TY - THES A1 - Hägele, Johannes Christoph T1 - „Vergleich der sensorischen Profile und psychologischen Faktoren von Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom Typ I (CRPS) und Patienten mit Trauma ohne CRPS“ T1 - Comparison of the sensory profiles und psychological factors of patients with CRPS Type I andpatients with trauma without CRPS N2 - In dieser Arbeit werden CRPS Typ I und Patienten verglichen, die eine Fraktur oder Trauma erlitten, bzw. sich einer Operation unterziehen musste. Der Vergleich untersucht sensorische und psychologische Faktoren beider Populationen. This doctoral thesis compares psychological und QST-Data of CRPS Type I Patients and Patients who suffered under Trauma, Fracture or had to undergo surgery. N2 - We compared the sensory profiles and psychological factors of CRPS Type I patients and patients that had a fracture, surgery or other traumas without developing a CRPS. The main focus was to detect a difference in QST ("quantitative sensory testing") profiles. KW - CRPS KW - QST KW - Psychologische Profile Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155381 ER - TY - THES A1 - Schiffczyk, Eva-Maria T1 - „Katamnestische Untersuchung der Behandlungszufriedenheit kindlicher Patientinnen und Patienten mit Anorexia nervosa nach stationärem Klinikaufenthalt“ T1 - "Catamnestic examination of treatment satisfaction of patients with anorexia nervosa in childhood after inpatient treatment" N2 - Summary The aims of the current "Catamnestic examination of treatment satisfaction of patients with anorexia nervosa (AN) in childhood after inpatient treatment" were to extend the low data on AN in childhood in general and treatment satisfaction of this patient group in particular, and to use the knowledge gained to optimize future treatment concepts for patients with AN in childhood. To the best of our knowledge this is the first study retrospectively describing the treatment satisfaction of a patient population consisting exclusively of patients with a former AN in childhood. The central questions of the study were to find out whether and how many patients retrospectively found the treatment to be “satisfactory / unsatisfactory” or “helpful / harmful” and which elements of inpatient therapy produced “satisfaction / dissatisfaction” or subjective “help / harm” through the therapy. Further important aims of the study were to find out whether there is a correlation between the “treatment satisfaction / help / treatment amount” and various patient- and therapy-related parameters. The recent catamnestic study shows that former patients with AN in childhood, as well as other groups of AN patients (children, adolescents, adults) in previous studies, appear to be critical about the medical treatment compared to patients with other mental illnesses, with only 55.8 % of the total patients who were at least mediocrely satisfied showing rather moderate satisfaction rates in the context of closed questions. Most likely are also in patients with AN in childhood typical disease characteristics (e.g. ambivalence in recovery and treatment, fear of loss of control) and personality traits (e.g. rigidity) frequently observed in AN patients responsible for that. The majority of patients with AN in childhood (65.4 %) considered the therapy to be helpful retrospectively, in accordance with retrospective evaluations of patients with AN (children, adolescents, adults) on treatment as predominantly helpful. As part of the therapy, socio-emotional therapy components such as one-to-one therapeutic sessions, contact with fellow patients and caregivers were of the utmost importance for the patients with AN in childhood. These treatment elements generated the most satisfaction and were considered by many to be the most helpful. The results are hypothesis-generating that childlike patients with AN seem to have a special care / support need in the context of social relationships during therapy. However, the central role of socio-emotional components in therapy has also been highlighted in many other treatment satisfaction studies with childlike / adolescent and adult AN patients, patients with eating disorders in general, child and adolescent psychiatric and general psychiatric patients and in scientific work about the help of therapy for AN patients of different age groups as well as for other patient groups. As part of the therapeutic relationship, the desire for close contact with the therapist (more one-to-one interviews) was expressed. In addition, some patients wanted a more personalized therapy. The therapeutic relationship also played a key role in comparative studies with childlike and adolescent AN patients and other groups of patients, with sufficient time and individualism in therapy being required by the patients. A certain degree of self-determination, a fixed caregiver, inclusion of the family in the therapy, group therapy, adequate feedback and sufficient follow-up care were also important for the patients in the context of treatment. Treatment elements aimed at overcoming eating disordered behavior and recovering from the disease were partly rated to be satisfactory and helpful, but partly unsatisfactory and unhelpful. The critical evaluation of restrictive therapy elements to overcome the symptoms of eating disorders and ambivalence of patients with regard to their willingness to recover, their motivation to change and the initiation and implementation of a treatment, which has been cited in some studies, is also expressed in a group of patients with AN in childhood. With regard to these essential therapeutic ingredients for the treatment of AN, it is probably the right dosage in the context of the therapy concept. A comprehensible correlation was found in the fact that the former childlike AN patients, who judged the treatment to be satisfactory, also perceived it as more helpful and vice versa. The assumption that socio-cultural comparison variables (age and BMI) correlate with treatment satisfaction could not be proven in the own study for the former childlike study collective. Due to very different previous study results, further research on the relationship between socio-demographic variables and patient satisfaction is necessary in order to be able to draw clearer conclusions in this regard. However, an assumed association between the perceived help of the therapy and patient- / therapy-related variables could be confirmed, as patients with higher discharge BMI found treatment to be more helpful retrospectively than those with lower values. From a retrospective patient's perspective, this confirms the currently valid therapeutic guideline for not discharging patients from inpatient treatment until they achieve a body weight appropriate for their age and height (DGPM 2011). In addition, the perceived help from treatment at the different university hospitals showed significant differences, presumably due to the different specialization of the facilities with regard to eating disorders, as previous study results suggest that the treatment in an eating disorder clinic is more helpful than in a non-specialized hospital. With regard to the assessment of the treatment amount, the present catamnestic study showed contradictory results in relation to the long-term (presence of an eating disorder at the time of the catamnestic examination) or short-term treatment result (BMI at discharge) of the former AN patients. On average, patients who rated the amount of treatment as too low reported a higher BMI at hospital discharge (better short-term treatment outcome) than those who judged the treatment amount to be too high. This means that patients with better treatment results in the short term would have wished to receive more treatment quantitatively in the retrospective, than those with worse results. However, in return, more frequently, patients who still had an eating disorder (worse long-term outcome) at the time of study wished to have more treatment quantitatively, than recovered subjects at the time of the study (better long-term outcome). On this basis, it can be hypothesized that the patient group with lower discharge BMI may have had less disease insight than the group with higher discharge BMI, thus less able to engage in therapy with less benefit from it as a result of a poorer treatment outcome. It can also be speculated that in the meantime patients with a still ongoing eating disorder at the time of catamnesis had sufficient insight into the disease and therefore would have wished for more treatment retrospectively. Another plausible result of the current study is that patients who rated the treatment as satisfactory / helpful would have wanted more treatment quantitatively and patients who rated the treatment as unsatisfactory / harmful also judging the treatment amount to be too high. In summary, it becomes clear from our own results that it is a particular challenge to provide a therapy for patients with AN that finds their acceptance and satisfaction (Gulliksen et al., 2012). Accordingly, it is important to refine existing therapies and provide treatments that are adapted to the needs of the patient population. This requires a systematic knowledge of what generates satisfaction and dissatisfaction in patients with AN (Gulliksen et al., 2012). To our knowledge, the present study is the first study on treatment satisfaction that examined exclusively patients with former AN in childhood as a patient collective. Therefore, the results could only be compared with study data from other groups of patients (general psychiatric, child and adolescent psychiatric, eating disorder, adult and adolescent or partly childlike AN patients). Further studies with patients with AN in childhood are useful and desirable to validate the results presented here and to draw practical conclusions for an individualized treatment that meets the needs of the young patients. N2 - Zusammenfassung Ziel der aktuellen „Katamnestischen Untersuchung der Behandlungszufriedenheit kindlicher Patientinnen und Patienten mit AN nach stationärem Klinikaufenthalt“ war es, die geringe Datenlage zur AN im Kindesalter allgemein und zur Behandlungszufriedenheit dieser Patientengruppe im Speziellen zu erweitern und durch die gewonnen Erkenntnisse zukünftige Behandlungskonzepte für Patienten mit kindlicher AN zu optimieren. Erstmals wurde - unseres Wissens nach - ein ausschließlich aus Patienten mit ehemals kindlicher AN bestehendes Patientenkollektiv retrospektiv bezüglich der Behandlungszufriedenheit befragt. Die zentrale Fragestellung der Studie bestand darin herauszufinden, ob und wie viele Patienten die Behandlung retrospektiv als zufriedenstellend /unzufriedenstellend bzw. hilfreich/schädlich empfunden haben und welche Elemente der stationären Therapie Zufriedenheit/Unzufriedenheit erzeugt haben bzw. zur Einschätzung subjektiver/-n Hilfestellung/Schadens durch die Therapie geführt haben. Weitere wichtige Fragestellungen der Studie lagen darin herauszufinden, ob ein Zusammenhang zwischen der Behandlungszufriedenheit/Hilfe/Behandlungs-menge und verschiedenen patienten- und therapiebezogenen Parametern besteht. Die aktuelle Katamnesestudie verdeutlicht, dass ehemalige Patienten mit kindlicher AN ebenso wie kindliche, jugendliche und erwachsene AN-Patienten in vorhergehenden Studien im Vergleich zu Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen durchaus kritisch bezüglich der medizinischen Behandlung zu sein scheinen, da sich mit 55,8 % der Patienten/-innen, die zumindest mittelmäßig zufrieden waren, eher mäßige Zufriedenheitsraten im Rahmen geschlossener Fragen ergaben (s. Punkt 5.1.1). Am wahrscheinlichsten sind hierfür die auch bei kindlichen AN-Patienten typischen Krankheitscharakteristika (z. B. Ambivalenz bezüglich der Genesung und Behandlung, Angst vor Kontrollverlust) und häufig bei AN-Patienten beobachteten Persönlichkeitszüge (z. B. Rigidität) verantwortlich (s. Punkt 5.1.1). Der Großteil der hier untersuchten Patienten/-innen mit AN im Kindesalter (65,4 %) empfand die Therapie retrospektiv als hilfreich, wobei auch hier Parallelen zu retrospektiven Bewertungen kindlicher, jugendlicher und erwachsener AN-Patienten der Behandlung als überwiegend hilfreich bestehen (s. Punkt 5.2.1). Im Rahmen der Therapie waren für die kindlichen AN-Patienten sozioemotionale Therapiebestandteile wie therapeutische Einzelgespräche, Kontakt zu Mitpatienten und Betreuern von größter Bedeutung. Diese Behandlungselemente generierten am meisten Zufriedenheit und wurden von vielen Patienten/-innen als am hilfreichsten eingestuft. Die Ergebnisse sind hypothesengenerierend dafür, dass kindliche Patienten mit AN einen besonderen Fürsorge-/Unterstützungsbedarf im Rahmen sozialer Beziehungen während der Therapie zu haben scheinen. Allerdings wurde die zentrale Rolle sozioemotionaler Komponenten in der Therapie auch in vielen anderen Behandlungszufriedenheitsstudien mit kindlichen/jugendlichen und erwachsenen AN-Patienten, Patienten mit Essstörungen allgemein, kinder- und jugendpsychiatrischen und allgemeinpsychiatrischen Patienten (s. Punkt 5.1.2) und wissenschaftlichen Arbeiten zur Hilfe durch die Therapie für AN-Patienten unterschiedlicher Altersklassen sowie für weitere Patientengruppen unterstrichen (s. Punkt 5.2.2). Im Rahmen der therapeutischen Beziehung kam der Wunsch nach engmaschigem Kontakt zum Behandler (mehr Einzelgespräche) zum Ausdruck. Zudem wünschten sich einige Patienten eine individuellere Therapiegestaltung (s. Veränderungswünsche der Patienten, Tabelle 23). Auch in Vergleichsstudien mit kindlichen, jugendlichen AN-Patienten und weiteren Patientengruppen nahm die therapeutische Beziehung eine Schlüsselrolle ein, wobei ebenfalls ausreichend Zeit und Individualismus in der Therapie von den Patienten gefordert wurden (s. Punkt 5.3). Ein gewisses Maß an Selbstbestimmung, eine feste Bezugsperson, Miteinbeziehung des familiären Umfelds in die Therapie, Gruppentherapie, ausreichend Rückmeldung und eine suffiziente Nachbetreuung waren den kindlichen AN-Patienten ebenfalls wichtig im Rahmen der Behandlung (s. qualitative Aussagen, Tabelle 23). Behandlungselemente, die eine Überwindung des essstörungsspezifischen Verhaltens und die Genesung von der Erkrankung zum Ziel hatten, wurden teilweise als zufriedenstellend und hilfreich (s. Punkt 5.1.2, 5.2.2), zum Teil jedoch als unzufriedenstellend und nicht hilfreich (s. Punkt 5.1.3, 5.2.3) beurteilt. Die in einigen Studien angeführte kritische Bewertung restriktiver Therapieelemente zur Überwindung der Essstörungssymptomatik und Ambivalenz von AN-Patienten bezüglich ihres Genesungswillens, ihrer Veränderungsmotivation und der Aufnahme und Durchführung einer Behandlung kommt hierdurch auch bei einem Patientenkollektiv von kindlichen AN-Patienten zum Ausdruck (s. Punkt 5.1.1). In Hinblick auf diese essentiellen Therapiebestandteile zur Behandlung einer AN kommt es wahrscheinlich auf die richtige Dosierung im Rahmen des Therapiekonzeptes an. Ein nachvollziehbarer Zusammenhang ergab sich, indem die kindlichen AN-Patienten, welche die Behandlung als zufriedenstellend beurteilten, diese auch als hilfreicher wahrnahmen und umgekehrt (s. Punkt 5.1.4). Die Annahme, dass soziokulturelle Vergleichsvariablen (Alter und BMI) mit der Behandlungszufriedenheit korrelieren, konnte in der eigenen Studie für das kindliche Studienkollektiv nicht belegt werden. Aufgrund von sehr unterschiedlichen bisherigen Studienergebnissen, ist weitere Forschung bezüglich der Beziehung zwischen soziodemographischen Variablen und der Patientenzufriedenheit notwendig, um diesbezüglich klarere Schlüsse ziehen zu können (s. Punkt 5.1.4). Ein angenommener Zusammenhang zwischen der Hilfe der Therapie und patienten-/therapiebezogenen Variablen konnte allerdings bestätigt werden, da Patienten mit höherem Entlass-BMI die Behandlung retrospektiv als hilfreicher im Vergleich zu solchen mit niedrigeren Werten empfanden (s. Punkt 5.2.4). Damit wird auch aus retrospektiver Patientensicht die heute geltende Therapieleitlinie bestätigt, die Patienten erst mit Erreichen eines für Alter und Größe angemessenen Körpergewichts aus der stationären Behandlung zu entlassen (DGPM 2011). Zudem ergab die Einstufung der Hilfe durch die Behandlung an den verschiedenen Universitätskliniken signifikante Unterschiede, was vermutlich auf die unterschiedliche Spezialisierung der Einrichtungen bezüglich Essstörungen zurückzuführen ist, da bisherige Studienergebnisse darauf hindeuten, dass die Behandlung in einer auf Essstörungen spezialisierten Klinik von den Patienten als hilfreicher eingeschätzt wurde, als in einer nicht spezialisierten Einrichtung (s. Punkt 5.2.4). Bezüglich der Beurteilung der Behandlungsmenge zeigten sich in der vorliegenden Katamnesestudie gegensätzliche Ergebnisse in Relation zum langfristigen (Vorliegen einer Essstörung zum Katamnesezeitpunkt) bzw. kurzfristigen Behandlungsergebnis (BMI bei Entlassung) der kindlichen AN-Patienten. So wiesen Patienten/-innen, die die Behandlungsmenge als zu gering einstuften im Durchschnitt einen höheren BMI bei Klinikentlassung (besseres kurzfristiges Behandlungsergebnis) auf, als solche, welche die Behandlungsmenge als zu viel beurteilten. Das bedeutet, dass Patienten/-innen mit kurzfristig besserem Behandlungsergebnis sich in der Retrospektive quantitativ mehr Behandlung gewünscht hätten, als solche mit schlechterem. Jedoch wünschten sich im Gegenzug häufiger Patienten, die zum Studienzeitpunkt noch an einer Essstörung (schlechteres Langzeit-Outcome) litten retrospektiv quantitativ mehr Behandlung, als zum Studienzeitpunkt genesene Probanden/-innen (besseres Langzeit-Outcome) (s. Punkt 5.4). Auf dieser Grundlage lässt sich die Hypothese aufstellen, dass die Patientengruppe mit niedrigerem Entlass-BMI möglicherweise weniger krankheitseinsichtig als die Gruppe mit höherem Entlass-BMI war, wodurch sie sich weniger auf die Therapie einlassen und resultierend in einem schlechteren Behandlungsergebnis auch weniger von ihr profitieren konnte. Es kann außerdem gemutmaßt werden, dass Patienten mit einer noch andauernden Essstörung zum Katamnesezeitpunkt im Gegenzug mittlerweile ausreichend Krankheitseinsicht aufwiesen und sich deshalb retrospektiv mehr Behandlung gewünscht hätten. Ein weiteres plausibles Ergebnis der aktuellen Studie ist, dass sich Patienten, die die Behandlung als zufriedenstellend/hilfreich bewerteten, quantitativ mehr Behandlung gewünscht hätten, wobei vorwiegend Patienten, die die Behandlung als unzufriedenstellend/schädlich einstuften, auch die Behandlungsmenge als zu viel beurteilten. Zusammenfassend wird anhand der eigenen Ergebnisse deutlich, dass es eine besondere Herausforderung darstellt, für Patienten mit AN, eine Therapie zur Verfügung zu stellen, welche deren Akzeptanz und Zufriedenheit findet (Gulliksen et al. 2012). Dementsprechend ist es wichtig, bestehende Therapien weiterzuentwickeln und Behandlungsformen bereitzustellen, die an die Bedürfnisse der Patientengruppe angepasst sind. Hierfür ist ein systematisches Wissen darüber, was Zufriedenheit und Unzufriedenheit bei AN-Patienten generiert, von Nöten (Gulliksen et al. 2012). Die vorliegende Arbeit ist unseres Wissens nach die erste Studie zur Behandlungszufriedenheit an ausschließlich kindlichen AN-Patienten/-innen als Patientenkollektiv. Daher konnten die Ergebnisse nur mit Studiendaten aus anderen Patientenkollektiven (allgemeinpsychiatrische, kinder- und jugendpsychiatrische, Essstörungs-, erwachsene und jugendliche oder z. T. kindliche AN-Patienten) verglichen werden. Weitere Studien mit kindlichen AN-Patienten/innen sind sinnvoll und wünschenswert, um die hier dargestellten Ergebnisse zu validieren und praktische Schlüsse für eine individualisierte Behandlung, welche die Bedürfnisse der jungen Patienten bestmöglich berücksichtigt, ziehen zu können. KW - Anorexia nervosa KW - Satisfaction KW - Anorexia nervosa treatment satisfaction KW - Anorexia nervosa in childhood KW - Behandlungszufriedenheit kindlicher Patienten mit Anorexia nervosa nach stationärem Klinikaufenthalt Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156165 ER - TY - THES A1 - Waag-Hiersch, Luisa T1 - „iClick“-Reaktionen von Ru- und Rh-Azid-Komplexen mit elektronenarmen Alkinen: Regioselektivität, Stabilität und Kinetik T1 - "iClick"-reactions of Ru and Rh azide complexes with electron-deficient alkynes: regioselectivity, stability and kinetic studies N2 - Die regioselektive Funktionalisierung von Bio(makro)molekülen erfordert Reaktionen, die mit einem biologischen System weder interagieren noch interferieren. Bestimmte funktionelle Gruppen, wie Azide oder Alkine, sind unter physiologischen Bedingungen inert, kommen nicht in der Natur vor, lassen sich selektiv miteinander verknüpfen und sind nicht-toxisch gegenüber Zellen und Organismen. Für die Einführung metallbasierter Funktionalitäten in solche Zielstrukturen stellen Click-Reaktionen daher einen schnellen Zugang dar, wobei Reaktionen, die ohne Zusatz von Katalysator und bei Raumtemperatur ablaufen von besonderem Interesse sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher die „iClick“-Reaktion von Ruthenium-Azid-Komplexen der allgemeinen Formel [Ru(N3)(aren)(N-N)]+ mit bidentaten Stickstoffliganden sowie Rhodium-Azid-Komplexen der allgemeinen Formel [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]+ mit unterschiedlich substituierten 2,2‘-Bipyridin-Coliganden (R = OCH3, H, COOCH3) gegenüber elektronenarmen Alkinen zu untersuchen. Röntgenstrukturanalysen der resultierenden Triazolat-Komplexe sollten den Koordinationsmodus bestätigten, da die Produkte der Click-Reaktionen prinzipiell als zwei verschiedene Regioisomere auftreten können. Die [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3-Komplexe mit 2,2‘-Bipyridin (bpy), dem elektronenziehenden Ligand 4,4‘-Bis(methoxycarbonyl)-2,2′-bipyridin (bpyCOOCH3,COOCH3) sowie dem elektronenschiebenden Ligand 4,4’-Dimethoxy-2,2‘-bipyridin (bpyOCH3,OCH3) wurden aus den entsprechenden Rhodium-Chlorido-Komplexen durch Fällung des Halogenids mit Silbertrifluormethansulfonat und anschließender Umsetzung mit Natriumazid hergestellt. In Lösung waren diese Verbindungen jedoch nur begrenzt stabil, wobei der Komplex mit bpyOCH3,OCH3 am wenigsten empfindlich war, während [Rh(Cp*)(N3)(bpyCOOCH3,COOCH3)]CF3SO3 aufgrund der sehr schnellen Zersetzung nicht isoliert werden konnte. Die „iClick“-Reaktion der Rhodium-Azid-Komplexe mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester ergab dann aber die stabilen Triazolat-Komplexe [Rh(Cp*)(triazolatCF3,COOEt)(bpyR,R)]CF3SO3 in sehr guter Ausbeute. Die Ruthenium-Azid-Komplexe [Ru(N3)(N-N)(p­cym)]PF6 mit N-N = bpy, bpyCOOCH3,COOCH3, bpyOCH3,OCH3, Bipyrimidin (bpym) sowie Dipyrido[3,2­a:2',3'­c]phenazin (dppz) wurden ausgehend von den jeweiligen Ruthenium-Chlorido-Komplexen durch Fällung des Halogenid-Liganden mit Silbertrifluormethansulfonat und anschließender Umsetzung mit Natriumazid in guter bis moderater Ausbeute hergestellt. Um den Einfluss des Aren-Liganden zu untersuchen wurde außerdem der entsprechende Hexamethylbenzol-Komplex [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 in moderater Ausbeute hergestellt. Alle [Ru(N3)(aren)(N-N)]X-Komplexe mit X = PF6- oder CF3SO3- wurden mittels 1H, 13C NMR- und IR-Spektroskopie, CHN-Analyse sowie ESI-Massenspektrometrie charakterisiert. Die „iClick“-Reaktion dieser Komplexe erfolgte mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester und teilweise auch mit Dimethylacetylendicaboxylat (DMAD) in sehr guter bis guter Ausbeute. Außerdem konnten für die Röntgenstrukturanalyse taugliche Einkristalle von [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 und [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpyCOOCH3,COOCH3)(p­cym)]PF6 erhalten werden, die die N2-Koordination des Triazolat-Liganden an das Zentralatom bestätigten. Um diese als metallbasierte Marker einsetzen zu können, müssen die resultierenden Triazolat-Komplexe bei biologisch relevanten pH-Werten und gegenüber Ligandenaustausch, zum Beispiel mit den Aminosäureseitenketten von Proteinen, stabil sein. Durch HPLC-Untersuchungen an [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 wurde gezeigt, dass dieser Komplex in wässriger Lösung über einen pH-Bereich von 1 bis 8 bei Raumtemperatur mindestens 24 h stabil ist. Außerdem konnte eine weitgehende Stabilität gegenüber Ligandenaustausch mit den Seitenketten der Aminosäuren L­Cystein, L-Histidin, L­Methionin und L-Glutaminsäure bei 37 °C über mindestens 72 h festgestellt werden. Insbesondere die Geschwindigkeit der „iClick“-Reaktion ist in einem biologischen Kontext von Bedeutung, da die Konjugationsreaktionen schneller ablaufen müssen als interessierende biologische Prozesse. Mittels HPLC und IR-Spektroskopie wurde für die „iClick“-Reaktion der Rutheniumazid-Komplexe [Ru(N3)(bpyR,R)(p-cym)]PF6 mit R = OCH3, H oder COOCH3 sowie [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 mit einem Überschuss an 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester Geschwindigkeitskonstanten pseudoerster Ordnung im Bereich von 1 ­ 3*10-3 s-1 bestimmt. Außerdem war es mittels IR-Spektroskopie in Lösung möglich die Geschwindigkeits-konstante pseudoerster Ordnung für die „iClick“-Reaktion der Rhodiumazid-Verbindungen [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3 mit R = OCH3, H oder COOCH3 und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester zu 2 ­ 4*10-3 s-1 zu ermitteln. Insgesamt zeigte sich, dass Komplexe mit elektronenreichen Coliganden schneller mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester reagieren als solche mit elektronenärmeren Liganden. Auch war die Geschwindigkeitskonstante für die Reaktion der Rhodium-Komplexe höher als für die Rutheniumverbindungen. Die Geschwindigkeitskonstanten zweiter Ordnung wurden aus der 19F NMR-spektroskopischen Untersuchung der Reaktion von 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester und [Ru(N3)(bpyR,R) (p-cym)]PF6 mit R = OCH3, H oder COOCH3 sowie [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 bei 20 °C bestimmt. Bei annähernd gleichem Verhältnis von Alkin und Rutheniumazid-Komplexen wurden Geschwindigkeitskonstanten im Bereich von 1 - 2*10-2 L mol-1 s-1 erhalten. Diese sind größer als die der Staudinger-Ligation, aber kleiner als die der spannungsinduzierten Azid-Alkin Cycloaddition. Prinzipiell sollte damit also eine biologische Anwendung möglich sein. Außerdem wurde die Aktivierungsenergie der Reaktion von [Ru(N3)(bpy)(p­cym)]PF6 mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester aus der Untersuchung der Temperaturabhängigkeit im Bereich von -20 °C bis +20 °C mit VT-NMR zu 46.1 kJ mol-1 bestimmt. In den 19F NMR-Spektren des Reaktionsgemisches zeigte sich bei -20 °C neben dem Signal des N2-koordinierten Triazolats außerdem ein weiteres, das dem N1-Isomer zuzuordnen ist, welches bei Erwärmen jedoch wieder verschwand. In einer DFT-Rechnung wurde die Geometrie von [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 optimiert. Dabei zeigte sich, dass nur etwa 25 – 30% aller Trajektorien angreifender Alkinmolekülen einen Zugang zum Azid ermöglichen, sodass die Reaktionsgeschwindigkeit um etwa einen Faktor vier niedriger liegen sollte als für nicht oder nur wenig abgeschirmte Organoazid-Verbindungen. Die „iClick“-Reaktion der hier untersuchten Metall-Azid-Komplexe mit elektronenarmen Alkinen zeigt also bereits jetzt Reaktionsgeschwindigkeiten vergleichbar etablierter Biokonjugationsreaktionen. In Zukunft sollte daher das Potential anderer Metall-Azid-Bausteine untersucht und auch das Alkin variiert werden. N2 - The regioselective functionalization of bio(macro)molecules requires reactions which do not interact or interfere with biological systems. Certain functional groups such as azides or alkynes are inert under physiological conditions, do not occur naturally, can selectively react with each other and are non-toxic to cells and organisms. To introduce metal-based functionalities in biological target structures, click reactions enable a fast access. In particular those which take place without catalyst and at room temperature are of special interest. Thus, the aim of the present thesis was to investigate the “iClick” reaction of ruthenium azide complexes [Ru(N3)(arene)(N-N)]+ with bidentate nitrogen ligands and also that of rhodium azide complexes [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]+ with different 4,4’-substituted 2,2‘-bipyridin coligands with R = OCH3, H or COOCH3 towards electron-deficient alkynes. X-ray studies on ruthenium triazolate complexes were to establish the coordination mode, since the triazolate productes derived from click chemistry can result in two different regioisomers. The [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3 complexes with 2,2-bipyridine (bpy), electron-withdrawing ligand 4,4‘-bis(methoxycarbonyl)-2,2′-bipyridine (bpyCOOCH3,COOCH3) and also electron-donating ligand 4,4’-dimethoxy-2,2‘-bipyridine (bpyOCH3,OCH3) were synthesised from the corresponding rhodium chloride complexes by abstraction of the halide using silver trifluoromethanesulfonate followed by introduction of the azide ligand with sodium azide. However, these complexes have only limited stability in solution. The compound with bipyOCH3,OCH3 is the most stable, while [Rh(Cp*)(N3)(bpyCOOCH3,COOCH3)]CF3SO3 could not be isolated due to the fast decomposion. Still, the “iClick” reaction of rhodium azide complexes with 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester allowed isolation of the triazolate complexes [Rh(Cp*)(triazolateCF3,COOEt)(bpyR,R)]CF3SO3 in very good yield. The corresponding ruthenium azide complexes [Ru(N3)(N-N)(p¬cym)]PF6 with N-N = bpy, bpyCOOCH3,COOCH3, bpyOCH3,OCH3, bipyrimidine (bpym) and dipyrido[3,2¬a:2',3'-c]phenazine (dppz) were also synthesised in a moderate to good yield from the corresponding ruthenium chloride complexes by halide abstraction using silver trifluoromethanesulfonate followed by introduction of azide ligand with sodium azide. To investigate the effect of the arene, the hexamethylbenzene complex [Ru(N3)(bipy)(hmb)]CF3SO3 was also synthesised in a moderate yield. All [Ru(N3)(arene)(N¬N)]X complexes with X = PF6- or CF3SO3- were characterised by 1H, 13C NMR and IR spectroscopy, CHN analysis and ESI mass spectrometry. The “iClick” reaction of these complexes with 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester and in some cases with dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD) proceeded in good to excellent yield. Furthermore, single crystals suitable for X-ray structure analysis were obtained for the triazolate complexes [Ru(triazolateCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 and [Ru(triazolateCF3,COOEt)(bpyCOOCH3,COOCH3)(p¬cym)]PF6 and confirmed the N2 coordination of the triazolate to the metal center. To use these triazolate complexes as metal-based markers, they have to be stable at biologically relevant pH and towards ligand exchange, for example with amino acid side chains in proteins. Thus, HPLC studies on [Ru(triazolateCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 demonstrated the stability in a pH range of 1 to 8 for at least 24 h at room temperature. In addition, the stability towards ligand exchange with functional groups of amino acid side chains in L-cysteine, L-histidine, L-methionine and L-glutamic acid was studied over 72 h at 37 °C and essentially no ligand exchange was observed. The rate constant of the “iClick” reaction is important for its use in bioconjugation since the labeling reactions have to be faster than the biological processes of interests. Pseudo-first order rate constants were determined in the range of 1 ¬ 3×10-3 s-1 for the “iClick” reaction of [Ru(N3)(bpyR,R) (p¬cym)]PF6 with R = OCH3, H or COOCH3 and also [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 with an excess of 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester by HPLC and IR spectroscopy. Using solution IR spectroscopy, pseudo-first order rate constants for the “iClick” reaction of [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3, R = OCH3, H or COOCH3 and an excess of 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester were also determined to be 2 ¬ 4×10-3 s-1. These experiments show that complexes with electron-rich coligands react faster than those with electron-deficient ligands. Furthermore, rate constants were higher for the rhodium versus ruthenium azide complexes. Second order rate constants were determined by 19F NMR spectroscopy investigation of the reaction of 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester with [Ru(N3)(bpyR,R)(p-cym)]PF6 with R = OCH3, H or COOCH3 as well as [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 at 20 °C. The alkyne was used at approximately the same molar amount as the ruthenium azide complexes and rate constants were obtained in the range of 1 - 2×10-2 L mol-1 s-1. These are higher than those reported for the Staudinger ligation but lower than those of the strain-promoted alkyne-azide cycloaddition. Thus, the method appears to be suitable for biolabeling applications. Furthermore, the activation energy of the reaction of [Ru(N3)(bpy)(p-cym)]PF6 with 4,4,4-trifluoro-2-butynoic acid ethyl ester was determined as 46.1 kJ mol-1 by variable-temperature NMR studies at -20 to +20 °C. 19F NMR spectra recordet at -20 °C showed one additional signal for the N1-coordinated triazolate in addition to the N2-coordinated one which however disappeared upon warming to room temperature. Using DFT methods, the geometry of [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 was optimized und showed that only about 25 – 30% of all possible trajectories enable access to the azide group for attacking alkyne molecules. Therefore, the reaction is expected to be slower than that of less-shielded organoazide compounds by a factor of four. Thus, the “iClick” reaction of the metal azide complexes evaluated with electron-deficient alkynes shows rate constants comparable to established bioconjugation reactions. In future work, the potential of additional metal azide building blocks should be investigated, and the influence of other alkyne coupling partners studied. KW - Ruthenium KW - Rhodium KW - Azide KW - Alkine KW - iClick Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146286 ER - TY - THES A1 - Al-Hazza, Aseel T1 - Zu Grad, Konfiguration und Verlauf der Schallempfindungsschwerhörigkeit bei Kindern mit einer Connexin-26-Mutation T1 - The level, configuration and progression of the sensorineural hearing loss of children with Connexin-26-mutation N2 - Verschiedene Forschungsergebnisse der letzten zehn Jahre ergaben, dass die weitaus häufigeren, nicht-syndromalen Schwerhörigkeiten durch Mutation eines Gens (GJB2-Gen) entstehen, welches im Cortischen Organ des Innenohrs exprimiert wird. Das GJB2-Gen (Connexin-26-Gen), dessen Veränderung etwa 50 % der Fälle von autosomal rezessiver Schwerhörigkeit ausmacht, liegt im Chromosomenbereich 13q11–12. Aktuell identifiziert sind mehr als 70 weitere Loki, die in Verbindung mit nicht-syndromalen Formen von Schwerhörigkeit stehen. Die Prävalenz von NSHL beträgt nach neusten Studien ca. 1,33 pro 1000 Neugeborenen. In Würzburg wurden bis zum Jahr 2011 auf der Neugeborenenstation der Frauenklinik der Universitätsklinik in einem bewährten zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening ca. 12853 Babys untersucht. Ziel des Neugeborenen-Hörscreenings ist eine frühestmögliche Erkennung von Schwerhörigkeit bei Neugeborenen, damit durch die Behandlung eine ungehinderte Sprachentwicklung gewährleistet werden kann. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Mutation im Connexin-26-Gen und dem Grad, dem Verlauf und der Konfiguration der Hörminderung untersucht. Hierfür wurden 59 Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren mit beidseitigen, nicht-syndromalen Hörstörungen der Schallempfindung verschiedenen Grades rekrutiert. Mithilfe der molekulargenetischen Befunde konnten Veränderungen im Connexin-26-Gen diagnostiziert werden. Anschließend wurde versucht, unter Zuhilfenahme aller vorhandenen Befunde der individuellen Audiogramm- und BERA- oder ASSR-Befunde eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation abzuleiten. N2 - Different research studies in the last ten years resulted, that the more frequently and non-syndromal hearing loss result of mutation in the gene (GJB2-Gen), witch express in cortical organ the inner ear. The GJB2-Gen (Connexin-26-Gen) plays a decisive role in the 50% the autosomal recessive cases of hearing loss and it is localized on chromosome 13q11–12. Up to now there are more than 70 Loci identified, witch also connected with the non-syndromal hearing loss. The prevalence of NSHL amounts according to the newest studies about 1,33 per 1000 newborn. Until 2011, about 12853 babies have been examined at the neonatal ward of the gynecological university hospital in Würzburg in a proven two-stage newborn hearing screening. Goal of the screening was, to detect deafness in neonates as early as possible. Consequently, unhindered language development throughout the treatment can be assured . In this thesis, the relation between mutation in connexin-26 gene and the degree, course and configuration of hearing loss was investigated. For this purpose, 59 patients aged 1 to 15 years with bilateral, non-syndromic hearing loss of a variety acoustic perception form, were gathered. Using molecular genetic examenation methods, changes of the connexin-26 gene were diagnosed. Subsequently, by analyzing all available findings of individual audiogram and BERA or ASSR, a genotype-phenotype correlation was established. KW - Connexin-26-Mutation KW - Nichtsyndromale Schallemfindungsschwerhörigkeit Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150966 ER - TY - THES A1 - Künzel, Elena Carolin T1 - Zeitliche Untersuchung von Adipositas-Prävalenz und assoziierten Risikofaktoren während der Schwangerschaft T1 - Prevalence and Associated Risk Factors for Obesity During Pregnancy Over Time N2 - Einleitung: Die steigende Prävalenz adipöser Menschen führt weltweit zu einer relevanten Morbidität, die auch junge Frauen im geschlechtsreifen Alter betrifft. Damit gerät der Themenkomplex Adipositas und assoziierte Komplikationen auch im Hinblick auf die Versorgung Schwangerer in den Fokus. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Adipositasprävalenz und hiermit assoziierte maternale und fetale Risikofaktoren zwischen 2006 und 2011 in einem lokalen Kollektiv zu untersuchen. Material und Methoden: Die retrospektive Analyse umfasste alle maternalen und fetalen Daten von Patientinnen, die 2006 und 2011 an der Universitätsfrauenklinik Würzburg von einem Einling entbunden wurden. Die deskriptive Statistik umfasste die Prävalenz von Adipositas und Gewichtszunahme, maternale Risikofaktoren, Schwangerschaftskomplikationen und fetales Outcome. Ergebnisse: Unsere Analyse umfasste 2838 Patientinnen mit Einlingsgraviditäten, die in den Jahren 2006 (n=1292) und 2011 (n=1545) an der Uniklinik Würzburg entbunden haben. Es zeigte sich, dass weder der initiale BMI noch die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft zwischen 2006 und 2011 signifikant anstiegen. Die Mehrheit der übergewichtigen (71%) oder adipösen (60,4%) Patientinnen überstieg die empfohlene Gewichtszunahme. Die Prävalenz von adipositasassoziierten Erkrankungen wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie stiegen signifikant an und waren mit einem hohen initialen BMI assoziiert. Während Übergewichtigkeit nicht mit einer Terminüberschreitung assoziiert war, wurden adipöse Patientinnen signifikant häufiger per Sectio caesarea entbunden. Das Geburtsgewicht war 2011 signifikant höher als 2006, wobei keine signifikanten Änderungen im fetalen Outcome dargestellt werden konnten. Schlussfolgerung: Es gibt einen Trend zu vermehrter Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Assoziierte Risikofaktoren wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie sind erhöht. N2 - Objective: To compare prevalence and associated risk factors of obesity during pregnancy in 2006 and 2011 Study Design: Maternal and fetal records of women who delivered at the University of Wuerzburg after a 5-year-period (2006 and 2011) were retrospectively analyzed concerning the prevalence of obesity and associated maternal and fetal complications Results: Our analyses included 2838 mothers with singleton pregnancies who delivered in 2006 (n=1293) or 2011 (n=1545) in our department. We observed that neither pre-pregnancy BMI nor weight gain increased significantly over time. But especially the majority of all included overweight (71%) or obese (60.4%) mothers gained more weight than recommended by the Institute of Medicine (IOM). Obesity-associated illnesses such as gestational diabetes and pre-existing hypertension increased significantly over time and were shown to be associated with high pre-pregnancy BMI as well as preeclampsia and gestational hypertension. Obesity was not associated with prolonged pregnancy but was significantly associated with cesarean section. Fetal birth weight was significantly increased in 2011 when compared to 2006, while fetal outcome for term infants did not seem to be impaired by maternal overweight or obesity. Conclusion: There is a trend to increasing weight gain during pregnancy and a majority of mothers especially those with a high pre-pregnancy BMI exceed weight gain recommendations. Associated risk factors such as gestational diabetes, hypertension and delivery by cesarean section are increased. KW - Fettsucht KW - Gestationsdiabetes KW - Eklampsie KW - Gestationsdiabetes KW - IOM-Kriterien KW - Adipositas KW - Kaiserschnitt KW - Makrosomie KW - gestational diabetes KW - obesity KW - Weight Gain During Pregnancy KW - macrosomia KW - cesarean section Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155544 ER - TY - THES A1 - Büntemeyer, Tjark-Ole T1 - Wertigkeit der Leberresektion bei Metastasen des Nebennierenkarzinoms - Analyse anhand des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers T1 - Role of Liverresection in adrenocortical carcinoma liver metastases N2 - Patienten mit einem hepatisch metastasierten Nebennierenkarzinom und ohne Hinweise auf extrahepatische Tumormanifestationen profitieren von einer Operation im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Dies gilt sowohl für synchron- als auch für metachron metastasierte Patienten. N2 - Liver resection in case of ACC liver metastases can achieve long term survival, but disease free survival is short despite metastasectomy. Time to recurrence is a predictive factor for the outcome. KW - Nebenniere KW - Leberresektion KW - Nebennierenkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155743 ER - TY - THES A1 - Ruppert, Markus T1 - Wege der Analogiebildung - Eine qualitative Studie über den Prozess der Analogiebildung beim Lösen von Aufgaben T1 - Ways of Analogical Reasoning - A study of thought processes in example-based learning environments N2 - Über die besondere Bedeutung von Analogiebildungsprozessen beim Lernen im Allgemeinen und beim Lernen von Mathematik im Speziellen besteht ein breiter wissenschaftlicher Konsens. Es liegt deshalb nahe, von einem lernförderlichen Mathematikunterricht zu verlangen, dass er im Bewusstsein dieser Bedeutung entwickelt ist – dass er also einerseits Analogien aufzeigt und sich diese beim Lehren von Mathematik zunutze macht, dass er andererseits aber auch dem Lernenden Gelegenheiten bietet, Analogien zu erkennen und zu entwickeln. Kurz: Die Fähigkeit zum Bilden von Analogien soll durch den Unterricht gezielt gefördert werden. Um diesem Anspruch gerecht werden zu können, müssen ausreichende Kenntnisse darüber vorliegen, wie Analogiebildungsprozesse beim Lernen von Mathematik und beim Lösen mathematischer Aufgaben ablaufen, wodurch sich erfolgreiche Analogiebildungsprozesse auszeichnen und an welchen Stellen möglicherweise Schwierigkeiten bestehen. Der Autor zeigt auf, wie Prozesse der Analogiebildung beim Lösen mathematischer Aufgaben initiiert, beobachtet, beschrieben und interpretiert werden können, um auf dieser Grundlage Ansatzpunkte für geeignete Fördermaßnahmen zu identifizieren, bestehende Ideen zur Förderung der Analogiebildungsfähigkeit zu beurteilen und neue Ideen zu entwickeln. Es werden dabei Wege der Analogiebildung nachgezeichnet und untersucht, die auf der Verschränkung zweier Dimensionen der Analogiebildung im Rahmen des zugrundeliegenden theoretischen Modells beruhen. So können verschiedene Vorgehensweisen ebenso kontrastiert werden, wie kritische Punkte im Verlauf eines Analogiebildungsprozesses. Es ergeben sich daraus Unterrichtsvorschläge, die auf den Ideen zum beispielbasierten Lernen aufbauen. N2 - The epistemological relevance of analogical reasoning in learning and education in general is undoubted. Particularly in applying mathematical contents and techniques learning from examples is essential. Therefore mathematics lessons should provide opportunities to gain and improve competences in analogical reasoning. To meet these demands it is necessary to fathom the thought processes throughout analogical reasoning: How can succesful thought processes be characterized? At which point do misleading analogies fail? The author shows how thought processes of analogical reasoning can be initialized, observed, described and interpreted. Based on this theoretical background ways of analogical reasoning are retraced and analyzed in order to identify different approaches to analogies and critical phases of corresponding thought processes. Using these findings important features of appropriate learning environments are stated and existing concepts can be evaluated. KW - Analogie KW - Problemlösen KW - Analogiebildung KW - example based learning KW - Problemlösen KW - beispielsbasiertes Lernen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155910 N1 - Eine inhaltlich identische gedruckte Fassung der Arbeit ist unter gleichem Titel im WTM-Verlag erschienen. ER - TY - THES A1 - Popp, Hanna Margitta T1 - Veränderung der Emotionsverarbeitung depressiver Patienten - eine EEG-Studie - T1 - Alterations in emotion processing of depressive patients using EEG N2 - In der vorliegenden Studie soll die Veränderung emotionaler Verarbeitung depressiver Patienten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe untersucht werden. Als Messinstrument dient uns das EEG, welches als eine nicht invasive, sensitive Methode, die Veränderung der emotionalen Reaktion mittels EKPs darstellbar macht. So soll in dieser Studie ein Paradigma entwickelt werden, welches die Veränderung der emotionalen Verarbeitung von depressiven Patienten erfassen kann, um zukünftig die Effektivität von Psychotherapie anhand objektivierbarer Maße zu evaluieren. N2 - The aim of this study is to examine the alterations in emotion processing of depressive patients compared to a healthy control group. The EEG serves as gauge as it is a non-invasive, sensitive method representing changes in emotional reactions via ERPs. In order to evaluate effectivity of psychotherapy with objective factors we want to develope a paradigm which can determine emotion processing of depressive patients. In the EEG we consider N170, a ERP which highly specific for eyes and further also for facial expression. EPN as one of the earliest reactions to emotional stimuli deflects to higher extend to those emotional stimuli than to neutral ones. Our third element is P300 which is also sensitive for emotional mien. KW - Elektroencephalogramm KW - Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy KW - Ereigniskorrelierte Potentiale Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155211 ER - TY - THES A1 - Massig, Felix T1 - Vergleich verschiedener Operationsverfahren der Patellarückfläche bei Knieprothesenwechsel T1 - Comparison of different treatments of the Patella at the time of Knee Revision Arthroplasty N2 - Die Arthrose des Kniegelenkes stellt heutzutage die häufigste Gelenkerkrankung des Menschen dar. Nachdem die konservativen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, wird dem Patienten meist die Implantation einer Knietotalendoprothese empfohlen. Aufgrund von Schmerzen, einer Infektion, oder einer Lockerung der Prothese kann jedoch ein Wechsel des Gelenkersatzes notwendig werden. Das Femoropatellargelenk stellt bei solchen Revisionsoperationen das häufigste und bedeutendste Problem dar. Diese Studie vergleicht 5 operative Verfahren der Patella-rückflächenbearbeitung bei Revisionsoperationen. Hierzu wurden 118 Patienten anhand von 6 etablierten Scores sowie klinisch und radiologisch nach durchschnittlich ca. 2 Jahren nachuntersucht. Die Gruppe der Patienten, welche vor der Revisionsoperation eine ersetzte Patellarückfläche aufwiesen und bei welchen dieser Ersatz entnommen und somit ein knöcherner Rest hinterlassen wurde, zeigte in fast allen Scores deutliche, wenn auch nicht signifikant schlechtere Ergebnisse. Diese gliedern sich gut in die Arbeiten anderer Autoren zu diesem Thema ein. Weiterhin zeigte sich, dass der Kniescore nach Turba et al. für die Evaluation des Femoropatellargelenkes bei Knieprothesenrevisionen ungeeignet ist. Bei der Patellarückflächenbearbeitung während Revisionsoperationen sollte beim Hinweis auf eine Beschädigung der Patellakomponente diese gewechselt werden, ansonsten kann der bestehende Ersatz belassen werden. Das Entfernen eines bestehenden Ersatzes mit Hinterlassen eines knöchernen Restes sollte vermieden werden. Bei weiteren Studien zu diesem Thema wäre es wünschenswert, zusätzlich zur postoperativen Untersuchung eine präoperative Untersuchung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden auf dem SICOT-Weltkongress der Orthopäden 2013 vorgestellt. N2 - Comparison of different treatments of the Patella at the time of Knee Revision Arthroplasty KW - Patella KW - Kniegelenkprothese KW - Revision KW - Knee KW - Resurface Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143434 ER - TY - THES A1 - Kraus, Philip T1 - Verbesserung von Echoplanarer Bildgebung durch Phasenkorrektur T1 - Improvement of echoplanar imaging by phase correction N2 - Die Arbeit liefert eine Übersicht zu möglichen Korrekturen dynamischer Off-Resonanzen in dichtegewichteten und kartesischen echoplanaren funktionellen MRT Sequenzen. N2 - This scientific work gives an overview about potential corrections of dynamic off-resonances in k-space in density weighted and cartesian MRI sequences. KW - Kernspintomografie KW - Echoplanare Bildgebung KW - Phasenkorrektur KW - MRT KW - Off.Resonanzen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154462 ER - TY - THES A1 - Bienenstein, Evelyn Michaela Elise T1 - Varizella-Zoster-Virus-spezifische Immunantwort unter Zytokinblockade bei Rheumatoider Arthritis T1 - Varicella Zoster Virus-specific immune response in the case of cytokine blockade in patients with rheumatoid arthritis N2 - Hintergrund: Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch inflammatorische Autoimmunerkrankung die 0,5-1% der Bevölkerung betrifft und zu Arthritis und Gelenksdestruktion führt. Eine wichtige Rolle bei dieser Autoimmunerkrankung nehmen die pro-inflammatorischen Zytokine wie IL-6, IFNγ, IL-1β und TNFα ein. Ihre Rolle in der Pathogenese der RA ist seit einigen Jahren das Hauptinteresse der Forschung in der Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Die dafür entwickelten Biologika, auch biologische disease-modifying-anti-rheumatic-drugs (bDMARDs) genannt, greifen als monoklonale Antikörper gezielt in diese Regelkreise ein und stellen eine neue Behandlungsoption bei Versagen der konventionellen DMARDs dar. Die Erforschung der Nebenwirkungen dieser neuen Therapieansätze ist aktuell immer noch Inhalt zahlreicher Studien. Rationale: Die Frage, inwieweit diese Biologika zu gehäuften Reaktivierungen von Varizella-Zoster-Virus (VZV) in Form von Herpes Zoster führen, ist bisher aus Surveillance-Daten gezeigt worden. Die zellulären Mechanismen sind diesbezüglich allerdings noch unverstanden. Aus diesem Grund wurde der Einfluss von verschiedenen Biologikatherapien bei RA Patienten auf die intrazelluläre Zytokinproduktion von VZV-stimulierten CD4+ und CD8+ T-Zellen untersucht und die Zytokin-Hemmung in vitro simuliert. Methoden: Die vorliegende Arbeit untersuchte die intrazelluläre Zytokinproduktion von CD4+ und CD8+ T-Zellen von 10 gesunden und 43 an RA erkrankten Probanden in verschiedenen Therapiegruppen (Adalimumab, Tocilizumab, Rituximab und Methotrexat Monotherapie) im Rahmen einer Querschnittstudie. Die mittels Durchflusszytometrie ausgewerteten Zytokinproduktionen der verschiedenen T-Zell-Subpopulationen wurden unter viralem Stimulus (VZV) und in Kombination der verschiedenen Zytokinblockaden durchgeführt. Resultate: Die Ergebnisse zur Korrelation bestätigten die Annahme, dass es keine Korrelation zwischen der anti-VZV-IgG Konzentration und der Avidität gibt. Dies konnte sowohl für die RA Patienten der verschiedenen Therapiegruppen, als auch die gesunden Kontrollen gezeigt werden. Es zeigten sich zahlreiche signifikante Einflüsse der Biologika auf die Zytokine, den größten Einfluss hatte Methotrexat auf die intrazelluläre Zytokinproduktion im Sinne einer Hemmung, insbesondere bei den aktivierten CD69+ T-Zellen und in den Memory, Effektor und TEMRA T-Zell-Subpopulationen. Bei den anderen Therapiegruppen fanden sich ebenfalls zahlreiche signifikant verminderte Zytokinproduktionen, jedoch meist eine zu den gesunden Kontrollpersonen vergleichbare intrazelluläre Zytokinproduktion, insbesondere von IFNγ, nach in vitro VZV Stimulation. Synergistische Effekte für die in vitro Blockade von einzelnen Zytokinen auf die intrazellulären Zytokin-Produktionen in CD4+ und CD8+ T-Zell-Subpopulationen konnten gezeigt werden. Diskussion: Zusammenfassend zeigt sich ein deutlicher Einfluss von Methotrexat und Biologika auf die intrazelluläre Zytokinproduktion in T-Zellen von RA Patienten, jedoch ein relativ gutes in vitro Ansprechen der intrazellulären Zytokinproduktion nach VZV Stimulation. Da in unserem Studiendesign jedoch intrazelluläre Zytokine gemessen wurden, kann derzeit keine definitive Aussage über ein möglich erhöhtes Risiko für VZV gemacht werden. Das virale Infektionsrisiko von Kombinationen von Zytokinblockaden ist Gegenstand weiterer Untersuchungen. N2 - Background: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune disease which affects 0,5-1% of the population and causes arthritis and joint damage. Pro-inflammatory cytokines including IL-6, IFNγ, IL-1β and TNFα play important roles. Their role in the pathogenesis of RA and the development of new therapeutic strategies targeting pro-inflammatory cytokines has been the main focus of research for several years. In comparison to conventional disease-modifying-anti-rheumatic drugs (DMARDs), biological drugs, so called bDMARDs, are antibodies that are directed at specific immunological targets and represent a new strategy in the case of failure of conventional DMARDs. The investigations of infectious risks by these new agents are still in the focus of many studies. Rationale: The increased risk of Herpes Zoster reactivation under therapy with biologicals has been shown in different studies including RA patients. The cellular mechanisms are still not understood. Therefore we explored the effects of various biological therapies and methotrexate in RA patients on the intracellular cytokine production in VZV-stimulated CD4+ and CD8+ T-cells and performed simulations of cytokine blocking strategies in vitro. Methods: This cross-sectional study investigated the intracellular cytokine production in CD4+ and CD8+ T-cells of 10 healthy donors and 43 RA patients treated with different drugs (Adalimumab, Tocilizumab, Rituximab and Methotrexat as mono-therapy). The intracellular cytokine productions of the T-cell subpopulations under VZV-stimulus and/or cytokine-blocking conditions were measured by flow cytometry. Results: No correlation between avidity and anti-VZV-IgG concentrations could be shown for RA patients and the healthy donors. A lot of significant effects of various treatment regimens were shown on the intracellular cytokine production of CD4+ and CD8+ T-cells, with methotrexate showing the greatest inhibitory effect on intracellular cytokine production particularly in CD69+, Effector and Memory T-cell subpopulations. Although other therapies reduced intracellular cytokine production, the cellular cytokine-producing reactivity to VZV-stimulus was almost similar to healthy controls. Discussion: In summary, we have found a significant association between methotrexate and other biologicals with reduced intracellular production of cytokines in T-cells of RA patients. However an almost normal response to in vitro stimulation with VZV was demonstrated in T-cells of RA patients. As the intracellular cytokine production was measured statements concerning the risk of VZV reactivation could not be derived from this study. The risk of viral infection under combined biological treatment is subject to further studies. KW - Varizellen-Virus KW - Rheumatoide Arthritis KW - Immunantwort KW - VZV KW - Zytokinblockade Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142552 ER - TY - THES A1 - Kestler, Christian T1 - Untersuchungen über die Dimerisierung der HAD-Phosphatase Chronophin T1 - Investigations of the dimerization of the HAD-phosphatase Chronophin N2 - Phosphatasen der HAD (haloacid dehalogenase)-Familie sind weit verbreitet in allen Domänen des Lebens und erfüllen die verschiedensten zellulären Aufgaben, beispielsweise in Metabolismus und Zellregulation. Die HAD-Phosphatase Chronophin zeigt Phosphataseaktivität unter anderem gegenüber Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), einem essentiellen Kofaktor vieler biochemischer Prozesse, und Phosphocofilin, einem Regulator des Aktinzytoskeletts. Chronophin dimerisiert über die Interaktion zweier identischer Untereinheiten zu einem Homodimer. Ziel dieser Arbeit war, die Rolle dieser Dimerisierung, eines bei HAD-Phosphatasen weit verbreiteten Oligomerisierungszustandes, näher zu untersuchen. Hierzu wurde die Dimerisierung erfolgreich durch den Austausch der Aminosäuren Alanin 194 und 195 zu Lysinen (Mutation A194K/A195K) gestört. Der Nachweis einer konstitutiv monomeren Chronophin-Mutante mittels Größenausschlusschromatographie, Rasterkraftmikroskopie, analytischer Ultra¬zentrifugation und Zellexperimenten wurde schließlich über die Struktur¬auflösung mittels Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Aktivitätsmessungen der monomeren Mutante gegenüber dem Substrat PLP zeigten eine deutliche Verminderung der Phosphataseaktivität. Die Röntgenstrukturanalyse von Chronophin A194K/A195K im Vergleich mit Wildtyp-Chronophin enthüllte einen Mechanismus, wie die sogenannte Substratspezifitätsschleife, die für die korrekte Positionierung des PLP sorgt, im Homodimer des Wildtyps durch Interaktionen mit dem zweiten Protomer stabilisiert wird. Diese Stabilisierung fehlt bei der monomeren Mutante und äußert sich in einer veränderten Stellung der Substratspezifitätsschliefe. Der Strukturvergleich von Chronophin mit weiteren HAD-Phosphatasen der selben strukturellen Untergruppe vom C2a-Typ lässt eine allgemeine Gültigkeit der hier beschriebenen allosterischen Kontrolle von Substratspezifität über Homodimerisierung bei HAD-Phosphatasen vermuten und könnte so neue Ansatzpunkte für möglicherweise auch therapeutisch nutzbare Aktivitätshemmungen liefern. N2 - Investigations of the dimerization of the HAD-phosphatase Chronophin KW - Dimerisierung KW - Phosphatasen KW - Pyridoxalphosphat KW - Ortspezifische Mutagenese KW - Chronophin KW - Substratspezifitätsschleife Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149777 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Wiebke T1 - Untersuchungen zur Häufigkeit und zum Wandel des dermatomykologischen Erregerspektrums der Tinea capitis T1 - Tinea capitis: temporal shift in pathogens and epidemiology N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Datenerhebung der von Patienten mit Tinea capitis, die zwischen 1990 und 2014 in der dermatologischen Abteilung behandelt bzw. im mykologischen Labor der Universitätsklinik Würzburg diagnostiziert wurden. Zunächst wurden Daten (Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, eingesendetes Material, Erreger und eventuelle weitere Pilzerkrankungen) mit Hilfe der Laborbücher ab dem Jahr 1990 gewonnen. Insgesamt wurden 150 diagnostizierte Patientenfälle erfasst. Zusätzlich wurden alle aus den Laborbüchern identifizierten Fälle ab dem Jahr 2002 (n=55) mit den vorhandenen, digitalen Karteikarten im SAP abgeglichen und standardisierte Parameter erfasst (Herkunft, Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese, Raucheranamnese, Alkoholanamnese, Diagnose, Therapie, Krankheitsverlauf). Die statistische Datenverarbeitung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics 23 für Mac. Zusätzlich wurden die Daten anhand der Zeiträume von 01/1990- 6/2002 und 07/2002- 12/2014 miteinander verglichen. Der Anteil an Tinea capitis in Bezug zu allen kulturell nachgewiesenen Dermatomykosen wie Tinea pedum et unguium pedum, Tinea corporis, Tinea faceii, Tinea barbae und Tinea manum lag bei lediglich 3,4%. Die Patienten waren durchschnittlich 12 Jahre alt. Die Altersspanne erstreckte sich zwischen 0 und 78 Jahren. Auffallend ist der deutlich geringere Median von 6 Jahren und der ebenso niedrigere Wert der 75. Perzentile von 10,25 Jahren. Der Durchschnittswert von 12 Jahren ist also ein, durch Patienten mit einem hohen Alter, täuschender Wert. Die Erkrankung dominiert in der Altersgruppe der 0- bis 5-jährigen Kinder, mit einem deutlichen Peak bei den 3-Jährigen. Die zunehmende Betreuung von Kleinkindern in Gemeinschaftseinrichtungen ist als mögliche Infektionsquelle zu diskutieren. Daher sollten allgemein verbindliche Regelungen zur Isolation von Kindern mit einer durch anthropophile Dermatophyten verursachten Tinea capitis erstellt werden. Der Anteil der Erwachsenen (ab 18 Jahre) liegt bei ungewöhnlich hohen 16%, da Tinea capitis üblicherweise als pädiatrische Mykose bekannt ist. Die klinische Manifestation einer Tinea capitis ist oft polymorph und atypisch, so dass auch im adulten Alter bei einer vorhandenen Symptomatik am Kapillitium als Differentialdiagnose eine Dermatophytose in Betracht gezogen und ggf. entsprechende Diagnostik veranlasst werden sollte. Mit dementsprechenden 84% der Patienten unter 18 Jahren hat die Tinea capitis auch in dieser Untersuchung eine bedeutende Präsenz im pädiatrischen Patientengut. Daher sollte bei Veränderungen am Kapillitium eine Tinea capitis als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Die Geschlechterverteilung zeigt eine signifikante Tendenz zum männlichen Geschlecht mit 61,3% (n=92). Zwischen 01/1990 und 06/2002 war der bevorzugte Befall männlicher Patienten ausgeprägter als im nachfolgenden Zeitraum. Geschlechtsspezifische Gewohnheiten wie die Ausübung verschiedener Sportarten könnten ursächlich sein. So ist der T. tonsurans, der wegen seiner Übertragungswege auch als „Ringerpilz“ bezeichnet wird, in der Altersgruppe der 11- bis 17-jährigen Patienten am häufigsten nachgewiesene Erreger. Das weibliche Geschlecht war in dieser Altersgruppe deutlich unterrepräsentiert. Das Erregerspektrum hat sich im zeitlichen Verlauf von 01/1990 bis 12/2014 mit einer zunehmenden Diversität gezeigt. Führender Erreger im gesamten Zeitraum ist der zoophile Microsporum canis (38,7%). Für eine erfolgreiche Therapie hat die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Veterinärmedizinern einen hohen Stellenwert. Insgesamt haben die zoophilen Dermatophyten einen Anteil von 55,3 %. Beachtenswert ist T. tonsurans als zweithäufigster Erreger (24%). Zusammen mit T. rubrum bedingt T. tonsurans den Hauptteil der beträchtlichen Prozentzahl der anthropophilen Dermatophyten einer Tinea capitis (44%). Zur Kontrolle einer anthropophilen Tinea capitis ist bei geringer klinischer Symptomatik eine mykologische Diagnostik aller Familienangehörigen indiziert. Um Reinfektionen zu meiden, sollte die Therapie der erkrankten Familienangehörigen simultan erfolgen. Im Erwachsenenalter trat T. rubrum als häufigster Erreger der Tinea capitis auf. Geophile Erreger sind nur selten Ursache einer Tinea capitis; entsprechend konnte nur ein einziges Mal M. gypseum isoliert werden. Die frühzeitige Diagnose und eine geeignete, „spezies-spezifische“ Therapie hilft Ausbrüche zu vermeiden. Anhand der aktuellen Flüchtlingswelle aus Afrika und Asien nach Europa ist eine epidemiologische Veränderung des Erregerspektrums der Tinea capitis zu erwarten. Ein Screening, auch um andere infektiöse, mykologische Erkrankungen auszuschließen oder ggf. rechtzeitig zu therapieren, ist angeraten, um eine Infektion des Umfeldes zu vermeiden. N2 - Background Tinea capitis is the most common type of dermatomycosis in children. Its pathogen profile shows geographic variations as well as temporal shifts. Patients and methods Data from 150 patients with mycologically confirmed tinea capitis treated at the Department of Dermatology, University Hospital Würzburg, between 1990 and 2014 were analyzed with respect to gender, age, and pathogen spectrum. Two time periods, each 12.5 years long, were compared. Results Although tinea capitis was most frequently diagnosed in children between the ages of 0 and 5, the percentage of adults (16 %) was higher than previously reported. The zoophilic dermatophyte Microsporum canis was most frequently identified as the causative agent of tinea capitis. However, there was a rise in infections caused by the anthropophilic fungi Trichophyton tonsurans and Trichophyton rubrum, and also a trend towards a lower percentage of zoophilic versus anthropophilic pathogens. Over the course of time, we observed an increase in the diversity of the pathogen spectrum. Dermatophytes such as Trichophyton soudanense, the Trichophyton anamorph of Arthroderma benhamiae, Trichophyton schoenleinii, and Microsporum audouinii were isolated either for the first time or for the first time after a long hiatus. Conclusions Although Microsporum canis infections still predominate, there has been an increase in anthropophilic pathogens. Given the unexpectedly high percentage of adults, tinea capitis should be included in the differential diagnostic considerations in all age groups. KW - Erbgrind KW - Tinea capitis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154246 ER - TY - THES A1 - Konieczka, Szymon Zbigniew T1 - Untersuchungen zu neuen polyhalogenierten Aminocarba-\(closo\)-dodecaboraten T1 - Investigations of new polyhalogenated aminocarba-\(closo\)-dodecaborates N2 - Die Arbeit umfasst zum einen Untersuchungen zu hochhalogenierten 1-Aminocarba-closo-dodecaboraten, zum anderen Untersuchungen zu hochfluorierten Aminocarba-closo-dodecaboraten mit einer an ein Boratom gebundenen Amino-Funktion. Außerdem wurden im diesem Zuge closo-Undecaborat-Cluster untersucht, da diese als interessante Ausgangsverbindungen für funktionalisierte {CB11}-Derivate eingesetzt werden können. N2 - In this work a number of nido- and closo-undecaborates are presented that can be used as potential precursors for Aufbau reactions of {closo-1-CB11} derivatives. One part deals with derivatives having one or more cyano groups bound to boron, such as salts of [7-NC-nido-B11H12]2–,[58] the synthesis of which was optimmized in this work. ... KW - carborane KW - borate KW - Halogenierte {CB11}-Cluster Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122548 ER - TY - THES A1 - Mildenberger, Michael T1 - Untersuchung von im Tissue-Engineering-Verfahren hergestellten Oral-Mukosa-Äquivalenten mittels RT-qPCR (reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction) T1 - Examination of tissue engineered oral mucosa equivalents by RT-qPCR (reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction) N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden Fibroblasten und Keratinozyten, welche in vitro auf unterschiedlichen Scaffolds sowohl gemeinsam als auch in Monokulturen gezüchtet wurden, mittels Real-time PCR auf ihre Genausschüttung untersucht, um festzustellen wie sich die Unterlage auf die Genausschüttung auswirkt. Hierzu wurden die Proben sowohl auf die Genexpressionsmarker für die Basallamina Kollagen IV, Laminin 1 und 5 als auch auf die Genexpressionsmarker für die frühe Differenzierung Keratin K13 und K14 untersucht. Als Referenzgen wurde β-Actin ausgewählt, da dieses Gen in den Vorversuchen mit zwei weiteren Referenzgenen die stabilste Expression gezeigt hatte. Die Genexpressionsanalyse zeigte, dass nur in den Kokulturen von Keratinozyten und Fibroblasten eine ausgewogene Genexpression stattfindet, da sich die Zellen darin beeinflussen und regulieren. N2 - Fibroblasts and keratinocytes were cultured in vitro on different scaffolds in monocultures and cocultures and examined by RT-qPCR for gene expression. Gene expression analysis was made for genes coding for basement Membrane collagen IV, laminin 1 and 5 and for early differentiation keratin K13 and K14. β-Actin was used as reference gene, because it showed in preliminary tests with two other reference genes most stable expression. Gene expression analysis showed only in cocultures of fibroblasts and keratinocytes balanced gene expression, because the two cell types affect and regulate each other. KW - Real time quantitative PCR KW - Tissue Engineering KW - Mundschleimhaut KW - Referenzgen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155286 ER - TY - THES A1 - Schubert, Anna-Lena T1 - Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Investigation of potential biomarkers in skin and sural nerve biopsies of patients with painful and painless polyneuropathies N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. Polyneuropathies as frequently occurring neurologic diseases are caused by many different etiologies. Despite extensive and partly invasive diagnostic workup up to 30% of the cases can’t be assigned to one kind of neuropathic subtype. There is a strong need for diagnostic biomarkers that could help to distinguish between different subgroups of polyneuropathies, especially inflammatory and non-inflammatory ones. In a prospective study we characterized gene expression profiles of pro- inflammatory markers (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) and targets involved in neuronal regeneration (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2) in skin and sural nerve biopsies of 97 patients with different subtypes of polyneuropathies and 17 healthy controls via quantitative real-time PCR. All patients underwent sural nerve and/or skin punch biopsy at the lateral thigh and lower leg. Either skin or sural nerve gene expression of the investigated targets did not differ between neuropathies of different etiologies. But the pro-inflammatory target AIF1 was upregulated in proximal and distal skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01). Furthermore the gene expression of members of the Netrin-familiy (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin G1 and –G2) which are involved in neuronal regeneration was decreased in skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01 , p < 0,001). Moreover Netrin-1 showed a higher gene expression in distal skin biopsies of patients with non-inflammatory neuropathies compared to inflammatory forms of disease (p < 0,05). The gene expression level of NEO1 in distal skin biopsies of painless polyneuropathies and healthy controls was higher than in painful patients (P < 0,05). Both an increase of pro-inflammatory markers and a decrease of targets involved in neuronal regeneration seem to be involved in the pathophysiology of polyneuropathies. Especially members of the Netrin-family appear to play a complex role in the axonal outgrowth and also in pro-inflammatory processes. KW - Biomarker KW - Polyneuropathie KW - Schmerz KW - Neuropathie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254 ER - TY - THES A1 - Basali, Timo T1 - Untersuchung der Nierenschädigung durch Aldosteron am Rattenmodell über die Quantifizierung von Schädigungsmarkern mittels Real-Time PCR-Technik T1 - Exploring renal damage caused by aldosterone by quantifying damage markers in rats via real time PCR technique N2 - Die Breite der Wirkungen von Aldosteron auf Nierenzellen wurde lange Zeit unterschätzt. Inzwischen zeigte sich ein nicht unerheblicher Anteil des Hyperaldosteronismus an arterieller Hypertonie und ebenso mehren sich die Hinweise auf damit assoziierter erhöhter Inzidenz für maligne Entartung von Nierengewebe. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Hyperaldosteronismus auf Nierenzellen von Ratten in vivo untersucht. Mittels real time quantitative PCR wurden die relative Expressionsveränderungen der mRNA von validierten Nierenschädigungsmarkern im Hyperaldosteronismusmodell kontrolliert beobachtet und statistisch ausgewertet. Anders als im analog durchgeführten Vorversuch mit DOCA an der Stelle von Aldosteron, ließ sich größtenteils kein über der natürlichen Streuung der Daten liegender, signifikanter Effekt der Nierenschädigung durch überhöhte Aldosteronspiegel nachweisen. Hierfür kommen vielfältige Gründe in Frage. Neben der technischen Variabilität, der Beschaffenheit der internen Kontrolle, potentiell vorhandenen Inhibitoren und der Qualität der mRNA, konnten eine Reihe von weiteren Gründen als Ursache für die Diskrepanz zu den Ergebnissen der mit DOCA behandelten Tiere ausgeschlossen werden. Neben der theoretischen Möglichkeit inter-methodischer Differenzen und sich daraus ergebender Variationen, sowie der noch weiter zu untersuchenden Rolle des Glukokortikoidrezeptors durch dessen variable gleichzeitige Aktivierung, ist die Interpretation im Sinne eines zu gering ausgeprägten Schädigungseffektes durch den Hyperaldosteronismus für den gewählten Stichprobenumfang naheliegend. Hiermit stimmt auch die Tatsache überein, dass der Effekt der Behandlung mit Aldosteron im Vergleich zur Behandlung mit DOCA von vorne herein deutlich geringer ausfallend erwartet wurde. N2 - The broad spectrum of effects of aldosterone on renal cells has been underestimated for a long time. Meanwhile it has been shown that hyperaldosteronism has a considerable share of all cases of arterial hypertension, and the indications for an associated higher incidence of malignant transforming of kidney tissue are also increasing. The subject of this study was to investigate the effect of Hyperaldosteronism on kidney cells in rats. By means of real-time quantitative PCR, the change in the relative expression of mRNA of validated kidney cell damage markers in the hyperaldosteronism model were monitored and statistically evaluated under controlled conditions. In contrast to the previous pre-test with DOCA instead of aldosterone, a significant effect of renal impairment due to excessive aldosterone levels could not be detected. Numerous reasons are conceivable for that. In addition to the technical variability, the nature of the internal control, potentially present inhibitors and the quality of the mRNA, a number of further reasons could be excluded as a cause of the discrepancy with the results of the animals treated with DOCA. Besides the theoretical possibility of inter-methodical differences and resulting variations, as well as the role of the glucocorticoid receptor, which is still to be investigated, the closest interpretation is a damage effect too small to be detected by the given sample size. This is also in agreement with the fact that the effect of the treatment with aldosterone compared with the treatment with DOCA was expected to be significantly lower from the outset. KW - Aldosteron KW - Nierenzellkarzinom KW - Real-Time quantitative PCR KW - Nierenschädigung KW - Aldosteron KW - Nierenschädigung KW - Real-Time quantitative PCR KW - Nierenschädigungsmarker Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151311 ER - TY - THES A1 - Wietschorke, Katharina T1 - Transkranielle Gleichstrom-Stimulations-Behandlung zur Modulation der Cue-Reaktivität bei alkoholabhängigen Patienten - ein neuer Ansatz zur Reduktion des Alkohol Cravings? T1 - Transcranial direct current stimulation reduces cue-reactivity in alcohol-dependent patients - a new approach to reduce alcohol craving? N2 - Alkoholabhängigkeit ist weltweit ein prävalentes Problem und Alkohol-Craving stellt einen wichtigen Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und für einen Rückfall dar. Craving kann mithilfe subjektiver Messmethoden, bildgebenden Verfahren und mithilfe der Cue-Reaktivität gemessen werden. Ein Paradigma hierfür ist die Messung der Alkohol-Cue-Reaktivität mithilfe des akustisch induzierten Startle Reflexes während der Präsentation alkoholrelevanter und anderer emotional erregender Bilder. Bei alkoholabhängigen Patienten wurde eine erhöhte Aktivität des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) beobachtet, einem Hirnareal, das für exekutive Funktionen zuständig ist und dem eine große Rolle im Prozess des Cravings zugeschrieben wird. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine veränderte Aktivität im DLPFC mit einem erhöhten Craving einhergeht. Zur Modulation der Aktivität des DLPFC kann die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), eine Form der nichtinvasiven Neurostimulation, eingesetzt werden. Hierbei führt eine kathodale tDC Stimulation zu einer Verringerung der neuronalen Exzitabilität, während anodale Stimulation diese steigert. In unserer Studie sollte überprüft werden, ob durch die Modulation der Aktivität in Richtung einer Inaktivierung des DLPFC die Cue Reaktivität auf Alkoholreize im Startle Test verändert werden kann und das Craving hierdurch reduziert werden kann. Hierfür wurde eine kathodale Stimulation gewählt. In einer doppelblinden randomisiert-kontrollierten Studie untersuchten wir den Effekt von tDCS an 30 alkoholabhängigen stationären Patienten, die sich direkt nach dem akuten Entzug befanden. Die Probanden wurden zwei Gruppen randomisiert zugeteilt, eine Gruppe mit links kathodaler Verum-Stimulation und eine Gruppe mit Sham-Stimulation. Während einer 20-minütigen tDCS-Stimulation über dem DLPFC wurden emotional positive, neutrale und negative Bilder sowie Alkohol-Bilder präsentiert und parallel der akustische Startle-Response gemessen. In unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Alkohol-Bilder im Startle Test aversiv verarbeitet werden. Zudem konnte ein signifikanter Effekt der tDCS Intervention gezeigt werden. TDCS führte zu einer noch negativeren Modulation des Startle Responses. Auch für das subjektive Craving konnte ein mittlerer Effekt in Richtung einer Reduktion des Cravings durch tDCS gezeigt werden. Im subjektiven Bilder-Rating nach Arousal zeigte sich ein appetitiver Effekt von Alkoholreizen, jedoch kein Effekt durch die Intervention. Zusammenfassend konnte diese Studie einen signifikanten Effekt durch transkranielle Stimulation mit tDCS auf die Cue-Reaktivität alkoholrelevanter Reize und das subjektive Craving zeigen und unterstreicht damit die Wirksamkeit der tDC Stimulation als neuromodulatorische Methode. Dies eröffnet neue Perspektiven für die zukünftige Modulation des Cravings durch eine Veränderung der neuronalen Exzitabilität. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, die den Effekt der tDCS auf die Cue-Reaktivität und das Craving prüfen. Zudem wäre es wichtig, standardisierte Stimulations- und Messprotokolle zu entwickeln, um eine bessere Vergleichbarkeit der Studien zu ermöglichen. Das Ziel weiterer Untersuchungen könnte sein, die tDCS als mögliche Therapieoption zur Unterstützung der Therapie bei Alkoholabhängigkeit in den klinischen Einsatz zu etablieren. Hierzu werden multimodale klinische Therapiestudien nötig sein, die den praktischen Einsatz in der Klinik und zudem Langzeiteffekte prüfen. Diese Studie möchte dazu beitragen, das Phänomen des Alkohol-Cravings und der Cue-Reaktivität besser zu verstehen, die tDCS als neue Herangehensweise zur Reduktion des Cravings zu überprüfen und langfristig die Therapie der Alkoholabhängigkeit zu verbessern. N2 - Alcohol craving has been shown to be an important factor for relapses in alcohol-dependent patients. Additionally, brain activity in reward-related areas in response to alcohol-related cues is positively related to the amount of post-relapse alcohol consumption. Transcranial direct current stimulation (tdcs) has been used as a method to modulate brain activity. The question of this study was, whether it is possible to change cue-reactivity and subjective craving by applying bilateral prefrontal tDCS. We stimulated 30 detoxified alcohol-dependent patients (50 % with a sham and 50 % with left cathodal/right anodal stimulation) and presented emotional as well as alcohol-related pictures. The emotional startle modulation was measured and significantly increased startle amplitudes in the verum stimulation condition for alcohol-related cues were found, indicating a more negative processing of this cues in alcohol-dependent patients after verum tDC-stimulation. Furthermore we found tendencies for stronger reduction in subjective craving in verum-stimulated patients. Therefore our study underscores the positive value of DCS in reducing craving and might help to improve the understanding and therapy of alcohol dependence. KW - Craving KW - Alkohol-Craving tDCS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150328 ER - TY - THES A1 - Merlin, Cornelius T1 - Tourismus und nachhaltige Regionalentwicklung in deutschen Biosphärenreservaten - Regionalwirtschaftliche Effekte touristischer Nachfrage und Handlungsspielräume der Destinationsentwicklung durch Biosphärenreservats-Verwaltungen untersucht in sechs Biosphärenreservaten T1 - Tourism and sustainable regional development in German biosphere reserves - regional economic impacts generated by tourism demand and scopes of destination development through biosphere reserve administrations investigated in six biosphere reserves N2 - Die 15 deutschen UNESCO-Biosphärenreservate sollen als Modellregionen eine nachhaltige Entwicklung verwirklichen, wozu neben dem Schutz des Naturhaushaltes und der genetischen Ressourcen auch die sozio-ökonomische Entwicklung der Region zu gewährleisten ist. Als Zielgebiete touristischer Nachfrage stellt der Tourismus potentiell eine Entwicklungschance, und laut den deutschen MAB-Kriterien, ein relevantes Handlungsfeld für die Biosphärenreservats-Verwaltungen dar. Die vorliegende Arbeit behandelt aus zwei unterschiedlichen Perspektiven die Frage, inwieweit Tourismus zur nachhaltigen Regionalentwicklung in den deutschen Biosphärenreservaten beiträgt. Zum einen wird mittels einer Wertschöpfungsanalyse die touristische Nachfrage und dadurch ausgelöste regionalökonomische Effekte untersucht, was eine Erfassung der Besucher hinsichtlich Anzahl, Strukturen, Ausgabenniveaus, Aufenthaltsmerkmalen sowie Einstellungen umfasst. Zum anderen wird ermittelt, inwieweit die Biosphärenreservats-Verwaltungen die touristische Entwicklung auf regionaler Ebene im Sinne der nachhaltigen Regionalentwicklung mitgestalten. Basierend auf einer touristischen Typisierung der deutschen Biosphärenreservate werden hierzu sechs ausgewählte Biosphärenreservate (Pfälzerwald, Rhön, Schaalsee, Spreewald, Südost-Rügen, Vessertal-Thüringer Wald) eingehend untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Besucherzahlen zwischen 487.000 im Vessertal-Thüringer Wald und 6,4 Mio. in der Rhön schwanken. Insgesamt wird in den sechs Gebieten ein Bruttoumsatz von 908 Mio. € generiert, was einer Wertschöpfung von 474 Mio. € und 28.000 Einkommensäquivalenten entspricht. Der Wert relativiert sich, betrachtet man die Biosphärenreservatsbesucher im engeren Sinn, die für rund 7 % des Bruttoumsatzes bzw. 1.917 Einkommensäquivalente verantwortlich sind. Das Segment ist tendenziell schwach vertreten, jedoch empfänglich für die Ansätze der nachhaltigen Ausrichtung des Tourismus seitens der Biosphärenreservats-Verwaltung. Es präferiert z.B. traditionelle Kulturlandschaftsbilder, Bio-Labels und Regionalität bei Produkten und ist offen gegenüber Schutzbemühungen, was sich jedoch noch nicht im Ausgabeverhalten widerspiegelt. Hier setzen die Verwaltungen der Biosphärenreservate im Tourismus an und werden auf Destinationsebene im Bereich der strategischen Planung, der Fördermittelakquise, der Generierung touristischer Angebote und Dienstleistungen, der Entwicklung von Regionalvermarktungs- und Partner-Initiativen sowie der Positionierung des Biosphärenreservates als Destination und Marke aktiv. Dennoch wird in allen Gebieten nahezu ausnahmslos die Integration des Biosphärenreservates als Akteur, Attraktion und Angebotsfamilie und verbindende Thematik auf Destinationsebene als verbesserungswürdig eingestuft. Im Rahmen der Arbeit können dafür relevante Faktoren abgeleitet werden, die somit Ansatzpunkte darstellen, den noch ausbaufähigen Beitrag des Tourismus zur nachhaltigen Regionalentwicklung in Biosphärenreservaten im Sinne tangibler und intangibler Effekte zu steigern. N2 - This study examines how tourism contributes to a sustainable regional development within German biosphere reserves from two different angles. As protected areas and so-called model regions, they should realize a sustainable development. Based on a typology concerning characteristics of regional tourism, six out of 15 UNESCO biosphere reserves in Germany – Palatinate Forest, Rhön, Schaalsee, Spree Forest, South-East Rügen and Vessertal-Thuringian Forest – are examined. On the one hand this investigation aims to determine the tourism demand and regional economic effects for the study areas through an economic impact analysis. On the other hand it is shown to what extend the administrations of the biosphere reserves shape the development of the destination in terms of regional sustainable development, e.g. through strategic planning, acquisition of funds or the development of tourism offers. The findings of this study establish success factors concerning the still increasable contribution of tourism to sustainable regional development in terms of tangible and intangible effects. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 118 KW - Biosphärenreservat Rhön KW - Biosphärenreservat KW - Tourismus KW - Nachhaltige Regionalentwicklung KW - Regionalökonomie KW - Biosphärenreservat Pfälzerwald KW - Biosphärenreservat Rhön KW - Biosphärenreservat Schaalsee KW - Biosphärenreservat Spreewald KW - Biosphärenreservat Südost-Rügen KW - Biosphärenreservat Vessertal-Thüringer Wald KW - Regionalentwicklung KW - Deutschland KW - Biosphärenreservat KW - Regionalwirtschaft KW - Nachhaltigkeit KW - Tourismus Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145039 SN - 978-3-95826-050-4 (print) SN - 978-3-95826-051-1 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-050-4, 34,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Wittstadt, Katrin T1 - Tiefenrisskorrosion an historischen Gläsern - Grundlegende Untersuchungen zur Klärung von Schadensursachen und dem Einfluss von Umgebungsbedingungen T1 - A special kind of crack pattern on historic glass - damage description and cause analysis N2 - Archäologische Gläser können verschiedene Korrosionsphänomene aufweisen, die häufig mit der Ausbildung von Brüchen und Mikrorissen einhergehen. Ein besonders schwerwiegendes Korrosionsphänomen an Glasartefakten wird unter Archäologen als „sugaring“ bezeichnet. Die betroffenen Gläser weisen korrosionsbedingt eine ausgesprochen kleinteilige Fragmentierung auf, die im Extremfall an Zuckerkristalle erinnert. Im Rahmen der Dissertation erfolgte eine genaue Schadensbeschreibung und Schadensuntersuchung an geschädigten archäologischen Gläsern und Fensterglas mittels Lichtmikroskopie und Rasterelektronenmikroskopie (REM-EDX). Aufbauend auf den Untersuchungen an Originalgläsern wurden Modellgläser nachgeschmolzen und in Laborversuchen unter verschiedenen Bedingungen künstlich bewittert. Ziel war es mögliche Einflussfaktoren für die Ausbildung des Schadens zu bestimmen – wie den Einfluss von wässrigen Lösungen mit unterschiedlichen pH-Werten, Feuchtigkeitsschwankungen, unterschiedliche Oberflächeneigenschaften des Glases bzw. die Materialstärke. Die Ergebnisse zeigen, dass vor allem das Vorhandensein von Wasser bzw. Feuchtigkeit der dominierende Parameter ist, der die Schadensentwicklung beeinflusst. N2 - Archaeological glass may develop a variety of degradation phenomena, including fractures and micro-fissures. An advanced state of corrosion is known as ‘sugar glass’, which refers to fractures that result in the disintegration of the glass into millimetre size fragments. The shape of the fragments is similar to granulated sugar. In this work, several glass fragments were analyzed by light microscopy and SEM-EDS to get a better understanding of the corrosion phenomenon. More over, this work focuses on investigations into historic glasses and laboratory experiments undertaken in order to determine the main factors influencing this type of deterioration. Two model glasses were exposed to artificial weathering tests to explore the influence of aqueous solutions with different pH values, variations in humidity, as well as the significance of different surface properties and thickness of a glass. The results show that the constant presence of water or moisture is the dominant parameter that influences the development of ‘sugaring’. KW - Glaskorrosion KW - archäologisches Glas KW - Crizzling KW - Zuckerglas KW - Modellglas KW - glass deterioration KW - archaeological glass KW - model glass KW - sugaring KW - fracturing KW - Archäologie KW - Glas KW - Hohlglas KW - Korrosion KW - Schäden Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150502 ER - TY - THES A1 - Preuß-Wiedenhoff, Andrea T1 - Therapeutisches Drug Monitoring bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Pharmakotherapie mit Risperidon T1 - Therapeutic drug monitoring of schizophrenic children and adolescents during pharmacotherapy with risperidone N2 - Ziel: Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist zum einen die Untersuchung der Zusammenhänge von Dosierung und Serumkonzentration, Serumkonzentration und Therapieeffekt sowie von Serumkonzentration und unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Therapie. Zum anderen soll die Anwendbarkeit des therapeutischen Serumkonzentrations-Referenzbereichs von Erwachsenen für Kinder und Jugendliche untersucht werden. Methode: Die von mehreren Kliniken in den Jahren 2005 – 2009 erhobenen Daten von 40 Kindern und Jugendlichen, die mittels des Therapeutischen Drug Monitorings überwacht wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Die gemessenen Serumkonzentrationen erfolgten im Steady State und beziehen sich auf die Summe von Risperidon und 9-hydroxy-Risperidon (aktive Menge). Die Beurteilung der Therapieeffekte erfolgte mittels der CGI-C-Unterskala (Clinical Global Impression of Change), die der UAW mithilfe der UKU-Skala (Udvalg for Kliniske Undersøgelser). Ergebnis und Fazit: Es zeigt sich eine signifikante, positive Korrelation zwischen der Tagesdosierung und der Serumkonzentration und keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt bzw. den UAW. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise für einen möglicherweise niedrigeren therapeutischen Referenzbereich für an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Behandlung. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns ist der vorgeschlagene Referenzbereich eine richtungsweisende Empfehlung. Weitere Studien mit größeren Stichprobenzahlen sind nötig um diese Ergebnisse zu validieren. N2 - Objective: The aim of this retrospective, naturalistic study is on the one hand the examination of the relationships between dosage and serum concentration, serum concentration and therapeutic effect as well as serum concentration and side effects in schizophrenic children and adolescents during risperidone therapy. On the other hand the applicability of the adult therapeutical serum concentration reference range for children and adolescents shall be examined. Methods: From several clinics during the years 2005-2009 collected data of 40 children and adolescents was evaluated retrospective. These patients were monitored by therapeutic drug monitoring. Measured serum concentrations are steady state serum concentrations and refer to the sum of risperidone and 9-hydroxy-risperidone (active moiety). Therapeutic effects were assessed by the CGI-C-subscale (Clinical Global Impression of Change) and side effects by the UKU-scale (Udvalg for Kliniske Undersøgelser). Results and Conclusion: There was a significant positive correlation between dosage and serum concentration and no significant correlation between serum concentration and therapeutic effect respectively side effects. The results of this study indicate a possibly lower therapeutic reference range for schizophrenic children and adolescents during risperidone therapy. Because of the limitations of the naturalistic study design, the suggested reference range is a trend-setting recommendation. Further studies with greater sample sizes are needed to validate these results. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Schizophrenie KW - Risperidon KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - therapeutic drug monitoring Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156176 ER - TY - THES A1 - Betz, Sabrina T1 - Textsortenwandel in Theaterkritiken – untersucht an der Frankfurter Allgemeinen Zeitung und der Süddeutschen Zeitung von 1950 bis 2010 T1 - Changes of the text type theatre criticism – analysed by means of Frankfurter Allgemeine Zeitung and Süddeutsche Zeitung between 1950 and 2010 N2 - Textsortenwandel in Theaterkritiken – untersucht an der Frankfurter Allgemeinen Zeitung und der Süddeutschen Zeitung von 1950 bis 2010 Ziel der Dissertation mit dem Titel „Textsortenwandel in Theaterkritiken – untersucht an der Frankfurter Allgemeinen Zeitung und Süddeutschen Zeitung von 1950 bis 2010“ ist es, mögliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Texten der Textsorte Theaterkritik über einen Zeitraum von sechzig Jahren in Typographie und Sprache darzustellen. Eine eingehende Analyse aller auftretenden Phänomene in Lexik, Syntax, Text und Stil ist aufgrund der Fülle nicht möglich, aber auch nicht beabsichtigt. Es wird jedoch der Versuch unternommen, ein möglichst breites Spektrum aufzuzeigen. Aufgrund des geringen Vorkommens bestimmter Merkmale oder des idiolektalen Stils, der die Untersuchungsergebnisse u. U. verfälscht, ist eine repräsentative Aussage auch nicht immer möglich. Ein Augenmerk bei der Analyse wird aufgrund der Einordnung der Theaterkritik als meinungsäußernde Darstellungsform auf den pragmatischen Bereich sowie dessen Manifestationsformen gelegt. Einzelne journalistische Textsorten sind seit jeher ein äußerst beliebter Gegenstand von empirischen, linguistischen Analysen. Einem großen Teil der bisher erforschten Textsorten liegt ein konventionalisiertes Muster zugrunde (z. B. Todesanzeigen oder Horoskope). Im Gegensatz zu extrem von Subjektivität geprägten Textsorten wie Kommentar oder Kritik ist die Analyse bei konventionalisierten Mustern naturgemäß leichter zu bewerkstelligen. Da für die Theaterkritik fast ausschließlich journalistische, kommunikationswissenschaftliche oder theaterwissenschaftliche Literatur vorliegt, besteht linguistischer Analysebedarf. Nach der Korpusanalyse lässt sich festhalten, dass das Gebiet der schwach konventionalisierten Textsorten in der Forschung nicht grundlos vernachlässigt wurde. Zwar kann eine Theaterkritik der Textsorte anhand verschiedener Kriterien zugeordnet werden, aber auch diese finden nicht durchgängig Verwendung. Der Rezipient kann aber auch dann entsprechende Artikel der Textsorte Theaterkritik zuordnen – wenn gewisse Kriterien nicht erfüllt sind. Deutliche Veränderungen ergeben sich in den Paratexten. Während Informationen zunehmend in die Unterzeile wandern, erhält die Hauptzeile in Folge größtenteils persuasive Funktion (Rätsel-Überschrift). Anders als in den informierenden Textsorten, die meist eine Komprimierung des Artikelinhalts aufweisen, haben die Überschriften im Feuilleton die Aufgabe, den Leser auf den Artikel neugierig zu machen. In der Unterzeile setzt sich eine Doppelstruktur durch, die zu einem spezifischen Merkmal der Textsorte avanciert (Wertung, Anspielung, Wortspiel etc. [:] Informationsteil). Die Analyse der Lexik des Fließtextes beschäftigt sich v. a. mit den Veränderungen innerhalb der Wortarten, der Wortbildungen, der lexikalischen Varianz, der Fremdlexik, der Phraseologismen und der Vergleiche beschäftigt. Alle genannten Bereiche stehen exemplarisch für die Sprache der Theaterkritik. Die durchschnittliche Satzlänge bleibt über die Jahre relativ konstant. Der Trend weg von hypotaktischen hin zu einfachen Sätzen setzt sich in der Theaterkritik nicht durch. Sowohl die einfachen als auch die verblosen Sätze nehmen ab, während die komplexen Sätze zunehmen. Die Intertextualität ist ein typisches Merkmal der Textsorte Theaterkritik. Entsprechende Elemente finden sich in allen Jahrgängen – mit steigender Tendenz. Ihre Verwendung stellt durchaus hohe Anforderungen an den Leser, gleichzeitig wird so aber unterhalten und ein Leseanreiz gesetzt. Die Wertung als zentrales Element der Theaterkritik ist mit den meisten Bereichen der Textsorte verwurzelt. Der Verständnisgrad der Wertungen hängt von der Bildung des Lesers ab. In der Kritik sind Informationen, interpretatorische und bildhafte Beschreibungen sowie Wertungen eng miteinander verbunden. Daher fällt es schwer, eine Trennung vorzunehmen. Was sich allerdings sagen lässt, ist, dass Wertung einen großen Teil des Textes ausmacht. Die jeweilige Gewichtung bleibt dem Autor überlassen und richtet sich u. a. nach der jeweiligen Inszenierung und dem idiolektalen Stil des Kritikers. Der Ton hat sich insofern geändert, als dass umgangssprachliche Elemente immer größeren Eingang in die Textsorte finden. Bei der Theaterkritik kann man weniger vom Individualstil eines Autors im engeren Sinn sprechen als von einem Stil, der von der Thematik und der Kreativität sowie vom handwerklichen Können des jeweiligen Rezensenten abhängt. Der Stil hat großen Einfluss auf die einzelnen Texte und erschwert so z. T. deren Vergleichbarkeit. Abschließend lässt sich festhalten, dass den Autoren von Theaterkritiken sprachlich zwischen Bildungs- und Umgangssprache, Phraseologismen und Wortbildungen, Fremd- und Fachwortschatz, in Syntax und Textaufbau so gut wie keine Grenzen gesetzt sind. Und auch die Ausführung des jeweiligen Themas ist sehr frei. Gemeinsam haben alle Texte eigentlich nur die Hauptpunkte Beschreibung, Bewertung und Information, deren Gewichtung allerdings von Text zu Text extrem schwanken kann. N2 - Changes of the text type theatre criticism – analysed by means of Frankfurter Allgemeine Zeitung and Süddeutsche Zeitung between 1950 and 2010 The aim of the doctoral thesis titled „ Changes of the text type theatre criticism – analysed by means of Frankfurter Allgemeine Zeitung and Süddeutsche Zeitung between 1950 and 2010“ is to show possible similarities and differences in articles of the text type theatre criticism over a period of sixty years in typographic presentation and language. A detailed analysis of all occurrent phenomenons in lexis, syntax, text and phrasing is not possible - due to the quantity – but also unmeant. But the attempt is made to show a complex spectrum. A representative conclusion is not always possible, because of the little occurrence of particular features or the idiolect which possibly adulterates the findings. Since theatre criticism is classified into the text types which express an opinion, one focus of the analysis lies on pragmatics and its manifestations. Particular journalistic text types have been a popular object of empirical, linguistic analysis. A standardised pattern is at the basis of the main part of the text types which have been researched so far (e. g. death notice or horoscope). In comparison to the text types which are extremly stamped by subjectivity – just like commentary or criticism, the analysis of standardised patterns is naturally much easier to manage. There is a linguistic need to analyse not-standardised text types, because there is – e. g. for theatre criticism – almost exclusively literature from journalism, communication science and dramatics. After analysing the corpus, it is save to say that the field of the little standardised text types was not disregarded in research without any reason. Though the theatre criticism can be linked to the text type on the basis of different criterias, these criterias are not used universally. The recipent can also relate the article to the text type theatre criticism, in case certain criterias are not fulfilled. Considerable changes arise in the paratexts. While information moves more and more to the sub-title, the title gains mostly a persuasive function (enigmatic title). Different from the informatory texts which show a compression of the article content, the titles in the feature pages mostly undertake the task of arousing the readers’ curiosity. In the sub-title, a double structure catches on that advances to a specific characteristic of this text type (evaluation, innuendo, wordplay [:] information). The analysis of the running text’s lexis deals above all with the changes within the parts of speech, the word formations, the lexical variations, the foreign words, the phraseology and the comparisons. All named areas exemplary stand for the theatre criticism’s language. The average record length remains relatively constant over the years. The trend away from hypotactical to simple phrases does not apply for the theatre criticism. Both the simple sentences and the phrases without verbs decrease, while the complex sentences increase. The intertextuality is a typical characteristic of the text type theatre criticism. Corresponding elements can be found in all volumes – with an increasing tendency. Their use makes great demands on the readers, but at the same time, it is entertaining and offers new stimuli. Evalution as a central element of theatre criticism is rooted with most areas of the text type. The degree of comprehension of the evaluations depends on the readers’ (general) education. In criticism, information, interpretive and pictured descriptions as well as evaluations are deeply interconnected. That is why it is difficult to separate them. What can be said, is, that evaluation constituts a huge part of the text. While talking about theatre criticism, it is less the individual phrasing of the author in the narrower sense, but a phrasing which depends on the theme and the creativity as well as the technical skills of the respective critic. The phrasing has a big influence on the particular texts and partly impedes their comparability like this. For concluding, you can say that the authors of theatre criticisms practically have no boundaries – between educational and colloquial language, phraseology and word formations, foreign word treasure and terminology, in syntax and how a text is built up. Also the execution of the particular theme is at liberty. All texts just have the main characteristics in common: description, evaluation and information; however, their emphasis can extremely alternate from text to text. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 18 KW - Frankfurter Allgemeine Zeitung KW - Süddeutsche Zeitung KW - Textsorte KW - Theater Criticism KW - Text Type KW - Pragmatics KW - Syntax KW - Idiolect KW - Deutschland KW - Geschichte 1950-2010 KW - Theaterkritik KW - Pragmatik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148444 SN - 978-3-945459-17-1 ER - TY - THES A1 - Lutz, Mathias T1 - T-Zell-Immunität gegen die tumorassoziierten Antigene HER2/neu, MUC1, PRAME und WT1 bei gesunden Blutspendern und Schwangeren als ein immuntherapeutisches Modell für die allogene Blutstammzelltransplantation T1 - T-cell immunity against the tumor-associated antigens HER2/neu, MUC1, PRAME and WT1 in healthy blood donors and pregnant women as an immunotherapeutic model for allogeneic blood stem cell transplantation N2 - Der Erfolg der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) als Immuntherapie basiert neben den Minorantigendifferenzen zwischen Spender und Empfänger entscheidend auf einer spendervermittelten Immunität gegen tumorassoziierte Antigene (TAA), über deren Herkunft und Frequenz bei gesunden Blutspendern die derzeitige Studienlage kaum Informationen bietet. Da für viele klinisch relevante TAA eine Expression im fetalen und plazentaren Gewebe bekannt ist, wurde in dieser Arbeit die Schwangerschaft als möglicher Auslöser dieser T-lymphozytären Gedächtnisimmunantworten im Sinne eines Tumor- und Transplantationsmodells untersucht. Hierfür wurden insgesamt 114 gesunde Blutspender in drei Subgruppen aus 38 Frauen mit negativer Schwangerschaftsanamnese, 38 Frauen mit positiver Geburtenanamnese und 38 Männern in einer Querschnittsstudie betrachtet, daneben wurden 44 Frauen longitudinal während und nach ihrer ersten Schwangerschaft untersucht. Dabei wurden die CD8-positiven T-Lymphozyten der Probanden isoliert, mit Peptiden der vier klinisch relevanten TAA HER2/neu (human epidermal growth factor receptor 2), MUC1 (Mucin 1), PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) und WT1 (Wilms tumor protein 1) stimuliert und die Produktion von IFN-γ-mRNA mittels RT-qPCR gemessen. Daneben wurden zum Vergleich durchflusszytometrische und ELISPOT-basierte Verfahren durchgeführt. Bei den gesunden Blutspendern konnten CD8-positive Gedächtnisimmunantworten von niedriger und/oder hoher funktioneller Avidität gegen alle vier untersuchten TAA gemessen werden: Die Frequenz der dabei als „positiv“ definierten Immunantworten betrug bei HER2/neu 5 %, bei MUC1 14 %, bei PRAME 7 % und bei WT1 15 %. Männer wiesen insgesamt höhere absolute Level der Immunantworten gegen die untersuchten TAA auf, was auf eine testikuläre Expression dieser Antigene zurückzuführen sein könnte. In der Longitudinalanalyse bei den erstschwangeren Frauen ließen sich die stärksten Immunantworten zu Beginn der Schwangerschaft nachweisen, so dass es hier zu einem „Boost“ präexistenter TAA-spezifischer Autoimmunität zu kommen scheint. Durch das immunsuppressive hormonelle Milieu im Verlauf der Schwangerschaft und den Verlust der Zielantigene der feto-plazentaren Einheit durch die Geburt und Nachgeburt scheint diese Immunität aber nicht zu persistieren. Dadurch erklärt sich auch die Beobachtung, dass Frauen mit einer positiven Geburtenanamnese keine stärkeren Immunantworten gegen die untersuchten TAA aufwiesen als Frauen mit einer negativen Schwangerschaftsanamnese. Die Schwangerschaft hinterlässt diesbezüglich also ohne die Anwesenheit der vermittelnden Antigene keinen regelhaft bleibenden Effekt. Diese Resultate decken sich mit Beobachtungen aus der Tumorimmuntherapie, bei denen Vakzinierungen gegen TAA zwar eine kurzfristige Immunität generieren konnten, die aber nicht persistierte. Im Rahmen der HSZT kann eine solche TAA-spezifische Immunität vom Spender auf den Empfänger transferiert werden und vermag dann aufgrund des proinflammatorischen Immunmilieus sehr wohl zu expandieren und in einem begrenzten Ausmaß auch zu persistieren. Dementsprechend ergeben sich aus den in dieser Arbeit gewonnenen Resultaten relevante Implikationen für die allogene und in geringerem Ausmaß die autologe HSZT, daneben aber auch für innovative Tumortherapien wie die Immuncheckpoint-Blockade, da die Persistenz von tumorspezifischer Immunität letztendlich hochrelevant für eine langfristige Tumorkontrolle und damit für ein tumorfreies Überleben ist. Das vorliegende Modell trägt somit zum Verständnis der komplexen immunregulatorischen Vorgänge bei der Tumorkontrolle bei. Ob die hierbei aufgezeigten Immunantworten generell zu einer verbesserten TAA-spezifischen Immunrekonstitution und konsekutiv zu einem besseren klinischen Ergebnis beitragen, bleibt offen und wird in klinischen Studien geklärt werden müssen. N2 - Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) as immunotherapy is mediated by donor-derived immunity against both minor histocompatibility antigens and tumor-associated antigens (TAAs). However, so far little is known about the origin and frequency of immunity against the latter in healthy blood donors. Since expression in fetal and placental tissues is known for many TAAs with clinical relevance, we investigated the pregnancy as a potential trigger for these memory-type T cell immune responses. In a cross-sectional analysis, we examined a total of 114 healthy blood donors including 38 nulligravidous women, 38 primi- or multiparous women and 38 men. In a longitudinal analysis, we investigated a total of 44 women at four time points during and after their first pregnancy. Donors’ positively isolated CD8-positive T cells were pulsed with peptides of four TAAs with known clinical relevance and placental expression: HER2/neu (human epidermal growth factor receptor 2), MUC1 (Mucin 1), PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) und WT1 (Wilms tumor protein 1). Quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction was applied to detect interferon-γ (IFN-γ) mRNA after this stimulation. Additionally, CD8-positive T cells were analyzed by flow cytometry and IFN-γ ELISPOT assays. In healthy blood donors, CD8-positive memory-type T cell immune responses of low and/or high avidity could be detected against all four analyzed TAAs. Frequency of positive immune responses varied from 5 % (HER2/neu) and 7 % (PRAME) to 14 % (MUC1) and 15 % (WT1). Higher absolute levels of immune responses were found in healthy men, likely due to testicular expression of the analyzed antigens. In healthy primigravidous women, strongest immune responses could be shown during pregnancy to disappear after delivery and completion of nursing. Therefore, it can be assumed that expression of TAAs in the fetoplacental unit is leading to a “boost” of pre-existing immunity against these antigens. However, these immune responses seem to be short-lived due to both permissive hormonal environment evolving during pregnancy and loss of the fetoplacental unit as driving target after delivery. Accordingly, no association between history of prior deliveries and stronger immune responses against the analyzed TAAs was observed in this work. The results of our study are in line with observations made in tumor immunotherapy where immunity against TAAs could be generated by vaccination strategies, but showed no long-lasting persistence. Nevertheless, the shown TAA-specific immunity could be transferred into recipients after allogeneic HSCT, where a proinflammatory environment provides capability for homeostatic expansion and persistence of these immune responses. Taken together, the findings of this work provide implications for both allogeneic and autologous HSCT. Furthermore, our results could also gain relevance for innovative immunotherapies such as immune checkpoint inhibitors since persistence of tumor-specific immunity is highly important for control of the malignant disease and consecutively for long-term survival. Whether TAA-specific immune responses as shown in our study could contribute to an improved immune reconstitution after allogeneic HSCT and consecutively to a better long-term outcome remains unclear and needs to be clarified in clinical trials. KW - Immuntherapie KW - Periphere Stammzellentransplantation KW - Transplantat-Wirt-Reaktion KW - Tumorantigen KW - Schwangerschaft KW - Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation KW - Graft-versus-Leukämie-Effekt KW - Tumorassoziierte Antigene KW - immunotherapy KW - allogeneic hematopoietic stem cell transplantation KW - graft-versus-leukemia effect KW - tumor-associated antigens KW - pregnancy Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156587 ER - TY - THES A1 - Kunz, Meik T1 - Systembiologische Analysen von Interaktionen: Zytokinine (Pflanzenpathogene), 3D-Zellkulturen (Krebstherapie) und Drugtargets T1 - Systems biology analysis of interactions: Cytokinins (plant pathogens), 3D cell cultures (cancer therapy) and drug targets N2 - Der Einsatz von computergestützten Analysen hat sich zu einem festen Bestandteil der biowissenschaftlichen Forschung etabliert. Im Rahmen dieser vorliegenden Arbeit wurden systembiologische Untersuchungen auf verschiedene biologische Themengebiete und Organismen angewendet. In diesem Zusammenhang liefert die Arbeit einen innovativen und interdisziplinären methodischen Ansatz. Die grundlegende Frage lautet: Wie verstehe und beschreibe ich Signalwege und wie kann ich sie beeinflussen? Der Ansatz verknüpft verschiedene biologische Datensätze und Datenebenen miteinander, beginnend vom Genom und Interaktionskontext über semiquantitative Simulationen hin zu neuen Interventionen und Experimenten, welche therapeutisch und biotechnologisch genutzt werden können. Die Analysen können auf diese Weise - zu einem besseren Verständnis experimenteller Daten und biologischer Fragestellungen beitragen und ermöglichen ein systematisches Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege und Netzwerkeffekte (z.B. in Pflanzen). - Darüber hinaus ermöglichen sie die Identifizierung wichtiger funktioneller Hubproteine und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für weitere experimentelle Testungen (z.B. Tumormodelle), - stellen zudem einen hilfreichen Schritt auf dem Weg zur personalisierten Medizin (z.B. lncRNAs und Tumormodelle) und Medikamentenentwicklung (z.B. Datenbank DrumPID) dar. (i) Als Grundlage wurde hierzu eine integrierte systembiologische Methode entwickelt, welche experimentelle Daten (z.B. Transkriptomdaten) hinsichtlich ihrer biologischen Funktionen untersucht und die Identifizierung relevanter funktioneller Cluster und Hubproteine ermöglicht. In einem ersten Teil wurden Analysen zum pflanzlichen Immunsystem durchgeführt. Mithilfe der entwickelten Methode wurden Genexpressionsdatensätze von A. thaliana, die mit dem Pathogen Pst DC3000 infiziert wurden, untersucht, um den Einfluss verschiedener Virulenzfaktoren auf das Interaktom der Wirtspflanze zu untersuchen und neue Modulatoren einer CK-vermittelten Immunabwehr zu finden. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die von Pst DC3000 sekretierten Abwehrstoffe wichtige pflanzliche Hormonsignalwege für die Immunabwehr in A. thaliana beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass sich der Einfluss auf das Netzwerkverhalten der Effektorproteine und COR-Phytotoxine von dem der PAMPs unterscheidet, sich jedoch auch eine Regulierung gemeinsamer Signalwege und eine Überlappung der beiden Phasen der Immunantwort (PTI und ETI) in A. thaliana finden lassen. Die komplexe Immunantwort auf eine Infektion spiegelt sich zudem in einer höheren Anzahl an funktionellen Clustern und Hubproteinen in Pst DC3000 gegenüber den beiden untersuchten Mutanten wider, wobei sich für Pst DC3000 insbesondere ein stark vernetztes immunrelevantes Cluster um den JA-Signalweg zeigt. Weiterhin wurden anhand der entwickelten Methode wichtige Hubproteine für die Immunabwehr identifiziert. Als bedeutende Vertreter sind AHK2 und AAR14 zu nennen, welche Teil des Zweikomponentensystems der Signalübertragung von CK sind und hierbei wichtige Modulatoren für eine CK-vermittelte Immunabwehr darstellen. (ii) Im zweiten Teil der Arbeit schließen sich Untersuchungen an einem in vitro-Experiment einer 2D- und 3D-Zellkultur einer HSP90-Behandlung in einem Lungentumormodell an. In diesem Zusammenhang wurden mithilfe der entwickelten Methode Unterschiede zwischen den beiden Zellkultursystemen gefunden, die das unterschiedliche Behandlungsansprechen erklären, und für die beiden KRAS-mutierten Zelllinien A549 und H441 des 3D-Testsystems neue prognostische und therapeutische Kandidaten identifiziert. Hierbei haben die durchgeführten Analysen zwei funktionelle Cluster von Protein-Interaktionen um p53 und die STAT-Familie gefunden, welche eine Verbindung zu HSP90 haben und die entsprechenden Behandlungsunterschiede nach einer HSP90-Inhibierung zwischen den beiden Zellkultursystemen erklären können. Unter Berücksichtigung des zelllinien-spezifischen Mutationshintergrunds wurde eine prognostische Markersignatur und daraus abgeleitet HIF1A für die H441-Zelllinie und AMPK für die A549-Zelllinie als neue therapeutische Targets gefunden, wobei die anschließend durchgeführten in silico-Simulationen einen potentiellen therapeutischen Effekt aufzeigen konnten. Weiterhin wurden wichtige experimentelle Readout-Parameter in ein in silico-Lungentumormodell integriert, wobei unter Einbeziehung des Mutationshintergrunds für die verwendeten Zelllinien die HSP90-Behandlung des 3D-Testsystems computergestützt abgebildet werden konnte. Im weiteren Verlauf wurden im in silico-Lungentumormodell Resistenzmechanismen nach einer Gefitinib-Behandlung mit bekanntem Mutationsstatus für die Zelllinien HCC827 und A549 untersucht und daraus folgend neue Therapieansätze abgeleitet, die von potentieller klinischer Bedeutung sein können. Die durchgeführten in silico-Simulationen für HCC827 konnten hierbei zeigen, dass eine EGFR- und c-MET-Koaktivierung zu einer Gefitinib-Resistenz führen kann, wohingegen bei den A549 eine Komutation von KRAS und IGF-1R zu einem geringen Behandlungsansprechen beiträgt. Die Simulationen lassen zudem erkennen, dass eine direkte Inhibierung der an der Resistenzentwicklung beteiligten Rezeptoren c-MET und IGF-1R in beiden Fällen nicht die bestmögliche Therapiestrategie darstellt. In beiden Zelllinien konnte gezeigt werden, dass eine kombinierte Inhibierung von PI3K und MEK den bestmöglichen therapeutischen Effekt liefert, was demnach einen vielversprechenden Therapieansatz bei Gefitinib-resistenten Lungentumorpatienten darstellt. In einem weiteren Schritt wurde das therapeutische Potential der miRNA-21 im in silico-Modell für die HCC827-Zelllinie untersucht. Die durchgeführten Simulationen zeigen, dass eine miRNA-21-Überexpression zu einer Resistenzentwickung nach Gefitinib-Behandlung beitragen kann, wobei eine Inhibierung der miRNA-21 diesen Effekt umkehren kann. Die Ergebnisse lassen zudem erkennen, dass eine PTEN-Aktivierung als potentieller Marker einer erfolgreichen therapeutischen Inhibierung der miRNA-21 fungieren kann, wohingegen eine reduzierte miRNA-21-Expression als möglicher Marker für eine erfolgreiche Gefitinib-Behandlung dienen kann. (iii) Im dritten Teil der Arbeit wurden systematisch RNA- und Protein-Interaktionen untersucht. Hierzu wurden integrierte systembiologische Analysen an neu identifizierten und funktionell bislang unbekannten lncRNAs durchgeführt. Die Analysen für die infolge einer Herzhypertrophie hochregulierte lncRNA Chast haben umfassend gezeigt, dass diese Proteine und Transkriptionsfaktoren regulieren und binden kann, welche die Signalübertragung und Genexpression regulieren, aber auch eine Verbindung zum kardiovaskulären System und stressinduzierter Herzhypertrophie besitzt. Anhand der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass Chast direkt und indirekt (a) Proteine binden und die Translation beeinflussen kann, zudem eine Chromatin-modifizierende Funktion besitzt und so die Transkription, z.B. für herz- und stress-assoziierte Gene, reguliert, und/oder (b) in einem negativen Feedbackloop seine eigene Transkription reguliert. Obwohl lncRNAs meist eine geringe Konservierung aufweisen, konnten die durchgeführten Analysen für Chast eine Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren aufzeigen. Weiterhin haben die Untersuchungen an zwei hypoxie-induzierten lncRNAs in Endothelzellen gezeigt, dass die lncRNA MIR503HG eine hohe Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren besitzt, wohingegen die LINC00323-003 eine geringe Konservierung aufzeigt. Dies untermauert die Tatsache, dass lncRNAs häufig eine geringe Konservierung aufweisen, was Untersuchungen in Modellorganismen hinsichtlich einer therapeutischen Nutzung schwierig machen. Da sich zahlreiche Untersuchungen auf Interaktionen und Signalwege konzentriert haben, wurde abschließend eine Datenbank entwickelt, welche Analysen von Protein-Interaktionen und Signalwegen nachhaltig voranbringt. Die entwickelte DrumPID-Datenbank stellt insbesondere die Interaktion zwischen einem Medikament und seinem Target in den Fokus und ermöglicht Analysen einzelner Interaktionen und beteiligter Signalwege, bietet zusätzlich aber auch verschiedene Links zu anderen Datenbanken für individuelle weiterführende Analysen. DrumPID ermöglicht ein geeignetes Medikament u. a. für ein vorgegebenes Zielprotein zu finden und dessen Wirkmechanismus und Interaktionskontext zu untersuchen, was zu einem besseren experimentellen Verständnis beitragen kann. Zudem erlaubt DrumPID eine potentielle chemische Leitstruktur für ein Zielprotein zu entwickeln, was z.B. spezifisch ein parasitisches Protein inhibiert, ohne dabei einen toxischen Effekt im Menschen zu haben. Zahlreiche weitere Pharmakabeispiele belegen, dass DrumPID für den täglichen wissenschaftlichen Gebrauch auf dem Gebiet der Analyse von Protein-Pharmaka-Interaktionen und der Medikamentenentwicklung geeignet ist. Die beschriebenen Ergebnisse der Promotionsarbeit wurden in fünf Originalarbeiten, zwei Übersichtsartikeln und einem Buchteil, u. a. in Science Translational Medicine, veröffentlicht, sechs dieser Publikationen erfolgten im Rahmen von Erstautorschaften. N2 - The use of computer-based analysis has become an integral part of life science research. Within this thesis, systems biology investigations have been applied to various biological topics and organisms which provides an innovative and interdisciplinary methodological approach. The basic question was: How do I understand and describe signaling pathways and how can I influence them? The approach combines various biological data sets and data levels starting from the genome and interaction context over semiquantitative simulations towards new interventions and experiments which can be used therapeutically and biotechnologically. The analysis can contribute to - a better understanding of experimental data and biological questions and enables a systematic understanding of the signaling pathways and network effects (e.g. in plants). - They enable the identification of important functional hub nodes as well as the development of new therapeutic strategies for further experimental testing (e.g. tumor models), - also representing a helpful step on the path to personalized medicine (e.g. lncRNAs and tumor models) and drug development (e.g. database DrumPID). (i) As a basis, an integrated systems biology methodology was developed which examines experimental data sets (e.g. transcriptome data) with respect to their biological functions and enables the identification of relevant functional clusters and hub nodes. In the first part of the thesis, analyzes regarding the plant immune system were accomplished. Using the developed methodology, gene expression datasets of A. thaliana infected with the pathogen Pst DC3000 were analyzed in order to investigate the influence of different virulence factors on the host interactome, and to find new modulators of CK-mediated immune defense. In this context, the analysis could show that the secreted defense compounds of Pst DC3000 influence important plant hormone signaling pathways for the immune defense in A. thaliana. Moreover, the results show that the impact on the network behavior of the effector proteins and COR phytotoxins differ from the PAMPs, but there also exists an overlap in common regulated signal pathways as well as an overlap between the two phases of immune response (PTI and ETI) in A. thaliana. In addition, the complex immune response to an infection is also reflected by a higher number of functional clusters and hub nodes in Pst DC3000 compared to the two studied mutants, whereby for Pst DC3000 a highly connected immune-relevant cluster around the JA pathway has been found. Furthermore, using the developed methodology several important hub nodes for the immune defense have been identified. As most important candidates, AHK2 and AAR14 have to be highlighted which are part of the two-component-system of signal transduction of CK and represent in this context important modulators for a CK mediated immune defense. (ii) In the second part of the thesis, analyzes of a HSP90 treatment in lung cancer in an in vitro experiment in 2D and 3D cell cultures were accomplished. In this context using the developed methodology, differences between the two cell cultures explaining the differences in treatment responses were found, and for the two KRAS mutated cell lines A549 and H441 of the 3D test system new prognostic marker and therapeutic drug candidates were identified. However, the analyzes found two functional clusters of protein interactions around p53 and the STAT family which have a connection to HSP90 and might explain the observed treatment differences for the HSP90 inhibition between the two cell culture systems. Considering the mutational background of the cell lines, a prognostic marker signature were found and derived from it HIF1A for the H441 cell line and AMPK for the A549 cell line as new therapeutic drug targets. Moreover, the subsequently performed in silico simulations could show a potential therapeutic effect of the identified drug targets. Furthermore, important experimental read-out parameters were integrated into the in silico lung tumor model, and by considering the mutation background of the used cell lines the HSP90 treatment of the 3D test system could be in silico simulated. In the further course of the thesis, resistance mechanisms after gefitinib treatment with known mutation status for the HCC827 and A549 cell lines were investigated in the in silico lung tumor model and consequently new therapeutic approaches were derived which may be of potential clinical relevance. Here, the in silico simulations for HCC827 cells show that a co-activation of EGFR and c-MET can lead to a gefitinib resistance, whereas in the A549 a co-mutation of KRAS and IGF-1R can contribute to the reduced treatment response. In addition, the simulations reveal that a direct inhibition of the resistance contributing receptors c-MET and IGF-1R reflect not the best treatment strategy in both cases. However, in both cell lines a combined inhibition of PI3K and MEK provides the best therapeutic effect, thus representing a promising new therapeutic approach in gefitinib resistant lung cancer patients. In a further step, the therapeutic potential of the miRNA-21 was examined in the in silico model for the HCC827 cells. The simulations show that an overexpression of the miRNA-21 can contribute to a resistance development after gefitinib treatment, in which an inhibition of the miRNA-21 reverses this effect. Moreover, the results show that a PTEN activation can function as a potential marker of therapeutic success of miRNA-21 inhibition whereas a reduced miRNA-21 expression may serve as a potential marker for a successful gefitinib treatment. (iii) In the third part of the thesis, systematic RNA and protein interactions were investigated. For this, integrated systems biology analyzes were carried out on new identified and previously functional unknown lncRNAs. The analyzes of the cardiac hypertrophy caused upregulated lncRNA Chast have extensive demonstrated that Chast can regulate and bind proteins and transcription factors which regulate signal transduction and gene expression, but it has also a connection to the cardiovascular system and stress-induced cardiac hypertrophy. Based on the results, it can be concluded that Chast can directly and indirectly (a) bind proteins and influence the translation but also possess a chromatin-modifying function and regulate transcription e.g. for cardiac and stress-associated genes, and/or (b) regulate its own transcription in a negative feedback loop. Although lncRNAs often have a low conservation the analysis could show a sequence-structure-conservation for Chast in mammalians. Furthermore, the investigations for two hypoxia induced endothelial lncRNAs have shown that the lncRNA MIR503HG represents a high sequence-structure-conservation in mammalians, whereas the LINC00323-003 shows a low conservation. This underscores the fact that lncRNAs often have a low conservation thereby making studies regarding the therapeutic potential in model organisms difficult. Finally, as numerous analyzes in this thesis have focused on interactions and signaling pathways, a database was developed which brings a sustainable progress in analysis of protein interactions and signaling pathways. The developed DrumPID database puts especially the interaction between a drug and its target into its focus and allows analysis of individual interactions and involved signaling pathways but, additionally, provides various crosslinks to other databases for individual further analysis. DrumPID enables to find a suitable drug, e.g. for a given target protein, and to analyze its mechanism of action as well as interaction context which can contribute to a better understanding of experimental data. Moreover, DrumPID allows to develop a potential chemical lead structure for a target protein which e.g. specifically inhibits a parasitic protein but has no toxic effect in humans. Numerous additional pharmaceutical examples verify that DrumPID is suitable for the daily scientific usage in the field of analysis of protein-drug-interactions and drug development. The described results of the doctoral thesis were published in five research papers, two review articles and a book chapter, e.g. in Science Translational Medicine, including six first authorships. KW - Systembiologie KW - Interaktionen KW - Zytokinine (Pflanzenpathogene) KW - 3D-Zellkulturen (Krebstherapie) KW - Drugtargets KW - Systembiologische Analysen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134911 ER - TY - THES A1 - Stengele, Anja T1 - Systematische Analyse der Abbindereaktion von Magnesiumphosphat mit Polyacrylsäure im Vergleich zu klassischen wässrigen Zementsystemen T1 - Systematic analysis of the setting reaction of magnesium phosphate with poly(acrylic acid) in comparison to classic aqueous cement systems N2 - Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine systematische Analyse der Ver-arbeitbarkeit, Abbindedauer, pH Wert- und Temperatur-Verläufe während des Abbindens und der Eigenschaften der ausgehärteten Zementpaste, welche je-weils aus Farringtonit (Mg3(PO4)2) unterschiedlicher Reaktivität bestand und mit Diammoniumhydrogenphosphat und Polyacrylsäure zur Reaktion gebracht und konventionellen wässrigen Zementsystemen gegenübergestellt wurde. Ein besonderer Fokus wurde hierbei auf die Beurteilbarkeit der Eignung dieser Zementsysteme als injizierbare Zementpasten in möglicherweise lasttragenden Bereichen gelegt. Eine Reaktivierung von Farringtonit und anschließendes Ab-binden mit Wasser konnte durch Hochenergiemahlung für 2 h bis 24 h erzielt werden. Mechanisch aktiviertes Farringtonit mit Polyacrylsäure (100.000 g/mol) bzw. kurzzeitig gemahlenes Farringtonit mit höher molekulargewichtiger Polyac-rylsäure führte auf Grund der zum Teil summierten Reaktivität in der sauren Umgebung der Polyacrylsäure zu einer schlechten Verarbeitbarkeit und unzu-reichenden Druckfestigkeiten. Um chelatisiertes Farringtonit mit angemessenen Festigkeiten zu erhalten, zeigte sich die Anwesenheit von Ammoniumionen als vielversprechende Strategie. Als hydratisierte Produkte wurden je nach Formu-lierung Struvit (MgNH4PO4·6H2O), Newberyit (MgHPO4·3H2O) oder Mag-nesiumphosphathydrat (Mg3(PO4)2·22H2O) gewonnen. Besonders die Kombina-tion von kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Poly-acrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphos-phat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsverhältnis von 1,5 g/ml führte zu Zementpasten, die hinsichtlich ihres Abbindeverhaltens und der mechanischen Eigenschaften denen der Einzelbestandteile überlegen waren. Die entwickelten Zementsysteme zeigten 60 min nach Beginn des Abbindevor-gangs einen pH-Wert von 4,7 bis 6,4 und Temperaturmaxima von 28,5 °C bis 52 °C je nach Zusammensetzung. Der Mischzement, für welchen maximale Druckfestigkeiten von 15,0±4,1 MPa gemessen wurden, zeigte ein deutlich we-niger sprödes Bruchverhalten im Vergleich zu den reinen Verdünnungen. Da der spröde Charakter klassischer mineralische Knochenzemente einen limitie-renden Faktor für die Anwendung in lasttragenden Bereichen darstellt, kann dies als deutliche Verbesserung der mechanischen Eigenschaften beurteilt wer-den. Immerhin lagen die erzielten Festigkeitswerte in der Größenordnung der humanen Spongiosa. Besonders hervorzuheben ist außerdem der synergisti-sche Effekt, welcher bei Zementformulierungen aus kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Polyacrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphosphat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsver-hältnis von 1,5 g/ml beobachtet werden konnte. Diese Formulierung wies bis zu vierfach höhere Festigkeitswerte als die Einzelbestandteile auf. Somit bildet das entwickelte Mischzement-System eine gute Basis für weitere Entwicklungen hin zu mechanisch lasttragenden Defekten. N2 - In the present thesis, trimagnesium phosphate (Mg3(PO4)2 , farringtonite) of various reactivity was mixed with diammonium hydrogen phosphate and poly(acrylic acid) and systematically analyzed. The object was to compare these cement systems to conventional aqueous cement formulations regarding setting time, workability, pH-value and temperature during setting, as well as the mechanical characteristics of the set cement paste. In doing so, a special focus was on the assessment of these cement systems in terms of their suitability as injectable cement pastes in potentially load-bearing bone defect sites. The high energy ball milling of farringtonite for 2 h to up to 24 h led to an increased reactivity which enabled the mechanically activated farringtonite to react in the presence of water and form a cementitious matrix of highly hydrated magnesium phosphate mineral. Due to the accumulated reactivity of the mechanically activated farringtonite in the acidic environment of poly(acrylic acid) (100,000 g/mol), the corresponding processability and compressive strength were not suitable for application. The same result was observed for non-activated farringtonite and poly(acrylic acid) of a higher molecular weight. A promising strategy in order to form a hardened ceramic matrix with adequate mechanical performance was the incorporation of ammonium ions in form of diammonium hydrogen phosphate. Depending on the educts used, the different formulations resulted in hydrated products such as struvite (MgNH4PO4·6H2O), newberyite (MgHPO4·3H2O) and magnesium phosphate hydrate (Mg3(PO4)2·22H2O). Mixing short-term ground farringtonite with 23.1 wt.% diammonium hydrogen phosphate and 17.5 wt.% poly(acrylic acid) (100,000 g/mol) in a powder-to-liquid ratio of 1.5 g/mL, led to a cement system with altered setting behavior and up to 4-fold synergistically improved mechanical behavior compared to the single components. After 60 min of setting, the cement exhibited a pH-value of 4.7 to 6.4 and a temperature maximum of 28.5 °C to 52 °C, which depended on the exact composition. For the mixed cement formulation, a decrease in brittleness and an increase in compressive strength with up to 15.0±4.1 MPa could be observed. Currently, the brittle nature of mineral bone cements restricts their use to non-load-bearing defect sites. Therefore, the as-observed reduction in brittleness can be considered as a remarkable improvement of the fracture mechanics. At least, the compressive strength was similar to the compressive strength of human cancellous bone, such that, in conclusion, the developed cement system represents a promising basis for further investigations, possibly toward load-bearing applications. KW - Magnesiumphosphate KW - Polyacrylsäuren KW - Biokeramik KW - Mechanische Aktivierung KW - Polyacrylsäure Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153871 ER - TY - THES A1 - Samwer, Charlotte T1 - Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress“ bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft T1 - The Impact of Oxidative Stress in Patients with Fibromyalgiasyndrome and its Interference through Anthocyanin-/ Polyphenol-rich fruit juice N2 - Studie zur Bedeutung von „Oxidativem Stress“ bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom und dessen Beeinflussbarkeit durch Anthocyanin/Polyphenol-reichen Fruchtsaft N2 - Prospective interventional Study on Patients with Fibromyalgiasyndrome. Evaluation of clinical symptoms and blood examination on oxidative Stress marker and Cytokine. Evaluation of the influence of an Anthocyanin-/ Polyphenol-rich fruit juice. KW - Fibromyalgiesyndrom KW - oxidativer Stress KW - Fibromyalgiesyndrom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154064 ER - TY - THES A1 - Nitsch [geb. Lube], Jörn S. T1 - Struktur, Reaktivität und Photophysik von Kupfer(I)-Komplexen T1 - Structure, Reactivity and Photophysics of Copper(I) complexes N2 - In der Arbeit wurden die Strukturen, Reaktivitäten und die Photophysik von verschiedenen Kupfer(I)-Komplexen untersucht. Dazu wurden zunächst Kupfer(I)-Halogenid und -Pseudohalogenid Verbindungen der Typen [CuX] und [Cu2I2] mit Phenanthrolin und dessen Derivaten sowohl strukturell als auch photophysikalisch detailliert charakterisiert. Diese Verbindungen weisen eine breite XMLCT-Absorption zwischen 450-600 nm und Emissionsbanden zwischen 550-850 nm im Festkörper auf. Es zeigte sich für diese strukturell einfachen Verbindungen ein komplexes und sehr unterschiedliches photophysikalisches Verhalten. Dabei wurde neben strukturellen Parametern, wie z.B. π-Wechselwirkungen, auch der Einfluss des Halogen bzw. Pseudohalogenatoms untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens zwei angeregte Zustände an der Emission von [CuI(dtbphen)] (16) und [CuBr(dtbphen)] (17) im Feststoff beteiligt sind und es wurden mögliche Mechanismen wie TADF und die Beteiligung von zwei Triplett Zuständen diskutiert. Die Glasmatrixmessungen von 17 in 2-Methyltetrahydrofuran wie auch die temperaturabhängigen Messungen von [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) zeigen im Gegensatz dazu keinen Hinweis auf TADF. In der Summe zeichnet sich ein komplexes photophysikalisches Bild dieser Komplexe, in der neben molekularen Parametern auch Festkörpereffekte eine wichtige Rolle spielen und die eine einfache Zuordnung zu einem bestimmten Mechanismus schwierig machen. Neuartige Verbindungen mit einem Cuban-Strukturmotiv [L4Cu4X4] (X = Br (32) und Cl (33)), die von einem Phosphininliganden (L = 2,4-Diphenyl-5-methyl-6-(2,3-dimethylphenyl)-phosphinin, 31) koordiniert sind, wurden in einer weiteren Studie photophysikalisch untersucht. Im Gegensatz zu anderen Schweratomkomplexen des Phosphinins, wie z.B. [Ir(C^P)3] (mit C^P = cyclometalliertes 2,4,6-Triphenylphosphinin) zeigen die Cu(I)-Verbindungen bereits bei Raumtemperatur eine intensive Phosphoreszenz. Die LE-Emission kann auf der Grundlage von DFT-Rechnungen einem 3XMLCT Zustand zugeordnet werden. Im Kontrast zu strukturanalogen Pyridin Komplexen ist kein clusterzentrierter 3CC Übergang festzustellen, sondern eine schwache HE-Emissionsbande ist mit großer Wahrscheinlichkeit der Restfluoreszenz des Phosphininliganden 31 geschuldet. Eine weitere Ligandenmodifikation wurde mit der Einführung von NHCs als starke σ-Donor Liganden erreicht. Einerseits wurde die Photophysik von [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-Systemen (mit NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl) imidazolin 2 yliden) untersucht, die einen Hybridliganden mit Picolyl- und NHC Funktionalität beinhalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Verknüpfung eines starken σ-Donoren und eines π*-Akzeptors zu hohen Quantenausbeuten von bis zu 70% führen kann, wenn zusätzlich auch dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen vorhanden sind. Die Effizienz der Emission kann sich bei Anwesenheit dieser dispersiven Interaktionen im Gegensatz zu Systemen ohne kurze Cu-Cu-Abstände um den Faktor zwei erhöhen. Dinukleare Strukturen von Typ [Cu2Cl2(IMesPicR)2] wurden für die Komplexe 41-44 gefunden, die einen Donor-Substituenten in der para-Position der Picolyl-Funktionalität tragen. Für eine Nitro-Gruppe in der 4-Postion konnte der mononukleare Komplex [CuCl(IMesPicR)] (45) isoliert werden. Ferner können die Substituenten am NHC ebenfalls die Strukturen im Festkörper beeinflussen. So kann für 46 eine polymere Struktur [CuCl(IDippPic)]∞ festgestellt werden. Die Emission in diesen Systemen ist mit einer Elektronenumverteilung aus der Pyridin- und Carbenfunktionalität in das Kupfer- bzw. Chloridatom (LMXCT-Übergang) verbunden. Dabei zeigen die Komplexe [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) und [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) zusätzlich Anzeichen von TADF. Zum anderem sind NHC Liganden und dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen Gegenstand einer weiteren strukturellen und photophysikalischen Studie. In dieser wurden die Cu-Cu-Abstände in dinuklearen Kupfer(I)-Bis-NHC-Komplexen [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) durch die Einführung von Methylen, Ethylen und Propylenbrückeneinheiten systematisch variiert. Die erhaltenen Komplexe wurden strukturell und photophysikalisch mit einem mononuklearen Komplex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53) verglichen. Dadurch konnte der Einfluss von kurzen Cu-Cu-Abständen auf die Emissionseigenschaften gezeigt werden, auch wenn der genaue Ursprung einer ebenfalls beobachteten Mechanochromie noch nicht gänzlich aufgeklärt ist. Möglich ist die Existenz verschiedener Konformere in den Pulverproben (Polymorphie), die das Entstehen niederenergetischer Banden in der zerriebenen, amorphen Pulverprobe von [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), aber auch die duale Emissionen von [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) und [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51) erklären könnten. Die hochenergetische Bande kann für alle Komplexe aufgrund von DFT-und TD-DFT-Rechnungen, 3LMCT Zuständen zugeordnet werden, während niederenergetische Emissionsbanden immer dann zu erwarten sind, wenn 3MC-Zustände populiert werden können, bzw. wenn dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen möglich sind. Der letzte Beweis steht jedoch mit der Isolation anderer polymorpher Phasen und derer photophysikalischen Charakterisierung noch aus. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, wie die Deformations und Interaktionsenergie das Koordinationsverhalten und die Reaktivität von d10 [M(NHC)n]-Komplexen beeinflussen können. Hierzu wurden die Bildung von d10-[M(NHC)n]-Komplexen (n = 1-4; mit M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) in der Gasphase und in polarer Lösung (DMSO) auf DFT-D3(BJ)-ZORA-BLYP/TZ2P-Niveau berechnet und die Bindungssituation der Metall-Carben-Bindung analysiert. Dabei zeigt sich, dass dikoordinierte Komplexe [M(NHC)2] für alle d10-Metalle thermodynamisch stabile Spezies darstellen, jedoch jede weitere höhere Koordination stark vom Metall bzw. von der Deformationsenergie abhängen. Hier konnte auf Grundlage einer quantitativen Kohn Sham-Molekülorbitalbetrachtung die Ursache für die unterschiedlich hohen Werte der Deformationsenergie (ΔEdef) in den NHC‒M‒NHC-Fragmenten aufgeklärt werden. Hohe Werte sind auf ein effektives sd-Mischen bzw. auf das σ-Bindungsgerüsts zurückzuführen, während niedrige bzw. negative Werte von ΔEdef mit einem signifikanten π-Rückbindungsanteil assoziiert sind. Zudem ist ein hoher elektrostatischer Anteil in der Interaktionsenergie ein wichtiger Faktor. So können trotz hoher berechneter Werte für die Deformationsenergien der Gruppe 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrakoordinierte Komplexe der Form [M(NHC)4] hohe thermodynamische Stabilität aufweisen. Diese allgemeinen Beobachtungen sollten nicht auf den NHC-Liganden beschränkt sein, und sind deswegen für Synthesen und Katalysezyklen von Bedeutung, in denen d10-MLn (n = 1-4) Komplexe Anwendung finden. N2 - In this work, the structures, reactivities and photophysical properties of different copper(I) complexes were investigated. In the first part, copper(I) halide and pseudohalide complexes of [CuX] and [Cu2I2] with phenanthroline and its derivatives were structurally and photophysically characterized in detail. These complexes display a broad XMLCT absorption between 450-600 nm and an emission band between ca. 550-850 nm in the solid state. Despite their structural simplicity, these complexes show a complicated and quite diverse photophysical behavior. Therefore not only structural parameters, such as e.g., π-interactions were investigated, but also the influence of the halogen- and pseudohalogen atoms on the photophysics were studied. It has been shown that at least two excited states are involved in the emission of [CuI(dtbphen)] (16) and [CuBr(dtbphen)] (17) in the solid state. Possible mechanisms, such as TADF were discussed as well as the contribution of two triplet states. Measurements in a glassy matrix (2-Methyltetrahydrofuran) for 17 and temperature dependent measurements for [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) show in contrast no evidence for TADF. In summary, the photophysics of these complexes are influenced by molecular parameters, as well as solid state effects, which makes the assignment to one photophysical mechanism difficult. Two hitherto unprecedented cubane-like structures [L4Cu4X4] (X = Br (32) and Cl (33)) with a phosphinine ligand were photophysically investigated in another study. In contrast to other heavy metal complexes bearing a phosphinine ligand, such as [Ir(C^P)3] (with C^P = cyclometalated 2,4,6-triphenylphosphinine), these Cu(I) compounds show even at room temperature an intense phosphorescence. According to DFT calculations, the LE emission band corresponds to a 3XMLCT state. No cluster centered 3CC transition, which is normally observed for structurally analogous Cu(I) cuban complexes with pyridine as the ligand, is found for 32 and 33. A weak HE emission band in the emission spectrum of 32 can most probably be assigned to residual fluorescence of the phosphinine ligand 31. Further ligand modification was achieved with the introduction of NHCs as strong σ-donors. The photophysics of [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-systems (with NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl)-imidazoline-2-yliden), which bear hybrid ligands with an NHC and picolyl moiety, were investigated. It was shown that the combination of a strong σ-donor and π*-acceptor in a bridging ligand can lead to a high quantum yield of up to 70% in the solid state, if in addition dispersive Cu-Cu- interactions exist. Remarkably the efficiency of the emission is two times higher if these interactions are present in comparison to structures that have no short Cu-Cu-distances. The para-substituent of the picolyl arm determines whether a dinuclear structure is formed, as has been found for the complexes [Cu2Cl2(IMesPicR)2] (41-44) with donor substituents, or whether a mononuclear species [CuCl(IMesPicR)] is isolated, as in the case of the nitro compound 45. Furthermore, the substituent of the NHC also has an influence on the nuclearity of the complexes, leading to the polymeric arrangement of [CuCl(IDippPic)]∞ (46) in its crystal structure. The emission in these systems originates from a charge transfer from the pyridine and carbene moiety to the copper and chloride atom (LMXCT transition). In addition, the complexes [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) and [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) show signs of TADF. NHC ligands and dispersive Cu-Cu interaction were the subject of another structural and photophysical study. Here, the Cu-Cu distances in dinuclear copper(I) bis-NHC complexes [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) were systematically varied by the introduction of a methylene, ethylene and propylene bridging unit. The structures and photophysics of the resulting complexes were compared to a mononuclear complex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53). Thus, the influence of short Cu-Cu distances on the emission properties could be established, although the origins of an additional mechanochromic effect is only partially understood. It is feasible that this latter effect is caused by the existence of different conformers in the powder samples (polymorphism), which would explain the occurrence of a low energy emission band in the ground and amorphous powder sample of [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), but also the dual emission of [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) and [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51). Based on DFT and TD-DFT calculations, the high energy band for all complexes could be assigned to a 3LMCT transitions, whereas low energy bands are expected if population of 3MC states is possible, i.e. if dispersive Cu-Cu-interactions are present. However the ultimate proof of this assumption, i.e. the isolation and photophysical characterization of other polymorphs, has not yet been achieved. In the last part of this work, it was shown how deformation and interaction energy can influence the coordination and reactivity of d10-[M(NHC)n] complexes. For this, the formation of d10-[M(NHC)n] complexes (n = 1-4; M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) was calculated in the gas phase and in polar solution (DMSO), and the bonding situations were analyzed using DFT-D3(BJ) at ZORA-BLYP/TZ2P level. Although all investigated d10 metals form very stable, dicoordinated [M(NHC)2] species, the thermodynamics of further complexation strongly depend on the metal, i.e. on the deformation energy (ΔEdef). The origin for the different values for the deformation energies in NHC‒M‒NHC fragments could be established based on a quantitative Kohn-Sham molecular-orbital analysis. High values for deformation energies are caused by a high degree of s-d mixing, i.e. by the σ-bond framework, whereas low or even negative values of ΔEdef are associated with a strong π-backdonation in the metal carbene bond. Furthermore, a high electrostatic contribution to the interaction energy is also an important factor. Thus, despite high values for deformation energies found for the group 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrahedral complexes of the type [M(NHC)4] show high thermodynamic stability. These general findings are not restricted to NHC ligands, and thus should have wider implications for the synthesis of d10-MLn (n = 1-4) complexes and for understanding the catalytic cycles in which they are employed. KW - Kupferkomplexe KW - Photophysik KW - DFT KW - Copper complexes KW - photophysics KW - Fotophysik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123787 ER - TY - THES A1 - Plank, Christina T1 - Somatische Befunde und kognitive Leistungen von "Heavy Usern" mit anorektischen und bulimischen Essstörungen T1 - Somatic findings and cognitive performance of “heavy users” with anorectic and bulimic eating disorders N2 - Ziel: Das Ziel der explorativen Studie war es, erwachsene Patientinnen mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie mit einer starken Inanspruchnahme von stationären Versorgungsleistungen, sogenannte Heavy User (HU), die eine vollstationäre Behandlung in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg erhalten haben, zu beschreiben, soziodemographische sowie erkrankungsbezogene somatische und kognitive Charakteristika darzustellen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe aus Patientinnen mit dem gleichen Störungsbild, aber einer geringeren Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsangebote, den Nicht-Heavy Usern (NHU), zu vergleichen. Teilnehmer und Methode: 23 anorektische bzw. bulimische Heavy User-Patientinnen, die sich im Zeitraum der Datenerhebung (1997-2008) zum mindestens dritten Mal in einer stationären Therapie aufgrund ihrer Essstörung befanden, und eine Vergleichsgruppe von 13 Nicht-Heavy User-Patientinnen mit höchstens einem stationären Voraufenthalt wurden in dieser Studie untersucht. Allgemein- und neurologischer Status sowie die Laborparameter zum Aufnahmezeitpunkt und die Auswertungen der kranialen CTs bzw. MRTs sowie der kognitiven Testverfahren zu Beginn der Therapie und vor der Entlassung wurden analysiert und miteinander verglichen. Ergebnisse und Schlußfolgerung: Die anorektischen und bulimischen Heavy User weisen viele auffällige somatische Befunde, von der Norm abweichende Laborparameter sowie im Falle der anorektischen Heavy User eine häufig bestehende Hirnatrophie auf. Darüber hinaus zeigen sie eine Reihe von kognitiven Defiziten in verschiedenen Bereichen. Am stärksten davon betroffen sind die restriktiv anorektischen Heavy User. Die Ausprägungen der untersuchten pathologischen Befunde unterscheiden sich jedoch nicht signifikant von denen der Nicht-Heavy User. Spezifische Eigenschaften der Heavy User, die es zulassen, sie von einem Nicht-Heavy User abzugrenzen, wurden nicht gefunden. Weitere Studien sind notwendig, um andere typische Merkmale der Heavy User zu eruieren, damit sie möglichst frühzeitig identifiziert und ihnen für sie geeignetere alternative Behandlungsmöglichkeiten angeboten werden können. N2 - Objective: The objective of this explorative study was to describe female adult patients with restricting- respectively purging-type anorexia nervosa or bulimia nervosa with a high use of hospital services, so called heavy users, who received full inpatient treatment in the Clinics and Polyclinics for Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy of the University Hospital of Würzburg, to show sociodemographic and disease-related somatic and cognitive characteristics and to compare the results with a control group of female patients with the same disorder, but a reduced demand of healthcare offerings, the non-heavy users. Patients and Methods: 23 anorectic respectively bulimic female heavy user patients, who were for at least the third time in inpatient treatment due to their eating disorder, and a comparison group of 13 female non-heavy user patients with a maximum of one inpatient prior stay were studied. General and neurological status, as well as the laboratory parameters at the time of exposure and the evaluation of the cranial CTs or MRTs plus the cognitive test methods at the beginning of the therapy and before discharge were analysed and compared with each other. Results and Conclusion: The anorectic and bulimic heavy users show a lot of noticeable somatic findings, laboratory parameters deviating from the norm and in case of the anorectic heavy users an often existing atrophy of the brain. Furthermore they present a series of cognitive deficits in various sectors. The most affected are the heavy users with restricting-type anorexia nervosa. The manifestations of the examined pathological findings are not significantly different from those of the non-heavy users. Specific characteristics of the heavy users which permit to differentiate them from a non-heavy user were not found. Further studies are necessary, to determine other typical features of heavy users, in order to identify them as early as possible and offer them more suitable alternative treatment options. KW - Essstörungen KW - Anorexia nervosa KW - Bulimia nervosa KW - heavy user KW - somatische Befunde KW - kognitive Leistungen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154113 ER - TY - THES A1 - Malik, Michelle Uta T1 - Schockraumaufnahme schwerverletzter oder kritisch kranker Patienten - geschätzte und tatsächliche Eintreffzeit im Vergleich. Eine Untersuchung zur Analyse der Prozessqualität des Alarmierungsalgorithmus T1 - Trauma centre admission of severely injured or critically ill patients - comparison of estimated and real arrival times. A study to analyze the process quality of the algorithm for trauma team alert N2 - Hintergrund: Die tatsächliche Ankunftszeit von schwerverletzten oder kritisch kranken Patienten im Schockraum einer Klinik stimmt nicht immer mit der von der Rettungsleitstelle angekündigten Ankunftszeit überein. Im Rahmen einer retrospektiven Analyse an einem deutschen überregionalen Traumazentrum wurde untersucht, ob der dortige Alarmierungsalgorithmus geeignet ist, Zeitabweichungen in der Patientenankunft zu kompensieren. Methode: Die Datenanalyse erfolgte retrospektiv. Es wurde die Differenz zwischen angekündigter und tatsächlicher Eintreffzeit aller über das Schockraumtelefon angekündigten und im Schockraum aufgenommenen Patienten von September 2010 bis März 2011 ermittelt. Die Teamalarmierung erfolgte 10 Minuten vor angekündigter Patientenankunft. Ergebnisse: In die Untersuchung wurden 165 Patienten eingeschlossen. Bei 11% aller Patienten und bei 9% der primär über den Schockraum aufgenommenen Traumapatienten stimmten angekündigte und tatsächliche Ankunftszeit überein. In 24% aller Fälle lag die tatsächliche Ankunftszeit des Patienten vor der angekündigten Ankunftszeit. 3% des gesamten Patientenkollektives und 0% aus der Gruppe der schwer betroffenen Traumapatienten kamen vor der Teamversammlung im Schockraum an. Zu Wartezeiten des Teams von über 20 Minuten kam es in 9% aller Fälle. Schlussfolgerung: Bei einer Teamalarmierung 10 Minuten vor angekündigter Ankunftszeit kann eine vollständige Versammlung des Schockraumteams vor Ankunft des Patienten in 97% aller Fälle erreicht werden. Gleichzeitig resultieren akzeptable Wartezeiten für das Team. N2 - Background: The real arrival time of severe injured or critically ill patients in hospital sometimes differs from the estimated arrival time. In a retrospective data analysis at a level I German trauma centre it was evaluated whether the existing algorithm for trauma team alert is able to compensate temporal deviations in arrival of patients. Methods: A retrospective data analysis was done using data from September 2010 to March 2011. The difference between the real and the estimated arrival time of all patients with admission in the hospital via emergency room after a prehospital notification phone call was evaluated. Trauma team activation took place 10 minutes before estimated arrival time. Results: In the study 165 patients were included. In 11% of all patients and 9% of the trauma-patients with primary admission via emergency room the real arrival time coincided with the estimated arrival time. In 24% of all cases the real arrival time was earlier than estimated. 3% of all patients and none of the seriously injured trauma patients arrived in emergency room prior to the trauma team. The waiting time for the trauma team was more than 20 minutes in 9% of all cases. Conclusion: With trauma team alert 10 minutes prior to the estimated arriving time an arrival of patient before the trauma team can be avoided in 97% of all cases. Furthermore acceptable waiting times for the trauma team can be achieved. KW - Polytrauma KW - Qualitätsmanagement KW - Algorithmus KW - Schnittstelle KW - Schockraum KW - Prozessqualität KW - Alarmierungsalgorithmus KW - Schockraumteam KW - Patientenaufnahme Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155801 ER - TY - THES A1 - Will, Sebastian T1 - Rotierende vs. oszillierende retrograde Kanalaufbereitung bei Wurzelspitzenresektionen : eine intern vergleichende methodische Langzeitstudie 1997 - 2010 T1 - Rotating vs. oscillating retrograde root canal preparation with root end surgery N2 - In einem internen Studie wurde der Langzeiterfolg der Methode der oszillierenden retrograden Wurzelkanalaufbereitung mithilfe von Schall- oder Ultraschalltechnologie mit der rotierenden Methode mit Mikrorosenbohrern verglichen. Die Erfolgsauswertung erfolgte retrospektiv nach klinischen und radiologischen Kriterien. Untersucht wurden insgesamt 378 Prämolaren, 185 für die oszillierende und 193 für die rotierende Methode, die vom selben Behandler unter einheitlichen technischen und anatomischen Bedingungen sowie unter einheitlichen Operations- und Qualitätsstandards operiert wurden. Die Erfolgswahrscheinlichkeit der oszillierenden Kanalaufbereitung betrug nach einem Jahr 91,2%, nach zwei Jahren 89,4%, nach drei Jahren 86,3%, nach fünf Jahren 79,1% sowie nach acht Jahre 76,5%. Die Erfolgswahrscheinlichkeit der oszillierenden Kanalaufbereitung betrug nach einem Jahr 88,3%, nach zwei Jahren 85,4%, nach drei Jahren 80,6%, nach fünf Jahren 64,9% sowie nach acht Jahre 53,9%. Die Methode der oszillierenden Kanalaufbereitung zeigte zu jeden Zeitpunkt der Untersuchung eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit als die Methode der rotierende Kanalaufbereitung. N2 - An internal examination compared oscillating retrograde root canal preparation using ultrasonic technology with rotating retrograde root canal preparation using micro bur. The retrospective evaluation was made bei clinical and radiological criteria. A total amount of 378 premolars, 185 for oscillating and 193 for rotating technique, operated by one and the same therapist under mostly identical quality standards and largely identical anatomic and technical circumstances. The success rate for the oscillating method was 91,2% after one year, 89,4% after two years, 86,3% after three years, 79,1% after five years and 76,5% after eight years. The success rate for the rotating method was 88,3% after one year, 85,4% after two years, 80,6% after three years, 64,9% after five years and 53,9% after eight years. At any point of the examination the oscillating method of retrograde root canal preparation showed a higher success rate than the rotating method. KW - Wurzelspitzenresektion KW - Kanalaufbereitung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152710 ER - TY - THES A1 - Zimnol, Anna T1 - Relevance of angiotensin II type 1a receptor and NADPH oxidase for the formation of angiotensin II-mediated DNA damage T1 - Relevanz des Angiotensin II Typ 1a-Rezeptors und der NADPH-Oxidase für die Entstehung Angiotensin II-vermittelter DNA-Schäden N2 - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist. Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein. Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können. N2 - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, electrolyte metabolism and water balance. The reactive peptide, Angiotensin II (AngII), of the RAAS causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Hypertensive patients have an increased risk to develop cancer, especially kidney cancer. We have shown in vivo, that AngII is capable to cause an elevation of blood pressure, as well as DNA damage dose-dependently via the AngII type 1 receptor (AT1R). A stimulated RAAS can further lead to oxidative stress by activating NADPH oxidases which are major enzymatic sources of reactive oxygen species (ROS) in the cell. On the one hand the aim of this work was to examine in vivo with the help of AT1aR-deficient mice whether the formation of ROS and DNA damage in the kidney and the heart occur independently of an increased blood pressure. On the other hand we wanted to investigate whether one or both of the two examined isoforms of the NADPH oxidase (Nox) is responsible for the triggering of oxidative stress in the kidney. For the purpose of the first experiment which examined the dependency of AngII-induced DNA damage on blood pressure, male C57BL/6-mice and AT1a-knockout (KO)-mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg x min during 28 days. Additionally, wild-type (WT) mice were treated with the AT1R antagonist candesartan (cand). Over the whole time period, frequent non-invasive blood pressure measurements were taken. In WT mice, AngII induced hypertension, an elevated urinary albumin level and formation of ROS in kidney and heart. Furthermore, genomic damage, in form of single- and double strand breaks, was augmented in this group. All these responses to AngII could be attenuated by concurrent administration of candesartan. AT1a-deficient mice had lower basal systolic pressures than WT mice and comparable urinary albumin levels. In AT1a-deficient mice treated with AngII, systolic pressure was not increased, and no effect on renal function could be detected. However, AngII led to an increase of ROS in kidney and heart in this group. In addition, genomic damage, especially in form of double strand breaks was significantly induced. Although AT1a-KO-mice, independent of an AngII-infusion, showed no renal impairment they had significant histopathological changes in glomeruli and tubules. This points to a special importance of AT1aR with regard to the embryonic development of the kidney. In summary our results clearly demonstrate that AngII-induced ROS production and DNA damage is independent of blood pressure. Since we found a significantly higher expression of the AT1bR in the AngII-treated AT1aR-KO-group and since blocking of both subtypes with cand resulted in a complete prevention of adverse AngII effects, the receptor responsible for the mediation of these effects seems to be AT1bR. The aim of the second experiment was to examine the contribution of Nox2 and Nox4 to oxidative DNA damage in vivo. Therefore male C57BL/6-mice and Nox2- or Nox4-deficient mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg × min during 28 days. In WT and in both strains of Nox-deficient mice, AngII induced hypertension, elevated urinary albumin levels and formation of ROS in the kidney. Furthermore, genomic damage, especially in form of double strand breaks were augmented in all of the AngII-treated groups. Also in the absence of AngII, Nox2- and Nox4-deficient mice exhibited a higher background of double strand breaks. Interestingly neither Nox2 nor Nox4 do not compensate for the deficiency of the other isoform on mRNA level. Due to these results we conclude that there is no isoform so far which is solely responsible for the generation of ROS in the kidney under AngII-treatment. Potentially there might also be a contribution of other enzymes like xanthine oxidase or nitric oxide synthase to the formation of ROS. Since genomic damage in kidneys of Nox2- and Nox4-deficient mice in the absence of AngII was higher as compared to the damages in WT control mice it might be that both isoforms could have a protective role in renal disease. But, since this is so far only described for Nox4 it is likely that the absence of one of the two isoforms rather has an influence on the embryonic development. To finally clarify this hypothesis it would be suggestive to work with inducible knockout mouse models where possible developmental effects can be minimized. KW - Angiotensin II KW - NADPH-Oxidase KW - DNS-Schädigung KW - Oxidativer Stress KW - Angiotensin II KW - NADPH oxidase KW - angiotensin II type 1a receptor KW - DNA damage KW - oxidative stress KW - Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137469 ER - TY - THES A1 - Schamel, Johannes T1 - Raumzeitliches Verhalten bei der Ausübung landschaftsbezogener Erholungsaktivitäten vor dem Hintergrund des demographischen Wandels. Eine Analyse am Fallbeispiel des Nationalparks Berchtesgaden T1 - Spatio-temporal behavior during nature-based outdoor recreation in the context of demographic change. The case study of Berchtesgaden National Park N2 - Der demographische Wandel stellt in den meisten entwickelten Ländern einen externen Treiber dar, der die Entwicklung in und um Nationalparke in Zukunft maßgeblich mitbestimmen wird. Die Alterung der Besucher, die in den nächsten beiden Jahrzehnten die dominante Komponente des demographischen Wandels in Deutschland darstellen dürfte, erfordert von Seiten der Nationalparke eine Anpassung ihrer Besuchermanagementaktivitäten auch im Bereich der Infrastruktur. Hierfür muss jedoch zunächst grundlegendes Wissen über die Altersabhängigkeit raumzeitlichen Verhaltens vorhanden sein. Die zentrale forschungsleitende Frage der vorliegenden Arbeit ist in diesem Kontext angesiedelt und versucht herauszuarbeiten, in welcher Art auftretende Alterseffekte bei der körperlichen Leistungsfähigkeit sowohl die Tourenoptionen im Raum als auch das tatsächliche raumzeitliche Verhalten beeinflussen. Als Untersuchungsgebiet wurde mit dem Nationalpark Berchtesgaden der einzige alpine Nationalpark Deutschlands gewählt. Dieser besitzt aufgrund seiner Topographie ein breites Spektrum an Tourenmöglichkeiten mit unterschiedlichsten Anforderungen an die körperliche Leistungsfähigkeit. Aufbauend auf den theoretischen Erklärungszugängen der Time-Geography und des Constraints-Konzeptes der Freizeitforschung wurde zur Beantwortung der Forschungsfragen ein Methodenmix aus standardisierter Befragung und GPS-Logging zur Aufnahme des Tourenwahlverhaltens eingesetzt. Die gewonnenen Trajektorien wurden mit weiteren Informationen zur Ausstattung des Raumes versehen, um eine detailliertere Beschreibung des raumzeitlichen Verhaltens zu ermöglichen. Die Analysen zeigen, dass im Nationalpark Berchtesgaden vier Aktivitätstypen mit abweichendem raumzeitlichem Verhalten unterschieden werden können. Nur eine Minderheit von ca. einem Drittel der Besucher wählt dabei Touren, die mit größerer körperlicher Anstrengung verbunden sind. Die restlichen Besucher wandern nur halbtags oder kürzer im Gebiet und überwinden dabei nur wenige Höhenmeter. Im Altersverlauf konnten klare Brüche im raumzeitlichen Verhalten identifiziert werden. So verliert der Aktivitätstypus des Bergsteigers, der sich durch die Begehung alpiner Wege mit Absturzgefahr auszeichnet, bereits ab einem Alter von 50 Jahren stark an Bedeutung. Ab 60 Jahren steigt der Anteil sehr kurzer Touren sprunghaft. Ursachen dieser Veränderungen liegen primär in der Wahrnehmung von eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, sowie einer veränderten Motivationsstruktur. Diese abweichenden Muster raumzeitlichen Verhaltens sind jedoch auch das Resultat divergierender Tourenoptionen. So konnte gezeigt werden, dass ältere Besucher aufgrund der niedrigen Fortbewegungsgeschwindigkeit nur einen geringeren Anteil der Wege im Nationalpark innerhalb eines bestimmten Zeitbudgets erreichen können. Wird die Verteilung der Aktivitätstypen unter der Annahme eines ausschließlich wirkenden Alterseffektes in die Zukunft übertragen, bedeutet dies eine Steigerung der Besucherkonzentration in der Managementzone des Nationalparks und eine Bedeutungszunahme von stationären Aktivitäten. N2 - In most developed countries, demographic change is an external key driver, which will determine the development in and around national parks in the future. The ageing of visitors, which will be the main aspect of demographic change in Germany, forces the national parks to adopt their visitor management activities and their infrastructure. Therefore, basic knowledge about the relation of spatio-temporal behavior and visitor age needs to be acquired. In this context, this works answers the overall research in how far age effects due to growing physical limitations affect the potential tour options as well as the actual spatio-temporal behavior. Berchtesgaden National Park, the only alpine national park in Germany, was chosen as the study area. Due to its topography, the park includes a broad spectrum of tour options with varying physical demands. Based on the theoretical concepts of Time-Geography and the Constraints framework of Leisure Science, a mix-methods approach, with a combination of GPS-logging and standardized questionnaires was used to answer the research questions. Furthermore, GPS-trajectories were enriched with additional information about the study area to provide a more in depth description of the spatio-temporal behavior. The results show, that visitors of Berchtesgaden National Park can be divided in four activity types with differing spatio-temporal behavior. Only a minority of about a third of the visitors are choosing tours, which require vigorous physical efforts. With increasing age, clear breaking points in spatio-temporal behavior emerged. The activity type “Mountaineer”, who are hiking on alpine trails with the danger of falling, are clearly loosing importance after the age of 50. After the age of 60, the share of very short and easy tours jumps up. Causes for these changes can be seen in a declining physical fitness and altered motivations. Moreover, the diverging spatio-temporal behavior of the age classes is also a consequence of different tour options. Results indicate that older visitors can only access a smaller share of the parks trail network within a certain time budget, due to their lower walking speed. Extrapolating the distribution of the activity types in scenarios, based on the assumption of an exclusive age effect, results in an increasing concentration of visitors in the management zone of the national park. Furthermore, stops will gain more importance, which will challenge the parks infrastructure. Consequently, management implications are given in a concluding chapter. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 117 KW - Bevölkerungsentwicklung KW - Raumverhalten KW - Nationalpark Berchtesgaden KW - Tourismus KW - GPS-Logging KW - Landschaftsbezogene Erholung KW - Erreichbarkeitsmodellierung KW - GIS-Analysen KW - GPS-tracking Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147068 SN - 978-3-95826-058-0 (print) SN - 978-3-95826-059-7 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-058-0, 31,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Weis, Michael T1 - Rassismuskritische Fortbildung von Lehrerinnen und Lehrern T1 - Anti-racist teacher training N2 - Rassismus wirkt in der Schule auf individueller, unterrichtlicher und institutioneller Ebene – häufig in subtilen und versteckten Formen. Zwar besitzt das Phänomen einen spezifischen historischen Ausgangspunkt und ist dadurch in seinen Wirkungsweisen (gerade auch in pädagogischen Kontexten) gut zu analysieren und somit folglich auch zu dekonstruieren, allerdings stößt die für eine pädagogische Auseinandersetzung zentrale Voraussetzung einer selbst- und machtreflexiven Herangehensweise bei Pädagoginnen häufig auf Widerstände und Ablehnung. Auch aufgrund der langjährigen Tabuisierung des Begriffs fand eine intensivere Auseinandersetzung mit Rassismus im deutschsprachigen Raum sowohl in der erziehungswissenschaftlichen Theorie wie auch in der pädagogischen Praxis erst ab den 1990er-Jahren statt. Bis heute besteht allerdings ein virulenter Forschungsbedarf für dieses Praxis- und Forschungsfeld in der spezifischen Schnittmenge der Gegenstandsbereiche Lehrerinnenfortbildung und Rassismus. Die hier vorgelegte explorative Studie hatte zum Ziel, dieses Forschungsdefizit aufzuholen und beschäftigte sich deshalb mit der aktuellen Praxis der rassismusrelevanten Lehrerinnen- und Lehrerfortbildung in Deutschland, d.h. mit jenen Konzepten und Angeboten der sogenannten Dritten Phase, in welchen das Thema ‚Rassismus‘ eine explizite wie implizite inhaltliche Relevanz besitzt. Eine empirische Datenbasis konnte auf Grundlage von qualitativen Interviews mit Expertinnen, die für die Konzeption und/oder Durchführung solcher Fortbildungen verantwortlich sind, erhoben und mit Hilfe der Qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet werden. Durch eine Verdichtung des analysierten Materials konnten am Ende des Auswertungsprozesses fünf Kernhypothesen formuliert werden, welche belastbare Aussagen zur aktuellen Praxis der rassismusspezifischen Lehrerinnenfortbildung – also jener Seminare, in denen Rassismus explizit thematisiert wird – darstellen und somit Anknüpfungspunkte für möglichen Folgestudien bieten. N2 - Racism affects schools on an individual, instructional and institutional level – often in a subtle and hidden way. The phenomenon has a specific historical origin and its mechanisms are therefore easy to analyze and, consequently, to deconstruct (especially in an educational context). But since self- and power-reflecting strategies are necessary for an educational confrontation with racism, teachers show often resistant and refusing behavior. Furthermore, it was not until the 1990s that a growing debate on racism in both educational science and practice has begun in German-speaking areas, mostly due to the deep-rooted taboo of the term. Until today there has been a significant need for research, covering both the specific field of action and the specific field of science in the overlapping areas of teacher training and racism. The present thesis wanted to close this gap in research by analyzing the current practice of anti-racist teacher training in Germany in an explorative study. The research included concepts and training offers in which racism is substantially relevant either in an implicit or explicit way. The empirical database was obtained by qualitative interviews with experts who are responsible for either the design or the conduction of this specific kind of teacher trainings. The evaluation was executed with the help of the method of qualitative content analysis. Thanks to the consolidation of the reviewed data it was possible to formulate five major hypotheses at the end of the evaluation process. Those presumptions on the current practice of anti-racist teacher training in Germany provide a reliable foundation for possible follow-up studies. KW - Rassismus KW - Lehrerbildung KW - Lehrerfortbildung KW - Interkulturelle Erziehung KW - Interkulturelle Pädagogik KW - Rassismuskritische Pädagogik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153527 SN - 978-3-95826-068-9 (Print) SN - 978-3-95826-069-6 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-068-9, 27,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Häfner [geb. Wagner], Daniela Claudia T1 - Randdichtheit und Randqualität von Kl. II-Füllungen aus einem Siloran bzw. methacrylatbasierten Kompositen unter Verwendung eines selbstkonditionierenden Dentinhaftvermittlers bei vorheriger Schmelz- und Dentinätzung in vitro T1 - Micro-leakage and marginal integrity of class II restorations using a silorane compared to methacrylate-based resin composites luted with self-etch adhesives after phosphoric acid etching of enamel and dentine in vitro N2 - Im Rahmen dieser In-vitro-Studie wurde Randdichtheit und Randqualität von plastischen Füllungsmaterialien aus einem schrumpfungsreduziertem Siloran (FiltekTM Silorane), zwei Hybridkompositen (Tetric EvoCeram® und ClearfilTM AP-X) und einem Nanokomposit (FiltekTM Supreme XT) mit den dazugehörigen Dentinadhäsivsystemen in Klasse II-Kavitäten mit einem von Schmelz und einem von Dentin begrenzten Füllungsrand untersucht. Obwohl die Hersteller die Dentinhaftvermittlermaterialien als selbstkonditionierend im Schmelz und Dentin vermarkten, wurde ein Total-Etching durchgeführt. Dessen Auswirkungen auf die Systeme sollte im Vergleich zu den früheren Arbeiten mit selektiver Schmelzätzung bzw. Selbstkonditionierung nach Herstellerangabe untersucht werden. An 80 extrahierenten dentes sapientes wurden Klasse II-Kavitäten nach Black präpariert, die eine Ausdehnung von 3,5 mm in vestibulo-oraler Richtung und eine okklusale Tiefe von 4 mm besaßen. Mesial wurde die okklusale Tiefe von 4 mm beibehalten, distal endete die Kavität an der Schmelz-Zement-Grenze. Die approximalen Schmelzränder wurden auf einer Breite von 1 mm angeschrägt. Die okklusal-zervikale Ausdehnung variierte je nach Ausdehnung der klinischen Krone zwischen 5 und 7 mm. In Inkrementtechnik wurden die Füllungen gelegt und ausgearbeitet. Die Materialien wurden wie folgt kombiniert: Silorane System Adhesive / FiltekTM Supreme XT / FiltekTM Silorane, Silorane System Adhesive / FiltekTM Silorane, AdperTM ScotchbondTM SE / FiltekTM Supreme XT Flow / FiltekTM Supreme XT Universalrestaurationsmaterial, AdperTM ScotchbondTM SE / FiltekTM Supreme XT Universalrestaurationsmaterial, ClearfilTM SE Bond / ClearfilTM AP-X, Clear-filTM SE Bond / Clearfil MajestyTM Flow / ClearfilTM AP-X, AdheSE® Bond / Tetric EvoFlow® / Tetric EvoCeram®, AdheSE® Bond / Tetric EvoCeram®. Nach 15-tägiger Lagerung in 0,9 %-iger Kochsalzlösung bei 37°C wurden die Proben einer Temperaturwechselbelastung (2500 Zyklen bei 5°C und 55°C, Verweilzeit 30 s) unterzogen. Im Anschluss an das Thermocycling erfolgte eine weitere 15-tägige Lagerung in Kochsalzlösung bei 37°C. Nach Herstellung von Replika zur Untersuchung der Randqualität unter dem Elektronenmikroskop wurde ein Farbstoffpenetrationstest zur qualitativen Randanalyse durchgeführt. Hierzu wurden die Zähne in 50 Gewichts-% AgNO3-Lösung eingelegt, belichtet und in zwei Ebenen (mesial-distal und bukkal-lingual) geschnitten. Die Auswertung erfolgt mit einem Auflichtmikroskop. Die statistische Auswertung erfolgte mit nicht-parametrischen Testverfahren wie dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test und dem Kruskal-Wallis-Test. Unter-schiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen wurden mit dem multiplen Mittelwertsvergleich nach Nemenyi ermittelt. Das Signifikanzniveau war p<0,05. Filtek™ Silorane ist den anderen Kompositen nicht überlegen. Unabhängig vom verwendeten Material hat die Lage des Füllungsrandes im Zahn entscheidenden Einfluss auf die Randdichtheit und Randqualität bei Klas-se II-Füllungen. Die Anzahl der Randspalten und die Farbstoffpenetration sind okklusal am geringsten (im Mittel 2%), dafür aber der prozentuale Anteil der Überschüsse am größten (im Mittel 36%). Randdichtheit und Randqualität sind im Schmelz besser als im Dentin. Weder unter dem Elektronenmikroskop, noch unter dem Auflichtmikroskop, konnte ein Unterschied von statistischer Signifikanz zwischen der Verwendung und der Nichtverwendung eines Flowables zur Verbesserung der marginalen Integrität aufgezeigt werden. Das Hybridkomposit Tetric EvoCeram® schnitt beim Farbstoffpenetrationstest und der rasterelektronenmikroskopischen Untersuchung schlechter ab als das Filtek™ Silorane sowie als das Universalhybrid- und Nanokomposit. N2 - Aim of this study was to analyse the micro-leakage and marginal integrity of class II restorations using a silorane compared to methacrylate-based resin composites luted with self-etch adhesives after phosporic acid etching of enamel and dentine in vitro. Eighty extracted human molars were used, divided into eight groups at ten molars. After preparing mod cavities, the teeth were filled with: Silorane Systeme Adhesive and FiltekTM Silorane, AdperTM ScotchbondTM SE and FiltekTM Supreme XT, ClearfilTM SE Bond and ClearfilTM AP-X, AdheSE® Bond and Tetric EvoCeram®. In four groups, an additional flowable was used. After artificial aging, a quantitative margin analysis was performed by means of a scanning electron microscope (SEM). After storage in AgNO3 solution, dye penetration was examinated under a stereomicroscope. Results: FiltekTM Silorane is not better than the other composites. Tetric EvoCeram® showed the highest values of dye penetration. No statistically significant difference was observed between groups filled with the same composite with and without an additional flowable composite. The location of the restorative junction in the tooth strongly influence the marginal integrity and quality. KW - Komposit KW - Randschluss KW - Randqualität Randverhalten / Zahnmedizin KW - Komposit KW - Siloran KW - Randschluss KW - Randqualität KW - Randdichtheit Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155180 ER - TY - THES A1 - Dobnig, Daniela T1 - Quantitative Analyse von F\(_0\)-Intervallstrukturen in Lautäußerungen von Neugeborenen mit tonaler Sprachumgebung – Ein Beitrag zur Identifikation potenzieller Risikomarker für Sprachentwicklungsstörungen T1 - Quantitative analysis of F\(_0\) interval structures in vocal utterances of newborns with tonal language environment - A contribution to the identification of potential risk markers for language development disorders N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und quantitative Analyse intervallartiger Strukturen in den Melodieverläufen chinesischer Säuglinge der ersten Postnatalwoche. Das ausgewählte Probandenkollektiv bestand aus 55 medizinisch unauffälligen, ein bis sechs Tage alten chinesischen Neugeborenen, deren Mütter einen regelrechten Schwangerschaftsverlauf vorweisen konnten. Die Lautaufnahmen erfolgten an den beiden größten Kliniken im Zentrum Pekings durch zwei chinesische Studentinnen (Yun Feng; Yufang Ruan). Die Bearbeitung und Auswertung der digitalen Aufnahmen wurde anschließend im Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt. Insgesamt konnten 3641 Neugeborenenlaute (spontane Weinlaute) für die finale Analyse herangezogen werden. Mithilfe des Computerized-Speech-Lab- Systems (CSL©-System; Kay PENTAX/ USA) erfolgte die Erstellung der Frequenzspektrogramme. Anschließend wurden mit dem Programm Praat© die Melodie- und Intensitätsverläufe berechnet. Die weitere Analyse erfolgte mithilfe des Cry-Data-Analysis-Program (CDAP©; pw-project). Anhand der ermittelten Melodieverläufe konnten neben der Identifizierung von Intervall- und Melodietypstrukturen auch die Untersuchung zeitlicher Strukturen und die Analyse der Grundfrequenz (F0) erfolgen. Dies sind wichtige Kenngrößen in der vorsprachlichen Lautanalyse. Die Häufigkeitsverteilungen der Intervall- und Melodietypstrukturen erfolgten auf kindbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich wurde zwischen männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt. Die Untersuchung zeitlicher Strukturen und der Grundfrequenz (F0) innerhalb der Intervallstrukturen erfolgte auf lautbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich erfolgte hier zwischen steigenden und fallenden Intervallen. Der Vergleich der Auftrittshäufigkeit der unterschiedlichen Intervall- und Melodietypstrukturen ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Aufgrund des Untersuchungszeitraumes, der vor der Mini-Pubertät lag, war dieses Ergebnis zu erwarten. Für alle hier ermittelten Melodieeigenschaften konnten keine für die tonale Sprache spezifischen Phänomene festgestellt werden. Die hier untersuchten intervallartigen Phänomene scheinen regelhaft als Ausdruck der physiologischen laryngealen Regelung zu entstehen. Inwieweit die beobachtete Häufigkeit von Halbtonintervallen tatsächlich im Zusammenhang mit sprachspezifischen Frequenzmodulationsphänomenen stehen könnte, muss in nachfolgenden Studien untersucht werden. Allein die gefundenen sehr niedrigen F0min-Werte könnten typisch für die chinesischen Kinder sein (Dahlem 2008; Wermke et al. 2016). Die Auftrittshäufigkeit der musikalischen Intervalle entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Neugeborene sind bereits in der Lage den Unterschied eines Halbtons zu erkennen. Weiterhin konnten signifikante Unterschiede bezüglich der Tonhöhenverhältnisse zwischen steigenden und fallenden Intervallen gefunden werden. Es wäre interessant, durch weiterführende Studien zu klären, ob sich im weiteren Verlauf der vorsprachlichen Entwicklung doch noch bestimmte Spezifika abzeichnen. Unter anderem auch mit dem Ziel, eventuell auftretende sprachspezifische Eigenschaften charakterisieren und somit von anderen, die Sprachentwicklung störenden Risikofaktoren, unterscheiden zu können. Für weiterführende Studien sollten sowohl der Umfang der Stichprobe als auch der Untersuchungszeitraum erweitert werden. Außerdem könnte man auch über eine „Verschärfung“ der Messkriterien nachdenken. Die vorliegende Arbeit hat erstmalig Referenzwerte und Fragestellungen für systematische Untersuchungen auf diesem Gebiet erarbeitet. N2 - The aim of this thesis was the identification and quantitative analysis of intervallic structures in the melody sequences of Chinese infants of the first postnatal week. The selected group of volunteers consisted of 55 medically unobtrusive, one to six day old Chinese newborns, whose mothers had a regular pregnancy. The sound recordings were conducted by two Chinese students (Yun Feng, Yufang Ruan) at the two largest clinics in the center of Beijing. The processing and evaluation of the digital images was then carried out at the Center for Pre-linguistic Development and Developmental Disorders of the Polyclinic for Orthodontics of the University Clinic of Würzburg. A total of 3641 newborn babies (spontaneous vintages) were used for the final analysis. The computerized speech lab (CSL © system, Kay PENTAX / USA) was used to create the frequency spectrograms. Subsequently the program Praat © was used to calculate the melody and intensity profiles. Further analysis was carried out using the Cry Data Analysis Program (CDAP ©; pw-project). On the basis of the determined melody sequences, the analysis of temporal structures and the analysis of the fundamental frequency (F0) could be carried out in addition to the identification of interval and melody type structures. These are important parameters in pre-speech sound analysis. The frequency distributions of the interval and melody types were carried out on a child-based basis. The group comparison was carried out between male and female volunteers. The investigation of temporal structures and the fundamental frequency (F0) within the interval structures took place at the sound level. The group comparison took place between rising and falling intervals. The comparison of the occurrence frequency of the different interval and melodietype structures showed no statistically significant differences between male and female subjects. This result was to be expected as a result of the examination period preceding the mini-puberty. No phenomena specific to the tonal language could be found for all the melody characteristics determined here. The intervallic phenomena investigated here appear to arise as an expression of physiological laryngeal regulation. The extent to which the observed frequency of halftone intervals may actually be associated with language-specific frequency modulation phenomena must be investigated in subsequent studies. The very low F0min values ​​found could be typical for the Chinese children (Dahlem 2008, Wermke et al., 2016). The occurrence frequency of the musical intervals corresponds to the results reported in the literature. Newborns are already able to recognize the difference of a halftone. Furthermore, significant differences in the pitch ratios between rising and falling intervals were found. It would be interesting to clarify by means of further studies whether certain specific features are still emerging in the course of the pre-linguistic development. Among other things, with the aim of characterizing possibly occurring language-specific characteristics and thus to be able to distinguish them from other risk factors that interfere with speech development. For further studies, the scope of the sample as well as the investigation period should be extended. In addition, one could also think about a "tightening" of the measuring criteria. This work has for the first time produced reference values ​​and questions for systematic investigations in this field KW - Intervall KW - tonal KW - Sprache KW - interval Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147494 ER - TY - THES A1 - Maier, Sebastian T1 - Quantenpunktbasierte Einzelphotonenquellen und Licht-Materie-Schnittstellen T1 - Quantum dot based single photon sources and light-matter-interfaces N2 - Die Quanteninformationstechnologie ist ein Schwerpunkt intensiver weltweiter Forschungsarbeit, da sie Lösungen für aktuelle globale Probleme verspricht. So bietet die Quantenkommunikation (QKD, engl. quantum key distribution) absolut abhörsichere Kommunikationsprotokolle und könnte, mit der Realisierung von Quantenrepeatern, auch über große Distanzen zum Einsatz kommen. Quantencomputer (engl. quantum computing) könnten von Nutzen sein, um sehr schwierige und komplexe mathematische Probleme schneller zu lösen. Ein grundlegender kritischer Baustein der gesamten halbleiterbasierten Quanteninformationsverarbeitung (QIP, engl. quantum information processing) ist die Bereitstellung von Proben, die einerseits die geforderten physikalischen Eigenschaften aufweisen und andererseits den Anforderungen der komplexen Messtechnik genügen, um die Quanteneigenschaften nachzuweisen und technologisch nutzbar machen zu können. In halbleiterbasierten Ansätzen haben sich Quantenpunkte als sehr vielversprechende Kandidaten für diese Experimente etabliert. Halbleiterquantenpunkte weisen große Ähnlichkeiten zu einzelnen Atomen auf, die sich durch diskrete Energieniveaus und diskrete Spektrallinien im Emissionsspektrum manifestieren, und zeichnen sich überdies als exzellente Emitter für einzelne und ununterscheidbare Photonen aus. Außerdem können mit Quantenpunkten zwei kritische Bausteine in der Quanteninformationstechnologie abgedeckt werden. So können stationäre Quantenbits (Qubits) in Form von Elektronenspinzuständen gespeichert werden und mittels Spin-Photon-Verschränkung weit entfernte stationäre Qubits über fliegende photonische Qubits verschränkt werden. Die Herstellung und Charakterisierung von quantenpunktbasierten Halbleiterproben, die sich durch definierte Eigenschaften für Experimente in der QIP auszeichnen, steht im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Die Basis für das Probenwachstum bildet dabei das Materialsystem von selbstorganisierten In(Ga)As-Quantenpunkten auf GaAs-Substraten. Die Herstellung der Quantenpunktproben mittels Molekularstrahlepitaxie ermöglicht höchste kristalline Qualitäten und bietet die Möglichkeit, die Quantenemitter in photonische Resonatoren zu integrieren. Dadurch kann die Lichtauskoppeleffizienz stark erhöht und die Emission durch Effekte der Licht-Materie-Wechselwirkung verstärkt werden. Vor diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene In(Ga)As-Quantenpunktproben mit definierten Anforderungen mittels Molekularstrahlepitaxie hergestellt und deren morphologische und optische Eigenschaften untersucht. Für die Charakterisierung der Morphologie kamen Rasterelektronen- und Rasterkraftmikroskopie zum Einsatz. Die optischen Eigenschaften wurden mit Hilfe der Reflektions-, Photolumineszenz- und Resonanzfluoreszenz-Spektroskopie sowie Autokorrelationsmessungen zweiter Ordnung ermittelt. Der Experimentalteil der Arbeit ist in drei Kapitel unterteilt, deren Kerninhalte im Folgenden kurz wiedergegeben werden. Quasi-Planare Einzelphotonenquelle mit hoher Extraktionseffizienz: Planare quantenpunktbasierte Einzelphotonenquellen mit hoher Extraktionseffizienz sind für Experimente zur Spinmanipulation von herausragender Bedeutung. Elektronen- und Lochspins haben sich als gute Kandidaten erwiesen, um gezielt einzelne Elektronenspins zu initialisieren, manipulieren und zu messen. Ein einzelner Quantenpunkt muss einfach geladen sein, damit er im Voigt-Magnetfeld ein λ-System bilden kann, welches die grundlegende Konfiguration für Experimente dieser Art darstellt. Wichtig sind hier einerseits eine stabile Spinkonfiguration mit langer Kohärenzzeit und andererseits hohe Lichtauskoppeleffizienzen. Quantenpunkte in planaren Mikrokavitäten weisen größere Werte für die Spindephasierungszeit auf als Mikro- und Nanotürmchenresonatoren, dagegen ist bei planaren Proben die Lichtauskoppeleffizienz geringer. In diesem Kapitel wird eine quasi-planare quantenpunktbasierte Quelle für einzelne (g(2)(0)=0,023) und ununterscheidbare Photonen (g(2)indist (0)=0,17) mit hoher Reinheit vorgestellt. Die Quantenpunktemission weist eine sehr hohe Intensität und optische Qualität mit Halbwertsbreiten nahe der natürlichen Linienbreite auf. Die Auskoppeleffizienz wurde zu 42% für reine Einzelphotonenemission bestimmt und übersteigt damit die, für eine planare Resonatorstruktur erwartete, Extraktionseffizienz (33%) deutlich. Als Grund hierfür konnte die Kopplung der Photonenemission an Gallium-induzierte, Gauß-artige Defektstrukturen ausgemacht werden. Mithilfe morphologischer Untersuchungen und Simulationen wurde gezeigt, dass diese Defektkavitäten einerseits als Nukleationszentren für das Quantenpunktwachstum dienen und andererseits die Extraktion des emittierten Lichts der darunterliegenden Quantenpunkte durch Lichtbündelung verbessern. In weiterführenden Arbeiten konnte an dieser spezifischen Probe der fundamentale Effekt der Verschränkung von Elektronenspin und Photon nachgewiesen werden, der einen kritischen Baustein für halbleiterbasierte Quantenrepeater darstellt. Im Rahmen dieses Experiments war es möglich, die komplette Tomographie eines verschränkten Spin-Photon-Paares an einer halbleiterbasierten Spin-Photon Schnittstelle zu messen. Überdies konnte Zweiphotoneninterferenz und Ununterscheidbarkeit von Photonen aus zwei räumlich getrennten Quantenpunkten auf diesem Wafer gemessen werden, was ebenfalls einen kritischen Baustein für Quantenrepeater darstellt. Gekoppeltes Quantenfilm-Quantenpunkt System: Weitere Herausforderungen für optisch kontrollierte halbleiterbasierte Spin-Qubit-Systeme sind das schnelle und zerstörungsfreie Auslesen der Spin-Information sowie die Implementierung eines skalierbaren Ein-Qubit- und Zwei-Qubit-Gatters. Ein kürzlich veröffentlichtes theoretisches Konzept könnte hierzu einen eleganten Weg eröffnen: Hierbei wird die spinabhängige Austauschwechselwirkung zwischen einem Elektron-Spin in einem Quantenpunkt und einem Exziton-Polariton-Gas, welches in einem nahegelegenen Quantenfilm eingebettet ist, ausgenützt. So könnte die Spin-Information zerstörungsfrei ausgelesen werden und eine skalierbare Wechselwirkung zwischen zwei Qubits über größere Distanzen ermöglicht werden, da sich die Wellenfunktion von Exziton-Polaritonen, abhängig von der Güte des Mikroresonators, über mehrere μm ausdehnen kann. Dies und weitere mögliche Anwendungen machen das gekoppelte Quantenfilm-Quantenpunkt System sehr interessant, weshalb eine grundlegende experimentelle Untersuchung dieses Systems wünschenswert ist. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Yoshihisa Yamamoto an der Universität Stanford, wurde hierzu ein konkretes Probendesign entwickelt und im Rahmen dieser Arbeit technologisch verwirklicht. Durch systematische epitaktische Optimierung ist es gelungen, ein gekoppeltes Quantenfilm-Quantenpunkt System erfolgreich in einen Mikroresonator zu implementierten. Das Exziton-Polariton-Gas konnte mittels eines Quantenfilms in starker Kopplung in einer Mikrokavität mit einer Rabi-Aufspaltung von VR=2,5 meV verwirklicht werden. Zudem konnten einfach geladene Quantenpunkte mit hoher optischer Qualität und klarem Einzelphotonencharakter (g(2)(0)=0,24) in unmittelbarer Nähe zum Quantenfilm gemessen werden. Positionierte Quantenpunkte: Für die Herstellung quantenpunktbasierter Einzelphotonenquellen mit hoher optischer Qualität ist eine skalierbare technologische Produktionsplattform wünschenswert. Dazu müssen einzelne Quantenpunkte positionierbar und somit deterministisch und skalierbar in Bauteile integriert werden können. Basierend auf zweidimensionalen, regelmäßig angeordneten und dadurch adressierbaren Quantenpunkten gibt es zudem ein Konzept, um ein skalierbares, optisch kontrolliertes Zwei-Qubit-Gatter zu realisieren. Das hier verfolgte Prinzip für die Positionierung von Quantenpunkten beruht auf der Verwendung von vorstrukturierten Substraten mit geätzten Nanolöchern, welche als Nukleationszentren für das Quantenpunktwachstum dienen. Durch eine optimierte Schichtstruktur und eine erhöhte Lichtauskopplung unter Verwendung eines dielektrischen Spiegels konnte erstmals Resonanzfluoreszenz an einem positionierten Quantenpunkt gemessen werden. In einem weiteren Optimierungsansatz konnte außerdem Emission von positionierten InGaAs Quantenpunkten auf GaAs Substrat bei 1,3 μm Telekommunikationswellenlänge erreicht werden. N2 - Quantum information technology is in the focus of worldwide intensive research, because of its promising solutions for current global problems. With tap-proofed communication protocols, the field of quantum key distribution (QKD) could revolutionize the broadcast of sensitive data and would be also available for large distance communication with the realization of quantum repeater systems. Quantum computing could be used to dramatically fasten the solution of difficult and complex mathematical problems. A critical building block of solid state based quantum information processing (QIP) is the allocation of semiconductor samples, which on the one side provide the desired quantum mechanical features and on the other side satisfy the requirements of the complex non-demolition measurement techniques. Semiconductor quantum dots are very promising candidates in solid state based approaches as they act like artificial atoms manifesting in discrete emission lines. They are excellent emitters of single and indistinguishable photons. Moreover they can save quantum information in stationary quantum bits (qubits) as electron spins and emit flying photonic qubits to entangle remote qubits via spin-photon entanglement. The fabrication and characterization of quantum dot based semiconductor samples, which serve as a basic building block for experiments in the field of QIP with pre-defined physical features, are in focus of the present thesis. The basic material system consists of In(Ga)As quantum dots on GaAs substrates. The growth of quantum dot based semiconductor samples via molecular beam epitaxy offers highest crystal quality and the possibility to integrate the quantum emitters in photonic resonators, which improve the light outcoupling efficiency and enhance the emission by light-matter-coupling effects. Against this background this thesis focusses on the preparation and characterization of different In(Ga)As based quantum dot samples. Morphologic properties were characterized via scannnig electron microscopy or atomic force microscopy. The characterization of optical properties was performed by spectroscopy of the reflectance, photoluminescence and resonance fluorescence signal as well as measurements of the second order correlation function. The main part is divided in three chapters which are briefly summarized below. Quasi-planar single photon source with high extraction efficiency: Planar quantum dot based highly efficient single photon sources are of great importance, as quantum dot electron and hole spins turned out to be promising candidates for spin manipulation experiments. To be able to intialize, manipulate and measure single electron spins, the quantum dots have to be charged with a single electron and build up a λ-system in a magnetic field in Voigt geometry. It is important that on the one side the spin configuration is stable, comprising a long spin coherence time and on the other side that the photon outcoupling efficiency is high enough for measurements. Quantum dots in planar microcavities have large spin coherence times but rather weak outcoupling efficiencies compared to micro- or nanopillar resonators. In this chapter a quasi-planar quantum dot based source for single (g(2)(0)=0,023) and indistinguishable photons (g(2)indist (0)=0,17) with a high purity is presented. This planar asymmetric microcavity doesn`t have any open surfaces in close proximity to the active layer, so that the spin dephasing is minimalized. The optical quality of the quantum dots is very high with emission linewidths near the natural linewidth of a quantum dot. Additionally the single photon source shows a high outcoupling efficiency of 42% which exceeds the outcoupling of a regular planar resonator (33%). This high extraction efficiency can be attributed to the coupling of the photon emission to Gallium-induced, Gaussian-shaped nanohill defects. Morphologic investigations and simulations show, that these defect cavity structures serve as nucleation centers during quantum dot growth and increase the outcoupling efficiency by lensing effects. In further experiments on this specific sample, entanglement of an electron spin and a photon was demonstrated, which is a critical building block for semiconductor based quantum repeaters. In this context also the full tomography of a polarization-entangled spin-photon-pair was measured with a surprisingly high fidelity. Moreover two photon interference and indistinguishability of two photons from remote quantum dots of this wafer was measured, which also constitutes a critical building block for quantum repeaters. Coupled quantum well - quantum dot system: Further challenges for optical controlled spin-qubit systems are fast readout of the quantum information with high fidelity and the implementation of a scalable one- and two-qubit gate. Therefore a proposal was adapted which is based on the coupling of an electron spin in a quantum dot to a gas of exciton-polaritons, formed in a quantum well in close proximity of the quantum dot. In cooperation with Yoshihisa Yamamoto's group from the Stanford University, a sample structure was designed and technologically realized as part of this thesis, to study the fundamental physical properties of this coupled system. By systematic epitactical improvement, a coupled quantum well-quantum dot system could successfully be implemented in a microresonator. The exciton-polariton gas was realized in a quantum well which is strongly coupled to a microcavity with a Rabi splitting of VR=2,5 meV. Although the distance to the quantum well is only a few nm, charged quantum dots with high optical quality and clear single photon emission character (g(2)(0)=0,24) could be measured. Site-controlled quantum dots: A scalable technological platform for bright sources of quantum light is highly desirable. Site-controlled quantum dots with high optical quality are very promising candidates to realize such a system. This concept offers the possibility to integrate single quantum dots in devices in a deterministic and scalable way and furthermore provides sample structures with a regular two dimensional array of site-controlled quantum dots to realize concepts for optically controlled two-qubits gates. The method to position the quantum dots used in this thesis is based on etched nanoholes in pre-patterned substrates, which serve as nucleation centers during the quantum dot growth process. An optimized layer structure and an increased light outcoupling efficiency using a dielectric mirror allowed the first measurement of resonance fluorescence on site-controlled quantum dots. In a further optimized design, emission of positioned quantum dots at 1,3 μm telecommunication wavelength was demonstrated for the first time for InGaAs quantum dots on GaAs substrates. KW - Quantenpunkt KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Einzelphotonenemission KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - InAs/GaAs Quantenpunkte KW - Positionierte Quantenpunkte KW - InAs/GaAs quantum dots KW - site-controlled quantum dots Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152972 ER - TY - THES A1 - Jonas-Klemm, Daniel T1 - Pulmonale Hypertonie bei granulomatösen Lungenerkrankungen: Sarkoidose und Langerhanszell-Granulomatose N2 - Analyse der Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei Sarkoidose und Langerhanszell-Granulomatose in einem deutschen Kollektiv. Assoziation von Schwere der pulmonalen Hypertonie und Einschränkung von Ventilation und Oxygenierung sowie dem Vorliegen eines Lungenparenchymbefalls. N2 - Abstract not available KW - Pulmonale Hypertonie KW - Langerhanszell Granulomatose KW - Sarkoidose Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141068 ER - TY - THES A1 - Hillner, Judith T1 - Prävalenz chronischer Hepatitis B und C – Infektionen bei Patienten mit hepatolienaler Schistosomiasis in Tansania T1 - Prevalence of chronic Hepatitis B and C infections in patients with hepatosplenic schistosomiasis in Tanzania N2 - Hintergrund: Die hepatolienale Schistosomiasis, verursacht durch Schistosoma mansoni, und die chronische Hepatitis B und C sind mit Prävalenzen von bis zu 50%, 8,8% bzw. 1,5% Hauptursachen chronischer Lebererkrankungen in Tansania (Clements et al. 2006, Matee et al. 2006). Bisher liegen jedoch keine Daten über die Rate an Koinfektionen von Schistosoma mansoni und chronischer Hepatitis B/C und ihre Auswirkung auf die Schwere der Lebererkrankung aus Tansania vor. Die Region Mwanza am Viktoriasee gehört zu den Gebieten mit der höchsten Prävalenz an Schistosomiasis des Landes. Methoden: Am Bugando Medical Center (BMC) in Mwanza, Tansania, wurde im Zeitraum von Januar bis September 2010 eine prospektive Beobachtungsstudie durchgeführt. Insgesamt wurden 98 Patienten eingeschlossen, bei denen eine portale Hypertension durch den Nachweis von Ösophagusvarizen Grad I-IV mittels Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) diagnostiziert worden war. In einem standardisierten Interview wurden Risikofaktoren für Hepatitis B / C sowie die Exposition gegenüber der Schistosomiasis erfasst. Neben der Dokumentation klinischer Parameter wurde eine abdominelle Ultraschalluntersuchung mit Klassifizierung der sonomorphologischen Veränderungen der Leber nach den Empfehlungen der WHO (Richter 1996) durchgeführt. Serumproben wurden auf Schistosomen-Antikörper, Anti-HBc, HBsAg, Anti- HCV und HCV-RNA untersucht. Es erfolgte eine Bestimmung des Blutbildes, der ALT, AST, Cholinesterase und GGT. Stuhlproben wurden nach Anreicherung mikroskopisch auf Schistosomeneier und Urinproben mittels des Schistosoma – CCA (Circulating Cathodic Antigen) - Schnelltest (Rapid Medical Diagnostics, Südafrika) untersucht. Ergebnisse: Von 98 Patienten wurden 62 (63,3%) positiv auf Schistosomen-Antikörper getestet, bei 92 (93,9%) konnte Anti-HBc, bei 31 (31,6%) HBsAg, bei 3 (3,0%) Anti-HCV und bei 2 (2,0%) HCV-RNA nachgewiesen werden. Bei 22 (35,5%) der 62 Patienten mit serologisch bestätigter Schistosomiasis bestand eine Koinfektion mit chronischer Hepatitis B. Zusätzlich bestand in der Gruppe der Schistosomiasis-Infizierten bei einem Teilnehmer eine chronische Hepatitis C. Die Cholinesterase als Parameter für die Lebersyntheseleistung war in der Gruppe der Koinfizierten signifikant erniedrigt (P <0.05). Sonographisch zeigte sich in dieser Gruppe eine höhere Rate an Leberzirrhose und Aszites (P <0.05) als in der Vergleichsgruppe. Schlussfolgerung: Die Schistosomiasis ist die häufigste Ursache einer portalen Hypertension in der Region Mwanza, gefolgt von der chronischen Hepatitis B. Bei mehr als einem Drittel der Schistosomiasis-Antikörper-positiven Patienten bestand eine chronische Hepatitis B – Koinfektion. Die Koinfektion beeinflusst entscheidend die Schwere der Lebererkrankung und erhöht das Risiko einer Ösophagusvarizenblutung in diesen Patienten. N2 - Background: Schistosomiasis, caused by Schistosoma mansoni and Schistosoma haematobium is highly endemic in the Lake Victoria region of Tanzania with a prevalence exceeding 80% in villages along the south-eastern shores of the lake. Schistosoma mansoni causes gastrointestinal schistosomiasis with liver fibrosis and resulting portal hypertension as the most severe complication of chronic infection. Portal hypertension often presents with severe upper gastrointestinal tract bleeding from oesophageal varices. In the BMC Medical department in Mwanza Tanzania bleeding from oesophageal varices as a consequence of Schistosoma mansoni infection is believed to be the most common aetiology of severe upper GIT bleeding. At the same time chronic Hepatitis B infection is highly endemic in Tanzania with a prevalence of 5-6%. The prevalence of Hepatitis C infection is believed to be low, although large studies on the prevalence of Hepatitis C are not available. Both types of viral hepatitis can cause liver cirrhosis resulting in portal hypertension. The clinical presentation is usually very similar to liver fibrosis due to schistosomiasis. In most instances it is impossible to differentiate the aetiology of portal hypertension based on clinical examination alone. In studies from Egypt and Brazil, two countries with a high prevalence of Schistosomiasis and chronic Hepatitis B / C infections, an association between chronic hepatitis and schistosomiasis was shown: Seven of eight patients with decompensated hepatosplenic schistosomiasis had chronic active hepatitis B with cirrhosis. The rate of hepatitis B and C serological markers in patients with hepatosplenic schistosomiasis was higher than in the control group. The co-infection was found to be responsible for a higher frequency of cell decompensation. A smaller study from Egypt claimed that schistosomiasis and Hepatitis C coinfection play a major role in the aetiology of hepatocellular carcinoma in Egypt. Methods: We conducted an observational study of 98 patients suffering upper GI bleeding caused by oesophageal varices which were proven by OGD at the endoscopy unit at BMC. Patients were interviewed for personal risk factors and underwent an abdominal ultrasound scan. Stool samples were examined for schistosomal ova and urin samples were analyzed using CCA antigen tests detecting an active infection with schistosoma. Serum samples were obtained and tested for schistosoma mansoni antibodies using different immunoassays (ELISA, IHA, IFAT) and Anti-Hbc, HbsAg and Anti-HCV. In all Anti-HCV positive cases plasma was tested for HCV – RNA by PCR. Furthermore serum samples were analyzed in terms of hematological and biochemical parameters including Hb, MCV, Thrombocytes, AST, ALT, ALP, GGT and Cholinesterase. Results: 62 participants of 98 (63.3%) were tested positive for schistosomiasis (detection of schistosomal antibodies in at least one serological assay or a positive result in the CCA urine antigen test), which is together with the clinical findings suggestive of hepatosplenic schistosomiasis (HSS).93.9% were Anti-Hbc positive, 31.6% HbsAg positive, 3,0% Anti-HCV positive and 2,0% HCV- RNA positive. Among the patients with hepatosplenic schistosomiasis coinfection with chronic HBV/HCV (HbsAg or HCV-RNA positive) was found in 23(37,1%), of whom 22(35.5%) were tested HbsAg positive and 1(1,6%) HCV-RNA positive. Cholinesterase levels as parameter for liver function were significantly reduced in participants with hepatosplenic schistosomiasis coinfected with either HBV or HCV. Sonographic examination detected significant higher rates of decompensated liver cirrhosis with ascites in coinfected participants. Conclusion: Schistosomiasis is the leading cause for portal hypertension in the region of Mwanza in Tanzania, followed by chronic Hepatitis B infection. The prevalence of markers for chronic HBV in participants with hepatosplenic schistosomiasis is significantly higher than in the general population. Coinfection of schistosomiasis and viral hepatitis B/C leads to a significant decrease in liver function and a higher number of decompensated liver disease. KW - Bilharziose KW - Schistosomiasis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155265 ER - TY - THES A1 - Gabor, Sabine T1 - Präklinische Evaluation von Aldosteronsynthaseinhibitoren als PET-Tracer für die Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus mit besonderem Fokus auf Cyanofluorphenylpyridinen und deren Derivate T1 - Preclinical evaluation of aldosterone synthase inhibitors as PET tracers for the differential diagnosis of primary hyperaldosteronism with special focus on cyanofluorophenylpyrindines and derivates N2 - Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern. N2 - In this thesis 15 newly developed aldosterone synthase inhibitors were investigated for the selectivity and affinity for the human aldosterone synthase over the human 11β-hydroxylase. Different test systems were evaluated for this aim. Testing all inhibitors for the inhibition of aldosterone synthase in a cell line expressing the human aldosterone synthase and 11β-hydroxylase, respectively, and in the NCI-h295 cell line expressing both enzymes and most other enzymes of the steroidogenesis is a suitable tool to identify potent aldosterone synthase inhibitors. 6 inhibitors were selected showing an affine and selective binding and inhibition of the aldosterone synthase. By further investigation of the radiolabeled [18F] tracers one compound showed high and specific binding to human adrenocortical tissue and no unspecific binding to other human tissues. This is the requirement to proceed to in vivo studies using a humanized mouse model investigating the binding of the tracers in vivo. The ex vivo experiments using the adrenals towards the aldosterone synthase humanised mice confirmed the results seen in vitro. With the help of these testing systems more compounds can be investigated for the selectivity, affinity and specifity towards the inhibition of the aldosterone synthase in future. This is the requirement for the evaluation of a PET tracer for the subtype differentiation of primary hyperaldosteronism. KW - Aldosteronsynthaseinhibitor KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - PET-Tracer Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137096 ER - TY - THES A1 - Pausch, Jonas Franz T1 - Präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von Ranvier'schen Schnürringen - Morphologische Analysen zur räumlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen für erbliche Neuropathien T1 - Preferential localisation of macrophages near nodes of Ranvier - morpholocgical analyses in mose models for ihertited peripheral neuropathie N2 - Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig. Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar. Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden. N2 - The Charcot-Marie-Tooth neuropathies are a heterogenous group of inherited neuropathies oft he peripheral nervous system currenly incurable. Clinical symptoms vary from sensory loss, reduced tendon reflexes, muscular atrophy to progressive disability. According to different studies macrophages, as a part oft he innate immune system, play a crucial role in the pathogenesis of three different CMT-1 subtypes. Apart from morphological changes like dedifferentiation as well as hypo- and demyelination of diseased Schwann-cells, pathological alterations of nodes of Ranvier are also driven by activated marophages. As already described for demyelinating disoders oft he CNS, as well as neruodegenerative disorders oft he PNS, we investigated the spatial association of macrophages with diseased nodes of Ranvier. According to morphological analysis of peripheral nerve tissue this study is the first to describe an unexpected preferential spatial localization of macrophages near nodes of Ranvier in healthy nerves. Despite direct cell-cell interactions macrohages might play a functional role regarding the turnover of ECM and fibroblasts surrounding nodes of Ranvier, as well as the maintenance oft he architecture and electrophysiological features of peripheral nerve fibers. KW - Makrophagen KW - Erbliche Neuropathien KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Ranvier'sche Schnürringe KW - CMT KW - Ranvier'sche Schnürringe Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801 ER - TY - THES A1 - Haller, Elisabeth T1 - Postoperatives Outcome nach offener Herzoperation mit begleitender Amputation des linken Vorhofohres zur Thrombembolieprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern : eine retrospektive Studie T1 - Postoperative Outcome of patients undergoing open cardiac surgery and simultaneous Amputation of the left atrial appendage in patients with atrial fibrillation as prophlyaxis of thromboembolic events N2 - Im Rahmen der vorliegenden Studie an der Klinik und Poliklinik für Herz-, Thorax- und thorakale Gefäßchirurgie der Uniklinik Würzburg im Zeitraum von Januar 2010 bis Mai 2013 wurden 148 kardiochirurgische konsekutive Patienten mit Vorhofflimmern und Amputation des linken Vorhofohres retrospektiv untersucht. Zielsetzung war zu evaluieren inwiefern die Vorhofohramputation ein sicheres Verfahren darstellt. 2,7% des Patientenkollektivs erlitten perioperativ einen Apoplex. Die Tatsache, dass alle Patienten in der Aufwachphase bzw. direkt post extubationem mit einem fokal-neurologischen Defizit auffällig geworden waren und in allen Fällen ein ischämischer cerebraler Insult radiologisch nachweisbar war, legt nahe, dass es sich um embolische Infarkte im direkten Zusammenhang mit der Operation handelte. Die Apoplexpatienten, bei denen perioperativ eine TAA nachweisbar war (50%), hatten das cerebrale Ereignis bereits vor Auftreten der TAA. 50% der Apoplexpatienten entsprechen mit der Kombination aus operativer Myokardrevaskularisation und einem Eingriff an der Aortenklappe dem in der Literatur beschriebenen höchsten Risiko für einen Apoplex bei kardiochirurgischen Eingriffen [4]. Aufgrund der geringen Fallzahl der Studie war die Erhebung von bestimmten Risikoprofilen für das Auftreten eines Apoplex nicht möglich, auffällig war jedoch, dass 75% der Apoplexpatienten an intermittierendem Vorhofflimmern litten. Darüberhinaus zeigten die Apoplexpatienten eine signifikant (p=0,008) längere Nachbeatmungszeit. Eine Aussage über die Effektivität der Vorhofohramputation in Hinblick auf die Prophylaxe eines Apoplex ist in der vorliegenden Studie aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums bis zum Zeitpunkt der Entlassung nicht möglich. Zu diesem Zweck bedarf es weiteren Studien, in der das Patientenkollektiv postoperativ in Intervallen hinsichtlich eines cerebralen Insults und der Antikoagulation nachverfolgt wird. Darüber hinaus kann - wie in der Literatur beschrieben – vermutet werden, dass Patienten mit präoperativem Vorhofflimmern ein erhöhtes perioperatives Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko haben. Die Letalität war mit 8,1% in der untersuchten Patientenkohorte deutlich höher als in der Literatur, bei genauerer Betrachtung der Auswahl der Patienten zeigt sich jedoch, dass das Einschlusskriterium der Diagnose Vorhofflimmern als Risikofaktor eine große Rolle spielt [4]. Des Weiteren wurde mit 11,8% bei den Kombinationsoperationen eine deutlich höhere Letalität im Gegensatz zu den isolierten CABG-OPs mit 4,8% festgestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die perioperativ verstorbenen Patienten gemäß den Risikostratifizierungen aus der Literatur ein deutlich erhöhtes Risikoprofil für Morbidität besaßen [25-30]. Insbesondere das mit 76 (SD±9) Jahren signifikant (p=0,001) höhere Lebensalter der Patienten und die signifikant (0,001) längere Operationszeit, v.a. eine mit 197 Minuten (SD±11) signifikant längere EKZ-Dauer, scheinen eine entscheidende Rolle in der Betrachtung der perioperativen Morbidität zu spielen. Eine TAA trat perioperativ bei 31,1% der Patienten auf. Im Hinblick auf eine Kardioversion konnte festgestellt werden, dass die medikamentöse Kardioversion 94,7% Sinusrhythmus bei Entlassung der elektrischen Kardioversion mit 61,1% Sinusrhythmus bei Entlassung überlegen war. Des Weiteren zeigte die vorliegende Studie, dass eine Cryoablation mit einer Steigerung der Rate an Sinusrhythmus von präoperativ 53,0% auf 69,7% bei Entlassung erfolgreich zu sein scheint. Zur weiteren Evaluation der Cryoablation müssen jedoch gesonderte Studien durchgeführt werden, da in der vorliegenden Studie zu beachten ist, dass sowohl Patienten mit chronischem Vorhofflimmern als auch Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern berücksichtigt wurden. Die Revisionsrate aufgrund einer Blutung war mit 7,4% höher als Vegleichswerte in der Literatur [37-39]. Die Kombinationsoperationen hatten mit 11,3% eine mehr als doppelt so hohe Revisionsrate als die isolierten Koronarchirurgieeingriffe mit 3,9%. Herzchirurgische Kombinationseingriffe werden in der Literatur mit einem erhöhten Revisionsrisiko beschrieben. In der vorliegenden Studie scheint, wie auch in der Literatur [40,41], die Dauer der Herzlungenmaschinenzeit eine Rolle zu spielen. In der vorliegenden Studie war diese mit 152 Minuten (±52,35) bei den Kombinationsoperationen im Gegensatz zu 106 Minuten (±54,76) bei den isolierten CABG-OPs deutlich länger und entspricht mit >150 Minuten auch einer in der Literatur beschriebenen Zeitgrenze für ein signifikant höheres Risiko einer Revision [41]. Auf der Basis der im Rahmen dieser Untersuchung genannten Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass die chirurgische Amputation des linken Vorhofohres ein sicheres Verfahren ist, das die Operationszeit nur unwesentlich verlängert. Inwieweit die chirurgische Vorhofohramputation auch einen benefiziellen Aspekt im Sinne der Reduktion der Rate von postoperativ neuaufgetretenen Apoplexen eine Rolle spielt bzw. das Verzichten auf eine Antikoagulationstherapie bei Patienten mit Vorhofflimmern möglich macht, müssen weiterführende prospektiv-randomisierte Studien zeigen. N2 - Content: postoperative Outcome of patients undergoing open cardiac surgery and simultaneous Amputation of the left atrial appendage in patients with atrial fibrillation as prophlyaxis of thromboembolic events KW - Vorhofflimmern KW - Vorhofohramputation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154391 ER - TY - THES A1 - Gehringer, Rebekka T1 - Periphere Mechanismen von Elektroakupunktur bei Entzündungsschmerz T1 - Peripheral mechanisms of electroacupuncture in inflammatory pain N2 - Die Grundlage für diese Arbeit bildete ein Modell mit CFA-(komplettes Freundsches Adjuvant) induziertem Entzündungsschmerz in Ratten, bei denen eine zweimalige Behandlung mit Elektroakupunktur zu einer langanhaltenden Antinozizeption führte, welche abhängig von peripheren Opioiden war. In einem nächsten Schritt sollten nun die durch Akupunktur vermittelten Zytokin- und Chemokinveränderungen untersucht und deren Beitrag zu den antinozizeptiven und anttiinflammatorischen Mechanismen geklärt werden. Mittels ELISA und PCR wurden die Protein- und mRNA-Level der klassischen Zytokine und des Chemokins CXCL10 bestimmt. CXCL10, welches durch Elektroakupunktur sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene hochreguliert wurde, ist notwendig für die Rekrutierung β-Endorphin haltiger Makrophagen in das entzündete Gewebe und für die antinozizeptive Wirkung der Akupunkturbehandlung. Ein antiinflammatorischer Effekt der Akupunkturbehandlung äußerte sich durch die Reduktion von TNF-α und IL-1β und ein erhöhtes IL-13. Das einzige hochregulierte proinflammatorische Zytokin war IFN-γ. Ein Teil der entzündungshemmenden Wirkung, die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β, wird durch Adenosin-2B-Rezeptoren vermittelt, welche bekannt sind für ihre Rolle in der „Deaktivierung“ IFN-γ-stimulierter Makrophagen. Diese Ergebnisse verweisen auf die bisher unbekannte Verbindung zwischen chemokinvermittelter peripherer, opioidabhängiger Antinozizeption durch Elektroakupunktur. Sie erweitern das Verständnis für das Zusammenspiel von Immunzellen, Adenosin und Akupunktur. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um neuroimmunologische Verbindungen zu klären und die Wirkungen durch die Nadelinsertion mit Effekten in der entfernten Rattenpfote besser zu verstehen. N2 - This work is based on a rat model with complete Freund's adjuvant (CFA)-induced hind paw inflammation. Animals were treated twice with electroacupuncture eliciting long-term antinociception, which depended on peripheral opioids. In a next step we wanted to study acupuncture mediated changes in cytokine and chemokine profiles and their contribution to antinociceptive and anti-inflammatory mechanisms. For the measurement of protein and mRNA levels of classical cytokines and the chemokine CXCL10 ELISA and real-time PCR were used. CXCL10, which was upregulated on transcriptional and translational level, increased infiltrating β-endorphin containing macrophages within the inflamed tissue and was necessary for the antinociceptive effect of acupuncture treatment. Anti-inflammatory effects were seen in changed cytokine profiles with decreased TNF-α and IL-1β and increased IL-13. The only pro-inflammatory cytokine which was upregulated was IFN-γ. The anti-inflammatory effect caused by the changed cytokines may partly be mediated by Adenosine-2B Receptors, known for their deactivation of IFN-γ stimulated macrophages. In summary these results show a novel connection of chemokine-mediated, peripheral, opoid-dependent antinociception in electroacupuncture. They expand our understanding of the interaction of immune cells, adenosine and acupuncture. More research is needed to examine neuroimmunological mechanisms and the connection between needle insertion and detected effects in the rat paw. KW - Elektroakupunktur KW - Chemokin CXCL10 KW - Entzündung KW - Schmerz KW - Antinozizeption KW - Opioide Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153261 ER - TY - THES A1 - Büchsenschütz-Göbeler, Annekathrin T1 - Parodontitis und kardiovaskuläre Erkrankungen – Einfluss der Veränderung des subgingivalen Mikrobioms nach systematischer Parodontaltherapie auf Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit T1 - Periodontitis and cardiovascular disease - Effect of changes of the subgingival microbiom after systematic periodontal therapy on arterial stiffness N2 - Es lässt sich feststellen, dass in der vorliegenden Untersuchung eine nichtchirurgische systemische Parodontaltherapie mit und ohne adjuvante Antibiose die beobachteten Keimzahlen der parodontitisassoziierten Keime Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis und Tannerella forsythia signifikant reduzieren konnte. Es konnte jedoch kein direkter Zusammenhang zwischen der beobachteten Keimreduktion des subgingivalen Mikrobioms und der Veränderung der erfassten Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit festgestellt werden. Weitere Interventionsstudien mit höheren Patientenzahlen und einer hierdurch möglichen differenzierteren Subanalyse des Patientenguts bezüglich Risikofaktoren wie Tabakkonsum, Medikation oder Lebensalter, sowie der Unterscheidung zwischen aggressiver und chronischer Parodontitis sind erforderlich, um die mögliche Existenz eines kausalen Zusammenhangs beider Erkrankungen definitiv abklären zu können. N2 - The purpose of this study was to determine an association between periodontitis and cardiovascular disease. Therefore we analysed the subgingival microbiom of 73 study subjects with periodontitis before and after systematic periodontal therapy and the effect of periodontal therapy on arterial stiffness parameters e.g. pulse-wave velocity and augmentation index, which are indicators for cardiocascular risks. It can be concluded that after periodontal therapy numbers of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in the subgingival microbiom have been significantly decreased. There was no significant correlation between the observed reduction of the periodontal pathogens and the changes of the arterial stiffness parameters. KW - Parodontitis KW - kardiovaskuläre Erkrankungen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154415 ER - TY - THES A1 - Brunner, Thomas T1 - Nutzen eines implantierten Event Recorders zur Detektion von klinisch relevanten Rhythmusstörungen bei Patienten mit fortgeschrittener Fabry - Kardiomyopathie T1 - Usefulness of an Implantable Loop Recorder to Detect Clinically Relevant Arrhythmias in Patients With Advanced Fabry Cardiomyopathy N2 - Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessive, lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine Mutation im α - Galactosidase A Gen verursacht wird. Dadurch werden unter anderem Bestandteile der Plasmamembran (Globotriaosylceramide) nicht mehr degradiert und sie akkumulieren intrazellulär. Daraus resultiert, vom anfänglichen Einzelzellschäden, letzten Endes ein oftmals schwerer Organschaden mit Funktionsausfällen. Die einzige kausale Therapie besteht in der Substituierung des betroffenen Enzyms. Der Morbus Fabry äußert sich klinisch als eine Multisystemerkrankung mit hauptsächlich renaler, nervaler, sowie kardialer Beteiligung. Vor allem letztere ist maßgeblich für die verkürzte Lebenserwartung verantwortlich. Die Patienten entwickeln mit Progression der Erkrankung häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie, eine Herzinsuffizienz und durch die zunehmende Akkumulation der Globotriaosylceramide entsteht im Verlauf ein fibrotischer Umbau im Myokard. Dies ist möglicherweise auch der Entstehungsort für maligne Rhythmusstörungen. Wissenschaftlich erforscht ist, dass supraventikuläre sowie ventrikuläre Tachykardien bzw. Bradykardien bis hin zu Asystolie/Pausen bei diesen Patienten auftreten können. Ebenso weiß man, dass man mit Hilfe von so genannten Event Recordern, die kontinuierlich die elektrische Herzaktivität überwachen und die Daten via Telemetrie an ein Zentrum senden, die Detektionsrate von Rhythmusstörungen erhöhen kann. Aber ob solch ein Event Recorder auch bei Patienten mit fortgeschrittener Fabry - Kardiomyopathie einen Nutzen hat und sie bei diesen Patienten zur Detektion von malignen Rhythmusstörungen beitragen ist bisher unklar und Thema dieser Studie. Insgesamt implantierte man 16 Patienten (12 Männer / 4 Frauen), mit einem gesicherten Morbus Fabry, einen Event Recorder. Sie erhielten 7,4 ± 4,5 Jahren die Enzymersatztherapie, wurden über einen Zeitraum von 0,3 - 2 Jahren beobachtet und übertrugen ihre Daten durchschnittlich 14 ± 11 mal pro Monat. Dabei konnten insgesamt 8547 klinisch relevante Übertragungen aufgezeichnet werden, die entsprechend der Studieneinteilung in Asystolie, Bradykardie, Vorhofflimmern, und ventrikuläre Tachykardie eingeteilt worden sind. Asystolie Episoden, mit elektrischen Pausen von 3,3 bis 4,4 Sekunden, wurden insgesamt 66-mal bei 4 Patienten mit dem Event Recorder aufgezeichnet. Über 8000 Bradykardien konnten bei 6 Männern und 1 Frau dokumentiert werden, darunter ein AV-Block II° Typ Mobitz mit ei ner 2:1 Überleitung. Fast 370-mal konnte ein intermittierendes Vorhofflimmern bzw. Vorhofflattern, mit Flimmerzeiten von 10 Sekunden bis maximal 86400 Sekunden, dargestellt werden. Bei insgesamt 5 Patienten konnten 10 ventrikuläre Tachykardie – Episoden, mit einer maximalen Herzfrequenz 206 Schlägen / min, durch den Event Recorder aufgezeichnet werden. So konnten selbst bei dieser kleinen Kohorte, mit dem Event Recorder, viele klinisch relevante Herzrhythmusstörungen detektiert werden. Auf Grundlage dieser Daten sprach man im Verlauf bei den entsprechenden Patienten eine Empfehlung zur Therapieänderungen aus um klinische Komplikationen zu verhindern. Dies führte letzten Endes zu der Schlussfolgerung, dass der Einsatz von Event Recordern sicherlich ein sehr nützliches diagnostisches Instrument zur Detektion von malignen Rhythmusstörungen bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Fabry-Kardiomyopathie ist. Es sollte nun weiter geprüft werden, ob der Event Recorder bereits in früheren Stadien des Morbus Fabry zum Einsatz kommen sollte. N2 - Patients with fabry cardiomyopathy often develop clinically relevant arrhythmias that increase the risk of sudden death. Patients with Fabry cardiomyopathy progressively develop myocardial fibrosis, and sudden cardiac death occurs regularly. Because 24-hour Holter electrocardiograms (ECGs) might not detect clinically important arrhythmias, we tested an implanted loop recorder for continuous heart rhythm surveillance and determined its impact on therapy. This prospective study included 16 patients (12 men) with advanced Fabry cardiomyopathy, relevant hypertrophy, and replacement fibrosis in “loco typico.” No patients previously exhibited clinically relevant arrhythmias on Holter ECGs. Patients received an implantable loop recorder and were prospectively followed with telemedicine for a median of 1.2 years (range 0.3 to 2.0 years). The primary end point was a clinically meaningful event, which required a therapy change, captured with the loop recorder. Patients submitted data regularly (14 – 11 times per month). During follow-up, 21 events were detected (including 4 asystole, i.e., ECG pauses ‡3 seconds) and 7 bradycardia events; 5 episodes of intermittent atrial fibrillation (>3 minutes) and 5 episodes of ventricular tachycardia (3 sustained and 2 nonsustained). Subsequently, as defined in the primary end point, 15 events leaded to a change of therapy. These patients required therapy with a pacemaker or cardioverteredefibrillator implantation and/or anticoagulation therapy for atrial fibrillation. In conclusion, clinically relevant arrhythmias that require further device and/or medical therapy are often missed with Holter ECGs in patients with advanced stage Fabry cardiomyopathy, but they can be detected by telemonitoring with an implantable loop recorder. KW - Fabry Kardiomyopathie KW - Fabry Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155528 ER - TY - THES A1 - Nuth, Linda T1 - Niederfrequente, Tiefe Hirnstimulation bei Parkinson-Patienten mit ON-Freezing. Identifikation von Respondern anhand kinematischer Gangparameter T1 - Predictive factors for Improvement of Gait by Low-frequency subthalamic deep brain stimulation in Parkinson patients with ON-Freezing N2 - Das ON-Freezing ist ein seltenes, aber generell extrem schwer zu therapierendes Phänomen. Es betrifft Parkinson-Patienten mit und ohne THS. Die derzeitige Literaturlage spiegelt wider, dass es unterschiedliche Strategien gibt, diesem Phänomen zu begegnen. Ein allgemeingültiges Therapiekonzept existiert dabei nicht. Für einige Patienten mit STN-THS konnte durch eine Reduktion der Stimulationsfrequenz eine Besserung der Gangstörung erzielt werden. Andere profitierten vom Einsatz sogenannter Interleaving-Protokolle mit gleichzeitiger Stimulation der Substantia nigra (Sn). Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die keine vorhersagbaren Parameter gefunden oder sich auf Symptome, Ausprägung der Subtypen und Erkrankungsdauer oder den Zeitpunkt der Erkrankung konzentriert haben, verfolgten wir die Absicht, die Effekte der LF-Stim des STN auf Parkinson-Patienten mit Gangstörung und Freezing-Phänomen zu untersuchen und herauszufinden, ob man Gangparameter identifizieren kann, an Hand derer man das Ansprechen auf eine LF-Stim vorhersagen kann. Unter der Einschränkung, dass die Zahl der Probanden unserer Studie sehr gering ist, haben wir herausgefunden, dass diejenigen Patienten besser auf eine LF-Stim ansprechen, die unter der Standard-HF-Stim eine signifikant höhere Ganggeschwindigkeit und eine größere Schrittlänge aufzeigen und nur ein intermittierendes Freezing haben. Darüber hinaus zeigte sich ein besseres Ansprechen der LF-Stim bei Parkinson-Patienten mit akinetisch-rigidem Parkinson-Phänotyp. Unsere Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass sich L-Dopa additiv zur Stimulationstherapie bei manchen Parkinson-Patienten zusätzlich positiv auf die motorischen PD-Symptome auswirken kann. In Bezug auf die Verbesserung der Gangparameter zeigte sich in unseren Ergebnissen allerdings, dass L-Dopa eher eine untergeordnete Rolle spielt. Aufgrund der niedrigen Anzahl von Respondern in unserer Studie lässt sich daher sicherlich noch keine allgemeingültige Regel ableiten. Es bedarf letztlich weiterer Studien mit größeren Untersuchungszahlen, um unsere Thesen zu stützen und abzusichern. In jedem Fall wird aber das ON-Freezing auch weiterhin eine therapeutische Herausforderung bleiben. N2 - Patients with Parkinson's Disease (PD) and subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS) often demonstrate continues severe gait disturbances including freezing of gait (FOG). Individual cases report an improvement of kinematic gait parameters as well as a reduction of freezing episodes. To determine, if a change in STN-DBS frequency to 80 Hz improves gait disturbances and reduces freezing episodes and to identify characteristics of responders, a multitask protocol was carried out in 6 patients with PD, STN-DBS and severe gait disorders involving an analysis if linear walking at different velocities. KW - Parkinson KW - Niederfrequenzstimulation KW - tiefe Hirnstimulation KW - ON-Freezing Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150317 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Jasmin T1 - Neuroprotektion in der Frühphase nach Subarachnoidalblutung: Untersuchung potenzieller Therapieformen im Tiermodell T1 - Neuroprotection in the early phase after subarachnoid hemorrhage: potential therapeutic options in a rat model N2 - Ausgehend von der Hypothese, dass die in dieser Arbeit eingesetzten Substanzen Natriumnitroprussid, Magnesium und Clazosentan aus pathophysiologischen Überlegungen dem in der Frühphase nach SAB auftretenden Perfusionsdefizit entgegenwirken und neuroprotektive Wirkung entfalten können, hat diese Arbeit das Ziel verfolgt, konkrete Therapieansätze zu entwickeln, die für die Behandlung der frühen Durchblutungsstörung nach einer SAB geeignet sein könnten. Ebenso sollte das neuroprotektive Potenzial dieser Substanzen, bei denen es sich um klinisch bereits getestete Medikamente handelt, evaluiert werden. Hierzu wurden drei Versuchsreihen unternommen, die folgende Ergebnisse erbrachten: Die Gabe des NO-Donators Natriumnitroprussid erwies sich als die zerebrale Perfusion in der Frühphase nach SAB signifikant steigernd. Damit einhergehend zeigte sich eine signifikante Reduktion der neuronalen Schädigung im Hippocampus. Insgesamt legt diese Arbeit also das therapeutische Potential dieser Substanz für die Frühphase nach SAB nahe. Für Magnesium konnte im Rahmen dieser Arbeit kein perfusionssteigernder Effekt festgestellt werden. Die hier erhobenen Daten weisen allerdings auf ein mögliches neuroprotektives Potential dieser Substanz hin, sodass weitere Studien größeren Umfangs angestrebt werden sollten, um eine neuroprotektive Wirkung verifizieren zu können. Von dem ETA-Antagonisten Clazosentan wurden drei Dosierungen auf ihr neuroprotektives und perfusionssteigerndes Potential hin getestet. Hinsichtlich des perfusionssteigernden Effektes erwies sich die Maximaldosis zwar als deutlich überlegen, verfehlte jedoch zu den Zeitpunkten 120, 150 und 180 Minuten nach SAB knapp das Signifikanzniveau. Ein neuroprotektives Potential kann auf Grundlage einer knappen Signifikanz in der H&E-Färbung vermutet, aber nicht sicher konstatiert, werden. Das Ziel dieses größer angelegten Projekts ist die Entwicklung einer Kombinationstherapie aus unterschiedlichen Methoden und Medikamenten. Basierend auf den hier vorgestellten Ergebnissen kommen von den in dieser Arbeit untersuchten Substanzen insbesondere der NO-Donator Natriumnitroprussid, aber auch der ETA-Antagonist Clazosentan in Frage. Als mögliche Kombinationspartner könnten Prostazyklin-Agonisten oder Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt werden. Daneben sind die Anwendung einer moderaten Hypothermie sowie die Gabe hyperonkotischer Lösungen therapeutische Ansätze, die im weiteren Verlauf dieses Projekts untersucht werden. N2 - Based upon the hypothesis that the substances used in this work can counteract the early perfusion deficit after subarachnoid hemorrhage and have neuroprotective potential this work was conducted to develop concrete therapeutic options for the early period of subarachoid hemorrhage. Additionaly, this work aimed at investigating the neuroprotective potential of the three substances sodium nitroprusside, magnesium and Clazosentan. To summarize it we found the following: First, intravenous sodium nitroprusside (SNP) increased the early perfusion deficit in rats after subarachnoid hemorrrhage. Matching this result, we found significantly less injured hippocampal neurons in the SNP treated group. So, an immediate therapy with SNP potentially has therapeutic effect in patients suffering from subarachnoid hemorrhage. Second, we did not find a beneficial effect on the perfusion deficit early after experimental subarachnoid hemorrhage in the animals treated with magnesium. Still, this work showed a potential neuroprotective effect for the substance. So, further investigations are necessary to make sure this result is reliable. Third, we included three groups treated with Clazosentan using different doses. All in all, the group treated with the maximal dose of 10 μg showed the best result according to the early perfusion deficit. Still, we cannot state a significantly improved perfusion compared to the placebo treated animals. It also might have neuroprotective potential but based upon our results we cannot make sure. All in all, since the pathophysiology after subarachnoid hemorrhage is very complex any substance immediately given to patients suffering from a subarachnoid hemorrhage should be given in combination with at least one other substance which has not the same mechanism of action. KW - Neurochirurgie KW - Neurologie KW - Notfall KW - Hirnblutung KW - Subarachnoidalblutung Neuroprotektion Frühphase Nitroprussid Notfall Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153936 ER - TY - THES A1 - Hilbert, Fabian Michael T1 - Neue Methoden und Modelle für die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie der Niere T1 - New methods and models for diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the kidney N2 - Diffusionsgewichtete MR-Bilder sind ein wichtiger Bestandteil für die klinische Diagnostik verschiedener Pathologien, wie z.B. bei Schlaganfall oder Tumoren. Meistens wird ein mono-exponentielles Diffusionsmodell verwendet und über verschiedene Raumrichtungen gemittelt. Der Einfluss von Fluss auf das diffusionsgewichtete Signal und eine mögliche Richtungsabhängigkeit werden dabei vernachlässigt. Dabei machen Diffusionsmodelle, die mehr Eigenschaften des Signals abbilden, unter Umständen eine genauere Diagnostik möglich. Mit DTI wird die Richtungsabhängigkeit der Diffusion erfasst und bei IVIM wird der Beitrag von Fluss zum Signal berücksichtigt. Die Niere ist ein stark strukturiertes Organ und weist Anisotropie in der Diffusion auf. Außerdem ist die Niere ein sehr gut durchblutetes Organ. DTI und IVIM beschreiben also unabhängig voneinander zwei wichtige Aspekte des diffusionsgewichteten Signals in der Niere, ohne dass der Vorteil des jeweils anderen Modells Beachtung findet. In dieser Arbeit wurde das Modell IVOF zur umfassenden Beschreibung von Diffusionssignal vorgestellt, bei dem sowohl die Richtungsabhängigkeit der Diffusion, als auch das Signal der fließenden Spins und deren Richtungsabhängigkeit abgebildet wird. Die Vorteile von DTI und IVIM werden also in IVOF vereint und darüber hinaus auch die mögliche Anisotropie die Flusssignals berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Modell das diffusionsgewichtete Signal in der menschlichen Niere besser beschreibt als die herkömmlichen Modelle (DTI und IVIM) und auch besser als eine Kombination von DTI und IVIM, bei der ein isotroper Flussanteil des Signals angenommen wird. Es wurde weiterhin gezeigt, dass selbst wenn der Flussanteil im verwendeten Diffusionsmodell berücksichtigt wird, der tatsächlich gemessene Flussanteil in der Niere von der Art der Messung, d.h. Bewegungsempfindlichkeit des Gradientenschemas abhängt. Das bedeutet, dass der mikroskopische Fluss in der Niere nicht, wie häufig angenommen, komplett zeitlich inkohärent ist. Bei Vergleichen von IVIM Studien an der Niere ist es deshalb notwendig, die Bewegungsempfindlichkeit der jeweiligen Gradientenschemata zu berücksichtigen. Wie groß das absolute Verhältnis von kohärent zu inkohärent fließendem Signal ist, konnte nicht festgestellt werden. Ebenso wenig konnte die absolute Flussgeschwindigkeit bzw. die Art des Flusses (Laminare Strömung, Pfropfenströmung, oder andere) ermittelt werden. TSE hat sich als vielversprechendes, artefaktfreies Verfahren für die Aufnahme diffusionsgewichteter Bilder der Niere gezeigt. Im Vergleich mit dem Standardverfahren EPI wurden ähnliche Werte der Parameter von DTI und IVIM gefunden. Abweichungen zwischen EPI und TSE sind vor allem durch die Unschärfe der TSE Bilder aufgrund von T2-Zerfall zu erklären. Bis zur klinischen Anwendbarkeit diffusionsgewichteter TSE Bilder bzw. Parameterkarten sind noch einige Weiterentwicklungen der Methode nötig. Vor allem sind schärfere TSE Bilder erstrebenswert und es sollten mehrere Schichten in einer klinisch vertretbaren Zeitspanne aufgenommen werden, ohne dass dabei die zulässigen SAR Grenzwerte überschritten werden. Bei allen Untersuchungen in dieser Arbeit handelt es sich um Machbarkeitsstudien. Daher wurden alle Messungen nur an erwachsenen, gesunden Probanden durchgeführt, um zu zeigen, dass das jeweilige vorgeschlagene Modell zu den Daten passt bzw. dass die vorgeschlagene Methode prinzipiell funktioniert. Bei welchen Pathologien die hier vorgeschlagenen Methoden und Modelle einen diagnostischen Nutzen haben, muss in zukünftigen Studien erforscht werden. Außerdem wurden keine b- Werte zwischen 0 und 200 s/mm2 aufgenommen, bei denen fließende Spins noch signifikant zum Signal beitragen. Betrachtet man die Ergebnisse der Diffusionsbildgebung mit verschiedenen m1 in dieser Arbeit, dann ist neben dem b-Wert auch die Bewegungsempfindlichkeit m1 nötig, um das Signal in diesem Bereich korrekt zu beschreiben. Alles in allem sollte der Beitrag von Fluss zum diffusionsgewichteten MR-Signal in der Niere immer berücksichtigt werden. Die vielfältigen Einflüsse, die unterschiedliche Parameter auf das Signal von Mikrofluss haben, wurden in dieser Arbeit untersucht und präsentieren weiterhin ein spannendes Feld für kommende Studien. Diffusionsgewichtete TSE Sequenzen sind auch für die klinische Diagnostik eine potentielle Alternative zu Artefakt-anfälligen EPI Sequenzen. Bis dahin sollten jedoch die Bildschärfe und Abdeckung der diffusionsgewichteten TSE Sequenz weiter verbessert werden. N2 - Diffusion-weighted magnetic resonance (MR) imaging plays an important role in clinical diagnosis of various pathologies, such as stroke or tumors. Oftentimes a mono-exponential diffusion model is used and multiple diffusion directions are averaged. The potential influence of flow and a possible anisotropy of the signal are then neglected. Diffusion models that take these properties of the signal into account may allow a more accurate diagnosis. Diffusion tensor imaging (DTI) captures the directional dependence of diffusion, while the Intravoxel Incoherent Motion (IVIM) model accounts for the contribution of flow to the signal. Kidneys are strongly structured organs and exhibit anisotropic diffusion. Furthermore, kidneys are well perfused organs. DTI and IVIM both describe independently two important features of the diffusion-weighted signal in the kidneys, but neglect the advantages of the other model. The here presented work introduces a comprehensive diffusion model named Intravoxel Oriented Flow (IVOF). IVOF includes the possibilities of anisotropic diffusion and of flow. This way IVOF combines the advantages of DTI and IVIM and furthermore, accredits the possibility of anisotropic flow signal. It was shown that this model fits diffusion-weighted signal in the human kidney better than the standard diffusion models DTI and IVIM. IVOF even performs better than a combination of DTI and IVIM with an isotropic flow fraction. Moreover, it was shown that the actually measured flow fraction of the diffusionweighted signal in the kidneys depends on the imaging protocol, i.e. on the first gradient moment m1 of the diffusion gradient scheme. This means that the microscopic flow in the kidneys is not completely temporally incoherent, in contrast to what is often assumed. Therefore, a comparison of renal IVIM studies needs to pay attention to the used gradient schemes and their respective m1. The absolute ratio of coherent to incoherent flow signal could not be determined in this work and is subject to future work. The flow profile (whether laminar flow, plug flow or other) and the mean flow velocity should also be investigated in further studies. Turbo-Spin-Echo (TSE) proofed to be an artifact-free and promising tool for acquiring diffusion-weighted images of the kidney. Similar DTI and IVIM parameters were found when images where acquired with TSE compared to Echo-Planar Imaging (EPI). Differences between parameters acquired with EPI and TSE may be explained by blurring in the TSE images, which is caused by T2 -decay. Before diffusion-weighted TSE images and parameter maps can be used for clinical diagnosis, some further improvements of the method are necessary. Sharper TSE images are preferable and multiple slices need to be acquired within a clinically reasonable scan time without exceeding specific absorption rate limits. All studies described in this work are feasibility studies. For this reason, all measurements were performed on healthy, adult volunteers to show that the proposed diffusion model fits the data or that the proposed acquisition method works in principle. The diagnostic value of the here proposed methods and models should be investigated in future studies. No b-values between 0 and 200 s/mm2 were acquired. In this range, the signal of flowing spins contributes significantly to the total signal. With regard to the results in this work concerning diffusion-weighted imaging with multiple first gradient moments it is likely that the b-value is not sufficient to describe the signal in this regime. The first gradient moment of the diffusion-weighting gradients may be crucial to describe the signal correctly. All in all it is important to always consider the contribution of flow to the diffusionweighted MR signal in the kidneys. Manifold influences of acquisition parameters to the signal of micro flow were presented in this work and provide an interesting field for further research. Diffusion-weighted TSE sequences are a potential alternative to artifact-prone EPI sequences. However, for clinical application of diffusion-weighted TSE blurring needs to be reduced and 3-dimensional coverage should be increased. KW - Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomografie KW - Niere KW - Diffusion Tensor Imaging KW - Intravoxel Incoherent Motion KW - Kidney KW - Turbo Spin Echo Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141149 ER - TY - THES A1 - Weirauch, Katja T1 - Neue Herausforderungen an die professionellen Kompetenzen von Chemie-Lehrkräften durch die Implementation von Seminarfächern T1 - New Challenges to the Professional Competencies of Chemistry teachers caused by the Implementation of Science Seminar Courses N2 - Neuerungen in Bildungssystemen können nur erfolgreich sein, wenn sie planmäßig implementiert werden. Maßgeblich ist hierfür, dass die Lehrkräfte über die entsprechenden professionellen Kompetenzen verfügen. Die vorliegende Arbeit untersucht diesen Zusammenhang am Beispiel der Implementation von Seminarfächern im bayerischem Gymnasium. Es wird identifiziert, welche neuen Herausforderungen Chemie-Lehrkräfte mit Einführung der Wissenschaftspropädeutischen (W-) und Projekt-Seminare (P-) bewältigen müssen. Aus Interviews mit Lehrkräften wurden per qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring die Anforderungen an das Professionswissen der Lehrkräfte identifiziert. Für die W-Seminare konnte dargestellt werden, dass eine erfolgreiche Wissenschaftspropädeutik häufig an fehlendem Fachwissen der Lehrkräfte zu Nature of Science Inquiry (NOSI) scheiterte. Analog fehlte den Lehrkräften in den P-Seminaren Fachwissen zu Projektmanagement, sodass sie dies weder umsetzten, noch erfolgreich vermitteln konnten. Um die Lehrkräfte bei der Bewältigung der Herausforderungen zu unterstützen, wurden vielfältige Möglichkeiten der Kooperation von Seminarfächern mit der Universität als externem Partner erprobt. Methodenwerkzeuge für eine systematische Wissenschaftspropädeutik wurden entwickelt und im Rahmen von Lehrerfortbildungen weitergegeben. Weiterhin wurde ein Lehr-Lern-Labor „Analyseverfahren der Chemie“ für W-Seminare konzipiert und wiederholt erfolgreich durchgeführt. Damit wurden Erkenntnisse der empirischen Studie in nachweislich praxistaugliche Konzepte umgesetzt, die die erfolgreiche Implementation der Seminarfächer unterstützen können. N2 - Implementations of pedagogical innovations in school systems can only be successful if teachers are qualified for it – i. e. possess adequate pedagogical competencies to realize the new concept. In regard of this perspective, this thesis examines the implementation of Science- and Project-Seminar Courses (W- and P-Seminar) in Bavarian Gymnasium. The aim was to identify, which new challenges to their professional competencies teachers had to master when realizing the new teaching format. For that, interviews with teachers were analyzed according to Mayrings content analysis. It could be shown that Chemistry teachers generally could fulfill most of the tasks imposed on them. However, they lacked content knowledge about Nature of Science Inquiry (NOSI) and about project management. Consequently, they failed in teaching these contents successfully so that major aims of the Seminar Courses were not reached. These findings were directly transferred into concepts that provably may improve the implementation of W- and P-Seminars. Several new teaching tools were developed and repeatedly communicated in advanced training courses. Furthermore, lab-courses for students about chemical analytical methods were designed and extensively tested. Additionally, many other possibilities how Universities may cooperate with Science- and Project-Seminar-Courses are being described in this thesis. KW - Seminarfach KW - Wissenschaftspropädeutik KW - Implementation KW - Chemieunterricht KW - Organisationswissen KW - Beratungswissen KW - Fachspezifität KW - Wissenschaftspropädeutik KW - professionelle Kompetenz KW - Lehr-Lern-Labor KW - W-Seminar KW - P-Seminar KW - Bayerische Seminarfächer KW - Professionswissen KW - Lehrlernlabor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151330 ER - TY - THES A1 - Butzmann, Elias T1 - Natur- und Ökotourismus im Nationalpark Berchtesgaden : Eine segment- und produktspezifische Analyse unter Anwendung der Product-based Typology for Nature-based Tourism T1 - Nature-based Tourism and Ecotourism in Berchtesgaden National Park : A Segment- and Product-specific Analysis applying the Product-based Typology for Nature-based Tourism N2 - Schutzgebiete und insbesondere Nationalparke haben nach den Richtlinien der IUCN ein Doppelmandat bzw. eine doppelte Funktion: Sie sollen zum einen Räume für Natur- und Artenschutz und zum anderen für Erholung, Umweltbildung und Tourismus bieten und durch letztgenanntes zur Stärkung der Regionalökonomie beitragen. Um diesen Spagat zu meistern, sollten sich Schutzgebiete bzw. deren Verwaltungen und kooperierende Destinationsmarketingorganisationen darüber im Klaren sein, welche Besuchersegmente bzw. Tourismusprodukte im Schutzgebiet anzutreffen sind, bzw. angeboten werden und welchen Einfluss diese auf die Erfüllung des Doppelmandates haben. Die deduktiv entworfene Product-based Typology for Nature-based Tourism von ARNEGGER et al. (2010) bietet hierfür einen zweidimensionalen Analyserahmen, der die Angebots- und Nachfrageperspektive auf den Tourismus und dessen Produkte vereint und bisher noch nicht empirisch angewendet wurde, was das vorrangige Ziel dieser Studie ist. Hierfür wurde von Theorien und empirischen Studien aus dem Kontext von Natur- und Ökotourismus eine Operationalisierung der Typologie abgeleitet, die am Beispiel des Nationalparks Berchtesgaden eingesetzt wurde. Dabei wurden zwei Ansätze verfolgt, eine angebotsseitige und eine nachfrageseitige Abgrenzung von Tourismusprodukten. Zur empirischen Erfassung von Tourismusprodukten wurde eine umfassende Besucherbefragung in der Sommersaison 2014 durchgeführt, bei der Informationen von rund 1.400 Besuchern des Nationalparks gesammelt werden konnten. Aus Sicht der Nachfrager wurden sechs Produkt-Cluster identifiziert, die sich bezüglich Reiseaktivitäten und Motiven unterscheiden. Das mit der höchsten Naturaffinität ist das Produkt-Cluster der „Naturbildungsurlauber“ bzw. der „Ökotouristen“. Auf der anderen Seite des Spektrums stehen die „Passiven Erholungsurlauber“ mit einer geringen Nationalparkaffinität. Des Weiteren wurden spezifische Tourismusprodukte aus der Angebotsperspektive, wie Exkursionen der Nationalparkverwaltung oder mehrtägige geführte Wanderungen von spezialisierten Nischenreiseveranstaltern, identifiziert. Nach der empirischen Abgrenzung der Produkte wurden diese dahingehend überprüft, ob sie sich bezüglich ökonomischer und ökologischer Indikatoren unterscheiden, um zu eruieren, inwieweit die Segmente aus Sicht einer nachhaltigen Regionalentwicklung bzw. aus Sicht des Doppelmandats zu beurteilen sind. Auch hier schneiden etwa die Naturbildungsurlauber relativ gut ab, da sie Muster von structured ecotourism aufweisen und sich durch eine hohe Naturaffinität, positive Einstellungen zu nachhaltigem Tourismus und relativ hohe Reiseausgaben auszeichnen. Bei drei Clustern zeigt sich ein gewisser trade-off: Während die Bergsteiger aus ökologischer jedoch nicht aus ökonomischer Perspektive interessant sind, ist dies bei den allgemeinen Vergnügungs- und Naturerlebnisurlaubern und den passiven Erholungsurlaubern genau umgekehrt. Basierend auf den Ergebnissen werden mögliche Adaptionen der Typologie diskutiert und darauf aufbauend ein Analyserahmen für eine „Typologie für Nachhaltige Park-Tourismus Produkte“ erarbeitet. Zudem werden theoretische und erste praktische Implikationen für das Management von Schutzgebiets-Destinationen diskutiert, um unter Berücksichtigung der trade-offs das Produktportfolio weiterzuentwickeln, das eine Destination auf den Pfad des sogenannten enlightened mass tourism bringen kann. N2 - National parks have a double mandate or a double function: on the one hand, they should provide spaces for nature and biodiversity protection, and on the other hand also for recreation, environmental education and tourism, thus to contribute to the strengthening of the regional economy. At the same time protected areas are visited by tourists with different travel motives and activities. The primary goal of this study is the first-time empirical application of the Product-based Typology for Nature-based Tourism developed by Arnegger, Woltering and Job (2010), which provides a two-dimensional analysis framework for the systematization of visitor segments and tourism products. For the empirical application a survey of about 1,400 visitors was conducted in summer season 2014 in the Berchtesgaden National Park. By means of cluster-analytical procedures, six product clusters different in terms of travel activities and motives could be identified and classified in the typology framework. The product cluster of the "special nature experience" tourists or "ecotourists" has the highest affinity to sustainability and is characterized by relatively high travel expenses. Concerning the double mandate of national parks, this segment can be assessed positively. Three clusters show a trade-off: While mountaineers are interesting from the ecological, but not from the regional economic point of view, this is exactly the opposite for two hedonistic clusters. Based on the results, possible adaptations of the Product-based Typology for Nature-based Tourism are discussed and an analysis framework for the development of a "Typology for Sustainable Park Tourism Products" is developed. Finally, theoretical and first practical implications for the management of protected areas are discussed. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 116 KW - Ökotourismus KW - Nachhaltigkeit KW - Nationalpark KW - Tourismus KW - Segmentierung KW - Typologie KW - Berchtesgaden KW - Ecotourism Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141430 SN - 978-3-95826-048-1 (print) SN - 978-3-95826-049-8 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-048-1, 34,90 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Müller, Nadine T1 - Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) in venösem Vollblut von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren : Untersuchungen in vitro N2 - Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind maligne Zellen, die in sehr geringer Anzahl im peripheren Blut von Tumorpatienten zu finden sind. Sie können entweder vom Primär-tumor oder von Metastasen in sekundären Organen stammen und sind in der Lage, sich nach dem Verlassen der Blutbahn in verschiedenen Geweben anzusiedeln und neue Me-tastasen auszubilden. Der Nachweis dieser CTCs im Blut ist mittlerweile zu einem viel-versprechenden und viel beforschtem Gebiet der Onkologie geworden. Das Vorhanden-sein von CTCs im Blut von Tumorpatienten kann ein früher Indikator für eine Metasta-sierung sein, als zuverlässiger Vorhersageparameter für die Prognose dienen und die Effektivität einer Therapie aufzeigen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein immunologisches Verfahren entwickelt, womit CTCs in venösem Vollblut schnell und einfach als EpCAM-und Zytokeratin-positive und CD45-negative Zellen nachgewiesen werden können. Dabei erfolgt nach einer Ly-se der Erythrozyten in der Probe eine Leukozytendepletion mittels MACS (magnetic-activated cell sorting) und die Identifikation der Tumorzellen mittels FACS-Analyse mit einer festgelegten Gatingstrategie. Mit diesem Verfahren wurden Blutproben von 42 Patienten mit metastasierten gastrointestinalen Tumoren und von 10 gesunden Normal-spendern auf die Anzahl von CTCs/3,75ml Blut untersucht. Dabei wiesen die Patienten annähernd signifikant (p=0,076) mehr CTCs auf als die Normalspender. In 43% der Fäl-le hatten die Patienten >2 CTCs/3,75ml Vollblut und galten damit als CTC-positiv. Pati-enten mit Kolorektalem Karzinom zeigten mit 71% den höchsten Anteil an CTC-Positivität. Bei den gesunden Normalspendern ließen sich in keinem Fall >2 CTCs nachweisen. Nach einer Evaluation dieser Methode in einer weiteren Studie mit einem größeren Pati-enten- und Vergleichskollektiv könnte eine höhere Beweisebene erreicht werden, die den Einsatz in der klinischen Routine ermöglicht. Daneben sind eine weitere Optimie-rung des FACS-Verfahrens und eine Erweiterung des Antigenspektrums bei der CTC-Detektion zur Erhöhung der Sensitivität und Spezifität erforderlich. Patienten würden von diesem einfachen und wenig invasivem CTC-Detektionsverfahren vor allem im Hinblick auf eine Individualisierung der Therapie und auf das Vermeiden einer Überthe-rapie deutlich profitieren. N2 - Circulating tumor cells are malignant cells which can be found in very low number in the peripheral blood of patients with malignant diseases. They originate either from the primary tumor or from metastases in secondary organs and are able to settle down in different tissues and form new metastases after leaving circulation. Detection of CTCs in the blood has come to a promising and much researched field in oncology. The presence of CTCs in the blood of patients with malignant diseases can be an early indicator for metastasizing, serve as a reliable prediction parameter for prognosis and show the efficacy of therapy. In this paper an immunological method was developed to detect CTCs in venous whole blood fast and easily as EpCAM and cytokeratin positive and CD45 negative cells. In this method after lysis of erythrocytes in the sample a depletion of the leucocytes by MACS (magnetic activates cell sorting) and the identification of the tumor cells by FACS analysis with a determined gating strategy is accomplished. With this method blood samples of 42 patients with metastatic gastrointestinal tumors and 10 healthy donors were tested for the number of CTCs/3,75 ml blood. Patients had more CTCs than the healthy donors with approaching significance (p=0,076). 43% of the patients had > 2 CTCs/3,75 ml whole blood and were considered to be CTC positive. Patients with colorectal cancer showed with 71% the highest ratio of CTC positivity. In the group of healthy donors > 2 CTCs could not be detected. After evaluating this method in further studies with a bigger collective of patients and healthy donors evidence with higher level could be reached so that the use in clinical routine is possible. Therefore a further improvement of the FACS and an extension of the antigen spectrum within the CTC detection is necessary for increase of sensitivity and specificity. Patients would clearly profit from this easy and low invasive CTC detection method especially in terms of individualization of therapy and avoiding an overtherapy. T2 - Detection of circulating tumor cells (CTC) in venous whole blood of patients with gastrointestinal tumors KW - zirkulierende Tumorzellen KW - gastrointestinale Tumore KW - circulating tumor cells KW - gastrointestinal tumors KW - circulating Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152546 ER - TY - THES A1 - Obermeier-Probst, Marielle T1 - Modulierung der Emotionsverarbeitung durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) T1 - Modulation of emotional processing by transcranial direct current stimulation (tDCS) N2 - Die Idee dieser Studie war es, die Modulation der Emotionsverarbeitung mittels transkranieller Gleichstrom-Stimulation nachzuweisen. Dieser Effekt wurde in anderen Studien bereits gezeigt. In diesem Versuch wurde der emotionsabhängige acoustic-Startle-Reflex als Messindikator für modulierte Emotionsverarbeitung eingesetzt. Wir konnten den Effekt der emotionsabhängigen Startle-Reflex Modulierung replizieren und unsere Messmethodik validieren. Entgegen der Hypothese dieser Studie, konnten – bezogen auf die Gesamtpopulation - keine Effekte der tDCS auf die Verarbeitung emotionalrelevanter Bilder gezeigt werden. Da Emotionsverarbeitung stattgefunden hat, wie durch die emotionsabhängige Modulierung des acoustic-Startle-Reflexes gezeigt wurde, kann der fehlende Effekt nicht auf fehlende emotionale Triggerkraft der Bilder zurückgeführt werden. Umso interessanter ist die Beobachtung, dass die Versuchspersonen mit erhöhter Angstsensitivität signifikant anders auf die tDCS reagierten, als diejenigen mit niedriger Angstsensitivität. Sie zeigten signifikant verringerte acoustic-Startle-Reflex Amplituden, was gemäß dem sog. Motivational Priming bedeutet, dass sie eine herabgesetzte aversive Grundstimmung, bzw. eine gehobene Befindlichkeit verspürt haben könnten. Der Effekt schien durch die bilaterale, links-kathodale/rechts-anodale Stimulation des DLPFC bedingt zu sein. Angstsensitivität umschreibt die Ausprägung der Angst vor Veränderungen (körperlich, sozial, kognitiv), welche mit dem realen Erleben der Emotion Angst einhergehen können und wird als Risikofaktor für das Entstehen vieler Angsterkrankungen, speziell der Panikstörungen verstanden. In mehreren Studien wurden mediale Anteile des Präfrontalen Cortex, im Besonderen der dorsomediale Präfrontale Cortex (DMPFC) und der anteriore cinguläre Cortex (ACC) als u.a. für Angstsensitivität kodierende neuronale Korrelate isoliert. Als in Frage kommende Ursache für den tDCS-Effekt wird die Modulierung des DMPFC und des benachbarten ACC diskutiert. Unterstützung für die vermutlich über das eigentlich anvisierte Areal des DLPFC hinausgehenden tDCS-induzierten Effekte, geben Bildgebungsstudien, in welchen bei bilateraler Stimulierung des DLPFC Aktivitätsveränderungen in weiter medial gelegenen Teilen des PFC nachgewiesen werden konnten. Das Ergebnis, welches mit einer relativ kleinen Stichprobe klinisch gesunder Personen gewonnen wurde, lädt dazu ein, die gleiche Untersuchung mit einem größeren Kollektiv von Angstsensitiven durchzuführen. Eine begleitend durchzuführende funktionelle Bildgebung könnte Aufschluss über die bei bilateraler tDCS des DLPFC tatsächlich stimulierten Hirnareale geben. N2 - This work aimed to show the effect of transcranial direct current stimulation (TDCS) on emotion processing by assessing the acoustic startle reflex. TDCS was applied bilaterally on the dorsolateral prefrontal cortex. We demonstrated the emotion dependent startle modulation which validated the measurement method of emotion processing. Contrary to the hypothesis of this study we could not demonstrate a TDCS induced emotion modulation referring to the total study population of healthy volunteers. However, the test subjects with high-level anxiety sensitivity reacted significantly differently to the stimulation as those with low anxiety sensitivity: the high-anxiety-sensitivity group showed reduced acoustic startle amplitudes. This means that, according to the motivational priming, the high-anxiety-sensitivity group was in a less aversive, more relaxed mental state. The TDCS effect seemed to be induced by bilateral left-cathodal/right-anodal stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex. Many studies associated the medial parts of the prefrontal cortex, i.e. the dorsomedial prefrontal cortex and the anterior cingulate cortex with high anxiety sensitivity. We discuss the spreading of TDCS in the human brain and postulate that left-cathodal/right-anodal stimulation might have modulated activity in medial parts of the prefrontal cortex which lead to a diminished stress level in the high anxiety sensitivity group. KW - Emotionen KW - transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) KW - acoustic startle reflex KW - Emotion Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155898 ER - TY - THES A1 - Rietzler [geb. Mathies], Antonia Theresa T1 - Modulation des Arbeitsgedächtnisses durch transkranielle Gleichstromstimulation - eine Untersuchung mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie T1 - Modulation of working memory using transcranial direct current stimulation - a study using near-infrared spectroscopy N2 - Die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) stellt ein Verfahren zur nicht-invasiven und schmerzfreien Stimulation des Gehirns dar. Ziel dabei ist es die kortikale Erregbarkeit zu modulieren, indem das Ruhemembranpotenzial der Nervenzellen verschoben wird. Anodale tDCS führt dabei zu einer Depolarisierung des Membranpotenzials und somit zur Zunahme der neuronalen Aktivität. Kathodale tDCS hat durch die Hyperpolarisierung des Membranpotenzials eine Abnahme der neuronalen Aktivität zur Folge. Durch den exzitatorischen Effekt nach anodaler Stimulation und den inhibitorischen Effekt nach kathodaler Stimulation stellt die tDCS eine vielversprechende Option in der Therapie neurologischer oder neuropsychiatrischer Erkrankungen dar. In vorliegender Studie sollten die Auswirkungen der transkraniellen Gleichstromstimulation über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Die Effekte der tDCS wurden an 56 gesunden Versuchspersonen getestet, die randomisiert drei Stimulationsgruppen zugeordnet wurden (anodale, kathodale und Sham-Stimulation). Stimuliert wurde mit 2 mA bei einer Elektrodengröße von 35 cm². Stimulationsort war dabei der linke DLPFC, die Referenzelektrode wurde über dem linken Mastoid platziert. Während der Stimulation führten die Versuchspersonen eine modifizierte N-Back-Aufgabe mit drei Bedingungen (0-Back, 1-Back und 2-Back) aus, um die Funktion des Arbeitsgedächtnisses hinsichtlich des Verhaltens erfassen zu können. Die Auswirkungen der tDCS auf die neuronale Aktivität wurden mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Auf neuronaler Ebene erwarteten wir eine Zunahme der kortikalen Aktivität nach anodaler Stimulation innerhalb des linken DLPFC und gegenteilige Effekte nach kathodaler Stimulation. In vorliegender Untersuchung konnte lediglich eine Tendenz zu dieser Annahme beobachtet werden, eindeutige Signifikanzen blieben jedoch aus. Bei Betrachtung verschiedener Regions of Interest (ROIs) konnten nur signifikante Unterschiede zwischen der anodal und der kathodal stimulierten Gruppe nachgewiesen werden, was dafür spricht, dass die Auswirkungen der tDCS zwar in die intendierte Richtung gehen, die Effekte aber nicht stark genug sind, um auch signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe nachweisen zu können. Somit müssen wir davon ausgehen, dass sich die Neurone des DLPFC nur schwach durch die transkranielle Stimulation beeinflussen lassen. Desweiteren wurden die Verhaltensdaten während der N-Back-Aufgabe untersucht. Angenommen wurde eine Verbesserung der Arbeitsgedächtnisleistung durch anodale Stimulation und eine Verschlechterung durch kathodale Stimulation. Hier zeigte sich allerdings, dass sich unsere drei Stimulationsgruppen weder in der Anzahl der Fehler, noch in der Anzahl der richtigen Antworten, der Anzahl der verpassten Antworten oder in der mittleren Reaktionszeit signifikant voneinander unterscheiden. Dies lässt darauf schließen, dass die Stimulation des linken DLPFC keinen Einfluss auf das Verhalten während der Durchführung der Arbeitsgedächtnisaufgabe hat und somit auch die Arbeitsgedächtnisleistung nicht beeinflusst wird. Obwohl die Ergebnisse unserer Studie durch fehlende Signifikanzen nicht hypothesenkonform sind, konnten wir zusammenfassend dennoch eine Tendenz zur anodal-exzitatorischen und kathodal-inhibitorischen Wirkung der tDCS beobachten. Die weitere Erforschung der Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis scheint also sehr vernünftig, vor allem in Anbetracht der möglichen Etablierung der tDCS als Therapieoption neuropsychiatrischer Erkrankungen. Weiterführende Studien sollten die Wirksamkeit der tDCS weiter untersuchen und eine Optimierung der tDCS-induzierten Effekte überprüfen. Ansatzpunkte hierfür wären beispielsweise die Durchführung umfangreicherer Studien mit einem größeren Probandenkollektiv und veränderten Stimulationsparametern oder Studien, die die Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis auch bei psychiatrischen Patienten untersuchen. N2 - Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method to modulate cortical excitability. Anodal tDCS results in the depolarization of the neuronal membrane potential and has an increasing effect on neuronal activity whereas cathodal stimulation causes contrary effects by hyperpolarizing the neuronal membrane potential. Because of these effects tDCS is a promising tool in the therapy of mental disorders. In this study the effects of tDCS over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) on working memory were investigated. We tested 56 healthy volunteers which were randomly related to three different stimulation groups (anodal, cathodal and sham stimulation). The electric field was generated with a current of 2 mA and an electrode size of 35 cm². The stimulation electrode was placed over the left DLPFC whereas the reference electrode was located over the left mastoid. While stimulation the subjects had to perform a modified n-back-task with three conditions (1-back, 2-back and 3-back) to determine the effects of tDCS on working memory performance. The impact of tDCS on neuronal activity was measured using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Regarding neuronal activity, an increasing effect after anodal stimulation and an inhibiting effect after cathodal stimulation was expected. This study only revealed a tendency to this assumption, but statistical significance could not be proved. These findings demonstrate that tDCS only causes weak effects in cortical neurons of the DLPFC. Furthermore, working memory performance during the n-back-task was not influenced by tDCS since no significant difference between the three stimulation groups could be revealed. As tDCS is a promising option in the therapy of mental disorders, further studies with optimized parameters are necessary to examine the influence of tDCS on working memory. Extended sample sizes as well as changing the stimulation parameters should be considered in future studies. Moreover the impacts of tDCS can be investigated in patients suffering from mental disorders in purpose of proving more extinct results. KW - Arbeitsgedächtnis KW - NIR-Spektroskopie KW - transkranielle Gleichstromstimulation KW - dorsolateraler präfrontaler Kortex KW - Nah-Infrarot-Spektroskopie KW - working memory Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151948 ER - TY - THES A1 - Hansen, Nis Hauke T1 - Mikroskopische Ladungstransportmechanismen und Exzitonen Annihilation in organischen Einkristallen und Dünnschichten T1 - Microscopic charge transport mechanisms and exciton annihilation in organic thin films and single crystals N2 - Um die Natur der Transportdynamik von Ladungsträgern auch auf mikroskopischen Längenskalen nicht-invasiv untersuchen zu können, wurde im ersten Schwerpunkt dieser Arbeit das PL- (Photolumineszenz-) Quenching (engl.: to quench: löschen; hier: strahlungslose Rekombination von Exzitonen) in einer organischen Dünnschicht durch die injizierten und akkumulierten Löcher in einer Transistorgeometrie analysiert. Diese Zusammenführung zweier Methoden - der elektrischen Charakterisierung von Dünnschichttransistoren und der Photolumineszenzspektroskopie - erfasst die Änderung des strahlenden Zerfalls von Exzitonen infolge der Wechselwirkung mit Ladungsträgern. Dadurch werden räumlich aufgelöste Informationen über die Ladungsverteilung und deren Spannungsabhängigkeit im Transistorkanal zugänglich. Durch den Vergleich mit den makroskopischen elektrischen Kenngrößen wie der Schwell- oder der Turn-On-Spannung kann die Funktionsweise der Transistoren damit detaillierter beschrieben werden, als es die Kenngrößen alleine ermöglichen. Außerdem wird die Quantifizierung dieser mikroskopischen Interaktionen möglich, welche beispielsweise als Verlustkanal in organischen Photovoltaikzellen und organicshen Leuchtdioden auftreten können. Die Abgrenzung zu anderen dissipativen Prozessen, wie beispielsweise der Exziton-Exziton Annihilation, Ladungsträgerrekombination, Triplett-Übergänge oder Rekombination an Störstellen oder metallischen Grenzflächen, erlaubt die detaillierte Analyse der Wechselwirkung von optisch angeregten Zuständen mit Elektronen und Löchern. Im zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit werden die Transporteigenschaften des Naphthalindiimids Cl2-NDI betrachtet, bei dem der molekulare Überlapp sowie die Reorganisationsenergie in derselben Größenordnung von etwa 0,1 eV liegen. Um experimentell auf den mikroskopischen Transport zu schließen, werden nach der Optimierung des Kristallwachstums Einkristalltransistoren hergestellt, mit Hilfe derer die Beweglichkeit entlang verschiedener kristallographischer Richtungen als Funktion der Temperatur gemessen werden kann. Die einkristalline Natur der Proben und die spezielle Transistorgeometrie ermöglichen die Analyse der räumlichen Anisotropie des Stromflusses. Der gemessene Beweglichkeitstensor wird daraufhin mit simulierten Tensoren auf der Basis von Levich-Jortner Raten verglichen, um auf den zentralen Ladungstransfermechanismus zu schließen. N2 - In order to study charge transport in organic thin-film transistors on a microscopic length scale noninvasively, photoluminescence quenching by injected holes in transistor geometry was analyzed. The combination of these two techniques – the electrical characterization of transistors and the photoluminescence spectroscopy – captures the variation of radiative recombination of excitons, which results from the interaction with the accumulated charge carriers. Thereby, spatially resolved information about the charge distribution and its voltage dependence in the transistor channel become accessible. By comparison with the macroscopic electrical parameters, such as the threshold voltage or the turn-on voltage, the mode of operation of the transistors can thus be described in more detail than the characteristic values alone permit. In addition, the quantification of these microscopic interactions becomes possible, which can occur, for example, as a loss channel in organic photovoltaic cells and organic light-emitting diodes. The delimitation to other dissipative processes, such as exciton-exciton annihilation, charge carrier recombination, triplet transitions or recombination at impurities or metallic interfaces, allows the detailed analysis of the interaction of optically excited states with electrons and holes. The second focus of this work is on the transport properties of the naphthalene diimide Cl2-NDI in which the molecular overlap as well as the reorganization energy are of the same order of magnitude of approximately 0.1 eV. In order to close experimentally on the microscopic transport, after the optimization of crystal growth, single crystal transistors are produced by means of which the mobility along different crystallographic directions can be measured as a function of the temperature. The single crystal nature of the samples and the special transistor geometry allow the analysis of the spatial anisotropy of the current flow. The measured mobility tensor is then compared with simulated tensors based on Levich-Jortner rates to infer the central charge transfer mechanism. KW - Organischer Halbleiter KW - Ladungstransport KW - organic field-effect transistor KW - photoluminescence spectroscopy KW - electronic transport KW - single crystal KW - Organischer Feldeffekttransistor KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Elektronischer Transport KW - Einkristall Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143972 ER - TY - THES A1 - Schlag, Stephanie T1 - Mikrobiologie, Klinik und Antibiotika-Therapie invasiver bakterieller Infektionen an der Würzburger Universitäts-Kinderklinik zwischen 2006 und 2012 T1 - Microbiology, clinical appearance and antibiotic therapy of invasive bacterial infections in children at the University Children's Hospital Würzburg (2006 - 2012) N2 - In einem Zeitraum von sieben Jahren untersuchten wir invasive bakterielle Infektionen bei Kindern durch die wichtigsten Erreger von Blutstrombahninfektionen an der Würzburger Universitäts-Kinderklinik. N2 - We analysed invasive bacterial infections in children caused by the most common and important pathogens of bloodstream infections in children over a 7-year-period. KW - Antibiotikum KW - Bakterielle Infektion KW - Kinderheilkunde KW - Kind KW - Würzburger Universitäts-Kinderklinik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156236 ER - TY - THES A1 - Menzer, Alexander T1 - Massenspektrometrische Differenzierung bakterieller Infektionserreger mit dem Vitek MS-Routinetest-System (IVD) T1 - Mass spectrimetric identification of bacteria by Vitek MS Routine lab System (IVD) N2 - Untersucht wurde die Performance des Vitek MS-Systems anhand eines Keimspektrums von 1357 Isolaten im Zeitraum von Oktober 2011 bis April 2014. Das untersuchte Kollektiv bestand aus Isolaten der mikrobiologischen Routinediagnostik (n=1173), aus Stammsammlungen des Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken und Haemophilus influenzae (n=128), sowie offizieller Stammsammlungen wie ATCC, DSMZ, LSM und anderen (n=56). Die Ergebnisse wurden entweder mit einer bereits vorhandenen Stammbezeichnung oder durch eine bzw. Kombinationen mehrerer molekularbiologischer (PCR der Teilabschnitte von Haushaltsgenen: 16S-rRNA-Untereinheit, sodA, recA) oder biochemischen Differenzierungsmethoden (Vitek 2, API-Systeme) verglichen. Mangels Referenzergebnisses wurden 25 Isolate (etwa 1,8%) aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Die verbliebenen 1332 Isolate wurden in 28 Bakterienordnungen, 109 Genera und 269 Spezies unterteilt. Auf Speziesebene konnten 1180 (etwa 88,6%) zum Vergleich herangezogen werden, da durch die Referenzmethoden nicht immer eine zuverlässige Speziesdifferenzierung gelang. Diese Referenzergebnisse wurden mit den Ergebnissen des Vitek MS-Systems verglichen. Eine Übereinstimmung zeigte sich auf Genusebene bei 86% (1157 von 1332 Isolaten) und auf Speziesebene bei 80% (944 von 1180 speziesdifferenzierten Keimen) der ausgewählten Stämme. Im Vergleich der Korrelationen der Vitek MS-Identifikationen und den Referenzergebnissen zeigte sich eine durchgehend gute Korrelation innerhalb der unterteilten Bakterienordnungen. Davon abweichend war die Speziesdifferenzierung von Keimen der Ordnung Enterobacteriales. Die beste Korrelation erreichte die Ordnung Clostridiales. Stämme ohne entsprechendes, dokumentiertes Korrelat in der Vitek MS-Datenbank (n=62) wurden ebenfalls in die Betrachtung mit eingeschlossen. Bei 31 Isolaten konnte kein Ergebnis ermittelt werden, 21 wurden massenspektrometrisch dem gleichen Genus zugeordnet, 10 Genusdifferenzierungen wichen ab. 315 Stämme wurden sowohl im Standardverfahren durch Konjugation von 1µl Ready-to-use Matrix als auch mit einem zweistufigen Säureextraktions- und Matrixkonjugationsverfahren gemessen und mit der solitären Konjugation der doppelten Matrixmenge verglichen. Die Abweichungen auf Genus- wie Speziesebene zwischen dem angewandten Standardprotokoll und den beiden anderen Verfahren waren deutlich signifikant. Im Vergleich der zweifachen Matrixmenge und dem zweistufigen Verfahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Aufgrund der Ergebnisse scheint jedoch die Säureextraktion Gram-positiver Kokken in der Genusdifferenzierung von Vorteil zu sein, sie erreichte jedoch kein ausreichendes Signifikanzniveau. Die Daten sprechen eher dafür, eine Optimierung des Probe-Matrix-Verhältnisses anzustreben, zum Beispiel im Rahmen eines ausgedehnten Anwendertrainings. N2 - Mass spectrimetric identification of bacteria by Vitek MS Routine lab System (IVD) KW - Bakterien / Taxonomie KW - MALDI-MS KW - Pathogener Mikroorganismus KW - Automatische Identifikation KW - Mikrobiologische Diagnostik KW - Vitek MS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147355 ER - TY - THES A1 - Hader, Kilian T1 - Lokalisierungsdynamik unter Berücksichtigung von Molekül-Feld-Wechselwirkung, Kern-Elektron-Kopplung und Exziton-Exziton-Annihilierung T1 - Localization dynamics considering molecule-field interaction, nuclear-electron coupling and exciton-exciton annihilation N2 - Diese Arbeit befasst sich mit verschiedenen Aspekten der Dynamik von Kernen, Elektronen und gekoppelten Kern-Elektron-Systemen, wobei je nach System unterschiedliche Herangehensweisen gewählt wurden. Zentrale Punkte sind bei allen drei Kapiteln einerseits die Lokalisierung von Teilchen und Energie und andererseits eine hohe Sensitivität in Bezug auf die Wahl der Anfangsbedingungen. Im ersten Teil wurden von der Carrier-Envelope-Phase (CEP) abhängende, laser-induzierte Lokalisierungen betrachtet. Das zentrale Element ist dabei das entwickelte Doppelpulsschema, mit welchem eine CEP-Abhängigkeit in beobachtbaren Größen erzeugt wird. Als Beispielsysteme wurden die Fragmentation im D₂⁺-Modellsystem und eine Isomerisierung im Doppelminimumpotential (DMP) untersucht. Als Observable wird die Asymmetrie betrachtet Im DMP kann die Asymmetrie mit dem Entantiomeren/Isomerenüberschuss gleich gesetzt werden kann und im D₂⁺-Modellsystem mit der Lokalisierung des Elektrons auf einem der beiden dissoziierenden Kerne. Eine Phasenabhängigkeit der Asymmetrien besteht nur für die CEP des zweiten Pulses φ₂, für welchen keine Begrenzungen für die Anzahl an Laserzyklen auftreten. Im DMP wurde die CEP-Abhängigkeit der Asymmetrien auch bei unterschiedlichen Startkonfigurationen untersucht. Für alle untersuchten Startkonfigurationen konnte ein Laserparametersatz gefunden werden, der für zumindest eine der beiden Asymmetrien eine CEP-Abhängigkeit liefert. Aufgrund der aufgehobenen energetischen Entartung der Paare gerader und ungerader Symmetrie ist die resultierende Lokalisierung zeitabhängig. Zur Messung der vorhergesagten Dynamiken ist z.B. die Aufnahme eines Photoelektronen-Spektrums denkbar. In nächsten Kapitel wurden unterschiedliche Dynamiken innerhalb eines 4d Kern-Elektron-Modells in der Nähe einer konischen Durchschneidung (CI) zweier Potentiale betrachtet. Hierbei ist hervorzuheben, dass eine solche gleichzeitige Untersuchung von Kern- und Elektron-Dynamik in Systemen mit CIs in der Literatur, nach Wissen des Autors, bisher nicht veröffentlicht ist. Das 4d-Potential wurde mit Hilfe des sogenannten Potfit-Algorithmus gefittet. Dieser Fit wurde anschließend verwendet, um die Dynamik des gekoppelten Systems mit Hilfe der ”Multi-Configuration Time-Dependent Hartree”(MCTDH)-Methode zu berechnen. Aus der Analyse der gekoppelten Kern-Elektron-Wellenfunktion ergaben sich zwei grundlegend unterschiedliche Klassen von Dynamiken: • Diabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind nahezu entkoppelt. Der Kern bewegt sich und das Elektron bleibt statisch. • Adiabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind stark gekoppelt. Die Kerndynamik findet auf Kreisbahnen statt. Mit der Rotation der Kerndichte um den Winkel φ geht eine Rotation der Elektron-Dichte einher. Die diabatische Bewegung entspricht der Dynamik durch die konische Durchschneidung und die adiabatische Bewegung der Dynamik auf der unteren Potentialfläche. Welche der beiden Dynamiken stattfindet, wird durch die Wahl der Anfangsbedingung bestimmt. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden Startzuständen ist dabei die Lage des Knotens im elektronischen Anteil der Wellenfunktion. In den diabatischen Bewegungen bleibt z.B. der pₓ -artige Charakter der elektronischen Wellenfunktion konstant, wohingegen sich bei der adiabatischen Dynamik der Charakter mit der Kernbewegung ändert. Die Zeitersparnis durch die Verwendung des MCTDH-Ansatzes im Vergleich zur Split-Operator-Methode liegt etwa bei einem Faktor 5. Das letzte Kapitel widmet sich der mikroskopischen Beschreibung von Exziton-Exziton- Annihilierung (EEA). Dabei werden numerische Lösungen der aus einem mikro- skopischen Modell hergeleiteten Ratengleichungen mit Messungen ( transienter Absorption) verglichen. Es wurden zwei Systeme untersucht: ein Squarain-basiertes Heteropolymer (SQA-SQB)ₙ und ein [2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenvinylen]-Polymer, auch bekannt als MEH-PPV. In beiden Fällen gelang die systematische Parameterbestimmung mit Hilfe einer Aufteilung in lokalisierte Subsysteme. Diese Subsysteme werden einzeln gewichtet und anschließend aufsummiert, wobei die Gewichte optimiert werden können. Aus den so erhaltenen Parametern ergibt sich für beide Systeme ein ähnliches Bild: • Durch ultraschnelle Lokalisierung der Anregung im fs-Bereich auf kleinere Aggregateinheiten bilden sich voneinander getrennte Subsysteme. • Die in den Subsystemen lokalisierten Exzitonen können sich nur innerhalb dieser Bereiche frei bewegen. Es ist ausreichend, direkt benachbarte Mono-, Bi-, Tri- und Tetra-Exzitonen in bis zu zwei Dimensionen zu berücksichtigen. • Auf einer fs-Zeitskala annihilieren direkt benachbarte Exzitonen. • Im MEH-PPV ergibt sich der Signalzerfall im fs-Bereich als Mittelwert aus einer schnellen (zwischen Ketten) und einer langsamen (innerhalb von Ketten) Annihilierung. • Im ps- bis ns-Bereich wird sowohl durch Diffusion vermittelte Annihilierung, also auch der Zerfall der ersten angeregten Zustände bedeutsam. N2 - In the present work the dynamics of nuclei, electrons, and coupled nuclei-electron systems are examined in different ways. Items that are central in all three chapters are, on the one hand localization of particles and energy and, on the other, a high sensitivity to the choice of initial condition. In the first chapter carrier-envelope-phase (CEP) dependent, laser induced localization is examined. The main element of the considerations is a double pulse scheme, which creates a CEP-dependence in the monitored observables. As example systems the fragmentation of a D₂⁺-model and the isomerization in a double well potential (DWP) are investigated. As an observable the asymmetry is chosen. In the DWP this entity can be related to enantiomeric or isomeric excess and in the D₂⁺-model it describes the localization of the electron on a fragment. The phase dependent part of the asymmetries only relies on the CEP φ₂ of the second pulse which does not have any restrictions on the amount of laser cycles. In the DWP a CEP-dependence of the asymmetries could be examined starting from different initial configurations. For all different initial conditions a set of laser parameters could be found which produces at least one CEP-dependent asymmetry. Due to the removed degeneracy between states of even and odd parity, the resulting localization in the left or right potential well is time-dependent. - fied such that the first pulse does not populate all states equally. A possible way to test the predicted behavior experimentally is the measurement of photo-electron spectra. In the next chapter coupled nucleus-electron-dynamics in the vicinity of a conical intersections (CI) of two potentials are investigated in a 4-d model system.Such examinations of coupled nucleus-electron-dynamics on equal footing in systems containing CIs is, to the author’s knowledge, not published in literature. The 4-d potential has been fitted by use of the so-called Potfit-algorithm which subsequently could be used to calculate the dynamics of the coupled system in the ”Multi-Configuration Time-Dependent Hartree”(MCTDH)-framework. The analysis of the coupled nucleus-electron-wavefunction yielded two fundamentally different classes of dynamics: • Diabatic: Nucleus- and electron dynamics are nearly uncoupled. The nucleus moves while the electron remains static. • Adiabatic: Nucleus- and electron dynamics are strongly coupled. The dynamic of the nucleus takes place on orbits. The rotation of the nuclear density by the angle φ is accompanied by a rotation of the electron-density at the same angle. The diabatic dynamics are present if the wave packet is passing through the conical intersection and the adiabatic dynamics can be attributed to a wave packet moving on the lower potential surface. Which of the two classes of dynamics takes place can be controlled by choice of the initial wavefunction. The most significant difference between the two initial wavefunctions is the plane in which the node of the electronic wavefunction is located. In case of a diabatic motion the pₓ -like character of the wavefunctions remains constant, while in case of a adiabatic motion the character changes with the motion of the nucleus.The time saving by usage of the MCTDH-method in comparison to the Split-Operator-method is about a factor of 5. The last chapter is dedicated to the microscopic description of exciton-exciton-annihilation (EEA). The numerical solution of the rate equations which are derived starting from a microscopic Hamiltonian, are compared with measurements. The experimental data are time-dependent traces of transient absorption measurements at different laser fluences which were available for two different systems:a squaraine-based copolymer (SQA-SQB)ₙ and a [2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenevinylene] polymer also know as MEH-PPV. In both cases a systematic parameter determination could be achieved by introduction of localized subsystems. These subsystems are weighted independently and are summed up whereby the weighs can be optimized. The resulting interpretation of the obtained parameters is similar for both systems: • Ultrafast localization of the excitation energy takes place in the fs-regime which leads to excitons residing on smaller subsystems. • Excitons in these subsystems can only move inside of these domains. A re- construction of experimental data is feasible by inclusion of mono-, bi-, tri- and tetra-excitons in up to two dimensions. • In the fs-regime neighbouring excitons annihilate • In the MEH-PPV polymer the signal decay in the fs-regime can be described as the average of a fast annihilation (between chains) and a slow annihilation (inside chains). •On a longer time-scale (ps to ns) diffusion-meditated annihilation and decay of the first excited states take place KW - Quantenmechanik KW - Quantenchemie KW - Laserstrahlung KW - Nichtadiabatischer Prozess KW - Exziton KW - multicycle CEP control KW - exciton exciton annihilation KW - exact conical intersection dynamics KW - coupled nuclear-electron MCTDH KW - quantum dynamics KW - Quantentheoretische Chemie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146735 ER - TY - THES A1 - Hegmann, Jan T1 - Lichtstreuende Sol-Gel-Schichten für die Si- Dünnschichtphotovoltaik T1 - Light scattering Sol-Gel thin films fo Si thin film solar cells N2 - Ziel dieser Arbeit war es, ein Schichtsystem auf Basis des Sol-Gel-Prozesses zu entwickeln, um Lighttrapping in Si-Dünnschichtsolarzellen zu erzeugen. Die Grundlage dieses Schichtsystems bilden SiO2-Partikel, die über den Stöber-Prozess hergestellt werden. Es zeigte sich, dass sich die Rauheit und der Haze der Schichten über die Partikelgröße und Schichtdicke einstellen lassen. Um die mechanische Stabilität der reinen Stöber-Schichten zu verbessern, kamen verschiedene Binder zum Einsatz. Beste Ergebnisse zeigten Binder basierend auf löslichen Vorstufenpulvern, da diese dem Stöber-Sol beigemischt werden konnten und so Binder und Partikel gleichzeitig aufgebracht werden konnten. Auf diese Weise entstehen mechanisch stabile, lichtstreuende Schichten. Zum Einsatz kam zunächst ein TiO2-Binder. Durch eine anschließende Glättung der Stöber-TiO2-Streuschichten mit SiO2 entsteht eine defektfreie, aber dennoch raue Oberfläche. Zusätzlich wird ein beträchtlicher Teil des Lichts in große Winkel gestreut. Es konnte gezeigt werden, dass sich auf den SiO2-geglätteten Stöber-TiO2-Streuschichten ZnO:Al deponieren lässt, wobei die elektrischen Eigenschaften von der Dicke der Glättung abhängen. Auch die elektrischen Eigenschaften der Si-Dünnschichtsolarzellen hängen von der Glättung bzw. der Dicke der Glättung ab. Dies gilt insbesondere für die von der Materialqualität abhängigen Parameter Füllfaktor FF und offen Klemmenspannung VOC. Insgesamt fallen die Parameter jedoch noch gegenüber Referenzzellen auf geätztem Frontkontakt zurück. Vor allem aber wurde die hohe Zellreflexion aufgrund der Glas-TiO2-Grenzfläche als primäres Problem identifiziert. Dennoch konnte bei einer Glättungsdicke von 200 nm sehr gutes Lighttrapping beobachtet werden. Verantwortlich hierfür ist sehr wahrscheinlich die Großwinkelstreuung der Stöber-TiO2-Streuschichten. Um die Zellreflexion zu verringern, wurde der Brechungsindex des Binders und der Glättungsschichten an den Stack aus Substrat, Streuschicht und ZnO:Al-Schicht angepasst. Idee war es, durch Einbringen eines Al2O3-Vorstufenpulvers eine niedrigbrechende Komponente bereitzustellen, um durch Mischung von Al2O3- und TiO2-Vorstufenpulver freie Hand über den Brechungsindex des Binders und der Glättung zu erhalten. Da sich das Volumenverhältnis von SiO2-Partikeln zu Binder bei verschiedenen Al2O3-TiO2-Verhältnissen nur schwer bestimmen lässt, wurde lediglich ein reiner Al2O3-Binder in den Streuschichten eingesetzt. Die Einstellung des Brechungsindex beschränkte sich allein auf die Glättungsschichten. Um Stöber-Al2O3-Streuschichten mit hoher Rauigkeit und geringen Defekten zu erzielen, muss das Binder-zu-Partikel-Verhältnis angepasst werden. Beste Ergebnisse ergaben sich bei einem Al2O3-Gehalt von 2% im Sol. Aufgrund der hohen Rauigkeit besitzen die Streuschichten einen hohen Haze und wegen des geringen Brechungsunterschied zwischen Glas und Binder eine hohe Transmission. Die Glättung der Streuschichten im Al2O3-TiO2-System ist nur mit Hilfe einer zusätzlichen SiO2-Glättungsschicht und einer reduzierten Dicke auf 50 nm möglich. Auf den reinen defektreichen Streuschichten tendieren die Al2O3-TiO2-Schichten selbst zu Rissbildung. Zur Untersuchung der ZnO:Al-Deposition wurde eine Glättungsdicke von 200 nm gewählt. Die erwies sich als zu gering. Die aufgebrachten ZnO:Al-Schichten wiesen größere Poren und kleinere Oberflächendefekte auf. Die Anpassung des Brechungsindex der Glättungsschichten an die ZnO:Al-Schicht erwies sich nicht als vorteilhaft. Die reine Al2O3-Glättung zeigt auch nach der ZnO:Al-Deposition die höchste Transmission. Die Winkelverteilung des Streulichts der Stöber-Al2O3-Streuschichten ist gegenüber den Stöber-TiO2-Streuschichten zu kleineren Winkeln verschoben. Dennoch wird ein größerer Anteil des Lichts in große Winkel gestreut, als es bei der geätzten ZnO:Al-Referenz der Fall ist. Trotz der Defekte in den ZnO:Al-Schichten konnten auf den Stöber-Al2O3-Streuschichten funktionierende Tandemzellen hergestellt werden. Der Füllfaktor und die offene Klemmenspannung fallen nur geringfügig hinter die der Referenzzelle zurück. In der Kurzschlussstromdichte machen sich die verringerte Zellreflexion und das sehr gute Lighttrapping bemerkbar, so dass das Niveau der Referenz erreicht werden konnte. Zu beachten ist allerdings, dass gerade im langwelligen Lighttrapping-Spektralbereich die gleiche EQE erreicht wurde, trotz immer noch leicht erhöhter Zellreflexion. Die letzte Versuchsreihe konnte zeigen, dass die entwickelten Schichten sich sehr gut zur Erzeugung von Lighttrapping in Si-Dünnschichtsolarzellen eignen. N2 - The aim of this thesis was to develop a coating system based on the sol-gel process to generate light trapping in Si thin film solar cells. The foundation of this coating system are SiO2 particles which are produced by the Stöber process. The roughness and the haze of the layers can be adjusted by means of the particle size and layer thickness. To improve the mechanical stability of the pure Stöber layers different binders were used. The best results were found in binders based on soluble precursor powders, as they could be mixed with the Stöber sol so that binders and particles could be applied simultaneously. This results in mechanically stable, light-scattering layers. Initially, a TiO2 binder was used. A subsequent smoothing of the Stöber-TiO2 scattering layers with SiO2 results in a defect-free but nevertheless rough surface. In addition, a considerable part of the light is scattered in large angles. It was shown that ZnO: Al can be deposited on the SiO2 -smoothed Stöber-TiO2 scattering layers, the electrical properties depending on the thickness of the smoothing. The electrical properties of the Si thin-film solar cells also depend on the smoothing or the thickness of the smoothing. This is especially true for the material quality dependent parameters fillfactor FF and open circuit voltage Voc. Overall, however, the parameters still fall short of reference cells on etched front contact. Most importantly, the high cell reflectance was identified as the primary problem due to the glass-TiO2 interface. Nevertheless, very good light trapping could be observed with a smoothing thickness of 200 nm. This is most likely due to the large-angle scattering of the Stöber-TiO2 scattering layers. In order to reduce the cell reflection, attempts have been made to adapt the refractive index of the binder and the smoothing layers to the stack of substrate, scattering layer and ZnO:Al. The idea was to provide a low refractive component by adding an Al2O3 precursor powder in order to obtain full control on the refractive index of the binder and the smoothing by mixing Al2O3 and TiO2 precursor powders. Since the volume ratio of SiO2 particles to binders is difficult to determine at different Al2O3-TiO2 ratios , only a pure Al2O3 binder was used in the scattering layers. The adjustment of the refractive index was limited solely to the smoothing layers. To achieve Stöber-Al2O3 scattering layers with high roughness and low defects, the binder-to-particle ratio must be adjusted. The best results were obtained with an Al2O3 content of 2% in the sol. Due to the high roughness, the scattering layers have a high Haze and a high transmission because of the small difference in refraction index between glass and binder. The smoothing of the scattering layers in the Al2O3-TiO2 system is only possible with the aid of an additional SiO2 smoothing layer and a reduced thickness to 50 nm . On the pure defect-rich scatttering layers, the Al2O3 -TiO2 layers themselves tend to crack. To investigate the ZnO:Al deposition, a smoothing thickness of 200 nm was chosen. That turned out to be too low . The applied ZnO:Al layers had larger pores and smaller surface defects. The adjustment of the refractive index of the smoothing layers to the ZnO:Al layer did not prove to be advantageous. The pure Al2O3 smoothing shows the highest transmission even after the ZnO:Al deposition. The angular distribution of the scattered light of the Stöber-Al2O3 scattering layers is shifted towards smaller angles than the Stöber-TiO2 scattering layers. Nevertheless, a larger fraction of the light is scattered into large angles than is the case with the etched ZnO:Al reference. Despite the defects in the ZnO:Al layers , functional tandem cells could be prepared on the Stöber- Al2O3 scattering layers. The fill factor and the open circuit voltage fall only slightly behind those of the reference cell. The short-circuit current density, the reduced cell reflection and the very good light trapping are noticeable, so that the level of the reference could be reached. It should be noted, however, that the same EQE was achieved in the long-wavelength light trapping spectral range, despite the still slightly increased cell reflection. The last series of experiments showed that the developed layers are very well suited for the generation of light trapping in Si thin-film solar cells. KW - Dünnschichtphotovoltaik KW - Dünnschichtsolarzelle KW - Fotovoltaik KW - Lichtstreuung KW - Sol-Gel Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155815 ER - TY - THES A1 - Svistunov, Andrey T1 - Langzeitergebnisse der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach Cisplatin-basierter adjuvanter Chemotherapie des operativ behandelten muskelinfiltrierenden Urothelkarzinoms T1 - Long-term results of maintenance monotherapy with gemcitabine after cisplatin-based adjuvant chemotherapy in surgically treated muscle-invasive urothelial carcinoma N2 - Der Stellenwert der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin (GEM), die im Anschluss an die Cisplatin-basierte Polychemotherapie (CBPC) bei den radikal operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) erfolgt, bleibt bis dato unklar. In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse der GEM-Erhaltungstherapie mittels retrospektiver Analyse evaluiert werden. Zwischen 1999 und 2013 erhielten 38 operativ vorbehandelte Patienten im Anschluss an die primäre CBPC zusätzlich im vierteljährlichen Intervall zwei konsekutive Infusionen von GEM (1 250 mg/m2) als Erhaltungstherapie. Dieses Kollektiv wurde durch ein ebenso operativ vorbehandeltes Kontrollkollektiv (n = 38), das lediglich eine primäre CBPC erhielt, mittels eines `Propensity Score Matching`-Verfahrens gematched. Mittels Kaplan-Meier-Schätzungen mitsamt dem Log-rank-Test wurden die Gesamtüberlebens- und tumorspezifische Überlebensraten sowie das progressionsfreie Überleben in beiden Kollektiven beurteilt. Die Analyse der Überlebensdaten erfolgte durch die Regressionsmethode nach Cox (proportionales Hazard Modell). Die mediane Follow-Up Zeit betrug 37 Monate bei einem Interquartilsabstand von 9 bis 148 Monaten. Die Patienten, die die GEM-Erhaltungstherapie erhielten, zeigten signifikant bessere Ergebnisse bezüglich der Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate (49,2 vs. 26,5 %, p = 0,0314) sowie der tumorspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate (61,3 vs. 33,4 %, p = 0,0386). Dabei ergab sich in beiden Kollektiven kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des progressionsfreien 5-Jahres-Überlebens (10,3 vs. 16,1 %, p = 0,134). Es ist dargelegt, dass die zusätzliche GEM-Erhaltungschemotherapie nach Abschluss der primären CBPC bei operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem UC sowohl Gesamt- als auch tumorspezifisches Überleben (wenngleich an einem kleinen Patientenkollektiv) verbessern kann. Der Einfluss der GEM-Erhaltungstherapie auf das progressionsfreie Überleben sollte in prospektiven Studien mit großer Patientenanzahl künftig evaluiert werden. N2 - The role of maintenance monotherapy with Gemcitabine (GEM) following cisplatin-based polychemotherapy (CBPC) in patients with surgically treated advanced urothelial carcinoma (UC) remains unclear until now. In the present study, a retrospective analysis was performed to evaluate the results of maintenance monotherapy with GEM. Between 1999 and 2013, 38 patients were identified with surgically treated advanced UC after having completed CBPC who were additionally treated quarterly with two consecutive GEM (1,250 mg/m2) infusions on day 1 and 8 of each bout of maintenance chemotherapy. This collective was matched by propensity score matching to a control collective (n=38) with surgically treated advanced UC following primary CBPC alone. The overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS) rates were determined for the two collectives using Kaplan-Meier estimates and the log-rank test. Regression analysis of the survival rates was performed using the Cox proportional hazards model. The median follow-up time was 37 months (interquartile range: 9-148). Patients treated with GEM following primary chemotherapy had a significantly improved outcome related to the 5-year OS (46.2 vs. 26.4%, p=0.0314) and 5-year CSS (61.3 vs. 33.4%, p=0.0386) rates. The 5-year PFS rate did not differ between the two groups (10.3 vs. 16.1%, p=0.134). It is proposed (albeit on a small group of patients) that maintenance monotherapy with GEM improves the OS rate as well the CSS rate following primary CBPC in surgically treated patients with advanced UC. Prospective studies should further determine the impact of maintenance monotherapy with GEM regard to PFS rates in groups comprising larger numbers of patients. KW - Gemcitabin KW - Blasenkrebs KW - Erhaltungstherapie KW - Urothelkarzinom KW - Gemcitabin Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154666 ER - TY - THES A1 - Kraft, Andreas T1 - Kristalline Polymernetzwerke aus dodekatopischen [60]Fullerenderivaten T1 - Crystalline polymeric networks from dodecatopic [60]fullerene-derivatives N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Serie von dodekatopischen [60]Fullerenhexakisaddukten, die mit zwölf Carbonsäuregruppen dekoriert sind, auf ihre Eigenschaften hin untersucht, ausgedehnte, kristalline Polymernetzwerke mit einer eventuellen Porosität darzustellen. Hierbei wurden die Fähigkeiten der synthetisierten Dodekasäuren ausgenutzt über Wasserstoffbrückenbindungen und Metallkoordinationen supramolekulare Kontakte auszubilden und ausgedehnte Netzwerke zu knüpfen. In Kapitel 2 werden zunächst die grundlegenden physikalischen und chemischen Eigenschaften des sphärischen [60]Fullerenmoleküls, als Ausgangsverbindung für die Darstellung der supramolekularen Bausteine, vorgestellt. Insbesondere wird die chemische Funktionalisierbarkeit von C60 in verschiedenen Reaktionstypen unter Einbeziehung der selektiven, multiplen Funktionalisierbarkeit und der Fähigkeit Th-symmetrische Hexakisaddukte auszubilden, beschrieben. Danach folgt in dem Unterkapitel 2.5 ein kurzer Literaturüberblick über das intermolekulare Vernetzen von C60 und dessen Derivaten zu größeren Molekülverbänden und polymeren Strukturen mit besonderem Augenmerk auf metallorganische Hybridarchitekturen, die aus funktionalisierten Fullerenen und Metallionen oder Metallclustern aufgebaut sind. Die Synthese der vier dodekatopischen, Th-symmetrischen [60]Fullerenhexakis-addukte C2-H, C3-H, C4-H und C5-H mit unterschiedlich langen Alkylketten in den Seitenarmen wird in Kapitel 4.1 beschrieben. Der Strukturtyp ist in Abbildung 114 gezeigt. Auszugsweise wird hier auch die Identifizierung der Moleküle und Kontrolle ihrer Reinheit mittels spektroskopischer Methoden vorgestellt. In Kapitel 4.2 wird die Darstellung von Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerken aus den synthetisierten Dodekasäuren beschrieben und deren erhaltenen Einkristallstrukturdaten diskutiert. Das Unterkapitel 4.2.2 beschäftigt sich zusätzlich mit der Kristallstruktur eines VAN-DER-WAALS-Netzwerkes des Dodekasäuremethylester C2- Me, welcher in situ bei Kristallisationsversuchen von C2-H erhalten wurde. Ein Vergleich der supramolekularen Netzwerke untereinander zeigt, dass das Packungsverhalten der Fullerenderivate, trotz Interaktion der Carbonsäuren mit benachbarten Fullerenbausteinen und Lösungsmittelmolekülen, maßgeblich von den großen, sphärischen Fullerengrundkörpern bestimmt wird. Die erhaltenen Netzwerke weisen dabei alle kubisch-dichteste ABC-Packungsmuster auf, wie es auch bei reinem C60 [244] im Festkörper oder bei den Fulleriden[214] beobachtet wird. Die unterschiedlich langen Seitenarme bestimmen dabei lediglich die Dimensionen der Packungen, eine mögliche Verzerrung, sowie die Ausprägungen der entstehenden Tetraeder- und Oktaederlücken. Im Fall von C4-H richten die Wasserstoffbrückenbindungen der Carbonsäuregruppen die Seitenarme aus und bilden somit ein geordnetes, poröses Netzwerk aus. In den supramolekularen Netzwerken wird überwiegend die Raumgruppe R 3 ̅ beobachtet, außer für C3-H, bei der die kritische Länge der Seitenketten, mit der Raumgruppe P1 ̅ , eine geringere Symmetrie erzwingt. Alle dargestellten supramolekularen Netzwerke sind in Abbildung 115 zusammengefasst. Obwohl die Anzahl der Säuregruppen in den Bausteinen jeweils gleich ist, wird in jedem Wasserstoffbrückennetzwerk ein eigener Typus an verknüpfenden H-Brückenbindungsclustern beobachtet. Bei C2-H erfolgt die Knüpfungsbindung durch die Bereitstellung und Auffüllung von hydrophilen und hydrophoben Taschen, wobei die Distanz zwischen den Säuregruppen durch die Interkalation von Lösungsmittelmolekülen überbrückt wird. In C3-H führt die dreidimensionale Vernetzung über „S“-förmige Säuredimere. Und bei C4-H handelt es sich um zwei interpenetrierende Teilgitter, bei der zwei helikale H-Brückennetzwerke ineinander verschachtelt sind. Gemäß der „goldenen Regel“ des Kristalldesigns[212] (siehe Kapitel 4.2) maximieren die Netzwerke die Anzahl der klassischen Säuredimere mit dem steigenden Grad der geometrischen Flexibilität der Seitenarme. Bei C2-H sind die Arme noch zu kurz, so dass die Verknüpfung über H-Brückencluster verläuft. C3-H bildet mit acht Armen Säuredimere aus und C4-H verwendet alle Seitenarme für die Ausbildung von Säuredimeren. Der Vergleich des raumausfüllenden VAN-DER-WAALS-Netzwerkes von C2-Me mit dem H-Brückennetzwerk von C2-H legt zudem nahe, dass die Ausprägung von Hohlräumen ein Effekt der gerichteten Wasserstoffbrückenbindungen sein muss. Aktivierungsversuche der Porenstruktur des H-Brückennetzwerks von C4-H und die Bestimmung der inneren Oberfläche durch Gasadsorption runden das Kapitel ab. Die innere Oberfläche konnte auf 40 m2g–1 für die BET-Adsorptionsisotherme mit Stickstoff bestimmt werden. Durch den Vergleich der Pulverdiffraktogramme vor und nach der Aktivierung konnte eine Phasenumwandlung festgestellt werden, die ein Kollabieren der Poren nahelegt. Die Implementierung von Metallen und Metallclustern in die Netzwerkstrukturen der Dodekasäuren wird im Kapitel 4.3 beschrieben. Hier konnte durch den Einbau von Zinkoxid-cluster in die Netzwerke von C2-H und C3-H die Hypothese eines „inversen MOFs“ aufgestellt werden. Da sich die Zinkoxid-Cluster formal in die vorhandenen H-Brückencluster der Fullerennetzwerke implementieren ließen, ohne dass sich das Packungsverhalten der Fullerengrundkörper wesentlich veränderte, kann geschlussfolgert werden, dass die strukturdirigierende Wirkung nicht wie in der klassischen MOF-Chemie üblich vom Metall, sondern vom organischen Bestandteil ausgeht. Das heißt Metall und Ligand tauschen hier ihre Funktionalität in Bezug auf ihre strukturdirigierende Wirkung. Die Zink-Fullerennetzwerke sind in Abbildung 116 dargestellt. Das Prinzip des „inversen MOFs“ ist jedoch nicht auf die Metallfullerennetzwerke CdC2 und CdC4 übertragbar. Die Struktur wird hier durch hohe Bereitschaft von Cadmium mit den Carbonsäuregruppen Komplexe zu bilden dominiert. Cadmium bildet „zick-zack“-förmige, lineare Metallstränge aus, an denen die Seitenarme der Fullerenbausteine über Koordination mit den Carbonsäuregruppen aufgespannt werden. In Abbildung 117 sind die beiden erhaltenen, porösen Cadmium-Netzwerke dargestellt. Im Netzwerk von CuC2, das in Abbildung 118 gezeigt ist, kann die strukturdirigierende Wirkung weder dem Metall, noch der Dodekasäure zugesprochen werden. Es kommt zur Ausbildung von zweidimensionalen metallorganischen Polymeren, indem je vier Fullerenbausteine über ein Kupferdimer koordiniert werden. Die Koordination von zwei weiteren Kupferionen, die jeweils endständig das Dimer zu einem Tetramer erweitern, führen zu einer vollständigen Inklusion der Metallionen in das Carbonsäurenetzwerk. Die freien Koordinationsstellen an den Kupferionen sind mit Wassermolekülen abgesättigt. Daraus resultiert die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wasser und den Carboxylgruppen der Seitenarme und somit die Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes mit einer sehr effektiven Raumausfüllung. Abbildung 118: Das Metallfullerennetzwerk von Kupfer und C2-H zeigt eine enge Verschachtelung der Bausteine und bildet keine Hohlräume aus. Das Metallfullerennetzwerk CaC2, das am Ende von Kapitel 4.3 behandelt wird, stellt einen Grenzfall zwischen H-Brücken- und Metallfullerennetzwerk dar. Die Struktur ist in Abbildung 119 gezeigt. Sie weist bezüglich der Clusterbildungen in den Oktaeder- und Tetraederlücken viele Parallelen zu den zinkhaltigen Netzwerken ZnC2 und ZnC3 auf. Die Clusterbildung von Kalzium erfolgt jedoch nur in jeder zweiten Oktaederlücke und die entstehenden Tetraederlücken werden, wie in dem H-Brückennetzwerk von C2-H von drei Carbonsäuren aus der oberen Schicht gefüllt. Die jeweils andere Oktaederlücke bleibt hingegen frei und schließt einen Hohlraum ein. Zudem ist CaC2 ein Hybridnetzwerk, da jeweils zwei Schichten zu einer metallorganischen Doppelschicht verknüpft sind und die Doppelschichten untereinander über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verbunden sind. Dabei entsteht die Koordination der Säuregruppen in hydrophilen Taschen, analog zum H-Brückennetzwerk von C2-H. Die erhaltenen Metallfullerennetzwerke wurden jeweils durch Pulverdiffraktometrie-untersuchungen in verschiedenen Aktivierungsversuchen untersucht. Die Netzwerke ZnC2 und CaC2 haben keine sinnvoll auswertbaren BET-Adsorptionsisothermen gezeigt. Von ZnC3 konnte eine geringe innere Oberfläche von 25 m2g–1, bei CdC2 30 m2g–1 und bei CdC4 29 m2g–1 bestimmt werden. Größere innere Oberflächen mit stabileren Porositäten können vermutlich dann erhalten werden, wenn eine Möglichkeit gefunden wird Fullerenhexakisaddukte mit rigideren Seitenarmen zu synthetisieren. Trotz des starken, multivalenten Einflusses der zwölf Säuregruppen und ihrer Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungs- und Metallcluster, konnte beobachtet werden, dass die strukturdirigierende Wirkung in den Netzwerken von C2-H, C3-H, C4-H, ZnC2, ZnC3 und CaC2 durch die Ausbildung eines jeweils kubisch dichtesten ABC-Packungsmusters vom nanoskaligen, sphärischen Fullerengerüst ausgeht. Es konnten in der vorliegenden Arbeit neue, vielseitige molekulare Bausteine für den Aufbau von dreidimensional vernetzten, kristallinen Strukturen entwickelt werden. Mit Hilfe dieser Bausteine konnten, in ihrer Komplexizität und ihrem Vernetzungsgrad einzigartige, Wasserstoffbrückennetzwerke im Einkristall untersucht werden. Durch den Einbau der oktaedrischen Bausteine in Metallfullerennetzwerke gelang hier zum ersten Mal die Implementierung von [6:0]Hexakisaddukten bei denen die isotrope, sphärische Funktionalisierung effizient für eine echte, dreidimensionale Vernetzung der Fullerengrundkörper genutzt wurde. Die wenigen bekannten fullerenhaltigen MOFs beinhalteten bisher Hexakisaddukte lediglich als lineare Linker oder waren, wie bei {[Cd(36)2](NO3)2}∞, lediglich zweidimensional verknüpft. Die neuen, außergewöhnlichen Strukturen der Metallfullerennetzwerke wurden beschrieben und diskutiert. Die Verwendung der Dodekasäuren als dodekatopische Linkermoleküle führte zusätzlich zu einer Ausweitung der Topizitätspalette in der MOF-Synthese, bei der bisher in der Literatur lediglich Linkermoleküle mit einer maximal oktatopischen[200] Qualität zum Einsatz kamen. Zusätzlich konnte der Begriff des „inversen MOFs“ eingeführt werden, bei dem der strukturdirigierende Einfluss vom organischen Baustein ausgeht und dadurch organischer Linker und anorganisches Koordinationszentrum ihre Funktion in der klassischen MOF-Synthese tauschen. N2 - In the present work, a series of dodecatopic [60]fullerene hexakisadducts bearing twelve carboxylic acids, has been synthesized and characterized. Their properties to build up crystalline, polymeric and possible porous structures have been investigated. This takes advantage of the synthesized dodecaacids in forming supramolecular contacts by hydrogen bonds or metal coordination to elongated frameworks. Chapter 2 introduces the basic physical and chemical properties of the spherical [60]fullerene as a precursor for the synthesis of the supramolecular building blocks. In particular the chemical functionalization of C60 in different types of reactions is developed, with special regard to the selective, multiple addition patterns which lead to Th-symmetrical hexakisadducts. The following chapter 2.5 gives a short literature survey concerning the intermolecular arrangement of C60 and its derivatives to build up enlarged molecular arrays and polymeric structures with a special focus on the metal-organic hybrid architectures built from functionalized fullerenes and metal ions or clusters. ... KW - Polymeres Netzwerk KW - Fullerenderivate KW - Polymerkristall KW - kristalline Polymere mit Porösitäten KW - Fulleren KW - Wasserstoffbrückenbindung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147262 ER - TY - THES A1 - Demirhan, Attila T1 - Korrelation zwischen blutrheologischen Parametern und Blutkörper-Indizes von Erythrozyten bei gesunden Frauen vor elektiven gynäkologischen Eingriffen T1 - Correlation between Blood Rheological Properties and Red Blood Cell Indices in Healty Women befor gynecological elective interventions N2 - Die vorliegende Arbeit quantifiziert die Korrelationen zwischen blutrheologischen Parametern und Erythrozyten-Indizes an einem repräsentativen und gut definierten Kollektiv gesunder Frauen im Vorfeld eines elektiven gynäkologischen Eingriffes. Gemäß der erhobenen Resultate besteht bei 286 gesunden Frauen mittleren Alters zwischen der Verformbarkeit, dem MCV und dem MCH der Erythrozyten eine statistisch signifikante Korrelation, die in Gegenwart hoher Scherkräfte an Ausprägung zunimmt. Gleichzeitig vermindert sich mit zunehmender MCHC die Erythrozytenverformbarkeit stetig und statistisch signifikant, wobei dieser Effekt am deutlichsten in Gegenwart hoher Scherkräfte, wie diese beispielsweise in den Kapillaren der Endstrombahn anzunehmen sind, nachweisbar ist. N2 - The physiological association between blood rheological parameters and red blood cell indices was investigated in otherwise healthy unselected women prior to elective gynaecological surgery. In a total of 286 healthy women was the RBCdeformability statically significantly positive correlated with MCV and MCH but statically significantly inversely correlated with MCHC. The correlation between RBC Indices and RBC deformability was most remarkable during moderate shear force exposure. KW - Red cell deformability KW - Verformbarkeit KW - Erythrozyten Verformbarkeit bei gesunden Frauen KW - Erythrocyte deformability in Healthy Women Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155633 ER - TY - THES A1 - Bauer, Steffen T1 - Kombinierte Versorgung osteoporotischer Kompressionsfrakturen mit dorsaler Instrumentierung und Ballonkyphoplastie des betroffenen Wirbelkörpers – Vergleich von konventioneller offener und minimalinvasiver Operationstechnik T1 - Posterior instrumentation combined with kyphoplasty for the treatment of osteoporotic fractures of the thoracic and lumbar spine - Comparison between minimal invasive and classic open procedure N2 - In dieser Studie wurden Daten zur minimalinvasiven dorsalen Versorgung instabiler Frakturen der thorakolumbalen Wirbelsäule in Kombination mit Kyphoplastie erhoben. Das Patientenkollektiv umfasst 64 Patienten, welche im Zeitraum von 6/2009 bis 5/2011 an 67 Frakturen versorgt wurden. Das Durchschnittsalter bei Operation betrug 71,3 ± 8,9 Jahre. Es wurden hierzu die mono- und bisegmentalen Grund-Deckplatten-Winkel präoperativ, postoperativ sowie an drei Nachuntersuchungszeitpunkten (6w, 3–6m, >9m) bestimmt. Weiterhin wurden mittels der Visuellen-Analog-Skala die Beschwerden vor dem Unfall und unmittelbar vor der Operation retrospektiv erhoben. Das funktionelle Ergebnis wurde am dritten Nachuntersuchungszeitpunkt mittels der VAS-Pain und des VAS-Wirbelsäulenscores der Arbeitsgemeinschaft „Wirbelsäule“ der DGU ermittelt. Außerdem wurde nach einer regelmäßigen Schmerzmitteleinnahme zu den Zeitpunkten „vor dem Unfall“, „direkt nach dem Unfall“ und „zurzeit“ gefragt. Es konnten in anderen Studien schon einige Vorteile der minimalinvasiven dorsalen Stabilisierung hinsichtlich eines geringeren Blutverlustes, eines geringeren Gewebetraumas mit weniger postoperativer Schmerzen, einer besseren postoperativen Muskelfunktion, eines besseren kosmetischen Ergebnisses, schnellerer Mobilisierung sowie geringeren operativen Komplikationen gezeigt werden. Bisher gibt es aber keine Langzeitdaten, welche die funktionellen Ergebnisse und die Wiederaufrichtung oder den Korrekturverlust einer minimalinvasiven dorsalen Instrumentierung mit zeitgleicher Kyphoplastie von traumatischen Frakturen der thorakalen und lumbalen Wirbelsäule beschreiben. Hierbei konnten zu einem offen operierten Vergleichskollektiv keine signifikanten Unterschiede bzgl. der Wiederaufrichtung (5.2 ± 5.2 Grad perkutan vs. 6.4 ± 3.3 Grad offen, GDW bisegmental ermittelt) und des Korrekturverlustes des Grund-Deckplatten-Winkels gefunden werden (5.2 ± 5.6 Grad perkutan vs. 6.1 ± 2.4 Grad offen bei 3. NU, GDW bisegmental ermittelt). Signifikante Unterschiede ergaben sich aber bei den funktionellen Ergebnissen (VAS-Wirbelsäulenscore der Arbeitsgemeinschaft „Wirbelsäule“ der DGU) zugunsten des minimalinvasiv versorgten Kollektivs zum Zeitpunkt der dritten Nachuntersuchung. N2 - Between 06/2009 and 05/2011 a total of 64 patients (age ⌀ 71.3 ± 8.9 y) with 67 instrumented fractures of the thoracic and lumbar spine have been included in this study. A combination of kyphoplasty and minimal invasive posterior instrumentation was carried out in all cases. The mono- and/or bisegmental endplate angle were measured preop., immediately postop., after 6w, 3-6m and >9m. The pain visual analogue scale (pain VAS) and regular analgesia requirement were determined pre- and postop., the VAS spine score, pain VAS and regular analgesia requirement also >9m. A lot of advantages of the minimal invasive posterior instrumentation have been reported in previous studies (reduction of blood loss, faster rehabilitation, less muscle atrophy, less postoperative pain, better cosmetic results) but there are no long term results concerning the functional outcome, the restoration of the sagittal profile and the loss of correction. There was no significant difference between this group (kyphoplasty + minimal invasive posterior instrumentation) in comparison to a kyphoplasty + classic open procedure group in the aspects of radiographic results. The average correction of the sagittal profile was 5.2 ± 5.2° (open procedure: 6.4 ± 3.3°). The mean loss of correction was 5.2 ± 5.6° after >9m (open procedure: 6.1 ± 2.4°). However, the minimally invasive group was found to have a significantly better functional outcome after > 9m (VAS spine score: minimal invasive 74.2 ± 19.5 vs. open procedure 57.9 ± 7.9). KW - Wirbelsäulenverletzung KW - Minimal-invasive Chirurgie KW - minimalinvasive dorsale Stabilisierung KW - Kyphoplastie KW - thorakolumbale Wirbelsäule KW - minimally invasive posterior instrumentation KW - kyphoplasty KW - thoracolumbar spine fractures Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153947 ER - TY - THES A1 - Munkert, Tobias T1 - Knochenmarker bei Osteoporose und Analyse von Serumparametern T1 - Bone markers in osteoporosis and analysis of serum parameters N2 - Die Diagnose der Osteoporose stützt sich auch heute noch auf die radiologische Messung der Knochendichte (National Institutes of Health, 2000, National Osteoporosis Foundation, 2013, Dachverband Osteologie e. V., 2009a). Seine klinische Wertigkeit erreicht aber auch dieses Verfahren nur in gemeinsamer Betrachtung mit anderen klinischen Risikofaktoren. Mit dieser Methode ist es möglich Frakturrisiken abzuschätzen, die aktuelle Knochendichte zu bestimmen und Therapieverläufe zu dokumentieren. Radiologisch werden diese Veränderungen jedoch erst nach 12 bis 24 Monaten sichtbar (Delmas et al., 2000). Ein wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist die Bestätigung der Tatsache, dass ein relevanter Anteil von Frakturen sich bereits bei PatientInnen mit Osteopenie oder sogar mit normaler Knochendichte ereignet, was sowohl für Frauen als auch für Männer gilt. Pathologische Knochendichteveränderungen finden sich jedoch nicht nur bei Osteoporose, sondern auch bei Erkrankungen wie beispielsweise Hyper- und Hypoparathyreoidismus, Hypophosphatasie, TIO, Rachitis und Morbus Paget. Ziel dieser Arbeit war zunächst die Erstellung einer Datenbank aus vorliegenden Serumproben und die Analyse statistischer Zusammenhänge zwischen den ermittelten Parametern. Es konnten für Osteoporosen typische signifikante Zusammenhänge zwischen dem Alter und den T-Werten an Wirbelsäule und Hüfte ermittelt werden. Durch veränderte PTH-, AP- und 25(OH)-Vitamin D3-Konzentrationen kann erhöhter Knochenumbau erkannt werden (Jakob, 2007). In dieser Arbeit errechnete signifikante Zusammenhänge wie beispielsweise zwischen AP und NTx deuten auf erhöhten Knochenumbau hin, wodurch Rückschlüsse auf Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Paget oder Knochenmetastasen gezogen werden können. Diese und andere Ergebnisse dieser Arbeit erscheinen für das Kollektiv einer osteoporotischen Spezialsprechstunde schlüssig. Der hier ermittelte Prozentsatz pathologischer Laborwerte im Gesamtkollektiv beweist auch, dass es sinnvoll und ökonomisch ist, bei entsprechend osteologischer Fragestellung die betreffenden Parameter zu untersuchen, da sich sehr häufig relevante differentialdiagnostische Fragestellungen ergeben. In weiterführenden Untersuchungen soll auf diese Datenbank zurückgegriffen und Serumkollektive extrahiert bzw. analysiert werden. Diese können anschließend für genauere Untersuchungen (ELISA) auf weitere Parameter verwendet werden, um Zusammenhänge zwischen knochenrelevanten Parametern und Knochenerkrankungen darzustellen. Um dies jedoch zu belegen, sind zusätzliche Untersuchungen mit weiteren Knochenmarkern wie OC, CTX, BAP in ähnlichen Kollektiven nötig. Es sollten hierfür zudem Serumproben und Knochendichtemessungen über längere Zeiträume (idealerweise zehn Jahre) analysiert werden, um möglichst genaue Ergebnisse zu erhalten und um mögliche Fremdeinflüsse erkennen zu können (Delmas et al., 2000). Zukünftig wäre es mit dieser Methode möglich, frühzeitig sensitives Risikoassessment zu betreiben, pathologische Knochenveränderungen und deren Ursachen zu diagnostizieren und vor Auftreten klinischer Symptome gezielt präventive Therapiemaßnahmen einzuleiten. N2 - The diagnosis of osteoporosis disease is currently still based on radiological measurement of the bone density. The clinical significance of this method is limited by the joint analysis of additional clinical risk factors. By using this method it is forthwith possible to evaluate the risks of bone fractures, the current bone density and to document the progress of therapies, whereas changes in bone density are for the first time identifiable after 12-24 month with radiographic methodes. The priority of this research study was to create a database out of serum samples and to analyse the statistic coherences, followed by the interpretation of the results and the establishment of the differential diagnosis. One important result was the confirmation of the fact that a relevant part of bone fractures occured at patients with osteopenia or normal bone density, affecting both men and women. Indeed, pathologic aberrations of bone densities are linked with osteoporosis and also other diseases like hyper- and hypoparathereoidism, hypophosphatasia, TIO, rachitis and Paget’s disease. In further studies this database should be used to extract or rather analyse special collectives. Subsequently, these can be used as starting points for detailed immunological studies (e.g. ELISA) to illustrate relations between bone-relevant parameters and bone diseases and to identify changes in bone mineral density at a very early stage by developing new bone markers. KW - Osteoporose KW - Knochenmarker KW - Osteoporose Serumparameter Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155168 ER - TY - THES A1 - G. C. A. Lima, Ana Luiza T1 - Keratinozyten und neutrophile Granulozyten als wichtige Quelle entzündungsfördernder Mediatoren bei der Acne inversa T1 - Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in acne inversa N2 - Hintergrund: Die pathogenetischen Mechanismen der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung Acne inversa (AI) beinhalten epidermale Störungen wie psoriasiforme Hyperplasie und Keratinpfröpfe. Bei verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen sind die Keratinozyten eine wichtige Quelle proinflammatorischer Moleküle und können von IL-17+-Zellen stimuliert werden. Ziele und Methoden: Um die mögliche Rolle des Epithels in der Pathogenese der AI zu erforschen, führten wir immunhistochemische Färbungen sowie Western Blot-Analysen durch. Mithilfe dieser Untersuchungen wurde die Expression entzündungsassoziierter Moleküle wie Interleukin(IL)-17, der Inflammasom-Komponenten Caspase-1 und NLRP3, und der danger-associated molecular pattern (DAMP)-Moleküle S100A8 und S100A9 (Calprotectin) analysiert. Um eine mögliche Wirkung dieser proinflammatorischen Zytokine auf den entzündlichen Verlauf der AI zu untersuchen, wurde die Zusammensetzung der perifollikulären und tiefen Infiltrate verglichen. Ergebnisse: Die Zahl der IL-17+-Zellen ist in läsionaler und periläsionaler AI-Haut erhöht. Die Epidermis produziert proinflammatorische Moleküle und zeigt eine hochregulierte Expression von NLRP3, aktivierter Caspase-1 und S100A8/A9. Zusätzlich zeigt sich im Verlauf des AI-Entzündungsprozesses ein Zustrom von Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten. Schlussfolgerungen: IL-17-produzierende Zellen sind in läsionaler und periläsionaler AI-Haut vermehrt und können die Einleitung des entzündlichen Prozesses beeinflussen. Die Epidermis stellt sich als eine wesentliche Quelle proinflammatorischer Zytokine dar und zeigt eine vermehrte Expression von S100A8/S100A9 sowie eine Aktivierung des Inflammasoms; hierdurch wird möglicherweise die Ausbreitung der Entzündung signifikant beeinflusst. Eine deutliche Zunahme von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten wurde im tiefen Infiltrat beobachtet. N2 - Background: The pathogenesis of the chronic inflammatory skin disease acne inversa (AI, also known as hidradenitis suppurativa) involves epidermal alterations such as psoriasiform epidermal hyperplasia and keratin pluggings. Keratinocytes are an important source of proinflammatory molecules in inflammatory skin diseases and can be stimulated by IL-17+ cells. Objectives and Methods: To explore the possible role of the epithelium in the pathogenesis of AI, we performed immunohistochemical stainings and Western blot experiments to investigate localization and expression of inflammation-associated molecules, including the cytokine interleukin (IL)-17, components of the inflammasome including caspase-1 and the endogenous danger-associated molecular pattern (DAMP) molecules S100A8 and S100A9 (calprotectin). To examine a possible effect of upregulated proinflammatory cytokines on the inflammatory infiltrate, differences in the cellular composition of perifollicular and deep dermal infiltrates were analyzed. Results: The number of IL-17+ cells is increased in lesional and perilesional AI skin. The epidermis produces proinflammatory molecules and shows an upregulated expression of components of the NLRP3-inflammasome, activated caspase-1 and expression of S100A8/A9. Additionally, the course of the inflammatory process in AI involves influx of innate immune cells, particularly IL-17-expressing neutrophils. Conclusions: IL-17-producing cells are present in lesional and perilesional AI skin and may contribute to the initiation of inflammatory processes. Furthermore, the epidermis is a source of proinflammatory cytokines, shows inflammasome activation and expresses S100A8/S100A9, thereby possibly contributing to the propagation of inflammation. A massive influx of IL-17-expressing neutrophils is observed in the deep infiltrate. KW - Akne KW - Acne inversa KW - Entzündungsfördernde Mediatoren KW - Keratinozyten und neutrophile Granulozyten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148034 ER - TY - THES A1 - Schmid, Sophie Petra T1 - katheterassoziierte Thrombosen bei pädiatrischen Patienten mit maligner Erkrankung - eine retrospektive Studie über fünf Jahre T1 - Thrombosis as a complication of central venous access in pediatric patients 1 with malignancies: A 5-year single-center experience N2 - Background: Reliable central venous access (CVC) is essential for hematology–oncology patients since frequent puncture of peripheral veins—e.g., for chemotherapy, antibiotic administration, repeated blood sampling, and monitoring—can cause unacceptable pain and psychological trauma, as well as severe side effects in cases of extravasation of chemotherapy drugs. However, CVC lines still carry major risk factors, including thrombosis, infection (e.g., entry site, tunnel, and luminal infections), and catheter dislocation, leakage, or breakage. Methods: Here we performed a retrospective database analysis to determine the incidence of CVC-associated thrombosis in a single-center cohort of 448 pediatric oncologic patients, and to analyze whether any subgroup of patients was at increased risk and thus might benefit from prophylactic anticoagulation. Results: Of the 448 patients, 269 consecutive patients received a CVC, and 55 of these 269 patients (20%) also had a thrombosis. Of these 55 patients, 43 had at least one CVC-associated thrombosis (total number of CVC-associated thrombosis: n = 52). Among all patients, the median duration of CVC exposure was 464 days. Regarding exposure time, no significant difference was found between patients with and without CVC-associated thrombosis. Subclavia catheters and advanced tumor stages seem to be the main risk factors for the development of CVC-associated thrombosis, whereas pharmacologic prophylaxis did not seem to have a relevant impact on the rate of thrombosis. Conclusions: We conclude that pediatric surgeons and oncologists should pay close attention to ensuring optimal and accurate CVC placement, as this appears the most effective tool tom minimize CVC-associated complications. N2 - Mit der vermehrten Nutzung zentralvenöser Katheter in der Pädiatrie stieg die Inzidenz der katheterassoziierten Komplikationen, darunter auch das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen, in den letzten Jahren an. Aufgrund der geringen Studienzahl und großer Unterschiede zwischen den existierenden Studien gibt es diesbezüglich für pädiatrische Patienten bisher noch wenig evidentes Wissen. Ziel dieser Promotionsarbeit war es einerseits, eine aktuelle epidemiologische Erhebung der katheterassoziierten Thrombose bei onkologisch pädiatrischen Patienten durchzuführen. Zum anderen sollten Zusammenhänge zwischen patienten-/diagnose/katheterspezifischen Charakteristika und dem Auftreten katheterassoziierter Thrombosen erfasst werden, um mögliche Risikogruppen ausfindig zu machen, welche möglicherweise von der Anwendung präventiver Maßnahmen profitieren. Zu diesem Zweck wurde die retrospektive Untersuchung an der onkologisch pädiatrischen Abteilung der Universitätskinderklinik Würzburg über den Zeitraum von 2008 bis 2012 durchgeführt. Mittels der Datenerhebung über das klinikinterne SAP-System sowie anhand der Durchsicht von Patientenakten wurden insgesamt 448 neu diagnostizierte onkologisch pädiatrische Patienten, darunter 43 mit katheterassoziierter Thrombose, in die retrospektive Erhebung eingeschlossen. Durch die statistische Auswertung der Daten konnte eine Inzidenz von 15.9% der katheterassoziierten Thrombose berechnet werden, wobei die Anzahl der neu aufgetretenen, dokumentierten Thrombosefälle im Laufe der beobachteten Jahre um fast das Doppelte anstiegen. Obwohl weder Geschlecht noch Alter als Risikofaktor für das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen identifiziert wurden, waren die weiblichen Patienten zum Zeitpunkt der Thrombose signifikant älter als die männlichen. Auf der Suche nach weiteren Risikofaktoren der katheterassoziierten Thrombose, konnten wir überdies feststellen, dass die Anwendung von Asparaginase Therapie signifikant mit dem Auftreten von Thrombosen assoziiert war. Neben der Evaluation des thrombotischen Einflusses onkologischer Medikamente beobachteten wir, dass überlebende sowie die an ihrer Primärdiagnose verstorbenen Patienten mit fortschreitender Erkrankung mehr thrombotische Ereignisse zu verzeichnen hatten, als jene in kompletter Remission. Wir konnten folglich also in unseren Daten einen Zusammenhang zwischen Krankheitsstadium und Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen nachweisen. Neben der Evaluation von patienten- und diagnoseassoziierter Risikofaktoren untersuchten wir auch, ob die erhobenen Parameter des implantierten Katheters mit einer erhöhten Thromboseinzidenz einhergingen. Dabei zeigte die Statistik unserer Daten, dass die in die Vena subclavia implantierten Katheter häufiger mit Thrombosen assoziiert waren als Katheter in der Vena jugularis externa und Vena cephalica. Bezüglich der klinischen Manifestation der katheterassoziierten Thrombosen ergab die Auswertung unserer Daten zuletzt, dass sich der Großteil der Thrombosen anhand von Katheterdysfunktion manifestierte, während nur wenige Thrombosen mit klinischen Symptomen, wie lokalen Schmerzen, Schwellung von Arm, Hals und Gesicht, Ödembildung, Dilatation und Kollateralisierung oberflächlicher Venen einhergingen. Wie in der Literatur weitgehend bekannt, konnten wir das thrombotische Risiko von Asparaginase Therapie bestätigen, wobei die Veränderung der Zusammensetzung der Blutgerinnungsfaktoren möglicherweise eine Rolle spielt. Auch das erhöhte Thromboserisiko der Implantation zentralvenöser Katheter in die Vena subclavia wurde bereits in anderen Studien beobachtet und konnte in unserer pädiatrischen Kohorte bestätigt werden. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Tumorprogress und der erhöhten Inzidenz katheterassoziierter Thrombosen vermuten wir anhand unserer Daten und der vorliegenden Daten aus dem adulten Bereich, dass tumorspezifische Faktoren wie beispielsweise Metastasierung mit sekundärer Stase, Immobilisation, Dehydratation und Inflammation in der letzten Lebensphase zu einem erhöhten Risiko von Katheter assoziierten Thrombosen beitragen könnten. Insgesamt ist die aktuelle Evidenz von Risikofaktoren katheterassoziierter Thrombosen in pädiatrischen Kohorten sehr limitiert. Prospektive, groß angelegte Studien werden daher dringend benötigt. Anhand der von uns durchgeführten Studie konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenspiel aus bestimmten patientenspezifischer, tumor sowie katheter assoziierter Faktoren auf das Auftreten katheterbedingter Thrombosen Einfluss nehmen kann. Da diese gefundenen Risikofaktoren mittels unserer retrospektiven Studie in erster Linie Hypothesen darstellen, die noch nicht eindeutig verifiziert werden können, sollten die beobachteten Tendenzen als auch Signifikanzen in einer größer angelegten prospektiven Studie evaluiert werden. Bei der Konzeption zukünftiger Studien sollte daher besonders auf die Definition von Thrombose, die Zusammensetzung des Patientenkollektivs sowie die diagnostischen Mittel zur Erhebung der Daten geachtet werden, um eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten. Ein weiteres Ziel für die Zukunft besteht darin, den Nutzen therapeutischer Antikoagulation, sowie primärer und sekundärer Prophylaxe der katheterassoziierten Thrombose, wie auch weitere thromboseassoziierte Risikofaktoren bei kindlichmalignen Grunderkrankungen zu evaluieren, um auf Grundlage evidenter Daten allgemeingültige Empfehlungen zur optimalen Thromboseprävention aussprechen zu können. KW - zentral venöser Katheter KW - Thrombose KW - Port Thrombose KW - Pädiatrie KW - onkologisch pädiatrische Patienten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149395 ER - TY - THES A1 - Bittner, Andreas T1 - Innovative Materialkonzepte für elektrochemische Energiespeicher T1 - Innovative Material Concepts for Electrochemical Energy Storage N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer Beschichtungstyp für die Elektrodenmaterialien von Lithium-Ionen-Akkumulatoren entwickelt und charakterisiert. Dieser besteht aus einem speziellen anorganisch-organischen Hybridpolymer, das sich bezüglich seiner Zusammensetzung und Funktion gegenüber bestehenden Beschichtungsmaterialien abhebt. Das anorganisch-organische Netzwerk des Hybridpolymers konnte mittels Feststoff-NMR-Messungen vollständig aufgeklärt werden. Dabei zeigte sich ein stabiles anorganisches Gerüst aus hoch vernetzten Polysiloxan-Einheiten. Zusätzliche organische Modifizierungen liegen als lange bewegliche Ketten mit funktionellen Polyethylenoxid-Einheiten vor oder sind in Form von Polyethern und Diolen vernetzt. Mit dieser speziellen Netzwerkstruktur ist es möglich, Materialeigenschaften zu erzeugen, die über solche von rein anorganischen und rein organischen Beschichtungen hinausgehen. Zu den mit verschiedenen Methoden nachgewiesenen Eigenschaften zählen eine hohe ionische Leitfähigkeit von 10\(^{-4}\) S/cm, eine hohe Elastizität mit E = 63 kPa, eine hohe elektrochemische Stabilität bis 5,0 V vs. Li/Li\(^+\) und eine hohe thermische Stabilität. Eine weitere Besonderheit des neuen Beschichtungsmaterials ist die mehrstufige Vernetzung der anfänglichen Prekursoren zu einem Hybridpolymer-Sol und dem abschließenden Hybridpolymer-Gel. Die im Beschichtungssol vorliegende Teilvernetzung der Vorstufen konnte detailliert mittels Flüssig-NMR-Messungen untersucht und beschrieben werden. Aus den Messungen ließ sich folgern, dass die organisch und anorganisch vernetzbaren Gruppen im Sol teilweise vernetzt vorliegen. Die sterisch erreichbaren Si-OR-Gruppen der so entstandenen Oligomere sind vorwiegend nicht hydrolysiert, wodurch deren anorganische Anbindung an die OH-Gruppen der Partikeloberflächen kinetisch bevorzugt ist. Damit lassen sich besonders homogene und vollständig bedeckende Beschichtungen der Elektrodenmaterialien erzeugen. Dies konnte mit verschiedenen physikalischen und chemischen Methoden nachgewiesen werden: simulationsgestützte Rückstreuanalysen mittels REM, hochaufgelöste TEM-Aufnahmen sowie Elementanalysen durch EDX und XPS. Nach der Optimierung des nasschemischen Beschichtungsprozesses über Rotationsverdampfen ergaben sich für die verschiedenen Elektrodenmaterialien Li\(_4\)Ti\(_5\)O\(_{12}\), Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) jeweils etwa 20 nm dicke Beschichtungen mit Hybridpolymer. Die Frage nach deren Lösungsmittelbeständigkeit konnte durch die Analyse von behandelten Proben mit TG, REM, XPS und ICP-OES aufgeklärt werden. Dabei zeigte sich sowohl für die Behandlung mit NMP, dem klassischen Lösungsmittel bei der Elektrodenfertigung mit PVDF-Binder, als auch für die Behandlung mit dessen umweltschonenderem Ersatzstoff Aceton eine gute Beständigkeit der Beschichtung. Die Beschichtung löste sich in den Lösungsmitteln an, blieb allerdings als geschlossene nanoskalige Beschichtung erhalten. Lediglich gegenüber dem Lösungsmittel H\(_2\)O, das in Kombination mit dem neuen Binder CMC eingesetzt wird, wurde eine mangelnde Schichtstabilität deutlich. Das dafür verantwortliche Quellverhalten der Beschichtung konnte mittels Dünnschicht-Modellsystem und daran durchgeführten REM-, IR- und EPA-Untersuchungen aufgeklärt werden. Die Optimierung des Hybridpolymer-Materials bezüglich einer besseren H\(_2\)O-Beständigkeit übersteigt den Rahmen dieser Arbeit und liefert die Grundlage für weitere künftige Forschungsarbeiten. Aufgrund der vollständigen Bedeckung der neuen Beschichtung, ihrer besonderen Eigenschaften und ihrer Beständigkeit bei der klassischen Elektrodenfertigung ist es möglich, die Elektrodenmaterialien grundlegend hinsichtlich ihrer wichtigsten Eigenschaften zu verbessern. Hierfür wurden sowohl über die NMP- als auch über die Aceton-Route Elektroden gefertigt und zu Halbzellen und Vollzellen verarbeitet. Die REM-Analyse der Elektroden zeigte, dass die Partikelbeschichtungen keinen negativen Einfluss auf die Homogenität und Morphologie der Elektroden ausüben. Damit war es möglich, jeweils einen direkten Vergleich von beschichteten und unbeschichteten Materialien hinsichtlich ihrer elektrochemischen Performance anzustellen. Für die Kathodenmaterialien Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) ergaben die Zyklenfestigkeits- und Impedanzmessungen klare Verbesserungen durch die Beschichtung. Verbunden mit einer Verbesserung der Energiedichte erhöhte sich bei beiden Materialien die Zyklenfestigkeit um mehr als 60 %. Bei Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) zeigt sich die Verbesserung in einer erhöhten Zellspannung durch das vergleichsweise hohe Redoxpotential des Materials von etwa 4,7 V vs. Li/Li\(^+\), während sich bei Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) die Hochvoltfähigkeit des Materials verbessert, was mit einer vergrößerten Speicherkapazität verbunden ist. Dabei ist herauszustellen, dass für keines der Materialien ein negativer Einfluss der dünnen Beschichtung auf die Leistungsdichte festgestellt werden konnte. Der erwartete Mechanismus für die verbesserte Elektrodenfunktion durch das Hybridpolymer ist die Bildung einer physikalischen Schutzschicht in Form einer Li\(^+\)-leitfähigen Membran. Diese umgibt das Elektrodenmaterial vollständig, ermöglicht die Ladungsträgerinterkalation und schützt die Elektrode gleichzeitig vor irreversiblen Reaktionen mit dem Elektrolyten. Damit verbunden ist eine verminderte Mn-Auslösung und eine verminderte Entwicklung von isolierenden Deckschichten aus Reaktionsprodukten wie LiF, Li\(_2\)O, Li\(_2\)CO\(_3\), was sich positiv auf die Alterung der Batteriezellen auswirkt. Die Funktion der Beschichtung wurde primär auf den Kathodenmaterialien demonstriert. Doch auch auf der Anodenseite wurde ihre Anwendungstauglichkeit aufgezeigt, was das große Potential der Beschichtung für eine breite Anwendung in Lithium-Ionen-Batterien verdeutlicht. N2 - Concerning its application on the electrode materials of lithium-ion batteries, in this thesis a new type of coating was developed and investigated. The new coating consists of an inorganic-organic hybrid polymer, which significantly differs from existing coating materials regarding composition and function. Its specific inorganic-organic network was characterized by solid-state NMR, which revealed stable inorganic domains consisting of highly cross-linked polysiloxane units with organic modifications. These modifications are long and flexible chains with functional polyethylene oxide units as well as networks cross-linked via polyethers and diols. With its special structure, the hybrid polymer shows material properties which surpass those of pure inorganic and pure organic materials. The properties were validated by different methods and include a high ionic conductivity of 10\(^{-4}\) S/cm, a high elasticity of E = 63 kPa, a high electrochemical stability of 5.0 V vs. Li/Li\(^+\), and a high thermal stability. Another distinctive feature of the new coating is its gradual network formation, starting with the initial precursors, leading to a hybrid polymer sol and ending with the final hybrid polymer gel. The partial cross-linkage of the precursors in the sol was investigated with liquid-state NMR. Based on the measurements it could be concluded that the organically and inorganically cross-linkable groups are partly interconnected in the sol. The sterically accessible Si-OR groups are predominantly not hydrolyzed. So an inorganic linkage of the hybrid polymer sol’s oligomers to the OH groups of the particles’ surfaces is kinetically favored, which enables the creation of particularly homogeneous and entire particle coatings. This was shown by several physical and chemical methods of measurement: simulation-based backscattered electron analysis via SEM, high-resoluted images via TEM and elemental analysis by means of EDS and XPS. After optimization of the wet chemical coating processes via rotary evaporation, hybrid polymer coatings of approximately 20 nm were realized on Li\(_4\)Ti\(_5\)O\(_{12}\), Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) and Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\). The solvent resistance of the coatings was investigated by TG, SEM, XPS and ICP-OES. These measurements revealed a good resistance against NMP, the classical solvent for the electrode production with PVDF binder. Similar results were obtained for the environmentally friendly solvent acetone. However, a partial dissolution was observed in both solvents. Nevertheless, a closed nanocoating remained on the particles’ surfaces after solvent treatment. Only for the solvent H\(_2\)O, which is used in combination with the binder CMC, an insufficient resistance became evident, caused by a swelling of the coating that was detected by means of a thin film model system and measurements with SEM, IR, and EPA. An optimization of the hybrid polymer material considering the H\(_2\)O resistance would exceed the scope of this work and provides the basis for future scientific research. Based on the flawless new coating, its specific properties and its resistance during the classical electrode production, it is possible to fundamentally improve electrode materials regarding their most important characteristics. For that reason electrodes were fabricated with NMP and with acetone as solvent and processed to half and full cells. Analysis with SEM revealed that the hybrid polymer coating had no impact on the homogeneity and morphology of the composite electrodes, enabling a direct comparison of the coated and uncoated materials with regard to their electrochemical performance. For the cathode materials, Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) and Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\), cycling and impedance measurements showed that by the coating both materials have a considerably improved cycling stability of more than 60 %, going along with an increased energy density. Regarding Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) the improvement is expressed in an increased cell voltage compared to typical materials because of its high redox potential of about 4.7 V vs. Li/Li\(^+\). In the case of Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) an improved high voltage stability enables higher operating voltages and consequently higher capacities. It has to be pointed out that no negative influence of the thin coating on the power density could be detected. The formation of a physical protection layer in the form of a Li\(^+\) conducting membrane is the expected mechanism for the improved electrode function by the hybrid polymer, hence, protecting the electrode against undesired reactions with the electrolyte. As a consequence the Mn leaching and the evolution of insulating surface layers consisting of reaction products like LiF, Li\(_2\)O and Li\(_2\)CO\(_3\) is suppressed, leading to a reduced aging of the electrode materials. The coating function was primarily demonstrated for the cathode materials, but its suitability was also shown on the anode side, revealing the large potential of the coating for a broad application in lithium-ion batteries. KW - Lithium-Ionen-Akkumulator KW - Beschichtung KW - Polymere KW - Lithium-Ionen-Batterie KW - beschichtetes Elektrodenmaterial KW - anorganisch-organisches Hybridpolymer KW - lithium-ion battery KW - coated electrode material KW - inorganic-organic hybrid polymer KW - core-shell particles KW - improved cyle life KW - Kern-Schale-Partikel KW - verbesserte Zyklenfestigkeit Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152300 ER - TY - THES A1 - Nam, Suk T1 - Inklusive Lehrerbildung für Sonderpädagogen und Regelschullehrkräfte im Primarbereich in Bayern und Korea T1 - Inclusive teacher training in elementary education for special and general education teachers in Bavaria und Korea N2 - Die Entwicklung der Lehrerausbildung ist auf dem Hintergrund ihrer historischen Rahmen-bedingungen zu betrachten. Diese entstehen aus der komplexen Kombination kultureller, politischer, schulischer und ökonomischer Faktoren. Diese sich beständig wandelnden Ein-flussfaktoren auf Bildung und Erziehung erfordern die Entwicklung neuer theoretischer und praktischer Konzepte für die Lehrerausbildung. Aus dem daraus entstehenden Wissen und den Handlungsmaxim der Pädagogik ergeben sich neue Strukturen und Curricula für die Lehrerbildung. Im Zentrum einer Lehrerausbildung, die auf Schulentwicklung eingeht bzw. sie begleitet, steht die Mobilität, verstanden als Adaption der wissenschaftlichen Erkennt-nisse an einen voranschreitenden gesellschaftlichen Wandel und Erprobung dieses Wissens in Bildungseinrichtungen. Elementar für die Ausbildung zum Lehrer ist nach Blömke (vgl. 2002, 67) der Erwerb des pädagogisch-praktischen Habitus, der ausschließlich an die schuli-sche Praxis gekoppelt ist. Das theoretische Wissen stellt die Grundlage einer guten Reflexi-on der Praxis und der Schulentwicklung dar und steht somit am Anfang des Weges zu päda-gogischer Professionalität. Für die Pädagogik als Wissenschaft, aber auch in deren Praxis, kommt der universitären Lehrerausbildung damit eine Schlüsselrolle zu. Sie ermöglicht den Erwerb wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Anbahnung berufsbezogener professioneller Kompetenzen (vgl. ebd., 68). Mittlerweile stehen sich jedoch aus diversen Modernisierungs-prozessen entstandene Konstrukte fachlichen Wissens und praktischen Handelns teils dia-metral gegenüber. Dies ergibt sich aus der unterschiedlichen Bewertung und Berücksichti-gung pädagogischer Antagonismen, wie Organisation und selbstständiger Interaktion, Frei-heit und Zwang, Distanz und Nähe sowie Differenzierung und Einheit. Um als Berufsanfän-ger möglichst souverän mit diesen umgehen zu können, lässt sich Lehrerausbildung als „Vorbereitung auf Unsicherheit“ umschreiben (vgl. Helsper 1996, 31). ... N2 - Since the ratification of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities the subject of Inclusion is on the agenda of educational and scientific debate globally. With the signing of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities, it is assumed that the relationship of special and inclusive schools will change towards an inclusive school system in the contrachting states. This stirs up the question of whether the existing training facilities are able to install curricula that are apte to the inclusive education system and to create a suitable structures of academic education for enabling prospective students, both general and special needs teachers, to act professionally on inclusive schooling. This question ist examined by a comparison of the German Federal State Bavaria and South Korea, illuminating their models, as well as their implementation of national and international recommendations and decisions regarding inclusive education. Those will be examined especially by viewing implementation in university teacher training and their contribution to the implementation of inclusive education processes. Finally, the imulse and prospects that can be extracted from this comparison are presented. Further, suggestions for positiv changes in inclusive schooling are made. KW - Inklusive Pädagogik KW - Inklusion KW - Korea KW - Lehrerbildung KW - Bayern KW - Südkorea KW - Inklusionsorientierte Lehrerbildung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152425 ER - TY - THES A1 - Michelmann, David Paul T1 - In vitro und in vivo Evaluation von Iodmetomidat-Carbonsäureamid-Derivaten für die Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen T1 - In vitro and in vivo evaluation of iodometomidate carboxylic acid analogues for the diagnostics and therapy of adrenocortical cancer N2 - Die Erkrankung an einem Nebennierenkarzinom ist bis heute trotz der vielfältigen Therapieansätze mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Entwicklung von [131I]Iodmetomidat und dessen Anwendung bei Patienten im metastasierten Tumorstadium zeigte großes therapeutisches Potenzial. Aufgrund des enzymatischen Abbaus ist die Verweildauer und effektive Dosis im Tumorgewebe jedoch reduziert, sodass in dieser Arbeit nach einer metabolisch stabileren Substanz bei hoher Affinität zum Zielgewebe und gleichzeitig reduzierter Hintergrundaktivität gesucht wurde. Es wurden mehr als 80 IMTO-Derivate synthetisiert und anschließend deren metabolische Stabilität nach Inkubation mit hepatischen Esterasen mittels Radio-HPLC analysiert. Für die Substanzen [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden aufgrund ihrer mit [125I]Iodmetomidat vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften beziehungsweise ihrer besseren metabolischen Stabilität in vitro-Zellversuche zur Evaluation der Aufnahme der Substanzen in NCI H295-Zellen durchgeführt. Hierbei ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Aufnahme von [125I]IMTO-Azetidinylamid. [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurde signifikant schlechter aufgenommen. Ein Uptake-Versuch mit [125I]IMTO-Azetidinylamid unter zeitgleicher Inkubation mit nicht-radioaktiv markiertem Etomidat ergab Hinweise auf einen kompetitiven Aufnahmemechanismus analog der Referenzsubstanz [125I]Iodmetomidat. Mittels Mitochondrien-Isolationsversuchen festigten sich Hinweise auf eine dem [125I]Iodmetomidat ähnliche Aufnahme der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid in mitochondriale Strukturen der NCI H295-Zellen. Zur Evaluation des Verhaltens der Substanzen [125I] Iodmetomidat, [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden in vivo-Versuche an männlichen CD1-Mäusen durchgeführt. Hierbei ergaben sich nach intravenöser Injektion und Messung der relativen Organdosen nach definierten Zeitintervallen deutlich höhere und längere Anreicherungen der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid im Nebennierengewebe bei gleichzeitig sowohl initial als auch im Verlauf deutlich reduzierter Restorgandosis im Vergleich zur Referenz. Eine extern durchgeführte Toxizitätsstudie ergab Hinweise auf dosisabhängige klinische Effekte, welche im Vergleich zu Etomidat jedoch deutlich geringer ausfielen. Insgesamt gab es weder Hinweise auf eine erhöhte Mortalität oder einen hämatologischen Effekt noch auf biochemische oder pathologische Veränderungen nach Applikation der Substanz IMTO-Azetidinylamid. Ein in Auftrag gegebener Ames-Test ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Mutagenität der Substanz. Die nach Abschluss des experimentellen Teils dieser Arbeit durch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefanie Hahner und Dr. Andreas Schirbel durchgeführte Anwendung der Substanz [123/131I]IMTO-Azetidinylamid erbrachte vielversprechende Ergebnisse. Im Vergleich zu [125I]Iodmetomidat zeigte [125I]IMTO-Azetidinylamid aufgrund seiner hochspezifischen Aufnahme in das Zielgewebe ein deutlich besseres Profil bezüglich eines diagnostischen und therapeutischen Einsatzes. Das Iodmetomidat-Carbonsäureamid [123/131I]IMTO-Azetidinylamid ist ein vielversprechender, im Vergleich zu [123/131I]IMTO metabolisch stabilerer Radiotracer zur Diagnostik adrenaler Läsionen und könnte bei gleichzeitig reduzierten radiotoxischen Nebenwirkungen zur Verbesserung der Therapie adrenaler Karzinome beitragen. Bezüglich einer generellen Empfehlung der Anwendung von [123/131I]IMTO-Azetidinylamid in der Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen sollten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Despite of diverse therapeutic approaches, adrenocortical cancer carries poor prognosis until today. The development of [131I]iodometomidate and its use for the treatment of patients in the metastasized stadium of adrenocortical cancer showed high therapeutic potential. Due to the enzymatic metabolism the accumulation and the effective dose in the target tissue were reduced. Therefore the subject of this work was to find metabolic stabilized analogues with high affinity to the target tissue and higher target to background ratio. More than 80 IMTO-analogues had been synthesized and their metabolic stability after the incubation with human hepatic esterases was analysed by radio-HPLC. Because of their with IMTO comparable physiochemical properties or rather higher metabolic stability in vitro cell experiments of [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide were performed for the further evaluation of uptake in NCI H295 cells. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide showed no significant difference to IMTO and the cell uptake of [125I]IMTO-ethylmethylamide was significantly worse. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide under simultaneous incubation with non-radioactive etomidate hypothesized a competitive uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide similar to [125I]iodometomidate. The cell compartment isolation experiments indicated an uptake in mitochondrial structures of NCI H295 cells similar to [125I]iodometomidate. For the evaluation of [125I]iodometomidate, [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide in vivo experiments in male CD1-mice were performed. After the intravenous injection and the measurement of the relative organ doses at defined periods [125I]IMTO-azetidinylamide showed a noticeable higher and longer enrichment in the adrenocortical tissue, while doses in the remaining organs both initial and in the course of time were lower compared to the reference. An external performed toxicity study revealed dose-dependent clinical effects, which were noticeable lower compared with etomidate. Summarized there were no indications for higher mortality, haematological effects or pathological changes after application of IMTO-azetidinylamide. After an ordered Ames test there was no indication for mutagenicity of the substance. The clinical use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide by the working group of Prof. Dr. Stefanie Hahner and Dr. Andreas Schirbel after this work showed promising results. Due to its high specific uptake in the target tissue [125I]IMTO-azetidinylamide showed a much better profile for the diagnostic and therapeutic use compared to [125I]iodometomidate. In comparison the carboxylic acid analogue [123/131I]IMTO-azetidinylamide is a promising metabolic stabilized radiotracer for the diagnostic use in adrenocortical lesions and could improve the therapy of adrenocortical cancer meanwhile the radiotoxicity is reduced. Regarding general recommendations for the use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide for the diagnostic and therapeutic use in adrenocortical cancer further studies should be performed. KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Strahlentherapie KW - Diagnostik KW - Radioiodtherapie KW - Iodmetomidat KW - Derivate KW - Carbonsäureamid KW - IMAZA KW - Azetidinylamid Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154280 ER - TY - THES A1 - Häckel, Annalena T1 - Implementierung und Umsetzbarkeit eines Tablet-gestützten Screenings auf Unterstützungsbedarf in der Radioonkologie T1 - Implementation and application for the need of support in the field of radiooncology via tablet screening N2 - Die Inzidenz und Prävalenz von Krebserkrankungen präsentiert sich in den vergangenen Jahren ungebrochen hoch. Durch die stetige Optimierung der Versorgung werden Betroffenen neuartige Optionen offeriert. Moderne Onkotherapie zeichnet sich durch sektorenübergreifende Kooperation aus. Diese komplexen Versorgungskonzepte können durch innovative Technologien simplifiziert werden. Vorliegende Arbeit erörtert die Frage nach der Umsetzbarkeit Tablet-gestützter Screenings in der Routine der Strahlenmedizin. Die Erfassung der ESAS-Items und des Unterstützungsbedarfs ermöglichte nach dem Vorbild kanadischer Versorgungskonzepte definierte Aussagen zur Qualität der medizinischen Versorgung. Im Rahmen der Studie erhielten Tumorpatienten vor der perkutanen Radiotherapie (T1) ein Tablet-gestütztes Symptom-Screening. Das Tablet-Screening wurde von den Teilnehmern bezüglich Bedienung und Nutzerfreundlichkeit evaluiert. Nach Abschluss der Radiotherapie erfolgte eine telefonische Nachbefragung der Teilnehmer (T2). Insgesamt partizipierten 332 Krebspatienten am Tablet-Screening. 79 potentielle Studienprobanden nahmen nicht teil. Als Hauptursachen zeigten sich fehlende Zeit (21,5%), die Teilnahme an sonstigen Studien (20,3%) und zu hohe psychische Belastungen (17,7%). Der Anteil der Screening-Teilnehmer mit fundierten Vorkenntnissen im Umgang mit Tablet-PCs (15,7%) war gering. Probanden mit Tablet-Vorerfahrungen waren signifikant jünger als Unerfahrene. Anwendung und Nutzerfreundlichkeit erlangte hohe Zustimmung. Die wenigen (21,7%) Befürworter konventioneller Stift-Papier-Fragebögen waren signifikant älter. 219 Screening-Teilnehmer stellten ihre ausgewerteten Symptom-Fragebögen weiteren Auswertungen zur Verfügung. Der Performance-Status wurde von Patient und Mediziner eher divergent bewertet (ĸ=0,254). Von T1 zu T2 nahm der Anteil positiv gescreenter Probanden ab. Kurativpatienten markierten bei den ESAS-Items Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Sonstiges signifikante Symptomverbesserungen. Bei Palliativpatienten zeigte Kurzatmigkeit signifikante Verbesserung, Depressionen hingegen signifikante Verschlechterung. Der schwächste Unterstützungsbedarf (23,3%) wurde beim ,,Bedarf an Informationen beim Erstellen von Patientenverfügungen‘‘ registriert. Die BUKA-Studie konnte die Chancen Tablet-gestützter Befragungen in der Routine der Radioonkologie darstellen. Das Screening markierte durchgängig positive Bewertungen sowie große Akzeptanz. Die positiven Ergebnisse deckten sich mit denen anderer Studien bezüglich EDV-gestützter Datenerhebung. Die oftmals nicht ausreichendende Zeit zur Studienteilnahme war jedoch nicht auf eine zu zeitintensive Bedienung von Tablet-PCs zurückzuführen. Die Anzahl der Screening-Items sollte der kurzen Wartezeit der Strahlenambulanz angepasst werden. EDV-Screenings sollten darüber hinaus zukünftig bereits von zuhause absolviert werden. Die zunehmende Technisierung des Alltags lässt den Anteil PC-erfahrener Patienten weiter ansteigen. Die Einführung EDV-gestützter Versionen bietet eine effektive Möglichkeit des Patienten-Monitoring als Grundlage multidisziplinärer onkologischer Versorgung. Infolge der zunehmenden PC-gestützten Verarbeitung hochsensibler Patientendaten ist die Gewährleistung vollkommener Datensicherheit dringend notwendig. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten präsentierte das Studienkollektiv überwiegend Kurativpatienten mit gutem Allgemeinzustand. Trotz geringerer Symptombelastung konnten auch hier die positiven Effekte der Radiotherapie dargestellt werden. Der hohe Unterstützungsbedarf erschien oftmals dem mangelnden medizinischen Verständnis der Betroffenen geschuldet. Kurativpatienten äußerten deutlich mehr Interesse aktiv an der Therapie teilzuhaben. Palliativpatienten erschienen durch das Übermaß an Therapien entkräftet. N2 - In recent years the incidence and prevalence of carcinosis remained unchanged high. The continous improvement of patient centred care offers unknown possibilities. Modern cancer therapy is distinguished by overlapping cooperation. These extensive treatment options can be simplified by innovative technology. The study in hand investigates the implementabilitiy of a tablet screening in the field of radiooncology. Aquiring data on the ESAS Items and on the individual request of support as done in the Canadian cancer support system enables us to give evidence. In the present study tumor patients were screened before receiving percutane radiotherapy (T1) on a special symptom screening scale via tablet. The participants also evaluated the tablet screening on handling and usability. After the radiotheray the participants were questioned again via phone interview. In total 332 cancer patients took part in the tablet screening. 79 potential participants didn’t participate. The main reasons were the lack of time (21,5%), the participation in other studies (20,3%), and the high psychic strain (17,7%). The the number of participants with a previous knowledge in the use of tablet-computer was low (15,7%). Furthermore, they were significantly younger than the participants with that hat no previous knowledge in the use of a tablet. Handling and usabilityshowed high acceptance. The few supporters of conventional paper-pencil -quetionnaires were significantly older. In total 219 screening patients did consent the further evaluation and analysis of their screening results. Patients and physicians showed divergent results in theassessment of the patient’s performance status (k=0,254). The rate of participants with positive screening results decreased from T1 to T2. In the ESAS items fatigue, dyspnoea and other problems curative patients showed significant symptom improvement. Patients with palliative treatment also represented with significant improvemet in dyspnoea whereas the rate on depression increased significantly. Patients showed the lowest interest in the provision on information on making an advance health care directive (23,3%). The BUKA study was able to represent the opportunities of tablet screening in the routine of radiooncology. The tablet screening did resilt in an overall positive feedback and demonstrated high rate of acceptance. Similar positive results were also showen in several previous studies concerning the use computerized questionnaires. The participants complaints on the lack of time did not refer to the use of the computerized questionnaire itself but on the provided amount of time for the questionaire itself. In the future, the amount of screening items should be adjusted to the amount of waiting time in the ambulance of the radiooncology. Furthermore, computerized screening should be considered to be already done at home. The upcoming computerization in the daily routine will increase rate people with previous knowledge on computerized systems and applications even further. The implementation of computerized systems provides the opportunity of a very effective patient monitoring as a foundation vor multidisciplinary oncological treatment. As a result of the increasing digitalization of patient data the data protection is extremely important and future challenge but must be basic prerequisite. In contrast to other studies our patients predominantly represented a good performance status. Despite the low symptom stress the positive effects of a radiotherapy could be illustrated here as well. The high demand of support seemed to be due to the lack of understanding of medical information. Curative patients showed significantly more interest in taking actively part in their therapy whereas patients with palliative treatment seemed to be rather exhausted with the excess of palliative treatment options. KW - Screening KW - Tablet PC KW - Radioonkologie KW - Tablet KW - Screening KW - Unterstützungsbedarf in der Radioonkologie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154974 ER - TY - THES A1 - Zhi, Yingjun T1 - Immunhistochemische Analyse der Antikörper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen T1 - Immunohistochemical analysis of the antibodies PAT-SM6 and PAT-LM1 of colon cancer and the metastases N2 - Das kolorektale Karzinom stellt die dritthäufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Präventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am häufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgeführt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antikörpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universitätsklinikum Würzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Primärtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antikörpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Der Antikörper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antikörpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). Für beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen stärker anfärbte als Zellen des Primärtumors. Für die PAT-LM1 Antikörperfärbung wurde ein ähnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von älteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine stärkere Antikörperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 stärker gefärbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zukünftig eine individuelle Tumortherapie ermöglichen. N2 - Colorectal carcinoma is one of the most frequently malignant tumor disease worldwide. Two antibodies, PAT-SM6 and PAT-LM1 were used on primary tumor of colon cancer and metastases for the immunohistochemical analyses. It could been shown that both antibodies had a strong affinity to metastases and the tumorcells of older patients. KW - PAT-SM6 KW - PAT-LM1 KW - Kolonkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456 ER - TY - THES A1 - Gutermuth, Timo T1 - Identifizierung und Charakterisierung des Signalweges zur Aktivierung von Anionenkanälen während des Pollenschlauchwachstums T1 - Identification and characterization of union channel activation during pollen tube growth N2 - Pollenschläuche sind ein Modellsystem zur Untersuchung pflanzlicher Wachstumsprozesse. Zellwachstum in Pollenschläuchen zeichnet sich durch den gerichteten Transport und Fusion von Vesikeln mit der apikalen Zellmembran des Pollenschlauchs aus. Der Vesikeltransport erfolgt entlang des Pollenschlauchs durch Aktin-Filamente bis an die Organell- und Zytoskelett-freie apikale Zone, wo sich die Vesikel sammeln und in oszillierenden Wachstumsschüben mit der apikalen Zellmembran fusionieren (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2003; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Die polaren Wachstumsprozesse des Pollenschlauches sind an ein Ionenflussmuster gekoppelt, welches durch den Einsatz der Vibrating Probe-Technik zeitlich aufgelöst werden konnten. Es konnte ein zeitversetzter oszillierender Einstrom von Calcium, Kalium und Protonen sowie der zeitgleich mit den Wachstumsschüben auftretende oszillierende Ausstrom von Chlorid aus der Pollenschlauchspitze nachgewiesen werden (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Die Inhibierung des Chloridausstroms resultiert in einem sofortigen Wachstumsstopp und verdeutlicht die Notwendigkeit des Anionenausstroms für das polare Zellwachstum in Pollenschläuchen (Breygina et al., 2009). Durch die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnten die an dem Anionenausstrom beteiligten Anionenkanäle, sowie deren Ca2+-abhängigen regulatorischen Komponenten identifiziert und mit Hilfe der TEVC-Technik elektrophysiologisch an intakten Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen charakterisiert werden. Weiterhin konnte die physiologische Rolle der für den Anionenausstrom verantwortlichen Kanäle auf das polare Zellwachstum in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen nachgewiesen werden. Durch Transkriptionsanalysen wurde die Expression des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 sowie der R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen belegt und deren transkriptionelle Regulation durch die Anionenkonzentration und Komposition des Keimungsmediums nachgewiesen werden. Eine elektrophysiologische Charakterisierung an intakten Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte sowohl einen Anstieg der SLAH3 vermittelten S-Typ-Ströme, als auch ALMT12-, ALMT13- und ALMT14 vermittelte R Typ-Anionenströme bei steigenden Anionenkonzentrationen im Keimungsmedium nachweisen. Die Charakterisierung der Verlustmutanten von SLAH3, ALMT12, ALMT13 und ALMT14 resultierte in einer Abnahme des Anionenausstroms und einer Reduktion des Längenwachstums der getesteten Mutanten. Es konnten ebenfalls die regulatorischen Komponenten der Signalkette zur Anionenkanalaktivierung identifiziert werden. Die Aktivierung von SLAH3 und ALMT12 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 aus Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte mittels einer Kombination von elektrophysiologischen- und molekularbiologischen Techniken nachgewiesen werden. Somit wurden nicht nur die für den Anionenausstrom verantwortlichen Anionenkanäle identifiziert, sondern auch die Signalkette zu deren Aktivierung durch spitzenlokalisierte Calcium-abhängige Kinasen aufgeklärt werden. Diese Signalkaskade führt ebenfalls durch die artifizielle Erhöhung der zytoplasmatischen Calciumkonzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu einem Anstieg des S Typ- und R Typ Anionenkanalaktivität in Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen. Eine intensivere Charakterisierung des entdeckten Calcium-vermittelten Anionenausstroms erfolgte am transgenen pLat52-Chlorid-Sensor bzw. an YC3.6 Tabak Pollenschläuchen durch die Kombination von TEVC-Technik und Fluoreszensmikroskopie. Dies ermöglichte die simultane Messung der zytoplasmatischen Calcium- bzw. Chloridkonzentration in Nicotiana tabacum Pollenschläuchen bei gleichzeitiger Ableitung der Ganzzellströme. Die elektrophysiologische und fluoreszenzmikroskopische Charakterisierung erbrachte erstmals den Nachweis für eine exklusive Lokalisation von hyperpolarisations-aktivierten Calciumkanälen in der Pollenschlauchspitze, welche sich durch die Verwendung der TEVC-Technik gezielt aktivieren ließen. Diese Aktivierung der spitzenlokalisierten Calciumkanäle induziert den Anionenausstrom durch den Anstieg der apikalen Calciumkonzentration. Die Inhibierung der Calciumkanäle durch den Calciumkanalblocker Lanthan führt zu einem vollständigen Verlust des Calciumeinstroms und des daraus resultierenden Anioneneinstroms. Durch die Inhibierung der Calciumkanäle kommt es gleichzeitig zu einer Akkumulation von Chlorid in der apikalen Zone, die zum Anschwellen der Pollenschlauchspitze führt. Die Inhibierung der Anionenkanäle durch Niflumsäure hat hingegen keinen Einfluss auf den spitzenlokalisierten Calciumeinstrom, sondern reduziert nur den gemessenen Anionenausstrom. Somit wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung der apikalen Ca2+-Konzentration und einer Anionenkanalaktivierung weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung der TEVC-Technik an intakten Pollenschläuchen konnten erstmals Aktionspotenzial ähnliche Depolarisierungstransienten, welche sich auf die apikale Zone des Pollenschlauchs beschränken und zeitgleich mit dem Anionenausstrom stattfinden, nachgewiesen werden. Durch diese Arbeit kann erstmals ein Modell des Calcium-vermittelten oszillierenden Anionenausstroms aus der Pollenschlauchspitze aufgestellt werden. Dieses verknüpft die Regulation der beteiligten R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 und des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 mit dem spitzenlokalisierten oszillierenden Calciumeinstrom. Das Modell verdeutlicht die physiologische Bedeutung des simultanen Ca2+-Ein- und Anionenausstroms für das polare Zellwachstum von Pollenschläuchen.   N2 - In this study pollen tubes were used as a model cell system to study plant polar growth. Polar cell growth is characterized by a vectorial transport of vesicles to the apical dome of pollen tubes. Vesicles fuse with the apical plasma membrane leading to a polar elongation of the tube tip. Vesicle transport to the clear zone is mediated by F actine bundles and these vesicles serve as a pool of membranes for the surface increase. In an oscillatory growth pulse the vesicle move from the clear zone to the apical plasma membrane in order to fuse with the plasma membrane (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2002; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Pollen tube elongation is associated with a distinct pattern of ion fluxes that cannot be uncoupled from the growth process. A tip localized influx of calcium, potassium and protons, as well as the simultaneous oscillatory apical efflux of chloride are features of growing pollen tubes (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Inhibition of apical chloride efflux leads to an instantaneous pollen tube growth arrest (Breygina et al., 2009) demonstrating the importance of the oscillatory apical chloride efflux for cell elongation. Within the framework of this dissertation, I was able to identify the anion channels responsible for anion fluxes and to characterize the regulatory components for channel activation by using the TEVC technique in intact pollen tubes. A quantitative analysis of ion channel transcripts in Arabidopsis thaliana pollen tubes via qRT-PCR demonstrated the expression of the S-type anion channel SLAH3, the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 as well as their transcriptional regulation by different anion concentrations. The electrophysiological characterization of the anion currents in intact pollen tubes revealed an anion concentration that depends on an increase in SLAH3 mediated S-type currents and ALMT12, ALMT13 and ALMT14 mediated R-type currents with rising anion concentrations in the germination medium. The electrophysiological characterization of slah3, almt12, almt12 x almt13 and almt12 x almt14 knock-out mutant pollen tubes resulted in decreased anion currents and a reduction in pollen tube length compared to the wild-type. An activation of SLAH3 and ALMT12 by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6 in Arabidopsis thaliana pollen tubes was proven with a combination of electrophysiological and molecular biology techniques. Strong evidence is presented here for the regulation of oscillatory anion efflux by simultaneous calcium influx at the pollen tube tip via calcium dependent kinases. An increase of the cytoplasmic calcium concentration by the calcium ionophore A23187 leads to an increase of S-type and R-Type anion channel current in Arabidopsis thaliana pollen tubes. In order to substantiate the hypothesis of a Ca2+-dependent anion channel activation mechanism in pollen tubes a combination of TEVC technique and fluorescence microscopy was applied with transgenic tobacco pollen tubes expressing the genetically encoded anion- and Ca2+-reporters Cl--Sensor and YC3.6, respectively. This technique enabled the simultaneous measurement of the cytoplasmic calcium- or chloride concentration along with voltage-clamp experiments. The application of 1 sec lasting hyperpolarization pulses with the TEVC technique and simultaneous live-cell Ca2+- and anion imaging demonstrated the existence of hyperpolarization activated calcium channels in the pollen tube tip. The activation of the tip localized calcium channels by -200 mV pulses evoked a decrease in apical anion concentration depending on an elevation of the calcium concentration at the pollen tube tip. Inhibition of the calcium channels by lanthan abolished the calcium influx and subsequently the anion efflux. Inhibiting the Ca2+ channels resulted in an apical accumulation of the cytoplasmic anion concentration and led to pollen tube tip swelling. Anion channel inhibition by niflumic acid did not alter tip localized calcium influx providing sufficient evidence for a causal relationship between Ca2+- and anion channel activity. Furthermore, evidence is presented for the existence of membrane potential spikes in the pollen tube tip caused by the Ca2+-dependent anion channel activation that look very similar to action potentials and were located in the pollen tube tip. This local restriction of the Ca2+-dependent anion channel activation to the region of growth shows the necessity of the anion efflux for the pollen tube elongation. On the basis of this dissertation I was able to propose a model of a calcium-dependent anion channel activation mechanism in the pollen tube tip, which involves the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 and the S-type anion channel SLAH3 being regulated by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6. The model highlights the physiological relevancy of the interplay between the tip focused anion efflux and Ca2+ influx for the pollen tube growth process.   KW - Pollenschlauch KW - Pollenschlauch Calcium Anionen Kanal Kinase KW - pollen tube calcium anion channel kinase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139232 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Stefan T1 - Hybridisierungsbasierte Multiplex-Detektion von microRNA mit CMOS-Technologie für die Anwendung in der Point-of-Care-Diagnostik T1 - Hybridization-based multiplex detection of microRNA using CMOS technology towards point-of-care diagnostics N2 - MicroRNAs sind kurze, nicht-kodierende Ribonukleinsäuren, die eine wichtige Rolle bei der Genregulation spielen. Sie sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt und werden als vielversprechende Kandidaten für eine neue Generation von Biomarkern gehandelt. Die Quantifizierung von miRNAs aus Blut oder anderen Körperflüssigkeiten verspricht eine frühe Diagnose verschiedener Krankheitsbilder. Dazu zählen neben zahlreichen Krebsformen unter anderem auch Autoimmun- oder Herz-Kreislauferkrankungen. Um diese Biomarker schnell, sensitiv und spezifisch detektieren zu können, werden geeignete Detektionssysteme benötigt. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf der Entwicklung von Point-of-Care-Systemen, die eine automatisierte Durchführung mit einfacher Handhabung verlangen. Mikrochips können als leistungsfähige technische Hilfsmittel für eine robuste und miniaturisierte Signalerfassung an biochemischen Grenzflächen dienen. Auf der Grundlage eines CMOS-Chips mit einem Sensorarray aus interdigitalen Gold-Elektroden sollte in dieser Arbeit eine quantitative und multiplexfähige miRNA-Detektionsmethode mit elektrochemischer Signaltransduktion entworfen und untersucht werden. Weitere wichtige Zielfaktoren waren eine einfache und schnelle Durchführbarkeit, eine hohe Spezifität und eine gute Sensitivität bei gleichzeitigem Verzicht auf Amplifikation und Vormarkierung des Ausgangsmaterials. Es wurden verschiedene Methoden entworfen, überprüft, untersucht, optimiert und weiterentwickelt. Das beste Ergebnis wurde letztlich mit einem als Sandwich-Ligations-Methode bezeichneten Verfahren erzielt. Dabei wird zunächst ein aus zwei doppelsträngigen Assay-Komponenten und der Ziel-miRNA bestehender dreiteiliger Hybridisierungskomplex gebildet, der eine beidseitige spezifische Ligation der miRNA mit einem auf der Sensoroberfläche immobilisierten Fängerstrang und einem enzymmarkierten Reporterstrang vermittelt. Durch einen anschließenden Waschschritt werden alle überschüssigen Markierungen vom Detektionsbereich entfernt, so dass bei der Detektion nur Reporterenzyme ausgelesen werden, die über die Ziel-miRNA kovalent mit dem immobilisierten Strang verbunden sind. Dieses Signal ist daher proportional zur Ausgangskonzentration der gesuchten miRNA. Die Methode wurde mit Hilfe von synthetischen miRNAs etabliert und optimiert. Sie erreichte eine analytische Sensitivität von unter 1 pM Ziel-Nukleinsäure bei einer Gesamt-Versuchsdauer von nur 30 Minuten. Konzentrationsreihen demonstrierten einen linearen dynamischen Messbereich zwischen 1 pM und 1 nM, der eine verlässliche Quantifizierung der detektierten miRNAs in diesem Bereich ermöglicht. Die sehr gute Spezfifität des Assays zeigte sich bei der Untersuchung des Einflusses verschiedener IsomiRs auf das Messergebnis sowie im Rahmen von Experimenten mit miRNAs der let-7-Familie. Dabei konnten Ziel-Nukleinsäuren mit Einzelbasenunterschieden klar differenziert werden. Die Multiplexfähigkeit der vorgestellten Methode wurde durch die gleichzeitige Quantifizierung von bis zu acht miRNAs auf einem CMOS-Chip demonstriert, zuzüglich Kontrollen. Die Validierung der Detektionsmethode erfolgte mit Gesamt-RNA-Extrakten aus Vollblutproben. Dazu wurde ein kardiales Panel aus acht miRNAs, die auf Basis von Studien zu zirkulierenden miRNAs bei Herzerkrankungen ausgewählt wurden, festgelegt. Mit Hilfe der entsprechenden optimierten Detektionskomponenten wurden aus Spenderblut gewonnene endogene miRNAs analysiert. Dabei zeigte sich für fünf der acht Kandidaten sowohl eine solide Korrelation zwischen eingesetzter Gesamt-RNA-Menge und Messsignal, als auch eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Die Konzentrationen der übrigen drei miRNAs lagen nah am unteren Detektionslimit und lieferten daher keine verlässlichen Daten. Mit Hilfe sogenannter branched DNA zur Signalamplifikation könnte bei Bedarf die Sensitivität des Assays noch verbessert werden, was durch weitere Experimente dieser Arbeit demonstriert wurde. Ein Vergleichsexperiment zwischen der Sandwich-Ligations-Methode und qRT-PCR zeigte nur eine schwache Korrelation der Messergebnisse. Dies ist jedoch konsistent mit anderen Studien zur Vergleichbarkeit unterschiedlicher Detektionsmethoden. Abschließend wurden die miRNAs des kardialen Panels in Gesamt-RNA-Extrakten aus Vollblut von Herzinfarktpatienten und Kontrollen mit der entwickelten Detektionsmethode analysiert und die Ergebnisse verglichen. Dabei konnten Abweichungen in den Konzentrationen von miR-15a und miR-425 aufgedeckt werden. Eine entsprechende diagnostische Untersuchung mit der hier vorgelegten und validierten Detektionsmethode könnte eine Alternative oder Ergänzung zu aktuell eingesetzten proteinbasierten Tests bieten. N2 - MicroRNAs are short, non-coding ribonucleic acids that play an important role in gene regulation. They are involved in many physiological processes and therefore considered as auspicious candidates for a new generation of biomarkers. The quantification of miRNAs from blood or other body fluids promises early diagnosis of various diseases, including autoimmune disorders, cardiovascular disease as well as different types of cancer. For a fast, sensitive and specific detection of these biomarkers, suitable detection systems are needed. A particular focus is thereby on the development of point-of-care systems, which require an automatized work-flow with easy handling. Microchips are powerful technical tools for a robust and miniaturized signal acquisition at biochemical interfaces. Based on a CMOS chip providing an array of interdigitated gold electrode sensors, a quantitative multiplex miRNA detection method with electrochemical readout should be designed and investigated in this work. A fast and easy workflow, a high specificity and a good sensitivity without amplification or prelabeling of the target material were additional important goals. Several approaches were designed, tested, investigated, optimized and refined. In the end a method labeled as Sandwich Ligation Assay provided the best results. In this procedure, a tripartite hybridization complex is created by two double-stranded assay components and the target nucleic acid. This formation mediates a specific both-sided ligation of the miRNA to an immobilized capture strand on the sensor surface and to an enzyme-linked reporter strand. A subsequent washing step removes all excessive label conjugates from the sensor array. Thus only reporter enzymes that are covalently bound to the immobilized capture strand via the target miRNA are measured during detection. The acquired signal is therefore proportional to the initial concentration of the respective target. The Sandwich Ligation Assay was established and optimized using synthetic miRNAs. A sensitivity of less than 1 pM nucleic acid target could be achieved at a time to result of only 30 minutes. Generated concentration curves showed a linear dynamic range between 1 pM and 1 nM allowing a reliable quantification of detected miRNAs in this scope of measurement. Experiments with miRNAs of the let-7 family that exhibited only one or two nucleotide differences demonstrated a very good specificity of the presented method, as did the investigation of the influence of IsomiRs on the measurement signal. The ability of multiplex measurement was verified by the simultaneous quantification of up to eight miRNAs plus controls on one CMOS chip. The detection method was validated using total RNA extracts gained from whole blood samples. Therefore a cardiac panel composed of eight miRNA candidates was assorted by leveraging the results of studies about circulating miRNAs in heart disease. The optimized corresponding detection components were used to analyze endogenous miRNAs from donor blood. Five of the eight candidates showed a solid correlation between the applied amount of total RNA and the measurement signal as well as a good reproducibility of results with CV values ranging from 0.04 to 0.13. The concentrations of the three remaining miRNAs were too close to the lower detection limit and hence didn’t provide reliable data. A signal amplification using so-called branched DNA can be integrated into the measurement procedure to further enhance the sensitivity of the assay, if required. This was demonstrated by additional experiments of this thesis. A comparison between the Sandwich Ligation Assay and qRT-PCR showed only weak correlation of measurement results, which is in line with previous studies about interplatform comparability. Finally, the miRNAs of the cardiac panel were analyzed in total RNA samples extracted from whole blood of patients with myocardial infarction and controls using the established detection method. By comparison of the results dysregulations of the particular miRNAs miR-15a and miR-425 could successfully be identified. A respective diagnostic test using the proposed measurement procedure could provide an alternative or a complement to the currently applied immunoassays. KW - miRNS KW - Diagnostik KW - Molekulare Hybridisierung KW - Detektion KW - miRNA-Detektion KW - molecular diagnostics KW - point-of-care Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150949 ER - TY - THES A1 - Dettmer, Isabel T1 - HRM, Qualifizierung und Rekrutierung in China - das Mismatch-Problem dargestellt am Beispiel der Hotellerie T1 - HRM, Recruitment and Qualification in China – the mismatch in the Chinese labor market N2 - "China im Wandel" ist das Schlagwort, wenn es um das "Reich der Mitte" geht. Primär war damit das rapide wirtschaftliche Wachstum über die letzten Jahrzehnte gemeint, aber auch zunehmend die Veränderungen in politischen und sozialen Bereichen. Der ökonomische Transformationsprozess hat auch einen anhaltenden institutionellen Wandel in Wirtschaft und Gesellschaft hervorgerufen. Für diese wirtschaftliche Transformation werden in China vor allem mehr qualifizierte Fachkräfte benötigt, nach denen die ausländischen wie inländischen Unternehmen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt oft vergeblich suchen. Rekrutierung und Mitarbeiterbindung sowie die steigenden Lohnkosten stellen seit Jahren die größten Herausforderungen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt dar. Das Mismatch-Problem ist augenscheinlich. Um die Gründe für diese Verzerrungen zu eruieren, setzt die vorliegende Studie dort an, wo Bildungsmarkt und Arbeitsmarkt aufeinandertreffen, und zwar dem Human Resource Management (HRM) von Unternehmen in China. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur Diskussion über das Voranschreiten meritokratischer Verteilungsprozesse im Übergang von einer Plan- zur Marktwirtschaft in China zu leisten. Die Neue Institutionenökonomik (NIÖ) liefert mit der Signal- und Screeningtheorie (SST) Erklärungsansätze für solche personalökonomischen Probleme zwischen AG und AN. Mit Hilfe dieses auf China angewandten Ansatzes konnten die relevanten "Signale" beider Parteien im Rekrutierungsprozess sowie die Problemfelder Chinas Hotellerie identifiziert und analysiert werden. Somit richtet sich diese Studie nicht nur an Sinologen, sondern ebenso an Wirtschaftswissenschaftler und Praktiker mit Chinabezug. N2 - "Changing China" is a major catch phrase when we talk about the "Middle Kingdom" today. Primarily, this refers to China’s tremendous economic growth over the past few decades, and secondly, how this economic drive has simultaneously led to continuous changes in political and social institutions. For this transition process, however, China still requires a skilled workforce, for which foreign and domestic companies are desperately searching. Recruitment and retention, as well as the rising costs of labor, represent the major challenges in the contemporary Chinese labor market. This market faces a clearly evident mismatch between the demand for, and the supply of, highly trained labor. In order to find the reasons for this imbalance, this study focuses on the interface of educational and labor market institutions, namely Human Resource Management (HRM), and aims to make a contribution to the discussion about evolving meritocratic distribution processes in the course of market transition in China. With the help of the New Institutional Economics Theory (NIET) and its embedded Signaling and Screening Theory (SST), which provides a solution design for HR-related asymmetric information problems between employer and employee, the significant "signals" between both parties are identified and analyzed. Therefore, this study not only addresses the interests of sinologists, but also of economists and practitioners, working in or in cooperation with China. KW - HRM KW - Rekrutierung KW - China KW - Neue Institutionenökonomie KW - Transformation KW - Signal- und Screeningtheorie KW - Recruitment KW - Qualification Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138955 SN - 978-3-95826-046-7 (print) SN - 978-3-95826-047-4 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-046-7, 39,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Langer, Simon T1 - Herz-Hirn Interaktion im Mausmodell: Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt führt zu depressivem Verhalten bei Mäusen T1 - Heart & Brain interactions in mice: chronic heart failure after myocardial infarction leads to depressive behaviour in mice N2 - Herzinsuffizienz, Depression und Angststörungen treten gehäuft gemeinsam auf und beeinflussen teilweise gegenseitig ihre Prognose. Die Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen sind bislang nicht aufgeklärt. In der vorliegenden Arbeit führte ischämische Herzinsuffizienz im Mausmodell zu Depressions-ähnlichem Verhalten innerhalb von 8 Wochen nach Infarktinduktion. Weiter zeigte sich eine Minderung der Gedächtnisleistung. Angst-assoziiertes Verhalten ließ sich nicht nachweisen. Immunhistochemisch konnten keine Veränderungen in spezifischen Hirnarealen nachgewiesen werden. Molekulare Methoden legen Veränderungen des Serotoninstoffwechsels als mögliche Erklärung nahe. Nach operativer Ligatur eines Herzkrankgefäßes wurden C57/Bl6N Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. In dieser Zeit wurden neben Herzultraschalluntersuchungen eine Reihe von Verhaltenstest durchgeführt, um depressive und ängstliche Verhaltensstrukturen sowie die kognitive Leistungsfähigkeit beurteilen zu können. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes wurden das Herz und das Gehirn entnommen und weiteren histologischen und molekularen Untersuchungen zugeführt. Die histologische Aufarbeitung des Herzens nach Ende des Versuchszeitraumes bestätigte die Beobachtungen anderen Autoren, dass eine Infarktgröße von mehr als 30% mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zur Entstehung einer Herzinsuffizienz führt. Im der histologischen Aufarbeitung des Gehirns zeigen sich keine strukturellen Veränderungen bei herzkranken Mäusen, die die beobachteten Änderungen im Verhalten begründen könnten. Insbesondere kann eine hypoxische Hirnschädigung durch eine etwaige Minderperfusion empfindlicher Hirnareale ausgeschlossen werden. Mäuse, die nach Induktion eines Myokardinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickeln, zeigen nach 8 Wochen Depressions-assoziiertes, adynamisches Verhalten sowie eine Verminderung der kognitiven Leistungsfähigkeit, nicht aber Anzeichen von Angststörungen. Diesen Verhaltensänderungen kann kein strukturelles Korrelat im Gehirn zugewiesen werden. Dies ist ein Indiz dafür, dass sich Veränderung auf molekularer Ebene vollziehen, welche sich dem Mikroskop entziehen. Die im Myokard beobachtete Regulation des Serotoninstoffwechsels ist ein möglicher Erklärungsansatz hierfür. N2 - Chronic heart failure and depression are common comorbidities, that also have influence on the overall prognosis. The pathomechanisms of these illnesses remain still to be uncovered. In this experiment, we investigated mice with chronic heart failure after myocardial infarction over a period of 8 weeks. Male C57/Bl6N mice underwent ligation of the left anterior descending coronary artery. Heart failure was both confirmed by echocardiography and post-mortem. Sham-operated mice without ligation were used as control group. We discovered that these mice developed behavioral signs of depression in multiple behavioral testing. Also, we found signs for cognitive impairment in the object recognition task. No signs of increased anxiety was found. The hippocampal brain region is associated with the genesis of behaviour. Immunohistochemistry of the brain showed no morphological changes in this distinct area. We found increased expression of genes connected to the serotonine pathway in mice suffering from chronic heart failure, suggesting a possible pathomechanism for the shown behavioral changes. KW - Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Verhalten KW - heart failure KW - behavioral changes KW - depression KW - C57/Bl6 Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154733 ER - TY - THES A1 - Mittnacht, Maria Annette T1 - Herz- und Lungenfunktion bei morbider Adipositas und Einfluss einer Gewichtsabnahme auf kardiopulmonale Funktionsparameter und Atempumpe T1 - Improvement in lung and cardiac function by weight loss in obese patients N2 - Die Prävalenz von Adipositas steigt weltweit. In der vorliegenden Untersuchung wird nachgewiesen, dass bereits in einer Kohorte adipöser asymptomatischer Erwachsene funktionelle pulmonale und kardiale Einschränkungen vorliegen. Diese werden durch den Vergleich mit den Ergebnissen nach Gewichtsabnahme im Rahmen des OPTIFAST 52 Programms offensichtlich. Ein strukturiertes Gewichtsabnahmeprogramm führt zu einer signifikanten Verbesserung der pulmonalen und kardialen Parameter auch bei asymptomatischen adipösen Teilnehmern. Dies unterstreicht, wie wichtig aggressive Gewichtsabnahmeprogramme so früh wie möglich sind, um kardiopulmonale Morbidität zu vermeiden. N2 - The prevalence of obesity is increasing. Obesity can lead to cardiovascular and ventilatory complications as obstructive sleep apnea and obesity hypoventilation syndrome. The exact role of obesity in the pathophysiology of obstructive lung disease and pulmonary hypertension is unclear. Objective: To determine lung function and cardiac function in obese adults and to evaluate the effect of weight loss on lung and cardiac function. Design: In a prospective observational study bodyplethysmography, mouth occlusion pressure and echocardiography was performed in patients undergoing a one year structured weight loss program (OPTIFAST®). Results: After 6 months participation in the weight loss program we found a decrease of body weight, BMI and a significant improvement of lung function Additionally, we noticed a decrease of myocardial mass, left ventricular myocardial performance index, MAPSE and an increase of pulmonary outflow acceleration time reflecting a decrease of lung perfusion resistance. Conclusion: The structured weight loss program OPTIFAST can lead to an significant improvement of ventilatory and myocardial function in obese patients. KW - Fettsucht KW - Lungenfunktion KW - Herzfunktion KW - Optifast KW - Gewichtsabnahme KW - Hypoventilationssyndrom KW - Adipositas Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155290 ER - TY - THES A1 - Höhn, Stefan T1 - Geologischer Rahmen und Genese der Kupferberger Cu-Zn-Lagerstätte T1 - Geology, geochemistry and genesis of the Cu-Zn deposit at Kupferberg N2 - Bei der Cu-Zn-Lagerstätte bei Kupferberg, 10 km nordöstlich von Kulmbach, handelt es sich um Bayerns größten, historischen Buntmetallabbau. Der etwa 4 km lange Zug einzelner, stratiformer Erzlinsen befindet sich im Nordwesten in der parautochthonen Randschiefer Formation und im Südosten in der Prasinit-Phyllit Formation, die ein Teil der allochthonen Münchberger Gneismasse ist. Bisherige Versuche, die Genese der Lagerstätte zu erklären, scheiterten daran, den versatzlosen Übertritt einer stratiformen Lagerstätte über eine regional bedeutende Störungszone zu erklären. U-Pb Zirkondatierungen an mafischen und felsischen Vulkaniten im Umfeld der Lagerstätte bestätigten das Bild eines kambrisch-ordovizischen Extensionsvulkanismus. Das Fehlen von N-MORB-ähnlichen geochemischen Signaturen in den untersuchten Proben der gesamten südwestlichen, saxothuringischen Vogtland Synklinale deutet auf eine gescheiterte Riftbildung am Nordrand Gondwanas hin und setzt somit den geotektonischen Rahmen für die Ablagerung der Wirtsformation(en). Die Cu-Zn-Vererzung selbst liegt hier im Wesentlichen als Vergesellschaftung von Pyrit, Chalkopyrit, Sphalerit, Quarz und Kalzit in kohlenstoffreichem Tonschiefer vor. Die verschiedenen Untersuchungen an den beiden Erzlinsen zeigten, dass in der „St. Veits“ Erzlinse eine syngenetische Pyrit-Anreicherung mit charakteristisch niedrigen Co/Ni-Verhältnissen (ø = 3,7) vorliegt. Darüber hinaus konnte dort noch mindestens eine hydrothermale Pyrit-Generation (Co/Ni-Verhältnis ca. 35) nachgewiesen werden, die nur dort auftritt, wo auch Chalkopyrit angereichert ist und deutlich höhere Co/Ni-Verhältnisse aufweist (ø = 35). Die Ermittlung der Cu-Isotopenverhältnisse des Chalkopyrits zeigte ein δ65Cu-Spektrum von -0,26 bis 0,36 ‰, was stark für eine hydrothermale Anreicherung unter hohen (>250 °C) Temperaturbedingungen spricht. Während sich die Erzlinsen in der Randschiefer und Prasinit-Phyllit Formation hinsichtlich ihrer Sulfid-Mineralogie so ähnlich sind, dass sie bisher immer als eine Lagerstätte angesprochen wurden, erbrachte ein statistischer Vergleich der beiden δ34S-Datensätze, dass es sich hier nur mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 2 % um Stichproben der gleichen Grundgesamtheit handelt. Entsprechend liegen innerhalb der Kupferberger Lagerstätte zwei unterschiedliche Schichten, reich an syngenetischem Pyrit, vor. Die Tatsache, dass das δ34S-Spektrum potentieller Schwefelquellen für die hydrothermale Chalkopyrit-Mineralisation theoretisch sehr groß, de facto aber mit dem δ34S-Spektrum der syngenetischen Sulfidanreicherung fast identisch ist (δ34S = 3,2 ± 0,6 ‰ bzw. δ34S = 3,1 ± 0,9 ‰), spricht für eine schichtinterne Sulfidmobilisierung. Aus den hier erbrachten Ergebnissen wird ein genetisches Modell für die Kupferberger Lagerstätte geschlussfolgert, in dem jeweils eine der zahlreichen sedimentären, Pyrit-reichen Schichten aus der Randschiefer und der Prasinit-Phyllit Formation bei der Überschiebung der Münchberger Gneismasse tektonisch in Kontakt gebracht wurden. Im Zuge eben dieser Raumnahme der allochthonen Masse wurden Teile der Randschiefer Formation unter Grünschiefer-fazielle Bedingungen gebracht. Dabei kam es sowohl zur Freisetzung von Buntmetallen, die vorher zum Großteil in Pyrit gebunden waren, als auch zur Entwässerung der umliegenden Tonschiefer. Durch die überlagernden, impermeablen metamorphen Decken wurde das entstandene metallreiche Fluid an der Überschiebungsbahn kanalisiert. Durch den Druckabfall in der Spröde-Duktil-Übergangszone kam es zum Sieden des aufsteigenden Fluids, was zur Ausfällung der Sulfide führte. Die Bildung bedeutender Erzlinsen erfolgte vor allem dort, wo das übersättigte Fluid auf Pyrit-reiche Schwarzschiefer bzw. Phyllite traf. Da die Abbauwürdigkeit dieser Erzlinsen im Wesentlichen auf die epigenetische Überprägung im Zuge der Deckenüberschiebung zurückzuführen ist, handelt es sich bei der Kupferberger Cu-Zn-Vererzung um eines der seltenen Beispiele für eine tatsächliche metamorphogene bzw. syntektonische Buntmetalllagerstätte. N2 - Kupferberg is located c. 10 km in the east of Kulmbach in Upper Franconia (northeastern Bavaria). The stratiform Cu-Zn deposit represents Bavaria´s largest base metal deposit, for which up to now no decent genetic model existed. In the northeast, the c. 4 km long string of separate, stratiform ore lenses is part of the parautochthonous Randschiefer Formation and in the southeast, it is hosted by the high-grade, allochthonous Münchberg metamorphic complex. None of the previous investigations were able to explain, why this stratiform ore deposit cross-cuts on of the region´s major fault zones without any offset. The ore itself has a remarkably simple mineralogy, it consists mainly of pyrite with variable amounts of chalcopyrite and sphalerite, accompanied by quartz and calcite. Various investigations (among others U-Pb zircon dating, Cu- and S-isotopic analyses) revealed a two-stage genetic model for the Kupferberg Cu-Zn deposit: A syngenetic pyrite-enrichment and a hydrothermal sulfide-enrichment. The latter was the product of a syn-orogenic fluid-expulsion from beneath the Münchberg metamorphic complex, which makes Kupferberg a syntectonic, metamorphogenic base metal deposit. KW - Lagerstätte KW - Saxothuringikum KW - Kupferberg KW - Kupfer KW - Variszische Gebirgsbildung KW - Variszische Orogenese KW - Metamorphogen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155759 ER - TY - THES A1 - Kämmerer, Christian T1 - Fehlmengenkosten in der Distributionslogistik: Analyse und Modellierung aus Sicht der Investitionsgüterindustrie T1 - Out-of-Stock Costs in Distributions Logistics: Analysis and Modeling from the Perspective of the Industrial Goods Industry N2 - In der wissenschaftlichen Diskussion wie auch auf betrieblicher Ebene werden Fehlmengenkosten bei mangelhafter Lieferfähigkeit mit Hinweis auf einen enormen und damit unwirtschaftlichen Erhebungsaufwand meist ignoriert. Stattdessen werden oft Sicherheitsbestände definiert, die ohne ausreichende Berücksichtigung der Kundenbedürfnisse und integrierte Modellansätze mögliche Bedarfs-spitzen auf Herstellerseite abfedern sollen. Findet doch eine Modellierung in quantitativen Ansätzen stochastischer Lagerhaltungsmodelle statt, so fehlen aus Sicht eines Investitionsgüterherstellers oft wichtige Parameter oder sind unzureichend modelliert. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Fehlmengenkosten auf der einen und Bestandskosten auf der anderen Seite inhaltlich genauer zu beleuchten und in eine grundsätzliche Beziehung zueinander zu setzen. Beide Kostenblöcke werden in der größtmöglichen Granularität in ein distributionslogistisches Modell überführt, sodass Determinanten, Hierarchien und Wechselwirkungen in einen nachvollziehbaren Gesamtzusammenhang gebracht werden. Zu diesem Zweck werden relevante Distributionsmodelle bei stochastischer Nachfrage geprüft und auf ihre Relevanz für die Problemstellung dieser Arbeit hin analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass weder die verschiedenen Kostenarten von Fertigwarenbeständen ausreichend identifiziert, noch die unterschiedlichen Ausprägungen von Fehlmengenkosten umfänglich abgebildet wurden. Vor diesem Hintergrund kristallisiert sich heraus, dass existierende Modelle und Rechenbeispiele bei deren Umsetzung auf eine Problemstellung in der betrieblichen Praxis als weitestgehend untauglich eingestuft werden müssen. Im Sinne eines wertorientierten Bestandsmanagements wird in besonderer Weise darauf geachtet, dass kundenorientierte Strategien hinsichtlich eines festzulegenden Lieferservicegrades so festgelegt werden, dass keine isolierte Betrachtung von Bestandskosten einerseits und Fehlmengenkosten andererseits vorgenommen wird. Dadurch konnte ein klareres Bild geschaffen werden, dass einseitige Bestandssenkungen zwangsläufig erhöhte Fehlmengenkosten in definiertem Umfang nach sich ziehen. Diese können die Lieferfähigkeit über einen längeren Betrachtungszeitraum so negativ beeinflussen, dass das Nachfrageverhalten nachhaltig geschädigt wird und im Extremfall zu einem Abwanderungsverhalten der Kunden führt. Durch die Modifizierungen einiger wichtiger Prämissen und Modellparameter, welche die Merkmale der Investitionsgüterindustrie in besonderer Weise berücksichtigt, wurde ein dynamisches Entscheidungsmodell entwickelt, in dem nachvollziehbar eine nützliche Symbiose zwischen theoretischer Erkenntnis und praktischer Problemstellung geschaffen werden konnte. Diese Arbeit leistet damit einen wichtigen Beitrag, die oftmals auf reine Bestandssenkungen fokussierte Diskussion ohne adäquaten Modellansatz weitestgehend zu versachlichen und auf eine faktenbasierte, quantitative Grundlage zu stellen. N2 - In scientific discussion as well as on company levels, out-of-stock costs are often ignored in case of inadequate delivery capacity, with reference to an enormous and thus uneconomical analysis effort. Instead, safety stocks are often defined which are designed to cushion possible demand peaks on manufacturer's side without sufficient consideration of customer requirements and integrated model approaches. If modeling is carried out in quantitative approaches of stochastic inventory models, important parameter from an industrial goods manufacturer point of view are often missing or insufficiently modeled. The present thesis aims to elucidate out-of-stock costs on one hand and inventory costs on the other, and to establish a fundamental relationship with each other. Both cost pools are analyzed with its largest possible granularity into a distributive-logistic model, so that determinants, hierarchies and interactions are brought into a post-executable overall context. For this purpose, relevant distribution models for stochastic demand are examined and analyzed for their relevance for the problem definition of this paper. It was found that neither the different cost types of finished goods were adequately identified nor the different manifestations of out-of-stock costs were shown. Against this background, it emerges that existing models and sample calculations must be classified as largely unsuitable in their implementation to a problem in the operational practice. In the sense of value-oriented inventory management, particular attention is paid to the fact that customer-oriented strategies with regard to a service level to be defined are determined in such a way that no isolated consideration of inventory costs on one side and out-of-stock costs on the other side are undertaken. It gives a clearer picture that unilateral inventory reductions inevitably lead to increased out-of-stock costs to a defined extent. This situation may have a negative impact on the ability to deliver over a longer period of time so that demand behavior is sustainably damaged and, in extreme cases, leads to a churning behavior of the customers. By modifying some important premises and model parameters, which take particular account of the characteristics of industrial goods industry, a dynamic decision-making model was developed in which a useful symbiosis between theoretical knowledge and practical problem-solving could be established. Thus, this thesis makes an important contribution to largely disregard the discussion focused on pure inventory reductions without an adequate model approach and to put it on a factual, quantitative basis. KW - Fehlmengenkosten KW - Investitionsgüterindustrie KW - Bestandsmanagement KW - Out-of-Stock Costs KW - Modelle KW - Inventory Costs KW - Service Level KW - Inventory Management KW - Modeling KW - Bestandskosten KW - Lieferbereitschaftsgrad Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143013 ER - TY - THES A1 - Swimm, Katrin T1 - Experimentelle und theoretische Untersuchungen zur gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeit von porösen Materialien T1 - Experimental and theoretical investigations on the gas-pressure dependent thermal conductivity of porous materials N2 - Als Wärmedämmstoffe werden üblicherweise makroporöse Stoffsysteme wie Schäume, Pul-verschüttungen, Faservliese und – wolle eingesetzt. Zusätzlich finden mikro- und mesoporöse Dämmstoffe wie Aerogele Anwendung. Um effiziente Wärmedämmstoffe entwickeln zu können, muss der Gesamtwärmetransport in porösen Materialien verstanden werden. Die ein-zelnen Wärmetransport-Mechanismen Festkörperwärmeleitung, Gaswärmeleitung und Wärme-strahlung können zuverlässig analytisch beschrieben werden. Bei manchen porösen Materialien liefert jedoch auch eine Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Wärmetransport-Mechanismen, d.h. die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung, einen hohen Beitrag zur Gesamtwärmeleitfähigkeit. Wie hoch dieser Kopplungseffekt bei einer bestimmten Probe ausfällt, kann bisher schwer abgeschätzt werden. Um den Kopplungseffekt von Festkörper- und Gaswärmeleitung besser zu verstehen, sind sowohl experimentelle als auch theoretische Untersuchungen an verschiedenen porösen Stoffsystemen erforderlich. Zusätzlich kann ein zuverlässiges theoretisches Modell dazu beitragen, die mittlere Porengröße von porösen Mate-rialien zerstörungsfrei anhand von gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu bestimmen. Als Modellsystem für die experimentellen Untersuchungen wurde der hochporöse Feststoff Aerogel verwendet, da seine strukturellen Eigenschaften wie Porengröße und Dichte während der Synthese gut eingestellt werden können. Es wurden Resorcin-Formaldehyd-Aerogele mit mittleren Porengrößen von etwa 600 nm, 1 µm und 8 µm sowie daraus mittels Pyrolyse abge-leitete Kohlenstoff-Aerogele synthetisiert und jeweils hinsichtlich ihrer Struktur und Wärme-leitfähigkeiten experimentell charakterisiert. Die Gesamtwärmeleitfähigkeiten dieser Aerogele wurden für verschiedene Gasatmosphären (Kohlenstoffdioxid, Argon, Stickstoff und Helium) in Abhängigkeit vom Gasdruck durch das Hitzdraht-Verfahren bestimmt. Hierfür wurde der Messbereich der Hitzdraht-Apparatur des ZAE Bayern mittels einer Druckzelle auf 10 MPa erweitert. Die Messergebnisse zeigen, dass bei allen Aerogel-Proben Festkörper- und Gaswär-meleitung einen deutlichen Kopplungsbeitrag liefern: Die gemessenen gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten sind um Faktor 1,3 bis 3,3 höher als die entsprechenden reinen Gas-wärmeleitfähigkeiten. Die jeweilige Höhe hängt sowohl vom verwendeten Gas (Gaswärmeleitfähigkeit) als auch vom Aerogeltyp (Festkörperwärmeleitfähigkeit und Festkörperstruktur) ab. Ein stark vernetzter Festkörper verursacht beispielsweise einen niedrigeren Kopplungsbei-trag als ein weniger stark vernetzter Festkörper. Andererseits wurde die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von Melaminharzschaum – einem flexiblen, offenporigen und hochporösen Material – in einer evakuierbaren Zwei-Plattenapparatur unter Stickstoff-Atmosphäre bestimmt. Das Material zeichnet sich dadurch aus, dass die Addition der Einzelwärmeleitfähigkeiten gut erfüllt ist, d.h. kein Kopplungsef-fekt auftritt. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die gestauchte und damit unregelmäßige Struktur von Melaminharzschaum die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung deut-lich begünstigt. Je stärker die Melaminharzschaumprobe komprimiert wird, umso stärker fällt der Kopplungseffekt aus. Bei einer Kompression um 84 % ist beispielsweise die gemessene gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit bei 0,1 MPa um ca. 17 % gegenüber der effektiven Wärmeleitfähigkeit von freiem Stickstoff erhöht. Die experimentellen Untersuchungen wurden durch theoretische Betrachtungen ergänzt. Zum einen wurde die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung anhand einer Serienschal-tung der thermischen Widerstände von Festkörper- und Gasphase dargestellt, um die Abhän-gigkeit von verschiedenen Parametern zu untersuchen. Dadurch konnte gezeigt werden, dass der Kopplungsterm stets von den Verhältnissen aus Festkörper- und Gaswärmeleitfähigkeit sowie aus den geometrischen Parametern beider Phasen abhängt. Des Weiteren wurden mit dem Computerprogramm HEAT2 Finite-Differenzen-Simulationen an Modellstrukturen durchgeführt, die für poröse Stoffsysteme, insbesondere Aerogel, charakteristisch sind (Stege, Hälse, Windungen und tote Enden). Die simulierten gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten zeigen deutlich, dass die Festkörperstruktur mit der geringsten Vernetzung, d.h. das tote Ende, am meisten zur Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung beiträgt. Dies korre-liert mit den experimentellen Ergebnissen. Darüber hinaus kann man erkennen, dass die Ge-samtwärmeleitfähigkeit eines schlecht vernetzten porösen Systems, wo also ein hoher Kopp-lungseffekt (Serienschaltung) auftritt, niemals größer wird als die eines gut vernetzten Sys-tems mit gleicher Porosität, wo hauptsächlich paralleler Wärmetransport durch beide Phasen stattfindet. Schließlich wurden drei Modelle entwickelt bzw. modifiziert, um die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von porösen Stoffsystemen theoretisch beschreiben zu können. Zunächst wurde ein für Kugelschüttungen entwickeltes Modell für Aerogel angepasst, d.h. Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung wurde nur in den Lücken zwischen zwei benachbarten Partikeln berücksichtigt. Ein Vergleich mit den Messkurven zeigt, dass der ermittelte Kopplungsterm zu gering ausfällt. Daher wurde ein bereits existierendes Aerogelmodell mit kubischer Einheitszelle, welches zusätzlich Kopplung zwischen den einzelnen Partikelsträngen beinhaltet, verbessert. Auch dieses Modell liefert keine zufriedenstellende Übereinstimmung mit den Messwerten, denn der Kopplungsbeitrag wird immer noch unterschätzt. Das liegt daran, dass die gewählte regelmäßige kubische Struktur für Aerogel zu ungenau ist. So geht bei der Berechnung des Kopplungsterms der bereits erwähnte hohe Beitrag durch tote Enden (und auch Windungen) verloren. Erfahrungsgemäß können jedoch alle für Aerogel erhaltenen gasdruckabhängigen Messkurven mit dem sogenannten Skalierungsmodell relativ gut beschrieben werden. Das entspricht dem Knudsen-Modell für reine Gaswärmeleitung, welches mit einem konstanten Faktor skaliert wird. Die Anwendung dieses einfachen Modells auf die Messdaten hat gezeigt, dass die Akkommodationskoeffizienten von Helium in Aerogel deut-lich höher sind als die Literaturwerte (ca. 0,3 auf Metalloberflächen): In den vermessenen RF- und Kohlenstoff-Aerogelen lassen sich Akkommodationskoeffizienten nahe 1 für Helium ab-leiten. Darüber hinaus ist das Skalierungsmodell gut geeignet, die mittleren Porengrößen poröser Materialien zuverlässig aus gasdruckabhängig gemessenen Wärmeleitfähigkeitskurven zu bestimmen. Dies stellt somit eine unkomplizierte und zerstörungsfreie Charakterisierungsmethode dar. N2 - Common thermal insulation materials are macro porous material systems such as foams, powders, fleeces and fibers. Additionally, micro and meso porous thermal insulations such as aerogels are employed. In order to further optimize thermal insulation materials, the total heat transfer in porous materials has to be quantified. The individual heat transfer mechanisms solid thermal conduction, gaseous thermal conduction and thermal radiation can be described reliably by analytic models. But for some porous materials an interaction of the different heat transfer mechanisms, i.e. coupling of solid and gaseous thermal conduction, occurs and can contribute significantly to the total effective thermal conductivity. So far, it is hard to predict the amount of this coupling contribution for a certain sample. For a better understanding of the coupling effect of solid and gaesous thermal conduction, both experimental and theoretical investigations on different porous material systems are required. Additionally, a reliable theoretical model can help to determine the mean pore size of porous materials in a nonde-structive way from gas-pressure dependent thermal conductivity measurements. Highly porous aerogel was used as model system for the experimental investigations, because its structural properties such as pore size and density can be adapted relatively well during synthesis. Resorcinol formaldehyde aerogels with mean pore sizes of about 600 nm, 1 µm and 8 µm as well as corresponding carbon aerogels obtained by pyrolysis were synthesized and experimentally characterized regarding their structural and thermal properties. Their total ef-fective thermal conductivities were determined by means of hot-wire measurements in different gas atmospheres (carbon dioxide, argon, nitrogen and helium) as a function of gas pressure. For this purpose, the measurement range of the hot-wire apparatus at ZAE Bayern was extended up to 10 MPa using a pressure chamber. The measurement results show that in all aerogel samples an obvious amount of coupling between solid and gaseous thermal conduction occurs: The gas-pressure dependent thermal contributions measured are by a factor of 1.3 to 3.3 higher than the corresponding pure gaseous thermal conductivities, depending on the pore gas (gaseous thermal conductivity) and the kind of aerogel (solid thermal conductivity and solid backbone structure). For example, a strongly connected solid phase causes a lower cou-pling contribution than a loosely connected one. On the other hand, the gas-pressure dependent thermal conductivity of melamine resin foam – a flexible and highly porous material with open pores – was determined with an evacuable guarded hot-plate apparatus in a nitrogen atmosphere. For this kind of material the simple ad-dition of the individual thermal conductivities is observed, i.e. no coupling occurs for standard conditions. However, if compressed, the structure of melamine resin foam becomes irregular and coupling of solid and gaseous thermal conduction occurs. The more the melamine resin foam sample is compressed, the stronger is the coupling effect. For example, the measured gas-pressure dependent thermal coductivity belonging to a compression by 84 % exceeds the effective thermal conductivity of free nitrogen by about 17 % at 0.1 MPa. The experimental investigations were supplemented by theoretical considerations. First of all, coupling of solid and gaseous thermal conduction was described by means of a series connec-tion of the thermal resistances of the solid and the gas phase, in order to examine the depend-ence on different parameters. This investigation shows, that the coupling term depends on the ratios of solid and gaseous thermal conductivity as well as of the geometrical parameters in both phases. Furthermore, with the computer program HEAT2, finite difference calculations were performed for model structures that are characteristic of porous material systems, espe-cially aerogel (struts, necks, torsions and dead ends). The simulated gas-pressure dependent thermal conductivity data show clearly, that the solid backbone structure with the weakest connectivity, i.e. the dead end, causes the highest amount of coupling between solid and gas-eous thermal conduction. This agrees with the experimental results. Moreover, it was found that the total effective thermal conductivity of a weakly connected porous system, where a high coupling effect (serial connection) occurs, never becomes larger than that of a well-connected system with the same porosity, where the heat transfer in both phases happens mostly in parallel. Finally, three models were developed or rather modified, in order to be able to describe the gas-pressure dependent thermal conductivity of porous material systems theoretically. At first, a model originally developed for packed beds of spherical particles was adapted to aerogel, i.e. coupling of solid and gaseous thermal conduction was only taken into account for the gaps between two adjacent particles. Comparison with the experimental curves shows that the coupling term calculated is too low. Therefore, an already existing aerogel model with a cubic unit cell, which includes additional coupling between the individual particle strings, was improved. The agreement of this model with the measurement curves is also very poor, because the cou-pling contribution is still underrated. This is due to the chosen regular cubic structure being too imprecise for irregularly formed aerogel backbones. Thus, when calculating the coupling term, the above-mentioned high contribution due to dead ends (and also torsions) gets lost. Empiri-cally however, all gas-pressure dependent measurement curves received for aerogel, can be described relatively well by the so-called scaling model. This is Knudsen’s model for pure gaseous thermal conduction scaled with a constant factor. The application of this simple model to the experimental data shows that the accommodation coefficients of helium in aerogel are significantly higher than the literature values (around 0.3 on metal surfaces): Within the RF and carbon aerogels investigated accommodation coefficients close to 1 can be derived for helium. Moreover, the scaling model is suitable for a reliable determination of the mean pore sizes of porous materials from gas-pressure dependent thermal conductivity data. Therefore, a straightforward and nondestructive characterization method was found. KW - Wärmeleitfähigkeit KW - Gasdruck KW - Poröser Stoff KW - Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung KW - Porengröße KW - coupling of gaseous and solid thermal conduction KW - pore size KW - Aerogel KW - Hitzdrahtverfahren Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153887 ER - TY - THES A1 - Bialas, David T1 - Exciton Coupling in Homo- and Heterostacks of Merocyanine and Perylene Bisimide Dyes T1 - Exzitonenkopplung in Homo- und Hererostapel von Merocyanin- und Perylenbisimidfarbstoffen N2 - In the present thesis it could be demonstrated that strong exciton coupling does not only occur between same type of chromophores but also between chromophores with different excited state energies. The coupling significantly influences the optical absorption properties of the heterostacks comprising merocyanine and perylene bisimide dyes, respectively, and is an indication for coherent energy transfer between the chromophores. In addition, bis(merocyanine)-C60 conjugates have been synthesized, which self-assemble in non-polar solvents resulting in well-defined supramolecular p/n-heterojunctions in solution. These model systems enabled femtosecond transient absorption studies on the photoinduced electron transfer process, which is a key step for the formation of charge carriers in organic solar cells. N2 - In der vorliegenden Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass eine starke Exzitonenkopplung nicht nur zwischen gleichen Chromophoren, sondern auch zwischen Chromophoren mit unterschiedlichen Energien der angeregten Zustände möglich ist. Diese beeinflusst maßgeblich die Absorptionsspektren der Heterostapel bestehend aus Merocyanin- bzw. Perylenbisimidfarbstoffen und deutet außerdem auf einen kohärenten Energientransfer zwischen den Chromophoren hin. Weiterhin wurden Bis(merocyanin)-C60-Konjugate synthetisiert, die in unpolaren Lösungsmitteln selbst assemblieren und auf diese Weise wohldefinierte supramolekulare p/n-Heterogrenzflächen gebildet werden. An diesen wurde mithilfe von femtosekundenaufgelöster transienter Absorptionsspektroskopie der photoinduzierte Elektronentransfer untersucht, was ein wichtiger Schritt bei der Erzeugung von Ladungsträgern in organischen Solarzellen darstellt. KW - Exziton KW - Supramolekulare Chemie KW - Perylenderivate KW - Exciton Coupling KW - Heteroaggregates KW - Supramolecular Chemistry KW - Merocyanine KW - Aggregat KW - Exzitonenkopplung KW - Heteroaggregate Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152418 ER - TY - THES A1 - Magg, Barbara T1 - Etablierung und Validierung des Würzburger Fabry Schmerzfragebogens für erwachsene Patienten T1 - A comprehensive Fabry-related pain questionnaire for adult patients N2 - Der M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkankheit, die zu einem Multiorganversagen führt. Ein frühes Symptom sind Schmerzen, die meist schon in der frühen Kindheit einsetzen. Das Besondere an diesen Schmerzen ist, dass sie sich sehr unterschiedlich u.a. bezüglich ihres Verlaufs, ihrer Dauer und ihrer Lokalisation präsentieren können. Diese Fabry-assoziierten Schmerzen sind meist brennend und akral betont, können aber auch andere Qualitäten aufweisen und sehr variable Körperpartien erfassen, was ihre diagnostische Einordnung erschwert. Bisher verfügbare validierte Schmerzfragebögen können das Spektrum der Fabry-assoziierten Schmerzen nicht erfassen. In dieser Arbeit wird der erste M. Fabry spezifische Schmerzfragebogen für Erwachsene in zwei Versionen präsentiert. Die erste Version ist eine Interview Version (iFPQ), bei der der Arzt in einem persönlichen Gespräch mit dem Patienten mit Hilfe des Fragbogens alle wesentlichen Aspekte der Fabry-assoziierten Schmerzen erfragen kann. Die zweite Version kann eigenständig vom Patienten ausgefüllt werden (saFPQ). Zur Etablierung der Fragebögen wurde in einer Pilotstudie zunächst mit 20 Patienten eine erste Version des iFPQ entwickelt. Nach Verbesserungen wurde die Interview Version mit Hilfe von 42 Studienteilnehmern validiert, die jeweils an einem Erst- und Zweitgespräch im Abstand von zwei Wochen teilnahmen. Hierbei wurde auch der NPSI als vergleichender Fragebogen ausgefüllt. Bei der ersten statistischen Analyse ergab sich eine gute Reliabilität mit ICC-Werten von 0,896 bis 0,999 aber eine unzureichende Validität zwischen iFPQ und NPSI mit K-Werten von 0,257 bis 0,566. Nach der ersten statistischen Analyse wurde der Fragebogen erneut überarbeitet und mit Hilfe von 20 Studienteilnehmern erneut validiert. Anschließend zeigte sich eine gute Validität mit K-Werten von 0,634 bis 1,0. Der saFPQ wurde im Anschluss an die finale iFPQ Version entwickelt. Bei 40 Patienten erfolgte ein Erstgespräch, bei dem die Patienten die valide Version des iFPQ ausfüllten. Im Abstand von zwei Wochen schickten die Patienten dann die selbständig ausgefüllte Version des saFPQ postalisch zurück. Die postalische Version erweitert die Flexibilität dieses Fragebogens. Sie ist für den klinischen Alltag sehr relevant. Die Resonanz der Patienten hinsichtlich beider Fragebögen war sehr positiv. Perspektivisch ist die Entwicklung einer englischen Version geplant. N2 - Pain may be the earliest symptom in Fabry disease and presents with a distinct phenotype including triggerable pain attacks, evoked pain, pain crises, and chronic pain. Current pain questionnaires do not reflect the special phenotype of Fabry disease–associated pain, which hampers its systematic evaluation as the basis of correct diagnosis and effective treatment. A questionnaire specifically designed to assess Fabry disease–associated pain is thus urgently needed. At the Würzburg Fabry Center for Interdisciplinary Therapy (FAZIT), Germany, we developed and validated the first face-to-face Fabry Pain Questionnaire (FPQ) for adult patients. The initial version of the FPQ was tested in a pilot study with 20 consecutive Fabry disease patients. The performance of the revised FPQ was assessed in a first (n = 56) and second (n = 20) validation phase in consecutive Fabry disease patients. For this, patients were interviewed at baseline and 2 weeks later. We determined the test-retest reliability and validity of the FPQ in comparison to data obtained with the Neuropathic Pain Symptom Inventory. The FPQ contains 15 questions on the 4 pain phenotypes of Fabry disease (pain attacks, pain crises, evoked pain, chronic pain) in childhood and adulthood, on pain development during life with and without enzyme replacement therapy, and on everyday life impairment due to pain. a self-administered Version of the face-to-face Version was validated accordingly to the face-to-face version. To do this, consecutive Fabry patients with current or past pain history (n=56) were first interviewed face-to-face. Two weeks later patients` self-reported questionnaire results were collected by mail (n=55). Statistical analysis showed that the majority of questions were answered in high agreement in both sessions with a mean AC1-statistic of 0.857 for 55 nominal-scaled items and a mean ICC of 0.587 for 9 scores. This first disease-specific questionnaire is a valuable tool for baseline and follow-up assessment of pain in Fabry disease patients and may guide treatment in this distinct pain phenotype. The self-administered version allows a more flexible usage. In the future an english version is anticipated. KW - M.Fabry KW - neuropathischer Schmerz KW - Schmerzfragebogen KW - M. Fabry KW - neuropathischer Schmerz KW - Schmerzfragebogen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154928 ER - TY - THES A1 - Bersi, Heidi T1 - Etablierung eines 3D in vitro Blutgefäß-/Gewebemodells zur Testung spezifischer Therapeutika zur Leukämiebehandlung T1 - Establishment of a 3D in vitro blood vessel /tissue model to test specific therapeutic agents to treat leukemia N2 - In Deutschland erkranken jährlich etwa 500.000 Menschen an Krebs, wovon circa 12.000 die Diagnose „Leukämie“ gestellt bekommen [1]. Unter den Leukämien weist die akute myeloische Leukämie (AML) die ungünstigste Prognose auf, sodass hier erheblicher Forschungsbedarf besteht. Zusätzlich schnitten viele potentielle Therapeutika, die sich in bisherigen präklinischen Testsystemen als vielversprechend erwiesen haben, in klinischen Studien schlecht ab [8]. Ziel dieser Arbeit war daher die Etablierung eines 3D in vitro Blutgefäß-/Gewebemodells als verbessertes präklinisches System zur Testung von Therapeutika, die zur erfolgreichen Behandlung von Leukämien beitragen sollen. Das 3D Blutgefäßmodell bestand aus humanen primären Endothelzellen, welche als Monolayer auf der Serosaseite einer dezellularisierten, porzinen, intestinalen Kollagenmatrix (SIS-Ser) wuchsen. Nach 14-tägiger Zellkultur wurden dem Versuchsansatz entsprechend nichtadhärente THP-1 Zellen (AML-M5-Zelllinie) und Tipifarnib oder entsprechende Kontrolllösungen beziehungsweise bimolekulare Antikörperkonstrukte mit PBMCs als Effektorzellen hinzupipettiert. Nach 5-tägiger Inkubation mit Tipifarnib beziehungsweise 24-stündiger Behandlung mit Antikörperkonstrukten wurde der therapiebedingte Anstieg der Apoptoserate in den malignen THP-1 Zellen mittels durchflusszytometrischer Analyse der Modellüberstände ermittelt. Zum Ausschluss verbliebener und durchflusszytometrisch zu analysierender Zellen wurde, stellvertretend für alle Suspensionszellen, eine Anti-CD13/DAB-Färbung durchgeführt, welche negativ ausfiel. Mögliche Kollateralschäden am Endothel wurden mittels histologischen Färbemethoden an Gewebeparaffinschnitten untersucht. In der Durchflusszytometrie zeigte Tipifarnib sowohl im 2D als auch im 3D Modell äquivalente, dosisabhängige und antileukämische Auswirkungen auf die THP-1 Zellen. Bei Applikation der Antikörperkonstrukte ließ lediglich die Kombination beider Hemibodies signifikante Effekte auf die THP-1 Zellen erkennen. Dabei zeigten sich bei konstanten Konzentrationen der Antikörperkonstrukte im 3D Modell deutlich höhere Apoptoseraten (58%) als im 2D Modell (38%). Stellt man Vergleiche von Tipifarnib mit den T-Zell-rekrutierenden Antikörperkonstrukten an, so ließen sich im 2D Modell ähnliche Apoptoseraten in den THP-1 Zellen erzielen (jeweils 38% bei Anwendung von 500 nM Tipifarnib). In den 3D Modellen erzielten jedoch die niedriger konzentrierten Antikörperkonstrukte bei kürzerer Inkubationsdauer eine noch höhere spezifische Apoptoserate in den THP-1 Zellen (im Mittel 58%) als 500 nM Tipifarnib (mittlere Apoptoserate 40%). Bezüglich der Nebenwirkungen ließ sich im 3D Modell nach Applikation von Antikörperkonstrukten kein wesentlicher Einfluss auf das Endothel erkennen, während Tipifarnib/DMSO als auch die mit DMSO versetzten Kontrolllösungen zu einer dosisabhänigen Destruktion des ursprünglichen Endothelzellmonolayers führten. Damit stellt die hier beschriebene, hoch spezifische, Hemibody-vermittelte Immuntherapie einen vielversprechenden Ansatz für zukünftige onkologische Therapien dar. Mithilfe des etablierten humanen 3D in vitro Modells konnte im Vergleich zur konventionellen Zellkultur eine natürlichere Mikroumgebung für Zellen geschaffen und die Auswirkungen der Testsubstanzen sowohl auf maligne Zellen, als auch auf die Gefäßstrukturen untersucht werden. N2 - In Germany every year about 500,000 people contract cancer whereof about 12,000 have leukemia [1]. Among all types of leukemia, acute myeloid leukemia (AML) has the worst prognosis so that there is an increased need for research. In addition many potential therapeutic agents, which had been very promising in previous preclinical tests, subsequently performed poorly in clinical studies [8]. The aim of this work was to establish a 3D in vitro blood vessel /tissue model as an enhanced preclinical test system for therapeutic agents, which could contribute to successful treatment of leukemia. The 3D blood vessel model consists of human primary endothelial cells growing as a monolayer on the serosa site of a decellularized porcine intestinal collagen matrix (called SIS-Ser). After 14 days in cell culture non-adherent THP-1 cells (AML-M5) and Tipifarnib or control solution, or other bimolecular antibody constructs and PBMC as effector cells were added to the experimental setting. After 5 days treatment with Tipifarnib or 24 hours with antibody constructs the therapy related effects on THP-1 cells were observed by flow cytometric analysis of the model remants. For exclusion of adherent suspension cells on the matrix an anti CD-13/DAB labeling was carried out, which was negative. Damaging effects on endothelial cells were assessed by histological staining of paraffin sections. In 2D as well as in 3D tipifarnib showed equivalent dose-dependent antileukemic effects on THP-1 by flow cytometry. After application of antibody constructs only the combination of both hemibodies showed significant effects on THP-1. While having constant concentrations in 2D and 3D the antibody constructs resulted in higher apoptotic rate in 3D (58%) than in 2D (38%). In comparison to tipifarnib, the t-cell recruting antibody constructs resulted in a similar apoptotic rate in THP-1 in 2D (38% when using 500 nM tipifarnib) whereas they had higher specific effects on THP-1 in 3D by a shorter incubation period and lower concentrations (58% versus 40% after incubation with 500 nM tipifarnib). Concerning side effects, the hemibodies had no significant influence on the endothelial monolayer whereas tipifarnib/DMSO and DMSO alone led to damage in a dose-dependent manner. So highly specific hemibody- mediated immunotherapy shows a promising approach for future cancer treatment. With this human 3D in vitro model a more natural mico-environment was created for the cells in comparison to conventional cell cultures and it is was possible to investigate the anti-leukemic effects of therapeutic drugs as well as their impact on the endothelial monolayer. KW - Tissue Engineering KW - Gewebekultur KW - Akute myeloische Leukämie KW - Antikörper KW - Immuntherapie KW - 3D in vitro Modell KW - Akute myeloische Leukämie KW - Tipifarnib KW - T-Zell-rekrutierende Antikörperkonstrukte KW - 3D in vitro model KW - acute myeloid leukemia KW - t-cell recruting antibody constructs Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152506 ER - TY - THES A1 - Hille, Christina Juliane T1 - Etablierung einer Langzeitbetablockade am in vivo Herzinfarktmodell der Maus T1 - Establishment of a longterm betablockade at an in vivo infarkt mouse model N2 - Nach einem akuten Myokardinfarkt (MI) oder bei Herzinsuffizienz gelten Betablocker als Therapiemittel der Wahl. Durch die Hemmung des Sympathikus wirken sie so dem Überschuss an Katecholaminen entgegen und erzielen eine kardioprotektive Wirkung. Ziel dieser Arbeit war, ein Modell zur Langzeitbetablockade der Maus zu etablieren und molekularbiologisch zu charakterisieren, welches für die Erforschung des IRI und der Kardioprotektion durch Anästhetika-induzierte Konditionierung dienen soll. Die Betablockade mit Metoprolol erfolgte über 21 Tage mittels subkutan implantierten Pumpen. Neben der invasiven Messung der Hämodynamik wurde die Molekularbiologie der Proteine Beta1-Rezeptor (ß1-AR), Alpha-Untereinheit des G-Proteins (Gnas) und Beta-Arrestin (Arrb1) untersucht und die Herzinfarktgröße am in vivo Herzinfarktmodell der Maus bestimmt. Es zeigte sich bei der invasiven Messung mittels Conductance-Katheter eine Verbesserung der linksventrikulären Kontraktilität und eine konstant bleibende Herzfrequenz unter Dobutaminstimulation während der Betablockade. Zudem ergab sich für ß1-AR eine erhöhte mRNA-Konzentration bei gleichbleibender Proteinkonzentration. Für Gnas und Arrb1 konnte in der molekularbiologischen Auswertung keine veränderte mRNA-Expression festgestellt werden. Die Herzinfarktgröße wurde unter Metoprologabe nicht signifikant beeinflusst. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass die Betablockade Veränderungen in der Molekularbiologie im untersuchten ß1-Signaltransduktionsweg hervorruft. Auch die invasive Messung mit Hilfe des Conductance-Katheters ergab die bei einer ß1-AR Blockade mit Metoprolol zu erwartenden positiven hämodynamischen Veränderungen. Mit der vorliegenden Arbeit wurde bestätigt, dass die Methode der invasiven Messung charakterisiert wurde und sich das Herzinfarktmodell der Betalangzeitblockade mit Metoprolol an der Maus etabliert hat. Dieses Modell kann für zukünftige Forschungen hinsichtlich der Anästhetika-induzierten Konditionierung und des IRI angewendet werden. N2 - After an acute myocardial infarction or heart failure, betablockers are regarded as therapy of choice. By inhibiting the sympathetic nervous system, they thus counteract the excess of catecholamines and achieve a cardioprotective effect. The aim of this study was to establish a mouse model of longterm beta-blockade and to characterize the molecular biology that is to be used for the investigation of ischaemia reperfusion injury (IRI) and cardioprotection by anesthetic induced conditioning. Betablockade with metoprolol took place over 21 days by subcutaneous implanted pumps. In addition to invasive measurement of hemodynamics, the molecular biology of the proteins Beta1-receptor, Beta-Arrestin (Arrb1) and alpha subunit of stimulatory G-protein (Gnas) was investigated and the myocardial infarct size (IS) was determined in the in vivo myocardial infarction mouse model. In the invasive measurement by using conductance catheter, an improvement of left ventricular contractility and constant heart rate under dobutamine stimulation were shown during the betablockade. In addition, there was an increased mRNA concentration for beta1 with constant protein concentration. For Gnas and Arrb1, no altered mRNA expression could be determined in the molecular biological evaluation. IS was not significantly influenced by application of metoprolol. These results show that a betablockade evokes changes in molecular biology in the investigated ß1-signal transduction pathway. Furthermore, invasive measurement of hemodynamics resulted in the positive changes to be expected in a blockade with metoprolol. With the present study, it is confirmed that the method of invasive measurement was characterized and the infarct mouse model of a longterm betablockade with metoprolol was established. This model can be used for future researches regarding anesthetic induced conditioning and IRI. KW - Herzinfarktforschung KW - Herzinfarkt Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152866 ER - TY - THES A1 - Weiß, Sandra Elisabeth T1 - Erstmalige Sauerstoff-basierte MR-Lungenfunktionsanalyse im Schulkindesalter – lassen sich Veränderungen der Ventilation bei ehemals frühgeborenen Kindern nachweisen? T1 - First oxygen-enhanced functional MRI of the lung in school aged children - can changes in the ventilation of premature infants be proven? N2 - Oxygen-enhanced functional low-field MRI of the lung in formerly very low birth weight infants with and without bronchopulmonary dysplasia (BPD) Clemens Wirth1, Sandra Weiß1, Daniel Stäb1, Wolfgang Thomas2, Henning Neubauer1, Helge Hebestreit2, Herbert Köstler1, Dietbert Hahn1, Meinrad Beer1 1 Institute of Radiology, 2 Department of Pediatrics, University of Wuerzburg, Germany Purpose: To assess functional lung abnormalities in formerly very low birth weight infants (VLBW) with and without BPD compared with children born at term without lung pathology in an oxygen-enhanced open low-field MRI. Materials and methods: 40 children aged 7–12 years were included in this study. 10 children had BPD, 15 were VLBW without BPD (non-BPD) and 15 formerly term infants served as controls (CON). Sagittal T1-weighted single inversion multi-gradientecho sequences were acquired for both lungs at an open low-field MRI (Magnetom Open 0.2 Tesla, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany). Acquisition was performed in 2 cycles: whilst breathing ambient air, then 100% oxygen via breathing mask. The mean relative change of the T1 relaxation time (ΔT1) between the two cycles was calculated after pixelwise subtraction of the parameter maps. ΔT1 of the different groups was compared statistically. Results: ΔT1 of the different groups was calculated as follows: CON 10.7 +/− 2.3%; Non-BPD 10.8 +/− 3.0%; BPD 9.2 +/− 3.1%. ΔT1 was significantly lower in the BPD group compared to both other groups (Mann–Whitney-U; p<0.05). There was no significant change of ΔT1 between the Non-BPD and the control group (p=0.93). Subanalysis of the lobes showed inhomogenieties of ΔT1 in the BPD group. Conclusion: Functional oxygen-enhanced MRI shows significant differences of ΔT1 in patients with BPD compared to children without BPD, reflecting probable long term functional sequelae of disturbed pulmonary vascular and alveolar development of the disease. N2 - Die T1-Relaxationszeiten der gesunden Kontrollgruppe (Reifgeborene) lag durchschnittlich bei 662 ± 55 ms bei Raumluft und 591 ± 48 ms bei reinem Sauerstoff, die relativen Differenzen bei 10,7 ± 2,3 %. Dies deckt sich mit in der Literatur angegebenen Werten. Die relative Differenz gibt Aufschluss über den Sauerstofftransfer im Blut: je mehr Sauerstoff gelöst im Blut vorliegt, desto niedriger wird der T1-Wert und desto höher die absolute Differenz. Bei der Gruppe der Frühgeborenen mit BPD (Bronchopulmonale Dysplasie) zeigte sich eine geringere relative Differenz (Mittelwert = 9,2 +/- 3,1%) im Vergleich zu dem Mittelwert der Frühgeborenen ohne BPD (10,8 +/- 3,0%) sowie der Reifgeborenen (10,7 +/-2,3%), was auf einen geringeren Sauerstofftransfer in der Lunge schließen lässt. Bei statistischer Auswertung der einzelnen Schichten zeigte sich lediglich in der medialen linken Schicht ein signifikanter Unterschied der relativen Differenz der T1-Werte. Die Differenz war in der Gruppe der Frühgeborenen mit BPD signifikant niedriger als in der Gruppe der Frühgeborenen ohne BPD bzw. der Kontrollgruppe. Bei den ausgewerteten T1-Karten konnten keine lokalen Auffälligkeiten festgestellt werden. Auch morphologisch ergaben sich keinerlei Auffälligkeiten. Es scheint ein globales Problem im Sauerstofftransfer vorzuliegen. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei Kindern, die nach Geburt an einer schweren Form der BPD erkrankt sind, bis zumindest ins Schulkindesalter ein persistierend gestörter Sauerstofftransfer im Lungenparenchym gegeben ist. Diese funktionelle Einschränkung betrifft die gesamte Lunge, die höheren Abweichungen der Messergebnisse in einzelnen Lungenabschnitten bei den ehemaligen Frühgeborenen mit BPD legen eine höhere regionale Diversität nahe. Bei Frühgeborenen ohne chronische Lungenerkrankung sind in MRT-Messungen keine Unterschiede zu Reifgeborenen nachzuweisen. Es ist also anzunehmen, dass nicht allein durch die Frühgeburtlichkeit und das geringe Geburtsgewicht eine obstruktive Einschränkung in der Lungenfunktion als Langzeitfolge im Kindesalter weiter fort besteht, sondern der Faktor der BPD zusätzlich zu einem verminderten Gastransfer in der Lunge führt, welcher am ehesten durch eine verminderte Alveolarisierung und Vaskularisation in der Lunge bedingt ist. KW - MRT KW - BPD KW - Lungenfunktionsdiagnostik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143730 ER - TY - THES A1 - Klein [geb. Geiger], Christina T1 - Entwicklung und Charakterisierung von TNFR2-spezifischen Agonisten T1 - Development and characterisation of TNFR2-specific agonists N2 - Liganden und Rezeptoren des Körpers spielen eine multifaktorielle Rolle in der Regulierung zellulärer Prozesse des Körpers. Der Tumornekrosefaktor (TNF), ein proinflammatorisches Zytokin, bindet natürlicherweise an zwei Rezeptoren, den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) oder den TNFR-Rezeptor 2 (TNFR2) und kann durch Aktivierung vielfältiger Signalwege unterschiedliche Zelleffekte im Körper auslösen. Während TNF in membrangebundener Form vorkommend TNFR1 sowie TNFR2 optimal stimulieren kann, ist lösliches TNF in der Lage zwar an beide Rezeptoren zu binden, natürlicherweise jedoch nur den TNFR1 zu stimulieren. Da eine unkontrollierte Bindung bzw. Aktivierung von beiden Rezeptoren schwere unerwünschte Nebenwirkungen wie Inflammationen haben kann, wurden zur konkreten Aktivierung der einzelnen Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 spezifische TNF-Mutanten, wie TNF80 zur Bindung an TNFR2 und TNF60 zur Bindung an TNFR1 konstruiert. Durch die TNF-Mutante TNF80 gelingt es die TNFR2 Wirkungskette zu aktivieren, während die TNFR1-Stimulation verhindert wird. Die Aktivierung des TNFR2-Rezeptors hat eine Stimulierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) zur Folge. Im Rahmen dieser Dissertation wurden einerseits die TNF-TNC-Formen weiterentwickelt, indem die konstante Domäne der schweren Antikörperkette des humanen IgG1 (Fc) hinzukloniert wurde. Hier wurde primär der Effekt der Oligomerisierung mit der aktivierenden Wirkung auf TNFR2 erforscht. Weiterhin wird jedoch durch die Bindungsspezifität des Fc-Fusionsproteins von TNF80 an Tregs eine antitumorale Wirkung ausgelöst, indem durch das ausgelöste ADCC die Tregs zerstört werden. Andererseits wurden Kombinationskonstrukte von TNF80 und IL2 kloniert um die Bindungsspezifität des Fusionsproteins auf TNFR2, ebenso wie den IL2-Rezeptor welcher auf regulatorischen T-Zellen hoch exprimiert wird, herzustellen. Die spezifische Stimulation von Tregs würde der Therapie von Autoimmunerkrankungen dienen. In der Abteilung für Molekulare Innere Medizin in Würzburg wurde eine kovalent verknüpfte, nonamere Form von TNF, nämlich eine single-chain-TNF-TNC-Form hergestellt, sodass auch die Aktivierung von TNFR2 durch lösliches TNF möglich ist, was zur klinischen Anwendung (durch Injektionen) notwendig ist. Nach Klonierung und Produktion der Konstrukte in HEK293-Zellen erfolgte deren Aufreinigung und Quantifizierung. Letztendlich wurde mittels Bindungsstudien die Funktionalität der aufgereinigten Fusionsproteine überprüft. Zukünftige Studien müssen nun aufklären, ob die IL8-Produktion durch TNF80(h)-Flag-IL2(h) bzw. TNF80(mu)-Flag-IL2(mu) stimuliert wird, nachdem der IL2-Teil der Konstrukte den IL2-Rezeptor gebunden hat. N2 - The tumornekrosisfactor (TNF) is a cytocine which has a multifunctional role in the immune system. TNF can bind two receptors to activate different signaling pathways: TNFR1 (TNF receptor type 1) or TNFR2 (TNF receptor type 2). TNF occurs as a membrane-integrated form or as a soluble homotrimeric cytokine. TNFR1 can be activated by the membrane-bound and the soluble trimeric form, whereas TNFR2 can be acivated by the membran-bound form of TNF. For specific regulation and a better control of the TNF-binding TNF-mutants were developed. While TNF60 specifically binds TNFR1, TNF80 specifically binds TNFR2 only. Binding TNF80 to TNFR2 results in an expansion of regulatory T cells. Within the frame of this dissertation a TNFR2-specific agonist with the functional domain IL2 was developed and characterised, on the one hand, to achieve an expansion of regulatory T-cells. The specific stimulation of regulatory T-cells could be used as therapeutic medium for autoimmune disease. On the other hand, fusion proteins with TNF80 and the antibody fragment of IgG-Fc were created to achieve a depletion of regulatory T cells by provoking an antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC). This process could be used in therapy against cancer. KW - TNF KW - TNFR2-spezifische Agonisten KW - Klonierung KW - Entwicklung KW - Autoimmuntherapie KW - Antitumorforschung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155486 ER - TY - THES A1 - Kums, Juliane T1 - Entwicklung und Charakterisierung von \(Gaussia\) \(princeps\) Luziferase-Antikörper-Fusionsproteinen T1 - Development and characterization of \(Gaussia\) \(princeps\) luciferase antibody fusion proteins N2 - Antikörper, die Oberflächenantigene erkennen, sind sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie verschiedener Erkrankungen von enormer Bedeutung. Damit Antikörper in diesen Bereichen eingesetzt werden können, ist es sehr wichtig, dass die Interaktion eines Antikörpers oder auch eines Antikörperkonjugats mit seinem Antigen oder Fc-Rezeptoren ausreichend charakterisiert wird. Hierfür werden meist zellfreie Verfahren angewandt, wie die isotherme Titrationskalorimetrie oder die Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie. Diese unterliegen verschiedenen Limitationen, beispielsweise der Verfügbarkeit von rekombinantem Antigen. Vor allem aber werden zelluläre Einflüsse, die die Bindungseigenschaften der Antikörper beeinflussen, nicht berücksichtigt. Aber auch die derzeit angewandten Verfahren für zelluläre Bindungsstudien können problematisch sein, da sie meist auf Antikörpern basieren, die biochemisch markiert worden sind, was zu funktionellen Beeinträchtigungen führen kann. Außerdem zeigen solche Antikörper häufig keine einheitliche Stöchiometrie der jeweiligen Reporterstoffe und die Reproduzierbarkeit des Markierungsverfahrens ist in den meisten Fällen nicht gewährleistet. Positionsspezifische Markierungen sind jedoch vergleichsweise sehr aufwendig. Um die genannten Probleme zu umgehen, wurden in der vorliegenden Arbeit am Beispiel des Fn14-spezifischen Antikörpers 18D1 Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert, die an verschiedenen Positionen genetisch mit der Gaussia princeps Luziferase (GpL) fusioniert worden sind. Dabei zeigte sich, dass die Positionierung der Luziferase am C-Terminus der leichten Kette des Antikörpers (GpL(CT-LC)) die Bindungseigenschaften der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine an Fn14 und an die verschiedenen Fcγ-Rezeptoren (FcγR) nicht oder nur in geringem Umfang beeinflusst. Auch die agonistische Aktivität der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine, welche abhängig ist von der Oligomerisierung über Protein G oder der FcγR-Bindung, wurde durch die GpL-Markierung nicht wesentlich beeinflusst. Diese Ergebnisse ließen sich am Bespiel von 18D1 ebenfalls auf die dimeren Antikörper-Isotypen IgG2, mIgG1 und mIgG2A übertragen. GpL-Fusionsproteine der Antikörper E09-IgG1 (CD95-spezifisch), G28.5-IgG1 (CD40-spezifisch) und BHA10-IgG1 (LTβR-spezifisch) zeigten gleichfalls keine gravierenden Veränderungen der Bindungseigenschaften oder den funktionellen Eigenschaften, was für eine breite Anwendbarkeit von GpL-Antikörper-Fusionsproteinen spricht. Zusammenfassend betrachtet zeigen die hier präsentierten Ergebnisse, dass die genetische Fusion der Gaussia princeps Luziferase an das C-terminale Ende der leichten Antikörperkette eine sehr gute Möglichkeit darstellt, Antigen-Antikörper-Interaktionen zu charakterisieren ohne dabei mit den Eigenschaften des Antikörpers zu interferieren. Dabei besticht dieser Ansatz im Vergleich zu anderen gängigen Verfahren durch seine Reproduzierbarkeit, eine einfache Handhabung, geringe Kosten und eine extrem hohe Sensitivität. Außerdem könnte dieses Antikörper-Fusionsproteinformat zukünftig auch in vielen Bereichen als Tracer eingesetzt werden mit dem Vorteil, dass keinerlei Radioaktivität benötigt werden würde. N2 - Antibodies raised against surface proteins are of enormous importance for diagnosis and therapy of various diseases. In the development of antibodies for these areas there is a high need for detailed characterization of the interactions of an antibody/antibody-conjugate with its antigen and Fc-receptors. Currently this binding properties are mostly evaluated by cell free assays like surface plasmon resonance and isothermal titration calorimetry. These methods have principle limitations, for example the need of recombinantly produced antigens and the fact that cellular factors which can influence the antigen-antibody interaction cannot be considered. However, the presently used methods for binding studies with intact cells have various limitations, too, e.g. the need for labeled antibodies. Biochemical labeling can influence the binding properties of the antibody and also its functional characteristics. Additionally the resulting antibody-populations can be heterogeneous relating to the amount of biochemical-labeling and the position of the labeling. Also the labeling procedure is not very reproducible. Side specific labeling methods on the other side are typically quite elaborate. To overcome these limitations, on the example of the Fn14-specific antibody 18D1-IgG1 antibody fusion protein formats were investigated which were genetically fused with the Gaussia princeps luciferase (GpL) at different sites of the antibody. Binding studies with these variants showed, that the C-terminus of the antibody light chain (e.g. with GpL, GpL(CT-LC)) is the best suited position for genetic antibody labeling, because GpL domain tagging to this position did not or only very weakly influence the binding properties of the antibody to Fn14 and the Fcγ-receptors. Moreover, the agonistic activity of the antibody which requires oligomerization through protein G or Fcγ-receptor binding for full appearance was not affected. Similar results were obtained for the dimeric 18D1 isotypes IgG2, mIgG1 and mIgG2A. Furthermore, GpL fusion proteins of the antibodies E09-IgG1 (CD95-specific), G28.5-IgG1 (CD40-specific) und BHA10-IgG1 (LTβR-specific) showed no big differences neither in their binding properties to their antigen and Fcγ-receptors nor with respect to their functional activities, indicating a broad applicability of GpL antibody fusion proteins. Summing up, the herein presented results reveal that C-terminal GpL-tagging of the antibody light chain is a versatile tool to characterize the binding properties of an antibody to its antigen without influencing the original properties of the antibody. The GpL antibody fusion proteins of this type are very easily manageable, show a high reproducibility, are cost-efficient and allow very sensitive cellular binding studies and could be used as tracer molecules in the future. KW - Luciferasen KW - zelluläre Bindungsstudien KW - 18D1 KW - Antikörper KW - Fn14 KW - TWEAK KW - cellular binding studies KW - Rekombinantes Protein KW - Gaussia princeps Luziferase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146777 ER - TY - THES A1 - Nashed, Alexander T1 - Entwicklung spinnfähiger Precursorpolymere zur Herstellung nicht-oxidischer Keramikfasern T1 - Development of spinnable precursor polymers for the production of non-oxide ceramic fibers N2 - Ausgehend von chlorhaltigem Oligosilan, erhalten durch Disproportionierung der „Disilan-Fraktion“ der Müller-Rochow-Synthese, wurde mit verschiedenen Aminen dechloriert bzw. strukturell modifiziert. Die auf diese Weise in das Oligosilan eingeführten Baugruppen wurden spektroskopisch und durch Vergleich mit geeigneten Modellverbindungen identifiziert. Vernetzungsgrad und keramische Ausbeute der erzeugten Materialen wurden bestimmt. Mit Ammoniak oder einwertigen Aminen wie Methylamin werden Produkte erhalten, die sich nicht zu Keramikfasern verarbeiten lassen. Letzteres scheitert daran, dass entweder keine signifikante Molekulargewichtserhöhung des Oligosilans erreicht wird, oder führt dazu, dass das Oligomer vergelt und damit in Toluol unlöslich wird. Durch Umsetzung des Oligosilans mit zweiwertigen Aminen wie EDA oder TMDA als Vernetzungsreagenz gelang es, eine Syntheseroute zu entwickeln, die – anders als bei der am ISC etablierten Route – keinen thermischen Vernetzungsschritt erfordert, d.h. die gesamte Synthese findet bei Temperaturen ≤200 °C statt. Hierbei wird eine kontrollierbare Erhöhung des Molekulargewichts erreicht. Die Verwendung von TMDA hat gegenüber EDA den Vorteil, dass aufgrund des Ausbleibens von Ringbildung ein höher vernetztes Polymer erhalten wird. Darüber hinaus wurde gefunden, dass Grünfasern während der Pyrolyse durch radikalisch vernetzbare Gruppen (C=C-Doppelbindungen) im Polymer stabilisiert werden können. Diese Gruppen lassen sich entweder durch Dechlorierung mit Allylamin oder durch Umsetzung mit Vinyl-Grignard-Reagenzien einführen. Allylamin erwies sich hierbei als geeigneter, da es preiswerter und leichter handhabbar ist und außerdem – im Gegensatz zu Vinyl-Grignard-Reagenzien – eine vollständige Dechlorierung des Polymers gestattet. Alle Polymere wurden auf ihre Verarbeitbarkeit zu Grün- und anschließend zu Keramikfasern untersucht. Hierbei wurde gefunden, dass die im Hinblick auf die Eigenschaften der resultierenden Keramikfasern günstigste Rezeptur in der Umsetzung eines zuvor mit DMA vollständig dechlorierten Oligosilans mit 18,2 mol-% TMDA und 40 mol-% Allylamin (bezogen auf NMe2-Gruppen) besteht. Die aus diesem Polymer erhaltenen Keramikfasern zeigen die für noch nicht technisch ausgereifte, im Stadium der Entwicklung befindliche Fasern typischen Festigkeiten und entsprechen damit denjenigen, die auf der am ISC bereits etablierten Route erhältlich sind. Dies macht sie zu aussichtsreichen Kandidaten für die weitere Optimierung. N2 - Based on chlorine containing oligosilane which is synthesized via disproportionation of the “disilane fraction” of the Müller-Rochow synthesis, there have been dechlorinations respectively structural modifications with different amines. The structural components introduced into the oligosilane by this means were identified spectroscopically and by comparison with appropriate model compounds. The degree of crosslinking and the ceramic yield of the generated materials were detected. By the use of ammonia or primary amines like methylamine products are generated which cannot be converted to ceramic fibers. The latter fails because either no significant increase of the molecular weight of the oligosilane is obtained or the oligosilane gels and becomes insoluble in toluene. By the reaction of oligosilane with secondary amines like EDA or TMDA as a crosslinking reagent it succeeded to develop a synthesis route which – different from the route established at the ISC – doesn’t require any thermic crosslinking step what means that the whole synthesis takes place at temperatures ≤200°C. In this connection a controllable increase of the molecular weight is reached. The use of TMDA has the advantage over EDA that due to the absence of ring formation a higher cross-linked polymer is obtained. Furthermore it was found that green fibers can be stabilized during pyrolysis with radically curable groups (C=C double bonds) inside the polymer. These groups can be introduced either by dechlorination with allylamine or by reaction with vinyl Grignard reagents. Allylamine was proven to be more suitable because it is low-cost and easier to handle and besides – in comparison to vinyl Grignard reagents – it allows a complete dechlorination of the polymer. All polymers were analyzed concerning their processability to green and subsequent to ceramic fibers. Here it was found that the most favorable recipe with respect to the properties of the resulting ceramic fibers consists in the reaction of fully with DMA dechlorinated oligosilane with 18.2 mol-% TMDA and 40 mol-% allylamine (based on NMe2-groups). The ceramic fibers obtained from this polymer show typical stabilities as they are not yet technically mature and in the stage of development. For this reason they correlate with the ones which are already available by the established route at the ISC. This makes them to promising candidates for further optimization. KW - Keramikfaser KW - Polymerisation KW - Oligosilane KW - ceramic fibers KW - Precursorpolymer KW - SiC Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138517 ER - TY - THES A1 - Lehmann [geb. Hofmann], Anna T1 - Entwicklung potenzieller Inhibitoren der Hitzeschockkomponenten HSF1 und HSP70 am Modell des Multiplen Myeloms T1 - Development of potential inhibitors of the heat shock components HSF1 and HSP70 on the model of the multiple myeloma N2 - Krebs gehört zu einem der zentralen Leiden der 21. Jahrhunderts und ist in den einkommensstarken Ländern die zweithäufigste Todesursache. Die Erkrankung Multiples Myleom (MM) gehört mit 1.3 % aller Krebserkrankungen zwar zu den seltenen Formen, verläuft jedoch meist tödlich und zeichnet sich durch eine unkontrollierte Entartung der monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark aus. Da maligne Zellen dauerhaft internen und externen Stressfaktoren ausgesetzt sind und auf die Hitzeschutzantwort angewiesen sind, stellen die Komponenten des Hitzeschocksystems wie z.B. Chaperone HSP70 und HSP90 bzw. der Hitzeschockfaktor HSF1 ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Nachweislich führt die Inhibition des Chaperons HSP90 zur HSF1-vermittelten Hochregulation des Proteins HSP70, sodass die Hitzeschutzantwort der zytotoxischen Aktivität der Inhibitoren entgegenwirkt und die Therapieerfolgschancen mindert. Die vorliegende Doktorarbeit, die im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 216 (CRU216) ausgearbeitet wurde, befasste sich einerseits mit der Erweiterung der bereits vorhandenen Substanzbibliotheken sowohl zur Inhibition des Proteins HSP70 als auch des Transkriptionsfaktors HSF1. Hierdurch sollten detailliertere Struktur-Wirkungs-Bezeugungen evaluiert werden. Weiterhin wurden die kooperierenden Arbeitsgruppen des Forschungsprojektes durch die Entwicklung und Herstellung von Substanzen unterstützt, um mit Hilfe vielseitiger Methoden die exakten Wirkmechanismen beider Verbindungsklassen zu verstehen und aufzuklären. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivate aus der vorangehenden Arbeit wurde erfolgreich um neue Carbonsäure- ((±) 6a-j) und Carbonsäureamidverbindungen ((±) 7b-e) erweitert. Durch die Substitution phenolischer Seitengruppen der Isoquinolinone gelang es, Säurederivate herzustellen, die eine höhere Zytotoxizität auf den INA-6-Zellen als die Leitstruktur AH073t aufwiesen. Dabei handelt es sich um die monobromierte Verbindung (±) 6c (EC50 = 0.17 µM) oder das Derivat mit einem kurzem Bromoethoxylinker (±) 6j (EC50 = 0.18 µM). Parallel hierzu wurde festgestellt, dass die Substitution aromatischer Seitengruppen durch aliphatische Reste ((±) 6h-i) zum kompletten Aktivitätsverlust führte. Durch dir fortführende Umsetzung zu den Amiden gelang die Herstellung des Derivates (±) 7c (EC50 = 0.47 µM), welches eine ähnliche Aktivität im Vergleich zu der Struktur AH122t ((±) 7a) zeigte. Weiterhin wurde Verbindung (±) 7d identifiziert, die eine sechsfach höhere Zytotoxizität von 34.8 nM im Vergleich zu der Leitstruktur (±) 7a (EC50 = 200 nM) aufwies. Die Trennung der trans-Enantiomere der Leitstruktur AH073t wurde erfolgreich mit Hilfe einer chiralen chromatographischen Methode durchgeführt und die Absolutkonfiguration mit Hilfe der Circulardichroismus-Spektroskopie (Arbeitskreis Bringmann) bestimmt. Durch die biologische Untersuchung an den MM-INA-6-Zellen (Arbeitskreis Chatterjee) wurde die enantiospezifische Aktivität des 3R,4R-Enantiomers bestätigt, wohingegen das 3S,4S-Isomer hingegen nicht aktiv war. Die angestrebte Amidierung zu enantiomerenreinen Substanzen führte gegen die Erwartung zu einem Diastereomerengemisch, da aufgrund des aciden Protons am Kohlenstoff C-4 die Carbonsäuren im Laufe der Synthese epimerisierten. Um die Epimerisierung an der aciden Position zu vermeiden, wurden neuartige Isochinolinoncarbonsäure-Derivate hergestellt, die erstmalig an dem Kohlenstoff C 4 substituiert wurden. Mit Hilfe einer Schutzgruppentechnik wurden in drei Syntheseschritten erfolgreich drei neue Derivate, nämlich eine fluorierte ((±) 11), methylierte ((±) 15) und ethylierte Verbindung ((±) 16), erhalten. Die Bestimmung der Absolutkonfiguration der fluorierten und ethylierten Spezies gelang durch die Röntgenstrukturanalyse der Einkristalle (Arbeitskreis Braunschweig). Dabei wurde festgestellt, dass die Alkylierungsreaktion stereospezifisch verliefen und ausschließlich cis-Derivate erhalten wurden. Die biologische Untersuchung dieser Substanzen bestätigte die Konfiguration, da alle drei Verbindungen keine Aktivität auf MM-INA-6-Zellen zeigten (EC50 >100 µM). Weiterhin wurde mit Hilfe einer UV-metrischen Messung die Sättigungskonzentration der neuen Derivate untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass die Substitution am Kohlenstoff C-4 zur Senkung der Löslichkeit geführt hat. Anhand der Proteinkristallstruktur des bHSC70 (C.Grimm) wurde ein TMAO-Molekül in der Nähe der der Interface-Oberfläche identifiziert. Basierend auf diesem Ergebnis wurde eine Methode zur Herstellung eines TMAO-Isochinolinonhybrides entwickelt, welches sich an der Leitstruktur AH073t orientierte. Während der Synthesesequenz ist es zu der Decarboxylierung des angestrebten 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivates gekommen, wodurch das neue Derivat 17 erhalten wurde. Nachdem die Reaktionsbedinungen variiert und die gewünschte Verbindung nicht erhalten wurde, wurde 17 im darauffolgenden Syntheseschritt erfolgreich zum TMAO-Hybrid 18 umgesetzt. Der Szintillationsnähenachweis (SPA) ist eine etablierte Methode, um mit Hilfe von radioaktivmarkierten Liganden Bindungsstudien im Hochdurchsatzformat durchzuführen und hier die Bindungsposition der Isochinolinon-Derivate zu untersuchen. Die Substanz AH122t diente hierbei als Leitstruktur zur Entwicklung einer Methode zur Radioaktivmarkierung der potentiellen HSP70-Inhibitoren, sodass die aktivierte Stanylverbindung (±) 19 erhalten wurde. Diese Verbindung konnte in der Gegenwart von Chloramin T und des NaI-Salzes innerhalb von wenigen Sekunden zum Radioliganden (±) 7d* umgesetzt werden. Die Herstellung des Radioliganden wurde mittels einer entwickelten HPLC-Methode analysiert und validiert. Eine weitere Möglichkeit zur Evaluieren der potentiellen Bindungspartner der hergestellten Isochinolinon-Verbindungen bietet die Affinitätschromatographie gekoppelt mit der proteomischen Analyse mittels quantitativer Massenspektrometrie (Arbeitskreis Schlosser). Es gelang die Herstellung der Biotin-markierter Liganden (±) 23, der sich an der Leitstruktur AH073t orientierte, und (±) 25, der sich an AH081t orientierte. Die ersten Analysen mittels Affinitätschromatographie zeigten, dass mit dem Liganden (±) 23 überraschenderweise keine Proteine signifikant angereichert wurden, während mit dem Liganden (±) 25 zwar keine HSP70-Proteine angereichert, aber einige Komponenten der Hitzeschutzantwort wie die Phosphatidylinositol-Kinasen DNA-PK und ATM, und die Untereinheiten des Chaperons HSP90 identifiziert werden konnten. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der -Acylaminocarboxamide wurde erfolgreich mit Hilfe der Ugi-Multikomponentenreaktion um die Derivate (±) 38c-g erweitert. Die Evaluierung der biologischen Aktivität erfolgte semiquantitativ mittels Westernblot und quantitativ mittels ELISA-Assay (Arbeitskreis Chatterjee), wobei die Beurteilung indirekt anhand des HSF1-vermittelten Regulationslevels des Chaperons HSP72 erfolgte. Hierbei wurden neue Verbindungen (±) 38c und (±) 38g mit dem ,-gesättigten Carbonylsystem identifiziert, die eine vergleichbare inhibitorische Aktivität wie die bereits bekannten ungesättigten Derivaten (±) 37l oder (±) 37m zeigten, was darauf hinweist, dass die inhibitorische Aktivität der  Acylaminocarboxamide nicht von der kovalenten Bindung des Michael-Systems verursacht wird. Um das Target der -Acylaminocarboxamide zu evaluieren, wurde auch hier die Durchführung der Affinitätschromatographie gekoppelt mit der Analyse mittels der quantitativer Massenspektrometrie angestrebt (Arbeitskreis Schlosser). In Anlehnung an die Synthesemethodik für die HSP70-Liganden wurden hierfür die Biotin-markierten Liganden (±) 42, (±) 44 und (±) 46 erfolgreich hergestellt, die sich durch die Position des Biotinlinkers unterscheiden. Die proteomische Untersuchung wurde erfolgreich mit den Liganden (±) 44 und (±) 46 durchgeführt und es wurden 68 Proteine signifikant angereichert. Viele dieser Proteine tragen die sogenannte Armadillo-Domäne, die eine wichtige Rolle in der Protein-Protein-Interaktion spielt und eine hochkonservierte Bindungstasche aufweist. Unter den angereicherten Proteinen befanden sich mitunter der MICOS-Komplex, der CCR4-NOT-Komplex und die Kinasen des Phosphatidylinositol-Signalwegs. Von den letzteren konnten explizit die Kinasen DNA-PK, ATM, ATR und mTOR identifiziert werden, die möglicherweise die HSF1-regulierte HSP70-Expression beeinflussen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Position des Linkers die Bindung an zwei unterschiedliche Proteingruppen beeinflusst. Während der Ligand (±) 44 ausschließlich mit den Proteinen des CCR4-NOT-Komplexes interagierte, wurden für den Liganden (±) 46 die Komponenten des COG Komplexes identifiziert. N2 - Cancer is one of the emerging diseases of the current century and leads to every second death in the high-income countries. Multiple Myeloma (MM) is characterised by clonal proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. MM causes only about 1.3 % of all cancer cases but remains incurable due to resistance and huge relapse numbers. The heat shock response helps cells to deal with situation of stress and provides protection from cell death. Especially malignant cells must cope numerous internal and external stress factors and rely on proteins of the heat shock response as the chaperones HSP70/HSP90 but also the transcriptions factor HSF1. To date, it was already demonstrated that the pharmacological inhibition of the protein HSP90 leads to the HSF1-dependent upregulation of HSP70 causing resistance against agents. The current thesis, which was realised within the Clinical Research Unit 216 (CRU216), proposed the enlargement of the established substance libraries of both targets HSF70 and HSF1 to intense the investigation of the structure-activity relationships. Furthermore, the collaborating research groups within the CRU216 were supported by development of numerous compounds and realisation of diverse analytical methods for research of the interaction of new compounds and the potential targets HSP70 and HSF1. The substance library of 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one derivatives, which was established in the previous work, was successfully expanded with new carboxylic acid derivatives (±) 6a-j and amide derivatives (±) 7b-e. The substitution of the phenolic moieties enabled the synthesis of agents with higher activity towards INA-6-cell as the lead compound AH073t (Chatterjee group). The brominated derivative (±) 6c and the derivative with a short bromoethoxy linker (±) 6j showed similar EC50 values of 0.17 µM and 0.18 µM, respectively. Concurrently, the replacement of the aromatic residues with aliphatic moieties ((±) 6h-i) led to complete abrogation of the biological activity. In conclusion, the aromatic molecule residues are essential for the interaction of the inhibitors to the potential target. Among the new amide derivatives, the compound (±) 7c showed similar inhibitory activity as the lead compound AH122t ((±) 7a) from the previous work. Furthermore, it was possible to identify the derivative (±) 7d with the EC50 value of 34.8 nM which was six times more active than the lead compound A122t (EC50 = 200 nM). The enantiomers of the racemic lead compound AH073t were successfully separated by means of a chiral chromatographical method. The configuration of the enantiomers was determined by circular dichroism spectroscopy (Bringmann group). The investigation of the biological activity on INA-6-cells determined that the 3R,4R-isomer is the eutomer whereas the 3S,4S-enantiomer did not show any inhibitory activity (Chatterjee group). Unfortunately, the following amide synthesis led to the epimerisation due to the acidic proton at the carbon C-4 so that the isolation of enantiomeric pure amide compounds could not be achieved. As next, the acidic position of the 3,4-dihydroisoquinolinones was substituted to prevent the epimerisation. It was possible to establish three novel derivatives (±) 11 (fluorinated), (±) 15 (methylated) and (±) 16 (ethylated) in three synthesis steps. The analysis of the steric configuration of the compound (±) 11 and (±) 16 was achieved by X-ray crystallography. Additionally, the alkylation reactions were found to be stereospecific leading to formation of pure cis isomers. The investigation of the biological activity on INA-6-cells confirmed these results as all three compounds were not active (EC50 >100 µM). Furthermore, the saturation concentration of the novel substances was analysed UV-metric and it was observed that the substitution on the carbon C-4 led to decreased solubility. The protein crystal structure of the bovine HSC70 (C.Grimm) showed that a TMAO molecule was bound next to the identified interface domain. Based on this result, a method for synthesis of a TMAO-isoquinolinone hybrid was developed. During the synthesis, unexpected decarboxylation of the planed isoquinolinone carboxylic acid occurred so that the novel compound 17 was isolated. As changed reaction conditions did not lead to the formation of the desired product, 17 was successfully oxidised to the TMAO-derivative 18. Scintillation proximity assay (SPA) is a radioisotopic assay technique that allows fast performance of binding studies and could support the evaluation of the binding target of the 3,4 dihydroisoquinolinones. A synthesis method for a radiolabelled ligand was successfully developed using the iodised analogue of the lead compound AH122t. The synthesis of the activated trialkylstannane (±) 19 was accomplished, which was radiolabelled within seconds by the reaction with Chloramine T and NaI to obtain the radioligand (±) 7d*. The formation of the radioligand was controlled by a developed HPLC method. A further method for the identification of the drug target is affinity chromatography in combination with quantitative mass spectrometry (Schlosser group). A synthesis route was developed and two affinity ligands (±) 23 and (±) 25, which differ by the position of the Biotinlinker, were obtained. The initial experiments indicated that surprisingly no proteins were captured by means of the ligand (±) 23. The ligand (±) 25 enabled the capturing and identification of some significantly enriched heat shock response proteins as the PI3-kinases DNA-PK and ATM, and the subunits of the heat shock protein HSP90. However, HSP70 could not be determined as a target of (±) 25. The established library of the -acyl aminocarboxamides from the previous work was successfully enlarged by usage of the Ugi four component reaction and the derivatives (±) 38c g were obtained. The semi-quantitative Western blot analysis and quantitative ELISA-analysis were used as complementary readouts for the HSF1-dependent upregulation of HSP72 in the MM-INA-6 cell model (Chatterjee group). The ,-saturated carbonyl compounds (±) 38c and (±) 38g showed similar inhibitory activity as known derivatives with ,-unsaturated carbonyl moiety, e.g. (±) 37l or (±) 37m indicating that the Michael system and the related covalent binding to the target are unlikely. For the identification of the target of the -acyl aminocarboxamides affinity capturing experiment connected to quantitative mass spectrometry was performed (Schlosser group). The established synthesis method for preparation of biotinylated ligands was successfully applied to obtain three ligands (±) 42, (±) 44 and (±) 46. The derivatives (±) 42 und (±) 44 differ by a phenolic hydroxyl group and are linked at the same position to Biotin. The ligand (±) 46 was immobilised at a different molecule moiety to evaluate the binding effects to the target. The proteomic investigation with the ligands (±) 44 and (±) 46 allowed the identification of 68 significantly enriched proteins. Several captured proteins contain the so-called armadillo domain which is important for protein-protein interactions and exposes a highly conserved binding pocket. The significantly enriched proteins of both ligands were the MICOS-complex, the CCR4-NOT-complex and the kinases of the phosphatidylinositol-3-kinases signalling pathway, especially the kinases DNA-PK, ATM, ATR and mTOR. Further investigation of (±) 44 and (±) 46 revealed that the position of the linker affected the capturing results. While the ligand (±) 44 exclusively captured the proteins of the CCR4-NOT-complex, the proteins of the COG-complex only bound by the compound (±) 46. KW - Plasmozytom KW - Hitzeschocktranskriptionsfaktor KW - Hitzeschock-Proteine KW - Isochinolinderivate KW - Ugi-Reaktion KW - multiple muyloma KW - inhibition KW - heat shock response Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153477 ER - TY - THES A1 - Rücker, Anja T1 - Entwicklung eines photochemisch vernetzbaren, methacrylat- und isocyanathaltigen Knochenklebers mit degradierbaren keramischen Füllstoffen T1 - Development of a photochemically crosslinked, methacrylate- and isocyanate containing bone glue with degradable ceramic fillers N2 - Bisher getestete Knochenkleber zeigen häufig geringe Klebeeigenschaften auf Knochen bei Zutritt von Feuchtigkeit. Gegenstand dieser Arbeit war es, die Haftfähigkeit im feuchten Milieu zu verbessern. Hierfür wurde der Einfluss sternförmiger, mit Isocyanaten funktionalisierter Poly(ethylenglykol) Moleküle (NCO-sP(EO-stat-PO)) auf die Klebefestigkeit und Alterungsbeständigkeit einer photopolymerisierbaren Poly(ethylenglykol)dimethacrylat-Basis (PEGDMA) untersucht. Die Polymerisation mittels energiereicher Strahlung erlaubt hohe Reaktionsraten bei Körpertemperatur sowie zeitliche und örtliche Kontrolle über die Polymerisationsreaktion. Durch den Zusatz degradierbarer, keramischer Füllstoffe auf Calciumsulfat- und Magnesiumphosphat-Basis in die Matrix sollten durch Lösungsprozesse Poren geschaffen werden. Diese könnten das Einwachsen neuer Knochensubstanz in das ausgehärtete Material ermöglichen. Die Veränderungen der kristallinen Strukturen wurden mittels Röntgendiffraktometrie beobachtet. Zudem wurden die Proben infrarotspektroskopisch und mikroskopisch untersucht. Die Klebefestigkeit auf kortikalem Rinderknochen im Abscherversuch ebenso wie die Biegefestigkeit vor und nach Lagerung in feuchter Umgebung wurde unter Variation des NCO-sP(EO-stat-PO)-Gehaltes ermittelt. Anschließend sollten die mikroskopische Analyse und energiedispersive Röntgenspektrometrie (EDX) Aufschluss über das Bruchverhalten des Materials beim Klebeversuch geben. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Zugabe von 20 bis 40 Gew.-% NCO sP(EO-stat-PO) zur Matrix die Klebefestigkeit auf Knochen von initial etwa 0,15 bis 0,2 MPa auf etwa 0,3 bis 0,5 MPa gesteigert werden kann. Während alle Referenzproben ihre Haftung an Knochen innerhalb von weniger als 24 Stunden verloren, zeigten Proben mit NCO sP(EO-stat-PO) auch nach 7-tägiger Lagerung noch Festigkeiten von 0,18 bis 0,25 MPa. Die höchste Festigkeit nach 7 Tagen war bei Proben mit dem Füllstoff Newberyit und einem NCO-sP(EO-stat-PO)-Anteil von 40 Gew.-% zu verzeichnen. Diese Proben wiesen auch in der mikroskopischen Analyse und im EDX eindeutig ein rein kohäsives Versagen auf. 20%-ige Proben zeigten zumindest in geringem Maße auch adhäsives Versagen. Die 3-Punkt Biegefestigkeit lag initial bei 3,5 bis 5,5 MPa. Durch die Lagerung in PBS sank die Festigkeit auf ~1 MPa. Die Zugabe von NCO-sP(EO-stat-PO) und die Art des eingesetzten Füllstoffes hatten kaum einen Einfluss auf diese. N2 - Bone adhesives often show a significant loss in adhesive strength to bone when used in a wet environment. The aim of this work was to improve the adhesion to bone under wet conditions by addition of star-shaped, isocyanate-functionalized poly (ethylene glycol) molecules (NCO-sP (EO-stat-PO)) and to investigate the influence on bond strength and aging resistance of a photopolymerizable poly (ethylene glycol) dimethacrylate base (PEGDMA). Polymerization by high-energy radiation allows high reaction rates at body temperature as well as temporal and local control over the polymerization reaction. The addition of degradable, ceramic calcium sulfate and magnesium phosphate based fillers into the matrix was supposed to create pores through solution processes. These could allow the ingrowth of new bone into the cured material. The changes of the crystalline structures were observed by X-ray diffractometry. In addition, the samples were examined microscopically and by infrared spectroscopy. The adhesive strength on bovine cortical bone in shear tests as well as the flexural strength before and after storage in a wet environment was determined by varying the NCO-sP (EO-stat-PO) content. Subsequently, the microscopic analysis and energy dispersive X-ray spectrometry (EDX) should provide information about the failure mode of the material. It could be shown that by the addition of 20 to 40 wt .-% NCO sP (EO stat PO) to the matrix, the adhesive strength to bone can be increased from initially about 0.15 to 0.2 MPa to about 0.3 to 0,5 MPa. While all reference samples lost adhesion to bone within less than 24 hours, samples containing NCO sP (EO-stat-PO) still showed bonding strengths of 0.18 to 0.25 MPa after 7 days of storage. The highest bonding strength after 7 days was observed in samples with newberyit fillers and an NCO-sP (EO-stat-PO) content of 40 wt .-%. These samples also clearly showed cohesive failure in microscopic analysis and EDX, while samples containing 20% wt.-% showed at least slight adhesive failure. Initially tested, the 3-point bending strength was about 3.5 to 5.5 MPa. After storage in PBS, the strength decreased to ~ 1 MPa. The addition of NCO-sP (EO-stat-PO) and the type of filler used had only little effect on strength loss. KW - Isocyanate KW - Knochenbruch KW - Photopolymerisation KW - Knochenkleber Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154473 ER - TY - THES A1 - Stender, Benedikt T1 - Einzelphotonenemitter und ihre Wechselwirkung mit Ladungsträgern in organischen Leuchtdioden T1 - Single Photon Emitters and their Interaction with Charge Carriers inside Organic Light Emitting Eiodes N2 - In dieser Arbeit wird die Photophysik von Einzelphotonenemittern unterschiedlicher Materialklassen, wie Fehlstellen in Diamant und Siliziumcarbid sowie organischer Moleküle bei Raumtemperatur untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein hochauflösendes konfokales Mikroskop konzipiert und konstruiert, welches die optische Detektion einzelner Quantensysteme ermöglicht. Zusätzlich werden verschiedene Methoden wie die Rotationsbeschichtung, das Inkjet-Printing und das Inkjet-Etching in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und Strukturierbarkeit von organischen Leuchtdioden (OLEDs) verglichen. Im weiteren Verlauf werden die optoelektronischen Prozesse in dotierten OLEDs untersucht, ausgehend von hohen Dotierkonzentrationen bis hin zur Dotierung mit einzelnen Molekülen. Dadurch kann die Exzitonen-Ladungsträger Wechselwirkung auf und in der Umgebung von räumlich isolierten Molekülen analysiert werden. N2 - In this work the room-temperature photophysics of single-photon sources of different material systems such as NV-centers, vacancies in silicon carbide and organic molecules are investigated. A high resolution home-built confocal microscope is used to detect and analyse the isolated single quantum emitters. Additionally, different methods and techniques for production of organic light emitting diodes (OLEDs) such as spin-coating, inkjet-printing and inkjet-etching are compared concerning their reproducibility and feasibility for structured OLED preparation. Subsequently, the opto-electronic processes in dye-doped polymeric OLEDs are examined for various doping concentrations ranging from high concentrations down to the doping by single molecules. This provides access to the investigation of the exciton-charge carrier interaction of single organic molecules in organic matrices. KW - Einzelphotonenquelle KW - Konfokale Mikroskopie KW - OLED KW - Single Photon Sources KW - confocal microscopy KW - Einzelphotonenemission KW - Konfokale Mikroskopie KW - OLED KW - Ladungsträger Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150913 ER - TY - THES A1 - Bär, Isabel T1 - Einsatz biokompatibler Polymermembranen zur Therapie kongenitaler Bauchwanddefekte im Rattenmodell T1 - Macrostructured biocompatible scaffolds for the therapy of congenital abdominal wall defects: Collagen-Mesh versus PEG-Polymers – a rat model N2 - Kongenitale Bauchwanddefekte sind dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Zu den Defekten gehören neben der Nabelhernie und dem Blasenextrophie-Komplex im engeren Sinne die Gastroschisis und die Omphalozele. Die Therapie stellt die behandelnden Kinderchirurgen und Neonatologen vor eine große Herausforderung. Methode der Wahl ist der primär operative Bauchdeckenverschluss. Falls aufgrund der Größe des abdominellen Defekts oder der viszeroabdominellen Diskrepanz ein primärer Verschluss nicht möglich ist, wird eine Schusterplastik angelegt oder ein Patch implantiert. Bei den Implantaten unterscheidet man nicht-resorbierbare Materialien wie Polypropylen und Polytetrafluorethylene (GoreTex®) von resorbierbaren Patchs wie zum Beispiel humane Dura, porkine Dünndarmsubmukosa, oder azellularisiertes Rinderperikard (Lyoplant®). Die Ansprüche an ein solches Implantat sind hoch und das perfekte Material wurde bis heute noch nicht gefunden. Ideale Eigenschaften sind eine gute Handhabung und Nähbarkeit, Resorbierbarkeit, Anti-Adhäsivität zum Intestinum, Stabilität und Elastizität sowie die Transplantatakzeptanz. Ziel dieser Arbeit war die Etablierung bipolarer Polymermembranen zur sicheren und effektiven Therapie kongenitaler Bauchwanddfekten im Rattenmodell. Bei den Polymermembranen handelt es sich um zweischichtige Implantate, welche aus einem Film und einem aufgesponnen Vlies bestehen. Der Film besteht aus dem Resomer LR708, dem linearen PEG-PLA und dem Polyurethan CW1681. Der mittels Electrospinning auf den Film aufgebrachte Vlies ist aus reinem PLA. Die Implantate sind zwischen 20 und 67 µm dick. Als Vergleich diente das bereits im Klein- und Großtiermodell von Meyer et al. etablierte Kollagen-Mesh Lyoplant®. Als Versuchstiere des Experiments dienten n=34 männliche Wistar Furth Ratten, denen intraoperativ ein 2 x 2 cm großer Bauchwanddefekt zugeführt wurde, der anschließend mit einem gleich großen Patch verschlossen wurde. N=25 Tiere erhielten eine bipolare Polymermebran, n=2 Tiere Lyoplant und n=7 Ratten dienten zur Kontrolle. Nach 21 Tagen fand ein erneuter Eingriff statt. Hierbei wurde das Implantat samt umliegendem Gewebe explantiert und histologisch ausgewertet. Neben der Gewichtszunahme wurden die Ratten auf die Bildung von Hernien und intraabdominellen Adhäsionen sowie auf histologische Veränderungen untersucht. Von n=34 Ratten verstarben n=9 aus unterschiedlichen Gründen. Alle explantierten Wistar Furth Ratten (n=25) zeigten im dreiwöchigen postoperativen Verlauf (Δt=3 Wochen) physiologische Gewichtskurven. Alle Ratten mit Polymer-Implantat entwickelten im dreiwöchigen Verlauf eine abdominelle Hernie sowie Adhäsionen. Eine Zellinfiltration und Gefäßeinsprossung im Sinne einer Neovaskularisation konnte nicht nachgewiesen werden. Die histologische Auswertung ergab eine bindegewebige Veränderung im angren-zenden Gewebe, die zusammen mit der immunhistochemisch gesicherten hohen Anzahl an CD68 positiven Zellen (Makrophagen) einer Immunreaktion über den TH1-Pathway entspricht. Bei fehlender Integration in das Gewebe, kommt dies einer Implantatabstoßung gleich. In den Tieren mit Lyoplant® konnten wir die Ergebnisse von Meyer et al. bestätigen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die bipolaren Polymermembranen viele Eigenschaften eines idealen biokompatiblen Materials erfüllen, jedoch aufgrund der fehlenden mechanischen Stabilität nicht zur Therapie von kongenitalen Bauchwanddefekten geeignet sind. Lyoplant® hingegen erwies sich in Bezug auf fehlende Hernienbildung und Adhäsionen, Gefäßeinsprossung und Trans-plantatakzeptanz im Vergleich zu den Polymeren als äußerst gut geeignetes Material. Um das operative Ergebnis weiter zu perfektionieren, könnte die Besiedelung des Kollagen-Meshs mit Stammzellen experimentell getestet werden. Inwieweit Lyoplant® dann für die Therapie der kongenitalen Bauchwanddefekte geeignet ist, müssen weitere klinische Studien zeigen. N2 - Background: Congenital defects of the abdominal wall propose a challenging problem for pediatric surgeons. Today because of improved clinical know-how and the possibility of early operative intervention, the survival rates are about 90-100%. However, the long-range outcome is limited by an intense cicatrization and a loss of function in the replaced tissue. One of the key reasons is the lack of appropriate material for wound closure, which guarantees a high mechanical stability and is accepted by the children’s immune system. Furthermore, it should be absorbable to prevent other operations. Methods: In cooperation with the Department of FMZ we fabricated different kinds of PEG-PLA-copolymers and implantated these in an abdominal wall defect rat model, in comparison a biocompatible collagen-mesh was used. After 3 weeks, the abdomen was reopened and checked for adhesions. Afterwards the initial implant and the neighboring host tissue were resected for histological and immunohistochemical examination. Results: There were no technical difficulties in implanting all the different materials. Neither the rats with the collagen-mesh nor the control group’s animals developed a hernia. Adhesions were found in the animals with PEG-PLA copolymers. There were no adhesions in rats with collagen-mesh. The PLA-copolymers did not show any signs of cell infiltration or neovascularization, whereas the collagen-mesh did. The light microscopic analysis of the PEG-PLA copolymers didn’t show any cell infiltration in H&E or Goldner’s stain. However, the collagen-mesh presented cell infiltration and neovascularization. Conclusion: In summary, PEG-Polymers have many properties of an ideal biocompatible material but do not possess the most important property, namely, sufficient mechanical stability. Again, the collagen-mesh successfully proved its suitability. In comparison to the PEG-Polymers, it convinced in the endpoints adhesion, abdominal hernia, transplant acceptance with neovascularization and cell infiltration. KW - Bauchwand KW - Therapie KW - biokompatibel KW - kongenital KW - Bauchwanddefekt KW - biokompatibel KW - Polymermembran Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154161 ER - TY - THES A1 - Paulus, Michael Georg T1 - Einfluss von Stickstoffdioxid auf die Zytokininduktion nasaler Epithelzellen bei Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1 T1 - Influence of nitrogen dixoide on the cytokine induction of nasal epithelial cells by exposition with the house dust mite allergen Der p 1 N2 - Stickstoffdioxid ist ein Luftschadstoff, der mit dem Auftreten von allergischen Atemwegserkrankungen assoziiert ist. In dieser Studie wurde ein möglicher proallergischer Effekt von Stickstoffdioxid auf die durch eine Hausstaubmilbenallergie verursachte allergische Rhinitis untersucht. Primärzellkulturen aus nasalen Epithelzellen wurden einer einstündigen Gasexposition mit 0,1 ppm, 1 ppm und 10 ppm Stickstoffdioxid unterzogen, gefolgt von einer Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1. Zellkulturen, die einer kombinierten Exposition aus 0,1 ppm Stickstoffdioxid und Der p 1 oder 1 ppm Stickstoffdioxid unterzogen wurden, zeigten eine erhöhte Induktion der Zytokine IL-6 und IL-8. Kein Effekt war bei einer reinen Exposition mit Der p 1 oder einer reinen Gasexposition zu beobachten. Über eine verstärkte Induktion von IL-6 und IL-8 kann Stickstoffdioxid einen proinflammatorischen Einfluss auf das Entzündungsgeschehen der allergischen Rhinitis nehmen und die Entstehung einer Sensibilisierungsreaktion fördern. Ein proinflammatorischer Effekt wurde bereits bei einer Stickstoffdioxidkonzentration von 0,1 ppm nachgewiesen, welche in Ballungsräumen von Industriestaaten regelmäßig erreicht wird. N2 - Nitrogen dioxide is an airborne pollutant which is associated with the prevalence of allergic airway disease. This study investigated a possible proallergic effect of nitrogen dioxide on the allergic rhintis caused by a house dust mite allergy. Primary cell cultures of human nasal epithelial cells were exposed with 0,1 ppm, 1 ppm or 10 ppm nitrogen dioxide for one hour, followed by an exposition with the house dust mite allergen Der p 1. Cell cultures who were exposed with 0,1 ppm or 1 ppm nitrogen dioxide and Der p 1 showed an increase in the induction of the cytokines IL-6 und IL-8. No effect was observed in cells only exposed to Der p 1 or only exposed to nitrogen dioxide. By increasing the production of these cytokines, nitrogen dioxide can possibly enhance the underlying immune response which leads to allergic inflammation and sensitization. A proinflammatoric effect was demonstrated at 0,1 ppm nitrogen dioxide, a concentration which is common in urban areas of industrialized nations. KW - Stickstoffdioxid KW - Interleukin 6 KW - Interleukin 8 KW - Hausstauballergie KW - Hausstaubmilbe KW - Der p 1 KW - Zytokininduktion Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153101 ER - TY - THES A1 - Konrad [verh. Bauer], Juliane T1 - Einfluss von auditorischer Belastung auf die Parameter der Herzfrequenzvariabilität T1 - Influence of auditory stress on heart rate variability N2 - Unter der Herzfrequenzvariabilität (HRV) versteht man die physiologischerweise von Schlag zu Schlag auftretenden Schwankungen der Herzfrequenz. Als nicht-invasive Methode kommt die Messung der HRV in verschiedenen Bereichen zur Beurteilung des Zustandes des autonomen Nervensystems zur Anwendung. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss verschiedener Hörsituationen auf die HRV zu untersuchen und daraus indirekte Rückschlüsse auf die Höranstrengung zu ziehen. Es wurde der Freiburger Sprachverständlichkeitstest in drei verschiedenen Schalldruckpegeln, nämlich mit 20 dB (SPL), 40 dB (SPL) und 70 dB (SPL) durchgeführt. Die Erfassung der Herzaktivität erfolgte mit Hilfe eines Trainingscomputers mit Pulsmessung über einen Brustgurt. Die Spektralanalyse der RR-Intervalle erfolgte mittels der Software Kubios HRV, für die Auswertung wurden die mittlere Herzfrequenz, die SDNN, die RMSSD und die LF/HF-Ratio verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse entsprechen nicht denen einer klassischen Stressreaktion, sondern deuten auf eine Co-Aktivierung von Sympathikus und Parasympathikus hin. Möglicherweise spielen für die Veränderung der HRV-Parameter weniger die Stressreaktion als vielmehr komplexere Vorgänge, wie zum Beispiel die Verarbeitung der akustischen Stimuli im Kortex beziehungsweise das Verstehen und Wiedergeben des Gehörten eine Rolle. Die Parameter der Herzfrequenzvariabilität verändern sich signifikant durch Hören bei verschiedenen Schalldruckpegeln und schriftliches Wiedergeben von Sprachmaterial. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, um die genauen Zusammenhänge näher zu untersuchen sowie die verschiedenen Einflussfaktoren, die eine Rolle spielen, zu definieren. N2 - Heart rate variability (HRV) is defined as the fluctuations in the heart rate which occur physiologically from beat to beat. As a non-invasive method, the measurement of HRV is used in various areas to assess the condition of the autonomic nervous system. The aim of this thesis was to investigate the influence of different auditory situations on the HRV and to draw indirect conclusions about the listening effort. The Freiburg speech intelligibility test was performed in three different sound pressure levels, namely 20 dB (SPL), 40 dB (SPL) and 70 dB (SPL). The heart activity was recorded using a training computer with pulse measurement via a chest strap. Spectral analysis of the RR intervals was performed using Kubios HRV software. The mean heart rate, the SDNN, the RMSSD and the LF/HF ratio were used for the evaluation. The results obtained do not correspond to those of a classical stress reaction, but suggest a co-activation of the sympathetic and parasympathetic nervous system. Possibly, not so much the stress reaction but rather more complex processes, such as the processing of the acoustic stimuli in the cortex or the understanding and reproduction of what is heard, play a key role in the change of the HRV parameters. The parameters of heart rate variability significantly change by hearing at various sound pressure levels and by written reproduction of speech material. However, further research is needed to study the exact relationships and to define the diverse influencing factors that play a role. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Audiologie KW - autonomes Nervensystem KW - Höranstrengung KW - Freiburger Sprachverständlichkeitstest KW - listening effort KW - Freiburg speech intelligibility test Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154293 ER - TY - THES A1 - Scholz, Franca T1 - Einfluss verschiedener Untersuchungsbedingugen auf die Messwerte der bioelektrischen Impedanzanalyse (EULE) T1 - Influence of different test conditions on the measured values of bioelectric impedance analysis N2 - HINTERGRUND. In zahlreichen epidemiologischen Studien, so auch in der bevölkerungsbasierten Würzburger Kohortenstudie STAAB (STAdien A und B der Herzinsuffizienz) mit primären kardiologischen Fragestellungen, wird die Körperzusammensetzung mittels bioelektrischer Impedanzanalyse (BIA) gemessen. In einer Pilotstudie wurden das Messprotokoll und die Reproduzierbarkeit der Messungen überprüft. Außerdem wurde untersucht, wie sich die Verletzung bestimmter Protokollvorschriften (Messung am nüchternen Probanden im Ruhezustand) verzerrend auf die Messwerte auswirken. METHODEN. Die Probanden (16 Männer, 18 Frauen) waren volljährig, hatten keine mit dem Protokoll unverträglichen Erkrankungen oder Medikationen und erteilten ihre schriftliche informierte Einwilligung. In sechs konsekutiven BIA-Messungen wurden mittels Seca® mBCA 515 fettfreie Masse, Muskelmasse, Fettmasse, Fettanteil, Gesamtkörperwasser und extrazelluläres Wasser unter verschiedenen Bedingungen bestimmt. Zunächst wurden unter den vorgeschriebenen Standardbedingungen zwei direkt aufeinander folgende Messungen durchgeführt, zwischen denen die Probanden das Gerät verließen. Die dritte Messung erfolgte unmittelbar nach dem Trinken von 500mL Mineralwasser, die vierte nach 20-30min Wartezeit. Anschließend unterzogen sich die Probanden unterzogen einer körperlichen Belastung (Laufen im Stand, Springen, Kniebeugen) bis zum Einsetzen einer deutlichen Schweißproduktion. Die fünfte BIA-Messung erfolgte im unmittelbaren Anschluss an die Belastung, die sechste nach weiteren 5min Ruhepause. ERGEBNISSE. Die beiden unter Standardbedingungen durchgeführten Messungen lieferten bei den Probanden jeweils fast identische Werte. Die Wasseraufnahme wurde vom Gerät bei Männern nur marginal (+100g), bei Frauen gar nicht als solche registriert. Vielmehr wurde eine signifikante Zunahme der Fettmasse angezeigt (Männer +300g, Frauen +500g, siehe Abbildung). Die Fehlzuordnung des aufgenommenen Wassers verschob sich nach der Wartezeit nur geringfügig. Nach der körperlichen Belastung wurde bei den Männern eine gestiegene Fettmasse gemessen (+400g, siehe Abbildung), die sich nach der kurzen Ruhepause wieder reduzierte (–300g), während sich die angezeigte Körperwassermasse genau gegenläufig verhielt. Bei den Frauen waren die Veränderungen unter Belastung und nach der Ruhepause geringfügig. Die Verlaufsprofile der Geschlechter unterschieden sich in allen Messvariablen signifikant (Interaktionstest). SCHLUSSFOLGERUNG. Die Messwerte des BIA-Geräts sind unter den definierten Standardbedingungen gut reproduzierbar. Die experimentellen Veränderungen der Protokollstandards simulierten alltäglich vorkommende Einflussfaktoren wie Wasserzufuhr oder körperliche Belastung kurz vor der Untersuchung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Nichteinhaltung der Standards zu messbaren Verzerrungen führen. Dies ist umso gravierender, da die Verzerrungen in den vom Gerät angezeigten Messwerten physikalisch nicht ihren kausalen Ursachen entsprechen und zudem bei den Geschlechtern verschieden ausgeprägt sind. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse sollten bei der epidemiologischen Interpretation statistischer Zusammenhänge von BIA-Werten mit anderen Messgrößen auch immer die möglichen Auswirkungen fehlerhafter Zuordnung von Körperanteilen kritisch geprüft und erörtert werden. N2 - BACKGROUND. In numerous epidemiological studies, including the population-based Würzburg cohort study STAAB (STAdiums A and B of cardiac insufficiency) with primary cardiological questions, the body composition is measured by means of bioelectric impedance analysis (BIA). In a pilot study, the measurement protocol and the reproducibility of the measurements were checked. In addition, it was investigated how the violation of certain protocol regulations (measurement on an empty test person at rest) has a distorting effect on the measured values. METHODS. The subjects (16 men, 18 women) were of legal age, had no illnesses or medications incompatible with the protocol and gave their written informed consent. In six consecutive BIA measurements, Seca® mBCA 515 was used to determine fat-free mass, muscle mass, fat mass, fat content, total body water and extracellular water under various conditions. First of all, two consecutive measurements were carried out under the prescribed standard conditions between which the test persons left the device. The third measurement was taken immediately after drinking 500mL of mineral water, the fourth after a waiting time of 20-30min. Subsequently, the test persons underwent physical strain (running in a standing position, jumping, squats) until the onset of a clear sweat production. The fifth BIA measurement was carried out immediately following the load, the sixth after a further 5-minute rest period. RESULTS. The two measurements carried out under standard conditions delivered almost identical values for the test persons. The water absorption was only marginally (+100g) for men and not registered as such for women. Rather, a significant increase in fat mass was reported (men +300g, women +500g, see figure). The misallocation of the absorbed water was only slightly postponed after the waiting period. After the physical exertion, an increased fat mass was measured in men (+400g, see figure), which decreased again after a short rest (-300g), while the indicated body water mass was exactly opposite. In the case of women, the changes under stress and after rest were slight. The course profiles of the sexes differed significantly in all measurement variables (interaction test). CONCLUSION. The measured values of the BIA device are easily reproducible under the defined standard conditions. The experimental changes in protocol standards simulated everyday occurring influencing factors such as water intake or physical exertion shortly before the examination. The results show that non-compliance with the standards leads to measurable distortions. This is all the more serious since the distortions in the measured values displayed by the instrument do not physically correspond to their causal causes and are also different for the sexes. Against the background of these results, the epidemiological interpretation of statistical correlations of BIA values with other measured variables should always include a critical examination and discussion of the possible effects of incorrect allocation of body parts. KW - Impedanzmessung KW - Impedanzanalyse Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156032 ER - TY - THES A1 - Omert, Leilah Marie-Luise T1 - Einfluss systemischer Therapie auf die funktionelle Bildgebung des Multiplen Myeloms T1 - Influence of systemic therapy on functional imaging of Multiple Myeloma N2 - Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne hämatologische Erkrankung, die trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch eine schlechte Prognose hat. Bisher ist es nicht möglich, mit einem bildgebenden Verfahren alle Fragen der Diagnostik, der Stadieneinteilung, des Therapiemonitorings und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms zu klären. Da es sich beim Multiplen Myelom aber um eine stark heterogene Erkrankung handelt, die eine frühzeitige individuelle Therapie erfordert, ist es unbedingt nötig Verfahren zu entwickeln, die eine spezifische Charakterisierung der Erkrankung bei jedem einzelnen Patienten ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit wurden die MM-Zelllinien INA-6, MM.1S und OPM-2 mit dem Proteasominhibitor MLN9708 behandelt. Behandelte und unbehandelte Zellen wurden mit dem Standardtracer 2-[18F]-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose (18F-FDG) oder dem in der Anwendung beim Multiplen Myelom neuen Aminosäuretracer [11C]-Methionin (11C-MET) inkubiert und die Aufnahme der Tracer zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Des Weiteren wurde die Ausprägung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen untersucht. Anschließend wurde ermittelt, ob ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Traceraufnahme und der Ausprägung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen besteht. Hierdurch soll geklärt werden, ob 11C-MET besser zur Diagnostik, dem Therapiemonitoring und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Es zeigte sich eine signifikant höhere 11C-MET-Aufnahme sowohl unbehandelter als auch behandelter Zellen im Vergleich zu 18F-FDG. Außerdem war eine Unterscheidung zwischen behandelten und unbehandelten Zellen mit 11C-MET besser möglich als mit 18F-FDG. Zwischen Traceraufnahme und biologischen Merkmalen der MM-Pathogenese, wie Proliferation, Expression von intrazellulären Leichtketten, CXCR4 und CD138, ergaben sich für behandelte und unbehandelte Zellen variable Zusammenhänge. Die Ergebnisse legen nahe, dass 11C-MET besser zur Diagnostik und zum Therapiemonitoring des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Ob 11C-MET auch zur Stadieneinteilung und zur Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms besser geeignet ist als 18F-FDG, muss in weiteren Studien untersucht werden. N2 - Despite new therapies Multiple Myeloma (MM) remains a hematologic malignancy with poor prognosis. Because of marked disease heterogeneity outcomes are extremely variable. The role of functional imaging, such as positron emission tomography for diagnosis, therapy monitoring, staging and prognostication is being investigated for a few years. This study evaluated the radiotracers 11C-Methionine (paraprotein-biosynthesis) and 18F-FDG (glucose-utilization) for diagnosis, therapy monitoring, staging and outcome prediction of MM. Influence of proteasome-inhibitor MLN9708 (Ixazomib) on radiotracer-uptake of different MM cell-lines was analyzed and related to tumor-biology. Both untreated and treated MM cells significantly took up more 11C-Methionine than 18F-FDG. Discrimination of treated and untreated cells was only possible with 11C-Methionine. Correlations between tracer uptake and tumor biology were variable for both tracers. These results suggest that 11C-Methionine is superior to 18F-FDG in diagnosis and therapy monitoring of MM. The suitability of 11C-Methionine for staging and prognostication has to be evaluated in further studies. KW - Multiples Myelom KW - Bildgebung KW - PET Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154793 ER - TY - THES A1 - Gläser, Katharina T1 - Einfluss hochfrequenter Felder des Mobilfunks auf das blutbildende System in vitro T1 - Effects of radiofrequency radiation on the human hematopoietic system in vitro N2 - Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G). Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen. Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Electromagnetic fields (EMF) are ubiquitous in the human environment. By using different frequencies, they form a basis for numerous technologies and are present in multiple applications of our everyday life. One very important application of EMF is mobile communication, where the frequencies vary depending on the modulation standard. The most common standards are the second (2G) and the third (3G) generation standard GSM and UMTS, respectively. The latest modulation type is the fourth generation standard (4G) LTE. Statistical data reveal that there are currently more than seven billion mobile phone subscriptions. With the widespread use of these technologies, many people, including an increasing number of children, are continuously exposed to EMF. Given its close proximity to the human body, the mobile phone is the main source of EMF exposure. A huge number of in vitro, in vivo and epidemiological studies have been performed in the past to investigate potential, non-thermal effects of mobile phone radiation on biological systems. However, no complete consensus has been reached, leading to ongoing concerns about the harmful potential of this type of non-ionizing radiation. Furthermore, two major concerns regarding long-term effects and children-specific effects were not thoroughly addressed so far. Children might react in a more sensitive way towards environmental influences and partially absorb more radiofrequency radiation than adults. This particularly applies to head regions where the active bone marrow, which is responsible for hematopoiesis, is located. The aim of the present study was to investigate effects of radiofrequency fields emitted by mobile phones on cells of the human hematopoietic system. The focus was on human hematopoietic stem cells which were exposed to modulated GSM (900 MHz), UMTS (1,950 MHz) and LTE (2,535 MHz) radiofrequency fields with SAR values ranging from 0 to 4 W/kg for short (4 h) and long (20 h) time periods. Comparative investigations were performed with cells of the promyelocytic cell line HL-60. Studied endpoints included apoptosis, oxidative stress, cell cycle, DNA damage and DNA repair, differentiation and epigenetics in terms of histone acetylation. In all but one of these end points, no clear effect of mobile phone radiation could be detected, neither in hematopoietic stem cells nor in HL-60 cells. The only alteration was observed when quantifying DNA damage. Compared to the sham exposure, a small but statistically significant decrease in DNA damage was found after exposure of hematopoietic stem cells to the GSM modulation for short time period. This observation could not be reproduced in subsequent replicate experiments, and was thus considered not biologically relevant. Overall, these investigations demonstrate that mobile phone radiation at frequencies used in the major technologies GSM, UMTS and LTE and with SAR values below and above the recommended safety limits did not induce effects in cells of the human hematopoietic system under the prevailing conditions. A particular focus was on the reproducibility of the results. Furthermore, for the first time human hematopoietic stem cells were subject for such investigations. This is of particular importance, since hematopoietic stem cells enable a broader analysis with respect to cancerogenesis and the immune system based on their multipotent characteristics. Moreover, in order to better characterize the hematopoietic stem cells as well as analyze the sensitivity of hematopoietic cells differing in their differentiation status, hematopoietic stem cells were compared to other cells of the hematopoietic system (i.e. undifferentiated and differentiated HL-60 cells and TK6 cells). Upon treatment with mutagenic substances, a clear distinction was observed between the stem cells and the other cell types for the majority of the investigated endpoints. Significant differences were revealed for oxidative stress, DNA repair and histone acetylation, whereas no difference was observed for DNA damage. A first interpretation of the results obtained can be made on the basis of the different characteristics of cells with a different differentiation status. However, in order to make a distinct statement, additional investigations need to be performed. KW - Mobilfunk KW - Elektromagnetische Felder KW - radiofrequency radiation KW - Nichtionisierende Strahlung KW - Hämatopoese KW - In vitro KW - Humane Hämatopoetische Stammzellen KW - Apoptose KW - Gentoxizität KW - Oxidativer Stress KW - Zellzyklus KW - Differenzierung KW - Epigenetik KW - human hematopoietic stem cells KW - apoptosis KW - genotoxicity KW - oxidative stress KW - differentiation KW - epigenetics KW - Hämatopoetische Stammzellen KW - Blutbildendes System Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145733 ER - TY - THES A1 - Hollmann, Claudia Beate T1 - Einfluss der sauren Sphingomyelinase auf anti-virale T-Zellantworten im Masernvirus-Infektionsmodell T1 - Role of the acid sphingomyelinase in anti-viral T cell responses in a measles virus infection model N2 - Die saure Sphingomyelinase (Asm), ein Enzym des Sphingolipidmetabolismus, spaltet Sphingomyelin zu Ceramid und Phosopocholin. Aktiviert wird die Asm unter anderem durch Stimulation des CD28 Rezeptors. CD28 Signale werden auch für die Aktivierung von konventionellen T-Zellen (Tconv) und für die Kostimulation benötigt und sind essentiell für die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen (Treg) im Thymus und deren Erhalt in der Peripherie. Wir konnten zeigen, dass sich Tconv und Treg Zellen hinsichtlich der Asm unterscheiden. Treg haben eine höhere "basale" Asm Aktivität, widergespiegelt im höheren Ceramidgehalt und haben eine niedrigere Lipidordnung als Tconv Zellen. Die Abwesenheit der Asm in defizienten Mäusen bewirkt einen relativen Anstieg der Treg-Frequenz innerhalb der CD4+ T-Zellen. Außerdem führt die Asm-Defizienz in Treg Zellen zu einer erhöhten Umsatzrate des immunsupprimierenden Moleküls CTLA-4 und zu einer verstärkten Suppressivität von Treg Zellen aus Asm-/- Mäusen gegenüber Wildtyp Zellen. Ein Anstieg in der Treg-Frequenz, äquivalent zur genetischen Defizienz, kann auch durch Inhibition der Asm, d. h. durch Wirkstoffe wie Amitriptylin und Desipramin erreicht werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Inhibitorbehandlung die absolute Anzahl der Tconv Zellen selektiv verringert, da Treg Zellen gegenüber dem Asm Inhibitor-induzierten Zelltod resistenter sind. Mechanistisch erklärbar sind die Unterschiede gegenüber den proapoptotischen Inhibitoreffekten zwischen Tconv und Treg Zellen dadurch, dass Treg Zellen durch die Anwesenheit von IL-2 geschützt sind. In Abwesenheit von IL-2 sterben die Treg Zellen ebenfalls. Die gezielte Veränderung des Verhältnisses von Treg zu Tconv durch den Einsatz von Asm-inhibitorischen Medikamenten kann hilfreich bei der therapeutischen Behandlung von inflammatorischen- und Autoimmunerkrankungen sein. Inwiefern die Asm für die Funktion von T-Zellen in der anti-viralen Immunantwort entscheidend ist, wurde im Masernvirus-Infektionsmodell näher untersucht. In Asm-/- Mäusen und Amitriptylin-behandelten Mäusen konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit der Asm die Kontrolle der Masernvirusinfektion verschlechtert ist. Treg sind auch hier von entscheidender Bedeutung, da die Asm-abhängige, verstärkte Masernvirusinfektion bei Fehlen der Asm nur in Gegenwart von Treg auftritt. In der akuten Phase gibt es in Asm-/- Mäusen weniger masernvirusspezifische T-Zellen und dadurch eine verringerte Beseitigung der Viruslast. In der chronischen Phase ist die Anzahl masernvirusspezifischer T-Zellen zwischen WT und Asm-/- Mäusen vergleichbar. In Letzteren ist allerdings die Anzahl und Frequenz von T-Zellen im Gehirn infizierter Mäuse noch deutlich erhöht, was die verstärkte Maserninfektion widerspiegelt. Zusammenfassend zeigt sich, dass die Asm die Funktion von Treg moduliert und einen Einfluss auf das Verhältnis von Tconv und Treg zueinander hat. Im Masernvirus-Infektionsmodell kann die Veränderung des Tconv zu Treg Verhältnisses in Abwesenheit der Asm ursächlich für die verringerte Viruskontrolle sein. Die Asm Inhibitor-induzierte Treg-Aktivierung und die Beeinflussung des Treg zu Tconv Verhältnisses können wiederum für therapeutische Zwecke genutzt werden, wie beispielsweise bei Multipler Sklerose und Rheumatoider Arthritis. N2 - The acid sphingomyelinase (Asm), an enzyme of the sphingolipid metabolism, hydrolyses sphingomyelin into ceramide and phosphocholine. Besides other stimuli the Asm is activated by ligation of the costimulatory molecule CD28. CD28 signaling is necessary to activate conventional T-cells (Tconv) and is crucial for the differentiation and maintenance of thymus-derived regulatory T-cells (Treg). We could demonstrate that Tconv and Treg cells differ with respect to Asm activity. Treg cells have an increased "basal" Asm activity resulting in an elevated level of ceramide and show a decreased lipid order compared to Tconv cells. The absence of Asm leads to a relative increase in Treg frequency among CD4+ T-cells in Asmdeficient mice. Furthermore, the Asm deficiency results in an increased turnover rate of the immunosuppressive molecule CTLA-4 and strengthens the suppressive capacity of Treg cells from Asm-/- mice compared to wild type Treg cells. An increase of the Treg cell frequency, equivalent to that seen with genetic deficiency, can be achieved by drugs like amitriptyline and desipramine too. The inhibitor treatment selectively decreases the absolute numbers of Tconv cells as Treg cells are more resistant towards Asm inhibitor induced cell death. The mechanistic explanation for the difference concerning the proapotptotic effects of Asm inhibitors between Treg and Tconv cells is that Treg cells are protected by IL-2. In the absence of IL-2 Treg cells die too. Therapeutically shifting the balance of Treg and Tconv cells by Asminhibiting drugs can be beneficial in inflammatory and autoimmune diseases. Whether the Asm is necessary for the function of T-cells during anti-viral immune responses was investigated in a measles virus infection model. In Asm-/- mice and amitriptyline treated mice control of the measles virus was impaired. Treg cells are of critical relevance as the Asm dependent boost in measles infection was only visible in the presence of Treg cells. During the acute phase of infection less measles virus specific T-cells were present leading to a decreased clearance of virus from the brains of Asm-/- mice. In the chronic phase the number of measles virus specific Tcell was comparable between wt and Asm-/- mice. But in the latter the number and frequency of T-cells in brains of infected mice was increased, which mirrors the enhanced measles virus infection. In conclusion, the Asm modulates the function of Treg cells and influences the Treg- Tconv ratio. The changed Treg-Tconv ratio in the absence of Asm expression might be responsible for the reduced virus control in the measles virus infection model. Additionally, the Asm inhibitor induced Treg cell activation and its effects on the Treg- Tconv ratio can be used for therapeutical approaches in diseases like multiple sclerosis or rheumatoid arthritis. KW - saure Sphingomyelinase KW - Treg KW - Masernvirus KW - Sphingomyelin KW - Ceramid KW - acid sphingomyelinase KW - regulatory t cells KW - measles virus KW - ceramide Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153807 ER - TY - THES A1 - Diekhöfer genannt Luthe, Andreas Nikolaus Raphael T1 - Eine nationale Querschnittstudie zum Effekt physischer Aktivität auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz T1 - Effects of physical activity on cardiovascular risk factors and comorbidities in CKD population N2 - Die vorliegende Dissertation untersucht den Zusammenhang zwischen der Ausprägung physischer Aktivität und der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit milder bis moderater chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Ziel ist die Identifikation kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten, die durch physische Aktivität bei diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden können. Grundlagen: Es besteht eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität für Patienten mit CKD. Diese versterben häufig bereits aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bevor sie das Stadium des ESRD erreichen. Besonders den "traditionellen" kardiovaskulären Risikofaktoren, deren Prävalenz bei CKD deutlich gesteigert ist, kommt im Zusammenhang zwischen CKD und CVD eine bedeutende Rolle zu. Im Rahmen dieser Studie wurden unter den "traditionellen" Risikofaktoren diejenigen zusammengefasst, deren Gesamtheit das metabolische Syndrom definiert. Es gilt als belegt, dass physische Aktivität bei gesunden Personen einen präventiven Einfluss auf diese "traditionellen" Risikofaktoren einer CVD besitzt. In wieweit dies auf CKD Patienten mit ihrer vielfältigen weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren übertragen werden darf und welchen Einfluss physische Aktivität hier haben kann, ist ungewiss. Es besteht allerdings Evidenz für eine deutliche Reduktion der physischen Aktivität bei Vorliegen einer milden bis moderaten CKD. Methodik: Die prospektive klinisch-experimentelle Pedometerstudie stellt die erste objektiv erhobene Datensammlungen physischer Aktivität dieser Größe von Patienten mit CKD im Stadium 3 dar. Die 1153 eingeschlossenen Probanden wurden bundesweit aus der multizentrischen GCKD-Studie rekrutiert. Die Schrittzahlerfassung wurde über einen Zeitraum von 13 konsekutiven Tagen durchgeführt. Unter Berücksichtigung standardisiert erhobener Laborwerte und Fragebögen wurde die Assoziation physischer Aktivität mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Komorbiditäten ermittelt. Ergebnisse: Die physische Aktivität der chronisch nierenerkrankten Studienpopulation erweist sich objektiv gemessen als deutlich eingeschränkt. Mit sinkendem Aktivitätsniveau geht eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität einher. Für die Faktoren HbA1c, Alter und WHR ist eine inverse Korrelation zur Schrittzahl gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass die mittlere Schrittzahl von Probanden, die an den kardiovaskulären Komorbiditäten pAVK, KHK, Herzinsuffizienz und Schlaganfall leiden oder die Risikofaktoren Diabetes mellitus und Adipositas aufweisen, hochsignifikant geringer ist als diejenige Schrittzahl von Probanden, die diese Faktoren nicht aufweisen. Darüber hinaus zeigt die durchgeführte Regressionsanalyse, dass auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Bildungsstatus und Anstellung mit einer höheren Schrittzahl ein signifikant gemindertes Risiko bezüglich des Vorliegens der Variablen pAVK, KHK, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen gegeben ist als in einer weniger aktiven Vergleichsgruppe mit der gleichen Nierenfunktionseinschränkung. Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren ist somit festzustellen, dass vor allem die Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus eine Beeinflussbarkeit aufgrund des Faktors physische Aktivität zeigen. Fazit: Eine reduzierte physische Aktivität ist auch bei Patienten mit CKD mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden. Bei Patienten mit CKD können durch physische Aktivität vor allem die kardiovaskulären Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus positiv beeinflusst werden. Die krankheitsbedingt deutlich beeinflussten Risikofaktoren arterielle Hypertonie und Dyslipidämie unterliegen bei dieser Studienpopulation hingegen keinem messbaren positiven Effekt physischer Aktivität. Daher sollte insbesondere Patienten mit chronischem Nierenleiden, die zudem an einer Adipositas und oder einem Diabetes mellitus leiden, zu physischer Aktivität geraten werden. N2 - This Study explores the effects of physical activity on the prevalence of cardiovascular risk factors as well as cardiovascular comorbidities in patients with mild to moderate kidney disease. Aim is to identify risk factors and comorbidities which underlay a positive impact of physical activity in these patients. Background: Patients with CKD suffer from a higher burden of cardiovascular disease which results in an increased cardiovascular mortality. In most instances these patients die from cardiovascular events before they reach ESRD. Especially "traditional" cardiovascular risk factors, which are indeed more common in patients with CKD, seem to have influence on the association of CKD und CVD. This study summarizes the entirety of the metabolic syndrome as "traditional" cardiovascular risk factors. It has already been shown that physical activity has a positive and preventive influence on these "traditional" risk factors in the general population. Weather those findings can be assigned to patients with CKD which underlay various different cardiovascular risk factors is uncertain. But there is already evidence that physical activity is dramatically reduced in mild to moderate CKD. Methods: 1153 individuals with CKD stage 3 were recruited from the national multicenter GCKD-Study to participate in the prospective clinical experimental Pedometer-Study. Thereby this study generates the first objective data of physical activity of this size in patients with mild to moderate CKD stage 3. Stepcount measurement took place for 13 consecutive days. Highly standardized questionnaires as well as laboratory data made it possible to investigate the association of physical activity and cardiovascular risk factors and comorbidities. Results: We found a significantly decreased objectively measured physical activity for mild to moderate CKD population. The decrease of activity goes along with an increased cardiovascular morbidity. We found an inverse correlation of stepcount and HbA1c, age und WHR. It was to show a significant reduction of stepcount in study subjects that suffer from cardiovascular comorbidities as well as diabetes mellitus or obesity in comparison to study subjects missing these factors. After adjustment of age, sex, educational status and employment status, regression analysis show a significantly reduced risk for PAD, AMI, CHF, diabetes mellitus, obesity and smoking going along with higher stepcount compared with less active individuals with the same kidney failure. In conclusion we observed that the cardiovascular risk factors diabetes mellitus and obesity can be positively influenced by physical activity in CKD population. Conclusion: Reduced physical activity in CKD population goes along with higher cardiovascular risk. Especially the cardiovascular risk factors diabetes mellitus and obesity can be positively influenced by physical activity in CKD population. The distinctly CKD influenced cardiovascular risk factors hypertension and dyslipidaemia do not show positive interference going along with physical activity as they do in general population. However in particular CKD patients who in addition suffer from obesity and or diabetes mellitus should be advised to increase physical activity. KW - Schrittzähler KW - Pedometer KW - physische Aktivität KW - CKD KW - CVD KW - physical activity KW - mild to moderate CKD KW - stepcount Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153016 ER - TY - THES A1 - Stelzer [geb. Nagel], Corinna T1 - Effekte der nicht-invasiven aurikulären Vagusnervstimulation auf Hirnaktivierungsmuster, kognitive Parameter und Befindlichkeit T1 - Effects of auricular vagus nerve stimulation on brain activity, cognitive parameters and well-being N2 - In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen überprüft, dass es durch die nicht-invasive aurikuläre Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrläppchen (Innervationsgebiet des N. trigeminus) zu einer mittels NIRS messbaren Zunahme des regionalen zerebralen Blutflusses und damit der kortikalen Aktivität im Bereich des präfrontalen Kortex, zu einer Steigerung der Befindlichkeit und zu einer Verbesserung der Kognition kommt. Die Ergebnisse zeigten eine Deaktivierung im Bereich des präfrontalen Kortex, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen der Vagusnerv- und der Kontrollstimulation in allen drei Modulen (Hirnaktivierung, Kognition, Befindlichkeit) nachweisbar waren. N2 - The aim of this pilot study was to investigate the effects of vagus nerve stimulation on brain activity, cognitive parameters and well-being compared to a sham-stimulation of the ear lobe. The results showed a decrease in frontal brain activation upon auricular vagus nerve stimulation as measured by NIRS. However, there was no statistically significant difference between aVNS and sham stimulation. KW - Vagus KW - tVNS KW - aVNS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154717 ER - TY - THES A1 - König, Anna T1 - Die Wirkung von microRNA-132 und microRNA-212 auf Zielgene an der Blut-Hirn-Schranke bei Glucose- und Sauerstoffentzug T1 - The effect of microRNA-132 and microRNA-212 on target genes of the blood-brain-barrier during oxygen-glucose-deprivation N2 - Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bildet eine Barriere, die das ZNS vor dem Einfluss der Substanzen aus der Peripherie schützt. Die Aufrechterhaltung dieser wichtigen Struktur ist für die Homöostase und Vermeidung von Schäden im ZNS von besonderer Bedeutung. Eine häufige Ursache für die Schädigung der BHS ist der ischämische Schlaganfall. In der Hypoxie werden zahlreiche Proteine degradiert oder von den Zellkontakten delokalisiert, die für die Integrität der Zell-Zell-Kontakte eine wichtige Rolle spielen. Als Folge resultiert eine Destabilisierung der BHS mit vermehrtem Durchstrom von ZNS-schädigenden Substanzen. Seit der Entdeckung von miRNAs (Lee et al., 1993) konnte deren Rolle vor allem in der Entstehung von Tumoren und Entzündungen nachgewiesen werden. In der Arbeitsgruppe Förster wurde eine vermehrte Expression von miRNA-132 und miRNA-212 nach OGD festgestellt. Als Zielgene von miRNA-132/212 konnten Cldn1, Tjap1, MMP9 und Jam3 detektiert werden. Die Validierungsversuche wurden an einem etablierten In-vitro-Modell der BHS bestehend aus murinen cerebralen Hirnendothelzellen (cEND-2) durchgeführt. Zu Beginn wurden die Bedingungen zur Kultivierung der Zellen unter Hypoxie und ohne Glucose (eng. oxygen glucose deprivation, OGD) mit und ohne Astrozyten-konditioniertem Medium etabliert. Expression von diversen Genen, die bekannt sind eine Rolle in der OGD zu spielen, wurden mittels qPCR ermittelt. Dabei kam es zu signifikanten Veränderungen der Genexpression von wichtigen Genen in der BHS, die besonders in Kombination mit Astrozyten-konditioniertem Medium noch verstärkt werden konnten. So wurde die Kultivierung der Zellen für die weiteren OGD-Versuche in Astrozyten-konditioniertem Medium gewählt. Des Weiteren wurde die Regulation von miRNA-132/212 auf die Zielgene an der BHS untersucht. Die hemmende Wirkung der miRNAs auf die Genexpression der Zielgene konnte durch Transfektion von pre-miR-132/212 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene gezeigt werden. In der OGD konnte durch Hemmung der vermehrt exprimierten miRNA-132/212 ein Anstieg der Zielgene beobachtet werden. Damit konnten sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Proteinebenen Cldn1, Tjap1, Jam3 und MMP9 als Zielgene bestätigt werden. Zusätzlich wurden als funktionelle Tests eine TEER-Messung für den Widerstand und eine Permeabilitätsmessung durchgeführt. Beide Tests bestätigten die Destabilisierung der BHS nach Transfektion von miRNA-132/212. Als therapeutische Implikation könnte durch Inhibition von miRNA-132/212 bei einer Minderperfusion des Gehirns die Barriere stabilisiert werden, was eine neue Möglichkeit in der Therapie des akuten Schlaganfalls bietet. N2 - Acute ischemic stroke is the third leading cause of death in industrialized countries and the most frequent cause of permanent disability in adults worldwide. Ischemic stroke leads to hypoperfusion of a brain area that initiates a complex series of events. Excitotoxicity, oxidative stress, microvascular injury, blood-brain barrier dysfunction and postischemic inflammation lead ultimately to cell death of neurons, glia and endothelial cells (Lakhan et al., 2009). However, little is known about the pathomechanism of the dysfunction of the blood-brain barrier after oxygen-glucose-deprivation (OGD) and the microRNA-mediated gene regulation functions via the inhibition of protein translation (Filipowicz et al., 2008). MicroRNAs are 18–22 nucleotides RNAs in length and regulate gene expression at the mRNA level. We used mouse brain microvascular endothelial cells cEND-2 (Forster et al., 2005, Burek et al., 2012). In this study, we looked for microRNAs expressed during OGD and showed that miR-132 and miR-212 expression was upregulated in response to hypoxia after 4 hours OGD and 4 hours OGD followed by 24 hours reoxygenation. Hypoxia and normoxia treatment was performed with astrocyte conditioned media because it is known that astrocytes play a pivotal role during stroke pathogenesis (Neuhaus et al., 2015) as the experiments with and without C6-astrocyte-medium in this study also confirmed. The experimental setup of the normoxia and OGD experiments was already published in the AG Förster (Kleinschnitz et al., 2011). Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 were detected as target genes of miR-132/-212. MicroRNA decreases the mRNA-expression by translational repression and mRNA-degradation (Catalucci et al., 2009). To examine the regulation of miR-132/-212 targets, miR-132/-212 mimics were overexpressed in normoxic cEND-2 or inhibited by transfection of miR-inhibitor in hypoxic cEND-2. The regulation of miR-132/-212 on their target genes Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be shown via qPCR and Western Blot. An overexpression of miR-132/-212 decreased the mRNA expression and protein level. Furthermore, inhibition of miR-132/-212 in OGD rescued the mRNA expression and the protein level. To show this regulation also in human cell lines we examined Jam-3 expression in the same way in hDCMEC/D3. Moreover we examined the effect of miR-132/-212 on transendothelial electrical resistance (TEER) and permeability. Both confirm a loss of integrity of the blood-brain-barrier as a result of reduction of resistance and higher permeability after overexpression of miR-132/-212. In summary, the target genes of miR-132 and miR-212 Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be identified and evaluated. The regulation of miR-132 and miR-212 on their target genes in the blood-brain-barrier could be confirmed. In future, stabilizing the blood-brain-barrier could be implemented as a therapeutic implication while inhibiting miRNAs by reacting on gene level. KW - Transfektion KW - Schlaganfall KW - microRNA-132 KW - microRNA-212 KW - Hypoxie KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Zell-Zell-Kontakte Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153446 ER - TY - THES A1 - Berlin, Christopher T1 - Die Untersuchung der kardialen Folgen einer ubiquitären Deletion von RKIP in Mäusen T1 - The cardiac consequences of an ubiquitous knockout of RKIP in mice N2 - Die Herzinsuffizienz, eine der häufigsten chronischen Krankheiten in der westlichen Welt, ist als Folge einer Myokardschädigung durch eine verschlechterte Pumpfunktion des Herzens charakterisiert, die der Körper durch verschiedene Kompensationsmechanismen zur Kontraktilitätssteigerung auszugleichen versucht. Wichtiger Mechanismus hierfür ist die Kontraktilitäts- und Frequenzsteigerung über ß-adrenerge Rezeptorsignale, welche bei langfristiger Stimulation allerdings zu einer Abnahme der Funktionalität und Minderexpression eben dieses Rezeptorsystems, sowie der gleichzeitigen Verschlechterung der Herzinsuffizienz führt. Interessanterweise wird parallel zur verminderten Rezeptorexpression bei Herzinsuffizienzpatienten eine Zunahme der GRK-Aktivität beobachtet. Diese Kinase ist in der Lage, ß-adrenerge GPCR-Signale durch Phosphorylierung des membranständigen Rezeptors herunterzuregulieren. Durch einen PKC-abhängigen switch von Raf1 zu GRK2 konnte mit RKIP ein kardialer, endogener Inhibitor der GRK2 identifiziert werden. Es wurde in vitro und in vivo in Mäusen mit myokardialer Überexpression von RKIP gezeigt, dass RKIP fähig ist, die kontraktile Funktion von Herzmuskelzellen zu verbessern, negative kardiale Langzeitfolgen wie eine Verschlechterung der Insuffizienz, Remodeling-Prozesse wie Zunahme der Fibrosierung und eine gesteigerte Apoptoserate, sowie kardiale Rhythmusstörungen protektiv zu beeinflussen. Um die endogene Rolle von RKIP weiter zu erörtern, wurde in dieser Arbeit der Knockout von RKIP unter basalen Bedingungen, als auch nach transverser Aortenkonstriktion (TAC) untersucht. Zur Untersuchung physiologischer Parameter wie der Verkürzungsfraktion, oder dem linksventrikulärem diastolischen Durchmesser wurden echokardiographische Verfahren herangezogen. In diesen Untersuchungen zeigte sich nach dreiwöchiger TAC eine Verschlechterung der Pumpfunktion, sowie eine verstärkte Dilatation des linken Ventrikels in RKIP-/--Mäusen. Gestützt wurden diese Ergebnisse durch einen erhöhten pulmonalen Blutrückstau in RKIP-/--Mäusen nach chronischer Druckbelastung. Zudem wurde an isolierten Kardiomyozyten die Kinetik von Kalzium als für die Kontraktion verantwortlichen Botenstoff durch intrazelluläre Fluoreszenz-Echtzeit-Messungen, sowie die Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene durch ein optisches Kamerasystem untersucht. Hier zeigte sich ohne den Einfluss β-adrenerger Stimulantien äquivalent zum basalen Phänotyp dieser Tiere in RKIP-/--Kardiomyozyten keine Veränderung der Kalzium-Kinetik, sowie der Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene. Des Weiteren wurden mittels realtime PCR die Expressionslevels von Insuffizienzmarkern wie BNP und ANP, sowie von Kollagen 3 bestimmt. Der Grad der Fibrosierung wurde zusätzlich durch Quantifizierung der fibrosierten Areale in histologischen Querschnitten untersucht. Apoptotische Veränderungen wurden mittels TUNEL-Assay auf histologischer Ebene bestimmt. In all diesen Untersuchungen zeigte sich ein fortgeschrittenes kardiales Remodeling in RKIP-/--Mäusen nach TAC im Vergleich zu Wildtyptieren. Hand in Hand mit dem Bild einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz in RKIP-/--Mäusen nach TAC konnte zudem in diesen Tieren eine gesteigerte Mortalität nach chronischer Hochdruckbelastung festgestellt werden. In Kombination mit den protektiven Eigenschaften einer kardialen RKIP-Überexpression, sowie dem positiven Effekt einer retroviralen RKIP-Transfektion sprechen diese Ergebnisse für RKIP als einen interessanten körpereigenen Angriffspunkt für die kontraktilitätssteigernde Therapie der Herzinsuffizienz, den es in weiteren klinischen Studien zu untersuchen gilt.� N2 - The mitogen-activated kinase cascade Raf1/MEK/ERK1/2 as well as G protein-coupled receptors (GPCR) play major roles in cardiac hypertrophy, contractility and cardiac remodeling. Both of these signaling cascades are regulated by a protein called RKIP. It coordinates its different regulatory functions dependent on its phosphorylation state either as monomer or as dimer. Unphosphorylated, monomeric RKIP inhibits Raf1 and thus the Raf1/MEK/ERK1/2 cascade, whereas phosphorylated, dimeric RKIP inhibits G protein coupled receptor kinase (GRK) 2, which is an important regulator of β-adrenergic receptors. RKIP knockout mice do not have an overt cardiac phenotype under basal conditions, but they develop severe heart failure in response to TAC. Our study indicates that RKIP has protective effects in pressure overload-induced heart failure and it may thus be a proficient principle in heart failure therapy. KW - RKIP Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152882 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Georg Christoph T1 - Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung - molekularbiologische und neurale Korrelate T1 - The SL2A3 duplication as candidate gene variant for attention-deficit/hyperactivity disorder - molecular biologic and neural correlates N2 - Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. N2 - This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism. In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of glucose uptake. Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3 duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences. Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication does not induce alterations in focal brain activity. This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3 gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways. Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the endophenotypic variance in ADHD. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - ADHS KW - Glucosestoffwechsel KW - Kopienzahlvariation KW - Duplikation KW - SLC2A3 KW - Kandidatengen KW - Duplikation KW - CNV Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185 ER -