TY - THES A1 - Fischer, Peter T1 - Synthese NHC-stabilisierter Nickel-Komplexe und deren Einsatz in der Kohlenstoff−Fluor-Bindungsaktivierung T1 - Synthesis of NHC stabilized nickel complexes and their use in carbon-fluorine bond activation N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich zum einen mit der Synthese und Reaktivität des zweiwertigen Nickel-Biscarben-Komplexes trans-[Ni(iPr2Im)2Br2], zum anderen mit der Aktivierung von C–F-Bindungen fluorierter Aromaten und dem Einsatz von [Ni2(iPr2Im)4(COD)] in der stöchiometrischen und katalytischen Hydrodefluorierung. N2 - The present work deals with the synthesis and reactivity of the divalent nickel biscarbene compound trans-[Ni(iPr2Im)2Br2] on the one hand and the activation of C–F bonds of fluorinated aromatics and the use of the zerovalent complex [Ni2(iPr2Im)4(COD)] in stoichiometric and catalytic hydrodefluorination reactions on the other. KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - Nickelkomplexe KW - Fluor KW - Aktivierung KW - Hydrodefluorierung KW - C-F-Aktivierung KW - hydrodefluorination KW - C-F bond activation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71511 ER - TY - THES A1 - Buback, Verena Simone [geb. Schulz] T1 - Synthese neuer Cystein-Protease-Inhibitoren sowie deren theoretische und experimentelle Untersuchung hinsichtlich der Struktur-Wirkungs-Beziehung T1 - Synthesis of new Cystein protease inhibitors and their theoretical and experimental investigation regarding the structure activity relationship N2 - Derivate von Vinylsulfonen (VS), die zur Klasse der Michael-Akzeptoren gehören, haben sich in den letzten Jahren als potente irreversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen etabliert. Durch einen nucleophilen Angriff des Cys-Restes im aktiven Zentrum der Protease auf das beta-Kohlenstoffatom der C-C-Doppelbindung wird die Protease irreversibel alkyliert. Ziel dieser Arbeit war es, einfache theoretische und experimentelle Methoden zu entwickeln, um erste Schlussfolgerungen hinsichtlich der Reaktivität unterschiedlicher Vinylsulfone ziehen zu können, die zur vollständigen Aufklärung der Struktur-Wirkungsbeziehung von Vinylsulfonen mit diversen Cystein-Proteasen dienen. Im ersten Teil der Arbeit wurden quantenmechanische Rechnungen an kleinen Vinylsulfon-Bausteinen angestellt, um den Einfluss unterschiedlicher Substitutionsmuster an der Sulfoneinheit auf die Reaktionskinetik von Vinylsulfonen zu untersuchen. Anhand der jeweiligen Potentialflächen ließen sich die charakteristischen Punkte der Reaktion, wie der Reaktionskomplex, der Übergangszustand (transition state, TS) sowie das Produkt mitsamt ihren Energien und Geometrien bestimmen. Die Höhe der Energiebarriere, die zum Erreichen des TS überwunden werden muss, die sogenannte Aktiverungsenergie, hängt über die Arrhenius-Gleichung mit den kinetischen Parametern der Reaktion zusammen. Es lässt sich also durch die Kenntnis der Aktivierungsenergien die Reaktivitätsreihenfolge unterschiedlich substituierter Vinylsulfone VS vorhersagen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Vinylsulfonbausteine synthetisiert und an separat hergestellte Peptide gekuppelt, sodass potentielle Inhibitoren erhalten wurden. So konnten u.a. die peptidischen Inhibitoren Mu-D-Phe-L-HomoPhe-VS-Me und MP-D-Phe-L-HomoPhe-VS-Me hergestellt werden. Ein zweites Syntheseprojekt beschäftigte sich mit der Kupplung von Peptiden an neue Derivate der trans-Aziridin-2,3-dicarbonsäure. Die synthetisierten Inhibitoren waren Z-Phe-Ala-Azi, Boc-Leu-Pro-Azi und Z-Pro-Leu-Azi. Hierfür wurden die Peptide des Vinylsulfonsprojekts in umgekehrter Aminosäure-Reihenfolge synthetisiert, um sie an die Aziridinbausteine kuppeln zu können. Der dritte Teil der Doktorarbeit befasste sich mit der experimentellen Untersuchung der synthetisierten Vinylsulfonbausteine sowie den erhaltenen peptidischen VS- und Aziridin-basierten Inhibitoren. Es wurden einerseits Enzym-Assays durchgeführt, um die prozentuale Hemmung verschiedener Cystein-Proteasen durch die synthetisierten Moleküle zu messen. Keine der Verbindungen wies jedoch eine signifikannte Hemmung der Proteasen Rhodesain, Falcipain 2 und Cathepsin B auf. Andererseits wurden Modellsysteme entwickelt, um die Kinetik der Reaktionen der Vinylsulfon- und Aziridinbausteine mit einem geeigneten Thiol als Enzym-Imitat zu verfolgen. Ein zielführendes Modell konnte mit Phenylethanthiol in deuteriertem Methanol realisiert werden. Durch Zusatz von NaOH, KOH oder KOtBu konnte zusätzlich die Reaktion mit dem Thiolat untersucht werden. Die Reaktionen wurden sowohl mit IR- als auch NMR-Spektroskopie verfolgt und es wurden die Geschwindigkeitskonstanten 2. Ordnung bestimmt. Auf den ersten Blick konnte mit dem theoretischen Modell der experimentell gefundene Trend nicht vorhergesagt werden. Die Reihenfolge der Sulfonderivate aber, die an der Sulfongruppe ein weiteres Heteroatom tragen, Sulfonester und Sulfonamid, wurde richtig abgeschätzt. Der Unterschied in der Aktivierungsenergie zwischen den Sulfonestern beläuft sich auf 0.7 kcal pro mol. Über die Arrheniusgleichung, ergibt sich bei Annahme desselben Arrhenius-Faktors bei einer Temperatur von 25°C, dass OPhVS um einen Faktor 3 schneller als OMeVS reagieren sollte. Tatsächlich wurde im Experiment ein Faktor von 2.6 gefunden. Aufgrund der unterschiedlichen Substituenten am Stickstoffatom, ist das Amid nicht vollständig mit seinem H-substituierten theoretischen Pendant vergleichbar. Dass das Sulfonamid langsamer als die Sulfonester reagieren, wurde vom theoretischen Modell ebenfalls richtig vorhergesagt. N2 - Derivatives of vinyl sulfones (VS), which belong to the class of Michael acceptors, have been established as potent, irreversible inhibitors of cysteine proteases during the past years. The protease is irreversibly alkylated by the nucleophilic attack of the Cys-residue of the protease's active site at the beta-carbon atom of the C-C-double bond. The objective of this work was the development of simple, theoretical and experimental methods to draw first conclusions concerning the reactivity of diverse vinyl sulfones, which are needed for further investigations to fully understand the complex structure-activity relationship of vinyl sulfones as inhibitors of various cysteine proteases. In the first part of this work, quantum mechanical calculations of small vinyl sulfone entities were conducted in order to investigate the impact of different substitution patterns at the sulfone moiety on the reaction kinetics of vinyl sulfones. By means of the PES characteristic reaction points, such as the reaction complex, the transition state (TS) or the product, including energies and structural parameters, could be determined. The height of the energy barrier to pass the TS, the so-called activation energy, is related to the kinetic parameters of a reaction through the Arrhenius equation. In the second part of this work, the discussed vinyl sulfone building blocks were synthesized and coupled to separately synthesized peptides, yielding potential inhibitors such as Mu-D-Phe-L-HomoPhe-VS-Me and MP-D-Phe-L-HomoPhe-VS-Me. A second synthesis project dealt with the coupling of peptides to new derivatives of trans-aziridine-2,3-dicarbonylic acid. The synthesized inhibitors are Z-Phe-Ala-Azi, Boc-Leu-Pro-Azi, and Z-Pro-Leu-Azi. Additionally, the stated peptides were synthesized with reverse amino acid sequence in order to couple them to the aziridine building blocks. The third part of this phD thesis dealt with the experimental investigation of the synthesized vinyl sulfone building blocks as well as the obtained peptidic VS- and aziridine-based inhibitors. On the one hand, enzymatic assays were carried out, to measure the percentage inhibition of various cysteine proteases caused by the synthesized molecules. Unfortunately, none of the compounds showed significant inhibition of the proteases rhodesaine, falcipain 2 or cathepsine B. On the other hand, model systems were developed to track the reaction kintics of the addition reactions of the vinyl sulfone and aziridine building blocks with a suitable thiol as the enzyme "dummy". A target-aimed model could be realized with phenyl ethane thiol in deuterated methanol. Moreover, by addition of NaOH, KOH or KOtBu, the raction with the respective thiolate could be studied. The reactions were followed by IR- and NMR-spectroscopy and the second order rate constants were determined. The series of the investigated vinyl sulfones with respect to the reactivity towards phenyl ethane thiolate was established. At first glance, the theoretical model was not able to predict the experimentally disclosed reactivity trend. Nevertheless, the order of the sulfone derivatives carrying a hetero atom at the sulfone moiety, sulfone esters and sulfone amide, was estimated correctly. The calculated difference in activation energy between the sulfone esters is 0.7 kcal per mol. Applying the Arrhenius equation under the assumption of identical Arrhenius factors at a temperature of 25°C, OPhVS should react faster than OMeVS by a factor of 3. Indeed, experiments showed a factor of 2.6. Because of the different substituents at the nitrogen atom, the amide is not thouroughly comparable to its H-substituted theoretical pendant. The even slower reaction of the sulfone amide compared to the sulfone esters was still correctly predicted with the theoretical model. KW - Cysteinproteasen KW - Enzyminhibitor KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehung KW - cystein protease inhibitor QSAR Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72306 ER - TY - JOUR A1 - Fehrholz, Markus A1 - Bersani, Iliana A1 - Kramer, Boris W. A1 - Speer, Christian P. A1 - Kunzmann, Steffen T1 - Synergistic Effect of Caffeine and Glucocorticoids on Expression of Surfactant Protein B (SP-B) mRNA N2 - Administration of glucocorticoids and caffeine is a common therapeutic intervention in the neonatal period, but possible interactions between these substances are still unclear. The present study investigated the effect of caffeine and different glucocorticoids on expression of surfactant protein (SP)-B, crucial for the physiological function of pulmonary surfactant. We measured expression levels of SP-B, various SP-B transcription factors including erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4 (ErbB4) and thyroid transcription factor-1 (TTF-1), as well as the glucocorticoid receptor (GR) after administering different doses of glucocorticoids, caffeine, cAMP, or the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram in the human airway epithelial cell line NCI-H441. Administration of dexamethasone (1 mM) or caffeine (5 mM) stimulated SP-B mRNA expression with a maximal of 38.8611.1-fold and 5.261.4-fold increase, respectively. Synergistic induction was achieved after coadministration of dexamethasone (1 mM) in combination with caffeine (10 mM) (206659.7-fold increase, p,0.0001) or cAMP (1 mM) (2136111-fold increase, p = 0.0108). SP-B mRNA was synergistically induced also by administration of caffeine with hydrocortisone (87.9639.0), prednisolone (154666.8), and betamethasone (12366.4). Rolipram also induced SP-B mRNA (64.9621.0-fold increase). We detected a higher expression of ErbB4 and GR mRNA (7.0- and 1.7-fold increase, respectively), whereas TTF-1, Jun B, c-Jun, SP1, SP3, and HNF-3a mRNA expression was predominantly unchanged. In accordance with mRNA data, mature SP-B was induced significantly by dexamethasone with caffeine (13.869.0-fold increase, p = 0.0134). We found a synergistic upregulation of SP-B mRNA expression induced by co-administration of various glucocorticoids and caffeine, achieved by accumulation of intracellular cAMP. This effect was mediated by a caffeinedependent phosphodiesterase inhibition and by upregulation of both ErbB4 and the GR. These results suggested that caffeine is able to induce the expression of SP-transcription factors and affects the signaling pathways of glucocorticoids, amplifying their effects. Co-administration of caffeine and corticosteroids may therefore be of benefit in surfactant homeostasis. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77927 ER - TY - THES A1 - Krause, Agnes T1 - Symptom- und Verlaufscharakteristika bei periodischer Katatonie T1 - Symptoms and development of periodic catatonia N2 - Die periodische Katatonie ist eine eigenständige Erkrankung im Rahmen der differenzierten Klassifikation nach Kleist und Leonhard. Obwohl die Trennung Leonhards nach monopolaren, bipolaren affektiven und zykloiden Psychosen in moderne Klassifikationssysteme nach ICD 10 und DSM IV Einzug erhalten hat, werden Katatonien nur als Subtyp der Schizophrenie mit geringer Langzeitstabilität betrachtet. Ziel dieser retrospektiven Studie ist die klinische Eigenständigkeit in einer Verlaufsbeschreibung der Symptome der periodischen Katatonie zu überprüfen. Dabei wurden 262 Patienten, bei denen durch klinisch geübte Untersucher eine periodische Katatonie diagnostiziert wurde, auf Verlaufsparameter und Soziobiographie retrospektiv untersucht. Das erfasste Durchschnittsalter bei Ersthospitalisation der Patienten korrelierte mit den zuvor beschriebenen Ergebnissen von Leonhard, Männer erkranken mit 24 Jahren früher als Frauen mit 28 Jahren. Eine Erstmanifestation ab 45 ist selten, ab dem 60. Lebensjahr kommt dies ausschließlich bei Frauen vor. Die Anzahl der stationären Aufenthalte korrelierte mit vorhandenen Ergebnissen einer älteren Studie und belief sich auf sechs im Durchschnitt. Der überwiegende Anteil der Patienten (73%) ist zum Zeitpunkt des letzten stationären Aufenthaltes ledig und geht keiner Arbeit nach (50%). Der Anteil der männlichen Patienten mit einer abgeschlossenen Berufsausbildung (73%) ist höher ist als der weiblichen Patienten (48%). Ledige Patienten ohne vorhandene Schul- oder Berufsbildung werden in einem früherem Alter das erste mal stationär behandelt, stabile familiäre Situation und schulische bzw. berufliche Bildung scheinen eine protektive Wirkung auf den Ausbruch der Erkrankung zu haben. Ein Alkohol- und Drogenkonsum fand sich zu Beginn der Erkrankung bei fast doppelt so vielen männlichen als bei weiblichen Probanden, im Rahmen des Krankheitsverlaufs nahm jedoch der Anteil der Frauen mit Alkohol- und Drogenkonsum zu. 60 Der Verlauf der Symptome von Psychomotorik, Affekt und Antrieb zeigt einen plötzlichen, schubförmigen Beginn der Erkrankung. Neben einem Wechsel zwischen Symptomen des Plus- und Minuspols, kommt es auch zu einem parallelen Auftreten, so dass typische Symptome der Mischform, wie zum Beispiel Stereotypien, Grimassieren und Negativismus entstehen. In der vorliegenden Untersuchung fand sich ausserdem die Entwicklung des von Leonhard beschriebenen Residualzustandes mit vorwiegenden Symptomen des Minuspols, aber wiederkehrenden Impulsvermehrungen im Verlauf. Zeitlich betrachtet ist eine Abnahme der Dauer der stationären Behandlungszeiten zu vermerken. Diese Tatsache ist auf eine zunehmend gut entwickelte Sozio- und Pharmakotherapie, wie auch suffiziente ambulante, bzw. tagesklinische Weiterbehandlung zurückzuführen. Die Untersuchung der Familienanamnese ergab einen hohen Anteil an einem psychisch erkrankten Elternteil (78%). Außerdem die Tatsache, dass Patienten mit erkrankten Verwandten ersten Grades in jüngeren Jahren eine Manifestation von ersten Symptomen einer periodischen Katatonie entwickeln, verglichen mit denen ohne familiäre Vorbelastung. N2 - The periodic catatonia is a disease in the context of differentiated classification according to Kleist and Leonhard. The aim of this retrospective study is to check the clinical autonomy. For this study 262 patient records in whom clinically periodic catatonia was diagnosed retrospectively studied on the course parameters and Socio biography. The detected average age at the first hospitalisation of patients correlated with the previously described results of Leonhard , men suffer with 24 years earlier than women with 28 years. A first manifestation from 45 is rare, from the 60th Age of this comes exclusively in women . The number of stays stationary correlated with available results of a study and older amounted to six on average. The progression of the symptoms of psychomotor , affective and drive shows a sudden onset of the disease. In addition to an exchange between symptoms of the positive and negative wires, there is also a parallel occurrence, so that typical symptoms of mixed form , such as stereotypies , grimacing and negativism arise . In the present study, there was also the development of a residual state described by Leonhard with predominant symptoms of the negative pole , but recurring pulse propagation in the course . The study of the family history revealed a high proportion of a mentally ill parents ( 78%). In addition, the fact that patients with diseased first-degree relatives in younger years to develop a manifestation of the first symptoms of periodic catatonia , compared with those without FAMILIARE preload . KW - Katatonie KW - periodische Katatonie Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85503 ER - TY - JOUR A1 - Becker, Jürgen C. A1 - Andersen, Mads H. A1 - Hofmeister-Müller, Valeska A1 - Wobser, Marion A1 - Frey, Lidia A1 - Sandig, Christiane A1 - Walter, Steffen A1 - Singh-Jasuja, Harpreet A1 - Kämpgen, Eckhart A1 - Opitz, Andreas A1 - Zapatka, Marc A1 - Bröcker, Eva-B. A1 - thor Straten, Per A1 - Schrama, David A1 - Ugurel, Selma T1 - Survivin-specific T-cell reactivity correlates with tumor response and patient survival: a phase-II peptide vaccination trial in metastatic melanoma JF - Cancer Immunology, Immunotherapy N2 - Background Therapeutic vaccination directed to induce an anti-tumoral T-cell response is a field of extensive investigation in the treatment of melanoma. However, many vaccination trials in melanoma failed to demonstrate a correlation between the vaccine-specific immune response and therapy outcome. This has been mainly attributed to immune escape by antigen loss, rendering us in the need of new vaccination targets. Patients and methods This phase-II trial investigated a peptide vaccination against survivin, an oncogenic inhibitor-of-apoptosis protein crucial for the survival of tumor cells, in HLA-A1/-A2/-B35-positive patients with treatment-refractory stage-IV metastatic melanoma. The study endpoints were survivin-specific T-cell reactivity (SSTR), safety, response, and survival (OS). Results Sixty-one patients (ITT) received vaccination therapy using three different regimens. 55 patients (PP) were evaluable for response and survival, and 41/55 for SSTR. Patients achieving progression arrest (CR + PR + SD) more often showed SSTRs than patients with disease progression (p = 0.0008). Patients presenting SSTRs revealed a prolonged OS (median 19.6 vs. 8.6 months; p = 0.0077); multivariate analysis demonstrated SSTR as an independent predictor of survival (p = 0.013). The induction of SSTRs was associated with gender (female vs. male; p = 0.014) and disease stage (M1a/b vs. M1c; p = 0.010), but not with patient age, HLA type, performance status, or vaccination regimen. Conclusion Survivin-specific T-cell reactivities strongly correlate with tumor response and patient survival, indicating that vaccination with survivin-derived peptides is a promising treatment strategy in melanoma. KW - peptide vaccination KW - therapy KW - survivin T-cell reactivity KW - melanoma Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126215 VL - 61 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Becker, Jürgen C. A1 - Andersen, Mads H. A1 - Hofmeister-Müller, Valeska A1 - Wobser, Marion A1 - Frey, Lidia A1 - Sandig, Christiane A1 - Walter, Steffen A1 - Singh-Jasuja, Harpreet A1 - Kämpgen, Eckhart A1 - Opitz, Andreas A1 - Zapatka, Marc A1 - Bröcker, Eva-B. A1 - thor Straten, Per A1 - Schrama, David A1 - Ugurel, Selma T1 - Survivin-specific T-cell reactivity correlates with tumor response and patient survival: a phase-II peptide vaccination trial in metastatic melanoma JF - Cancer Immunology, Immunotherapy N2 - Background Therapeutic vaccination directed to induce an anti-tumoral T-cell response is a field of extensive investigation in the treatment of melanoma. However, many vaccination trials in melanoma failed to demonstrate a correlation between the vaccine-specific immune response and therapy outcome. This has been mainly attributed to immune escape by antigen loss, rendering us in the need of new vaccination targets. Patients and methods This phase-II trial investigated a peptide vaccination against survivin, an oncogenic inhibitor-of-apoptosis protein crucial for the survival of tumor cells, in HLA-A1/-A2/-B35-positive patients with treatment-refractory stage-IV metastatic melanoma. The study endpoints were survivin-specific T-cell reactivity (SSTR), safety, response, and survival (OS). Results Sixty-one patients (ITT) received vaccination therapy using three different regimens. 55 patients (PP) were evaluable for response and survival, and 41/55 for SSTR. Patients achieving progression arrest (CR + PR + SD) more often showed SSTRs than patients with disease progression (p = 0.0008). Patients presenting SSTRs revealed a prolonged OS (median 19.6 vs. 8.6 months; p = 0.0077); multivariate analysis demonstrated SSTR as an independent predictor of survival (p = 0.013). The induction of SSTRs was associated with gender (female vs. male; p = 0.014) and disease stage (M1a/b vs. M1c; p = 0.010), but not with patient age, HLA type, performance status, or vaccination regimen. Conclusion Survivin-specific T-cell reactivities strongly correlate with tumor response and patient survival, indicating that vaccination with survivin-derived peptides is a promising treatment strategy in melanoma. KW - peptide vaccination KW - melanoma KW - survivin KW - T-cell reactivity KW - therapy Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124830 VL - 61 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Rall, Susanne A1 - Grimm, Tiemo T1 - Survival in Duchenne muscular dystrophy JF - Acta Myologica N2 - Objective: To determine the survival in a population of German patients with Duchenne muscular dystrophy. Patients and methods: Information about 94 patients born between 1970 and 1980 was obtained by telephone interviews and questionnaires. In addition to age of death or actual age during the investigation, data concerning clinical course and medical interventions were collected. Results: 67 patients with molecularly confirmed diagnoses had a median survival of 24.0 years. Patients without molecular confirmation (clinical diagnosis only) had a chance of 67 % to reach that age. Grouping of our patient cohort according to the year of death (before and after 2000), ventilation was recognized as main intervention affecting survival with ventilated reaching a median survival of 27.0 years. For those without ventilation it was 19.0 years. Conclusion and clinical relevance: our study provides survival data for a cohort of DMD patients in Germany stratified by year of death. Median survival was 24.0 years in patients confirmed by molecular testing. Ventilated patients had a median survival of 27 years. We consider this piece of information helpful in the medical care of DMD patients. KW - survival KW - duchenne muscular dystrophy KW - ventilation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124404 VL - 31 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Sandwick, Sarah T1 - Suppression of Experimental Autoimmune-Encephalomyelitis by Myeloid-Derived Suppressor Cells T1 - Suppression der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis durch Myeloide Suppressorzellen N2 - Autoimmune diseases, unwanted overshooting immune responses against self antigens, are due to an imbalance in immunity and tolerance. Although negatively impacting cancer prognosis, myeloid derived suppressor cells (MDSC), with their potent suppressive capabilities, might be applicable in a more beneficial light when applied in to autoimmunity. As previous shown MDSC have protective roles in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) (Zhu et al., 2007), the established inducible mouse model for the autoimmune disease multiple sclerosis (MS). This decrease in disease severity indicates in vitro generated immature myeloid cells (IMC) from bone marrow (BM) as precursors of MDSC are promising candidates for cellular therapy. Important to any cellular therapy by adoptive transfer, the major questions regarding IMC efficacy was addressed within the thesis. This thesis attempts to elucidate how IMC operate in EAE. This thesis defines the factors within the autoimmune microenvironment that lead to the activation of MDSC, where IMC home once delivered in vivo, and the protective mechanisms BMIMC employ. To emulate BM cells when they first enter circulation through the blood, IMC were injected intravenously (i.v.). IMC are protective with no regard to the various routes delivered (i.v., i.p.). They protect to a lesser extent when pre-activated before injection. IMC suppress by causing a delay and/or by decreasing the severity of the disease via a mechanism yet determined. To understand the migration pattern of IMC after i.v. injection, in vivo kinetics experiments employing bioluminescence imaging were performed. This techinique allows for whole in vivo mouse imaging daily, allowing the tracking of cell migration over days within a single mouse. During steady-state, BMIMC circulate and appear to accumulate in the spleen by day 4 after injection, whereas they alternatively home to inflammatory sites (immunization site), draining lymph nodes, and the spleen within mice with low grade EAE. Visualization of CMDiI-labelled BMIMC by fluorescence microscopy could locate IMC injected cells outside the white pulp, as they were colocalizing in the regions stained with CD169 or outside, but not within the follicles of spleens on day 4. Consistant with these findings, the attempt to analyze the phenotype of these cells by flow cytometry was problematic as these cells seem to adhere strongly to collagen also indicating the cells are located in the collagenous area of the marginal zone and the red pulp.To determine factors influencing MDSC activation, we utilized different stimuli through a high throughput method detecting release of nitric oxide (NO). Extracts from yeast, fungi, and bacteria were observed to activate MDSC to produce nitric oxide. Surprisingly, material mimicking viral DNA (CpG) and RNA (poly I:C), and several self glycolipids, could not activate the MDSC to produce NO. Upon attempts to understand synergistic effects between microbial pathogens and host cytokines, IFNg was determined to boost the signal of pathogen stimuli, whereas IL17, another cytokine which causes pathology during EAE, and IFNb, a drug used in therapy to treat MS, did not cause any additional effects. Activation of MDSC was determined by the microbial pathogens components LPS, curdlan, and zymosan, to induce upregulation of B7H1 on the cell surface. MDSC did not increase any co-stimulatory markers, such as CD40, CD80, CD86, CD70, or the co-inhibitory marker, PDL2. On day 1 after EAE induction, endogenous MDSC populations when stimulated showed an increase in B7H1 expression and a downregulation of CD80. After further analysis, these cells were concluded to be mostly granulocytic cells (Ly6G+). As the B7H1 ligand PD1 is upregulated in chronic diseases and correlates to an exhausted phenotype, the PD1 : B7H1 interaction was a good candidate for the mechanism our cells may employ for their suppressive capacity. To investigate this interaction, fixed BM-IMC deficient in B7H1 were incubated with restimulated memory T cells. IMC deficient in B7H1 resulted in a significant loss of T cell suppression, as compared to the wildtype control BMIMC. To assess this interaction in vivo, we injected wildtype (WT) and B7H1-/- IMC into mice followed by induction of EAE to assess whether B7H1 mediated this suppression. The lack of B7H1 did not alter their suppressive capacity under these conditions, contrary to other findings which have described this interaction to be important in their suppressive capacity when administered post EAE induction (Ioannou et al., 2012). Interestingly, EAE mice pre-treated with IMC had similar amounts of cytokine production in the CNS after restimulation. Spleens from IMC injected mice had increased amounts of Arg-1 suggesting suppression is via oxidation or recruitment by soluble mediators may lead to this protection. We speculate this may inhibit T cell reactivation in the CNS. N2 - Autoimmunerkrankungen, unerwünschte, überschießende Immunantworten gegen Selbstantigene, resultieren aus einem Ungleichgewicht von Immunität und Toleranz. Obwohl sie einen negativen Einfluss auf Tumorerkrankungen haben, könnten Myeloide Suppressorzellen (MDSC) durch ihre potenten immunsuppressiven Eigenschaften, in einem besseren Licht bei Anwendung gegen Autoimmunerkrankungen erscheinen. Wie zuvor gezeigt, können MDSC eine protektive Rolle bei der Experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) entfalten, dem etablierten induzierbaren Mausmodel für die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS). Die Verminderung der Erkrankungssymptome deutet darauf hin, dass in vitro aus Knochenmark generierte unreife myeloide Zellen (IMC) als Vorläufer von MDSC viel versprechende Kandidaten für eine Zelltherapie darstellen. Da für jede Art der Zelltherapie die Effektivität der transferierten Zellen eine entscheidende Rolle spielt, sollte in dieser Arbeit die Funktionalität von IMC untersucht werden. Diese Dissertation erarbeitet wie IMC bei der EAE funktionieren. Die Arbeit versucht die Faktoren innerhalb der AutoimmunMikroumgebung zu definieren, welche zur MDSC Aktivierung führen, wohin applizierte IMC in vivo wandern und welche protektiven Mechanismen IMC anwenden. Um nachzubilden, wie BM Zellen bei ihrem Eintritt in das Blut sich in der Zirkulation verhalten, wurden IMC intravenös injiziert. Die injizierten gemischten IMC verhielten sich protektiv, unabhängig von der Art der Injektion (iv, ip). Sie sind jedoch weniger protektiv, wenn sie voraktiviert injiziert wurden. IMC supprimieren auf eine Weise, dass sie eine Verzögerung und/oder Verminderung der Erkrankungssymptome bewirken, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht definiert sind. Um die Wanderungsmuster der BMIMC nach iv Injektion zu verstehen, wurden in vivo Kinetikexperimente mittels der Biolumineszenz-Darstellung durchgeführt. Diese Technik erlaubt eine tägliche Betrachtung der gesamten lebenden Maus, so dass die Zell-Wanderungsmuster über Tage in derselben Maus aufgezeichnet werden können. Unter homöostatischen Bedingungen zirkulieren IMC bis sie nach 4 Tagen in der Milz akkumulieren, wogegen sie alternativ zu Entzündungsherden wandern (Immunisierungssstelle), in Lymphknoten und Milz in Mäusen mit milden EAE Symptomen. Deren Lokalisierung konnte durch Fluoreszenzmikroskopie von CMDiI-markierten IMC in der roten Pulpa der Milz an Tag 4 lokalisiert werden. In Übereinstimmung mit diesem Befund, waren durchflusszytometrische Phänotyp-Analysen problematisch, da die Zellen fest an Kollagenfasern gebunden schienen, was als weiterer Hinweis auf ihre Kollagenbindung dienen kann. Um Faktoren zur Aktivierung zu bestimmen, wurden verschiedene MDSC Stimuli benutzt und deren Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) mittels einer Hochdurchsatzmethode bestimmt. Es konnte nachgewiesen werden, dass Extrakte aus Hefen, Pilzen und Bakterien MDSC aktivieren und zur NO Produktion führen. Überraschenderweise konnten DNS (CpG) oder RNS-Bestandteile (Poly I:C) mit viralen Charakteristika oder verschiedenen Selbst-Glykolipide keine NO Freisetzung hervorrufen. Darüber hinaus konnte für das Zytokin IFNg eine wichtige verstärkende Rolle gezeigt werden, wobei ein anderes bei der EAE-Pathogenese beteiligte beteiligtes Zytokin, IL17, und auch IFNb, eine Substanz zur Therapie der MS, keinerlei Effekte zeigten. Untersuchungen nach MDSC-Aktivierung mit den mikrobiellen Komponenten LPS, Curdlan und Zymosan zeigten eine Hochregulation des B7H1 Moleküls auf der Zelloberfläche. Andere kostimulatorische Marker, wie CD40, CD80, CD86, CD70 oder der inhibitorische Marker PDL2 nahmen nicht zu. Einen Tag nach EAE-Induktion exprimierten auch die endogene MDSC Populationen nach Stimulation eine erhöhte B7H1 und eine erniedrigte CD80 Expression. Nach weiterer Analyse konnten diese Zellen überwiegend als granulozytär (Ly6G+) eingestuft werden. Da der B7H1-Ligand PD1 bei chronischen Erkrankungen hochreguliert wird, und mit einem verbrauchten Phänotyp korreliert, sollte die PD1:B7H1 Interaktion als guter Kandidat für den Suppressionsmechanismus untersucht werden. Fixierte B7H1-defiziente IMC wurden auf ihre Suppressorfunktion auf Gedächtnis-T-Zellen getestet. B7H1-defiziente IMC zeigten eine signifikant niedrigere Suppression, im Vergleich zu Wildtyp IMC. Um diese Interaktion in vivo zu untersuchen, wurden Wildtyp oder B7H1defiziente IMC in Mäuse injiziert und danach EAE induziert um auch hier eine B7H1-vermittelte Suppression nachzuweisen. Die Abwesenheit von B7H1 veränderte jedoch die suppressiven Eigenschaften unter diesen Bedingungen nicht, im Gegensatz zu anderen beschriebenen Befunden bei denen eine wichtige suppresive Rolle bei Injektion nach EAE-Induktion beschrieben wurde. Interessanterweise zeigten Mäuse, welche mit BMIMC vorbehandelt wurden, eine vergleichbare Zytokinfreisetzung im ZNS nach Restimulation. Milzen zeigten nach IMC Injektion auch erhöhte Mengen Arg-1 könnte dies auf eine Suppression durch oxidative Mediatoren hindeuten. Man kann also annehmen, dass so eine Reaktivierung der T Zellen im ZNS verhindert wird. KW - Encephalomyelitis KW - Autoaggressionskrankheit KW - Suppressorzelle KW - Myeloblast KW - Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis KW - Myeloide Suppressorzellen KW - myeloid derived suppressor cells KW - experimental autoimmune encephalomyelitis Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72690 ER - TY - JOUR A1 - Schwitter, Juerg A1 - Wacker, Christian M. A1 - Wilke, Norbert A1 - Al-Saadi, Nidal A1 - Sauer, Ekkehart A1 - Huettle, Kalman A1 - Schönberg, Stefan O. A1 - Debl, Kurt A1 - Strohm, Oliver A1 - Ahlstrom, Hakan A1 - Dill, Thorsten A1 - Hoebel, Nadja A1 - Simor, Tamas T1 - Superior diagnostic performance of perfusion-cardiovascular magnetic resonance versus SPECT to detect coronary artery disease: The secondary endpoints of the multicenter multivendor MR-IMPACT II (Magnetic Resonance Imaging for Myocardial Perfusion Assessment in Coronary Artery Disease Trial) JF - Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance N2 - Background: Perfusion-cardiovascular magnetic resonance (CMR) is generally accepted as an alternative to SPECT to assess myocardial ischemia non-invasively. However its performance vs gated-SPECT and in sub-populations is not fully established. The goal was to compare in a multicenter setting the diagnostic performance of perfusion-CMR and gated-SPECT for the detection of CAD in various populations using conventional x-ray coronary angiography (CXA) as the standard of reference. Methods: In 33 centers (in US and Europe) 533 patients, eligible for CXA or SPECT, were enrolled in this multivendor trial. SPECT and CXA were performed within 4 weeks before or after CMR in all patients. Prevalence of CAD in the sample was 49% and 515 patients received MR contrast medium. Drop-out rates for CMR and SPECT were 5.6% and 3.7%, respectively (ns). The study was powered for the primary endpoint of non-inferiority of CMR vs SPECT for both, sensitivity and specificity for the detection of CAD (using a single-threshold reading), the results for the primary endpoint were reported elsewhere. In this article secondary endpoints are presented, i.e. the diagnostic performance of CMR versus SPECT in subpopulations such as multi-vessel disease (MVD), in men, in women, and in patients without prior myocardial infarction (MI). For diagnostic performance assessment the area under the receiver-operator-characteristics-curve (AUC) was calculated. Readers were blinded versus clinical data, CXA, and imaging results. Results: The diagnostic performance (= area under ROC = AUC) of CMR was superior to SPECT (p = 0.0004, n = 425) and to gated-SPECT (p = 0.018, n = 253). CMR performed better than SPECT in MVD (p = 0.003 vs all SPECT, p = 0.04 vs gated-SPECT), in men (p = 0.004, n = 313) and in women (p = 0.03, n = 112) as well as in the non-infarct patients (p = 0.005, n = 186 in 1-3 vessel disease and p = 0.015, n = 140 in MVD). Conclusion: In this large multicenter, multivendor study the diagnostic performance of perfusion-CMR to detect CAD was superior to perfusion SPECT in the entire population and in sub-groups. Perfusion-CMR can be recommended as an alternative for SPECT imaging. KW - coronary disease KW - perfusion KW - contrast KW - ischemia KW - women KW - emission-computed-tomography KW - noninvasive detection KW - intervention KW - randomized-trial KW - cardiovascular magnetic resonance KW - stress perfusion KW - prognostic value KW - angiography KW - scintigraphy Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134256 VL - 14 IS - 61 ER - TY - THES A1 - Rathod, Reenaben Jagdishbhai T1 - Study of local protein synthesis in growth cones of embryonic mouse motor neurons T1 - Analyse der lokalen Proteinsynthese in Wachstumskegeln von embryonalen Maus Motoneuronen N2 - In cultured motoneurons of a mouse model for the motoneuron disease spinal muscular atrophy (SMA), reduced levels of the protein SMN (survival of motoneurons) cause defects in axonal growth. This correlates with reduced β-actin mRNA and protein in growth cones, indicating that anterograde transport and local translation of β-actin mRNA are crucial for motoneuron function. However, direct evidence that indeed local translation is a physiological phenomenon in growth cones of motoneurons was missing. Here, a lentiviral GFP-based reporter construct was established to monitor local protein synthesis of β-actin mRNA. Time-lapse imaging of fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) in living motoneurons revealed that β-actin is locally translated in the growth cones of embryonic motoneurons. Interestingly, local translation of the β-actin reporter construct was differentially regulated by different laminin isoforms, indicating that laminins provide extracellular cues for the regulation of local translation in growth cones. Notably, local translation of β-actin mRNA was deregulated when motoneurons of a mouse model for type I SMA (Smn-/-; SMN2) were analyzed. In situ hybridization revealed reduced levels of β-actin mRNA in the axons of Smn-/-; SMN2 motoneurons. The distribution of the β-actin mRNA was not modified by different laminin isoforms as revealed by in situ hybridization against the mRNA of the eGFP encoding element of the β-actin reporter. In case of the mRNA of α-actin and γ-actin isoforms, the endogenous mRNA did not localize to the axons and the localization pattern was not affected by the SMN levels expressed in the cell. Taken together our findings suggest that regulation of local translation of β-actin in growth cones of motoneurons critically depends on laminin signaling and the amount of SMN protein. Embryonic stem cell (ESC)-derived motoneurons are an excellent in vitro system to sort out biochemical and cellular pathways which are defective in neurodegenerative diseases like SMA. Here, a protocol for the differentiation and antibody-mediated enrichment of ESC-derived motoneurons is presented, which was optimized during the course of this study. Notably, this study contributes the production and purification of highly active recombinant sonic hedgehog (Shh), which was needed for the efficient differentiation of mouse ESCs to motoneurons. ESC-derived motoneurons will now offer high amounts of cellular material to allow the biochemical identification of disease-relevant molecular components involved in regulated local protein synthesis in axons and growth cones of motoneurons. N2 - In kultivierten Motoneuronen eines Maus-Models für die Motoneuronen-Erkrankung Spinale Muskelatrophie (SMA) verursachen verminderte Mengen des Proteins SMN (survival of motoneurons) Schäden im axonalen Wachstum. Dies korreliert mit einer verminderten Menge an β-Aktin kodierender mRNA und β-Aktin Protein. Dies impliziert, dass anterograder Transport und lokale Translation von β-Aktin mRNA für die Motoneuronfunktion notwendig ist. Bislang gab es jedoch keinen direkten Nachweiß funktioneller lokaler Translation in Wachstumskegeln von Motoneuronen. In dieser Arbeit wurde ein lentivirales GFP-basierendes Reporterkonstrukt etabliert, welches lokale Proteinsynthese von β-Aktin mRNA nachweißt. Zeitraffermikroskopie von GFP-vermittelter Fluoerszenzregeneration nach Fotobleichung (fluorescence recovery after photobleaching; FRAP) in lebenden Motoneuronen zeigte, dass β-Aktin in Wachstumskegeln embryonaler Motoneuronen lokal translatiert wird. Interessanterweise wurde die lokale Translation des β-Aktin Reporterkonstrukts differentiell durch verschiedene Laminin-Isoformen reguliert. Dies gibt einen Hinweis, dass Laminin als extrazelluläres Signalmolekül die Regulation der lokalen Translation in Wachstumskegeln reguliert. Die lokale Translation von β-Aktin mRNA war dereguliert wenn Motoneurone eines Mausmodels für die Typ I SMA (Smn-/-;SMN2) analysiert wurden. In situ Hybridisierung bestätigte eine Reduktion von β-Aktin mRNA in den Axonen von Smn-/-;SMN2 Motoneuronen. Die Verteilung der β-Aktin mRNA wurde von verschiedenen Laminin-Isoformen nicht beeinflusst, wie durch in situ Hybridisierung gegen eGFP kodierende Elemente des β-Aktin Reporters bestätigt werden konnte. Im Fall der mRNA für α-Aktin und γ-Aktin Isoformen wurde keine axonale Lokalisierung der endogenen mRNAs festgestellt und das Lokalisierungsmuster dieser mRNAs war durch reduzierte zelluläre SMN Mengen nicht beeinflusst. Zusammenfassend deuten diese Befunde darauf hin, dass die lokale Translation von β-Aktin in Wachstumskegeln von Motoneuronen von Laminin-Signalgebung und von der Menge an SMN Protein abhängt. Motoneurone aus embryonalen Stammzellen sind ein etabliertes in vitro System um biochemische und zelluläre Signalwege zu identifizieren, die in neurodegenerativen Erkrankungen wie SMA betroffen sind. Hier wird ein Protokoll zur Differenzierung und Antikörper-gestützten Anreicherung von Motoneuron aus embryonalen Stammzellen präsentiert, welches im Rahmen dieser Arbeit optimiert wurde. Im Besonderen wird die Herstellung und Reinigung von hochaktivem Sonic Hedgehog (Shh) vorgestellt, welches für die effiziente Differenzierung von embryonalen Stammzellen der Maus notwendig war. Motoneurone aus embryonalen Stammzellen werden in zukünftigen Studien nun große Mengen an zellulärem Material liefern, und somit auf biochemischer Ebene die Identifizierung von krankheitsrelevanten molekularen Komponenten ermöglichen, die in der Regulation der lokalen Proteinsynthese in Axonen und Wachstumskegeln von Motoneuronen involviert sind. KW - Motoneuron KW - Maus KW - Embryo KW - Proteinsynthese KW - lokale Proteinsynthese KW - embryonale Maus KW - SMN KW - local translation KW - SMN KW - motor neuron KW - beta actin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72045 ER - TY - THES A1 - Huth, Antje [geb. Koppelkamm] T1 - Studien zum mRNA profiling an humanem postmortalem Gewebe T1 - Studies about mRNA profiling on human postmortem tissue N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit quantitative Genexpressionsstudien an postmortalen humanen Proben mit erhöhtem Postmortalintervall und somit möglicherweise verminderter RNA-Integrität realisierbar sind und in Zukunft als zusätzliches diagnostisches Werkzeug zur Determinierung der Todesursache im forensischen Kontext herangezogen werden können. Dafür wurden in mehreren Teilstudien Faktoren untersucht, die die Verlässlichkeit quantitativer Genexpressionsdaten beeinflussen können. Es konnte zunächst für postmortales Skelettmuskelgewebe festgestellt werden, dass Verstorbene mit erhöhtem BMI statistisch signifikant niedrigere RIN-Werte aufweisen als normalgewichtige Personen. Zudem wurde eine Korrelation zwischen dem Gewebetyp und der Integrität der daraus extrahierten RNA gefunden. Unter Anwendung der in dieser Arbeit gewählten Extraktionsmethode scheint postmortales Skelettmuskelgewebe für Genexpressionsstudien an Autopsiematerial besonders geeignet. Dagegen wurde im vorliegenden Probengut kein Zusammenhang zwischen verminderter RNA-Integrität und Parametern wie Geschlecht, PMI, Sterbealter, Dauer der Agonie und Todesursache gefunden. In einer weiteren Teilstudie wurde anhand von postmortalem Herzmuskel-, Skelettmuskel- und Gehirngewebe aus einer Auswahl von zehn funktionell verschiedenen endogenen Kontrollgenen HMBS, UBC, SDHA und TBP als die Gene mit der größten postmortalen Transkriptstabilität identifiztiert. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von vier stabilen endogenen Kontrollen am untersuchten Probenmaterial eine verlässliche Datennormalisierung erlaubt. Die validierten Kontrollgene können auch zukünftig für quantitative Genexpressionsstudien eingesetzt werden, solange die untersuchte Probenzusammensetzung der hier vorgestellten ähnelt. Für die Todesursache sowie für den Body Mass Index des Probenspenders wurde in der vorliegenden Arbeit ein statistisch signifikanter Einfluss auf das Expressionslevel instabiler Gene festgestellt. Diese Parameter sind daher geeignet, die gefundenen Instabilitäten möglicher Kontrollgene zu erklären. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen des Weiteren darauf schließen, dass das Erstellen von Degradierungslinien aus kommerziell erhältlicher RNA für jedes verwendete qPCR-Assay ein wichtiges Instrument der Qualitätsprüfung ist. Mit der Degradierungslinie kann die Detektionsgrenze des verwendeten qPCR-Assays validiert werden kann. Nur so ist die Festlegung des Bereichs möglich, in dem ein verändertes Expressionslevel tatsächlich mit dem Einfluss eines spezifischen Parameters in Verbindung gebracht werden kann und klar von einer nur scheinbaren Genexpressionsänderung unterscheidbar ist, die durch eine Degradierung der Probe vorgetäuscht wird. Zudem scheint es praktikabel, in zukünftigen Studien nur Proben mit ähnlichen Integritäten miteinander zu vergleichen. Pathologische Prozesse im menschlichen Körper, auch solche, die die Funktion von Organen sowie die Morphologie betreffen, sind hoch komplex und können interindividuell variieren, weshalb die Genexpression im forensischen Kontext ergänzende Hinweise auf die Diagnose liefern könnte. Als erstes anwendungsbezogenes Beispiel wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Hypoxie auf das Transkriptlevel von HIF-1α, VEGF und SLC2A1 untersucht. Bei Normalisierung der Daten gegen vier stabile Kontrollgene ergaben sich anhand der untersuchten Gewebeproben Hinweise auf eine todesursachenbezogene Hochregulierung der drei Zielgene. Die Studie unterstrich die besondere Bedeutung der gewählten Normalisierungsstrategie. Wurden die Daten nur gegen GAPDH als einzelnes, nicht validiertes Kontrollgen normalisiert, deuteten die Ergebnisse eine überraschende Herunterregulierung der Zielgene an. Als mögliche Ursache für diese scheinbare Diskrepanz kommt die im weiteren Verlauf dieser Studie nachgewiesene Instabilität infolge einer Co-Regulation von GAPDH unter hypoxischen Bedingungen in Betracht. Mit dem Fernziel postmortale Genexpressionsstudien als zusätzliches Instrument in der forensischen Todesursachenbestimmung einzusetzen, schafft die vorliegende Arbeit durch die Einführung von validierten Kontrollgenen sowie durch die Analyse weiterer Einfluss nehmender Faktoren eine Basis für die verlässliche Durchführung künftiger Genexpressionsstudien an humanem Autopsiegewebe. N2 - Using quantitative gene expression studies could form a valuable innovative tool for the determination of the cause of death in forensic pathologies. Thus, the present work focuses on the questions around the possibilities and limitations of gene expression analysis in postmortem human tissue from donors with prolonged postmortem interval (PMI) and probably decreased RNA integrity. Therefore several parameters influencing the reliability of quantitative gene expression data were examined. First, it was found that in postmortem skeletal muscle deceased with an increased body mass index (BMI) reveal decreased RIN values compared to normal weight donors. Moreover, a correlation was found between the type of tissue and the integrity of RNA that was isolated from it. When extracting RNA as presented in this work, postmortem skeletal muscle tissue showed the overall highest RIN values and seems to be best suited for gene expression studies using autopsy material. Using the presented sample set no correlation was found between RNA integrity and parameters like gender, PMI, age at death, duration of agony and cause of death. Second, using postmortem cardiac muscle, skeletal muscle and brain tissue the stability of ten endogenous control genes with different functionality was assessed and HMBS, UBC, SDHA and TBP were identified as genes of high transcript stability. Furthermore, it was shown that four stable endogenous control genes seem to be adequate for a reliable data normalisation. Thus, the four validated control genes mentioned may be used in future quantitative gene expression studies if sample composition is similar to the one presented in this work. Donors cause of death and body mass index were found to significantly influence the expression level of instable genes. Thus, these parameters may be adducted to explain the instability found in some of the assessed potential reference genes. Third, identifying the limit of detection due to degradation processes was found to be an important quality control test for every qPCR assay used. The results of this work confirm the importance of analyzing degradation lines of commercially available RNAs. This information allows the correct interpretation of gene expression levels and an identification of apparent changes in transcript abundances which are the result of degradation rather than biological processes. Finally, it was found that even though it is not always possible to collect only samples with high RIN values, it seems to be workable to use RNA samples of similar integrities in future gene expression studies. Fourth, pathological processes in the human body affecting the function of organs as well as their morphology show high complexity and may vary between individuals. Therefore, analysis of the gene expression status at the time point of death might give valuable hints about donors´ forensically relevant diagnose. Examining the impact of hypoxia on expression levels of HIF-1α, VEGF and SLC2A1 was conducted as a first example. Normalising data against four stable reference genes gave hints to an increased gene expression in donors who died of a hypoxia associated cause of death compared to the control group. Moreover, this study confirmed the particular importance of the elected normalisation strategy. Surprisingly, the four genes of interest suggested a decrease in gene expression after its normalisation against GAPDH as a single nonvalidated control gene. A possible reason for this discrepancy may be found in the apparent instability and the co-regulation of GAPDH under hypoxic conditions. To summarize, the presentation of validated control genes as well as the analysis of parameters affecting RNA integrity and quantitative gene expression data provide a basis for the reliable performance of future gene expression studies using human autopsy samples. This raises hope for the successful implementation of postmortem gene expression studies as additional tool in forensic pathology to assist the determination of somebody´s cause of death. KW - Genexpression KW - Gewebe KW - Mensch KW - Tod KW - Genexpressionsanalysen KW - postmortales Humangewebe KW - Transkriptstabilität KW - RNA Integrität KW - gene expression profiling KW - postmortem human tissue KW - gene stability KW - RNA integrity Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74308 N1 - Zweitgutachter in Würzburg: Prof. Dr. Krohne, Lehrstuhl für Zell- und Entwicklungsbiologie der Univ. Würzburg ER - TY - THES A1 - Troge, Anja T1 - Studien am Flagellensystem des Escherichia coli Stammes Nissle 1917 (EcN) im Hinblick auf seine Funktion als Probiotikum T1 - Studies on the flagellar system of Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) with regard to its function as a probiotic N2 - Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) gehört zu den am besten untersuchten und charakterisierten probiotischen Bakterienstämmen. Seit Beginn des letzten Jahrhunderts wird er als Medikament eingesetzt, um verschiedene Darmerkrankungen wie z.B. Diarrhöe, entzündliche Darmerkrankungen und Verstopfung zu behandeln. Die Flagelle des EcN vermittelt Beweglichkeit und kann die Produktion von humanem β-Defensin 2 (hBD2) durch Epithelzellen induzieren. Somit ist dieses Organell direkt in die probiotische Funktion des EcN involviert. Es konnte gezeigt werden, dass die Flagellen anderer Bakterien, wie z.B. dem probiotischen Stamm Bacillus cereus CH oder den pathogenen Stämmen Pseudomonas aeruginosa und Clostridium difficile, die Adhäsion an intestinalen Mucus, welcher von Epithelzellen sekretiert wird, vermitteln. Allerdings blieb unklar, welcher Teil der Flagelle an welche Mucuskomponente bindet. Die Fähigkeit effizient an Wirtgewebe zu adhärieren wird als wichtiges Attribut eines probiotischen Stammes angesehen. Ex vivo Adhäsionsstudien mit Kryoschnitten humaner Darmbiopsien haben gezeigt, dass die Flagelle des EcN in die effiziente Adhäsion an humanes Darmgewebe involviert sein muss. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit die Funktion der Flagelle des EcN als Adhäsin untersucht. Zunächst wurde die hyperflagellierte Variante EcN ATHF isoliert und durch verschiedene Experimente, z.B. Schwärmagartests und Elektronenmikroskopie, charakterisiert. Weitere ex vivo Adhäsionsstudien mit EcN ATHF zeigten eine höhere Adhäsionseffizienz dieser hyperflagellierten Variante und bestätigten damit die Rolle der Flagelle bei der effizienten Adhäsion von EcN an die Kryoschnitte der humanen Darmbiopsien. Interessanterweise fungierte die Flagelle in in vitro Studien mit den humanen Epithelzellen Caco-2 und T24 nicht als Adhäsin. Diese Unterschiede zwischen den in vitro und ex vivo Studien führten zu der Annahme, dass die Flagelle des EcN in vivo die Adhäsion an Mucus vermittelt, welcher von den Caco-2- und T24-Zellen nicht produziert wird, aber in den Kryoschnitten der Darmbiopsien nachgewiesen wurde. Diese Vermutung wurde durch in vitro Adhäsionsstudien mit der Mucin-produzierenden Epithelzelllinie LS174-T bestätigt, da die Flagellen für eine effektive Adhäsion an diese Zellen essentiell waren. Zudem reduzierte die Präinkubation flagellierter EcN-Stämme mit Mucin2 ihre Adhäsionseffizienz an Kryoschnitte humaner Darmbiopsien. Um die direkte Interaktion zwischen Flagellen des EcN Wildtyps und Mucus zu zeigen, wurde ein ELISA etabliert. Es konnte eine direkte konzentrationsabhängige Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und Mucin2, bzw. humanem Mucus (Kolon) beobachtet werden. Interessanterweise konnte keine Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und murinem Mucus (Duodenum, Ileum, Caecum, Colon) festgestellt werden. Dies weist darauf hin, dass die Mucuszusammensetzung zwischen verschiedenen Spezies variiert. Verschiedene Kohlenhydrate, welche bekannte Mucusbestandteile sind, wurden auf ihre Interaktion mit der Flagelle von EcN getestet und Gluconat wurde als ein Rezeptor identifiziert. Die Präinkubation isolierter Flagellen mit Gluconat reduzierte ihre Interaktion mit Mucin2, bzw. humanem Mucus signifikant. Zudem wurde die oberflächenexponierte Domäne D3 des Flagellins, der Hauptuntereinheit der Flagelle, als möglicher Interaktionspartner von Mucin2, bzw. humanem Mucus ausgeschlossen. Flagellen, die aus einer Domäne D3 Deletionsmutante isoliert wurden, zeigten sogar eine effizientere Bindung an Mucin2, bzw. humanen Mucus. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Änderungen des pH-Wertes signifikante Effekte auf die Interaktion zwischen Mucus und isolierten Flagellen hatten, vermutlich aufgrund von Konformationsänderungen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Flagelle als neues und scheinbar wichtigstes Adhäsin in vivo für den probiotischen Stamm EcN identifiziert. Hierfür wurden sowohl eine hyperflagellierte Variante, eine ΔfliC Mutante, sowie der dazugehörige komplementierte Stamm verwendet. EcN ist zudem der erste probiotische Stamm für den eine direkte Bindung der Flagellen an humanen Mucus nachgewiesen werden konnte. Die Mucuskomponente Gluconat konnte dabei als wichtiger Rezeptor identifiziert werden. Da einige pathogene Bakterien ihre Flagelle zur Adhäsion an Wirtsgewebe nutzen, könnte dieses Organell EcN dazu befähigen, mit Pathogenen um die erfolgreiche Kolonisierung des Darms zu konkurrieren, was als wichtige Eigenschaft eines Probiotikums betrachtet wird. N2 - Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) is one of the best studied and characterized probiotic bacterial strains. It is in use as a drug since the beginning of last century to treat various diseases and dysfunctions of the human intestinal tract, e.g. diarrhea, inflammatory bowel diseases and obstipation. The flagellum of EcN mediates motility and is able to induce human beta defensin 2 (hBD2) production by epithelial cells. Therefore, this organelle is directly involved in EcN’s probiotic function. It has been shown that the flagella of several other bacteria, including the probiotic strain Bacillus cereus CH or the pathogenic strains Pseudomonas aeruginosa and Clostridium difficile, mediate adhesion to intestinal mucus, which is secreted by epithelial cells. However it remained unclear which part of the flagella binds to which mucus component. The ability to adhere efficiently to host tissue is considered to be an important attribute for a probiotic strain. Ex vivo adhesion studies with cryosections of human gut biopsies have revealed, that the flagellum of EcN must be involved in efficient adhesion to human intestinal tissue. Thus, the function of EcN’s flagellum as an adhesin was investigated in this work. First, the hyperflagellated variant EcN ATHF was isolated and characterized by several experiments, e.g. motility tests and electron microscopy. Further ex vivo adhesion studies with EcN ATHF demonstrated a higher adhesion efficiency of this hyperflagellated variant confirming the role of the flagellum for adhesion of EcN to cryosections of human gut biopsies. Interestingly, EcN’s flagellum did not function as an adhesin in in vitro adhesion studies with the human epithelial cells Caco-2 and T24. These differences between the in vitro and ex vivo studies led to the assumption, that in vivo the flagellum of EcN mediates adhesion to mucus, which is not produced by Caco-2 and T24 cells, but was shown to be present in the cryosections of human gut biopsies. This was confirmed by in vitro adhesion studies with the mucin-producing epithelial cell line LS174-T, as flagella were essential for efficient adhesion to these cells. Furthermore, preincubation of flagellated EcN strains with mucin2 (porcine stomach) reduced their adhesion effiency to cryosections of human gut biopsies. To demonstrate the direct interaction between flagella from EcN wildtype and mucus, an ELISA was established. A direct concentration-dependent interaction between isolated flagella from EcN wildtype and mucin2 as well as human mucus (Colon) could be observed. In contrast, there was no direct interaction between isolated flagella from EcN wildtype and murine mucus (Duodenum, Ileum, Ceacum, Colon), indicating that mucus composition varies among different species. By testing different carbohydrates - known to be constituents of mucus - for their interaction with the flagellum of EcN, gluconate was identified as one receptor. Preincubation of isolated flagella with gluconate significantly reduced their interaction with mucin2 or human mucus. Additionally, the surface exposed domain D3 of flagellin, the major subunit of the flagellum, could be excluded to be responsible for the interaction with mucin2 or human mucus. Flagella, which were isolated from a domain D3 deficient mutant, bound even more efficient to mucin2 as well as to human mucus. Furthermore the change of pH had significant effects on the interaction between mucus and isolated flagella, probably due to conformational changes. In summary, this study identified the flagellum as a novel and apparently major adhesin in vivo of the probiotic EcN by employing a hyperflagellated variant, a ΔfliC mutant as well as the corresponding complemented strain. Additionally, EcN is so far the first probiotic strain, for which it has been shown, that its flagella directly bind to human mucus. Thereby the mucus component gluconate was identified as an important receptor. As some pathogens have been reported to use their flagella for adhesion to human host tissue, this organelle might enable EcN to compete with pathogens for successful colonization of the gut, which has been postulated to be a prerequisite for probiotics. KW - Escherichia coli KW - Probiotikum KW - Geißel KW - Adhäsion KW - Adhärenz KW - E.coli Nissle 1917 KW - Flagelle KW - adhesion KW - E. coli Nissle 1917 KW - flagellum Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74201 ER - TY - THES A1 - Hirschbeck, Maria Wenefriede T1 - Structure-based drug design on the enoyl-ACP reductases of Yersinia pestis and Burkholderia pseudomallei T1 - Struktur-basiertes Wirkstoffdesign an Enoyl-ACP Reductase von Yersinia pestis und Burkholderia pseudomallei N2 - Spreading drug resistances among Gram-negative pathogens and the paucity of new agents on the antibacterial drug market against these tenacious bacteria create a pressing need for the development of new antibiotics. The bacterial fatty acid biosynthesis pathway FAS-II, especially the enoyl-ACP reductase catalyzing the last step of the elongation cycle, is an established drug target against tuberculosis but has not been extensively exploited for drug design against other bacterial pathogens. In this thesis the enoyl-ACP reductases of the Gram-negative biothreat organisms Burkholderia pseudomallei and Yersinia pestis were targeted in a structure-based drug design approach. The structure of the most recently identified enoyl-ACP isoenzyme FabV was characterized by X-ray crystallography and could be determined in three different states. FabV from B. pseudomallei was obtained in the apo-form of the enzyme, whereas FabV from Y. pestis was characterized in a binary complex with the cofactor NADH as well as in a ternary complex with NADH and the triclosan-based 2-pyridone inhibitors PT172 and PT173. Analysis of the FabV structure revealed the typical fold of the short chain dehydrogenase/reductase superfamily with the NADH-binding Rossmann fold and a substrate-binding pocket with a conserved active site geometry compared to the related isoenzyme FabI. Additional structural elements of FabV are located around the active site. The monomeric form of the enzyme is thereby stabilized and the substrate-binding loop is kept in a closed, helical conformation. The ternary complexes of FabV exhibited a similar inhibitor-binding mode as observed for triclosan inhibition in FabI and point to a potential substrate-binding mechanism. B. pseudomallei possesses FabI as an additional enoyl-ACP reductase isoenzyme, which was structurally characterized in the apo form and in ternary complexes with NAD+ and the diphenyl ether inhibitors triclosan, PT02, PT12 or PT404 as well as the 4-pyridone inhibitor PT155. The structural data of the ternary enoyl-ACP reductases complexes of B. pseudomallei and Y. pestis hold the promise for the possibility to develop antibacterials targeting FabV or even both isoenzymes, FabI and FabV, based on the triclosan scaffold. N2 - Die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen in Gram-negativen Pathogenen sowie der Mangel neuer Medikamente auf dem Arzneimittelmarkt gegen diese hartnäckigen Bakterien weist einen dringenden Bedarf an neuen Antibiotika auf. Die bakterielle Fettsäurebiosynthese (FAS-II), speziell die Enoyl-ACP-Reduktase, welche den finalen Schritt des Elongationszyklus katalysiert, ist ein etablierter Angriffspunkt in der Tuberkulosetherapie. Sie wurde jedoch bisher noch nicht für die gezielte Wirkstoffentwicklung gegen andere bakterielle Krankheitserreger genutzt. In dieser Dissertation waren die Enoyl-ACP Reduktasen aus Burkholderia pseudomallei und Yersinia pestis Gegenstand des strukturbasierten Wirkstoffdesigns. Die Struktur des zuletzt gefundenen Isoenzyms der Enoyl-ACP-Reduktase, FabV, wurde röntgenstrukturanalytisch charakterisiert und konnte in drei verschiedenen Zuständen bestimmt werden. Die Struktur des FabV Proteins aus B. pseudomallei wurde in der Apo-Form gelöst, während FabV aus Y. pestis in binären und ternären Komplexen mit NADH bzw. NADH und einem Triclosan-basierten 2-Pyridon-Inhibitor, PT172 bzw. PT173 charakterisiert wurde. FabV weist die typische Struktur eines Mitglieds der Short-Chain-Dehydrogenase/Reduktase Superfamilie mit einer NADH-bindenden Rossmann-Faltung und einer Substratbindetasche auf mit einer, im Vergleich zu dem verwandten Isoenzym FabI, konservierte Geometrie des aktiven Zentrums. Zusätzliche strukturelle Elemente sind um das aktive Zentrum gefaltet und stabilisieren damit das Enzym in seiner monomeren Form. Darüber hinaus halten sie den Substratbindeloop in einer geschlossenen helikalen Gestalt. Die ternären FabV Komplexe zeigen Übereinstimmungen mit dem bekannten Bindungsmechanismus des Inhibitors Triclosan in FabI und deuten auf einen möglichen Substratbindungsmechanismus hin. B. pseudomallei besitzt FabI als zusätzliches Isoenzym der Enoyl-ACP-Reduktasen. Dieses Isoenzym wurde in der Apo-Form und in ternären Komplexen mit NAD+ und den Diphenylether-Inhibitoren Triclosan, PT02, PT12 und PT404 sowie dem 4-Pyridon-Inhibitor PT155 strukturell charakterisiert. Die strukturellen Daten der ternären Enoyl-ACP-Reduktase Komplexe von B. pseudomallei und Y. pestis stellen die Möglichkeit in Aussicht Antibiotika zu entwickeln, welche FabV oder auch beide Isoenzyme, FabI und FabV, inhibieren. KW - Yersinia KW - Burkholderia KW - Arzneimitteldesign KW - Fettsäurestoffwechsel KW - Struktur-basiertes Wirkstoff Design KW - Fettsäurebiosynthese KW - Triclosan KW - FabI KW - FabV KW - Yersinia pestis KW - Burkholderia pseudomallei KW - FAS-II Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70869 ER - TY - JOUR A1 - Rakette, Sonja A1 - Donat, Stefanie A1 - Ohlsen, Knut A1 - Stehle, Thilo T1 - Structural Analysis of Staphylococcus aureus Serine/Threonine Kinase PknB JF - PLoS One N2 - Effective treatment of infections caused by the bacterium Staphylococcus aureus remains a worldwide challenge, in part due to the constant emergence of new strains that are resistant to antibiotics. The serine/threonine kinase PknB is of particular relevance to the life cycle of S. aureus as it is involved in the regulation of purine biosynthesis, autolysis, and other central metabolic processes of the bacterium. We have determined the crystal structure of the kinase domain of PknB in complex with a non-hydrolyzable analog of the substrate ATP at 3.0 angstrom resolution. Although the purified PknB kinase is active in solution, it crystallized in an inactive, autoinhibited state. Comparison with other bacterial kinases provides insights into the determinants of catalysis, interactions of PknB with ligands, and the pathway of activation. KW - SER/THR kinase KW - domain KW - subunit KW - dependent protein-kinase KW - mycobacterium-tuberculosis KW - activation mechanism KW - crystal structure KW - antibiotic resistance KW - catalytic KW - methicillin KW - inhibitor Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135369 VL - 7 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Heiligenthal, Sven T1 - Strong and Weak Chaos in Networks of Semiconductor Lasers with Time-Delayed Couplings T1 - Starkes und Schwaches Chaos in Netzwerken aus Halbleiterlasern mit zeitverzögerten Kopplungen N2 - This thesis deals with the chaotic dynamics of nonlinear networks consisting of semiconductor lasers which have time-delayed self-feedbacks or mutual couplings. These semiconductor lasers are simulated numerically by the Lang-Kobayashi equations. The central issue is how the chaoticity of the lasers, measured by the maximal Lyapunov exponent, changes when the delay time is changed. It is analysed how this change of chaoticity with increasing delay time depends on the reflectivity of the mirror for the self-feedback or the strength of the mutal coupling, respectively. The consequences of the different types of chaos for the effect of chaos synchronization of mutually coupled semiconductor lasers are deduced and discussed. At the beginning of this thesis, the master stability formalism for the stability analysis of nonlinear networks with delay is explained. After the description of the Lang-Kobayashi equations and their linearizations as a model for the numerical simulation of semiconductor lasers with time-delayed couplings, the artificial sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ is introduced. It is explained how the sign of the sub-Lyapunov exponent can be determined by experiments. The notions of "strong chaos" and "weak chaos" are introduced and distinguished by their different scaling properties of the maximal Lyapunov exponent with the delay time. The sign of the sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ is shown to determine the occurence of strong or weak chaos. The transition sequence "weak to strong chaos and back to weak chaos" upon monotonically increasing the coupling strength $\sigma$ of a single laser's self-feedback is shown for numerical calculations of the Lang-Kobayashi equations. At the transition between strong and weak chaos, the sub-Lyapunov exponent vanishes, $\lambda_{0}=0$, resulting in a special scaling behaviour of the maximal Lyapunov exponent with the delay time. Transitions between strong and weak chaos by changing $\sigma$ can also be found for the Rössler and Lorenz dynamics. The connection between the sub-Lyapunov exponent and the time-dependent eigenvalues of the Jacobian for the internal laser dynamics is analysed. Counterintuitively, the difference between strong and weak chaos is not directly visible from the trajectory although the difference of the trajectories induces the transitions between the two types of chaos. In addition, it is shown that a linear measure like the auto-correlation function cannot unambiguously reveal the difference between strong and weak chaos either. Although the auto-correlations after one delay time are significantly higher for weak chaos than for strong chaos, it is not possible to detect a qualitative difference. If two time-scale separated self-feedbacks are present, the shorter feedback has to be taken into account for the definition of a new sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0,s}$, which in this case determines the occurence of strong or weak chaos. If the two self-feedbacks have comparable delay times, the sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ remains the criterion for strong or weak chaos. It is shown that the sub-Lyapunov exponent scales with the square root of the effective pump current $\sqrt{p-1}$, both in its magnitude and in the position of the critical coupling strengths. For networks with several distinct sub-Lyapunov exponents, it is shown that the maximal sub-Lyapunov exponent of the network determines whether the network's maximal Lyapunov exponent scales strongly or weakly with increasing delay time. As a consequence, complete synchronization of a network is excluded for arbitrary networks which contain at least one strongly chaotic laser. Furthermore, it is demonstrated that the sub-Lyapunov exponent of a driven laser depends on the number of the incoherently superimposed inputs from unsynchronized input lasers. For networks of delay-coupled lasers operating in weak chaos, the condition $|\gamma_{2}|<\mathrm{e}^{-\lambda_{\mathrm{m}}\,\tau}$ for stable chaos synchronization is deduced using the master stability formalism. Hence, synchronization of any network depends only on the properties of a single laser with self-feedback and the eigenvalue gap of the coupling matrix. The characteristics of the master stability function for the Lang-Kobayashi dynamics is described, and consequently, the master stability function is refined to allow for precise practical prediction of synchronization. The prediction of synchronization with the master stability function is demonstrated for bidirectional and unidirectional networks. Furthermore, the master stability function is extended for two distinct delay times. Finally, symmetries and resonances for certain values of the ratio of the delay times are shown for the master stability function of the Lang-Kobyashi equations. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der chaotischen Dynamik von nichtlinearen Netzwerken, die aus Halbleiterlasern bestehen, welche ihrerseits eine zeitverzögerte Selbstrückkopplung oder gegenseitige Kopplungen aufweisen. Diese Halbleiterlaser werden numerisch mit Hilfe der Lang-Kobayashi-Gleichungen simuliert. Die zentrale Fragestellung ist dabei, wie sich die Chaotizität der Laser, die in Form des größten Lyanpunov-Exponenten gemessen wird, mit der Verzögerungszeit ändert. Des Weiteren wird untersucht, wie diese Veränderung der Chaotizität bei Zunahme der zeitlichen Verzögerung entweder von der Reflektivität des Spiegels der Selbstrückkopplung oder aber von der Stärke der gegenseitigen Kopplungen abhängt. Die Folgen der unterschiedlichen Arten von Chaos für den Effekt der Chaossynchronisation gegenseitig gekoppelter Halbleiterlaser werden hergeleitet und diskutiert. Zu Beginn dieser Arbeit wird zunächst der Master-Stability-Formalismus für die Stabilitätsanalyse von nichtlinearen Netzwerken mit Zeitverzögerung erklärt. Nach der Beschreibung der Lang-Kobayshi-Gleichungen und deren Linearisierungen als Modell für die numerische Simulation von Halbleiterlasern mit zeitverzögerten Kopplungen wird der künstliche Sub-Lyapunov-Exponent $\lambda_{0}$ eingeführt. Es wird erläutert, wie das Vorzeichen des Sub-Lyapunov-Exponenten in Experimenten bestimmt werden kann. Die Termini "starkes Chaos" und "schwaches Chaos" werden eingeführt. Diese werden auf Basis der unterschiedlichen Skalierungseigenschaften des größten Lyapunov-Exponenten mit der Verzögerungszeit unterschieden. Es wird gezeigt, dass das Vorzeichen des Sub-Lyapunov-Exponenten $\lambda_{0}$ das Auftreten von starkem oder schwachem Chaos bestimmt. Die Übergangssequenz "schwaches zu starkem Chaos und wieder zurück zu schwachem Chaos" bei monotoner Erhöhung der Kopplungsstärke $\sigma$ eines einzelnen Lasers mit Selbstrückkopplung wird für numerische Berechnungen der Lang-Kobayashi-Gleichungen dargestellt. Beim Übergang zwischen starkem und schwachem Chaos verschwindet der Sub-Lyapunov-Exponent, $\lambda_{0}=0$, was zu einem speziellen Skalierungsverhalten des größten Lyapunov-Exponenten mit der Verzögerungszeit führt. Übergänge zwischen starkem und schwachem Chaos durch Änderung von $\sigma$ können auch für die Rössler- und Lorenz-Dynamik gefunden werden. Der Zusammenhang zwischen dem Sub-Lyapunov-Exponenten und den zeitabhängigen Eigenwerten der Jacobi-Matrix der internen Laserdynamik wird analysiert. Anders als intuitiv erwartet, ist der Unterschied zwischen starkem und schwachem Chaos nicht unmittelbar anhand der Trajektorie ersichtlich, obwohl der Unterschied der Trajektorien die Übergänge zwischen den beiden Chaosarten induziert. Darüber hinaus wird gezeigt, dass ein lineares Maß wie die Autokorrelationsfunktion den Unterschied zwischen starkem und schwachem Chaos auch nicht eindeutig aufzeigen kann. Obwohl die um eine Verzögerungszeit verschobenen Autokorrelationen für schwaches Chaos signifikant größer als für starkes Chaos sind, ist es nicht möglich, einen qualitativen Unterschied festzustellen. Bei Vorliegen zweier zeitskalenseparierter Selbstrückkopplungen muss die kürzere Rückkopplung bei der Definition eines neuen Sub-Lyapunov-Exponenten $\lambda_{0,s}$ berücksichtigt werden, welcher dann das Auftreten von starkem oder schwachem Chaos bestimmt. Falls die beiden Selbstrückkopplungen vergleichbare Verzögerungszeiten aufweisen, so ist der Sub-Lyapunov-Exponent $\lambda_{0}$ nach wie vor das Kriterium für starkes oder schwaches Chaos. Es wird gezeigt, dass der Sub-Lyapunov-Exponent mit der Quadratwurzel des effektiven Pumpstroms $\sqrt{p-1}$ skaliert, und zwar sowohl bezüglich seiner Größe als auch bezüglich der Position der kritischen Kopplungsstärken. Für Netzwerke mit mehreren unterschiedlichen Sub-Lyapunov-Exponenten wird gezeigt, dass der größte Sub-Lyapunov-Exponent des Netzwerks bestimmt, ob der größte Lyapunov-Exponent des Netzwerks mit zunehmender Verzögerungszeit stark oder schwach skaliert. Folglich ist vollständige Synchronisation eines Netzwerks für beliebige Netzwerke, die wenigstens einen stark chaotischen Laser beinhalten, ausgeschlossen. Zudem wird gezeigt, dass der Sub-Lyapunov-Exponent eines getriebenen Lasers von der Anzahl der inkohärent superponierten Eingangssignale der nicht synchronisierten Eingangslaser abhängt. Für Netzwerke aus zeitverzögert gekoppelten Lasern, die im schwachen Chaos betrieben werden, wird die Bedingung $|\gamma_{2}|<\mathrm{e}^{-\lambda_{\mathrm{m}}\,\tau}$ für stabile Chaossynchronisation mit Hilfe des Master-Stability-Formalismus hergeleitet. Folglich hängt die Synchronisation eines jeden Netzwerks nur von den Eigenschaften eines einzelnen Lasers mit Selbstrückkopplung und von der Eigenwertlücke der Kopplungsmatrix ab. Die spezifischen Eigenschaften der Master-Stability-Funktion der Lang-Kobayashi-Dynamik werden beschrieben, und dementsprechend wird die Master-Stability-Funktion angepasst, um eine präzise praktische Vorhersage von Synchronisation zu ermöglichen. Die Vorhersage von Synchronisation mittels der Master-Stability-Funktion wird für bidirektionale und unidirektionale Netzwerke demonstriert. Ferner wird die Master-Stability-Funktion für den Fall zweier unterschiedlicher Verzögerungszeiten erweitert. Schließlich werden Symmetrien und Resonanzen bei bestimmten Werten des Verhältnisses der Verzögerungszeiten für die Master-Stability-Funktion der Lang-Kobyashi-Gleichungen aufgezeigt. KW - Halbleiterlaser KW - Nichtlineares dynamisches System KW - Chaotisches System KW - Nonlinear Dynamics KW - Chaos KW - Synchronization KW - Networks KW - Delay-Differential Equations KW - Semiconductor Lasers KW - Simulation KW - Chaostheorie KW - Nichtlineares System KW - Dynamisches System KW - Synchronisierung KW - Netzwerk Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77958 ER - TY - INPR A1 - Volkmann, Armin T1 - Stempelverzierte Keramikfunde der Völkerwanderungszeit im Barbaricum – Neue Funde vom frühmittelalterlichen Burgwall bei Kopchin (Lkr. Bautzen) T1 - Stamp decorated pottery from the migration period in the Barbaricum – New finds from the early medieval hill fort of Kopchin in Upper Lusatia (East Germany) N2 - Durch die systematische Sichtung des Fundmaterials des frühmittelalterlichen Burgwalls von Kopchin in der Oberlausitz konnten einige Keramikscherben identifiziert werden, die wohl älter als bisher angenommen sind und in die Völkerwanderungszeit datieren. Dies ist von besonderer Relevanz, da für Nordostdeutschland traditionell eine Besiedlungslücke im 5.–7. Jh. AD postuliert wird. Dieser Hiatus ist offenbar teils auch der schwierigen sicheren Datierung der oft recht unspezifischen Keramiktypen geschuldet. So konnten mit wachsendem Kenntnisstand dieser Keramiken in den letzten Jahren auch einige völkerwanderungszeitliche Fundstellen, besonders in Nordbrandenburg und im deutsch-polnischen Pommern lokalisiert werden. In Nordost-Sachsen sind die vorgestellten singulären Funde des 5.–6. Jhs. AD jedoch bisher ohne sichere Parallelen, auch wenn mittlerweile einige Fundstellen der Völkerwanderungszeit in der Region erkannt worden sind. N2 - Through the systematic review of the finds of the early medieval slavic hill fort of Kopchin in Upper Lusatia, some pottery fragments were identified that are probably older than previously believed: They are dated to the migration period. This is of particular relevance. Traditionally, a gap in settlement in northeastern Germany of the 5.–7. centuries AD is postulated. This hiatus is apparently due partly to the rather difficult secure dating of the often non-specific ceramic types of this period. With increasing knowledge of these ceramics over the last years, new finding sites of the migration period were localized especially in northern Brandenburg and the German-Polish Pomerania. In northeast Saxony, the presented pottery fragments are still singular discoveries of the 5.–7. centuries AD without parallels in this region. KW - Germanen KW - Spätantike KW - Vor- und Frühgeschichte KW - Frühmittelalter KW - Barbaricum KW - Burgwall KW - slawisch KW - Archäologie KW - Völkerwanderungszeit KW - Stempelkeramik KW - Late Antiquity KW - early medieva KW - l slavic hill fort KW - Migration Period Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74432 ER - TY - JOUR A1 - Rackwitz, Lars A1 - Eden, Lars A1 - Reppenhagen, Stephan A1 - Reichert, Johannes C. A1 - Jakob, Franz A1 - Walles, Heike A1 - Pullig, Oliver A1 - Tuan, Rocky S. A1 - Rudert, Maximilian A1 - Nöth, Ulrich T1 - Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head JF - Stem Cell Research & Therapy N2 - Avascular necrosis (AVN) of the femoral head is a debilitating disease of multifactorial genesis, predominately affects young patients, and often leads to the development of secondary osteoarthritis. The evolving field of regenerative medicine offers promising treatment strategies using cells, biomaterial scaffolds, and bioactive factors, which might improve clinical outcome. Early stages of AVN with preserved structural integrity of the subchondral plate are accessible to retrograde surgical procedures, such as core decompression to reduce the intraosseous pressure and to induce bone remodeling. The additive application of concentrated bone marrow aspirates, ex vivo expanded mesenchymal stem cells, and osteogenic or angiogenic growth factors (or both) holds great potential to improve bone regeneration. In contrast, advanced stages of AVN with collapsed subchondral bone require an osteochondral reconstruction to preserve the physiological joint function. Analogously to strategies for osteochondral reconstruction in the knee, anterograde surgical techniques, such as osteochondral transplantation (mosaicplasty), matrix-based autologous chondrocyte implantation, or the use of acellular scaffolds alone, might preserve joint function and reduce the need for hip replacement. This review summarizes recent experimental accomplishments and initial clinical findings in the field of regenerative medicine which apply cells, growth factors, and matrices to address the clinical problem of AVN. KW - osteochondral allografts KW - autologous chondrocyte implantation KW - osteogenesis imperfecta KW - segmental collapse KW - mesenchymal cells KW - progenitor cells KW - stromal cells KW - sheep model KW - colony-stimulating factor KW - core depression Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135413 VL - 3 IS - 7 ER - TY - THES A1 - Schönlein, Michael T1 - Stability and Robustness of Fluid Networks: A Lyapunov Perspective T1 - Stabilität und Robustheit von Fluidnetzwerken: Eine Lyapunov Perspektive N2 - In the verification of positive Harris recurrence of multiclass queueing networks the stability analysis for the class of fluid networks is of vital interest. This thesis addresses stability of fluid networks from a Lyapunov point of view. In particular, the focus is on converse Lyapunov theorems. To gain an unified approach the considerations are based on generic properties that fluid networks under widely used disciplines have in common. It is shown that the class of closed generic fluid network models (closed GFNs) is too wide to provide a reasonable Lyapunov theory. To overcome this fact the class of strict generic fluid network models (strict GFNs) is introduced. In this class it is required that closed GFNs satisfy additionally a concatenation and a lower semicontinuity condition. We show that for strict GFNs a converse Lyapunov theorem is true which provides a continuous Lyapunov function. Moreover, it is shown that for strict GFNs satisfying a trajectory estimate a smooth converse Lyapunov theorem holds. To see that widely used queueing disciplines fulfill the additional conditions, fluid networks are considered from a differential inclusions perspective. Within this approach it turns out that fluid networks under general work-conserving, priority and proportional processor-sharing disciplines define strict GFNs. Furthermore, we provide an alternative proof for the fact that the Markov process underlying a multiclass queueing network is positive Harris recurrent if the associate fluid network defining a strict GFN is stable. The proof explicitely uses the Lyapunov function admitted by the stable strict GFN. Also, the differential inclusions approach shows that first-in-first-out disciplines play a special role. N2 - Für den Nachweis der positiven Harris-Rekurrenz bei Multiklassenwarteschlangennetzwerken ist die Stabilitätsanalyse der Klasse von Fluidnetzwerken von wesentlicher Bedeutung. Gegenstand dieser Arbeit ist die Stabilität von Fluidnetzwerken aus der Sicht von Lyapunov. Ein besonderes Augenmerk wird dabei auf konverse Lyapunov Theoreme gelegt. Hierzu wird ein axiomatischer Zugang gewählt, der auf generischen Eigenschaften gängiger Fluidnetzwerke basiert. Die Arbeit zeigt, dass die Klasse der abgeschlossenen generischen Fluidnetzwerk (abgeschlossene GFN) Modelle zu weit gefasst ist, um eine umfassende Lyapunovtheorie zu ermöglichen. Um dies zu beheben, wird die Klasse der strikten GFN Modelle eingeführt. In dieser Klasse wird verlangt, dass abgeschlossene GFN Modelle zusätzlich eine Verkettungs- sowie eine Unterhalbstetigkeitsbedingung erfüllen. Aus der Arbeit geht hervor, dass für strikte GFN Modelle Stabilität äquivalent zu der Existenz einer stetigen Lyapunov-Funktion ist. Darüberhinaus wird eine Regularitätseigenschaft an die Trajektorien des stikten GFN Modells gegeben, welche die Konstruktion glatter Lyapunov-Funktionen ermöglicht. Für den Nachweis, dass Fluidnetzwerke unter gängigen Disziplinen die zusätzlichen Eigenschaften erfüllen, werden diese als Differentialinklusionen aufgefasst. Dabei zeigt sich, dass allgemein arbeitserhaltende Fluidnetzwerke und Fluidnetzwerke mit Prioritäten strikte GFN Modelle liefern. Zudem zeigt die Arbeit einen alternativen Beweis dafür, dass der einem Multiklassenwarteschlangennetzwerk zugrunde liegende Markovprozess positiv Harris-rekurrent ist, falls das zugehörige Fluidnetzwerk ein striktes GFN Modell definiert und stabil ist. Dabei wird explizit die Lyapunov-Funktion des Fluidnetzwerkes ausgenutzt. Außerdem zeigt die Betrachtung von Fluidnetzwerken mittels Differentialinklusionen, dass first-in-first-out Fluidnetzwerken eine Sonderrolle zukommt. KW - Warteschlangennetz KW - Ljapunov-Funktion KW - Ljapunov-Stabilitätstheorie KW - Fluidnetzwerk KW - Lyapunov Funktion KW - Stabilität KW - queueing networks KW - fluid networks KW - stability KW - Lyapunov functions Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72235 ER - TY - THES A1 - Wichmann, Tobias T1 - Spulen-Arrays mit bis zu 32 Empfangselementen für den Einsatz an klinischen NMR-Geräten T1 - Coil-Arrays with up to 32 receive channels for the use on clinical NMR systems N2 - In dieser Arbeit wurden für spezielle Anwendungen an klinischen MR-Geräten optimierte Phased-Array-Spulen entwickelt. Das Ziel war, durch die Verwendung neuer Spulen entweder neue Anwendungsgebiete für klinische MR-Geräte zu eröffnen oder bei bestehenden Applikationen die Diagnosemöglichkeiten durch eine Kombination von höherem SNR und kleineren g-Faktoren im Vergleich zu bestehenden Spulen zu verbessern. In Kapitel 3 wurde untersucht, ob es durch den Einsatz neu entwickelter, dedizierter Kleintierspulen sinnvoll möglich ist, Untersuchungen an Kleintieren an klinischen MR-Geräten mit einer Feldstärke von 1,5T durchzuführen. Der Einsatz dieser Spulen verspricht dem klinischen Anwender Studien an Kleintieren durchführen zu können, bei denen er den gleichen Kontrast wie bei einer humanen Anwendung erhält und gleichzeitig Kontrastmittel sowie Sequenzen, die klinisch erprobt sind, einzusetzen. Durch die gewählten geometrischen Abmessungen der Spulen ist es möglich, Zubehör von dedizierten Tier-MR-Geräten, wie z. B. Tierliegen oder EKG- bzw. Atemtriggereinheiten, zu verwenden. Durch Vorversuche an für Ratten dimensionierten Spulen wurden grundlegende Zusammenhänge zwischen verwendetem Entkopplungsmechanismus und SNR bzw. Beschleunigungsfähigkeit erarbeitet. Für Ratten wurde gezeigt, dass in akzeptablen Messzeiten von unter fünf Minuten MR-Messungen des Abdomens in sehr guter Bildqualität möglich sind. Ebenfalls gezeigt wurde die Möglichkeit durch den Einsatz von paralleler Bildgebung sowie Kontrastmitteln hochaufgelöste Angiographien durchzuführen. Es stellte sich heraus, dass bei 1,5T dedizierte Mäusespulen bei Raumtemperatur von den SNR-Eigenschaften am Limit des sinnvoll Machbaren sind. Trotzdem war es möglich, auch für Mäuse ein 4-Kanal-Phased-Array zu entwickeln und den Einsatz bei kontrastmittelunterstützten Applikationen zu demonstrieren. Insgesamt wurde gezeigt, dass durch den Einsatz von speziellen, angepassten Kleintierspulen auch Tieruntersuchungen an klinischen MR-Geräten mit niedriger Feldstärke durchführbar sind. Obwohl sich die Bestimmung der Herzfunktion an MR-Geräten im klinischen Alltag zum Goldstandard entwickelt hat, ist die MR-Messung durch lange Atemanhaltezyklen für einen Herzpatienten sehr mühsam. In Kapitel 4 wurde deswegen die Entwicklung einer 32-Kanal-Herzspule beschrieben, welche den Komfort für Patienten deutlich erhöhen kann. Schon mit einem ersten Prototypen für 3T war es möglich, erstmals Echtzeitbildgebung mit leicht reduzierter zeitlicher Auflösung durchzuführen und damit auf das Atemanhalten komplett zu verzichten. Dies ermöglicht den Zugang neuer Patientengruppen, z. B. mit Arrythmien, zu MR-Untersuchungen. Durch eine weitere Optimierung des Designs wurde das SNR sowie das Beschleunigungsvermögen signifikant gesteigert. Bei einem Beschleunigungsfaktor R = 5 in einer Richtung erhält man z. B. gemittelt über das gesamte Herz ein ca. 60 % gesteigertes SNR zu dem Prototypen. Die Kombination dieser Spule zusammen mit neuentwicklelten Methoden wie z. B. Compressed- Sensing stellt es in Aussicht, die Herzfunktion zukünftig in der klinischen Routine in Echtzeit quantifizieren zu können. In Kapitel 5 wurde die Entwicklung einer optimierten Brustspulen für 3T beschrieben. Bei Vorversuchen bei 1,5T wurden Vergleiche zwischen der Standardspule der Firma Siemens Healthcare und einem 16-Kanal-Prototypen durchgeführt. Trotz größerem Spulenvolumen zeigt die Neuentwicklung sowohl hinsichtlich SNR als auch paralleler Bildgebungseigenschaften eine signifikante Verbesserung gegenüber der Standardspule. Durch die Einhaltung aller Kriterien für Medizinprodukte kann diese Spule auch für den klinischen Einsatz verwendet werden. Mit den verbesserten Eigenschaften ist es beispielsweise möglich, bei gleicher Messdauer eine höhere Auflösung zu erreichen. Aufgrund des intrinsischen SNR-Vorteils der 3 T-Spule gegenüber der 1,5 T-Spule ist es dort sogar möglich, bei höheren Beschleunigungsfaktoren klinisch verwertbare Schnittbilder zu erzeugen. Zusammenfassend wurden für alle drei Applikationen NMR-Empfangsspulen entwickelt, die im Vergleich zu den bisher verfügbaren Spulen, hinsichtlich SNR und Beschleunigungsvermögen optimiert sind und dem Anwender neue Möglichkeiten bieten. N2 - Purpose of this work was to develop optimized phased array coils for clinical magnetic resonance imaging (MRI) systems for applications were dedicated coils were not readily available. Chapter 3 evaluates the use of dedicated small animal coils on clinical MR scanners with a field strength of 1,5T instead of using special animal-systems with higher intrinsic signal-to-noise ratio. Advantage of the clinical system is the availability and the portability of the results of animal studies to human applications because sequences can easily be adopted. The available contrast is similar and clinically tested contrast agents can directly be used. Comparisons of different array decoupling methods with respect to SNR and parallel imaging performance have been conducted on coils with the standard size of rat-coils on animal scanners as part of this work. This geometry made it possible to directly use accessories of these systems like animal beds and monitoring systems. It showed that it is possible to acquire images of the abdomen of the rat in under five minutes in very good image quality with such setup. It was also used for high resolution angiographie in very short scanning time due to the use of parallel imaging techniques. However it has shown that the use of dedicated mouse coils is at the very limit of SNR at 1.5 T. Nevertheless a four channel phased array coil was built and tested. The results are described within this work. Another application which can benefit of novel dedicated coils is the assessment of cardiac function. Especially for heart patients it can be very exhausting to hold breath for a longer period of time, which is required by the current standard protocol for cardiac imaging. The combination of 3T and many available receive channels is a very promising combination to shorten the scan time. Chapter 4 describes the development of a 32 channel cardiac phased array coil for 3T to investigate this idea. Starting with an existing coil for 1.5T a first prototype was developed which was the first coil to demonstrate real-time cardiac imaging with only slightly reduced temporal resolution. A further optimization of this coil led to a completely new coil with higher SNR performance and better parallel imaging abilities and was a further step towards real-time imaging of the heart in clinical routine. Chapter 5 describes the development of an optimized 16 channel breast coil for 3T which can be used in clinical routine. Tests at 1.5T were conducted to find the best coil element layout . It was also possible to compare the prototypes at this field strength to an existing breast coil of Siemens Healthcare. Better SNR and parallel imaging performance could be achieved due to the possibility of adjusting the coil size to different breast sizes and therefore optimizing the filling factor. These improved qualities will allow to have higher resolution in the same scan time compared to the current standard in clinical routine. In conclusion it has been shown that these applications can benefit from dedicated array coils due to better SNR and parallel imaging performance. KW - Kernspintomografie KW - NMR-Tomographie KW - Spulen-Array KW - magnetic resonance imaging KW - coil-array KW - Magnetspule KW - Magnetische Kernresonanz Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79358 ER - TY - THES A1 - Bentmann, Hendrik T1 - Spin-Bahn-Kopplung in Grenzschichten: Mikroskopische Zusammenhänge und Strategien zur Manipulation T1 - Spin-Orbit-Coupling at Interfaces: Microscopic Mechanisms and Strategies for Manipulation N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einfluss der Spin-Bahn-Kopplung (SBK) auf die zweidimensionale elektronische Struktur von Festkörperoberflächen und -grenzflächen. Aufgrund der strukturellen Inversionsasymmetrie kann die SBK in derartigen Systemen eine Spinaufspaltung der elektronischen Zustände herbeiführen und eine charakteristische impulsabhängige Spinstruktur induzieren (Rashba-Effekt). Die Studien in dieser Arbeit sind zum einen darauf gerichtet, das physikalische Verständnis der mikroskopischen Zusammenhänge, die die Spinaufspaltung und die Spinorientierung elektronischer Zustände an Grenzflächen bestimmen, zu verbessern. Des Weiteren sollen Möglichkeiten zur Manipulation der SBK durch kontrollierte Variationen chemischer und struktureller Grenzflächenparameter erforscht werden. Als Modellsysteme für diese Fragestellungen dienen die isostrukturellen Oberflächenlegierungen BiCu2 und BiAg2, deren elektronische Struktur mittels winkelaufgelöster Photoelektronenspektroskopie (ARPES) und spinaufgelöster ARPES untersucht wird. Die Resultate der Experimente werden mithilfe von ab initio-Rechnungen und einfacheren Modellbetrachtungen interpretiert. Die Arbeit schließt mit einer ausblickenden Präsentation von Experimenten zu dem topologischen Isolator Bi2Se3(0001). Vergleichende ARPES-Messungen zu BiAg2/Ag(111) und BiCu2/Cu(111) zeigen, dass bereits geringe Unterschiede in der Grenzschichtmorphologie die Größe der Spinaufspaltung in der elektronischen Struktur um ein Vielfaches verändern können. Zudem belegen spinaufgelöste Experimente eine invertierte Spinorientierung der elektronischen Zustände in BiCu2 im Vergleich mit dem Referenzsystem Au(111). Beide Resultate können durch eine theoretische Analyse des Potentialprofils und der elektronischen Ladungsverteilung senkrecht zu der Grenzfläche in Kombination mit einfachen Modellbetrachtungen verstanden werden. Es stellt sich heraus, dass Asymmetrien in der Ladungsverteilung das direkte mikroskopische Bindeglied zwischen der Spinstruktur des elektronischen Systems und den strukturellen und chemischen Parametern der Grenzschicht bilden. Weitergehende ARPES-Experimente zeigen, dass die spinabhängige elektronische Struktur zudem signifikant durch die Symmetrie des Potentials parallel zu der Grenzflächenebene beeinflusst wird. Eine Manipulation der SBK wird in BiCu2 durch die Deposition von Adatomen erreicht. Hierdurch gelingt es, die Spinaufspaltung sowohl zu vergrößern (Na-Adsorption) als auch zu verringern (Xe-Adsorption). ARPES-Experimente an dem ternären Schichtsystem BiAg2/Ag/Au(111) belegen erstmalig eine Kopplung zwischen elektronischen Bändern mit entgegengesetztem Spincharakter in einem zweidimensionalen System mit Spinaufspaltung (Interband-Spin-Bahn-Kopplung). Der zugrundeliegende Kopplungsmechanismus steht in bemerkenswerter Analogie zu den Auswirkungen der SBK auf die spinpolarisierte elektronische Struktur in ferromagnetischen Systemen. Variationen in der Schichtdicke des Ag-Substratfilms erlauben es, die Stärke der Interband-SBK zu manipulieren. N2 - This thesis deals with the effects of the spin-orbit coupling (SOC) on the two-dimensional electronic structure of crystal surfaces and interfaces. Due to the structural inversion asymmetry the SOC can provoke a spin splitting of the electronic states in such systems and thereby induce a characteristic momentum-dependent spin structure (Rashba effect). The studies presented in this work are directed towards an improved understanding of the microscopic mechanisms that govern the size of the spin splitting and the spin orientation of two-dimensional electronic states. Furthermore, possibilities to manipulate the SOC via controlled variations of the chemical and structural interface properties shall be investigated. In order to address these issues the spin-dependent electronic structure of the two isostructural surface alloys BiCu2 and BiAg2 is scrutinized by angle-resolved photoelectron spectroscopy (ARPES) and spin-resolved ARPES experiments. The experimental results are interpreted using ab initio electronic structure theory as well as more simple free-electron-type models. The thesis closes with a forward-looking presentation of experimental results on the topological insulator surface Bi2Se3(0001). ARPES measurements for BiAg2/Ag(111) and BiCu2/Cu(111) reveal that already small changes in the interface morphology can result in sizeable differences of the spin splitting. Moreover, spin-resolved experiments provide evidence for an inverted spin orientation of the electronic states in BiCu2 when compared to the reference system Au(111). Both results can be understood through a careful theoretical analysis of the potential profile and the electronic charge distribution perpendicular to the interface in combination with simple model considerations. It turns out that asymmetries in the charge distribution represent the central microscopic link between the spin structure of the electronic system and the structural and chemical interface properties. Further ARPES experiments show that the spin-dependent electronic structure is also significantly influenced by the symmetry of the potential parallel to the interface. A manipulation of the SOC is achieved in BiCu2/Cu(111) by the deposition of adatoms. Thereby it is possible both to increase the spin splitting by the adsorption of Na and to decrease it by theadsorption of Xe. ARPES experiments for the ternary layer system BiAg2/Ag/Au(111) show for the first time a coupling between electronic bands of opposite spin character in a spin-orbit split electron system (interband-spin-orbit-coupling). The underlying coupling mechanism shows remarkable analogies with the effect of SOC on the spin-polarized electronic structure in ferromagnetic systems. Variations of the layer thickness of the Ag-film allow for a manipulation of the interband-SOC. KW - Spin-Bahn-Wechselwirkung KW - Grenzflächenphysik KW - Photoemission KW - Spin-orbit coupling KW - Electronic structure KW - Interface physics KW - Elektronenstruktur Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76963 ER - TY - JOUR A1 - Toepfer, Regina T1 - Spielregeln für das Überleben: Dietrich von Bern im "Nibelungenlied" und in der "Nibelungenklage" JF - Zeitschrift für deutsches Altertum und deutsche Literatur N2 - Anknüpfend an Jan Dirk Müllers Studie ‘Spielregeln für den Untergang’ fragt der Beitrag nach jenen Verhaltensweisen im ‘Nibelungenlied’, mit denen die Katastrophe hätte verhindert werden können. Im Zentrum des Beitrags steht Dietrich von Bern, der wiederholt Handlungsalternativen aufzeigt, die eine andere Entwicklung des Geschehens ermöglicht hätten. Seine Spielregeln für ein Überleben funktionieren nur deshalb nicht, weil der Herr der Amelungen in der nibelungischen Welt keine Mitspieler findet, die sich dauerhaft an seine Regeln halten. Nach der Katastrophe werden seine Maximen jedoch bestätigt und anerkannt, wie die zeitgenössischen Reflexionen im Umfeld des Epos zeigen. In der ʻNibelungenklageʼ wird nicht nur rückblickend das Fehlverhalten einzelner Figuren getadelt, sondern ermöglichen die Anweisungen Dietrichs auch ein Weiterleben und die Gestaltung künftigen Geschehens. Um diese These zu stützen, werden zunächst die für Dietrich relevanten Episoden des ‘Nibelungenlieds’ in chronologischer Folge untersucht und die jeweiligen Handlungsmaximen bestimmt, anschließend die Bedeutung und Bewertung seiner Spielregeln in der ‘Klage’ untersucht. Flankierend werden auch die Werke der historischen Dietrichepik herangezogen. KW - Katastrophe KW - Spielregeln KW - historische Dietrichepik KW - Handlungsalternative KW - Nibelungenlied KW - Klage (Epos) KW - Dietrich, von Bern Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303049 UR - https://www.hirzel.de/zeitschrift-fuer-deutsches-altertum-und-deutsche-literatur/0044-2518 SN - 0044-2518 VL - 141 IS - 3 ER - TY - THES A1 - Knaf, Tobias T1 - Spezifische Bindung von Aluminium und Eisen an den kationenselektiven Kanal MppA von Microthrix parvicella T1 - Specific binding of aluminium and iron ions to a cation-selective cell wall channel of Microthrix parvicella N2 - Schwermetallsalze wie beispielsweise Aluminium- oder Eisensalze werden in der Abwasserbehandlung zur Prävention und Bekämpfung von Blähschlamm, Schwimmschlamm und Schaumbildung verwendet. Dadurch kann eine Verbesserung der Schlammabsetzeigenschaften im Nachklärbecken erreicht werden. Übermäßiges Wachstum des grampositiven Bakteriums Microthrix parvicella gilt dabei als Hauptursache von Schlammabsetzproblemen und kann ebenfalls durch die Dosierung von schwermetallhaltigen Flockungs- und Fällungsmitteln vermieden werden. Da diese Verbindungen in Wasser gelöst sind, müssen sie die Außenmembran bestimmter Bakterien passieren. Nur der Einbau von wassergefüllten Kanälen erlaubt den gelösten Salzen das Passieren der durch hydrophobe Fettsäuren aufgebauten zusätzlichen Permeabilitätsbarriere. In dieser Arbeit wurden wassergefüllten Kanäle von Microthrix parvicella isoliert, aufgereinigt und mit Hilfe der Black-Lipid-Bilayer-Technik charakterisiert. Ergänzend wurde der Einfluss und der Durchlass der Flockungs- und Fällungsmittel in Titrationsexperimenten untersucht. Dabei konnte ein wassergefüllter Kanal, der die Bezeichnung MppA erhielt, gefunden werden, welcher eine Leitfähigkeit von 600 pS in 1 M Kaliumchlorid und eine Bindestelle für mehrwertige Kationen wie Eisen oder Aluminium zeigte. Die Bindung dieser mehrwertigen Kationen führte zu einer Änderung der Ionenselektivität. Ohne Bindung mehrwertiger Kationen zeigte der Kanal eine leichte Kationenselektivität. Nach der Bindung wechselte die Ionenselektivität zu einer Anionenselektivität, was auf eine spezifische Ladungsverteilung im Kanal hinweist. Der Kanal MppA zeigte gleichwertige Bindekonstanten für Aluminium und Eisen. Beide Metalle werden als Fällungs- und Flockungsmittel in Kläranlagen zum Verhindern von Schwimm- und Blähschlamm verwendet. Frühere Arbeiten offenbarten bereits, dass hauptsächlich der Aluminiumanteil entscheidend für die Wirkung dieser Mittel ist. Diese Beobachtungen in Verbindung mit den Ergebnissen dieser Arbeit führten zu der Annahme, dass Eisen und Aluminium eine kompetitive Bindung an der Bindestelle im Kanalinneren zeigen könnten. So könnte in manchen Fällen Aluminium anstelle des sonst als Spurenelement benötigten Eisens durch den Kanal transportiert werden und in Enzym-Substrat-Komplexen eingebaut werden. Dadurch könnten toxische Effekte auftreten, die letztlich ein Absterben des Organismus zur Folge hätten. Für die Bindung der Metallsalze konnte zusätzlich eine pH-Abhängigkeit beobachtet werden. Nur eine Zugabe von Metalllösungen mit einem pH-Wert kleiner 6 führte zu einer Bindung im Kanal. Die Zugabe von Metalllösungen mit einem pH-Wert größer 6 zeigte keinen Effekt auf die Leitfähigkeit des Kanals. Diese Ergebnisse bestätigen die auf Kläranlagen und in vorherigen Arbeiten getätigte Beobachtung, dass der pH-Wert für die Wirksamkeit der Verbindungen entscheidend ist. In dieser Arbeit konnte jedoch erstmals gezeigt werden, dass der pH-Wert direkt die Bindung der Metallsalze beeinflusst. N2 - Heavy metal salts like aluminium or iron compounds are used in waste water treatment plants to prevent bulking sludge, floating sludge and foaming and for this reason to enhance the settleability of the sludge flocs in the secondary clarifier. Excessive growth of the Gram-positive bacterium Microthrix parvicella is one of the main origins of sludge settlement problems and can be avoided by the dosage of heavy metal salts containing flocculation and precipitations agents as well. As these agents are dissolved in water, they have to pass the outer membrane of certain bacteria. Only the incorporation of water-filled channels into the membrane allows the solutes to pass this second permeability barrier build out of hydrophobic fatty acids. In this study, the water-filled channels of Microthrix parvicella were characterized with black lipid bilayer assays and the influence and the pass through of the flocculation and precipitations agents were investigated in titration experiments. A water-filled channel called MppA with a conductance of 600 pS in 1 M potassium chloride could be found which has a binding site for polyvalent cations like iron or aluminium. The binding of polyvalent cations to the binding site inside the channel led to a switch in the ion selectivity. Without binding of polyvalent cations, the channel showed slight cation selectivity. After the binding the selectivity switched to an anion selectivity indicating a special charge distribution in the channel. The channel MppA which was found in Microthrix parvicella showed same binding constants for aluminium and iron. Both metals are used as precipitation and flocculation agents and to prevent bulking sludge and floating sludge in waste water treatment plants. Other former works revealed already that only the aluminium part is decisive for the effect of these agents. These observations in addition to the results of this work led to the suggestion that iron and aluminium show a competitive binding to the binding site. In some cases aluminium might be transported through the channel and incorporated to some enzyme-substrate-complexes instead of the iron which usually acts as a micronutrient. This could lead to toxic effects and the dieback of the organism. A pH-dependency could be found for the binding of the metal salts. Only the addition of metal solutions with a pH lower than 6 led to a binding. The addition of solutions with pH-values higher than 6 showed no effect to the conductivity of the channel. These results confirm the observation done on waste water treatment plants and in other former studies that the pH value is generally decisive for the effect of the agents. But this work could show for the first time that the pH directly affects the binding of the metal salts. KW - Aluminium KW - Eisen KW - Porin KW - Microthrix parvicella KW - MppA KW - Zellwandkanal KW - aluminium KW - iron KW - cell wall channel KW - porin KW - Microthrix parvicella KW - Fadenbakterien KW - Abwasserreinigung Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77011 ER - TY - JOUR A1 - Tobias, Kaufmann A1 - Völker, Stefan A1 - Gunesch, Laura A1 - Kübler, Andrea T1 - Spelling is just a click away – a user-centered brain-computer interface including auto-calibration and predictive text entry N2 - Brain–computer interfaces (BCI) based on event-related potentials (ERP) allow for selection of characters from a visually presented character-matrix and thus provide a communica- tion channel for users with neurodegenerative disease. Although they have been topic of research for more than 20 years and were multiply proven to be a reliable communication method, BCIs are almost exclusively used in experimental settings, handled by qualiﬁed experts. This study investigates if ERP–BCIs can be handled independently by laymen without expert support, which is inevitable for establishing BCIs in end-user’s daily life situations. Furthermore we compared the classic character-by-character text entry against a predictive text entry (PTE) that directly incorporates predictive text into the character- matrix. N = 19 BCI novices handled a user-centered ERP–BCI application on their own without expert support. The software individually adjusted classiﬁer weights and control parameters in the background, invisible to the user (auto-calibration). All participants were able to operate the software on their own and to twice correctly spell a sentence with the auto-calibrated classiﬁer (once with PTE, once without). Our PTE increased spelling speed and, importantly, did not reduce accuracy. In sum, this study demonstrates feasi- bility of auto-calibrating ERP–BCI use, independently by laymen and the strong beneﬁt of integrating predictive text directly into the character-matrix. KW - Psychologie KW - P300-Speller KW - ERP-BCI KW - brain–computerinterface KW - user-centered KW - auto-calibration KW - predictivetextentry KW - event-relatedpotentials KW - assisitvetechnology Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75739 ER - TY - THES A1 - Shuvaev, Alexey T1 - Spectroscopic study of manganites with magnetoelectric coupling T1 - Spektroskopische Untersuchungen an Manganoxyd-verbindungen mit magnetoelektrischer Kopplung N2 - The present thesis is devoted to the spectroscopic study of rare earth manganites RMnO3 (R = Gd, Dy, Tb, Eu(1 - x)Y(x)) in the submillimeter frequency range. A dynamic manifestation of a strong magnetoelectric coupling in these systems is the existence of electromagnons - spin waves excited by the electric component of the electromagnetic wave. The exact analytical solution of the Landau-Lifshitz equations obtained for cycloidal antiferromagnets builds the bridge between the inelastic neutron scattering and the optical experiments. A semi-quantitative agreement is achieved between the theory and the results by these two experimental techniques. Two suggested mechanisms of the magnetoelectric coupling, the inverse Dzyaloshinskii-Moriya (IDM) interaction and the symmetric Heisenberg exchange (HE) striction, are introduced in a perturbative manner. The qualitative conclusions regarding both static and dynamic electric properties are also in agreement with the experiment. GdMnO3 is the system in which the electromagnons were first detected at low frequencies. Far infrared measurements in GdMnO3 presented here have confirmed the existence of a second high frequency electromagnon at 75 reciprocal centimeter. The detection of an additional mode suggests the existence of at least short range ferroelectric order. Such order has not been observed in static experiments so far. The electromagnons in Eu(1 - x)Y(x)MnO3 helped to clarify the role of the rare earth magnetism. As the Y(3+) ions are diamagnetic and Eu(3+) ions possess Van Vleck paramagnetism only, it is the Mn subsystem that is primarily responsible for the magnetoelectric properties of rare earth manganites. The electromagnons in DyMnO3 and TbMnO3 do not change their excitation conditions upon the flop of the spin cycloid in external magnetic fields. This fact still lacks consistent theoretical explanation. Detailed measurements on TbMnO3 of different orientations have allowed to prove the existence of the IDM electromagnon. The study of DyMnO3 in external magnetic fields has shown that, depending on the Dy ordering, the electromagnons and static electric polarization can be either enhanced or suppressed. Thus, the magnetic order of rare earth moments still plays an important role. As a general result of the present work, the IDM interaction is capable to describe the static electric polarization and the weak electro-active excitation in the high-field phase of TbMnO3. The HE model is successful in explaining the high frequency electromagnon, including its excitation conditions and the spectral weight. However, both models are still unable to describe the energy and the spectral weight of the low frequency electromagnon. Further theoretical and experimental efforts are required in this direction. N2 - Die vorliegende Dissertation befasst sich mit den spektroskopischen Untersuchungen von Manganaten der Seltenen Erden im Bereich der Submillimeterwellen. Spektroskopisches Merkmal der starken elektromagnetischen Kopplung ist die Existenz der Elektromagnonen - Spinwellen, die durch das elektrische Feld des Lichtes angeregt werden. Die Lösung der Landau-Lifshitz Gleichungen für die zykloidale magnetische Ordnung verbindet die inelastische Neutronstreuung mit den optischen Experimenten. Eine halbquantitative Übereinstimmung wurde zwischen der Theorie und diesen zwei experimentellen Techniken erreicht. Zwei Mechanismen der magnetoelektrischen Kopplung, die inverse Dzyaloshinskii-Moriya (IDM) Wechselwirkung und das auf den symmetrischen Heisenberg Austausch basierte Modell, werden in einer perturbativen Art eingefürt. Die Ferninfrarotmessungen an GdMnO3 zeigen die Existenz eines zweiten Elektromagnons bei 75 Reziprokzentimeter. Diese Beobachtung deutet auf die Existenz von zumindest kurzweitigen ferroelektrischen Ordnungsparameter in GdMnO3. Die Untersuchung der Elektromagnonen in Eu(1 - x)Y(x)MnO3 Mischsystemen hat die Rolle des Magnetismus der Seltenen Erden geklärt. Nachdem Y(3+) Ionen diamagnetisch sind und Eu(3+) Ionen nur Van Vleck Paramagnetismus aufweisen, ist das Mn Untersystem vorrangig für die magnetoelektrischen Eigenschaften der Selten-Erd-Manganaten verantwortlich. Die Untersuchung von DyMnO3 in äußeren Magnetfeldern hat gezeigt, dass, je nach magnetischer Ordnung von Dy, die Elektromagnonen und die statische elektrische Polarization entweder erhöht oder unterdrückt werden können. Daher spielt die magnetische Ordnung der Seltenen Erde eine wichtige Rolle. Nach der Rotation der Spinzykloide in äußeren Magnetfeldern ändern die Elektromagnonen in DyMnO3 und TbMnO3 ihre Auswahlregeln nicht. Für diese Beobachtung fehlt jedoch noch eine übereinstimmende theoretische Erklärung. Die genauen Messungen von unterschiedlich orientierten TbMnO3 Proben ermöglichten einen schwachen elektrischen Beitrag bei 21 Reziprokzentimeter zu detektieren. Das ist die erste direkte Beobachtung einer dynamischen Anregung der IDM Wechselwirkung. Zusammenfassend, kann die IDM Wechselwirkung die statische elektrische Polarization und die schwache elektrische Anregung in der Hochfeldphase von TbMnO3 gut beschreiben. Das HE Modell wird erfolgreich bei der Erklärung des Hochfrequenzelektromagnons, dessen Auswahlregeln und des Spektralgewichts angewandt. Beide Modelle sind jedoch noch nicht in der Lage die Energie und das Spektralgewicht des Niederfrequenzelektromagnons zu beschreiben. Weitere theoretische Anstrengungen sind nötig um die noch verbleibenden offenen Fragen zu klären. KW - Manganverbindungen KW - Seltenerdverbindungen KW - FIR-Spektroskopie KW - Terahertz KW - Elektromagnon KW - Seltene Erden KW - Inkommensurable Zykloide KW - Magnetoelektrischer Effekt KW - Terahertz spectroscopy KW - Rare earth manganites KW - Electromagnon KW - Magnetoelectric effect KW - Incommensurate spin structure KW - Spektroskopie KW - Multiferroikum KW - Manganate KW - Dielektrikum KW - Magnon Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78719 ER - TY - THES A1 - Quast, Tatjana T1 - Spectroscopic investigation of charge-transfer processes and polarisation pulse shaping in the visible spectral range T1 - Spektroskopische Untersuchung von Ladungstransferprozessen und Polarisationspulsformung im sichtbaren Spektralbereich N2 - The first part deals with the spectroscopic investigation of ultrafast light-induced charge-transfer processes in different molecular compounds. In the second part, the question of the generation and characterisation of broadband visible polarisation-shaped laser pulses is treated. N2 - Der erste Teil der Arbeit behandelt die spektroskopische Untersuchung von ultraschnellen lichtinduzierten Ladungstransferprozessen in unterschiedlichen molekularen Verbindungen. Im zweiten Teil wird die Erzeugung und Charakterisierung von breitbandigen polarisationsgeformten Laserpulsen im sichtbaren Spektralbereich diskutiert. KW - Polarisiertes Licht KW - Ladungstransfer KW - Optische Spektroskopie KW - transiente Absorptionsspektroskopie KW - Polarisationspulsformung KW - transient absorption spectroscopy KW - polarisation pulse shaping Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74265 ER - TY - JOUR A1 - Rewitz, Christian A1 - Keitzl, Thomas A1 - Tuchscherer, Philip A1 - Goetz, Sebastian A1 - Geisler, Peter A1 - Razinskas, Gary A1 - Hecht, Bert A1 - Brixner, Tobias T1 - Spectral-interference microscopy for characterization of functional plasmonic elements JF - Optics Express N2 - Plasmonic modes supported by noble-metal nanostructures offer strong subwavelength electric-field confinement and promise the realization of nanometer-scale integrated optical circuits with well-defined functionality. In order to measure the spectral and spatial response functions of such plasmonic elements, we combine a confocal microscope setup with spectral interferometry detection. The setup, data acquisition, and data evaluation are discussed in detail by means of exemplary experiments involving propagating plasmons transmitted through silver nanowires. By considering and experimentally calibrating any setup-inherent signal delay with an accuracy of 1 fs, we are able to extract correct timing information of propagating plasmons. The method can be applied, e.g., to determine the dispersion and group velocity of propagating plasmons in nanostructures, and can be extended towards the investigation of nonlinear phenomena. Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85922 UR - http://www.opticsinfobase.org/oe/fulltext.cfm?uri=oe-20-13-14632&id=238393 ER - TY - THES A1 - Pollinger, Thomas T1 - Spatiotemporale Organisation der Interaktion von Gq Protein-Untereinheiten und der Phospholipase Cβ3 T1 - Spatiotemporal patterns of interaction of Gq protein subunits and phospholipase Cβ3 N2 - Die G-Protein vermittelte Aktivierung der Phospholipase Cβ (PLCβ) stellt einen primären Mechanismus dar, um eine Vielzahl von physiologischen Ereignissen zu regulieren, z.B. die Kontraktion glatter Muskelzellen, Sekretion oder die Modulation der synaptischen Transmission. Sowohl Gαq- als auch Gβγ-Untereinheiten sind dafür bekannt mit PLCβ Enzymen zu interagieren und diese zu aktivieren. Über die Dynamik dieser Interaktion und den relative Beitrag der G-Protein Untereinheiten ist jedoch nur wenig bekannt. Unter Verwendung Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET)- basierter Methoden in lebenden Zellen, wurde die Kinetik der Rezeptor-induzierten Interaktion zwischen Gβγ und Gαq Untereinheiten, die Interaktion von sowohl der Gαq als auch der Gβγ-Untereinheit mit der PLCβ3 und die Interaktion des regulator of G-Protein signaling 2 (RGS2) mit Gαq-Untereinheiten untersucht. Um die Untersuchung der Protein-Protein-Interaktion auf die Zellmembran zu beschränken, wurde die Total-Internal Reflection Fluorescence (TIRF) Mikroskopie angewandt. Zeitlich hoch auflösendes, ratiometrisches FRET-Imaging offenbarte eine deutlich schnellere Dissoziation von Gαq und PLCβ3 nach Entzug purinerger Agonisten verglichen mit der Deaktivierung von Gq Proteinen in der Abwesenheit der PLCβ3. Dieser offensichtliche Unterschied in der Kinetik kann durch die GTPase-aktivierende Eigenschaft der PLCβ3 in lebenden Zellen erklärt werden. Weiterhin zeigte es sich, dass PLCβ3 die Gq Protein Kinetik in einem ähnlich Ausmaß beeinflusst wie RGS2, welches in vitro deutlich effizienter darin ist, die intrinsische GTPase Aktivität der Gαq-Untereinheit zu beschleunigen. Als Antwort auf die Rezeptorstimulation wurde sowohl eine Interaktion von Gαq-Untereinheiten als auch von Gq-abstammende Gβγ-Untereinheiten mit der PLCβ3 beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich auch eine Agonist-abhängige Interaktion von Gαq und RGS2. In Abwesenheit einer Rezeptorstimulation konnte kein spezifisches FRET-Signal zwischen Gq Proteinen und der PLCβ3 oder RGS2 detektiert werden. Zusammengefasst ermöglichte das ratiometrische FRET-Imaging in der TIRF Mikroskopie neue Einsichten in die Dynamik und Interaktionsmuster des Gq-Signalwegs. N2 - G protein-mediated activation of phospholipase Cβ (PLCβ) represents a primary mechanism to regulate many physiological events such induce smooth muscle contraction, secretion and modulation of synaptic transmission. Both Gαq- and Gβγ-subunits are known to interact and activate PLCβ enzymes, however little is known about the dynamics of this interactions and the relative contribution of the G protein subunits in intact cells. Using fluorescence resonance energy transfer- (FRET-) based assays in single intact cells we studies kinetics of receptor-induced interactions between Gβγ- and Gαq-subunits, interactions of both Gαq and Gβγ with PLCβ3 as well as interactions of regulator of G proteins signalling 2 (RGS2) with Gαq- and Gβγ-subunits. In order to restrict the protein/protein interaction studies to the cell membrane we applied total internal reflection (TIRF) microscopy. High temporal resolution ratiometric FRET imaging uncovered a markedly faster dissociation of Gαq and PLC upon withdrawal of purinergic agonists compared to the deactivation of Gq proteins in the absence of PLCβ3. This apparent difference in kinetics could be contributed to the GTPase-activating property of PLCβ3 in living cells. Furthermore we found that PLCβ3 modulated Gq protein kinetics to a similar extent compared to RGS2, which in vitro is about 100 fold more efficient in activating Gq-GTPase activity. We observed that both Gαq subunits and Gq-derived Gβγ-subunits interact with PLCβ3 in response to receptor stimulation. In the absence of receptor stimulation we did neither detect any specific FRET signals between Gq protein subunits and PLCβ3 nor did we detect any interactions between RGS2 and Gαq subunits. Finally we could not detect agonist- dependent FRET between RGS2 and Gβγ-subunits. Taken together, ratiometric FRET-imaging under conditions of TIRF allowed new insights into dynamics and interaction patterns within the Gq signalling pathway. KW - TIRF KW - Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer KW - Phospholipase C KW - Gq-Protein KW - RGS2 KW - PLCβ3 KW - TIRF KW - FRET KW - Gq-Protein KW - RGS2 KW - PLCβ3 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71884 ER - TY - JOUR A1 - Michalski, D. A1 - Heindl, M. A1 - Kacza, J. A1 - Laignel, F. A1 - Küppers-Tiedt, L. A1 - Schneider, D. A1 - Grosche, J. A1 - Boltze, J. A1 - Löhr, M. A1 - Hobohm, C. A1 - Härtig, W. T1 - Spatio-temporal course of macrophage-like cell accumulation after experimental embolic stroke depending on treatment with tissue plasminogen activator and its combination with hyperbaric oxygenation JF - European Journal of Histochemistry N2 - Inflammation following ischaemic stroke attracts high priority in current research, particularly using human-like models and long-term observation periods considering translational aspects. The present study aimed on the spatio-temporal course of macrophage-like cell accumulation after experimental thromboembolic stroke and addressed microglial and astroglial reactions in the ischaemic border zone. Further, effects of tissue plasminogen activator (tPA) as currently best treatment for stroke and the potentially neuroprotective co-administration of hyperbaric oxygen (HBO) were investigated. Rats underwent middle cerebral artery occlusion and were assigned to control, tPA or tPA+HBO. Twenty-four hours, 7, 14 and 28 days were determined as observation time points. The accumulation of macrophage-like cells was semiquantitatively assessed by CD68 staining in the ischaemic area and ischaemic border zone, and linked to the clinical course. CD11b, ionized calcium binding adaptor molecule 1 (Iba), glial fibrillary acidic protein (GFAP) and Neuronal Nuclei (NeuN) were applied to reveal delayed glial and neuronal alterations. In all groups, the accumulation of macrophage-like cells increased distinctly from 24 hours to 7 days post ischaemia. tPA+HBO tended to decrease macrophage-like cell accumulation at day 14 and 28. Overall, a trend towards an association of increased accumulation and pronounced reduction of the neurological deficit was found. Concerning delayed inflammatory reactions, an activation of microglia and astrocytes with co-occurring neuronal loss was observed on day 28. Thereby, astrogliosis was found circularly in contrast to microglial activation directly in the ischaemic area. This study supports previous data on long-lasting inflammatory processes following experimental stroke, and additionally provides region-specific details on glial reactions. The tendency towards a decreasing macrophage-like cell accumulation after tPA+HBO needs to be discussed critically since neuroprotective properties were recently ascribed to long-term inflammatory processes. KW - blood-brain-barrier KW - focal cerebral-ischemia KW - experimental stroke KW - macrophages KW - HBO KW - tPA KW - tumor-necrosis-factor KW - inflammatory mechanisms KW - mononuclear phagocytes KW - astroglia KW - microglia Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133136 VL - 56 IS - 2 SP - 78 EP - 89 ER - TY - JOUR A1 - Dubovyk, Olena A1 - Menz, Gunter A1 - Conrad, Christopher A1 - Kann, Elena A1 - Machwitz, Miriam A1 - Khamzina, Asia T1 - Spatio-temporal analyses of cropland degradation in the irrigated lowlands of Uzbekistan using remote-sensing and logistic regression modeling JF - Environmental Monitoring and Assessment N2 - Advancing land degradation in the irrigated areas of Central Asia hinders sustainable development of this predominantly agricultural region. To support decisions on mitigating cropland degradation, this study combines linear trend analysis and spatial logistic regression modeling to expose a land degradation trend in the Khorezm region, Uzbekistan, and to analyze the causes. Time series of the 250-m MODIS NDVI, summed over the growing seasons of 2000–2010, were used to derive areas with an apparent negative vegetation trend; this was interpreted as an indicator of land degradation. About one third (161,000 ha) of the region’s area experienced negative trends of different magnitude. The vegetation decline was particularly evident on the low-fertility lands bordering on the natural sandy desert, suggesting that these areas should be prioritized in mitigation planning. The results of logistic modeling indicate that the spatial pattern of the observed trend is mainly associated with the level of the groundwater table (odds = 330 %), land-use intensity (odds = 103 %), low soil quality (odds = 49 %), slope (odds = 29 %), and salinity of the groundwater (odds = 26 %). Areas, threatened by land degradation, were mapped by fitting the estimated model parameters to available data. The elaborated approach, combining remote-sensing and GIS, can form the basis for developing a common tool for monitoring land degradation trends in irrigated croplands of Central Asia. KW - lower reaches of Amu Darya River KW - cropland abandonment KW - linear trend analysis KW - logistic regression modeling KW - MODIS KW - NDVI Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129912 VL - 185 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Kinateder, Max T1 - Social Influence in Emergency Situations – Studies in Virtual Reality T1 - Sozialer Einfluss in Notfallsituationen - Studien in virtueller Realität N2 - In 1999, a tragic catastrophe occurred in the Mont Blanc Tunnel, one of the most important transalpine road tunnels. Twenty-seven of the victims never left their vehicles as a result of which they were trapped in smoke and suffocated (Beard & Carvel, 2005). Immediate evacuation is crucial in tunnel fires, but still many tunnel users stay passive. During emergency situations people strongly influence each other’s behavior (e.g. Nilsson & Johansson, 2009a). So far, only few empirical experimental studies investigated the interaction of individuals during emergencies. Recent developments of advanced immersive virtual worlds, allow simulating emergency situations which makes analogue studies possible. In the present dissertation project, theoretical aspects of human behavior and SI in emergencies are addressed (Chapter 1). The question of Social Influence in emergency situations is investigated in five simulation studies during different relevant stages of the evacuation process from a simulated road tunnel fire (Chapter 2). In the last part, the results are discussed and criticized (Chapter 3). Using a virtual reality (VR) road tunnel scenario, study 1 (pilot study) and 2 investigated the effect of information about adequate behavior in tunnel emergencies as well as Social Influence (SI) on drivers’ behavior. Based on a classic study of Darley and Latané (1968) on bystander inhibition, the effect of passive bystanders on self-evacuation was analyzed. Sixty participants were confronted with an accident and smoke in a road tunnel. The presence of bystanders and information status was manipulated and consequently, participants were randomly assigned into four different groups. Informed participants read a brochure containing relevant information about safety behavior in emergency situations prior to the tunnel drives. In the bystander conditions, passive bystanders were situated in a car in front of the emergency situation. Participants who had received relevant information left the car more frequently than the other participants. Neither significant effect of bystanders nor interaction with information status on the participants’ behavior was observed. Study 3 (pilot study) examined a possible alternative explanation for weak SI in VR. Based on the Threshold Theory of Social Influence (Blascovich, 2002b) and the work of Guadagno et al. (2007), the perception of virtual humans as an avatar (a virtual representation of a real human being) or as an agent (a computer-controlled animated character) was manipulated. Subsequently, 32 participants experienced an accident similar to the one in study 1. However, they were co-drivers and a virtual agent (VA) was the driver. Participants reacted differently in avatar and agent condition. Consequently, the manipulation of the avatar condition was implemented in study 4. In study 4, SI within the vehicle was investigated, as drivers are mostly not alone in their car. In a tunnel scenario similar to the first study, 34 participants were confronted with an emergency situation either as drivers or co-drivers. In the driver group, participants drove themselves and a VA was sitting on the passenger seat. Correspondently, participants in the co-driver group were seated on the passenger seat and the VA drove the vehicle on a pre-recorded path. Like in study 1, the tunnel was blocked by an accident and smoke was coming from the accident in one drive. The VA initially stayed inactive after stopping the vehicle but started to evacuate after ca. 30 seconds. About one third of the sample left the vehicle during the situation. There were no significant differences between drivers and co-drivers regarding the frequency of leaving the vehicle. Co-drivers waited significantly longer than drivers before leaving the vehicle. Study 5 looked at the pre-movement and movement phase of the evacuation process. Forty participants were repeatedly confronted with an emergency situation in a virtual road tunnel filled with smoke. Four different experimental conditions systematically varied the presence and behavior of a VA. In all but one conditions a VA was present. Across all conditions at least 60% of the participants went to the emergency exit. If the VA went to the emergency exit, the ratio increased to 75%. If the VA went in the opposite direction of the exit, however, only 61% went there. If participants were confronted with a passive VA, they needed significantly longer until they started moving and reached the emergency exit. The main and most important finding across all studies is that SI is relevant for self-evacuation, but the degree of SI varies across the phases of evacuation and situation. In addition to the core findings, relevant theoretical and methodological questions regarding the general usefulness and limitations of VR as a research tool are discussed. Finally, a short summary and outlook on possible future studies is presented. N2 - In der Mont Blanc Tunnel Katastrophe im Jahr 1999 starben 39 Menschen, von denen 27 nicht versucht hatten rechtzeitig zu flüchten. In der Folge wurden diese Personen vom Rauch eingeschlossen und erstickten in ihren Fahrzeugen. Bisher gibt es nur vereinzelt empirische Studien, die sich mit Fragestellungen zu menschlichem Verhalten in Gefahrensituationen beschäftigen. Noch weniger Arbeiten beschäftigen sich mit der gegenseitigen Beeinflussung von Individuen in Gefahrensituationen. Die wohl wahrscheinlichste Erklärung ist, dass es bisher kaum möglich oder zu aufwändig war, Gefahrensituationen experimentalpsychologisch zu untersuchen. Die Entwicklung immersiver virtueller Welten erlaubt es allerdings, solche Situationen ökologisch valide zu simulieren. Erstes Ziel des Promotionsvorhabens war deshalb sozialen Einfluss in virtuell simulierten Gefahrensituationen mittels experimentalpsychologischer Studien zu untersuchen. Zweites Ziel war die Untersuchung methodischer Grundlagen zur Untersuchung von sozialem Einfluss in virtueller Realität. Die Dissertation gliedert sich in drei Teile: Kapitel 1 führt zunächst in die Themen menschliches Verhalten in Gefahrensituationen, Evakuierung und sozialer Einfluss während Notfällen ein. In Kapitel 2 werden die eigenen empirischen Arbeiten dargestellt. Dabei wurde sozialer Einfluss in verschiedenen kritischen Phasen des Evakuierungsprozesses während eines Tunnelbrandes untersucht. Insgesamt wurden fünf unabhängige Erhebungen mit insgesamt 194 Studienteilnehmern durchgeführt. Studie 1 (Vorstudie) und 2 untersuchte den sozialen Einfluss passiver virtueller Bystander sowie den Effekt von Informationen auf das Fluchtverhalten. Die Probanden wurden mit einem Unfall und sich ausbreitendem Rauch in einem Straßentunnel konfrontiert. In einer Probandengruppe befanden sich passive Bystander am Unfallort. Die Ergebnisse zeigten erstens, dass nur wenige uninformierte Probanden überhaupt das Fahrzeug verließen um aus sich zum Notausgang zu begeben. Zweitens, konnten Information das Verhalten während des Unfalls verbessern. Drittens fand sich nur ein schwacher Einfluss passiver virtueller Bystander auf das Verhalten der Probanden in der Notfallsituation. Studie 3 (Vorstudie) untersuchte eine mögliche alternative Erklärung für schwachen sozialen Einfluss in virtueller Realität. Hier wurde die Wahrnehmung virtueller Menschen als Avatar (eine von realen Menschen gesteuerte virtuelle Repräsentation) oder als Agent (vom Computer gesteuerte animierte Figuren) manipuliert. Anschließend erlebten die Probanden einen ähnlichen Unfall wie in Studie 1. Allerdings waren sie nun Beifahrer und erlebten den Unfall gemeinsam mit einem animierten virtuellen Menschen der das Fahrzeug lenkte. Probanden ließen sich eher von einer animierten Menschen beeinflussen, wenn sie überzeugt waren, dass es sich um einen Avatar handelt. Studie 4 untersuchte den Einfluss von anderen Personen im Fahrzeug auf das Verhalten in einer Notfallsituation. Dabei erlebten die Probanden die gleiche Gefahrensituation wie in Studie 1 entweder als Fahrer oder als Beifahrer. Gleichzeitig befand sich ein virtueller Agent im Fahrzeug, der sich zunächst passiv verhielt aber nach einer gewissen Zeit das Fahrzeug verließ. Es zeigte sich, dass Probanden zügiger dem Verhalten des virtuellen Agenten folgten, wenn der Agent Fahrer und die Probanden Beifahrer waren. In Studie 5 wurde das eigentliche Evakuierungsverhalten während eines simulierten Tunnelbrandes untersucht. Dabei befanden sich die Probanden wiederholt in einem stark verrauchten Tunnel und das Verhalten eines virtuellen Agenten wurde systematisch manipuliert. Die meisten Probanden suchten den Notausgang auf, jedoch zeigte sich, dass das Verhalten des virtuellen Agenten die Probanden beeinflusste: Ging der Agent in die entgegengesetzte Richtung des Notausgangs oder blieb dieser passiv, so gingen die Probanden seltener zum Notausgang und benötigten signifikant länger um diesen zu erreichen. Kapitel 3 enthält schließlich die Zusammenfassung und Diskussion der Studien. Dabei werden die Ergebnisse der Arbeit in den aktuellen Stand der Forschung eingeordnet, praktische Implikationen abgeleitet und der weitere Forschungsbedarf beschrieben. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass sozialer Einfluss in Gefahrensituationen von Bedeutung ist, aber während verschiedener Phasen des Evakuierungsprozesses unterschiedlich stark ist. Abschließen werden die theoretischen und methodischen Kritikpunkte der Forschungsarbeiten genannt und erörtert. KW - Notfall KW - Sozialpsychologie KW - Sozialer Einfluss KW - Psychologische Sicherheitsforschung KW - Strassentunnel KW - Evakuierung KW - Virtuelle Realitaet KW - Social Influence KW - Tunnel emergencies KW - safety research KW - evacuation behavior KW - virtual reality Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76805 ER - TY - JOUR A1 - Wolter, Steffen A1 - Aizezers, Janis A1 - Fennel, Franziska A1 - Seidel, Marcus A1 - Würthner, Frank A1 - Kühn, Oliver A1 - Lochbrunner, Stefan T1 - Size-dependent exciton dynamics in one-dimensional perylene bisimide aggregates JF - New Journal of Physics N2 - The size-dependent exciton dynamics of one-dimensional aggregates of substituted perylene bisimides are studied by ultrafast transient absorption spectroscopy and kinetic Monte-Carlo simulations as a function of the excitation density and the temperature in the range of 25-90 degrees C. For low temperatures, the aggregates can be treated as infinite chains and the dynamics is dominated by diffusion-driven exciton-exciton annihilation. With increasing temperature the aggregates dissociate into small fragments consisting of very few monomers. This scenario is also supported by the time-dependent anisotropy deduced from polarization-dependent experiments. KW - rotational diffusion KW - spectroscopy KW - dyes KW - annihilation KW - migration KW - films Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135190 VL - 14 IS - 105027 ER - TY - JOUR A1 - Ronchi, Cristina L. A1 - Leich, Ellen A1 - Sbiera, Silviu A1 - Weismann, Dirk A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Allolio, Bruno A1 - Fassnacht, Martin T1 - Single Nucleotide Polymorphism Microarray Analysis in Cortisol-Secreting Adrenocortical Adenomas Identifies New Candidate Genes and Pathways JF - Neoplasia N2 - The genetic mechanisms underlying adrenocortical tumor development are still largely unknown. We used high-resolution single nucleotide polymorphism microarrays (Affymetrix SNP 6.0) to detect copy number alterations (CNAs) and copy-neutral losses of heterozygosity (cnLOH) in 15 cortisol-secreting adrenocortical adenomas with matched blood samples. We focused on microalterations aiming to discover new candidate genes involved in early tumorigenesis and/or autonomous cortisol secretion. We identified 962 CNAs with a median of 18 CNAs per sample. Half of them involved noncoding regions, 89% were less than 100 kb, and 28% were found in at least two samples. The most frequently gained regions were 5p15.33, 6q16.1, 7p22.3-22.2, 8q24.3, 9q34.2-34.3, 11p15.5, 11q11, 12q12, 16q24.3, 20p11.1-20q21.11, and Xq28 (>= 20% of cases), most of them being identified in the same three adenomas. These regions contained among others genes like NOTCH1, CYP11B2, HRAS, and IGF2. Recurrent losses were less common and smaller than gains, being mostly localized at 1p, 6q, and 11q. Pathway analysis revealed that Notch signaling was the most frequently altered. We identified 46 recurrent CNAs that each affected a single gene (31 gains and 15 losses), including genes involved in steroidogenesis (CYP11B1) or tumorigenesis (CTNNB1, EPHA7, SGK1, STIL, FHIT). Finally, 20 small cnLOH in four cases affecting 15 known genes were found. Our findings provide the first high-resolution genome-wide view of chromosomal changes in cortisol-secreting adenomas and identify novel candidate genes, such as HRAS, EPHA7, and SGK1. Furthermore, they implicate that the Notch1 signaling pathway might be involved in the molecular pathogenesis of adrenocortical tumors. KW - kinase KW - comparative genomic hybridization KW - high-resolution analysis KW - Cushings syndrome KW - neutral loss KW - tumors KW - serum KW - expression KW - carcinoma KW - catenin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134953 VL - 14 IS - 3 ER - TY - THES A1 - Masic, Anita T1 - Signaling via Interleukin-4 Receptor alpha chain during dendritic cell–mediated vaccination is required to induce protective immunity against Leishmania major in susceptible BALB/c mice T1 - Die auf dendritischen Zellen basierende Immunisierungsstrategie gegen Leishmania major in BALB/c Mäusen ist abhängig von der Stimulation der Interleukin-4 Rezeptor alpha Kette N2 - Cutaneous leishmaniasis is endemic in tropical and subtropical regions of the world. Effective vaccination strategies are urgently needed because of the emergence of drug-resistant parasites and severe side effects of chemotherapy. The research group of Heidrun Moll previously established a DC-based vaccination strategy to induce complete and long-lasting immunity to experimental leishmaniasis using LmAg-loaded and CpG ODN-activated DC as a vaccine carrier. Prevention of tissue damages at the site of L. major inoculation can be achieved if the BALB/c mice were systemically given LmAg-loaded BMDC that had been exposed to CpG ODN. The interest in further exploring the role of IL-4 aroused as previous studies allowed establishing that IL-4 was involved in the redirection of the immune response towards a type 1 profile. Thus, wt BALB/c mice or DC-specific CD11ccreIL-4Rα-/lox BALB/c mice were given either wt or IL-4Rα-deficient LmAg-loaded BMDC exposed or not to CpG ODN prior to inoculation of 2 x 105 stationary phase L. major promastigotes into the BALB/c footpad. The results provide evidence that IL4/IL-4Rα-mediated signaling in the vaccinating DC is required to prevent tissue damages at the site of L. major inoculation, as properly conditioned wt DC but not IL-4Rα-deficient DC were able to confer resistance. Furthermore, uncontrolled L. major population size expansion was observed in the footpad and the footpad draining LN in CD11ccreIL-4Rα-/lox mice immunized with CpG ODN-exposed LmAg-loaded IL-4Rα-deficient DC, indicating the influence of IL-4R-mediated signaling in host DC to control parasite replication. In addition, no footpad damage was observed in BALB/c mice that were systemically immunized with LmAg-loaded wt DC doubly exposed to CpG ODN and recombinant IL-4. Discussing these findings allow the assumption that triggering the IL4/IL4Rα signaling pathway could be a precondition when designing vaccines aimed to prevent damaging processes in tissues hosting intracellular microorganisms. N2 - Die kutane Leishmaniose ist vor allem in den tropischen und subtropischen Regionen endemisch. Die Notwendigkeit der Erforschung und Etablierung einer Impfstoffstrategie basiert auf dem Auftreten von starken Nebenwirkungen während einer medikamentösen Behandlung, als auch auf die Entwicklung von Resistenzen des Parasiten gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden. Die Arbeitsgruppe um Heidrun Moll etablierte eine auf dendritischen Zellen (DZ) basierende Immunisierungsstrategie, welche langlebige Immunität gegen experimentelle Leishmaniose vermittelt. Dabei dienen CpG ODN-stimulierte DZ als Adjuvans für L.-major–Antigene (LmAg). Die durch Infektion mit Leishmania-Parasiten hervorgerufene Gewebeschädigung kann in BALB/c-Mäusen verhindert werden, vorausgesetzt eine systemische Verabreichung von LmAg-beladenen und CpG ODN-aktivierten DZ erfolgte eine Woche vor der Infektion. Es konnte gezeigt werden, dass der Schutz durch die Induktion einer von Interleukin (IL)-12 und Interferon (IFN)-gamma dominierten T-Helfer (Th)1-Immunantwort herbeigeführt wurde und kranke Kontrollmäuse eine IL-4-dominierte Th2 Immunantwort aufwiesen. Mittlerweile zeigen zahlreiche Studien, dass IL-4 nicht ausschließlich eine krankheitsfördernde Funktion innehat, sondern auch die Fähigkeit zur Einleitung eine Typ-1-Immunantwort besitzt. Auf Grund dieser Studien wurde das Augenmerk auf die Rolle von IL-4 in der DZ-basierten Immunisierung gegen Leishmaniose in BALB/c Mäusen gelegt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Notwendigkeit der Stimulation der IL-4 Rezeptor alpha (IL-4Rα) Kette auf DZ, während einer DZ-basierten Immunisierung gegen Leishmaniose in BALB/c Mäusen gezeigt. Um dies zu erreichen, wurden Wildtyp (wt)-BALB/c-Mäuse oder DZ-spezifische CD11ccreIL-4Rα-/lox BALB/c Mäuse entweder mit wt oder IL-4Rα-defizienten LmAg-beladenen DZ mit oder ohne Aktivierung durch CpG ODN, eine Woche vor der Infektion mit 2x105 L. major Promastigoten in den Hinterfuß, immunisiert. Die in dieser Doktorarbeit gezeigten Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Stimulation der IL-4Rα-Kette auf den als Adjuvans eingesetzten DZ erforderlich ist, um eine Gewebsschädigung an der Infektionsstelle zu verhindern, da konditionierte wt DZ, nicht aber IL-4Rα-defiziente DZ in der Lage sind, Schutz gegen Leishmaniose zu vermitteln. Des Weiteren konnte eine unkontrollierte Ausdehnung von Leishmania-Parasiten im infizierten Fuß und in den angrenzenden Lymphknoten von CD11ccreIL-4Rα-/lox Mäusen beobachtet werden, welche mit CpG ODN-aktivierten und LmAg-beladenen IL-4Rα-defizienten DZ immunisiert wurden. Dieser Befund zeigt den Einfluss der Stimulation der IL-4Rα-Kette auf wirtsansässigen DZ im Hinblick auf die Eindämmung der Parasitenreplikation und Parasitenverbreitung. Zusätzliche Analysen in BALB/c-Mäusen, welche mit LmAg-beladenen, CpG ODN- und rekombinanten IL-4-stimulierten DZ immunisiert wurden, zeigten einen resistenten klinischen Verlauf der Infektion. Die hier gezeigten Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass die durch die IL-4/IL-4Rα-Kette ausgelösten Signale in den DZ eine Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Immunisierung sind und sollten deswegen unbedingt bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen die gewebsschädigenden Folgen einer Leishmaniose oder anderer durch intrazelluläre Mikroorganismen verursachten Infektionen berücksichtigt werden. KW - Leishmania major KW - Dendritische Zelle KW - Immunisierung KW - murine leishmaniasis KW - IL-4 Rezeptor alpha KW - Leishmania major KW - murine leishmaniasis KW - dendritic cells KW - IL-4 KW - IL-4 receptor alpha chain KW - vaccine Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75508 ER - TY - JOUR A1 - Langenhorst, Daniela A1 - Gogishvili, Tea A1 - Ribechini, Eliana A1 - Kneitz, Susanne A1 - McPherson, Kirsty A1 - Lutz, Manfred B. A1 - Hünig, Thomas T1 - Sequential induction of effector function, tissue migration and cell death during polyclonal activation of mouse regulatory T-cells N2 - The ability of CD4+Foxp3+ regulatory T-cells (Treg) to produce interleukin (IL)-10 is important for the limitation of inflammation at environmental interfaces like colon or lung. Under steady state conditions, however, few Tregs produce IL-10 ex vivo. To investigate the origin and fate of IL-10 producing Tregs we used a superagonistic mouse anti-mouse CD28 mAb (CD28SA) for polyclonal in vivo stimulation of Tregs, which not only led to their numeric expansion but also to a dramatic increase in IL-10 production. IL-10 secreting Tregs strongly upregulated surface receptors associated with suppressive function as compared to non-producing Tregs. Furthermore, polyclonally expanding Tregs shifted their migration receptor pattern after activation from a CCR7+CCR52 lymph node-seeking to a CCR72CCR5+ inflammationseeking phenotype, explaining the preferential recruitment of IL-10 producers to sites of ongoing immune responses. Finally, we observed that IL-10 producing Tregs from CD28SA stimulated mice were more apoptosis-prone in vitro than their IL-10 negative counterparts. These findings support a model where prolonged activation of Tregs results in terminal differentiation towards an IL-10 producing effector phenotype associated with a limited lifespan, implicating built-in termination of immunosuppression. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76009 ER - TY - THES A1 - Romer Roche, Paula Sofia T1 - Separation from self explains failure of circulating T-cells to respond to the CD28 superagonist TGN1412 T1 - Verlust der "Selbst"-Erkennung erklärt die fehlende Reaktion zirkulierender T-Zellen auf den CD28-Superagonisten TGN1412 N2 - Stimulatory or superagonistic (SA) CD28-specific monoclonal antibodies (mAbs) are potent polyclonal activators of regulatory T cells and have proven highly effective as treatment in a wide range of rodent models for autoimmune and inflammatory diseases. In these models, a preferential activation of regulatory T cells was observed by in vivo administration of CD28SA. In stark contrast, human volunteers receiving TGN1412, a humanized CD28-specific mAb, experienced a life-threatening cytokine release syndrome during the first-in-man trial. Preclinical tests employing human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) failed to announce the rapid cytokine release measured in the human volunteers in response to TGN1412. The aim of this thesis project was to find an explanation of why standard PBMC assays failed to predict the unexpected TGN1412-induced "cytokine storm" observed in human volunteers. CD28 superagonists can activate T cells without T cell receptor (TCR) ligation. They do depend, however, on “tonic” TCR signals received by MHC scanning, signals that they amplify. PBMC do not receive these signals in the circulation. Short-term in vitro preculture of human PBMC at a high cell density (HDC) resulted in massive cytokine release during subsequent TGN1412 stimulation. Restoration of reactivity was cell-contact dependent, associated with TCR polarization and tyrosine-phosphorylation, and blocked by HLA-specific mAb. In HDC, both CD4 T cells and monocytes functionally mature in a mutually dependent fashion. However, only CD4 memory T-cells proliferate upon TGN1412 stimulation, and were identified as the main source of pro-inflammatory cytokines. Importantly, responses to other T-cell activating agents were also enhanced if PBMC were first allowed to interact under tissue-like conditions. A new in vitro protocol is provided that returns circulating T-cells to a tissue-like status where they respond to TGN1412 stimulation, and it might represent a more reliable preclinical in vitro test for both activating and inhibitory immunomodulatory drugs. Finally, the surprising observation was made that the IgG1 “sibling” of TGN1412, which is of the poorly Fc receptor-binding IgG4 isotype, has a much lower stimulatory activity. We could exclude steric hindrance as an explanation and provide evidence for removal of TGN1112 from the T-cell surface by trans-endocytosis. N2 - Stimulatorische oder superagonistische (SA) CD28-spezifische monoklonale Antikörper (mAbs) (CD28SA) haben sich in diversen Nagetiermodellen für Autoimmunerkrankungen sowie für inflammatorische Erkrankungen als effektive Behandlungsmöglichkeit erwiesen. In diesen Modellen konnte nachgewiesen werden, dass CD28SA-Injektionen zu einer verstärkten Aktivierung regulatorischer T-Zellen in führen. Entgegen diesen Beobachtungen im Tiermodell reagierten die Teilnehmer einer ersten klinischen Studie auf die Administration des humanisierten CD28SA TGN1412 mit einer akut lebensbedrohlichen systemischen Zytokinausschüttung. Vorklinische Studien an humanen mononukleären Zellen des Blutes (PBMC) hatten keinen Hinweis auf eine mögliche plötzliche Zytokinausschüttungen als Reaktion auf TGN1412 gegeben. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht eine Erklärung zu finden, warum PBMC-basierte Tests, wie sie vorklinischen Studien als Standard eingesetzt werden, nicht auf den unerwarteten TGN1412-induzierten „Zytokinsturm“ der Probanden hinwiesen. CD28SA aktivieren T-Zellen ohne Ligation des T-Zell Rezeptors (TCR). Jedoch werden zur CD28SA-abhängigen Aktivierung von T-Zellen „tonische“ TCR Signale benötigt, die durch MHC Scanning der T-Zellen an der Oberfläche anderer Zellen erzeugt werden. PBMC, welche sich in der Zirkulation befinden, erhalten diese „tonischen“ TCR Signale nicht. Kurzzeitige Vorkultur humaner PBMC bei hoher Zelldichte (high-density culture, HDC) führte zu einer starken Zytokinantwort bei nachfolgender TGN1412 Stimulation. Diese wiedererlangte Reaktivität gegenüber TGN1412 ging mit Tyrosin-Phospholrylierung sowie der Polarisierung von TCR Molekülen einher, war abhängig von Zellkontakten und konnte durch HLA-spezifische mAbs geblockt werden. Während der HDC durchlaufen sowohl CD4 T-Gedächtniszellen, als auch Monozyten eine voneinander abhängige funktionelle Reifung. TGN1412-induzierte Zellproliferation beschränkt sich jedoch auf CD4 T-Gedächtniszellen, die auch die Hauptquelle der proinflammatorische Zytokine sind. Antworten auf weitere T-Zell aktivierende Agenzien waren ebenfalls erhöht, wenn PBMC zunächst auf gewebeartige Bedingungen zurückgesetzt wurden. Die vorliegende Arbeit beschreibt damit ein neuartiges in vitro Protokoll für humane PBMC, welches T-Zellen der Zirkulation in einen gewebeartigen funktionellen Status versetzt, in welchem sie auf TGN1412 antworten. Dieses Protokoll könnte auch einen verlässlicheren vorklinischen in vitro Test sowohl für aktivierende als auch für inhibierende immunmodulatorische Medikamente darstellen. Im letzten Teil der Arbeit wird die erstaunliche Beobachtung vorgestellt, dass TGN1112, ein IgG1 Antikörper mit gleicher Spezifität wie der IgG4 Antikörper Antikörper TGN1412, trotz seiner höheren Affinität für Fc-Rezeptoren eine viel geringere stimulatorische Aktivität zeigt. Sterische Hinderung konnte als eine mögliche Erklärung ausgeschlossen werden. Vielmehr scheint das Entfernen von TGN1112/CD28 Komplexen von der T-Zelloberfläche durch Trans-Endozytose eine mögliche Erklärung für die geringere Aktivität zu sein. KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Antigen CD28 KW - Monoklonaler Antikoerper KW - CD28-Superagonist KW - TGN1412 KW - T cell receptor KW - CD28 antigen KW - monoclonal antibody KW - CD28-superagonist KW - TGN1412 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74933 ER - TY - THES A1 - Schulz, Jana Catharina T1 - Sensorisches Gating bei Untergruppen von Patienten mit endogenen Psychosen : Eine kombinierte NIRS-EKP Studie T1 - Sensory gating in subgroups of patients with endogenous schizophreniaa : combined NIRS-ERP study N2 - Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln. N2 - The aim of the study was to replicate previously described findings of P50-Gating-deficits in patients suffering from schizophrenia, especially concerning the differences between subgroups based on Leonhard's Classification of endogenous psychosis. Futhermore cortical areas should be detected, which show significant activation during conditions of increased sensory gating. Possible differences in patterns of cortical activiation between these subgroups should be detected in order to identify cortical substrates of deficient sensory gating. KW - Schizophrenie KW - NIRS KW - EKP KW - P50 KW - Leonhard Klassifikation KW - schizophrenie KW - NIRS KW - EKP KW - P50 KW - Leonhard Klassifikation KW - schizophrenia KW - NIRS KW - ERP KW - P50 KW - Leonhard classification Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77240 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Sofia Beatriz T1 - Sensitivitätsstudie zum Neugeborenen-Hörscreening mit dem BERAphon® T1 - Sensitivity study to the newborn hearing screening using BERAphon® N2 - Von August 1997 bis Ende 2011 wurden in einem zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening-Modell über 16994 Neugeborene mit dem MB 11 BERAphon® (MAICO, Diagnostic GmbH, Berlin) getestet. Anfangs wurde unter Verwendung des Zeitgang-BERA das Screening durchgeführt. Der akustische Reiz wurde im Laufe der Zeit verändert und optimiert. Aktuell wird mit einem breitbandigen akustischen CE-Chirp™ bei einem Screeningpegel von 35 dB-nHL gearbeitet. Von April 2008 bis September 2008 wurden im Rahmen dieser Arbeit Neugeborene mit der genannten Methode gescreent. Im Juli 2008 wurde zusätzlich eine Umfrage unter Eltern durchgeführt, deren Kinder ca. zwei Jahre zuvor in der Univ.-Frauenklinik Würzburg nach Hörstörungen untersucht worden waren. Das Ziel dieser Arbeit ist, die Qualität des Neugeborenen-Hörscreening-Modells zu überprüfen und somit auch die Ermittlung der Sensitivität und Spezifität des MB 11 BERAphons®. In dieser Studie werden Ergebnisse von 583 gescreenten Neugeborenen (1166 Ohren) dargestellt. Die mittlere Messzeit betrug 42,5s (SD = ± 34,24s). Die Messzeiten lagen zwischen 16s und 178s, im Median dauerte eine Messung 28s. Die Pass-Rate nach Stufe I betrug 97,69 % und nach Stufe II, bzw. nach den Kontrollscreenings 98,95 %. Eine pädaudiologische Diagnostik und Therapie fand bei 11 Ohren (8 Kinder) statt. Es wurden somit 0,94% der Ohren richtig-positiv ermittelt. Die falsch-positiv-Rate betrug 2,41 %. 0,69 % der Kinder gelten als Drop-outs. Insgesamt wurden 96,31% als richtig-negativ eingeordnet. Eine Spezifität von 97,57 % wurde erreicht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine Umfrage unter 500 Elternpaaren durchgeführt. Zur Informationsermittlung wurde ein selbst entworfener Würzburger Fragebogen sowie der LittlEARS-Fragebogen der Firma MED-EL Medical Electronics verwendet. Der Würzburger Fragebogen erwies sich als sehr gut geeignet für die Sensitivitätsstudie. Es wurde eine Rücklaufquote von 71,57 % erreicht. Die durchschnittliche Antwortdauer war 16,3 Tage. Im Median dauerte eine Antwort 6 Tage. Die aus den Umfrageergebnissen ermittelte Sensitivität beträgt 100 %. Die bereits genannten Ziele dieser Arbeit wurden erreicht. Die in Würzburg angewandte Screeningmethode erwies sich als effizient und übertrifft damit die Anforderungen an eine vom G-BA geforderte Screening-Einrichtung. N2 - From August 1997 until the end of 2011 more than 16994 newborns were tested in a two-stage newborn hearing screening model with the MB 11 BERAphon® (MAICO, Diagnostic GmbH, Berlin). Initially, the screening was performed using the “Zeitgang”-ABR stimulus. The acoustic stimulus was changed and optimized over the years. Currently we use a broadband acoustic CE-Chirp™ stimulus at a screening level of 35 dB nHL. From April 2008 to September 2008 as part of this study newborns were screened using the above method. Additionally in July 2008, a survey among parents was conducted, whose children had been screened for hearing disorders two years before at the clinic of Gynaecology, University of Würzburg, Germany. The aim of this study is to examine the quality of the newborn hearing screening model and thus the determination of the sensitivity and specificity of the 11 MB BERAphon®. In this study, results of 583 screened newborns (1166 ears) are presented. The average measurement time was 42.5s (SD = ± 34.24s). The acquisition time varied between 16s and 178s, with a median measurement of 28s. The pass rate was 97.69% for stage I and for stage II, and after the screening control, 98.95%. A paedaudiologic diagnosis and treatment took place in 11 ears (8 children). Thus, 0.94% were determined as true-positive ears. The false-positive rate was 2.41%. 0.69% of the children are considered dropouts. Overall, 96.31% were classified as true-negative. The achieved specificity was 97.57%. In the second part, a survey among 500 parents was carried out. To gather information a self-designed “Würzburger” questionnaire and the LittlEARS questionnaire designed by MED-EL Medical Electronics were used. The “Würzburger” questionnaire turn out to be very suitable for the sensitivity study. A return rate of 71.57% was achieved. The average response time was 16.3 days. The median response time was 6 days. Determined from the survey results, a sensitivity of 100% was obtained. The aforementioned objectives of this study were achieved. The screening method applied in Würzburg was proven to be efficient and exceeds the requirements, which are demanded by the G-BA to a screening facility. KW - Sensitivität KW - Spezifität KW - BERAphon® KW - LittlEARS Fragebogen KW - Würzburger Fragebogen KW - Fragebogenumfrage KW - Neugeborenen Hörscreening KW - sensitivity KW - specificity KW - BERAphon® KW - LittlEARS questionnaire KW - Würzburger questionnaire KW - questionnaire survey KW - newborn hearing screening Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76459 ER - TY - THES A1 - Hubertus, Klaus Valentin T1 - Sensitive Messung von Superoxidanionen in kardiovaskulären Geweben T1 - Sensitive Measurement of superoxide anion in cardiovascular tissue N2 - Superoxidanionen (O2˙‾) sind eine von mehreren sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies, die im menschlichen Körper intra-, aber auch extrazellulär vorkommen. Verschiedene Enzyme, z.B. in der mitochondrialen Atmungskette, die NADPH-Oxidase oder endotheliale NO-Synthasen bilden O2˙‾. Da es sich um eine sehr reaktive Substanz handelt, die mit der DNA sowie mit Proteinen und Lipiden interagiert und diese schädigen kann, spielt sie bei kardiovaskulären Erkrankungen wie etwa der chronischen Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Arteriosklerose eine große Rolle, ist aber auch an vielen anderen Erkrankungen wie z.B. dem Diabetes mellitus pathophysiologisch beteiligt. Dies macht verständlich, dass es für die Forschung von entscheidender Bedeutung ist, Methoden zu entwickeln, die zur Erkennung und Quantifizierung von O2˙‾ geeignet sind. Bereits heute gibt es verschiedene Methoden, O2˙‾ nachzuweisen. Jede dieser Methoden hat jedoch ihre ganz spezifischen Vor- aber auch Nachteile. Wir haben eine neue, einfache, sehr schnelle und sensitive HPLC-Methode mit einem internen Standard entwickelt, mit der die O2˙‾-Produktion in Endothelzellen und aortalem Gewebe gut zu messen ist. Sie beruht auf der Tatsache, dass Dihydroethidium (DHE) mit O2.- zu 2-Hydroxyethidium (2-OH-E+) reagiert. Nach Trennung mittels HPLC wurde die Menge an entstandenem 2-OH-E+ durch einen elektrochemischen Detektor gemessen. Die Proben wurden durch isokrate Elution aufgetrennt, was bisher bei der Detektion von 2-OH-E+, DHE und O2˙‾ mit vielen Nachteilen verbunden war. Durch eine spezielle mobile Phase, die ein Ionen-Paar-Reagens enthielt, konnte diese Form der Elution nun auch zur Erkennung von O2˙‾ angewandt werden. DHE und seine Reaktionsprodukte konnten nicht nur eindeutig aufgetrennt werden, sondern die Auftrennung erfolgte auch sehr schnell in nur etwa 15min, was gegenüber älteren Methoden einen eindeutigen Zeitvorteil bringt. Anstatt zwei benötigten wir darüber hinaus nur eine Pumpe, was ebenfalls ein Vorteil der isokraten Elution ist. Wir erreichten auch über längere Messreihen stabile Bedingungen, da für die isokrate Elution die mobile Phase nicht verändert werden muss. Des Weiteren haben wir 3,4-Dihydroxyzimtsäure als internen Standard eingeführt, der sich hinsichtlich seiner Retentionszeit als sehr geeignet erwies und mit einem elektrochemischen Detektor klar und eindeutig nachweisbar war. Dies bietet große Vorteile gegenüber Methoden ohne internen Standard. Veränderungen der Konzentrationen von DHE, 2-OH-E+ und Ethidium aufgrund von Verdampfen des Lösungsmittels Methanol können ebenso erkannt werden wie Ungenauigkeiten während der Präparation sowie Schwankungen im HPLC-System, wie sie etwa bei langen Messreihen durch Auswaschungs-Effekte oder Verunreinigungen auftreten können. Da sich die Konzentration des internen Standards 3,4-Dihydroxyzimtsäure stets mitverändert, können die Messwerte normalisiert werden und somit die Verfälschungen aufgehoben werden. Dem zu Folge sind Messungen mit einem internen Standard gegenüber solchen ohne internen Standard deutlich valider. Sowohl die Stimulation von humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) mit Glukose bzw. Tumornekrosefaktor α, als auch die Infusion von Angiotensin II bei männlichen Mäusen mit anschließender Untersuchung der Aorta führt bekanntermaßen zu einem Anstieg von O2˙‾. Dieser Effekt konnte nun auch mit unserer neu etablierten HPLC-Methode nachgewiesen werden. Ebenfalls war ein Anstieg des aortalen O2˙‾-Spiegels bei Ratten nach induziertem Myokardinfarkt bereits in mehreren früheren Arbeiten beschrieben worden. Dieser lag auch bei Messung mit unserer neu etablierten HPLC-Methode eindeutig vor. Die Signale waren hierbei für die untersuchten Substanzen 2-OH-E+, DHE sowie für den internen Standard 3,4-Dihydroxyzimtsäure eindeutig und gut voneinander getrennt. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass sich anhand mehrerer etablierter in vitro und in vivo Modelle erhöhter Sauerstoffradikal-Produktion der Anstieg von O2˙‾ auch mit unserer neuen Variante der HPLC mit isokrater Elution, internem Standard und Messung mittels elektrochemischem Detektor nachweisen ließ. Es handelt sich um eine zuverlässige und sensitive Methode, die zusätzliche Vorteile für die Messung von O2˙‾ mit sich bringt. N2 - A new method of measuring superoxid anion in cardiovasvascular tissue. KW - HPLC KW - Sensitivität KW - Hyperoxidion KW - Superoxidanion KW - Dihydroethidium KW - HPLC KW - Sensitivity KW - Hyperoxidion Dihydroethidine Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70162 ER - TY - JOUR A1 - Barth, Thomas F. E. A1 - Herrmann, Tobias S. A1 - Tappe, Dennis A1 - Stark, Lorenz A1 - Grüner, Beate A1 - Buttenschoen, Klaus A1 - Hillenbrand, Andreas A1 - Juchems, Markus A1 - Henne-Bruns, Doris A1 - Kern, Petra A1 - Seitz, Hanns M. A1 - Möller, Peter A1 - Rausch, Robert L. A1 - Kern, Peter A1 - Deplazes, Peter T1 - Sensitive and Specific Immunohistochemical Diagnosis of Human Alveolar Echinococcosis with the Monoclonal Antibody Em2G11 JF - PLoS Neglected Tropical Diseases N2 - Background: Alveolar echinococcosis (AE) is caused by the metacestode stage of Echinococcus multilocularis. Differential diagnosis with cystic echinococcosis (CE) caused by E. granulosus and AE is challenging. We aimed at improving diagnosis of AE on paraffin sections of infected human tissue by immunohistochemical testing of a specific antibody. Methodology/Principal Findings: We have analysed 96 paraffin archived specimens, including 6 cutting needle biopsies and 3 fine needle aspirates, from patients with suspected AE or CE with the monoclonal antibody (mAb) Em2G11 specific for the Em2 antigen of E. multilocularis metacestodes. In human tissue, staining with mAb Em2G11 is highly specific for E. multilocularis metacestodes while no staining is detected in CE lesions. In addition, the antibody detects small particles of E. multilocularis (spems) of less than 1 mm outside the main lesion in necrotic tissue, liver sinusoids and lymphatic tissue most probably caused by shedding of parasitic material. The conventional histological diagnosis based on haematoxylin and eosin and PAS stainings were in accordance with the immunohistological diagnosis using mAb Em2G11 in 90 of 96 samples. In 6 samples conventional subtype diagnosis of echinococcosis had to be adjusted when revised by immunohistology with mAb Em2G11. Conclusions/Significance: Immunohistochemistry with the mAb Em2G11 is a new, highly specific and sensitive diagnostic tool for AE. The staining of small particles of E. multilocularis (spems) outside the main lesion including immunocompetent tissue, such as lymph nodes, suggests a systemic effect on the host. KW - cells KW - multilocularis KW - antigen Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135371 VL - 6 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Van Baelen, Anthony A1 - Mottet, Nicolas A1 - Spahn, Martin A1 - Briganti, Alberto A1 - Gontero, Paolo A1 - Joniau, Steven T1 - Sense and Nonsense of an Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer JF - Advances in Urology N2 - Lymph node metastases associated with prostate cancer (PCa) has been shown to be a poor prognostic factor. The role of pelvic lymph node dissection (PLND) itself in relation to survival remains unclear, however. A Medline search was conducted to address this issue. The following conclusions were drawn. Only recently, improved survival due to completion of radical prostatectomy (RP) (compared to abandoning RP) in known or presumed lymph-node-positive patients has been shown. Lymph node sampling can only be considered representative if an adequate number of nodes is removed. While several authors have suggested that a therapeutic benefit in patients undergoing RP is not provided by PLND, the reliability of these studies is uncertain. Contrary to this, several studies have indicated the possibility of long-term survival even in the presence of limited lymph node metastases. The role and timing of initiation of adjuvant androgen deprivation therapy (ADT) in patients who have node-positive disease after RP is controversial. Recent studies suggest that delaying ADT may not adversely impact survival. KW - Prostatakrebs Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123990 VL - 2012 IS - 983058 ER - TY - JOUR A1 - Leistner, Stefanie A1 - Benik, Steffen A1 - Laumeier, Inga A1 - Ziegler, Annerose A1 - Nieweler, Gabriele A1 - Nolte, Christian H. A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Audebert, Heinrich J. T1 - Secondary Prevention after Minor Stroke and TIA - Usual Care and Development of a Support Program JF - PLoS One N2 - Background: Effective methods of secondary prevention after stroke or TIA are available but adherence to recommended evidence-based treatments is often poor. The study aimed to determine the quality of secondary prevention in usual care and to develop a stepwise modeled support program. Methods: Two consecutive cohorts of patients with acute minor stroke or TIA undergoing usual outpatient care versus a secondary prevention program were compared. Risk factor control and medication adherence were assessed in 6-month follow-ups (6M-FU). Usual care consisted of detailed information concerning vascular risk factor targets given at discharge and regular outpatient care by primary care physicians. The stepwise modeled support program additionally employed up to four outpatient appointments. A combination of educational and behavioral strategies was employed. Results: 168 patients in the observational cohort who stated their openness to participate in a prevention program (mean age 64.7 y, admission blood pressure (BP): 155/84 mmHg) and 173 patients participating in the support program (mean age 67.6 y, BP: 161/84 mmHg) were assessed at 6 months. Proportions of patients with BP according to guidelines were 50% in usual-care and 77% in the support program (p<0.01). LDL<100 mg/dl was measured in 62 versus 71% (p = 0.12). Proportions of patients who stopped smoking were 50 versus 79% (p<0.01). 72 versus 89% of patients with atrial fibrillation were on oral anticoagulation (p = 0.09). Conclusions: Risk factor control remains unsatisfactory in usual care. Targets of secondary prevention were met more often within the supported cohort. Effects on (cerebro-)vascular recurrence rates are going to be assessed in a multicenter randomized trial. KW - atherothrombosis KW - multifactorial KW - clinical trial KW - hypertension KW - disease KW - transient ischemic attack KW - randomized controlled trial KW - cardiovascular risk factors KW - blood pressure KW - event rates Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135247 VL - 7 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Hsieh, Yu-Lung A1 - Linsenmair, Karl Eduard T1 - Seasonal dynamics of arboreal spider diversity in a temperate forest N2 - Measuring and estimating biodiversity patterns is a fundamental task of the scientist working to support conservation and informmanagement decisions.Most biodiversity studies in temperate regions were often carried out over a very short period of time (e.g., a single season) and it is often—at least tacitly—assumed that these short-termfindings are representative of long-termgeneral patterns.However, should the studied biodiversity pattern in fact contain significant temporal dynamics, perhaps leading to contradictory conclusions. Here, we studied the seasonal diversity dynamics of arboreal spider communities dwelling in 216 European beeches (Fagus sylvatica L.) to assess the spider community composition in the following seasons: two cold seasons (I:November 2005–January 2006; II: February–April) and two warm seasons (III: May–July; IV: August–October). We show that the usually measured diversity of the warmseason community (IV: 58 estimated species) alone did not deliver a reliable image of the overall diversity present in these trees, and therefore, we recommend it should not be used for sampling protocols aimed at providing a full picture of a forest’s biodiversity in the temperate zones. In particular, when the additional samplings of other seasons (I, II, III) were included, the estimated species richness nearly doubled (108). Community I possessed the lowest diversity and evenness due to the harsh winter conditions: this community was comprised of one dominant species together with several species low in abundance. Similarity was lowest (38.6%) between seasonal communities I and III, indicating a significant species turnover due to recolonization, so that community III had the highest diversity. Finally, using nonparametric estimators, we found that further sampling in late winter (February–April) is most needed to complete our inventory. Our study clearly demonstrates that seasonal dynamics of communities should be taken into account when studying biodiversity patterns of spiders, and probably forest arthropods in general. KW - Biologie KW - Araneae KW - canopy fogging KW - European beech KW - recolonization KW - species richness estimation KW - true diversity Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75158 ER - TY - JOUR T1 - Search for top and bottom squarks from gluino pair production in final states with missing transverse energy and at least three b-jets with the ATLAS detector JF - The European Physical Journal C N2 - This letter reports the results of a search for top and bottom squarks from gluino pair production in 4.7 fb$^{−1}$ of pp collisions at √s=7 TeV using the ATLAS detector at the LHC. The search is performed in events with large missing transverse momentum and at least three jets identified as originating from a b-quark. Exclusion limits are presented for a variety of gluino-mediated models with gluino masses up to 1 TeV excluded. KW - SM Background KW - jet response KW - direct pair production KW - visible cross section KW - jet energy scale KW - Anti-k Jet KW - PDF set KW - validation region Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127523 VL - 72 IS - 2174 ER - TY - JOUR A1 - Aad, G. A1 - Abbott, B. A1 - Abdallah, J. A1 - Abdel Khalek, S. A1 - Abdelalim, A. A. T1 - Search for the Standard Model Higgs boson in the H→WW(⋆)→ℓνℓνH→WW(⋆)→ℓνℓν decay mode with 4.7 fb$^{−1}$ of ATLAS data at $\sqrt{s}$=7 TeV JF - Physics Letters B N2 - A search for the Standard Model Higgs boson in the H→WW(⋆)→ℓνℓνH→WW(⋆)→ℓνℓν (ℓ=e,μℓ=e,μ) decay mode is presented. The search is performed using proton–proton collision data corresponding to an integrated luminosity of 4.7 fb$^{−1}$ at a centre-of-mass energy of 7 TeV collected during 2011 with the ATLAS detector at the Large Hadron Collider. No significant excess of events over the expected background is observed. An upper bound is placed on the Higgs boson production cross section as a function of its mass. A Standard Model Higgs boson with mass in the range between 133 GeV and 261 GeV is excluded at 95% confidence level, while the expected exclusion range is from 127 GeV to 233 GeV. KW - ATLAS KW - LHC KW - Higgs KW - WW Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127307 VL - 761 IS - 1 ER - TY - JOUR T1 - Search for supersymmetry in events with large missing transverse momentum, jets, and at least one tau lepton in 7 TeV proton-proton collision data with the JF - The European Physical Journal C N2 - A search for supersymmetry (SUSY) in events with large missing transverse momentum, jets, and at least one hadronically decaying τ lepton, with zero or one additional light lepton (e/μ), has been performed using 4.7 fb$^{−1}$ of proton-proton collision data at $\sqrt s$=7TeV recorded with the ATLAS detector at the Large Hadron Collider. No excess above the Standard Model background expectation is observed and a 95 % confidence level visible cross-section upper limit for new phenomena is set. In the framework of gauge-mediated SUSY-breaking models, lower limits on the mass scale Λ are set at 54 TeV in the regions where the $\tilde τ_1$ is the next-to-lightest SUSY particle (tanβ>20). These limits provide the most stringent tests to date of GMSB models in a large part of the parameter space considered. KW - multi-jet background KW - jet energy scale KW - systematic uncertainty KW - jet background KW - anti-k jet KW - jet energy resolution KW - MC expectation KW - GMSB model KW - Cl Lowe limit KW - transverse momentum KW - single top event KW - SM background KW - MC simulation KW - transverse momentum vector KW - SUSY breaking scale Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128891 VL - 72 IS - 2215 ER - TY - JOUR T1 - Search for second generation scalar leptoquarks in pp collisions at √s=7 TeV with the ATLAS detector JF - The European Physical Journal C N2 - The results of a search for the production of second generation scalar leptoquarks are presented for final states consisting of either two muons and at least two jets or a muon plus missing transverse momentum and at least two jets. A total of 1.03 fb$^{−1}$ integrated luminosity of proton-proton collision data produced by the Large Hadron Collider at s√=7 TeV and recorded by the ATLAS detector is used for the search. The event yields in the signal regions are found to be consistent with the Standard Model background expectations. The production of second generation leptoquarks is excluded for a leptoquark mass m$_{LQ}$<594 (685) GeV at 95 % confidence level, for a branching ratio of 0.5 (1.0) for leptoquark decay to a muon and a quark. KW - jet energy scale KW - top quark mass KW - multi-jet background KW - simulated event sample KW - SM background KW - acceptance time efficiency KW - top quark contribution KW - top quark pair KW - primary vertex KW - single top quark production KW - signal cross section KW - systematic uncertainty KW - single top quark Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128957 VL - 72 IS - 2151 ER - TY - JOUR T1 - Search for same-sign top-quark production and fourth-generation down-type quarks in pp collisions at √s=7 TeV with the ATLAS detector JF - Journal of High Energy Physics N2 - A search is presented for same-sign top-quark production and down-type heavy quarks of charge −1/3 in events with two isolated leptons (e or μ) that have the same electric charge, at least two jets and large missing transverse momentum. The data are selected from pp collisions at √s=7TeV recorded by the ATLAS detector and correspond to an integrated luminosity of 1.04 fb$^{−1}$. The observed data are consistent with expectations from Standard Model processes. Upper limits are set at 95 % confidence level on the cross section of new sources of same-sign top-quark pair production of 1.4-2.0 pb depending on the assumed mediator mass. Upper limits are also set on the pair-production cross-section for new heavy down-type quarks; a lower limit of 450 GeV is set at 95 % confidence level on the mass of heavy down-type quarks under the assumption that they decay 100 % of the time to W t. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128960 VL - 04 IS - 69 ER - TY - JOUR T1 - Search for R-parity-violating supersymmetry in events with four or more leptons in √s=7 TeV pp collisions with the ATLAS detector JF - Journal of High Energy Physics N2 - A search for new phenomena in final states with four or more leptons (electrons or muons) is presented. The analysis is based on 4.7 fb$^{−1}$ of √s=7 TeV proton-proton collisions delivered by the Large Hadron Collider and recorded with the ATLAS detector. Observations are consistent with Standard Model expectations in two signal regions: one that requires moderate values of missing transverse momentum and another that requires large effective mass. The results are interpreted in a simplified model of R-parity-violating supersymmetry in which a 95% CL exclusion region is set for charged wino masses up to 540 GeV. In an R-parity-violating MSUGRA/CMSSM model, values of m 1/2 up to 820 GeV are excluded for 10 < tan β < 40. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129179 VL - 12 IS - 124 ER - TY - JOUR T1 - Search for pair production of massive particles decaying into three quarks with the ATLAS detector in √s=7TeV pp collisions at the LHC JF - Journal of High Energy Physics N2 - A search is conducted for hadronic three-body decays of a new massive coloured particle in √s=7TeV pp collisions at the LHC using an integrated luminosity of 4.6 fb$^{−1}$ collected by the ATLAS detector. Supersymmetric gluino pair production in the context of a model with R-parity violation is used as a benchmark scenario. The analysis is divided into two search channels, each optimised separately for their sensitivity to high-mass and low-mass gluino production. The first search channel uses a stringent selection on the transverse momentum of the six leading jets and is performed as a counting experiment. The second search channel focuses on low-mass gluinos produced with a large boost. Large-radius jets are selected and the invariant mass of each of the two leading jets is used as a discriminant between the signal and the background. The results are found to be consistent with Standard Model expectations and limits are set on the allowed gluino mass. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128133 VL - 12 IS - 86 ER - TY - JOUR T1 - Search for light scalar top-quark pair production in final states with two leptons with the ATLAS detector in √s=7 TeV proton–proton collisions JF - The European Physical Journal C N2 - A search is presented for the pair production of light scalar top quarks in √s=7 TeV proton–proton collisions recorded with the ATLAS detector at the Large Hadron Collider. This analysis uses the full data sample collected during 2011 running that corresponds to a total integrated luminosity of 4.7 fb$^{−1}$. Light scalar top quarks are searched for in events with two opposite-sign leptons (e, μ), large missing transverse momentum and at least one jet in the final state. No excess over Standard Model expectations is found, and the results are interpreted under the assumption that the light scalar top decays to a b-quark in addition to an on-shell chargino whose decay occurs through a virtual W boson. If the chargino mass is 106 GeV, light scalar top-quark masses up to 130 GeV are excluded for neutralino masses below 70 GeV. KW - signal cross section KW - jet energy scale KW - jet energy scale uncertainty KW - dead region KW - jet energy resolution KW - top quark pair KW - charingo mass KW - top quark decay KW - SM background KW - simulaed event sample KW - MC simulation KW - visible cross section KW - anti-k jet KW - top event dilepton invariant mass Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129561 VL - 72 IS - 2237 ER - TY - JOUR T1 - Search for lepton flavour violation in the eμ continuum with the ATLAS detector in √s=7 TeV pp collisions at the LHC JF - The European Physical Journal C N2 - This paper presents a search for the t-channel exchange of an R-parity violating scalar top quark ( $\tilde{t}$ ) in the e$^±$ μ$^∓$ continuum using 2.1 fb$^{−1}$ of data collected by the ATLAS detector in √s=7 TeV pp collisions at the Large Hadron Collider. Data are found to be consistent with the expectation from the Standard Model backgrounds. Limits on R-parity-violating couplings at 95 % C.L. are calculated as a function of the scalar top mass (m$_\tilde{t}$). The upper limits on the production cross section for pp→eμX, through the t-channel exchange of a scalar top quark, ranges from 170 fb for m$_\tilde{t}$=95 GeV to 30 fb for m$_\tilde{t}$=1000 GeV. KW - Large Hadron Collider KW - Pp Collision KW - Atlas detector KW - top quark KW - production cross section Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127632 VL - 72 IS - 2040 ER - TY - JOUR T1 - Search for high-mass resonances decaying to dilepton final states in pp collisions at √s=7 TeV with the ATLAS detector JF - Journal of High Energy Physics N2 - The ATLAS detector at the Large Hadron Collider is used to search for high-mass resonances decaying to an electron-positron pair or a muon-antimuon pair. The search is sensitive to heavy neutral Z′ gauge bosons, Randall-Sundrum gravitons, Z* bosons, techni-mesons, Kaluza-Klein Z/γ bosons, and bosons predicted by Torsion models. Results are presented based on an analysis of pp collisions at a center-of-mass energy of 7 TeV corresponding to an integrated luminosity of 4.9 fb$^{−1}$ in the e$^+$e$^−$ channel and 5.0 fb$^{−1}$ in the μ$^+$μ$^−$channel. A Z′ boson with Standard Model-like couplings is excluded at 95 % confidence level for masses below 2.22 TeV. A Randall-Sundrum graviton with coupling k/$\overline M_{Pl}$=0.1 is excluded at 95 % confidence level for masses below 2.16 TeV. Limits on the other models are also presented, including Technicolor and Minimal Z′ Models. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127974 VL - 11 IS - 138 ER - TY - JOUR T1 - Search for heavy neutrinos and right-handed W bosons in events with two leptons and jets in pp collisions at $\sqrt{s}$=7TeV with the ATLAS detector JF - The European Physical Journal C N2 - This letter reports on a search for hypothetical heavy neutrinos, N, and right-handed gauge bosons, W R, in events with high transverse momentum objects which include two reconstructed leptons and at least one hadronic jet. The results were obtained from data corresponding to an integrated luminosity of 2.1 fb$^{−1}$ collected in proton–proton collisions at √s=7 TeV with the ATLAS detector at the CERN Large Hadron Collider. No excess above the Standard Model background expectation is observed. Excluded mass regions for Majorana and Dirac neutrinos are presented using two approaches for interactions that violate lepton and lepton-flavor numbers. One approach uses an effective operator framework, the other approach is guided by the Left–Right Symmetric Model. The results described in this letter represent the most stringent limits to date on the masses of heavy neutrinos and W$_R$ bosons obtained in direct searches. KW - dilepton invariant mass, KW - heavy neutrino KW - non-prompt lepton KW - Anti-k Jet KW - fake lepton Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127796 VL - 72 IS - 2056 ER - TY - JOUR T1 - Search for doubly charged Higgs bosons in like-sign dilepton final states at √s=7 TeV with the ATLAS detector JF - The European Physical Journal C N2 - A search for doubly charged Higgs bosons decaying to pairs of electrons and/or muons is presented. The search is performed using a data sample corresponding to an integrated luminosity of 4.7 fb$^{−1}$ of pp collisions at √s = 7 TeV collected by the ATLAS detector at the LHC. Pairs of prompt, isolated, high-p$_T$ leptons with the same electric charge ($e^±e^±, e^±μ^±, μ^±μ^±$) are selected, and their invariant mass distribution is searched for a narrow resonance. No significant excess over Standard Model background expectations is observed, and limits are placed on the cross section times branching ratio for pair production of doubly charged Higgs bosons. The masses of doubly charged Higgs bosons are constrained depending on the branching ratio into these leptonic final states. Assuming pair production, coupling to left-handed fermions, and a branching ratio of 100 % for each final state, masses below 409 GeV, 375 GeV, and 398 GeV are excluded for $e^±e^±, e^±μ^±$, and $μ^±μ^±$, respectively. KW - background expectation KW - cross section time KW - acceptance time efficiency KW - partial decay width KW - WZ production KW - extrapolation factor KW - dilepton mass KW - charge misidentification KW - systematic uncertainty KW - non-prompt lepton KW - neutral Higgs boson KW - producation cross section KW - invariant mass distribution KW - MC simulation KW - leptonic final state Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129540 VL - 72 IS - 2244 ER - TY - JOUR T1 - Search for charged Higgs bosons decaying via H$^±$ → τν in $t\overline t$ events using pp collision data at √s=7 TeV with the ATLAS detector JF - Journal of High Energy Physics N2 - The results of a search for charged Higgs bosons are presented. The analysis is based on 4.6fb$^{−1}$ of proton-proton collision data at √s=7TeV collected by the ATLAS experiment at the Large Hadron Collider, using top quark pair events with a τ lepton in the final state. The data are consistent with the expected background from Standard Model processes. Assuming that the branching ratio of the charged Higgs boson to a τ lepton and a neutrino is 100 %, this leads to upper limits on the branching ratio of top quark decays to a b quark and a charged Higgs boson between 5% and 1% for charged Higgs boson masses ranging from 90 GeV to 160 GeV, respectively. In the context of the m$^{max}_h$ scenario of the MSSM, tan β above 12-26, as well as between 1 and 2-6, can be excluded for charged Higgs boson masses between 90 GeV and 150 GeV. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129163 VL - 06 IS - 39 ER - TY - JOUR T1 - Search for anomaly-mediated supersymmetry breaking with the ATLAS detector based on a disappearing-track signature in pp collisions at √s=7 TeV JF - The European Physical Journal C N2 - In models of anomaly-mediated supersymmetry breaking (AMSB), the lightest chargino is predicted to have a lifetime long enough to be detected in collider experiments. This letter explores AMSB scenarios in pp collisions at √s=7 TeV by attempting to identify decaying charginos which result in tracks that appear to have few associated hits in the outer region of the tracking system. The search was based on data corresponding to an integrated luminosity of 1.02 fb$^{−1}$ collected with the ATLAS detector in 2011. The p$_T$ spectrum of candidate tracks is found to be consistent with the expectation from Standard Model background processes and constraints on the lifetime and the production cross section were obtained. In the minimal AMSB framework with m$_{3/2}$<32 TeV, m$_0$<1.5 TeV, tanβ=5 and μ>0, a chargino having mass below 92 GeV and a lifetime between 0.5 ns and 2 ns is excluded at 95 % confidence level. KW - chargino decay KW - anomaly mediation KW - supersymmetry KW - symmetry breaking KW - scattering KW - chargino lifetime KW - sparticle cascade decay KW - chargino mass KW - track data analysis KW - transverse momentum momentum spectrum KW - background KW - Monte Carlo KW - experimental results KW - sparticle pair production KW - chargino --> neutralino pi KW - CERN LHC Coll KW - ATLAS KW - 7000 GeV-cms Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127850 VL - 72 IS - 1993 ER - TY - JOUR T1 - Search for anomalous production of prompt like-sign lepton pairs at √s=7TeV with the ATLAS detector JF - Journal of High Energy Physics N2 - An inclusive search for anomalous production of two prompt, isolated leptons with the same electric charge is presented. The search is performed in a data sample corresponding to 4.7 fb$^{−1}$ of integrated luminosity collected in 2011 at √s=7TeV with the ATLAS detector at the LHC. Pairs of leptons (e$^{±}$e$^{±}$, e$^{±}$μ$^{±}$, and μ$^{±}$μ$^{±}$) with large transverse momentum are selected, and the dilepton invariant mass distribution is examined for any deviation from the Standard Model expectation. No excess is found, and upper limits on the production cross section of like-sign lepton pairs from physics processes beyond the Standard Model are placed as a function of the dilepton invariant mass within a fiducial region close to the experimental selection criteria. The 95% confidence level upper limits on the cross section of anomalous e$^{±}$e$^{±}$, e$^{±}$μ$^{±}$, or μ$^{±}$μ$^{±}$ production range between 1.7 fb and 64 fb depending on the dilepton mass and flavour combination. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127983 VL - 12 IS - 7 ER - TY - JOUR T1 - Search for a heavy top-quark partner in final states with two leptons with the ATLAS detector at the LHC JF - Journal of High Energy Physics N2 - The results of a search for direct pair production of heavy top-quark partners in 4.7 fb$^{−1}$ of integrated luminosity from pp collisions at √s=7 TeV collected by the ATLAS detector at the LHC are reported. Heavy top-quark partners decaying into a top quark and a neutral non-interacting particle are searched for in events with two leptons in the final state. No excess above the Standard Model expectation is observed. Limits are placed on the mass of a supersymmetric scalar top and of a spin-1/2 top-quark partner. A spin-1/2 top-quark partner with a mass between 300 GeV and 480 GeV, decaying to a top quark and a neutral non-interacting particle lighter than 100 GeV, is excluded at 95% confidence level. KW - hadron-hadron scattering Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127511 VL - 11 IS - 094 ER - TY - JOUR T1 - Search for a fermiophobic Higgs boson in the diphoton decay channel with the ATLAS detector JF - The European Physical Journal C N2 - A search for a fermiophobic Higgs boson using diphoton events produced in proton-proton collisions at a centre-of-mass energy of √s=7 TeV is performed using data corresponding to an integrated luminosity of 4.9 fb$^{−1}$ collected by the ATLAS experiment at the Large Hadron Collider. A specific benchmark model is considered where all the fermion couplings to the Higgs boson are set to zero and the bosonic couplings are kept at the Standard Model values (fermiophobic Higgs model). The largest excess with respect to the background-only hypothesis is found at 125.5 GeV, with a local significance of 2.9 standard deviations, which reduces to 1.6 standard deviations when taking into account the look-elsewhere effect. The data exclude the fermiophobic Higgs model in the ranges 110.0–118.0 GeV and 119.5–121.0 GeV at 95 % confidence level. KW - unconverted photon KW - Higgs boson signal KW - photon energy scale KW - invariant mass resolution KW - diphoton invariant mass Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127427 VL - 72 IS - 2157 ER - TY - JOUR A1 - Dandekar, Thomas A1 - Fieselmann, Astrid A1 - Popp, Jasmin A1 - Hensel, Michael T1 - Salmonella enterica: a surprisingly well-adapted intracellular lifestyle JF - Frontiers in Microbiology N2 - The infectious intracellular lifestyle of Salmonella enterica relies on the adaptation to nutritional conditions within the Salmonella-containing vacuole (SCV) in host cells. We summarize latest results on metabolic requirements for Salmonella during infection. This includes intracellular phenotypes of mutant strains based on metabolic modeling and experimental tests, isotopolog profiling using (13)C-compounds in intracellular Salmonella, and complementation of metabolic defects for attenuated mutant strains towards a comprehensive understanding of the metabolic requirements of the intracellular lifestyle of Salmonella. Helpful for this are also genomic comparisons. We outline further recent studies and which analyses of intracellular phenotypes and improved metabolic simulations were done and comment on technical required steps as well as progress involved in the iterative refinement of metabolic flux models, analyses of mutant phenotypes, and isotopolog analyses. Salmonella lifestyle is well-adapted to the SCV and its specific metabolic requirements. Salmonella metabolism adapts rapidly to SCV conditions, the metabolic generalist Salmonella is quite successful in host infection. KW - Salmonella enterica KW - metabolism KW - Salmonella-containing vacuole KW - regulation KW - virulence Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123135 ER - TY - GEN T1 - RückBLICK - Der Jahresbericht 2011 der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2011. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2011. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2011 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Jahresbericht KW - annual report KW - university KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69544 VL - 2011 ER - TY - THES A1 - Berberich, Martin T1 - Rylene Bisimide-Diarylethene Photochromic Systems for Non-Destructive Memory Read-out T1 - Photochrome Rylenbisimid-Diarylethen-Systeme für Nichtdestruktives Datenspeicherauslesen N2 - Diese Doktorarbeit zeigt deutlich verbesserte aus Rylenbisimiden und Diarylethenen aufgebaute, photochrome Systeme für das nicht-destruktive Auslesen von Fluoreszenz. Dabei wird die Fluoreszenz der Emittereinheit durch photoinduzierten Elektronentransfer nur zu einer isomeren Form des Photochromes gelöscht. Die Triebkraft für den Fluoreszenz-löschenden Elektronentransfer wurde mittels Rehm-Weller-Gleichung berechnet. Die erhaltenen Systeme erfüllen die notwendigen Anforderungen für ein nicht-destruktives Auslesen in einem auf Schreiben, Auslesen und Löschen basierenden fluoreszierenden Datenspeicher. N2 - The thesis enhances the strategy of non-destructive fluorescence read-out in rylene bisimide-diarylethene containing photochromic systems. The fluorescence of the emitter unit is quenched by a photoinduced electron transfer only to one of the isomeric forms of the photochrome. The driving force of the fuorescence-quenching electron transfer was calculated by the help of the Rehm-Weller equation. The novel photochromic systems satisfy the necessary requirements for non-destructive read-out in write/read/erase fluorescent memory devices. KW - Photochromie KW - Elektronentransfer KW - Fluoreszenz KW - Perylenderivate KW - Terrylenderivate KW - Diarylethylene KW - Speicher KW - Perylenbisimid KW - Terrylenbisimid KW - Diarylethen KW - Perylene bisimide KW - Terrylene bisimide KW - Diarylethene Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73517 ER - TY - JOUR A1 - Sütterlin, Stefan A1 - Paap, Muirne C. S. A1 - Babic, Stana A1 - Kübler, Andrea A1 - Vögele, Claus T1 - Rumination and Age: Some Things Get Better JF - Journal of Aging Research N2 - Rumination has been defined as a mode of responding to distress that involves passively focusing one's attention on symptoms of distress without taking action. This dysfunctional response style intensifies depressed mood, impairs interpersonal problem solving, and leads to more pessimistic future perspectives and less social support. As most of these results were obtained from younger people, it remains unclear how age affects ruminative thinking. Three hundred members of the general public ranging in age from 15 to 87 years were asked about their ruminative styles using the Response Styles Questionnaire (RSQ), depression and satisfaction with life. A Mokken Scale analysis confirmed the two-factor structure of the RSQ with brooding and reflective pondering as subcomponents of rumination. Older participants (63 years and older) reported less ruminative thinking than other age groups. Life satisfaction was associated with brooding and highest for the earlier and latest life stages investigated in this study. Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124356 VL - 2012 IS - 267327 ER - TY - JOUR A1 - Betz, Boris A1 - Schneider, Reinhard A1 - Kress, Tobias A1 - Schick, Martin Alexander A1 - Wanner, Christoph A1 - Sauvant, Christoph T1 - Rosiglitazone Affects Nitric Oxide Synthases and Improves Renal Outcome in a Rat Model of Severe Ischemia/Reperfusion Injury JF - PPAR Research N2 - Background. Nitric oxide (NO)-signal transduction plays an important role in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury. NO produced by endothelial NO-synthase (eNOS) has protective functions whereas NO from inducible NO-synthase (iNOS) induces impairment. Rosiglitazone (RGZ), a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma agonist exerted beneficial effects after renal I/R injury, so we investigated whether this might be causally linked with NOS imbalance. Methods. RGZ (5 mg/kg) was administered i.p. to SD-rats (f) subjected to bilateral renal ischemia (60 min). Following 24 h of reperfusion, inulin-and PAH-clearance as well as PAH-net secretion were determined. Morphological alterations were graded by histopathological scoring. Plasma NOx-production was measured. eNOS and iNOS expression was analyzed by qPCR. Cleaved caspase 3 (CC3) was determined as an apoptosis indicator and ED1 as a marker of macrophage infiltration in renal tissue. Results. RGZ improves renal function after renal I/R injury (PAH-/inulin-clearance, PAH-net secretion) and reduces histomorphological injury. Additionally, RGZ reduces NOx plasma levels, ED-1 positive cell infiltration and CC3 expression. iNOS-mRNA is reduced whereas eNOS-mRNA is increased by RGZ. Conclusion. RGZ has protective properties after severe renal I/R injury. Alterations of the NO pathway regarding eNOS and iNOS could be an explanation of the underlying mechanism of RGZ protection in renal I/R injury. KW - dysfunction KW - activated-receptor gamma KW - ischemia-reperfusion injury KW - failure KW - kidney KW - agnoists KW - mices KW - inos KW - pathophysiology KW - pioglitazone Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130872 VL - 2012 IS - Article ID 219319 ER - TY - THES A1 - Tyagi, Anu T1 - Role of SWI/SNF in regulating pre-mRNA processing in Drosophila melanogaster T1 - Funktion von SWI/SNF in der Regulation der prämRNA-Prozessierung in Drosophila melanogaster N2 - ATP dependent chromatin remodeling complexes are multifactorial complexes that utilize the energy of ATP to rearrange the chromatin structure. The changes in chromatin structure lead to either increased or decreased DNA accessibility. SWI/SNF is one of such complex. The SWI/SNF complex is involved in both transcription activation and transcription repression. The ATPase subunit of SWI/SNF is called SWI2/SNF2 in yeast and Brahma, Brm, in Drosophila melanogaster. In mammals there are two paralogs of the ATPase subunit, Brm and Brg1. Recent studies have shown that the human Brm is involved in the regulation of alternative splicing. The aim of this study was to investigate the role of Brm in pre-mRNA processing. The model systems used were Chironomus tentans, well suited for in situ studies and D. melanogaster, known for its full genome information. Immunofluorescent staining of the polytene chromosome indicated that Brm protein of C. tentans, ctBrm, is associated with several gene loci including the Balbiani ring (BR) puffs. Mapping the distribution of ctBrm along the BR genes by both immuno-electron microscopy and chromatin immunoprecipitation showed that ctBrm is widely distributed along the BR genes. The results also show that a fraction of ctBrm is associated with the nascent BR pre-mRNP. Biochemical fractionation experiments confirmed the association of Brm with the RNP fractions, not only in C. tentans but also in D. melanogaster and in HeLa cells. Microarray hybridization experiments performed on S2 cells depleted of either dBrm or other SWI/SNF subunits show that Brm affects alternative splicing and 3´ end formation. These results indicated that BRM affects pre-mRNA processing as a component of SWI/SNF complexes. 1 N2 - ATP abhängige Chromatin Remodelling Komplexe bestehen aus diversen Faktoren, welche die bei der Umsetzung von ATP freiwerdende Energie dazu nutzen, die Chromatinstruktur neu zu ordnen. Diese Veränderungen führen zu einer Zu- bzw. Abnahme in der Zugänglichkeit der DNA. Ein Beispiel dafür ist der SWI/SNF-Komplex, der sowohl in die Aktivierung als auch die Inhibierung der Transkription involviert ist. Die ATPase-Untereinheit von SWI/SNF heißt in Hefe SWI2/SNF2 und in Drosophila melanogaster Brahma (Brm). Im Gegensatz dazu besitzen Säuger zwei Paraloge der ATPase-Einheit, nämlich Brm und Brg1. Neueste Studien haben gezeigt, dass das humane Brm in der Regulation des Alternativen Spleißen beteiligt ist. Ziel dieser Arbeit ist es, die Rolle von Brm in der prä-mRNA-Prozessierung zu untersuchen. Als Versuchssysteme wurden Chironomus tentans und D. melanogaster herangezogen. Dabei eignete sich C. tentans vor allem für die in situ Studien während bei D. melanogaster das vollständig sequenzierte Genom von Vorteil war. Immunfluoreszenzfärbungen von Polytän-Chromosomen zeigen eine Assoziation von Brm von C. tentans, ctBrm; mit unterschiedlichen Genloci, einschließlich der Balbiani-Ringe (BR). Mit Hilfe von Immun-Elektronenmikroskopie und Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) wird die Verteilung von ctBrm entlang der BR-Gene untersucht. Dabei zeigt ctBrm eine weite Streuung. Die Ergebnisse lassen außerdem darauf schließen, dass ein Teil des ctBrm-Proteins mit naszierenden BRprä- mRNPs interagiert. Biochemische Fraktionierungs-experimente bestätigen die Assoziation von Brm mit RNP-Fraktionen nicht nur in C. tentans, sondern auch in D. melanogaster und in HeLa-Zellen. Microarray-Untersuchungen in S2-Zellen, in denen entweder dBrm oder eine andere Untereinheit von SWI/SNF depletiert war, zeigen, dass BRM als eine Komponente des SWI/SNF-Komplexes sowohl Alternatives Spleißen und die Formierung des 3´ Endes, als auch die prä-mRNA-Prozessierung beeinflusst. KW - Taufliege KW - Messenger-RNS KW - Prozessierung KW - SWI/SNF KW - mRNA processing KW - SWI/SNF KW - mRNA processing Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72253 ER - TY - JOUR A1 - Beitzinger, Christoph A1 - Stefani, Caroline A1 - Kronhardt, Angelika A1 - Rolando, Monica A1 - Flatau, Gilles A1 - Lemichez, Emanuel A1 - Benz, Roland T1 - Role of N-Terminal His6-Tags in Binding and Efficient Translocation of Polypeptides into Cells Using Anthrax Protective Antigen (PA) N2 - It is of interest to define bacterial toxin biochemical properties to use them as molecular-syringe devices in order to deliver enzymatic activities into host cells. Binary toxins of the AB7/8-type are among the most potent and specialized bacterial protein toxins. The B subunits oligomerize to form a pore that binds with high affinity host cell receptors and the enzymatic A subunit. This allows the endocytosis of the complex and subsequent injection of the A subunit into the cytosol of the host cells. Here we report that the addition of an N-terminal His6-tag to different proteins increased their binding affinity to the protective antigen (PA) PA63-channels, irrespective if they are related (C2I) or unrelated (gpJ, EDIN) to the AB7/8-family of toxins. His6-EDIN exhibited voltage-dependent increase of the stability constant for binding by a factor of about 25 when the trans-side corresponding to the cell interior was set to 270 mV. Surprisingly, the C. botulinum toxin C2II-channel did not share this feature of PA63. Cell-based experiments demonstrated that addition of an N-terminal His6-tag promoted also intoxication of endothelial cells by C2I or EDIN via PA63. Our results revealed that addition of His6-tags to several factors increase their binding properties to PA63 and enhance the property to intoxicate cells. KW - Biologie Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76325 ER - TY - JOUR A1 - Krehan, Mario A1 - Heubeck, Christian A1 - Menzel, Nicolas A1 - Seibel, Peter A1 - Schön, Astrid T1 - RNase MRP RNA and RNase P activity in plants are associated with a Pop1p containing complex JF - Nucleic Acids Research N2 - RNase P processes the 5'-end of tRNAs. An essential catalytic RNA has been demonstrated in Bacteria, Archaea and the nuclei of most eukaryotes; an organism-specific number of proteins complement the holoenzyme. Nuclear RNase P from yeast and humans is well understood and contains an RNA, similar to the sister enzyme RNase MRP. In contrast, no protein subunits have yet been identified in the plant enzymes, and the presence of a nucleic acid in RNase P is still enigmatic. We have thus set out to identify and characterize the subunits of these enzymes in two plant model systems. Expression of the two known Arabidopsis MRP RNA genes in vivo was verified. The first wheat MRP RNA sequences are presented, leading to improved structure models for plant MRP RNAs. A novel mRNA encoding the central RNase P/MRP protein Pop1p was identified in Arabidopsis, suggesting the expression of distinct protein variants from this gene in vivo. Pop1p-specific antibodies precipitate RNase P activity and MRP RNAs from wheat extracts. Our results provide evidence that in plants, Pop1p is associated with MRP RNAs and with the catalytic subunit of RNase P, either separately or in a single large complex. KW - enzyme KW - binding KW - sequence KW - cyanelle KW - in vitro KW - partial purification KW - protein subunit KW - ribonuclease-P KW - genes KW - identification Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130648 VL - 40 IS - 16 ER - TY - JOUR A1 - Greiser, Eberhard M. A1 - Greiser, Karin Halina A1 - Ahrens, Wolfgang A1 - Hagen, Rudolf A1 - Lazszig, Roland A1 - Maier, Heinz A1 - Schick, Bernhard A1 - Zenner, Hans Peter T1 - Risk factors for nasal malignancies in German men: the South-German Nasal cancer study JF - BMC Cancer N2 - Background: There are few studies of the effects of nasal snuff and environmental factors on the risk of nasal cancer. This study aimed to investigate the impact of using nasal snuff and of other risk factors on the risk of nasal cancer in German men. Methods: A population-based case-control study was conducted in the German Federal States of Bavaria and Baden-Wurttemberg. Tumor registries and ear, nose and throat departments provided access to patients born in 1926 or later. Results: Telephone interviews were conducted with 427 cases (mean age 62.1 years) and 2.401 population-based controls (mean age 60.8 years). Ever-use of nasal snuff was associated with an odds ratio (OR) for nasal cancer of 1.45 (95% confidence interval [CI] 0.88-2.38) in the total study population, whereas OR in smokers was 2.01 (95% CI 1.00-4.02) and in never smokers was 1.10 (95% CI 0.43-2.80). The OR in ever-smokers vs. never-smokers was 1.60 (95% CI 1.24-2.07), with an OR of 1.06 (95% CI 1.05-1.07) per pack-year smoked, and the risk was significantly decreased after quitting smoking. Exposure to hardwood dust for at least 1 year resulted in an OR of 2.33 (95% CI 1.40-3.91) in the total population, which was further increased in never-smokers (OR 4.89, 95% CI 1.92-12.49) in analyses stratified by smoking status. The OR for nasal cancer after exposure to organic solvents for at least 1 year was 1.53 (1.17-2.01). Ever-use of nasal sprays/nasal lavage for at least 1 month rendered an OR of 1.59 (1.04-2.44). The OR after use of insecticides in homes was 1.48 (95% CI 1.04-2.11). Conclusions: Smoking and exposure to hardwood dust were confirmed as risk factors for nasal carcinoma. There is evidence that exposure to organic solvents, and in-house use of insecticides could represent novel risk factors. Exposure to asbestos and use of nasal snuff were risk factors in smokers only. KW - paranasal sinuses KW - case-control study KW - nasal snuff KW - nasopharyngeal carcinoma KW - sinonasal cancer KW - occupational exposures KW - cigarette smoking KW - Univted-States KW - maxillary sinus KW - wood dust KW - formaldehyde KW - cavity KW - nasal cancer KW - smoking KW - hardwood dust KW - asbestos KW - organic solvents KW - insecticides KW - nasal spray KW - nasal lavage Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133365 VL - 12 IS - 506 ER - TY - THES A1 - Rau, Daniel Matthias T1 - Risikostratifizierung der Aortenstenose von über 80-jährigen Patienten mittels echokardiographischer Parameter T1 - Risk stratification of aortic stenosis in patients of over 80 years of age using echocardiographic parameters N2 - Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es bei über 80 jährigen Patienten mit moderater und hochgradiger AS echokardiographische Parameter zu identifizieren, die die langfristige Prognose für diese Patienten quantifizieren können. Methodik: Es wurde bei 118 Patienten eine konventionelle echokardiographische Standarduntersuchung und eine Gewebedoppleruntersuchung durchgeführt. Zudem wurden die aktuellen klinischen Daten erhoben. Nach durchschnittlich 641 ± 224.2 wurde eine telefonische Follow Up Untersuchung durchgeführt. Ergebnisse: Die Patienten wurden anhand der konventionellen echokardiographischen Parameter in 5 Gruppen eingeteilt. Eine hochgradige Aortenstenose mit reduziertem Gradienten und reduzierter EF ist mittels der Standardechokardiographiedaten von einer moderaten AS signifikant unterscheidbar. Besser gelingt es jedoch eine Niedrig Gradient AS mit der mittels Gewebedoppler ermittelten Strainrate und der Ringmotion von einer mittelgradigen AS zu unterscheiden. Die Patienten aus der Gruppe mit einer hochgradigen AS und einem hohen Gradienten wiesen das höchste Risiko eines kardialen Todes auf. Es stellte sich heraus, dass diese Patienten mittels Ringmotion und Strainrate signifikant von den Patienten mit einem niedrigeren Risiko unterschieden werden können. Zusammenfassung: Die Detektion des Grades der AS mit zusätzlich der Ringmotion und der Strainrate hat signifikante Vorteile gegenüber der Risikoquantifizierung über die EF und den Druckgradienten über der Aortenklappe alleine. Dies liefert wiederum eine bessere Einschätzung bezüglich der Dringlichkeit und Planung des Zeitpunktes für einen operativen Aortenklappenersatz, da alleine mit den Parametern der EF und des Gradienten die eigentlichen Hochrisikopatienten nicht ausreichend erfasst werden. N2 - The aim of this clinical, prospective studie was to identify echokardiographic parameters in patients with an age of above 80 years, which alow to quantify the longterm prognosis. Methods: An conventional echocardiographic examination including a tissue doppler imaging examination was performed in 118 patients. The present clinical parameters of these patients were registered. After an intervall of an average of 641 ± 224.2 days the follow up was done by a phone interview. Results: The patients were assigned to 5 Groups using the data of the conventional echokardiographic examination. A high grade, high gradient AS with a reduced EF can be differentiated from a moderate AS. The data of the tissue doppler especially the strainrate and the ringmotion provide an even better differentiation of a low gradient AS from a moderate AS. Patients with an high grade, high gradient AS had the highest risk of a cardial death. These patients can be differentiatet from the other groups by Ringmotion and Strainrate. Conclusion: There are significant advantages to detect the status of an AS by ascertain the ringmotion and the strainrate in addition to the EF and the pressure gradient of the aortic valve. It is not satisfyingly possible to identify high risk patients with the conventional echocardiographich paramerters e.g. the EF and the aortic valve gradient. The mentioned additional parameters however enable an improved estimation regarding an optimal point of time for an aortic valve replacement for high risk patients. KW - Aortenstenose KW - Gewebedoppler KW - Ultraschallkardiographie KW - Ringmotion KW - Strainrate KW - Ringmotion KW - Strainrate Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77484 ER - TY - THES A1 - Kistenpfennig, Christa T1 - Rhodopsin 7 and Cryptochrome - circadian photoreception in Drosophila T1 - Rhodopsin 7 und Cryptochrome - circadiane Photorezeption in Drosophila N2 - Many organisms evolved an endogenous clock to adapt to the daily environmental changes caused by the earth’s rotation. Light is the primary time cue (“Zeitgeber”) for entrainment of circadian clocks to the external 24-h day. In Drosophila, several visual pigments are known to mediate synchronization to light: The blue-light photopigment Cryptochrome (CRY) and six well-described rhodopsins (Rh1-Rh6). CRY is present in the majority of clock neurons as well as in the compound eyes, whereas the location of rhodopsins is restricted to the photoreceptive organs – the compound eyes, the ocelli and the HB-eyelets. CRY is thought to represent the key photoreceptor of Drosophila’s circadian clock. Nevertheless, mutant flies lacking CRY (cry01) are able to synchronize their locomotor activity rhythms to light-dark (LD) cycles, but need significantly longer than wild-type flies. In this behavior, cry01 mutants strongly resemble mammalian species that do not possess any internal photoreceptors and perceive light information exclusively through their photoreceptive organs (eyes). Thus, a mammalian-like phase-shifting behavior would be expected in cry01 flies. We investigated this issue by monitoring a phase response curve (PRC) of cry01 and wild-type flies to 1-h light pulses of 1000 lux irradiance. Indeed, cry01 mutants produced a mammalian-similar so called type 1 PRC of comparatively low amplitude (< 25% of wild-type) with phase delays to light pulses during the early subjective night and phase advances to light pulses during the late subjective night (~1 h each). Despite the predominant role of CRY, the visual system contributes to the light sensitivity of the fly’s circadian clock, mainly around dawn and dusk. Furthermore, this phase shifting allows for the slow re-entrainment which we observed in cry01 mutants to 8-h phase delays of the LD 12 h:12 h cycle. However, cry01 also showed surprising differences in their shifting ability: First of all, their PRC was characterized by a second dead zone in the middle of the subjective night (ZT17-ZT19) in addition to the usual unresponsiveness during the subjective day. Second, in contrast to wild-type flies, cry01 mutants did not increase their shift of activity rhythms neither in response to longer stimuli nor to light pulses of higher irradiance. In contrast, both 6-h light pulses of 1000 lux and 1-h light pulses of 10,000 lux light intensity during the early subjective night even resulted in phase advances instead of the expected delays. Thus, CRY seems to be not only responsible for the high light sensitivity of the wild-type circadian clock, but is apparently also involved in integrating and processing light information. Rhodopsin 7 (Rh7) is a yet uncharacterized protein, but became a good photoreceptor candidate due to sequence similarities to the six known Drosophila Rhs. The second part of this thesis investigated the expression pattern of Rh7 and its possible functions, especially in circadian photoreception. Furthermore, we were interested in a potential interaction with CRY and thus, tested cry01 and rh70 cry01 mutants as well. Rh1 is the main visual pigment of the Drosophila compound eye and expressed in six out of eight photoreceptors cells (R1-R6) in each of the ~800 ommatidia. Motion vision depends exclusively on Rh1 function but, moreover, Rh1 plays an important structural role and assures proper photoreceptor cell development and maintenance. In order to investigate its possible photoreceptive function, we expressed Rh7 in place of Rh1. Rh7 was indeed able to overtake the role of Rh1 in both aspects: It prevented retinal degeneration and mediated the optomotor response (OR), a motion vision-dependent behavior. At the transcriptional level, rh7 is expressed at approximately equal amounts in adult fly brains and retinas. Due to a reduced specificity of anti-Rh7 antibodies, we could not verify this result at the protein level. However, analysis of rh7 null mutants (rh70) suggested different Rh7 functions in vivo. Previous experiments strongly indicated an increased sensitivity of the compound eyes in the absence of Rh7 and suggested impaired light adaptation. We aimed to test this hypothesis at the levels of circadian photoreception. Locomotor activity rhythms are a reliable output of the circadian clock. Rh70 mutant flies generally displayed a wild-type similar bimodal activity pattern comprising morning (M) and evening (E) activity bouts. Activity monitoring supported the proposed “shielding” function, since rh70 mutants behaved like wild-type flies experiencing high irradiances. Under all investigated conditions, their activity peaks lay further apart resulting in a prolonged midday break. The behavior of cry01 mutants was mainly characterized by an unexpectedly high flexibility in the timing of M and E activity bouts which allowed tracking of lights-on and lights-off even under extreme photoperiods. Activity profiles of the corresponding rh70 cry01 double mutants reflected neither synergistic nor antagonistic effects of Rh7 and CRY and were dominated by a broad E activity peak. In the future, the different circadian phenotypes will be further investigated on the molecular level by analysis of clock protein cycling in the underlying pacemaker neurons. The work of this thesis confirmed that Rh7 is indeed able to work as a photoreceptor and to initiate the classical phototransduction cascade. On the other hand, it provided further evidence at the levels of circadian photoreception that Rh7 might serve as a shielding pigment for Rh1 in vivo, thereby mediating proper light adaptation. N2 - Viele Lebewesen haben eine endogene (circadiane) Uhr entwickelt, um sich an die im 24-Stunden-Rhythmus variierenden Umweltbedingungen anzupassen, die auf der Erdrotation beruhen. Zur Synchronisation auf den externen 24-Stunden-Tag nutzen circadiane Uhren in erster Linie Licht als Zeitgeber. An dieser Lichtsynchronisation sind bei Drosophila nachweislich eine Reihe von Sehpigmenten, der Blaulicht Photorezeptor Cryptochrom (CRY) sowie sechs bekannte Rhodopsine (Rh1-Rh6), beteiligt. CRY ist sowohl in der Mehrheit der Uhrneuronen als auch in den Komplexaugen zu finden. Die Lokalisation der Rhodopsine ist im Gegensatz dazu auf die Photorezeptoren – die Komplexaugen, die Ocellen und die HB-Äuglein – beschränkt. CRY gilt als der entscheidende Photorezeptor in der circadianen Uhr von Drosophila. Zwar können Mutanten, die kein CRY besitzen (cry01), ihre Laufaktivitätsrhythmen durch Licht-Dunkel-Zyklen synchronisieren, jedoch brauchen sie dafür mehrere Tage und damit erheblich länger als wildtypische Fliegen. In diesem Verhalten ähneln cry01-Mutanten den Säugetieren, die nicht über interne Photorezeptoren verfügen und Licht somit ausschließlich über ihre Lichtsinnesorgane (Augen) wahrnehmen. Demnach wären bei cry01-Fliegen säugetierähnliche Phasenverschiebungen des Laufaktivitäts-rhythmus auf Lichtpulse zu erwarten. Um diesen Sachverhalt zu untersuchen, wurde sowohl für cry01-Mutanten als auch für Wildtyp-Fliegen eine Phasenresponsekurve (PRC) aufgezeichnet, wobei einstündige Lichtpulse mit einer Intensität von 1000 lux als Stimulus dienten. Wir erhielten für die cry01-Mutanten tatsächlich eine säugetierähnliche PRC, welche auch als so genannte Typ 1 PRC bezeichnet wird und sich durch eine im Vergleich zum Wildtyp verringerte Amplitude (< 25%) auszeichnete. Die dabei beobachteten maximalen Phasenverschiebungen betrugen ungefähr eine Stunde. Dies galt sowohl für Lichtpulse, die in der ersten Hälfte der subjektiven Nacht gegeben wurden und die Laufaktivität verzögerten (nach hinten verschoben), als auch für Lichtpulse, die in der zweiten Hälfte der subjektiven Nacht gegeben wurden und die Laufaktivität beschleunigten (nach vorne verschoben). Die für cry01-Mutanten ermittelten Reaktionen auf einstündige Lichtpulse erklären die langsame Resynchronisation der Mutanten auf Phasenverschiebungen des Licht-Dunkel-Zyklus (LD-Zyklus). Allerdings zeigte die PRC von cry01-Mutanten auch überraschende Besonderheiten, die bisher für kein Tier berichtet wurden. Üblicherweise hat eine PRC eine so genannte „Tot-Zone“ am subjektiven Tag, d. h. die Tiere reagieren nicht auf Lichtreize, die während des subjektiven Tages verabreicht werden. Die PRC der cry01-Mutanten zeichnete sich durch eine zweite solche Tot-Zone in der Mitte der subjektiven Nacht (ZT17-ZT19) aus. Außerdem konnten die Phasenverschiebungen in cry01-Mutanten weder durch eine Verlängerung noch durch eine Verstärkung des Reizes gesteigert werden. Dies steht im Gegensatz zu wildtypischen Fliegen und anderen Tieren, deren PRC dosisabhängig ist. Bei cry01-Mutanten riefen dagegen sowohl sechsstündige Lichtpulse der zuvor verwendeten Intensität (1000 lux) als auch einstündige Lichtpulse hoher Intensität (10.000 lux) sogar gegenteilige Effekte auf die Phasenverschiebung hervor. Die cry01-Mutanten reagierten auf den Stimulus, der jeweils in der ersten Nachthälfte einsetzte, unter beiden Bedingungen mit einer Vorverschiebung ihres Aktivitätsrhythmus anstatt mit der eigentlich erwarteten Verzögerung. Obwohl CRY sicher die wichtigste Rolle einnimmt, trägt auch das visuelle System zur Lichtsensitivität und Synchronisation der inneren Uhr der Fliege bei. Dies ist vor allem morgens und abends in der Dämmerung der Fall. Cry01-Mutanten reagierten auf Lichtpulse, die morgens oder abends gegeben wurden, mit den oben beschriebenen einstündigen Phasenverschiebungen. Dies reicht aus, um die Aktivität der Fliegen auf einen Licht-Dunkel-Zyklus zu synchronisieren. Rhodopsin 7 (Rh7) ist ein noch nahezu unbeschriebenes Protein, das Ähnlichkeiten in seiner Aminosäuresequenz zu den bereits bekannten Drosophila-Rhodopsinen besitzt und daher als potentieller neuer Photorezeptor betrachtet wird. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit dem Expressionsmuster sowie den möglichen Funktionen von Rh7, insbesondere in der circadianen Photorezeption. Darüber hinaus wurden rh70 cry01-Doppelmutanten getestet, um eine eventuelle Interaktion zwischen Rh7 und CRY zu untersuchen. Rh1, das in jeweils sechs von acht Photorezeptorzellen (R1-R6) der insgesamt rund 800 Ommatidien exprimiert wird, stellt das häufigste Photopigment im Komplexauge von Drosophila dar. Zum einen vermittelt Rh1 die Wahrnehmung von Bewegungen, zum anderen besitzt es wichtige strukturelle Aufgaben, da es sowohl eine normale Entwicklung der Photorezeptorzellen als auch deren Erhaltung gewährleistet. Um eine mögliche Beteiligung in der Lichtwahrnehmung zu untersuchen, wurde Rh7 anstelle von Rh1 exprimiert. Rh7 konnte in der Tat Rh1 unter beiden Aspekten ersetzen. Seine Expression verhinderte nicht nur die Degeneration der Retina, sondern ermöglichte zudem optomotorische Reaktionen, die auf einem intakten Bewegungssehen beruhen. In adulten Fliegen wird Rh7 auf Ebene der Transkription in vergleichbaren Mengen im Gehirn und in der Retina exprimiert. Aufgrund der geringen Spezifität der anti-Rh7 Antikörper konnte dieses Ergebnis leider nicht auf Proteinebene bestätigt werden. Die Untersuchung von rh7-Knockout-Mutanten (rh70) befürwortete jedoch eine alternative Funktion von Rh7 in vivo. In vorangegangenen Versuchen führte der Verlust von Rh7 zu einer gesteigerten Sensitivität der Komplexaugen, was wahrscheinlich auf einer verminderten Lichtadaptation beruhte. Wir versuchten diese Hypothese auf Ebene der circadianen Photorezeption zu überprüfen und zeichneten dazu die Laufaktivität der Fliegen auf, da ihr Aktivitätsrhythmus einen verlässlichen Output der circadianen Uhr darstellt. Grundsätzlich wiesen die rh70-Mutanten das für Wildtyp-Fliegen typische bimodale Aktivitätsmuster auf, das sich durch zwei Aktivitätsmaxima auszeichnet, die entsprechend ihrer Lage als Morgen- beziehungsweise Abendaktivitätsgipfel bezeichnet werden. Dabei wurde beobachtet, dass sich rh70-Mutanten wie Wildtyp-Fliegen verhalten, die hohen Lichtintensitäten ausgesetzt sind. So zeigte deren Aktivitätsrhythmus unter allen Versuchsbedingungen eine verlängerte Mittagspause, die durch einen großen Abstand zwischen den beiden Aktivitätsmaxima hervorgerufen wurde. Durch diese Versuche wurde die Hypothese, dass Rh7 als eine Art Schirmpigment wirken könnte, auf Verhaltensebene bestätigt. Das Verhalten der cry01-Fliegen zeichnete sich im Wesentlichen durch eine unerwartet hohe Flexibilität der beiden Aktivitätsmaxima aus. Diese konnten auch unter extremen Photoperioden an die Übergänge von Licht und Dunkelheit gekoppelt werden. Der Aktivitätsrhythmus der entsprechenden rh70 cry01-Doppelmutanten wurde durch eine ausgeprägte Abendaktivität bestimmt und erlaubte es nicht, Rückschlüsse auf eine synergistische oder antagonistische Wirkung von Rh7 und CRY zu ziehen. Zukünftige Versuche könnten die verschiedenen circadianen Phänotypen auf molekularer Ebene charakterisieren, z. B. durch Untersuchung der Oszillationen der Uhrproteine in den verantwortlichen Schrittmacher-Neuronen. Zum einen konnten die Versuche dieser Arbeit bestätigen, dass Rh7 in der Tat über die klassische Phototransduktionskaskade als Photorezeptor wirken kann. Darüber hinaus wurden auf Ebene der circadianen Photorezeption weitere Anzeichen für eine alternative in vivo Funktion von Rh7 gesammelt. Diese sprechen für eine Rolle von Rh7 als Schirmpigment für Rh1, wodurch Rh7 an der einwandfreien Lichtadaptation beteiligt wäre. KW - Circadiane Rhythmik KW - Drosophila KW - Photorezeption KW - Circadian Rhythms Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72209 ER - TY - JOUR A1 - Schneider, Christof W. A1 - Tautz, Jürgen A1 - Grünewald, Bernd A1 - Fuchs, Stefan T1 - RFID Tracking of Sublethal Effects of Two Neonicotinoid Insecticides on the Foraging Behavior of Apis mellifera JF - PLoS One N2 - The development of insecticides requires valid risk assessment procedures to avoid causing harm to beneficial insects and especially to pollinators such as the honeybee Apis mellifera. In addition to testing according to current guidelines designed to detect bee mortality, tests are needed to determine possible sublethal effects interfering with the animal's vitality and behavioral performance. Several methods have been used to detect sublethal effects of different insecticides under laboratory conditions using olfactory conditioning. Furthermore, studies have been conducted on the influence insecticides have on foraging activity and homing ability which require time-consuming visual observation. We tested an experimental design using the radiofrequency identification (RFID) method to monitor the influence of sublethal doses of insecticides on individual honeybee foragers on an automated basis. With electronic readers positioned at the hive entrance and at an artificial food source, we obtained quantifiable data on honeybee foraging behavior. This enabled us to efficiently retrieve detailed information on flight parameters. We compared several groups of bees, fed simultaneously with different dosages of a tested substance. With this experimental approach we monitored the acute effects of sublethal doses of the neonicotinoids imidacloprid (0.15-6 ng/bee) and clothianidin (0.05-2 ng/bee) under field-like circumstances. At field-relevant doses for nectar and pollen no adverse effects were observed for either substance. Both substances led to a significant reduction of foraging activity and to longer foraging flights at doses of >= 0.5 ng/bee (clothianidin) and >= 1.5 ng/bee (imidacloprid) during the first three hours after treatment. This study demonstrates that the RFID-method is an effective way to record short-term alterations in foraging activity after insecticides have been administered once, orally, to individual bees. We contribute further information on the understanding of how honeybees are affected by sublethal doses of insecticides. KW - memory KW - nicotinic acetylcholine-receptors KW - unpaired median neurons KW - honey bees KW - learning performances KW - toxicity KW - hymenoptera KW - pesticides KW - relevance KW - agonist Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131753 VL - 7 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Mögele, Stefanie T1 - Retrospektive klinische Studie zur Überlebenswahrscheinlichkeit von Stift-Stumpfaufbauten T1 - Retrospective clinical study on the survival probability of cast post and cores N2 - Ziel der retrospektiven Studie war es, den Einﬂuss der prothetischen Restauration, beziehungsweise der Position des Pfeilers im Zahnbogen sowie der Art des restaurierten Zahnes auf das Überleben von mit Stift-Stumpfaufbauten rekonstruierten Zähnen zu untersuchen. Die verschiedenen Parameter, die zu Erfolg oder Misserfolg geführt haben, sollten analysiert werden, um gegebenenfalls deren Einﬂuss auf die Verweildauer der Stift-Stumpfaufbauten beziehungsweise der damit versorgten Zähne in Form einer Überlebenszeitanalyse zu untersuchen Seit 1999 wurden Patienten, die in der Klinik mit einem Stift-Stumpfaufbau versorgt worden waren, protokollarisch erfasst. Die koronal stark zerstörten Zähne wurden durch ein weitgehend standardisiertes Behandlungsverfahren rekonstruiert und mit diversen prothetischen Restaurationen versehen. Das Patientenkollektiv umfasste 195 Patienten mit 320 Stift-Stumpfaufbauten. Zur Überlebenszeitanalyse kam die Methode nach Kaplan-Meier zum Einsatz. Die gruppenbezogenen Überlebenskurven wurden mittels Log-Rang-Test auf statistische Signiﬁkanz getestet. Die häuﬁgsten Misserfolgsgründe stellten Dezementierungen der Stift-Stumpfauf- bauten und Entzündungszeichen mit apikalen Läsionen dar. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass der Erfolg einer postendodontischen Stiftverankerung je nach Zahntyp und Art der prothetischen Versorgung variierte. Festsitzende prothetische Restaurationen auf der Basis eines Stift-Stumpfaufbaus im Frontzahn- und Prämolarenbereich hatten eine relativ hohe Überlebeswahrscheinlichkeit, vor allem wenn sie Brückenpfeiler waren. War der mit einem Stift-Stumpfaufbau rekonstruierte Zahn aber endständig in der Zahnreihe, überdurchschnittlichen Belastungen ausgesezt - wie der Eckzahn - oder diente als endständiger Pfeiler einer herausnehmbaren teleskopierenden Prothese, waren frühzeitige Komplikationen wahrscheinlich. Die Ergebnisse zeigten, dass eine primäre Verblockung die Überlebenswahrscheinlichkeit von Innenteleskopkronen positiv beeinﬂussen konnte. N2 - The aim of the retrospective study was to examine the influence of the prosthetic restauration, the location of the tooth in the dental arc and the type of tooth restored on the survival time of teeth restored with cast post and cores. The different factors, leading to sucess or failure should be analysed to identfiy the influence on durability of post and cores and restored teeth. Since 1999 files of patiens who received cast post and cores were colleted. The teeth with coronal hard-tissue defects were restored using standardised techniques and were prepared for fitting permanent prosthetic restauration. 195 patients with 320 cast post and cores were collected. The survival probability was assesed using Kaplan-Meier analysis; Log-Rank-test was used to asses statistically significant risk of failure between sub-assembly groups. The most common causes of failure were loss of retention and inflammation with apical lesion. The results of the study represent that success did depend on type of tooth restored and type of restauration fitted. High survival probability was reached for cast post and cores fitted in the anterior and premolar region especially when they were bridge abutments. For teeth restored with cast post and cores at the end of the dental arc, exposed to superior stress - like canins or terminal abutments of a telescopic crown retainted removable partial denture, early failures were supposable. With regard to the results of the study the survival probability of telescopic crowns seemed to be enhanced by primary locking. KW - Überlebenszeit KW - Klinisches Experiment KW - survival probability Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72075 ER - TY - THES A1 - Baltrusch, Stefanie T1 - Retrospektive Analyse von Amputationen im Fußbereich infolge peripherer arterieller Verschlußkrankheit T1 - Retrospective Analysis of Foot Amputations Caused by Peripheral Arterial Obstructive Disease N2 - Die Auswertung des Patientenkollektivs von 2000 bis 2004 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg ergab 63 Patienten (Gruppe 1), die einer Minoramputation und 59 Patienten die einer Minor- mit konsekutiver Majoramputation (Gruppe 2) infolge pAVK unterzogen wurden. Eine Abhängigkeit zwischen Alter und Majornachamputationsrate konnte nicht festgestellt werden, jedoch eine Tendenz beim Einfluss von Comorbiditäten wie Diabetes mellitus und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz auf die Wundheilung und Liegedauer. Die Anzahl an durchgeführten gefäßchirurgischen Eingriffen wie PTA und Bypass-Operation lag in beiden Gruppen mit 65% bzw. 72% im Vergleich zur Literatur im Standardbereich. Eine hohe Rate an gefäßmedizinischer Diagnostik und Therapie scheint auch bei fortgeschrittener pAVK (Grad IV) erforderlich, um die Notwendigkeit von Amputationen insbesondere die Anzahl an Majoramputationen zu verringern. Bei hoher und mit Gruppe 1 vergleichbarer Interventionsrate in Gruppe 2 lässt sich allerdings auch erkennen, dass trotz Ausschöpfung dieser Massnahmen die Rate an Majoramputationen und damit des Beinverlustes hoch ist. Positiv zu werten ist, dass es bei über 50% der Amputierten ausgereicht hat, eine Amputation im Fussbereich (Minoramputation) durchzuführen. Bei diesen 63 Patienten, war bei 58 Patienten sogar nur ein Eingriff nötig. Ferner handelte es sich bei den Majoramputationen in der Mehrzahl um Unterschenkelamputation, und somit um einen nur partiellen Beinverlust . 76% der durchgeführten ersten Majoramputationen erfolgten in den ersten beiden Monaten nach vorausgegangener Minoramputation, die größte Anzahl innerhalb des ersten Monats. Auch die letzte Amputation, die definitive Versorgung, erfolgte in den meisten Fällen innerhalb der ersten beiden Monate nach Primäreingriff. Somit ist ein nur unwesentlicher Aufschub bis zur definitiven Versorgung ersichtlich. Der Versuch einer Konsolidierung der Ischämiefolgen (Gangrän) mittels Minoramputation scheint bei fortgeschrittener pAVK im Stadium IV nach Ausschöpfung der gefäßmedizinischen Diagnostika und Interventionen somit immer gerechtfertigt, und sollte wenn möglich einer Majoramputation vorgezogen werden. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer in der Gruppe der Minoramputationen lag bei 28 Tagen, in der Gruppe 2 der Majoramputationen bei 39 Tagen. Die Mortalitätsrate ergibt einen deutlich erhöhten Wert in der Gruppe der Majoramputationen. Die Dreijahresmortalität betrug in der Gruppe der Minoramputationen 20% und der Majoramputationen 58%. Es zeigte sich eine Zunahme der Mortalität mit zunehmender Amputationshöhe und zunehmender Zahl der Amputationen. Diese Daten lassen sich mit 52 aktuellen Literaturangaben durchaus vergleichen und beweisen die schlechte Prognose für AVK-Patienten, bei denen eine Majoramputation unausweichlich ist. Insgesamt ist es wichtig, dass ein Team aus Chirurgen, Gefäßchirurgen, Radiologen und Angiologen kooperativ zusammen arbeitet, um dem Patienten, eine für ihn beste Versorgung anbieten zu können. Hier sollte auch nicht vor einem oft höheren Patientenalter zurückgeschreckt werden, denn häufig konnte gerade bei diesen Patienten durch eine Bypass-Operation eine sonst vermutlich unumgängliche Amputation im Unter- bzw. Oberschenkelbereich verhindert werden. N2 - This medical dissertation contains the statistical evaluation and analysis of the patient collective of the surgical ward of the university hospital of Wuerzburg, Germany, from January 2000 to December 2004 which were treated for peripheric arterial obstructive disease (PAOD). Two patient groups / samples were compared: Group 1 with 63 patients who underwent a minor amputation and Group 2 with 59 patients who underwent minor and consecutively a major amputation. A correlation beween the patiens age and the rate of major consecutive amputations was not determined. But there was a tendency of impact of comorbidities such as diabetes mellitus and kidney insufficiency with dialysis onto the wound healing progress and the length of the hospital stay. KW - PAVK KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - Arterielle Verschlusskrankheit KW - PAVK KW - Raucherbein KW - Beinamputation KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113975 ER - TY - JOUR A1 - Holst, Alexandra Ioana A1 - Holst, Stefan A1 - Hirschfelder, Ursula A1 - von Seckendorff, Volker T1 - Retrieval analysis of different orthodontic brackets: the applicability of electron microprobe techniques for determining material heterogeneities and corrosive potential JF - Journal of applied oral science N2 - Objective: The objective of this study was to investigate the applicability of microanalytical methods with high spatial resolution to the characterization of the composition and corrosion behavior of two bracket systems. Material and methods: The surfaces of six nickel-free brackets and six nickel-containing brackets were examined for signs of corrosion and qualitative surface analysis using an electron probe microanalyzer (EPMA), prior to bonding to patient's tooth surfaces and four months after clinical use. The surfaces were characterized qualitatively by secondary electron (SE) images and back scattered electron (BSE) images in both compositional and topographical mode. Qualitative and quantitative wavelength-dispersive analyses were performed for different elements, and by utilizing qualitative analysis the relative concentration of selected elements was mapped two-dimensionally. The absolute concentration of the elements was determined in specially prepared brackets by quantitative analysis using pure element standards for calibration and calculating correction-factors (ZAF). Results: Clear differences were observed between the different bracket types. The nickel-containing stainless steel brackets consist of two separate pieces joined by a brazing alloy. Compositional analysis revealed two different alloy compositions, and reaction zones on both sides of the brazing alloy. The nickel-free bracket was a single piece with only slight variation in element concentration, but had a significantly rougher surface. After clinical use, no corrosive phenomena were detectable with the methods applied. Traces of intraoral wear at the contact areas between the bracket slot and the arch wire were verified. Conclusion: Electron probe microanalysis is a valuable tool for the characterization of element distribution and quantitative analysis for corrosion studies. KW - orthodontic brackets KW - dental casting alloys KW - metallurgical characterization KW - galvanic corrosion KW - surface analysis KW - nickel release KW - archwires KW - titanium KW - fluoride KW - biocompatibility KW - appliances KW - electron probe microanalysis KW - nickel Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130415 VL - 20 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Ritz, Thomas A1 - Enlow, Michelle Bosquet A1 - Schulz, Stefan M. A1 - Kitts, Robert A1 - Staudenmayer, John A1 - Wright, Rosalind J. T1 - Respiratory Sinus Arrhythmia as an Index of Vagal Activity during Stress in Infants: Respiratory Influences and Their Control JF - PLoS One N2 - Respiratory sinus arrhythmia (RSA) is related to cardiac vagal outflow and the respiratory pattern. Prior infant studies have not systematically examined respiration rate and tidal volume influences on infant RSA or the extent to which infants' breathing is too fast to extract a valid RSA. We therefore monitored cardiac activity, respiration, and physical activity in 23 six-month old infants during a standardized laboratory stressor protocol. On average, 12.6% (range 0-58.2%) of analyzed breaths were too short for RSA extraction. Higher respiration rate was associated with lower RSA amplitude in most infants, and lower tidal volume was associated with lower RSA amplitude in some infants. RSA amplitude corrected for respiration rate and tidal volume influences showed theoretically expected strong reductions during stress, whereas performance of uncorrected RSA was less consistent. We conclude that stress-induced changes of peak-valley RSA and effects of variations in breathing patterns on RSA can be determined for a representative percentage of infant breaths. As expected, breathing substantially affects infant RSA and needs to be considered in studies of infant psychophysiology. KW - responses KW - heart-rate-variability KW - pulmonary gas-exchange KW - still-face KW - baroreflex mechanism KW - period variability KW - preterm infants KW - waking states KW - reactivity KW - attention Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135396 VL - 7 IS - 12 ER - TY - RPRT A1 - Linker, Ralf, A. A1 - Meuth, Sven G. A1 - Magnus, Tim A1 - Korn, Thomas A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Report on the 4'th scientific meeting of the "Verein zur Förderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 2'nd - Nov. 4'th, 2012 [meeting report] N2 - From November 2nd - 4th 2012, the 4th NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Again more than 60 participants, predominantly at the doctoral student or postdoc level, gathered to share their latest findings in the fields of neurovascular research, neurodegeneration and neuroinflammation. Like in the previous years, the symposium provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects in the stimulating surroundings of the Brandenburg outback. This year’s keynote lecture on the pathophysiological relevance of neuronal networks was given by Christian Gerloff, Head of the Department of Neurology at the University Clinic of Hamburg-Eppendorf. Another highlight of the meeting was the awarding of the NEUROWIND e.V. prize for young scientists working in the field of experimental neurology. The award is donated by the Merck Serono GmbH, Darmstadt, Germany and is endowed with 20.000 Euro. This year the jury decided unanimously to adjudge the award to Michael Gliem from the Department of Neurology at the University Clinic of Düsseldorf (group of Sebastian Jander), Germany, for his outstanding work on different macrophage subsets in the pathogenesis of ischemic stroke published in the Annals of Neurology in 2012. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76407 ER - TY - JOUR A1 - Kleinschnitz, Christph A1 - Meuth, Sven G. A1 - Magnus, Tim A1 - Korn, Thomas A1 - Linker, Ralf A. T1 - Report on the 3'rd scientific meeting of the "Verein zur Förderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 4'th - Nov. 6'th, 2011 N2 - From November 4th- 6th 2011, the 3rd NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Like in the previous years, the meeting provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects for young colleagues in the fields of neurovascular research, neuroinflammation and neurodegeneration. As kick-off to the scientific sessions, Reinhard Hohlfeld, Head of the Institute for Clinical Neuroimmunology in Munich, gave an illustrious overview on the many fascinations of neuroimmunologic research. A particular highlight on the second day of the meeting was the award of the 1’st NEUROWIND e.V. prize for young academics in the field of experimental neurology. This award is posted for young colleagues under the age of 35 with a significant achievement in the field of neurovascular research, neuroinflammation or neurodegeneration and comprises an amount of 20.000 Euro, founded by Merck Serono GmbH, Darmstadt. Germany. The first prize was awarded to Ivana Nikic from Martin Kerschensteiner’s group in Munich for her brilliant work on a reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis, published in Nature Medicine in 2011. This first prize award ceremony was a great incentive for the next call for proposals now upcoming in 2012. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75388 ER - TY - JOUR A1 - Erhardt, A. A1 - Akula, N. A1 - Schumacher, J. A1 - Czamara, D. A1 - Karbalai, N. A1 - Müller-Myhsok, B. A1 - Mors, O. A1 - Borglum, A. A1 - Kristensen, A. S. A1 - Woldbye, D. P. D. A1 - Koefoed, P. A1 - Eriksson, E. A1 - Maron, E. A1 - Metspalu, A. A1 - Nurnberger, J. A1 - Philibert, R. A. A1 - Kennedy, J. A1 - Domschke, K. A1 - Reif, A. A1 - Deckert, J. A1 - Otowa, T. A1 - Kawamura, Y. A1 - Kaiya, H. A1 - Okazaki, Y. A1 - Tanii, H. A1 - Tokunaga, K. A1 - Sasaki, T. A1 - Ioannidis, J. P. A. A1 - McMahon, F. J. A1 - Binder, E. B. T1 - Replication and meta-analysis of TMEM132D gene variants in panic disorder JF - Translational Psychiatry N2 - A recent genome-wide association study in patients with panic disorder (PD) identified a risk haplotype consisting of two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) (rs7309727 and rs11060369) located in intron 3 of TMEM132D to be associated with PD in three independent samples. Now we report a subsequent confirmation study using five additional PD case-control samples (n = 1670 cases and n 2266 controls) assembled as part of the Panic Disorder International Consortium (PanIC) study for a total of 2678 cases and 3262 controls in the analysis. In the new independent samples of European ancestry (EA), the association of rs7309727 and the risk haplotype rs7309727-rs11060369 was, indeed, replicated, with the strongest signal coming from patients with primary PD, that is, patients without major psychiatric comorbidities (n 1038 cases and n 2411 controls). This finding was paralleled by the results of the meta-analysis across all samples, in which the risk haplotype and rs7309727 reached P-levels of P = 1.4e-8 and P = 1.1e-8, respectively, when restricting the samples to individuals of EA with primary PD. In the Japanese sample no associations with PD could be found. The present results support the initial finding that TMEM132D gene contributes to genetic susceptibility for PD in individuals of EA. Our results also indicate that patient ascertainment and genetic background could be important sources of heterogeneity modifying this association signal in different populations. KW - candidate gene KW - genome-wide association KW - Japanese population Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133324 VL - 2 IS - e156 ER - TY - THES A1 - Peter, Dominik T1 - Reorganisation der Zellkontakte der Endothelbarriere bei der Stabilisierung durch cAMP und Rac1 T1 - Reorganization of Intercellular Junctions in Stabilization of Endothelial Barrier Functions by cAMP and Rac1 N2 - Zwischen Blutkompartiment und umliegenden Interstitium besteht eine Barriere, die durch eine einzelne Schicht aus Endothelzellen gebildet wird. Essentiell für diese Barriere, deren Funktion in der Begrenzung des Austausches von Flüssigkeit und gelösten Stoffen liegt, sind interzelluläre Junktionen, welche die Endothelzellen miteinander verbinden. Durch eine gestörte Funktion und Regulation der Endothelbarriere entstehen beim Menschen verschiedene Pathologien wie zum Beispiel Ödeme, hämorrhagischer Schlaganfall und vaskuläre Malformationen. Es ist bekannt, dass cAMP die Endothelbarriere zum Teil durch Aktivierung der kleinen GTPase Rac1 stabilisiert. Trotz der großen medizinischen Relevanz dieses Signalweges, sind die damit einhergehenden Effekte auf die interzellulären Kontakte auf ultrastruktureller Ebene weitgehend unbekannt. In mikrovaskulären Endothelzellkulturen kam es ähnlich wie in intakten Mikrogefäßen zur Stärkung der Barrierefunktion. So resultierte sowohl nach Behandlung mit Forskolin und Rolipram (F/R), welche zur Steigerung der intrazellulären cAMP-Spiegel führen, als auch nach Zugabe von 8-(4-chlorophenylthio)-2´-O-methyladenosin-3´,5´-cyclic monophosphorothioate (O-Me-cAMP), einem selektiven Aktivator des cAMP nachgeschalteten Epac/Rap1-Signalweges, ein Anstieg des TER; außerdem konnte durch beide Substanzen (F/R und O-Me-cAMP) die Aktivierung von Rac1 induziert werden. Desweiteren wurde eine verstärkte Intensität und Linearisierung des Immunfluoreszenzsignals der Zelljunktionsproteine VE-Cadherin und Claudin5 entlang der Zellgrenzen beobachtet. In der ultrastrukturellen Analyse der interzellulären Kontaktzonen-Architektur zeigte sich unter F/R- oder O-Me-cAMP-Exposition ein signifikanter Anstieg an komplexen Interdigitationen. Diese komplexen Strukturen waren dadurch charakterisiert, dass sich die Membranen benachbarter Zellen, die durch zahlreiche endotheliale Junktionen stabilisiert wurden, über vergleichsweise lange Distanzen eng aneinanderlegten, so dass ein deutlich verlängerter Interzellularspalt resultierte. Die Inhibition der Rac1-Aktivierung durch NSC-23766 verminderte die Barrierefunktion und blockierte effektiv die O-Me-cAMP-vermittelte Barrierestabilisierung und Reorganisation der Kontaktzone einschließlich der Junktionsproteine. Demgegenüber konnte die F/R-vermittelte Barrierestabilisierung durch NSC-23766 nicht beeinträchtigt werden. Parallel dazu durchgeführte Experimente mit makrovaskulären Endothelien zeigten, dass es in diesem Zelltyp unter Bedingungen erhöhter cAMP-Konzentrationen weder zur Rac1-Aktivierung noch zur Barrierestärkung oder Kontaktzonen-Reorganisation kam. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in mikrovaskulären Endothelien Rac1-vermittelte Änderungen der Kontaktzonen-Morphologie zur cAMP-induzierten Barrierestabilisierung beitragen. N2 - Evidence exists that cAMP stabilizes the endothelial barrier in part via activation of the small GTPase Rac1. However, despite the high medical relevance of this signaling pathway, the mechanistic effects on intercellular contacts on the ultrastructural level are largely unknown. In microvascular endothelial cell monolayers, in which increased cAMP strengthened barrier properties similar to intact microvessels in vivo, both forskolin and rolipram (F/R) to increase cAMP and 8-(4-chlorophenylthio)-2´-O-methyladenosine-3´,5´-cyclic monophosphorothioate (O-Me-cAMP) to stimulate exchange protein directly activated by cAMP/Ras proximate-1 (Epac/Rap1) signaling enhanced transendothelial electrical resistance (TER) and induced activation of Rac1. Concurrently, augmented immunofluorescence intensity and linearization of signals at cell borders were observed for intercellular junction proteins VE-cadherin and claudin5. Ultrastructural analysis of the intercellular contact zone morphology documented that exposure to F/R or O-Me-cAMP led to a significant increase in the proportion of contacts displaying complex interdigitations of cell borders in which membranes of neighboring cells were closely apposed over comparatively long distances and which were stabilized by numerous intercellular junctions. Interference with Rac1 activation by NSC-23766 completely abolished both barrier stabilization and contact zone reorganization in response to O-Me-cAMP whereas F/R-mediated barrier enhancement was not affected by NSC-23766. In parallel experiments using macrovascular endothelium, increased cAMP failed to induce Rac1 activation, barrier enhancement and contact zone reorganization. These results indicate that in microvascular endothelium Rac1-mediated alterations in contact zone architecture contributes to cAMP-induced barrier stabilization. KW - Endothelbarriere KW - Endothelial barrier functions KW - Adhärens-/ Occludensjunktionen KW - cAMP KW - Rho GTPase KW - Rac1 KW - Epac KW - adherens tight junctions Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97787 ER - TY - JOUR A1 - Kleinert, Stefan A1 - Roll, Petra A1 - Baumgaertner, Christian A1 - Himsel, Andrea A1 - Burkhardt, Harald A1 - Mueller, Adelheid A1 - Fleck, Martin A1 - Feuchtenberger, Martin A1 - Janett, Manfred A1 - Tony, Hans-Peter T1 - Renal Perfusion in Scleroderma Patients Assessed by Microbubble-Based Contrast-Enhanced Ultrasound N2 - Abstract: Objectives: Renal damage is common in scleroderma. It can occur acutely or chronically. Renal reserve might already be impaired before it can be detected by laboratory findings. Microbubble-based contrast-enhanced ultrasound has been demonstrated to improve blood perfusion imaging in organs. Therefore, we conducted a study to assess renal perfusion in scleroderma patients utilizing this novel technique. Materials and Methodology: Microbubble-based contrast agent was infused and destroyed by using high mechanical index by Siemens Sequoia (curved array, 4.5 MHz). Replenishment was recorded for 8 seconds. Regions of interests (ROI) were analyzed in renal parenchyma, interlobular artery and renal pyramid with quantitative contrast software (CUSQ 1.4, Siemens Acuson, Mountain View, California). Time to maximal Enhancement (TmE), maximal enhancement (mE) and maximal enhancement relative to maximal enhancement of the interlobular artery (mE%A) were calculated for different ROIs. Results: There was a linear correlation between the time to maximal enhancement in the parenchyma and the glomerular filtration rate. However, the other parameters did not reveal significant differences between scleroderma patients and healthy controls. Conclusion: Renal perfusion of scleroderma patients including the glomerular filtration rate can be assessed using microbubble-based contrast media. KW - Medizin KW - Scleroderma KW - renal perfusion KW - contrast-enhanced ultrasound. Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75207 ER - TY - JOUR A1 - Warnock, David G. A1 - Ortiz, Alberto A1 - Mauer, Michael A1 - Linthorst, Gabor E. A1 - Oliveira, João P. A1 - Serra, Andreas L. A1 - Maródi, László A1 - Mignani, Renzo A1 - Vujkovac, Bojan A1 - Beitner-Johnson, Dana A1 - Lemay, Roberta A1 - Cole, J. Alexander A1 - Svarstad, Einar A1 - Waldek, Stephen A1 - Germain, Dominique P. A1 - Wanner, Christoph T1 - Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation JF - Nephrology Dialysis Transplantation N2 - Background. The purpose of this study was to identify determinants of renal disease progression in adults with Fabry disease during treatment with agalsidase beta. Methods. Renal function was evaluated in 151 men and 62 women from the Fabry Registry who received agalsidase beta at an average dose of 1 mg/kg/2 weeks for at least 2 years. Patients were categorized into quartiles based on slopes of estimated glomerular filtration rate (eGFR) during treatment. Multivariate logistic regression analyses were used to identify factors associated with renal disease progression. Results. Men within the first quartile had a mean eGFR slope of –0.1 mL/min/1.73m2/year, whereas men with the most rapid renal disease progression (Quartile 4) had a mean eGFR slope of –6.7 mL/min/1.73m2/year. The risk factor most strongly associated with renal disease progression was averaged urinary protein:creatinine ratio (UP/Cr) ≥1 g/g (odds ratio 112, 95% confidence interval (95% CI) 4–3109, P = 0.0054). Longer time from symptom onset to treatment was also associated with renal disease progression (odds ratio 19, 95% CI 2–184, P = 0.0098). Women in Quartile 4 had the highest averaged UP/Cr (mean 1.8 g/g) and the most rapid renal disease progression: (mean slope –4.4 mL/min/1.73m2/year). Conclusions. Adults with Fabry disease are at risk for progressive loss of eGFR despite enzyme replacement therapy, particularly if proteinuria is ≥1 g/g. Men with little urinary protein excretion and those who began receiving agalsidase beta sooner after the onset of symptoms had stable renal function. These findings suggest that early intervention may lead to optimal renal outcomes. KW - proteinuria KW - enzyme replacement therapy KW - alpha galactosidase KW - Fabry disease KW - genetic renal disease Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124697 VL - 27 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Brevoord, Daniel A1 - Kranke, Peter A1 - Kuijpers, Marijn A1 - Weber, Nina A1 - Hollmann, Markus A1 - Preckel, Benedikt T1 - Remote Ischemic Conditioning to Protect against Ischemia-Reperfusion Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis JF - PLoS One N2 - Background: Remote ischemic conditioning is gaining interest as potential method to induce resistance against ischemia reperfusion injury in a variety of clinical settings. We performed a systematic review and meta-analysis to investigate whether remote ischemic conditioning reduces mortality, major adverse cardiovascular events, length of stay in hospital and in the intensive care unit and biomarker release in patients who suffer from or are at risk for ischemia reperfusion injury. Methods and Results: Medline, EMBASE and Cochrane databases were searched for randomized clinical trials comparing remote ischemic conditioning, regardless of timing, with no conditioning. Two investigators independently selected suitable trials, assessed trial quality and extracted data. 23 studies in patients undergoing cardiac surgery (15 studies), percutaneous coronary intervention (four studies) and vascular surgery (four studies), comprising in total 1878 patients, were included in this review. Compared to no conditioning, remote ischemic conditioning did not reduce mortality (odds ratio 1.22 [95% confidence interval 0.48, 3.07]) or major adverse cardiovascular events (0.65 [0.38, 1.14]). However, the incidence of myocardial infarction was reduced with remote ischemic conditioning (0.50 [0.31, 0.82]), as was peak troponin release (standardized mean difference -0.28 [-0.47, -0.09]). Conclusion: There is no evidence that remote ischemic conditioning reduces mortality associated with ischemic events; nor does it reduce major adverse cardiovascular events. However, remote ischemic conditioning did reduce the incidence of peri-procedural myocardial infarctions, as well as the release of troponin. KW - cardiac protection KW - stent KW - acute kidney injury KW - coronary artery bypass KW - randomized controlled trial KW - myocardial-infarction KW - aneurysm repair KW - graft surgery KW - humans KW - angioplasty Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134471 VL - 7 IS - 7 ER - TY - THES A1 - Hölscher, Uvo Christoph T1 - Relaxations-Dispersions-Bildgebung in der Magnetresonanztomographie T1 - Relaxation Dispersion Magnetic Resonance Imaging N2 - Das Ziel dieser Promotion ist der Aufbau eines dreMR Setups für einen klinischen 1,5T Scanner, das die Relaxations-Dispersions-Bildgebung ermöglicht, und die anschließende Ergründung von möglichst vielen Anwendungsfeldern von dreMR. Zu der Aufgabe gehört die Bereitstellung der zugrunde liegenden Theorie, der Bau des experimentellen Setups (Offset-Spule und Stromversorgung) sowie die Programmierung der nötigen Software. Mit dem gebauten Setup konnten zwei große Anwendungsfelder — dreMR Messungen mit und ohne Kontrastmitteln — untersucht werden. N2 - The goal of this dissertation is the design of a dreMR setup for a clinical 1.5T whole body scanner and the subsequent exploration of possible application fields for the dreMR method. This task includes the investigation of the underlying theory, the design and construction of the dreMR setup (offset-coil and current driver) and the preparation of required software. Two major application fields have been demonstrated: dreMR with and without contrast agents. KW - Kernspintomografie KW - MRT KW - Dispersion KW - dreMR KW - MRI KW - dreMR KW - NMR-Tomographie KW - Kontrastmittel KW - Bilderzeugung Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79554 ER - TY - JOUR A1 - Roeser, Karolin A1 - Eichholz, Ruth A1 - Schwerdtle, Barbara A1 - Schlarb, Angelika A. A1 - Kübler, Andrea T1 - Relationship of sleep quality and health-related quality of life in adolescents according to self- and proxy ratings: a questionnaire survey N2 - Introduction: Sleep disturbances are common in adolescents and adversely affect performance, social contact, and susceptibility to stress. We investigated the hypothesis of a relationship between sleep and health-related quality of life (HRQoL), and applied self- and proxy ratings. Materials and Methods: The sample comprised 92 adolescents aged 11–17 years. All participants and their parents completed a HRQoL measure and the Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC ). Children with SDSC T -scores above the normal range (above 60) were classified as poor sleepers. Results: According to self- and proxy ratings, good sleepers reported significantly higher HRQoL than poor sleep- ers. Sleep disturbances were significantly higher and HRQoL significantly lower in self- as compared to parental ratings. Parent-child agreement was higher for subscales measuring observable aspects. Girls experienced significantly stronger sleep disturbances and lower self-rated HRQoL than boys. Discussion: Our findings support the positive relationship of sleep and HRQoL. Furthermore, parents significantly underestimate sleep disturbances and overestimate HRQoL in their children. KW - Psychiatrie KW - quality of life KW - sleep KW - adolescence KW - parent-child agreement KW - sleep disorders Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75953 ER - TY - JOUR A1 - Pandurangan, Sudhakar A1 - Pajak, Agnieszka A1 - Molnar, Stephen J. A1 - Cober, Elroy R. A1 - Dhaubhadel, Sangeeta A1 - Hernández-Sebastià, Cinta A1 - Kaiser, Werner M. A1 - Nelson, Randall L. A1 - Huber, Steven C. A1 - Marsolais, Frédéric T1 - Relationship between asparagine metabolism and protein concentration in soybean seed JF - Journal of Experimental Botany N2 - The relationship between asparagine metabolism and protein concentration was investigated in soybean seed. Phenotyping of a population of recombinant inbred lines adapted to Illinois confirmed a positive correlation between free asparagine levels in developing seeds and protein concentration at maturity. Analysis of a second population of recombinant inbred lines adapted to Ontario associated the elevated free asparagine trait with two of four quantitative trait loci determining population variation for protein concentration, including a major one on chromosome 20 (linkage group I) which has been reported in multiple populations. In the seed coat, levels of asparagine synthetase were high at 50 mg and progressively declined until 150 mg seed weight, suggesting that nitrogenous assimilates are pre-conditioned at early developmental stages to enable a high concentration of asparagine in the embryo. The levels of asparaginase B1 showed an opposite pattern, being low at 50 mg and progressively increased until 150 mg, coinciding with an active phase of storage reserve accumulation. In a pair of genetically related cultivars, ∼2-fold higher levels of asparaginase B1 protein and activity in seed coat, were associated with high protein concentration, reflecting enhanced flux of nitrogen. Transcript expression analyses attributed this difference to a specific asparaginase gene, ASPGB1a. These results contribute to our understanding of the processes determining protein concentration in soybean seed. KW - soybean KW - seed protein concentration KW - quantitative trait locus KW - asparagine synthetase KW - asparagine KW - asparaginase Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126900 VL - 63 IS - 8 ER - TY - THES A1 - Schmid, Benedikt T1 - Relation between cerebral arterio-venous transit time and neuropsychological performance in patients with vascular dementia T1 - Beziehung zwischen zerebraler arterio-venöser Transitzeit und neuropsychologischer Testleistung bei Patienten mit vaskulärer Demenz N2 - Dementia, or any form of degenerative cognitive decline, is one of the major problems in present, and even more will be in future medicine. With Alzheimer's disease (AD) being the most prevalent, Vascular Dementia is the second most entity of dementing processes in the elderly. As diagnostic criteria are still imprecise and in many cases do not embrace early stages of the disease, recent studies have proposed more detailed classifications of the newly created condition Vascular Cognitive Impairment (VCI). Of all conditions subsumed under this term, subcortical small-vessel alterations are the most common cause for cognitive decline. The diagnosis of dementia / cognitive impairment is presently often made in late stages of the disease, when therapeutical options are poor. Thus, early detection of changes of the subcortical small vessels is desirable, when there is still time to identify and aggressively treat risk factors and underlying conditions like diabetes, hyper- or hypotension, and hyperlipidemia. This study aimed to evaluate whether cTT correlates to cognitive dysfunction, i.e. if cTT is fit as an early diagnostic tool for VCI. The study cohort included 38 patients from the Neurological Clinic of the Würzburg University hospital admitted due to diagnoses other than dementia or stroke. As a result of this study it turned out that cTT is certainly capable of fulfilling the task to easily and effectively detect and evaluate possible microvascular lesions of the brain with respect to the actual clinical relevance for the patient. When compared to the other proposed diagnostic tools, neuropsychological testing and MRI, the advantages of cTT are obvious: its measurement is a low-cost and quick procedure which would spare both patients and examiners a long neuropsychological exam or complement it. cTT is safe to assess as the only possible risks derive from the use of the contrast agent, which are rare and easily manageable. It has also proven to be more accurate in showing the extent of cognitive impairment than MRI. Finally, it is widely available. The only prerequisite is an ultrasound machine capable of transcranial color-coded duplex sonography. No cost-intensive procedures like MRI are needed. So, with neuropsychological testing remaining the gold standard, cTT here proved to be a reliable alternative which is more time- and cost-effective than MRI. N2 - Demenzen und alle anderen Formen kongnitiver Leistungseinschränkungen gehören heute zu den bedeutendsten medizinischen Herausforderungen und werden in der Zukunft noch weiter an Bedeutung gewinnen. Die häufigste der Demenzerkrankungen bei älteren Patienten ist die Alzheimer-Krankheit, gefolgt von den vaskulären Demenzen. Da die Diagnosekriterien in vielen Fällen noch unpräzise sind und vor allem frühe Stadien der Erkrankung nicht erfassen, wurden in der neueren Literatur detailliertere Untergruppen der neu eingeführten Entität „vaskuläre kognitive Funktionsstörung“ (vascular cognitive impairment, VCI) etabliert. Subkortikale Veränderungen an den kleinsten Gefäßen stellen unter allen Pathologien, die unter diesem Begriff subsumiert sind, die häufigste Ursache für kognitive Leistungseinschränkungen dar. Die Diagnose Demenz bzw. VCI wird oft erst in späten Stadien der Krankheit gestellt, wenn die therapeutischen Mittel bereits stark begrenzt sind. Deshalb wäre eine Möglichkeit zur frühen Entdeckung subkortikaler Gefäßveränderungen wünschenswert in einem Stadium der Krankheit, in dem es noch möglich ist, Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterielle Hyper- und Hypotonie und Fettstoffwechselstörungen auszumachen und konseqeuent zu behandeln. Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob cTT mit dem Ausmaß kognitiver Dysfunktion korreliert, ob also cTT als frühes diagnostisches Verfahren für vaskuläre demenzielle Prozesse geeignet ist. Die Studienpopulation umfasste 38 Patienten aus der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Würzburg. Ein Ergebnis dieser Studie ist, dass die cTT sicherlich in der Lage ist, einfach und zuverlässig mögliche mikrovaskuläre Schädigungen des Gehirns auch im Hinblick auf ihre tatsächliche klinische Relevanz zu entdecken. Im Vergleich mit anderen Diagnoseverfahren (Testpsychologie und MRT) sind die Vorteile der cTT offensichtlich: die Messung ist ein kostengünstiges und schnelles Verfahren, das sowohl Patienten als auch Untersuchern eine langwierige neuropsychologische Untersuchung erspart. Die Messung der cTT ist ein sicheres Verfahren, da die wenigen aus der Anwendung des Kontrastmittels sich ergebenden Risiken selten und gegebenenfalls leicht behandelbar sind. Zudem erwies sich die cTT als präziser bei der Aufgabe, das Ausmaß kognitiver Dysfunktion zu messen, als es die MRT vermochte. Zuletzt ist die cTT auch flächendeckend verfügbar. Die einzige Voraussetzung ist ein Duplex-fähiges Ultraschallgerät. Kostenintesive Untersuchungen wie die MRT können vermieden werden. Wenn auch die Testpsychologie der Goldstandard bleiben wird, erwies sich die cTT als zuverlässige Alternative die im Vergleich zur MRT sowohl Zeit als auch Kosten spart. KW - Demenz KW - Psychologische Diagnostik KW - Neuropsychologie KW - Ultraschall KW - Ultraschalldiagnostik KW - dementia KW - neuropsychology KW - ultrasound Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71234 ER - TY - THES A1 - Haydn, Johannes T1 - Regulation of ERK1/2 signaling in melanoma T1 - Regulation des ERK1/2 Signalwegs im Melanom N2 - Die Mechanismen in einer Zelle, die die Genexpression und somit den Stoffwechsel, das Wachstum und das gesamte Zellverhalten steuern, sind ebenso bedeutsam für das Verständnis der grundlegenden Biologie einer lebenden Zelle wie für die Vorgänge der Krebsentstehung. Dabei bilden hochvernetzte, und strikt regulierte Signaltransduktionswege die Basis für ein belastbares und zugleich hochflexibles regulatorisches Netzwerk. Die Störung solcher Signalkaskaden kann zum einen ursächlich aber auch modifizierend auf die Bildung von Tumoren wirken. Die von Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und RAS abhängigen Signalwege, die zur Aktivierung von AKT und ERK1/2 führen, sind hierbei von besonderem Interesse für die Entstehung des malignen Melanoms. Mutationen in Komponenten dieser Wege (z.B. NRAS, BRAF oder PTEN), die die Signalstärke erhöhen kommen in Melanomen sehr häufig vor. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen und vielfältigen Funktionen von MKP2, einem Feedbackregulator des ERK1/2-Weges, unter verschiedenen zellulären Rahmenbedingungen, untersucht. Des Weiteren wird eine Funktion des zum AP1-Komplex gehörenden FOSL1, einem unter transkriptioneller Kontrolle des ERK1/2-Weges stehendem Transkriptionsfaktors, hinsichtlich der Steuerung der Zell-Proliferation gezeigt. Weiterhin habe ich Aspekte der direkten pharmakologischen Inhibition des ERK1/2-Weges hinsichtlich ihres Effekts auf die Auslösung von Apoptose untersucht. Aufgrund der Häufigkeit von Mutationen in Genen, die für Proteine des ERK1/2-Weges kodieren (z.B. NRASQ61K, BRAFV600E), gilt die Inhibition dieses Signalwegs als vielversprechende Strategie zur Behandlung des Melanoms. Auch wenn klinische Studien, die Inhibitoren für MEK oder RAF als Einzelmedikamente verwenden, bei mehrmonatiger Behandlung sehr erfolgreich sind, konnten so keine langfristigen Erfolge erzielt werden. Aus diesem Grund werden nun Kombinationstherapien, die einen Inhibitor des ERK1/2-Weges und eine weitere Form der Therapie kombinieren, untersucht. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt, dass der spezifische MEK Inhibitor PD184352 Melanomzellen vor der Apoptosewirkung von Cisplatin schützen kann. Einzelbehandlung mit Cisplatin führt hierbei zur Akkumulation von DNA Schäden, die wiederum Caspase-abhängig Apoptose induzieren. Zusätzliche Anwendung des MEK Inhibitors verringerte jedoch in einigen Zelllinien das Potential von Cisplatin, Apoptose auszulösen. Diese Zellen zeigten eine verstärkte Aktivierung der Serin/Threonin-KInase AKT nach MEK Inhibition. Diese AKT Aktivierung führte zur Inaktivierung der FOXO Transkriptionsfaktoren, was wiederum die Expression des pro-apoptotischen BH3-only Proteins PUMA verringerte. PUMA selbst ist ein wichtiger Bestandteil der Apoptose Maschinerie, die durch Cisplatin aktiviert wird. Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Befunde deuten darauf hin, dass RTKs, im besonderen EGFR, bei diesem Crosstalk eine Rolle spielen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibition des RAS/RAF/MEK/ERK Signalweges im Melanom nicht zwangsläufig von Vorteil sein muss, falls die Zellen gleichzeitig mit einem genotoxischen Medikament behandelt werden. Hier kann sie sogar die Überlebensfähigkeit von Melanomzellen unter Apoptose induzierenden Bedingungen verbessern. N2 - The mechanisms that enable cells to regulate their gene expression and thus their metabolism, proliferation or cellular behaviour are not only important to understand the basic biology of a living cell, but are also of crucial interest in cancerogenesis. Highly interwoven and tightly regulated pathways are the basis of a robust but also flexible regulatory network. Interference with these pathways can be either causative for tumorigenesis or can modify its outcome. The receptor tyrosine kinase (RTK) and RAS dependent pathways leading to AKT or ERK1/2 activation are of particular interest in melanoma. These signaling modules are commonly activated by different mutations that can be found in various pathway components like NRAS, BRAF or PTEN. The first part of this work deals with the diverse and versatile functions of the ERK1/2 pathway feedbackregulator MKP2 in different cellular, melanoma relevant settings. In addition, a functional role of the AP1-complex member FOSL1, an ERK1/2 transcriptional target being implicated in the regulation of proliferation, is demonstrated. Secondly, aspects of direct pharmacological inhibition of the ERK1/2 pathway with regard to the induction of apoptosis have been analysed. Due to the high frequency of melanoma related mutations occurring in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway (e.g. NRASQ61K, BRAFV600E), inhibition of this signaling cascade is deemed to be a promising therapeutic strategy for the treatment of malignant melanoma. However, although in clinical trials mono-therapeutic treatment with MEK- or RAF inhibitors was successful in the short run, it failed to show satisfactory long-lasting effects. Hence, combination therapies using a MAPK pathway inhibitor and an additional therapy are currently under investigation. I was able to demonstrate that inhibition of MEK using the highly specific inhibitor PD184352 can have a protective effect on melanoma cells with regard to their susceptibility towards the apoptosis inducing agent cisplatin. Single application of cisplatin led to strong DNA damage and the induction of caspase-dependent apoptosis. Additional administration of the MEK inhibitor, however, strongly reduced the apoptosis inducing effect of cisplatin in several melanoma cell lines, These cells displayed an increased activation of the serine/threonine kinase AKT after MEK inhibition. This AKT activation concomitantly led to the phosphorylation of FOXO transcription factors, attenuating the cisplatin induced expression of the BH3-only protein PUMA. PUMA in turn was important to mediate the apoptosis machinery after cisplatin treatment. My results also indicate a participation of RTKs, in particular EGFR, in mediating MEK inhibitor induced activation of AKT. These results demonstrate that inhibition of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway in melanoma cell lines does not necessilary have favourable effects in a cytotoxic co-treatment situation. Instead, it can even enhance melanoma survival under pro-apoptotic conditions. KW - Melanom KW - MAP-Kinase KW - melanoma KW - MAP-Kinase KW - ERK signaling KW - Signalkette Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85727 ER - TY - THES A1 - Hubertus, Katharina T1 - Regulation des cAMP Spiegel und der Signaltransduktion in humanen Thrombozyten durch Prostanoid-Rezeptoren T1 - Regulation of cAMP level and signaltransduction in human platelets by prostanoid-receptors N2 - Prostanoide wirken über Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten. In dieser Arbeit wurde die Existenz und Funktionsweise der Prostanoid-Rezeptoren anhand synthetischer Agonisten und Antagonisten in humanen Thrombozyten nachgewiesen. Weiter wurde untersucht, über welche Prostanoid-Rezeptoren die Signaltransduktion der natürlichen Agonisten wie PGE2, PGE1 und PGA1 vermittelt wird, sowie das Zusammenspiel der Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten gezeigt. Das Vorhandensein der Prostaglandin E2 Synthase 3 wurde nachgewiesen sowie erste Anhaltspunkte für die Existenz eines Komplexes aus Prostaglandin E2 Synthase 3, Hitzeschockprotein-90 sowie Casein Kinase 2 gezeigt. N2 - Prostanoids act to platelet activation or inhibition via prostanoid-receptors. In this work, the existence and function of prostanoid receptors in human platelets was shown by using sythetic agonists and antagonists. Further, the prostanoid receptors taking part at the signaltransduction induced by endogen prostanoids like PGE2, PGE1 and PGA1 were examinated. The interactions of the prostanoid receptors in platelet activation and inhibition were shown. The existence of prostaglandin E2 synthase 3 in human platelets was shown and first evidence for a complexe of prostaglandin E2 synthase 3, heat shock protein 90 and casein kinase 2 was given. KW - Prostaglandine KW - Rezeptor KW - Cyclo-AMP KW - Prostanoid-Rezeptor KW - cAMP KW - Prostanoide KW - Thrombozyt KW - prostanoid receptor KW - platelets KW - cAMP KW - prostanoids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71996 ER - TY - THES A1 - Döhler, Anja T1 - Regulation der Toleranzinduktion von steady-state migratorischen Dendritischen Zellen durch den Transkriptionsfaktor RelB T1 - Regulation of tolerance induction by steady-state migratory dendritic cells through the transcription factor RelB N2 - Toleranz gegenüber Selbstantigenen in den peripheren Geweben kann durch CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) vermittelt werden. Diese Zellen entstehen entweder in Folge der thymischen T-Zellselektion (natürlich vorkommende Tregs, nTreg) oder durch Konversion aus naiven T-Zellen in den peripheren lymphatischen Organen (induzierte Tregs, iTregs). Im Vorfeld der Arbeit war bereits bekannt, dass Dendritische Zellen (DZ) eine wichtige Rolle bei der Generierung von iTreg spielen. Allerdings bestand weitestgehend Unklarheit darüber, welche DZ in welchem Reifungszustand dazu in der Lage sind, iTregs gegen peripher-exprimierte Selbstantigene zu induzieren. Steady-state migratorische DZ (ssmDZ) gelten in dieser Hinsicht als potentielle Kandidaten, da bekannt ist, dass diese DZ bereits unter homöostatischen Bedingungen Selbstantigene aus peripheren Geweben in die drainierenden Lymphknoten transportieren und dort T-Zellen präsentieren können. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Phänotyp und die tolerogene Kapazität der ssmDZ in den hautdrainierenden Lymphknoten näher zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass ssmDZ einen semireifen MHC IIint CD40hi CD80/CD86int CCR7+ Phänotyp aufweisen und in vitro mit Hilfe von endogenem TGF-β iTregs induzieren können. Darüber hinaus belegt diese Arbeit zusammen mit weiteren Daten aus unserer Arbeitsgruppe, dass ssmDZ in transgenen K5mOVA-Mäusen zellassoziertes epidermales OVA aus der Haut in die drainierenden Lymphknoten transportieren und dort an CD4+ OVA-spezifische TZR-transgene OT-II T-Zellen präsentieren können. Innerhalb der ssmDZ konnten die Langerin+ dermalen DZ als die DZ-Subpopulation eingegrenzt werden, die für die Konversion von naiven OT-II T-Zellen in CD4+ CD25+ Foxp3+ iTregs verantwortlich war. Ferner zeigte sich, dass CD103 nicht als Marker für ssmDZ in den hautdrainierenden Lymphknoten herangezogen werden kann. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war, herauszufinden, welchen Einfluss der Transkriptionsfaktor RelB auf die partielle Reifung und Migration der ssmDZ hat. RelB ist ein Mitglied der NF-κB-Familie und wird mit der Reifung von DZ in Verbindung gebracht. Erste Experimente zeigten eine nukleäre Translokation von RelB in ssmDZ sowie eine verringerte Frequenz dieser DZ in den hautdrainierenden Lymphknoten von relB+/- Mäusen und Mäusen mit einer Defizienz für den RelB-Bindungspartner p52. Allerdings konnte bei Mäusen mit einer DZ-spezifischen RelB-Inaktivierung (RelBDCko Mäuse) eine erhöhte Frequenz an ssmDZ in den hautdrainierenden Lymphknoten festgestellt, die nicht auf einer Zunahme an DZ in der Haut der Tiere zurückzuführen war. Diese Ergebnisse legen einerseits die Vermutung nahe, dass es sich bei den beobachteten Effekte in den relB+/- Mäusen um DZ-extrinsische Auswirkungen auf die ssmDZ handelt. Andererseits scheint RelB unter homöostatischen Bedingungen die Erhaltung und Migration der ssmDZ eher negativ zu beeinflussen. Weitere durchflusszytometrische Analysen wiesen zudem darauf hin, dass RelB in ssmDZ die Expression von Reifungsmarkern nur partiell reguliert. So konnte auf den ssmDZ in den hautdrainierenden Lymphknoten von RelBDCko Mäusen eine erhöhte Expression von CD40 beobachtet werden, während andere Reifungsmarker wie MHC II, CD80 und CD86 nicht signifikant in ihrer Expression betroffen waren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zudem untersucht, wie sich eine RelB-Defizienz in DZ auf die Homöostase und Induktion von Tregs auswirkt. Die hierzu analysierten RelBDCko Mäuse wiesen eine erhöhte Frequenz und absolute Zellzahl an Tregs in allen untersuchten lymphatischen Organen (hautdrainierende Lymphknoten, Milz und Thymus) auf. Darüber hinaus war in diesen Organen auch eine verstärkte Proliferation der Tregs gegenüber den Kontrolltieren festzustellen. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Proliferation der Tregs in RelBDCko Mäusen in den hautdrainierenden Lymphknoten sogar stärker ausfiel als in der Milz. RelB scheint somit die tolerogene Kapazität der DZ zur Regulation der Treg-Expansion im Thymus und in der Peripherie zu beeinflussen. Unter Verwendung von neutralisierenden αIL-2-Antikörpern konnte zudem belegt werden, dass die periphere Proliferation der Tregs in den RelBDCko Mäusen von IL-2 abhängig ist. Damit einhergehend zeigten erste Vorversuche eine erhöhte IL-2-Produktion in den peripheren lymphatischen Organen von RelBDCko Mäusen. Zusammenfassend legen die Daten dieser Arbeit den Schluss nahe, dass ssmDZ in den hautdrainierenden Lymphknoten in der Lage sind, Toleranz durch Induktion von iTregs gegen epidermale Selbstantigene zu induzieren. Untersuchungen an neuartigen Mäusen mit einer konditionalen RelB-Inaktivierung spezifisch in DZ deuten darauf hin, dass die Migration und Reifung von ssmDZ partiell durch RelB reguliert wird. Da Tregs eine Schlüsselrolle bei der Erhaltung der peripheren Toleranz einnehmen, ist die Beobachtung, dass eine RelB-Defizienz in allen DZ zu einer verstärkten Treg-Proliferation und somit zu einer veränderten Treg-Homöostase führt, ein intererssanter Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen. N2 - Tolerance against self-antigens from peripheral tissues can be mediated through CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs). These cells develop either during thymic T cell selection (nTregs) or by conversion from naive CD4+ CD25- Foxp3- T cells in peripheral lymphoid organs (induced Tregs, iTregs). During the last years, a role for dendritic cells (DC) in the generation of iTregs has been clearly established. However, the precise DC subset and maturation stage which are required to induce iTregs against peripheral self-antigens remain unknown. Steady-state migratory DC (ssmDC) are a good candidate to carry out such function, since these cells are able to transport self-antigen from peripheral tissues to draining lymph nodes under steady-state conditions. Thus one aim of this thesis was to define the phenotype and tolerogenic capacity of ssmDC in skin-draining lymph nodes. Here, we show that ssmDC display a partially mature MHC IIint CD40hi CD80/CD86int CCR7+ phenotype and that these DC used endogenous TGF-β to convert naive T cells into iTregs in vitro. This study, together with former data generated in our laboratory, demonstrate that in transgenic K5mOVA mice, ssmDC transport and present cell-associated epidermal OVA to CD4+ OVA-specific TCR-transgenic OT-II T cells in the skin-draining lymph nodes. We also identified langerin+ dermal DC cells among the different subsets of ssmDC, as the subset which mediates the conversion of naïve OT-II T cells into CD4+ CD25+ Foxp3+ iTregs. Furthermore, we observed that CD103 was not a suitable marker for ssmDC in skin-draining lymph nodes despite that it has been correlated with tolerogenic DC in the intestine. An additional aim of this work was to investigate the impact of the transcription factor RelB on the partial maturation and migration of ssmDC. RelB is a member of the NF-κB family and has been associated with DC maturation. Initial experiments showed nuclear translocation of RelB in ssmDC and in addition, relB+/- mice as well as mice with a deficiency of the RelB-binding partner p52 had a reduced migration of ssmDC to skin-draining lymph nodes. Nevertheless, the analysis of mice with a DC-specific ablation of RelB (RelBDCko mice) revealed an increased frequency of ssmDC in skin-draining lymph nodes which was not due to an increased number or altered distribution of DC in the skin. On the one hand, these data suggest that the effects on ssmDC seen in the relB+/- mice were mediated by DC-extrinsic mechanisms. On the other hand, the increase of ssmDC in RelBDCko mice indicated that RelB might be rather a negative regulator of ssmDC migration under homeostatic conditions. Moreover, RelB also affected the maturation of ssmDC partially, since ssmDC in the skin-draining lymph nodes of RelBDCko mice expressed more CD40 on their surface, while other maturation markers as MHC II, CD80 and CD86 were not significantly altered. Finally, it was investigated how RelB deficiency in DC affects the induction and homeostasis of Tregs. To this aim we examined RelBDCko mice in which we observed an increased frequency and absolute number of Tregs in all lymphatic organs analyzed (skin-draining lymph nodes, spleen and thymus). Furthermore, Tregs showed an increased proliferation in these organs compared to control mice. In particular, Tregs in RelBDCko mice proliferated more vigorously in the skin-draining lymph nodes compared to the spleen. Thus, RelB seems to influence the tolerogenic DC capacity by regulating the expansion of Tregs generated in the thymus as well as their peripheral maintenance. By using a neutralizing anti-IL-2 antibody, we could also demonstrate that the peripheral proliferation of Tregs in the RelBDCko mice was dependent on IL-2, indicating that production of IL-2 either by conventional T cells or DC themselves is affected through RelB deficiency. In accordance with this observation, preliminary experiments showed an increased IL-2 production in the peripheral lymphoid organs of RelBDCko mice. Taken together, the data of this study strongly suggest that ssmDZ are potent inducers of iTregs in response to epidermal self-antigens in skin-draining lymph nodes. Moreover, the analysis of a novel conditional mouse model with a DC-specific deletion of RelB indicated that the migration and maturation of ssmDC is partially regulated by RelB. Since Tregs play a key role in the maintenance of peripheral tolerance, our finding that a deficiency of RelB in all DC affects the proliferation and therefore the homeostasis of Tregs provides an interesting starting-point for further investigation. KW - Dendritische Zelle KW - Nuklearfaktor Kappa B KW - Immuntoleranz KW - regulatorische T-Zellen KW - dendritic cell KW - NF-kappaB KW - regulatory T cells KW - immunologic tolerance Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72343 ER - TY - JOUR A1 - Wu, Lingdan A1 - Pu, Jie A1 - Allen, John J. B. A1 - Pauli, Paul T1 - Recognition of facial expressions in individuals with elevated levels of depressive symptoms: an eye-movement study JF - Depression Research and Treatment N2 - Previous studies consistently reported abnormal recognition of facial expressions in depression. However, it is still not clear whether this abnormality is due to an enhanced or impaired ability to recognize facial expressions, and what underlying cognitive systems are involved. The present study aimed to examine how individuals with elevated levels of depressive symptoms differ from controls on facial expression recognition and to assess attention and information processing using eye tracking. Forty participants (18 with elevated depressive symptoms) were instructed to label facial expressions depicting one of seven emotions. Results showed that the high-depression group, in comparison with the low-depression group, recognized facial expressions faster and with comparable accuracy. Furthermore, the high-depression group demonstrated greater leftwards attention bias which has been argued to be an indicator of hyperactivation of right hemisphere during facial expression recognition. KW - Depression Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123153 VL - 2012 IS - 249030 ER - TY - THES A1 - Curtef, Oana T1 - Rayleigh–quotient optimization on tensor products of Grassmannians T1 - Rayleigh–Quotient Optimierung auf Tensorprodukte von Graßmann-Mannigfaltigkeiten N2 - Applications in various research areas such as signal processing, quantum computing, and computer vision, can be described as constrained optimization tasks on certain subsets of tensor products of vector spaces. In this work, we make use of techniques from Riemannian geometry and analyze optimization tasks on subsets of so-called simple tensors which can be equipped with a differentiable structure. In particular, we introduce a generalized Rayleigh-quotient function on the tensor product of Grassmannians and on the tensor product of Lagrange- Grassmannians. Its optimization enables a unified approach to well-known tasks from different areas of numerical linear algebra, such as: best low-rank approximations of tensors (data compression), computing geometric measures of entanglement (quantum computing) and subspace clustering (image processing). We perform a thorough analysis on the critical points of the generalized Rayleigh-quotient and develop intrinsic numerical methods for its optimization. Explicitly, using the techniques from Riemannian optimization, we present two type of algorithms: a Newton-like and a conjugated gradient algorithm. Their performance is analysed and compared with established methods from the literature. N2 - Viele Fragestellungen aus den unterschiedlichen mathematischen Disziplinen, wie z.B. Signalverarbeitung, Quanten-Computing und Computer-Vision, können als Optimierungsprobleme auf Teilmengen von Tensorprodukten von Vektorräumen beschrieben werden. In dieser Arbeit verwenden wir Techniken aus der Riemannschen Geometrie, um Optimierungsprobleme für Mengen von sogenannten einfachen Tensoren, welche mit einer differenzierbaren Struktur ausgestattet werden können, zu untersuchen. Insbesondere führen wir eine verallgemeinerte Rayleigh-Quotienten-Funktion auf dem Tensorprodukt von Graßmann-Mannigfaltigkeiten bzw. Lagrange-Graßmann-Mannigfaltigkeiten ein. Dies führt zu einem einheitlichen Zugang zu bekannten Problemen aus verschiedenen Bereichen der numerischen linearen Algebra, wie z.B. die Niedrig–Rang–Approximation von Tensoren (Datenkompression), die Beschreibung geometrischer Maße für Quantenverschränkung (Quanten-Computing) und Clustering (Bildverarbeitung). Wir führen eine gründliche Analyse der kritischen Punkte des verallgemeinerten Rayleigh-Quotienten durch und entwickeln intrinsische numerische Methoden für dessen Optimierung. Wir stellen zwei Arten von Algorithmen vor, die wir mit Hilfe von Techniken aus der Riemannsche Optimierung entwickeln: eine mit Gemeinsamkeiten zum Newton-Verfahren und eine zum CG-Verfahren ähnliche. Wir analysieren die Performance der Algorithmen und vergleichen sie mit gängigen Methoden aus der Literatur. KW - Optimierung KW - Riemannsche Optimierung KW - Newtonverfahren KW - Verfahren der konjugierten Gradienten KW - Maße für Quantenverschränkung KW - Riemannian optimization KW - Grassmann Manifold KW - Newton method KW - Conjugate gradient method KW - tensor rank KW - subspace clustering KW - enatnglement measure KW - Riemannsche Geometrie KW - Grassmann-Mannigfaltigkeit KW - Konjugierte-Gradienten-Methode KW - Newton-Verfahren Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83383 ER - TY - JOUR A1 - Haeusler, Karl Georg A1 - Herm, Juliane A1 - Kunze, Claudia A1 - Krüll, Matthias A1 - Brechtel, Lars A1 - Lock, Jürgen A1 - Hohenhaus, Marc A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Fiebach, Jochen B. A1 - Haverkamp, Wilhelm A1 - Endres, Matthias A1 - Jungehulsing, Gerhard Jan T1 - Rate of cardiac arrhythmias and silent brain lesions in experienced marathon runners: rationale, design and baseline data of the Berlin Beat of Running study JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background: Regular exercise is beneficial for cardiovascular health but a recent meta-analysis indicated a relationship between extensive endurance sport and a higher risk of atrial fibrillation, an independent risk factor for stroke. However, data on the frequency of cardiac arrhythmias or (clinically silent) brain lesions during and after marathon running are missing. Methods/Design: In the prospective observational "Berlin Beat of Running" study experienced endurance athletes underwent clinical examination (CE), 3 Tesla brain magnetic resonance imaging (MRI), carotid ultrasound imaging (CUI) and serial blood sampling (BS) within 2-3 days prior (CE, MRI, CUI, BS), directly after (CE, BS) and within 2 days after (CE, MRI, BS) the 38$^{th}$ BMW BERLIN-MARATHON 2011. All participants wore a portable electrocardiogram (ECG)-recorder throughout the 4 to 5 days baseline study period. Participants with pathological MRI findings after the marathon, troponin elevations or detected cardiac arrhythmias will be asked to undergo cardiac MRI to rule out structural abnormalities. A follow-up is scheduled after one year. Results: Here we report the baseline data of the enrolled 110 athletes aged 36-61 years. Their mean age was 48.8 $\pm$ 6.0 years, 24.5% were female, 8.2% had hypertension and 2.7% had hyperlipidaemia. Participants have attended a mean of 7.5 $\pm$ 6.6 marathon races within the last 5 years and a mean of 16 $\pm$ 36 marathon races in total. Their weekly running distance prior to the 38$^{th}$ BMW BERLIN-MARATHON was 65 $\pm$ 17 km. Finally, 108 (98.2%) Berlin Beat-Study participants successfully completed the 38$^{th}$ BMW BERLIN-MARATHON 2011. Discussion: Findings from the "Berlin Beats of Running" study will help to balance the benefits and risks of extensive endurance sport. ECG-recording during the marathon might contribute to identify athletes at risk for cardiovascular events. MRI results will give new insights into the link between physical stress and brain damage. KW - marathon running KW - cardiac arrhythmia KW - atrial fibrillation KW - physical activity KW - cardiovascular events KW - carotid artery KW - risk factor KW - stroke KW - exercise KW - death KW - metaanalysis KW - mechanisms KW - ECG-recording KW - magnetic resonance imaging KW - blood sampling Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133677 VL - 12 IS - 69 ER - TY - JOUR T1 - Rapidity gap cross sections measured with the ATLAS detector in pp collisions at √s=7TeV JF - The European Physical Journal C N2 - Pseudorapidity gap distributions in proton-proton collisions at √s=7 TeV are studied using a minimum bias data sample with an integrated luminosity of 7.1 μb$^{−1}$. Cross sections are measured differentially in terms of Δη$^F$, the larger of the pseudorapidity regions extending to the limits of the ATLAS sensitivity, at η=±4.9, in which no final state particles are produced above a transverse momentum threshold pcutT. The measurements span the region 0<Δη$^F$<8 for 200MeV