung bewiesen, dass der idiopathische M. Parkinson eine multisystemische Erkrankung ist, welche verschiedene Teile des Nervensystems betreffen kann. Um die zugrundeliegende Pathophysiologie und die Beteiligung des autonomen Nervensystems bei M. Parkinson näher zu untersuchen, wurden für diese Studie 30 Patienten mit idiopathischem M. Parkinson, 19 Patienten mit atypischem Parkinsonsyndrom und 30 gesunde Probanden am Universitätsklinikum Würzburg und an der Paracelsus-Elena-Klinik Kassel rekrutiert. Um Beeinträchtigungen von groß-und kleinkalibrigen Nervenfasern einschätzen zu können, wurden eine Neurografie des N. suralis sowie eine quantitativ sensorische Testung durchgeführt. Zur Bewertung einer möglichen toxischen Komponente von Levodopa gegenüber einer direkten Schädigung peripherer Nerven durch p-α-Synuclein wurden am Vitamin B12 Stoffwechsel beteiligte Proteine im Blut bestimmt. Alle Patienten und Probanden erhielten Hautbiopsien an Unterschenkel, Oberschenkel, Rücken und Finger, um anschließend eine immunhistochemische Aufarbeitung der Präparate durchführen zu können. Einerseits wurde die Beteiligung somatosensibler Nervenfasern mithilfe der Auszählung intraepidermaler Nervenfasern (PGP 9.5) bewertet. Andererseits wurden die Schweißdrüsen auf Pathologien der sympathischen Nervenfasern (VIP, TH, SP, CGRP) und der sudomotorischen Synapsen (SNCA, Synaptophysin, SNAP 25) untersucht. Weiterhin wurde versucht p-α-Synuclein, als Biomarker der Parkinson-Erkrankung, in der Haut nachzuweisen. Positive Ergebnisse konnten hinsichtlich pathologischer Prozesse an den Synapsen erzielt werden. Es zeigte sich sowohl eine Reduktion von nativem α-Synuclein (Unterschenkel, p=0,009 und Rücken, p=0,013), Synaptophysin (Unterschenkel, p=0,007) als auch SNAP 25 (Unterschenkel, p=0,023) an den untersuchten Schweißdrüsen der Patientengruppe. Bei der Untersuchung von SNAP 25 zeigte sich des Weiteren eine negative Korrelation zwischen der SNAP 25 Dichte im Unterschenkel und p-α-Synuclein (p=0,007). Bei der Suche nach p-α-Synuclein wurden beinahe 72% der Parkinson-Patienten positiv getestet, wohingegen keiner der gesunden Probanden p-α-Synuclein in der Haut zeigte. Weiterhin konnte bei 75% der positiv getesteten Patienten mit Multisystematrophie p-α-Synuclein an somatosensiblen Nervenfasern des subepidermalen Plexus nachgewiesen werden, wohingegen es bei den M. Parkinson Patienten nur 13% waren. Die Ergebnisse der zugrundeliegenden Arbeit zeigen, dass die Hautbiopsie als frühdiagnostisches Mittel und in der Differentialdiagnose ein hohes Potenzial hat. Die Erforschung von Pathologien an Synapsen wird in der Zukunft an großer Bedeutung gewinnen und scheint ein wichtiger Ansatz, um die Pathophysiologie des M. Parkinson genauer zu verstehen. Die Hautbiopsie könnte dabei von Vorteil sein, da sich Pathologien in vivo untersuchen lassen und man nicht auf Ergebnisse von Autopsien angewiesen ist. N2 - During the last years it was proved by intensive research that idiopathic parkinson’s disease is multisystemic and can concern different parts of the nervous system. To examine the pathophysiology and the participation of the autonomic nervous system, we recruited 30 patients with idiopathic parkinson’s disease, 19 patients with atypical parkinsonian syndromes and 30 healthy controls from the university medical centre of Würzburg and from the Paracelsus Elena clinic of Kassel for this study. All patients got a neurography of the sural nerve as well as a Quantitative Sensory Testing to estimate involvement of large and small nerve fibres. Proteins, involved in vitamin B12 metabolism, were tested for the assessment of a possible toxic component of Levodopa dosage compared with a direct damage of peripheral nerves by p- α-synuclein. For immunhistochemical analysis all patients and healthy controls received skin biopsies from distal leg, thigh, back and finger. On the one hand the participation of somatosensory nerve fibres was valued with the help of counting up of intraepidermal nerve fibres (PGP 9.5). On the other hand, sweat glands were examined for pathologies of the sympathetic nerve fibres (VIP, TH, SP, CGRP) and the sudomotoric synapses (SNCA, Synaptophysin, SNAP 25). Furthermore we tried to prove that p-α-synuclein could be a biomarker in the skin of patients with idiopathic parkinson’s disease. Positive results could be achieved concerning pathological processes at the synapses. We showed a reduction of native α-synuclein (distal leg, p=0,009 and back, p=0,013), Synaptophysin (distal leg, p=0,007) as well as SNAP 25 (distal leg, p=0,023) in the examined sweat glands of the patient's group. Concerning p-α-synuclein, nearly 72% of patients with parkinson's disease were tested positively, while none of the healthy controls showed deposits. Furthermore we could prove that 75% of the positively tested patients with multiple system atrophy showed p-α-synuclein in somatosensory nerve fibres of subepidermal plexus, while there were only 13% patients with idiopathic parkinson's disease, who showed deposits at this site. The results of this work reveal that skin biopsies have a high potential as early-diagnostic instrument. The investigation of pathologies at synapses will win in great importance and will be necessary to understand the pathophysiology of parkinson's disease. Skin biopsies could be an advantage, because we can examine pathologies in vivo and we don't rely on results of autopsies. KW - Parkinson-Krankheit KW - Parkinson KW - Schweißdrüse KW - Synapse KW - Synuclein Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161505 ER - TY - THES A1 - Weil, Frederik T1 - Einfluss von Spendermerkmalen und Kulturmedien auf die histomorphologische Qualität von humanen artifiziellen Vollhautmodellen T1 - Influence of donor sources and culture media on the histo-morphological quality of human artificial skin models N2 - Humane artifizielle Vollhautmodelle gewinnen im Bereich des Tissue Engineerings zunehmend an Bedeutung und werden mittlerweile in vielen verschiedenen Fachbereichen erforscht, optimiert und sogar als die Grundlagenforschung unterstützende Tierersatzmodelle angewendet. Dieses geht mit hohen Ansprüchen an Qualität und Reproduzierbarkeit dergleichen einher. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals der Einfluss von Kulturbedingen und Spendermaterial auf die Qualität humaner in vitro hergestellter Vollhautmodelle systematisch untersucht. Dazu wurde zunächst ein Katalog an histomorphologischen Qualitätskriterien erarbeitet, der sich an echten humanen Hautbiopsien orientierte und eine Gewichtung dieser Kriterien im Hinblick auf die Verwendung als echte Hautersatzmodelle erlaubte. Für die Herstellung der Hautmodelle wurden die etablierten Medien KGM 2 , KGM 2 variant und EpiLife ® und deren Kultivierungsprotokolle verwendet. Die zelluläre Grundlage der vorliegenden Untersuchungen bildeten die Präputien von sechzehn Kindern nach Zirkumzision. Keratinozyten und Fibroblasten wurden isoliert und mit den drei oben genannten Medien und zugrundeliegenden Kultivierungsprotokollen wurden in jeweils dreifacher Ausführung insgesamt 144 humane Vollhautmodelle erstellt, welche dann entsprechend des Bewertungskataloges beurteilt wurden. Die zugrunde gelegten Bewertungs- und Gütekriterien entsprachen histomorphologischen Parametern. Dazu gehörten die Dicke von Epidermis und Dermis, die Adhärenz zwischen Epidermis und Dermis sowie die Abwesenheit von Zellkernen im Stratum corneum der Epidermis. Für die Analyse der Einflussfaktoren Spenderalter und Kultivierungsmedium wurden Regressionsmodelle mittels Generalized Estimating Equations angewandt. Das Spenderalter und das Kultivierungsmedium wurden dabei unabhängig voneinander in einer univariaten Analyse untersucht. Bei der Untersuchung des Einflusses des Kulturmediums auf die terminale Differenzierung innerhalb der Epidermis zeigte sich, dass durch Kultivierung mit EpiLife ® signifikant weniger Vollhautmodelle mit Zellkernen im Stratum corneum hergestellt wurden, im Vergleich zur Kultur mit KGM 2 oder KGM 2 variant. Der Einfluss des Kulturmediums auf die Epidermis- und Dermis-Dicke war jeweils nicht signifikant. Trotzdem zeigte sich ein Trend mit einer dünneren Epidermis und Dermis nach EpiLife ® -Kultivierung. Bei der Analyse des Spenderalters konnte ein positiver Einfluss eines jüngeren Spenders auf die Dicke der Epidermis im Vollhautmodell gezeigt werden. Die Epidermis-Dicke war signifikant größer, je jünger ein Vorhautspender war. Ein höheres Spenderalter dagegen führte zu signifikant weniger Ablösung der Epidermis von der Dermis. Keinen Einfluss hatte das Spenderalter auf die Dermis-Dicke und auf die Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht. Die drei signifikanten Assoziationen in der univariaten Analyse wurden in einer multivariablen Analyse untersucht. Hierbei zeigte sich der Einfluss des Spenderalters auf die Epidermis-Dicke und die dermo-epidermale Adhäsion unter Einfluss der Kulturmedien, der Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht und der Dermis-Dicke als Kovariablen ebenfalls signifikant. Auch blieb der Einfluss von EpiLife ® auf die Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht in der multivariablen Analyse signifikant. Es konnte hierbei außerdem ein signifikanter Einfluss der Dermis auf die Epidermis mit Schrumpfung der Epidermis bei Größerwerden der Dermis gezeigt werden. In einer durchgeführten komplexen statistischen Analyse mittels General Linear Model wurde der Einfluss einer Spender-Medium-Interaktion analysiert, ohne das Spenderalter als Variable mit einzubeziehen. Es zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Interaktion des Spenders mit dem Kulturmedium auf die Epidermisund Dermis-Dicke und damit auf die Qualität der in vitro hergestellten Vollhautmodelle. Einerseits bestand also ein unabhängiger Einfluss des Spenderalters und des Mediums, andererseits gab es einen Einfluss von der Abhängigkeit einer optimalen Spender-Medium-Kombination auf die Vollhautmodellqualität. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals das komplexe Zusammenspiel von Spenderfaktoren und Kultivierungsbedingungen und deren Auswirkungen auf die Qualität von humanen Vollhautmodellen aufgezeigt werden. Diese Ergebnisse haben Relevanz für den Einsatz dieser Modelle als Tierersatzmodelle in der Forschung. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse können optimierte organotypische Vollhautmodelle in vitro hergestellt werden, sodass zukünftig komplexere Hautmodelle generiert werden können. In einer Folgearbeit sollen die hier erarbeiteten Grundlagen helfen, Hautmodelle in der Erforschung der akuten GvHD der Haut zu bearbeiten. N2 - Human artificial skin models are increasingly employed as non-animal test platforms for research and medical purposes. However, the overall histopathological quality of such models may vary significantly. Therefore, we studied the effects of manufacturing protocols and donor sources on the quality of skin models built-up from fibroblasts and keratinocytes derived from juvenile foreskins. Histo-morphological parameters such as epidermal thickness, number of epidermal cell layers, dermal thickness, dermo-epidermal adhesion and absence of cellular nuclei in the corneal layer were obtained and scored accordingly. In total, 144 full-thickness skin models derived from 16 different donors, built-up in triplicates using three different culture conditions were successfully generated. In univariate analysis both media and donor age affected the quality of skin models significantly. Both parameters remained statistically significant in multivariate analyses. Performing general linear model analyses we could show that individual medium-donor-interactions influence the quality. These observations suggest that the optimal choice of media may differ from donor to donor and coincides with findings where significant inter-individual variations of growth rates in keratinocytes and fibroblasts have been described. Thus, the consideration of individual medium-donor-interactions may improve the overall quality of human organ models thereby forming a reproducible test platform for sophisticated clinical Research die englische Zusammenfassung ist eine genehmigte Kopie aus der Publikation: Lange, J., F. Weil, C. Riegler, F. Groeber, S. Rebhan, S. Kurdyn, M. Alb, H. Kneitz, G. Gelbrich, H. Walles and S. Mielke (2016). "Interactions of donor sources and media influence the histo-morphological quality of full-thickness skin models." Biotechnol J. KW - Optimierung KW - Einfluss KW - Merkmal KW - Qualität KW - Haut KW - Hautmodell KW - human KW - Kulturmedium KW - Spendermerkmal Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161882 ER - TY - THES A1 - Weih, Robert T1 - Interbandkaskadenlaser für die Gassensorik im Spektralbereich des mittleren Infrarot T1 - Interband Cascade Lasers for Gas Sensing in the Mid Infrared Spectral Region N2 - Aufgrund der hohen Sensitivität bei der Absorptionsmessung von Gasen im Spektral- bereich des mittleren Infrarot steigt die Nachfrage nach monolithischen, kompakten und energieeffizienten Laserquellen in Wellenlängenfenster zwischen 3 und 6 μm ste- tig. In diesem Bereich liegen zahlreiche Absorptionsbanden von Gasen, welche sowohl in der Industrie als auch in der Medizintechnik von Relevanz sind. Mittels herkömm- licher Diodenlaser konnte dieser Bereich bisher nur unzureichend abgedeckt werden, während Quantenkaskadenlaser infolge ihrer hohen Schwellenleistungen vor allem für portable Anwendungen nur bedingt geeignet sind. Interbandkaskadenlaser kom- binieren die Vorteile des Interbandübergangs von konventionellen Diodenlasern mit der Möglichkeit zur Kaskadierung der Quantenkaskadenlaser und können einen sehr breiten Spektralbereich abdecken. Das übergeordnete Ziel der Arbeit war die Optimierung von molekularstrahlepitak- tisch hergestellten Interbandkaskadenlasern auf GaSb - Basis im Spektralbereich des mittleren Infrarot für den Einsatz in der Gassensorik. Dies impliziert die Ermögli- chung von Dauerstrichbetrieb bei Raumtemperatur, das Erreichen möglichst geringer Schwellenleistungen sowie die Entwicklung eines flexiblen Konzepts zur Selektion von nur einer longitudinalen Mode. Da die Qualität der gewachsenen Schichten die Grundvoraussetzung für die Herstel- lung von performanten Bauteilen darstellt, wurde diese im Rahmen verschiedener Wachstumsserien eingehend untersucht. Nachdem das Flussverhältnis zwischen den Gruppe -V Elementen Sb und As ermittelt werden konnte, bei dem die InAs/AlSb - Übergitter der Mantelschichten verspannungskompensiert hergestellt werden können, wurde die optimale Substrattemperatur beim Wachstum dieser zu 450 ◦C bestimmt. Anhand von PL - sowie HRXRD- Messungen an Testproben konnte auch die opti- male Substrattemperatur beim Wachstum der charakteristischen W- Quantenfilme zu 450 ◦C festgelegt werden. Als weiterer kritischer Parameter konnte der As - Fluss beim Wachstum der darin enthaltenen InAs - Schichten identifiziert werden. Die bes- ten Ergebnisse wurden dabei mit einem As - Fluss von (1.2 ± 0.2) × 10−6 torr erzielt. Darüber hinaus konnte in Kooperation mit der Technischen Universität Breslau eine sehr hohe guteWachstumshomogenität auf den verwendeten 2′′ großen GaSb -Wafern nachgewiesen werden. Im Anschluss an die Optimierung des Wachstums verschiedener funktioneller Be- standteile wurden basierend auf einem in der Literatur veröffentlichten Laserschicht- aufbau diverse Variationen mit dem Ziel der Optimierung der Laserkenndaten unter- sucht. Zum Vergleich wurden 2.0 mm lange und 150 μm breite, durch die aktive Zone geätzte Breitstreifenlaser herangezogen. Eine erhebliche Verbesserung der Kenndaten konnte durch die Anwendung des Kon- zepts des Ladungsträgerausgleichs in der aktiven Zone erreicht werden. Bei einer Si - Dotierkonzentration von 5.0 × 1018 cm−3 in den inneren vier InAs - Filmen des Elektroneninjektors konnte die niedrigste Schwellenleistungsdichte von 491W/cm2 erreicht werden, was einer Verbesserung von 59% gegenüber des Referenzlasers ent- spricht. Mithilfe längenabhängiger Messungen konnte gezeigt werden, dass der Grund für die Verbesserung in der deutlichen Reduzierung der internen Verluste auf nur 11.3 cm−1 liegt. Weiterhin wurde die Abhängigkeit der Laserkenngrößen von der Anzahl der verwendeten Kaskaden in den Grenzen von 1 bis 12 untersucht. Wie das Konzept der Kaskadierung von Quantenfilmen erwarten ließ, wurde eine mo- notone Steigerung des Anstiegs der Strom - Lichtleistungskennlinie sowie eine Pro- portionalität zwischen der Einsatzspannung und der Kaskadenzahl nachgewiesen. Für ICLs mit einer gegebenen Wellenleiterkonfiguration und einer Wellenlänge um 3.6 μm wurde bei einer Temperatur von 20 ◦C mit 326W/cm2 die niedrigste Schwel- lenleistungsdichte bei einem ICL mit vier Kaskaden erreicht. Des Weiteren konnte für einen ICL mit 10 Kaskaden und einer Schwellenstromdichte von unter 100A/cm2 ein Bestwert für Halbleiterlaser in diesem Wellenlängenbereich aufgestellt werden. Eine weitere Reduktion der Schwellenleistungsdichte um 24% konnte anhand von Lasern mit fünf Kaskaden durch die Reduktion der Te - Dotierung von 3 × 1017 cm−3 auf 4 × 1016 cm−3 im inneren Teil der SCLs erreicht werden. Auch hier wurde mit- tels längenabhängiger Messungen eine deutliche Reduktion der internen Verluste nachgewiesen. In einer weiteren Untersuchung wurde der Einfluss der SCL - Dicke auf die spektralen sowie elektro - optischen Eigenschaften untersucht. Darüber hin- aus konnten ICLs realisiert werden, deren Mantelschichten nicht aus kurzperiodigen InAs/AlSb - Übergittern sondern aus quaternärem Al0.85Ga0.15As0.07Sb0.93 bestehen. Für einen derartig hergestellten ICL konnte eine Schwellenstromdichte von 220A/cm2 bei einer Wellenlänge von 3.4 μm gezeigt werden. Mithilfe der durch die verschiedenen Optimierungen gewonnenen Erkenntnisse so- wie Entwurfskriterien aus der Literatur wurden im Rahmen diverser internationaler Kooperationsprojekte ICLs bei verschiedenen Wellenlängen zwischen 2.8 und 5.7 μm hergestellt. Der Vergleich der Kenndaten zeigt einen eindeutigen Trend zu einer stei- genden Schwellenstromdichte mit steigender Wellenlänge. Die charakteristische Tem- peratur der untersuchten Breitstreifenlaser nimmt von circa 65K bei lambda=3.0 μm mit steigender Wellenlänge auf ein Minimum von 35K im Wellenlängenbereich um 4.5 μm ab und steigt mit weiter steigender Wellenlänge wieder auf 45K an. Ein möglicher Grund für dieses Verhalten konnte mithilfe von Simulationen in der Anordnung der Valenzbänder im W-Quantenfilm gefunden werden. Zur Untersuchung der Tauglichkeit der epitaktisch hergestellten Schichten für den in der Anwendung hilfreichen Dauerstrichbetrieb oberhalb von Raumtemperatur wur- den Laser in Stegwellenleitergeometrie mit einer aufgalvanisierten Goldschicht zur verbesserten Wärmeabfuhr hergestellt. Nach dem Aufbau der Laser auf Wärmesen- ken wurde der Einfluss der Kavitätslänge sowie der Stegbreite auf diverse Kennda- ten untersucht. Des Weiteren wurden eine Gleichung verifiziert, welche es erlaubt die maximal erreichbare Betriebstemperatur im Dauerstrichbetrieb aus der auf die Schwellenleistung bezogenen charakteristischen Temperatur sowie dem thermischen Widerstand des Bauteils zu berechnen. Mithilfe von optimierten Bauteilen konn- ten Betriebstemperaturen von mehr als 90 ◦C und Ausgangsleistungen von mehr als 100mW bei einer Betriebstemperatur von 20 ◦C erreicht werden. Im Hinblick auf die Anwendung der Laser in der Absorptionsspektroskopie wurde ab- schließend ein DFB-Konzept, welches zuvor bereits in konventionellen Diodenlasern zur Anwendung kam, erfolgreich auf das ICL - Material übertragen. Dabei kommt ein periodisches Metallgitter zum Einsatz, welches seitlich der geätzten Stege aufge- bracht wird und aufgrund von Verlustkopplung eine longitudinale Mode bevorzugt. Durch den Einsatz von unterschiedlichen Gitterperioden konnten monomodige ICLs basierend auf dem selben Epitaxiematerial in einem spektralen Bereich von mehr als 100nm hergestellt werden. Ein 2.4mm langer DFB- Laser konnte einen Abstimmbe- reich von mehr als 10nm bei Verschiebungsraten von 0.310nm/K und 0.065nm/mA abdecken. Der DFB- ICL zeigte im Dauerstrichbetrieb in einem Temperaturbereich zwischen 10 und 35 ◦C monomodigen Betrieb mit einer Ausgangsleistung von mehre- ren mW. Basierend auf dem in dieser Arbeit gewachsenem Material und dem DFB- Konzept konnte im Rahmen verschiedener Entwicklungsprojekte bereits erfolgreich Absorptionsspektroskopie in einem breiten Spektralbereich des mittleren Infrarot be- trieben werden. N2 - Due to the high sensitivity regarding absorption spectroscopy in the mid infrared spectral range the demand for monolithic, compact and energy efficient laser sourcesin the wavelength window between 3 and 6 μm is steadily increasing. Numerous absorption bands of gases relevant in industrial and medical applications are situated in this window. Utilizing conventional diode lasers this range could not be sufficiently covered, whereas quantum cascade lasers are of limited suitability for portable applications due to their high threshold power. Interband cascade lasers combine the advantage of interband transitions with the possibility of cascading from quantum cascade lasers and can cover a very wide spectral range. The main objective of this work was the optimization of molecular epitaxially grown mid infrared interband cascade lasers based on GaSb substrates for their utilization in gas sensing. This implies the realization of continuous wave operation at room temperature, to achieve as low threshold powers as possible and also the development of a flexible concept that realizes the selection of a single longitudinal mode. Since the quality of epitaxially grown layers is of high importance for the fabrication of high performance devices it was investigated and optimized in various growth series. After the flux ratio between the group -V elements Sb and As, that enables strain compensation in InAs/AlSb superlattices, was found the optimal substrate temperature during growth of these was determined to 450 °C. Using PL - as well as HRXRD- measurements of test samples the optimal substrate temperature during growth of the characteristic W- quantum wells was also set to 450 ◦C. The As - flux during the growth of the InAs layers inside these wells could be identified as a critical parameter as well. The best results could be achieved at an As - flux of (1.2 ± 0.2) × 10−6 torr. Moreover a very high growth homogeneity on the GaSb wafers of 2′′ size could be verified in cooperation with the Wrocław University of Science and Technology. Subsequently to the growth optimizations of the different functional groups of the laser structure various variations based on a published laser design were investigated in order to optimize the laser characteristics. To compare the results 2.0mm long and 150 μm wide broad area lasers were processed and characterized. A significant improvement of the laser characteristics could be achieved due to the implementation of the carrier rebalancing concept inside the active region. A Si -doping concentration of 5.0 × 1018 cm−3 in the inner four InAs - layers of the electron injector lead to a threshold power density as low as 491 W/cm2. This equals a 59% reduction from the value of the reference structure. By conducting cavity length dependent measurements the reason for this improvement could be found in the reduction of the internal losses to a value of only 11.3 cm−1. Furthermore the dependence of different characteristic variables on the number of cascades inside the active region was investigated within the limits of 1 to 12 cascades. As expected from the concept of cascading a monotonic increase of the slope of the current - output power characteristic with the number of cascades and a proportionality between set in voltage and the number of cascades was found. For ICLs with a given waveguide configuration and a wavelength of 3.6 μm the lowest threshold power density of 326 W/cm2 at a temperature of 20 °C was achieved for a four stage ICL. Beyond that a threshold current density of less than 100 A/cm2 could be found for a device with 10 cascades - a record for semiconductor lasers in this wavelength range. Additionally a reduction of the threshold power density in five stage ICLs of 24% could be achieved with the reduction of the doping density in the inner part of the separate confinement layers from 3 × 1017 cm−3 to 4 × 1016 cm−3. The reason for this was also found in a significant reduction of the internal loss. In a further test series the influence of the separate confinement layer - thickness on the spectral and electro - optic properties was investigated. Additionally ICLs were realized with cladding layers made of quaternary Al0.85Ga0.15As0.07Sb0.93 instead of InAs/AlSb - superlattices. For an ICL of this kind a threshold current density of 220 A/cm2 at a wavelength of 3.4 μm could be reached. Based on the before mentioned improvements and design rules from literature several ICLs in the wavelength window between 2.8 and 5.7 μm were fabricated in the framework of different international projects. Comparing these results a clear trend towards an increase in threshold current density with increasing wavelength was found. The characteristic temperature of the processed broad area lasers decreases from 65 K at λ = 3.0 μm to a minimum of 35K in the wavelength region around 4.5 μm and increases again for ICLs with even longer wavelengths. A possible reason for this was found in the arrangement of the valence bands in the W-quantum well. To investigate the capability of continuous wave operation above room temperature, which brings a clear benefit in applications, ridge waveguide lasers with a thick electroplated gold layer for improved heat dissipation were processed. After mounting the lasers on heat sinks the influence of the device length and width on several characteristics was determined. Furthermore an equation was verified which allows predicting the maximum operation temperature in continuous wave operation from the threshold power based characteristic temperature and the thermal resistance of a laser device. Optimized devices could reach a maximum operation temperature in continuous wave mode of more than 90 ◦C and an output power of more than 100 mW at an operation temperature of 20 ◦C. With regard to the application in absorption spectroscopy a DFB concept, which has already been demonstrated in conventional diode lasers, could be successfully adapted for ICLs. The concept is based on a metal grating that is placed on the side of the laser ridge and favours one longitudinal mode due to loss coupling. By utilizing different grating periods single mode ICLs based on the same epitaxial material could be fabricated in a spectral range of more than 100 nm width. A 2.4 mm long DFB - laser could cover a tuning range of more than 10nm with temperature and current tuning rates of 0.310 nm/K and 0.065 nm/mA respectively. The DFB- ICL device showed single mode operation in a temperature range from 10 to 35 °C with an output power of several mW. Based on the epitaxial material grown in this work and the DFB- concept a variety of absorption spectroscopy experiments in the framework of several projects could be carried out in a wide range of the mid infrared spectral region. KW - Halbleiterlaser KW - Interbandkaskadenlaser KW - Infrarotemission Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169247 ER - TY - THES A1 - Wehner, Johannes T1 - Wellenfunktionsbasierte Analyse zweidimensionaler Spektren: Wellenpaketbewegung in Dimeren und Quantendiffusionsdynamik T1 - Wavefunction based analysis of two-dimensional spectra: vibronic wave-packet motion in dimers and quantum-state-diffusion dynamics N2 - Diese Arbeit befasst sich mit der störungstheoretischen Berechnung von zweidimensionalen Photonen-Echo-Spektren für das elektronische und vibronische Modell eines Homo- und Hetero-Dimers sowie für ein vibronisches Modell eines Monomers unter dem Einfluss einer System-Bad-Wechselwirkung. Bei der Analyse der Dimerspektren steht neben der Orientierungsmittelung der Polarisation dritter Ordnung der Unterschied zwischen elektronischen und vibronischen Spektren sowie der Vergleich der Spektren von Homo- und Hetero-Dimeren im Zentrum des Interesses. Bei der Analyse der Monomer-Spektren steht die Behandlung einer dissipativen Dynamik bzw. des vibrational-coolings innerhalb eines stochastischen Ansatzes im Vordergrund. Der erste Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf die störungstheoretische Berechnung der Polarisation dritter Ordnung in Dimeren. Dabei werden alle Aspekte und Ergebnisse für verschiedene Geometrien der Übergangsdipolmomente analysiert und diskutiert. Die Berechnungen berücksichtigen dabei auch die zufällige Anordnung der Moleküle in der Probe. Die Zusammenhänge zwischen den 2D-Spektren und den Eigenschaften der Monomereinheiten, die Abhängigkeit der Intensitäten mancher Peaks von der zeitlichen Abfolge der Pulse sowie der Einfluss der elektronischen Kopplung und verschiedener Übergangsdipolmomente ermöglichen ein grundlegendes Verständnis der elektronischen Photonen-Echo-Spektren. Im elektronischen Dimer wird der Hetero-Dimer-Charakter durch verschiedene Monomeranregungsenergien sowie unterschiedliche Übergangsdipolmomente der Monomereinheiten bestimmt. Der Einfluss dieser Größen auf die Photonen-Echo-Spektren kann durch die Kombination einer detaillierten analytischen Betrachtung und numerischen Rechnungen anschaulich nachvollzogen werden. In der vibronischen Betrachtungsweise zeigt sich, dass die Spektren deutlich an Komplexität gewinnen. Durch die Vibrationsfreiheitsgrade vervielfachen sich die möglichen Übergänge im System und damit die möglichen Peakpositionen im Spektrum. Jeder Peak spaltet in eine Vibrationssubstruktur auf, die je nach ihrer energetischen Position mit anderen überlagern kann. Der Vergleich zwischen Homo- und Hetero-Dimer-Spektren wird durch die Wahl verschiedener Vibrationsfrequenzen und unterschiedlicher Gleichgewichtsabstände entlang der Vibrationskoordinaten erweitert. Die Berechnung des Orientierungsmittels erfolgt mit zwei verschiedenen Ansätzen. Zum einen wird das Mittel durch den numerischen sampling-Ansatz berechnet. Dabei werden Azimutal- und Polarwinkel in kleinen Winkelinkrementen abgetastet und für jede Kombination ein 2D-Spektrum berechnet. Die Einzelspektren werden anschließend gemittelt. Diese Methode erweist sich im Dimer als sehr effektiv. Zum anderen erlaubt die analytische Auswertung der Polarisation dritter Ordnung, das gemittelte Spektrum direkt in einer einzelnen Rechnung durch winkelgemittelte Gewichtungsfaktoren zu bestimmen. Bei der Berechnung der elektronischen 2D-Spektren ist diese Methode sehr leistungsfähig, da alle Ausdrücke analytisch bekannt sind. Für vibronische Systeme ist dieser Ansatz ebenfalls sehr leistungsstark, benötigt aber eine einmalige aufwendige Analyse vor der Berechnung. Trotz der deutlich erhöhten Anzahl an Zustandsvektoren, die propagiert werden müssen, ist diese Methode circa zweimal schneller als die direkte Mittelung mit der sampling-Methode. Im zweiten Teil konzentriert sich die Arbeit auf die Beschreibung eines Monomers, das sich in einer dissipativen Umgebung befindet. Dabei wird auf die Lösung einer stochastischen Schrödingergleichung zurückgegriffen. Speziell wird die sogenannte quantum-state-diffusion-Methode benutzt. Dabei werden nicht nur die Erwartungswerte für die Energie und den Ort, sondern auch die Polarisation dritter Ordnung – eine phasensensitive Größe – bestimmt. In der theoretischen Fragestellung wird dabei, ausgehend von der von-Neumann Gleichung, die Zeitentwicklung der reduzierten Dichtematrix durch die Integration einer stochastischen zeitabhängigen Schrödingergleichung reproduziert. In Rechnungen koppelt die Stochastik über die Erwartungswerte von Ort und Impuls die verschiedenen störungstheoretischen Korrekturen der Wellenfunktion miteinander. Die Spektren, die aus den numerischen Simulationen erhalten werden, spiegeln das dissipative Verhalten des Systems detailliert wider. Eine Analyse der Erwartungswerte von Ort und Energie zeigt, dass sich die einzelnen elektronischen Zustände wie gedämpfte harmonische Oszillatoren verhalten und jeweils einen exponentiellen Zerfall abhängig von der Dissipationskonstante zeigen. Dieser Teil der Arbeit erweitert vorausgehende Untersuchungen, bei denen ein vereinfachter Ansatz zu Einsatz kam, der die korrelierte Stochastik nicht berücksichtigte. N2 - This PhD-thesis is centered around the calculation of two-dimensional photon-echo spectra for different model systems. Two systems are investigated in detail, the electronic and vibronic homo- and hetero-dimer as well as a vibronic monomer unit treated as an open-quantum system. Dimer-spectra are obtained within an perturbative approach, which takes the random orientation of the molecules in a sample into account. The orientationally averaged spectra of electronic homodimers are influenced by the coupling strength between the monomer units and different dipole orientations. By analysing these spectra analytically, a fundamental understandig of the photon-echo spectra is obtained. The prediction of energetic positions and relative intensities of the spectral peaks is possible. Furthermore, it is possible to extract the dipole geometry of the dimer system by comparing different peak-intensities. For an even deeper insight, the oscillatory behaviour of some peaks as a function of the time ordering of laser pulses is analysed. Switching to the electronic heterodimer increases complexity. The different excitation energies of the monomer units and the different transition-dipole strengths influence the two-dimensional spectra. The energetics of the heterodimer can be understood similarly to the homodimer. Peak intensities are difficult to analyse due to the more complex system. In a next step one vibrational degree of freedom per monomer unit is included. This vibronic dimer shows a very dense set of eigenenergies leading to a manifold of peaks in the spectra. The underlying transitions contributing to one peak are in many cases hard to identify: Different vibrational signatures appear at the same position in the spectrum and the underlying vibronic transitions cannot be determined easily. In addition, in a heterodimer different frequencies and equilibrium distances are encountered, which have a huge impact on the spectra. All presented aspects are based on analytical treatment of the third-order polarisation or the numerical calculations of 2d photon-echo spectra. To perform the orientational average two different methods are introduced: a brute-force method (sampling method) and a method using analytically derived specific weighting factors. Within the analytical approach electronic spectra can be calculated very efficiently, though this method becomes more complex if vibrational degrees of freedoms are taken into account. To analytically average the spectra a huge number of statevectors needs to be propagated. Here the brute-force method comes into play. Sampling the orientation of the polarisation vector of the incoming fields over a set of discrete angles yields spectra for fixed orientations. The desired spectrum is obtained by taking the average over spectra for fixed orientations. This method is very effective, because averaging over a small set of spectra with fixed orientations (in the presented example five) is sufficient to yield a reliable result. Because the sampling-method is easy to implement and transferable to other systems, the minor time advantage gained in the analytical approach doesn’t compensate the demanding system-specific analytical treatment. The second main topic, which is addressed in this thesis, is a vibronic monomer coupled to its environment. The system-bath coupling leads to vibrational cooling within the electronic states. The influence of this dissipative dynamics on two-dimensional photon-echo spectra is analysed. Therfore a stochastic wave-function approach based on the von-Neuman equation and the quantum-state-diffusion method is used. Within this ansatz it is shown, that the spectra can be calculated perturbatively. In addition to our formerly published propagation scheme we take statistically correlated dynamics in the electronic states into account. Otherwise the spectra may show peaks at unphysical positions. The dissipative dynamics can be monitored by the expectation values of the spatial coordinate space and energy. It is shown, that the expectation values are not dependent on the propagation scheme employed. This is different for the calculation of the phase-sensitive third-oder polarisation, where the correlated approach leads to far better results. KW - Molekulardynamik KW - Vierwellenmischen KW - Quantenmechanik KW - Wellenpaket KW - Spektroskopie KW - stochastische Schrödingergleichung KW - System-Bad-Ansatz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163555 ER - TY - JOUR A1 - Weber, Heinrich E. T1 - Nomenklatorische Korrektur in der Gattung Rubus T1 - Nomenclatural correction in the genus Rubus JF - Forum Geobotanicum N2 - Wegen des älteren Homonyms Rubus tilioides Gand. 1884 wird für Rubus tilioides W. Jansen & H. E. Weber 2010 der neue Name Rubus tiliifrons W. Jansen & H. E. Weber veröffentlicht. N2 - Because of the older homonym Rubus tilioides Gand. 1884 the name Rubus tiliifrons W. Jansen & H. E. Weber is established as new name for Rubus tilioides W. Jansen & H. E. Weber 2010. KW - Rubus L. sectio Corylifolii KW - Botanische Nomenklatur KW - Nomen novum KW - new name Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174587 UR - http://www.forum-geobotanicum.net/articles/vol_8-2018/weber_rubus/weber_rubus-tiliifrons.pdf SN - 1867-9315 VL - 8 ER - TY - THES A1 - Weber [geb. Spalek], Evelyn T1 - Poststationäres Management Helicobacter pylori positiver Patienten im Raum Aschaffenburg T1 - Post-hospital management of helicobacter pylori positive patients in the area of Aschaffenburg N2 - 2009 wurde die deutsche S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ publiziert, in der klare Empfehlungen für die Diagnostik, die Indikationen für eine Eradikation, die Therapie und das Follow-Up beschrieben sind. Das Management der H. pylori Infektion im praktischen Alltag zeigt nach dieser Arbeit indessen ein anderes Bild. Ein Optimierungsbedarf für die Zukunft kann daraus abgeleitet werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem poststationären Management von Patienten mit einer H. pylori Infektion im Raum Aschaffenburg. Hierzu wurden 199 Patienten identifiziert, bei denen im Rahmen eines stationären Aufenthaltes im Klinikum Aschaffenburg im Jahr 2011 eine H. pylori Infektion diagnostiziert worden war. Aus den Patientenakten wurden alle relevanten Daten entnommen, wie zum Beispiel Diagnose, Indikation zur H. pylori Eradikation und deren stationäre Initiierung beziehungsweise Empfehlung an den Hausarzt. Nachfolgend wurden die 97 Hausärzte der 199 Patienten angeschrieben und um das ausfüllen eines Fragebogens gebeten. Dieser enthielt sechs Fragen zum poststationären Management der Patienten mit H. pylori Infektion. Während des stationären Aufenthaltes war bei 88/199 Patienten (44,2%) die Eradikationstherapie begonnen und bei 24 von ihnen (12,1%) bereits abgeschlossen worden. Bei den anderen 64 Patienten sollte die Medikation ambulant fortgeführt werden. Bei 77 Patienten (38,7%) wurde dem Hausarzt die Einleitung einer ambulanten Eradikationsbehandlung empfohlen. 34 Patienten verließen das Krankenhaus ohne Therapie und auch ohne entsprechende Therapieempfehlung. Die Rücklaufquote der Fragebögen betrug 46,2% (92 von 199 Patienten). Die nachfolgenden Ergebnisse beziehen sich auf diese 92 Patienten (entspricht 100%). Zwei Drittel der Patienten (n=61) stellten sich direkt im Anschluss an die Entlassung aus stationärer Behandlung ihrem Hausarzt vor. Bei 30 Patienten führte der Hausarzt die stationäre begonnene Eradikationstherapie fort (32,6%) oder initiierte sie bei 28 Patienten selbst (30,4%). 17 Patienten erhielten keine Eradikation (18,5%). Die Gründe hierfür waren unterschiedlich, am häufigsten lag ein Informationsdefizit zwischen Klinik und Hausarzt vor. Die französische Triple-Therapie wurde mit 39 mal am häufigsten verordnet, die italienische Triple-Therapie wurde 20 Patienten verschrieben. Andere Behandlungsprotokolle fanden nur vereinzelt Anwendung. Eine Kontrolle des Eradikationserfolges wurde bei 35 Patienten (38%) vorgenommen. Bezieht man die Eradikationskontrolle ausschließlich auf die therapierten Patienten erfolgte diese in der Hälfte der Fälle (49,3%). Von den Patienten mit H. pylori Eradikation und Kontrolle des Eradikationserfolges (n=35) konnten 31 (88,6%) erfolgreich behandelt werden. Die Vorgehensweise nach erfolgloser H. pylori Eradikation umfasste den Versuch einer Zweitlinientherapie, die Überweisung zum Gastroenterologen und den Verzicht auf weitere Maßnahmen. Zusammenfassend zeigt diese Erhebung, dass es einen klaren Optimierungsbedarf in der Anwendung der Empfehlungen aus der Leitlinie bedarf. Dieser Aspekt sollte zukünftig vermehrt Berücksichtigung finden, nicht zuletzt in der Aktualisierung der Leitlinie 2016. N2 - In 2009, the German S3-guideline "Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease" was published, in which clear recommendations for diagnosis, the indications for eradication, therapy and follow-up are described. However, the management of H. pylori infection in everyday practice shows a different picture. An optimization requirement for the future can be derived from this. This thesis deals with post-hospital management of patients with H. pylori infection in the area of Aschaffenburg. 199 patients were identified who had been diagnosed with H. pylori infection during their inpatient stay at Aschaffenburg Hospital in 2011. All relevant data were taken from the patient records, such as diagnosis, indication for H. pylori eradication and their inpatient therapy initiation or recommendation to the family doctor. Subsequently, the 97 general practitioners of the 199 patients were contacted and asked to complete a questionnaire. This included six questions about post-hospital management of patients with H. pylori infection. During inpatient treatment, eradication therapy had started in 88/199 patients (44.2%) and had already been completed in 24 of them (12.1%). For the other 64 patients, the medication should be continued on an outpatient basis. In 77 patients (38.7%) the family doctor received a recommended to initiate an eradication therapy. Thirty-four patients left the hospital without therapy and without appropriate therapy recommendation. The response rate of the questionnaires was 46.2% (92 out of 199 patients). The following results refer to these 92 patients (equivalent to 100%). Two-thirds of the patients (n = 61) presented themselves to their family doctor immediately after discharge from hospitalization. In 30 patients, the family doctor continued inpatient eradication therapy (32.6%) or initiated it in 28 patients (30.4%). 17 patients received no eradication (18.5%). The reasons for this varied, with the most common being an information deficit between the clinic and the family doctor. The French triple therapy was prescribed most often in 39 times, the Italian triple therapy was prescribed to 20 patients. Other treatment protocols were used only sporadically. A control of eradication success was made in 35 patients (38%). If the eradication control was exclusively applied to the treated patients, this was done in half of the cases (49.3%). Of the patients with H. pylori eradication and control of eradication success (n = 35), 31 (88.6%) were successfully treated. The procedure after unsuccessful H. pylori eradication included the attempt of a second-line therapy, the referral to the gastroenterologist and the renunciation of further steps. In summary, this scientific work shows that there is a clear need for optimization in the application of the Guideline recommendations. This aspect should be taken more into account in the future, not least in the update of the upcoming guideline update 2016. KW - Ambulante Behandlung KW - Helicobacter KW - Helicobacter pylori KW - Therapie KW - Ärztliche Behandlung KW - Poststationär KW - post-hospital KW - Follow-up KW - leitliniengerecht KW - ambulant KW - Resistenz KW - Adhärenz KW - Compliance KW - Antibiotikatherapie KW - Therapietreue KW - Therapieversagen KW - Patientenversorgung KW - according to guidelines KW - outpatient KW - ambulatory KW - treatment failure KW - resistance KW - adherence KW - compliance KW - antibiotic therapy KW - patient care Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156634 ER - TY - THES A1 - Walter, Tim T1 - Bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide zur Evaluierung von Lipiddynamiken \(in\) \(vivo\) T1 - Bioorthogonal functionalized sphingolipids for evaluation of lipid dynamics \(in\) \(vivo\) N2 - In der Kontrolle von viralen oder bakteriellen Infektionen spielen Sphingolipide eine essentielle Rolle[335-336], weshalb sich inzwischen die Forschung vermehrt an Sphingolipiden und -analoga als Wirkstoffen gegen die verschiedensten Erreger beschäftigt.[9] Dabei finden in der Synthese und Identifikation potentieller Wirkstoffe auch clickchemiebasierte Ansätze Anwendung.[224] Allerdings ist die Wirkweise von sphingolipidbasierten Pharmaka auch in viraler und mikrobieller Pathogenese bisher ungeklärt. Mit der Entdeckung der CuAAC[112-113] sowie deren modernen Varianten und Alternativen, die gemeinsam unter dem Begriff Clickchemie zusammengefasst werden, ist es möglich, die strukturellen Änderungen von Biomolekülen klein zu halten und durch spätere Konjugation mit Farbstoffen Fluoreszenspektroskopie zu ermöglichen.[339-340] Während in den letzten Jahren die Clickchemie breite Anwendung zur Modifikation von Proteinen[130], Kohlenhydraten[341] und DNA[340] gefunden hat blieben Lipide lange unbeachtet[342], was vor allem auch für Sphingolipide gilt. In dieser Arbeit werden bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide und -analoga vorgestellt, um die Vielseitigkeit der Clickchemie auf das Feld der Sphingolipide zu übertragen. Die clickfähigen Lipidanaloga ermöglichen detaillierte Einblicke in die dynamische Organisation von Sphingolipiden bei Infektionsprozessen und ihr Einsatz als therapeutische Wirkstoffe oder zur Generierung von antibakteriellen Oberflächenbeschichtungen wurden untersucht. Die dargestellten azidmodifizierten Sphingolipide und –analoga konnten in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern, bezüglich ihrer Verwendung in Visualisierungsexperimenten und antibakteriellen Eigenschaften untersucht werden. Die Ceramidderivate konnten genutzt werden, um den Einfluss von Kettenlänge und Position des Azides der acylierten Säure auf die in vivo-Konjugation mit dem Fluoreszenzfarbstoff DBCO-Sulfo-Cy5 in Jurkatzellen genauer zu untersuchen.[211] Auch konnten azidfunktionalisierte Ceramide auf ihre Eignung zur Visualisierung von Ceramiddynamiken während T-Stimulation untersucht werden.[205] In diesem Zusammenhang sind visualisierbare Ceramide von besonderer Bedeutung, da die T-Zellstimulation die ASM-Aktivierung zur Folge hat, die wiederum Ceramide freisetzt. Mit dem azidmodifizierten Phytosphingosinderivat gelang es erstmals ein azidmodifiziertes Sphingolipid nach Inkubation von Arabidopsis thaliana Setzlingen mittels CuAAC mit einem Fluoreszenzfarbstoff zu konjugieren.[258] Des Weiteren konnten die azidfunktionalisierten N-Oleoylserinole in verschiedenen Zelltypten erfolgreich eingebaut und selektiv mit Fluoreszenzfarbstoff visualisiert werden. Kofärbungen mit GFP-PKCζ und Antikörpermarkierungen von Ceramid sowie PKCζ zeigten, dass es sich bei den Enantiomeren um ceramidimitierende Lipidanaloga handelt. Somit eignen sich diese N-Oleoylserinolanaloga, um die Interaktion von Ceramiden mit der Proteinkinase Cζ zu untersuchen. Da viele natürliche Sphingolipide antibakterielle Eigenschaften aufweisen, konnte in Kooperation mit Jérôme Becam der Einsatz azidmodifizierter Ceramide als Wirkstoff gegen Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae sowie Escherichia coli und Staphylococcus aureus untersucht werden. ωN3-C6-Cer zeigt gute bakterizide Eigenschaften gegen Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae, ohne dabei toxisch gegenüber den Wirtszellen zu sein. Die Ceramidanaloga αN3-C6-Cer, αN3-C16-Cer und ωN3-C16-Cer weisen keine antibakteriellen Eigenschaften auf, aber sie wurden effizient in die Membran der Neisseriae eingebaut und konnten ebenfalls erfolgreich bioorthogonal markiert werden. Des Weiteren zeigten hochauflösende dSTORM-Aufnahmen der Bakterien, im Gegensatz zu Humanzellen, eine homologe Verteilung der konjugierten Ceramide. Da Ceramide eine wichtige Rolle in der Infektionsbekämpfung spielen, sind die in dieser Arbeit synthetisierten azidmodifizierten Ceramide wertvolle Werkzeuge, um die Interaktion von Bakterien mit Humanzellen zu untersuchen. Außerdem konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich eine innovative Methode entwickelt werden, um alkinpräsentierende Linker auf die Oberfläche von Nunc Covalink 96 Microtiterplatten kovalent zu binden und die Alkine konnten anschließend mittels CuAAC mit den in dieser Arbeit synthetisierten azidfunktionalisierten Lipiden zu konjugiert werden. Ziel der Methode war es potentielle Moleküle für bakterizide Oberflächenmodifikationen zu identifizieren. Mittels solcher Oberflächenmodifikationen soll die Biofilmbildung in Endotrachealtuben verhindert, und damit die Entstehung von beatmungsassozierten Pneumonien unterbunden werden. Die lipidmodifizierten Microtiterplatten sollen zukünftig auch genutzt werden, um sphingolpidaffine Proteine aus Zelllysaten zu identifizieren. N2 - Sphingolipids play an essential role in the control of viral and bacterial infections[335-336], therefore sphingolipids and analogues shift into the focus of pharmaceutical research as active ingredients against various pathogens.[9] Also click chemistry is used for synthesis and screening of potential drugs.[224] The mode of action of sphingolipid based pharmaceuticals in viral and microbial pathogenesis is not yet fully understood. By using CuAAC[112-113] and their modern variants and alternatives – summarized in the term click chemistry – it is possible to minimise the structural alterations of biomolecules and still use them in fluorescence spectroscopy after labeling. [339-340] While modification of proteins[130], carbohydrates[341] and DNA[340] via click chemistry has been widely used in recent years, lipids have remained unaffected for a long time, especially sphingolipids.[342] In this Work biorthogonal functionalised sphingolipids and analogues are presented, that transfer the versatility of the click chemistry to the field of sphingolipids. Furthermore, the clickable lipid analogues allow a detailed view into the dynamic organisation of sphingolipids in infection processes and in addition their use as therapeutic agents or for the generation of antibacterial surface coatings were investigated. The synthesized azide modified sphingolipids and analogues were evaluated for the use in visualisation experiments and their antibacterial properties were evaluated within several cooperation projects. The ceramide derivatives were used to evaluate the influence of acylated chain length and azide position in regard to in vivo labeling with the fluorescence dye DBCO-Sulfo-Cy5 in jurkat cells.[211] Furthermore, ceramide dynamics during T-cell stimulation were investigated by labeling azide functionalised ceramides.[205] In this context visualisable ceramides are of particular interest due T-cell stimulation results in ASM-activation, which again releases ceramides. With the azide modified phytosphingosine derivative, an azide modified sphingolipid was labelled via CuAAC after incubation of arabidoopsis thailana seedlings for the first time[258] Furthermore, azide functionalised N-Oleoyl serinols were successfully incorporated within different cell types and selectively visualised by labelling. Colocalization studies with GFP-PKCζ and anti body labeling of ceramide as well as PKCζ proved to be ceramide mimicking lipid analogues Many natural sphingolipids show antibacterial behaviour, therefore the use of azide modified ceramides as active ingredients against Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae sowie Escherichia coli und Staphylococcus aureus were investigated in cooperation with Jérôme Becam ωN3-C6-Cer shows good bactericidal properties against Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae without being toxic against host cells. The ceramide analogues αN3-C6-Cer, αN3-C16-Cer and ωN3-C16-Cer show no antibacterial properties, but they were also efficiently incorporated into the membrane of Neisseriae and can be used biorthogonal labelling. Furthermore, in contrast to human cells high resolution dSTORM-images show an evenly distribution of labelled ceramides in bacteria cells. Since ceramides play an important role in the fight against infections the ceramides synthesised in this work are valuable tools to investigate the interaction of bacteria with human cells. Also an innovative method was established within this thesis to modify the surface of Nunc Covalink 96 Wellplates with alkyne presenting linkers followed by the conjugation of the azide modified lipids presented in this work via CuAAC. This method is intended to be used for screening of potential molecules for antibacterial surface modifications. In the future this kind of surface modifications are expected to prevent the biofilm formation in endotracheal tubes and prohibit the formation of ventilator-associated pneumonia. In Addition the lipid modified microtiter plates are also intended to be used to identify sphingolipid affine proteins from cell lysate. KW - Click-Chemie KW - Sphingolipide KW - Lipidmembran KW - Sphingolipid KW - bioorthogonal Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168091 ER - TY - THES A1 - Wachter, Barbara T1 - Longitudinale Wachstumsanalyse des Säuglingskopfes innerhalb der ersten zehn Lebensmonate auf Basis dreidimensionaler stereophotogrammetrischer Daten T1 - Longitudinal growth analysis of the infant head in the first ten months of life based on three-dimensional stereophotogrammetric data N2 - Ziel: Die Einblicke in die physiologischen Wachstumsprozesse des Säuglingskopfes, besonders innerhalb des ersten Lebensjahres, sind wichtiger Bestandteil in der Diagnostik und Therapie von Schädeldeformitäten. In der vorliegenden, prospektiv angelegten Longitudinalstudie wurden Wachstumsdurchschnittswerte des Säuglingskopfes in den ersten Lebensmonaten erhoben sowie dynamische Wachstumsprozesse evaluiert. Material und Methode: Es wurden dreidimensionale stereophotogrammetrische Aufnahmen des Säuglingskopfes von insgesamt 40 Säuglingen mit unauffälliger Kopfform durchgeführt. Die Aufnahmen erfolgten in einem Intervall von 2 Monaten zum 4., 6., 8. und 10. Lebensmonat. Es wurden wachstumsbezogene Variablen (horizontale, sagittale und koronare Zirkumferenz, Länge, Breite, Breite-Längen-Verhältnis CI, Höhe) und symmetriebezogene Variablen (30°Diagonalendifferenz, Ear Offset, anteriorer und posteriorer kranialer Asymmetrieindex) zur Analyse erhoben. Ergebnisse: Wachstumsbezogene Variablen: Mit Ausnahme des CI nahmen alle wachstumsbezogenen Variablen zum jeweils folgenden Scantermin signifikant zu. Der CI zeigte erst ab dem 6. Lebensmonat eine signifikante Verringerung. Die größte Wachstumsdynamik war zwischen dem 4. und 6. Lebensmonat zu beobachten. Der relative Zuwachs des Gesamtvolumens liegt hier bei 12,94%. Die Werte der männlichen Probanden lagen erwartungsgemäß signifikant über denen der weiblichen Probanden (Ausnahme: CI, Breite und Höhe zum 4. Lebensmonat). Die zeitliche Entwicklung des Gesamtvolumens und der horizontalen Zirkumferenz konnte mithilfe einer nichtlinearen Regression als Wachstumskurve dargestellt werden. Symmetriebezogene Variablen: Bei den symmetriebezogenen Variablen konnten keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden. Schlussfolgerung: In dieser Longitudinalstudie konnten erstmals physiologische Wachstumsprozesse des Kopfes im Säuglingsalter analysiert werden. N2 - Objective: In the field of diagnosis and therapy of skull deformities, it is essential to gain insights into physiological growth patterns of the infant head, especially in the first months of life. In this prospective longitudinal study average growth values of the infant head were gained and dynamic growth was evaluated. Patients and Methods: Three-dimensional, stereophotogrammetric data of the entire infant head were collected from a total of 40 infants without any head deformities. Scans were performed in 2-month-intervals at 4th, 6th, 8th and 10th month of age. Growth-related parameters (horizontal, sagittal, coronal circumference, length, width, Cephalic Index CI, height) and symmetry-related parameters (30° diagonal difference, Ear Offset, anterior and posterior cranial asymmetry indices) were used for analyses. Results: With exception of the CI all growth-related parameters increased significantly in comparison to the previous scan. The CI first showed a significant reduction beginning at the 6th month of age. Greatest growth dynamic was seen between the 4th and 6th month of age with a relative increase of 12.94% in total head volume. Male infants had larger heads than females. Total volume and horizontal circumference were plotted against age and modeled in regression analyses. Conclusion: This longitudinal study shows dynamics of physiological growth of the infant head in the first months of life. KW - Säugling KW - Wachstum KW - Kopf KW - Dreidimensional KW - Three-dimensional KW - Stereophotogrammetrie KW - Säuglingskopf KW - Longitudinal KW - Stereophotogrammetry KW - physiological growth KW - infant head KW - physiologisches Kopfwachstum Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161831 ER - TY - THES A1 - Vollmer, Tina Alexandra T1 - Die Untersuchung innerklinischer Herz-Kreislaufstillstände mit Gebrauch eines AED am Beispiel eines Universitätsklinikums - eine retrospektive Beobachtungsstudie T1 - The investigation of in-hospital cardiovascular arrest events with the use of Automated External Defibrillators on the example of a University Hospital - a retrospective observational study N2 - Hintergrund: Patienten, die einen Herz-Kreislaufstillstand erleiden haben eine geringere Überlebensrate wenn Reanimationsmaßnahmen nicht suffizient durchgeführt werden. Innerhalb einer Klinik sind die Ersthelfer meistens Mitarbeiter der Pflege, die nur über geringe Kenntnisse in der Herzrhythmusanalyse verfügen. In solchen Fällen kann ein Automatischer Externer Defibrillator (AED) hilfreich sein um die Durchführung der Reanimationsmaßnahmen zu verbessern. Aus diesem Grund wurde im Jahr 2007 das AED-Programm am Universitätsklinikum Würzburg (Deutschland) eingeführt. Ziel dieser Studie war die Auswirkungen der Automatischen Externen Defibrillatoren auf die innerklinischen Herz-Kreislaufstillstände und die Reanimationsmaßnahmen zu untersuchen. Methodik: Die Datenerfassung erfolgte im Rahmen von Qualitätssicherungsmaßnahmen am Universitätsklinikum Würzburg. Daten zur Thoraxkompressionstiefe (CCD), Thoraxkompressionsfrequenz (CCR) und zur No-Flow-Fraktion (NFF), zum Zeitintervall vom Einschalten des AED bis zur ersten Thoraxkompression (TtC), zum Zeitintervall vom Einschalten des AED bis zur ersten Schockabgabe (TtS) und zum Zeitintervall nach Schockabgabe bis zum Beginn der Thoraxkompression (TtCS) wurden mit Hilfe der aufgezeichneten Daten des AED ausgewertet. Ein Fragebogen wurde von den Ersthelfern ausgefüllt. Ergebnisse: Zwischen 2010 und 2012 wurden insgesamt 359 innerklinische Notrufe registriert. Davon waren 53 Herz-Kreislaufstillstände mit Gebrauch eines AED, in 46 Fällen waren vollständige Datensätze vorhanden. Die mittlere CCD lag bei 5,5 +/- 1 cm, die mittlere CCR betrug 107 +/- 11/min. Die NFF lag bei 41%. Die TtC lag bei 34 (32-52) Sekunden (Median und IQR), die TtS betrug 30 (28-32) Sekunden (Median und IQR) und die TtCS lag bei 4 (3-6) Sekunden (Median und IQR). 21 Patienten (45%) erreichten einen ROSC, 8 Patienten (17%) verstarben vor Ort und 17 Patienten (37%) wurden unter laufender Reanimation auf eine Intensivstation (ITS) verlegt. Zusammenfassung: Sowohl die TtC als auch die TtS verdeutlichen die durch den Anwender verursachte Zeitverzögerung. Diese Zeitintervalle können erheblich verkürzt werden sofern der Anwender die Sprachanweisungen des AED unterbricht und die Paddles direkt auf dem Thorax des Patienten anbringt. Der AED schaltet unmittelbar in den Analysemodus. Häufige Schulungen der Mitarbeiter und regelmäßig angepasste Schulungsinhalte sind notwendig um den Umgang mit dem AED und somit die Reanimationsmaßnahmen zu verbessern. N2 - Background: Patients who suffer from cardiovascular arrest have a lower survival rate if the resuscitation performance is poor. First responders in the in-hospital setting are usually nursing staff who have only little knowledge of cardiac rhythm analysis. In these cases an Automated External Defibrillator (AED) may be useful to improve the resuscitation performance. For this reason an AED-program was started at the Wuerzburg University Hospital (Germany) in 2007. The purpose of this study was to examine the impact of Automated External Defibrillators on the implementation of resuscitation performance. Methods: The data was collected as part of the quality management of the Wuerzburg University Hospital. To record the quality of the resuscitation performance the chest compression depth (CCD), chest compression rate (CCR), the no flow fraction (NFF), the time interval from starting the AED to the first compression (TtC), time interval from starting the AED to the first shock (TtS) an the post shock pause (TtCS) were analysed by AED recorded data. A questionnaire was completed by the first responders. Results: From 2010 and 2012 a total of 359 in-hospital emergency calls were recorded. Of these 53 were cardiac arrest with the use of an AED. Full records were available in 46 cases. The CCD was 5.5 +/- 1 cm, the CCR was 107 +/- 11/min. The no flow fraction (NFF) was charged as 41%. The TtC was 34 (32-52) seconds (median and IQR), the TtS was 30 (28-32) seconds (median and IQR) and the TtCS was 4 (3-6) seconds (median and IQR). 21 patients (45%) achieved ROSC, 8 patients (17%) died on scene and 17 patients (37%) were transferred to an Intensive Care Unit (ICU) under ongoing resuscitation. Conclusion: Both TtC and TtS showed the time loss caused by the AED-user. These time intervals can be considerably shortened if the user interrupts the voice prompts given by the AED by placing the electrode-paddles directly on the patient’s thorax. The AED then immediately switches to the analysing mode. Frequent training and adapted training contents are necessary to improve the handling of the AED and the resuscitation performance. KW - Automatischer Externer Defibrillator KW - Automated External Defibrillators KW - innerklinischer Herz-Kreislaufstillstand KW - Reanimation KW - Thoraxkompressionsfrequenz KW - In-hospital cardiac arrest KW - Chest-Compression rate Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167703 ER - TY - THES A1 - Vink, Frederike T1 - Vorsprachliche Diagnostik im zweiten Lebenshalbjahr - Ein Vergleich zwischen Kindern mit isolierter Sagittalnahtsynostose vor und nach operativer Therapie, Säuglingen mit lagerungsbedingtem Plagiocephalus und Kontrollkindern T1 - Pre-speech diagnostics in the second half-year of life - A comparison of infants with isolated sagittal synostosis before and after operative therapy, infants with positional plagiocephaly and healthy infants N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden vorsprachliche Fähigkeiten von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt untersucht. Diese wurden präoperativ mit Säuglingen mit lagerungsbedingtem Plagiocephalus und einer gleichaltrigen Kontrollgruppe verglichen. Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des interdisziplinären Forschungsprojektes „Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen“ des CFCW des Universitätsklinikums Würzburg. Grundlage zur Annahme von Entwicklungsdefiziten waren vorausgehende Studien, die postulierten, dass kraniofaziale Fehlbildungen zu neurophysiologischen Entwicklungsstörungen und somit Einschränkungen in Motorik, Kognition und Sprache führen können (Boltshauser et al. 2003, Chieffo et al. 2010, Korpilahti et al. 2012, Shipster et al. 2003, Virtanen et al. 1999). Vorangegangene projektinterne Untersuchungen konnten bisher jedoch keine signifikanten Unterschiede von Säuglingen mit Lagerungsplagiocephalus bzw. isolierten Sagittalnahtsynostosen bezüglich der vorsprachlichen Leistungen zu unauffälligen Kontrollkindern nachweisen. Die vorliegende Arbeit bestätigt diese Ergebnisse. Zur vorsprachlichen Entwicklung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen im prä- / postoperativen Vergleich gab es bisher keine Untersuchung. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit akustische Eigenschaften von Komfortvokalisationen dieser Probanden analysiert. Sowohl artikulatorische Fähigkeiten, als auch grundfrequenzbasierte und temporale Stimmleistungen dienten in den Untersuchungen als Messgrößen. Im Signalanalyselabor des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) konnten insgesamt 2836 Vokalisationen von 39 Kindern (13 Kinder pro Gruppe) ausgewertet werden. Die Laute der Kinder mit isolierter Sagittalnahtsynostose wurden zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt analysiert. Die ausgewählten Messgrößen wurden mittels standardisierter Verfahren der Vorsprachlichen Diagnostik und mit Hilfe am ZVES implementierter Computersoftware (CSL, PRAAT, CDAP) ausgewertet. Die Ergebnisse der Babbelanalyse zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Allerdings fanden sich signifikante prä-/ postoperative-Unterschiede in der SMO-Gruppe: Die postoperativen Lautlängen segmentierter Vokalisationen der SMO-Probanden waren länger als die präoperativen und zeigten einen deutlich kleineren Pausenindex. Zudem unterschieden sich die prä- und postoperativen Werte der SMO-Gruppe bezüglich der mittleren Grundfrequenz signifikant voneinander: Postoperativ waren deutlich geringere mittlere Grundfrequenzen feststellbar. Die Unterschiede zwischen den prä- und postoperativen Daten werden als entwicklungsbedingte Effekte interpretiert, solange keine Vergleiche zu Kindern mit Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie vorliegen. Die vorliegende Studie liefert Argumente für notwendige weiterführende Untersuchungen unter Einbeziehung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie. Erst danach lassen sich Entwicklungseffekte von potenziellen Entwicklungsstörungen unterscheiden. Zusätzlich sind dazu auch Langzeitstudien erforderlich, die die Sprachkompetenz der Kinder im Alter von zwei bis fünf Jahren erfassen. N2 - In this study, children with isolated sagittal synostosis were examined relating to pre-speech acoustic features during prä- and postoperative moments. In addition these infants were compared to infants with positional plagiocephaly and healthy infants as a reference group. The examinations took part within an interdisciplinary project "threedimensional sterephotogrammetric diagnosis of the infant head and evaluation of the therapy of infants with craniofacial asymmetries" at the University Hospital of Würzburg. Many prior studies postulated, that craniofacial anomalies can lead to neurophysiological developmental disorders(Boltshauser et al. 2003, Chieffo et al. 2010, Korpilahti et al. 2012, Shipster et al. 2003, Virtanen et al. 1999). Within this interdisciplinary project, preliminary examinations couldn´t find significant differences between children with positional plagiocephaly and children with isolated sagittal synostosis relating to acoustic features. Up to now, there don´t exist researches concearning pre-speech development of infants with isolated sagittal synostosis during prä- and postoperative moments. Therefore in this dissertation comfort vokalizations of these infants were analyzed. As well articulatory skills as frequency-related and temporal parameters were examined. Analyses of 2836 comfort vocalizations of 39 children were made based on existing routines at the „Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen“ (Center for Pre-speech Development and Developmental Disorders) of the University of Würzburg. There were signficant differences relating to the length of segmented vokalizations at the postoperative date compared to präoperative within the SMO-group. At the same time the pause-index was decreased. Also the fundamental frequency was significantly lower to the postoperative date within the SMO-group. As long as there are no comparisons with infants with isolated sagittal synostosis without operative therapy, the results of this analyses will be taken as development-conditioned effects. The present study indicates, that future studies are needed to evaluate the risk for children with craniofacial anomalies relating to neurophysological developmental disorders. KW - Kraniosynostose KW - Plagiocephaly KW - Sprachentwicklung KW - Vorsprachliche Diagnostik KW - Pre-speech-diagnostics KW - Sagittalnahtsynostose Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164202 ER - TY - THES A1 - Vierheilig, Christina T1 - Der Zusammenhang von Depressivität und Schmerz nach orthopädischen Eingriffen T1 - Correlation between depressive Symptoms and Pain after orthopedic surgery N2 - Die vorliegende prospektive, monozentrische Beobachtungsstudie einer konsekutiv rekrutierten Kohorte hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depressivität und Schmerzen nach orthopädischen Eingriffen zu untersuchen. Zudem sollte geprüft werden, ob eine bestehende Depressivität vermehrte postoperative Schmerzen vorhersagen kann und umgekehrt präoperative Schmerzen ein Prädikator für postoperative Depressivität sind. Die Stichprobe bestand aus 200 im Zeitraum von Februar 2009 bis Mai 2009 rekrutierten stationär behandelten Patienten der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus in Würzburg. Die Patienten waren im Durchschnitt 58,5 Jahre alt. 42% der Teilnehmer waren männlich. Es wurden Patienten eingeschlossen, die sich unterschiedlichen orthopädischen Operationsarten unterzogen. Häufig waren vor allem arthroskopische Schulteroperationen, sowie endoprothetische Versorgungen am Hüft- und Kniegelenk. Die Patienten füllten bei Aufnahme und während ihres folgenden Klinikaufenthaltes Fragebögen zur Schmerzerfassung und zur depressiven Symptomatik (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) aus. In der vorliegenden Studie konnte ein längsschnittlicher Zusammenhang zwischen Depressivität und erhöhtem Schmerzlevel nachgewiesen werden. Depressivität ist ein Prädiktor für postoperativen Schmerz, bei Adjustierung für den präoperativen Schmerz. Ebenso ist präoperativer Schmerz ein vorhersagender Faktor für postoperative Depressivität, bei Adjustierung für den präoperativen Wert der Depressivität. Außerdem sagt frühe postoperative Depressivität erhöhte Schmerzlevel bei Entlassung voraus und hohe Schmerzlevel zwei Tage postoperativ eine vermehrte Depressivität vor Entlassung, jeweils nach Adjustierung für den frühen postoperativen Wert des Kriteriums. Da es keine Hinweise für die Priorität des einen Prädiktors über den anderen gibt, ist die Wirkrichtung vermutlich bidirektional. Somit sollte eine postoperative Schmerztherapie sowohl die Therapie der Schmerzen als auch der Depression beinhalten, um suffizient niedrige Schmerzlevel zu erreichen. Schlussendlich sollten experimentelle Studien angefertigt werden, um den möglichen Benefit einer adjuvanten Therapie der Depressivität während der perioperativen Phase auf den postoperativen Schmerz zu untersuchen. N2 - In this prospective cohort study, 200 patients scheduled for orthopedic surgery were enrolled. They were evaluated on different times before and after the surgery. Pain and Depressive Symptoms were monitored (VAS and PHQ). Cross-lagged multiple regression analyses were performed. As we already know from other studies, we found significant links between depressive symptoms and perioperative pain, within a time point and across time intervals. No causal priority of one factor over the other was evident. Our results suggest that early postoperative depressive symptoms predicts pain at discharge and preoperative pain predicts postoperative depressive symptoms. The evidence regarding the causal relationships between depressive symptoms and perioperative pain, however, must be tested in future research. KW - Schmerz KW - Depression KW - Korrelation KW - Depressivität KW - Orthopädie KW - Eingriff KW - postoperatriv Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156322 ER - TY - THES A1 - Vetterlein, Malte Wolfram T1 - Molekulare Reparaturmechanismen durch Heat Shock Proteine nach der hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion bei Peritonealkarzinose T1 - Molecular Heat Shock Protein-induced Repair Mechanisms After Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion for Peritoneal Carcinomatosis N2 - Die hypertherme Chemoperfusion der Bauchhöhle (HIPEC) in Kombination mit einer vorangestellten, ausgedehnten, zytoreduktiven chirurgischen Therapie stellt eine vielversprechende Methode der Krebsbehandlung für Patienten dar, die an einer Peritonealkarzinose auf dem Boden gastroenterologischer oder gynäkologischer Primärtumore erkrankt sind. Da bislang wenige Standards bezüglich der angewendeten klinischen Bedingungen im Rahmen der HIPEC existieren und um jene zu optimieren, wurden ex vivo und in vitro Untersuchungen mit Tumorzellen durchgeführt. Ziel dieser Experimente war die Identifizierung von zellulären Schutzmechanismen in Reaktion auf Hyperthermie als externen Stressor sowie deren Auswirkung auf prognostisch relevante tumorphysiologische Vorgänge wie Zellproliferation und Apoptose. Um die zellulären Vorgänge während einer HIPEC-Therapie vollends zu verstehen, müssen die beiden einflussnehmenden Größen Hyperthermie und Zytostase getrennt voneinander untersucht werden, um die therapeutischen Konsequenzen zu verbessern und gezielte Pharmaka einsetzen zu können. In Voruntersuchungen konnten an repräsentativen Tumorgeweben im Vergleich vor und nach HIPEC deutliche Veränderungen der Expression von onkologisch relevanten Heat Shock Proteinen HSP27, HSP70 und HSP90 dargestellt werden. Diese Veränderungen zeigten sich in dieser Form erstmalig entitätsübergreifend sowohl auf mRNA-Ebene in der real time quantitativen Polymerase-Kettenreaktion als auch in der Proteinexpression in Western Blot Analysen. Auf Basis dieser Beobachtungen wurden in einem neu etablierten Hyperthermie in vitro Modell humane HT-29 Kolonkarzinomzellen unter HIPEC-ähnlichen Bedingungen für 60 min verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Nach Regenerationszeiten von 30 min bzw. 12 h wurden anschließend Protein- und Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Western Blot, Immunhistochemie und RT-qPCR durchgeführt. Veränderungen im Tumorwachstum wurden 30 min sowie 12 h nach der Hyperthermieeinwirkung mittels MTS- und AnnexinV-Apoptose-Tests detektiert. Ziel des in vitro Modells war die isolierte Betrachtung des Einflusses von Hyperthermie auf die zellulären Reparaturmechanismen vermittelt durch HSP sowie deren Auswirkung auf Zellproliferation und Apoptose. Der isolierte Einfluss der Hyperthermie auf die humanen HT-29 Kolonkarzinomzellen verursachte eine kurzfristige Hochregulierung der Gen- und Proteinexpression von HSP27 und HSP72, auch HSP90 zeigte sich kurzfristig erhöht, wenngleich in geringerem Ausmaße. Bereits nach 12 h war eine Schwächung der Hochregulierung bei allen drei HSP zu beobachten, lediglich HSP27 zeigte nach wie vor eine deutliche Expressionssteigerung mit Erhöhung der einwirkenden Temperaturen. Der für die Tumortherapie essenzielle Apoptose-induzierende und antiproliferative Effekt auf die Tumorzellen war nach kurzer und längerfristiger Zellregeneration in einem Temperaturfenster von 39-41 °C zu beobachten. Assoziiert man die Ergebnisse der unterschiedlichen HSP-Expressionen mit den Proliferations- und Apoptoseraten der Tumorzellen, so liegt die Schlussfolgerung nahe, dass bei hohen Temperaturen (43 °C) die Initiierung der intrazellulären Zellschutzmechanismen, repräsentiert durch die HSP, für eine erhebliche Abschwächung der gewünschten Tumorzellapoptose und Proliferationsminimierung verantwortlich sein könnten. Die eigenständigen Effekte einer Hyperthermie in der Malignomtherapie wie die Zytotoxizität, Veränderungen im Tumormikromilieu und die steigende Sensibilität der Tumorzellen auf chemotherapeutische Agenzien sollten folglich hinsichtlich der zielorientierten therapeutischen Betrachtung streng von den Mechanismen des induzierten Zellschutzes separiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten ausgeprägte Heat Shock Protein-Antworten in der Tumorzelle, die gewünschte antiproliferative und apoptotische Effekte beeinträchtigen und Tumorzellschutzmechanismen induzieren könnten. Ferner legen die Ergebnisse nahe, dass die Effekte der HIPEC-Therapie unter Umständen in Bezug auf die Höhe der Temperatur der induzierten Hyperthermie bei den Patienten mit Peritonealkarzinose aufgrund der relevanten HSP-Überexpression gegebenenfalls einer Reevaluierung bedürfen. Der nächste Schritt der Untersuchungen führt zwangsläufig zum Einbezug verschiedener Chemotherapeutika in die in vitro Experimente, um die Rolle der Chemotherapie und Zytostase in Kombination mit der Hyperthermie zu klären. Die im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse stellen erstmalig eine klinisch potentiell hochrelevante Ergänzung zur Optimierung der vorhandenen HIPEC-Protokolle vor. Sowohl die Temperaturanpassung des applizierten Chemotherapeutikums als auch der additive Einsatz von HSP-Inhibitoren könnte einen vielversprechenden Ansatz zur langfristigen Verbesserung des tumorbedingten Überlebens für Peritonealkarzinose-Patienten bedeuten und sollte Gegenstand weiterführender Untersuchungen in Zellkultur, Mausmodell und klinischen Studien darstellen. N2 - Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion (HIPEC) after previous cytoreductive peritonectomy represents a promising approach for cancer therapy in patients with peritoneal carcinomatosis arising from primary gastrointestinal or gynecological malignancies. Given that the evidence of standardization for the HIPEC procedure is scarce, we performed ex vivo and in vitro analyses using tumor cells. Aim of these experiments was the identification of cell mechanisms to protect the tumor from external stressors, such as hyperthermia, and to depict the impact on prognostically relevant mechanisms such as proliferation and apoptosis. To understand these cellular events during HIPEC and to improve therapeutic consequences by implementing targeting drugs, both influencing factors hyperthermia and cytostasis have to be evaluated separately. In preliminary analyses, evaluating protein expression in representative biopsies before and after HIPEC, we demonstrated distinct changes in oncologically relevant heat shock proteins HSP27, HSP70, and HSP90. These changes were observed for different tumor entities on both mRNA and protein level using real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and western blotting, respectively. Against the backdrop of these observations, we established a hyperthermia in vitro model to create HIPEC-like conditions and to expose human HT-29 colon cancer cells to different temperatures for 60 minutes. Following a regeneration interval of 30 minutes or 12 hours at 37°C, we performed gene and protein expression analyses by using RT-qPCR, western blotting, and immunocytochemistry. Changes in tumor cell growth after hyperthermia and both regeneration intervals were detected by using an MTS proliferation assay and the Annexin V affinity assay. Aim of the hyperthermia in vitro model was the evaluation of a heat shock protein-mediated effect on cellular repair mechanisms in response to hyperthermic stress and to depict its impact on cell proliferation and apoptosis. The isolated hyperthermic effect induced a short-term upregulation of HSP27 and HSP70 gene and protein expression in human HT-29 colon cancer cells. Similar results were seen for HSP90. Of note, the intensity of upregulation was lower. Just after 12 hours, a certain mitigation of upregulation was observed in all heat shock proteins. However, a certain upregulation was still seen for HSP27 with increasing temperatures. The carcinogenic anti-proliferative and apoptosis-inducing effect on tumor cells was maximized at temperatures between 39 and 41°C, both after 30 minutes and 12 hours regeneration. The association of heat shock protein upregulation with tumor cell proliferation and apoptosis suggests that high temperatures (43°C) may induce cell repair mechanisms, which ensure a significant impairment of favored tumor cell apoptosis and anti-proliferative effects. Consequently, isolated hyperthermic effects in cancer therapy, such as cytotoxicity, alterations of the tumor microenvironment, and an increased chemosensitivity may be strictly distinguished from mechanisms of hyperthermia-induced cell repair. Our results show distinct heat shock protein responses in the tumor cell, which may interfere with favored anti-proliferative and apoptosis-inducing effects by triggering cellular repair and protection. Furthermore, our results suggest a thorough reconsideration of the applied temperature during HIPEC in patients with peritoneal carcinomatosis, given a relevant heat shock protein upregulation at highest temperatures. Future research necessarily should include cytotoxic agents into the in vitro experiments to evaluate the role of the combined hyperthermia and chemotherapy effect. In conclusion, our findings illustrate a clinically relevant addition towards the optimization of existing HIPEC protocols. Altering target temperature levels and the additional administration of heat shock protein inhibitors may both represent promising approaches to improve oncological outcomes in patients with peritoneal carcinomatosis and may be subject of further research by employing cell culture experiments, animal models, and clinical studies. KW - Peritonealkarzinose KW - Chemotherapie KW - Hitzeschock-Proteine KW - Cytoprotektion KW - Lokoregionäre Hyperthermie KW - Chemoperfusion KW - Zytoreduktion KW - Peritonektomie KW - Thermotoleranz KW - Multimodale Therapie KW - Cytoreductive surgery KW - Peritonectomy KW - Multimodal therapy KW - Heat shock protein KW - Thermotolerance Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156932 ER - TY - THES A1 - Veit, Bernd T1 - Hermann Cohens Infinitesimal-Logik - Ihre philosophische Bedeutung aus der Perspektive der zeitgenössischen Kritik und neuerer mathematischer Diskurse. T1 - Hermann Cohen‘s Infinitesimal Logic – Its relevance from the perspective of contemporary criticism and recent philosophy of mathematics. N2 - Den Mittelpunkt des folgenden Diskurses bildet ein Projekt des Neukantianers Hermann Cohen (1842-1918), das dieser unter dem Titel „Das Prinzip der Infinitesimal-Methode und seine Geschichte“ 1883 präsentiert hat. Sein Vorhaben, die Fruchtbarkeit der infinitesimalen Größe in der Mathematik und den Naturwissenschaften auch für die Philosophie, vor allem die Kantische Transzendentalphilosophie, nutzbar zu machen, erwies sich zu damaliger Zeit als wenig populär. Infolge von Schwierigkeiten mit der Interpretation seiner komplizierten Schrift und heftiger Kritik führender Mathematiker blieb sein Werk weitgehend unbeachtet. Anhand eines Blickes auf den Gang der Wissenschaft der Infinitesimal-Mathematik soll diese Kritik im Folgenden entkräftet und neu bewertet werden. Es zeigt sich hierbei, dass, anders als zu Lebzeiten Cohens, heute gezielt versucht wird, die infinitesimale Größe in die mathematische Lehre zu integrieren – auch wenn dies mit erheblichen, vor allem philosophischen Schwierigkeiten verbunden ist. Hierbei soll auch das wieder erstarkte Interesse an den Infinitesimalien in der Nonstandard-Analysis als Anreiz dienen, die Philosophie Cohens am heutigen Forschungsdiskurs teilhaben zu lassen. In jüngerer Zeit spielt zudem auch in der Smooth Infinitesimal Analysis die Position des Intuitionismus wieder eine Rolle, welche der um Hermann Cohen und Paul Natorp entstandenen „Marburger Schule“ nahesteht. Auf den folgenden Seiten soll anhand Cohens „Logik der reinen Erkenntnis“ (1902) eine Lesart für eine „Infinitesimal-Logik“ Cohens präsentiert werden, die die Gedanken Cohens zur Infinitesimal-Methode in ein philosophisches System eingliedert. Wie schon in Cohens "`Prinzip der Infinitesimal-Methode und seine Geschichte"' soll es auch hier als "`unmittelbar nützlich"' erscheinen, "`zugleich mit der Durchführung eines systematisch entscheidenden Gedankens seine geschichtliche Entwicklung zu verfolgen."' [Cohen 1883, Vorwort] Dieser Rückblick auf die bewegte Historie des Infinitesimal-Begriffs soll grob die Entwicklungen hin zur Schaffenszeit Cohens umreißen und sodann als Prüfstein für dessen Ideen gelten. N2 - This study focuses on a project of the neo-Kantian Philosopher Hermann Cohen (1842-1918), entitled “Das Prinzip der Infinitesimal-Methode und seine Geschichte,” which was presented in 1883. In this work, Cohen attempted to make the fruitfulness of the infinisimal magnitude in mathematics and natural science beneficial to philosophy as well, especially to Kantian transcendental philosophy. This project has proved unpopular in contemporary philosophy; difficulties in interpreting his complex writing and harsh criticism by prestigious mathematicians have resulted in his work remaining largely unnoticed. This study provides a refutation and reappraisal of this criticism in the light of subsequent historical developments in [the pedagogy of] infinitesimal analysis. Nowadays, in contrast to Cohen’s lifetime, the infinitesimal magnitude is being reintegrated into mathematical teaching – even where it is associated with significant (especially philosophical) difficulties. In addition, the renewed intensity of interest in infinitesimals in Nonstandard Analysis should be a stimulus for reintegrating Cohen‘s philosophy into contemporary research. Recently, moreover, intuitionism, which was closely affiliated with the “Marburger Schule” established by Hermann Cohen and Paul Natorp, has once again come to play a role in Smooth Infinitesimal Analysis. Following Cohen‘s “Logik der reinen Erkenntnis” (1902), this study presents an interpretation of Cohen‘s “Infinitesimal-Logik” by incorporating Cohen’s thoughts about the infinitesimal method into a philosophical system. In the spirit of Cohen’s remarks in his “Prinzip der Infinitesimal-Methode und seine Geschichte,” it should be “immediately useful. . .simultaneously to apply a systematically decisive idea and to follow its historical development” [Cohen 1883, Foreword]. A review of the colorful history of the infinitesimal traces this development up to the point of Cohen’s productive period; from that point on it is used as a performance test for his ideas. KW - Transzendentalphilosophie KW - Cohen, Hermann KW - Infinitesimalrechnung KW - Hermann Cohen KW - Transzendentalphilosophie KW - Infinitesimal-Mathematik KW - Marburger Schule KW - Hermann Cohen KW - transcendental philosophy KW - infinitesimals KW - Marburg School Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165643 ER - TY - THES A1 - van Gelder, Philipp T1 - In vivo Untersuchungen zur Biokompatibilität von Silikonimplantaten nach Beschichtung mit rekombinanter Spinnenseide T1 - In vitro investigation on biocompatibility of silikonimplants after coating with recombinant spidersilk protein N2 - In unserer Versuchsreihe verglichen wir das periimplantäre Bindegewebe um beschichtete Silikonimplantate mit dem Gewebe um unbeschichtete Implantate, nach jeweils 3, 6 und 12 Monaten Implantationszeit, im Rattenmodell. Als Beschichtung diente BioShieldS1, ein Proteinfilm aus dem rekombinanten Spinnenseideprotein eADF4(C16). Zur Untersuchung des Gewebes bedienten wir uns der Histologie, Immun-histologie und qRT-PCR. Histologisch unterschieden sich die beiden Gruppen neben einer geringeren Zellkern-dichte und einer homogeneren, weniger komprimierten Kollagenstruktur in der SG gegenüber der KG, vor allem durch eine signifikant geringere Kapseldicke um die beschichteten Implantate. In dieser Gruppe konnten wir eine zeitlich verzögerte Makrophageninvasion und eine zu allen Messzeitpunkten reduzierte Aktivität des TGF-β-Signalweges beobachten. Zu Beginn war die Expression der Wachstumsfaktoren CTGF und FGF-2 hier ebenfalls vermindert. Vermutlich als Folge der geringeren Aktivierung des TGF-ß-Signalweges, wurden die Fibroblastenaktivität und –invasion weniger stark stimuliert, was sich in einer über den gesamten Zeitraum verminderten Anzahl und anfangs auch reduzierten Genexpression der Fibroblasten zeigte. Die Expression der Kollagene 1 und 3 war nach 3 (Kollagen 1 auch noch nach 12) Monaten ebenfalls signifikant erniedrigt. Folglich kam es im Gewebe um die Implantate der SG zu einer schwächer ausgeprägten Fibrosierung und zur Formierung einer dünneren Bindegewebekapsel. Daneben waren in der SG auch die Invasion CD4+- und CD8+- Lymphozyten und die Expression der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α gehemmt, was die Inflammation und Fibrosierung ebenfalls reduzierte und, zumindest teilweise, auf eine geringere Makrophageninvasion und Aktivierung des TGF-ß-Signalweges zurück-geführt werden kann. Der Kapselkontraktur werden als Ursachen eine überschießende Entzündungsreaktion und eine daraus entstehende, ebenfalls verstärkte Fibrosierung zugrunde gelegt [6, 9, 11, 15]. Durch eine Beschichtung mit BioShieldS1 konnten beide Faktoren deutlich ge-hemmt werden, weswegen zu erwarten ist, dass das Risiko des Auftretens einer Kap-selkontraktur gesenkt wird. Eine Beschichtung mit dem Spinnenseidenproteinfilm stellt somit eine deutliche Verbesserung der Biokompatibilität von Silikonimplantaten dar. N2 - In vitro investigation of textured silikonimplants in rat model show sig. reduced fibrosis and inflammation in surrounding tissue after coating with recombinant spidersilk protein. KW - Allgemeine Entzündungsreaktion KW - Spinnenseide KW - Brustimplantat Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163787 ER - TY - THES A1 - Uthe, Henriette T1 - Analyse des Interaktoms des Mediatorkomplexes und seiner posttranslationalen Modifikationen in \(Saccharomyces\) \(Cerevisae\) mittels Massenspektrometrie T1 - Proteomic Analysis of the Mediator Complex Interactome and it´s posttranslational Modifications in \(Saccharomyces\) \(Cerevisae\) N2 - Eukaryotic messenger RNA (mRNA) synthesis catalyzed by the RNA Polymerase II is the central and critical process for the regulation of gene expression. Several decades of research unearthed many details about this essential process of high complexity and dynamic. The mediator complex turned out to be crucial for the regulation of Pol II mediated transcription, especially the process of initiation. It functions as an interface between the general transcription machinery and multiple DNA binding transcriptional regulators. Binding these regulators via its tail module and binding the polymerase II via its head module, the mediator forms a bridge between upstream activating sequences and the core promotor and initiates the assembling of the Pre-Initiation complex consisting of the polymerase II and the general transcription factors. However, particularly the last years of research suggest the mediator complex within many other functions including transcription elongation, gene looping and chromatin remodeling. Considering the facts, that the mediator (a) consist of 25 subunits, which are partially flexible associated, (b) shows a flexible intrinsic structure and (c) is highly and dynamically phosphorylated it becomes easy to imagineplausible that the mediator complex meets all this functions, by serving as a transcriptional platform. In context of this thesis, and it was possible to “illustrate” the mediator within its versatile tasks and functions by presenting the most comprehensive analysis of the Mediator complex interactome to date. By optimizing the conditions of cell lysis and co-immunoprecipitation it was possible to preserve even transient and labile protein-protein interactions. The use of metabolic labeling (15N) in the control experiment, allowed us to distinguish between specific and non-specific captured proteins. In combination with high performance mass spectrometry, more than 400 proteins and even complete protein complexes interacting with the mediator complex could be identified, naming RNA-Polymerase II, all general transcription factors the SAGA complex, chromatin remodeling complexes and highly acetylated histones. Furthermore, many candidates where identified playing a role in co-transcriptional processes of mRNA, such as splicing, mRNA-decapping, mRNA transport and decay. This analysis not only confirmed several interactions , already can be found in the literature, but furthermore provide clear evidence, that mediator complex interacts not only with the RNA-Polymerase II, but also with the RNA Polymerase I and III. Next to the high numbers of potential known and unknown interacting proteins, it could be shown, that the interactome is highly dynamic and sensitive to detergent. N2 - Die Synthese der mRNA durch die RNA-Polymerase II ist der zentrale und kritische Prozess im Rahmen der Transkriptionsregulation Protein-kodierender Gene. Viele Jahrzehnte der intensiven Erforschung brachten viele Details über diesen Mechanismus zu Tage, der von einer unglaublichen Komplexität und Dynamik geprägt ist. Dabei stellte sich heraus, dass der Mediatorkomplex eine zentrale Rolle bei der Regulation der Polymerase II-abhängigen Transkription spielt, im Besonderen der Initiation. In der Funktion einer Schnittstelle verknüpft er die allgemeine Transkriptionsmaschinerie mit den Gen- spezifischen Transkriptionsregulatoren. Durch die Interaktion des Schwanzmoduls mit diesen Regulatoren und der Interaktion des Kopfmoduls mit der Polymerase II verbindet er wie eine Brücke die oberhalb des Promotors liegenden Aktivatorsequenzen mit dem Kernpromotor und initiiert so die Ausbildung des Pre-Initiationskomplexes. Darüber hinaus mehren sich gerade in den letzten Jahren die Hinweise darauf, dass der Mediator auch noch an anderen Prozessen der Transkription beteiligt ist. Zu diesen gehören z.B. die Elongation, die Ausbildung von Genschlaufen oder auch der Umbau der Chromatinstruktur. In Anbetracht der Tatsachen, dass der Mediator (a) aus bis zu 25 Untereinheiten mit flexibler Zusammensetzung besteht, (b) eine flexible Struktur besitzt und (c) umfassend und dynamisch über posttranslationale Modifikationen modifiziert ist, erscheint es durchaus möglich, dass der Mediator all diese Funktionen ausfüllt und die Rolle einer allgemeinen Transkriptionsplattform einnimmt. Im Zusammenhang mit dieser Dissertationsschrift ist es gelungen, den Mediator innerhalb all dieser Funktionen „abzubilden“ und die bisher umfassendste Interaktomanalyse dieses Komplexes zu präsentieren. Durch die optimierten Bedingungen der Zelllyse und Co-Immunopräzipitation, gelang es auch transiente Interaktionspartner zu isolieren. Durch das metabolische Markieren der Wildtypkontrolle konnten außerdem unspezifische und spezifische Interaktionen eindeutig voneinander unterschieden werden. Über 400 Proteine wurden als signifikante Interaktionspartner des Mediators identifiziert. Viele dieser Proteine konnten als vollständige Komplexe zusammengefasst werden, z.B die RNA-Polymerase II, alle allgemeinen Transkriptionsfaktoren, der SAGA-Komplex, viele Komplexe des Chromatin Remodelings und stark acetylierte Histone. Viele weitere Interaktionspartner spielen zudem eine Rolle bei der co-transkriptionalen Prozessierung der mRNA, wie z.B dem Splicing, dem mRNA-decapping oder Abbau. Darüber hinaus gibt es starke Hinweise darauf, dass der Mediator auch mit der Polymerase I und III interagiert und an der ribosomalen Biogenese beteiligt ist. Weitere Analysen zeigten, dass das Interaktom zudem hochdynamisch ist KW - Mediator Komplex KW - Massenspektrometrie/Proteomics KW - Protein-Protein Interaktion KW - Metabolic Labeling KW - Proteomics Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162619 ER - TY - THES A1 - Uthe, Friedrich Wilhelm T1 - Identifikation synthetisch-letaler Interaktionen mit dem Tumorsuppressor APC und Beeinflussung von MYC-Proteinmengen durch Translationsinhibition im kolorektalen Karzinom T1 - Identification of synthetic lethal interactions with the tumour suppressor APC and Manipulation of MYC protein levels in colorectal cancer by translational inhibition N2 - Der Tumorsupressor APC ist in der Mehrzahl aller Fälle kolorektaler Karzinome bereits in der initialen Phase der Karzinogenese mutiert. Diese Mutationen führen zu einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges sowie zu weiteren die Karzinogenese vorrantreibenden Aktivitäten, beispielsweise einem veränderten Migrationsverhalten. Dieser Dissertation zu Grunde liegt die Idee, dass durch die Trunkierung des APC-Proteins aber auch Abhängigkeiten von Genaktivitäten entstehen, die zuvor entbehrlich waren. Solche synthetisch letalen Gene sollten in einem high-content shRNA-Screen gefunden werden. Für die Durchführung des Screens wurde ein von der SW480 Kolonkarzinomzelllinie abgeleitetes, isogenes Zellsystem generiert, welches durch Induktion mit Doxyzyklin das vollständige APC-Allel (FL-APC) exprimiert. Infolge dieser Expression zeigen die Zellen einen weniger malignen Phänotyp. Dies spiegelt sich darin wider, dass die Zellen durch FL-APC Expression in ihrer Wnt-Signalwegsaktivität eingeschränkt werden. Doxyzyklininduzierte Zellen sind schlechter in der Lage ohne Adhäsion zu proliferieren als nicht induzierte Zellen. Andererseits ist ihre Fähigkeit einem FKS-gradienten entlang zu migrieren verbessert. Der shRNA-Screen wurde mit der Decipher shRNA-Bibliothek durchgeführt. Diese enthält 27.500 verschiedene shRNAs mit Interferenzaktivität gegen 5.000 mRNAs, die potentiell pharmakologisch inhibierbare Proteine kodieren. Die besten zwei Kandidaten für eine synthetisch letale Interaktion mit trunkiertem APC, BCL2L1 und EIF2B5 wurden im Verlauf einer Masterarbeit bzw. direkt in dieser Disseration validiert. EIF2B5 zeigte in vitro nach Depletion durch unterschiedliche shRNAs einen di erentiellen Proliferationse ekt bei FL-APC induzierten im Vergleich zu kontrollbehandelten Zellen. Dieser di erentielle E ekt konnte in einem weiteren Modellsystem, SW480 Zellen mit konstitutiver FL-APC Expression, ebenfalls validiert werden. Durch Expression einer shRNA mit Aktivität gegen EIF2B5 werden in beiden Zellsystem die unfolded protein response (UPR) Gene DDIT3 und splXBP1 aktiviert. Interessanterweise werden durch die Expression von FL-APC diese Gene reprimiert. Im Promotor der EIF2B5-mRNA be ndet sich eine Bindestelle für MYC. Es ist denkbar, dass durch die Expression von FL-APC eine globale Veränderung der Genexpression vorgenommen wird, die einerseits eine Repression von EIF2B5 nach sich zieht aber andererseits eine hierdurch ausgelöste ER-Stress Antwort verhindert. Eine Inhibition von EIF2B5 ohne diese Adaption andererseits führt nach diesem Model zu einer UPR-aktivierten Apoptose. In einem zweiten Projekt wurde das überraschende Verhalten von Kolonkarzinomzellen untersucht, die nach Zugabe von BEZ235, einem dualen PI3K/mTOR Inhibitor, trotz gegenteiliger Erwartungen MYC-Proteinmengen erhöhen. Eine Repression wurde erwar- tet, weil die Inhibition von PI3K einerseits zu einer proteasomalen Destabiliserung und andererseits die mTOR Inhibition zu einer verringerten Synthese von MYC führen sollte. Während bereits gezeigt werden konnte, dass durch einen FOXO-vermittelten Mechanismus MAPK-abhängig die MYC-Expression verstärkt wird, wurde in dieser Dissertation die erwartete Translationsinhibition untersucht. BEZ235 inhibiert zwar CAP-abhängige Translation, das MYC Protein wird jedoch aufgrund einer IRES-vermittelten Translation weiterhin exprimiert. Silvestrol, ein Inhibitor der Helikase eIF4A andererseits interveniert mit CAP- und IRES-abhängiger Translation und kann die MYC-Proteinkonzentrationen verringern. Wir konnten zudem feststellen, dass die Applikation von Silvestrol auch in vivo möglich und wirksam ist und zudem tolleriert wird. Dies gibt Anlass zur Ho nung, dass eine Intervention der Translation auch im Menschen eine valide Strategie zur Behandlung MYC-getriebener Tumore sein könnte. N2 - The tumorsupressor APC is mutated in initiating colorectal cancers. These mutations lead to an aberrant actiavation of the wnt-signaling pahtway and to further carcinogenic activities such as altered migration behaviour. The idea that novel dependencies upon previously expendable genes are generated through APC-mutations form the basis of this disseration. These so called synthetic lethal Genes were searched for harnessing a high content shRNA screen. We generated an isogenic cell system which was deviated from the colorectal cancer cell line SW480. These cells naturally express truncated APC. The generated system expresses a full-lenght allele upon doxycycline exposure. SW480 cells which are induced partially revert their malignancy. Ancorage independend growth is compromised and migration along a gradient of fetal calf serum is improved. The Decipher shRNA library was used for screening. It consists of 27.500 di erent shRNAs intefering with the activity of 5.000 genes which are potantially drugable. The two best candidates scoring as hits in the screen were EIF2B5 and BCL2L1. BCL2L1 was validated in a cooperating masterthesis and EIF2B5 could be validated in the course of this diseration. Following EIF2B5 depletion using di erent shRNA constructs, we were able to see di erential behaviour in pTRE-APC cells as well as in a second model system in which FL-APC was expressed constitutively. Interestingly an activation of the ER-Stress genes DDIT3 and splXBP1 can be seen after EIF2B5 depletion. These genes are repressed, when FL-APC ist expressed. The EIF2B5 promotor has a MYC-binding site and we speculate, that FL-APC expression induces a genetic program which represses EIF2B5 on the one hand, however prohibits the ER-Stress reaction which follows this trigger. Inhibtion of EIF2B5 without this global adaption in genexpression on the other side initiates UPR-mediated apoptosis. In a second project, the suprising behaviour of colon carcinoma cell lines, which upregulate MYC upon BEZ235 exposure was examined. The dual inhibitor was thought to downregulate MYC through its PI3K and mTOR inhibitory acitivites which were thought to destabilise and MYC and prohibit it's expression, respectively. Whereas former work could demonstrate a FOXO-mediated, MAPK-dependend positive MYC-gene expression clue the aim of this thesis was to analyse the expecte protein tranlational inhibition. Indeed, BEZ235 inhibits CAP-dependend translation, however the MYC protein is still translated through IRES-dependend translation. The eIF4A-inhibitor Silvestrol intervenes with both CAP- and IRES-dependend translation and can therefore reduce MYC protein levels KW - Colonkrebs KW - Adenomatous-polyposis-coli-Protein KW - Myc KW - synthetic lethal interaction KW - synthetisch lethale Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166451 ER - TY - THES A1 - Ulmer, Sabine T1 - Das Paradigma der non-indifference im Konfliktmanagement der Afrikanischen Union - ein hohles Konstrukt? T1 - The paradigm of non-indifference in the African Union’s conflict management – an empty shell? N2 - Im Zuge ihrer Gründung im Jahr 2002 implementierte die Afrikanische Union (AU), Nachfolgerin der Organisation für Afrikanische Einheit (OAU), fundamentale Reformen im Konfliktmanagement. Den Weg hierfür ebnete der Paradigmenwechsel von der Politik der strikten non-interference hin zu non-indifference, also einer nicht gleichgültigen Grundhaltung der Kontinentalorganisation gegenüber Konflikten. Dieser Beitrag untersucht, wie die AU non-indifference als neuen leitenden Grundsatz in der Konfliktbearbeitung auf rechtlicher und institutioneller Ebene ausgestaltet und fragt, ob dieser Rahmen schließlich in der Praxis Anwendung findet. Dafür wird zu Beginn der Wandel von non-interference zu non-indifference anhand des Übergangs von OAU zu AU dargelegt. Mit einem deskriptiven Ansatz werden im Anschluss die rechtlichen und institutionellen Grundlagen des AU-Konfliktmanagements vorgestellt, in denen sich das Paradigma der non-indifference niederschlägt. In einem weiteren Schritt wird analysiert, wie das rechtliche und institutionelle Gerüst in der Praxis angewandt wird. Drei Mitteln zur Konfliktbearbeitung gilt dabei besondere Aufmerksamkeit: Diplomatie, Sanktionierung und die Entsendung von Friedensmissionen. Wie das Paradigma der non-indifference auf praktischer Ebene zum Tragen kommt, wird anhand der Fälle Libyen 2011, Zentralafrikanische Republik 2013/14, Burundi 2015/16 und der African Union Mission in Sudan 2004-2007 gezeigt. N2 - When the African Union (AU), successor to the Organization for African Unity (OAU), emerged in 2002, it implemented fundamental reforms in conflict management. A paradigm shift from the policy of strict non-interference to a policy of non-indifference towards conflicts on the African continent paved the way for this change. This article examines how the AU has been developing the paradigm of non-indifference as the new guiding principle in conflict management on the legal and institutional level and asks whether this framework has been applied in practice. First, the paper presents the shift from non-interference to non-indifference through the transition from OAU to AU. Using a descriptive approach, it then depicts the legal and institutional framework of the AU conflict management while paying particular attention to the non-indifference paradigm. The study then analyses how this framework has been applied in practice. The focus is on three means of conflict management: diplomacy, sanctions and the deployment of peace operations. By taking the cases of Libya 2011, Central African Republic 2013/14, Burundi 2015/16 and the African Union Mission in Sudan 2004-2007, this article examines how the paradigm of non-indifference comes into effect on a practical level. T3 - Schriftenreihe Junges Afrikazentrum (JAZ) - 7 KW - Afrikanische Union KW - Nichteinmischung KW - Sicherheitspolitik KW - Konfliktmanagement KW - Friedensmission KW - non-indifference KW - African Peace and Security Architecture KW - Afrika Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168908 SN - 2199-4315 ER - TY - THES A1 - Treisch, Florian T1 - Die Entwicklung der Professionellen Unterrichtswahrnehmung im Lehr-Lern-Labor Seminar T1 - Assessing the professional vision of pre-service teachers in the Student-Lab N2 - Der Übergang vom der ersten Phase der Lehramtsausbildung ins Referendariat wird häufig mit dem Begriff „Praxisschock“ verbunden. Viele Studierende und Referendare fühlen sich unzureichend auf den Unterricht in der Schule vorbereitet. Sie fordern deshalb eine stärkere Verzahnung von Theorie und Praxis, also eine Anwendung der erlernten Theorien in „echten“ Praxisphasen auch schon in der ersten Phase der Lehramtsausbildung. Das Lehr-Lern-Labor Seminar der Universität Würzburg kann dazu beitragen, diese Verbindung von Theorie und Praxis herzustellen. Grundlegend sollen die Studierenden in diesem Seminar ihr fachliches, didaktisches und pädagogisches (Vor-)Wissen aufgreifen und in komplexitätsreduzierten Handlungsumgebungen anwenden. Dabei sollen sie im Rahmen des Lehr-Lern-Labor Seminars zunächst Experimentierstationen zu vorgegebenen Themengebieten aus dem bayerischen Lehrplan konzipieren, um anschließend mehrmals Schülerinnen und Schüler an diesen Stationen zu betreuen. Im Sinne einer iterativen Praxis werden die Betreuungen mehrmals von den Studierenden zusammen mit zwei Dozenten reflektiert. Letztlich wiederholen sich die Betreuungen, die Reflexionsphasen und mögliche Verbesserungen der Stationen viermal in einem zyklischen Prozess. Für die Verknüpfung von theoretischem Wissen in konkreten Handlungssituationen sind Wahrnehmungsprozesse von Bedeutung. Die sogenannte Professionelle Unterrichts-wahrnehmung beschreibt die Fähigkeit, relevante Unterrichtssituationen zu erkennen und theoriebezogen zu bewerten. Sie verknüpft das zugrunde liegende Wissen mit konkreten Handlungssituationen und dient somit als Bindeglied zwischen dem Wissen und dem Handeln, welches speziell in Reflexionsphasen gefördert werden kann. Durch die mehrmaligen Reflexionsprozesse der eigenen Betreuungen und die der Kommilitonen im Lehr-Lern-Labor Seminar könnte es eine vielversprechende Grundlage zur Förderung der Professionellen Unterrichtswahrnehmung darstellen. Die grundlegende Fragestellung der vorliegenden Arbeit ist es daher zu untersuchen, ob sich die Professionelle Unterrichtswahrnehmung im Rahmen des Lehr-Lern-Labor Seminars fördern lässt und inwieweit neu integrierte Videoanalysen der eigenen Betreuungen und die der Kommilitonen die Professionelle Unterrichtswahrnehmung der Studierenden zusätzlich fördern. Weiterhin interessiert, ob personenspezifische Merkmale einen zusätzlichen Einfluss auf die Entwicklung der Professionellen Unterrichtswahrnehmung ausüben. Ergänzend wird untersucht, ob zwischen dem Fachwissen, dem didaktischen Wissen und der Professionellen Unterrichtswahrnehmung Zusammenhänge bestehen. Dies könnte Aufschluss darauf geben, inwieweit Fachwissen und didaktisches Wissen die Entwicklung der Professionellen Unterrichtswahrnehmung im Seminar bedingen. Diese Arbeit leistet somit einen wichtigen Beitrag zur Untersuchung der Wirksamkeit eines Lehr-Lern-Labor Seminars, welches in die Ausbildung von Physiklehrkräften integriert wurde und zeigt auf, wie das Seminar bezüglich der Förderung der Professionellen Unterrichtswahrnehmung effektiver gestaltet werden kann. N2 - The transition from the first phase of the teacher education at the university to the two-year teacher training at school is often associated with the term “reality shock”. Many pre-service and in-service teachers feel inadequately prepared for teaching in schools. Therefore, there is an increasing call for a stronger connection of theory and practice. More precisely, pre-service teachers and educators demand an application of the theoretical knowledge in real practice situations already during education at the university. The Student-Lab seminar at the University of Würzburg can contribute to the connection of theory and practice. In this seminar, the participating pre-service teachers should use their content, didactical and pedagogical knowledge to create experimental stations for students on a given topic based on the Bavarian curriculum. Following, the pre-service teachers teach students on microteaching settings at the experimental stations. After every run, the pre-service teachers will reflect their teaching peer to peer and with the instructors. According to an iterative practice, there is an ongoing change of practice, reflection and improvement of the stations and the teaching. The connection of theory and practice is strongly related to professional vision. Professional vision describes the ability of a teacher to notice relevant teaching situations and to provide proper reasoning based on theoretical background. It links theoretical knowledge to specific teaching situations and serves as a connection between dispositions and performance, which can be learned during reflection. Due to the iterative reflections of their own teaching and the teaching of fellow students, the Student-Lab seminar could be a promising learning environment for the development of pre-service teachers’ professional vision. Therefore, the fundamental research questions are as follows: Is it possible to foster the pre-service teachers’ professional vision in the Student-Lab seminar? Furthermore, is there an additional effect due to newly integrated video analysis of their own and their fellows’ teaching in the Student-Lab? There is also an interest in the influence of individual characteristics on the development of professional vision. Another interest concerns the relation between the pre-service teachers’ content knowledge, didactical knowledge and their professional vision. This provides a hint to what extent the content knowledge and the didactical knowledge determine the development of professional vision. This work provides an important contribution to the investigation of the effectiveness of a Student-Lab integrated in the education of physics teachers. It gives indications for the organization and the learning contents of a Student-Lab seminar. KW - Lehramtsstudium KW - Lehr-Lern-Forschung KW - Schülerversuch KW - Lehr-Lern-Labor KW - Student-Lab KW - Professionelle Unterrichtswahrnehmung KW - professional vision KW - Videoanalyse KW - video analysis KW - Lehramt KW - Lehranalyse Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164170 ER - TY - JOUR A1 - Tornau, Christian T1 - Formen und Funktionen von Polemik in den Briefen Augustins: Versuch einer Klassifikation JF - Zeitschrift für Antikes Christentum JF - Journal of Ancient Christianity N2 - Due to the conventions of late-antique epistolary politeness, it is not always easy to identify polemical passages in Augustine’s correspondence. The present contribution attempts to discern and classify some recurrent techniques and strategies that are characteristic of letters the addressee of which is him- or herself the target of Augustine’s polemics, i. e. in which polemical rhetoric is blended with diplomacy. After describing some more formal techniques, such as polemical hermeneutics and Refraintechnik, I turn to the rhetorical, i. e. persuasive, functions of polemics in Augustine’s anti-pagan, anti-Donatist and anti-Pelagian letters, using the basic distinction between direct polemics (polemics against the addressee in person) and indirect polemics (polemics against the addressee’s group or friends) as a starting point. Another relevant distinction, taken into account throughout, is whether a polemical letter is primarily designed to impress the immediate addressee or to have an effect on the wider readership that Augustine had to reckon with as soon as a letter was dispatched. KW - direct and indirect polemics KW - rhetoric KW - pathos KW - polemical hermeneutics KW - Refraintechnik KW - paganism KW - Donatism KW - Pelagianism Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198465 SN - 1612-961X SN - 0949-9571 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 22 IS - 1 SP - 5 EP - 49 ER - TY - CHAP A1 - Toepfer, Regina T1 - Heliodor-Rezeption im deutschen Drama des 17. Jahrhunderts: Der Gattungstransfer der "Aithiopica" durch Caspar Brülow und Johann Joseph Beckh T2 - Heliodorus redivivus: Vernetzung und interkultureller Kontext in der europäischen "Aithiopika"-Rezeption der Frühen Neuzeit. N2 - Aufbauend auf die humanistischen Editionen, Kommentare und Übersetzungen wird Heliodors ‚Aithiopica‘ im 17. Jahrhundert in die Gattung des Dramas überführt. Um die verschachtelte Erzählung bühnenkonform zu gestalten, sind starke Eingriffe in die Handlungskonzeption erforderlich. In dem vorliegenden Beitrag wird analysiert, wie Caspar Brülow und Johann Joseph Beckh die facettenreiche Geschichte neu organisieren und Chariclia und Theagenes in zeitgenössische Bühnenfiguren verwandeln. Vor allem an den unterschiedlichen Akzentuierungen, moralischen Interpretationen und inhaltlichen Ergänzungen zeigt sich das produktive Potential der dramatischen Heliodor-Rezeption. Während Brülow eine göttliche Parallelhandlung entwirft und den mythologischen Gehalt des Ausgangstexts potenziert, führt Beckh den frühneuzeitlichen Hofnarren Alamod ein und kritisiert gesellschaftliche Missstände. KW - Drama KW - Antikenrezeption KW - Narr KW - Theater KW - Übersetzung KW - Heliodorus, Emesenus: Aethiopica KW - Rezeption KW - Brülow, Kaspar KW - Beckh, Johann Joseph Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303250 UR - https://www.steiner-verlag.de/Heliodorus-redivivus/9783515122221 SN - 978-3-515-12222-1 PB - Franz Steiner Verlag CY - Stuttgart ER - TY - THES A1 - Stumpf, Miriam T1 - Untersuchungen zum Ausbreitungsweg follikulärer Lymphome: Erhaltene reaktive Keimzentren sind ein deutlicher Hinweis auf ein (noch) lokales Erkrankungsstadium T1 - Preserved reactive germinal centers in follicular lymphoma is a strong histopathologic indicator of limited disease stage N2 - Follikuläre Lymphome (FL) zählen zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und stellen die größte Untergruppe der B-Zell-Lymphome dar. Bedingt durch ihren meist indolenten Verlauf werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium III/IV diagnostiziert und stellen dann eine systemische Erkrankung dar. Gelegentlich wird in der histopathologischen Untersuchung eines befallenen Lymphknotens eine nur partielle Infiltration beobachtet, die häufig auch in den angeschlossenen Stagingmaßnahmen mit einer nur lokalen Tumorausbreitung (klinisches Stadium I/II) assoziiert ist. Ein solches lokal begrenztes Stadium kann gemäß der Standard-Behandlungsprotokolle mit einer alleinigen Strahlentherapie ausreichend kontrolliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, eine mögliche Assoziation einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration beim FL mit einem lokal begrenzten klinischen Stadium zu untersuchen. Zum anderen sollte die Inzidenz einer nur partiellen Lymphknoten- Infiltration beim FL bestimmt werden. Der Vergleich der Studienkohorte mit einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration, definiert als zumindest ein vollständig erhaltener Lymphfollikel, mit der Kontrollkohorte zeigte einen hochsignifikanten Unterschied: In der Studienkohorte befanden sich 38 von 40 Fälle (95%) in einem lokalen Stadium, wohingegen die Kontrollkohorte mit vollständiger Lymphknoteninfiltration nur bei 10 von 49 Patienten (20%) ein lokales Krankheitsstadium (p<0.001) aufwies. Um die erhaltenen Ergebnisse zu validieren, wurden alle FL Grad 1-3A aus dem exemplarischen Jahr 2001 untersucht. Hier zeigte sich in 34 Fällen (11 %) eine nur partielle Infiltration. In allen 18 Fällen mit mindestens einem vollständig erhaltenen reaktiven Keimzentrum lag in Übereinstimmung mit der initialen Studienkohorte ein lokales Krankheitsstadium I/II vor (p<0.001). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eindrücklich, dass follikuläre Lymphome mit einem nur partiellen Befall der Lymphknoten häufig mit einem (noch) lokalen klinischen Stadium assoziiert sind. In diesen Fällen käme eine alleinige Bestrahlung als Therapieoption in Betracht. N2 - Follicular lymphoma belongs to the non-Hodgkin lymphoma and represents the greatest subtype of B-cell-lymphomas. Due to their mostly indolent clinical course they are often diagnosed in clinical stages III/IV, i.e. as a systemic disease. We occasionally observed in cases with preserved reactive follicle structures (so called partial infiltration) an association with an only limited clinical stage I/II. According to standard protocolsthese cases can be controlled with radiotherapy alone. The purpose of this study was to analyze a possible association of a partial infiltration of follicular lymphoma with a limited stage I/II of disease and to determine the incidence of a partial infiltration in FL. Comparing the study group of 53 lymph node biopsies with a partial infiltration defined as at least one totally preserved follicle with the control group we found a highly significant difference: In the study group 38 of 40 cases (95%) showed a local clinical stage, while the control groupwith total infiltration of the lymph node only in 10 of 49 patients (20%) presented a local stage of disease (p<0.001). To validate these results all follicular lymphoma cases WHO grade1-3A in the exemplary year 2001 were examined. In 34 cases (11%) a partial lymph node infiltration was found. In all the 18 cases with at least one totally preserved reactive GC a local stage of disease I/II (p<0.001) was found according to the results of the initial study group. The results show impressively that follicular lymphoma with a partial infiltration of the lymph node are often associated with a (still) local clinical stage of disease. In these cases radiotherapy alone can be regarded as a treatment option. KW - follikulärer KW - Lymphknoten KW - Keimzentrum KW - follikuläre Lymphome erhaltene reaktive Keimzentren KW - follicular lymphoma reactive germinal centers Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-170077 ER - TY - THES A1 - Strifler, Susanne T1 - Eine späte, dritte Hochdosis-Chemotherapie als wirksame Rezidivbehandlung des fortgeschrittenen multiplen Myeloms T1 - A third autologous stem cell transplant as an effective treatment in relapsed multiple myeloma N2 - Das multiple Myelom muss trotz aller Therapierfolge in den letzten drei Jahrzehnten seit Einführung der Melphalan-basierten Hochdosistherapie mit autologer Stammzell-Transplantation als eine unheilbare maligne hämatologische Systemerkrankung angesehen werden. Trotz einer großen Anzahl vielversprechender neuer Therapieoptionen im Bereich von IMiDs, PIs und gänzlich neuer immuntherapeutischer Behandlungsansätze stellt dabei die Behandlung eines Myelom-Patienten im späten Krankheitsrezidiv nach Versagen von Lenalidomid und Bortezomib eine therapeutische Herausforderung dar. Daneben erweisen sich dabei im klinischen Alltag mit zunehmender Zahl an Vortherapien insbesondere auch Behandlungs-assoziierte Toxizitäten als den Behandlungserfolg limitierende Faktoren. Diese retrospektive Analyse zeigt, dass eine dritte Melphalan-Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation in dieser Situation eine wirkungsvolle Therapieoption darstellt, die zum einen ein überzeugendes Ansprechen (ORR 59 %) bewirkt, und über diese unmittelbare Wirksamkeit hinaus zu einem Zugewinn Progressions-freier Überlebenszeit von im Mittel 9 Monaten führt. Zudem kann insbesondere auch die neuerliche autologe Transplantation durch eine Verbesserung der häufig Therapie-assoziiert erschöpften hämatopoetischen Funktion dazu beitragen, dass Patienten im nahezu unweigerlich auftretenden neuerlichen Rezidiv durch bessere Therapieadhärenz und höhere Therapieintensität maximal von Folgetherapien profitieren. Dieser Effekt spiegelt sich in einem gemessen an einem trotz intensiv vortherapierter Patienten langen mittleren Überlebens von 26 Monaten wider. Trotz hoher Therapieeffektivität zeigt sich dabei ein günstiges Sicherheitsprofil mit einer Therapie-assoziierten Mortalität von 4,9 %. Daneben konnte diese Arbeit in einer großen Kohorte bestätigen, dass eine lange Kryokonservierung autologer Stammzellen nicht nur in vitro sondern auch in vivo nicht zu einem Qualitätsverlust und somit beeinträchtigtem Stammzell-Engraftment führt. Insgesamt kann sich die ASCT3 im späten Krankheitsrezidiv in ihrer Wirksamkeit und Sicherheit in refraktären/relabierten Fällen mit Proteasomen-Inhibitoren sowie immunmodulatorischen Substanzen der zweiten bzw. dritten Generation messen lassen, ist jedoch ebenso wenig wie diese im alleinigen Einsatz in der Lage, den negativ-prognostischen Einfluss einer Doppel-Refraktärität bzw. einer Hochrisiko-Zytogenetik vollständig zu überwinden. Hieraus ergeben sich neue Ansätze für Therapiekonzepte, die beispielsweise immunmodulatorische Substanzen sowie Proteasomen-Inhibitoren der neueren und neuesten Generation ebenso wie Antikörper-basierte Therapien im Rahmen einer prospektiven Studie mit einer dritten Hochdosistherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation kombinieren könnten, um das Gesamtüberleben von Myelom-Patienten weiter zu verlängern. N2 - This analysis demonstrates that a third autologous stem cell transplant after high-dose Melphalan-based chemotherapy contributes to an improved PFS of 9 months. Furthermore, a median OS of 26 months in heavily pre-treated patients could indicate that a third transplant’s improvement of haematopoietic function contributes to better tolerability and thus viability of additional lines of therapy. Moreover, this paper provides scarce in vivo data about the unimpaired durability of long-term cryopreserved stem cells. In summary, a third autologous stem cell transplant is able to compete with next generation novel agent based treatment in multiple myeloma regarding safety and efficacy, but as a monotherapy neither overcomes adverse prognosis of high risk cytogenetics and IMiD and PI-refractory patients. Given these facts, the inclusion of ASCT3 into new, next generation IMiD-, PI- or even antibody-based therapeutic concepts could be a promising new approach in the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. A third autologous stem cell transplant as an effective treatment in relapsed multiple myeloma KW - Plasmozytom KW - multiples Myelom KW - Rezidiv KW - Hochdosischemotherapie KW - Periphere Stammzellentransplantation KW - autologe Stammzelltransplantation KW - Rezidivtherapie KW - refraktär Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149373 ER - TY - THES A1 - Strauß, Micha Johannes T1 - Molekularstrahlepitaxie von niederdimensionalen GaInAs(N) Systemen für AlGaAs Mikroresonatoren T1 - Molecular beam epitaxy of GaInAs(N) low dimensional Systems for AlGaAs micro resonators N2 - Die Erforschung von Quantenpunkten mit ihren quantisierten, atomähnlichen Zuständen, bietet eine Vielzahl von Möglichkeiten auf dem Weg zum Quantencomputer und für Anwendungen wie Einzelphotonenquellen und Quantenpunktlasern. Vorangegangene Studien haben grundlegend gezeigt, wie Quantenpunkte in Halbleiterresonatoren integriert und mit diesen gekoppelt werden können. Dazu war es zum einen notwendig, die Quantenpunkte und ihr epitaktisches Wachstum besser zu verstehen und zu optimieren. Zum anderen mussten die Bragg-Resonatoren optimiert werden, sodass Güten von bis zu 165.000 realisiert werden konnten. Eingehende Studien dieser Proben zeigten im Anschluss einen komplexeren Zusammenhang von Q-Faktor und Türmchendurchmesser. Man beobachtet eine quasi periodische Oszillation des Q-Faktors mit dem Pillar Durchmesser. Ein Faktor für diese Oszillation ist die Beschaffenheit der Seitenflanken des Resonatortürmchens, bedingt durch die unterschiedlichen Eigenschaften von AlAs und GaAs bei der Prozessierung der Türmchen. Darüber hinaus wurden in der Folge auf den Grundlagen dieser Strukturen sowohl optisch als auch elektrisch gepumpte Einzelphotonenquellen realisiert. Da in diesen Bauteilen auch die Lage des Quantenpunkts innerhalb des Resonatortürmchens einen erheblichen Einfluss auf die Effizienz der Kopplung zwischen Resonator und Quantenpunkt hat, war das weitere Ziel, die Quantenpunkte kontrolliert zu positionieren. Mit einer gezielten Positionierung sollte es möglich sein, ein Resonatortürmchen direkt über dem Quantenpunkt zu plazieren und den Quantenpunkt somit in das Maximum der optischen Mode zu legen. Besondere Herausforderung für die Aufgabenstellung war, Quantenpunkte in einem Abstand von mind. der Hälfte des angestrebten Türmchendurchmessers, d.h 0,5 μm bis 2 μm, zu positionieren. Die Positionierung musste so erfolgen, dass nach dem Wachstum eines AlAs/GaAs DBR Spiegel über den Quantenpunkten, Resonatortürmchen zielgenau auf die Quantenpunkte prozessiert werden können. Es wurden geeignete Prozesse zur Strukturierung eines Lochgitters in die epitaktisch gewaschene Probe mittels Elektronenstrahllithographie entwickelt. Für ein weiteres Wachstum mittels Molekularstrahlepitaxie, mussten die nasschemischen Reinigungsschritte sowie eine Reinigung mit aktivem Wasserstoff im Ultrahochvakuum optimiert werden, sodass die Probe möglichst defektfrei überwachsen werden konnte, die Struktur des Lochgitters aber nicht zerstört wurde. Es wurden erfolgreich InAs-Quantenpunkte auf die vorgegebene Struktur positioniert, erstmals in einem Abstand von mehreren Mikrometern zum nächsten Nachbarn. Eine besondere Herausforderung war die Vorbereitung für eine weitere Prozessierung der Proben nach Quantenpunktwachstum. Eine Analyse mittels prozessierten Goldkreuzen, dass 30 % der Quantenpunkte innerhalb von 50 nm und 60 % innerhalb von 100 nm prozessiert wurden. In der Folge wurde mit der hier erarbeiteten Methode Quantenpunkte erfolgreich in DBR-Resonatoren sowie photonische Kristalle eingebaut Die gute Abstimmbarkeit von Quantenpunkten und die bereits gezeigte Möglichkeit, diese in Halbleiterresonatoren einbinden zu können, machen sie auch interessant für die Anwendung im Telekommunikationsbereich. Um für Glasfasernetze Anwendung zu finden, muss jedoch die Wellenlänge auf den Bereich von 1300 nm oder 1550 nm übertragen werden. Vorangegangene Ergebnisse kamen allerdings nur knapp an die Wellenlänge von 1300nm. Eine fu ̈r andere Bauteile sowie für Laserdioden bereits häufig eingesetzte Methode, InAs-Quantenpunkte in den Bereich von Telekommunikationswellenla ̈ngen zu verschieben, ist die Verwendung von Stickstoff als weiteres Gruppe-V-Element. Bisherige Untersuchungen fokussierten sich auf Anwendungen in Laserdioden, mit hoher Quantenpunktdichte und Stickstoff sowohl in den Quantenpunkten als in den umgebenen Strukturen. Da InAsN-Quantenpunkte in ihren optischen Eigenschaften durch verschiedene Verlustmechanismen leiden, wurde das Modell eines Quantenpunktes in einem Wall (Dot-in-Well) unter der Verwendung von Stickstoff weiterentwickelt. Durch gezielte Separierung der Quantenpunkte von den stickstoffhaltigen Schichten, konnte e eine Emission von einzelnen, MBE-gewachsenen InAs Quantenpunkten von über 1300 nm gezeigt werden. Anstatt den Stickstoff direkt in die Quantenpunkte oder unmittelbar danach in die Deckschicht ein zu binden, wurde eine Pufferschicht ohne Stickstoff so angepasst, dass die Quantenpunkte gezielt mit Wellenlängen größer 1300 nm emittieren. So ist es nun möglich, die Emission von einzelnen InAs Quantenpunkten jenseits dieser Wellenlänge zu realisieren. Es ist nun daran, diese Quantenpunkte mit den beschriebenen Mikroresonatoren zu koppeln, um gezielt optisch und elektrisch gepumpte Einzelphotonenquellen für 1300nm zu realisieren. N2 - The research of quantum dots with their quantized, atom-like states provides many possibilities for quantum computing and for application in technologies like single photon sources and quantum dot lazers. Previous studies have demonstrated how quantum dots can be integrated with and linked to semiconductor resonator. For this reason, it is necessary to better understand and optimize the epitaxial growth of quantum dots. Within the context of this work, the Bragg-Resonators must be optimized so that Q factors of up to 165.000 can be realized. Extensive studies of these samplings indicate a complex dependency between Q factors and diameter of the micropillar. This is how a quasi-periodic Q factor oscillation looks. One factor for these oscillations is the composition of the side flanks of the resonator micropillars, caused by the various properties of AIAs and GaAs during processing the micropillar. In addition, both optically and electrically pumped single photon sources have been realized on the basis of this structure. Due to the fact that the position of the quantum dot within the resonator micropillar has a significant effect on the efficiency of the coupling between the resonator and the quantum dot, a further goal was to control the position of the quantum dot. With a precise positioning, it should be possible to place a micropillar directly over a quantum dot, thus the quantum dot is located in the center of the pillar mode. A particular challenge in the scope of work was to position the quantum dots with a distance of at least half of the target micropillar diameter,in other words, between 0,5μm and 2μm. The positioning must be done in such a way so that a AIAs/GaAs DBR micropillar can be processed over the quantum dot. Therefore processes were developed to place a lattice of holes on an MBE grown sample via Electron Beam Lithography. The lithographical process was optimized by additional steps of wet chemical cleaning, and cleaning with hydrogen under ultra high vacuum, to avoid defects during MBE overgrowth. InAs quantum dots have positions on a given structure in a distance of several micrometers to each other. It could be proved by processing gold pattern, that 30% of the quantum dots are placed within 50 nm precision and 60% within 100 nm . In the following work quantum dots have been placed in DBR micro pillars and photonic crystals. Because quantum dots have a wide spectral range and because they can be integrated in micropillars, they are also of interest for applications within telecommunication systems. Therefore the spectral range around 1300 nm and 1550 nm has to be re- ached to link them to fiber cable. Former studies have shown results tight under 1300nm. Nitrogen is an additional way to get InAs quantum emitting at 1300nm at 8 K. Until now research for InAs quantum dots containing nitrogen was focused on high density dots for laser application. The Dot- In-A-Well design was transferred, in this work, to this problem by using nitrogen in a well above the quantum dots. With this development, single quantum dots, emitting above 1300nm at 8 K, have been grown for the first time. The next step would be to integrated this InAs Quantum dots with the nitrogen well, within the micro pillar to achieve single photon sources at 1300nm. KW - Quantenpunkt KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Mikroresonator KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Optischer Resonator Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159024 ER - TY - THES A1 - Stangl, Johannes Maria T1 - Quantitative Feuchtesensorik mit lumineszierenden Ln-MOFs und Polymer-MOF-Matrix-Membranen T1 - Quantitative humidity sensning with luminescent Ln-MOFs and Polymer-MOF-Matrix-Membranes N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Sensorikeigenschaften der lumineszierenden metallorganischen Gerüstverbindungen (metal-organic frameworks, MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5), sowohl in Form der Bulksubstanzen als auch in Form von mixed-matrix membranes (MMMs) gegenüber den Analyten Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol untersucht und mittels kinetischer Betrachtungen quantitativ beschrieben. Hierfür wurde ein Versuchsaufbau konstruiert, der den Anforderungen einer quantitativen Erfassung der Sensorikeigenschaften genügt und einflussgebende externe und interne Parameter, wie die Konzentration des Analyten, Temperatur, Druck, Probenmenge und Probenoberfläche standardisiert, um eine möglichst genaue Erfassung der auftretenden Veränderung der Lumineszenzintensität zu ermöglichen. Zusätzlich wurde eine mathematische Betrachtung genutzt, um die Ergebnisse der Experimente zu interpretieren und in einen Gesamtkontext zu setzen. Für jedes der fünf Modellsysteme wurde je eine Messreihe gegen ein breites Spektrum an relativen Feuchten (Wasser als Analyt) bei 25 °C durchgeführt. Der in allen Fällen auftretende Lumineszenzverlust ließ sich jeweils mittels einer Exponentialfunktion beschreiben und zur Bestimmung der konzentrationsabhängigen Reaktionskonstanten sowie der Halbwertszeiten nutzen. Die gewonnenen Informationen wurden verwendet, um die Reaktionskonstanten und die Schwellenwerte der Sensorik der jeweiligen Systeme zu bestimmten. In weiteren Versuchsreihen wurde der Messaufbau genutzt und der Einfluss der Alkohole Methanol, Ethanol und Isopropanol auf die Lumineszenz der MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) bei verschie-denen Konzentrationen in der Gasphase und bei unterschiedlichen Temperaturen untersucht, quantitativ bestimmt und gemäß der vorangegangen Messreihen für Feuchte beschrieben. Zusätzlich wurde die Veränderung des Lumineszenzmusters der MOFs ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) untersucht. Die Möglichkeiten der Prozessierung von ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), und ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) wurden im Hinblick auf eine praktische Anwendung im Bereich der Sensorik hin untersucht. Hierfür wurden die jeweiligen Bulksubstanzen via Dropcoating in die drei Polymere Polystyrol (PS), Polyvinychlorid (PVC) und Polymethylpenten (TPX) eingebettet. Die so dargestellten MMMs wurden auf ihre Sensorikeigenschaften hin untersucht und der Lumineszenzverlust wurde quantitativ beschrieben. Des Weiteren wurde die korrespondierende Bulksubstanz, in Bezug auf die (konzentrationsabhängigen) Reaktionskonstanten und Halbwertszeiten, mit den MMMs verglichen. Im Rahmen einer Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Janiak der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf wurden die MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) und ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) in Polysulfon (PSF) eingebettet und ebenfalls auf ihre Fähigkeit zur Feuchtesensorik hin untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit war es erstmals möglich, die Sensoreigenschaften der genutzten MOFs und CPs (1 - 5) quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Ebenso konnte das entwickelte Sensorikkonzept erfolgreich auf die Erfassung von verschiedenen Alkoholen in der Gasphase übertragen werden (für System 1, 4 und 5). Anschließend war es möglich, die genutzten Modellsysteme 1, 2 und 4 unter dem Erhalt der Lumineszenzeigenschaft in verschiedene Polymere einzubetten und deren Eigenschaften zur Feuchtesensorik ebenfalls quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurden die beiden porösen ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) und Zn(nmIm)2 (7) mit einer Terbiumnitratlösung behandelt, um durch die Füllung der Kavitäten die Lumineszenzeigenschaft der Terbiumionen in das ZIF zu implementieren. Der Grad und die Qualität der Befüllung wurden anschließend analytisch auf Lumineszenzeigenschaften hin untersucht. Hierbei konnte die Befüllung von Na-Rho-ZMOF (6) erfolgreich nachgewiesen werden, während es bei Zn(nmIm)2 (7) nicht zu einer Befüllung des Porensystems kam. N2 - In the present work, the sensor properties of luminescent metal-organic frameworks (MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) were investigated and quantitatively described. Therefore, bulk substances and MMMs (mixed-matrix membranes) were generated and tested against different analytes like water (relative humidity) and alcohols like, methanol, ethanol and isopropanol. For this purpose, a special experimental setup was constructed, which meets the requirements of a quantitative detection of the sensor properties and influential environmental parameters, such as the concentration of the analyte (e.g. in the form of relative humidity of the atmosphere), temperature, pressure, sample mass and sample surface. This standardized method allowed a precise determination of the occurring luminescence changes. In addition, a mathematical methodology was used to interpret the results of the experiments and place them in an overall context. For each of the five model systems, a series of measurements were carried out against a wide range of relative humidity at 25 °C. In all cases the occurring "turn-off"-effect could be described for each experiment with an exponential function and used to determine the concentration-dependent reaction constants and the half-lifes. The obtained information was used to determine the reaction constants and the thresholds of the sensor properties of the respective systems. In a further series of experiments, the influence of the alcohols methanol, ethanol, and isopropanol onto the luminescence of the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) at various concentrations and temperatures, was quantitatively determined and described mathematically. The relevant properties, such as concentration-dependent reaction constants and half-lifes, were determined. In addition, changes in the luminescence pattern of the MOFs were observed, studied, and described for ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5). To enable a real application, the possibilities of processing ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) were investigated. For this purpose, the respective bulk substances were embedded in the three polymers polystyrene (PS), polyvinyl chloride (PVC), and polymethylpentene (TPX) via dropcoating. The MMMs were tested for their ability of sensing humidity. The "turn-off"-effect was quantitatively described and analyzed. The corresponding bulk substance was set in relation to point out the occurring changes in stability (concentration-dependent reaction constants and half-lifes). Within a cooperation with the working group Prof. Janiak of the Heinrich Heine University, the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) were embedded into polysulfone (PSF) and also tested for their ability to sense humidity. In this work it was possible to quantify and mathematically describe the sensor properties of the MOFs and CPs used (1 - 5) for the first time. The developed sensing concept was successfully transferred to detect various alcohols in the gas phase (for systems 1, 4, and 5). Subsequently, it was possible to embed the model systems (1, 2, and 4) used in different polymers, while obtaining the luminescence property. Subsequnt, it was possible to record quantitatively and describe mathematically their properties for humidity sensing. In the last part of the work, the two porous ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) and Zn(nmIm)2 (7) were mixed with a terbium nitrate solution to implement the luminescence properties into the ZIFs by filling the cavities. The degree and the quality of the filling were then checked by a number of analytical methods and the luminescence properties were investigated. The filling of the pore system was detected successfully for Na-Rho-ZMOF (6). For Zn(nmIm)2 (7) no evidence of pore filling was found. KW - MOFs KW - Sensorik KW - Lumineszenz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173190 ER - TY - JOUR A1 - Staffeldt, Sven T1 - Liedtke, Frank. 2016. Moderne Pragmatik. Grundbegriffe und Methoden (narr Studienbücher). Tübingen: Narr/Francke/Attempto. 238 S., ISBN: 978-3-8233-6776-5, € 24,99. JF - Zeitschrift für Angewandte Linguistik N2 - No abstract available. KW - Rezension Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198473 SN - 2190-0191 SN - 1433-9889 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 2018 IS - 69 ER - TY - THES A1 - Spohn, Nicole T1 - Mittelfristige Follow-up-Studie nach Implantation einer Aequos G1 Knietotalendoprothese T1 - Medium-term follow-up study after implantation of an Aequos G1 total knee arthroplasty N2 - Durch das konkav gekrümmte mediale Tibiaplateau und das konvex gekrümmte laterale Tibiaplateau, welches zudem etwas nach dorsal versetzt ist, entsteht ein mechanisches Viergelenk. Dieses Viergelenk erzwingt im menschlichen Knie eine reibungsarme Roll-Gleitbewegung. Handelsübliche Knieendoprothesen haben dieser anatomischen Besonderheit bis dato keine Rechnung getragen. In der seit 2003 eingeführten neuartigen Knieprothese „AEQUOS G1“ wird diese anatomische Besonderheit erstmalig berücksichtigt. Bei Belastung ist die Rollbewegung die dominierende Bewegungsform und minimiert so den Materialverschleiß des Polyethylen-Inlays. Durch eine dominierende Gleitbewegung bei Beugewinkeln > 60° ermöglich diese Prothese zugleich eine maximale Flexion. Diese Arbeite beschäftigt sich mit dem klinischen Outcome und der Patientenzufriedenheit nach Implantation einer Aequos G1 Prothese in einer mittelfristigen Follow-up Studie. Die Frage, ob sich die ersten vielversprechenden Ergebnisse reproduzieren lassen, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegend Arbeit. Es wurde bei 54 Patienten eine Implantation einer Aequos G1 Prothese durchgeführt, diese wurden in einer Monocenterstudie nachuntersucht. Die Patienten wurden nach mindestens 24 monatiger Prothesenstandzeit klinisch untersucht und mit Hilfe verschiedener Fragebögen Interviewt. Als Fragebögen wurden verwendet: der Kujala-Score (KS), der Turba-Score (TS), der Knee Society Score (KSS), die visuelle Analogskala Schmerz (VAS), der Oxford Knee Score (OKS) und der Short-Form-36 (SF-36). Es wurden 46 Patienten nach durchschnittlich 40,89 Monaten nachuntersucht. Das Durchschnittsalter belief sich auf 70,30 Jahre, bei einem Frauenanteil von 73,90 % und folglich einem Männeranteil von 26,10 %. Der durchschnittliche BMI konnte mit 32,71 kg/m² bestimmt werden. Das mittlere Bewegungsausmaß betrug in der vorliegenden Studie 108,48° ± 9,65°. Dieses Ergebnis zeigt sich nahezu identisch mit den Ergebnissen der kurzfristigen Vergleichsstudien von Frosch und Will. [15, 67] N2 - Due to the concavely curved medial tibial plateau and the convexly curved lateral tibial plateau, which is also displaced slightly posterior, a mechanical link quadrangle is created. The four link forces a low-friction rolling-sliding motion. In other commercial knee arthroplasty, this principle is not yet realized. In the "AEQUOS G1", introduced since 2003, this anatomical feature is considered for the first time. This paper deals with the clinical outcome and patient satisfaction after implantation of an Aequos G1 prosthesis in a medium-term follow-up study. The Aequos G1 prosthesis was implanted in 54 patients and the study was designed as a monocenter study. There was a clinical examination, an X-ray and an interview of the patients at the follow-up. For the Interview the following questionnaires were used: Kujala score (KS), Turba score (TS), Knee Society score (KSS), visual analog pain scale (VAS), Oxford Knee Score (OKS) and the short form 36 (SF-36). The average age was 70.30 years, with a female share of 73.90% and consequently a male share of 26.10%. The average BMI was determined to be 32.71 kg / m². The mean range of motion was 108.48 ° ± 9.65 °. KW - Kniegelenkprothese KW - Knie KW - Knieprothese KW - Kinematik KW - Viergelenk KW - Aequos G1 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174176 ER - TY - THES A1 - Spielmann, Benjamin T1 - Identifizierung von Einflussfaktoren auf DNA-Schäden in weiblichem Brustgewebe T1 - Identification of variables influencing DNA-damage in female breast tissue N2 - Spontanmutationen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs. Daher war das Ziel dieser Arbeit, Einflussfaktoren auf Mutationen in weiblichem Brustgewebe zu identifizieren. Dafür wurden zunächst von 50 gesunden Frauen, die sich aus kosmetischen Gründen einer Mammareduktion unterzogen hatten, Brustgewebsproben akquiriert. Ein Teil der Spenderinnen nahm im Vorfeld der Operation an einer Isoflavon-Intervention teil. Das Gewebe wurde optisch in Fett- und Drüsengewebe separiert. Als potentielle Variablen, die die Mutationsfrequenz beeinflussen könnten, wurden am Lehrstuhl der lobule type, Estrogen- und Estrogenmetabolitspiegel und Tran-skriptspiegel von Genen, die für am Estrogen-Metabolismus beteiligte Enzyme, Transkriptonsfaktoren und Rezeptoren kodieren, im Gewebe der Probandinnen be-stimmt. Des Weiteren wurden am Lehrstuhl Oxycholesterolspiegel im Fettgewebe und am Max-Rubner-Institut in Karlsruhe Isoflavonspiegel im Drüsengewebe der Probandinnen bestimmt. Zunächst wurde der Umfang an genotoxischem Stress auf mitochondrialer Ebene ermittelt. Dafür wurde der Random Mutation Capture Assay als genotypselektive Me-thode, die sensitiv genug zur Bestimmung der mitochondrialen Spontanmutations-frequenz ist, ausgewählt. Die erforderlichen Primer wurden für das Cytochrom-B-Gen designt. Nach Optimierung der Reaktion zur Kopienzahlbestimmung wurde ein linearer und varianzenhomogener Kalibrierbereich festgelegt. Die Standard-Wiederfindungsrate lag, je nach Bereich der Kalibrierung, bei 99 bis 102% mit einer Schwankung von 2 bis 10%. Bei Realproben lag das 10.-90. Perzentil der Stan-dardaddition-Wiederfindungsrate zwischen 62 und 117%. Das 90. Perzentil der Standardabweichung der Wiederfindungsrate lag bei 33% und das der Stan-dardabweichung der Kopienzahl der Proben bei 12%. Um eine möglichst hohe Sensitivität der Mutantenzahlbestimmungs-PCR zu erreichen, wurde die Reaktion ebenfalls optimiert. Bei Mutationsstandard-Wiederfindungsexperimenten wurden in 91 bis 95 Reaktionen im Mittel 11,0±1,7 PCR-Produkte detektiert, wobei kein statis-tisch signifikanter Unterschied zu den 13,6 erwarteten PCR-Produkten bestand. Die Spontanmutationsfrequenz in mitochondrialer DNA eines vor der DNA-Isolation aufgeteilten Brustdrüsengewebsaliqouts lag bei 1, 2 und 6*10-5 bp 1. Zwischen den Spontanmutationsfrequenzen im Fett- und im Drüsengewebe bestand sowohl indi-viduell bei allen getesten Proben, als auch interindividuell, statistisch kein signifi-kanter Unterschied. Ebenso unterschieden sich die mittels Sanger-Sequenzierung der Amplifikationsprodukte der Mutantenzahlbestimmungs-PCR ermittelten Mutati-onsspektren im Fett- und Drüsengewebe statistisch nicht signifikant. Da mehr Fett-gewebsproben als Drüsengewebsproben zur Verfügung standen, wurde die Spont-anmutationsfrequenz anschließend in allen geeigneten Fettgewebsproben be-stimmt. Aufgrund der großen Anzahl an potentiellen Einflussfaktoren auf die mitochondria-le Spontanmutationsfrequenz, wurden diese im Brustfettgewebe mittels multipler linearer Regressionsanalyse ermittelt. Die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in humanem Brustfettgewebe wurde dabei signifikant positiv durch das Alter beeinflusst. Dies wurde in der Literatur bereits für humane Gehirne und Gehirne von Ratten beschrieben, jedoch nicht für Brustgewebe. Variablen, die in Zusam-menhang mit der mitochondrialen Proliferation stehen, beeinflussten die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz dagegen nicht. Zudem wurde die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz von Oxycholesterolspiegeln, als Marker für durch reaktive Sauerstoff-Spezies induziertem oxidativen Stress, und Transkript-spiegeln und Genotypen von Genen, die für Enzyme, die im Zusammenhang mit oxidativem Stress stehen, kodieren, beeinflusst. Ein Einfluss von oxidativem Stress auf die Spontanmutationsfrequenz in humanem Brustgewebe wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Im Gegensatz dazu beeinflussten Variablen, die mit der Bildung von reaktiven Estrogenchinonen in Verbindung stehen, die mitochondriale Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Auch Rauchen beeinflusste die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz nicht. In der Literatur wurde beschrieben, dass sich auch das mitochondriale Mutationsspektrum in Lungen von Raucher- und Nichtraucherzwillingen nicht unterschied. Ebenso beeinflussten der Fettgehalt des Gewebes und der BMI, welche in Verbindung mit proinflammatorischen Media-tioren gebracht werden, die Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Berück-sichtigt werden muss allerdings, dass mit einem Variationskoeffizienten von 0,60 nur 60% der Varianz der Spontanmutationsfrequenz erklärten werden konnte und somit weitere Einflussfaktoren eine Rolle spielen könnten. In Bezug auf nukleäre DNA erwies sich der Random Mutation Capture Assay in ei-ner vorangegangenen Arbeit als zu zeitaufwendig und unwirtschaftlich. Mutationen können aufgrund von DNA-Adduktbildung entstehen. Bei der Entstehung von reak-tiven Verbindungen, die in der weiblichen Brustdrüse in der Lage sind, DNA-Addukte zu bilden, wird derzeit von einer Rolle des Estrogenmetabolismus ausge-gangen. Am Lehrstuhl wurden bereits DNA-Adduktflüsse in weiblichem Brustdrü-sengewebe mittels bioinformatischer constraint-based Netzwerkmodellierung er-rechnet. Da die für das Netzwerk-Modell als Surrogat für die Enzymaktivität verwen-deten Transkriptspiegel eine Vereinfachung der Enzymaktivität darstellen, wurden zunächst Polymorphismen, die Einfluss auf die Bildung und Entgiftung reaktiver Estrogen-Metabolite nehmen können, identifiziert. Mittels allelischer Diskriminie-rung wurden für die Genotypisierung der Proben geeignete Positivkontrollen aus-gewählt und mittels Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-PCR verifiziert. Die Allelfrequenzen der genotypisierten Brustgewebsproben lagen innerhalb des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts und auch innerhalb bereits publizierter Frequen-zen gesunder deutscher bzw. hellhäutiger Frauen. Ebenso entsprach der Einfluss der Polymorphismen auf den jeweils assoziierten mRNA-Spiegel den Ergebnissen anderer Studien. Für den Polymorphismus innerhalb des Gens der Hydroxysteroid-Dehydrogenase 17β2 waren bisher keine Ergebnisse publiziert. In Brustgewebe nahm dieser Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf den assoziierten mRNA-Spiegel. Zur Identifizierung von Einflussfaktoren auf Estrogen-Gewebespiegel im Brustdrü-sen- und im Brustfettgewebe wurden am Lehrstuhl bereits multiple lineare Regres-sionsmodelle mit Estrogen-Gewebespiegeln und daraus errechneten Verhältnissen als abhängige Variablen gerechnet. Bei erneut gerechneten Modellen unter zusätz-licher Berücksichtung von Polymorphismen, in Genen, die für am Estrogenmetabo-lismus beteiligte Enzyme kodieren, wurden bei vier von neun Modellen Genotypen in die Modelle selektiert. Anschließend wurde in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Bioinformatik der Universität Würzburg ein zusätzliches Netzwerkmodell erstellt, das die Transkriptspiegel um die relative Aktivität des entsprechenden Genotyps korri-gierte. Die Validierungsergebnisse deuteten darauf hin, dass beide Addukt-Modelle (mit und ohne Polymorphismus-Berücksichtigung) äquivalent die reale Situation der jeweils evaluierten Estrogenmetabolitspiegel im Gewebe widerspiegelten. Daraufhin wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf die mit und ohne Genotypen errechneten DNA-Adduktflüsse ermittelt. Die Adduktflüsse wurden dabei vom BMI signifikant positiv beeinflusst. In der Literatur wurde be-schrieben, dass Übergewicht, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Plasma-Estrogenspiegel, mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert ist. Dies könnte sich ebenso auf die DNA-Adduktbildung im Brustgewebe auswirken. Des Weiteren wurden die Adduktflüsse, welche unter Berücksichtigung von polymorphismusabhängiger en-zymatischer Umsetzung errechnet worden waren, positiv von einer Isoflavon-Intervention und Isoflavon-Gewebespiegeln beeinflusst. Ein Einfluss von Isoflavo-nen auf estrogenassoziierte DNA-Adduktbildung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Des Weiteren beeinflusste lobule type 1 nach altersbedingter Regression im Vergleich zu lobule type 2/3 die DNA-Adduktflüsse signifikant nega-tiv. Der postmenopausale Status beeinflusste im Vergleich zum prämenopausalen Status nur die Estron-DNA-Adduktflüsse ohne Berücksichtigung der polymorphis-musabhängigen enzymatischen Umsetzung signifikant negativ. Lobule type 1 nach altersbedingter Regression ist meist bei postmenopausalen Frauen vorzufinden. Daher sind lobule type 1 nach altersbedingter Regression und der postmenopausa-le Status zumindest annähernd vergleichbar. Das Ende der Estrogen-Produktion in den Ovarien in der Menopause verringert Estrogen-Plasmaspiegel, was sich ebenso auf das Brustgewebe auswirken und zu einer verringerten Estrogen-DNA-Adduktbildung im Brustgewebe führen könnte. Das Alter dagegen beeinflusste kei-ne der abhängigen Variablen signifikant. Obwohl bei Rauchern in vielen humanen Geweben bereits eine erhöhte Cytochrom P450-abhängige Monoxygenase 1A1- und 1B1-Expression nachgewiesen wurde, die potentiell zu mehr reaktiven Estro-genchinonen und damit auch DNA-Adduktbildung führen könnte, beeinflusste Rauchen bei keiner der Modellvarianten die jeweils abhängige Variable signifikant. Des Weiteren beeinflussten weder Ethinylestradiol, noch 17β-estradiol-freisetzende Medikamente bei einer der Modellvarianten die jeweils abhängige Variable signifi-kant. Die Ergebnisse der multiplen linearen Regressionsanalyse der beiden Adduktfluss-Varianten (mit und ohne Berücksichtigung von polymorphismusabhängiger en-zymatischer Umsetzung) waren nicht identisch, widersprachen sich allerdings auch nicht. Berücksichtigt werden muss dabei, dass die Modelle mit einem Variationsko-effizienten zwischen 0,09 und 0,33 nur 9-33% der Varianz der jeweiligen abhängi-gen Variable erklärten und vermutlich weitere Parameter zur vollständigen Erklä-rung benötigt werden. Oxidativer Stress kann ebenfalls zu DNA-Addukten führen, wird allerdings nicht durch das verwendete metabolische Netzwerk abgebildet. Daher wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf Brustgewebs-Transkriptspiegel von der NADPH-Chinon Oxidoreduktase 1, der γ-Glutamyl-Cystein Ligase und des Transkriptionsfaktors nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Transkripten, deren Expression bei oxidativem Stress induziert wird, ermittelt. Die jeweils signifikant mit den abhängigen Variablen assoziierten erklärenden Variablen unterschieden sich dabei zum einen bezogen auf jeweils abhängigen Variable, zum anderen bezogen auf das Gewebe. Die Marker-Transkriptspiegel wurden vom BMI, Alkoholkonsum, Rauchen und vom menopausalen Status signifikant beeinflusst. Für diese Variab-len wurde in der Literatur bereits ein Einfluss auf Marker für oxidativen Stress in humanem Blut oder Plasma und anderen Geweben, jedoch nicht in Brustgewebe beschrieben. Zellzyklus-Marker und Marker der Gewebedifferenzierung beeinfluss-ten die abhängigen Variablen ebenso signifikant. Des Weiteren beeinflussten Transkriptspiegel und Genotypen von Genen, die für Enzyme kodieren, die zur Ka-techolbildung und -entgiftung führen konnen, die abhängigen Variablen signifi-kant. Estrogenspiegel selbst beeinflussten dagegen keine der abhängigen Variab-len signifikant. Des Weiteren beeinflussten Oxycholesterolspiegel, als Marker für durch reaktive Sauerstoffspezies induzierten, oxidativen Stress, entgegen der Er-wartung keine der abhängigen Variablen signifikant. Obwohl in der Literatur bereits ein Einfluss des Alters auf Marker für oxidativen Stress im humanen Frontal-Cortex, Endothelzellen der Oberarmarterie und in der humanen Leber beschrieben wurde, beeinflusste es keinen der Transkriptspiegel im Brustgewebe signifikant. Zusammengefasst wurde zum ersten Mal die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in gesundem humanem Brustgewebe bestimmt und in Kombination mit bio-informatischer Netzwerkmodellierung und multipler linearer Regressionsanalyse ein umfassendes Bild der verschiedenen Einflussfaktoren auf mitochondrialen und estrogeninduzierten genotoxischen Stress in der gesunden weiblichen Brust dar-gestellt. N2 - Spontaneous mutations play a major role in the development of breast cancer. Therefore, aim of the present work was to determine factors influencing mutations in female breast tissue. For this purpose, breast tissue specimen of 50 healthy women who underwent mammary reduction surgery for cosmetical reasons were initially collected. A share of the women underwent isoflavone-intervention seven days prior to surgery. The tissue was separated optically into adipose and glandular tissue. As potential varia-bles possibly affecting the mutation frequency, lobule type and estrogen- and estro-gen-metabolite tissue levels were determined in mammary and adipose tissue at the chair. Also, transcript tissue levels of genes coding for enzymes involved in estrogen metabolism, transcript levels of transcription factors and of receptors were deter-mined in mammary and adipose tissue at the chair. Furthermore, oxycholesterole levels were determined in adipose tissue and isovlavone levels were determined in glandular tissue at Max Rubner Institute in Karlsruhe. At first, the extent of mitochondrial genotoxic stress was assessed via Random Muta-tion Capture Assay, a genotype selective method suitable to determine rare muta-tions. After DNA isolation, the Random Mutation Capture Assay mainly consists of two PCR-steps: copy number and mutant number determination. Requisite primers were designed for the cytochrome B gene. Following an optimized PCR regarding the maximum efficiency for the copy number determination, a linear calibration range of homogenous variances was established. Standard recovery rate was 99-102% with a variation of 2-10%, depending on the calibration section. The 10th-90th percentile of standard addition recovery in real specimen was between 62% and 117%. The 90th percentile of the recovery rate’s standard deviation was 33% and the 90th percentile of the specimen copy number standard deviation was 12%. The PCR for the mutant number determination was also optimized and in subsequent mutant standard recovery experiments 11,0±1,7 PCR products were detected in 91-95 reactions with no statistical difference to 13,6 expected products. Spontaneous mutation frequencies of a prior to DNA isolation apportioned glandular tissue aliquot were 1, 2 and 6*10-5 bp 1. There was no statistically significant difference between spontaneous mutation frequencies in glandular and adipose tissue; neither individ-ually in every tested specimen, nor interindividually. Moreover, there was no statisti-cally significant difference in mutational spectra in glandular and adipose tissue of mutants obtained by sanger-sequen-cing of mutant number determination PCR products. Since there were more adipose tissue samples than glandular tissue sam-ples available, spontaneous mutation frequencies were determined in all suitable adipose tissue samples. Due to the great number of variables potentially influencing mitochondrial sponta-neous mutation frequency, multiple linear regression analysis was applied. Mito-chondrial spontaneous mutation frequency in human breast adipose tissue was significantly positively influenced by age. Similar oberservations concerning mito-chondrial spontaneous mutations in human and rat brains have been reported in other studies, nonetheless, the present study is the first of its kind conducted in hu-man breast tissue samples. On the other hand, variables associated with mitochon-drial proliferation had no influence on mitochondrial spontaneous mutation fre-quency. Mitochondrial spontaneous mutation frequency was influenced by oxycho-lesterole levels, markers for oxidative stress, and transcript levels and genotypes of genes associated with oxidative stress. Such an influence of oxidative stress on mi-tochondrial spontaneous mutation frequency in human breast tissue has not been described in literature so far. In contrast to that, variables associated with formation of reactive estrogen quinones, for example transcript levels of cytochrome P450-dependenent monooxygenases, did not influence mitochondrial mutation frequency significantly. Also, smoking had no significant influence on mitochondrial mutation frequency. Another study has already reported no difference of mutational spectra in lungs of smoker and non-smoker twins. Furthermore, fat content of the tissue and BMI both associated with proinflammatory mediators did not significantly influence spontaneous mutation frequency. However, it must be considered that a variation coefficient of 0.60 only explained 60% of the variance of the spontaneous mutation frequency; thus suggesting other influencing factors might play a role. Concerning nuclear DNA, in a previous work Random Mutation Capture Assay was found to be time consuming and uneconomic. Mutations can arise from DNA adduct formation. Estrogen metabolism is currently considered to play a role in the for-mation of reactive compounds able to form DNA adducts in the female mammary gland. At the chair, estrogen-related DNA adduct fluxes in female mammary gland had already been determined by computerized bioinformatical contraint-based net-work modeling. Because in the network model transcript levels were used as surro-gates for enzyme activity, representing a simplification, polymorphisms possibly in-fluencing the formation and/or detoxification of reactive estrogen metabolites by al-tering enzymatic conversion rates were identified. By means of allelic discrimination suitable positive controls for the genotyping of the specimen were chosen and veri-fied via restriction fragment length polymorphism PCR. Allel frequencies of geno-typed specimen were within Hardy-Weinberg equilibrium and also in accordance with previously published frequencies of healthy german or caucasian women re-spectively. Moreover, influence of polymorphisms on their associated mRNA levels met the results of relevant studies in the past. No results for the polymorphism within the gene coding for hydroxysteroid dehydrogenase 17β2 have been published up to today. This polymorphism was found to have no significant influence on its associ-ated mRNA levels in breast tissue. To identify factors influencing estrogen tissue levels in breast adipose and glandular tissue, multiple linear regression models had been calculated previously at the chair. In four out of nine re-calculated models in consideration of polymorphisms in genes coding for enzymes involved in estrogen metabolism, specific genotypes were selected into the respective models. An additional network model in consideration of transcript levels adjusted to the rela-tive genotype activity was compiled in cooperation with the chair of bioinformatics of the University of Würzburg. Validation results indicated that both adduct models (with and without consideration for polymorphisms) were reflecting the actual situa-tion of the particular evaluated estrogen metabolite levels equivalently. Thereupon, factors influencing calculated DNA adduct fluxes with and without con-sideration for polymorphisms were identified by means of multiple linear regression model analysis. Adduct fluxes were significantly positively influenced by BMI. In lit-erature it has already been described that obesity is associated with breast cancer risk, possibly due to increased estrogen levels in plasma. Furthermore, adduct fluxes calculated in consideration of polymorphism-dependent enzymatic conversion were significantly influenced positively by isoflavone intervention and isoflavone levels in tissue. An influence of isoflavones on DNA adduct formation associated with estro-gens in this manner has never been described in literature. Lobule type 1 after age-related regression in comparison to lobule type 2/3, influenced DNA adduct fluxes significantly negatively. In contrast, postmenopausal status in comparision to premenopausal status influenced only estrone DNA adduct fluxes, calculated in consideration of polymorphism-dependent enzymatic conversion, significantly negatively. Lobule type 1 after age-related regression is predominantly found in postmenopausal women. Hence, lobule type 1 after age-related regression and postmenopause are roughly comparable. Cessation of ovarial estrogen production decreases estrogen levels in plasma, which might also affect breast tissue, thus leading to decreased estrogen DNA adduct formation in me-nopause. Neither de-pendent adduct flux variables were significantly influenced by age. Though in-creased expression of cytochrome P450-dependent monoxygenases 1A1 and 1B1, was already observed in a variety of human tissues due to smoking, which in turn might lead to an increased estrogen quinone and subsequent estrogen DNA adduct formation, smoking affected neither dependent variable. In addition, neither ethi-nylestradiol, nor 17β-estradiol-releasing drugs significantly influenced the respec-tive dependent variable in any of the models. The results of the multiple linear regression analysis of two adduct flux variants (with and without consideration for polymorphism dependent enzymatic conversion) were not identical, but also not contradictory. However, it must be considered that a variation coefficients of 0.09-0.33 only explained 9-33% of the variances of the DNA adduct fluxes; thus suggesting that other influencing factors might play a role. Oxidative stress is also capable of inducing DNA adduct formation, which is not rep-resented in the metabolic network model. Therefore multiple linear regression mod-els were used to identify factors influencing transcript levels of NADPH quinone oxidoreductase 1, γ-glutamyl cysteine ligase and nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, the expression of which is induced by oxidative stress. The respective ex-planatory variables significantly associated with the dependent variables (marker transcript le-vels for oxidative stress), differed concerning the respective dependent variable and concerning the tissue type. Marker transcript levels were significantly influenced by BMI, alcohol consumption, smoking and menopausal status. An in-fluence on markers for oxidative stress has already been observed in human blood, plasma and other tissues for these variables, but not in human breast tissue so far. Also cell cycle markers and markers for tissue differentiation influenced the de-pendent variables significantly. Furthermore, transcript levels and genotypes of genes coding for enzymes involved in catechol-formation and -detoxification had a significant influence on the dependent variables. In contrast to that, estrogen levels themselves had no significant influence on the dependent variables. Different than expected, oxycholesterole levels, also had no significant influence on neither de-pendent variable. Although other studies have reported an influence of age on markers for oxidative stress in human frontal cortex, endothelial cells of brachial ar-tery and in human liver, in the present study age was not found to influence any dependent variable. In conclusion, in the present work determining mitochondrial spontaneous mutation frequencies in healthy human breast tissue was achieved for the first time and, in combination with bioinformatic network modeling and multiple linear regression model ana-lysis, a broad impression of different factors influencing mitochondrial and estrogen-induced genotoxic stress in the healthy human breast was portrayed. KW - DNS-Schädigung KW - Brust KW - Gewebe KW - DNA KW - DNS KW - Schaden KW - Damage Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156159 ER - TY - THES A1 - Skazel, Tobias T1 - Patientencharakteristik und Einsatzlogistik beim Interhospitaltransport kritisch kranker Patienten T1 - Patient characteristics and ambulance logistics for interhospital transport of critically ill patients N2 - Der steigende Bedarf an Interhospitaltransporten, erforderte die Einführung einer zusätzlichen Transportoption für den arztbegleiteten Patiententransport in Bayern. Mit der Überarbeitung des Bayerischen Rettungsdienstgesetzes wurde die gesetzliche Grundlage für die Einführung und Tätigkeit des Verlegungsarztes (VA) in Bayern geschaffen. Dem voraus ging eine Analyse des Instituts für Notfallmedizin und Medizinmanagement München im Auftrag des Freistaats Bayern, die in verschiedenen Szenarien ermitteln sollte, wie der hohen Nachfrage an arztbegleiteten Verlegungen ohne die Einführung weiterer Intensivtransportmittel begegnet werden kann. Die vom Gesetzgeber beschlossene Variante war das Rendezvous-System aus VEF und RTW. Ziel der vorliegenden Dissertation war es, den Intensivtransportwagen (ITW) und das Verlegungsarzteinsatzfahrzeug (VEF) hinsichtlich ihrer Einsatz- und Patientenstruktur zu analysieren und näher zu beschreiben. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob sich durch die Anwendung der überarbeiteten Alarmierungsstrukturen Unterversorgungen und damit potenzielle Patientenschädigungen verhindern ließen. Zu diesem Zweck, wurden retrospektiv mehr als 1500 Datensätze ausgewertet, die in einem Zeitraum von über zwei Jahren zur Qualitätssicherung prospektiv gesammelt wurden. Die beiden Transportvarianten (ITW oder VA+RTW) unterscheiden sich durch die personelle und materielle Ausstattung und sollten deshalb zielgerichtet zur Anwendung kommen. Die Patienten-Fahrzeug-Zuteilung, wie sie durch den von Wurmb et al. konstruierten Algorithmus, sowie den neueingeführten Indikationskatalog erfolgte, fand in mehr als 90% der Fälle im Arzt-zu-Arzt-Gespräch Bestätigung, und ermöglichte dementsprechend eine zuverlässige, schnelle und gut anwendbare Einsatzdisposition. Fehldispositionen wurden sicher verhindert. ITW und VEF wurden meist zur lückenlosen Fortführung einer Intensivtherapie, und zu etwa gleichgroßen Anteilen für disponible und nicht-disponible Transporte eingesetzt. Auch wenn der Transport von Intensivpatienten mittels VA eine Ausnahme bleiben muss, so konnte doch gezeigt werden, dass eine Verlegung von invasiv beatmeten oder katecholaminpflichtigen Patienten nicht automatisch eine Unterversorgung zur Folge hat. Die Patienten des Intensivtransportwagens waren insgesamt schwerer erkrankt, deutlich häufiger invasiv beatmet oder katecholaminpflichtig als die VA-Patienten. Eine Patientengefährdung oder Schädigung konnte aus keinem der dokumentierten Fällen ermittelt werden. Da sich beide Transportmittel im täglichen Routinebetrieb gut ergänzen, erscheint es sinnvoll an der dualen Struktur des arztbesetzten bodengebundenen Patiententransports festzuhalten.
Der Stellenwert des Interhospitaltransfers wird voraussichtlich auch in Zukunft weiter steigen, da die Bildung von Regionalen Behandlungsnetzwerken, sowie die zunehmende Spezialisierung von Fachkliniken einen erhöhten Austausch von Patienten zwischen unterschiedlichen Behandlungseinrichtungen erfordert. Aus diesem Grund wäre es notwendig in regelmäßigen Abständen die Situation des arztbegleiteten Patiententransports zu analysieren, sowohl um Optimierungsbedarf zu entdecken, als auch um Versorgungsengpässe, wie sie in der Vergangenheit zu verzeichnen waren, vorzubeugen. Mit den vorliegenden Ergebnissen stellt sich abschließend die Frage, ob das in Bayern erfolgreiche System, auch auf weitere Bundesländer übertragen werden könnte. Diese Arbeit könnte als Grundlage weiterer Untersuchungen dienen, um die Qualität und Effizienz des ärztlich begleiteten Patiententransports weiter zu verbessern. N2 - The increasing demand for interhospital transports required the introduction of an additional transport option for physician-assisted patient transport in Bavaria. With the revision of the "Bayerisches Rettungsdienstgesetz" the legal basis for the introduction and activity of the "Transfer-physician" (VA) in Bavaria was created. This was preceded by an analysis carried out by the Institute for Emergency Medicine and Medical Management Munich on behalf of Bavaria to determine in various scenarios how the high demand for transfers accompanied by doctors can be met without the introduction of further intensive care transport. The variant decided by the legislator was the rendezvous system consisting of VEF and RTW. The aim of the present dissertation was to analyse and describe the Mobile Intensive Care Unit (ITW) and the Transfer Physician Service (VEF) with regard to its operational and patient structure. Furthermore, it should be investigated whether the application of the revised alerting structures could prevent undersupply and thus potential damage to patients. For this purpose, more than 1500 data sets were evaluated retrospectively, which were collected prospectively over a period of more than two years for quality assurance purposes. The two transport variants (ITW or VA+RTW) differ in terms of personnel and material resources and should therefore be used in a targeted manner. The patient-vehicle allocation, as carried out by the algorithm designed by Wurmb et al. and the newly introduced indication catalogue, was confirmed in more than 90% of the cases in doctor-to-doctor consultations, and accordingly enabled a reliable, fast and well applicable deployment disposition. Misguided dispositions were reliably prevented. ITW and VEF were mostly used for the complete continuation of intensive care, and to about the same extent for available and unavailable transports. Although the transport of intensive care patients with VA must remain an exception, it has been shown that a transfer of invasively ventilated or catecholamine-dependent patients does not automatically result in a shortage of care. Overall, the patients of the intensive care unit were more seriously diseased, with significantly more invasive ventilation or catecholamine than the VA patients. No risk to patients or damage could be determined from any of the documented cases. Since both means of transport complement each other well in daily routine operations, it seems useful to maintain the dual structure of the physician-staffed ground-based patient transport.
The importance of interhospital transfer is expected to continue to increase in the future, as the formation of regional treatment networks and the increasing specialisation of clinics require an increased exchange of patients between different treatment facilities. For this reason it would be necessary to analyse the situation of physician-assisted patient transport at regular intervals, both to identify the need for optimisation and to prevent supply bottlenecks as they have been observed in the past. With these results, the final question arises as to whether the successful system in Bavaria could also be applied to other federal states. This thesis could serve as a basis for further investigations in order to further improve the quality and efficiency of the medically accompanied patient transport. KW - Patiententransport KW - Arztbegleiteter Patiententransport KW - Interhospitaltransport KW - Verlegungsarzt KW - Intensivtransport Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162285 ER - TY - THES A1 - Siegmund, Constanze T1 - Klinische Bedeutung der Regulation von L-Arginin sowie deren Derivate SDMA und ADMA im Akuten Nierenversagen – eine prospektive monozentrische Kohortenstudie (CASA-AKI Studie) T1 - Clinical importance of alteration of L-arginine and its derivatives asymmetrical and symmetrical dimethylarginine in acute kidney injury - a prospective monocentric cohort study (CASA-AKI study) N2 - Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden könnte. Des Weiteren wurde geprüft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalität besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verfügbarkeit, außerdem ist NO an der Gefäßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit fördert die Plättchenaggregation und Inflammation. So könnte ein NO-Mangel über einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalitätsrisiko steigern. Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker für eine erhöhte Mortalität sein könnte. Hierfür wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen“ rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamtüberleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalität assoziiert. 120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgemäß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung sämtliche Nierenretentionsparameter erhöht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der für eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 – 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht über dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erhöht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l). Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harnsäure. Dies unterstützt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zusätzliche Funktion als Indikator für den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalität. 70 Personen erfüllten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten für eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden. Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die Hälfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unverändert, während SDMA deutlich (35%) und ADMA-Spiegel leicht (10%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgeprägte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalität. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierfür wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der Überlebenden und Nicht-Überlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant älter als die übrigen Patienten (63.7 Jahre) und häufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant höher, als bei den Überlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30% niedriger, als bei Patienten, die das ANV überlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazelluläre L-Arginin Verfügbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen könnte. Dies könnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die Länge der Hospitalisationsdauer mit einer erhöhten Mortalität assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalität. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabhängiger mit der Mortalität korrelierender Parameter war, für den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) über 2.26 μmol/l war das kumulative Überleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der Höhe des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschränkung sowie der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein adäquater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zusätzlich durch die unabhängige Assoziation mit der Mortalität im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP könnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen. N2 - Acute kidney injury (AKI) is a frequent complication with severe implications deteriorating overall prognosis. Nitric oxide (NO)-signal transduction plays an important role in mediating renal damage. NO is produced by NO-synthase (NOS) with L-arginine as its substrate. Endogenous L-Arginine derivatives, asymmetric and symmetric dimethylarginines (ADMA/SDMA), inhibit NO-production directly (AMDA) by blocking NOS activity or indirectly (SDMA) by blocking cellular L-Arginine uptake. It is well known that SDMA and ADMA are markers of renal function (SDMA) and cardiovascular risk (ADMA/SDMA) in patients with chronic kidney disease (CKD). Moreover, ADMA and SDMA possibly even trigger cardiovascular risk in patients with CKD. However, there is only little information about the regulation and the influence of ADMA/SDMA in acute kidney injury. The purpose of the study is to determine the association between acute kidney injury and serum levels symmetrical and asymmetrical dimethylarginine (SDMA/ADMA) and their assumptive influence on mortality and renal function. KW - Arginin KW - Nierenversagen KW - SDMA KW - ADMA KW - Akutes Nierenversagen KW - Acute kidney injury Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164300 ER - TY - THES A1 - Siedler, Gabriela Anja T1 - Elektrisch evozierte Schmerz-assoziierte Potentiale bei Patienten mit small – und large fiber Neuropathien T1 - Pain related evoked potentials in patients with small - and large fiber neuropathies N2 - In dieser Studie wurden 108 Patienten mit PNP, 60 Patienten mit M. Fabry und 58 gesunde Kontrollpersonen mittels PREP auf eine small fiber-Pathologie untersucht. Zudem erfolgte eine PREP-Untersuchung bei 5 gesunden Probanden und 3 Patienten nach Anwendung von lokalem Capsaicin. Zur Charakterisierung der small fibers erfolgten zudem Anamnese, klinische Untersuchung, die Fragebögen NPSI, GCPS und ADS, QST und eine Hautbiopsie. In der Gruppe der Patienten mit PNP waren sowohl Patienten mit LFN, MFN und SFN unterschiedlicher Ätiologie vertreten. Patienten mit einer MFN und Patienten mit einer zu einer Mitbeteiligung der small fibers passenden Anamnese (MFN und SFN) wiesen eine verlängerte N1-Latenz nach Stimulation am Fuß auf. Bei einer reduzierten IENFD in der proximalen Hautbiopsie zeigte sich die PPA nach Stimulation im Gesicht reduziert, beide Werte korrelierten positiv miteinander. Bei Patienten mit einer demyelinisierenden PNP war die N1-Latenz nach Stimulation an der Hand verlängert, zudem war bei Patienten mit CIDP die PPA nach Stimulation an Gesicht und Hand reduziert. M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, welche mit einer SFN einhergehen kann. Weibliche Patienten mit M. Fabry und einer subjektiven Hypohidrose als klinische Präsentation einer small fiber Pathologie wiesen eine reduzierte PPA nach Stimulation an Gesicht, Hand und Fuß auf. Über die gesamte Patientengruppe hinweg zeigte sich eine negative Korrelation der PPA nach Stimulation am Fuß mit der klinischen Schmerzpräsentation im NPSI (Summenscore, Subscores evozierte Schmerzen und Schmerzattacken), sowie bei weiblichen Patienten mit der CDT, WDT und TSL in der QST als Marker für die small fiber Funktion. Patienten mit einer längenunabhängigen Reduktion der IENFD wiesen eine niedrigere PPA nach Stimulation am Fuß auf. Ein nicht-auswertbares PREP-Potential spricht nach Ausschluss messtechnischer Artefakte für eine fortgeschrittene Nervenfaserschädigung. Probanden und Patienten zeigten nach Applikation von topischem Capsaicin eine Reduktion der PPA. PREP ist eine einfache, komplikationslos durchzuführende und objektive Methode zur Untersuchung der small fibers. Sie stellt eine sinnvolle Ergänzung zu den bereits etablierten Methoden QST und Hautbiopsie dar und bietet insbesondere für die Evaluation von Medikamenteneffekten wie z.B. von topischem Capsaicin eine vielversprechende Untersuchungsmöglichkeit. N2 - In this study, 108 patients with polyneuropathy, 60 patients with M. Fabry and 58 healthy controls underwent PREP for diagnoses of small fiber pathology. Furthermore, PREP was performed on 5 healthy controls and 3 patients after treatment with local Capsaicin. For characterization of small fibers, anamnesis, clinical examination, NPSI, GCPS, ADS, QST and skin biopsy were performed. In patients with polyneuropathy, patients with LFN, MFN and SFN of different etiology were included. Patients with MFN and patients with clinical symptoms of small fiber pathology had prolonged N1-latency after stimulation at the foot. In case of a reduced IENFD in the proximal skin biopsy, PPA after stimulation at the face was reduced, both parameters correlated. In patients with demyelinating polyneuropathy, N1-latency after stimulation at the hand was prolonged, and in patients with CIDP PPA after stimulation at face and hand was reduced. M. Fabry is an x-chromosomal inherited lysosomal storage disorder, which can induce SFN. Female patients with M. Fabry and subjective hypohidrosis as clinical presentation of small fiber pathology had a reduced PPA after stimulation at face, hand, and foot. Regarding all patients, PPA after stimulation at the foot did show a correlation to clinical symptoms in NPSI (sumscore and subscores for evoked pain and pain attacks), and in female patients with CDT, WDT, and TSL in QST as parameters of small fiber function. Patients with a non-length-dependent reduction of IENFD did show a reduced amplitude after stimulation at the foot. A non-evaluable PREP-potential gives hint on advanced nerve fiber damage after exclusion of examination errors. Patients and controls show a reduction of PPA after application of topical Capsaicin. PREP is an easy, complicationfree and objective method for examination of small fibers. It is a useful additional method alongside established methods, like QST and skin biopsy, and does provide promising possibilities, especially for examination of medication effects, like topical capsaicin. KW - Fabry-Krankheit KW - Evoziertes Potenzial KW - Polyneuropathie KW - Small fiber Neuropathie KW - A delta-Faser Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167186 ER - TY - THES A1 - Sichert, Verena Sabine T1 - Geschlechtsspezifische Unterschiede im Umgang mit Alkoholkranken an der Psychiatrischen Klinik der Universität Würzburg in den Jahren 1888 bis 1944. T1 - Gender specific differences in the treatment of alcoholics at the Psychiatric Hospital of the University of Wuerzburg in the years 1888 through 1944 N2 - Die Studie untersuchte die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Umgang mit alkohol- und psychisch kranken Patienten Ende des 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts am Beispiel der Psychiatrischen und Nervenklinik der Universität Würzburg. 2014 wurden die Patientenakten und Standbücher der Universitätsklinik der Jahre 1888 bis 1944 erstmalig zu Studienzwecken freigegeben, die Ergebnisse dieser Studie wurden vor dem Hintergrund der Forschungsliteratur diskutiert. Die Studie betrachtete die unterschiedlichen Epochen- Industrialisierung, Kaiserreich, Erster Weltkrieg, Weimarer Republik, Nationalsozialismus und Zweiter Weltkrieg - und insbesondere die Trinkerfürsorge sowie die Geschlechtergeschichte der Psychiatrie jener Epochen. Ebenso wurde auf die spezielle Rolle der Universitätspsychiatrie eingegangen. Die Analysen ergaben, dass Alkoholismus bei Frauen verurteilt, bei Männern beschönigt und entschuldigt wurde. Frauen wurden stark nach ihrem Lebenswandel und etwaigen“ moralischen Verfehlungen“ beurteilt, bei Männern wurde dies kaum berücksichtigt. Psychische Leiden bei Frauen wurden häufig mit hormonellen oder sexuellen Ursachen in Verbindung gebracht, bei Männern gab es kein analoges Erklärungsmuster. Es bestand eine sehr hohe Toleranzschwelle für häusliche Gewalt gegenüber alkoholkranken Patientinnen. Gutachten ärztlicherseits befürworteten meist Ehescheidung und Entmündigungen von alkoholkranken Patienteninnen, bei männlichen Alkoholkranken erfolgte dies nur bei massiver Beweislast. Die Analysen ergaben einen oft herablassenden und teils respektlosen Umgang mit allen psychiatrischen Patienten, jedoch mit standes- und geschlechtsspezifischen Unterschieden. Patientinnen wurden insgesamt respektloser behandelt als männliche Patienten, speziell wenn sie den „unteren Ständen“ angehörten und ihr Lebenswandel nicht den gesellschaftlichen Erwartungen entsprach. Alkoholkranke waren niemals primäres Ziel der nationalsozialistischen Rassen- und Vernichtungspolitik. Da Alkoholkranke meist arbeitsfähig waren, waren sie selten Opfer von Zwangsterilisationen, und soweit arbeitsfähig, auch nicht Opfer von dem gezielten Hungersterben in den Anstalten oder der „Aktion T4“. Die Psychiatrische und Nervenklinik der Universität Würzburg nahm als Universitätsklinik im Lichte der Öffentlichkeit eine besondere Rolle ein. Sie war von wirtschaftlichen Zwängen kaum betroffen, Arbeitstherapie war zwar Teil des klinischen Alltags, jedoch weit weniger intensiv als in den Anstalten und Arbeitshäusern. Es ergab sich kein Hinweis auf „Hungerkost“ während der beiden Kriege, es gab keine direkten Transporte in die Tötungsanstalten im Rahmen der „Aktion T4“ und es ergaben sich keine Hinweise auf Experimente an psychiatrisch erkrankten Patienten an der Würzburger Lehrklinik. N2 - This study analyzes gender specific differences in the treatment of alcoholics and mentally ill patients at the Psychiatric Hospital of the University of Wuerzburg during the period of the late 19th and early 20th century. Patient and admission records from the Psychiatric University Hospital from the years 1888 through 1944 were first released in 2014 for study purposes, the results of this study were being discussed in the background of corresponding literature. The study discusses the different eras- industrialisation, German Empire, First World War, Weimar Republic, Nationalsocialism, and Second World War- in particular the treatment of alcoholics as well as psychiatric gender history of of those eras. Consideration was also given to the special role of University Psychiatry in the field of mental health care. Female alcoholism was judged heavily while male alcoholism was excused. Women were judged by their lifestyle. "Moral transgressions“ were weighed heavily, with men the same were hardly considered. Mental illness in women was put in close correlation with hormonal or biological causes, with men no analogue model existed. There was high tolerance for domestic violence against female alcoholics. Forensic testimonies of psychiatrists usually supported the divorce or incapacitation of female alcoholics, cases with male alcoholics however required massive evidence. The study showed a humiliating and degrading behavior toward mentally ill patients from the hospital staff, however there were some differences based on gender and class. Female patients were treated worse than male patients, especially if they belonged to lower socioeconomic classes and their lifestyles did not meet societal expectations. Alcoholics were not the target of the Nazi racial and annhiliation policies. Because alcoholics were usually able to work they were not the target of forced sterilisations, nor the mass starvations in mental asylums during World War II, nor the „Aktion T4“- the organised mass murder of the mentally ill. The Psychiatric Hospital of the University of Wuerzburg as a teaching hospital remained steadily in the public eye and therefore had special conditions. It was barely affected by economic pressures, forced labor was part of psychiatric therapy in Wuerzburg, yet by far not to the extent it was common at the mental asylums and the „Arbeitshäuser“. There were no reports of starvation deaths in Wuerzburg nor the transport of patients to one of the killing facilities in connection with the „Aktion T4“. Furthermore there was no indication that experiments were carried out on any of the psychiatric patients. KW - Alkoholismus KW - Geschlechtergeschichte KW - Women´s studies KW - Psychiatriegeschichte KW - Nationalsozialismus KW - Trinkerfürsorge KW - Universitätspsychiatrie KW - Häusliche Gewalt KW - Gender studies KW - Domestic violence KW - Mental asylums KW - Alcoholism KW - Mental Health KW - History of Psychiatry KW - Nazi Germany Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160546 ER - TY - THES A1 - Seupel, Raina T1 - Antiinfektive und Antitumorale Naphthylisochinolin-Alkaloide: Isolierung und Strukturaufklärung, Totalsynthese und Untersuchungen zum Wirkmechanismus T1 - Antiinfective and Antiturmoral Naphthylisoquinoline Alkaloids: Isolation and Elucidation, Total Synthesis, and Investigations on the Mode of Action N2 - Bedingt durch ihre strukturelle Diversität und biologischen Eigenschaften sind Naturstoffe seit jeher Quelle und Inspiration für Arzneimittel vor allem im therapeutischen Bereich der Onkologie und der Infektionskrankheiten. Ihr einzigartiges pharmakologisches Potenzial wird durch die selektive Interaktion mit einer Vielzahl von Zielmolekülen hervorgerufen. Aufgrund der zentralen Bedeutung von Naturstoffen in der Entdeckung und Entwicklung von neuen Arzneimitteln sind nach wie vor die Isolierung und Strukturaufklärung, die totalsynthetische Darstellung und Derivatisierung sowie die Identifizierung der Zielmoleküle und die Aufklärung des Wirkmechanismus dieser natürlichen Wirkstoffe unabdingbar. Die kleine, aber spannende Klasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausschließlich aus den beiden Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und der Ancistrocladaceae gewonnen werden, zeichnet sich mit ihren mehr als 200 Vertretern nicht nur durch ihre strukturelle Vielfalt aus, sondern zeigt vor allem pharmakologisch interessante Wirksamkeiten. Neben ausgeprägten In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Leishmanien, Plasmodien und Trypanosomen besitzen die Vertreter dieser einzigartigen Naturstoffklasse nach neuesten Untersuchungen auch vielversprechende antitumorale Aktivitäten. Für deren Weiterentwicklung zu möglichen Arzneistoffen ist es daher unabdingbar, ihr pharmakologisches Potenzial tiefergehend zu untersuchen. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Entwicklung totalsynthetischer Zugänge zu biologisch interessanten Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Hilfe unterschiedlicher Synthesestrategien. Ebenfalls sollten durch die Darstellung strukturell vereinfachter Derivate sowie markierter Naturstoffe in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern mögliche Zielmoleküle identifiziert und Beiträge zum Wirkmechanismus untersucht werden. N2 - Due to their structurally diversity and biological properties, natural products have been, for a long time, a source and inspiration for drugs, especially in the therapeutic areas of oncology and infectious diseases. Their unique pharmacological potential is a result of their selective interaction with a variety of target molecules. Owing to the central role of natural products in the discovery and development of new drugs, the isolation, structural elucidation, the total synthesis and derivatization, the identification of target molecules, and investigations on the mode of action of these natural compounds are still essential. The small, yet fascinating class of naphthylisoquinoline alkaloids, which are exclusively obtained from the two plant families of Dioncophyllaceae and Ancistrocladaceae, does not only stand out due to their structural diversity with more than 200 representatives, but also shows pharmacologically interesting activities. In addition to pronounced in vitro activities against protozoan pathogens such as leishmania, plasmodia and trypanosoma, the representatives of this unique class of natural products also show promising antitumoral activities. For their further development as possible drugs, their pharmacological potential has to be investigated in more detail. The aim of the present thesis was the development of total synthetic approaches to biologically interesting naphthylisoquinoline alkaloids by means of different strategies. The synthesis of structurally simplified derivatives and of labeled natural products together with cooperation partners was also intended to identify potential targets and contribute to the mode of action. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Organische Synthese KW - Naturstoffe KW - Natural products KW - Totalsynthese KW - Isolierung KW - Strukturaufklärung KW - Wirkmechanismus KW - total synthesis KW - isolation KW - structure elucidation KW - mode of action Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167950 ER - TY - THES A1 - Selle, Martina T1 - Interaktionen zwischen sekretierten Proteinen von Staphylococcus aureus und der Immunantwort des Wirtes T1 - Interaction of secreted proteins of Staphylococcus aureus and host immune response N2 - Staphylococcus aureus ist ein grampositives Bakterium, welches häufig als kommensaler Besiedler auf der Nasen- und Rachenschleimhaut von Säugetieren vorkommt. Darüber hinaus besitzt dieser fakultativ pathogene Mikroorganismus die Fähigkeit schwer zu behandelnde Krankenhausinfektionen auszulösen. Aufgrund der weiten Verbreitung von Antibiotikaresistenzen und dem Mangel an effektiven Therapien, verursachen S. aureus Infektionen jährlich enorme Kosten für das Gesundheitssystem. S. aureus wird meist von der Nase zum primären Infektionsort übertragen, wodurch zunächst sehr häufig Wund- und Weichteilinfektionen hervor gerufen werden. Von diesem primären Infektionsort ausgehend, kann der Erreger tiefer liegende Gewebsschichten infizieren oder sich über den Blutstrom im gesamten Organismus ausbreiten. Das Spektrum an Krankheitsbildern reicht von leichten Abszessen der Haut bis zu schweren, lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Pneumonien und akuter Sepsis. Für die erfolgreiche Kolonisierung und Infektion des Wirtes exprimiert S. aureus eine Vielzahl unterschiedlicher Virulenzfaktoren. Die wohl größte Gruppe an Virulenzfaktoren umfasst die Proteine, die an der Immunevasion und der Umgehung von verschiedenen Abwehrstrategien des Immunsystems beteiligt sind. Das bisherige Wissen über die Interaktion von S. aureus mit dem Immunsystem des Wirtes und die zugrunde liegenden Pathogenitätsmechanismen ist bisher limitiert. Um neue Erkenntnisse über die Interaktion von Wirt und Pathogen zu erlangen, wurden im Rahmen dieser Arbeit bislang unbekannte sekretierte und Oberflächen-assoziierte Proteine von S. aureus funktionell charakterisiert. Die Funktion der ausgewählten Proteine wurde in vitro hinsichtlich Einfluss auf Komponenten des Immunsystems, Adhäsion an Wirtsfaktoren und Invasion in eukaryotische Zellen untersucht. Mit Hilfe der vorangegangenen in-vitro-Charakterisierung der putativen Virulenzfaktoren, konnte für die cytoplasmatische Adenylosuccinat-Synthase PurA eine neuartige Funktion identifiziert werden. PurA ist bekannt als essentielles Enzym der de novo Purin-Synthese. In dieser Arbeit wurde nun gezeigt, dass PurA zudem an der Immunevasion beteiligt ist. Durch die Bindung des humanen Faktor H des Komplementsystems schützt PurA S. aureus vor der lytischen Aktivität des Komplementsystems und verhindert die Opsonisierung des Pathogens. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde PurA detailliert charakterisiert. In Bindungsstudien mit rekombinantem Faktor H und PurA wurde eine direkte Interaktion beider Proteine nachgewiesen, wobei Faktor H mit dem N-terminalen Bereich von PurA interagiert. Weiterhin konnte PurA durch Immunfluoreszenz und FACS-Analysen auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden, wo es wahrscheinlich mit der Zellwand assoziiert vorliegt. Dort rekrutiert es Faktor H an die bakterielle Oberfläche und verhindert das Fortschreiten der Komplement-Kaskade und damit die Lyse des Pathogens. Aufgrund der Multifunktionalität zählt PurA somit zur Gruppe der Moonlighting Proteine. Des Weiteren wurde die Rolle von PurA im Infektionsgeschehen in zwei unabhängigen Tiermodellen untersucht. In beiden Modellen wurde ein signifikant reduziertes Virulenzpotential der ΔpurA-Mutante beobachtet. Zukünftig soll geklärt werden, ob die verminderte Virulenz in der fehlenden Komplementevasion oder im Defekt in der Purin-Synthese begründet ist. Aufgrund der sehr starken Attenuation in allen untersuchten Infektionsmodellen sollte PurA als potentielles Target für eine Therapie von S. aureus Infektionen weiter charakterisiert werden. Im Ergebnis dieser Arbeit wurde demnach mit PurA ein neues Moonlighting Protein identifiziert, das als Inhibitor des Komplementsystems wesentlich zur Immunevasion von S. aureus beiträgt. Für das bessere Verständnis der humoralen S. aureus-spezifischen Immunantwort, Unterschieden in der Antikörperantwort und der gebildeten Antikörperspezifitäten wurde weiterhin das während der Kolonisierung und Infektion gebildete S. aureus-spezifische Antikörperprofil untersucht. Dazu wurden Plasmen von humanen nasalen Trägern und Nicht-Trägern sowie murine Seren von infizierten Tieren untersucht. Insbesondere wurde das Pathogen-spezifische Antikörperprofil in unterschiedlichen Infektionsmodellen mit Hilfe eines Proteinarrays analysiert, der im Rahmen dieser Arbeit in einer Kooperation mit der Firma Alere Technologies (Jena, Deutschland) und universitären Forschergruppen der Universitäten Greifswald, Münster und Jena mitentwickelt wurde. Die Antikörperprofile von intramuskulär und intravenös infizierten Tieren resultierten in jeweils spezifischen Antikörperprofilen. Diese Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Art der Infektion und der gebildeten Antikörperspezifitäten hin. Wahrscheinlich beruht dies auf einer gewebespezifischen Genexpression als Anpassung an die individuellen Bedürfnisse im Wirtsorganismus. Das ausgebildete Antikörperprofil gibt somit einen Einblick in das Expressionsmuster von Virulenzfaktoren von S. aureus unter in vivo Bedingungen und trägt damit zum Verständnis der komplexen Interaktion von Pathogen und Wirt bei. Diese Untersuchungen ergänzen zudem die bisherigen Kenntnisse über die Anpassung der humoralen Immunantwort an eine asymptomatische Kolonisierung im Gegensatz zu einer akuten Infektion durch S. aureus. Darüber hinaus können die gewonnenen Ergebnisse für diagnostische Zwecke und zur Identifikation von neuen Zielstrukturen für eine Vakzin-Entwicklung genutzt werden. N2 - S. aureus is a gram-positive bacterium that is prevalent in animals. It is part of the commensal nasal and respiratory flora. Moreover, it has the ability to transform into a pathogenic micro-organism, thereby eliciting different diseases including hospital-associated infections. S. aureus is transmitted via direct contact from nasal mucosa to the site of infection where it may provoke skin and soft tissue infections. Due to the rapid development of resistance to antibiotics and a current lack of effective treatment options, S. aureus infections cause enormous costs for the health-care system. Starting from the primary site of infection, S. aureus invades into deeper tissues and into the bloodstream during the course of the infection. This leads to a dissemination of the pathogen in the body and is associated with a broad spectrum of diseases including skin abscesses, pneumonia or even acute septicaemia. The pathogen S. aureus produces a multitude of virulence factors that help to colonize and infect the human host. Probably the most extensive group habours proteins involved in immune evasion and circumvent different host defence mechanisms. Understanding of the interaction between S. aureus and the host immune response and the underlying pathogenicity mechanism is still limited. As a part of this work, the interaction of novel secreted and surface-associated proteins of S. aureus with the host immune response was investigated in order to expand the knowledge of host pathogen interactions. Therefore, the function of thus far uncharacterized extracellular proteins of S. aureus was investigated in vitro in relation to influence on components of the immune system, adhesion to host factors and invasion in eukaryotic cells. By using results from previous in vitro characterization of putative virulence factors, a novel function of cytoplasmic adenylosuccinate synthetase PurA was identified. Beside the catalytic reaction during de novo purine synthesis, PurA is independently involved in immune evasion. By binding human complement regulators such as factor H, it protects the bacteria from the lytic activity of the human complement system and prevents the opsonization of the pathogen. The progression of the complement cascade on the bacterial surface is prevented by recruiting complement FH. On the basis of these findings, the moonlighting protein PurA was therefore characterized in detail. In this, the binding between both interaction partners FH and PurA was analysed first. Moreover, it was shown that the cytosolic protein PurA is also associated with the bacterial cell wall. Besides the in vitro characterization of PurA, the impact of the multitasking protein of S. aureus on virulence was investigated in vivo. Therefore ΔpurA deletion mutants were studied regarding their virulence potential in the alternative animal model Galleria mellonella as well as in mice. Due to the reduced virulence of ΔpurA deletion mutants in all investigated animal models, PurA was suggested as a potential target for antibiotic treatment during S. aureus infection. In summary, the moonlighting protein PurA enlarges the spectrum of immune evasion strategies used by S. aureus with a complement system inhibitor. For better understanding of the pathogen-specific humoral immune response, the differences in antibody response and specificities were investigated in human plasma of nasal carriers and non-carriers as well as in murine sera of infected animals. Moreover, the anti-S. aureus antibody profile developed during infection was characterized depending on the type of infection by using a protein array that was co-developed in cooperation with the company Alere technologies (Jena, Germany) and university research groups from Greifswald, Münster and Jena. The results of the differentially infected mice indicated a relationship between developed antibody specificities and type of infection which is likely due to differential gene expression as an adaptation to individual requirements in the host environment. The results give insights into the expression pattern of virulence factors of S. aureus under in vivo conditions contributing to the understanding of the highly complex interaction between pathogen and host. Moreover, these findings supplement the current experience in the adaptations of the humoral immune response to asymptomatic colonization and acute infection. The results gained from this study can be used as a diagnostic tool or for target identification in the development of vaccine. KW - Staphylococcus aureus KW - Komplement KW - Virulenzfaktor KW - Antikörper-Antwort Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128031 ER - TY - THES A1 - Schwitalla [geb. Schmitt], Lisa T1 - Messung niederfrequenter Oszillationen im frontalen und parietalen Kortex mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie in Abhängigkeit vom ApoE-Genotyp T1 - Measurement of low-frequency oscillations in the frontal and parietal cortex with functional near-infrared spectroscopy as a function of the ApoE genotype N2 - Niederfrequenten Oszillationen rücken immer mehr in den Blickpunkt der Forschung um Probanden mit kognitiven Beeinträchtigungen zu untersuchen. Bei an Alzheimer-Demenz erkrankten Patienten konnten bereits Veränderungen niederfrequenter Oszillationsmuster, als Folge pathologischer Umbauprzesse im Gehirn festgestellt werden. Neben zahlreichen prädisponierenden Risikofaktoren für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz existiert eine anerkannte Interaktion zwischen dem erhöhten Erkrankungsrisiko bei Vorliegen des ApoE4-Genotyps. Im Gegensatz zu neutralen ApoE3-Allelträgern weisen Träger der ApoE4-Variante ein erhöhtes Risiko auf, Alzheimer-Demenz zu entwickeln, die ApoE2-Variante gilt hingegen als protektiv. Es war Ziel der Studie, den Einfluss des ApoE-Genotyps auf die Oszillationsmuster unter Ruhebedingungen des Gehirns zu untersuchen. Mögliche frühzeitige Veränderungen niederfrequenter Oszillationen könnten dann als frühdiagnostische Marker auf dementielle Prozesse hinweisen. Insgesamt wurden 277 gesunde Probanden im Alter von 70-75 Jahren mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie im frontalen und parietalen Kortex untersucht. Dabei konnten ApoE-Genotyp abhängige Veränderungen niederfrequenter Oszillationen im parietalen Kortex nachgewiesen werden. N2 - Low-frequency oscillations are increasingly becoming the focus of research to investigate subjects with cognitive impairment. In patients with Alzheimer's dementia, changes in low-frequency oscillation patterns as a result of pathological remodeling in the brain have already been detected. In addition to numerous predisposing risk factors for the development of Alzheimer's dementia, there is a recognized interaction between the increased risk of disease in the presence of the ApoE4 genotype. In contrast to neutral ApoE3 allele carriers, carriers of the ApoE4 variant have an increased risk of developing Alzheimer's dementia, whereas the ApoE2 variant is regarded as protective. The aim of the study was to investigate the influence of the ApoE genotype on the oscillation pattern under rest conditions of the brain. Possible early changes in low-frequency oscillations could then point to dementia processes as early diagnostic markers. A total of 277 healthy volunteers aged 70-75 years were examined by functional near-infrared spectroscopy in the frontal and parietal cortex. ApoE genotype-dependent changes in low-frequency oscillations in the parietal cortex could be detected. KW - niederfrequente Oszillationen KW - ApoE-Genotyp KW - Demenz vom Alzheimer Typ KW - Ruhebedingungen KW - funktionelle Nahinfrarotspektroskopie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158832 ER - TY - THES A1 - Schwindenhammer, Catharina T1 - Der Einfluss des transvalvulären Flusses und Gradienten in Bezug auf die Pathophysiologie und das Outcome einer TAVI-Kohorte T1 - The influence of transvalvular Flow and Gradient in a TAVI Cohort. Understanding the Pathophysiology and Investigating the Outcome N2 - Diese klinisch prospektive Studie basiert auf dem Prinzip, Patienten mit der Indikation zu einer transcatheter aortic valve implantation (TAVI) anhand des transaortalen Flusses und Druckgradientens in verschiedene hämodynamische Gruppen einzuteilen. Ziel war es, die Prävalenz und Physiologie dieser Kohorte nachzuvollziehen und darüber hinaus in einem Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr eine Aussage über das Outcome treffen zu können. Methoden: Bei 102 Patienten wurden präoperativ vor TAVI eine Reihe invasiver und nicht-invasiver Untersuchungen durchgeführt. Dazu zählten eine Standardechokardiographie mit Speckle Tracking, eine Herzkatheteruntersuchung, ein MRT zur Detektion einer potentiellen Fibrose, eine ausführliche Anamnese, ein 6-minütiger Gehtest und eine Bestimmung des BNP-Wertes im Blut. Zwölf Monate nach TAVI wurden diese Untersuchungen mit Ausnahme des Herzkatheters wiederholt. Die Auswertung basiert zum einen auf einer echokardiographischen Einteilung der Studienpopulation in vier Gruppen in Anlehnung an den transvalvulären Fluss (Low-Flow=SVi<35ml/min) und Gradienten (Low-Gradient<40mmHg). Ein weiterer Schwerpunkt der Erhebung wurde auf das Outcome dieser Patienten nach einem Jahr gelegt. Ergebnisse: Bei 57% der Patienten lag eine klassische High-Flow/High-Gradient AS vor. Dagegen fand sich bei 30% eine Low-Gradient Physiologie. In der präoperativen MRT-Untersuchung zeigten sich mit einer Ausprägung von 85% LE-positive Areale, im Sinne einer myokardialen Fibrose. Diese war unabhängig von Fluss und Gradienten gleichermaßen in allen Gruppen vorhanden. In der Kontrolluntersuchung zwölf Monate postoperativ war kein signifikanter Rückgang der Fibrose zu verzeichnen. Bei Patienten mit einer Low-Flow/High-Gradient Physiologie wurde ein gehäuftes Auftreten von Synkopen beobachtet (46%). Der periprozedurale Erfolg der TAVI, das 30-Tage Überleben und die kardialen Komplikationen nach einem Jahr, waren ebenso unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit. Eine signifikante Verbesserung des klinischen Outcomes, zeigte sich lediglich in der High-Flow/High-Gradient Gruppe anhand einer Steigerung der Wegstrecke im 6-Minuten Gehtest. Schlußfolgerung: Die Prävalenz der Low-Gradient AS ist in der vorliegenden Kohorte mit 30% relativ hoch. Es ist daher von Bedeutung sich im klinischen Alltag mit den hämodynamischen Besonderheiten dieser Entität vertraut zu machen. Patienten mit hohem Gradienten zeigten eine signifikante Verbesserung in Bezug auf das klinische Outcome. Dennoch war in der Low-Flow/Low-Gradient Gruppe keine erhöhte Mortalität oder Komplikationsrate nach TAVI zu erkennen, sodass abschließend festgehalten werden kann, dass eine TAVI für diese Patienten ein erfolgreiches Therapiekonzept darstellt. N2 - Background: The current study aims to investigate the prevalence, pathophysiology and outcome of patients undergoing a transcatheter aortic valve implantation (TAVI) in respect to the transaortic flow and pressure gradient. Methods: In 102 consecutive TAVI patients a comprehensive baseline assessment with standard echocardiography, speckle tracking imaging (for regional left ventricular (LV) function), heart catheterization (for hemodynamics), magnet resonance imaging with late enhancement imaging (for myocardial fibrosis), 6-minute walking test and brain natriuretic peptides (BNP) (as biomarker for LV stress) was performed. Before the procedure patients were divided according to the flow (low-flow = stroke-volume-index <35 ml/min) and gradient (low-gradient < 40 mmHg) in 4 groups. A follow-up examination with the same protocol except of heart catheterization was done after 12 months and outcome was assessed. Results: Only 57% of the TAVI patients showed the usual high-flow and high-gradient physiology. In contrast 30% presented a low-gradient AS. 85% of the TAVI patients were late enhancement positive (=myocardial fibrosis) at baseline. The amount of fibrosis was seen equally distributed in the high and low pressure groups and was not significantly changing during follow-up after TAVI. The group of AS patients with a high gradient and low flow physiology suffered significantly more from syncope (=46%) compared to the other groups. The TAVI procedure success, 30 day survival and also 12 month cardiac complications were independent of a low gradient physiology. However, only the groups with a high gradient AS improved clinically significantly by the 6 minute walking test. Conclusions: A low gradient physiology is relatively frequent in older AS patients undergoing TAVI. Despite different hemodynamic physiology myocardial morphology is not different between high and low gradient patients. Although survival is independent of the transvalvular gradient, the clinical improvement is better in high gradient TAVI patients. KW - Aortenklappenstenose KW - Low-Gradient Aortenklappenstenose KW - TAVI Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162562 ER - TY - JOUR A1 - Schulz, Matthias T1 - Anja Lobenstein-Reichmann u. Peter O. Müller (Hgg.): Historische Lexikographie zwischen Tradition und Innovation, Berlin u. Boston: de Gruyter 2016, VI, 349 S. (Studia Linguistica Germanica 129) JF - Beiträge zur Geschichte der deutschen Sprache und Literatur N2 - Kein Abstract verfügbar. KW - Rezension Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198415 SN - 1865-9373 SN - 0005-8076 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 140 IS - 3 SP - 400 EP - 406 ER - TY - THES A1 - Schulte-Kemna [geb. Pommer], Felix T1 - Einfluss des Therapeutischen Drug Monitoring von Lopinavir auf das klinische Management bei HIV-infizierten Kindern in Südafrika T1 - The impact of Therapeutic Drug Monitoring of Lopinavir on management of HIV-infected children in South Africa N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) auf das klinische Management bei HIV-infizierten Kleinkindern in Südafrika untersucht. Hierbei wurden mittels HPLC gemessene Lopinavir(LPV)-Serumspiegel und die individuelle Situation der Patienten im klinischen Kontext ausgewertet. Ziel der Arbeit war, die Bedeutung des LPV-TDM in der antiretroviralen Therapie (ART) herauszuarbeiten und so Rückschlüsse über den Einsatz von TDM bei HIV-infizierten Kindern, insbesondere in Ressourcen-armen Ländern wie Südafrika zu ziehen. Dafür lagen Daten zu 36 LPV-Konzentrationsmessungen bei 26 Patienten vor, deren Alter von fünf Monaten und 16 Tagen bis zu drei Jahren und einem Monat reichte. Die Indikationen zur Durchführung eines TDM bestanden vorwiegend aus einem Verdacht auf mangelhafte Therapieadhärenz, dem Verdacht auf Medikamenteninteraktion, dem Verdacht auf Toxizität sowie Kontrolluntersuchungen nach einem zu hohen oder zu niedrigen LPV-Spiegel. Weniger häufige Indikationen waren virologisches Versagen, Probleme bei der Medikamentenapplikation und Kontrolluntersuchungen nach einer Dosisanpassung. Die Höhe der LPV-Spiegel reichte von unter der Nachweisgrenze bis 16 mg/l, der Mittelwert lag bei 3.86 ±5.13 mg/l. Die untere Nachweisgrenze der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Messmethode beträgt 0,1 mg/l. Als Talspiegel im therapeutischen Bereich gelten im allgemeinen LPV-Spiegel zwischen 1mg/l und 6 mg/l. Lediglich neun der LPV-Konzentrationen (25%) lagen im therapeutischen Bereich. Bei diesen Patienten konnte von einer angemessen Dosierung und regelmäßigen Medikamenteneinnahmen ausgegangen werden. Bei vier Patienten (11%) ging man aufgrund des TDM von einer inadäquaten Dosierung aus. Bei einem Patienten wurde daraufhin die Dosis reduziert, bei drei Patienten wurde sie erhöht. Bei elf Patienten (30%) deutete das TDM-Resultat durch sehr niedrige LPV-Talspiegel auf eine ungenügende Therapieadhärenz oder eine Resorptionsstörung hin. Mit diesen Patienten wurde ein Beratungsgespräch über die Bedeutung regelmäßiger Medikamenteneinnahme geführt. Bei drei gemessenen LPV-Serumspiegeln (8%) standen Probleme mit der Applikation der Medikamente im Vordergrund, was zu einer mangelhaften Aufnahme des LPV führte. Hier wurde ein intensives Training durchgeführt, um die Medikamenteneinnahme methodisch zu üben. In sechs Fällen (17%) wurde aufgrund vorheriger subtherapeutischer Serumspiegel eine Wiederholung der LPV-Konzentrationsmessung veranlasst. Es zeigte sich, dass bei Patienten, die eine enzyminduzierende Komedikation mit Rifampicin erhalten hatten, keine signifikant niedrigeren LPV-Serumspiegel vorlagen. Weiterhin wurde deutlich, dass eine inadäquate Therapieadhärenz seltener vorkam, als klinisch vermutet wurde. Von den zwölf Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Nicht-Adhärenz bestand, deuteten nur bei sieben dieser Patienten die Resultate der LPV-Serumspiegelbestimmungen auf eine inadäquate Therapieadhärenz hin. Bei sechs Patienten bestand klinisch der Verdacht auf eine toxische Wirkung, jedoch konnte nur bei einem dieser Patienten tatsächlich ein LPV-Spiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs nachgewiesen werden. Möglicherweise bestehen mit hohen LPV-Serumspiegeln assoziierte akute Nebenwirkungen seltener als klinisch erwartet. Bei zwei von fünf Patienten, bei denen das TDM wegen virologischen Versagens durchgeführt wurde, lag der LPV-Spiegel im subtherapeutischen Bereich und könnte somit zur hohen Viruslast beigetragen haben. Die vorliegende Untersuchung zeigt auch abseits einer kontrollierten Studiensituation die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings in der hochaktiven anti-retroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kleinkindern. TDM ermöglicht in der klinischen Routine, bei insuffizienten Serumspiegeln frühzeitig in die Therapie einzugreifen und so einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Ebenso ist es möglich, bei Serumspiegeln im toxischen Bereich früh zu intervenieren, was gerade bei Kindern, welche besonders langfristig antiviral behandelt werden müssen, wichtig ist, um Langzeitschäden und Nebenwirkungen zu vermeiden. Im Kontext vorangegangener Studien zeigt die vorliegende Untersuchung das Potential von LPV-Serumkonzentrationsbestimmungen für eine Optimierung des klinischen Managements der ART bei Kleinkindern, weshalb gerade in dieser Patientengruppe der Aufwand der Durchführung eines regelmäßigen Therapeutischen Drug Monitoring von Lopinavir zu rechtfertigen ist. N2 - Background The cost and logistical effort of performing Lopinavir (LPV) therapeutic drug monitoring (TDM) in a South African clinical setting is substantial. Therefore it is important to evaluate whether the benefit derived from this test justifies its expense and effort. The primary aim of this study was to describe the effect of LPV TDM on clinical management. Methods The files of HIV-infected children on the Children with HIV Early antiretroviral (CHER) study both at KID-CRU (Cape Town) and at PHRU (Johannesburg) who had LPV concentrations measured at any time since recruitment, were examined. Descriptive statistics were calculated including median and interquartile range, or mean and standard deviation where appropriate. Results We reviewed the circumstances of 36 TDM tests performed in 26 patients, 12 of whom were female. Mean age at the time of testing was 1.7 years (SD 0.61). Median CD4 was 1421cells/μl (IQR 1125 to 1783). Median LPV dose was 271mg/m2, with a range of 236 to 355mg/m2. LPV plasma concentrations ranged from 0 to 16mg/l, with a median of 1.2mg/l. The most common reason for LPV TDM was suspected poor adherence (n=12), followed by suspicion of a drug interaction in patients receiving anti-tuberculosis treatment (n=7). Other frequent indications were virological failure (n=5), follow-up of previous low or high LPV TDM results (n=6), and suspected toxicity (n=6). Seven patients had an undetectable LPV plasma concentration. In 10 patients, plasma LPV concentration was below the therapeutic range despite the correct calculated dose per square meter body surface area. Nine patients had a level between 1 and 6mg/l (the therapeutic range defined for adults). Of the 10 patients who had a level above 6mg/l, only one had symptoms of toxicity (unexplained loss of weight and appetite) and required a dose reduction. In two cases, the LPV measurement (0.4 and 0.68mg/l respectively) resulted in a dose increase, and in one case a dose decrease after symptoms of toxicity were documented (at 15.1mg/l). In 12 cases, TDM showed that the LPV dose was correct. Non-adherence was excluded in 5 cases. In 11 cases, inadequate adherence was proven and intensive adherence counselling was instituted. Repeat TDM after intensive adherence counselling was performed in 3/11 children, of whom two had a follow-up LPV concentration above 1mg/l. Baseline and follow-up viral load (VL) data was available on only 7/26 patients. In 2/7, VL was <50copies/ml at baseline and at 6-month follow-up. In 2/7 patients, VL dropped from >1000 to <50copies/ml. In one patient, VL remained unchanged. Intermediate LPV resistance was documented in that patient. In 2/7 patients, VL rose by 2 log due to non-adherence. Conclusion This study shows that the cost and logistical effort of LPV TDM is justified in the majority of cases by the clinical usefulness of the result. KW - HIV KW - TDM KW - Lopinavir Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156318 ER - TY - THES A1 - Schröter, Nils T1 - Diagnostische Wertigkeit von Gb3-Ablagerungen in der Haut von Patienten mit M. Fabry T1 - The diagnostic value of Gb3-skin deposits in Patients with Fabry Disease N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde geprüft, ob Gb3 in Hautstanzbiopsien von Patienten mit M. Fabry nachweisbar ist, die Ablagerungen quantifizierbar sind, mit der Krankheitsschwere korrelieren, und ob eine Unterscheidung von Patienten und gesunden Kontrollen anhand der dermalen Gb3-Ablagerungen möglich ist. Es wurden 84 Patienten mit M. Fabry über das FAZiT sowie 27 gesunde Kontrollen zwischen 2008 und 2013 prospektiv rekrutiert und jeweils eine proximale und eine distale Hautbiopsie entnommen. Zusätzlich erfolgten eine Anamnese, eine klinische Untersuchung, eine QST, das Ausfüllen von Fragebögen mit der Fragestellung nach Schmerz und Depression sowie eine Blutentnahme und kardiale Diagnostik. Die Immunfluoreszenz erfolgte mit Antikörpern gegen CD77, einem Marker für Gb3. Es erfolgte die verblindete, semiautomatische Quantifizierung der Gb3 Ablagerungen. Hierzu wurden pro Biopsie drei ROI ausgewählt und die Fläche der ROIs mit Gb3-Ablagerungen in Relation zu der Gesamtfläche der ROIs gesetzt. Für die Auswertung wurden die Patienten sowohl nach Geschlecht als auch nach Krankheitsschwere und einzelnen Symptomen stratifiziert Die Gb3 Ablagerungen ließen sich bevorzugt in Schweißdrüsen und Endothel nachweisen. Es fanden sich jedoch auch größere Mengen an Gb3-Ablagerungen ohne ersichtliches anatomischer Korrelat. Die Gb3-Ablagerungen wurden semiautomatisch quantifiziert. Es konnte nachgewiesen werden, dass männliche Fabry-Patienten eine deutlich größere Menge an Gb3 in den distalen Hautbiopsien zeigen als gesunde Kontrollen, Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion hatten eine größere Menge an Gb3-Ablagerungen in der Haut als Patienten mit einer uneingeschränkten Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer SFN waren erhöhte dermale Gb3 Mengen vorhanden im Vergleich zu gesunden Kontrollen, bei Patienten ohne eine SFN fand sich dieser Unterschied nicht. Patienten mit einem niedrigen SNAP zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine größere Menge an Gb3 in ihrer distalen Haut, bei Patienten mit einem höheren SNAP fand sich dies nicht. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich ein mögliches weiteres Werkzeug sowohl für die Diagnosestellung als auch für das Monitoring der Erkrankung, sowie weiterführend auch ein möglicher Indikator für den Therapieerfolg der ERT. N2 - Fabry disease (FD) is an X-chromosomally linked disease which leads to deposits of globotriaosylceramide 3 (Gb3) in several tissues. The aim of this study was to prove, that these deposits can be shown in the skin of patients with FD via immunofluorescence, that Gb3 deposits can be quantified, that patients with FD have more Gb3-deposits in their skin than healthy controls and that the amount of Gb3 deposits in skin correlates with disease severity. 84 patients were prospectively recruited in the Würzburg Fabry Center for Interdisciplinary Therapy as well as 27 healthy controls. Every patient received a skin biopsy from a proximal and a distal location, a physical examination as well as a thorough anamnesis, filled out questionnaires regarding pain and symptoms hinting for depression and underwent cardiac diagnostics. Immunofluorescence double stains were done for Gb3 and protein-gene-product 9.5 as well as for Gb3 and von Willebrand factor. We quantified the amount of Gb3 semi-automatically in three predetermined regions of interest. We could show, that Gb3 can be visualized and quantified in the skin of patients with FD using immunofluorescence. Furthermore, male patients with FD had a higher Gb3 load in their distal skin than healthy controls (p<0.05). Male patients with FD and an impaired renal function had a higher Gb3 load in their distal skin (p<0.05). Similarly, it was shown, that male patients with a small fiber neuropathy had a higher load of Gb3 in their distal skin than male patients without a small-fiber neuropathy (p<0.05). In conclusion it can be stated, that the quantification of Gb3 via immunofluorescence could be used in the diagnostics of FD and might be of value as a biomarker in the course of the disease. KW - Fabry-Krankheit KW - Biomarker KW - Haut KW - Immunfluoreszenz KW - Hautbiopsie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160552 ER - TY - THES A1 - Scholz, Friederike Sophie T1 - Der Basale Septumwulst - ein Frühes Echokardiographisches Zeichen der Hypertensiven Herzerkrankung T1 - The Septal Bulge - An early echokardiographic Sign of hypertensive heart disease N2 - Patienten in frühen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung scheinen in der Echokardiographie normale Ergebnisse zu zeigen. In der hier vorliegenden Studie wurde untersucht, ob es der Pathologie der arteriellen Hypertonie entsprechende echokardiografisch morphologische oder funktionelle Parameter existieren, welche es dem Untersucher ermöglichen könnten subklinische Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu diagnostizieren. Hierfür wurden 110 Patienten ohne bisherige kardiovaskuläre Vorerkrankung oder Medikation hinsichtlich Blutdruck oder anderer kardiovaskulärer Erkrankungen ausgewählt und in diese prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Durchgeführt wurde neben einer klinischen Untersuchung eine Standard-Echokardiographie entsprechend dem Würzburger 30er Schema sowie eine offline Analyse mithilfe von zweidimensionalem „speckle tracking“ analysiert. Mithilfe der echokardiografischen Ergebnisse wurden die Patienten nach morphologischen Gesichtspunkten in die Septumwulstgruppe (hier war die basal-septale Wanddicke > 2mm dicker als die mittlere-septale Wanddicke) und in die Kontrollgruppe ohne SB unterteilt. Der SB wurde echokardiografisch bei 48 Patienten von den 110 eingeschlossenen Patienten diagnostiziert (43,6%). In der Folge wurde der Blutdruck jedes Patienten zunächst in Ruhe, dann auf dem Fahrradergometer und schließlich über 24- Stunden ambulant gemessen. In der Septumwulstgruppe wiesen 38 von 48 Patienten entweder in der Fahrradergometrie oder in der Langzeitblutdruckmessung erhöhte Blutdruckwerte auf (79,2%). Im Gegensatz hierzu zeigten von den 62 in die Kontrollgruppe eingeschlossenen Patienten 59 keine erhöhten Werte in diesen Untersuchungen (95,2%). Wurde die arterielle Hypertonie lediglich mit der Blutdruckmessung in Ruhe diagnostiziert lagen Sensitivität und Spezifität des basalen SB bei 73% bzw. 76% und machten ihn zu einem anwendbaren Vorhersageparameter der hypertensiven Herzerkrankung. Wurden aber die ambulante 24 - Stunden Langzeitblutdruckmessung und die ergometrische Belastungsblutdruckuntersuchung mit eingebunden stiegen die Vorhersagewerte stark an und der basale SB wurde mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 86% zu einem starken diagnostischen Parameter der subklinischen arteriellen Hypertonie. Zusätzlich zeigten sich die mittels „speckle tracking“ detektierten Werte für beide Gruppen als hoch signifikant unterschiedlich. Schlussendlich konnte der basale SB als ein echomorphologisches Zeichen früher Stadien der hypertensiven Herzkrankheit definiert werden. Sollte dieser morphologisch auffällige Charakter im Rahmen einer Echokardiographie auffallen so sollte weiterführende Diagnostik gemäß des Studienprotokolls durchgeführt werden. Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73%, specificity 76%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93%, specificity 86%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4% vs. 17 ± 4%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography. N2 - Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73%, specificity 76%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93%, specificity 86%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4% vs. 17 ± 4%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography. KW - Bluthochdruck KW - Blutdruckmessung KW - Echokardiographie KW - Herzerkrankung KW - Septumwulst KW - Septal bulge Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157353 ER - TY - THES A1 - Scholl, Annalena T1 - Die Reform des belgischen Mobiliarkreditsicherungsrechts : eine rechtsvergleichende Betrachtung unter besonderer Berücksichtigung der Registerpublizität T1 - The Belgian reform of security interests in movable property N2 - Die Dissertation beschäftigt sich mit dem neuen belgischen Mobiliarkreditsicherungsrecht aus rechtsvergleichender Perspektive. Das im Januar 2018 in Kraft getretene, umfassend reformierte Gesetz wird mit dem US-amerikanischen, dem deutschen und französischen Recht sowie dem Draft Common Frame of Reference und dem UNCITRAL Legislative Guide on Secured Transactions verglichen. N2 - The dissertation is on comparative law and analyses the new Belgian law on secured transactions in movable assets which entered into force in January 2018, marking a broad reform in the law of securities. The new rules are compared to Art. 9 UCC, German and French law as well as the Book IX Draft Common Frame of Reference and the UNCITRAL Legislative Guide on Secured Transactions. N2 - Am 1. Januar 2018 ist in Belgien ein Gesetz in Kraft getreten, das das belgische Mobiliarkreditsicherungsrechts grundlegend ändert und modernisiert. Dieses Buch setzt sich zum einen mit den verschiedenen Etappen des Gesetzgebungsprozesses und dem Wandel des gesetzlichen Systems auseinander. Zum anderen werden die neuen Regelungen aus rechtsvergleichender Perspektive betrachtet. Dabei wird insbesondere das Registrierungssystem in den Fokus gerückt und ein Vergleich mit internationalen Vorbildern und Modellgesetzen angestellt. Letztendlich wird die Frage beantwortet, ob das belgische Reformgesetz seiner hauptsächlichen Inspirationsquelle, Art. 9 UCC, gerecht wird und ob es selbst als Vorbild für Reformen – wie der belgische Gesetzgeber hofft – tauglich ist. KW - Rechtsvergleich KW - Rechtsvergleichung KW - Mobiliarkreditsicherungsrecht KW - Register Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162253 SN - 978-3-95826-082-5 (Print) SN - 978-3-95826-083-2 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-082-5, 25,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - JOUR A1 - Schober, Claudia T1 - Open-Access-Monografien in deutschsprachigen Universitätsverlagen JF - o-bib N2 - Universitätsverlage fördern die Publikation wissenschaftlicher Monografien, insbesondere Open- Access-Monografien. Dieses Publikationsformat stellt Verlage unter anderem bei der Frage der Ausgestaltung von Open Access und Themen wie Finanzierung, Kund/inn/en und Qualitätssicherung vor Herausforderungen. Die vorliegende Arbeit untersucht mittels einer qualitativen Befragung, welche Lösungsansätze Universitätsverlage im deutschsprachigen Raum bei diesen Themen verfolgen. Es zeigt sich, dass die Lösungsansätze verschieden sind. N2 - University presses support monograph publishing, especially as open access monographs. Challenges of this new publishing model arise in different areas, for example with respect to the design of open access, and topics like business models, customers and quality management. By means of a qualitative survey, this study examines the approaches taken by university presses in German-speaking countries to solve these problems. As can be shown, the approaches are various. KW - University Press KW - Open Access KW - Monografie KW - Universitätsverlag KW - German-speaking countries KW - Open Access KW - monograph Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168699 VL - 5 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Schneider, Norbert T1 - Einfluss der haptischen Rückmeldung am Lenkrad auf das Fahrerverhalten bei automatischen Eingriffen in die Querführung T1 - Influence of haptic feedback at the steering wheel on driver behavior N2 - Studien zeigen, dass Fahrer in Notfallsituationen meistens eher bremsen als ausweichen, obwohl ausweichen möglicherweise die bessere Strategie zur Kollisionsvermeidung gewesen wäre. Um Fahrer besser bei der Kollisionsvermeidung zu unterstützen, wurden daher in den letzten Jahren Assistenzsysteme entwickelt, die den Fahrer nicht mehr nur bei Notbremsmanövern, sondern auch bei Notausweichmanövern durch einen automatischen Eingriff in die Querführung unterstützen sollen. Allerdings zeigte sich in mehreren Studien, dass das Verhalten der Fahrer die Wirksamkeit dieser Assistenten reduziert, insbesondere wenn der Eingriff des Assistenten über das Lenkrad rückgemeldet wurde. In dieser Arbeit wurde davon ausgegangen, dass diese Reaktion der Fahrer eine Folge automatischer Korrekturprozesse innerhalb eines psychokybernetischen Regelkreises ist, an dem sensomotorische Regelprozesse zur Steuerung der Lenkradbewegung beteiligt sind. Dazu wurde ein Fahrerverhaltensmodell entwickelt, das den Einfluss der sensomotorischen Regelprozesse im Kontext der Fahraufgabe beschreibt. Auf Basis des Fahrerverhaltensmodells wird angenommen, dass unerwartete haptische Signale am Lenkrad auf Ebene der motorischen Regelung zunächst als Störung des ursprünglichen Handlungsziels interpretiert werden. Um die resultierenden Abweichungen zu korrigieren, wird auf sensomotorischer Ebene ein Korrekturprozess eingeleitet, der erst dann beendet wird, wenn der Fahrer die Möglichkeit hatte, die Situation visuell zu analysieren und sein Handlungsziel an die Situation anzupassen. Dies sollte sich im zeitlichen Verlauf der Fahrerreaktion am Lenkrad widerspiegeln und könnte eine Erklärung für die vom Fahrer verursachte Reduktion der Wirksamkeit sein. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Anhaltspunkte für diese Annahme aufzuzeigen. Im Rahmen von sieben Experimenten wurden der Einfluss von Eingriffen mit haptischer Rückmeldung am Lenkrad und das resultierende Zusammenspiel von sensomotorischen und visuellen Kontrollprozessen untersucht. Alle Studien befassten sich mit Eingriffen in die Querführung, die den Fahrer potenziell bei Notausweichmanövern unterstützen könnten, und betrachteten sowohl Aspekte der Wirksamkeit als auch der Kontrollierbarkeit. Dabei wurde versucht, durch die Gestaltung des Eingriffs, einer gezielten Beeinflussung der Handlungsziele des Fahrers und einer Manipulation der Rückmeldung Unterschiede in der Reaktion des Fahrers auf unerwartete Eingriffe hervorzurufen. Die Lenkreaktionszeit und das Reaktionsmuster der Fahrer dienten hierbei als Indikatoren für die Leistungsfähigkeit der Fahrer, ihre Handlungsziele an die vorliegende Situation anzupassen. Die Ergebnisse bestätigen die Relevanz der im Modell angenommenen sensomotorischen Kontrollprozesse und damit auch den Einfluss der haptischen Rückmeldung auf das Fahrerverhalten bei automatischen Eingriffen in die Querführung. Die beschriebene Betrachtung des zeitlichen Verlaufs des Lenkverhaltens ermöglicht zudem eine fundierte Evaluation der Fahrer-Fahrzeug-Interaktion, um verschiedene Assistenzsysteme miteinander zu vergleichen. Darüber hinaus liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Hinweise für die Gestaltung von Assistenzsystemen, die den Fahrer in Notfallsituationen mit automatischen Eingriffen in die Querführung unterstützen sollen. Insgesamt bietet die Integration sensomotorischer Kontrollprozesse in bestehende Fahrerverhaltensmodelle einen Erklärungsansatz für bestehende Probleme bei der Fahrer-Fahrzeug-Interaktion bei automatischen Eingriffen in die Querführung, wodurch eine Lücke in der aktuellen verkehrspsychologischen Forschung geschlossen wurde. N2 - Several studies have shown that drivers tend to brake rather than making an evasive maneuver although and evasive maneuver might have been the best strategy to avoid a collision. To support the driver, assistant systems have been developed which do not only assist the driver in emergency braking but also in making an evasive maneuver by applying an automatic emergency steering and evasion intervention. However, research indicates that drivers reduce the effectiveness of steering and evasion assistants, especially when they are based on steer torque actuators. Consequently, this reaction reduces the collision avoidance potential of steering and evasion assistants. It was assumed that this is a consequence of automatic adjustment processes of a psychocybernetic control loop which includes sensomotoric control loops to control steering movements. To explain the influence of the sensomotoric control loops in the context of the driving task, a driver behavior model has been developed. Based on this driver behavior model it was concluded that unexpected haptic signals at the steering wheel are interpreted as a disturbance of the current action goal. To correct the resulting deviations an automatic adjustment process is taking place on a sensomotoric level which ends only if the driver had the opportunity to analyze the situation and adjust his action goals. This should be reflected in the reaction pattern observed at the steering wheel and might be an explanation for the observed reduction of the collision avoidance potential. The aim of this thesis was to provide evidence for this assumption. Therefore, seven experiments have been conducted to analyze the influence of interventions with haptic feedback at the steering wheel on the driver’s reaction pattern and the resulting interaction of sensomotoric and visual control processes. All studies focused on interventions in the lateral movement which might assist the driver in making an emergency evasive maneuver and looked at effectiveness as well as controllability. It was tried to create differences in the reaction of the driver by influencing the action goals, implementing different intervention characteristics and manipulating the provided feedback. The steering reaction time and the reaction pattern were used as indicators for the performance of the driver to adjust his action goals to a given situation. The results confirm the relevance of the assumed sensomotoric control processes and thereby also the influence of the haptic feedback on the driver behavior when being confronted with an automatic steering intervention. The described approach, to analyze the resulting steering reaction pattern, allows a substantiated evaluation of the driver-vehicle-interaction to compare diverse assistant systems. Furthermore, valuable information is provided for the design of future driver assistant systems, which assist the driver with steering interventions in emergency situations. Overall, the integration of sensomotoric control processes in present driver behavior models provides a first approach to solve existing problems of the driver-vehicle-interaction with automatic steering interventions and closes a gap in current research. KW - Fahrerverhalten KW - Fahrerassistenzsystem KW - Tastwahrnehmung KW - Notausweichassistenz KW - Lenkeingriffe KW - Wirksamkeit KW - emergency steering and evasion assistant KW - Verhaltensmodell KW - driver behavior model KW - ADAS KW - Reaktionszeit KW - Verkehrspsychologie KW - Verhalten KW - Haptische Feedback-Technologie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166432 ER - TY - THES A1 - Schneider, Katharina T1 - Nachweis und Analyse von Phospho-Alpha-Synuclein-Ablagerungen in Hautnerven von Patienten mit Morbus Parkinson oder Multisystematrophie T1 - Proof and analysis of phospho-alpha-synuclein in the skin of patients with Parkinsons' disease or multiple system atrophy N2 - Zielsetzung der Studie war es, Ablagerungen des phosphorylierten Alpha-Synucleins in der Haut von Patienten mit Morbus Parkinson und atypischen Parkinson-Syndromen zu untersuchen und deren Auswirkungen auf das periphere Nervensystem zu erforschen. Dazu wurden Hautbiopsien von 92 Patienten mit Morbus Parkinson, 12 Patienten mit MSA und 13 Patienten mit einer Tauopathie sowie 83 gesunden Kontrollpersonen immunhisto-chemisch gefärbt und unter dem Mikroskop untersucht. Mit einer Sensitivität von 52 % für den Morbus Parkinson und 67 % für die MSA bei hoher Spezifität stellt der Nachweis von Phospho-Alpha-Synuclein in den kleinen Nervenfasern der Haut einen geeigneten Biomarker dar. Während die Ablagerungen des phosphorylierten Alpha-Synucleins bei Patienten mit Morbus Parkinson eher in autonomen Strukturen nachweisbar waren, fanden sie sich bei Patienten mit MSA eher in sub- und intraepidermal gelegenen Nervenfasern. Phospho-Alpha-Synuclein konnte in allen untersuchten Nervenfasersubtypen nachgewiesen werden, also in CGRP-, SP-, TH- und VIP-positiven Fasern. Bei den in der vorliegenden Studie untersuchten Parkinson-Patienten waren keine Veränderungen in der sensiblen Neurographie des Nervus suralis erkennbar. Die intraepidermale Nervenfaserdichte sowie die Innervation der Schweißdrüsen waren jedoch teilweise vermindert und auch in der QST zeigten sich Auffälligkeiten. Ein Zusammenhang zu dem Vorhandensein von Phospho-Alpha-Synuclein-Ablagerungen konnte jedoch nur für die Innervation der Musculi arrectores pilorum hergestellt werden. Bei der Untersuchung der pathophysiologischen Hintergründe, durch die Phospho-Alpha-Synuclein-Ablagerungen zu Nervenfaserschädigungen führen, konnten die Hinweise auf eine Beteiligung von axonalen Transportproteinen, Mikrotubuli oder Mitochondrien nicht erhärtet werden. N2 - The aim of this study was to examine dermal phospho-alpha-synuclein deposits of patients with Parkinson's disease or multiple system atrophy. KW - Synuclein KW - Parkinson-Krankheit KW - Alpha-Synuclein Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169694 ER - TY - THES A1 - Schneider, Heidi T1 - N-heterocyclische Carbene als Komplex-Liganden in der Chemie des Eisens sowie als Reagenzien in der Chemie der Hauptgruppenelemente T1 - N-heterocyclic carbenes as complex ligands in the chemistry of iron and as reagents in the chemistry of main group elements N2 - Die vorliegende Arbeit ist in zwei Teile gegliedert und befasst sich im ersten Abschnitt mit der stöchiometrischen und katalytischen Aktivierung von Element-Element-Bindungen an NHC-stabilisierten Eisen(II)-Komplexen. Im Fokus der Untersuchungen steht hierbei sowohl die Isolierung und Charakterisierung neuartiger NHC-stabilisierter Eisen-Komplexe sowie deren Nutzung als Katalysatoren in der Hydrosilylierung von Carbonylverbindungen und der Hydrophosphanierung von Mehrfachbindungssystemen. Der zweite Teil dieser Arbeit ist der Reaktivität N-heterocyclischer Carbene gegenüber Hauptgruppenelement-Verbindungen wie beispielsweise Chlorsilanen, Stannanen, Phosphanen und Alanen gewidmet. Neben der Aufklärung mechanistischer Details der Reaktionen ist die übergangsmetallfreie Hydrodefluorierung von Fluoraromaten zentraler Bestandteil dieser Untersuchungen. N2 - The present thesis is divided into two parts, the first of which is concerned with the stoichiometric and catalytic activation of element-element bonds at NHC-stabilized iron(II) complexes. The focus of these investigations is on the isolation and characterization of novel NHC-stabilized iron complexes and on their utilization as catalysts in the hydrosilylation of carbonyl compounds, as well as in the hydrophosphination of unsaturated hydrocarbons. The second part of this thesis addresses the reactivity of N-heterocyclic carbenes towards main-group element compounds such as chlorosilanes, stannanes, phosphines and alanes. Besides the elucidation of mechanistic details, the transition-metal-free hydrodefluorination of fluorinated aromatic compounds is a central part of this work KW - N-heterocyclische Carbene KW - NHC-stabilisierte Eisen-Komplexe KW - NHC-stabilisierte Chlorosilane KW - NHC-Phosphiniden Addukte KW - NHC-stabilisierte Alane KW - NHC-stabilized iron complexes KW - NHC-stabilized chloro silanes KW - NHC-stabilized alanes KW - NHC-phosphinidene Komplexes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155422 ER - TY - GEN A1 - Schneider, Ann-Kathrin T1 - Vergaberechtliche Mindestlohnvorgaben im Spiegel der EuGH-Judikatur N2 - Fast alle Bundesländer verlangen im Vorfeld der Vergabe eines öffentlichen Auftrags, dass sich der Auftragnehmer schriftlich dazu verpflichtet, einen bestimmten Mindestlohn zu zahlen. Grund für die Einführung solcher Tariftreue- und Mindestlohngesetze der Länder war die EU Osterweiterung aus dem Jahre 2004 und die damit verbundene Vergrößerung des Lohngefälles. Arbeitnehmer können im EU-Ausland oftmals zu günstigeren Konditionen beschäftigt werden als ihre deutsche Konkurrenz. Die eingeführten Tariftreue- und Mindestlohnvorgaben sollen verhindern, dass das sog. „Lohndumping“ zum Abbau sozialer Standards führt. Tritt hierbei jedoch auch der Effekt ein, dass die heimische Wirtschaft durch diese Vorgaben spezifisch bevorzugt wird, weil die deutlich niedrigeren Lebenshaltungskosten in anderen Mitgliedsstaaten unberücksichtigt bleiben, ist die Vereinbarkeit mit Unionsrecht stark umstritten. Immer häufiger hat sich daher auch der EuGH in den letzten Jahren mit der Vereinbarkeit vergaberechtlicher Mindestlöhne in Deutschland mit dem Primär- und Sekundärrecht der EU auseinandergesetzt. Den Ausgangspunkt der unionsrechtlichen Bewertung entsprechender Pflichten bildet die Rüffert-Judikatur aus dem Jahr 2008. Anschließend folgt 2014 das Bundesdruckerei-Urteil und im darauffolgenden Jahr die Rechtssache RegioPost. Die vorliegende Arbeit beantwortet insbesondere die Frage, ob und inwieweit der vergabespezifische Mindestlohn – auch neben dem neu eingeführten bundeseinheitlichen Mindestlohn – noch eine Zukunft hat. Zwar grenzt der EuGH in seinen Entscheidungen den Spielraum der Länder zum Erlass vergaberechtlicher Mindestlöhne weit ein, jedoch bieten vergaberechtliche Mindestlohnvorgaben auch nach Einführung des bundeseinheitlichen Mindestlohns ein wichtiges Instrument zur umfassenden Verwirklichung des Arbeitnehmerschutzes. Unzulässig sind bloße Tariftreueklauseln, denn hier steht allein der Schutz der heimischen Wirtschaft im Vordergrund. Zulässig ist hingegen ein vergabespezifischer Mindestlohn, bei dem soziale Belange vorrangig sind. Die Mindestlohngesetze müssen also insbesondere allgemeinverbindlich sein und die am Ort der Leistungsausführung vorliegenden Lebensstandards berücksichtigen. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 7 KW - Vergaberecht KW - Mindestlohn KW - Dienstleistungsfreiheit KW - Entsenderichtlinie KW - Vergabekoordinierungsrichtlinie KW - Europarecht KW - Vergaberecht KW - Mindestlohn KW - EuGH KW - Dienstleistungsfreiheit KW - Entsenderichtlinie KW - Vergabekoordinierungsrichtlinie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156262 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Vanessa T1 - Biomechanische Analyse der augmentierten und nicht-augmentierten Beugesehnennaht T1 - Biomechanical analysis of the augmented and not-augmented flexor tendon suture N2 - Trotz intensiver Forschung und Weiterentwicklung stellt die operative Versorgung von Beugesehnen auch weiterhin eine Herausforderung dar. Die bisher klare Empfehlung zur Sehnennaht könnte allerdings durch alternative Methoden, wie die Verwendung von Klebstoffen, abgelöst oder ergänzt werden. Auf Grund der bisherigen Datenlage ist aber das reine Verkleben der Sehnenenden nicht zielführend. Ein positiver Effekt bei zusätzlicher Verwendung eines chirurgischen Klebstoffes bei primärer Sehnennaht ist aber nicht ausgeschlossen und erscheint als vielversprechender Ansatz. BioGlue® verspricht auf Grund seiner Eigenschaften und bisherigen Anwendungsbereiche eine gute Verklebung des Sehnenmaterials sowie eine ausreichende Stabilität für die postoperative Belastung. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der biomechanischen Auswertung und Gegenüberstellung von augmentierten und nicht-augmentierten bereits mit Sehnennähten versorgten Beugesehnenrupturen, um einen möglichen positiven Effekt bei zusätzlicher Verwendung von BioGlue® zu evaluieren. Als Nullhypothese wurde angenommen, dass die biomechanische Stabilität der zusätzlich mit BioGlue® versorgten Sehnen, gemessen an Zugfestigkeit, Auftreten der Spaltbildung und Grad der Sehnenausdehnung, signifikant höher ist als die Stabilität der genähten Sehnen ohne BioGlue®. Die ex vivo Testergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen allerdings, dass die Applikation von BioGlue® zusätzlich zu Kern- und Ringnaht keine Steigerung der Stabilität der Sehnennaht, gemessen an Maximalkraft und Kraft bei Spaltbildung, bewirkt. Darüber hinaus reicht die Versorgung der Sehnen mit BioGlue® und Kernnaht nicht aus, um eine vergleichbare Stabilität mit Sehnen zu erzielen, die mit Kern- und Ringnaht versorgt wurden. Somit scheint die zirkumferente Ringnaht die Zugfestigkeit der Sehnennaht zu bedingen und kann durch die bloße Applikation von BioGlue® nicht ersetzt werden. Weiterhin kann die beträchtliche Umfangszunahme den Durchtritt der Sehne durch die engen Ring- und Kreuzbänder behindern und durch Erhöhung der Reibung die Gleiteigenschaften der Sehne bedeutend vermindern. Die vorliegenden Testergebnisse deuten darauf hin, dass der Gebrauch von BioGlue® keinen Vorteil zur konventionellen Versorgung von Beugesehnen erzielt. Damit stellt die Benutzung von BioGlue® zunächst keine Möglichkeit für den Ersatz oder die Ergänzung von Beugesehnennähten dar. N2 - Biomechanical analysis of the augmented and not-augmented flexor tendon suture KW - Beugesehne KW - Gewebekleber KW - Augmentation KW - BioGlue KW - Beugesehnenruptur KW - chirurgische Klebstoffe KW - Sehnennaht Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-170059 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Brigitte T1 - Veränderungen von Angstsensitivität und allgemeiner Selbstwirksamkeit bei der Therapie der Panikstörung T1 - Changes of anxiety sensitivity and General self-efficacy after therapy of panic disorder N2 - In einer Studie mit 60 Patienten mit Panikstörung und einer aus 60 gesunden Probanden bestehenden Kontrollgruppe wurde eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie mit Psychoedukation und Expositionsübungen durchgeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde mittels Fragebögen die Angstsensitivität (ASI) und allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung (GSE) gemessen. Weiterhin wurden Daten zu angstbezogenen Kognitionen (ACQ) und die Anzahl der Panikattacken pro Woche erhoben. Patienten mit Panikstörung wiesen zu Beginn eine niedrigere allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung und eine höhere Angstsensitivität auf als gesunde Probanden. Nach der Psychoedukation kam es zu einer Reduktion der Angstsensitivität, nach der Exposition zu einem Anstieg der Selbstwirksamkeitserwartung bei der Patientengruppe. Die Patientengruppe erreichte außerdem einen Rückgang der angstbezogenen Kognitionen. Die Anzahl der Panikattacken veränderte sich nicht signifikant. Die Veränderung von mit der GSE-Skala gemessener Selbstwirksamkeitserwartung durch standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Panikstörung wurde in der vorliegenden Studie erstmals beschrieben. Es wurde gezeigt, dass durch eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Patienten mit Panikstörung neben einer Reduktion der Angstsensitivität nicht nur, wie bereits bekannt, die panikbezogene Selbstwirksamkeitserwartung gesteigert werden kann, sondern auch die allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung. Die Veränderungen wurden außerdem hinsichtlich des Angstsensitivitäts-Responderstatus untersucht. Patienten, die bezüglich der Angstsensitivität mehr als 50 % Verbesserung zeigten (ASI-Responder), zeigten nach der Therapie keinen signifikanten Unterschied mehr zu den Werten von Angstsensitivität, allgemeiner Selbstwirksamkeitserwartung und angstbezogenen Kognitionen der Kontrollgruppe. Bei den ASI-Respondern fanden der signifikante Anstieg des GSE-Werts und der Rückgang des ACQ-Werts bereits nach der Psychoedukation statt. In zukünftigen Studien sollten Unterschiede zwischen ASI-Respondern und ASI-Non-Respondern sowie weitere Maßnahmen zur Reduktion von Angstsensitivität und zur Stärkung der Selbstwirksamkeitserwartung mit dem Ziel der Prävention und Therapie von Angsterkrankungen untersucht werden. N2 - In this study, 60 patients with panic disorder underwent standardized cognitive-behavioral therapy including psychoeducation and exposure exercises and were compared with 60 healthy controls. Anxiety sensitivity (ASI) and general self-efficacy (GSE) were measured at several times, as well as agoraphobic cognitions (ACQ) and the number of panic attacks per week. Compared to controls, patients with panic disorder had a lower self-efficacy and a higher anxiety sensitivity at baseline. After psychoeducation, anxiety sensitivity decreased, after exposure exercises general self-efficacy increased in patients. Agoraphobic cognitions were also reduced. There was no significant effect on the number of panic attacks. Changes in general self-efficacy, measured with the GSE-scale, after cognitive-behavioral therapy in patients with panic disorder were described for the first time in this study. It was shown, that a standardized cognitive-behavioral therapy increases not only, as already known, panic-related self-efficacy, but also general self-efficacy. Changes were further examined considering the response-status in anxiety sensitivity. After therapy, there was no difference in anxiety sensitivity, general self-efficacy and agoraphobic cognitions between patients who reached more than 50 % improvement in anxiety sensitivity (ASI-responders) and controls. ASI-responders already showed a significant improvement in GSE and ACQ after psychoeducation. Future investigation should examine the differences between ASI-responders and ASI-non-responders, as well as further methods to reduce anxiety sensitivity and increase self-efficacy aiming at prevention and therapy of anxiety diseases. KW - Angststörung KW - Selbstwirksamkeit KW - Panikstörung KW - Angstsensitivität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163055 ER - TY - THES A1 - Schmid, Corinna T1 - p53-Inaktivierung im Melanom - ein therapeutischer Ansatzpunkt? T1 - p53-inactivation in melanoma - a therapeutical target? N2 - Die Therapiemöglichkeiten für Patienten im Melanom Stadium IV sind nach wie vor begrenzt und die Erkrankung nur selten heilbar. Eine mögliche Ziel¬struktur in der Melanom¬therapie der Zukunft könnte das im Melanom häufig genetisch wild¬typisch vorliegende p53 sein. Für vorliegende Arbeit wurden humane Melanomzelllinien, welche stabil mit einem p53-Reportergenkonstrukt transduziert waren, hinsichtlich ihrer p53-Expression, -Akti-vität und -Akti¬vierbarkeit untersucht. Alle verwendeten Melanom¬zell¬¬¬linien exprimierten p53 un¬ab¬hängig vom p53-Mutations¬status. Drei der sieben untersuchten p53-wild¬typischen Melanomzelllinien zeigten keine oder nur sehr niedrige p53-Reporter¬gen¬aktivität. Die anderen vier p53-wildtypischen Zelllinien dagegen waren durch hohe, mittels p53-Knockdown unterdrückbare Reportergen¬expression gekennzeichnet. Die Proliferation dieser Zellen in Gegenwart von aktivem p53 belegt, dass Melanomzellen eine hohe Toleranz gegenüber diesem Tumor¬suppressor besitzen können. Eine weitere Steige¬rung der p53-Expression und -Aktivität durch die Hemmung von MDM2 (mouse double minute 2) mit der Substanz Nutlin-3a führte in den Zellen mit messbarer p53-Aktivität jedoch zu einem G1-Zell¬zyklusarrest. Dies belegt die prinzipielle Eignung von p53 als mögliche thera¬peutische Zielstruktur. Aufgrund ihrer schlechten Biover¬füg¬barkeit und hohen Toxizität gelten MDM2-Inhibitoren bisher aber als ungeeignet für den klinischen Einsatz. Die Reduktion hoher therapeutischer Nebenwirkungen könnte durch eine Melanom-spezifische Reaktivierung von p53 gelingen. Eine mögliche negativ-modulierende Wirkung des Mela¬¬nom¬¬markers TRP2 (tyrosinase-related-protein 2) auf p53 wurde im Jahr 2010 von Sendoel et al. nach Unter¬suchungen am Fadenwurm C. elegans vorgeschlagen. TRP2 wird beim metastasierten Melanom in mehr als 80 % der Fälle exprimiert und wäre, handelte es sich beim Melanom um einen weit verbreiteten Regulationsmechanismus, ein interessantes Zielprotein, um die Aktivität von p53 zu steigern. Die dargestellten Ergeb¬nisse zeigen, dass TRP2 zwar in vier von fünf Melanomzelllinien exprimiert wurde, die Unterdrückung der TRP2-Expression jedoch weder spezifischen Einfluss auf die p53-Expression noch auf die p53-Reportergenaktivität zeigte. Auch das veränderte Wachs¬tums¬¬¬verhalten der Zellen nach Unterdrückung von TRP2 mittels drei unterschiedlicher shRNAs konnte im Rescue-Experiment, bei dem TRP nach seinem Knockdown ektop exprimiert wurde, keinem spezifischen Effekt von TRP2 auf die p53-Expression oder p53-Reporteraktivität zugeordnet werden. Auch in der TRP2-negativen Zelllinie führte die ektope TRP2-Expression nicht zu einer verminderten p53-Expression oder -Aktivität. Für das im Gegensatz zu MDM2 deutlich melanomspezifischere TRP2 konnte demensprechend kein sicherer regulatorischer Zusammenhang mit p53 dargestellt werden. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, welche Bedeutung wildtypischem p53 im Melanom zukommt und ob sich weitere mögliche p53-Regulatoren als therapeutische Angriffspunkte eignen. N2 - The aim of this study was to investigate the role of wildtype and transcriptional inactive p53 and tyrosinase related protein 2 (TRP2) as potential regulator of p53 in melanoma cell lines. Nine human melanoma cell lines were transduced with a lentiviral pGreenFire™ reporter construct encoding luciferase and GFP under the control of a p53 responsive element. Western blots, luciferase and green fluorescent protein (GFP) assays were used to analyze p53-expression, -activity and -upregulation before and after knockdown of p53 and TRP2 by specific shRNAs. Moreover, melanoma cells were treated with Nutlin-3a, a specific inhibitor of the p53 ubiquitinase mouse double minute 2 homolog (mdm-2), to study its effect on cell proliferation using propidium iodide cell cycle FACS-analysis. Growth of melanoma cells in the presence of active p53 suggests that they tolerate high levels of p53. Furthermore this study shows that preexisting p53 activity can be upregulated by treating the cells with Nutlin-3a. This upregulation was associated with a clear cut cell cycle arrest while the low level p53 activity melanoma cell lines did not show any comparable effect. In contrast regulation of p53 by TRP2 seems not to be common in melanoma cell lines. This study could not depict specific effects on p53 activity alteration after TRP2 knockdown. The role of TRP2 as a potential regulator of p53 in melanoma stays questionable. In principle enhancement of preexisting p53 activity by treating melanoma cells with Nutlin-3a would be a suitable therapeutic target. However, due to its toxicity in humans it might be inappropriate for clinical applications. KW - Melanom KW - p53 KW - TRP2 KW - Nutlin Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157853 ER - TY - THES A1 - Schielein, Richard T1 - Analytische Simulation und Aufnahmeplanung für die industrielle Röntgencomputertomographie T1 - Analytical simulation and acquisition planning for industrial x-ray computed tomography N2 - Röntgencomputertomographie (CT) hat in ihrer industriellen Anwendung ein sehr breites Spektrum möglicher Prüfobjekte. Ziel einer CT-Messung sind dreidimensionale Abbilder der Verteilung des Schwächungskoeffizienten der Objekte mit möglichst großer Genauigkeit. Die Parametrierung eines CT-Systems für ein optimales Messergebnis hängt stark vom zu untersuchenden Objekt ab. Eine Vorhersage der optimalen Parameter muss die physikalischen Wechselwirkungen mit Röntgenstrahlung des Objektes und des CT-Systems berücksichtigen. Die vorliegende Arbeit befasst sich damit, diese Wechselwirkungen zu modellieren und mit der Möglichkeit den Prozess zur Parametrierung anhand von Gütemaßen zu automatisieren. Ziel ist eine simulationsgetriebene, automatische Parameteroptimierungsmethode, welche die Objektabhängigkeit berücksichtigt. Hinsichtlich der Genauigkeit und der Effizienz wird die bestehende Röntgensimulationsmethodik erweitert. Es wird ein Ansatz verfolgt, der es ermöglicht, die Simulation eines CT-Systems auf reale Systeme zu kalibrieren. Darüber hinaus wird ein Modell vorgestellt, welches zur Berechnung der zweiten Ordnung der Streustrahlung im Objekt dient. Wegen des analytischen Ansatzes kann dabei auf eine Monte-Carlo Methode verzichtet werden. Es gibt in der Literatur bisher keine eindeutige Definition für die Güte eines CT-Messergebnisses. Eine solche Definition wird, basierend auf der Informationstheorie von Shannon, entwickelt. Die Verbesserungen der Simulationsmethodik sowie die Anwendung des Gütemaßes zur simulationsgetriebenen Parameteroptimierung werden in Beispielen erfolgreich angewendet beziehungsweise mittels Referenzmethoden validiert. N2 - Industrial X-ray computed tomography (CT) can be applied to a large variety of different specimens. The result of a CT measurement is a three-dimensional image containing the position-dependent attenuation coefficient of the specimen. For an optimal imaging CT-measurement parameters depend on both the properties of the CT-System and the specimen. To predict such an optimal parameterization both the physical interactions with X-rays of the CT-System and the specimen, must be taken into account. This thesis sets out to address the modelling of the interactions as well as the automatization of the parameter finding. The latter is based on a figure of merit for CT-measurements. Aim is a simulation-based, automatic parameter optimization method which includes the object-dependency on distinct specimens. The currently existing X-ray simulation methods are enhanced with respect to accuracy and efficiency. Therefore a method for the calibration of the simulation to a real CT-system is presented. Additionally, a model for second order X-ray scattering is developed in order to calculate the specimen-scattered radiation. This is done using an analytical ansatz and no Monte-Carlo method has to be applied. So far, no universal definition of a figure of merit for CT-results has been given in literature. Using Shannon's information theory such a definition is developed. The improvements of the simulation method and the application of the figure of merit for simulation-based parameter optimization are used in examples or are validated using reference methods. KW - Computertomografie KW - Zerstörungsfreie Werkstoffprüfung KW - Optimierung KW - Aufnahmeplanung KW - Analytische Simulation KW - CT KW - Computersimulation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169236 ER - TY - THES A1 - Scheffler, Anne T1 - Entwicklung und Charakterisierung des RMCA für \(Rattus\) \(norvegicus\) in nukleärer und mitochondrialer DNA T1 - Development and characterization of the RMCA for \(Rattus\) \(norvegicus\) in nuclear and mitochondrial DNA N2 - Mutationstests werden in vitro und in vivo durchgeführt. Insbesondere die phänotypselektiven Mutationstests sind meist beschränkt auf die Detektion von Mutationen im Exon und gegebenenfalls in Promotorregionen. Um zunächst die Datenlage zu den üblicherweise verwendeten in vitro Mutationstests zu erweitern und somit eine Bewertung der zu untersuchenden Substanz zu erleichtern, sollte eine Methode zur Erfassung des Mutationsspektrums etabliert und im Rahmen der Untersuchung des mutagenen Potentials des Lebensmittelinhaltsstoffes Irilon angewendet werden. Es wurde eine Methode entwickelt, welche die Sequenzierung eines jeden einzelnen im Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Test enstandenen 6-Thioguanin-resistenten Mutanten erlaubt und somit auch Rückschlüsse auf Mechanismen der Mutationsentstehung zulässt. Im Rahmen der Untersuchung zum mutagenen Potential des Lebensmittelinhaltsstoffes Irilon, wurde zwar kein Unterschied in der Mutantenfrequenz, jedoch sehr wohl ein mit steigenden Deletionen und sinkenden Basenpaarsubstitutionen verändertes Mutationsspektrum detektiert. Die Auswertung des Mikrokerntests unterstützte die Annahme, dass Irilon Chromosomenmutationenen induziert. Zudem wies Irilon ein starkes aneugenes Potential auf. Im Gegensatz zu den phänotypselektiven Mutationstests weisen genotypselektive Tests hingegen theoretisch keine Limitierungen hinsichtlich der zu untersuchenden Zielsequenz und der Organwahl auf. Ein Vertreter der genotypselektiven Tests ist der Random Mutation Capture Assay, der 2005 von Bielas und Loeb für das Intron 6 des humanen TP53-Gens publiziert wurde. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen ob die Technik des Random Mutation Capture Assays auf die Ratte übertragbar und ob bzw.unter welchen Bedingungen die Bestimmung von spontanen und induzierten Mutationsfrequenzen in verschiedenen Zielsequenzen möglich ist. Deshalb wurden zunächst das für das Tumorsuppressor Protein 53 kodierenden Gen p53, die für die 18S ribosomale RNA kodierenden DNA und das mitochondriale Cytochrom b Gen als Zielsequenzen gewählt und deren Eignung für die Anwendung im Random Mutation Capture Assays geprüft. Für jede Zielsequenz wurden alle für die Durchführung des Random Mutations Capture Assays benötigten molekularen Werkzeuge unter optimierten PCR-Bedingungen hergestellt und verifiziert. Für die Quantifizierung der Gesamtkopiezahl wurde je Zielsequenz eine spezifische Echtzeit-PCR-Methode entwickelt, welche TaqMan®-Sonden-basiert ist. Nach Optimierung der PCR-Bedingungen wurden je Zielsequenz Wiederfindungen im angestrebten Bereich von ca. 90-100% mit Schwankungen von maximal 20% erreicht. Ausgenommen hiervon war die für die 18S ribosomale DNA kodierende Zielsequenz. Eine Änderung der Echtzeit-PCR-Bedingungen führte zu keiner praktikablen Methode. Daher war diese Zielsequenz, welche trotz geringer DNA-Mengen versprach mehr DNA Kopien zu erhalten und somit die Bestimmung von geringen Mutationsfrequenzen zu erleichtern, nicht im Random Mutation capture Assay anwendbar. Für die Wahl einer DNA-Isolierungsmethode wurden 5 Methoden hinsichtlich einer für die Mutationsfrequenz-Bestimmung ausreichenden Kopiezahlausbeute, der Reinheit und des Kosten-/Zeitaufwands verglichen. Mit zwei der fünf Methoden wurde aus 100 mg Gewebe die höchste nukleären Kopienzahl isoliert, ausreichend um Mutationsfrequenzen im Bereich 1-2*10-7/bp zu bestimmen. Um jedoch die erwarteten Mutationsfrequenzen im Bereich von 1-3*10-8/bp (Intron) bzw. 2-3*10-9/bp (Exon) zu detektieren, wären 2-3 g Gewebe bzw. 3 mg DNA notwendig. Auf Grund der anatomischen Organgewichte wäre die Durchführung des nukleären Random Mutation Capture Assays somit auf vereinzelte Organe wie Leber, Dünndarm und Gehirn beschränkt. Zudem bestanden mit der Hybridisierung und dem Uracil-DNA-Glycosylase-Verdau zwei zusätzliche kritische Punkte, welche zu einer Minimierung der Kopiezahl oder einer fehlerhaften Einschätzung der Mutationsfrequenz führen können. Aus diesen Gründen wurde eine Entwicklung des Random Mutation Capture Assays für die Zielsequenz im p53-Gen verworfen. Die Kopiezahlausbeuten der mitochondrialen DNA waren ab 50 mg Gewebeeinsatz bei jeder der 5 untersuchten Methoden ausreichend zur Bestimmung einer angestrebten Spontanmutationsfrequenz zwischen 6-100*10-7/bp. Bei Gewebemengen unter 50 mg erwies sich die Aufarbeitung mit DNAzol® auf Grund zu niedriger Kopiezahlausbeuten als ungeeignet. In dieser Arbeit wurde nachfolgend die Phenol-Chloroform-Extraktion nach Vermulst et al (2008) verwendet. Im Rahmen der Etablierung der PCR zur Erfassung der Anzahl mutierter Kopien (Mutations-PCR) wurde ein Mutanten-Standard zur Anwendung als Positivkontrolle in PCR und Agarose-Gelelektrophorese hergestellt, verifiziert und fluorimetrisch quantifiziert. Wiederfindungsexperimente bestätigten, dass mit der etablierten Mutations-PCR eine einzelne Kopie amplifizier- und detektierbar ist. Um eine Auswertung einer Sequenzierung hinsichtlich Anzahl der Mutanten als auch der Sequenz an sich zu gewährleisten, wurde der akzeptierte Bereich an detektierten 1-19 (80 Reaktionen) gesetzt. Nachfolgend wurde in der gesunden Leber von männlichen und weiblichen Ratten erfolgreich die mitochondriale Spontanmutationsfrequenz mit dem entwickelten Random Mutation Capture Assay bestimmt. Diese betrug innerhalb einer mitochondrialen DNA-Lösung 3,2 ± 3,1 *10-6/bp (Median 2,7). Die Mutationsfrequenzen von 3 unabhängigen mitochondrialen DNA-Lösungen -isoliert aus demselben Organpulver- betrugen durchschnittlich 11,5 ± 8,6 *10-6/bp (Median 8,0) und waren somit ca. 3-mal höher. Ein Vergleich zwischen den Mutationsfrequenzen der männlichen und weiblichen Tiere resultierte in mitochondrialen Mutationsfrequenzen zwischen 1,6-34,4 *10-6/bp (männlich) und 3,0-12,9 *10-6/bp (weiblich), wobei zwischen männlichen und weiblichen Tieren kein statistischer Unterschied bestand (Mann-Whitney-Test; p<0,05). Um zu prüfen, ob die Mutationsraten bestimmt mit dem mitochondrialen Random Mutation Capture Assay und einem phänotypselektiven Mutationstest zu gleichem Maße auf ein mutagenes Potential hinweisen, wurde als nächstes der phänotypselektive Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Test für normale Nierenepithelzellen der Ratte (NRK-Zelllinie) entwickelt. Nach einer 24 h Inkubation mit 0,1 µM 4-Nitrochinolin-1-oxid, einem bekannten Adduktbildner, stieg die Mutationsfrequenz im Exon des Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Gens um den Faktor 5 im Vergleich zur Lösemittelkontrolle an. Mit Hilfe des entwickelten Random Mutation Capture Assays wurde in der DNA -isoliert zum Zeitpunkt der Selektion- eine dreifache Steigerung der Mutationsfrequenz im mt-Cytb-Gen detektiert. Somit war mit beiden Tests eine Erhöhung der Mutationsfrequenz in der gleichen Größenordnung detektierbar, wobei der phänotypselektive Mutationstest sensitiver war. Nachdem die Mutations-PCR ca. 1,5 Jahren angewendet wurde, stieg innerhalb von 4 Monaten unabhängig von der verwendeten Templatkonzentration sowohl die Häufigkeit der detektierten Schmierbanden als auch die des DNA hang up an. In 7 Mutations-PCRs, welche nach diesen Phänomenen nur mit Blindwerten durchgeführt wurden, lag der Anteil an detektierten DNA-Schmierbanden pro Mutations-PCR zwischen 25,0% und 38,8%, der des DNA hang up zwischen 17,5% und 48,8%. Das war häufiger als in Reaktionen mit Templat; ein Hinweis dafür, dass das Vorliegen von Templat Nebenreaktionen zu einem gewissen Grad verdrängte und dass die unspezifische Amplifizierung am Mastermix der Mutations-PCR lag. Eine Änderung von chemischen oder physikalischen Parametern innerhalb der PCR-Reaktion führte zu keiner Reduktion der Nebenprodukte. Somit war der für das mitochondriale Cytochrom b-Gen entwickelte Random Mutation Capture Assay nicht robust gegenüber Nebenreaktionen und ist daher nicht für einen routinemäßigen Einsatz geeignet. Zusammenfassend war eine Entwicklung der Primer und der molekularen Werkzeuge des Random Mutation Capture Assays vom Mensch auf Ratte mit allen drei gewählten Zielsequenzen möglich. Im Rahmen der Experimente zeigte sich, dass die Kopiezahl-PCR der Zielsequenz in der 18S ribosomale RNA kodierenden DNA nicht praktikabel und eine Bestimmung der Mutationsfrequenzen für das Tumorsuppressor Protein 53 kodierenden Gen p53 nur unter Berücksichtigung einer eingeschränkten Organauswahl möglich war. Für die Zielsequenz des mitochondrialen Cytochrom b Gens war der Random Mutation Capture Assay durchführbar. Allerdings erwies sich die Mutations-PCR als instabil. Folglich ist eine Bestimmung von Mutationsfrequenzen mit dem Random Mutation Capture Assay in Rattus norvegicus nur sehr begrenzt möglich. N2 - Mutation tests are performed in vitro and in vivo. Especially, the phenotype-selective mutation tests are often limited to the detection of mutations in the exon and possibly promoter regions. In order to increase the number of data on the commonly used in vitro mutation tests and thus to facilitate an assessment of the substance to be examined, a method for detecting the mutational spectra should be established and used within the investigation of the mutagenic potential of the food ingredient irilone. A method which allows the sequencing of each individual 6-thioguanine-resistant mutant formed in the hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase assay has been developed, making it possible to draw conclusions about the mechanism of mutation formation. Although no difference in the mutant frequency was detected in the study on the mutagenic potential of the food ingredient irilone, an alterd mutation spectrum with increasing deletions and decreasing base pair substitutions was detected. The evaluation of the micronucleus test supported the assumption that irilone induces chromosome mutations. In addition, irilone had a strong aneugene potential. In contrast to the phenotype-selective mutation tests, genotype-selective tests theoretically have no limitations regarding the target sequence or organ selection. One representative for a genotype-selective test is the Random Mutation Capture Assay, published in 2005 by Bielas and Loeb for the intron 6 of the human TP53 gene. Thus, the next aim of this work was to investigate whether the technique of Random Mutation Capture Assay is transferable to the genome of the rat and whether or more specifically under which conditions the determination of spontaneous and induced mutation frequencies in different target sequences is possible. Therefore, the p53 tumor suppressor protein p53 gene, the 18S ribosomal RNA encoding DNA and the mitochondrial cytochrome b gene were selected as target sequences. Then their suitability for use in the Random Mutation Capture Assay was analyzed. For each target sequence, all molecular tools needed to perform the Random Mutation Capture Assay were prepared and verified under optimized PCR conditions. For the quantification of the total copy number, a specific TaqMan® real-time PCR method was developed for each target sequence. After optimization of the PCR conditions, recoveries in the desired range of about 90-100% with variations of a maximum of 20% were achieved per target sequence., except the target sequence coding for the 18S ribosomal DNA. Changing the real-time PCR conditions did not lead to any practicable method. Therefore, this target sequence, which promised to obtain more DNA copies despite lower DNA levels and thus facilitate the determination of low mutation frequencies, was not applicable in Random Mutation Capture Assay. To make a choice regarding a DNA isolation method, 5 methods were compared with respect to the copy number, purity and the cost / time effort, sufficient for the mutation frequency determination. With two of these five methods it was possible to isolate a sufficient number of nuclear copies from 100 mg of tissue to determine mutation frequencies in the range 1-2*10-7 / bp. However, to detect the expected mutation frequencies in the range of 1-3*10-8 / bp (intron) and 2-3*10-9 / bp (exon), 2-3 g of tissue or 3 mg of DNA would be necessary. Due to the anatomical organ weights, the implementation of the nuclear Random Mutation Capture Assay would be limited to individual organs such as liver, small intestine and brain. In addition, hybridization and uracil-DNA glycosylase digestion gave rise to two additional critical points that could lead to a minimization of copy number or a misjudgment of the mutation frequency.For these reasons, development of the Random Mutation Capture Assay for the target sequence in the p53 gene was discarded. Using at least 50 mg of tissue, the copy number yields of mitochondrial DNA were sufficient to determine a desired spontaneous mutation frequency between 6-100*10-7 / bp in each of the 5 investigated methods. For tissue levels below 50 mg, preparation with DNAzol® was unsuitable due to low copy number yields. In this work, the phenol-chloroform extraction according to Vermulst et al (2008) was used. During the establishment of the PCR detecting the number of mutated copies (mutation PCR), a mutated standard used as a positive control in PCR and agarose gel electrophoresis was prepared, verified and fluorometrically quantified. Recovery experiments confirmed that a single copy can be amplified and detected using the established mutation PCR. In order to ensure a sequencing evaluation with respect to the number of mutants as well as the sequence itself, the accepted range of detected mutants was set to 1-19 (80 reactions). Next, the mitochondrial spontaneous mutation frequency was successfully determined in healthy livers of male and female rats using the developed Random Mutation Capture Assay. The mutations frequency of a mitochondrial DNA solution was 3.2 ± 3.1 * 10-6 / bp (median 2.7). The mutation frequencies of 3 independent mitochondrial DNA solutions isolated from the same organ powder were on average 11.5 ± 8.6 * 10-6 / bp (median 8.0) and thus were about 3 times higher. A comparison between the mutation frequencies of the male and female animals resulted in mitochondrial mutation frequencies between 1.6-34.4 * 10-6 / bp (male) and 3.0-12.9 * 10-6 / bp (female). There was no statistical difference between male and female animals (Mann-Whitney test, p <0.05). To test whether the mutation rates determined by the mitochondrial Random Mutation Capture Assay and a phenotype-selective mutation test indicate a mutagenic potential to the same extent, the phenotype-selective hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase test for normal renal epithelial cells of the rat (NRK cell line) was developed. After a 24 h incubation with 0.1 μM 4-nitroquinoline-1-oxide, a known adduct former, the mutation frequency in the exon of the hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase gene increased by a factor of 5 compared to the solvent control. Using the developed Random Mutation Capture Assay, a threefold increase in the mutation frequency in the mitochondrial Cytochrome b gene was detected in the DNA isolated at the time of selection. Thus, both tests showed an increase in the mutation frequency of the same order of magnitude, with the phenotype-selective mutation test being more sensitive. After the mutation PCR was applied for about 1.5 years, the frequency of the detected smear bands as well as that of the DNA hang up increased regardless of the template concentration used. In 7 mutation PCRs, which were performed after these phenomena only with blank values, the proportion of detected DNA smear bands per mutation PCR was between 25.0% and 38.8%, that of the DNA hang up between 17.5% and 48.8%. This was more often than in reactions with template -an indication that the presence of template displaced side reactions to a certain extent and that the non-specific amplification was due to the master mix of the mutation PCR. Changing chemical or physical parameters within the PCR reaction did not result in a reduction of the by-products. Thus, the Random Mutation Capture Assay developed for the mitochondrial cytochrome b gene was not robust to side reactions and is therefore not suitable for routine use. In summary, it was possible to develop the primers and the molecular tools of Random Mutation Capture Assay with all three selected target sequences of the rat genome. The experiments showed that the copy number PCR of the target sequence in 18S ribosomal RNA-encoding DNA was impractical and determination of the mutation frequencies for the tumor suppressor protein 53-encoding gene p53 was only possible with limited organ selection. For the target sequence of the mitochondrial cytochrome b gene, the Random Mutation Capture Assay was feasible. However, the mutation PCR proved unstable. Consequently, determination of mutation frequencies with the Random Mutation Capture Assay in Rattus norvegicus is very limited. KW - Mutationsrate KW - Mutagenitätstest KW - RMCA KW - Mutationsfrequenz KW - mutation frequency KW - Wanderratte Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169880 ER - TY - THES A1 - Schedler, Anette T1 - Analyse von Wirt-Pathogen-Interaktionen zur Untersuchung des Einflusses von \(Aspergillus\) \(fumigatus\) auf die Hämostase T1 - Analysis of host-pathogen interactions to investigate the influence of \(Aspergillus\) \(fumigatus\) on haemostasis N2 - Als Hämostase bezeichnet man die Gesamtheit der Reaktionen, die zu einer effektiven Blutgerinnung beitragen. Sie lässt sich in die primäre (thrombozytäre) Hämostase, in die sekundäre (plasmatische) Hämostase und in das Fibrinolysesystem einteilen. Thrombozyten, oder auch Plättchen genannt, spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Sie binden an die durch eine Verletzung einer Blutgefäßwand freigelegten Faktoren, werden so aktiviert und aggregieren mit weiteren Thrombozyten, wodurch ein Thrombus entsteht, der die Verletzung verschließt. Zudem besitzen Thrombozyten Immunokompetenz und können mit anderen Immunzellen interagieren, über Rezeptoren Pathogene erkennen und sie direkt angreifen. Einer dieser Pathogene ist der opportunistische Pilz Aspergillus fumigatus. Dieser bildet im Verlauf seines Lebenszyklus 2,5 -3 µm kleine Konidien aus, die mit dem Wind verbreitet werden und bis tief in die Alveolen der menschlichen Lunge eingeatmet werden können. Während diese Konidien im gesunden Menschen durch das Immunsystem und andere Abwehrmechanismen eliminiert werden, können sie im immunsupprimierten Patienten, z. B. bei Patienten nach einer hämatopoietischen Stammzelltransplantation, auskeimen und verschiedene Krankheiten, sogenannte Aspergillosen, auslösen mit der Invasiven Aspergillose (IA) als schwerwiegendste Form. Diese ist assoziiert mit Gewebezerstörungen, Blutungen und Thrombenbildung am Ort der Infektion. Diese Komplikationen könnten auf einer überhöhten Immunantwort des Wirtes, auf dem mechanischen Eindringen des Pilzes in das Gewebe und die Blutgefäße oder auf einer Änderung der lokalen Hämostase durch sezernierte hydrolytische Enzyme (Proteasen) oder Sekundärmetabolite von A. fumigatus beruhen. Um diese Änderung der Hämostase im Verlauf einer IA zu analysieren, wurde der Einfluss von Morphologien (Konidien, geschwollene Konidien, Keimschläuche und Hyphen), deren Überstände, sowie von proteolytisch aktivem Überstand und von verschiedenen Sekundärmetaboliten von A. fumigatus auf die sekundäre Hämostase und die Aggregation und Aktivität von humanen Thrombozyten untersucht. Bei der Analyse der sekundären Hämostase konnte für keinen dieser eingesetzten Effektoren ein Einfluss festgestellt werden. Bei der Analyse der primären Hämostase und dem Einsatz von Morphologien und ihrer Überstände konnte für Hyphen und ihren ankonzentrierten Überstand eine aggregationssteigernde Wirkung auf Thrombozyten beobachtet werden, die möglicherweise auf Bestandteile der Zellwand von A. fumigatus, wie z. B. β-Galactosaminogalactan (GAG) zurückzuführen ist. Proteolytisch aktiver Überstand führte zu einer Aktivierung der Thrombozyten, die zum Teil auf die PrtT-abhängige proteolytische Spaltung und damit die Aktivierung der Thrombinrezeptoren PAR1 und/oder PAR4 auf der Thrombozytenoberfläche, zum Teil aber auch auf GAG zurückzuführen sein kann. Von den hier verwendeten Mykotoxinen Gliotoxin, Fumagillin, Citrinin, Verruculogen und Deoxynivalenol konnte für Gliotoxin ein negativer Einfluss auf die Thrombozytenaktivität nachgewiesen werden. Dieses Toxin inhibierte die Aggregation und die Aktivität der Thrombozyten, möglicherweise durch die Bildung von Disulfid-Brückenbindungen oder auch durch die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies. Zudem wurde im Verlauf dieser Arbeit eine direkte Interaktion von Gliotoxin mit den ADP-Rezeptoren P2Y1 und P2Y12 sowie mit dem Integrin αIIbβ3 postuliert, die so zwar nicht bestätigt, aber auch nicht vollständig wiederlegt werden konnte. Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen deutlich zwei Wirkungen von A. fumigatus auf humane Thrombozyten: zum einen eine Aktivierung oder auch verstärkte Aggregation durch sezernierte Proteasen oder Zellwandbestandteile, zum anderen eine Hemmung durch Gliotoxin, was die bei einer IA beobachtete Thrombenbildung sowie die Blutungen erklären kann. Die Interaktion der aktivierten Thrombozyten mit den Zellen des Immunsystems sowie die zytotoxischen Eigenschaften von Gliotoxin könnten zudem für die beobachtete Gewebezerstörung verantwortlich sein. Dennoch ist weitere Forschung in diesem Gebiet unabdingbar, um die pathophysiologische Änderung der lokalen Hämostase durch A. fumigatus und seine Wirkung auf humane Thrombozyten besser zu verstehen und so eine schnellere Erkennung und Behandlung von Aspergillosen zu ermöglichen. N2 - The term haemostasis summarises the reactions that contribute to stop bleeding effectively. It can be divided into primary (thrombotic) haemostasis, secondary (plasmatic) haemostasis and fibrinolysis. Hereby platelets play an important role. Upon vascular injury platelets bind to released factors, get activated and aggregate with other platelets thereby forming a thrombus that seals the injury. Additionally, platelets possess immunocompetence: they can interact with other cells of the immune system, are able to recognise pathogens via receptors and to attack pathogens directly. One of those pathogens is the opportunistic fungus Aspergillus fumigatus. During its life cycle A. fumigatus produces 2.5 – 3 µm small conidia that are distributed by the air and that can be inhaled deep into the alveoli of the human lung. In healthy humans these conidia are eliminated by the immune system as well as other defence mechanisms. In the immunocompromised patient, e. g. patients that had a hematopoietic stem cell transplantation, the conidia can germinate and cause different diseases, named aspergilloses, with Invasive Aspergillosis (IA) as the most severe form. It is associated with tissue damages, bleedings and thrombus formations at the site of infection. These complications could be due to an over exaggerated immune response, to the mechanical infiltration into the tissue and the blood vessel by the fungus or to an alteration of the local haemostasis caused by secreted hydrolytic enzymes (proteases) or secondary metabolites of A. fumigatus. To characterise the alterations of the local haemostasis during an IA, the effect of different morphologies (conidia, swollen conidia, germ tubes and hyphae), their supernatants, as well as proteolytic active supernatant and secondary metabolites of A. fumigatus on the secondary haemostasis and the activity of human platelets was investigated. During the course of the analysis of the secondary haemostasis no influence of these effectors could be observed. In the course of the investigation of the effects of A. fumigatus on primary haemostasis using different morphologies and their supernatants, hyphae and their concentrated supernatant induced an increase of platelet aggregation. This increase might be caused by components of the cell wall of A. fumigatus, e. g. by β-Galactosaminogalactan (GAG). Proteolytic active supernatant led to an activation of thrombocytes which might be in part due to a PrtT-dependent cleavage and thereby activation of the thrombin-receptors PAR1 and/or PAR4 at the platelet surface as well as in part due to GAG. Of the secondary metabolites used (gliotoxin, fumagillin, citrinin, verruculogen and deoxynivalenol) a negative influence on the activity of the thrombocytes by gliotoxin could be observed. This toxin inhibited the aggregation and activation of thrombocytes maybe by the building of mixed disulphide bridges or by the formation of reactive oxygen species as well. Moreover a direct interaction of gliotoxin with the ADP-receptors P2Y1 and P2Y12 as well as with the integrin αIIbβ3 was postulated in the course of this study. This interaction could not be confirmed but also not disproved completely. The results presented here clearly show two effects of A. fumigatus on human thrombocytes: on one hand the activation or increased aggregation caused by secreted proteases or components of the cell wall, on the other hand the inhibition caused by gliotoxin. Those two effects might explain the bleedings and thrombus formations observed during an IA. The interaction of the activated platelets with immune cells as well as the cytotoxic properties of gliotoxin could be responsible for the tissue damages observed. Nevertheless further investigations are needed for a better understanding of the pathophysiological alteration of the local haemostasis by A. fumigatus and its influence on human thrombocytes to enable a faster identification and treatment of aspergilloses. KW - Aspergillus fumigatus KW - Aspergillose KW - Thrombozyt KW - Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152512 ER - TY - THES A1 - Scharnagl, Martin Nikolaus Wolfgang T1 - Der Wahn, der mich beglückt. Der Chirurg Julius Hackethal (1921-1997) als Beispiel deutscher Medizinkritik und ihrer medialen Darstellung in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts T1 - The delusion, that makes me happy. The surgeon Julius Hackethal (1921 - 1997) as an example of german medical criticism and its medial presentation in the second half of the 20th century N2 - Der Name des populären Chirurgen Professor Julius Hackethal (1921-1997) weckt bis heute Assoziationen mit den Schlagwörtern Medizinkritik, Sterbehilfe und alternative Krebsbehandlungen. In einem stetig größer werdenden Forschungsstand zur Geschichte der Alternativmedizin und deutschen Nachkriegsmedizin beschäftigt sich vorliegende Dissertation mit Julius Hackethals Medizinkritik im Allgemeinen und Krebs im Speziellen, seinem therapeutischen Gegenvorschlag EUBIOS, der Sterbehilfedebatte sowie der Darstellung seiner Medizinkritik und der entsprechenden Resonanz in deutschen Medien. Die vermeintlichen „Kardinalfehler“ der Schulmedizin bei Krebs werden dabei exemplarisch am Beispiel Prostatakarzinom erläutert. Welche gesellschaftlichen und schulmedizinischen Rahmenbedingungen vorlagen und die Medizinkritik anfachten, was die Gründe für Julius Hackethals Abkehr von der Schulmedizin waren und inwiefern sich seine Medizinkritik von anderen Kritikern der damaligen schulmedizinischen Verhältnisse unterschied, waren wichtige Fragestellungen der Arbeit. Zudem wird unter Miteinbeziehung von Zeitzeugenberichten beantwortet, warum er mit seinem EUBIOS-Konzept und vermeintlichen Pauschalbehandlungen gerade bei Krebspatienten regen Zulauf fand. Zuletzt stand das Verhältnis von Julius Hackethal zu den Medien sowie das der Medien zu Julius Hackethal im Fokus. Neben allen Publikationen Hackethals als Hauptquellen und Mikroebene wurde die Recherche um umfangreiche Quellen der Epoche, Forschungsliteratur zum Thema und audiovisuelle Medien als Makroebene erweitert. Hauptschlagwörter waren Medizinkritik und Krise der Krebstherapie, Alternativmedizin sowie das Thema Sterbehilfe. Zudem wurden alle im Zusammenhang mit Julius Hackethal erschienenen Artikel in vorselektionierten Medien, dem Deutschen Ärzteblatt, den Nachrichtenmagazinen Spiegel und Stern sowie den Illustrierten Quick und BUNTE, den Fragestellungen entsprechend, analysiert. Vor einem sich wandelnden Gesundheitspanorama in der zweiten Jahrhunderthälfte mit enttäuschten Hoffnungen an rasche Behandlungserfolge chronischer (Krebs-)Erkrankungen und einem kritischen Hinterfragen von (Arzt-)Autoritäten wurden Forderungen nach einer posthippokratischen Medizin und Ethik laut. Schlagwörter wie Fünfminutenmedizin, Apparate- und Maschinenmedizin und anonyme Großkliniken machten die Runde. Als Gegenantwort kam es zu einer Renaissance alternativer Behandlungsrichtungen, die von verunsicherten, von der Schulmedizin enttäuschten Patienten aufgegriffen wurden. Julius Hackethal war dabei nicht der einzige oder erste Kritiker der damaligen schulmedizinischen Praxis, allerdings war Kritik von einem bis dahin selbst praktizierenden Schulmediziner und Professor ein Novum. Mit bewusstem Verzicht auf „Medizinbabylonisch“ und Büchern sowie öffentlicher Kritik in teils vulgärer, aggressiver „Volkssprache“ wurden komplexe Sachverhalte der breiten Masse zugänglich gemacht. Bis heute ist sein Neologismus harmloser „Haustierkrebse“ ein Begriff und mit ihm verquickt. Durch derart provozierende Rhetorik, aber auch spektakuläres, medienwirksames Handeln polarisierte Julius Hackethal dabei zeitlebens. Seine Beihilfe zum Suizid Hermine Eckerts im Jahr 1984 ist hierfür Beispiel und wird in der Arbeit dargelegt. Zudem ließ er keine Möglichkeit aus, seine Thesen in Medien jedweder Couleur zu verbreiten, die großen medizinischen Themenfelder für sich zu reklamieren und gleichzeitig für eigene Kliniken und sein Behandlungsprogramm EUBIOS zu werben. Ein einzelner Querdenker habe es geschafft, die viel zu kompliziert denkende Schulmedizin zu entmystifizieren. Die Position des Deutschen Ärzteblatts war zwangsläufig klar abgesteckt: Gegenüber Standeskritikern galt es eine klare Position aufrechtzuerhalten, um die bereits in der Kritik stehende Schulmedizin nicht noch weiter zu gefährden. Entsprechend einseitig und teils unseriös fielen die Artikel aus. Das Nachrichtenmagazin Spiegel begrüßte Hackethals anfängliche Medizinkritik, distanzierte sich dann aber ausdrücklich von ihm und seinen Krebsheilungsvisionen sowie seiner Forderung nach einer Legalisierung des ärztlich assistierten Suizids. Im 21. Jahrhundert ist Medizinkritik weiterhin präsent, gleichzeitig sind alternative Behandlungsverfahren zu einem festen Bestandteil des Behandlungsrepertoires einst streng schulmedizinisch ausgerichteter Ärzte geworden. Julius Hackethal war dabei ein zeitgeschichtliches Phänomen auf einem kurz vor und vor allem nach ihm existenten Kontinuum deutscher Medizinkritik, dem weitere Persönlichkeiten mit neuen Heilsversprechungen oder Ideen zur Umstrukturierung der modernen Schulmedizin rasch nachfolgten und nachfolgen werden. N2 - Even in the 21th century, the name of the popular surgeon Professor Julius Hackethal (1921-1997) is still associated with the slogans euthanasia or medical assisted suicide, criticism on modern medicine and alternative treatments of cancer. Since the current state of research, especially regarding the history of alternative medicine and german postwar medicine is in the rise, the dissertation exemplarily examines Hackthals criticism on practiced medicine at that time in general and his criticism on cancer in particular, his therapeutic counterproposal EUBIOS, the fanned debate on medically assisted suicide and his personal and professional presentation in german media. KW - Hackethal, Julius KW - Sterbehilfe KW - Alternative Medizin KW - Fischer, Helmut (Schauspieler, 1926 - 1997) KW - Illich, Ivan (Philosoph, Soziologe, Historiker, Priester, 1926 - 2002) KW - Julius Hackethal KW - Medizinkritik KW - Hackethal KW - Sterbehilfe KW - Alternative Krebstherapie KW - medical assisted suicide KW - euthanasia KW - criticism on cancer Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171562 ER - TY - THES A1 - Schaad, Teresa Maria T1 - Langzeitergebnisse kritisch kranker, kardiochirurgischer Patienten mit verlängerter intensivmedizinischer Behandlung: Eine retrospektive Analyse mit spezifischer Betrachtung des Geschlechts T1 - Long-term results of critically ill, cardiosurgical patients with prolonged intensive care: A retrospective analysis with specific gender consideration N2 - In der Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie der Universität Würzburg wurden im Zeitraum vom 01.04.2007 bis zum 20.06.2011 insgesamt 4.349 kritisch kranke, kardiochirurgische Langzeitpatienten auf der herzchirurgischen Intensivstation (ITS) behandelt. Hierbei erfüllten 4.182 Patienten nicht die für die Studie vorgegebenen Einschlusskriterien. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die im genannten Behandlungszeitraum nach einer herzchirurgischen Operation auf der ITS der Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie der Universität Würzburg länger als 9 Tage intensivmedizinisch stationär behandelt wurden und deren Beatmungszeit mehr als 95 Stunden betrug. Es wurden die Zusammenhänge zwischen der postoperativen Mortalität und dem Alter untersucht: Als statistisch signifikant (p=0,003) erwies sich, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation in der Gruppe der Verstorbenen im Durchschnitt ca. 5 ½ Jahre älter waren als Patienten in der Gruppe der Überlebenden. Analysiert wurde auch der Einfluss präoperativ bestehender CVRF (0-12) oder Komorbiditäten (0-5) auf die Mortalität: Eine statistische Signifikanz zeigte sich nur bei den CVRF Adipositas, Niereninsuffizienz/-versagen und Nikotinabusus. Die Komorbiditäten stellten diesbezüglich keinen relevanten Parameter dar. Die intraoperativen Parameter wie „indikationsrelevante Diagnosen“ (0-5), (Vor-) Operationen (0-4) und die Implantation einer IABP oder ECLS hatten keine Auswirkungen auf die mittlere Überlebenszeit, die sowohl für Patienten mit als auch ohne vorhandene „indikationsrelevante Diagnose“ bzw. (Vor-) Operationen in allen Fällen ca. 20 Monate betrug. Die Implantation einer ECLS verringert die durchschnittliche Überlebenszeit dagegen signifikant (p=0,037). Weiterhin untersucht wurden die Effekte der postoperativen Parameter Revision, Reintubation, Bluttransfusion und der Beatmungszeit in Stunden in Hinblick auf die Überlebenszeit. Von statistischer Bedeutung (p=0,001) war nur die Beatmungszeit in Stunden. Diese lag in der Gruppe der Verstorbenen mit durchschnittlich 496 Stunden (± 479) deutlich über derjenigen der Gruppe der noch lebenden Patienten mit 313 Stunden (± 218). Die Aussagekraft der postoperativen Lebensqualität und den alltäglichen Aktivitäten (bemessen am nicht standardisierten Fragebogen und dem Barthel-Index) der Patienten war ergiebig: Männer und Frauen wiesen beim Barthel-Index durchschnittlich 85 (± 24,7) Punkte auf, d. h. sie konnten ihren üblichen Tätigkeiten mit geringen Einschränkungen nachgehen, eine zufriedenstellende postoperative Mobilisierung erzielen und waren auch langfristig weitestgehend selbstständig. Untersuchungen der geschlechtsspezifischen Aspekte in der Behandlung intensivmedizinischer, herzkranker Patienten und Patientinnen wurden durchgeführt für: 1) Die Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs: Im untersuchten Zeitraum befanden sich 70,1% (117/167) männliche Patienten und nur 29,9% (50/167) Frauen, d. h. das Patientenkollektiv wies mehr als doppelt so viele Männer wie Frauen auf. 2) Die Altersunterschiede: Männer waren zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die ITS mit 71,13 Jahren (± 9,24) im Durchschnitt etwas jünger als die Patientinnen mit 71,44 Jahren (± 11,14). Die größte Altersgruppe wurde von Patienten zwischen 71-80 Jahren gebildet. Davon waren 65,8% (52/79) der Patienten männlichen und 34,2% (27/79) weiblichen Geschlechts. 3) Die Überlebenszeit: Die durchschnittliche Überlebenszeit bei einer allgemeinen Todesursache betrug für Männer 22,14 Monate (Intervall 17,42-26,86) und für Frauen 19,73 Monate (Intervall 13,11-26,35). Die männlichen Patienten überlebten somit ca. 2,5 Monate länger als die Frauen. Dies war jedoch ohne statistische Signifikanz (p=0,799). 4) Die Beschwerden, Nachbehandlungen/OPs: Postoperativ gaben Frauen deutlich häufiger Beschwerden an als Männer. Die Männer litten hingegen häufiger unter Atemnot. 5) Die Unterschiede in der postoperativen Lebensqualität und den alltäglichen Aktivitäten (bemessen am nicht standardisierten Fragebogen und dem Barthel-Index) der Geschlechter: Der Mittelwert des Barthel-Index lag für Männer mit 87,1 Punkten (± 21,9) etwas höher als derjenige für Frauen mit 79,2 Punkten (± 31,2), aber ohne statistisch signifikanten Unterschied (p=0,667). Ca. ¾ der Männer gaben körperliche Beschwerden an. Frauen litten im Gegensatz zu Männern häufiger unter seelischen Beschwerden. N2 - Long-term results of critically ill, cardiosurgical patients with prolonged intensive care: A retrospective analysis with specific gender consideration In the Clinic and Polyclinic for Thoracic, Cardiac and Thoracic Vascular Surgery at the University of Wuerzburg, a total of 4,349 critically ill, cardiosurgical long-term patients were treated in the cardiac intensive care unit (ITS) between 1 April 2007 and 20 June 2011. Here, 4,182 patients did not meet the inclusion criteria specified for the study. Included in the study were patients who were treated as intensive care inpatients for more than 9 days after cardiac surgery at the ITS of the Clinic and Polyclinic for Thoracic, Cardiac and Thoracic Vascular Surgery of the University of Wuerzburg and whose ventilation time was more than 95 hours. The relationships between postoperative mortality and age were investigated: It proved to be statistically significant (p=0. 003) that at the time of admission to intensive care the patients in the deceased group were on average about 5 ½ years older than patients in the group of survivors. The intraoperative parameters such as "indication-relevant diagnoses" (0-5), (Pre)surgery (0-4) and implantation of IABP or ECLS had no effect on mean survival, which was approximately 20 months in all cases for patients with and without "indication-relevant diagnosis" or (pre)surgery. Implantation of an ECLS significantly reduces the average survival time (p=0. 037). Furthermore, the effects of postoperative parameters revision, reintubation, blood transfusion and ventilation time in hours on survival were investigated. Of statistical importance (p=0. 001) was only the ventilation time in hours. This was significantly higher in the group of deceased patients with an average of 496 hours (± 479) than in the group of still living patients with 313 hours (± 218). The significance of the postoperative quality of life and the everyday activities (measured by the non-standardised questionnaire and the Barthel index) of the patients was rich: men and women had an average of 85 (± 24.7) points in the Barthel index, i. e. they were able to carry out their usual activities with minor restrictions, achieve satisfactory postoperative mobilization and were largely independent in the long term. Studies of the gender-specific aspects in the treatment of intensive care patients with heart disease have been carried out for: 1) The gender distribution of the patient collective: In the period examined, 70.1% (117/167) male patients and only 29.9% (50/167) women were found, i. e. the patient collective had more than twice as many men as women. 2) Age differences: At the time of admission to the ITS, men were 71.13 years (± 9.24), on average somewhat younger than female patients with 71.44 years (± 11.14). The largest age group was formed by patients between 71-80 years. Of these, 65.8% (52/79) were male and 34.2% (27/79) female. 3) Survival time: The average survival time for a general cause of death was 22.14 months for men (interval 17.42 - 26.86) and 19.73 months for women (interval 13.11 - 26.35). The male patients survived about 2.5 months longer than the women. However, this was without statistical significance (p=0. 799). 4) The complaints, after treatment / OPs: Postoperatively, women reported significantly more complaints than men. Men, on the other hand, suffered more frequently from shortness of breath. 5) The differences in postoperative quality of life and daily activities (measured by non-standardized questionnaire and Barthel index) of the sexes: The mean value of the Barthel index was slightly higher for men with 87.1 points (± 21.9) than for women with 79.2 points (± 31.2), but with no statistically significant difference (p=0.667). About ¾ of the men reported physical complaints. In contrast to men, women suffered more frequently from mental complaints. KW - Herzoperation KW - Letalität KW - Langzeit KW - Geschlecht KW - Überlebensrate KW - Geschlecht KW - Kardiochirurgie KW - Herz KW - Thorax Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169603 ER - TY - THES A1 - Sauerburger, Laura T1 - Diffusionsgewichtete MRT bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn T1 - Diffusion-weighted MRI in pediatric patients with Crohn disease N2 - Durch Weiterentwicklungen der MR-Technologie hat die diffusionsgewichtete MRT in der Bildgebung des Abdomens zunehmend an Bedeutung gewonnen. Einige wenige Studien zeigten bereits vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz der DWI in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung des Morbus Crohn. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob die DWI zur Detektion entzündlicher Darmwandläsionen und extraluminaler Komplikationen bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn ebenso geeignet ist wie die kontrastmittelverstärkte MRT. Hierzu wurden retrospektiv die klinischen und MR-tomographischen Daten von 48 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn sowie von 42 Kontrollpatienten ausgewertet, bei denen im Zeitraum zwischen Juli 2008 und Mai 2013 eine MRT-Untersuchung durchgeführt wurde. Aktuelle Befunde einer Ileokoloskopie waren als Referenz bei 60% der Morbus Crohn Patienten und bei etwa einem Drittel der Patienten der Kontrollgruppe vorhanden. Das Bestehen eines Morbus Crohn konnte bei 47 der insgesamt 48 Patienten anhand der diffusionsgewichteten Sequenzen und in 46 Fällen mittels der kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen korrekt nachgewiesen werden. Extramurale Komplikationen wie Abszesse oder Fisteln konnten sowohl mittels DWI als auch durch die KM-MRT detektiert werden. Da die DWI weder eine intravenöse Kontrastmittelapplikation noch Atemanhaltetechniken erfordert, ist sie gerade bei pädiatrischen Patienten ein geeignetes Bildgebungsverfahren. Wegen der relativ geringen Ortsauflösung der diffusionsgewichteten Sequenzen sollte jedoch zusätzlich eine Standardsequenz, wie die T2-gewichtete HASTE-Sequenz, akquiriert werden. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist die diffusionsgewichtete MRT zur Beurteilung der entzündlichen Veränderungen des Morbus Crohn sehr gut geeignet und besitzt das Potenzial, nicht nur ergänzend, sondern als Alternative zur KM-MRT zum Einsatz zu kommen. N2 - The purpose of this retrospective study was to evaluate the detectability of inflammatory bowel lesions and of extramural complications with diffusion-weighted MRI (DWI), compared to contrast-enhanced MRI (CE-MRI), in pediatric patients with Crohn disease. The study included 48 children and young adults with Crohn disease and 42 matched controls who underwent routine MRI with DWI and contrast-enhanced T1-weighted sequences during a 5-year-period. Colonoscopy as reference standard was available in about two-thirds of the children with Crohn disease and in about one-third of controls. Overall diagnostic accuracy for identifying pediatric patients with inflammatory bowel lesions among patients and controls in our study was 99% (89/90) for DWI and 98% (88/90) for CE-MRI. In conclusion, the results suggest that free-breathing DWI has potential as an alternative to standard CE-MRI protocols in pediatric patients with known or suspected Crohn disease, without a substantial loss of diagnostic information and without the need for intravenous administration of contrast medium. KW - DW-MRI KW - Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie KW - Diffusions-MRT KW - Pädiatrie KW - Morbus Crohn KW - DWI KW - abdominale Bildgebung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167851 ER - TY - THES A1 - Saratsis, Vasileios T1 - Untersuchungen zum Abbindeverhalten und der Injizierbarkeit von Magnesiumphosphat-Knochenzementen T1 - Research of setting properties and the injectability of magnesium phosphate bone cements N2 - Ziel dieser Arbeit war die experimentelle Untersuchung von selbsthärtenden Magnesiumphosphat Zementen als Knochenersatzmaterial bezüglich der Verarbeitungsqualität, der Temperaturentwicklung beim Abbinden, der Injizierbarkeit und der mechanischen Eigenschaften. Der Schwerpunkt wurde dabei auf die Anpassung der rheologischen Eigenschaften der Zementpaste für eine minimal–invasive Applikation gelegt. Durch eine elektrische Aufladung der Partikeloberfläche von Farringtonit nach Adsorption von Citrat–Ionen und Zusatz der biokompatiblen Füllstoffe Struvit oder TiO2 für die Einstellung einer bimodalen Partikelgrößenverteilung, war es möglich, die Viskosität der Pasten zu erniedrigen und den filter–pressing−Effekt während der Injektion zu unterdrücken. Die Modifikation des Mg3(PO4)2 Pulvers und der flüssigen Phase erlaubte bei einer Verarbeitungszeit von ca. 10 min die nahezu quantitative Injektion des Zements durch eine 40 mm lange Kanüle mit einem inneren Durchmesser von ca. 800 μm. Zemente mit dem P/L–Verhältnis von 2,0 g/ml erreichten so eine Festigkeit von über 50 MPa nach 24 h Aushärtung. Obwohl die exotherme Abbindereaktion der Zemente teilweise zu einer Erwärmung auf bis zu 67 °C führte, geben literaturbekannte in vivo Studien keinen Hinweis auf Nebenwirkungen innerhalb des umliegenden Hart- bzw. Weichgewebes, was den Verdacht einer möglichen thermischen Nekrose aufgrund der exothermen Abbindereaktion ausschließt. Dies liegt eventuell auch darin begründet, dass die Temperaturmessungen in dieser Arbeit mit einer verhältnismäßig großen Menge an Zementpaste (∼15 g) durchgeführt wurden, während in vivo doch eher geringere Mengen (< 5 g) appliziert werden. N2 - Aim of the present thesis was to investigate self-setting magnesium phosphate cements as bone substitute material with regard to their setting quality, the temperature development during the setting, the injectability and the mechanical properties. Emphasis was placed on the optimization of the rheological properties of the cement paste for a minimally invasive application. Due to electrostatic repulsion of farringtonite particles after adsorption of citrate ions and addition of struvite or TiO2 for setting a bimodal particle size distribution the injectability was vastly improved. The modification of the Mg3(PO4)2 powder and the liquid phase allowed the quantitative injection of the cement through a 40 mm long cannula with an inner diameter of 800 μm with a setting time of approximately 10 minutes. Cements set at P/L ratio 2.0 demonstrated a compressive strength of more than 50 MPa after curing for 24 hours. Although the cement setting reaction resulted in temperatures of up to 67 °C, in vivo studies indicate no side effects within the surrounding hard or soft tissue, which excludes the suspicion of a possible thermal necrosis due to the exothermic setting reaction. This may also be related to the fact that temperature measurements in this work were carried out with a relatively large amount of cement paste (~15 g), whereas in vivo rather smaller amounts (<5 g) are applied. KW - Knochenzement KW - Injizierbarkeit KW - Injectability KW - Abbindeverhalten KW - Magnesiumphosphat KW - Knochenzemente KW - properties KW - magnesium phosphate KW - cements Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158902 ER - TY - THES A1 - Salur, Irmak T1 - Therapie des Hirnschadens nach Neurotrauma mit dem humanen C1-Inhibitor Berinert T1 - Therapy of brain damage after experimental traumatic brain injury with the human C1 inhibitor Berinert N2 - Bei einem SHT handelt es sich um eine mechanische Schädigung des Hirngewebes, verursacht durch eine Gewalteinwirkung auf den Kopf. Diese initiale Schädigung des Hirngewebes weitet sich nachfolgend aus. Wirksame Therapien, um diese sekundären Pathomechanismen zu inhibieren, gibt es nicht. Sofern das SHT überlebt wird, ist es eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen. Wichtige Pathomechanismen, welche zur Ausweitung der Hirnschädigung beitragen, sind das posttraumatische Hirnödem und Entzündungsreaktionen. Beides wird durch die Aktivierung des so-genannten Kallikrein-Kinin-Systems begünstigt. In der vorliegenden Arbeit wurde dieses System 1 Stunde nach experimentellem SHT durch die Applikation des C1-Inhibitors gehemmt und am nachfolgenden Tag die Auswirkungen bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Behandlung nach der Hirnverletzung zu einer Reduktion des Hirnödems und der Entzündungsreaktion führt. Die Bildung von Thromben in den Hirngefäßen ist geringer als in Kontrolltieren, vermutlich da der C1-Inhibitor auch die intrinsische Gerinnungs-kaskade hemmt. Insgesamt führt die Behandlung zu kleineren Hirnläsionen als in entsprechenden Kontrolltieren. Hiermit stellt der C1-Inhibitor ein potenzieller Therapieansatz bei SHT dar. Jedoch bleibt es offen, inwiefern sich diese Ergebnisse auf das menschliche SHT übertragen lassen. N2 - Traumatic brain injury is a mechanical disruption of brain tissue caused by a violent effect on the head. This initial damage to the brain tissue subsequently expands. There are no effective therapies to inhibit these secondary pathomechanisms. The brain injury is one of the major causes of death and disability. Posttraumatic cerebral edema and inflammatory reactions are important pathomechanisms that contribute to the expansion of brain damage. Both are enhanced by the activation of the kallikrein-kinin system. In the present study, this system was inhibited 1 hour after experimental brain injury by the application of the C1 inhibitor and the effects were evaluated on the following day. The results show that this treatment leads to a reduction of brain edema and inflammatory response after brain injury. The formation of microthrombi in the brain vessels is less than in control animals, presumably because the C1 inhibitor also inhibits the intrinsic coagulation cascade. Overall, the treatment leads to smaller brain lesions than in control animals. The C1 inhibitor thus represents a potential therapeutic target for traumatic brain injury. However, it remains unclear how these results can be transferred to human brain injury. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - C1-Inhibitor Berinert KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Kontakt-Kinin-System Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173759 ER - TY - THES A1 - Salinger, Tim T1 - Die Rolle der B-Linien gestützten Lungensonographie in der Differentialdiagnostik der akuten Dyspnoe T1 - The role of b-line lung ultrasound in the diagnostic evaluation of acute dyspnea N2 - Die akute Dyspnoe ist ein häufiger Aufnahmegrund für Patienten in einer internistischen Notaufnahme. Die für eine schnelle Behandlung notwendige Differenzierung zwischen pulmonalen Ursachen wie einer akut exazerbierten COPD und kardialen Ursachen wie der akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz ist dabei initial oftmals nicht sicher möglich. Weit verbreitet in der Diagnostik ist das Röntgenbild des Thorax, welches jedoch einige Zeit in Anspruch nimmt und oftmals nicht unmittelbar nach Aufnahme durchgeführt werden kann. Weitere Instrumente, wie die körperliche Untersuchung und genaue Anamnese sind wichtig, oft aber auch nicht eindeutig. Nicht zuletzt leiden zahlreiche Patienten an mehreren Krankheiten gleichzeitig. Insbesondere bei COPD- Patienten zeigen sich häufig gleichzeitig auch kardiale Symptomatiken. Eine Möglichkeit zur schnellen Differenzierung zwischen pulmonalen und kardialen Dyspnoeursachen stellt die Lungensonographie mit der Frage nach dem Vorhandensein und der Anzahl von B-Linien dar. Dabei handelt es sich um Ultraschallartefakte, die vermutlich an den Grenzflächen von Wasser und Luft entstehen und ein Hinweis auf Flüssigkeit in der Lunge darstellen. In der hier vorliegenden Untersuchung konnten durch den Autor in der internistischen Notaufnahme der Universitätsklinik Würzburg 39 Patienten, die mit einer Dyspnoesymptomatik aufgenommen wurden, mittels Lungensonographie untersucht werden. Dafür wurde ein kleines, tragbares Gerät mit Sektorschallkopf benutzt. Die Ergebnisse der Lungensonographie wurden mit den Ergebnissen der Röntgenbilder und der Abschlussdiagnose im Entlassbrief verglichen. Es zeigte sich, dass Patienten mit pulmonaler Dyspnoeursache in der Regel keine bzw. nur sehr vereinzelt auftretende B-Linien aufweisen, während kardial dekompensierte Patienten meist zahlreiche und in verschiedenen Schallpositionen vorkommende Artefakte zeigen. Daneben handelt es sich bei der Lungensonographie um eine leicht zu erlernende, schnell und einfach durchführbare Methode, die schon in der internistischen Notaufnahme direkt beim Patienten anwendbar ist. N2 - Acute dyspnea is common in patients who are admitted to the emergency room. For fast treatment, it is necessary to differentiate between pulmonary and cardiac causes of dyspnea. Chest x-ray is a diagnostic tool for better differentiation, but it takes some time and is not always feasible. Lung ultrasound with the question for the presence of comet-tail artifacts has been descripted before as an easy to learn method to diagnose pulmonary edema. For that reason, the role of lung ultrasound in patients with acute dyspnea in the emergency department was investigated in this dissertation. 39 patients with acute dyspnea who were admitted to the emergency room were enrolled. The author himself performed lung ultrasound. A small, portable ultrasound device was used and results were compared to patient´s x-ray and diagnosis at discharge. Patients with pulmonary reasons of dyspnea had hardly any comet-tail artifacts, whereas it was a common finding in patients with cardiac reasons for dyspnea. The procedure was easy to implement and findings had a high concordance with the results from x-ray and the diagnosis at discharge. KW - Ultraschalldiagnostik KW - Lungenultraschall KW - lung ultrasound Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161934 ER - TY - THES A1 - Ruth, Nicolas T1 - Gute Musik. Repräsentation und Wirkung prosozialer Musik T1 - Good music. Representation and effects of prosocial music N2 - Die vorliegende Rahmenschrift der kumulativen Dissertation umfasst zunächst einen einleitenden Teil, der die zentralen Begriffe „prosoziales Verhalten“ und „prosoziale Musik“ definiert. Anschließend werden der Stand der Forschung zu den Inhalten populärer Musik und zur Wirkung prosozialer Musik aufgezeigt. Im darauffolgenden Abschnitt werden die theoretischen Grundlagen für die Wirkungsstudien dieser Arbeit dargestellt und diskutiert. Das theoretische Gerüst bilden das General Learning Model sowie das Reciprocal Feedback Model of Musical Response. Aspekte dieser theoretischen Ansätze werden schließlich kombiniert, um sie in ein eigenes Musikwirkungsmodell zu überführen. Das übergeordnete Forschungsvorhaben wird in zwei zentrale Vorhaben aufgeteilt – die Analyse der Repräsentation und die Untersuchung der Wirkung prosozialer Musik – und im anschließenden Kapitel dargestellt. Im Zentrum des Dissertationsprojekts stehen die vier empirischen Arbeiten, mit denen die Forschungsvorhaben realisiert wurden. Um die Repräsentation pro-sozialen Verhaltens in populärer Musik zu untersuchen, wurde eine Inhaltsanalyse durchgeführt (erschienen bei Musicae Scientiae). Zur Überprüfung der Wirkung prosozialer Musik wurden eine experimentelle Feldstudie (erschienen bei Psychology of Music), zwei aufeinander aufbau-ende Online-Experimente (erschienen bei Musicae Scientiae) und schließlich ein mehrfaktorielles Online-Experiment (erschienen bei Psychology of Music) realisiert. Diese Studien werden in der anschließenden Synopse kurz dargestellt und zueinander in Bezug gesetzt. Den Schluss der Rahmenschrift bilden eine Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse sowie ein Fazit mit Ausblick auf mögliche weitere Untersuchungen. N2 - Many artists of popular music genres are committed to charity and prosocial work. Often we find references to prosocial behavior in the lyrics of those musicians. However, most research so far examined only negative and not positive effects of popular music. That is why this paper-based thesis investigated the representation of prosocial behavior in songs and the effects of music with prosocial lyrics. The synopsis defines fundamental concepts and gives an overview of the state of research and relevant theoretical approaches. Finally, it ends with a discussion of the published studies and an outlook for future research. KW - Wirkung KW - Populäre Musik KW - prosoziale Inhalte KW - Prosoziales Verhalten KW - Rezeption KW - Musik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164528 ER - TY - THES A1 - Rothermel, Michael T1 - Die Freilegung von Implantaten mittels eines apikal repositionierten Verschiebelappens zur Gewinnung von keratinisierter Gingiva T1 - The apically relocated flap as a surgical procedere to expose dental implants combined with an augmentation of keratinized gingiva N2 - EINLEITUNG: Der apikal repositionierte Verschiebelappen (ARF) ist eine chirurgische Technik zur Augmentation der periimplantären keratinisierten Gingiva (KG). Ziel der Studie war die Quantifizierung des Gewinnes an KG sowie die Abhängigkeit des Behandlungsergebnisses von verschiedenen patientenbezogenen Faktoren. MATERIAL UND METHODEN: Die Studienpopulation bestand aus 13 Patienten mit insgesamt 31 Implantaten, bei allen wurde eine Augmentation der KG mittels des ARFs durchgeführt. Es wurden vier verschiedene Messungen der Breite der KG durchgeführt: präoperativ, postoperativ, zum Zeitpunkt der endgültigen prothetischen Versorgung und die durch die orale Inzision mobilisierte Breite der KG. Neben den absoluten Werten wurde die Abhängigkeit des Ergebnisses von verschiedenen patientenbezogenen Faktoren (Alter, Geschlecht, Einheildauer; Position des Implantates) ausgewertet. ERGEBNISSE: Die Breite der KG postoperativ (+3,94 mm, p < 0,0001) und zum Zeitpunkt der prothetischen Restauration (+3,55 mm, p < 0,0001) haben sich signifikant im Vergleich zu den Werten präoperativ erhöht. In der Einheilungsphase kam es zu einer signifikanten Schrumpfung der KG (-0,39 mm, p < 0,0421). Beim Vergleich der verschiedenen Gruppen konnten keine statistisch signifikanten Zusammenhänge festgestellt werden. ZUSAMMENFASSUNG: Der apikal repositionierte Verschiebelappen ist eine zuverlässige Methode zur Augmentation der KG. N2 - OBJECTIVE: The apically relocated flap (ARF) is a surgical procedure to augment keratinized gingiva (KG) around dental implants. The purpose of this study was the quantification of the expected gain of KG as well as the reliance between different patient specific values and the gain of KG. METHODS AND MATERIALS: The study population included 13 patients with a total of 31 dental implants, all of which were uncovered by the technique of the ARF. Four different measurements were performed in order to take the width of the KG: preoperative, postoperative, at the time of the incorporation of the prosthetic restauration as well as at the time of the oral incision. RESULTS: A statistically significant gain of KG postoperative (+3,94 mm, p < 0,0001) and at the time of the incorporation of the prosthetic restauration (+3,55 mm, p < 0,0001) compared to the width of KG preoperative could be found. During healing time, a shrinkage of the KG (- 0,39 mm, p < 0,0421) could be proven. No statistically significant reliance between groups of patient specific values and the gain of KG could be found. CONCLUSIONS: The apically relocated flap is a reliable surgical procedure to augment KG around dental implants. KW - keratinisierte Gingiva KW - Implantat KW - Implantate KW - keratinisierte Gingiva KW - Augmentation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151933 ER - TY - THES A1 - Roth, Andrea T1 - Troja in Nürnberg: Ordnungsvorstellungen des Stadtbürgers Hans Sachs in seinen Meisterliedern zum trojanischen Sagenkreis T1 - Troy in Nuremberg: concepts of order in the master songs of the citizen Hans Sachs about the cycle of the Trojan sagas N2 - Gegenstand der Dissertation sind die 26 Meisterlieder des Hans Sachs, die Episoden aus dem Trojanischen Krieg und von den Irrfahrten des Odysseus aufgreifen. Troja galt in Mittelalter und Früher Neuzeit als Prototyp des städtischen Gemeinwesens, so dass sich an seinem Fall - im doppelten Wortsinne - exemplarisch untersuchen ließ, was den Zusammenhalt des städtischen Lebens sicherte bzw. gefährdete. Der Sagenkreis um Troja bot sich für den Handwerker und Poeten Hans Sachs folglich in besonderer Weise dafür an, um Ordnungsvorstellungen für das städtische Gemeinwesen Nürnbergs abzuleiten. Die Arbeit geht von einer doppelten Fragestellung aus: Zum einen wird die Verarbeitung der literarischen Vorlage in den Meisterliedern untersucht, zum anderen wird danach gefragt, wie Hans Sachs mit seinen Liedern am zeitgenössischen Normenhorizont partizipiert und diesen seinerseits mitgestaltet. Dieser doppelte Ansatz wird bereits durch die äußere Form der Lieder nahegelegt, die sich in der Regel in narratio und moralisatio aufteilen. Die Untersuchung erfolgt in detaillierten Einzelanalysen, in denen die Lieder auch gerade auf mögliche interne Widersprüche hin befragt werden. Textgrundlage der Untersuchungen ist ein bereinigter Abdruck der Lieder nach der jeweils ältesten Handschrift; in den meisten Fällen handelt es sich jeweils um die Erstedition des Lieds. N2 - Subject of the dissertation are the 26 master songs of Hans Sachs picking up episodes from the Trojan War and the wanderings of Odysseus. Troy was considered in the Middle Ages and early modern period to be a prototype of the urban community, so that in its case - in the double sense of the word - could be studied exemplarily, which ensured or undermined the cohesion of urban life. The cycle of sagas around Troy therefore offered itself to the craftsman and poet Hans Sachs in a special way to deduce concepts of order for the urban community of Nuremberg. The work is based on a double question: On the one hand, the processing of the literary prototype in the master songs is analysed, on the other hand, it is asked how Hans Sachs participates with his songs in the contemporary context of norms and, for his part, helps shape that context. This double approach is immediately suggested by the composition of the songs, which are usually divided into narratio and moralisatio. The study is performed in detailed individual analyses interviewing the songs also for possible internal contradictions. Textual basis of the studies is an adjusted copy of the songs following the oldest manuscript; in most cases it is the first edition of the song. KW - Sachs, Hans KW - Meistersang KW - Trojanischer Sagenkreis KW - Nürnberg KW - Ordnungsvorstellungen KW - Frühe Neuzeit KW - Normenhorizont Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160193 ER - TY - THES A1 - Roeder, Torsten T1 - Die Rezeption der Messa da Requiem von Giuseppe Verdi im deutschsprachigen Raum 1874–1878 T1 - The German reception of Giuseppe Verdi’s Messa da Requiem 1874–1878 N2 - »Verdi hat allerdings kein Requiem nach deutscher Art geschaffen«, befand der Referent des Musikalischen Wochenblattes August Guckeisen, nachdem er im Dezember 1876 der reichsdeutschen Erstaufführung von Giuseppe Verdis »Messa da Requiem« in Köln beigewohnt hatte. Ein »Requiem nach deutscher Art« – gab es so etwas überhaupt? Zumindest existierte ganz offenkundig eine klare Vorstellung von einer als ›deutsch‹ etikettierten Ästhetik der musikalischen Trauer. Typisch daran erscheint zunächst die darin vorausgesetzte Einteilung der Welt in etwas Eigenes und etwas Anderes. Der Hang zu einer national eingerahmten Kulturdefinition – und sei es durch Abgrenzung gegenüber etwas vermeintlich Fremdem – wirkt bis in die Gegenwart nach. Diese Untersuchung geht den Merkmalen ethischer Traditionen in der Empfindung und Bewertung der musikalischen Trauer nach und dokumentiert die unterschiedlichen Blickwinkel auf ein Werk, das erstens aus ganz verschiedenen Gründen als typisch ›italienisch‹ wahrgenommen wurde und das zweitens in einem Überschneidungsbereich von Kirchenmusik, Repräsentationsmusik und Konzertmusik steht. Das ›italienische‹ Selbstverständnis, das sich aus Sicht der Kritik in der Komposition niederschlug, rieb sich in zahlreichen Punkten mit dem ›deutschen‹. Diese Reibungspunkte wurden anhand historischer Quellen, vorwiegend aus Tageszeitungen und Musikfachblättern, freigelegt, um sowohl Gemeinsamkeiten als auch politische, konfessionelle und ästhetische Differenzen innerhalb der deutschsprachigen Kritik herauszuarbeiten. N2 - The dissertation deals with the German reception of the Messa da Requiem by Giuseppe Verdi, a grand musical work composed in memory of the Italian writer Alessandro Manzoni. The author concentrated on the period of the first performances which took place world-wide between 1874 and 1878. Verdi’s composition follows the classical-romantic tradition of the »concert requiem« and is linked to the Requiem settings by Cherubini, Mozart and Berlioz. Due to the work’s scenic character, which many critics considered inadequate to the religious text, it was often evaluated disparagingly. In many cases the conceit of German musical criticism came to light, expressing itself sometimes more, sometimes less drastically. A critic from Cologne said that the work was »however, not a requiem in the German style.« This dichotomous demarcation of a ›German style‹ against an ›Italian style‹ is only partly to be understood as an influence of Wagnerism and Kulturkampf in the young German Empire. Romantic church music aesthetics in particular played a decisive role here by applying strict idealistic standards. It was considered reprehensible for the music of a funeral mass to stir up or frighten the audience, as well as present a scenically determined, ›realistic‹ music. Emotionality did not seem to have been appropriate for the subject of a mass for the deceased, while critics expected the music to support a spiritual atmosphere leading to the consolatory idea of eternal rest. A certain ambivalence in the understanding of the work has persisted to the present day. Still, it seems to stand in a twilight zone between spiritual and secular concert music, which supports discussions about interpretation and appropriate performance practice. Reflecting on historical concepts and conceptions gives the opportunity to question current positions and their origins. KW - Rezeption KW - Verdi, Giuseppe <1813-1901> KW - Deutsches Sprachgebiet KW - Musikästhetik KW - Restaurationszeit KW - Kirchenmusik KW - Konzertmusik KW - Opernmusik KW - Musikkritik KW - Rezeptionsforschung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156591 ER - TY - THES A1 - Ring, Christoph T1 - Entwicklung und Vergleich von Gewichtungsmetriken zur Analyse probabilistischer Klimaprojektionen aktueller Modellensembles T1 - Development and comparison of metrics for probabilistic climate change projections of state-of-the-art climate models N2 - Der anthropogene Klimawandel ist eine der größten Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Eine Hauptschwierigkeit liegt dabei in der Unsicherheit bezüglich der regionalen Änderung von Niederschlag und Temperatur. Hierdurch wird die Entwicklung geeigneter Anpassungsstrategien deutlich erschwert. In der vorliegenden Arbeit werden vier Evaluationsansätze mit insgesamt 13 Metriken für aktuelle globale (zwei Generationen) und regionale Klimamodelle entwickelt und verglichen, um anschließend eine Analyse der Projektionsunsicherheit vorzunehmen. Basierend auf den erstellten Modellbewertungen werden durch Gewichtung Aussagen über den Unsicherheitsbereich des zukünftigen Klimas getroffen. Die Evaluation der Modelle wird im Mittelmeerraum sowie in acht Unterregionen durchgeführt. Dabei wird der saisonale Trend von Temperatur und Niederschlag im Evaluationszeitraum 1960–2009 ausgewertet. Zusätzlich wird für bestimmte Metriken jeweils das klimatologische Mittel oder die harmonischen Zeitreiheneigenschaften evaluiert. Abschließend werden zum Test der Übertragbarkeit der Ergebnisse neben den Hauptuntersuchungsgebieten sechs global verteilte Regionen untersucht. Außerdem wird die zeitliche Konsistenz durch Analyse eines zweiten, leicht versetzten Evaluationszeitraums behandelt, sowie die Abhängigkeit der Modellbewertungen von verschiedenen Referenzdaten mit Hilfe von insgesamt drei Referenzdatensätzen untersucht. Die Ergebnisse legen nahe, dass nahezu alle Metriken zur Modellevaluierung geeignet sind. Die Auswertung unterschiedlicher Variablen und Regionen erzeugt Modellbewertungen, die sich in den Kontext aktueller Forschungsergebnisse einfügen. So wurde die Leistung der globalen Klimamodelle der neusten Generation (2013) im Vergleich zur Vorgängergeneration (2007) im Schnitt ähnlich hoch bzw. in vielen Situationen auch stärker eingeordnet. Ein durchweg bestes Modell konnte nicht festgestellt werden. Der Großteil der entwickelten Metriken zeigt für ähnliche Situationen übereinstimmende Modellbewertungen. Bei der Gewichtung hat sich der Niederschlag als besonders geeignet herausgestellt. Grund hierfür sind die im Schnitt deutlichen Unterschiede der Modellleistungen in Zusammenhang mit einer geringeren Simulationsgüte. Umgekehrt zeigen die Metriken für die Modelle der Temperatur allgemein überwiegend hohe Evaluationsergebnisse, wodurch nur wenig Informationsgewinn durch Gewichtung erreicht werden kann. Während die Metriken gut für unterschiedliche Regionen und Skalenniveaus verwendet werden Evaluationszeiträume nicht grundsätzlich gegeben. Zusätzlich zeigen die Modellranglisten unterschiedlicher Regionen und Jahreszeiten häufig nur geringe Korrelationen. Dies gilt besonders für den Niederschlag. Bei der Temperatur sind hingegen leichte Übereinstimmungen auszumachen. Beim Vergleich der mittleren Ranglisten über alle Modellbewertungen und Situationen der Hauptregionen des Mittelmeerraums mit den Globalregionen besteht eine signifikante Korrelation von 0,39 für Temperatur, während sie für Niederschlag um null liegt. Dieses Ergebnis ist für alle drei verwendeten Referenzdatensätze im Mittelmeerraum gültig. So schwankt die Korrelation der Modellbewertungen des Niederschlags für unterschiedliche Referenzdatensätze immer um Null und die der Temperaturranglisten zwischen 0,36 und 0,44. Generell werden die Metriken als geeignete Evaluationswerkzeuge für Klimamodelle eingestuft. Daher können sie einen Beitrag zur Änderung des Unsicherheitsbereichs und damit zur Stärkung des Vertrauens in Klimaprojektionen leisten. Die Abhängigkeit der Modellbewertungen von Region und Untersuchungszeitraum muss dabei jedoch berücksichtigt werden. So besitzt die Analyse der Konsistenz von Modellbewertungen sowie der Stärken und Schwächen der Klimamodelle großes Potential für folgende Studien, um das Vertrauen in Modellprojektionen weiter zu steigern. N2 - Climate change is one of the major tasks of the 21st century. The uncertainty of precipitation and temperature change is considered as a main challenge in this context. Thus, the development of appropriate adaptation strategies is very difficult. In this study, four climate model evaluation approaches with 13 metrics in total are developed and compared. Current global (two generations) and regional climate models are evaluated to assess projection uncertainty. Based on model performances, weighting is applied to future climate projections to estimate simulation uncertainty. The evaluations are performed in the Mediterranean and eight sub-regions. Seasonal trend of temperature and precipitation are evaluated for the period 1960–2009. For some metrics, the climatological mean and the spectra of the time series are evaluated as well. In addition, six globally distributed study areas are evaluated to test the metrics’ transferability. Further, temporal consistency is assessed by the evaluation of a second slightly shifted timeframe. Finally, three reference datasets are considered in order to analyse the dependence of the evaluation results between each other. Results indicate that most metrics are suitable to evaluate climate models. Their application to different variables and regions generates reasonable model assessments which fit in the context of current publications in this field of research. In many situations, the results of the current model generation (2013) are similar or better compared to those of the last generation (2007). One single model with superior performance for all variables and situations cannot be found. Most metrics show similar estimations of performances for the same situations. Precipitation turned out to be more suitable for model weighting. Here, the differences between model weights are larger because of overall higher spread and lower model performances. Against this, there are mostly high performances on an equal level for simulations of temperature which lead to a minor added value of weighting. While metrics can easily be transferred and applied to different regions and scales, some evaluation results depend on the evaluated timeframe. Further, the model rankings for different regions and seasons show only minor correlations for most situations. This is particularly true for precipitation. However, for temperature there are some significant positive correlations. Comparing the mean ranking over all evaluation results of the main study areas of the Mediterranean with that of the globally distributed regions, there is a significant correlation of 0.39 for temperature and a correlation around zero for precipitation. The choice of reference dataset for the Mediterranean areas is subordinated in this context. For different reference datasets, the overall rankings show correlations around zero for precipitation while those for temperature are between 0.36 and 0.44. Overall, the metrics are suitable for the evaluation of climate models. Thus, they offer promising contributions to improve the range of uncertainty and therefore to enhance the general confidence in climate projections. However, dependence of model assessments on the analysed region and evaluation timeframe has to be considered. Consequently, the analyses of consistency of model evaluations and of climate model strengths and weaknesses have great potential for future studies, to further enhance confidence in climate projections. KW - Anthropogene Klimaänderung KW - Unsicherheit KW - Klima KW - Modellierung KW - Statistik KW - Evaluierung und Gewichtung von Klimamodellen KW - Niederschlag und Temperatur KW - weighting of climate models Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157294 ER - TY - THES A1 - Riekert, Maximilian T1 - Wertigkeit klinischer, instrumenteller und bildgebender Untersuchungsverfahren der Kiefergelenksdiagnostik bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis T1 - Validity of clinical, instrumental and imaging examination methods of temporomandibular joint diagnosis in patients with juvenile idiopathic arthritis N2 - Zusammenfassung Ziel: Pathomorphologische Veränderungen der Kiefergelenke treten im Rahmen einer JIA häufig auf. In dieser Arbeit sollten anhand von einer kieferorthopädischen zweidimensionalen Röntgenbildgebung (Orthopantomographie - OPG) pathologische Veränderungen der Kiefergelenke bei JIA-Patienten differenziert und Asymmetrien des Unterkiefers in Abhängigkeit vom Grad der Kondylendestruktion bestimmt werden. Darüber hinaus sollte geprüft werden, wie sich die Krankheitsdauer auf den Befall der Kiefergelenke auswirkt. Zusätzlich wurden zur differenziellen Analyse der Pathomorphologie die klinische Funktionsanalyse (FAL), die Joint Vibration Analysis (JVA) sowie die 3D-Stereophotogrammetrie (3d-Scan) eingesetzt. Ziel war mittels non-invasiver, kostengünstiger und schnell verfügbarer Untersuchungsmethoden eindeutige Parameter zum Befall der Kiefergelenke zu detektieren. Patienten und Methodik: In dieser Arbeit wurden 46 Patientin (28 weiblich; 18 männlich) kaukasischer Herkunft mit diagnostizierter JIA eingeschlossen. Die Kiefergelenke (n = 92) wurden einzeln nach dem Grad ihrer Kondylendestruktion (Grad 0 - 4 nach Billiau et. al. [78]) befundet und in eine leicht betroffene Gruppe 1 (Grad 0, 1 und 2 nach Billiau: röntgenologisch unauffällig, Kondylenerosionen, Kondylenabflachungen) und in eine schwer betroffene Gruppe 2 (Grad 3 und 4 nach Billiau: Kondylusabflachungen mit Erosionen, Komplettverlust des Kondylus) eingeteilt. Zur Quantifizierung von Unterkieferasymmetrien wurde das Seitenverhältnis aus Kondylus-, Ramus- und Mandibulahöhe bestimmt. Der Vergleich der einzelnen klinischen, instrumentellen und bildgebenden Untersuchungsverfahren (OPG, FAL, JVA, 3d-Scan) erfolgte jeweils durch die Gegenüberstellung der schwer betroffenen und der leicht betroffenen Patientengruppe. � Ergebnisse: Erkrankungsdauer: Anhand des Grades der Kondylendestruktion wurden 36 Patienten in die leicht betroffene Gruppe 1 und 10 Patienten in die schwer betroffenen Gruppe 2 eingeteilt. Dabei war die Erkrankungsdauer in der schwer betroffenen Patientengruppe (8,9 ± 5,2 Jahre) signifikant länger, als in der leicht betroffenen Patientengruppe (4,6 ± 4,7; Jahre) (p = 0,031). FAL: Die Ergebnisse der FAL zeigten ausgeprägtere funktionelle Abweichungen in der schwer betroffenen Patientengruppe (Gruppe 2). Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zur Gruppe 1 ermittelt. Die schwer betroffene Patientengruppe zeigten einen höheren Prozentsatz an von Schmerzen bei Palpation der Kiefergelenke (Gruppe 2: 70,0 % vs. Gruppe 1: 61,1 %) oder Schmerzen bei Mundöffnung (Gruppe 2: 10,0% vs. Gruppe 1: 8,3 %), Deflexionen des Unterkiefers (Gruppe 2: 50,0% vs. Gruppe 1: 33,3 %), Gelenkgeräuschen (Gruppe 2: 80,0 % vs. Gruppe 1: 63,9 %) und Mundöffnungseinschränkungen (Gruppe 2: 60,0 % vs. Gruppe 1: 25,0 %). Die durchschnittliche Mundöffnung betrug in Gruppe 2 40,6 mm, während sie in Gruppe 1 43,5 mm betrug. Bei Patienten mit einer Mundöffnung < 40 mm wurde in Gruppe 2 eine durchschnittliche Mundöffnung von 35,3 mm und in Gruppe 1 von 34,1 mm gemessen. JVA: Sowohl in der gelenkbezogenen, als auch in der patientengruppenbezogenen Analyse der JVA deuteten die Messparameter in der schwer betroffenen Patientengruppe vermehrt auf chronisch-degenerative oder bestehende Ergüsse im Kiefergelenk hin. In der gelenkbezogenen Auswertung zeigte sich dies insbesondere durch eine reduzierte Signalstärke in der schwer betroffenen Patientengruppe (Total power: p = 0,005; Power < 300 Hz: p = 0,006; Power > 300 Hz: 0,003;) sowie in einer signifikant erhöhten Peak Frequenz (p = 0,036). OPG: In der Auswertung der OPGs war die Ratio von Kondylus-, Ramus- und Mandibulahöhe in der schwer Patientengruppe (Ratio 79,6 %, 85,9 %, 86,5 %) signifikant kleiner (Kondylushöhe: p = 0,0005; Ramushöhe: p = 0,0030; Mandibulahöhe: p = 0,0002), als in der leicht betroffenen Patientengruppe (Ratio 93,8 %, Ratio 96,0 %, 95,6 %). Somit ergaben sich in der schwer betroffenen Patientengruppe signifikant stärker ausgeprägte Unterkieferasymmetrien, als in der leicht betroffenen Patientengruppe. 3d-Scan: Im 3d-Scan kam es bei Patienten mit schwer betroffenen Kiefergelenken signifikant häufiger zu Abweichungen des Weichteilkinns von der Medianebene (Gruppe 2: 3,0 mm vs. Gruppe 1: 1,2 mm; p = 0,041) und zu Asymmetrien des Unterkiefers (Gruppe 2: 62,5 % vs. Gruppe 1: 14,8 %; p = 0,015) als bei Patienten mit leicht betroffenem Kiefergelenk. Schlussfolgerung: Es zeigte sich, dass mittels einfacher und schnell verfügbarer Untersuchungsmethoden wie der klinischen Funktionsanalyse, der Joint Vibration Analysis und der OPG-Aufnahme eine Pathologie im Kiefergelenk dargestellt werden kann. Die Methoden können als wichtige Referenz zur Kontrolle der Krankheitsprogression bei Patienten mit JIA dienen. Darüber hinaus ist eine Klassifikation der Kondylen in schwer und leicht betroffene Kiefergelenke mittels pathomorphologischer Analyse möglich. Dabei ist von einem direkten Zusammenhang zwischen Grad der Destruktion, Ausmaß der Unterkieferasymmetrie und Dauer der Erkrankung bei Patienten mit JIA auszugehen. Insgesamt konnte die Wertigkeit klinischer, instrumenteller und bildgebender Untersuchungsverfahren der Kiefergelenksdiagnostik bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis dargestellt werden. N2 - Summary Aim: Pathomorphological changes of the temporomandibular joints occur frequently in patients with JIA. In this study, orthodontic two-dimensional X-ray imaging (orthopantomography - OPG) was used to differentiate pathological changes of the temporomandibular joints in JIA patients and to determine asymmetries of the mandible in accordance to the degree of condyle destruction. In addition, it should be examined how the disease duration affects the involvement of the temporomandibular joints. In addition, clinical analysis (FAL), joint vibration analysis (JVA) and 3D stereophotogrammetry (3d-scan) were used for the specific analysis of pathomorphology. The aim was to detect unambiguous parameters for affected temporomandibular joints by means of non-invasive, cost-effective and rapidly available examination methods. Patients and methods: In this study, 46 patients (28 female, 18 male) of Caucasian origin were diagnosed with JIA. The temporomandibular joints (n = 92) were individually evaluated based on the degree of their condylar destruction (Grades 0 - 4 according to Billiau et al. [78]) and divided into a slightly affected group 1 (Grades 0, 1 and 2 according to Billiau: radiologically unremarkable, Condylar erosions, condyle flattening) and into a severely affected group 2 (grade 3 and 4 according to Billiau: condyle flattening with erosions, complete loss of the condyle). To quantify mandibular asymmetries, the ratio of condyle, ramus and mandibular height was determined. The comparison of the individual clinical, instrumental and imaging examination procedures (OPG, FAL, JVA, 3d-Scan) was performed by comparing the severely affected and the slightly affected patient group. Results: Disease duration: Based on the degree of condylar destruction, 36 patients were divided into the slightly affected group 1 and 10 patients to the severely affected group 2. The disease duration was significantly longer in the severely affected patient group (8.9 ± 5.2 years) than in the slightly affected patient group (4.6 ± 4.7 years) (p = 0.031). FAL: The results of the FAL showed more functional deviations in the severely affected patient group (group 2). However, no significant difference to Group 1 was found. The severely affected patients showed a higher percentage of pain in palpation of the temporomandibular joints (group 2: 70.0% vs. group 1: 61.1%) or mouth opening pain (group 2: 10.0% vs. group 1: 8.3%), mandibular deflections (group 2: 50.0% vs. group 1: 33.3%), joint noises (group 2: 80.0% vs. group 1: 63.9%) and mouth opening restrictions (Group 2: 60.0% vs. Group 1: 25.0%). The average mouth opening in group 2 was 40.6 mm, while in group 1 it was 43.5 mm. In patients with a mouth opening <40 mm, an average mouth opening of 35.3 mm was measured in group 2 and 34.1 mm in group 1. JVA: In the joint-related as well as in the patient-group-related analysis of the JVA, the measurement parameters in the severely affected patient group increasingly pointed to chronic degenerative or existing effusions in the temporomandibular joint. In the joint-related evaluation, this was demonstrated in particular by a reduced signal strength in the severely affected patient group (total power: p = 0.005, power <300 Hz: p = 0.006, power> 300 Hz: 0.003;) and in a significantly increased peak frequency (p = 0.036). OPG: In the evaluation of the OPGs, the ratio of condyle, ramus and mandibular height was significantly lower in the severe patient group (ratio 79.6%, 85.9%, 86.5%) (condyle height: p = 0.0005; p = 0.0030, mandibular height: p = 0.0002), than in the slightly affected Patient group (ratio 93.8%, ratio 96.0%, 95.6%). Thus, significantly more pronounced mandibular asymmetries were found in the severely affected patient group than in the slightly affected patient group. 3d scan: In the 3d scan, deviations of the soft tissue chin from the median plane (group 2: 3.0 mm vs. group 1: 1.2 mm, p = 0.041) and mandibular asymmetry were significantly more frequent in patients with severely affected temporomandibular joints (group 2: 62.5% vs. Group 1: 14.8%, p = 0.015) than in patients with slightly affected temporomandibular joints. Conclusion: It has been shown that it is possible to visualize pathology in the temporomandibular joint by means of simple and easily available examination methods such as clinical functional analysis, joint vibration analysis and OPG imaging. The methods can serve as an important reference for controlling disease progression in patients with JIA. In addition, a classification of the condyles in severe and slightly affected temporomandibular joints by means of pathomorphological analysis is possible. There is a direct correlation between the degree of destruction, the extent of mandibular asymmetry and the duration of the disease in patients with JIA. Overall, the value of clinical, instrumental and imaging examination methods of temporomandibular joint diagnosis in patients with juvenile idiopathic arthritis was demonstrated. KW - Kiefergelenkkrankheit KW - Juvenile idiopathische Arthritis KW - Kiefergelenk KW - Orthopantomogramm KW - Kernspintomografie KW - Kiefergelenksarthritis KW - Imaging KW - TMJ KW - Klinische Funktionsanalyse KW - Joint Vibration Analysis KW - Stereophotogrammetrie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163762 ER - TY - THES A1 - Riegel, Johannes T1 - Retrospektive Analyse der Resektion von Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom am Universitätsklinikum Würzburg im Zeitraum 2003 bis 2013 mit besonderem Fokus auf zweizeitige Eingriffe und extrahepatische Manifestationen T1 - Retrospective analysis of the resection of liver metastases in colorectal carcinoma at the University Hospital Würzburg in the period 2003 to 2013 with special focus on two-stage procedures and extrahepatic manifestations N2 - In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben von 30 %, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 %. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht. Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamtüberleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert. Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeitüberleben führt und daher – wenn möglich – immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis für eine Operation. Interessanterweise überlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter. Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen für ein sorgfältig ausgewähltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeitüberleben verbunden ist. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zusätzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplinäre Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, für einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen. N2 - In the last two decades, the number of metastatic resections in colorectal carcinoma has increased significantly. Patients undergoing curative resection of liver metastases show an average 5-year survival of 30% and results in the literature range from 16 to 74%. In combination with optimized perioperative and multimodal chemotherapy, significantly improved overall survival was achieved for patients with colorectal cancer metastases. Many different factors influence the overall survival of patients undergoing colorectal metastasis resections. Also novel methods such as the two-time liver resection are still controversial in the literature. In addition to the already established surgical resection of hepatic colorectal metastases, lung metastases are increasingly being resected with a curative treatment approach. The purpose of this work was to work up the data of patients undergoing colorectal liver metastases resections at the University Hospital Würzburg from 2003 to 2013. The various factors influencing the overall survival of these patients were developed and discussed, with special attention to two-stage liver resections and extrahepatic metastases (especially lung metastases). A collective of 148 patients operated on liver metastases in colorectal carcinoma with curative intention was studied. It has been shown that the resection of both lung and liver metastases leads to a significantly improved long-term survival compared to the conservative approach and should therefore always be considered, if possible. In particular, an advanced age is no obstacle to surgery if the patient is in a good general condition. Interestingly, patients with significantly increased use of blood products survived significantly worse. It was shown that the new approach of the two-stage resection procedure of liver metastases for a carefully selected patient population is associated with a very good long-term survival. In addition, it was shown that the development of additional resectable lung metastases with underlying liver metastases per se is not a negative prognostic marker. These observations are intended to encourage multidisciplinary tumor conferences to propose a curative surgical procedure to all patients with resectable synchronous and metachronous hepatic and pulmonary metastases, allowing general and concomitant disease. KW - Lebermetastase KW - Resektion KW - Dickdarmkrebs KW - Krebs KW - Lungenmetastase KW - Liver metastasis KW - Colorectal carcinoma KW - Kolorektales Karzinom KW - Resection KW - Cancer KW - Lung metastasis Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172270 ER - TY - THES A1 - Riedel, Saskia T1 - Die veränderte Rolle der Kurator*innen bei der Exposition moderner Kunst T1 - The changing role of curators in exhibiting modern art N2 - Diese Arbeit zeigt die aktuellen Tendenzen im Bereich des Kuratierens von Kunstausstellungen auf. Dabei wird deutlich, wie stark sich die Rolle der Kurator*innen im Laufe des vergangenen Jahrhunderts verändert hat. Die Arbeit stellt dafür historische ebenso wie moderne Präsentationsformen vor, beleuchtet die Beziehung zwischen Kunst und Betrachter*in und liefert einen Überblick über die wichtigste in diesem Zusammenhang erhobene Kritik an Institutionen und Berufsbildern. N2 - This paper illustrates current tendencies in the field of curating art exhibitions. It focuses on the change that the curatorial profession has gone through in the past century. T3 - Schriften und Materialien der Würzburger Museologie - 5 KW - Kuratieren KW - Kurator KW - Museologie KW - Kunstausstellung KW - moderne Kunst KW - Kuratieren Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162906 ER - TY - THES A1 - Reuß, Martin T1 - Untersuchungen zur molekularen Funktionalität des NOS1 Exon 1f VNTR T1 - Molecular Function of the NOS1 Exon 1f VNTR N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, auf welchem molekularem Weg die NOS1 Exon 1f VNTR – Länge eine Verhaltensmodifikation sowie die Auftrittswahrscheinlichkeit psychischer Krankheiten moderiert, zum einen direkt, zum anderen über Gen – Umwelt – Interaktionen. Zur weiteren Untersuchung der Gen – Umwelt – Interaktion wurde die Methylierung von CpG – Abfolgen einer genaueren Betrachtung unterzogen. Mit Hilfe des Bisulfit-PCR-Protokolls konnten keine gesicherten Aussagen zur Höhe der Methylierung in einzelnen CpG – sites getroffen werden. Mit Hilfe der ebenfalls angewandten Pyrosequenzierung konnten keine Unterschiede in der Methylierung in einem kleinen Sequenzbereich der beiden untersuchten Bereiche der NOS1 Exon 1f CGI gefunden werden. Als nächstes sollte also die NOS1 Exon 1f CGI mit einem verbesserten Bisulfit–PCR Sequenzierprotokoll analysiert werden, um dann Regionen mit in Abhängigkeit zum VNTR Die von Rife et al. aufgestellte These, dass die molekulare Ursache der unterschiedlichen NOS1 Exon 1f Expression in der unterschiedlichen Bildung von Z – DNA im NOS1 Exon 1f VNTR liegt, konnte weder bestätigt noch wiederlegt werden. Mit Hilfe der von Thomas et al. entwickelten Methode der Z–DNA–Detektion konnte nicht zwischen Z–DNA und anderen DNA-Sekundärstrukturen unterschieden werden. Mit der Überprüfung mit einer Positivkontrolle könnte die Validität der Methode und die Qualität des Z–DNA bindenden Antikörpers getestet werden. Vorherige Befunde die auf eine Erhöhung der NO3-- und NO2--Konzentrationen bei Patienten mit Bipolar-affektiver Störung hindeuten konnten in einer Stichprobe von 55 Personen repliziert werden. Die NOx--Konzentrationen waren bei Patienten in der manischen oder hypomanischen Phase am größten, gefolgt von euthymen Patienten bzw. solchen in einem Mischzustand und depressiven Patienten, ohne dass diese Unterschiede signifikant waren. In dieser Arbeit wurde die NOx--Bestimmungsmethode durch Entfernen von Serumproteinen und durch Verwenden eines Nitratstandards verändert, dies führt jedoch zu starken methodischen Ungenauigkeiten. NOS1 mRNA konnte im untersuchten Leukozytenlysat nicht detektiert werden. Die Unterschiede in der NOS3 Expression in Leukozyten waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den drei Gruppen. Durch die Replikation der erhöhten NOx--Konzentrationen im Serum von BPD – Patienten wird die Bedeutung des NO–Systems für psychische Erkrankungen nochmals unterstrichen. Auch wenn unsere Studie im Vergleich zu den schon mit methodischen Unabwägbarkeiten behafteten Vorstudien, weitere methodische Schwächen aufweist. Die Konzentrationserhöhung kann nicht durch eine gesteigerte Expression der verschiedenen NO-Synthasen in Leukozyten erklärt werden, was dafür sprechen könnte, dass die erhöhte NO–Produktion bei bipolar affektiven Patienten den NO-Metabolismus im Gehirn widerspiegelt. N2 - In this Thesis we investigated molecular pathways of behavior modifiation through differential NOS1 Exon 1f VNTR Polymorphism length and differential CpG-methylation. Using Direct-sequencing after Bisulfite treatment, we were not able to gain further knowledge of differential methylation of CpG-Sites. Investigating smaller parts of the NOS1 Exon 1f CpG-Island with Pyroseuencing, we found no differential methylation. Furthermore, we investigated wetherZ-DNA-Formation is moderated by different NOS 1 Exon 1f VNTR-length. By different approaches (ELISA, DotBlot) we were not able to distinguish between Z-DNA and other secondary structures. In a sample of 55 subjects we could replicate findings that NO3- and NO2- -levels are increased in patients suffering of bipolar disorder. There was no difference in NOS3 expression in leukocytes of healthy subjects, bipolar patients and ADHD-patients. NOS1 was not expressed in leukocytes. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - NOS1 KW - Bipolar-affektive Störung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157218 ER - TY - THES A1 - Renner, Tobias T1 - In vitro Testverfahren zur Qualifizierung von Knochenklebstoffen T1 - In vitro testing methods for the qualification of bone glues N2 - Knochenklebstoffe, welche eine unkonventionelle Möglichkeit im Bereich der chirurgischen Frakturversorgung darstellen, müssen bereits in vitro eine Reihe an klinischen Anforderungen erfüllen. Hinsichtlich entsprechender Prüfverfahren wurde noch keine Normierungsarbeit geleistet, weswegen Ergebnisse verschiedener Arbeiten schwierig vergleichbar sind. Ziel der Arbeit war es daher Prüfverfahren vorzustellen, welche die Besonderheiten des „Werkstoffes Knochen“ berücksichtigen. In diesem Rahmen werden zwei neuartigen Klebstoffsysteme, ein in situ härtender Knochenzement aus Trimagnesiumphosphat, Magnesiumoxid und organischer Phytinsäure und ein lichthärtender Knochenklebstoff aus Polyethylenglycoldimethacrylat, NCO-sP(EO-stat-PO), Campherchinon und anorganischen Newberyit-Füllern, vorgestellt. Neben diesen sind drei kommerziell erhältliche Klebstoffe Gegenstand der Untersuchung. Dies sind zum einen Histoacryl® und TruGlue® Gewebekleber, zwei Klebstoffe auf Cyanoacrylat-Basis mit unterschiedlich langer Alkyl-Seitenkette, zum anderen Bioglue®, ein Gewebekleber aus Albumin und Glutaraldehyd. Bei den Klebstoffen wurde die Zug- und Scherfestigkeit unter Einfluss der physiologischen Klebstoffalterung, der Variation der Klebefugenbreite, der Variation von komplementären Fügeteilen, sowie Fügeteiloberflächen inspiziert. Makro- und mikroskopische, sowie elektronenmikroskopischen Untersuchung der Bruchflächen auf mikrostrukturelle Besonderheiten und Versagemechanismus wurden angestellt. Die neuartigen Klebstoffsysteme unterliegen zwar den konventionellen Cyanoacrylaten hinsichtlich mechanischer Parameter, weisen aber dennoch adäquate Klebefestigkeiten auf bei zugleich zahlreichen Vorteilen gegenüber konventionellen Systemen im Umgang mit Knochen. Gerade der Magnesiumphosphatzement scheint auf Grund mechanischer Parameter und Vorzügen wie der guten Biokompatibilität und biologischen Abbaubarkeit, Osteoinduktivität, Osteokonduktivität, der einfachen Applizierbarkeit, einem hohen Kosten-Nutzen-Faktor oder dem günstigen Verhalten in wässrigen Milieu vielversprechend. N2 - Bone adhesives are an alternative for surgical fracture treatment, which have to meet clinical requirements already in vitro. Concerning testing methods of bone adhesives, there is no standardization, what leads to the fact, that results of authors, who did research to this topic, are hard to compare. The aim of this research was to present testing methods, which consider the characteristics of the “material bone”. In this connection two novel bone adhesive systems are presented. These are first an in situ hardening bone cement consisting of trimagnesium phosphate, magnesium oxide and organic phytic acid and second a photocurable bone adhesive consisting of polyethylene glycol dimethacrylate, NCO-sP(EO-stat-PO), camphorquinone and a mineral ceramic newberyite-filler. Besides these two novel adhesive systems, three commercialized adhesives are examined. These are on the one hand Histoacryl® and TruGlue® tissue adhesives, two adhesives based on cyanoacrylate with a different size of the alkyl side chain, on the other hand Bioglue®, a tissue adhesive based on albumin and glutaraldehyde. In the case of these adhesives shear strength and tensile bonding strength, as well as the influence of factors like the physiological aging of the adhesive, the variation of the width of the bonded joint, the variation of the complementary adherend or the adherend surface, were investigated. Macro- and microscopic analysis as well as scanning electron microscope analysis of the area of fracture was executed to determine microstructural characteristics and the mechanism of failure. Indeed, the novel bonding systems succumb to the conventional cyanoacrylates concerning mechanical parameters, but nevertheless they exhibit adequate bonding strength for a clinical use. Additionally, they have numerous advantages when it comes to the “material bone” in contrast to conventional adhesives. Especially the magnesium phosphate cement seems to be promising due to its good biocompatibility, biological degradation, osteoinductivity, osteoconductivity, the simple application, an economic cost-benefit-ratio and its favorable performance under wet conditions. KW - bone KW - cement KW - adhesive KW - testing KW - Knochenkleber KW - bone adhesive KW - testing methods KW - bone cement KW - Knochenzement Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161546 ER - TY - THES A1 - Reischle, Miriam T1 - Forum - man streitet sich. Eine Analyse des (Denkmal-)Diskurses um den Neubau am Unteren Markt in Würzburg T1 - Linguistic studies of the discourse on the reconstruction of the "Petrini House" on the Würzburg market square N2 - 2005 entwickelte sich in Würzburg eine öffentliche Diskussion um die Neubebauung des Unteren Marktes. Konkret ging es um das Grundstück des sog. „Petrini-Hauses“, das 1685 vom barocken Baumeister Antonio Petrini errichtet, im Zweiten Weltkrieg aber zerstört und danach nicht wiederaufgebaut wurde. Gegner der Neubebauung forderten entweder, das Grundstück unbebaut zu belassen, oder eine Rekonstruktion des historischen Baus vorzunehmen. Sie konnten sich aber nicht durchsetzen: 2008 wurde der Neubau als Geschäftshaus der VR-Bank unter dem Namen „Forum“ eröffnet. Diskussionen, die sich kontrovers mit der Rekonstruktion bzw. dem Erhalt von Baudenkmälern auseinandersetzen, sind in Deutschland keine Seltenheit. In der vorliegenden Arbeit werden sie als „Denkmaldiskurse“ klassifiziert. Besonders klar treten diese zutage, wenn das (Bau-)Denkmal in eine sog. Spannungssituation gerät, also dann, wenn als geschichtsträchtig und bedeutsam angesehen Orte und die auf ihnen errichteten Objekte Veränderungen erfahren bzw. erfahren sollen. Das Potential einer diskurslinguistischen Beschäftigung mit Denkmaldiskursen wird in dieser Arbeit am Beispiel des Diskurses um den Neubau auf dem Würzburger Markt ausgelotet. Sie nimmt dabei Forschungsfragen aus den Bereichen der Kunstkommunikation, der Raumlinguistik (Placemaking-Prozesse) und der Politolinguistik auf und kontextualisiert sie im Hinblick auf die sprachliche Identitätsstiftung und den sprachlichen Umgang mit Geschichte. Die Untersuchung basiert auf einem thematisch orientierten Textkorpus, das ca. 100 000 Token aus neun Textsorten und drei Zeitschnitten umfasst. Dies ermöglicht die vergleichende Analyse mehrere Teilkorpora. Nach einem Theorieteil, der in die diskurslinguistischen Methoden einführt, werden zunächst die lexikalische Struktur des Korpus und Schlagwörter des Diskurses erhoben. Anschließend wird anhand eines verkleinerten Textkorpus eine diskursspezifische Metapherntypologie erstellt, die die qualitativ erhobenen Metaphern inhaltlich gruppiert. Ebenso werden (Argumentations-)Topoi auf der Basis von Schlussregeln analysiert. Es wird schließlich gefragt, inwieweit die Ergebnisse generalisierend auf Denkmaldiskurse übertragen werden können. N2 - In 2005, a public discussion about the construction of a new building on the market square in Würzburg emerged. Specifically, the subject of interest was the "House Petrini", as it was built in 1685 by the Baroque architect Antonio Petrini, but destroyed in World War II and never restored. Opponents of the new construction either demanded to leave the property undeveloped or to undertake a reconstruction of the historic building. However, they could not prevail: in 2008, a new commercial building of VR-Bank, named “Forum”, was declared open. Controversial discussions about the reconstruction or conservation of monuments (in particular buildings of historical importance) are not uncommon in Germany. In this paper they are classified as "monument discourses". Especially when historically important places and objects are about to become subject to change, commonly referred to as being in a “tense situation”, monument discourses are particularly apparent. This paper explores the potential of a discourse linguistic study of monument discourses in regard to the example of the discourse about the “Petrini House” on the Würzburg market square. It employs research questions from the fields of art communication, spatial linguistics (placemaking processes), politolinguistics and contextualizes them in relation to linguistic identity creation and the linguistic handling of history. The study is based on a thematically researched text corpus comprising approximately 100,000 tokens of nine text types and three time periods, allowing the comparative analysis of several sub-corpora. Following the theoretical part, introducing the discourse of linguistic methods, the lexical structure of the corpus and the keywords of the discourse are analysed. Subsequently, a discourse-specific typology of metaphors based on of a reduced text corpus is created, dividing the content of the qualitatively collected metaphors into groups. Likewise, (reasoning) topoi on the basis of conclusion rules are analysed. Finally, the question to what extent the results can be generalized to monument discourses, is asked. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 20 KW - Baudenkmal KW - Petrini Antonio KW - Korpus KW - Marktplatz Würzburg (Würzburg) KW - Petrini, Antonio (1621-1701) KW - Rekonstruktion / Wiederaufbau KW - Building of historic importance / architectural monument KW - Corpus (Linguistics) KW - Market square Würzburg KW - Reconstruction Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163096 SN - 978-3-945459-24-9 SN - 1864-9238 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Hoos, Olaf A1 - Haubenthal, Gernot A1 - Varlemann, Stefanie T1 - Diagnostik fußballspezifischer Kompetenzen bei Nachwuchsspielerinnen. Der Test zur Erfassung von "Soccer Competencies in Realistic Environments (SCORE)" N2 - Der vorliegende Bericht stellt den Test zur Erfassung fußballbezogener Kompetenzen bei Nachwuchsspielerinnen vor. Der „Soccer COmpetencies in Realistic Environments“-Test (kurz: SCORE) basiert auf der Beobachtung der Performanz während einer 4-gegen-4-Spielsituation. SCORE ist ein Instrument zur Talentdiagnostik im Nachwuchsbereich und wurde für Spielerinnen im Alter von acht bis 16 Jahren erfolgreich erprobt. Spielerinnen werden mittels SCORE in sieben Dimensionen bewertet. Diese Dimensionen bilden die technischen Kompetenzen und das Spielverständnis der Spielerinnen zuverlässig, objektiv und valide ab. SCORE ist für den Einsatz in der wissenschaftlichen Forschung ebenso gedacht wie für den Einsatz durch TrainerInnen bei ihren Vereinsspielerinnen. Mit SCORE können TrainerInnen ein individuelles Leistungsprofil ihrer Spielerinnen erstellen und ihre Trainingsplanung sowohl am Leistungsprofil des Teams als auch einzelner Spielerinnen ausrichten. Die besonderen Merkmale von SCORE sind: • Prozessorientierte Leistungsdiagnostik in spielnahen und realistischen Handlungssituationen • Zuverlässige Messung individueller Kompetenzen • Einfacher und zeitökonomischer Einsatz in Forschung und Trainingspraxis • Team- und individualbezogene Auswertung T3 - Schriftenreihe des Nachwuchsförderzentrums für Juniorinnen - 6 KW - Fußball KW - Mädchen KW - Sporttest KW - Leistungssport KW - Förderung KW - Soccer Competencies in Realistic Environments test KW - Nachwuchsbereich KW - soccer KW - Leistungsprofil KW - Mädchen 8-16 Jahre Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157755 SN - 978-3-945459-21-8 SN - 2365-2268 ER - TY - THES A1 - Reichert [geb. Florescu], Christiane Katharina T1 - Die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie T1 - The Cardiomyopathy in Friedreich's Ataxia N2 - Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich meistens vor dem 20. Lebensjahr manifestiert. Der Erkrankung liegt eine GAA-Trinukleotid-Expansion im FXN-Gen (Chromosom 9q13) zu Grunde. Diese Mutation führt zu einer verminderten Bildung von Frataxin, wodurch es zur Eisenanreicherung in den Mitochondrien kommt. Diese Eisenakkumulation führt zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion, die sich vor allem in Gewebe mit einem hohen Anteil an Mitochondrien, wie z.B. Nerven- und Herzgewebe, findet. Die neurologischen Symptome (Ataxie, Dysarthrie, Areflexie und Sensibilitätsstörungen) manifestieren sich meist während der Pubertät und verschlechtern sich im Verlauf, sodass die meisten Patienten bereits vor Erreichen des 30. Lebensjahres an den Rollstuhl gebunden sind. Die neurologische Beteiligung ist bereits gut beschrieben und wird am besten durch den ICARS Score dargestellt. Neben der neurologischen Beteiligung leiden die Patienten an einer hypertrophen Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Die hypertrophe Kardiomyopathie verläuft, wie auch die neurologische Beteiligung, progredient und ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Friedreich-Ataxie. Die kardiale Beteiligung, deren Ausprägung sehr variabel ist, wurde bisher noch nicht gut erforscht. 2012 wurde in einer Studie ein Algorithmus vorgeschlagen, um die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie zu beurteilen. Diese Studie, deren Einteilung vor allem auf der echokardiographischen Morphologie und der globalen linksventrikulären Funktion basiert, ist eine Querschnittsstudie und daher nicht geeignet, um den Verlauf der Erkrankung zu beschreiben. Von anderen hypertrophen Kardiomyopathien weiß man, dass Auffälligkeiten im EKG, Myokardfibrose (dargestellt durch kardiales MRT mit LE-Darstellung) und kardiale Biomarker entscheidend sind, um das Stadium der Herzbeteiligung zu beschreiben. Es wurden 32 Patienten (Alter 33 ± 13) mit molekulargenetisch bestätigter Friedreich-Ataxie untersucht. Alle Patienten erhielten ein Ruhe-EKG, ein Langzeit-EKG, ein Belastungs-EKG, eine Langzeitblutdruckmessung, eine Echokardiographie mit Speckle Tracking, eine kardiale MRT mit LE als Marker für myokardiale Fibrose und eine Messung von hsTNT. Zusätzlich wurden die morphologischen Parameter der Echokardiographie retrospektiv mit vor fünf Jahren erhobenen Befunden verglichen. Basierend auf Kriterien, die die EF (< 55 %), die linksventrikuläre enddiastolische Dicke der Hinterwand (LVPWD ≥ 11 mm), myokardiale Fibrose im kardialen MRT, hsTNT ≥ 14 ng/ml und/oder negative T-Wellen beinhalten, konnte bei nahezu allen (bis auf zwei Patienten) eine Kardiomyopathie nachgewiesen werden (94 %). Diesen Kriterien zu Grunde liegend schlagen wir die folgende Einteilung vor: a) early Cardiomyopathy (n=5, 16 %; nur negative T-Wellen) b) intermediate Cardiomyopathy (n=4, 12 %; negative T-Welle mit linksventrikulärer Hypertrophie aber ohne myokardiale Fibrose) c) severe Cardiomyopathy (n=13, 41 %; myokardiale Fibrose mit erhöhtem hsTNT) d) end-stage Cardiomyopathy (n=8, 25 %; EF < 55 %). Alle Patienten mit end-stage Cardiomyopathy weisen Fibrose im kardialen MRT, negative T-Wellen im EKG, deutlich erhöhte hsTNT-Werte und eine Abnahme der linksventrikulären Wanddicke in den letzten fünf Jahren auf (von 10,7 ± 1,2 mm auf 9,5 ± 1,3 mm, p = 0,025). Zusätzlich hatten 38 % (n=3) dieser Patienten supraventrikuläre Tachykardien im Langzeit-EKG. Eine umfassende kardiale Untersuchung wird bei fast allen Friedreich-Ataxie-Patienten eine Kardiomyopathie zeigen, mit Auffälligkeiten im Ruhe-EKG als frühestes Zeichen. Fortgeschrittene Stadien sind durch erhöhtes hsTNT und myokardiale Fibrose charakterisiert. Die myokardiale Fibrose führt zum Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie, zur Reduzierung der globalen myokardialen Funktion und zu elektrischer Instabilität. Unter Berücksichtigung aller genannten Ergebnisse empfiehlt diese Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie mindestens einmal eine Untersuchung mit hochentwickelter Bildgebung, Elektrokardiographie und Biomarkern im Blut durchzuführen. N2 - Background Patients with the autosomal recessive inherited Friedreich’s ataxia can develop a hypertrophic cardiomyopathy (CM) which can progress towards life limiting cardiac disease. The typical feature of the CM and the sequence of progression are widely unknown. Methods: 32 consecutive patients with a genetically confirmed Friedreich’s ataxia were included in this study. All patients received a complete cardiological check-up, which included a resting electrocardiogram (ECG), a 24-hour Holter ECG, a standard echocardiography (for morphology), speckle tracking, a cardiac magnet resonance tomography with late enhancement imaging (for fibrosis), a 24-hour blood pressure measurement, a blood test for high sensitive troponin-T (TNT), and a neurological examination where the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) was evaluated. In addition, morphological echocardiographic parameters were compared to 3 retrospective echocardiographic evaluations during the last 5 years. Results By combining electrical information (=T-wave negativations), morphological- (=end-diastolic wall thickness of the posterior wall) and functional parameters (=global ejection fraction (EF)), the presence of fibrosis (=late enhancement (LE) imaging positive segments) and biomarkers for cardiac damage (=TNT) in almost all patients a CM could be detected (n=30, 94%) and a staging in early, intermediate, severe and end-stage CM was suggested. The early CM (n=5, 13%) is characterized by only T negativations. Patients in the intermediate CM (n=4, 12%) have all T negativations and in addition left ventricular hypertrophy (≥10mm) but no LE positive myocardium. In contrast, the severe CM (n=13, 41%) is characterized by a patchy LE distribution in the left ventricle and an increased TNT in all patients. Only patients with an end-stage CM (n=8, 25%) have a reduced EF. These endstage patients had all LE positive myocardium, all elevated TNT and all T negativations and interestingly showed already a decrease in wall thickness which could be documented by the comparison to the retrospective data. Typical Holter-ECG findings in advanced stage CM were supraventricular arrhythmias. Conclusion By a comprehensive cardiac assessment in almost all patients with Friedreich ataxia a cardiomyopathy can be documented with electrocardiographic abnormalities as the earliest signs. In advanced stages myocardial damage documented by elevated TNT and replacement fibrosis leads to decrease of hypertrophy and reduction of global myocardial function. KW - Friedreich-Ataxie KW - Kardiomyopathie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157374 ER - TY - THES A1 - Rehder, Juliane T1 - Einfluss des täglichen Konsums L. reuteri-haltiger Lutschtabletten auf die Mundgesundheit von Besatzungsmitgliedern eines Marineschiffes in See T1 - Impact of the daily consumption of L.reuteri-containing lozenges on oral health in crew members of a naval ship at sea N2 - Die Hemmwirkung des regelmäßigen Konsums probiotischer Lactobacillus reuteri-Stämme auf die Ausprägung oraler Entzündungen ist mittlerweile durch eine ganze Reihe klinischer Interventionsstudien gut belegt. Die allgemeinen Lebensumstände der untersuchten Probanden waren dabei jedoch in der Regel wenig standardisiert, so dass eine mögliche Beeinträchtigung der Validität der Studiendaten durch nicht kontrollierte externe Faktoren wie etwa Lebensstil oder Ernährung bislang nicht ausgeschlossen werden konnte. Daher war es das Ziel dieser prospektiven, randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Interventionsstudie über einen Beobachtungszeitraum von sechs Wochen die Auswirkungen des täglichen Konsums probiotischer, L. reuteri-haltiger Lutschtabletten auf Parameter der oralen Gesundheit von 72 Besatzungsmitgliedern einer Fregatte der Deutschen Marine zu evaluieren, die während einer Einsatzvorbereitung in See unter weitgehend vergleichbaren Lebens- und Ernährungsbedingungen ihren Dienst versahen. Zu Studienbeginn, sowie nach zwei und sechs Wochen wurden an den Ramfjordzähnen (Zähne 16, 21, 24, 36, 41, 44) der Probanden die Anzahl der auf Sondierung blutenden Zahnfleischtaschen (BoP) als primärem Studien-endpunkt erfasst. Darüber hinaus wurden als sekundäre Endpunkte die Taschensondierungstiefe (PPD), das klinische Attachmentniveau (CAL), der Gingival-Index (GI) und der Plaque Control Record (PCR) aufgezeichnet. Mit Hilfe einer doppelt verblindeten Zuteilungsstrategie wurden die Probanden zufällig der L. reuteri-Gruppe (n=36) oder der Placebogruppe (n=36) zuge-ordnet. Sie erhielten nachfolgend einen für die Studiendauer ausreichenden Vorrat an L. reuteri- oder Placebo-Lutschtabletten mit der Anweisung, diese in den nächsten sechs Wochen zweimal täglich zu konsumieren. 30 Probanden der L. reuteri-Gruppe sowie 32 Probanden der Placebogruppe beendeten die Studie mit vollständig erfassten Datensätzen. Ihre Analyse enthüllte für die L. reuteri-Gruppe einen signifikanten (p<0,001) Rückgang der beobachteten BoP-Mittelwerte von initial 41% (±22 SD) aller erfassten Messstellen auf 10 % (±13 SD) nach sechs Wochen. In der Placebogruppe hingegen kam es während des Beobachtungszeitraums zu einer signifikanten (p=0.05) Zunahme der BoP-Mittelwerte gegenüber der Ausgangssituation von initial 37 % (±20 SD) auf 43 % (±17 SD) am Studienende. Auch bezüglich aller sekundären Endpunkte (PPD, CAL, GI, PCR) konnte in der L. reuteri-Gruppe eine signifikante Verbesserung der oralen Gesundheit zwischen Studienbeginn und Studienende beobachtet werden, während sich wiederum in der Placebo-Gruppe im Beobachtungszeitraum eine statistisch verifizierbare Verschlech¬terung aller erfassten sekundären Endpunkte ergab. Die Ergebnisse dieser unter weitgehend kontrollierten Lebens- und Ernährungsbedingungen durchgeführten Untersuchung belegen, dass der regelmäßigem Konsum probiotischer, L. reuteri-haltiger Lutschtabletten unter den Einsatzbedingungen in See nicht nur eine in der Placebogruppe beobachtete Verschlechterung der oralen Gesundheit verhinderte, sondern diese vielmehr im Vergleich zum Ausgangsbefund signifikant verbesserte. Der adjunktive Konsum L. reuteri-haltiger Lutschtabletten könnte daher eine kostengünstige und einfach zu implementierende Maßnahme darstellen, um einer unter militärischen Einsatzbedingungen häufiger zu beobachtenden Verschlechterung der oralen Gesundheit wirksam vorzubeugen. N2 - The inhibitory effect of the regular consumption of probiotic Lactobacillus reuteri strains on the occurrence of oral inflammations has been established by numerous clinical intervention trials. In general however social ,dietary and environmental conditions of the study subjects were not well controlled, so that so far, it could not be precluded, that the validity of the recorded data may have been possibly impaired by external interference factors like lifestyle and nutrition. Therefore it was the aim of this prospective, randomized, double-blind placebo controlled intervention trial to evaluate the impact of the daily consumption of probiotic L. reuteri-containing lozenges on parameters of oral health in 72 crew members of a frigate of the German Navy over an observation period of 6 weeks during a practicing mission at sea under broadly comparable living and dietary conditions. At baseline, as well as after two and six weeks the number of periodontal pockets showing bleeding on probing (BoP) on the Ramfjord teeth (16, 21, 24, 36, 41, 44) were recorded as the primary study outcome. Additionally pocket probing depth (PPD), periodontal attachment level (PAL), Gingival Index (GI) and Plaque Control Record (PCR) were recorded as secondary study outcomes. Using a computer generated random list study subjects were randomly assigned to either the L. reuteri (n=36) or the placebo group (n=36), provided with a supply of experimental L. reuteri- or placebo lozenges and instructed to consume them twice daily for the next 6 weeks. 30 subjects of the L. reuteri and 32 subjects of the placebo group finished the study with complete data sets. For the L. reuteri group statistical analysis revealed a significant (p<0.001) reduction of the observed percentage of BoP positive sites from 41% (±22 SD) at baseline to 10% (±13) at 6 weeks. In the placebo group by contrast a significant increase (p<0.05) of the percentage of BoP positive sites from 37% (±20 SD) at baseline to 43% (±17%) at 6 weeks was recorded. Also regarding the secondary study outcomes (PPD, CAL, GI, PCR) a significant improvement of all assessed parameters was observed in subjects of the L. reuteri group, while in the placebo group a significant deterioration was recorded. The results of this intervention trial performed under broadly controlled comparable living and dietary conditions revealed, that the regular consumption of probiotic L-reuteri-containing lozenges during a practicing mission at sea not only prevented a deterioration of oral health as documented for the placebo group but even improved the status of oral health when compared to baseline values. The adjunctive consumption of L.reuteri-containing lozenges may therefore present a cost-efficient and easy implementable measure for the prevention of oral health deterioration under military operational conditions. KW - Probiotikum KW - Gingivitis KW - Parodontitis KW - Prophylaxe KW - Lactobacillus reuteri KW - Mundgesundheit KW - militärische Einsatzbedingungen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164074 ER - TY - THES A1 - Reefschläger, Lennart Gunnar T1 - Expressionsanalysen monoaminerger Kandidatengene bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und Autismusspektrumsstörung T1 - Expression analysis of monoaminergic candidate genes in ADHD and ASS N2 - Objectives. In absence of objective clinical characteristics the identification of peripheral biomarkers in neuropsychiatric disorders is highly relevant for the diagnostic process and an individualized therapy. We analyzed mRNA-expression of monoaminergic candidate genes (DRD4, DRD5, TPH1) in peripheral tissue of patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorders (ASD), highly comorbid with ADHD, searching for possible molecular markers for these disorders. Methods. mRNA was obtained from children and adolescents with ADHD (n = 51) and ASD (n = 26), diagnosed according to ICD-10 criteria, as well as healthy controls (n = 39). mRNA expression was determined via quantitative realtime PCR (qRT-PCR) from whole blood cells. Results. The concentrations of DRD4-mRNA in the whole blood were significantly lower in ADHD and ASD children (19 of 26 comorbid with ADHD) compared to healthy controls. ASD patients revealed a significantly decreased DRD5 mRNA expression in comparison to the two other groups. Conclusions. Alterations in mRNA expression patterns provide further evidence for a relevant effect of the respective candidate genes in the pathophysiology of ADHD. Given their potential as biomarkers mRNA expression patterns may be useful tools in (differential-) diagnostic procedures of ADHD and ASD. Future studies may determine the sensitivity and specificity of these putative biomarkers in larger samples including further neuropsychiatric diagnoses. N2 - Die Genese der neuropsychiatrischen Entwicklungsstörung ADHS ist multifaktoriell, die Pathophysiologie jedoch noch nicht vollständig geklärt. Eine zentrale Rolle scheint eine Dysregulation des Monoaminmetabolismus zu spielen. Dies geht aus zahlreichen tierexperimentellen, bildgebenden und molekulargenetischen Studien hervor. In diesem Kontext werden verschiedene Kandidatengene genannt, die für eine Dysregulation des zentralen Monoaminstoffwechsels mitverantwortlich gemacht werden. In molekulargenetischen Studien wurden dabei mehrfach Polymorphismen von DRD4 und DRD5 sowie TPH1 in Assoziation mit ADHS-Symptomatik identifiziert. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, die mRNA-Expression dieser Kandidatengene in Vollblut bei Patienten mit ADHS sowie Patienten mit ASS als weiterer, häufig komorbider neuropsychiatrischer Entwicklungsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu analysieren. Zudem sollte ein möglicher Einfluss durch bestehende Medikation respektive durch die Kovariaten Alter, Geschlecht und Intelligenz ermittelt werden. Weiterhin war es Ziel dieser Arbeit zu prüfen, ob die erhobenen mRNA-Expressionsbefunde die untersuchten monoaminergen Gene als mögliche Kandidaten für „periphere Marker“ der ADHS stützen. Es zeigte sich eine signifikant geringere mRNA-Expression von DRD4 in der Gruppe der Kinder und Jugendlichen mit ADHS und ASS im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Die DRD5-mRNA-Expression war bei der Gruppe autistischer Patienten im Vergleich zu den anderen Gruppen signifikant verringert. Bezüglich der Expression von TPH1 ließen sich keine Expressionsunterschiede feststellen. Ebenso ließen sich keine modulierenden Effekte durch Medikation, Alter, Geschlecht und Intelligenzniveau nachweisen. Die Kriterien für den Einsatz allein der genannten Expressionsbefunde als mögliche Krankheitsmarker der ADHS wurden nicht erfüllt. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmalig eine veränderte mRNA-Expression dopaminerger Kandidatengene bei Patienten mit ADHS sowie autistischen Patienten in peripherem Gewebe nachgewiesen. Dieses Ergebnis untermauert die bisher vermutete Hypothese einer zentralen Dysregulation des Monoaminstoffwechsels bei den neuropsychiatrischen Entwicklungsstörungen ADHS und ASS. Weitere Studien mit einer größeren Probandenanzahl unter Einbezug phänotypisch ähnlicher psychiatrischer Störungsbilder sind für eine Ergänzung und Verifizierung der Ergebnisse notwendig. KW - mRNA expression KW - attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) KW - autism spectrum disorder (ASD) KW - dopamine receptor D4 KW - D5 (DRD4, DRD5) Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162371 ER - TY - THES A1 - Raida, Anna T1 - Messung der Plasmametanephrine mit Immunoassay oder Tandem-Massenspektrometrie zur Diagnose von Phäochromozytomen T1 - Measurements of Plasma Metanephrines by Immunoassay versus LC-MS/MS for Diagnosis of Pheochromocytoma N2 - Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar. Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von 60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie LC-MS/MS. Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich. N2 - Context: Reports conflict concerning measurements of plasma metanephrines for diagnosis of pheochromocytomas/paragangliomas (PPGL) by immunoassays compared to other methods. Objective: To compare the performance of a commercially available enzyme-linked immunoassay (EIA) with liquid chromatographic tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) measurements of metanephrines to diagnose PPGLs. Design: Sub-study of a prospective, multicenter trial to study the biochemical profiles of monoamine-producing tumors Patients: Patients included 174 males and 167 females with suspected PPGL (median age 54 years), of whom 54 had confirmed PPGL. Interventions: Plasma metanephrines were measured by EIA and LC-MS/MS, each in a specialized laboratory. Results: Plasma normetanephrine and metanephrine were measured 60% and 39% lower by EIA than by LC-MS/MS. Using upper cut-offs stipulated for the EIA, diagnostic sensitivity was only 74.1% at a specificity of 99.3%. In contrast, use of similar cut-offs for metanephrine and overall lower age-adjusted cutoffs for normetanephrine measured by LC-MS/MS returned a diagnostic sensitivity and specificity of 98.1% and 99.7%. Areas under receiver-operating characteristic curves, nevertheless, indicated comparable diagnostic performance of the EIA (0.993) and LC-MS/MS (0.985). Diagnostic sensitivity for the EIA increased to 96.2% with minimal loss in specificity (95.1%) following use of cut-offs for the EIA adapted to correct for the negative bias. Conclusions: EIA underestimates plasma metanephrines and diagnostic sensitivity is poor using commonly stipulated cut-offs, resulting in high risk for missing patients with PPGLs. Correction of this shortcoming can be achieved by appropriately determined cut-offs resulting in comparable diagnostic performance of EIA and LC-MS/MS assays. KW - Phäochromozytom KW - Immunassay KW - Tandem-Massenspektrometrie KW - Catecholamine KW - Plasmametanephrine KW - Immunoassay KW - Metanephrin KW - Normetanephrin Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167105 ER - TY - JOUR A1 - Raab, Philipp T1 - Diskursmarker in den iberoromanischen Sprachen: Definition, Identifikation, Klassifikation JF - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik N2 - Over the past few decades, a multitude of scientific research has been published on the topic of discourse markers, intending to define this linguistic phenomenon. Despite this increase of interest in discourse markers, fundamental questions pivotal to a clear definition remain unanswered. On basis of an empirical analysis of Spanish, Portuguese and Catalan discussions, this essay sets out to demonstrate that combining of the two prevailing research approaches (formal-syntactical vs. functional-pragmatic) has advantageous effects on the definition of discourse markers. KW - Diskursmarker KW - Spanisch KW - Portugiesisch KW - Katalanisch KW - Diskursmarker KW - Diskurspartikel KW - Spanisch KW - Portugiesisch KW - Katalanisch Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-187983 SN - 2364-6705 VL - 4 ER - TY - THES A1 - Quenzer, Anne T1 - Der antiproliferative Effekt des Multidrug resistance-Protein 1 (MRP1)-Inhibitors Reversan und der Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin an kolorektalen Karzinomzellen bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen T1 - Antiproliferative effects of multidrug resistance protein 1 (MRP1) inhibitor Reversan and lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors Natriumoxamat and Galloflavin in human colorectal cells exposed to oxygen levels characteristic for tumor oxygenation N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit waren pharmakologische Untersuchungen zum antiproliferativen Effekt der beiden Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin sowie des MRP1-Inhibitors Reversan einzeln und in Kombination bei verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen in vitro zu untersuchen. Zusätzlich wurde der antiproliferative Effekt der drei Inhibitoren mit dem antiproliferativen Effekt von 5-FU verglichen. Das Konzept zu dieser Arbeit basiert auf Gemeinsamkeiten zwischen LDH und MRP1 in malignen Zellen. Eine ist, dass beide Moleküle von zahlreichen Tumoren überexprimiert werden. Weiter sind beide an der Ausbildung von Chemoresistenz beteiligt und beide werden auch in Hypoxie exprimiert. Zudem wird das für die Funktion von MRP1 notwendige ATP in malignen Zellen hauptsächlich mit der hyperaktiven Glykoloyse gebildet, deren Stoffumsatz auch von der LDH-Aktivität abhängig ist. Eine kombinierte Inhibition beider Zielstrukturen scheint somit geeignet zu sein, um die Proliferation maligner Zellen gezielt zu hemmen. Da in großen Teilen solider Tumoren hypoxische bzw. anoxische Bedingungen vorherrschen, wurde die Wirksamkeit der drei Inhibitoren auch bei 5 % und 1 % Sauerstoff, die als tumorphysiologisch gelten, untersucht. Die wichtigsten Ergebnisse aus dieser Arbeit sind, dass die beiden LDH-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin und der MRP1-Inhibitor Reversan einen antiproliferativen Effekt bei kolorektalen Karzinomzellen auslösen, der auch für tumorphysiologische Sauerstoffkonzentrationen nachzuweisen war. So verringerte sich durch Natriumoxamat bzw. Galloflavin der Anteil vitaler Zellen um bis zu 45 % und durch Reversan um bis zu 60 % bei 5 % und 1 % Sauerstoff im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Auch unterschiedliche Kombination aus Natriumoxamat, Galloflavin und Reversan führten zu einer Steigerung des antiproliferativen Effektes, der auch immer bei tumorphysiologischen Konzentrationen nachzuweisen war. Den stärksten antiproli-ferativen Effekt wies die Dreifachkombination aus Galloflavin, Natriumoxamat und Reversan auf. So verringerte sich der Anteil vitaler Zellen bei 1 % Sauerstoff durch diese Kombination auf bis zu 28 % bei vier der fünf kolorektalen Karzinomzelllinien. Die Dreifachkombination wies einen gleichstarken bzw. stärkeren antiproliferativen Effekt auf als das Chemotherapeutikum 5-FU und zwar ebenfalls bei 5 % und 1 % Sauerstoff. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zum antiproliferativen Effekt von Natriumoxamat, Galloflavin (beides LDH-Inhibitoren) und Reversan (MRP1-Inhibitor) in vitro lassen den Schluss zu, dass das Konzept der Arbeit, einen antiproliferativen Effekt auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen zu induzieren, grundsätzlich bestätigt wurde. Auch löste die gemeinsame Hemmung von LDH und MRP1 einen teilweise stärkeren antiproliferativen Effekt aus als 5-FU. Weitere Untersuchungen sind aber ohne Frage nötig, um die molekularen Interaktion zwischen LDH und MRP1 sowie ihrer Inhibition im Detail zu verstehen. N2 - The aim of the present study was to investigate the antiproliferative effect of the two lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors sodium oxamate and galloflavin and the MRP1 inhibitor reversan at different oxygen concentrations in vitro. The inhibitors were used individually and in combination. In addition, the antiproliferative effect of the three inhibitors was compared with the antiproliferative effect of 5-FU. The concept of this study is based on similarities between LDH and MRP1 in malignant cells: their overexpression by numerous tumors; their contribution to chemoresistance and their expression in hypoxia. In addition, the ATP necessary for the function of MRP1 is mainly formed in malignant cells by an increased turnover of the hyperactive glycolysis, which also depends on the LDH activity. Thus, a combined inhibition of both targets appears to inhibit tumor cell proliferation effectively. Since hypoxic or anoxic conditions prevail in large parts of solid tumors, the efficacy of the three inhibitors was also investigated at 5% and 1% oxygen, which are considered to be physiological for solid tumors. The most important results of the study are that both sodium oxamate and galloflavin, as well as reversan trigger an antiproliferative effect in colorectal carcinoma cells, even in the presence of tumor physiological oxygen concentrations. For example, the pro-portion of viable cells decreased up to 45% with sodium oxamate or galloflavin and up to 60% with reversan, even at 5% and 1% oxygen compared to untreated control cells. Different combinations of sodium oxamate, galloflavin and reversan resulted in en-hanced antiproliferative effects, which were also demonstrated at tumor physiological oxygen concentrations. The strongest antiproliferative effects were observed with the triple combination of galloflavin, sodium oxamate and reversan. In this combination, the proportion of viable cells decreased to 28% at 1% oxygenation in four of the five colorectal carcinoma cell lines. The triple combination caused an antiproliferative effect that was equal to or even more potent than the antiproliferative effect of the chemotherapeutic agent 5-FU also at 5% and 1% oxygen. The results of this study on the antiproliferative effect of sodium oxamate, galloflavin (both LDH inhibitors) and reversan (MRP1 inhibitor) in vitro seems to confirm the aim of the study, which was to induce an antiproliferative effect even in tumor physiologi-cal oxygen concentrations. In part, the combined inhibition of LDH and MRP1 caused a stronger antiproliferative effect than 5-FU. However, further investigations are neces-sary to comprehend the molecular interaction between LDH and MRP1 as well as its inhibition in detail. KW - Lactatdehydrogenase KW - 5-FU KW - Multidrug-Resistance-Related Proteine KW - Inhibition KW - Metabolismus KW - Tumorzellen KW - Tumormetabolismus KW - Chemoresistenz KW - tumorspezifische Therapie KW - Intratumorale Heterogenität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156051 ER - TY - THES A1 - Pross, Dominik T1 - Die deutschen Streitkräfte im Einsatz gegen Seeräuber T1 - The german armed forces in action against piracy at sea N2 - Gegen Ende der ersten Dekade des 21. Jahrhunderts rückte eine lange in Vergessenheit geratene Bedrohung für die Seefahrt schlagartig wieder ins Bewusstsein der Öffentlichkeit: Die Piraterie. Überfälle von Seeräubern, vor allem auf Frachtschiffe, begannen sich zu häufen. Die Vorfälle, um die es in der Berichterstattung der Medien ging, spielten sich vor der Küste Somalias ab. Diese somalische Piraterie wurde schnell zu einem derart großen Problem für die Wirtschaft der westlichen Welt, dass bald über Maßnahmen zu deren Bekämpfung nachgedacht wurde. Als Mittel der Wahl wurden hierfür Kriegsschiffe ausgemacht. In der Folge startete die EU die erste maritime Militäroperation in ihrer Geschichte, an der sich auch Deutschland von Anfang an beteiligte. Diese Militäroperation, ”Atalanta“ genannt, wirft verschiedene rechtliche Fragen aus verschiedenen Ebenen des internationalen und nationalen Rechts auf, deren Beantwortung sich das vorliegende Werk zum Ziel gesetzt hat. Neben der Bekämpfung der somalischen Piraterie und deren Methoden werden dabei auch die historischen und soziologischen Hintergründe dieser Bedrohung für den freien Welthandel beleuchtet. N2 - At the beginning of the 21st century piracy at sea rose up again, this time in the Indian Ocean off the coast of Somalia. This piracy turned out to be a major problem for international trade. As a result, several countries and also the European Union decided to launch a military mission to fight piracy in the Indian Ocean. The german armed forces participated in this military mission from the beginning. From a legal point of view this participation causes several questions regarding international law as well as german law. This dissertation aims at answering these legal questions. KW - Völkerrecht KW - Europarecht KW - Verfassungsrecht KW - Seeräuberei KW - Militärischer Auslandseinsatz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167301 SN - 978-3-8325-4646-5 N1 - Erscheint auch als Buchhandelsausgabe: Pross, Dominik: Die deutschen Streitkräfte im Einsatz gegen Seeräuber : eine völker-, europa- und verfassungsrechtliche Untersuchung am Beispiel der Operation EU NAVFOR Somalia "Atalanta" / Dominik Pross. - Berlin : Logos Verlag, [2018]. - CCXCIII Seiten . - ISBN: 978-3-8325-4646-5 Dissertation, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, 2017 PB - Logos Verlag CY - Berlin ER - TY - THES A1 - Pronk, Roderick Franciscus T1 - Klinische Ergebnisse und Überlebensrate der Ulnakopfprothese bei der Rekonstruktion des distalen Radioulnargelenkes in Abhängigkeit von Komorbidität und Differentialindikationen T1 - Clinical outcome and survival rate of the ulnar head prosthesis related to comorbidities and indications N2 - Die Arthrose im DRUG kann unterschiedliche Ursachen haben und sich durch Schmerzen und einer Bewegungseinschränkung der Pro- und Supination äußern. Zur Behandlung stehen mehrere bewährte Operationsverfahren zur Verfügung (u.a. Darrach-, Bowers- und Kapandji-Operation). Bei diesen bewährten Verfahren entwickeln sich bei einigen Patienten jedoch persistierende Schmerzen und/oder eine Instabilität des distalen Ulnaendes. Zur Behandlung der schmerzhaften Instabilität des distalen Ulnaendes die nach Resektionsarthroplastik am DRUG entstanden ist, wurde die Ulnakopfprothese entwickelt. Diese Studie zu den klinischen Ergebnissen und der Überlebensrate der Ulnakopfprothese mit langer Nachuntersuchungszeit und großem Patientenkollektiv zeigt, dass durch Implantation einer Ulnakopfprothese die Schmerzen deutlich reduziert werden, die Unterarmdrehbewegung erhalten bleiben und eine Verbesserung der Griffkraft erzielt werden kann. Bei einer schmerzhaften Instabilität des distalen Ulnastumpfes, entstanden nach einer Form der Resektion an der distalen Ulna, führt die Ulnakopfprothese zu einer Abnahme der subjektiv empfundenen funktionellen Einschränkungen und Beschwerden. Es konnte festgestellt werden, dass die Indikation und Anzahl der Voroperationen keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis der Ulnakopfprothese haben. Bei allen Patienten konnte ein klinisch stabiles DRUG hergestellt werden und es zeigten sich bei keinem Patienten radiologische Zeichen einer Lockerung der Prothese. Bei 63% der Patienten kam es zu einer Resorption direkt proximal des Prothesenkragens, diese war jedoch gering und eine Progression ist aufgrund der langen Nachuntersuchungszeit nicht zu erwarten und konnte bei einem Teil der Patienten ausgeschlossen werden. Radiologisch fielen bei einigen Patienten zwei Veränderungen auf. Zum einen zeigten sich knöcherne Anbauten an der Incisura ulnaris des Radius, die klinisch jedoch keine Relevanz hatten. Zum anderen hat sich die Prothese bei 5 Patienten tief in den Radius eingegraben. Gründe hierfür konnten nicht herauskristallisiert werden und deshalb ist eine weitere Studie zu empfehlen, um die Ursachen und Folgen zu untersuchen. Ein weiteres Eingraben der Prothese in den Radius kann durchaus zu interventionswürdigen Komplikationen führen. Leider konnte keine Überlegenheit für eines der beiden Operationsverfahren für das Vorgehen bei bestehender Kapandji-Situation festgestellt werden. Eine aussagekräftige Studie, die das Aufheben der Kapandji-Situation kombiniert mit `regulärer` Implantation der Ulnakopfprothese mit dem Platzieren der Prothese unter dem Arthrodeseblock vergleicht, wäre wünschenswert. Anhand des untersuchten Kollektivs konnten wir für die Ulnakopfprothese eine 15-Jahre Überlebensrate von 90,3% berechnen. Trotz dieser sehr hohen Überlebensrate der Prothese sollte man nicht vergessen, dass sich circa ein Viertel der Patienten mindestens einer Revisionsoperation unterziehen mussten. Die Komplikationen und deren Folgeeingriffe entstanden ausnahmslos innerhalb kurzer Zeit nach Prothesenimplantation und konnten bei einem Großteil der Patienten (75%) mit einer Revisionsoperation behoben werden. Dass Komplikationen mittel- oder langfristig auftreten, ist sehr selten. Zusammenfassend kann anhand dieser Studie gesagt werden, dass die Implantation einer Ulnakopfprothese bei einer schmerzhaften Instabilität des distalen Ulnaendes nach vorangegangener Rettungsoperation ein Verfahren ist, das zu klinisch guten Ergebnissen und zufriedenen Patienten führt. Außerdem ermöglicht die Ulnakopfprothese bei präoperativ bestehender Instabilität im DRUG die Wiederherstellung der Stabilität. Diese Studie belegt die hohe Langzeitqualität der Prothese und erlaubt in Zukunft die primäre Implantation als Alternative zu den bisher bewährten Behandlungsmethoden (Kapandji-, Bowersoperation etc.). N2 - This study shows that patients with painfull instability of the distal radioulnar joint after performed salvage procedures (eg.Kapandji-Operation, Darrach-Operation) the ulnar head prosthesis leads to satisfied patients with a good clinical outcome. In cases of instability of the distal radioulnar joint after performed salvage procedures the ulnar head prosthesis can restore stability. This study also shows the long term quality of the ulnar head prosthesis. KW - Handchirurgie KW - Ulnakopfprothese KW - Plastische Chirurgie KW - Orthopädie KW - Prothetik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161021 ER - TY - THES A1 - Prock [geb. Brandt], Isabel T1 - Langzeitergebnisse lymphogen metastasierter Urothelkarzinome nach radikaler chirurgischer Therapie - Eine retrospektive statistische Analyse T1 - Long-term outcome of lymph node positive transitional carcinoma of the urinary bladder after radical surgery - A retrospective analysis N2 - Zielsetzung: Die lymphogene Metastasierung bei Patienten mit Urothelkarzinom der Harnblase ist bekanntermaßen ein schlechter Prognosefaktor. Langzeitergebnisse dieser Patienten vor allem hinsichtlich Outcome, Prognosefaktoren und Einfluß der adjuvanten Chemotherapie sind in der Literatur rar. Das Patientenkollektiv wurde hinsichtlich ihres Langzeitüberlebens und dessen Abhängigkeit von verschiedenen Variablen untersucht. Material und Methoden: Es wurden Daten aus zwei universitären Einrichtungen gesammelt. Alle Patienten mit lymphogen metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase, welche von 1991 bis 2008 radikal zystektomiert worden sind, wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie wurden ausgeschlossen. Ergebnisse: Es resultierten 170 Patienten. Die 5 und 10 – Jahres Überlebensraten betrugen 33.1% und 21.9 %. Die retrospektive statistische Analyse ergab, das Tumorausdehnung, Ausmaß der nodalen Beteiligung und adjuvante Chemotherapie unabhängige Prognosefaktoren hinsichtlich des Gesamtüberlebens darstellen. Schlußfolgerung: Trotz lymphogener Metastasierung aller Patienten dieses Kollektivs, hatten solche mit kleinerer Tumorausdehnung (pTa-pT2b) deutlich bessere Überlebensraten, als solche mit extravesikalem Tumor (pT3a-pT4b). Die adjuvante Chemotherapie war assoziiert mit verbesserten Überlebensraten, sodass diese Daten den Einsatz der adjuvanten Chemotherapie in dieser Gruppe von Patienten befürwortet. N2 - Purpose: Lymph node metastasis in patients who undergo radical cystectomy for bladder transitional cell carcinoma is considered a poor prognostic factor. Long-term-results especially regarding prognostic factors and benefit of an adjuvant chemotherapy are rare in the literature. I examined outcomes in patients with lymph node metastasis and identified variables associated with overall survival. Materials and Methods: Data from two universitary institutions concerning patients with bladder transitional carcinoma and lymph node metastasis who underwent radical cystectomy from 1991 to 2008 were collected. All patients who received neoadjuvant chemotherapy were excluded from the study. Results: A total of 170 patients were identified. Estimated 5 and 10-year overall - survival was 33.1% and 21.9%. Retrospective statistic analysis indicated that pathological stage including the extent of nodal involvement and adjuvant chemotherapy were significant independent predictors of overall - survival. Conclusions: Nevertheless all patients in this cohort are nodal positive, those with lower tumor size (pTa-pT2b) had much better overall – survival than those with extravesical tumor extension (pT3a-pT4b). Adjuvant chemotherapy was associated with a better outcome, so that these data support adjuvant chemotherapy in these patients. KW - Outcome lymphogen metastasierter Urothelkarzinome bladder transitional carcinoma lymph node involvement Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171713 ER - TY - THES A1 - Pfister, Gerd T1 - Fremdenfeindlichkeit in Deutschland? Einstellungen gegenüber Ausländern 2016 T1 - Xenophobia in Germany? Attitudes towards foreigners 2016 N2 - Vor dem Hintergrund der großen Anzahl Geflüchteter, die 2015 und 2016 in Deutschland aufgenommen worden sind, wird untersucht, welche Faktoren in Zusammenhang mit fremdenfeindlichen Einstellungen gegenüber Ausländern in Deutschland 2016 stehen. Hierzu werden Hypothesen aus der Gruppenbedrohungstheorie, der Theorie der relativen Deprivation, der Theorie der sozialen Identität und der Kontakthypothese getestet. Die Hypothesen werden anhand der Daten des ALLBUS 2016 mittels hierarchischer OLS-Regressionen untersucht. Es zeigt sich, dass Kontakt zu Ausländern assoziiert ist mit positiveren Einstellungen gegenüber Fremden. Sind allerdings über-wiegend negative Kontakterfahrungen vorhanden, lassen sich fremdenfeindlichere Einstellungen gegenüber Ausländern feststellen. Personen in Ostdeutschland weisen lediglich bei vorhandenem Kontakt zu Ausländern im Freundeskreis geringere fremdenfeindliche Einstellungen auf. In West-deutschland sind außerdem auch bei Kontakt zu Ausländern in der Familie, in der Nachbarschaft oder im Beruf positivere Einstellungen gegenüber Ausländern feststellbar. Alles in allem zeigen die Ergebnisse, dass die Kontakthypothese den größten Beitrag zur Erklärung fremdenfeindlicher Einstellungen gegenüber Ausländern leistet. N2 - This study seeks to examine factors associated with xenophobic attitudes towards foreigners in Germany in 2016 against the background of the admittance of large numbers of refugees to Germany in 2015 and 2016. Hypotheses derived from group threat theory, deprivation theory, social identity theory, and the contact hypothesis are analysed by using hierarchical OLS regression and data from the German General Social Survey (ALLBUS) 2016. Contact to foreigners is associated with positive attitudes. However, when considering the quality of interactions with foreigners, those who made experiences that are more negative tend to adopt negative attitudes. Respondents in East Germany have positive attitudes only in contact with foreigners within their circle of friends. People in West Germany show positive attitudes when there is contact with foreigners within the family, at work or in the neighbourhood. In conclusion, analyses show that contact hypothesis is the best predictor in explaining xenophobic attitudes. KW - Fremdenfeindlichkeit KW - Ausländerfeindlichkeit KW - Kontakthypothese KW - Gruppenbedrohungstheorie KW - Thorie der relativen Deprivation KW - Theorie der sozialen Identität KW - Xenophobia KW - Deutschland Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168078 ER - TY - THES A1 - Pfenning, Andreas Theo T1 - Optoelektronische Transportspektroskopie an Resonanztunneldioden-Fotodetektoren T1 - Optoelectronic Transport Spectroscopy on Resonant Tunneling Diode Photodetectors N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit optoelektronischer Transportspektroskopie verschiedener Resonanztunneldioden (RTDs). Die Arbeit ist thematisch in zwei Schwerpunktee untergliedert. Im ersten Schwerpunkt werden anhand GaAs-basierter RTD-Fotosensoren für den Telekommunikationswellenlängenbereich um 1,3 µm die Akkumulationsdynamiken photogenerierter Minoritätsladungsträger und deren Wirkung auf den RTD-Tunnelstrom untersucht. Im zweiten Schwerpunkt werden GaSb-basierte Al(As)Sb/GaSb-Doppelbarrieren-Quantentrog-RTDs in Hinblick auf ihren Raumtemperaturbetrieb entwickelt und erforscht. Diese legen den Grundstein für die spätere Realisation von RTD-Fotodetektoren im mittleren infraroten (MIR) Spektralbereich. Im Folgenden ist eine kurze inhaltliche Zusammenfassung der einzelnen Kapitel gegeben. Kapitel 1 leitet vor dem Hintergrund eines stark steigenden Bedarfs an verlässlichen und sensitiven Fotodetektoren für Telekommunikationsanwendungen sowie für die optische Molekül- und Gasspektroskopie in das übergeordnete Thema der RTD-Fotodetektoren ein. Kapitel 2 erläutert ausgewählte physikalische und technische Grundlagen zu RTD-Fotodetektoren. Ausgehend von einem kurzem Überblick zu RTDs, werden aktuelle Anwendungsgebiete aufgezeigt und die physikalischen Grundlagen elektrischen Transports in RTDs diskutiert. Anschließend werden Grundlagen, Definitionen und charakteristische Kenngrößen optischer Detektoren und Sensoren definiert. Abschließend werden die physikalischen Grundlagen zum Fotostrom in RTDs beschrieben. In Kapitel 3 RTD-Fotosensor zur Lichtdetektion bei 1,3 µm werden AlGaAs/GaAs-Doppelbarrieren-Quantentrog-Resonanztunneldioden (DBQW-RTDs) mit gitterangepasster, quaternärer GaInNAs-Absorptionsschicht als Raumtemperatur-Fotodetektoren für den nahen infraroten (NIR) Spektralbereich bei der Telekommunikationswellenlänge von λ=1,3 µm untersucht. RTDs sind photosensitive Halbleiterbauteile, die innerhalb der vergangenen Jahre aufgrund ihrer hohen Fotosensitivität und Fähigkeit selbst einzelne Photonen zu detektieren, ein beachtliches Interesse geweckt haben. Die RTD-Fotosensitivität basiert auf einer Coulomb-Wechselwirkung photogenerierter und akkumulierter Ladungsträger. Diese verändern das lokale elektrostatische Potential und steuern so einen empfindlichen Resonanztunnelstrom. Die Kenntnis der zugrundeliegenden physikalischen Parameter und deren Spannungsabhängigkeit ist essentiell, um optimale Arbeitspunkte und Bauelementdesigns zu identifizieren. Unterkapitel 3.1 gibt einen Überblick über das Probendesign der untersuchten RTD-Fotodetektoren, deren Fabrikationsprozess sowie eine Erläuterung des Fotodetektionsmechanismus. Über Tieftemperatur-Elektrolumineszenz-Spektroskopie wird die effektive RTD-Quantentrog-Breite zu d_DBQW≃3,4 nm bestimmt. Die Quantisierungsenergien der Elektron- und Schwerloch-Grundzustände ergeben sich zu E_Γ1≈144 meV und E_hh1≈39 meV. Abschließend wird der in der Arbeit verwendeten Messaufbau skizziert. In Unterkapitel 3.2 werden die physikalischen Parameter, die die RTD-Fotosensitivität bestimmen, auf ihre Spannungsabhängigkeit untersucht. Die Fotostrom-Spannungs-Kennlinie des RTD-Fotodetektors ist nichtlinear und über drei spannungsabhängige Parametern gegeben: der RTD-Quanteneffizienz η(V), der mittleren Lebensdauer photogenerierter und akkumulierter Minoritätsladungsträger (Löcher) τ(V) und der RTD-I(V)-Kennlinie im Dunkeln I_dark (V). Die RTD Quanteneffizienz η(V) kann über eine Gaußsche-Fehlerfunktion modelliert werden, welche beschreibt, dass Lochakkumulation erst nach Überschreiten einer Schwellspannung stattfindet. Die mittlere Lebensdauer τ(V) fällt exponentiell mit zunehmender Spannung V ab. Über einen Vergleich mit thermisch limitierten Lebensdauern in Quantentrögen können Leitungsband- und Valenzband-Offset zu Q_C \≈0,55 und Q_V≈0,45 abgeschätzt werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wird ein Modell für die Fotostrom-Spannungs-Kennlinie erstellt, das eine elementare Grundlage für die Charakterisierung von RTD-Photodetektoren bildet. In Unterkapitel 3.3 werden die physikalischen Parameter, die die RTD-Fotosensitivität beschränken, detailliert auf ihre Abhängigkeit gegenüber der einfallenden Lichtleistung untersucht. Nur für kleine Lichtleistungen wird eine konstante Sensitivität von S_I=5,82×〖10〗^3 A W-1 beobachtet, was einem Multiplikationsfaktor von M=3,30×〖10〗^5 entspricht. Für steigende Lichtleistungen fällt die Sensitivität um mehrere Größenordnungen ab. Die abfallende, nichtkonstante Sensitivität ist maßgeblich einer Reduktion der mittleren Lebensdauer τ zuzuschreiben, die mit steigender Lochpopulation exponentiell abfällt. In Kombination mit den Ergebnissen aus Unterkapitel 3.2 wird ein Modell der RTD-Fotosensitivität vorgestellt, das die Grundlage einer Charakterisierung von RTD-Fotodetektoren bildet. Die Ergebnisse können genutzt werden, um die kritische Lichtleistung zu bestimmen, bis zu der der RTD-Fotodetektor mit konstanter Sensitivität betrieben werden kann, oder um den idealen Arbeitspunkt für eine minimale rauschäquivalente Leistung (NEP) zu identifizieren. Dieser liegt für eine durch theoretisches Schrotrauschen limitierte RTD bei einem Wert von NEP=1,41×〖10〗^(-16) W Hz-1/2 bei V=1,5 V. In Kapitel 4 GaSb-basierte Doppelbarrieren-RTDs werden unterschiedliche Al(As)Sb/GaSb-DBQW-RTDs auf ihre elektrische Transporteigenschaften untersucht und erstmalig resonantes Tunneln von Elektronen bei Raumtemperatur in solchen Resonanztunnelstrukturen demonstriert. Unterkapitel 4.1 beschreibt den Wachstums- und der Fabrikationsprozess der untersuchten AlAsSb/GaSb-DBQW-RTDs. In Unterkapitel 4.2 wird Elektronentransport durch eine AlSb/GaSb-DBQW-Resonanztunnelstruktur untersucht. Bei einer Temperatur von T=4,2 K konnte resonantes Tunneln mit bisher unerreicht hohen Resonanz-zu-Talstrom-Verhältnisse von PVCR=20,4 beobachtet werden. Dies wird auf die exzellente Qualität des Halbleiterkristallwachstums und des Fabrikationsprozesses zurückgeführt. Resonantes Tunneln bei Raumtemperatur konnte hingegen nicht beobachtet werden. Dies wird einer Besonderheit des Halbleiters GaSb zugeschrieben, welche dafür sorgt, dass bei Raumtemperatur die Mehrheit der Elektronen Zustände am L-Punkt anstelle des Γ Punktes besetzt. Resonantes Tunneln über den klassischen Γ Γ Γ-Tunnelpfad ist so unterbunden. In Unterkapitel 4.3 werden die elektrischen Transporteigenschaften von AlAsSb/GaSb DBQW RTDs mit pseudomorph gewachsenen ternären Vorquantentopfemittern untersucht. Der primäre Zweck der Vorquantentopfstrukturen liegt in der Erhöhung der Energieseparation zwischen Γ- und L-Punkt. So kann Elektronentransport über L- Kanäle unterdrückt und Elektronenzustände am Γ-Punkt wiederbevölkert werden. Zudem ist bei genügend tiefen Vorquantentopfstrukturen aufgrund von Quantisierungseffekten eine Verbesserung der RTD-Transporteigenschaften möglich. Strukturen ohne Vorquantentopf-Emitter zeigen ein Tieftemperatur- (T=77 K) Resonanz-zu-Talstrom-Verhältnis von PVCR=8,2, während bei Raumtemperatur kein resonantes Tunneln beobachtet werden kann. Die Integration von Ga0,84In0,16Sb- beziehungsweise GaAs0,05Sb0,95-Vorquantentopfstrukturen führt zu resonantem Tunneln bei Raumtemperatur mit Resonanz-zu-Talstrom-Verhältnissen von PVCR=1,45 und 1,36. In Unterkapitel 4.4 wird die Abhängigkeit der elektrischen Transporteigenschaften von AlAsSb/GaSb RTDs vom As-Stoffmengenanteil des GaAsSb-Emitter-Vorquantentopfs und der AlAsSb-Tunnelbarriere untersucht. Eine Erhöhung der As-Stoffmengenkonzentration führt zu einem erhöhten Raumtemperatur-PVCR mit Werten von bis zu 2,36 bei gleichzeitig reduziertem Tieftemperatur-PVCR. Das reduzierte Tieftemperatur-Transportvermögen wird auf eine mit steigendem As-Stoffmengenanteil zunehmend degradierende Kristallqualität zurückgeführt. In Kapitel 5 AlAsSb/GaSb-RTD-Fotosensoren zur MIR-Lichtdetektion werden erstmalig RTD-Fotodetektoren für den MIR-Spektralbereich vorgestellt und auf ihre optoelektronischen Transporteigenschaften hin untersucht. Zudem wird erstmalig ein p-dotierter RTD-Fotodetektor demonstriert. In Unterkapitel 5.1 wird das Probendesign GaSb-basierter RTD-Fotodetektoren für den mittleren infraroten Spektralbereich vorgestellt. Im Speziellen werden Strukturen mit umgekehrter Ladungsträgerpolarität (p- statt n-Dotierung, Löcher als Majoritätsladungsträger) vorgestellt. In Unterkapitel 5.2 werden die optischen Eigenschaften der gitterangepassten quaternären GaInAsSb-Absorptionsschicht mittels Fourier-Transformations-Infrarot-Spektroskopie untersucht. Über das Photolumineszenz-Spektrum wird die Bandlückenenergie zu E_Gap≅(447±5) meV bestimmt. Das entspricht einer Grenzwellenlänge von λ_G≅(2,77±0,04) µm. Aus dem niederenergetischen monoexponentiellem Abfall der Linienform wird eine Urbach-Energie von E_U=10 meV bestimmt. Der hochenergetische Abfall folgt der Boltzmann-Verteilungsfunktion mit einem Abfall von k_B T=25 meV. In Unterkapitel 5.3 werden die elektrischen Transporteigenschaften der RTD-Fotodetektoren untersucht und mit denen einer n-dotierten Referenzprobe verglichen. Erstmalig wird resonantes Tunneln von Löchern in AlAsSb/GaSb-DBQW-RTDs bei Raumtemperatur demonstriert. Dabei ist PVCR=1,58. Bei T=4,2 K zeigen resonantes Loch- und Elektrontunneln vergleichbare Kenngrößen mit PVCR=10,1 und PVCR=11,4. Die symmetrische I(V)-Kennlinie der p-dotierten RTD-Fotodetektoren deutet auf eine geringe Valenzbanddiskontinuität zwischen GaSb und der GaInAsSb-Absorptionsschicht hin. Zudem sind die p-dotierten RTDs besonders geeignet für eine spätere Integration mit Typ-II-Übergittern. In Unterkapitel 5.4 werden die optoelektronischen Transporteigenschaften p-dotierter RTD-Fotodetektoren untersucht. Das vorgestellte neuartige RTD-Fotodetektorkonzept, welches auf resonanten Lochtransport als Majoritätsladungsträger setzt, bietet speziell im für den MIR-Spektralbereich verwendeten GaSb-Materialsystem Vorteile, lässt sich aber auch auf das InP- oder GaAs- Materialsystem übertragen. Die untersuchten p-dotierten Fotodetektoren zeigen eine ausgeprägte Fotosensitivität im MIR-Spektralbereich. Fotostromuntersuchungen werden für optische Anregung mittels eines Halbleiterlasers der Wellenlänge λ=2,61 µm durchgeführt. Bei dieser Wellenlänge liegen fundamentale Absorptionslinien atmosphärischen Wasserdampfs. Die Fotostrom-Spannungs-Charakteristik bestätigt, dass die Fotosensitivität auf einer Modulation des resonanten Lochstroms über Coulomb-Wechselwirkung akkumulierter photogenerierter Minoritätsladungsträger (Elektronen) beruht. Es werden Sensitivitäten von S_I=0,13 A W-1 ermittelt. Durch eine verbesserte RTD-Quanteneffizienz aufgrund eines optimierten Dotierprofils der Absorptionsschicht lässt sich die Sensitivität auf S_I=2,71 A W-1 erhöhen, was einem Multiplikationsfaktor von in etwa M\≈8,6 entspricht. Gleichzeitig wird jedoch der RTD-Hebelfaktor verringert, sodass n_(RTD p2)=0,42⋅n_(RTD p1). Erstmalig wurde damit erfolgreich Gas-Absorptionsspektroskopie anhand von H2O-Dampf mittels MIR-RTD-Fotodetektor an drei beieinanderliegenden Absorptionslinien demonstriert. N2 - The present thesis addresses the optoelectronic transport spectroscopy of different resonant tunneling diodes (RTDs). The thesis comprises two main topics. Firstly, the accumulation dynamics of photogenerated minority charge carriers and their impact on the RTD tunneling current is investigated for GaAs based RTD photosensors for the telecommunication wavelength region at 1.3 µm. Secondly, Al(As)Sb/GaSb double barrier quantum well RTDs are proposed and investigated with regard to their room temperature functionality. These works finally lead to the realization of RTD photodetectors in the mid infrared (MIR) spectral region. A brief summary of the content of the individual chapters is given below. Chapter 1 introduces the topic of RTD photodetectors in the context of a rapidly increasing demand for reliable and sensitive photodetectors for telecommunication applications as well as for optical molecular and gas spectroscopy. Chapter 2 explains some selected physical and technological basics of RTD photodetectors. Starting from a short overview depicting the development of RTDs, current areas of application are presented, and a concise introduction into electronic transport of RTDs is given. Subsequently, basic principles, definitions and characteristic parameters of optical detectors and sensors are defined. Finally, the physical fundamentals of light-induced effects on electronic transport in RTDs are described. In Chapter 3 an investigation on AlGaAs/GaAs double barrier quantum well resonant tunneling diodes (DBQW-RTDs) with a lattice-matched quaternary absorption layer as room temperature photodetectors for the near-infrared (NIR) spectral region at the telecommunication wavelength of λ=1.3 µm is presented. RTDs are photosensitive semiconductor devices that have inspired considerable interest in recent years due to their remarkable photosensitivity and ability to detect even individual photons. The RTD photosensitivity is based on Coulomb-interaction of photogenerated and accumulated charge carriers. These modulate the local electrostatic potential, and thus control a resonant tunneling current. Knowledge of the underlying physical parameters and their voltage dependence is essential to identify optimal operating points and device-design. In Subchapter 3.1 an overview of the sample design of the investigated RTD photodetectors, their fabrication process and a description of the photodetection mechanism is given. Low-temperature electroluminescence spectroscopy is used to determine the effective RTD quantum well width to d_DBQW⋍3.4 nm. The quantization energies of the electron and heavy hole ground states are found to be E_Γ1≈144 meV and E_hh1≈39 meV. Finally, the experimental setup used in this work is presented. In Subchapter 3.2 the physical parameters that limit the RTD photosensitivity are investigated with regard to their voltage dependence. The photocurrent-voltage characteristics of the RTD photodetector is nonlinear and determined by three voltage-dependent parameters: the RTD quantum efficiency η(V), the mean lifetime of photogenerated and accumulated minority charge carriers (holes) τ(V), and the RTD I(V)-characteristics in the dark I_dark (V). The RTD quantum efficiency η(V) can be modeled by a Gaussian error function, which describes that hole accumulation can only occur after surpassing a critical threshold voltage. The mean lifetime τ(V) decreases exponentially with increasing bias voltage V. Through a comparison with thermionically limited lifetimes in quantum wells, conduction and valence band offsets can be estimated to be Q_C≈0.55 and Q_V≈0.45, respectively. Based on these results, a model for the photocurrent-voltage characteristics is developed, which provides a framework for the characterization of RTD photodetectors. In Subchapter 3.3 the physical parameters limiting the RTD photosensitivity are investigated with regard to their dependence on the incident light power. Only for low light powers P<50 pW, a constant sensitivity S_I= 5.82×〖10〗^3 A W 1 is observed, which corresponds to a multiplication factor of M=3.30×〖10〗^5. For increasing light powers, the sensitivity decreases by several orders of magnitude. The decreasing, non-constant sensitivity is mainly due to a reduction of the average lifetime τ, which decreases exponentially with increasing hole population. In combination with the results from Subchapter 3.2, a model of the RTD photosensitivity is provided, which gives the basis for the complete characterization of RTD photodetectors. The results can be used to determine the critical light power up to which the RTD photodetector can be operated with constant sensitivity, or to identify the ideal operation point in terms of a minimum noise equivalent power (NEP). For an RTD limited by (theoretical) shot noise, the optimal working point is located at V=1.5 V with a noise-equivalent power of NEP=1.41×〖10〗^(-16) W Hz-1/2. In Chapter 4 different Al(As)Sb/GaSb DBQW RTDs are described via their electronic transport properties and for the first time resonant tunneling of electrons at room temperature is demonstrated in such structures. Subchapter 4.1 describes the growth and manufacturing process of the studied Al(As)Sb/GaSb-DBQW-RTDs. In Subchapter 4.2 electron transport through an AlSb/GaSb DBQW resonance tunneling structure is investigated. At low temperatures of T=4.2 K, resonant tunneling with unprecedented high peak-to-valley current ratios (PVCRs) of up to PVCR=20.4 can be observed. This is ascribed to the excellent quality of the semiconductor crystal growth and manufacturing process. Resonant tunneling at room temperature cannot be observed. This is attributed to a characteristic material property of the semiconductor GaSb, which results in the majority of electrons occupying states at the L-point instead of the Γ-point, at room temperature. Resonant tunneling via the typical Γ- Γ- Γ tunneling path is suppressed. In Subchapter 4.3 the electronic transport properties of AlAsSb/GaSb DBQW-RTDs with pseudomorphically grown ternary prewell emitters are investigated. The primary purpose of the prewell structures is to increase the energy separation between Γ- and L-point. Thus, electron transport via L-channels can be depopulated, which in turn leads to a repopulation of electron states at the Γ-point. In addition, an improvement of the RTD transport properties is possible with sufficiently deep prewell structures due to quantization effects. Structures without prewell emitters show a low-temperature (T=77 K) peak-to-valley current ratio of PVCR=8.2, while at room temperature, no resonant tunneling can be observed. The integration of Ga0.84In0.16Sb and GaAs0.05Sb0.95 prewell structures, leads to resonant tunneling at room temperature with peak-to-valley current ratios of PVCR=1.45 and 1.36, respectively. In Subchapter 4.4 the dependence of the electronic transport properties of Al(As)Sb/GaSb RTDs on the As mole fraction of the GaAsSb emitter prewell and the AlAsSb tunneling barriers is investigated. An increase in the As mole fraction leads to an increased room temperature PVCR with values of up to PVCR=2.36 with a simultaneously reduced PVCR at cryogenic temperatures. The reduced low-temperature transport properties are attributed to a decreasing semiconductor crystal quality with an increasing As concentration. In Chapter 5 RTD photodetectors for the MIR spectral region are presented for the first time and their optoelectronic transport properties are studied. In addition, a p-type doped RTD photodetector is demonstrated for the first time. In Subchapter 5.1 the sample design of the studied GaSb-based RTD photodetectors for the MIR spectral region are provided. In particular, structures with inverted charge carrier polarity (p-type instead of n-type doping, holes as majority charge carriers) are presented. In Subchapter 5.2 the optical properties of the lattice-matched quaternary GaInAsSb absorption layer are investigated by Fourier transform infrared spectroscopy. From the spectrum a bandgap energy of E_Gap≅(447±5) meV is determined. This corresponds to a cut-off wavelength of λ_G≅(2.77±0.04) µm. An Urbach energy of E_U=10 meV is extracted from the mono-exponential decline of the line shape at the low-energy side. At the high-energy side, the exponential decline follows the Boltzmann distribution function with k_B T=25 meV. In Subchapter 5.3, the electronic transport properties of the studied RTD photodetectors are presented and compared with an n-type doped reference sample. For the first time, room temperature resonant tunneling of holes in Al(As)Sb/GaSb DBQW-RTDs is demonstrated, with PVCR=1.58. At T=4.2 K, resonant tunneling of holes and electrons show comparable peak-to-valley current ratios of PVCR=10.1 and PVCR=11.4, respectively. The symmetrical I(V)-characteristics of the p-doped RTD photodetectors indicate a low valence band discontinuity between GaSb and the GaInAsSb absorption layer. In addition, they are particularly suitable for later integration with Type II superlattices. In Subchapter 5.4, the optoelectronic transport properties of p-type doped RTD photodetectors are described. The presented RTD photodetector concept, which relies on resonant tunneling transport of holes as majority charge carriers, offers advantages in particular for the GaSb material system that is used to cover the MIR spectral region. The concept of p-type doping may also be applied to the InP or GaAs material system. The examined RTD photodetectors show a pronounced photosensitivity in the MIR spectral range. Photocurrent investigations are performed under optical excitation with a semiconductor laser with wavelength λ=2.61 µm. Fundamental absorption lines of atmospheric water vapor are located at this wavelength. The photocurrent-voltage characteristics confirms that the photosensitivity is based on a modulation of the resonant hole current via the Coulomb interaction of accumulated photogenerated minority charge carriers (electrons). Sensitivities of S_I=0.13 A W-1 are determined. An improved RTD quantum efficiency due to an optimized doping profile of the absorption layer increases the sensitivity up to S_I=2.71 A W-1, which corresponds to a multiplication factor M≈8.6. At the same time, however, the RTD leverage factor is reduced so that n_(RTD p2)=0.42⋅n_(RTD p1). For the first time, gas absorption spectroscopy by an MIR RTD photodetector is demonstrated by means of H2O vapor on three adjacent absorption lines. KW - Resonanz-Tunneldiode KW - Photodetektor KW - AlGaAs KW - Elektronischer Transport KW - RTD KW - Resonanztunneldiode KW - GaAs KW - GaSb KW - Fotodetektor KW - Transportspektroskopie KW - Antimonide KW - Optoelektronik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163205 ER - TY - THES A1 - Pfeiffer, Marion Verena T1 - Die Rolle von CRAF bei der adulten hippocampalen Neurogenese T1 - The role of CRAF in adult hippocampal neurogenesis N2 - Der gyrus dentatus im Hippocampus ist die primäre Zielregion kortikaler Afferenzen des Enthorinalen Cortex. Im Laufe seiner Entwicklung erlangt der gyrus dentatus durch die Etablierung einer neurogenen Nische (tertiäre Matrix) die Fähigkeit fortwährender postnataler Neurogenese. Diese wird durch eine Vielzahl von Mediatoren wie Transkriptionsfaktoren gesteuert, die die Proliferation und Zelldifferenzierung, aber auch das Überleben der hippocampalen neuralen Vorläuferzellen (NPCs, neural progenitor cells) kontrollieren. In Säugetieren steuern die homologen RAF Kinasen ARAF, BRAF und CRAF die mitogene Kaskade, die bei der adulten Neurogenese von elementarer Bedeutung ist. In dieser Studie wurde untersucht ob die Nullmutation von CRAF eine Auswirkung auf die postnatale und adulte hippocampale Neurogenese hat. Unsere Analysen von BRAF- und CRAF-defizienten Mäusen zeigen in der frühen Embryonalentwicklung gemeinsame Funktionen beider Kinasen, weshalb das Fehlen einer Kinase bis zu bestimmten embryonalen Entwicklungszeitpunkten durch die jeweils andere Kinase kompensiert werden kann. Letalitätsstudien zeigen jedoch, dass BRAF und CRAF bei späteren Entwicklungsstadien jeweils unabhängig für das Überleben von Tieren relevant sind. CRAF Nullmutanten werden nicht nach der erwarteten Mendelschen Frequenz geboren und nahezu 70% der Tiere sterben bereits kurz nach der Geburt. Die maximale beobachtete Lebenserwartung adulter CRAFko Tiere lag bei postnatal Tag 55. CRAFko Mäuse haben eine reduzierte Körpergröße, veränderte Hautfarbe und einen eye-open-at-birth-Phänotyp. Verhaltensexperimente in unserer Arbeitsgruppe zeigten an heterozygoten CRAF Mäusen einen Einfluss von CRAF auf das Angst - und Lernverhalten, was einen Einfluss von CRAF auf die Neurogenese-vermittelte hippocampale Funktion andeutete. Tatsächlich konnte hier die Expression von CRAF im postnatalen Gehirn von Mäusen immunhistologisch wie auch proteinbiochemisch nachgewiesen werden. Im Hippocampus zeigte sich, dass ein Funktionsverlust von CRAF zu einer erhöhten Anzahl mitotisch aktiver NPCs führt, die massive Zellzyklusveränderungen aufweisen. Zudem wurde eine fehlerhafte Reorganisation der tertiären Matrix beobachtet. NPCs CRAF-defizienter Tiere befinden sich vermehrt im Hilus und bleiben in der Entwicklung zu reifen Körnerzellen im D Zell-Vorläuferstadium stecken. Weitere Analysen zeigen, dass diese fehlplatzierten NPCs teilweise über apoptotische Signalwege eliminiert werden. Als Resultat dieser Entwicklungsstörung ist der gyrus dentatus CRAF-defizienter Tiere verkleinert und es kann eine verlangsamte neuronale Differenzierung NPC-abgeleiteter Neurone beobachtet werden. Diese Befunde zeigen erstmals einen CRAF-spezifischen Einfluss auf die Regulation elementarer, zellulärer Eigenschaften neuronaler Vorläuferzellen des Hippocampus. N2 - The hippocampal dentate gyrus is the primary target region of cortical afferents originating in the entorhinal cortex. During its evolutionary development, the dentate gyrus has achieved the ability of continuous postnatal neurogenesis by establishing a neurogenic niche (tertiary matrix). This process is regulated by multiple mediators such as transcription factors that control proliferation, cell differentiation and survival of hippocampal neural precursor cells (NPCs). Mammals express three homologous RAF kinases ARAF, BRAF and CRAF which regulate the mitogenic cascade, an essential element of adult neurogenesis. In this study we analysed if the nullmutation of CRAF interferes with postnatal and adult hippocampal neurogenesis. Our analysis of BRAF and CRAF-deficient mice reveals common functions of both kinases during early embryogenesis. In this developmental phase, lack of one kinase may be compensated by the other kinase. This phenomenon ends at later embryonic developmental stages. Lethality studies show independent roles of BRAF and CRAF in survival during later developmental stages. CRAF null-mutants are not born in mendelian frequency and almost 70% of all CRAF mutants die within a short time window after birth. The oldest analysed CRAFko mice survived until postnatal day P55. CRAFko mice show a decreased body size, altered skin colour and possess an eye-open-at-birth-phenotype. Previous behavioural experiments by our group revealed the influence of CRAF in anxiety-like behaviour and specific learning paradigms, indicating an effect of CRAF on neurogenesis-dependent hippocampal functions. Indeed, this study confirmed the expression of CRAF with immunohistological and biochemical methods in postnatal mouse brain tissue. In the hippocampus, the loss-of-function mutation of CRAF leads to increased numbers of mitotically activated NPCs which exhibit drastic cell-cycle abnormalities. In addition, CRAF-deficient mice carry malformations in the organisation of their tertiary matrix. NPCs of CRAF-deficient mice are mainly located in the hilus where their maturation towards the neuronal lineage persists in the D-cell stage. A detailed analysis shows that these misplaced NPCs are - at least partially - eliminated by apoptosis. Due to this developmental defect the dentate gyrus of CRAF-deficient mice is smaller and the neuronal differentiation of NPC-derived neurons is delayed. These results show for the first time a CRAF-specific effect on the regulation of basic cellular functions of neuronal precursors in the hippocampus. KW - Hippocampus KW - Neurogenese KW - adulte Neurogenese KW - RAF Kinasen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98220 ER - TY - THES A1 - Papagianni, Aikaterini T1 - Schmerz-assoziierte elektrisch evozierte Potentiale (PREP) bei Patienten mit neuropathischen Schmerzsyndromen T1 - Pain-related evoked potentials (PREP) in patients with neuropathic pain N2 - In der vorliegenden Studie wurden 32 Patienten (19 Frauen, 13 Männer, medianes Alter 50 Jahren, Spanne: 26-83 Jahre) mit einem klinisch akralen neuropathischen Schmerzsyndrom unterschiedlicher Genese mittels QST, PREP und Hautbiopsie untersucht. Unser Patientenkollektiv bestand aus drei Subgruppen: sechsen Patienten erfüllten die Kriterien einer SFN, acht Patienten hatten eine Neuropathie der großkalibrigen Nervenfasern mit zusätzlicher Beeinträchtigung der kleinkalibrigen Nervenfasern und weitere acht Patienten hatten ein akrales Schmerzsyndrom mit neuropathischen Charakteristika, ohne vorbekannte Diagnose einer Neuropathie der groß- oder kleinkalibrigen Nervenfasern. Die Patienten wurden mittels klinischer neurologischer Untersuchung, elektrophysiologischer Tests, QST, PREP und Hautbiopsie untersucht. Die Patientendaten wurden jeweils mit Daten großer Kontrollgruppen verglichen, die wir in unserer Klinik unter Angehörigen und Freunden unserer Patienten mit deren Einwilligung rekrutiert hatten. QST und die Hautbiopsie waren bei Patienten mit SFN und PNP jeweils auffällig, bei akralem Schmerzsyndrom unklarer Ätiologie hingegen unauffällig. Nach elektrischer kutaner Stimulation aller drei Körperregionen zeigte sich eine Amplitudenminderung der PREP-Reizantwort in allen Patientensubgruppen (7,5 µV in der SFN-Gruppe, 3,8 µV in der PNP-Gruppe, und 11,3 µV bei den Patienten mit akralem Schmerzsyndrom). Somit konnten wir zeigen, dass eine Kleinfaserpathologie in der Studienpopulation von Patienten mit neuropathischem Schmerzsyndrom besteht. Nur die Amplitudenminderung der PREP bildet diese Pathologie ab. Diese Daten erlauben uns die eingangs aufgestellte Hypothese, dass PREP zur Diagnostik bei Frage nach Kleinfaserbeteiligung geeignet ist, positiv zu belegen. PREP ist eine nicht-invasive Methode für die Evaluation der Funktion v.a. der Aδ-Faser mit standardisiertem Ablaufprotokoll zur Erhebung von reproduzierbaren Daten. Sie kann bei Patienten mit der Anamnese eines akralen neuropathischen Schmerzsyndroms einen objektiven Hinweis auf eine Dysfunktion der kleinkalibrigen Nervenfasern, auch wenn bereits etablierte Methoden (QST und Hautbiopsie) unauffällig bleiben, erbringen. Entsprechend können die PREP eine wertvolle Ergänzung der klinischen Untersuchungsbatterie für die Evaluation der Funktion der kleinkalibrigen Nervenfasern sein. N2 - 32 adult patients (19 female, 13 male, median age 50 years, range 26-83) suffering from acral neuropathic pain were examined with QST, PREP and skin punch biopsy. Applying current diagnostic criteria and the results of the neurophysiological studies, 16/32 (50%) patients were classified as having idiopathic SFN (Devigili et al., 2008), 8/32 (25%) patients had a mixed fiber neuropathy (MFN, i.e. large and small fiber neuropathy), and 8/32 (25%) patients had neuropathic pain without signs of a large fiber neuropathy or SFN. Patients with SFN and mixed fiber neuropathy were having pathological findings in the skin punch biopsy (reduction of the intraepidermal nerve fiber density-IENFD), while normal findings were seen in patients with acral neuropathic pain Pain related evoked potentials after electrical skin stimulation at three body regions (face, hand, foot) revealed reduction of the peak-to-peak amplitude (PPA) in all patient-groups. Therefore, PREP was the only test providing findings of a small fiber impairment in patients with acral neuropathic pain even when QST and skin punch biopsy remained normal. PREP, as non-invasive method for the evaluation of the Aδ-pathways can be proposed as a valuable additional test for the evaluation of small fiber dysfunction in patients with neuropathic pain syndromes. KW - PREP KW - neuropathischer Schmerz KW - small-fiber-Neuropathie KW - pain related evoked potentials KW - small fiber neuropathy KW - neuropathic pain KW - Schmerz-assoziierte elektrisch evozierte Potentiale Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159728 ER - TY - THES A1 - Pachner, Kai T1 - Photodissoziationsreaktionen der Xylyl-Radikale, C\(_8\)H\(_9\), und des Benzyl-Radikals, C\(_7\)H\(_7\): Eine Velocity-Map-Imaging-Studie T1 - Photodissociation reactions of the xylyl radicals, C\(_8\)H\(_9\), and the benzyl radical, C\(_7\)H\(_7\): A velocity-map-imaging study N2 - Die vorliegende Dissertation widmete sich der Aufklärung der Photodissoziationsdynamik der drei Xylyl-Radikale ortho-, meta- und para-Xylyl sowie des Benzyl-Radikals mit Hilfe des Velocity-Map-Imagings. Diese reaktiven Intermediate sind insbesondere im Bereich der Verbrennungschemie von hoher Relevanz, da sie die primären Zerfallsprodukte der Xylole und des Toluols darstellen, welche als Antiklopfmittel in Ottokraftstoffen Verwendung finden.Dementsprechend ist eine Betrachtung des weiteren Zerfalls dieser resonanz-stabilisierten Radikale, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Rußbildung, von entscheidender Bedeutung. Für alle drei Xylyl-Radikale konnte eine selektive pyrolytische Generierung aus den entsprechenden 2-(Methylphenyl)ethylnitriten realisiert werden. Die isomerspezifische Identifikation erfolgte mit Hilfe von REMPI-Spektroskopie der jeweiligen D0 -> D3-Übergänge. Nachfolgend wurde die Photodissoziation aller drei Xylyl-Isomere nach Anregung des D3-Zustandes bei ca. 310 nm und nach Anregung der D-Bande bei 250 nm untersucht. Das „einfachste” Experiment stellte in diesem Zusammenhang die Photodissoziation des para-Xylyl-Radikals dar. Es konnte die von Hemberger et al. in thermischen Zerfallsexperimenten beobachtete Reaktion p-Xylyl -> p-Xylylen + H verifiziert werden. Die VMI-Experimente lieferten die Kennwerte (309.6nm) = 33 % und (250nm) = 19 % unter Erhalt isotroper Images für beide Anregungswellenlängen. Die dazugehörigen Dissoziationsratenkonstanten wurden zu kH(309.6nm) ≈ 10^8 s-1 und kH(250nm) ≈ 5*10^7 s-1 bestimmt. Es ist verblüffend, dass die Photodissoziation scheinbar bei der höheren Anregungswellenlänge von 309.6 nm (und somit bei geringerer Anregungsenergie) schneller verläuft als bei 250 nm. Darüber hinaus ist es nicht möglich, die beobachteten Raten mittels des statistischen Modells der RRKM-Theorie zu beschreiben. Des Weiteren konnten auch die Translationsenergieverteilungen nicht mit dem „Quack-Fit” für statistische Dissoziationen angefittet werden. Bei der Photodissoziation des para-Xylyl-Radikals liegt eine Dissoziation nach Rückkehr in den rovibronisch hochangeregten elektronischen Grundzustand infolge der Photoanregung vor. Hierbei thermalisiert die innere Energie im elektronischen Grundzustand vor der Dissoziation scheinbar nur teilweise, sodass keine vollständige statistische Verteilung dieser innerhalb des para-Xylyls gegeben ist. Da dies eine Grundvoraussetzung der gängigen statistischen Modelle darstellt, ist es nicht verwunderlich, dass keine quantitative Reproduktion der experimentellen Ergebnisse durch Anwendung dieser Modelle ermöglicht wird. Bei entsprechenden Experimenten zum ortho-Isomer konnten diese statistischen Modelle ebenfalls nicht zur quantitativen Beschreibung der Dissoziation verwendet werden. Abermals wurde mit kH(311.1nm) ≈ 10^8 s-1 und kH(250nm) ≈ 5*10^7 s-1 eine schnellere Dissoziation bei geringerer Anregungsenergie festgestellt. Dies erscheint demnach charakteristisch für die Xylyl-Radikale. Innerhalb der VMI-Experimente wurden isotrope Verteilungen erhalten, deren Fragmenttranslationsenergieverteilung nach Anregung des D3-Niveaus bei 311.1 nm jedoch nicht durch die von Hemberger et al. beschriebene Hauptreaktion o-Xylyl -> o-Xylylen + H erklärt werden konnte. Eine Fragmentation nach o-Xylyl -> Benzocyclobuten + H konnte auf diesem Weg als Hauptdissoziationspfad identifiziert werden. Innerhalb der Studien von Hemberger et al. ist eine Reaktion zu Benzocyclobuten bei Anregung mit 311.1 nm energetisch nicht zugänglich. Mittels quantenchemischer Rechnung konnte jedoch ein bislang unbekannter, energetisch zugänglicher Reaktionspfad zur Bildung von Benzocyclobuten unter simultaner Ringschlussreaktion und Wasserstofffragmentation identifiziert und charakterisiert werden. Die Kennwerte der Photodissoziationsreaktion des ortho-Xylyls konnten hierdurch zu (311.1nm) = 30 % und (250nm) = 16 % bestimmt werden. Wie bereits im Fall des para-Isomers liegt die Vermutung nahe, dass es sich um eine Dissoziation aus dem rovibronisch hoch-angeregten elektronischen Grundzustand handelt, welcher nicht vollständig vor der Fragmentation thermalisiert. Im Rahmen der Experimente zum letzten der drei Xylyl-Isomere, dem meta-Xylyl-Radikal, konnte mit VMI eine Fragmentation nach m-Xylyl -> m-Xylylen + H als Hauptdissoziationpfad ausgeschlossen werden. Innerhalb der Experimente nach Anregung des D3-Niveaus um 310 nm konnten mit para-Xylylen und Benzocyclobuten zwei Reaktionsprodukte festgestellt werden, welche die erhaltene Translationsenergieverteilung erklären könnten, wobei die entsprechende maximale Überschussenergie einer Fragmentation zu para-Xylylen den Nullabfall der Verteilung geringfügig besser widerspiegelt. Die mittlere Fragmenttranslationsenergie liegt mit (p-Xylylen) = 29 % respektive (Bcb) = 25 % leicht unterhalb der entsprechenden Kennwerte der para- beziehungsweise ortho-Xylyl Experimente. Durch die nötige, der Dissoziation vorausgehende Isomerisierung scheint ein höherer Thermalisierungsgrad der Schwingungs- und Rotationsenergie innerhalb des elektronischen Grundzustands erreicht zu werden, aus welchem die geringen -Werte resultieren könnten. Der Effekt verminderter -Werte wurde in den Experimenten bei 250 nm nicht gefunden ((p-Xylylen) = 19 % respektive (Bcb) = 17 %). Vergleicht man an dieser Stelle die - anstelle der -Werte ((para) = 0.41 eV, (ortho) = 0.38 eV, (meta) = 0.41 eV), stellt man fest, dass (meta) = (para) gilt und somit ein weiteres Indiz dafür gefunden wurde, dass eine Umlagerung zu para-Xylyl mit anschließender Fragmentation zu para-Xylylen möglicherweise gegenüber jener zum ortho-Isomer mit nachfolgender Bcb-Bildung bevorzugt ist. Dies würde darüber hinaus im Einklang mit den Studien von Hemberger et al. stehen, in welchen beim thermischen Zerfall des meta-Xylyls para-Xylylen als alleiniges Fragmentationsprodukt gefunden wurde. Eine Betrachtung der Umlagerung mittels RRKM wies jedoch keinen bevorzugten Isomerisierungspfad aus. Schlussendlich lässt sich aufgrund der ermittelten Ratenkonstanten (kH(310nm) ≈ 10^8 s-1, kH(250nm) ≈ 4*10^7 s-1) sowie den -Werten vermuten, dass die Isomerisierung langsamer als die Dissoziation bei 310 nm verläuft, jedoch zumindest auf einer ähnlichen Zeitskala wie die entsprechende Dissoziation nach Anregung bei 250 nm. Eine zweifelsfreie Interpretation der meta-Xylyl Experimente gestaltet sich jedoch als schwierig. Innerhalb der Studien zur Photodissoziation des Benzyl-Radikals konnten literaturbekannte Daten zur Fragmentation nach Anregung um 250 nm in guter Übereinstimmung reproduziert werden. Die experimentellen Daten zur Untersuchung der Photodissoziation nach Anregung des D3-Niveaus konnten jedoch nicht eindeutig interpretiert werden. Die literaturbekannte Lage des D3-Niveaus bei 305.3 nm konnte mittels REMPI-Spektroskopie reproduziert werden und anschließende 1H-Photofragmentspektren zeigten, dass eine Anregung des D3-Niveaus zur Bildung von Wasserstofffragmenten führt. Die beobachteten 1H-Fragmente zeigten jedoch eine deutlich zu hohe Überschussenergie für eine Einphotonenabsorption, sodass diese Mehrphotonenabsorptionen zugeordnet werden müssen. Es lässt sich vermuten, dass die Wasserstofffragmente aus einer Anregung eines „superexcited states” oberhalb des Ionisationspotentials, wahrscheinlich durch Zweiphotonenabsorption, stammen. Dieser „superexcited state” zeigt scheinbar keine (vollständige) Autoionisation und führt nachfolgend zumindest teilweise zur Fragmentation des Benzyl-Radikals. In der Folge liegt die Vermutung nahe, dass die Energien eines einzelnen 305 nm-Photons nicht zur Initiierung einer Photodissoziation des Benzyl-Radikals ausreichend ist oder aber, dass diese Photodissoziation zu langsam ist, um sie in einem VMI-Experiment zu beobachten. Potential für weitere Experimente zur Photodissoziation des Benzyl-Radikals nach Anregung des D3-Niveaus wird an dieser Stelle nicht gesehen. N2 - The photodissociation dynamics of the xylyl radicals ortho-, meta- and para-xylyl and the benzyl radical have been studied within this thesis using velocity-map-imaging spectroscopy. The reactive intermediates are the primary fragmentation products in the combustion of xylenes as well as toluene, which are used as fuel additives due to their anti-knock properties. Therefore, these radicals play a key role in combustion chemistry. Accordingly, studies of further reactions of these resonance-stabilized radicals are crucial, especially for the formation of soot. All xylyl isomers were produced selectively via pyrolysis of the corresponding 2-(methylphenyl)ethyl nitrite precursors and identified using REMPI spectroscopy of the D0 -> D3 transition. Afterwards, the dissociation of all three xylyl isomers has been studied after excitation into the D3 level around 310 nm and the D band at 250 nm, respectively. The photodissociation of the para-xylyl radical was the "easiest" experiment. In agreement with thermal decomposition studies of Hemberger et al. p-xylyl -> p-xylylene + H was verified as the fragmentation reaction. VMI experiments yielding isotropic images showed that after excitation at 309.6 nm roughly 33 % of the excess energy is released into translational energy of the dissociation fragments, while at 250 nm the value decreases to approximately 19 %. Values of kH(309.6nm) ≈ 10^8 s-1 and kH(250nm) ≈ 5*10^7 s-1 were measured for the dissociation. The fact that the rate constant of the photodissociation is higher at 309.6 nm than at 250 nm is puzzling. RRKM theory is not suitable to describe the dissociation rate constants. Furthermore, the translational energy distribution could not be fitted using the "quack fit" for statistical dissociations. The fragmentation of the para-xylyl radical occurs in the electronic ground state. After photoexcitation para-xylyl deactivates non-radiatively into a rotational and vibrational highly excited state of the electronic ground state. Due to incomplete thermalization of the electronic ground state prior to dissociation, there is no complete statistical distribution of the internal energy of the xylyl radical. Therefore, an important basic requirement of common statistical models is absent, so that these models are not able to describe the para-xylyl photodissociation quantitatively. Analogous to the para isomer, statistical models cannot describe the ortho-xylyl data quantitatively either. Once again the dissociation rate constant after excitation into the D3 level at 311.1 nm was determined to be larger compared to the dissociation rate constant at 250 nm (kH(311.1nm) ≈ 10^8 s-1, kH(250nm) ≈ 5*10^7 s-1) indicating that this effect is systematic for xylyl isomers. VMI experiments show isotropic angular distributions. The corresponding translational energy distributions of the hydrogen atom fragment at 311.1 nm cannot be explained by the reaction channel o-xylyl -> o-xylylene + H, which was proposed by Hemberger et al. to be the main step in the decomposition pathway. In contrast, a fragmentation to benzocyclobutene (o-xylyl -> benzocyclobutene + H) matches the ET distribution much better. According to Hemberger et al., this pathway should not be accessible at the energy of a 311.1 nm photon. Theoretical studies resulted in an identification of a new, yet unknown fragmentation pathway yielding benzocyclobutene via a direct pathway from ortho-xylyl by simultaneous ring closure and C-H bond fissure, which was computed to be energetically accessible. With this new pathway (311.1nm) = 30 % and (250nm) = 16 % were determined. Analogous to the para isomer, ortho-xylyl also shows a photodissociation after relaxation to the electronic ground state. Furthermore, the assumption of a not fully thermalized electronic ground state holds as well. Meta-xylyl VMI experiments showed that m-xylyl -> m-xylylene + H can be ruled out as the dominant fragmentation path. Experiments around 310 nm led to the identification of two suitable fragmentation products, para-xylylene and benzocyclobutene, which can explain the measured translational energy distribution of the hydrogen atom fragments. In this case, para-xylylene represents the ET distribution slightly better, because the maximum excess energy of a fragmentation yielding para-xylylene is reproduced by the drop-off of the distribution almost exactly. Slightly less energy is released into the translation of the dissociation fragments compared to para-xylyl and ortho-xylyl experiments with (p-xylylene) = 29 % and (bcb) = 25 %, respectively. This suggests that in the meta-xylyl experiments internal distribution is more thermalized in the electronic ground state due to previous isomerisation prior to dissociation, which could lead to lower translational energies of the dissociation fragments. In contrast, this effect was not found ((p-xylylene) = 19 %, (bcb) = 17 %) within the 250 nm experiments. The comparison of instead of values ((para) = 0.41 eV, (ortho) = 0.38 eV, (meta) = 0.41 eV) shows (meta) = (para) indicating that isomerisation to para-xylyl and therefore fragmentation to para-xylylene is prefered over isomerisation to ortho-xylyl and subsequent fragmentation to benzocyclobutene. This observation matches thermal decomposition experiments by Hemberger et al. showing para-xylylene as the only decomposition product of meta-xylyl. RRKM studies do not show a preference of isomerisation to either para- or ortho-xylyl. The determined dissociation rate constants (kH(310nm) ≈ 10^8 s-1, kH(250nm) ≈ 4*10^7 s-1) as well as the values within the VMI experiments suggest that the isomerisation of the meta-xylyl radical is slower than the fragmentation afterwards at 310 nm, but occurs at least on the time scale of the fragmentation at 250 nm. All in all, a reliable interpretation of the meta-xylyl data remains somewhat tentative. Within the benzyl radical studies, literature data of the photodissociation at 250 nm were well reproduced. In contrast, experimental data of the investigation of the photodissociation initiated by excitation into the D3 level at 305.3 nm could not be interpreted unambiguously. Despite the reproduction of the REMPI spectrum of the D3 level known by literature and action spectra showing hydrogen fragments as a result of excitation at 305.3 nm, the translational energy distribution indicates that these hydrogen atoms originate from multi-photon processes instead of a single-photon excitation. Thus, these hydrogen fragments most likely originate from an excitation of a superexcited state above the ionization potential with two photons. It can be presumed that this superexcited state does not show complete autoionization and therefore leads at least partly to a fragmentation of the benzyl radical. Accordingly, the energy of a single photon seems to be too low to initiate a photodissociation or the dissociation could be too slow for an investigation via VMI. At this point, no further potential for additional and profitable photodissociation experiments is seen. KW - Dynamik KW - Laserspektroskopie KW - Photodissoziation KW - Radikal KW - reaktive Intermediate KW - Velocity-Map-Imaging Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-170626 ER - TY - THES A1 - Orth, Martin Franz T1 - Generierung und funktionelle Charakterisierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden RT4- und T24-Blasenkarzinomzelllinien T1 - Generation and Functional Characterization of Stably Transduced, Inducible LASP1 Specific shRNA Expressing RT4 and T24 Bladder Cancer Celllines N2 - LASP1 spielt eine Schlüsselrolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, wie etwa in der Entwicklung, Zellstruktur, Zellkommunikation, Tumorgenese und Metastasierung. Die Vielseitigkeit von LASP1 ist hauptsächlich durch seine besondere Proteinstruktur bedingt, die eine Interaktion mit vielen verschiedenen Bindepartnern ermöglicht. Effekte von LASP1 werden aber wahrscheinlich nicht nur durch cytosolische Interaktion mit Bindepartnern vermittelt, sondern auch, in Folge einer Translokation in den Zellkern, durch nukleäre Interaktion, evtl. als transkriptioneller Co-Faktor. Besonders die Rolle von LASP1 in diversen Krebserkrankungen stand in den letzten Jahren im Fokus der Forschung. Sowohl in Karzinomen, als auch in Medulloblastom und Leukämien wächst die Evidenz für eine LASP1-Überexpression, die vor allem durch fehlende microRNA Regulation und Mutationen im p53 Tumorsuppressor bedingt scheint. Die hohe LASP1-Expression konnte in vielen in vitro und in vivo Studien mit vermehrter Proliferation, Migration und/ oder Invasion von Krebszelllinien in direkten Zusammenhang gebracht werden. Dieser Effekt von LASP1 auf Tumoraggressivität ist eine mögliche Erklärung für die mit hoher LASP1-Expression korrelierte schlechtere Prognose in verschiedenen Krebserkrankungen. Das Transitionalzellkarzinom ist die fünfhäufigste Krebserkrankung des Menschen und weist eine hohe Rezidivrate auf. Daher sind regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen notwendig. Angesichts bisher fehlender verlässlicher Biomarker für das Transitionalzellkarzinom ist die Zystoskopie weiterhin der Goldstandard in der Nachsorge. Diese wird aber von Patienten als unangenehm empfunden, ist mit einem Infektionsrisiko verbunden, von der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kostenintensiv. Tatsächlich ist das Transitionalzellkarzinom eine der teuersten Krebserkrankungen in der Nachsorge, weshalb die Entwicklung alternativer Diagnostikverfahren auch gesundheitsökonomische Relevanz hat. LASP1 wurde als ein vielversprechender Biomarker des Transitionalzellkarzinom-Rezidivs identifiziert, der durch einfache Proteinmengenbestimmung mittels Western Blot im Urinpellet evaluiert werden kann. Zum damaligen Zeitpunkt gab es außerdem bereits erste Hinweise auf eine funktionelle Relevanz von LASP1 im Blasenkarzinom in vitro. Angesichts dieser Erkenntnisse wurden als Ziele dieser Arbeit formuliert, 1) die Generierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden Transitionalzellkarzinomzelllinien, 2) die funktionelle Charakterisierung eines LASP1-Knockdowns in selbigen in vitro, und 3) der Vergleich von Eigenschaften von LASP1 im Transitionalzellkarzinom mit denen in anderen Karzinomen. Für die zwei Transitionalzellkarzinomzelllinien T24 und RT4 konnte eine 4-5-Fache LASP1-Überexpression, verglichen mit normalem Urothel, gezeigt werden. Beide Zelllinien wurden erfolgreich mit einem induzierbar shRNA gegen LASP1 exprimierenden Konstrukt transduziert, sodass ein 50 % LASP1-Knockdown durch Doxycyclin induziert werden kann. Bei der Evaluierung des Effektes des LASP1-Knockdowns auf die Adhäsion, Proliferation und Migration dieser Zelllinien in vitro konnte eine signifikante Reduktion der Migration in beiden Zelllinien nachgewiesen werden. Passend dazu ergab eine GSEA von TCGA Daten zum Blasenkarzinom eine Korrelation von LASP1-Expression mit diversen Gen-Sets, die mit dem Phänotyp Metastasierung annotiert sind. Des Weiteren konnte für T24 und RT4 eine nukleäre LASP1-Lokalisation nachgewiesen werden, die abhängig von der Serin-146 Phosphorylierung war. Bioinformatische Analysen ergaben eine hochsignifikante, negative Korrelation von LASP1-Expression und miR-203 im Blasenkarzinom. Eine Korrelation von LASP1-Expression mit Prognose konnte mittels TCGA Daten für das Blasenkarzinom nicht festgestellt werden. Jedoch lagen lediglich Expressionsdaten auf mRNA Level vor, die meisten LASP1 mit Prognose assoziierenden Studien basieren hingegen auf Immunhistochemie, also der Expression auf Proteinlevel, welche in Blasenkrebszelllinien von der Expression auf mRNA Level abweichen kann. Die generierten Zelllinien wiesen nach lentiviraler Transduktion, Selektion und Sorten im Vergleich zum Wildtyp teilweise veränderte Zelleigenschaften auf, und ein Verlust des Fluoreszenzsignals des der shRNA vorangestellten tRFP wurde beobachtet. Daher müssen die Zellen bei weiterer Verwendung regelmäßig mit Puromycin nachselektioniert werden und die Validität dieser Zellen als Modell für das Transitionalzellkarzinom, besonders im Xenograft Mausmodell, ist kritisch zu hinterfragen. Entsprechend sind die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit bisherigen Studien zu LASP1. Damit unterstreicht diese Arbeit einmal mehr die Relevanz von LASP1 in diversen Krebserkrankungen. Weitere Studien zum Wert von LASP1 als prognostischer oder gar diagnostischer Marker erscheinen daher vielversprechend. N2 - The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) plays key roles as a nucleo-cytoplasmic shuttling protein and a putative transcriptional co-factor in various physiological and pathological processes including development, cell structure, cell signaling, tumorigenesis, and metastasis. Moreover, LASP1 is overexpressed in a broad range of cancers. In several studies, the overexpression of LASP1 has been linked to increased tumor aggressiveness in vitro and in vivo. Furthermore, in various tumor entities, like breast carcinoma and colorectal carcinoma LASP1 expression correlates with worse prognosis. Recently, LASP1 has been evaluated as a marker for the transitional cell carcinoma (TCC), especially for TCC recurrence due to limitations in case of hematuria. TCC is the fourth most common cancer in men, with a high recurrence rate. To date, there is no established bona fide marker for predicting recurrence. Hence, expensive cystoscopy is still the gold standard in followup examinations. Earlier work, however, demonstrated that the LASP1 protein concentration in urinary cell pellets has good predictive values for TCC recurrence. Here, the functional role of LASP1 in TCC was investigated. Thus, the invasive TCC cell line T24 and the non-invasive TCC cell line RT4, which both presented a fourfold higher LASP1 protein expression than normal urothelium, were lentiviral transduced with an inducible shRNA expression system directed against LASP1. With those cell lines the impact of LASP1 knockdown on proliferation, migration, and adhesion was assessed. At a knock down efficiency of around 50%, adhesion and proliferation remained unchanged, but migration was significantly reduced. Moreover, cytoplasmic and nuclear localization of LASP1 was observed in protein extracts from the TCC cell lines. Interestingly, serine 146 phosphorylated LASP1 was primarily located in the nucleus. Furthermore, analysis of microRNA expression data from The Cancer Genome Atlas project indicated a potential regulation of LASP1 expression by mir-203 in TCC. Hence, those findings are consistent with previous reports on LASP1 in other cancer entities and confirm again the important role of LASP1 in cancers. In conclusion, LASP1 is highly overexpressed in TCC and has impact on migration, possibly due to its nuclear localization and intranuclear interactions. Future studies have to identify the nuclear interaction partners and to validate the value of LASP1 as a diagnostic and prognostic biomarker in the TCC. KW - Biomarker KW - Urothelkrebs KW - LASP1 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161309 ER -